Vissa diabetesläkemedel kan skydda mot allvarlig njursjukdom

Peter Ueda, forskare. Foto: Stefan Zimmerman.

Användning av så-kallade SGLT2-hämmare för att behandla typ 2 diabetes kan minska risken för allvarliga njurskador, enligt en skandinavisk studie ledd av forskare vid Karolinska Institutet. Resultaten har publicerats i tidskriften The BMJ och stödjer, enligt forskarna, fortsatt användning av SGLT2-hämmare som behandling för patienter med typ 2-diabetes.

Typ 2-diabetes är den ledande orsaken till njursvikt. Kliniska försök har visat att SGLT2-hämmare (natriumglukos-kotransportör 2) skyddar njurfunktionen hos högriskpatienter med typ 2-diabetes, men det har varit oklart om dessa läkemedel även kan minska risken för allvarliga njurskador i den breda patientpopulationen i rutinsjukvården.

I den här studien undersökte det internationella forskarlaget kopplingen mellan användningen av SGLT2- hämmare och risken för allvarliga njurhändelser. Med hjälp av nationella registerdata från Sverige, Danmark och Norge från åren 2013–18 kunde de jämföra användningen av SGLT2-hämmare med en annan klass av diabetesläkemedel som blockerar enzymet dipeptidylpeptidas 4, så-kallade DPP-4-hämmare.

Receptinformation användes för att identifiera nästan 30 000 nya användare av SGLT2-hämmare och lika många nya användare av DPP-4-hämmare. Genomsnittsåldern hos patienterna var 61 år, sjukhus- och dödsorsaksregister användes för att spåra allvarliga njurhändelser, som exempelvis bloddialys och njursvikt, under en genomsnittlig uppföljningsperiod på två år.

Signifikant lägre risk för allvarliga njurskador

Forskarna fann att förekomsten av allvarliga njurhändelser var lägre hos patienter som behandlats med SGLT2-hämmare (2,6 händelser per 1 000 personår) än hos patienter som behandlats med DPP-4-hämmare (6,2 händelser per 1 000 personår). Detta motsvarar 58 procent lägre risk för allvarliga njurskador vid användning av SGLT2-hämmare, enligt forskarna.

Ytterligare analys fann att risken minskade med SGLT2-hämmarbehandling för patienter såväl med som utan underliggande hjärtkärlsjukdomar och kroniska njursjukdomar och att riskminskningen var mest uttalad för patienter med sådana underliggande sjukdomar. - Våra resultat tyder på att användning av SGLT2- hämmare kan signifikant minska risken för allvarliga njurskador hos typ 2-diabetespatienter, jämfört med användning av DPP-4-hämmare, säger Peter Ueda, forskare vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet och studiens korresponderande författare.

Som vid all läkemedelsbehandling, bör man hos individuella patienter väga potentiell nytta med behandlingen mot potentiell risk för biverkningar, säger forskarna.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation:

“Use of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and risk of serious renal events: Scandinavian cohort study,” Björn Pasternak, Viktor Wintzell, Mads Melbye, Björn Eliasson, Ann-Marie Svensson, Stefan Franzén, Soffia Gudbjörnsdottir, Kristian Hveem, Christian Jonasson, Henrik Svanström, Peter Ueda, The BMJ, online April 30, 2020, doi: 10.1136/bmj.m1186 Studien har finansierats av det Strategiska forskningsområdet i Epidemiologi vid Karolinska Institutet, Hjärt-Lungfonden, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Cancerfonden, Nordic Cancer Union och Novo Nordisk Fonden.

Systemisk sklerosassocierad interstitiell lungsjukdom (SSc-ILD)

BLICKA FRAMÅT

Minska försämringen av lungfunktionen och bromsa sjukdomsutvecklingen nu 1,2

NYHET! OFEV ® (nintedanib) – det första och enda läkemedlet godkänt för behandling av SSc-ILD 1

Bromsar sjukdomsutvecklingen

OFEV minskade den årliga försämringen av FVC med cirka 44% jämfört med placebo* 1,2

Säkerhets- och tolerabilitetsprofil i linje med behandling av idiopatisk lungfibros (IPF) 1–3

Doseras morgon och kväll

En kapsel 150 mg, två gånger dagligen 1

*Årlig minskning av FVC (primärt e¢ ektmått): OFEV -52,4 ml/år, placebo -93,3 ml/år, absolut reduktion 41 ml/år (95% KI 2,9–79,0), p<0,05.

Referenser: 1. OFEV ® Produktresumé, fass.se. 2. Distler O, et al. N Engl J Med 2019;380:2518–28. 3. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370(22):2071–82. Förskrivningsinformation: OFEV ® (nintedanib) kapsel 100 mg och 150 mg, Rx, F. Proteinkinashämmare. Avsett för behandling av idiopatisk lungfi bros (IPF) och systemisk skleros-associerad interstitiell lungsjukdom (SSc-ILD) hos vuxna. Ska inte användas vid överkänslighet mot nintedanib, jordnötter eller soja. Ska inte användas vid graviditet och amning. Diarré kan förekomma och ska behandlas vid första tecken. Kontrollera leverfunktionen före insättning och under behandling, med täta kontroller under de första tre månaderna. Risk för blödning och tromboemboliska händelser. Boehringer Ingelheim AB, tel: 08-721 21 00. För ytterligare information samt pris se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén: 04/2020. OFEV 2. Distler O, et al. N Engl J Med 2019;380:2518–28. 3. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370(22):2071–82. lungfi bros (IPF) och systemisk skleros-associerad interstitiell lungsjukdom (SSc-ILD) hos vuxna. Ska inte användas vid överkänslighet mot nintedanib, jordnötter eller soja. Ska inte användas vid graviditet och amning. Diarré kan förekomma och ska behandlas vid första tecken. Kontrollera leverfunktionen före insättning och under behandling, med täta kontroller under de första tre månaderna. Risk för blödning och tromboemboliska händelser. Boehringer Ingelheim AB, tel: 08-721 21 00. För ytterligare information samt pris se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén: 04/2020.

”Coronavirusarterna är alla som runda bollar med en krans (corona) runt om med 20 nm långa piggar som står ut från ytan. Som jämförelse kan nämnas att människans cells DNA-strängar mäter 10 nm på längden. Piggarna har ett spike-protein, S-protein. Membranets protein kallas M-protein och höljet, enveloppet, kallas E-protein. Viruset har ett inbyggt försvarssystem. Det kan neutralisera kroppens immunsystem innan specifika antikroppar hinner bildas” Foto: Canstock, arkiv.

CORONA-VIRUSET SOM HOTAR VÄRLDENS FOLK OCH DESS VÄLSTÅND

COrona Virus Disease-2, (Covid-19), är en sjukdom som orsakas av ett Corona-virus och som på ett par månader blivit en pandemi, som i skrivande stund smittat över 5 miljoner människor, och orsakat mer än 320 000 döda och miljontals arbetslösa.

Vi har under 2000-talet haft tre epidemier med Coronavirus, 2002-2004 med SARS CoV, 2014 med MERS-CoV och nu 2019 SARS CoV-2. De överförs alla från djur till människa. Reservoaren finns företrädesvis hos fladdermöss, som har ett robust immunförsvar. I fallet med MERS figurerar dromedaren som intermediär värd.

Just det faktum att reservoaren finns hos djur gör att vi inte kan utrota dessa virus.

I fallen med mässling, vattkoppor och polio har vi större chans att lyckas, eftersom dessa virus har människan som enda värd.

De båda SARS-virus, som figurerat i pandemierna 2002 och nu 2019 är som kusiner. De tillhör samma undergrupp av coronavirus, sarbecovirus, medan MERSCoV, Middle Est Respiratory Syndrome, tillhör embecovirusgruppen.

SARS-CoV började i den kinesiska provinsen Guangdong, förekom mest i Asien med en antal importfall till resten av världen, 8000 smittades totalt. Kineserna kunde

”S-proteinet är det mest reaktiva och det som binder till ACE-2- receptorn på den mänskliga cellens yta. ACE-2-receptorer finns i epitelcellerna i blodkärl, hjärta och njurar. Det gör att virusproteinet kan fastna i kroppens alla blodkärl och åstadkomma en systemisk inflammation och vidare påverka blodets koagulationsförmåga med ökad proppbildning som följd”. Foto: Canstock, arkiv.

efter den sanitära händelsen lägga upp en strategi för hur man skall handlägga en kommande virusepidemi med hänsyn till smittskydd. De identifierade tre huvudsakliga nivåer, att genast göra åtskillnad på Covid-patienter och övriga lokalmässigt, att inte använda samma utrustning till de båda patientgrupperna exempelvis mobil ekografiapparat samt att följa ett på förhand uppgjort protokoll för snabb handläggning och skyddsutrustning. De verkar ha varit mer förberedda än vi i västvärlden.

Coronavirusarterna är alla som runda bollar med en krans (corona) runt om med 20 nm långa piggar som står ut från ytan. Som jämförelse kan nämnas att människans cells DNA-strängar mäter 10 nm på längden. Piggarna har ett spike-protein, S-protein. Membranets protein kallas M-protein och höljet, enveloppet, kallas E-protein. Viruset har ett inbyggt försvarssystem. Det kan neutralisera kroppens immunsystem innan specifika antikroppar hinner bildas.

S-proteinet är det mest reaktiva och det som binder till ACE-2- receptorn på den mänskliga cellens yta. ACE2-receptorer finns i epitelcellerna i blodkärl, hjärta och njurar. Det gör att virusproteinet kan fastna i kroppens alla blodkärl och åstadkomma en systemisk inflammation och vidare påverka blodets koagulationsförmåga med ökad proppbildning som följd. Blodpropparna sätter sig i första hand i benen och kan därifrån ge upphov till embolier i lungor och hjärna. Den systemiska inflammationen kan även drabba hjärtats muskulatur, som försvagas och njurarna, vars filtrationsförmåga avtar. 1

Dessa allvarligare symtom drabbar cirka fem procent av de sjuka

Virusets RNA kan ta sig in i cellen och använda sig av bland annat cellens energiförsörjning för att förmera sig. S-proteinet kan aktivera kroppens B-lymfocyter, som bildar antikroppar och T-cellerna i sin tur tar hand om virusmassan. Kroppens immunförsvar bildar först IgM för att oskadliggöra inkräktaren och strax efteråt bildas IgG- antikroppar, som svarar för vår immunitet och gör oss virusfria. Båda virusarterna har en affinitet till lungvävnadens epitelceller. De första symtomen är också feber och hosta. Endast cirka 15 procent av de smittade får symtom från andra organ. Det kan röra sig om neurologiska besvär såsom förlust av smak och lukt, stickningar och domningar samt huvudvärk och trötthet. Det kan även utveckla sig till en systemisk inflammation med symtom från lungorna med försämrat syrgasutbyte, hjärtarytmier och hjärtsvikt, blodtrycksfall, njursvikt och diarré. Det försämrade syrgasutbytet kan vara kliniskt svårbedömt hos Covid-19 patienter. De kan vara tämligen opåverkade trots lågt syrgasutbyte, troligen beroende på normala koldioxidvärden. Dessa allvarligare symtom drabbar cirka fem procent av de sjuka och de blir kandidater för intensivvård och respiratorbehandling.

Det finns vissa skillnader mellan de båda SARScoronavirusarterna. SARS-CoV har en inkubationstid på 6-7 dagar. Det viruset utlöser 11 av de 13 proinflammatoriska cytokinerna, som man undersökt. Det har en högre dödlighet än det nu aktuella viruset, 13 procent under 60 år och hela 43 procent över 60 år. Det nya viruset SARS-CoV-2 har en inkubationstid på endast 48 timmar, och har en snabbare spridning. En smittad person smittar i genomsnitt ytterligare tre personer. Det här viruset är svagare, engagerar endast 5 av de undersökta 13 proinflammatoriska cytokinerna. Dödligheten verkar även vara lägre, i genomsnitt 1- 2 procent av befolkningen. Statistiken på antalet döda borde egentligen räknas som antalet döda dividerat med antalet sjuka enligt WHO. Om man räknar antalet döda utifrån antalet provtagna, som kommit till sjukhus eller av annan anledning provtagits kan dödsiffran bli för hög. Och om man endast räknar antalet som dött på sjukhus och inte tar med de som dött på äldreboenden och i hemmet, så blir dödssiffran för låg. Det kan därför vara svårt att jämföra siffror mellan olika länder.

SARS-CoV höll på i två år

Ingen vet ännu hur det här SARS-CoV-2 kommer att bära sig åt. Som jämförelse kan sägas att SARS-CoV höll på i två år. Strategin har varit att på olika sätt begränsa smittspridningen, för att inte för många skall insjukna samtidigt. Man strävar efter att «platta till kurvan», så att sjukvårdens resurser räcker till. Ju mer kurvan plattas till ju längre kommer epidemin att vara och ju längre tid tar det att åstadkomma den så kallade flockimmuniteten. Den beräknas uppkomma då 50-60 procent av befolkningen är immuna.

Vidare frågar vi oss hur sjukdomen kan variera från inga symtom, endast lätta symtom och till svår sjukdom, som kräver intensivvård och i viss procent slutar med död.

Man har identifierat vissa riskgrupper såsom ålder, särskilt över 80 år men redan efter 65-70 år. Lungkapacitet, njurfunktion och nutritionsstatus avtar oftast med stigande ålder, även hos till synes friska utan komplicerande sjukdomar. I dessa åldersgrupper är det dessutom vanligare med kroniska sjukdomar såsom fetma, hjärtkärlsjukdom, diabetes vissa lungsjukdomar som KOL och autoimmuna sjukdomar. Något yngre personer med kroniska sjukdomar utgör även riskgrupper.

Vad som inte diskuterats i högre grad är åtföljande medicinering, såsom viss typ av blodtrycksmedicin,

”Så till sist om det vaccin mot SARS-CoV-2, som alla hoppas och väntar på. Det måste vara effektivt, kunna masstillverkas och helst ge långvarig immunitet. Det finns flera tiotals olika vaccin-projekt på gång över världen. De mest optimistiska tror att ett vaccin kan vara klart om 18 månader, andra säger 3-5 år”. Foto: Canstock, arkiv.

ACE-hämmare, som binder till en receptor, som konkurrerar med ACE-2. Man vet inte hur dessa ACE- receptorer påverkar varandra och inte hur det i sin tur påverkar SARS-CoV-2. Den allmänna rekommendationen är dock att fortsätta med blodtrycksmedicinen.

Studier har visat att Covid-19- patienter har lågt kolesterol, vilket i och för sig är vanligt vid infektioner. LDLkolesterol konsumeras vid bekämpandet av infektioner och kärlinflammationer. Statiner sänker LDL-kolesterol men de är samtidigt lätt antiinflammatoriska. Man rekommenderar patienter särskilt de med hjärtkärlsjukdom att fortsätta med statinbehandling. Varningar förekommer till exempel i Frankrike mot antiinflammatoriska medel i form av olika NSAID-preparat, som naprosyn, ibuprofen, diklofenak, medan Läkemedelsverket inte finner några vetenskapliga bevis för att de intefererar negativt med kroppens immunförsvar.

Omgivningsfaktorer som rökning och högre frekvens övervikt/fetma

En slående skillnad i svår sjukdom och död är könstillhörigheten. Enligt statistik är 60-80 procent av IVApatienterna män. Den typiska patienten i Frankrike är en man, 56 år gammal, 176 cm lång och med vikt 88 kg. Här kan vi bara spekulera om orsaken. Män har lägre halt östrogen och högre halt testosteron, vilket i sig själv är mer inflammationsdrivande. Omgivningsfaktorer som rökning och högre frekvens övervikt/fetma hos män skulle kunna spela roll.

Så har vi barnen, som ytterst sällan får svår sjukdom eller dör. De kan bära på virussmitta, men får som regel endast lätta symtom eller inga alls. Hur är det möjligt? De kanske bär på en lägre virusdos? Ytterligare en förklaring skulle kunna vara att i motsats till de äldre, har barnen friskare och starkare organfunktioner och ett mer adekvat immunsystem.

Till sist frågar man sig om genetiska skillnader kan spela roll. Till synes unga och friska personer har drabbats av systemisk sjukdom och död. Forskare i Frankrike har funnit samband mellan en viss HLA-typ (Humain Leucocyte Antigen), HLA-B*46/01, och utveckling av svårare typ av SARS-CoV-2. Denna typ av leucocyt-genallel har färre peptidbindningar mot SARS-CoV-2 och blockerar inte lika effektivt viruset. Forskarna föreslår gentypning av HLA i samband med virustestet för att spåra riskpersoner. 2

Intressant nog, finns det en genetisk sjukdom, STINGSAVI, som orsakar en överproduktion av Interleukin 6, en proinflammatorisk cytokin. Det immunologiska svaret kan ge en cytokinstorm. De barnen får just angrepp på lungorna och trombolytisk sjukdom. Man har bland annat funnit B-lymfocytinfiltration i deras lungor. 3,4

Behandlingen har hittills i första hand koncentrerats till symtomatisk behandling, eftersom det inte finns något specifikt läkemedel mot SARS-CoV-2. De lindrigare sjuka rekommenderas paracetamol och vila i hemmet. De svårare sjuka tas in på sjukhus och får stöttande behandling, medan de som utvecklar systemisk sjukdom med andnöd får intensivvård med respiratorbehandling, som i sig kräver en del läkemedel. Rehabilitering efter 10-14 dagars respiratorbehandling, blir ofta långvarig. Inte sällan blir lungkapaciteten nedsatt, motoriken behöver tränas upp och neurologiska besvär efter viruset och efter respiratorbehandlingen beror på en inflammation i hjärnan. Inflammationen kan orsaka trötthet, orkeslöshet, desorientering, kognitiva besvär och depression.

Remdesivir, ett bredspektrum-virusmedel

Forskarna inriktar sig på två sorters läkemedel, å ena sidan de som inriktar sig på att blockera virusets förmåga att göra nya kopier av sig själv, å andra sidan de som använder infekterade cellers receptorer för att komma in i cellen.

Remdesivir, ett bredspektrum-virusmedel, har haft lovande effekt vid Ebola och i djurförsök med MERS-CoV.

Trots att den kliniska prövningen vid SARS-CoV-2 inte är klar, har FDA godkänt medlet i USA.

Den franske professorn Didier Raoult i Marseille förespråkar malariamedlet hydroxychlorochine. Inget av dessa medel har fungerat särskilt bra i humanstudier, antagligen för att man kommit in för sent i sjukdomsförloppet. De har effekt endast i den virala perioden, sedan verkar det vara för sent. 5 Prekliniska studier pågår med en molekyl döpt till PB28, som skall vara 20 gånger effektivare än hydroxyclorchinine.

Redan i samband med Spanska sjukan för 100 år sedan, gav man plasma med immunoglobuliner från tillfrisknade patienter till sjuka i aktiv fas. Det hade viss effekt, men antagligen inte i tillräckligt hög koncentration för att vara optimalt. Det är osäkert hur snabbt antikropparna för SARS-Covid-2 utvecklas och hur länge de varar. Studier på SARS-CoV visade att det tog ett par månader att utvecklas och att de hade en högsta koncentration efter 1 år och sedan avtog antikropparna successivt. 6

I Kina pågår ett par studier med intravenöst C-vitamin i hög dos, 6-12 g respektive 12-24 g per dag. 7 C-vitamin är en potent antioxidant, som konsumeras i hög takt vid svåra inflammatoriska tillstånd. Det finns en mångfald fallbeskrivningar i litteraturen, bland annat vid metastaserande cancer, men nu kommer en rad interventionsstudier. Teorin bygger på nobelpristagaren Linus Paulings arbeten om C-vitaminets effekt på fria radikaler och leukocyter. 8

I Paris på AP-HP- sjukhusen håller man på med en prospektiv studie på tocilizumab, en medicin som tusentals reumatiker behandlas med för att minska immunsystemets skadliga effekter. Tocilizumab blockerar proteinreceptorn, som sätter igång cytokinanstormningen. Det är en prospektiv studie där man givit medicinen till Covid-19 patienter i intensivvård och jämfört med samma sorts patienter givna placebo. Preliminära resultat visar att de som fått en injektion av den aktiva substansen, har väsentligt mildare inflammatoriska symtom.

Tarmens roll i vårt immunförsvar

I linje med barnens friskare immunförsvar och de äldres slöare immunsystem finns tankarna på att profylaktiskt stärka ett med åldern långsamt försämrat immunförsvar. I mina tidigare artiklar finns utförligt beskrivet tarmens roll i vårt immunförsvar. Vidare beskrivs mikrobiomens inbördes kommunikation mellan olika epitelytor. Även lungepitelet har ett mikrobiom, som står i kontakt med tarmens mikrobiom. 9

Så till sist lite om det vaccin mot SARS-CoV-2, som alla hoppas och väntar på. Det måste vara effektivt, kunna masstillverkas och helst ge långvarig immunitet.

Det finns flera tiotals olika vaccin-projekt på gång över världen. De mest optimistiska tror att ett vaccin kan vara klart om 18 månader, andra säger 3-5 år.

NIH i USA, Cambridge, forskar på ett m-RNA- fragment av S-proteinet, som skall få patientens egna celler att producera antikroppar.

Pasteur-institutet i Paris i samarbete med Universitetet i Pittsburgh utvecklar ett vaccin som består av avdödat mässlingsvaccin som vektor till ett fragment av S-proteinet, specifikt för SARS-Co-V-2.

På universitetet i Oxford provar man ett adenovirus som vektor till S-proteinet i SARS-CoV-2.

Ett forskarlag i Queensland vill använda sitt protein CLAMP på SARS-CoV-2. Detta protein binder hårt till SARS-CoV-2, vilket ökar möjligheten för kroppens B- och T-lymfocyter att göra sig av med virus och bilda antikroppar.

I Hong-Kong forskar man på ett levande försvagat virus, direkt från SARS-CoV-2. Det är det enda vaccin, som kan ge livslång immunitet.

Brittiska Novavax satsar på tillverkning av ett rekombinant S-protein kopplat till en nanopartikel. Ett helt nytt koncept.

Kreativiteten är stor. Säkerheten måste var absolut. Ett problem kan vara att få till stånd antikroppar som täcker hela det 3-delade huvudet på SARS-CoV-2 virusets Sprotein. En antikropp som endast täcker en del av änden på S-proteinet kan ge det fri lejd in i cellen. 10

Det blir spännande att se vad som kommer ut av dessa ansträngningar, om vi kommer att ha nytta av ett eventuellt vaccin eller om SARS-CoV-2 kommer att dö ut av sig själv, när tillräckligt stor del av befolkningen har immunitet eller om det kommer att dö ut av andra orsaker.

AGNETA SCHNITTGER

Med. Dr, Gynekologi Vidareutbildad i nutrition och diabeteslära. Bosatt i Gordes Frankrike

Referenser

1. Buchholz U J, Bukreyer A, Yang L et al. : Contributions of the structual proteins of severe acute respiratory synrome corona virus to protective immunity. Proc.Natl. Acad Sci USA 2004 ; 101 : 9804-9 2. Nguyen, A, David, J.K. et al : Human leukocyte antigen susceptibility map for SARS-CoV- JVI Accepted Manuscript Posted

Online 17 April 2020 J. Virol. Doi :10.1128/JVI.00510-20 3. Covid-19 : Point d’information Inserm - 24 avril 2020 : https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/quand-maladie-genetique-rare-aide-mieux-lutter-contre-covid-19 4. Lin M, Tseng HK, Trejaut JA, et al.: Association of HLA class I with severe acute respiratory syndrome coronavirus infection.

BMC Med Genet. 2003 Sep 12 ; 4:9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12969506 5. Martinez M.A : Compounds With therapeutic Potential Against Respiratory 2019 Coronavirus. 2020 Apr 21 : 64(5). pii: e00399-20. doi: 10.1128/AAC.00399-20. Print 2020 Apr 21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32152082 6. Xiaoqin G, Zhongmin G, Chaohui D, et al. : Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare

Workers. doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.20021386 7. Saul, A.W : Shanghai Government Officially Recommends Vitamin-C for Covid-19. Orthomolecular Medicine News Service,

Mar 3, 2020 8. Linus Pauling Institut : Micronutrient Information Center. 9. https://www.antibio-responsable.fr 10. https://www.santelog.com/actualites/covid-19-avance-vers-la-conception-dun-vaccin

KOLEKALCIFEROL

D-vitamin en gång i veckan...

...utformad för att passa in i veckorutinen!

Veckodosering med 5600 IE ger en S-koncentration av 25(OH)D3 motsvararande den för doseringen 800 IE per dag.

Benferol ® är ett läkemedelsregistrerat D-vitamin i halal-och koshercertifierade mjuka kapslar som finns i styrkorna 400 IE, 800 IE för daglig dosering, 5600 IE för veckodosering, 25000 IE för månadsdosering, samt 50 000 IE för laddningsdos.

Benferol ® (kolekalciferol) mjuka kapslar, (vitamin D3). Rx. F. ATC-kod: A11CC05. Indikation (400, 800 och 5600 IE): Profylax och behandling av D-vitaminbrist hos vuxna och ungdomar. Som komplement till specifik osteoporosbehandling hos patienter med risk för vitamin D-brist, företrädesvis i kombination med kalcium. Indikation (25000 och 50 000 IE): Profylax och behandling av D-vitaminbrist hos vuxna och ungdomar (barn ≥ 12 år). D-vitaminbrist definieras som serumhalter av 25-hydroxikolekalciferol (25(OH)D) < 25nmol/l. Som komplement till specifik osteoporosbehandling hos patienter med D-vitaminbrist eller med risk för D-vitaminbrist, företrädesvis i kombination med kalcium. Rekommenderad dosering: 1 kapsel 400 IE eller 800 IE/dag. Alternativt 1 kapsel 5600 IE/ vecka eller 1 kapsel 25000 IE/månad. Vid symtomatisk D-vitaminbrist kan en laddningsdos under en vecka 2x50 000 IE ges. Innehåll: Varje kapsel innehåller 400 IE, 800 IE, 5600 IE, 25000 IE respektive 50 000 IE kolekalciferol. Den dagliga dosen bör inte överskrida 4000 IE. Varningar och försiktighet: Benferol bör för- skrivas med försiktighet till patienter med sarkoidos och nedsatt njurfunktion.Datum för översyn av produktresumé: 2016-12-28. För ytterligare information och pris samt förpackningar se www.fass.se och www.tlv.se

KOLESTEROLHYPOTESEN DEL 2 HUR LÄNGE SKALL

DEN HÅLLA?

”Den dokumentation som åberopas mest för stöd för kolesteroldogmen är således inte alls så bias-fri som det hävdas, och de empiriska rön som inte anses evidensbaserade, som visserligen kan innehålla bias (främst vad gäller tolkningen av data) bör det tas mer hänsyn till om observationerna är relevanta för problemet. Tolkning sker alltid vara sig data är från RCT eller andra sorts studier. Det finns talrika exempel på hur tolkning av data från RCT anpassats till dogmen, trots att siffrorna, observationerna, säger något annat. Det kallas tolkningsbias”. Foto: Canstock, arkiv.

Man har förfäktat att effekten av statiner på i synnerhet människor med familjär hyperkolesterolemi är så god att den bevisar dogmen att ”lägst är bäst”, d.v.s. att ju lägre kolesterol, desto bättre effekt. Är det sant?

Familjär hyperkolesterolemi (FH) beror på genrubbning(ar). De med FH har från födseln blodkolesterolvärden i storleken 8 – 20 mmol/L från unga år. De får kolesterolhaltiga plack i artärerna i ung vuxen ålder, och även kolesterolinlagringar på andra ställen, t.ex. i huden på knän, ögonlock och i händer, och i senor i handen. Detta i sig kan tyda på att upplagringen av kolesterol har en annan mekanism än den som ses i artärerna vid ASCL. Åtskilliga data talar för att andra, sannolikt ärftliga faktorer, är minst lika viktiga som kolesterolet vid FH. Rubbning i blodkoagulationen kan vara en sådan faktor. Många undersökningar tyder också på att människor med FH kan leva med höga nivåer till hög ålder. 1,2

Det är obestridligt att risken för koronar hjärtsjukdom är ökad vid FH, men i en stor studie av över 69 000 personer, varav 502 hade säker eller sannolik FH, var det ingen nämnvärd skillnad i oddskvot (OK) för risk för koronar hjärtsjukdom mellan de 242 som behandlades med statin (OK 10,3) jämfört med de 260 som ej hade statin (OK 13,2). 3 Det finns också ett flertal studier av FH-populationer som inte visar skillnad i LDL-kolesterol eller ålder mellan FH-patienter som hade resp. inte hade kardiovaskulär sjukdom. 1

En studie på barn som behandlats intensivt med statiner från tidig ålder visade inte CV-komplikationer efter 20 års behandling trots att kolesterolnivåer av endast ordinär nivå uppnåddes i 80 procent av fallen. Man mätte där också progressionen av intima-media-tjockleken i halspulsådern, och den befanns var lika för både FHgrupp och kontrollgrupp. 4 Detta bevisar inte att ”lägst är bäst” för FH men å andra sidan har vi ännu inte sett tillräckligt långa studier för att få slutgiltigt svar. I vilket fall ger inte resultaten med FH stöd för att kolesterolhypotesen är bevisad för dem som inte har FH, eller att ”lägst är bäst” för dem. 1,2

Vad är evidens, eller varför finns en motsättning mellan rationalister och empiriker?

Redan under antiken uppstod en motsättning mellan rationalister, eller dogmatiker, och empiriker., som jag skrivit om tidigare. 5 Polybus, svärson till Hippokrates (c:a 400 f.Kr.), var ”dogmatiker, eller rationalist som de också kallats, ansåg det omöjligt att lära sig rätt behandling om man inte kände sjukdomens ursprung” (dogma = doktrin, försanthållande). Rätt slutsats kunde endast nås genom resonemang grundat på teori om orsakerna. Empiristerna menade att den pålitligaste kunskapen kom av observation av sjukdomar och hur behandlingen verkade. Med filosofen Jonna Bornemarks terminologi 6 kan man säga att dogmatikerna litade bara på ratio, som bara tar hänsyn till de data vi kan se, mäta och räkna på, medan empiristerna ansåg att man även måste ta in intellectus i sitt handlande, att se och ta hänsyn även till det som ligger bortom det vi just nu ser, inklusive det som ej går att mäta.

”En studie på barn som behandlats intensivt med statiner från tidig ålder visade inte CV-komplikationer efter 20 års behandling trots att kolesterolnivåer av endast ordinär nivå uppnåddes i 80 procent av fallen. Man mätte där också progressionen av intima-media-tjockleken i halspulsådern, och den befanns var lika för både FH-grupp och kontrollgrupp. 4 Detta bevisar inte att ”lägst är bäst” för FH men å andra sidan har vi ännu inte sett tillräckligt långa studier för att få slutgiltigt svar”. Foto: Canstock, arkiv.

Det moderna begreppet evidensbaserad medicin (EBM) upphöjer RCT till dogm, d.v.s. sätter ratio högst och nedvärderar annan empirisk kunskap. Skälet är att endast RCT genom sin konstruktion anses vara fri från ”bias” (=partiskhet, förutfattad mening), medan empirisk kunskap, d.v.s. observation av data och slutsatser dragna av dessa alltid anses kunna vara behäftade med bias (medveten eller omedveten) och därför bara kan tillmätas liten eller ingen betydelse. Sanningen är dock att det är mycket svårt att undvika att även RCT blir behäftade med bias, vilket Krauss har visat i uppsatsen ”Why all randomised controlled trials produce biased results”. 7

Tio av de mest citerade RCT inom olika områden (diabetes, cancer blodtryck, stroke, kolesterol, koronar hjärtsjukdom) studerades med avseende på de förhållanden som orsakar bias, men som ofta förbises eller ej har kunnat kontrolleras för. Dit hör t.ex. selektionsbias (såsom när en initial inkörningsperiod med preparatet eliminerar de som får biverkningar av det), randomiseringsbias (beror av vilka inklusions- och exklusionskriterier man väljer), bias genom bortfall av baslinjedata, bias därför att läkemedlets egenskaper gör det möjligt identifiera prövningsmedlet så att blindningen upphävs, bias genom för liten urvalsstorlek, bias genom variation i utfallsvariabeln (t.ex. en infarkt kan vara liten och obetydlig, eller massiv och väldigt hjärtskadande, men bägge klassas som ”infarkt” i studien). OBS: det är därför total mortalitet är den säkraste variabeln för verklig effekt.

Den dokumentation som åberopas mest för stöd för kolesteroldogmen är således inte alls så bias-fri som det hävdas, och de empiriska rön som inte anses evidensbaserade, som visserligen kan innehålla bias (främst vad gäller tolkningen av data) bör det tas mer hänsyn till om observationerna är relevanta för problemet. Tolkning sker alltid vara sig data är från RCT eller andra sorts studier. Det finns talrika exempel på hur tolkning av data från RCT anpassats till dogmen, trots att siffrorna, observationerna, säger något annat. Det kallas tolkningsbias.

Guidelines för behandling av olika sjukdomar, som utformas av specialister inom området, baserar sig vanligen på en gradering av evidensens tyngd, och empirisk kunskap värderas lågt i dessa sammanhang, medan RCT värderas sannolikt förhållandevis för högt. Och specialisterna är redan från början fördomsfulla, eftersom de omfattar samma dogm vad gäller sjukdomens orsak. Varför gör de det? Svaret heter pengar.

Var får forskningen sina pengar från?

Den akademiska forskningen är mycket beroende av forskningsmedel från farmaceutisk industri, hälso- och kostföretag. I USA sker tung lobbying av politiker och myndigheter för godkännande (såsom FDA) för dessa industrier. Läkemedelsindustrins mål mer specifikt är att motverka offentligt driven sjukvård, påskynda registrering av nya produkter och få dem snabbt på marknaden, och stärka patenträttigheter. 1998 spenderades ungefär 50 millioner dollar på denna typ av lobbying; de senaste 3-4 åren har summan legat omkring 300 millioner (www.opensecrets.org ). ”Big Pharma”, en vanlig beteckning på läkemedelsjättarna, bedriver mycket grundforskning både i egna laboratorier och i samarbete med universitet världen över. När en upptäckt görs som bedöms kunna utvecklas till ett läkemedel täcks skyndsamt upptäckten in med patent och

”När en upptäckt görs som bedöms kunna utvecklas till ett läkemedel täcks skyndsamt upptäckten in med patent och forskningen hemlighålls så länge som möjligt för att inte konkurrenter ska få ledtrådar. När så småningom medicinen är mogen för kliniska prövningar är man mycket beroende av sjukhus, i synnerhet sådana knutna till högt ansedda universitet, men även till ett stort antal praktiserande läkare och mindre sjukhus, eftersom endast de kan ha ansvar för patienter som ska ingå. De som inte vill delta finner sig stå utanför stora möjligheter att få pengar till forskning och vidareutbildning”. Foto: Canstock, arkiv.

forskningen hemlighålls så länge som möjligt för att inte konkurrenter ska få ledtrådar. När så småningom medicinen är mogen för kliniska prövningar är man mycket beroende av sjukhus, i synnerhet sådana knutna till högt ansedda universitet, men även till ett stort antal praktiserande läkare och mindre sjukhus, eftersom endast de kan ha ansvar för patienter som ska ingå. De som inte vill delta finner sig stå utanför stora möjligheter att få pengar till forskning och vidareutbildning.

För att stävja ev. korruption bestämdes för 5-6 år sedan att alla forskare skulle deklarera sina förbindelser med sponsorer genom att ange varifrån de fått pengar. De stora läkarorganisationerna och forskningsinstituten i USA ställde sig bakom detta, och så görs också ordentligt i vetenskapliga publikationer och vid presentationer vid kongresser och dylikt. Men några summor deklareras aldrig. THINCS har t.ex. konstaterat att de 20 medlemmarna i EAS/ESC:s kommitté för utarbetande av guidelines för behandling med fettsänkande medel hade i median 5 (0-20) personliga sponsorer och 1 (0-28) forskningssponsorer från läkemedels- och hälsoindustrin. Dessa jävsdeklarationer väcker dock aldrig några reaktioner eller funderingar om forskarnas tillförlitlighet eftersom det är så få som ifrågasätter verksamheten.

Även om några få fall av ren förfalskning av forskningsresultat har avslöjats, är jag övertygad om att de allra flesta forskare i området är hederliga, och har gjort skäl för sina pengar genom föreläsningsverksamhet, forskning och undervisning. Forskning är för många en tävling, som ett lopp att springa, mot ett uppsatt mål, och det är givetvis naturligt att man då inte springer åt motsatt håll; alla deltar på samma villkor. Eftersom kliniska studier är mycket kostsamma är det mycket svårt att få medel till studier som kan falsifiera dogmen, medan det är lätt att få studier som syftar till att bekräfta den.

Kommer kolesteroldogmen någonsin att ifrågasättas?

För att rubba kolesteroldogmen tror jag det fordras, att något nytt forskningsspår kommer in ”från sidan”, alltså att forskning på helt andra områden ger idéer om vad orsaken till atheroskleros är. Kanske från infektionsforskning, vaccinationsforskning eller immunterapiforskning? En annan, och föga tilltalande möjlighet, är att långvarigt bruk över 20-30 år ger en ökning av någon annan sjukdom, t.ex. cancer, så att ett orsakssamband liknande det för tobaksrökning inte kan undgå upptäckt. Rökning fordrar ju också en långvarig exposition för att åstadkomma cancer.

En tredje möjlighet är att läkarkåren kommer underfund med att den förhållandevis svaga effekt som statinerna har, likvärdig med t.ex. regelbunden fysisk motion. Och vem har sagt att dessa två interventioner tillsammans skulle ha additiv effekt? För många människor som uppnått hög ålder, som aldrig behandlats med några mediciner, har det uppenbarligen räckt med en nyttig livsstil enbart.

En fjärde möjlighet är att staten till slut upptäcker att det blir alldeles för dyrt. Statinernas patenttid är visserligen förbi, och därför rätt billiga, men nu görs kraftig lobbying för att de orimligt dyra PCSK-9-hämmarna och liknande ska användas i ytterligare tillägg – till ytterligt liten extra nytta, och med c:a 100 ggr högre kostnad än för statinerna.

GUNNAR NYBERG

Docent em. Specialist invärtes medicin, Mölndal kgfnyberg@gmail.com

Några ordförklaringar

EAS/ESC. Förkortning för European Atherosclerosis Society och European Society of Cardiology.

RCT. Engelska ”randomised controlled trial”. Innebär att man i kliniska tester av nya läkemedel jämför medlets effekt med icke-behandling (i form av placebo) eller annan erkänd behandling (i form av t.ex. tabletter med identiskt utseende) med syfte att förutfattad mening eller omedveten fördom (bias) beträffande utfallet av försöket elimineras. Medlets verkliga effekt blir då skillnaden mellan effekten av testmedlet och jämförelsemedlet. RCT anses obligat för att fastställa evidens.

EVIDENSBASERING. Att fastslå samband på ett sätt som är oberoende av kontext och subjektivitet (t.ex. med RCT). Kunskapen sätts på en abstrakt nivå och resulterar ofta i sannolikhetskalkyler, t.ex. riskbedömning.

RATIO. Formar o definierar kategorier och ordnar in sinnesintrycken i dessa (Cusanus, 1401-1464). Förstår icke-vetandet som saknade pusselbitar, till skillnad från hur intellectus förstår det. Ratio behövs, men behöver också ha kontakt med intellectus.

INTELLECTUS. Förmåga att ha relation till icke-vetandet och där fånga upp vadheter. Även: att stå i förstående och handlande relation till det unika, individuella, i en situation.

ICKE-VETANDE. Alla horisonter som omger vetandet, och som inte kan omvandlas till kunskap (Cusanus). I motsats till detta står modernitetens vilja att se ickevetandet som ”det som ännu inte är känt”.

VADHET. Ett tings sätt att visa sig. Vadheten är oberoende av tingets existens. (Heidegger, 1889-1976).

KVALITET. Ursprungligen en vadhet, men har numera mest betydelsen ”mycket av den rätta egenskapen”. Från att höra till intellectus har det alltmer blivit något som ska kvantifieras och mätas. Kvalitetsarbete förväxlas numera alltmer ihop med granskningsarbete.

Referenser 1. Ravnskov U. Fett och kolesterol är hälsosamt! Om gamla och nya kolesterolmyter. Pagina Förlags AB/Optimal Förlag 2008,

ISBN 978-91-7241-146-3. 2. Nyberg G. LDL-kolesterol i blod är den viktigaste orsaken till aterosklerossjukdomen. Sant? Medicinsk Access 2017;nr 4/5:18-20. 3. Benn M, Watts GF, Tybjærg-Hansen A, Nordestgard BG. Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3956-64. 4. Nyberg G. Barn med familjär hyperkolesterolemi (FH) klarar sig bra med måttligt sänkta kolesterolvärden.

Medicinsk Access 2019, nr 8/9:38-39. 5. Nyberg G. Vilar läkekonsten på empirisk eller rationell grund? Medicinsk Access 2017, nr 1:60-61. 6. Bornemark J. Det omätbaras renässans. En uppgörelse med pedanternas världsherravälde. Volante, Stockholm 2018. 7. Krauss A. Why all randomised controlled trials produce biased results. Ann Med 2018;50:312-22.

RÄTTELSE

I det speciella hjärt-kärl-numret av Medicinska Access tidigare i vår skrev jag om nya riktlinjer angående perifer arteriell hjärtsjukdom. Tyvärr råkade rubriken få fel ord (kärlfunktion i stället för kärlsjukdom) som sedan tyvärr passerade oförmärkt genom korrekturläsningarna. Rätt rubrik är således ”NYA EUROPEISKA RIKTLINJER FÖR PERIFER ARTERIELL KÄRLSJUKDOM”.