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Indice dei contenuti Cheratoplastica lamellare con laser ad eccimeri con customizzazione a guida pachimetrica nel trattamento del cheratocono

Leopoldo Spadea

Chirurgia della cataratta con tecnica B-MICS

Gian Maria Cavallini

La vitrectomia nella retinopatia diabetica

Marco Andrea Pileri

Valutazione del tono in pazienti sottoposti a faco, impianto di IOL e vitrectomia simultanei con uso di sodio ialuronato 1.8% in C.A.

Fabio Fiormonte

Triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica per via juxtasclerale nel trattamento dellâ€™edema maculare diabetico refrattario

Paolo Lanzetta

Nuovi concetti su farmaci biologici e patologie infiammatorie oculari Piergiorgio Neri

Cheratoplastica lamellare con laser ad eccimeri con customizzazione a guida pachimetrica nel trattamento del cheratocono

Leopoldo Spadea

Università degli Studi di L’Aquila – Ospedale San Salvatore – Clinica Oculistica

RIASSUNTO Scopo: Valutare l’efficacia e la sicurezza del trapianto di cornea lamellare customizzato a guida pachimetrica (CLAT) utilizzando un laser ad eccimeri ultraveloce in occhi affetti da cheratocono. Materiali e Metodi: 30 occhi di 30 pazienti (età media 34,9 ± 8.4 aa; range 21-55), affetti da cheratocono 2 – 3 stadio, sono stati sottoposti ad intervento di CLAT tra giugno 2006 e gennaio 2008. Il programma fotoablativo è stato calcolato dal software CLAT basata sui dati della pachimetria tomografica. Gli interventi chirurgici sono stati eseguiti in anestesia locale. L’ablazione transepiteliale del laser ad eccimeri è stata pianificata in modo da lasciare un letto corneale residuo uniforme di 200 µm, la lamella del donatore, preparata sempre con il laser ad eccimeri, è stata suturata alla cornea del ricevente utilizzando 16 punti staccati in nylon 10,0. Risultati: I controlli post-operatori sono stati eseguiti a 1, 3, 6, 9, 12 e 24 mesi dopo l’intervento. Dopo un follow-up di due anni tutti i pazienti hanno presentato una cornea trasparente con un UCVA postoperatorio pari o superiore a 3/10 in 19 di 30 occhi (63.3%) e un BSCVA pari o superiore a 7/10 in 28 (93.3%). Il pattern topografico è migliorato in tutti gli occhi. La densità delle cellule endoteliali è rimasta invariata (1977 vs 1942 cell/mm2) e non si sono verificate complicanze nel corso del follow-up. Conclusioni: Il trapianto di cornea lamellare customizzato a guida topografica, utilizzando un laser ad eccimeri ultraveloce, è una tecnica sicura ed efficace nel cheratocono, e può evitare la cheratoplastica perforante.

ABSTRACT Purpose: To evaluate the efficacy and safety of optical pachymetry guided customized corneal lamellar transplantation (CLAT) using an ultrafast excimer laser in keratoconic eyes.

PAROLE CHIAVE pachimetria assistita laser ad eccimeri cheratoplastica lamellare cheratocono KEY WORDS pachymetry-guided customization excimer laser lamellar keratoplasty keratoconus

Materials and Methods: Thirty eyes of 30 patients (mean age 34.9±8.4yrs; range 21 to 55), affected by 2nd to 3rd stage keratoconus, underwent CLAT procedures between June 2006 and January 2008. The ablation profile, calculated by CLAT software, was based upon tomographic data. The surgeries were performed under local anesthesia. The transepithelial excimer laser ablation was planned to leave a uniform estimated residual corneal bed of 200µm; the donor lamella, prepared by the iRES excimer laser, was sutured to the host cornea using 16 single nylon 10.0 stitches. Results: The follow-up examinations were performed at 1, 3, 6, 9, 12 and 24 months post-operatively. After a follow-up of two years all patients presented clear corneas with a postoperative UCVA better than 3/10 in 19 of 30 eyes (63.3%) and a BSCVA equal or better than 7/10 in 28 (93.3%). The topographic pattern improved in all eyes. The endothelium cell density were unchanged (1977 vs 1942 cell/mm2). There were no observed complications during the follow-up period. Conclusions: Tomographically guided customized corneal lamellar transplantation using an ultrafast excimer laser is a safe and effective technique treatment of early stage keratoconus, avoiding the necessity of the more invasive procedure penetrating keratoplasty.

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Cheratoplastica lamellare con laser ad eccimeri con customizzazione a guida pachimetrica nel trattamento del cheratocono

>> Introduzione La cheratoplastica perforante (PK) rappresenta attualmente la tecnica chirurgica più standardizzata ed utilizzata per il trattamento del cheratocono. Questa procedura implica l’apertura della camera anteriore e la sostituzione della corneale in tutto il suo spessore compreso l’endotelio, benché quest’ultimo sia raramente interessato dalla malattia. La PK espone inevitabilmente il paziente al rischio di complicanze intraoculari, quali endoftalmite, emorragia espulsiva, cataratta e glaucoma. Lo scompenso endoteliale tardivo e il rigetto del trapianto possono insorgere in qualsiasi momento dopo l’intervento. Il follow-up dei pazienti durerà per tutta la vita ed il rischio di fallimento del trapianto, seppur basso, non svanirà mai completamente. Negli ultimi anni l’idea di trattare il cheratocono con procedure meno invasive è divenuta una realtà grazie all’introduzione di tecniche chirurgiche innovative e di strumenti tecnologicamente più avanzati. La disponibilità di metodiche “mininvasive”, sicure ed affidabili, sta modificando la gestione del paziente con cheratocono, consentendo di anticipare il timing della chirurgia, consentendo una riabilitazione visiva più precoce ed un sensibile miglioramento della qualità di vita del paziente. Per la giovane età di questi pazienti, è bene seguire una condotta terapeutica “step-by-step” preferendo, laddove sussistano le indicazioni, intervenire inizialmente con tecniche meno invasive, rimandando il più a lungo possibile l’esecuzione di una PK. Negli ultimi venti anni i laser ad Argon-Fluoride, chiamati anche laser ad eccimeri (abbreviativo per dimeri eccitati), sono stati sviluppati progressivamente ed ampiamente affermati nella chirurgia rifrattiva. Alla lunghezza d’onda di 193 nm, i fotoni ad alta energia rompono i legami molecolari organici del tessuto superficiale corneale, in un processo chiamato fotodecomposizione ablativa. Le particelle sono espulse ad alta velocità, il che aiuta a dissipare la maggior parte dell’energia.1 Nella tecnica della cheratoplastica fototerapeutica (PTK), il laser ad eccimeri viene utilizzato come strumento chirurgico per trattare una larga varietà di patologie della superficie corneale. L’ablazione è controllata da una radiazione laser fino a 12 mm di ampiezza; questa tecnica produce una superficie liscia e trasparente, riducendo al minimo necessario

la rimozione tissutale.2 Date tali caratteristiche alcuni Autori hanno proposto l’uso del laser ad eccimeri nella procedura PTK per la cheratoplastica lamellare, al posto dell’uso del microcheratomo.3 La notevole utilità del laser ad eccimeri per la cheratoplastica lamellare è dovuta alla sua capacità di rimuovere tessuto con microscopica precisione, risultato non ottenibile con altre tecnologie. Pertanto nei pazienti con cheratocono negli stadi più precoci è stata sviluppata la tecnica della cheratoplastica lamellare a spessori differenziati con laser ad eccimeri (ELLK).4-6 La ELLK è una procedura nella quale viene eseguita sulla cornea del paziente una ablazione profonda e piana con laser ad eccimeri ed una lamella donatrice, preparata con microcheratomo, viene suturata sul letto della cornea ricevente. La ELLK ha caratteristiche di semplicità e sicurezza: nel caso della PTK si usa una fotoablazione di circa 7-8 mm di diametro centrato sulla pupilla, proteggendo la periferia della cornea con una maschera diaframmata. La profondità di ablazione è impostata in modo tale da lasciare circa 200 µm di spessore corneale al punto più sottile6, senza indurre alcun mutamento endoteliale. Successivamente, viene creata una tasca periferica con un tagliente crescent-knife e posizionata sul letto della cornea ricevente la lamella del donatore, di diametro maggiore, così da ripristinare una superficie corneale anteriore regolare. I vantaggi dal punto di vista anatomico e funzionale sono stati evidenti, ma in alcuni casi disordini di natura meccanica sono persistiti, con la formazione di strie profonde, specialmente nelle ectasie avanzate e in quelle decentrate (Figura 1). L’introduzione del laser ad eccimeri di nuova generazione, che possano praticare delle ablazioni customizzate, ha consentito l’esecuzione di ablazioni corneali personalizzate, realizzando nella stessa cornea rimozioni ablative di profondità variabile, pianificate in relazione allo spessore corneale. Intorno all’anno 2000 è stata sviluppata la tecnica CLAT® (Corneal Lamellar Ablation for Transplantation), con lo scopo di ripristinare un gradiente pachimetrico corneale normale, per

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Figura 1 Immagine OCT corneale 5 anni post-ELLK: si evidenziano numerose strie profonde legate a disordini di natura meccanica secondarie alle discrepanze morfologiche tra letto ricevente e lamella donatrice

Leopoldo Spadea, Arianna Fiasca, Riccardo Gizzi

mezzo di dispositivi che forniscono le mappe corneali pachimetriche e altimetriche anteriori e posteriori.7 Per questa tecnica è utilizzata una particolare piattaforma di chirurgia rifrattiva, ovvero un sistema integrato di apparecchiature e softwares dedicati a personalizzare la chirurgia rifrattiva e terapeutica secondo le necessità uniche ed individuali di ciascun paziente (Figura 2).

Lo spessore e la topografia corneale sono stati acquisiti durante ogni visita mediante l’utilizzo del tomografo computerizzato a tecnologia Scheimpflug e per l’astigmatismo cheratometrico è stato preso in considerazione il differenziale a 3 mm. Il pattern endoteliale corneale è stato esaminato con l’utilizzo del microscopio endoteliale speculare non a contatto.

>> Pazienti e Metodi

>> Tecnica chirurgica

A seguito di un’esperienza di circa sei anni durante i quali sono stati sottoposti 80 occhi con cheratocono ad intervento di ELLK6, 30 occhi in 30 pazienti di età compresa tra 21 e 55 anni (età media 34.9 ± 8.4 anni) affetti da cheratocono 2-3° stadio sono stati sottoposti ad intervento chirurgico con tecnica CLAT® tra il marzo 2006 ed il febbraio 2008. I criteri di inclusione in questo studio prospettico non comparativo sono stati pazienti affetti da cheratocono con acuità visiva corretta con lenti a tempiale inferiore a 5/10, intolleranza alle lenti a contatto, assenza di opacità corneali profonde e pachimetria corneale maggiore di 350 µm. Criteri di esclusione sono stati gravidanza, diabete, patologie del tessuto connettivo, glaucoma o ipertensione endoculare (>20 mmHg), sindrome dell’occhio secco, disordini retinici o ambliopia. Tutti i pazienti inclusi nello studio sono stati sottoposti a visita oculistica completa comprendente UCVA (visus naturale), BSCVA (visus corretto con occhiali), biomicroscopia con lampada a fessura, misurazione della pressione endoculare ed esame del fondo.

La CLAT® è un processo chirurgico trifasico: nel primo si prepara la lamella donatore con il laser ad eccimeri, nel secondo si pratica la fotoablazione customizzata sulla cornea del paziente e nella terza la lamella viene suturata sul ricevente.

Figura 2 Tomografo computerizzato a tecnologia Scheimpflug Figura 3 Preparazione lamella

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Preparazione della lamella donatrice La cornea del donatore, dopo essere stata punzonata con il sitema di Hanna con un diametro di 8 mm, viene posizionata su uno speciale supporto concavo con l’endotelio rivolto in alto. Il chirurgo riduce con il laser in modo uniforme lo spessore della cornea del donatore. La cornea del donatore è successivamente posizionata su un supporto convesso, con il versante epiteliale esposto per l’ablazione con laser ad eccimeri, utilizzando uno speciale supporto rotante, che consente la realizzazione di una sella perimetrale di profondità e larghezza prestabiliti (Figura 3). Fotoablazione del letto corneale ricevente La cornea ricevente viene preparata grazie all’utilizzo di una mappa pachimetrica tridimen-

Cheratoplastica lamellare con laser ad eccimeri con customizzazione a guida pachimetrica nel trattamento del cheratocono

sionale ed alla pianificazione di un letto corneale di spessore uniforme, facendo riferimento esclusivamente alla superficie posteriore della cornea. Il volume irregolare di cornea soprastante questa superficie ideale viene rimosso tramite laser (spot gaussiano di 650 µm, 1000 Hz, 193 nm), con il paziente sotto anestesia topica (ropivacaina 1%). L’ablazione è eseguita in modalità transepiteliale, con l’uso di una maschera diaframmata di 8 mm di diametro, per ottenere bordi di ablazione verticali e regolari. Viene pianificata l’ablazione affinché lo spessore stromale minimo residuo del letto corneale ricevente misuri 200 µm, che sia di spessore omogeneo e che si comporti pertanto come una membrana. La membrana è un corpo che non possiede rigidità trasversale e pertanto può essere sollecitato esclusivamente da forze lungo l’asse principale autoposizionandosi sempre lungo superfici isostatiche. Pertanto ad ablazione ultimata, il letto si posizionerà in maniera tale da eliminare la deformazione indotta dal cono (Figura 4).

Asciughini privi di fibre e guanti chirurgici che non abbiano tracce di talco giocano un ruolo fondamentale nella prevenzione di opacità e altri disordini all’interfaccia. La lamella corneale viene usualmente assicurata al ricevente con 4 suture in nylon 10/0, posizionate ai punti cardinali, ore 3, 6, 9 e 12, e poi mediante 16 punti staccati, sempre con monofilamento in nylon 10/0 (Figura 5). A conclusione dell’intervento chirurgico, vengono eseguiti aggiustamenti intraoperatori delle suture, secondo uno schema già pubblicato in precedenza8 e viene applicata una LAC morbida terapeutica. La riepitelizzazione della superficie corneale si completa solitamente nell’arco di 4-8 giorni dal trapianto, e durante questo lasso temporale vengono instillati colliri a base di antibiotici topici (ofloxacina 3%) 3 volte die e lacrime artificiali (ialuronato di sodio 0.1%) 6 volte die. Quindi corticosteroidi in collirio (desametasone 0.1%), che vengono prescritti per almeno un mese e poi ridotti o bilanciati in base alle condizioni corneali.

Impianto della cornea del donatore Con l’ausilio di un bisturi crescent-knife viene slamellata manualmente per i 360° corneali una tasca periferica e quindi la lamella donatrice, precedentemente preparata, viene posizionata sopra il letto ricevente e suturata. Sia la lamella che l’interfaccia devono essere accuratamente irrigati con una soluzione salina bilanciata. Successivamente la lamella donatrice ed il letto stromale vanno asciugati per mezzo di spugnette prive di fibre, per poter rimuovere ogni piccolo detrito e mantenere la lamella in una posizione centrale, aumentando l’adesione del bottone all’interfaccia.

>> Risultati Nello studio sono stati inclusi 30 occhi in 30 pazienti (19 uomini e 11 donne), con età compresa tra i 22 e i 53 anni (età media 31.1 ± 9 aa), con un follow-up minimo di 24 mesi. La profondità di ablazione media è stata di 185.5 ± 30.7 µm (range da 110 e 200 µm). Il diametro totale della lamella del donatore è stato di 9 ± 0.3 mm (range da 8.5 e 9.8 mm) mentre lo spessore della lamella ha presentato un valore medio di 411.7 ± 24.1 µm (range da 379 e 441 µm). La conta endoteliale preoperatoria era in media di 1987 cellule/ mm2 (± 211 DS) (range da 1808 cellule/mm2 a Figura 4 Ablazione cornea con KC Figura 5 Immagine post operatoria: dettaglio suture

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2489 cellule/mm2), il diametro della pupilla fotopica era in media di 3.83 mm (± 0.58 DS), il diametro medio della pupilla scotopica di 6.45 mm (± 0.72 DS), il diametro pupillare ideale è stato in media di 5.52 mm (± 0.7 DS). Tutte le cornee si sono presentate trasparenti in prima giornata postoperatoria, mentre la riepitelizzazione si è completata entro 2 settimane dall’intervento (Figura 6). Le suture chirurgiche sono state rimosse tra il secondo ed il sesto mese postoperatorio e non ci sono state reazioni immunologiche, casi di vascolarizzazione corneale o infezioni. Non si è registata alcuna complicanza intraoperatoria né alcuna complicanza che compromettesse la visione nel post-operatorio. In un paziente è stato necessario sostituire la lamella dopo circa 20 giorni dal trattamento, a causa di alterati processi di riepitelizzazione. L’analisi dei valori pre e postoperatori del visus naturale (UCVA) e del visus corretto (BSCVA) nei pazienti sottoposti a cheratoplastica lamellare con tecnica CLAT® per il trattamento del cheratocono e inseriti nello studio in questione ha fornito risultati statisticamente rilevanti. L’UCVA postoperatorio è stata pari o superiore a 3/10 in 10 dei 30 occhi trattati (33.3%) a tre mesi, in 13 (43.3%) a 6 mesi, in 16 (53.3%) ad un anno, ed in 19 (63.3%) nel controllo a due anni (Figura 7). Dopo il trattamento chirurgico il numero dei pazienti con un BSCVA pari o superiore a 7/10 è salito a 16 (53.3%) a 3 mesi, 18 (60%) a 6 mesi, 22 (73.3%) a un anno, e 28 (93.3%) a due anni (Figura 7). Il decremento medio dell’equivalente sferico (MRSE) dal preoperatorio al follow-up postoperatorio a 3 mesi è stato statisticamente significativo, e tale è rimasto per tutto il decorso postoperatorio (Figura 7). Non ci sono state differenze significative per quanto riguarda il cilindro resiFigura 6 Immagine clinica e OCT Visante Figura 7 Diagrammi del follow up MRSE e dell’acutezza visiva

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duo, eccetto che al follow-up dei 2 anni. Il valore medio dei K cheratometrici ottenuti dalla topografia corneale è significativamente diminuito nel confronto tra la visita preoperatoria e quella postoperatoria. A 2 anni i patterns topografici sono stati classificati come astigmatismo regolare in 22 (73.3%) dei 30 occhi (Figura 8). Durante il periodo di follow-up, i patterns corneali sono rimasti stabili in tutti gli occhi e non è stata rilevata alcuna modificazione sostanziale. Il valore minimo della pachimetria corneale è aumentato significativamente dal preoperatorio ai 3 mesi dopo la CLAT®. Non è stato riscontrato nessun cambiamento degno di nota nello spessore corneale dai 3 mesi postoperatori fino alla fine del follow-up (Figura 9). Similmente non c’è evidenza di differenze statisticamente significative nei valori della conta endoteliale (ECD), né del coefficiente di variazione cellulare endoteliale (CoV) nel confronto tra il pre ed il postoperatorio (Figura 10).

>> Discussione Nelle procedure di cheratoplastica lamellare nel cheratocono, il principio è quello di rimuovere solo le porzioni alterate della cornea lasciando la membrana di Descemet e l’endotelio del ricevente. Con questa chirurgia l’endotelio del paziente non viene danneggiato, può fungere da barriera immunologica nei confronti del rigetto e il suo depauperamento progressivo non è così marcato come accade nella PK. I criteri di idoneità per selezionare le cornee donatrici da utilizzare in una LK sono meno stretti. Infatti le cornee scartate perché non adatte agli interventi di PK per problemi a carico dell’endotelio, possono essere impiegate per le pro-

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Figura 8 Pattern topografici Figura 9 Diagrammi delle variazioni dei valori cheratometrici, della pachimetria e della conta endoteliale

cedure lamellari. Oltre a ciò, la conservazione delle cornee presenta meno difficoltà. Infatti nelle procedure di LK si possono impiegare sia lamelle corneali fresche sia lenticoli disidratati e conservati per lunghi periodi. Grazie a questi vantaggi nelle procedure di “Eye Banking” i tempi di attesa per l’intervento possono essere sensibilmente ridotti. La LK con laser ad eccimeri eseguita con tecnica CLAT® rapresenta un’importante evoluzione della tecnica ELLK, ed è una procedura in cui sia la superficie anteriore della cornea del ricevente, sia la faccia posteriore della lamella del donatore vengono sottoposte a fotoablazione laser in modo tale da eliminare il tessuto corneale patologico e preparare il letto corneale ricevente sul quale sarà suturata la lamella corneale da trapiantare. La particolarità di questa tecnica risiede nella pressoché totale customizzazione del letto ricevente e della lamella del donatore, in modo tale da ridurre al minimo, od addirittura eliminare, la possibilità di problemi all’interfaccia nel postoperatorio. Nei pazienti con cornee assottigliate ed ectasiche, questa metodica permette di ristabilire uno spessore corneale ade-

guato (> 500 µm) ed una superficie regolare con normali valori cheratometrici (< 50 D). Nel nostro studio la tecnica CLAT® permette di ottenere un aumento soddisfacente dello spessore corneale in tutti i pazienti, ripristinando l’integrità strutturale ed ottica del tessuto (Figura 11). Dopo l’intervento l’acuità visiva dei pazienti ha mostrato un miglioramento abbastanza lento ma progressivo, con un risultato finale molto soddisfacente. È possibile che alterazioni a carico dell’interfaccia possano pregiudicare in modo non prevedibile, in alcuni casi anche in maniera permanente, l’integrità e la qualità ottica del trapianto, compromettendo il recupero visivo dei pazienti. La LK con laser ad eccimeri eseguita con tecnica CLAT® riduce al minimo questo tipo di rischio. Infatti l’interfacia in tutti i casi osservati è sempre stata ottimale, e non si sono mai notati fenomeni significativi di haze che potessero inficiare la visione. D’altronde è noto come, nelle procedure di LASIK, la risposta riparativa nell’interfacia del flap sia del tutto assente e la procedura terapeutica della CLAT® ricalca molto questa procedura rifrattiva. Questo risultato potrebbe dipendere dall’estrema regolarità Figura 10 Pattern endoteliale Figura 11 Quadro clinico di controllo

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della dissezione laser e dalla presenza di una superficie di supporto uniforme, capace di stabilizzare la giustapposizione tra letto e lembo, semplificando la sutura. Non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa (p > 0.05) tra la densità delle cellule endoteliali pre e postoperatoria. Dopo l’intervento l’astigmatismo è migliorato passando da un valore medio preoperatorio di 5.8 D a 3.4 D. Nelle procedure di LK è possibile modulare l’astigmatismo postoperatorio rimuovendo precocemente e selettivamente i punti staccati delle suture. In questa maniera la stabilizzazione della rifrazione del paziente può essere anticipata.

>> Conclusioni La cheratoplastica lamellare eseguita con l’ausilio del laser ad eccimeri a guida pachimetrica consente nei pazienti affetti da cheratocono

di ripristinare una cornea di forma e spessore normali. La peculiarità di questa tecnica risiede nell’ablazione customizzata dello spessore sia del letto ricevente che della lamella donatrice. Nella nostra esperienza la CLAT® con l’utilizzo di un laser ad eccimeri ultra-veloce consente di ottenere un’adeguata correzione dello spessore corneale del paziente, utile per ripristinare in occhi affetti da cheratocono l’integrità corneale ottica e strutturale. Evitando le irregolarità pachimetriche nella cornea postoperatoria, la CLAT® consente così di ottenere un valido recupero funzionale, con risultati rifrattivi significativamente migliori di altre tecniche che si avvalgono di microcheratomo o lasercheratomo. È possibile concludere che il trapianto lamellare di cornea customizzato a guida pachimetrica con laser ad eccimeri sia una tecnica sicura ed efficace per il trattamento di casi selezionati di cheratocono, tale da poter essere considerata una valida alternativa alla PK.

Bibliografia

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NOTE

Chirurgia della cataratta con tecnica B-MICS

Gian Maria Cavallini

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena Struttura Complessa di Oftalmologia

RIASSUNTO Gli Autori presentano una review sulla microfacoemulsificazione bimanuale nella chirurgia della cataratta. Vengono considerate le indicazioni, la tecnologia della strumentazione dedicata, la tecnica chirurgica in ogni sua fase e l’applicazione in casistiche complesse. Vengono discusse le caratteristiche particolari della tecnica, le differenze con la tecnica microcoassiale e le prospettive future. La B-MICS risulta essere una tecnica chirurgica indicata per tutti i tipi di cataratta ed ha una particolare indicazione per le cataratte complicate poiché la stabilità di camera, il ridotto leakage, la buona visibilità e bimanualità consentono di affrontare in sicurezza situazioni operatorie complesse con un minimo traumatismo chirurgico. ABSTRACT The Authors present a review about B-MICS, bimanual microincision cataract surgery. Indications, dedicate instruments technology, surgical technique step by step and application into complex cases are taken into account. Technique characteristics, differences with C-MICS (coaxial microincison cataract surgery) and future perspectives are discussed. B-MICS is a surgical technique for every type of cataract and is indicated particularly for complicated cataract because provides chamber stability, low leakage and good visibility to approach safely complex operative situations with a minority surgical trauma.

>> Introduzione PAROLE CHIAVE B-MICS microincisioni tecnica chirurgica cataratta complicata KEY WORDS B-MICS microincisions surgical technique complicated cataract

Abbiamo iniziato ad utilizzare la tecnica B-MICS (Bimanual Micro Incision Cataract Surgery), nella chirurgia della cataratta nel 2004 e da allora non l’abbiamo più abbandonata. In questi anni abbiamo potuto apprezzare le varie innovazioni tecnologiche che ad essa sono state applicate e che ne hanno sancito il riconoscimento da parte della comunità scientifica. Si stima che in Europa il 34% dei chirurghi utilizzi per la chirurgia della cataratta una tecnica microincisionale e che il 27% degli operatori la esegua in modo coassiale, mentre il 7% in modalità bimanuale con la separazione dell’infusione dalla tip degli ultrasuoni. Si presume che nei prossimi due anni più del 50% dei chirurghi europei inizieranno ad utilizzare questa tecnica1. Il termine MICS (Micro Incision Cataract Surgery), oggi comunemente utilizzato, venne coniato da viscochirurgia

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Aliò2,3 e rimane tutt’oggi l’acronimo che più felicemente racchiude i principali vantaggi della tecnica chirurgica: l’idea di una microchirurgia della cataratta conferisce alla facoemulsificazione un valore aggiunto fondamentale, ovvero un’eccellenza qualitativa fino a quel momento insperata. Nonostante un iniziale clima di scetticismo in merito all’utilità della procedura, la validità dei risultati ottenuti hanno consentito alla MICS di affermarsi diffusamente e rapidamente. Se oggi infatti ci sembra naturale considerare l’intervento di cataratta anche da un punto di vista puramente refrattivo, lo si deve in gran parte al continuo perfezionamento in ambito chirurgico. Le due tipologie di microincisione sono la microfacoemulsificazione coassiale (C-MICS) e la microfacoemulsificazione bimanuale (B-MICS): nella tecnica coassiale (Figura 1) l’incisione corneale oscilla tra 1,8 mm e 2,0 mm con la tip del

Chirurgia della cataratta con tecnica B-MICS

Figura 1 Tip del facoemulsificatore con microsleeve per C-MICS con incisione da 1.8 mm

Figura 2 Tip del facoemulsificatore senza microsleeve per B-MICS con chopper irrigante attraverso incisioni da 1.4 mm

facoemulsificatore e lo sleeve da infusione integrati nello stesso manipolo, nella tecnica bimanuale (Figura 2) la tip del facoemulsificatore è separata dall’irrigazione consentendo di ridurre ulteriormente il diametro di incisione fino a 1,4 mm per incisione (Figura 3). Attualmente quindi la B-MICS è la tecnica che consente le incisioni più piccole nella chirurgia della cataratta e promette tagli ancora più ridotti nel momento che l’innovazione tecnologica fornirà strumenti sempre più sottili e lenti intraoculari adeguate. Lo scopo di questa review è quello di presentare la B-MICS quale tecnica chirurgica di scelta non solo nelle cataratte senili semplici, ma anche, e soprattutto, nelle cataratte complicate dove la sicurezza e i risultati dell’intervento vengono esaltati maggiormente.

>> Indicazioni e Vantaggi La tecnica di microfacoemulsificazione bimanuale può essere attualmente applicata senza restrizioni a tutte le tipologie di pazienti e nel trattamento di ogni tipo di cataratta. Può essere infatti utilizzata come tecnica di routine per l’estrazione di cataratte semplici, con nuclei di varia durezza e densità (tutti i gradi della classificazione LOCS III), o complicate. Cataratte sub lussate, post-traumatiche, congenite, cataratte in corso di vitrectomia o di trapanotrabeculectomia4, 9, possono essere agevolmente operate con tecnica BMICS, con bassa percentuale di ultrasuoni. L’utilizzo di strumenti più piccoli e delle microincisioni rendono inoltre questa procedura chirurgica molto adatta per il trattamento delle cataratte infantili10. I principali vantaggi della tecnica bimanuale non risiede tanto nella microincisione in sé (che co-

Figura 3 Confronto fra Tip da facoemulsificazione da 20 G con e senza microsleeve rispettivamente per C-MICS e B-MICS

munque ha notevoli vantaggi), ma nella gestione della fluidica e nella separazione delle sonde, prerogative uniche di questa tecnica11, 14. Separando i vantaggi che si ottengono nel momento chirurgico da quelli relativi al paziente avremo la seguente suddivisione: a) Vantaggi relativi al momento chirurgico: aumentata stabilità della camera anteriore grazie alla riduzione del leakage dalle microincisioni15; miglior followability dovuta alla separazione dell’infusione dall’aspirazione, senza quella competizione che di norma si forma nelle punte coassiali con sleeve15; utilizzo del chopper irrigante come secondo strumento chirurgico e migliore gestione del flusso di irrigazione che può essere orientato in modo più razionale ed utile15; la possibilità di scambiare le sonde da una mano all’altra consente di muoversi all’interno del segmento anteriore per 360°, orientando l’infusione e l’aspirazione a seconda dell’esigenze16; l’EPT (effective phaco time) ridotto comporta una chirurgia più efficiente17; esecuzione delle differenti fasi di facofrattura in un sistema a bulbo chiuso con camera stabile ed eccellente visibilità grazie alla miniaturizzazione degli strumenti10; b) Vantaggi relativi al paziente: risiedono essenzialmente nelle microincisioni che: producono un astigmatismo indotto irrilevante e una minima alterazione aberrometrica13, 18; producono un recupero postoperatorio più veloce con acuità visiva finale qualitativamente eccellente19; determinano un minore rischio di infezioni postchirurgiche20. 3 • 2010

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>> Tecnologia Tutti i facoemulsificatori più moderni sono ormai predisposti per i settaggi (Tabella 1) della tecnica B-MICS 21. Tra i facoemulsificatori più diffusi vi sono: Sistema WhiteStar Signature Il nuovo sistema Signature con Fusion Fluidics (Figura 4), che incorpora la tecnologia ICE (Increased Control & Efficiency), rappresenta una sofisticata novità nella facoemulsificazione: è stata sviluppata per ridurre il tempo totale degli ultrasuoni modificando l’intervallo tra la fase ON e la fase OFF. Il programma Pulse Shape permette il rimodellamento dei classici ultrasuoni a “square wave”, creando un’estensione dell’ampiezza nel primo millisecondo (“Kick”). Questo crea un micro-spazio tra la tip del faco e il materiale catarattoso attraverso cui la BSS penetra, incrementando cosi l’effetto cavitazionale. Di conseguenza, si può ottenere una maggiore efficacia degli ultrasuoni. Inoltre, il nuovo sistema CASE control (Chamber Automated Stabilization Environment) (Figura 5) permette la modulazione del surge post-occlusivo, riducendo i livelli di vacuum in un range di 26 msec, attraverso una rapida rotazione inversa della pompa. Questa funzione offre il vantaggio di ridurre l’effetto surge fino al 56% con sonde da 20G; il chirurgo può quindi operare con livelli di vacuum più alti e ottima stabilità della camera anteriore. Con il nuovo software Variable WhiteStar è possibile scegliere, tramite il pedale, tra quattro differenti duty cycles, permettendo al chirurgo di adattarsi specificamente ai differenti tipi di cataratta. Crediamo comunque che il reale vantaggio di questo software può essere apprezzato nella sua capacità di creare micropulsazioni di 4 milli-

secondi (iperimpulsi), riducendo cosi l’emissione di di ultrasuoni. Sistema Stellaris Vision Enhancement Il Sistema Stellaris Vision Enhancement, è stato lanciato sul mercato nel Settembre 2007. È una macchina estremamente funzionale, con un design futuristico (Figura 6), e presenta diversi vantaggi rispetto ad altre unità: un semplice sistema compatto che è assistito da un video su monitor touchscreen; il pedale a doppia linea che è, per la prima volta, wireless, riducendo così l’ingombro in sala operatoria; il video rende possibile visualizzare l’intervento chirurgico sullo schermo. La fluidica è controllata da un sistema a doppia pompa, che è intercambiabile durante la chirurgia, attraverso la tecnologia di fluidica EQ. “EQ” sta per “Equalizing”, significa cioè che infusione e aspirazione lavorano in mutuo equilibrio. L’Advanced Flow System è una pompa peristaltica di nuova generazione che permette un controllo molto buono sul surge, grazie alla presenza di un sistema ibrido di venting (che lavora sia con aria che con fluidi), e grazie a una maggiore rigidità del materiale dei tubi e del trasduttore. Ma la vera innovazione di questa macchina è l’Advanced Vacuum System. È un sistema avanzato di controllo del vacuum, che è basato su una pompa centrifuga con una valvola Venturi. Questa pompa è collegata a un applicatore di pressione interno, e offre la stessa performance di una pompa Venturi (da 0 a 600 mmHg in 1,3 sec), ma con la sicurezza di un’aspirazione costante, e la stabilità di un StableChamber pack. Il tutto fornisce un potere di tenuta migliore con valori alti di vacuum, e ridotto flusso, cosi da prevenire la perdita di stabilità camerulare e ridurre il surge post-occlusivo. Il nuovo Stellaris Custom Control System II, permette al chirurgo di scegliere tra differenti mo-

Tabella 1 Parametri facoemulsificatore per B-MICS

U/S (%)

Vacuum (mmHg)

Altezza (cm)

fase 1

100

110

fase 2

250

110

fase 3

200

110

I/A

400

120

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Figura 5 Cruise Control: restrittore di flusso che trattiene i frammenti lenticolari

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dalità di emissione di ultrasuoni: continua, pulsata o a microimpulsi (singoli o multipli). La sonda faco è estremamente innovativa; è più piccola e più leggera, con un design comodo ed ergonomico. Questa sonda faco rappresenta una chiara evoluzione tecnologica soprattutto per la presenza di sei cristalli piezo-elettrici (invece di quattro), che lavorano a 28,5 kHz, contro i 40 kHz delle comuni sonde, permettendo cosi un maggior prolungamento degli ultrasuoni, con minore generazione di energia elettrica, una migliore efficacia e una ridotta dispersione termica. Le connessioni per le linee di irrigazione e di aspirazione ora hanno un sistema per prevenire la disconnessione durante la chirurgia. OS3 (Ophthalmic Small-incision Surgery System) Il nuovo OS3 (Figura 7) è un gruppo modulare che può funzionare sia come Facoemulsificatore sia come Vitrectomo, ed è caratterizzato da un sistema di fluidica a circuito chiuso che previene le infezioni. Ha una doppia pompa venturi/peristaltica, intercambiabile durante la chirurgia, che può raggiungere valori di aspirazione di 600 mmHg in 0,5 sec. Un sensore di controllo esterno che viene attivato dalla presenza di aria nel circuito, esercita un controllo sui livelli di aspirazione, riducendo così l’effetto surge. All’interno del modulo Vitrex per la vitrectomia c’è un applicatore di pressione interno, che può liberamente modulare i valori di pressione intraoculare. Il sistema utilizza il nuovo software OS1.41 che permette il controllo dell’emissione di ultrasuoni

Figura 4 WhiteStar Signature

Figura 6 Stellaris Vision Enhancement

secondo tre differenti modalità – continua, pulsata o a microimpulsi. Il “CMP” (Cool Microincision Phaco) è il programma che è stato creato per eseguire la facoemulsificazione in sicurezza. Il “cooling factor” è un parametro che si riferisce alla correlazione tra la fase OFF e il ciclo totale di ultrasuoni nella modalità pulsata. Uno studio sperimentale ha rilevato che, con un “cooling factor” del 90% e una potenza di ultrasuoni del 100%, la temperatura all’interno del tunnel corneale rimane costante. Sistema Vision Infiniti con OZil torsional handpiece Il Sistema Vision Infiniti 2.0 (Figura 8) con l’OZil torsional ultrasound handpiece è caratterizzato da una nuova sonda che produce un movimento torsionale della tip attorno al suo asse a una frequenza di 32 kHz, con il risultato di un significativo risparmio di energia e minore dispersione. Il movimento torsionale permette alla tip di emulsificare il materiale del cristallino durante l’intera fase ON. Inoltre, l’ampiezza delle oscillazioni è massima solo nella parte distale, mentre nella parte prossimale è a 50%, così da non surriscaldare il tunnel corneale. La miglior efficacia di frammentazione può essere ottenuta utilizzando una tip da 20G, caratterizzata da un leggero incurvamento all’estremità di 20°. Questa tecnologia è più efficace nella modalità continua. Allo stesso tempo, la fluidica del Sistema Vision Infiniti consente al chirurgo di personalizzare i parametri di fluidica in base alla tecnica chirugica e alla patologia del paziente.

Figura 7 OS3

Figura 8 Vision Infiniti 3 • 2010

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>> Tecnica chirurgica step by step Le procedure di anestesia nella microfacoemulsificazione bimanuale, non si discostano da quelle comunemente utilizzate per la faco coassiale. È dunque possibile, a seconda delle abitudini del chirurgo, eseguire l’intervento previa anestesia loco-regionale con blocco retrobulbare, anestesia peribulbare o subtenoniana o tramite anestesia locale per via topica.

Incisioni Uno dei punti cruciali della microfacoemulsificazione bimanuale è la corretta preparazione delle incisioni chirurgiche. Trattandosi propriamente di micro-incisioni in cornea chiara, è necessario adeguare la propria strumentazione chirurgica in modo da poter condurre agevolmente e con precisione questa prima fase dell’intervento. Di solito si utilizzano microtaglienti precalibrati con punta in diamante, che permettono l’esecuzione di incisioni trapezoidali con un’apertura alla base di 1,4 mm e un’apertura interna di 1,2 mm (Figure 9 e 10). Questa particolare conformazione dell’incisione consente al chirurgo di muovere liberamente gli strumenti in camera anteriore, senza creare stress e deformazione dei margini dell’incisione, e allo stesso tempo di minimizzare il leakage durante l’intervento. Questo porta ad una maggiore stabilità della camera anteriore e ad un migliore controllo nelle varie fasi chirurgiche. L’incisione trapezoidale ha inoltre il vantaggio di essere “self-sealing”, ovvero auto-chiudente, per un meccanismo a valvola dei margini della ferita che tendono a collabire al termine dell’intervento. È dunque importante che le microincisioni vengano costruite correttamente: un’incisione troppo stretta impedisce l’agevole inserimento degli strumenti e limita la loro manovrabilità, creando inoltre eccessivo stress tissutale ai lati

Figura 9 Bisturi precalibrato con punta in diamante per microincisioni

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dell’incisione stessa. Inoltre, un’incisione eccessivamente stressata da forze meccaniche o termiche potrebbe perdere la sua capacità autochiudente e richiedere quindi la sutura a fine intervento. D’altra parte, un’incisione troppo larga può creare un maggior leakage con conseguente instabilità della CA durante tutte le successive fasi; inoltre, il passaggio continuo del fluido di leakage attraverso l’incisione può portare ad un danno endoteliale circostante l’incisione stessa. Anche la posizione delle incisioni chirurgiche è di fondamentale importanza. Innanzitutto si raccomanda di eseguire le due microincisioni corneali ad una distanza reciproca compresa tra 90°-120° (Figura 11), per minimizzare l’effetto astigmogeno e consentire, allo stesso tempo, un’agevole bimanualità. Inoltre, è opportuno praticare le incisioni nel settore superiore, o comunque lontano dal menisco lacrimale inferiore, allo scopo di ridurre al minimo le contaminazioni batteriche e quindi il rischio di endoftalmiti postoperatorie20. Per i suddetti motivi, noi eseguiamo preferibilmente le due incisioni a ore 10 e a ore 2 circa (Figura 12); per chi predilige l’approccio temporale si consiglia di eseguire le incisioni ad ore 9-12 (per l’occhio destro) e non, come alcuni chirurghi sono abituati a fare, ad ore 7-10.

Capsuloressi La capsuloressi può essere eseguita con cistotomo, con ago da insulina opportunamente piegato o con apposite pinze da capsuloressi a seconda delle abitudini del chirurgo (Figura 13). Per la MICS è opportuno utilizzare, almeno inizialmente, una pinza da ressi a controllo distale, come le pinze da vitrectomia con principio “squeezehandle”, che permettono un buon controllo della ressi anche attraverso le microincisioni (Figura 14); sono inoltre state opportunamente disegnate pinze da ressi per tecnica bimanuale, con

Figura 11 Figura 10 Dettaglio della microincisione Corretta localizzazione delle trapezoidale con base a 1.4 microincisioni a circa 110° mm e apice a 1.2 mm

Figura 12 Approccio chirurgico superiore

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Figura 14 Pinze da ressi a controllo distale, con principio “squeeze-handle”

Figura 15 Dettaglio della punta da ressi a controllo distale

Figura 13 A e B Capsuloressi con ago da insulina ripiegato

punta corta e smussa, che possono essere introdotte agevolmente attraverso incisioni inferiori ad 1 mm, consentendo una buona manovrabilità in CA (Figura 15). La capsuloressi con pinze dedicate attraverso le microincisioni risulta, a mio avviso, più agevole rispetto a quella eseguita attraverso incisioni più larghe, innanzitutto per una migliore stabilità della CA grazie alla minor fuoriuscita di viscoelastico dalle incisioni, ma anche per una migliore visibilità legata all’uso di pinze più piccole. Inoltre, la possibilità della bimanualità, consente di eseguire una capsuloressi in sicurezza anche nei punti dove essa risulta più difficoltosa, come nel sito di accesso delle pinze da ressi, offrendo la possibilità di continuare la procedura con la mano non dominante attraverso l’accesso controlaterale.

Idrodissezione La procedura di idrodissezione, ovvero la separazione della capsula dalla corticale e dal nucleo lenticolare, non richiede strumenti o manovre specifiche per la B-MICS. Come per la faco coassiale, si posiziona una normale cannula da 26 gauge in camera anteriore, al di sotto del margine della capsuloressi; mantenendolo leggermente sollevato a guisa di “tenda”, si inietta una piccola quantità di BSS, che consente il clivaggio della corteccia dalla capsula prima anteriormente e poi posteriormente, distribuendosi in maniera circonferenziale e rompendo le connessioni cortico-capsulari a livello equatoriale. A questo punto si verifica che vi sia una buona rotazione del complesso cortico-nucleare rispetto alla capsula; se questo non avviene, è necessario ricominciare la manovra di idrodissezione in un altro quadrante, solitamente quello opposto22. La manovra di idrodissezione risulta particolarmente agevole durante un intervento di microfacoemulsificazione bimanuale (Figura 16), in quanto le microincisioni a tenuta e il conseguen-

te mantenimento di una buona pressione in camera anteriore, permettono un ottimo clivaggio cortico-capsulare con l’utilizzo di minime quantità di BSS23, 24. È anzi opportuno, in alcuni casi, consentire la fuoriuscita di una piccola parte di viscoelastico dalle incisioni prima dell’idrodissezione, per evitare un eccessivo aumento di pressione in C.A. e la conseguente possibilità di rottura della capsula posteriore25.

Facoemulsificazione La facoemulsificazione con tecnica bimanuale è uno degli step chirurgici in cui si apprezzano più chiaramente le differenze e i vantaggi della microfaco rispetto alla faco coassiale. Tecniche di facofrattura Le tecniche di facofrattura abitualmente utilizzate dal chirurgo per la faco coassiale, possono essere adottate anche per la B-MICS; alcuni autori suggeriscono tuttavia di utilizzare la tecnica “divide and conquer” o quella di “stop and chop” per i nuclei normali, e di ricorrere al “phacochop verticale” per i nuclei più duri21, 26. Divide and conquer Il chirurgo tiene il chopper irrigante nella mano non dominante, utilizzando la modalità di irrigazione continua e ricordando di non ritirare mai la sonda irrigante prima della sonda da U/S, per evitare violenti e pericolosi collassi della camera anteriore. Questi accorgimenti valgono anche per le altre tecniche di facofrattura in modalità bimanuale. La sonda da faco viene impugnata con la mano dominante, attraverso l’incisione principale. Utilizzando bassi livelli di vacuum e di U/S, si procede all’esecuzione di un primo solco (Figura 17), profondo e stretto, a livello del nucleo, fino a raggiungere circa il 90% del suo spessore; si allarga quindi il solco e si procede al cracking del nucleo (Figura 18). Poi, dopo aver ruotato il nucleo di 90°, si esegue la stessa procedura, 3 • 2010

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Figura 16 Idrodissezione con cannula da 26 gauge

Figura 17 Fase di facofrattura “divide in conquer”: esecuzione del solco centrale

Figura 18 Fase di cracking del nucleo

spaccando così il nucleo in quattro parti uguali; il chopper irrigante viene utilizzato per spostare e direzionare i frammenti di nucleo verso la tip del faco per la loro emulsificazione (Figura 19). Il vantaggio di questa tecnica è rappresentato dalla semplicità delle manovre intracamerali, che possono essere facilmente eseguite con tecnica bimanuale anche da un chirurgo in apprendistato. Tuttavia, è sconsigliata nella gestione dei nuclei duri, poiché richiede più tempo e livelli di power U/S più elevati rispetto alla tecnica di phaco-chop.

Phaco-chop orizzontale e verticale Con la tip del faco si procede all’aspirazione della corticale e dell’epinucleo anteriori, per penetrare in profondità nella porzione prossimale del nucleo; esercitando una forte aspirazione, il nucleo del cristallino rimane saldamente “impattato” e adesso alla sonda da U/S che lo mantiene fermo durante le manipolazioni con il chopper. Con chopper irrigante si crea una frattura orizzontale a livello del nucleo stesso, separandolo in due metà (Figura 20). Dopo la rotazione del nucleo viene ripetuta la stessa manovra, fino ad ottenere quattro, sei o più frammenti di nucleo da emulsificare. Questa tecnica è definita “phacochop orizzontale”. Il “phaco-chop verticale” consiste nella frattura verticale del nucleo, eseguita facendo penetrare il chopper irrigante in profondità nel nucleo, mentre la sonda da U/S, che trattiene il nucleo con alti livelli di aspirazione, viene portata verso l’alto con movimento altitudinale. Si viene così a creare una frattura verticale nel nucleo; i due strumenti vengono poi allontanati l’uno dall’altro lateralmente, per completare la divisione del nucleo in due metà. Entrambe le varianti del “phaco-chop” hanno il vantaggio di essere più veloci e di utilizzare li-

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Figura 19 Rimozione dei frammenti di nucleo

Figura 20 “Phaco-chop”

velli di power U/S molto più bassi rispetto alla “divide and conquer”, soprattutto nei nuclei duri, in cui è particolarmente indicata la variante verticale. D’altra parte però, si tratta di tecniche più complesse, soprattutto per la difficoltà delle manovre da condurre con la mano non dominante, e necessitano perciò di una più lunga curva di apprendimento.

Stop and chop È una variante che associa le tecniche di “divide and conquer” e “phaco-chop”, in cui un primo solco viene praticato nel nucleo allo stesso modo della “divide and conquer” per dividere il nucleo in due metà; ciascun eminucleo viene poi frammentato con la metodica del “phaco-chop”. Questa tecnica è un buon compromesso tra le due, per quanto riguarda difficoltà e vantaggi. Qualunque sia la tecnica di facofrattura utilizzata, il chirurgo che comincia a prendere dimestichezza con la tecnica bimanuale, apprezza innanzitutto l’utilità del chopper irrigante che permette di utilizzare il flusso di fluidi come un vero e proprio strumento chirurgico; la gestione dei frammenti di nucleo risulta in questo modo più agevole, perché si ha la possibilità di direzionarli verso la tip del faco sfruttando le correnti fluide dell’irrigazione separata. Questo non può avvenire con la faco tradizionale, in quanto sonda da U/S e irrigazione sono coassiali; si può quindi sperimentare una più difficile gestione dei frammenti nucleari e una maggior turbolenza in camera anteriore rispetto alla tecnica bimanuale11, 16. Irrigazione/Aspirazione Si utilizzano sonde separate da infusione e da aspirazione da 20 gauge, introdotte attraverso le microincisioni. Solitamente lavoriamo con sonde

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a sezione ovalare, che ben si adattano al taglio trapezoidale da 1,4 mm (Figura 21). Si procede all’aspirazione graduale dei residui corticali e di epinucleo con la sonda da aspirazione nella mano dominante e con l’irrigazione nell’altra mano in modalità di infusione continua, per evitare bruschi collassi della camera anteriore. La sonda da irrigazione permette di direzionare i frammenti cristallinici verso la sonda da aspirazione, in modo da agevolare la procedura e da consentire una minore turbolenza in camera anteriore. Una volta completata la pulizia del sacco capsulare nella metà opposta al sito di ingresso della sonda da aspirazione, si scambiano gli strumenti da una mano all’altra, avendo cura di ritirare sempre prima l’aspirazione. Si procede così alla pulizia della restante parte del sacco capsulare, con le stesse modalità. La possibilità di scambiare gli strumenti consente un’agevole pulizia del sacco in tutti i suoi punti, anche a livello subincisionale, e persino in presenza di una ressi stretta24. A fine procedura, abbassando i livelli di aspirazione, si può procedere alla pulizia della capsula posteriore, avvalendosi della tip ruvida della sonda da aspirazione (Figura 22).

Impianto di IOL Questo step chirurgico ci pone davanti ad una delle più classiche e principali obiezioni legate alla microfaco bimanuale, ovvero l’indisponibilità di IOL da microincisione e la conseguente necessità di dover allargare il taglio per l’impianto della lente. In effetti, mentre la tecnologia ha fatto in breve tempo passi da gigante per la messa a punto dei nuovi facoemulsificatori e dello strumentario chirurgico, non altrettanto si può dire per quello

che concerne la realizzazione di IOL da microincisione. Tuttavia, sono stati fatti recentemente buoni progressi in questo ambito, tanto che attualmente disponiamo di IOL iniettabili attraverso incisioni uguali o inferiori a 2 mm. Con l’ulteriore espansione dei programmi di ricerca da parte dei laboratori, saranno probabilmente disponibili nel prossimo futuro IOL da microincisione adattabili a tagli ≤1,5 mm. Per l’impianto utilizziamo di solito IOL da microincisione con ottime caratteristiche ottiche e di stabilità nel sacco, allargando una delle incisioni a 1.8 mm (Figura 23). A seconda delle preferenze del chirurgo, è anche possibile inserire la IOL creando una terza incisione tra le due originarie, senza differenze statisticamente significative nell’astigmatismo post-chirurgico, come emerge da uno studio prospettico da noi condotto, in via di pubblicazione. Per una perfetta riuscita dell’impianto è necessario posizionare la tip del cartridge in modo lievemente obliquo, avendo cura di non introdurlo in C.A. ma di mantenerlo appoggiato al margine esterno dell’incisione corneale; lo stantuffo dell’iniettore deve poi essere premuto delicatamente facendo progredire lentamente la IOL in camera anteriore (Figura 24). Dopo l’impianto della IOL si termina l’intervento, procedendo alla semplice idratazione delle incisioni.

B-MICS e casi complessi La tecnica di B-MICS presenta numerosi ed indubbi vantaggi, rispetto alla faco coassiale, non solo per la gestione dei casi routinari, ma anche e soprattutto nell’affrontare casi complessi. Per questo motivo consiglio ai chirurghi della

A Figura 21 Sonde da infusione e aspirazione a sezione ovalare da 21 gauge

Figura 22 Sonde da infusione e aspirazione a sezione circolare da 21 gauge con punta sabbiata per pulizia completa del sacco capsulare

Figura 23 A e B Allargamento di una delle due microincisioni a 1.8 mm e impianto della IOL mediante cartridge

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Figura 24 Impianto della IOL mediante cartridge

Figura 25 B-MICS associata a chirurgia vitreo retinica

Figura 26 B-MICS in cataratta infantile

cataratta affezionati alla faco coassiale, di prendere confidenza con questa nuova tecnica per integrarla alla loro strategia operatoria. Vediamo alcuni casi di cataratte complicate in cui la B-MICS esprime con evidenza i suoi vantaggi e consente una migliore gestione chirurgica del paziente. Nei casi di cataratta associata a chirurgia vitreo retinica (Figura 25), la B-MICS grazie all’infusione separata consente di mantenere la CA e, dirigendo opportunamente il flusso di irrigazione, permette al chirurgo di allontanare l’iride che tende alla miosi e di respingere il vitreo dalle zone di deiscenza zonulare15, 27; nelle cataratte infantili (Figura 26) le dimensioni ridotte degli strumenti e l’assenza dello sleeve, consentono una buona manovrabilità e una ottima visualizzazione del campo operatorio. Nelle cataratte associate a IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome)28 (Figura 27) la B-MICS consente di ridurre la turbolenza in CA durante la fase di facofrattura, con possibilità di direzionare il flusso del chopper irrigante separato riducendo il rischio di impegno irideo sulla punta del faco. Nei casi di lassità zonulare (Figura 28) la B-MICS consente una maggiore stabilità della CA grazie alle microincisioni; inoltre, nella fase di facofrattura il chopper irrigante permette di ridurre il flusso di irrigazione e la pressione idrostatica rispetto a

Figura 28 B-MICS in cataratta con lassità zonulare

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Figura 27 B-MICS in cataratta con sindrome IFIS

quanto avviene con l’infusione coassiale; in questo modo la facoemulsificazione del nucleo può avvenire con livelli di aspirazione e di vacuum più bassi, riducendo il fenomeno del surge postocclusivo e minimizzando il rischio di prolasso vitreale attraverso il difetto zonulare. In presenza di patologie corneali (Figura 29) (distrofia di Fuchs, pregressa cheratoplastica perforante o lamellare, pregressa chirurgia refrattiva) la bimanuale consente di rispettare maggiormente la cornea, grazie alla maggiore stabilità della fluidica, una migliore permanenza del viscoelastico in camera anteriore e alle minori dimensioni delle incisioni29. Si tratta, inoltre, di una tecnica meno flogogena rispetto alla faco coassiale e più rispettosa delle strutture oculari sia anteriori che posteriori, soprattutto in occhi con alterazione della barriera emato-retinica a rischio di sviluppare edema maculare cistoide (Figura 30). La riteniamo quindi molto adatta per la gestione di cataratte in pazienti uveitici, diabetici, con esiti di occlusioni venose o con altre patologie retiniche vascolari o infiammatorie.

>> Discussione e Conclusioni La tecnica B-MICS si pone oggi come il “gold standard” della chirurgia della cataratta, grazie

Figura 29 B-MICS in patologie corneali

Figura 30 B-MICS in esiti di uveite

Chirurgia della cataratta con tecnica B-MICS

ai suoi provati vantaggi negli interventi di routine, ma anche e soprattutto negli interventi di cataratte complicate. Molti di questi vantaggi sono legati alle microincisioni, che rendono questo tipo di chirurgia una procedura a “bulbo chiuso”, con grande stabilità della CA durante tutte le fasi dell’intervento. Le microincisioni consentono inoltre la riduzione dell’effetto astigmogeno con conseguente più rapido recupero visivo17-19, 3033 e la minimizzazione del rischio di endoftalmiti post-operatorie20. È stato dimostrato, introducendo i concetti di aberrometria nella chirurgia della cataratta, che la tecnica B-MICS non degrada le qualità ottiche della cornea, né induce modifiche nell’astigmatismo, incluso l’asse13. Inoltre è stata riportata una riduzione dei tempi di cicatrizzazione delle microincisioni ed una riduzione delle complicanze intra e post-operatorie (es. prolasso irideo intra-operatorio)31. Un altro grande vantaggio della tecnica B-MICS è la separazione dell’irrigazione dalla tip del faco: questo consente di ridurre la turbolenza intracamerale grazie alla possibilità di direzionare opportunamente il flusso di irrigazione. Inoltre, la possibilità di interscambiare i manipoli da una mano all’altra, facilita la completa rimozione del cristallino e dei residui corticali, anche a livello sub-incisionale. Grazie alle nuove tecnologie applicate ai facoemulsificatori, la B-MICS è diventata una tecnica ancora più sicura ed efficiente, per la minimizzazione dell’effetto surge e la riduzione del potere degli ultrasuoni, dell’EPT e il risparmio di BSS17. Ritengo quindi che la tecnica di B-MICS sia, per i motivi suddetti, superiore alla tecnica coassiale e credo che i vantaggi dell’una rispetto all’altra siano evidenti e riconosciuti. Tuttavia, confrontandoci con alcuni amici “bimanualisti”, come Dick, Braga-Mele, e Fine, abbiamo individuato con chiarezza alcune motivazioni che rendono i chirurghi coassiali riluttanti verso la tecnica bimanuale: tutti i chirurghi della cataratta sono cresciuti con una “educazione coassiale” e l’idea di iniziare una nuova curva di apprendimento non è sempre ben accolta, anche a fronte di innegabili vantaggi; attualmente non sono disponibili lenti intraoculari inseribili attraverso incisioni uguali o inferiori a 1,4 mm. Adesso le IOL da microincisione passano attraverso 1,8-1,9 mm e pos-

sono essere utilizzate indifferentemente per la bimanuale o per la microcoassiale, che attualmente si esegue attraverso incisioni da 1,8 mm. Solo quando avremo a disposizione IOL inseribili al di sotto di 1,4 mm vedremo un incremento nell’utilizzo della bimanuale; le ditte produttrici di strumenti e materiali propongono preferenzialmente le attrezzature per la tecnica coassiale piuttosto che per la bimanuale in quanto facendo leva sul fatto che il chirurgo non debba cambiare abitudini. Un ottimo suggerimento per passare dalla coassiale alla bimanuale è, secondo un’idea di Packard, provare lo step intermedio della “combiassiale”. Tale tecnica di transizione richiede un sistema coassiale, ma con il contemporaneo uso di un chopper irrigante. In questo modo il chirurgo in apprendimento comincia ad abituarsi a maneggiare con la mano non dominante uno strumento chirurgico con la doppia funzione di chopper e di irrigatore. Sarà opportuno scegliere inizialmente un chopper con terminale non troppo tagliente o appuntito, per ridurre al minimo la possibilità di creare danni alle strutture intraoculari durante l’apprendimento. Nella mano dominante il chirurgo avrà il solito faco, dotato di sleeve ed irrigazione, e la sua tecnica di facofrattura non cambierà rispetto alla sua usuale. L’unica differenza sta nell’avere nell’altra mano un chopper irrigante. Naturalmente, avendo due fonti di infusione, collegate ad un’unica bottiglia, sarà molto importante controllare l’altezza di quest’ultima. La regola sarebbe quella di diminuire l’altezza della bottiglia del 50% dell’altezza abituale per la coassiale. Se durante l’intervento il chirurgo si accorge di andare incontro ad effetto surge, dovrà alzare leggermente la bottiglia, fino al ripristino delle normali condizioni di stabilità di camera. Il futuro della chirurgia della cataratta risiede nella possibilità di offrire un’ulteriore miniaturizzazione degli strumenti e delle incisioni, riducendo inoltre la quantità di energia ultrasonica e le manipolazioni in CA. La tecnica B-MICS si pone come l’unica procedura, efficace e sicura, in grado di adattarsi a questo trend, ponendosi quindi come la miglior scelta chirurgica, non solo per gli innumerevoli vantaggi attuali, ma anche per le ulteriori possibilità future di sviluppo34, 35. 3 • 2010

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Gian Maria Cavallini, Cristina Masini, Luca Campi, Stefania Lusvarghi, Simone Pelloni

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NOTE

La vitrectomia nella retinopatia diabetica

Marco Andrea Pileri

Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata, Roma – Dirigente Medico Responsabile U.O.S. Chirurgia della Retina

RIASSUNTO Scopo: Valutare l’efficacia della vitrectomia nella retinopatia diabetica. Risultati: Le tipiche indicazioni nella vitrectomia sono le emorragie vitreali, i distacchi di retina trazionali e/o regmatogeno, l’edema maculare trattivo e più recentemente l’edema maculare diffuso. Il glaucoma neovascolare richiede un approccio chirurgico aggressivo al fine di salvare anatomicamente il bulbo. La chirurgia vitreoretinica è indicata in diverse complicanze oculari che possono essere migliorate tramite l’uso di strategie e tecniche chirurgiche adeguate. La decisione di intervenire chirurgicamente richiede sempre un’attenta valutazione del rischio-beneficio. ABSTRACT Typical indications for vitrectomy are vitreous hemorrhage, tractional retinal detachment, combined tractional rhegmatogenous retinal detachment, tractive macular edema and more recently diffuse diabetic macular edema. Neovascular glaucoma requires aggressive surgical intervention to salvage the eye. Vitrectomy surgery has a potential for severe complications in diabetic eyes which can be ameliorated by proper surgical strategies and techniques. The decision for an intervention in diabetic eyes always requires a careful weighing of risks and benefits of surgery.

PAROLE CHIAVE retinopatia diabetica vitrectomia edema maculare diabetico complicanze della retinopatia diabetica KEY WORDS diabetic retinopathy vitrectomy diabetic macular edema complications of diabetic retinopathy

a pochi anni fa la retinopatia diabetica, F ino soprattutto nelle fasi più avanzate e con le complicanze più gravi, era considerata una malattia intrattabile e i pazienti destinati ad una prognosi funzionale visiva infausta, fino alla cecità. Nel corso degli anni sono stati tentati diversi approcci chirurgici per cercare di mantenere una funzionalità visiva accettabile, quali l’ipofisectomia e la fotocoagulazione laser. Tuttavia solo con l’avvento della vitrectomia, introdotta da Machemer negli anni ’701, pazienti che fino ad allora erano condannati alla cecità, a causa di emorragie vitreali massive e recidivanti o di distacco di retina trattivo e/o regmatogeno, provocati dalle proliferazioni fibrovascolari diabetiche, cominciarono a sperare in una prognosi visiva migliore. Tuttavia poiché la vitrectomia veniva effettuata solo in caso d’insorgenza delle complicanze più gravi e tardive della malattia diabetica, al successo anatomico nella maggior parte dei viscochirurgia

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casi non corrispondeva un successo funzionale, anzi spesso si determinava la spinta finale verso la cecità. Nonostante il progresso delle tecniche chirurgiche nella vitrectomia, ancora oggi per decidere se e quando sottoporre un paziente a terapia chirurgica, è fondamentale non aspettare l’insorgenza delle complicanze più gravi. Ma allora quando è lecito sottoporre un paziente a trattamento chirurgico? Quali sono le indicazioni ed il timing per l’intervento? Hamilton e coll, partendo dai risultati dello studio americano DRVS (diabetic retinopathy vitrectomy study) degli anni ’802, ha stilato una lista dei quadri patologici che giustificano un approccio chirurgico. A tale lista ancor più recentemente si sono aggiunte altre indicazioni, quali il trattamento dell’edema maculare diffuso e cronico, che costituisce una delle cause principali di deficit visivo in molti pazienti diabetici.

La vitrectomia nella retinopatia diabetica

La chirurgia ha diversi obiettivi terapeutici, che si possono suddividere in primari e secondari. 1) obiettivi primari: − rimozione delle opacità lenticolari e vitreali. Un sistema ottico trasparente permette il trattamento laser intraoperatorio o perioperatorio delle aree retiniche ischemiche, con conseguente riduzione degli stimoli vasoproliferativi − riduzione di distacchi di retina trattivi e/o regmatogeni − rimozione di trazioni antero-posteriori e/o tangenziali al piano retinico, responsabili dell’edema maculare cronico 2) obiettivi secondari − rimozione del vitreo. che costituisce la base su cui crescono e aderiscono le membrane fibrovascolari, allo scopo di ridurre la formazione di processi proliferativi − tempestivo trattamento laser sulle aree di retina sottostanti alle proliferazioni fibrovascolari, dopo loro rimozione. Infatti la neovascolarizzazione preretinica contribuisce all’ossigenazione della retina superficiale, pertanto dopo tali manovre l’ischemia della retina sottostante le proliferazioni peggiora − riduzione della sofferenza ischemica della retina superficiale e dello stimolo vasoproliferativo, tramite la rimozione del gel vitreale e la sua sostituzione, quando possibile, con soluzione salina bilanciata. In tal modo si determina una nuova fluidifica della camera vitrea, con miglioramento della nutrizione ed ossigenazione della retina superficiale − impedire la diffusione di fattori di crescita endoteliali dalla retina in camera vitrea. In tal modo si abbassa la concentrazione di queste citochine su specifiche porzioni retiniche riducendo cosi la possibilità di avere un edema maculare. Inoltre si riduce la possibilità che, raggiungendo il corpo ciliare e la camera anteriore, possano determinare l’insorgenza di un glaucoma emorragico − possibilità di sostituire il gel vitreale con olio di silicone. Questo rappresenta un indubbio vantaggio qualora l’atto chirurgico debba risolvere distacchi di retina trattivi o regmatogeni. Inoltre l’olio di silicone, grazie al suo effetto compartimentalizzante permette che eventuali sanguinamenti, frequenti nel postoperatorio in questo tipo di chirurgia, siano

confinati in aree retiniche ristrette. Infine altro vantaggio dell’olio di silicone è quello di ridurre la diffusione dei VEGF verso il segmento anteriore e quindi ridurre l’incidenza del glaucoma emorragico, permettendo una rapida riabilitazione visiva. Alla luce degli obiettivi terapeutici, la chirurgia vitreoretinica si rende necessaria in caso di: 1. opacità vitreali non risolvibili 2. complicanze legate alle trazioni sulla retina 3. ischemia e sue complicazioni Opacità vitreali − opacità vitreali persistenti − fibrosi postemorrragica del vitreo − neovascolarizzazione del segmento anteriore in connessione con opacità vitreali − emorragie vitreali recidivanti Complicanze trattive sulla retina − proliferazione fibrovascolare progressiva − distacco trazionale della macula − distacco di retina trattivo o regmatogeno − edema maculare con ialoide adesa Ischemia e sue complicanze − neovascolarizzazioni del segmento anteriore con conseguente glaucoma emorragico − retinopatia proliferativa in fase attiva non controllabile con il trattamento laser

>> Emovitreo L’emovitreo nel paziente diabetico è, nella maggior parte dei casi, il risultato della rottura di neovasi a livello dell’interfaccia vitreo-retinica, conseguente ad un distacco del vitreo posteriore. Rappresenta la causa più frequente per cui è richiesto un trattamento chirurgico vitreoretinico. La prima vitrectomia in un emovitreo diabetico fu eseguita circa 35 anni fa da Machemer e da allora le indicazioni, il timing chirurgico e la tecnologia sono notevolmente cambiate. È indubbio che in presenza di un distacco di retina regmatogeno o trattivo, di neovascolarizzazione iridea o di edema maculare preesistenti all’emovitreo, quanto più precocemente si effettua la vitrectomia tanto migliore è la possibilità di recupero funzionale. L’asportazione del vitreo deve essere quanto più possibile completa ed accurata in modo da poter eseguire, eventualmente anche nel postoperatorio, un adeguato trattamento laser. Anche in presenza di una fibrosi postemorragica 3 • 2010

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Marco Andrea Pileri, Francesco Baccini, Carlo Maria Villani

Figura 1 Retinopatia diabetica proliferante

Per quanto riguarda la tecnica chirurgica, negli ultimi anni si è assistito ad una sempre maggior diffusione delle tecniche mini-invasive. Queste infatti dalla loro introduzione, nel 2002 per il sistema a 25 gauge4 e nel 2005 per il 23 gauge5, hanno subito una costante evoluzione tanto che oggi trovano applicazione nella maggior parte delle patologie vitreoretiniche. A nostro avviso la procedura chirurgica di elezione è la vitrectomia mininvasiva 23 gauge. Questa infatti rappresenta un’evoluzione rispetto al 20 gauge, ma anche rispetto al 25 gauge, e permette di eseguire una chirurgia completa, anche con l’eventuale introduzione di mezzi di tamponamento permanenti (olio di silicone), mantenendo i vantaggi di una tecnica mininvasiva senza suture. del vitreo è inutile dilatare i tempi dell’intervento, in quanto la possibilità di rischiaramento della camera vitrea sono praticamente nulle (Figura 1). Lo studio DRVS3 ha evidenziato che giovani diabetici di tipo I° con emovitreo, trattati precocemente con terapia chirurgica, avevano risultati funzionali visivi migliori e più duraturi nel tempo, rispetto a gruppi di controllo in cui la chirurgia era stata procrastinata di un anno. La presenza di una emorragia retroialoidea al polo posteriore rappresenta un’altra indicazione per il trattamento chirurgico di un emovitreo in tempi rapidi, in quanto la pressione esercitata dalla saccatura di sangue, compresa tra la ialoide posteriore e la membrana limitante interna, danneggia irrimediabilmente i fotorecettori maculari. Inoltre gli ioni ferro contenuti nell’emoglobina costituiscono un importante fattore tossico per i fotorecettori stessi.

>> Distacco di retina trattivo Mentre la vitrectomia via parsplana, nei casi di emovitreo senza distacco di retina, permette un recupero funzionale visivo eccellente, nei casi di distacco di retina trattivi complicati, al risultato anatomico di solito più che soddisfacente non corrisponde un risultato funzionale accettabile, soprattutto nei casi in cui ci sia un coinvolgimento dell’area maculare, come evidenziato da diversi studi (Tabella 1). Questi risultati, in particolare quelli dello studio di Heibag, confermano l’importanza della “early vitrectomy”. Dalla tabella risulta evidente come la percentuale di successo aumenti negli studi più recenti. Questo è attribuibile all’utilizzo di tecnologie via via più avanzate e sicure. Dato molto importante da considerare è quello relativo al coinvolgimento o meno dell’area

Tabella 1 Percentuali di successo negli interventi chirurgici per distacco di retina trattivo (acuità visiva finale >1/20) Autori

Distacco di retina con o senza emovitreo

Macula on

Macula off

Heibag et al 1996

94%

52%

Blankenship 1972

65%

32%

Thompson 1996

79%

64%

Krampitz 1986

71%

38%

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20% se macula off >12 mesi 42% se macula off <6 mesi 85% se macula off 0-2 mesi

La vitrectomia nella retinopatia diabetica

maculare e dal tempo intercorso fra il distacco maculare e l’intervento chirurgico. Infatti le percentuali di successo aumentano notevolmente riducendo i tempi fra la comparsa del distacco maculare e la risoluzione chirurgica. Altri dati devono comunque essere considerati prima di consigliare un intervento di chirurgia vitreoretinica in caso di distacco di retina trattivo in paziente diabetico. Fattori di rischio che influiscono negativamente su un recupero funzionale accettabile sono la presenza di macula off da più di 6 mesi, la rubeosi dell’iride e conseguente glaucoma neovascolare6, la durata del distacco superiore a 6 mesi, le alterazioni ischemiche maculari e le trazioni vitreoapillari, che determinano un’otticopatia ischemica7, la presenza di emovitreo da più di 6 mesi e l’assenza di trattamento foto coagulativo (Figura 2). In questi casi ci si può chiedere se sia effettivamente consigliabile un intervento vitreoretinico. Per nostra esperienza l’intervento dovrebbe comunque essere proposto quando sia presente una neovascolarizzazione iridea e un glaucoma neovascolare, allo scopo di conservare anatomicamente il bulbo e di ridurre il dolore. Un discorso a parte meritano invece i distacchi di retina trattivi non coinvolgenti la regione maculare, sottostanti ad importanti proliferazioni fibrovascolari tenacemente adese alla retina distaccata, circondati da trattamenti laser. Questi di solito rimangono stabili nel tempo o subiscono piccole modificazioni, e a volte possono risolversi spontaneamente in seguito ad un’implementazione del trattamento laser. In questi pazienti, nonostante la presenza di un distacco di retina, una strategia attendista può essere vincente. È molto importante però monitorizzare attentamente l’area del distacco ed intervenire solo nel caso di progressione del distacco stesso, di comparsa di emorragie retroialoidee o di emovitreo, di progressiva proliferazione fibrovascolare o di trasformazione in un distacco regmatogeno.

>> Distacco di retina regmatogeno Le trazioni esercitate dalle membrane fibrovascolari tipiche della retinopatia diabetica proliferante, possono loro stesse causare rotture retiniche, con conseguente distacco di retina regmatogeno. È questa un’evenienza abbastanza rara in quanto

Figura 2 Distacco di retina trattivo in retinopatia diabetica

spesso questi pazienti hanno subito un trattamento panfotocoagulativo. Inoltre il riconoscimento di una rottura retinica nel contesto di un area sollevata parzialmente trattata e con mezzi diottrici spesso non trasparenti, può risultare difficoltoso. La presenza di una rottura retinica si può evincere dall’aspetto dell’area di retina sollevata, la quale presenterà quasi sempre un profilo convesso con retina mobile, nel caso di distacco regmatogeno e concavo od appiattito e con retina rigida, nel caso di distacco trattivo. In questi casi l’indicazione al trattamento chirurgico è indubbia e la sua tempestività è fondamentale ai fini della prognosi. Generalmente tuttavia in questi pazienti la prognosi è meno favorevole rispetto ai distacchi trattivi, in quanto il clivaggio e l’asportazione delle membrane di proliferazione su una retina sollevata e mobile, risultano notevolmente più complesse. Anche l’uso intraoperatorio di perfluorocarbonati liquidi (PFCL) con funzione di stabilizzazione della retina (terza mano), non è consigliabile prima di aver asportato tutte le membrane che sostengono il distacco, per il rischio fondato di scivolamento del PFCl attraverso la rottura retinica posteriore nello spazio sottoretinico. A volte inoltre a causa dell’eccessiva mobilità della retina, l’asportazione del vitreo della base può essere incompleta, ed il conseguente tamponamento con olio di silicone può favorire l’insorgenza di una PVR.

>> Edema maculare diabetico Un’indicazione relativamente recente alla chirurgia vitreale nella retinopatia diabetica è l’edema maculare. 3 • 2010

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Marco Andrea Pileri, Francesco Baccini, Carlo Maria Villani

L’edema maculare diabetico è una conseguenza della rottura della barriera emato-retinica, determinata sia dall’alterata permeabilità dei capillari perimaculari, sia dalle trazioni tangenziali alla superficie retinica, esercitate dalla ialoide posteriore ispessita. L’osservazione che la presenza di un distacco del vitreo posteriore completo, nei soggetti affetti da diabete di tipo I° riduceva l’incidenza di edema maculare diffuso, ha portato alla convinzione che la vitrectomia precoce con asportazione della corticale del vitreo, rappresenti un approccio terapeutico efficace8-9-10. Yamamoto e coll nel 200111 hanno misurato lo spessore retinico maculare con l’OCT in una serie di 30 casi sottoposti a chirurgia vitreale in presenza di un distacco del vitreo posteriore. Lo studio ha evidenziato una riduzione dello spessore retinico ed un aumento dell’acuità visiva anche di due linee. Gli autori concludevano che probabilmente la vitrectomia, riducendo la concentrazione delle citochine e dei fattori di crescita, potesse ridurre l’edema maculare. Argomento controverso nella chirurgia dell’edema maculare diabetico riguarda l’asportazione o meno della membrana limitante interna. Questa, costituita dalle porzioni terminali delle cellule del Muller, forma una pseudomembrana che funge da barriera tra retina e ialoide posteriore (Figure 3 e 4). Nella chirurgia del foro maculare la sua asportazione rappresenta un passo di fondamentale importanza per il completo rilascio delle tra-

Figura 3 e 4 Edema maculare diabetico. Quadro OCT

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zioni tangenziali, favorendo così la chiusura del foro12. Nell’edema maculare diabetico diffuso e non ischemico, l’asportazione di tale pseudomembrana sembrerebbe favorire gli scambi metabolici tra retina e camera vitrea ed inibire la ricrescita di membrane epiretiniche. Inoltre la sua asportazione permette il rilascio di eventuali componenti trattive concomitanti. La presenza di un edema maculare a prevalente componente ischemica non si beneficia della vitrectomia, che anzi può alterare una situazione metabolica in equilibrio, arrecando ulteriori danni ischemici alla retina.

>> Glaucoma Neovascolare Il glaucoma neovascolare rappresenta una complicanza tardiva della retinopatia diabetica ed è la causa principale di enucleazione del bulbo. Nella retinopatia diabetica questa complicanza può presentarsi in caso di: 1. sistemi diottrici trasparenti, rubeosi iridea, angolo più o meno chiuso e pressione intraoculare normale o tendenzialmente alta. In questi casi una panfotocoagulazione retinica porta a regressione dei neovasi iridei ed a regolarizzazione del tono oculare13. 2. mezzi diottrici opachi per presenza di edema corneale, cataratta e/o emovitreo, completa o parziale panfotocoagulazione retinica, pressione intraoculare elevata e forte dolore. In questi casi è indicata la vitrectomia associata

La vitrectomia nella retinopatia diabetica

a lensectomia e tamponamento con olio di silicone. In tal modo è possibile effettuare una fotocoagulazione della periferia retinica e dei corpi ciliari più ampia possibile. Inoltre tale procedura porta ad una drastica riduzione della pressione intraoculare, che raggiunge livelli se non normali comunque tali da non determinare dolore ma soprattutto permettere la conservazione anatomica del bulbo oculare14. Step chirurgico importante nelle fasi iniziali della vitrectomia è quello di portare lentamente la pressione intraoculare a valori normali tramite l’ausilio di farmaci osmoticamente attivi e/o paracentesi, in modo di evitare un distacco emorragico di coroide durante la procedura chirurgica. Al termine dell’intervento deve essere sempre eseguito un tamponamento con olio di silicone, sia per sfruttare il suo effetto compartimentalizzante sia per evitare massivi sanguinamenti in camera vitrea. Inoltre sembra anche costituire una barriera alla diffusione in camera anteriore di fattori di crescita favorenti la neovascolarizzazione iridea.

>> Conclusioni Nonostante il successo anatomico della chirurgia vitreoretinica sia largamente soddisfacente, non altrettanto può essere detto del risultato funzionale (concetto dell’early vitrectomy). La vitrectomia è l’unico rimedio per poter eseguire una panfotocoagulazione, nei casi in cui i mezzi diottrici siano opachi. La fotocoagulazione rappresenta l’unica arma efficace per la riduzione delle proliferazioni su base ischemica. La presenza di un edema maculare diabetico cronico, con grave e persistente riduzione della funzionalità visiva, può oggigiorno beneficiare del trattamento chirurgico con o senza l’ausilio farmacologico degli anti-VEGF. Nonostante le tecniche e le strumentazioni in materia di chirurgia vitreoretinica siano notevolmente migliorate in questi ultimi anni, facilitando il trattamento chirurgico anche dei casi più complessi, l’ottimizzazione dei livelli metabolici di glucosio rimane un passo essenziale per garantire una funzionalità visiva soddisfacente.

Bibliografia

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NOTE

Valutazione del tono in pazienti sottoposti a faco, impianto di IOL e vitrectomia simultanei con uso di sodio ialuronato 1.8% in C.A.

Fabio Fiormonte

U.O.C. Oftalmologia-AUSL Rieti

RIASSUNTO Obiettivo: Valutazione delle variazioni della pressione intraoculare (PIO) in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico combinato di facoemulsificazione, impianto di lente intraoculare (IOL) e vitrectomia con riempimento della camera anteriore con sodio ialuronato (NaHA) 1.8%. Materiali e Metodi: Sono state retrospettivamente esaminate le cartelle di 83 pazienti (83 occhi) divisi in due gruppi: Gruppo 1 pazienti affetti da retinopatia diabetica proliferante, Gruppo 2 pazienti affetti da retinopatia diabetica proliferante e glaucoma primario ad angolo aperto in trattamento con farmaci anti-ipertensivi oculari. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a misurazione della PIO il giorno prima (baseline) e a 6, a 24 ore e ad 1 settimana di distanza dall’intervento chirurgico. Risultati: La PIO media di tutti i pazienti è stata di 15.79 mm Hg al baseline, 19.29 mm Hg a 6 ore, 18.49 mm Hg a 24 ore, e 16.49 mm Hg ad 1 settimana. La PIO media dei pazienti del Gruppo 1 è stata 15.42 mm Hg al baseline, 18.92 mm Hg a 6 oer, 18.12 mm Hg a 24 ore, and 16.12 mm Hg ad 1 settimana. La PIO media dei pazienti del Gruppo 2 (con glaucoma) è stata 19.31 mm Hg al baseline, 22.80 mm Hg a 6 ore, 22.00 mm Hg a 24 ore, e 20.00 mm Hg ad 1 settimana. Conclusioni: Le variazioni della PIO in entrambi i gruppi è stata caratterizzata da un picco a 6 ore dall’operazione, con una graduale riduzione a 24 ore e a una normalizzazione ad 1 settimana dall’intervento chirurgico.

ABSTRACT Purpose: To evaluate intraocular pressure (IOP) patterns in patients who had combined phacoemulsification, intraocular lens (IOL) implantation, and vitrectomy surgery for proliferative diabetic retinopathy with 1.8% sodium hyaluronate (NaHA). Materials and Methods: We reviewed the records of 83 patients (83 eyes) and divided into two groups: Group 1 affected by proliferative diabetic retinopathy, Group 2 affected by proliferative diabetic retinopathy and primary open-angle glaucoma ongoing IOP treatment. All patients underwent IOP evaluation the day before surgery and at 6, 24 hours, and 1 week after the operation. Results: The average IOP of the overall number of patients was 15.79 mm Hg at baseline, 19.29 mm Hg at 6 hours, 18.49 mm Hg at 24 hours, and 16.49 mm Hg at 1 week. The average IOP of the patients in Group 1 (who did not have glaucoma) was 15.42 mm Hg at baseline, 18.92 mm Hg at 6 hours, 18.12 mm Hg at 24 hours, and 16.12 mm Hg at 1 week. The average IOP of the patients in Group 2 (who had glaucoma) was 19.31 mm Hg at baseline, 22.80 mm Hg at 6 hours, 22.00 mm Hg at 24 hours, and 20.00 mm Hg at 1 week. Conclusion: The IOP pattern in both groups was characterized by a peak 6 hours after the operation, with a gradual reduction after 24 hours and normalization about 1 week after the intervention.

>> Introduzione Il sodio ialuronato (NaHA) è divenuto essenziale e diffusissimo nelle tecniche di microchirurgia oculare. Le caratteristiche reologiche (viscosità, pseudoplasticità, coesività, bagnabilità) delle preparazioni viscoelastiche a base di NaHa permettono di distendere e mantenere spazi ana-

PAROLE CHIAVE IOP retinopatia diabetica sodio ialuronato KEY WORDS IOP diabetic retinopathy sodium hyaluronate

tomici, risolvere aderenze tissutali, contenere fluidi vitreali ed emorragie, proteggere strutture oculari da manipolazioni dirette ed indirette1-3. Alcune sostanze possiedono caratteristiche ottiche (trasparenza e colore) che permettono ad alcune strutture oculari di poter restare visibili sempre durante la chirurgia. Il NaHa offre ulte3 • 2010

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Fabio Fiormonte, Roberto Rizzo, Daniele Lorenzano

riori vantaggi come un “effetto scavenger” (che si contrappone alla formazione dei radicali liberi, mentre i tessuti oculari vengono stressati da treni di onde ad ultrasuoni), inibizione della migrazione di linfociti, un effetto anti-infiammatorio e stimolante nei processi riparativi4-6. L’assenza di tossicità da parte del NaHa permette di essere utilizzato in tutte le condizioni chirurgiche, dove potrebbe essere necessario, senza provocare danni alle strutture oculari7. La grande varietà di preparazioni viscoelastiche sul mercato, per il vasto range di caratteristiche, permette di poter scegliere al meglio la sostanza viscoelastica più adeguata per la corretta esecuzione di ciascuna procedura e/o intervento. L’intervento combinato di facoemulsificazione e VTR trova oggi sempre maggiori consensi tra i chirurghi del segmento posteriore nei casi di patologie vitreoretiniche complesse come: la retinopatia diabetica proliferante, il distacco di retina, la vitreoretinopatia proliferativa (PVR). In questi casi infatti la contemporanea asportazione del cristallino e l’impianto della IOL di grande diametro permettono di ottenere diversi vantaggi: separazione per mezzo della IOL della CA dalla CV (compartimentalizzazione) eliminazione delle opacità interferenti con la visione del segmento posteriore migliore evidenziazione della base del vitreo, sia con che senza indentazione recupero visivo facilitato dalla presenza della IOL evitare al paziente 2 accessi in sala operatoria Questa procedura chirurgica tuttavia può anche comportare l’insorgenza di difficoltà e/o complicanze intraoperatorie legate essenzialmente alle manipolazioni del bulbo oculare, la cui integrità viene ad essere parzialmente compromessa dall’apertura corneale necessaria per l’intervento di facoemulsificazione + IOL. Per tale motivo da circa 7 aa utilizziamo lo ialuronato di sodio 1.8% per il mantenimento della profondità della CA durante tutte le fasi dell’intervento (chirurgia anteriore e posteriore), lasciandolo inoltre in situ anche al termine della procedura. La presenza della sostanza viscoelastica nella CA aiuta ad eseguire numerose manovre intra ed postoperatorie come: mantenimento della midriasi (effetto meccanico) stabilizzazione della CA durante indentazione e/o manipolazione del bulbo

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compartimentalizzazione durante l’utilizzo di gas e/o di liquido tamponante (PDMS) rallentamento del passaggio del mezzo tamponante in CA Quando la sostanza viscoelastica deve essere lasciata in situ, risulta fondamentale la scelta della preparazione più appropriata da questo punto di vista, considerando, nello specifico, la possibilità di ipertono nei tempi postoperatori. Questa attività di ipertono dipenderà sia dalla capacità della sostanza di attraversare la maglia trasecolare, sia dalle proprietà fisico-chimiche della sostanza di essere dimessa rapidamente. Tutte le sostanze viscoelastiche possono produrre un aumento della IOP postoperatoria, per ostruzione meccanica del trabecolato e conseguente diminuzione del deflusso8. Le sostanze viscoelastiche tendono a lasciare l’occhio inalterato passando attraverso il trabecolato sottoforma di molecole di grandi dimensioni9. Quando nel trabecolato e nei corpi ciliari siano presenti elementi contrattili, il processo di eliminazione può divenire dinamico10,11. Fattori che possono contribuire al rallentamento del deflusso delle sostanza viscoelastica includono la viscosità, il peso molecolare, la lunghezza delle catene, la rigidità e la quantità di molecole presenti. Inoltre ogni occhio possiede delle proprie caratteristiche particolari, come ad esempio il diametro ed il numero dei pori del trabecolato e la quantità presente di fibrina, albumina ed altre sostanze di origine infiammatoria, prodotte per l’esecuzione dell’intervento chirurgico stesso e che possono variare notevolmente in percentuale.

Obiettivi dello studio

Lo scopo dello studio è stato quello di valutare l’andamento della pressione intraoculare (IOP) in pazienti sottoposti ad intervento combinato di facoemulsificazione, impianto di lente intraoculare (IOL) e vitrectomia (VTR) per retinopatia diabetica proliferante senza impiego di mezzi tamponanti, nei quali è stato lasciata in camera anteriore durante l’esecuzione di tutto l’intervento e nei giorni a seguire una sostanza viscoelastica di sodio ialuronato (SH) 1.8%.

>> Pazienti e Metodi In questo studio sono state valutate in maniera retrospettiva le cartelle di 83 pazienti (83 occhi)

Valutazione del tono in pazienti sottoposti a faco, impianto di IOL e vitrectomia simultanei con uso di sodio ialuronato 1.8% in C.A.

visitati ed operati dallo stesso operatore negli ultimi 6aa in due diverse istituzioni. I pazienti sono stati visitati ed operati nel periodo compreso tra Gennaio 2000 e Settembre 2005. Dall’analisi retrospettiva delle cartelle cliniche dei pazienti operati si evidenzia la presenza di 2 sottopopolazioni di pazienti: Gruppo 1: 75 pazienti (75 occhi) affetti da retinopatia diabetica proliferante Gruppo 2: 8 pazienti (8 occhi) affetti da retinopatia diabetica proliferante e glaucoma primario ad angolo aperto in trattamento farmacologico. I criteri di inclusione dei pazienti sono stati: la presenza di una retinopatia diabetica proliferante senza trazioni tali de provocare distacco di retina, cataratta con significativa opacità della lente. I criteri di esclusione sono stati: precedente trattamento di chirurgia oculare, pazienti con glaucoma neovascolare. Tutti i pazienti sono stati sottoposti, nei tempi preoperatori, a visita oculistica completa che comprendeva: scrupolosa anamnesi specialistica e generale, valutazione del visus per lontano (in decimi), del visus per vicino (caratteri dal I al VI), attenta valutazione della IOP effettuata il giorno precedente all’intervento chirurgico con tonometro ad applanazione di Goldmann, esame biomicroscopico completo del segmento anteriore, eseguito alla lampada a fessura ed esame del fondo oculare, eseguito in midriasi farmacologica con oftalmoscopia indiretta tramite caschetto di Schepens e lente da +20 D e con biomicroscopia con lente + 90D. La visita oculistica post operatoria è stata eseguita in tutti i pazienti ad 1 mese esatto dall’intervento chirurgico. La valutazione della IOP nei tempi postoperatori invece è stata eseguita con tonometro ad applanazione di Goldmann a 6h, a 24h e a distanza di 1 settimana dall’intervento chirurgico.

>> Tecnica chirurgica La tecnica chirurgica consisteva nell’effettuare l’estrazione di cataratta prima di iniziare la vitrectomia. Si eseguiva un’incisione in cornea chiara di 3.2 mm e si provvedeva ad una facoemulsificazione con tecnica “stop and chop”, aspirazione delle masse corticali con manipolo monovia ed impianto di IOL acrilica idrofobica multipiece con il piatto ottico 6.5 mm previo riempimento con sostanza viscoelastica di sodio ialuronato 1.8%. Al termine dell’esecuzione dell’intervento di ca-

taratta, la camera anteriore veniva ulteriormente riempita con sostanza viscoelastica di sodio ialuronato 1.8% e si provvedeva alla sutura del taglio corneale con un punto staccato in nylon 10/0. Consecutivamente si eseguiva una vitrectomia via pars plana mediante 3 vie, vitrectomia centrale per liberare le briglie delle membrane trazionali adiacenti la regione maculare, rimozione delle trazioni antero-posteriori e circonferenziali con vitrectomia subtotale, rimozione dei tessuti fibrovascolari con le tecniche di segmentazione, delaminazione ed escissione “en bloc”. In caso di rimozione delle membrane trazionali, veniva applicata una diatermia a tutti i tufts fibrovascolari ed, al bisogno, veniva eseguito o completato il trattamento fotocoagulativo (endolaser). Inoltre veniva sempre eseguito un accurato esame della periferia retinica alla ricerca di eventuali rotture retiniche periferiche. Al termine dell’intervento se necessario veniva nuovamente introdotto sodio ialuronato 1.8% in camera anteriore. La sostanza viscoelastica utilizzata durante la procedura di facoemulsificazione, impianto di IOL e vitrectomia è una soluzione viscosa di sodio ialuronato all’1.8% e dal peso molecolare di 1.150.000 Daltons a catena breve, con un origine naturale ricavata dalla lavorazione di creste di gallo, con un pH di 7.2 -7.4. Lo ialuronato di sodio all’1.8% presenta un’osmolarità di 300mOsm/l, un punto di Cross-over di 0.1 Hz, una viscosità di 20.000 – 22.000 cPs, una pseudoplasticità +++, un angolo di contatto di 73°, un’alta adesività ed una coesività medio-bassa. Si presenta contenuta in una siringa dal volume di 1.1 ml provvista di viscocannula.

>> Analisi dei dati Abbiamo valutato la percentuale sia dei pazienti del gruppo 1 che del gruppo 2. Sono state analizzate le IOP medie dei pazienti rilevate a t=0 (il giorno prima dell’intervento), a t=1 (a 6h dall’intervento), a t=2 (a 24h dall’intervento) e a t=3 (ad 1 settimana dall’intervento). Abbiamo calcolato la deviazione standard e l’intervallo (range) delle pressioni a ciascun tempo sia per la totalità dei pazienti che per i due gruppi di pazienti. Inoltre sia per la popolazione totale dei pazienti che per entrambi i gruppi abbiamo calcolato lo scarto delle IOP nei diversi tempi dati e lo scarto delle IOP tra i 2 gruppi per valutarne l’andamento. 3 • 2010

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Fabio Fiormonte, Roberto Rizzo, Daniele Lorenzano

>> Risultati L’età media dei pazienti era 63.3 anni (+/-12.5 anni). Quarantacinque pazienti erano femmine (54.21%), 38 erano maschi (45,79%). Il gruppo 1 sottoposto ad intervento combinato di facoemulsificazione, impianto IOL e VTR era di 75 pazienti (90.36%) su 83. Il gruppo 2 sottoposto ad intervento combinato di faco, impianto IOL e VTR era di 8 pazienti (9.64%) su 83. La IOP media sul numero totale dei pazienti a t=0 è di 15.79 mmHg, a t=1 è di 19.29 mmHg, a t=2 è di 18.49 mmHg e a t=3 è di 16.49 mmHg. La IOP media del gruppo 1 di pazienti, non affetti da glaucoma, a t=0 è di 15.42 mmHg, a t=1 è di 18.92 mmHg, a t=2 è di 18.12 mmHg e a t=3 è di 16.12 mmHg come riportato in Tabella 1. La IOP media del gruppo 2 di pazienti, affetti da glaucoma, a t=0 è di 19.31 mmHg, a t=1 è di 22.80 mmHg, a t=2 è di 22.00

mmHg e a t=3 è di 20.00 mmHg come riportato in Tabella 2. Inoltre abbiamo calcolato gli scarti (Δ) delle IOP tra i tempi intermedi e t=0 per meglio valutarne l’andamento nei due gruppi presi in considerazione come espresso dalla Tabella 3.

>> Discussione Lo studio da noi condotto è un’analisi retrospettiva e soggetta al bias della selezione dei pazienti tipico di questi studi. Il numero dei pazienti inoltre non è, per ora, tale da considerare i risultati significativi, ma è valido solo per tracciare una iniziale valutazione. D’altra parte nell’elaborazione dello studio è stata rivolta un’attenzione speciale alla selezione dei pazienti basata esclusivamente sulla diagnosi e sul follow-up. L’andamento della IOP nella popolazione di pazienti conside-

Tabella 1 IOP media (mmHg), SD e range preoperatoria e postoperatoria Gruppo 1 Tempi

SH 1.8% Preoperatorio

(t=0)

15.42 mmHg (1.74) (10-20)

a 6h postop

(t=1)

18.92 mmHg (2.63) (13-25)

a 24h postop

(t=2)

18.12 mmHg (2.27) (13.22)

a 1 settimana postop (t=3)

16.12 mmHg (1.92) (10-22)

Tabella 2 IOP media (mmHg), SD e range preoperatoria e postoperatoria Gruppo 2 Tempi

SH 1.8%

Preoperatorio

(t=0)

19.31 mmHg (1.28) (17-21)

a 6h postop

(t=1)

22.80 mmHg (1.98) (21-27)

a 24h postop

(t=2)

22.00 mmHg (1.46) (21-25)

a 1 settimana postop (t=3)

20.00 mmHg (1.25) (18-22)

Tabella 3 D IOP (mmHg) con t=0 nei Gruppi 1 e 2

Tempi

Δ IOP (mmHg)

gruppo 1 a 6h

= 3.50 mmHg

gruppo 1 a 24h

= 2.70 mmHg

gruppo 1 a 1 settimana

= 0.70 mmHg

gruppo 2 a 6h

= 3.49 mmHg

gruppo 2 a 24h

= 2.69 mmHg

gruppo 2 a 1 settimana

= 0.69 mmHg

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Valutazione del tono in pazienti sottoposti a faco, impianto di IOL e vitrectomia simultanei con uso di sodio ialuronato 1.8% in C.A.

rati in questo studio nei diversi tempi pre e postoperatori, tende a rispettare i dati riportati in Letteratura12-14. Le valutazioni pressorie condotte da altri studi, svolti però su pazienti sottoposti unicamente ad intervento di facoemulsificazione ed impianto di IOL, hanno dimostrato un andamento sovrapponibile a quello da noi riscontrato14,15. L’andamento della IOP nel nostro studio, infatti, è stato caratterizzato da un picco dopo 6 ore dall’intervento, con una tendenza alla graduale diminuzione dei valori pressori dopo 24h, fino alla normalizzazione della IOP a distanza di 1 settimana circa dall’intervento. Inoltre, l’analisi dei valori della pressione intraoculare nei 2 gruppi di pazienti rivela la presenza di scarti pressori identici nei vari intervalli di tempo considerati, determinando un andamento della IOP sovrapponibile per tutti e i 2 gruppi di pazienti. Questi dati suggeriscono che l’impiego dello ialuronato di sodio 1.8% risulti compatibile con una corretta gestione dei valori della pressione intraoculare, anche nei pazienti affetti da patologia glaucomatosa. Le caratteristiche fisiche e reologiche dello ialuronato di sodio all’1.8% si prestano al suo utilizzo durante la procedura combinata di facoemulsifi-

Figura 1 Andamento IOP (mmHg) nei 2 gruppi di pazienti

cazione e VTR offrendo numerosi vantaggi come: la dilatazione meccanica della pupilla che spesso si restringe nel corso della facoemulsificazione, il mantenimento di una camera anteriore profonda ed otticamente trasparente, una buona resistenza alle manipolazioni bulbari, la compartimentalizzazione di camere separate. Inoltre in caso si rendesse necessario l’utilizzo di un mezzo tamponante (PDMS o gas), l’impiego dello ialuronato di sodio 1.8% e la potrebbe ridurre il rischio di shifting del mezzo tamponante dalla CV alla CA.

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Triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica per via juxtasclerale nel trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario

Paolo Lanzetta

Università degli Studi di Udine – Clinica Oculistica

RIASSUNTO Scopo: L’obiettivo del presente studio è valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione juxtasclerale posteriore di una nuova formulazione di triamcinolone acetonide per il trattamento dell’edema maculare diabetico diffuso, refrattario al trattamento laser. Tipo di studio: Studio prospettico non comparativo. Materiali e Metodi: Sono stati inclusi 22 occhi consecutivi con edema maculare diabetico diffuso e refrattario. Per ogni paziente è stata effettuata una valutazione oculistica completa comprensiva di determinazione dell’acuità visiva, tonometria ad applanazione, angiografia retinica con fluoresceina e mappatura maculare mediante tomografia a coerenza ottica. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a infusione juxtasclerale di 1.5 ml di una sospensione di 40 mg di triamcinolone acetonide, 20 mg di condroitin solfato e 15 mg di ialuronato sodico. Le visite di follow-up sono state previste dopo una settimana, 1 mese e 3 mesi dal trattamento e successivamente ogni 3 mesi. Risultati: Il follow-up medio è stato di 15,8±5,3 mesi e durante tale periodo i pazienti hanno ricevuto in media 1,9±0,8 trattamenti. Lo spessore foveale centrale e l’acuità visiva media(± SD) al baseline erano pari a 474.2±136.6 µm e 0.6±0.37 logMAR, rispettivamente. La riduzione media (± SD) dello spessore foveale centrale è stata di 136±108 µm a una settimana e 150,5±161,2 µm al termine del follow-up. Il miglioramento medio (± SD) in acuità visiva è stato di -0,18±0,21 logMAR al termine del follow-up. Sette pazienti (31.8%) sono stati posti in trattamento ipotonizzante per un aumento della pressione intraoculare. Conclusioni: La somministrazione juxtasclerale posteriore di triamcinolone acetonide in una formulazione modificata riduce efficacemente lo spessore foveale centrale e migliora significativamente l’acuità visiva.

PAROLE CHIAVE edema maculare diabetico triamcinolone acetonide infusione juxtasclerale diffusione transclerale KEY WORDS diabetic macular edema triamcynolone acetonide infusione juxtasclerale transcleral diffusion

ABSTRACT Purpose: To evaluate prospectively the efficacy and safety of posterior juxtascleral infusion of a new formulation of triamcinolone acetonide for refractory diffuse diabetic macular edema. Materials and Methods: Twenty-two consecutive eyes with refractory diffuse diabetic macular edema were included into the study. Each patient received a complete opthalmologic examination, including measurement of best corrected visual acuity (measured in logarithm of the minimal angle of resolution [logMar]), applanation tonometry, macular mapping using optical coherence tomography and digital fluorescein angiography. All patients received a suspension of 40 mg (1ml) triamcinolone acetonide, 20 mg sodium chondroitin sulphate and 15 mg sodium hyaluronate (1.5 ml), delivered posteriorly through a small conjunctival and Tenon’s incision. Patients were scheduled for follow-up examinations at 7 days, 1, 3, and every 3 months thereafter. Results: Mean follow-up was 15,8±5,3 months. Mean (± SD) reduction in macular thickness was 136±108 µm after 1 week of follow-up and 150,5±161,2 µm at the end of the study. Mean (± SD) improvement in visual acuity at the end of the follow-up was -0,18±0,21 logMAR. Seven patients (31.8%) required topical treatment due to significant intraocular pressure increase. Conclusion: Posterior juxtascleral infusion of a new formulation of triamcinolone acetonide effectively reduces macular thickening due to diffuse diabetic macular edema unresponsive to conventional grid laser photocoagulation and significantly improves visual acuity.

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Triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica per via juxtasclerale nel trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario

>> Introduzione L’edema maculare diabetico (EMD) rappresenta la causa principale di perdita visiva nei pazienti affetti da diabete mellito,1 colpendo il 29% dei pazienti con una durata di malattia di 20 o più anni.2 L’Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ha dimostrato l’efficacia del trattamento laser fotocoagulativo focale nel trattamento dell’edema maculare clinicamente significativo.3 Tuttavia, l’edema maculare diffuso, derivante da una rottura generalizzata della barriera emato-retinica, è necessariamente meno responsivo al trattamento laser4-6. Lee e Olk7, 8 hanno dimostrato che l’acuità visiva nei pazienti con questa condizione, a 3 anni dal trattamento a griglia iniziale, era migliorata nel 14.5%, non si era modificata nel 60,9%, ed era diminuita nel 24,6% dei casi. La limitata efficacia della fotocoagulazione laser sull’edema maculare diabetico diffuso ha spinto gli oftalmologi a valutare nuove possibilità terapeutiche. Diversi studi clinici hanno già dimostrato l’efficacia delle iniezioni intravitreali di triamcinolone acetonide (TA) nel ridurre l’edema maculare e nel migliorare l’acuità visiva; quantomeno nel breve termine.9-16 Tuttavia, la somministrazione intravitreale di triamcinolone acetonide può comportare potenziali eventi avversi anche gravi, tra i quali endoftalmite acuta infettiva ed endoftalmite non infettiva14, 17-20. Pertanto, alla luce dei rischi legati alla procedura e in ragione della necessità di somministrazioni ripetute per mantenere l’efficacia terapeutica, si stanno considerando sia vie di somministrazione alternative che l’utilizzo di impianti a rilascio controllato. Dosi terapeutiche di farmaco possono raggiungere il polo posteriore attraverso una diffusione transclerale, grazie a una somministrazione perioculare21. Una delle problematiche rilevate nel passato con questa modalità di somministrazione è stata l’elevata percentuale di reflusso del farmaco attraverso il sito d’iniezione21. Nel presente studio, il triamcinolone acetonide è stato miscelato con condroitinsolfato sodico e ialuronato sodico per aumentare la viscosità del composto. Le maggiori viscosità e densità e le proprietà biochimiche della sospensione ottenuta possono rappresentare un vantaggio rispetto alla formulazione standard nell’evitare il reflusso del farmaco, aumentare il tempo di contatto tra farmaco e sclera e influenzare la diffusione transclerale dello steroide.

Lo scopo di questo studio è dunque quello di valutare in maniera prospettica l’efficacia e la sicurezza dell’infusione juxtasclerale posteriore di questa formulazione modificata di triamcinolone acetonide, nel trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario al trattamento laser.

>> Metodi Il protocollo di studio aderisce ai principi della Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal comitato etico locale. Tutti i pazienti hanno fornito un consenso, scritto e informato, prima della loro inclusione nello studio. Sono stati reclutati 22 occhi di 18 pazienti affetti da edema maculare diabetico refrattario al trattamento laser e sono stati seguiti presso la Clinica Oculistica dell’Università degli studi di Udine.

Criteri di inclusione ed esclusione I pazienti per essere inclusi nello studio dovevano soddisfare i seguenti criteri: (1) avere più di 18 anni di età; (2) essere affetti da un EMD refrattario diffuso, definito come edema maculare clinicamente significativo (secondo la classificazione ETDRS)3 con una rottura generalizzata della barriera emato-retinica e leakage alla fluorangiografia coinvolgente il centro foveale e la maggior parte della zona maculare, non rispondente a un trattamento fotocoagulativo adeguato effettuato almeno 3 mesi prima della valutazione; (3) avere un riscontro alla valutazione tomografica di un valore di spessore foveale superiore a 300 µm, (4) avere un’acuità visiva compresa tra 0.2 e 1.3 logMAR. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con: (1) trazione vitreomaculare o membrana epiretinica; (2) storia di glaucoma non controllato (definita come pressione intraoculare superiore a 25 mmHg nonostante il trattamento) o glaucoma a bassa tensione, (3) utilizzo di corticosteroidi sistemici o oculari nei 6 mesi precedenti al baseline, (4) un’infiammazione intraoculare attiva o infezione sistemica, (5) un valore di emoglobina glicosilata (HbA1c) superiore al 10%, (6) una perdita visiva legata ad altre cause. 3 • 2010

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Valutazione pre-trattamento, follow-up e criteri di ritrattamento Ogni paziente è stato sottoposto ad una valutazione pre-trattamento mediante una visita oculistica completa, determinazione dell’acuità visiva corretta utilizzando le tavole ETDRS (LogMAR), tonometria ad applanazione, esame biomicroscopico. Sono state inoltre eseguite fotografie a colori del fundus e fluorangiografia retinica. Le valutazioni tomografiche sono state ottenute con un OCT di terza generazione. La valutazione OCT è stata effettuata da operatori esperti utilizzando il protocollo Fast Macular Thickness. Questa metodologia di analisi è stata descritta come efficace nel monitoraggio delle variazioni morfologiche negli occhi affetti da retinopatia diabetica e dotata di una buona riproducibilità13,23. Sono state effettuate visite di follow-up a 7 giorni dal trattamento e dopo 1 e 3 mesi e successivamente a cadenza trimestrale. A ogni visita i pazienti sono stati sottoposti a visita oculistica completa e a valutazione tomografica. La fluorangiografia retinica è stata eseguita a intervalli di 3 mesi. Eventuali ritrattamenti sono stati considerati a intervalli di 3 mesi, a discrezione dell’oftalmologo, sulla base della valutazione tomografica (CFT maggiore di 300 µm), dell’acuità visiva e dell’aspetto fluorangiografico. I pazienti sono stati monitorati durante il follow-

Tabella 1 Caratteristiche dei casi in studio n=22 Genere femminile, n(%)

7 (31.8%)

Età media (± SD), anni

66.9±11.9

Durata media (± SD) del DM, anni

16.8±14.2

Trattamento insulinico, n(%)

10 (45.4%)

Occhi fachici, n(%)

14 (63.6%)

Precedente trattamento prp, n(%)

17 (77.3%)

HbA1c media (± SD), %

7.4±1.3

BMI medio (± SD)

27.3±4.4

Pressione sistolica media (± SD), mmHg

136.7±16.7

Pressione diastolica media (± SD), mmHg

79.2±10.8

Spessore retinico foveale medio (± SD), µm

0.6±0.37

Pressione intraoculare media (± SD), mmHg

15.7±3.8

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Preparazione del farmaco e via di somministrazione Ogni paziente ha ricevuto, in condizioni sterili e in anestesia topica, una sospensione di 40 mg di triamcinolone acetonide, 20 mg di condroitinsolfato sodico e 15 mg di ialuronato sodico (1.5 ml), somministrati per via juxtasclerale posteriore. La procedura è stata la seguente: instillazione di iodio povidone 5% all’interno del fornice congiuntivale, applicazione in campo sterile di blefarostato e induzione di anestesia mediante lidocaina 2%. Seguono poi l’incisione della congiuntiva e della capsula di Tenone in sede supero-temporale a 7 mm dal limbus corneale, l’infusione del farmaco nello spazio juxtasclerale posteriore mediante cannula curva di Greenbaum, la retrazione della cannula applicando una leggera pressione mediante tampone sterile, la cauterizzazione della ferita chirurgica e l’instillazione di antibiotico. Obiettivi L’obiettivo principale dello studio è la riduzione dello spessore centrale foveale (central foveal thickness – CFT) valutato mediante OCT. La variazione standardizzata dell’ispessimento maculare (Standardized Change in Macular Thickening - SCMT) è stata calcolata utilizzando la formula di Chan e Duker: SCMT = (CFT iniziale - CFT finale)/(CFT iniziale - CFT normale).24 Il valore normale del CFT è stato considerato 182 µm per l’OCT Stratus12. In alcuni occhi il valore dello spessore foveale centrale è sceso al di sotto di 182 µm dopo iniezione del farmaco. Per tali pazienti è stato considerato normale il valore minimo raggiunto durante il follow-up. Obiettivi secondari sono le modificazioni dell’acuità visiva (logMAR), della pressione intraoculare e dell’emoglobina glicosilata.

472.5±138.9

Acuità visiva media (± SD), logMAR

up per potenziali effetti avversi secondari al trattamento con il corticosteroide o alla procedura chirurgica. Al termine dell’infusione è stata verificata la presenza o assenza di reflusso di farmaco attraverso il sito d’iniezione. Inoltre, durante il follow-up, sono state registrate eventuali variazioni nei valori dell’emoglobina glicosilata (HbA1c).

Risultati Sono stati arruolati nello studio 22 occhi di 18 pazienti che hanno soddisfatto i criteri di in-

Triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica per via juxtasclerale nel trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario

Tabella 2 Modificazioni dello spessore foveale centrale medio (CFT). Variazioni standardizzate dell’ispessimento maculare (SCMT) calcolate mediante formula di Chan e Duker 1 settimana 1 mese (n=22) (n=22)

3 mesi (n=22)

6 mesi (n=22)

9 mesi (n=22)

12 mesi 15 mesi 18 mesi (n=22) (n=15) (n=15)

21mesi (n=14)

24 mesi Last follow-up (n=11) (n=22)

-134.9 ±114.9

-105.9 ±105.5

-160.1 ±131.5

-128 -134 ±121.5 ±116,4

-220,9 ±162,4

-144,5 ±196,8

-150,5 ±1161,2

Riduzione media (± SD) del SCMT -47.4 dalla baseline, % ±28.9%

-53.3 -48.3 -37.5 -51.9 -42.6 -45,8 -33,5 -61 -22,7 ±27.3% ±31.9% ±34.7% ±38.1% ±38.5% ±37.8% ±43,9% ±30,3% ±81,8%

-38,4 ±65,5%

Riduzione del SCMT = 50%, n(%)

12 (54.5%)

14 (63,6%)

Variazione media (± SD) -135.7 della CFT ±108 dalla baseline, µm

10 (45.4%)

-155 ±106.6

12 9 12 (54.5%) (40.9%) (54.5%)

clusione. Il follow-up medio è stato di 15,8±5,3 mesi. Le caratteristiche pretrattamento sono riassunte nella tabella 1. Sono state effettuate in media (± SD) 1,9±0,8 iniezioni per occhio trattato. In 12 casi (54.5%) è stata sufficiente una sola iniezione durante i primi 12 mesi di followup. Non è stato osservato reflusso di farmaco in alcuna delle procedure.

Variazioni dello spessore retinico centrale Le variazioni dello spessore centrale foveale a seguito del trattamento sono riassunte nella Tabella 2 e nella Figura 1. La riduzione di almeno la metà dell’ispessimento foveale in eccesso rispetto ai valori normali si è verificata nel 63,6% dei casi al termine del follow-up. Al termine del periodo di studio la riduzione media dello spessore foveale

11 (50%)

6 (40%)

-125 ±145,6

8 10 6 (53,3%) (71,4%) (54,5%)

centrale è stata di 150.5±161.2 µm (p < 0.001, test Wilcoxon per campioni appaiati).

Variazioni dell’acuità visiva Gli effetti del trattamento sull’acuità visiva (logMAR) sono riassunti nella tabella 3 e nella figura 2. Alla fine dello studio, il miglioramento medio nell’acuità visiva è stato di -0,18±0,21 LogMAR (p < 0.001, test Wilcoxon per campioni appaiati); nel 68,2% degli occhi il miglioramento è stato di almeno 1 linea ETDRS; nel 31,8%dei casi, è stato superiore a 3 linee ETDRS. Durante il follow-up si sono verificati nel complesso 4 casi di calo del visus superiore o uguale a 3 linee. In 2 casi la causa del calo visivo è da imputarsi alla progressione della cataratta. Dopo l’intervento di facoemulsificazione e impianto di lente

Figura 1 Effetti del trattamento sullo spessore foveale centrale medio, variazione media ± deviazione stadard, numerosità campionaria (n)

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Tabella 3 Modificazioni dell’acuità visiva media (logMAR) rispetto all’ingresso nello studio 1 settimana 1 mese (n=22) (n=22) Variazione media (± SD) dell’AV dalla baseline, logMAR

-0.06 ±0.11

-0.11 ±0.14

3 mesi (n=22)

6 mesi (n=22)

9 mesi (n=22)

-0.15 ±0.24

-0.16 ±0.25

-0.15 ±0.22

12 mesi 15 mesi 18 mesi 21 mesi 24 mesi Last follow-up (n=22) (n=15) (n=15) (n=14) (n=11) (n=22) -0.15 ±0.21

-0.09 ±0.34

-0.15 ±0.21

-0.16 ±0.25

-0.15 ±0.15

-0.18 ±0.21

Incremento dell’AV >0 10 linee ETDRS, n(%) (45.4%)

14 (63.6%)

16 14 13 14 10 10 9 8 (72.7%) (63.6%) (59.1%) (63.6%) (66,6%) (66,6%) (64.3%) (72.7%)

15 (68,2%)

Incremento dell’AV =3 2 linee ETDRS, n(%) (9.1%)

3 (13.6%)

6 6 6 6 5 4 4 3 (27.3%) (27.3%) (27.3%) (27.3%) (33,3%) (26,7%) (28,6%) (27,3%)

7 (31,8%)

Diminuzione dell’AV >0 3 linee ETDRS, n(%) (13.6%)

1 (4.5%)

3 3 3 3 (13.6%) (13.6%) (13.6%) (13.6%)

3 2 2 1 (20%) (13,3%) (14,3%) (9,1%)

2 (9,1%)

2 (9.1%)

3 (20%)

Diminuzione dell’AV =3 0 linee ETDRS, n(%) (0%) AV stabile: variazione <1 9 linea ETDRS, n(%) (40.9%)

0 (0%) 7 (31.8%)

1 (4.5%)

3 (13.6%)

1 (4.5%)

1 (6,7%)

3 5 6 5 2 3 (13.6%) (22.7%) (27.3%) (22.7%) (13,3%) (20%)

1 (7,1%)

3 2 (21,4%) (18,2%)

5 (22,7%)

Figura 2 Effetti del trattamento sull’acuità visiva media (logMAR), variazione media ± deviazione stadard, numerosità campionaria (n)

intraoculare, l’acuità visiva è tornata al valore dei precedenti controlli. Negli altri due casi si è manifestata una recidiva dell’edema maculare, trattato in con un’ulteriore iniezione juxtasclerale di triamcinolone acetonide.

Effetti avversi Sono stati effettuati dei confronti seriati mediante test t per campioni appaiati per i valori di pres-

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sione intraoculare tra le varie visite di follow-up e la visita pre-trattamento. La differenza in pressione intraoculare rispetto all’inizio dello studio si è dimostrata statisticamente significativa solo dopo un mese di follow-up (p=0.007). Sette pazienti (31.8%) sono stati posti in trattamento ipotonizzante per poter raggiungere valori normotensivi. In 5 casi è stato sufficiente che il trattamento ipotonizzante fosse somministrato per il periodo

Triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica per via juxtasclerale nel trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario

Figura 3 Cannula di Greenbaum

di tempo intercorso tra una visita e la successiva. I rimanenti 2 pazienti hanno dovuto continuare la terapia per tutta la durata dello studio. Si è verificato un episodio di ptosi palpebrale (4.5%) e in 5 occhi su 14 fachici all’inizio dello studio (35.7%) è stato necessario procedere a rimozione del cristallino mediante facoemulsionificazione e impianto di IOL per progressione della cataratta. In tutti gli occhi trattati si è verificata, immediatamente dopo la procedura, una marcata chemosi che si è successivamente risolta senza sequele entro 2 giorni. Non si è verificato alcun caso di endoftalmite. I pazienti trattati sono stati monitorati per variazioni nei valori dell’emoglobina glicosilata. Per 14 dei pazienti inseriti nello studio è

Evoluzione dell’edema maculare diabetico diffuso refrattario dopo infusione juxtasclerale di triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica

Figura 4 Prima dell’iniezione: gli angiogrammi con fluoresceina precoce e tardivo dimostrano un’iperfluorescenza tardiva dovuta a una rottura generalizzata della barriera ematoretinica. La mappa maculare e la corrispondente scansione tomografica rivelano la presenza di un ispessimento marcato dello spessore retinico con ampi spazi cistoidi iporeflettivi. Dopo una settimana, un mese e tre 3 mesi dal trattamento si può notare una riduzione significativa dello spessore retinico accompagnata da un miglioramento dell’acuità visiva. Al sesto mese di follow-up si manifesta una recidiva dell’edema maculare e si decide pertanto per un nuovo trattamento. Dopo un anno di follow-up l’acuità visiva è migliorata di due linee rispetto al baseline. La mappa maculare e la corrispondente scansione testimoniano la significativa riduzione dell’ispessimento retinico rispetto all’ingresso nello studio.

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stato possibile ottenere questi dati in modo completo e per l’intera durata del follow-up. L’analisi ANOVA per misure ripetute ha dimostrato che i tassi medi di HbA1c non hanno subito variazioni significative in questi pazienti (F5,65 = 1,35, p= 0,25).

>> Discussione L’edema maculare è la principale causa di disabilità visiva nei pazienti affetti da retinopatia diabetica.26 Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato l’efficacia a breve termine della somministrazione intravitreale di TA nel trattamento dell’edema maculare diffuso refrattario alla terapia laser12-15. Beer et al.27 hanno osservato che una concentrazione adeguata è in grado di mantenere l’effetto terapeutico per circa 3 mesi dopo l’iniezione intravitreale di 4 mg di TA. Audren et al28. hanno riscontrato una durata massima dell’effetto terapeutico di circa 140 giorni, in accordo con quanto riscontrato in Letteratura12-16. Tra le problematiche legate all’impiego intravitreale del triamcinolone acetonide si riporta la possibilità non trascurabile di eventi avversi, anche gravi, legati sia alla procedura intraoculare che alla tossicità della soluzione iniettata sulle strutture intraoculari: endoftalmite acuta infettiva, endoftalmite non infettiva, potenziali cataratta e distacco retinico iatrogeni.29 Una revisione sistematica della Letteratura ha analizzato l’incidenza dell’endoftalmite a seguito dell’iniezione intravitreale di triamcinolone acetonide. Si sono verificati nel complesso 24 casi di endoftalmite su 1,739 procedure (1.4%)20. L’assorbimento transclerale può rappresentare una valida via per permettere al farmaco di raggiungere la retina maculare21,30,31. La sclera infatti, costituendo il 95% dell’area di superficie totale del globo oculare, fornisce una superficie di scambio di 17 cm2, offrendo un’ampia superficie per la diffusione del farmaco21. La sclera umana è permeabile a composti delle dimensioni dei destrani (70-kDa) e IgG dello stesso peso molecolare32. Pertanto, il TA, che possiede un peso molecolare di circa 400 Dalton, può facilmente diffondere passivamente attraverso la sclera. La somministrazione transclerale di TA è normalmente utilizzata per il trattamento di varie malattie infiammatorie oculari, e recentemente è stata proposta per il trattamento dell’edema maculare diabetico33-40. Diversi studi in passato

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hanno dimostrato che l’iniezione intravitreale di TA potrebbe essere più efficace rispetto all’infusione juxtasclerale posteriore per il trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario. Bonini-Filho et al.22 hanno confrontato, in uno studio prospettico e randomizzato, l’efficacia dell’infusione sottotenoniana posteriore e dell’iniezione intravitreale di triamcinolone acetonide in 28 pazienti con edema maculare diabetico refrattario. Nel gruppo di pazienti sottoposti a infusione sottotenoniana la differenza dello spessore foveale rispetto all’inizio dello studio non si è mai dimostrata statisticamente significativa nei 6 mesi di follow-up. Al contrario, l’iniezione intravitreale si è rivelata efficace per tutta la durata dello studio. Gli autori fanno notare però che tra i pazienti sottoposti a infusione sottotenoniana in 3 casi (21.4%) si è verificato reflusso di farmaco e ciò può aver influenzato l’efficacia di questa modalità di somministrazione. Cardillo et al.34 in uno studio retrospettivo condotto su 85 occhi trattati con un’infusione sottotenoniana posteriore di TA e su 41 occhi trattati con iniezioni intravitreali di TA, hanno dimostrato che nei pazienti con edema maculare diffuso, l’iniezione intravitreale di TA è stata più efficace rispetto all’iniezione posteriore sottotenoniana nel miglioramento anatomico e funzionale. Ozdek et al.33 hanno valutato retrospettivamente l’efficacia dell’infusione posteriore sottotenoniana e delle iniezioni intravitreali di TA nell’edema maculare diabetico refrattario. Sebbene l’effetto delle iniezioni sottotenoniane di 20 mg/0.5 mL sia stato meno eclatante rispetto a quello ottenuto con le iniezioni intravitreali di TA, si è tuttavia dimostrato efficace sia funzionalmente e anatomicamente con un effetto della durata di circa 3 mesi. Anche Bakri e Kaiser37 hanno dimostrato l’utilità di questa modalità di somministrazione, utilizzando 40 mg di farmaco, nel migliorare o stabilizzare l’acuità visiva nei pazienti con DME. In un periodo di 3 mesi, Choi et al.38 hanno confrontato l’efficacia in 60 pazienti affetti da DME di una singola iniezione posteriore sottotenoniana di 40mg con un’iniezione intravitreale, giungendo alla conclusione che la somministrazione sottotenoniana ha un effetto paragonabile a quello della via intravitreale, con il vantaggio di essere legata a minor rischi di aumento della pressione intraoculare. Nel loro recente studio, Cellini et al.40 hanno dimostrato che 3 mesi dopo la somministrazione, sia l’iniezione intravitreale di TA sia quella sottotenoniana

Triamcinolone acetonide in soluzione viscoelastica per via juxtasclerale nel trattamento dell’edema maculare diabetico refrattario

producevano un miglioramento equivalente di VA e un’altrettanto significativa riduzione dello spessore retinico. Nel presente studio è stato utilizzato il TA in una nuova formulazione, al fine di aumentarne la viscosità e densità, limitando così il reflusso e favorendo la permanenza del farmaco in sede retrofoveale. La doppia incisione congiuntivale e tenoniana, fino a identificare il piano sclerale, l’utilizzo della cannula di Greenbaum e la cauterizzazione della ferita a fine procedura sono manovre volte sia a ridurre il rischio di reflusso di farmaco, sia a favorire la localizzazione del farmaco in sede retromaculare. Tra le 34 iniezioni effettuate non si è verificato infatti alcun caso di reflusso. Come veicolo sono stati utilizzati l’acido ialuronico e il condroitin solfato in ragione di meccanismi biochimici e biomeccanici. L’idratazione, la diffusione dei soluti e il movimento dei fluidi attraverso la sclera sono, infatti, regolati dal contenuto in proteoglicani della matrice sclerale extrafibrillare e in funzione della natura idrofilica dei glicosaminoglicani che ne compongono le catene laterali.41 I proteoglicani più rappresentati sono decorina e biglicano, la cui componente mucopolisaccaridica è costituita da condroitin solfato e dermatan solfato42. Si può dunque ipotizzare che le interazioni tra i glicosaminoglicani che veicolano il triamcinolone acetonide e quelli della matrice sclerale possano modificare la diffusione del farmaco attraverso la sclera. In secondo luogo, le misure sperimentali della permeabilità sclerale sono basate su determinazioni di flusso allo stato stazionario. Il passaggio attraverso la sclera di un farmaco somministrato per via juxtasclerale posteriore è governato da una diffusione transiente che, qualora non venga utiliz-

zato un sistema a rilascio controllato, si esplica nell’ordine dei minuti, non garantendo così uno stato stazionario. Quindi, le misure sperimentali probabilmente sovrastimano la diffusione in vivo di un farmaco somministrato per via juxtasclerale21. La densità e la viscosità della formulazione adottata in questo studio dovrebbero garantire un tempo di contatto tra farmaco e sclera maggiore, avvicinando così i valori della permeabilità sclerale in vivo a quelli misurati in vitro. Nel presente studio, al termine del followup, è stata ottenuta una riduzione di almeno la metà dello spessore maculare in eccesso nella metà degli occhi trattati. Sebbene gli occhi inclusi nello studio fossero caratterizzati da un edema maculare diffuso refrattario, alla fine del periodo di follow-up, in circa un terzo dei casi si è verificato un miglioramento di almeno 3 linee ETDRS. I risultati ottenuti nel presente studio si discostano da quelli pubblicati nei precedenti lavori e sono particolarmente incoraggianti. Per concludere, la somministrazione juxtasclerale di TA in nuova formulazione è risultata efficace nel ridurre l’edema maculare retinico e migliorare l’acuità visiva. Benché consci che le limitazioni del presente studio risiedano nella limitata numerosità del campione, nell’assenza di un gruppo di controllo e nella mancata randomizzazione, riteniamo che l’efficacia del trattamento, la via di somministrazione extraoculare, la prolungata durata d’azione e la ridotta incidenza di effetti collaterali gravi facciano di questa modalità di trattamento un’alternativa efficace, che merita di essere approfondita in ulteriori studi, anche per quanto riguarda il trattamento degli edemi maculari diabetici diffusi naïve, in combinazione o meno con il trattamento fotocoagulativo laser.

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NOTE

AGGIORNAMENTI TERAPEUTICI

Nuovi concetti su farmaci biologici e patologie infiammatorie oculari

Piergiorgio Neri

Ospedali Riuniti “Umberto I-GM Lancisi-G Salesi”, Clinica Oculistica, Ancona

Il capitolo dell’immunologia oculare è in costante progresso. Abbiamo chiesto al gruppo di ricerca dell’Università di Ancona di farci il punto ad oggi sulle ultime novità. A nome loro, Piergiorgio Neri, esperto del settore, si è fatto carico di sviluppare l’articolo.

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Vittorio Picardo

>> Introduzione L’inizio del nuovo millennio ha inaugurato l’era dei così detti “farmaci biologici”: gli agenti biologici sono anticorpi monoclonali diretti contro molecole specifiche di superficie cellulare implicati nelle affezioni a matrice infiammatoria.1 Più specificatamente, si può dire che vi è un chiaro razionale nell’uso dei biologici nella gestione delle malattie infiammatorie oculari. L’approccio iniziale è rappresentato dall’impiego dei corticosteroidi sintetici, farmaci estremamente efficaci nel ridurre l’infiammazione, ma gravati da una vasta gamma di complicazioni se somministrati per un lungo periodo.2 Inoltre, nei pazienti affetti da malattie infiammatorie sistemiche, si aggiungono fattori di mortalità indipendenti.3 Per tali motivi, è di primaria importanza la ricerca, lo sviluppo e lo studio di altre opzioni terapeutiche. I farmaci definiti ‘steroid sparing’, includenti gli antimetaboliti (i.e. methotrexate, azatioprina e micofenolato mofetile), gli agenti alchilanti (i.e. clorambucile e ciclofosfamide) e gli inibitori delle cellule T (i.e. ciclosporina e tacrolimus) hanno prodotto significativi miglioramenti sia nel controllo della malattia che nella qualità della vita4,5. Tuttavia, anche questi farmaci possono avere gravi effetti collaterali ed è pertanto necessario un regolare controllo mediante esami di laboratorio. Negli ultimi decenni, grazie allo sviluppo di modelli animali6 ed allo sviluppo di tecniche viscochirurgia

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per ottenere campioni oculari dai pazienti7, è aumentata la conoscenza della patogenesi dell’infiammazione oculare ed in particolar modo delle uveiti immuno-mediate. Si tratta di patologie che presentano una significativa compartecipazione delle cellule T CD4+ e un ruolo importante svolto da macrofagi e da mediatori molecolari (molecole di adesione cellulare, citochine e chemochine, radicali liberi dell’ossigeno ed eicosanoidi). Questa crescente conoscenza dei meccanismi di infiammazione oculare ed i limiti delle terapie attuali, hanno incoraggiato i medici a considerare i farmaci biologici per il trattamento delle malattie infiammatorie oculari. Negli ultimi 5 anni, numerosi agenti biologici sono stati studiati per il trattamento delle uveiti, delle scleriti e delle infiammazioni orbitali. Tuttavia, la maggior parte della Letteratura pubblicata è incentrata sulle uveiti. In questo articolo, è riassunto lo stato attuale delle conoscenze, con particolare attenzione ai target specifici di questi agenti biologici che sono rappresentati da: Linfociti (i.e. cM-T412 diretto contro le cell T CD4+, alemtuzumab diretto contro tutti i subset linfocitari, e rituximab diretto contro le cellule B) Citochine (i.e. infliximab, adalimumab, etanercept e TNFr-Ig tutti diretti contro il fattore di necrosi tumorale alfa [TNF-α]) Recettori delle citochine (i.e. daclizumab diretto contro il recettore per interleuchina [IL]-2)

AGGIORNAMENTI TERAPEUTICI

A questi aggiungiamo altri due agenti, l’interferon-α (INFα) e le immunoglobuline intravenose (IVIG) che, sebbene non rispondano strettamente alla definizione di biologici, sono spesso inclusi in questo gruppo. Diversi farmaci sono poi all’orizzonte per la gestione delle malattie infiammatorie oculari.

>> Farmaci biologici aventi come bersaglio i subset linfocitari cM-T412 Il primo biologico usato per il trattamento delle malattie infiammatorie oculari è stato il cM-T412, un anticorpo murino-umanizzato anti- CD4. Circa un decennio fa, Thurau et al hanno trattato con una serie di infusioni intravenose di cM-T412, un uomo di 28 anni con uveite posteriore cronica bilaterale precedentemente trattato con immunosoppressione sistemica convenzionale.9 Il trattamento ha ridotto la frequenza e la severità della malattia per oltre 2 anni senza un’apparente tossicità. Tuttavia, in altri pazienti, l’anticorpo ha prodotto una riduzione delle cellule T CD4+ per più di 2 anni. Questa osservazione e il successo di infliximab, che è stato ricercato e sviluppato dallo stesso gruppo, può spiegare perché il cMT412 non è stato mai commercializzato. Alemtuzumab Alemtuzumab, conosciuto anche come Campath-1H, è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il CD-52, molecola localizzata sulla superficie di linfociti e monociti. Studi non comparativi hanno sostenuto l’uso di questo agente nel trattamento delle leucemie a cellule B e T, nella prevenzione della “graft versus host disease” e del rigetto dopo trapianto di cellule staminali8. L’utilizzo di alemtuzumab nel trattamento di malattie infiammatorie oculari, risale per la prima volta al 2000, quando Dick et al, in uno studio open-label con follow-up variabile, hanno usato alemtuzumab (10-12 mg/die per 5 giorni intravenoso) per trattare un gruppo di 10 pazienti con severa malattia infiammatoria oculare resistente al trattamento. Questo gruppo includeva, quattro casi di vasculite retinica, due casi di sclerocheratite associati rispettivamente con artrite reumatoide (RA) e granulomatosi di Wegener e singoli casi di oftalmia simpatica, malattia di Behçet, rigetto di trapianto corneale ed infiammazione

orbitale di Wegener10. Dopo il trattamento, dei dieci pazienti, otto hanno avuto una remissione della malattia, mentre negli altri due la malattia è divenuta più facile da controllare tanto da ridurre considerevolmente l’immunosoppressione sistemica. In uno studio seguente, condotto da alcuni dello stesso gruppo, è descritto il successo nel trattamento con alemtuzumab di 18 pazienti con malattia di Behçet11. Sebbene la malattia oculare non era descritta in modo specifico, 12 pazienti avevano un coinvolgimento oculare. Più di tre quarti dei pazienti arruolati hanno avuto una remissione in sei mesi, sebbene nella metà di questi non si sia mantenuta dopo un follow up durato 3 anni. Alemtuzumab è associato con un’alta incidenza di reazioni all’infusione e ad una considerevole tossicità ematologica, ciò spiega forse perché questa forma di terapia non ha ottenuto la stessa popolarità degli anti-TNF.

Rituximab Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umanizzato diretto contro il CD20, antigene delle cellule B. Questo antigene è espresso su tutte le cellule B fino alla loro differenziazione in plasmacellula matura12, e il trattamento con rituximab comporta una riduzione marcata del numero delle cellule B sia normali che patologiche13,14. Il rituximab è stato inizialmente impiegato nel trattamento dei linfomi a cellule B15,16. Tuttavia, molto recentemente, questo agente è stato usato con successo in condizioni che sono state considerate tradizionalmente come malattie autoimmuni mediate principalmente da cellule T, come la RA, il lupus eritematoso sistemico (SLE) e la granulomatosi di Wegener. Edwards et al hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio controllato randomizzato di 161 pazienti con RA attiva che mostrava una riduzione del 50% dell’attività di malattia rispetto a quelli trattati con il solo methotrexate. Si aggiunga che una riduzione maggiore è stata vista in quelli trattati con due infusioni di rituximab (1000 mg) in associazione al methotrexate17. Ancora più rilevante è stato il fatto che nelle 24 settimane di follow up non è stata necessaria una nuova infusione per controllare l’attività della malattia. Il rituximab è stato impiegato anche nel lupus eritematoso sistemico (SLE) clinicamente attivo. Un trial open-label, a dose-escalation condotto da Looney et al in 18 pazienti con SLE, ha mo3 • 2010

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strato una significativa riduzione dell’attività di malattia anche senza un cambiamento del titolo sierico di anticorpi anti-dsDNA13. Tuttavia, questo effetto sull’attività di malattia si è avuto solo nei 12 pazienti in cui si è osservato una effettiva riduzione delle cellule B dal sangue periferico dopo terapia con il farmaco, mentre il miglioramento è stato minimo in quelli che hanno mantenuto alti livelli di cellule B. L’utilizzo di rituximab nei pazienti con granulomatosi di Wegener è stato limitato a 11 pazienti con malattia refrattaria alle dosi massimamente tollerate di ciclofosfamide e glucocorticoide18. Tre di questi 11 pazienti presentavano un coinvolgimento oculare. Il trattamento prevedeva una infusione di rituximab (375 mg/m2) ogni settimana per quattro settimane, in combinazione con alte dosi orali di prednisone successivamente scalato. Tutti gli 11 pazienti hanno avuto una deplezione delle cellule B circolanti, una riduzione degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili e dei markers infiammatori e una remissione della malattia entro 6 mesi. Tuttavia, sei pazienti hanno richiesto un ritrattamento con rituximab durante il follow-up, durato dai 10 ai 44 mesi, o per ripresa della malattia o come trattamento preventivo in presenza di un aumento del titolo di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili in combinazione con un aumento della conta delle cellule B. Ciò concorda con i risultati di un’altra piccola serie di tre pazienti dove, dopo una quasi completa remissione iniziale della malattia, si è osservata una ripresa della malattia in tutti i pazienti19. È interessante notare che, due dei tre pazienti di questa serie avevano un granuloma retro-orbitale o una massa sinusale che sembrava non rispondere al trattamento con rituximab. Il successo di rituximab in queste malattie, tradizionalmente considerate mediate da cellule T, indica che le cellule B devono avere un ruolo molto più ampio nella patogenesi delle malattie autoimmuni di quello generalmente considerato. Ciò è ulteriormente sottolineato dall’effetto terapeutico di rituximab nell’attività di malattia di SLE in assenza di una riduzione del titolo autoanticorpale, che dimostra come la produzione di auto-anticorpi e quindi il ruolo delle cellule B come precursori di cellule responsabili della secrezione di anticorpi specifici, non sia l’unico, ma si aggiunge al ruolo critico delle cellule B nell’attivazione delle cellule T20. La RA, la SLE e la granulomatosi di Wegener

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sono condizioni in cui si associano comunemente scleriti e malattie infiammatorie orbitali e rituximab può rappresentare un efficace trattamento per casi di sclerite refrattaria e di infiammazione orbitale non-infettiva, come riportato in due case report. Il primo, è un caso di sclerite anteriore refrattaria in corso di sindrome di Sjögren primaria, che ha mostrato una completa risoluzione della malattia con 4 settimane di infusioni settimanali di rituximab (375 mg/m2) seguito da un mantenimento con micofenolato mofetile21. Il secondo, descrive il successo della gestione di una sclerite associata a granulomatosi di Wegener mediante una singola infusione di rituximab (1000 mg) seguita da un mantenimento con ciclofosfamide, che ha indotto una remissione che si è protratta nei 7 mesi di follow up22. Sebbene questi report siano promettenti, è necessario eseguire ulteriori studi per provare l’efficacia di rituximab nelle malattie infiammatorie oculari. Per quanto riguarda la sicurezza, rituximab sembra essere molto ben tollerato, si possono avere reazioni di ipersensibilità, ma non sono comuni infezioni maggiori durante il periodo di deplezione delle cellule B23.

>> Farmaci biologici aventi come bersaglio le citochine anti-TNF Nella letteratura oftalmologica un ruolo centrale è svolto dai cosiddetti “anti-TNF”, farmaci che inibiscono l’azione della citochina infiammatoria, TNFα. Il TNFα è una citochina infiammatoria prodotta da una varietà di cellule includenti varie sottoclassi di leucociti; ha multiple azioni che possono promuovere l’infiammazione e che includono l’attivazione dei macrofagi, l’aumento di adesione alle cellule endoteliali vasali, la migrazione e la maturazione delle cellule dendritiche, l’attivazione dei neutrofili e delle cellule NK24. La prova che il TNFα potrebbe partecipare alla patogenesi delle malattie infiammatorie oculari, proviene da studi condotti sia su animale che su uomo. Sui topi è stato dimostrato che l’infiammazione del segmento anteriore indotta da un’iniezione sistemica di lipopolisaccaride è associata ad una precoce produzione di citochine25. La neutralizzazione del TNFα in topi con uveoretinite autoimmune sperimentale, una malattia in-

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fiammatoria oculare mediata da cellule T dirette contro l’antigene fotorecettore,sopprime il danno retinico26. Nell’uomo la presenza di TNFα è stata dimostrata nell’umor acqueo e nel siero di pazienti con uveite27,28. Gli anti-TNF che sono stati usati per il trattamento delle malattie infiammatorie oculari includono gli anticorpi diretti contro il TNFα (i.e. infliximab e adalimumab) e le forme solubili di uno o dell’altro dei due recettori di superficie cellulare attraverso i quali agisce il TNFα (i.e. proteina di fusione p55-IgG1 e etanercept o proteina di fusione p75-IgG1).

Infliximab L’infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino-umanizzato IgG1k che lega il TNFα sia circolante che legato alla membrana e che si è dimostrato efficace nel trattamento di RA29,30 e delle manifestazioni sistemiche di altre malattie infiammatorie correlate ad uveite quali, la spondilite anchilosante (AS)31,32, la malattia di Crohn33, la malattia di Behçet34,35 e la sarcoidosi36. Viene somministrato tramite infusioni endovenose e spesso, sebbene non necessariamente, in associazione con un altro agente immunosoppressore sistemico, più comunemente il methotrexate. Negli ultimi anni si è registrata una sempre crescente quantità di report attestanti i benefici di infliximab nella terapia delle uveiti, in particolare nella malattia di Behçet, come dimostrato dal beneficio ottenuto da piccole e medie serie di pazienti con forme refrattarie, tramite la somministrazione di singole o multiple infusioni di infliximab. Nella più grande di queste, Sfikakis et al hanno trattato 25 pazienti con esacerbazione di uveite in corso di malattia di Behçet, con una singola infusione di infliximab (5 mg/kg)37. Entro 28 giorni, tutti i pazienti mostravano una completa risoluzione della retinite e della vitreite. In totale, 15 pazienti hanno continuato la terapia con infliximab, ricevendo quattro infusioni in 32 settimane. Di questi pazienti il 60% è rimasto in remissione e la frequenza di riacutizzazioni è diminuita dal 2.5 nei 6 mesi antecedenti la terapia con infliximab a 0.5 durante il periodo di studio. Tugal-Tutkun et al hanno ottenuto simili effetti anti-infiammatori in 13 pazienti che hanno ricevuto quattro infusioni in un trial open-label, tuttavia, solo uno dei 13 pazienti ha mantenuto la remissione ad un anno dalla sospensione del trattamento38. 13 pazienti sono stati valutati da

Ohno et al ed è stata confrontata la frequenza delle riacutizzazioni prima e dopo due dosi di terapia con infliximab per un periodo di 14 settimane39. Una dose di 5 o 10 mg/kg ha portato ad una riduzione significativa della frequenza di riacutizzazioni, da circa quattro riacutizzazioni in 14 settimane prima della terapia con infliximab a 0.96 e 0.16 in 14 settimane, rispettivamente. La consistenza e il grado di risposta positiva ottenuti negli studi pubblicati in letteratura peer-reviewed hanno portato un autore a definire l’infliximab, il gold standard nel trattamento dell’uveite refrattaria di Behçet40. Studi condotti su popolazioni più eterogenee hanno dato risultati similmente promettenti. Suhler et al hanno condotto uno studio prospettico, open-label su 31 pazienti con malattia infiammatoria del segmento posteriore non infettiva, di questi pazienti 24 hanno avuto beneficio da tre infusioni di infliximab (3-5 mg/kg) dopo 10 settimane di terapia, e 7 di 14 pazienti hanno mantenuto il beneficio dopo aver completato un anno di terapia con infliximab (3-10 mg/kg ogni 8 settimane)41. Il beneficio è stato accertato usando un endpoint comprendente diversi parametri quali, l’acuità visiva, il controllo dell’infiammazione, la capacità di ridurre i farmaci, la fluorangiografia e la tomografia a coerenza ottica per graduare l’edema maculare cistoide. Lindsted et al hanno arruolato 13 pazienti, ognuno dei quali ha ricevuto una sola infusione di infliximab (3 mg/kg), seguita da un infusione aggiuntiva se necessaria clinicamente42. In tutti i 13 pazienti è migliorata l’infiammazione oculare, e nella maggior parte dei casi, anche l’acuità visiva. Joseph et al hanno usato infliximab (5 mg/kg) per trattare 5 pazienti con uveite refrattaria, quattro dei quali hanno mostrato una buona risposta, il quinto paziente ha sviluppato successivamente una tubercolosi oculare e sistemica, sottolineando il bisogno di screening di questa infezione prima di bloccare il TNF43. Lo studio retrospettivo condotto da Murphy et al, coinvolgeva tre pazienti con uveite e quattro con sclerite, tutti refrattari all’immunosoppressione convenzionale, sei dei sette pazienti hanno sperimentato una riduzione dell’infiammazione oculare dopo una media di sette infusioni di infliximab44. El-Shabrawi ed Hermann hanno trattato sette pazienti con uveite anteriore refrattaria HLA B27 positiva mediante 3 • 2010

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una singola infusione di infliximab (10 mg/Kg) e hanno registrato in tutti i pazienti una riduzione immediata dei segni di infiammazione, sebbene quattro pazienti abbiano avuto una recidiva entro sei mesi, richiedendo una infusione aggiuntiva45. L’efficacia di infliximab è stata valutata anche nell’edema maculare in corso di uveite cronica e nella neovascolarizzazione del segmento posteriore47. In una serie di sette pazienti con miosite orbitale idiopatica resistente alle terapie tradizionali, tra cui radioterapia e farmaci anti-infiammatori, si è avuta una ottima risposta al trattamento con infliximab, come riferito da Garry et al48. È stato anche sottolineato un ruolo potenziale dell’infliximab nel trattamento dell’infiammazione orbitale di Wegener49. Diversi studi hanno dimostrato una lieve tossicità, ad eccezione dello studio di Suhler et al, che ha riportato un tasso superiore al previsto di lupus farmaco-indotto (i.e. due casi su 23 pazienti, entro 1 anno dall’inizio del trattamento), oltre a casi di insufficienza cardiaca congestizia, eventi trombotici e neoplasie41. Due pazienti hanno avuto una regressione della neovascolarizzazione con concomitanti emorragie vitreali. Sono comuni le reazioni all’infusione che vengono abitualmente trattate con antistaminici e analgesici, corticosteroidi in alcune occasioni, ma può essere anche richiesta la sospensione del trattamento. Lo sviluppo di anticorpi antinucleari è tipica di pazienti che sono stati trattati con infusioni multiple, ma non sembrano predire né un minore effetto terapeutico né lo sviluppo di tossicità50,51. Severi effetti collaterali della terapia con infliximab sono la riattivazione di tubercolosi latente52, l’insufficienza cardiaca congestizia53, e l’esacerbazione o l’esordio di una malattia demielinizzante54, che rappresentano tutti delle controindicazioni al blocco del TNF.

Adalimumab Adalimumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato diretto contro il TNFα, efficace nel trattamento di RA55 e dell’ artrite psoriasica56. Non ci sono report nella letteratura pubblicata, sul suo uso nell’uveite e nella sclerite, sebbene ci sia un case report sul suo ruolo positivo in un paziente con miosite orbitale57. Adalimumab è somministrato con iniezioni sottocutanee alla dose di 40 mg ogni 2 settimane. Come etanercept, il più comune effetto collate-

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rale di adalimumab è una reazione all’infusione autolimitante, sebbene sia necessario attuare sia per questo che per tutti i bloccanti il TNF, opportune precauzioni per lo sviluppo di infezioni. Il report più rilevante su adalimumab in uveite è stato recentemente pubblicato da Rudwaleit et al58. Gli autori hanno valutato gli effetti di adalimumab sulla frequenza dell’uveite anteriore (AU) in pazienti con AS. In questo studio 1250 pazienti con uveite anteriore attiva sono stati arruolati in uno studio multicentrico, non controllato, open label. I pazienti sono stati trattati con adalimumab, 40 mg a settimane alterne per un massimo di 20 settimane. La valutazione complessiva di adalimumab è stato soddisfacente: il trattamento ha portato alla riduzione clinicamente rilevante nell’incidenza delle riacutizzazioni di AU. Inoltre, i risultati di questo studio sono rafforzati dal gran numero di pazienti e dalla sua natura prospettica. Altra affezione di grande importanza clinica trattata con adalimumab è la malattia di Behçet. Recentemente, Mushtaq et al descritto per la prima volta i risultati clinici di tre pazienti con malattia di Behçet in remissione, la cui terapia con infliximab era stata sostituita da adalimumab. Dopo l’introduzione adalimumab, tutti i pazienti sono rimasti in condizione di remisione, con acuità visiva stabile. Gli autori hanno ipotizzato che Adalimumab possa garantire un controllo ottimale della malattia di Behçet59, pari a quanto mostrato da Infliximab. Un altro aspetto importante inerente i farmaci biologici è la possibilità di passare da un determinato agente anti-TNF-α ad un altro, non appena un certo anti-TNF-α non è in grado di mantenere la remissione della malattia: recentemente, Takase et al60 hanno riportato la loro esperienza dove infliximab veniva cambiato con successo da adalimumab in un paziente affetto da malattia di Behçet, che aveva sviluppato allergia verso infliximab. Stessi risultati soddisfacenti si sono osservati in uno studio pilota sulle uveiti refrattarie: DiazLlopis M et al61 hanno descritto l’efficacia e la sicurezza di Adalimumab in 19 casi di uveite autoimmune refrattaria alle tradizionali terapie immunosoppressive, ribadendone i promettenti effetti terapeutici. Il cardine della terapia iniziale per le forme più gravi sono i corticosteroidi per via orale, in

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quanto la somministrazione perioculare e periarticolare non può essere facilmente utilizzata nei bambini. Tuttavia, possibili gravi effetti collaterali di tale terapia sono la sindrome di Cushing, l’osteoporosi, la necrosi asettica delle ossa, le infezioni secondarie, i disturbi comportamentali e il ritardo della crescita. In questi casi è obbligatorio aggiungere un agente immunosoppressivo come metotrexato, ciclosporina A, azatioprina, e recentemente anche micofenolato mofetile62. Il sottotipo di uveite più rilevante nei bambini è l’uveite anteriore associata a JIA, anche se altre forme uveitiche possono colpire i giovani, come l’uveite intermedia e l’uveite posteriore. In uno studio retrospettivo osservazionale, Tynjälä P et al63 hanno valutato l’efficacia di adalimumab nell’ uveite secondaria a JIA, riportando che il numero medio di riacutizzazioni/anno diminuiva significativamente durante il trattamento con adalimumab.

Altri anti-TNF Etanercept è una proteina di fusione dimerica consistente della porzione legante il ligando del recettore umano p75 TNF legato alla porzione Fc della immunoglobulina umana IgG1, e viene anch’esso somministrato con iniezioni sottocutanee. Diversamente da infliximab, etanercept lega solo le citochine libere e lega sia il TNFα che il TNFα o linfotossina. Purtroppo, l’uso di etanercept nelle uveiti non è più raccomandato alla luce della grande quantità di esacerbazioni uveitiche provocate dall’uso del farmaco stesso64-67. Alla fine degli anni ’90, il Therapeutic Antibody Centre ad Oxford (UK) ha sviluppato una proteina di fusione anti- TNFα per la somministrazione endovenosa. Questo agente è stato usato da Murphy et al per trattare 17 pazienti con infiammazione intraoculare recalcitrante del segmento posteriore. In questa serie, il 53% dei pazienti ha mostrato un aumento di due-linee dell’acuità visiva ed il 71% ha ottenuto una risoluzione dell’infiammazione entro un mese di trattamento68,69. La risposta è stata correlata con un aumento nel sangue periferico di cellule T CD4+ producenti IL-10. Il profilo di efficacia/sicurezza del farmaco è stato notevole e questo è stato supportato da risultati di valutazione della qualità della vita: le uniche complicazioni registrate sono state minime reazioni all’ infusione e una transitoria linfopenia. Tuttavia, questo farmaco non è disponibile

in commercio e i risultati sul suo utilizzo sono limitati a quelli ottenuti in questo singolo studio. Come prima riportato, ci sono state delle polemiche in letteratura sulla possibilità che il blocco del TNF possa o meno predisporre allo sviluppo di uveite in alcune persone70,71. Tuttavia, tali considerazioni rimangono ad oggi controverse72.

>> Farmaci biologici aventi come bersaglio i recettori per le citochine Daclizumab Daclizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la subunità α del recettore per l’IL-2 presente sulla superficie dei linfociti T. L’interazione tra l’IL-2 e il suo recettore è una tappa fondamentale per la proliferazione e la differenzazione delle cellule T. L’utilizzo di daclizumab è approvato per prevenire il rigetto dopo trapianto renale ed è stato ampiamente studiato per il trattamento nei trapianti di diversi organi solidi, generalmente in associazione con altri immunosoppressori come il prednisone, gli antimetaboliti e gli inibitori di calcineurina73,74. Studi aggiuntivi hanno sottolineato l’efficacia della terapia con daclizumab nel trattamento della sclerosi multipla75,76, delle graft-versushost disease77, della psoriasi78 e nelle neoplasie con alti livelli di cellule CD-25 positive79,80. Anche l’uveite refrattaria è stata efficacemente controllata con daclizumab, come dimostrato da numerosi piccoli trial non controllati. Nello studio di Nussemblatt et al, daclizumab è risultato un trattamento efficace e ben tollerato per 8 di 10 pazienti con uveite trattati per un periodo di oltre 12 mesi e che ha permesso a tutti gli otto pazienti di sospendere i corticosteroidi e gli altri immunosoppressori in 8 settimane81. Sette di questi otto pazienti hanno mantenuto con successo questa terapia durante i 4 anni di follow up82. Papaliodis et al hanno valutato 27 occhi di 14 pazienti con diverse malattie infiammatorie oculari quali, uveite, sclerite e penfigoide oculare cicatriziale, refrattarie alle terapie standard e hanno osservato una riduzione dell’infiammazione nel 59% degli occhi83. In entrambi gli studi precedentemente menzionati, daclizumab è stato somministrato per via endovenosa con infusioni di 1 mg/kg somministrate ogni due settimane dalla settimana 0 alla 8, ogni tre settimane dalle setti3 • 2010

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mane 12 alla 24 e successivamente ogni quattro settimane. È stata testata una preparazione per via sottocutanea, ma non è ancora disponibile in commercio. Tuttavia, i dati preliminari suggeriscono che questa formulazione possa essere equivalente alla forma endovenosa84. Daclizumab è stato generalmente ben tollerato negli studi in corso di uveite, i più comuni effetti collaterali riportati includono rash cutanei psoriasiformi, linfoadenopatie, modesti edemi periferici e infezioni. Le infezioni sono generalmente lievi, non richiedono la sospensione della terapia, ma possono essere seri specialmente quando usato con chemioterapici citolitici85.

>> Altri farmaci biologici Immunoglobuline intravenose Le immunoglobuline intravenose sono state inizialmente sviluppate per trattare pazienti con immunodeficienze, ma fin dall’inizio sono risultate estremamente efficaci in diverse malattie immuno-mediate, come la sindrome di Guillan-Barre86 e la malattia di Kawasaki87. Tuttavia, l’esatto meccanismo di azione delle IVIG in queste malattie immuno-mediate rimane sconosciuto. Sono state postulate diverse teorie tra cui l’inibizione delle citochine, o la soppressione delle risposte delle cellule B86. Più recentemente è stato suggerito che le IVIG possano attivare la via dell’inibizione dell’Fc Receptor88. Poiché le IVIG non determinano una immunosoppressione sistemica, non sono responsabili dell’insorgenza di infezioni opportunistiche che rappresentano il principale svantaggio della terapia immunosoppressiva standard. In uno studio prospettico open-label, Rosenbaum et al hanno trattato con IVIG 10 pazienti con uveite bilaterale refrattaria ad altre forme di immunosoppressione89. Di questi 10 pazienti, 5 hanno ottenuto un costante e consistente beneficio per un periodo medio di 11 mesi. La stessa terapia è stata effettuata in 18 pazienti con corioretinopatia di Birdshot, come riportato da LeHoang et al.90 Nonostante l’entusiasmo iniziale, le IVIG si sono dimostrate una risorsa limitata ed inoltre estremamente costose con numerosi effetti collaterali quali tromboembolismo, meningite asettica e rischio di trasmissione di infezioni per via ematica.

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Interferone Gli interferoni sono un gruppo di citochine che includono INFα, Interferon-β ed Interferon-γ, prodotte prevalentemente in risposta ad infezioni virali. Per le sue proprietà antivirali, l’INFα è stato usato per la prima volta in pazienti con malattia di Behçet che erano intolleranti o refrattari alle terapie immunosoppressive standard. Sebbene l’uso degli interferoni sembrava contradditorio per il loro effetto pro-infiammatorio, il razionale del trattamento si fondava sul fatto che la malattia di Behçet può essere innescata da un’infezione virale. Un trial prospettico in pazienti con malattia di Behçet refrattaria senza coinvolgimento oculare ne ha suggerito l’efficacia91, e diverse piccole serie di casi hanno riportato, dopo l’uso di INFα o di interferon-β, remissioni significative senza una grave tossicità in pazienti con malattia di Behçet e severo coinvolgimento oculare92-94. Più recentemente un grande studio prospettico multicentrico, diretto da Kotter et al e coinvolgente 50 pazienti, ha confermato i risultati eccellenti precedentemente osservati95. Gli effetti collaterali del trattamento con interferone sono tuttavia da tenere presenti: il 100% dei pazienti ha riferito artralgie e febbre nella prima settimana di trattamento, arrossamento locale e fastidio nel sito di iniezione95. A questi si aggiungono leucopenia (40% dei soggetti), alopecia (24% dei soggetti), depressione (8% dei soggetti), con un paziente che ha richiesto una terapia antidepressiva e una riacutizzazione della psoriasi.

>> Farmaci biologici di nuova generazione Abatacept Abatacept è una proteina di fusione solubile composta dal dominio legante il ligando dell’antigene 4 associato al linfocita T(CTLA-4) e da un frammento dell’immunoglobulina umana96. Il CTLA-4 è normalmente espresso sulla superficie delle cellule T e previene la stimolazione di queste cellule attraverso la via di co-stimolazione CD80/86. Come risultato, la cellula T che non riceve la costimolazione CD80/86, non viene innescata o attivata e diventa anergica. Il segnale mediato da CTLA-4 è anche in grado di aumentare la soglia di attivazione delle cellule T, permettendo così di inibire l’attivazione delle cellule T senza causarne una loro deplezione97.

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Ne deriva che abatecept mima l’azione di CTLA4 ed è il primo di una nuova classe di farmaci chiamati bloccanti dei costimolatori98. L’uso di abatecept è stato studiato in RA, una malattia autoimmune che si pensa sia mediata principalmente dalle cellule T96,99. Questi risultati sono certamente promettenti, soprattutto per quei pazienti che risultano refrattari all’immunosoppressione standard e ai più recenti anti-TNF. Tuttavia, rimane ancora sconosciuta la sicurezza e l’efficacia di abatacept nelle malattie infiammatorie oculari.

Tocilizumab Tocilizumab, precedentemente conosciuto come ‘MRA’, è un anticorpo monoclonale ricombinante umano anti recettore per IL-6. L’IL-6 è una citochina pleiotropica che regola l’infiammazione, stimola la maturazione delle cellule B ed ha anche un ruolo nel riassorbimento osseo100. Pertanto, tocilizumab è stato inizialmente studiato in quelle malattie in cui si registra un aumento dei livelli circolanti di IL-6, come la RA, la JIA e le malattie infiammatorie intestinali101-105. In letteratura, dati sull’uso di tocilizumab in RA, derivano da due studi controllati, randomizzati. Il primo è uno studio dose-escalation in 45 pazienti con malattia clinicamente attiva nonostante l’uso di almeno un agente immunosoppressivo oltre il corticosteroide. I pazienti sono stati trattati con una singola infusione di tocilizumab (0.1, 1,5 o 10 mg/kg) o con placebo. Dopo 8 settimane di follow up, si è osservata una riduzione significativa dell’attività di malattia nel gruppo di pazienti trattati con 5 mg/ kg rispetto a quelli trattati con placebo102. Successivamente, un grande studio multicentrico, in doppio cieco, placebo-controllato comprendente 164 pazienti103 ha dimostrato un miglioramento clinico significativo rispetto al gruppo placebo (78% vs. 10%, P<0.001). L’efficacia di tocilizumab nelle affezioni uveali rimane ancora da valutare.

>> Conclusioni La Letteratura medica ha accolto con grande entusiasmo il successo che i diversi agenti biologici hanno avuto nel trattamento di malattie infiammatorie resistenti alle terapie standard. Questo entusiasmo si è esteso all’oftalmologia, quando si sono osservate drammatiche remissioni in pazienti con malattie infiammatorie oculari che non avevano risposto ad altri trattamenti. Poiché

le malattie infiammatorie oculari e i loro sottotipi sono disordini eterogenei, sono necessari dei trial clinici che devono stabilire quali subset possono essere responsivi ai vari agenti biologici. Purtroppo, dato che queste condizioni non sono frequenti e che studi clinici multicentrici richiedono un finanziamento consistente da parte delle compagnie farmaceutiche e degli altri organi di finanziamento, è probabile che il trattamento delle malattie infiammatorie oculari da parte degli oculisti, continuerà a basarsi sui dati che provengono dalla letteratura medica generale e da studi open-label che arruolano un piccolo numero di pazienti. Nel bilancio di questi trattamenti va considerato che, questi farmaci sono molto costosi, sono utilizzabili solo in alcuni pazienti e, sebbene i farmaci biologici promettono di ridurre gli effetti collaterali grazie alla loro specificità d’azione, possono verificarsi delle severe complicazioni, come è testimoniato dall’esperienza con natalizumab, un anticorpo diretto contro la α4-integrina, una molecola di adesione cellulare coinvolta nella selezione linfocitaria. Natalizumab era stato utilizzato in trial clinici per la sclerosi multipla e per la malattia di Crohn nel 2005 e come nuovo farmaco potenziale per la pars planite. Completamente inaspettato è stato il verificarsi di tre casi di encefalopatia multifocale progressiva in studi coinvolgenti fino a 3000 pazienti e di conseguenza il farmaco è stato ritirato dal commercio106. Tuttavia, le complicazioni sviluppate in corso di malattie sistemiche, possono non riflettere il profilo di tossicità di un farmaco biologico per un paziente con malattia oculare. Ciò è sottolineato dallo studio condotto da Suhler at al41, sull’infliximab nella terapia delle uveiti. I risultati di questo trial hanno evidenziato che il tasso di gravi complicazioni era molto lontano da quello che era stato anticipato dalla letteratura reumatologica. Nel complesso, come i pazienti con malattie autoimmuni sistemiche, anche quelli con uveiti refrattarie possono giovarsi del trattamento con farmaci biologici. Tuttavia, come avviene per tutti i nuovi trattamenti, il rischio reale di complicazioni non potrà essere conosciuto fino a quando questi agenti non verranno somministrati ad un grande numero di pazienti per un lungo periodo di tempo. Pertanto, nonostante il precoce entusiasmo per questi farmaci, essi dovrebbero essere ancora visti con cautela sia dal paziente che dal medico. 3 • 2010

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