La Voce AICCER 1/2021

LA VOCE

AICCER

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI CHIRURGIA DELLA CATARATTA E REFRATTIVA

RIVISTA SCIENTIFICA DI INFORMAZIONE

1 2021

EDITORIALE di Paolo Vinciguerra NOTIZIE DAL CONSIGLIO DIRETTIVO di Vincenzo Orfeo FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE Intervento di cataratta: approccio farmacologico e appropriatezza terapeutica INTERAZIONI FANS nella chirurgia del glaucoma e combinata SUPERFICIE OCULARE Occhio secco post-chirurgia della cataratta: moda o realtà?

SUPERFICIE OCULARE Il normale equilibrio della superficie oculare può essere influenzato dal microbiota?

FGE S.r.l. - Reg. Rivelle 7/F - 14050 Moasca (AT) - Trimestrale nr. 1/21 - Anno XXIII

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References: 1. Data on file, HOYA Medical Singapore Pte. Ltd, 2018. 2. Matsushima H, et al. Active oxygen processing for acrylic intraocular lenses to prevent posterior capsule opacification. J Cataract Refract Surg. 2006; 32:1035-1040; (PCO study in rabbit eye). 3. Comparative porcine eye study: study result. David J Apple International Laboratory for Ocular Pathology, University Hospital Heidelberg. Report on file. 4. Data on file, HOYA Medical Singapore Pte. Ltd, 2019. 5. Data on file, HOYA Medical Singapore Pte. Ltd, 2019.

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Responsabile Editoriale Scipione Rossi

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Vice-Direttore Editoriale Dario Aureggi Direttore Responsabile Ferdinando Fabiano Comitato Pubblicazioni AICCER Giovanni Alessio, Roberto Bellucci, Vincenzo Orfeo, Riccardo Sciacca Redazione Segreteria AICCER AIM Group International - Milan Office Via G. Ripamonti 129 - 20141 Milano tel. 02 56601.1 - fax 02 70048578 e-mail: segreteriaaiccer@aimgroup.eu Scipione Rossi e-mail: scipione.rossi@gmail.com

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EDITORIALE di Paolo Vinciguerra NOTIZIE DAL CONSIGLIO DIRETTIVO di Vincenzo Orfeo FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE Intervento di cataratta: approccio farmacologico e appropriatezza terapeutica INTERAZIONI FANS nella chirurgia del glaucoma e combinata SUPERFICIE OCULARE Occhio secco post-chirurgia della cataratta: moda o realtà?

SUPERFICIE OCULARE Il normale equilibrio della superficie oculare può essere influenzato dal microbiota?

FGE S.r.l. - Reg. Rivelle 7/F - 14050 Moasca (AT) - Trimestrale nr. 1/21 - Anno XXIII

ISSN 1973-9419 Registrazione presso il Tribunale di Asti n° 5/98 del 15/12/1998

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SOMMARIO

Storia della chirurgia refrattiva

EDITORIALE..................................................................................................................................................... 7 di Paolo Vinciguerra

NOTIZIE DAL CONSIGLIO DIRETTIVO........................................................................................................ 9 di Vincenzo Orfeo

Lucio Buratto – Giuseppe Perone

FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE Intervento di cataratta: approccio farmacologico e appropriatezza terapeutica.............................................. 10

NOVITÀ EDITORIALE

di Claudio Bucolo

INTERAZIONI FANS nella chirurgia del glaucoma e combinata............................................................................................. 20 di Nicola Canali, Attilio Di Salvatore, Vincenzo Miglio

SUPERFICIE OCULARE Occhio secco post-chirurgia della cataratta: moda o realtà?............................................................................ 26 di Rita Mencucci, Eleonora Favuzza

SUPERFICIE OCULARE Il normale equilibrio della superficie oculare può essere influenzato dal microbiota?....................................... 30 di Pasquale Napolitano, Francesco Cerbella, Ciro Costagliola

Per molto tempo, l’importanza della funzione del sistema della superficie oculare nella genesi delle problematiche corneali e dei processi riparativi post chirurgici è stata trascurata.

Negli ultimi anni la comprensione dei fenomeni che regolano le risposte della superficie oculare ai diversi stimoli e delle influenze che esse hanno sulle strutture e la trasparenza corneali, sulla funzione visiva e sulla qualità della vita è fortunatamente molto cresciuta.

Oggi per la qualità delle soluzioni chirurgiche e dei risultati da esse ottenibili, la conservazione dell’integrità dell’omeostasi della superficie oculare ha assunto un posto decisamente rilevante nella costruzione di un atto chirurgico percepito in tutto il suo valore dai nostri pazienti.

La combinazione di passione, sensibilità, intelligenza ed esperienza di Vincenzo Orfeo, sono alla base di questo testo, che rappresenta una informazione tanto agile quanto pratica per la gestione pre, intra e post operatoria delle problematiche della superficie oculare legate alla chirurgia della cataratta, ma in genere valida per qualsiasi tipo di chirurgia che venga in contatto con il sistema della superficie oculare.

Facile da leggere, corredato da immagini esplicative, potrà essere un compagno utile per molti di noi e potrà aiutarci a migliorare la percezione finale del nostro lavoro e soprattutto la qualità della vita dei nostri pazienti.

Buona lettura.

Maurizio Rolando

Redazione: Via Petitti 16 – 20149 Milano Sede operativa: FGE srl − Regione Rivelle 7/F − 14050 Moasca (AT) - Tel. 0141 1706694 – Fax 0141 856013 e-mail: info@fgeditore.it − www.fgeditore.it

di Paolo Vinciguerra

Cari colleghi, un anno difficile è trascorso per tutti.

AICCER ha provato a reagire con 3 Webinar e soprattutto con il primo congresso digitale che ha presentato numerose novità dall’accoglienza virtuale, all’information desk, alle aule in contemporanea per garantire la scelta, la chirurgia near live con vivaci discussioni.

Vi voglio comunicare i dati sorprendenti del successo specie paragonato a Milano 2019 che è stato uno dei congressi di maggior successo: REPORT ISCRIZIONI E AFFLUENZE - AICCER 2021 – utenti pre-registrati: 1200 – utenti connessi in contemporanea: 680 - picco massimo raggiunto sabato 20 marzo – aziende sponsor: 25 - di cui 10 con stand espositivo – oltre 300 specializzandi iscritti – oltre 80 relatori e moderatori – 2 sale in contemporanea per una durata formativa totale 8 ore REPORT ISCRIZIONI E AFFLUENZE - AICCER 2019 – Presenze effettive: 1.596 – 48 stand espositivi – oltre 80 specializzandi iscritti – oltre 200 relatori e moderatori – 6 sale in contemporanea per una durata formativa totale 23 ore Sono dati che ci hanno sorpreso specie se consideriamo che si è svolto di venerdì tarda serata, sabato e domenica mattina.

Ma non ci fermiamo…. stanno infatti per partire nuove iniziative editoriali per i soci dopo l’ultima sul dry-eye coordinata da Vincenzo Orfeo.

Per il sito sono in arrivo novità per poter affiancare i nostri soci in ogni momento anche in tempi così complessi ove trovarsi e confrontarsi direttamente è impossibile.

Come per il passato programmiamo di dare un particolare riconoscimento alle figure che hanno contribuito alla crescita di AICCER in questi anni.

Prevediamo inoltre di dover effettuare le prossime elezioni in modalità telematica vista l’impossibilità di svolgerle in presenza.

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Un punto di svolta nella correzione della presbiopia

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INTERAZIONI NOTIZIE DAL CONSIGLIO DIRETTIVO di Vincenzo Orfeo

Cari amici, il difficile periodo che stiamo vivendo crea danni incalcolabili a livello economico – sociale in tutto il mondo, ed allo stesso modo crea danni seri anche al nostro aggiornamento professionale per la mancanza di corsi e congressi dove ognuno di noi, sia discenti che docenti, aveva la possibilità di confrontarsi ed apprendere sempre qualche informazione in più.

Infatti, a volte, il confronto diretto ed informale dà stimoli maggiori ed informazioni pratiche più utili della lezione accademica.

Aiccer vi fornisce comunque uno stimolo di approfondimento e discussione con il libro di Aiccer Educational, inviato a tutti i soci e distribuito agli oculisti italiani grazie alla collaborazione di Alfa Intes che se ne è fatta carico attraverso la sua rete capillare di informatori del farmaco, della Diagnostica e del Surgery.

La nuova collana Aiccer Educational si pone come obiettivo di fornire un contributo pratico e semplice da utilizzare con lo scopo di dare quel quid in più di aggiornamento agli oculisti più attenti e scrupolosi.

Questo primo libro affronta un tema a me molto caro ed al quale ho dedicato molto tempo negli ultimi anni: il Discomfort post chirurgico. Ho voluto portare il mio contributo di chirurgo oculista e le mie riflessioni su come prevenire il problema studiando i pazienti nella fase preoperatoria, su come ridurre i rischi di danno con un attento comportamento peri- ed intra-operatorio e come mitigare i sintomi nel post-operatorio.

Non si pretende con ciò di evitare del tutto che il Discomfort si manifesti ma, fare delle riflessioni, costituisce uno stimolo a pensare alla Superficie Oculare in vari momenti pre-, intra- e post- chirurgici e credo che questa consapevolezza ci arricchisca e ci renda più sensibili alle mutate esigenze dei pazienti.

Alle volte, presi dalle tante preoccupazioni per casi gravi, veniamo portati a sottovalutare ciò che ci riferiscono alcuni pazienti che, pur vedendo bene, lamentano dei sintomi. In queste condizioni, facciamo spesso l’errore di non immedesimarci nei disagi del paziente, ci è molto più semplice catalogarlo come un ansioso rompiscatole…

Purtroppo non è così. Studiando un po’ più a fondo i problemi, ci accorgiamo che ben difficilmente i pazienti vengono a lamentarsi di cose che non esistono; più spesso siamo noi che non facciamo le corrette indagini per comprendere realmente il loro disagio.

Aiccer vi è vicina in questi spunti di riflessione. Vogliamo crescere insieme per migliorare il rapporto con i nostri pazienti. Un paziente informato e compreso sarà anche un paziente più consapevole e meno arrabbiato.

Un abbraccio.

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FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE di Claudio Bucolo

Intervento di cataratta: approccio farmacologico e appropriatezza terapeutica Introduzione

L’approccio farmacologico nei soggetti sottoposti ad intervento di cataratta si avvale di farmaci antinfiammatori steroidei (FAS), non steroidei (FANS) e antibiotici che devono essere sempre usati cum grano salis. I meccanismi di resistenza, i meccanismi d’azione, gli eventi avversi, la storia clinica dei pazienti pongono delle riflessioni nella scelta dei farmaci da impiegare prima e dopo l’intervento di cataratta.

Questo breve articolo prenderà in considerazioni alcuni aspetti farmacologici al fine di acquisire più elementi per una scelta terapeutica appropriata.

Antibiotici

Meccanismi di resistenza Ogni classe di antibiotici è oggi associata all’insorgenza di una significativa resistenza. Due fattori principali sono associati all’insorgenza di resistenza agli antibiotici: l’evoluzione e le pratiche cliniche/ambientali. In genere i patogeni evolvono per sviluppare una resistenza allo stress di natura chimica (antibiotici) a cui li sottoponiamo. Questa evoluzione è aiutata in gran parte da livelli minimi di appropriatezza terapeutica da parte degli operatori sanitari nonché dall’uso indiscriminato di antibiotici nei settori agricolo e zootecnico. Livelli bassi di appropriatezza terapeutica amplificano la velocità di sviluppo della farmaco-resistenza. Quest’ultima si sviluppa a causa di: a) entrata ridotta di antibiotico nel patogeno; b) esportazione potenziata di antibiotico da parte delle pompe d’efflusso; c) rilascio di enzimi microbici che distruggono l’antibiotico; d) alterazione delle proteine microbiche che trasformano i profarmaci in molecole attive; e) alterazione delle proteine bersaglio; f) sviluppo di vie alternative a quelle inibite dall’antibiotico1.

La resistenza dovuta all’efflusso dell’antibiotico rappresenta un meccanismo importante di resistenza

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che sfrutta sistemi attivi di estrusione del farmaco dai microrganismi. Esistono cinque principali pompe di efflusso importanti per gli agenti antimicrobici: 1. Estrusore multifarmaco e di composti tossici (multidrug and toxic compound extruder – MATE).

2. Trasportatore della superfamiglia dei facilitatori maggiori (major facilitator superfamily – MFS) 3. Piccola resistenza multifarmaco (small multidrug resistance – SRM) 4. Esportatori della divisione di nodulazione della resistenza (resistance nodulation division – RND) 5. Trasportatore con cassette di legame ATP (ATP binding cassette – ABC).

Comunque, non meno importanti sono anche gli altri meccanismi di resistenza, come ad esempio l’inattivazione del farmaco da parte di enzimi come le betalattamasi o la mutazione o la perdita di una proteina canale preposta all’entrata del farmaco all’interno del microrganismo.

La mutazione e la selezione antibiotica del mutante resistente sono la base molecolare della resistenza per molti batteri. Le mutazioni possono avvenire nel gene codificante o regolatorio per la proteina bersaglio, alterando la sua struttura in modo da non legare più il farmaco oppure nel gene che codifica una proteina coinvolta nel trasporto o nell’inattivazione del farmaco. Comunque, è bene ricordare che le mutazioni non sono causate dall’esposizione al farmaco in quanto tale, ma sono eventi a caso che conferiscono un vantaggio di sopravvivenza quando è presente il farmaco.

La farmaco-resistenza può essere acquisita per mutazione e selezione, con il passaggio del tratto modificato verticalmente alle cellule figlie. Affinché la mutazione e la selezione abbiano successo nel generare la resistenza, la mutazione non può essere letale. Inoltre, affinché il tratto venga trasmesso anche il mutante originale e la sua progenie si de-

FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE vono diffondere e replicare. La farmaco-resistenza più comunemente si acquisisce con la trasmissione orizzontale dei determinanti della resistenza da una cellula donatrice, spesso di un’altra specie batterica, per trasduzione, trasformazione o coniugazione1.

Principi per la scelta della dose Sebbene i test di sensibilità rivestano un ruolo importante nel prendere decisioni, essi non possono predire completamente la risposta del paziente. A differenza dei test di sensibilità in laboratorio dove le concentrazioni di antibiotico sono statiche, i microrganismi nei pazienti sono esposti a concentrazioni dinamiche del farmaco. Inoltre, gli antibiotici sono prescritti secondo un certo programma (ad es. tre/ quattro volte al giorno), per cui è presente una periodicità nella fluttuazione del farmaco nel sito d’infezione1.

Gli antibiotici possono essere divisi in due gruppi: 1) Concentrazione-dipendente (e.g. aminoglicosidi, fluorochinoloni). Antibiotici con azione battericida correlata al raggiungimento di alte concentrazioni (anche se mantenute per un periodo relativamente breve). Sono antibiotici che agiscono sulla sintesi batterica o sul DNA. La strategia terapeutica è pertanto quella di raggiungere livelli molto più alti delle MIC (questi farmaci si possono somministrare meno di frequente per la lunga durata del loro effetto

post-antibiotico – PAE); 2) Tempo-dipendente (es. vancomicina, beta-lattamici). L’efficacia è correlata al tempo di esposizione. Necessitano pertanto di mantenere, per un tempo relativamente lungo, livelli superiori alla MIC per l’agente eziologico. Sono antibiotici che agiscono sulla parete batterica1.

Meccanismi d’azione delle principali classi di antibiotici usati in ambito oftalmico In ambito oftalmico, le principali classi di antibiotici impiegati sono rappresentate dai fluorochinoloni e aminoglicosidi. I primi sono antibiotici caratterizzati da un ampio spettro d’azione, da una rapida azione battericida sulle specie aerobie Gram- e Gram+, da una attività concentrazione-dipendente e in genere ben tollerati. I fluorochinoloni agiscono inibendo la topoisomerasi II (DNA girasi) e la topoisomerasi IV. La topoisomerasi II produce un super-avvolgimento del DNA, permettendo così la trascrizione o la replicazione e rappresenta il bersaglio principale nei Gram-. La topoisomerasi IV è responsabile della separazione delle doppie eliche del DNA e rappresenta il bersaglio principale nei Gram+ (Figura 1).

Gli aminoglicosidi sono antibiotici caratterizzati da una rapida azione battericida sulle specie aerobie Gram-con un meccanismo d’azione che implica il legame con la subunità ribosomiale 30 S provocando

Figura 1. Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni (A) e aminoglicosidi (B). La DNA girasi (topoisomerasi II) è l’enzima responsabile del superavvolgimento negativo del DNA (bersaglio principale Gram-). La topoisomerasi IV è l’enzima responsabile della separazione delle doppie eliche del DNA (bersaglio principale Gram+).

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FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE inibizione della sintesi proteica ed errori della traslazione dell’mRNA al ribosoma (Figura 1). Gli aminoglucosidi penetrano attraverso i canali porinici dello spazio periplasmatico dei batteri Gram- e successivamente attraversano la membrana interna o citoplasmatica per trasporto attivo ossigeno-dipendente. Ciò spiega la resistenza delle specie anaerobie obbligate che non possiedono tale tipo di trasporto.

Nella diffusione si distinguono 2 fasi: la fase energiadipendente I (EDP1) e la fase energia-dipendente II (EDP2). Dopo la fase EDP1, che può essere bloccata da cationi bivalenti (es. Ca++), dall’anaerobiosi, dalla iperosmolarità o dalla riduzione di pH, l’aminoglucoside si lega irreversibilmente al ribosoma con conseguente inibizione della sintesi proteica ed eventuale produzione di proteine aberranti che, una volta inserite nella membrana batterica, potrebbero provocarne una alterata permeabilità con ulteriore stimolazione del trasporto di farmaco (fase EDP2), con successiva rottura della membrana stessa. Presumibilmente, l’azione letale è da ricondurre alla inibizione della sintesi proteica e della sintesi di DNA per blocco della iniziazione, attraverso l’interazione specifica con alcuni componenti del complesso di assemblaggio. Sono antibiotici caratterizzati da un indice terapeutico non elevato con una potenziale tossicità tempo-dipendente a carico dei nefrociti del tubulo prossimale e delle cellule uditive e vestibolari dell’VIII paio di nervi cranici2.

Antinfiammatori

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono un gruppo eterogeneo di molecole che mostrano in generale gli stessi effetti farmacologici e le stesse reazioni avverse. Il meccanismo d’azione è riconducibile all’interazione con le ciclo-ossigenasi (COX) e sulla base di questa interazione si possono dividere in tre classi: 1) classe I, meccanismo competitivo semplice (es. ibuprofene); 2) classe II, meccanismo competitivo tempo-dipendente, lentamente reversibile (es. bromfenac, diclofenac, flurbiprofene, indometacina, ketorolac, nepafenac); 3) classe III, meccanismo competitivo tempo-dipendente, irreversibile (es. aspirina)2.

I FANS della classe I competono reversibilmente con l’acido arachidonico per il legame al comune sito di ancoraggio all’interno del canale idrofobico delle COX e formano rapidamente un complesso enzima-inibitore (EI) che è facilmente dissociabile. Le molecole della classe II si legano rapidamente e reversibilmente all’enzima formando complessi EI, ma successivamente se trattenuti nel sito d’ancoraggio per un tempo sufficiente provocano un cambiamento

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conformazionale della proteina che porta alla formazione di un complesso EI relativamente stabile. Una volta legati all’enzima, questi inibitori si dissociano dal sito attivo molto lentamente. Infine, l’acido acetilsalicilico è il solo FANS conosciuto, appartenente alla classe III, che modifichi irreversibilmente le COX attraverso un processo di acetilazione2 (Figura 2).

I farmaci antinfiammatori steroidei (FAS) interagiscono con specifici recettori citosolici regolando sia positivamente che negativamente la sintesi di proteine nelle cellule bersaglio. I corticosteroidi entrano nelle cellule bersaglio per diffusione passiva e si legano con alta affinità a specifici recettori formando un complesso che genera degli omodimeri che traslocano nel nucleo dove interagiscono con specifiche sequenze di DNA situate nelle regioni regolatrici di specifici geni. Tale interazione altera la velocità di trascrizione, causando induzione o inibizione della sintesi di proteine regolatrici2 (Figura 2). I corticosteroidi, come i FANS, inibiscono la formazione delle prostaglandine attraverso la sintesi di una specifica proteina (annexin-1) che blocca la fosfolipasi A2 (PLA2) interrompendo a monte la cascata dell’acido arachidonico (AA). Questo meccanismo, a differenza dei FANS, inibisce la sintesi di tutte le molecole infiammatorie generate dalla cascata dell’AA, inclusi i leucotrieni e il fattore attivante le piastrine (PAF). Il meccanismo d’azione dei FAS non si limita al blocco della cascata dell’AA, ma comprende anche l’inibizione di citochine e interleuchine infiammatorie, di enzimi, di molecole d’adesione, d’integrine, d’istamina, del complemento oltre alla sintesi di molecole antinfiammatorie come l’interleuchina-10. Emerge pertanto un meccanismo d’azione molto più ampio rispetto ai FANS che si riflette in termini di efficacia terapeutica3.

Terapia pre- e post- intervento di cataratta La somministrazione di colliri a base di antinfiammatori non steroidei (FANS) ha dimostrato di ridurre il rischio di comparsa di edema maculare cistoide sia in interventi di cataratta senza eventi avversi intraoperatori, sia in interventi di cataratta con eventi avversi intraoperatori. L’edema maculare cistoide (EMC) è molto più frequente nei soggetti diabetici e in particolare in quelli con retinopatia diabetica: è stato dimostrato che dopo l’intervento di cataratta, la frequenza di EMC è del 4,04% nei soggetti diabetici e dell’1,17% nei soggetti senza fattori di rischio4. È consigliabile iniziare la somministrazione di questi farmaci dal giorno precedente l’intervento e proseguirla a giudizio del chirurgo5. L’edema ma-

FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE

Figura 2. Meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e steroidei (FAS). Cascata dell’acido arachidonico (A); —| = blocco; ASA = acido acetilsalicilico; PAF = fattore attivante le piastrine; COX = ciclo-ossigenasi; LOX = lipo-ossigenasi; FANS = antinfiammatori non steroidei; FAS = farmaci antinfiammatori steroidei. (B) Meccanismo molecolare dei glucocorticoidi (GC); hsp = hot shock protein; GR (recettore GC).

culare post-intervento causa riduzione dell’acuità visiva e distorsione della visione centrale, è comunque auto-limitante e di solito si risolve spontaneamente, ma una piccola percentuale di soggetti presenta edema maculare cronico che risulta difficile da gestire5. I FANS sono comunemente usati nella chirurgia della cataratta e possono ridurre il rischio di sviluppare edema maculare5. Non vi sono invece dati sufficienti per affermare che i FANS siano più utili rispetto agli steroidi o viceversa6.

L’approccio terapeutico per quanto riguarda l’uso di antinfiammatori in soggetti sottoposti ad intervento di cataratta, oltre a tener conto della storia clinica del paziente deve essere guidato dal razionale farmacologico. Pertanto, la scelta tra i vari antinfiammatori, i regimi posologici, lo switch tra molecole deve essere fatto con appropriatezza terapeutica lasciando nello stesso tempo ampia discrezionalità al chirurgo. Esempi di approcci terapeutici razionali potrebbero essere rappresentati dalla somministrazione di colliri a base di FANS prima e dopo l’intervento, oppure dalla somministrazione di colliri a base di antinfiammatori steroidei prima e dopo l’intervento. Una recente revisione Cochrane6 ha focalizzato l’attenzione sull’associazione di FANS e FAS in pazienti sottoposti ad inter-

vento di cataratta analizzando 48 trial clinici randomizzati (RCTs) condotti in 17 paesi diversi. Gli autori concludono che non emergono dati sufficienti per affermare che l’associazione FANS e FAS sia superiore ai singoli farmaci in termini di controllo dell’infiammazione post-chirurgica. Più recentemente, Wielders e coll.7 hanno pubblicato uno studio che valuta l’effetto dell’associazione del bromfenac e del desametasone 0,1% in termini di prevenzione dell’edema maculare cistoide in pazienti sottoposti ad intervento di cataratta. Gli autori concludono che i pazienti trattati con l’associazione, bromfenac 0.09% (somministrato 2 volte/die per 2 settimane) e desametasone 0.1%, (somministrato 4 volte/die nella prima settimana dopo l’intervento, 3 volte / die nella seconda, 2 volte/die nella terza e 1 volta/ die nella quarta) presentano un più basso rischio di sviluppare edema maculare cistoide rispetto al trattamento con i singoli farmaci.

La terapia con farmaci antinfiammatori non è la sola ad essere messa in atto nei soggetti sottoposti ad intervento di cataratta, infatti a questa si affianca il trattamento con antibiotici. Anche la terapia con antibiotici deve essere guidata con appropriatezza, lasciando comunque sempre ampi margini di discrezionalità al singolo chirurgo in termini di scelta

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FOCUS SULLE NUOVE TERAPIE della molecola, dose, frequenza e durata. Solo a titolo di esempio, un approccio razionale per quanto riguarda l’uso dei farmaci antinfiammatori e antibatterici nel post-intervento potrebbe essere rappresentato da fluorochinolone o aminoglicoside (1gtt/ QID x 7 gg.) e desametasone (0.1%, possibilmente senza conservante, per 7 gg e graduale riduzione della dose nelle successive 3 settimane) + FANS per 2 settimane. L’approccio terapeutico antinfiammatorio sopra proposto tiene conto del fatto che l’infiammazione in camera anteriore, dopo intervento di cataratta, persiste diversi giorni in una significativa percentuale di soggetti8. L’uso di antibiotici nel pre-intervento non è consigliato, in considerazione delle recenti posizioni delle società scientifiche e agenzie del farmaco come European Society of Cataract & Refractive Surgeons, American Academy of Ophthalmology e Agence française de Sécurité Sanitaire des Droduits de Santé, secondo le quali il trattamento con antibiotici prima dell’intervento non apporta benefici in termini di riduzione del rischio di endoftalmiti e può indurre lo sviluppo di resistenze.

Alla terapia pre- e post-intervento si potrebbe aggiungere una formulazione oftalmica a base di olio ozonizzato liposomiale, che ha la caratteristica, attraverso l’azione sul biofilm batterico, di rendere la superficie oculare meno favorevole all’adesione e proliferazione dei batteri. Proprio in questi giorni è in uscita, sulla prestigiosa rivista Journal of Cataract and Refractive Surgery, un articolo che conferma l’attività antibatterica dell’olio ozonizzato liposomiale per uso oculare utilizzato come terapia domiciliare nei 3 giorni precedenti la chirurgia della cataratta9. Imprescindibile è invece l’uso di iodopovidone 5% in camera operatoria. Infine, potrebbe essere utile l’impiego del solo antinfiammatorio (FANS o FAS, la scelta dipende dal chirurgo ed è legata anche alla storia clinica del paziente) nel preintervento allo scopo di rendere disponibili livelli di farmaco farmacologicamente attivi nei tessuti oculari, già pronti nel contrastare l’innesco del processo infiammatorio.

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Conclusione

Sulla base delle considerazioni sopra evidenziate, emerge che la scelta terapeutica più razionale nei soggetti sottoposti a chirurgia della cataratta dipende da diversi fattori che devono essere valutati e incrociati tra di loro. I punti discussi nel presente articolo e gli elementi aggiunti, in particolare gli aspetti farmacologici, pretendono di facilitare la scelta terapeutica più appropriata per il massimo beneficio del paziente.

Bibliografia 1. Gumbo T. Principi generali della terapia antimicrobica. In: Le Basi Farmacologiche della Terapia. Editors Goodman & Gilman, 12^ Ed. Zanichelli 2012, pp. VII4-VII16.

2. Riccardi C. Farmaci della infiammazione. In: Farmacologia.

Editors Rossi, Cuomo, Riccardi, IV Ed. Minerva Medica 2020, pp. 583-623.

3. Stephen J. Kim, MD, Shriji N. Patel, Paul Sternberg, Jr. Routine Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs with Corticosteroids in Cataract Surgery: Beneficial or Redundant?

Ophthalmology 2016;123 (3): 444-446 4. Colin J. Chu, Robert L. Johnston, Charlotte Buscombe, Queresh Mohamed, Yit C. Yang. Risk Factors and Incidence of Macular Edema after Cataract Surgery. A Database Study of 81984 Eyes. Ophthalmology 2016; 123 (2):316-323 5. Lim et al. Prophylactic non-steroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of macular oedema after cataract surgery.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11.

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INTERAZIONI di Nicola Canali, Attilio Di Salvatore, Vincenzo Miglio

FANS nella chirurgia del glaucoma e combinata

L

a chirurgia nel glaucoma è un atto medico che spesso viene utilizzato in forme avanzate della patologia con l’obbiettivo di stabilizzare la pressione endooculare. La scelta tra le varie e numerose tecniche chirurgiche proposte è spesso conseguenza diretta della gravità della patologia glaucomatosa e del tipo di glaucoma da trattare. Il fattore unificante dei pazienti affetti da glaucoma e che si sottopongono ad intervento chirurgico è, abitualmente, la lunga terapia con farmaci ipotonizzanti che determinano fenomeni parainfiammatori protratti e modificazioni anatomiche della congiuntiva. L’infiammazione è abitualmente più prolungata nei pazienti sottoposti a chirurgia del glaucoma e l’espressione del processo infiammatorio segue delle precise fasi osmotiche (iperosmolare ed ipososmolare) conseguenza dirette del trauma chirurgico e dell’edema degli spazi intercellulari.

Tali fenomeni sono in stretta relazione all’entità del danno chirurgico indotto dal nostro intervento ed è presente in tutti gli occhi operati sotto forma di una infiammazione che va modulata e limitata da terapie appropriate antiinfiammatorie, ma non soppressa.

L’infiammazione, o flogosi è infatti un meccanismo di difesa non specifico, che costituisce una risposta protettiva, seguente all’azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, il cui obiettivo finale è l’eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale, nonché l’avvio del processo riparativo.

L’infiammazione consiste in una sequenza dinamica di fenomeni che si manifestano con una intensa reazione vascolare. Questi fenomeni presentano caratteristiche relativamente costanti, nonostante l’infinita varietà di agenti lesivi, in quanto non sono determinati soltanto dall’agente lesivo, quanto soprattutto dalla liberazione di sostanze endogene: i mediatori chimici della flogosi. I fenomeni elementari, che costituiscono la risposta infiammatoria, comprendo-

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no vasodilatazione e aumento di permeabilità, che portano al passaggio di liquidi dal letto vascolare al tessuto leso (edema) ed infiltrazione leucocitaria nell’area di lesione.

L’infiammazione postchirurgica è in prima istanza mediata principalmente dalle prostaglandine che vengono liberate dalle reazioni chimiche note come cascata dell’acido arachidonico. Componente minore è invece legata alla via della lipossigenasi. Il primus movens dell’infiammazione conseguente ad un intervento chirurgico è determinato dal danno diretto tissutale. Il trauma chirurgico rappresenta la noxa patogena scatenante il rilascio di mediatori sintetizzati “de novo” dai tessuti danneggiati e rilasciati da linfociti, macrofagi. I mediatori porteranno a fenomeni di chemiotassi che amplificano il fenomeno infiammatorio. Il flusso ed il conseguente edema portano a modificazioni dell’omeostasi e generano un cambiamento osmotico che focalizza effetto dell’infiammazione nel sito di danno chirurgico. Questi fenomeni “a cascata” vanno modulati e limitati per permettere un effetto precoce del nostro intervento chirurgico. Il chirurgo oculista che affronti la chirurgia del glaucoma si trova ad affrontare la difficoltà nella modulazione del processo infiammatorio. Una riflessione logica porta ad ipotizzare come l’intervento filtrante ideale per il glaucoma dovrebbe essere minimamente invasivo e dovrebbe indurre uno stato infiammatorio insignificante. Una tale procedura attualmente non esiste: rappresenta idealmente il desiderio massimo di ogni chirurgo. Una riflessione più ampia sulla chirurgia oculare degli ultimi venti anni mette in mostra un ruolo importante di terapie farmacologiche per mezzo di iniezioni intraoculari di sostanze terapeutiche che assurgono a vere forme di terapia chirurgica.

Inoltre, lo sviluppo tecnologico applicato alla chirurgia della nostra specialità ha portato ad una sempre minor invasività delle tecniche chirurgiche, grazie alla

INTERAZIONI progressiva riduzione dei calibri dei device chirurgici. È infatti una realtà innegabile in grande crescita e con sempre maggior consenso che la chirurgia con tecniche mininvasive (MICS) del glaucoma supportate da elementi di shunt filtranti che permettano di mantenere pervio il lume di filtrazione stia offrendo una nuova visione nella chirurgia filtrante. È tuttavia indiscusso che la trabeculectomia rappresenti il gold standard della chirurgia del glaucoma. Rappresenta anche lo step principale da cui parte il bagaglio chirurgico del glaucoma. È singolare riflettere sul fatto che la patologia glaucomatosa presenta un ampio ventaglio di forme per cui esiste un innumerevole numero di tecniche chirurgiche, spesso complesse sia nella conoscenza che nel loro dominio tecnico da parte del chirurgico. Per questo motivo spesso la base delle conoscenze chirurgiche del glaucoma per un medico, inizia con la trebeculectomia ab externo che rappresenta il gold standard della chirurgia del glaucoma primario ad angolo aperto.

I FANS vengono spesso usati prima dell’intervento di trabeculectomia per 1 mese di trattamento per migliorare la performance chirurgica. Un trial clinico randomizzato su pazienti glaucomatosi ed in terapia con farmaci ipotonizzanti da almeno 6 mesi, sottoposto a trabeculectomia, ha dimostrato il trattamento pre-operatorio con Ketorloac 0,5% per 1 mese o Fluorometolone 0,1% si associa a minor ricorso ad interventi post-operatori rispetto al gruppo che aveva ricevuto placebo.

Sebbene il dominare l’atto chirurgico sia il prerequisito cui tendere nella gestione dell’intervento chirurgico al fine di ridurre al minimo il trauma chirurgico in quanto noxa proinfiammatoria, è indiscusso il ruolo degli antiinfiammatori nel modulare la reazione che porterebbe alla cicatrizzazione della ferita chirurgica. La buona riuscita di tutta la chirurgia filtrante del glaucoma è strettamente dipendente dalla realizzazione di un’efficiente bozza filtrante, e come le modificazioni della congiuntiva, indotte dalla terapia topica protratta, rappresentino uno dei principali fattori in grado di inficiare il funzionamento di tale struttura.

Risulta inoltre un dato acquisito, a seguito di ricca dimostrazione scientifica, che l’intervento chirurgico “gold standard” nella chirurgia filtrante per glaucoma, sia migliorato a seguito della introduzione intraoperatoria di farmaci antiinfiammatori ed antifibrotici che riducano l’effetto del processo antiinfiammatorio. Le sostanze che comunemente vengono utilizzate intraoperatoriamente per inibire la cicatrizzazione sono gli antimetaboliti e gli inserti. I primi appartengono a quella categoria di farmaci che è in grado di prevenire i fenomeni cicatriziali a seguito di chirurgia

filtrante, per favorirne il successo chirurgico. Quelli più frequentemente utilizzati sono il 5-fluorouracile (5-FU) e la mitomicina-C (MMC).

Tuttavia, il controllo che il chirurgo attua nella fase intraoperatoria va modulato anche nei mesi successivi all’intervento mediante una terapia antiinfiammatoria puntuale e prolungata. L’attività terapeutica dei FANS è molto diversa. Prontamente disponibile perché impedisce la trasformazione dell’acido arachidonico, contrasta diversi aspetti dell’infiammazione post-chirurgica. I FANS favoriscono la stabilizzazione della barriera emato-acquosa riducendo l’infiammazione e il dolore a livello del segmento anteriore, contrastando così anche l’aumento pressorio. Quelli dotati di maggiore penetrazione verso il segmento posteriore e di maggiore durata di azione trovano sempre maggiore impiego nella pratica clinica.

Un trial clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, ha valutato efficacia e sicurezza del trattamento topico postoperatorio con Diclofenac 0,1% e quello con desametasome 0,1% in seguito a facotrabeculectomia con mitomicina C. Mentre a livello di IOP post-operatoria non vi sono state differenze tra i due gruppi, nel gruppo trattato con FANS è risultato significativamente ridotto il numero di farmaci ipotonizzanti utilizzati nel postoperatorio.

La chirurgia filtrante con valvole o sistemi detti “long tube” amplia il concetto della trabeculectomia ab externo mediante impiego di sistemi di drenaggio esterno con impianto di device sottotenoniani parabulbari con un tubo di drenaggio posizionato di solito in camera anteriore. Il flusso attraverso il tubo viene talvolta regolato da un vero sistema valvolare o in atri casi mediante sistemi di tracimazione. Tutti i sistemi valvolari tendono a creare uno spazio sottocongiuntivale dove tracima il liquido veicolato dal tubo dalla camera anteriore al copro del sistema drenante della valvola. Questi sistemi sono chirurgicamente più invasivi di una trabeculectomia in primis in relazione alla ampiezza delle ferite chirurgiche che si provocano al loro impianto, secondariamente per la presenza di un device voluminoso perioculare che determina una serie di modificazioni regolate dall’infiammazione della loggia di impianto. Le valvole vengono indicate per forme di glaucoma considerate più severe ed aggressive del glaucoma primario e principalmente per i glaucomi secondari (glaucoma neovascolare, glaucoma diabetico, glaucoma da silicone). Tratto caratteristico dei pazienti è abitualmente una compromissione funzionale severa (Figura 1) con stadi infiammatori prechirurgia importanti.

Il trattamento con FANS in pazienti glaucomatosi sottoposti a impianto di valvola di Ahmed è stato

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INTERAZIONI valutato in uno studio retrospettivo condotto su occhi trattati con Ketorolac 0,5% per 3 mesi nel postoperatorio verso occhi trattati con placebo in seguito ad impianto. I risultati hanno rivelato che a distanza di 6 mesi dall’operazione la IOP è significativamente ridotta nel gruppo trattato con Ketorolac (13,1±3,7 vs 19,5±9,3 mmHg; p=0,0003), nonostante valori di IOP media preoperatori sovrapponibili nei 2 gruppi (35,1±11,9 vs 37,0±12,2 mmHg).

L’incidenza di cataratta in pazienti con glaucoma secondario pùo essere molto elevata. I vari quadri clinici, spesso complessi, non permettono in molti casi di differire intervento filtrante rendendo talvolta necessario un intervento combinato di estrazione di cataratta ed impianto di valvola long tube.

Nella nostra esperienza abbiamo raccolto 8 casi di pazienti affetti da glaucoma secondario in presenza di cataratta. In tale casistica abbiamo deciso di eseguire un intervento combinato di facoemulsificazione ed impianto valvolare con valvola di Molteno GSS3.

La procedura chirurgica che abbiamo adottato prevede il posizionamento della valvola in sede superotemporale in anestesia locale. La valvola viene posizionata in sede parabulabre retroequatoriale previa scollamento congiuntivale ad accesso limbare e scollamento della fascia di tenone. La valvola viene posizionata in sede ed ancorata con due punti non riassorbibili in Ti-cron 6/0 Successivamente a tutti i pazienti viene estratta la cataratta con accesso limbare sclerocorneale temporale di 2,2 millimetri con estrazione mediante facoemulsificazione con tecnica stop&chop ed impianto di lente intraoculare nel sacco capsulare. Successiva sutura della ferita corneosclerale. Abbiamo proceduto a confezionare un tassello sclerale base limbus ampi 4 millimetri e lungo 6mm. Sotto tale sportello viene posizionato in tubo valvolare che viene sagomato per una lunghezza eccedente il limbus di 0,8 millimmetri. L’accesso in camera anteriore ad ore 11 viene praticato con un ago 23G sagomato e piegato per assumere decorso parallela al piano irideo. Tale ago viene infisso al limbus per penetrare in camera anteriore ove era stato lasciato visocoelastico ad elevata purezza coesivo (1,8% con peso molecolare di 1,2 mlnDa).

Il tubo dell’impianto valvolare viene infisso in camera anteriore attraverso tale stomia sotto lo sportello sclerale. La valvola era stata precedentemente “armata”: nel tubo viene posizionato un filamento non riassorbibile tycron 5/0 colorato in azzurro per via retrograda, dal piatto valvolare al tubo. Tale filamento fuoriesce dal tubo alla sua estremità distale e qui tagliato. Il filamento dal capo opposto fuoriesce dal

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Figura 1. Danno funzionale terminale in caso di glaucoma secondario

piatto valvolare e verrà posizionato sotto la congiuntiva temporale. La logica di tale restringimento indotto nel lume (prima armatura) è quello di avere una possibilità regolatoria del flusso dopo il primo mese postoperatorio (Figura 2). Il filamento intraluminale segmenta il flusso laminare del liquido proveniente dalla camera anteriore determinandone un suo rallentamento utile nella prima fase postchirurgica. Lo sportello sclerale viene suturato teso in Nylon10/0.

Abitualmente vengono posizionati 2 punti singoli agli apici dello sportello. Quindi il tubo non viene ricoperto da innesti autologhi o eterologhi. Successivamente posizioniamo una “seconda armatura” del tubo valvolare mediante due punti riassorbibili in Vycril 8/0 a strozzare il tubo a monte dello sportello sclerale prima dell’imbocco nel piatto valvolare. Tali due punti strozzano il tubo, venendo infissi nell’episclera per fornire un punto solido di compressione sul tubo.

La congiuntiva viena suturata tenacemente con suture riassorbibili in Vycril 8/0.

Il sistema “biarmato” del tubo ha un ruolo fondamentale nel supportare e regolare il funzionamento della valvola Molteno GSS3. La doppia regolazione agisce in senso di ridurre il drenaggio del sistema valvolare. Il lume del tubo infatti assicura un flusso vero lo spazio retrocongiuntivale. Tale flusso sarebbe molto elevato sino dalla prima fase postoperatoria.

INTERAZIONI

Figura 2. Sistema di armatura posizionato sotto la conguntiva

Figura 3. Aspetto della congiuntiva in sede di sportello in prima giornata

In realtà la stabilizzazione pressoria oculare avrà la sua funzionalità ideale al fine del processo infiammatorio che determina la formazione di uno spazio definito attorno al piatto valvolare in cui drenerà l’umore acqueo veicolato alla valvola dal tubo innestato in camera anteriore. Tale lume nella prima fase risulta ampio in relazione al volume del segmento anteriore oculare. Nella prima fase postoperatoria si sviluppa una reazione infiammatoria che determina una compattazione del lume attorno al sistema valvolare tale da renderlo “discreto” a volume fisso. Questo periodo infiammatorio corrisponde ad un’alternanza fissa di fasi iperosmolare e iposmolare determinata dalla chemiotassi proinfiammatoria e dall’edema conseguente al danno vascolare. In un periodo variabile dalle 3 alle 5 settimane si andrà formano una bozza di filtrazione attorno alla valvola, segno della completa formazione dei processi di guarigione favoriti anche dal flusso stesso dell’umore acqueo. Qui risulta fondamentale il dosare la terapia antinfiammatoria ad azione precoce e differenziata in modo da limitare anche la componente fibrotica dell’infiammazione.

dall’intervento.

Dal quattordicesimo giorno la terapia viene ridotta. Si sopende l’antibiotico. SI riducono gli antinfiammtori mantenendo sia il cortisonico desametasone che incollirio FANS per 2 instillazioni al giorno fino alla fine del secondo mese postoperatorio. In presenza di una bozza filtrante ed elevazione del tono oculare va ipotizzato un effetto di innalzamento del tono correlabile all’utilizzo topico del cortisone che andrebbe sospeso. I pazienti vengono poi controllati con cadenza qundicinale.

Successivamente il paziente prosegue il collirio antinfiammtorio per 2 volte al giorno per 6 mesi postintervento. A partire dal secondo mese e per i primi 6 mesi i pazienti vengono rivalutati con cadenza mensile.

In tutti i controlli viene misurata la pressione oculare, misurata l’acuità visiva e ricercati i segni di infiammazione e presenza di flare nell’acqueo per modulare la terapia antinfiammatoria. Il nostro farmaco di prima scelta per mantenere la pressione ottimale tra 12 e 16 mmHg e comunque sotto i 20 mmHg è l’acetazolamide (es. 60 mg, due volte al giorno) è spesso tutto ciò che è necessario per ridurre la IOP a un intervallo normale basso. Altri agenti ipotensivi efficaci sono i betabloccanti topici a basso dosaggio, ad esempio timololo. Dopo circa 3 settimane al rilasciarsi dei punti congiuntivali dovrebbero rilasciarsi anche i due punti della “seconda armatura” peritubulare e garantire un flusso costante dalla valvola nello spazio perivalvolare che si sarà organizzato a formare una vallo con delle vie di deflusso, garantite anche del sistema linfatico (Figura 4). In caso di tono sopra l’intervallo di riferimento (12-16) ed oltre il limite fissato di 20 mmhg si potrebbe rimuovere con

Terapia antinfiammatoria postoperatoria Il nostro protocollo chirurgico si basa sull’utilizzo di farmaci antiinfiammatori somministrati in collirio (diclofenac 1mg/ml) per due volte al giorno nei giorni prima dell’intervento. Nel postoperatorio i pazienti assumono antibiotico chinolonico in collirio (4volte al die), desametasone collirio soluzione (1 mg/ml) per 4 volte al giorno e diclofenac collirio 4 volte al giorno per i primi 14 giorni. I pazienti sospendono tutti i colliri ipotonizzanti dal giorno dell’intervento. I pazienti vengono rivalutati ad 1 giorno dall’intervento (Figura 3), a 7 giorni dall’intervento ed a 14 giorni

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Figura 4. Controllo a 30 giorni

accesso congiuntivale il filamento intraluminale (prima armatura). Nella mia casistica non mi sono mai trovatonella condizione di doverlo fare.

Conclusioni

Il ruolo e il valore dei FANS nella gestione perioperatoria della chirurgia del glaucoma mediante impianto valvolare è caratterizzato in modo incompleto nella letteratura medica.

Data la scarsità di dati a guidare l’uso dei FANS dopo un intervento con impianti con valvola di Molteno combinato ad estrazione di cataratta dovrebbe essere basato sull’uso di FANS in associazione con farmaci steroidei per un periodo prolungato esteso nella nostra esperienza sino a 6 mesi dopo intervento chirurgico. Vista la scarsità di dati comparativi standardizzati la terapia andrebbe modulata sulla natura dell’intervento programmato, sulle caratteristiche dei singoli pazienti e sui rischi previsti e vantaggi del loro utilizzo.

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™

SUPERFICIE OCULARE di Rita Mencucci, Eleonora Favuzza

Occhio secco post-chirurgia della cataratta: moda o realtà?

L’

intervento di cataratta è una delle procedure di chirurgia oculare più eseguite al Mondo, con un approccio sempre meno invasivo e outcomes visivi eccellenti. Nonostante ciò, è una delle principali cause di occhio secco iatrogenico, in quanto può sia indurre sintomi da secchezza oculare, sia esacerbare o scompensare una malattia da occhio secco preesistente. La prevalenza dell’occhio secco nella popolazione adulta varia dal 5% al 50% a seconda delle casistiche (Stapleton et al., 2017), e una survey dell’ASCRS (American Society of Cataract and Refractive Surgery) del 2015 ha stimato che circa il 40% dei soggetti che vanno incontro a intervento di cataratta è affetto da malattia dell’occhio secco, ma solo nel 25% di questi è stata eseguita la diagnosi (Trattler et al., 2017). La prevalenza dell’occhio secco post-intervento di cataratta, inoltre, secondo alcune casistiche può arrivare addirittura al 34% (Sajnani et al., 2018).

Molti fattori possono contribuire all’insorgenza di questa condizione patologica, tra i quali l’anestesia topica, l’utilizzo di colliri contenenti benzalconio cloruro nel periodo perioperatorio, l’esposizione dei tessuti del segmento anteriore agli ultrasuoni durante la facoemulsificazione e alla luce intensa del microscopio (Cho et al., 2019).

Dal momento che i sintomi dell’occhio secco postintervento di cataratta hanno un picco 7 giorni dopo l’operazione e possono perdurare anche per mesi, questo può avere un impatto negativo sulla qualità della vita del paziente, influenzando la capacità di svolgere le proprie attività quotidiane e talvolta anche la qualità visiva (Friedman, 2020): si riduce così la soddisfazione del paziente per un intervento che in realtà è riuscito al meglio. Per questo motivo è fondamentale che l’oculista prima della chirurgia esegua un’accurata valutazione della superficie ocu-

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lare al fine di identificare i pazienti a rischio, come quelli affetti da un occhio secco lieve o al momento compensato (in cui ci può essere discrepanza tra segni e sintomi) o quelli affetti da disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD, Meibomian Gland Dysfunction), causa di occhio secco iperevaporativo, e mettere in atto misure preventive. Anche dopo l’intervento, nel caso insorga la malattia dell’occhio secco, sono necessari una diagnosi tempestiva e un trattamento precoce.

Come preparare la superficie oculare alla chirurgia della cataratta?

Ottimizzare la superficie oculare prima dell’intervento di cataratta è utile soprattutto per i pazienti a rischio o affetti da occhio secco già conclamato, ma anche per quelli che non presentano alterazioni. (Fogagnolo et al, 2020; Mencucci et al, 2015; Favuzza et al, 2020, Mencucci et al, 2021).

A tale scopo non si può prescindere dall’utilizzo dei sostituti lacrimali, caposaldo della terapia dell’occhio secco. Inoltre, nei pazienti affetti da MGD sono importanti l’igiene palpebrale e gli impacchi caldi. Nei casi di occhio secco moderato-severo, quando l’infiammazione non è ben controllata, può essere necessario eseguire anche brevi cicli di terapia steroidea topica e nei casi più gravi ciclosporina in collirio. Nei giorni precedenti la chirurgia è bene evitare la somministrazione di formulazioni contenenti benzalconio cloruro che possono essere tossiche per la superficie oculare.

(Jones et al, 2017).

Durante l’intervento, inoltre, è importante che il chirurgo cerchi di minimizzare i fattori di rischio intraoperatori (Mencucci et al., 2019; Mencucci et al, 2020), sebbene alcune procedure, come l’utilizzo di iodopovidone subito prima della chirurgia, siano indispensabili e irrinunciabili.

SUPERFICIE OCULARE Cosa possiamo fare dal punto di vista pratico per prevenire l’occhio secco post-chirurgia della cataratta?

In uno studio clinico multicentrico retrospettivo pubblicato recentemente dal nostro gruppo (Favuzza et al, 2020), abbiamo valutato l’efficacia di un collirio a base di idrossipropil guar (HPG) e acido ialuronico (HA) nella prevenzione dell’occhio secco post-intervento di cataratta.

Abbiamo raccolto e analizzato i dati di 419 pazienti non affetti da occhio secco prima dell’intervento, operati di cataratta presso 17 centri oculistici italiani, divisi in tre gruppi: un gruppo che aveva instillato nella settimana prima dell’intervento e nei due mesi successivi il sostituto lacrimale a base di idrossipropilguar e acido ialuronico; un gruppo che lo aveva instillato solo nei primi due mesi postoperatori; un gruppo che non aveva instillato sostituti lacrimali nel perioperatorio. I pazienti sono stati valutati nel preoperatorio e una, quattro e otto settimane postoperatorie mediante la somministrazione di un questionario della sintomatologia dell’occhio secco, la misurazione del break-up time (BUT) e la colorazione corneale puntata con fluoresceina (CFS, Oxford scale).

Nei pazienti che non avevano instillato lacrime artificiali nel periodo perioperatorio, i sintomi e i segni di occhio secco sono aumentati significativamente dopo un mese circa dall’intervento. Il 25% dei pazienti hanno riportato infatti punteggi corrispondenti a sintomi di occhio secco-lieve moderato. Inoltre, i pazienti che avevano instillato il collirio a base di idrossipropilguar e acido ialuronico nella settimana prima dell’intervento hanno riferito meno sintomi a 4 settimane rispetto a quelli che sono stati trattati solo nel postoperatorio. Per quanto riguarda il BUT, nel periodo postoperatorio nei due gruppi che avevano instillato il collirio si è verificata solo una lieve riduzione, statisticamente significativa ma inferiore a 2 secondi. Il ritorno ai valori di BUT preoperatorio è stato più rapido nel gruppo che aveva instillato il collirio anche nella settimana prima dell’intervento.

Ci aspettiamo che risultati della somministrazione delle lacrime artificiali a partire dalla settimana preoperatoria in occhi che prima dell’intervento non presentavano alterazioni della superficie oculare siano

ancora più marcati in pazienti con fattori di rischio o occhio secco preoperatorio.

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ADVANCED CONTROL CENTER, AT YOUR FINGERTIPS CENTURION® Vision System1 con manipolo2 ACTIVE SENTRY® preserva ogni risultato chirurgico con una performance faco senza intoppi:* • Riduce il surge rilevando la pressione ed innescando precisi aggiustamenti per assicurare ripetibilità nella procedura chirurgica3,4 • Mantiene la IOP target – indipendentemente dal PEL – con Active Fluidics™ Technology3-6 • Mantiene la stabilità a diversi livelli di vuoto4,5,7 • Riduce la durata della procedura faco, così come la quantità di fluido utilizzato8,9 • Protegge l’occhio da danni da calore8,10,11 • INTREPID® Hybrid Tip aiuta a ridurre il rischio di rotture capsulari e aumenta la sicurezza in sala operatoria12,13 Contatta il tuo rappresentante Alcon per saperne di più su come acquisire un nuovo livello di efficienza e sicurezza per le tue procedure.

Fare riferimento alle Indicazioni d’utilizzo e al Manuale d’Uso per un elenco completo di indicazioni, avvertimenti, segnali d’avviso e note. * Rispetto ai precedenti sistemi faco Alcon.

1. Manuale d’uso di Centurion® Vision System. 2.Indicazioni d’uso del manipolo con sensore di pressione Active Sentry®. 3.Alcon data on file, Ref. 02559, 03.05.2017. 4. Thorne A. et al. Phacoemulsifier occlusion break surge volume reduction. J Cataract Refract Surg 2018; 44:1491–1496. 5. Nicoli CM, Dimalanta R, Miller K. Experimental anterior chamber maintenance in active versus passive phacoemulsification fluidics systems. J Cataract Refract Surg. 2016;42(1):157-162.

6. Boukhny M, Sorensen G, Gordon R. A novel phacoemulsification system utilizing feedback based IOP target control. ASCRS-ASOA Symposium and Congress; April 25-29, 2014; Boston, MA. 7. Aravena et al. Aqueous volume loss associated with occlusion break surge in phacoemulsifiers from 4 different manufacturers. J Cataract Refract Surg 2018; 44:884–888. 8. Khokhar S, Aron N, Sen S, Pillay G, Agarwal E. Effect of balanced phacoemulsification tip on the outcomes of torsional phacoemulsification using an active-fluidics system. J Cataract Refract Surg. 2017;43(1):22-28. 9. Solomon et al. Clinical study using a new phacoemulsification system with surgical intraocular pressure control. J Cataract Refract Surg 2016; 42:542–549. 10. Zacharías J. Laboratory assessment of thermal characteristics of three phacoemulsification tip designs operated using torsional ultrasound. Clinical Ophthalmology 2016:10 1095–1101. 11. Zacharías J. Comparative thermal characterization of phacoemulsification probes operated in elliptical, torsional and longitudinal ultrasound modalities. ASCRS-ASOA Symposium and Congress; April 25-29, 2014; Boston, MA. 12. Shumway C et al. Evaluation of the capsular safety of a new hybrid phacoemulsification tip in a cadaver eye model. J Cataract Refract Surg 2019; 45:1660–1664. 13. Indicazioni d’uso di Centurion® FMS pack.

Centurion

®

VISION SYSTEM WITH ACTIVE SENTRY® HANDPIECE

© 2020 Alcon 01/20 IT-SG-2000015

4 giugno 2021

in diretta streaming dalla piattaforma digitale EyeSee

Presidente della Corte Paolo Nucci Giudici a latere Greta Castellucci Mattia Pasti Matteo Scaramuzzi Paola Valente Pubblico Ministero Aldo Vagge Difesa Andrea Lembo Imputati Luca Buzzonetti Roberto Caputo Adriano Magli Massimiliano Serafino

Processo agli oftalmologi pediatri INTRODUZIONE Prof. Paolo Nucci LETTURA DEI CAPI D’ACCUSA Dottori Greta Castellucci, Mattia Pasti, Matteo Scaramuzzi, Paola Valente ACCUSA Dr. Aldo Vagge DIFESA Dr. Andrea Lembo

Riservato a medici oculisti e ortottisti A tutti i partecipanti verrà riconosciuto un pacchetto FAD di 15 crediti ECM

L’oftalmologia pediatrica è una branca di grande interesse e alta specializzazione.

La mancanza di linee guida comuni e di un consenso scientifico nei principali quadri clinici è di certo una lacuna da colmare.

In questo congresso digitale sono coinvolti i principali oftalmologi pediatrici italiani, impegnati nel risolvere i dubbi e le controversie presenti, attraverso un’attenta rilettura della letteratura scientifica mondiale, segnalando i conflitti con la prassi quotidiana.

Alla fine dell’incontro, saranno redatte delle linee guida comuni, fruibili da tutti i colleghi e utilizzabili nella pratica clinica.

LETTURA CAPI D’ACCUSA, DIBATTIMENTO, SENTENZA LA PTOSI INFANTILE

LE OSTRUZIONI DEL DOTTO NASO LACRIMALE

Imputati: Prof. Adriano Magli, Dr. Massimiliano Serafino

Imputati Prof. Adriano Magli, Dr. Roberto Caputo

Introduce il capo di accusa il Dr. Mattia Pasti Presentazioni di casi clinici e argomenti dibattuti - Come capire la natura della ptosi - Cosa causa la ptosi congenita - Diagnosi differenziale - La Sindrome di Horner - Il Fenomeno di Marcus Gunn - La Chirurgia - Linee Guida finali

Introduce il capo di accusa la Dr.ssa Greta Castellucci Presentazioni di casi clinici e argomenti dibattuti - Storia naturale - Quanto è ragionevole attendere per intervenire?

- La Terapia conservativa - La Chirurgia - Linee Guida finali

LA MIOPIA

LA CATARATTA CONGENITA

Imputati Dr. Luca Buzzonetti, Dr. Roberto Caputo

Imputati Dr. Luca Buzzonetti, Dr. Massimiliano Serafino e informati sui fatti Prof. Adriano Magli, Dr. Roberto Caputo

Introduce il capo di accusa la Dr.ssa Paola Valente Presentazioni di casi clinici e argomenti dibattuti - Perché me ne devo preoccupare?

- Genetica o ambientale?

- Cosa funziona e cosa non funziona?

- A che età e fino a quando?

- Linee Guida finali

Introduce il capo di accusa il Dr. Matteo Scaramuzzi Presentazioni di casi clinici e argomenti dibattuti - Chi operare e quando operare?

- Same day bilateral Surgery?

- Tecniche chirurgiche - IOL quando e quali?

- Follow up corretto - Linee Guida finali

SENTENZA E CONSENSUS: Redazione di un Documento di Consensus tra gli esperti partecipanti

REGISTRATI SU: www.fgevents.it/eyesee

SUPERFICIE OCULARE di Pasquale Napolitano, Francesco Cerbella, Ciro Costagliola

Il normale equilibrio della superficie oculare può essere influenzato dal microbiota?

L

a Superficie Oculare è un complesso sistema costituito dall’epitelio corneale, congiuntivale, dalla ghiandola lacrimale, e dalle ghiandole di Meibomio, che contribuiscono alla formazione del film lacrimale. Inoltre fanno parte della superficie oculare anche le palpebre e le vie di deflusso. Ogni singola componente della superficie oculare è collegata alle altre attraverso una fitta rete di interazioni nervose, endocrine ed immunitarie.1-4 La superficie oculare è costantemente esposta all’ambiente esterno. Questo permette che tra differenti ceppi batterici e superficie si stabilisca un rapporto simbiotico, in modo simile a come accade nell’intestino, dalla cui omeostasi dipende il corretto funzionamento di tutto l’apparato e lo sviluppo di patologie locali.

Una delle patologie in cui possiamo osservare un’alterata interazione tra flora batterica commensale e superficie oculare è il Dry Eye. La Dry Eye Disease (DED) è una malattia multifattoriale della superficie oculare caratterizzata da una perdita di omeostasi del film lacrimale e accompagnata da sintomi oculari, in cui l’instabilità e l’iperosmolarità del film lacrimale, l’infiammazione e le lesioni della superficie oculare e le anomalie neurosensoriali svolgono ruoli eziologici.5 Alcuni dei sintomi caratteristici sono disagio, disturbi visivi e instabilità del film lacrimale che può comportare un potenziale danno alla superficie.6 Dallo studio della letteratura recente uno dei nuovi componenti da considerare come parte integrante di questa patologia è sicuramente il microbiota.

La protezione della superficie oculare è garantita da diverse cellule immunitarie. Come già sappiamo, il tessuto linfoide associato alla superficie oculare (ocular surface-associated lymphoid tissue - EALT)

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è composto da sistemi immunitari della mucosa associata alla congiuntiva (mucosal immune systems associated to conjunctiva - CALT) e dal tessuto di drenaggio lacrimale.

L’attivazione del sistema immunitario è regolata sia dall’immunità innata che adattativa.7 Un recente studio di Dong et al.8 ha caratterizzato tutti i componenti batterici e virali del microbiota della superficie oculare definendo la tolleranza immunitaria locale similmente a quella del microbiota intestinale, correlando un’alterazione della sua composizione a variazioni dell’omeostasi della superficie.

Come evidenziato nella Figura 1, recentemente la disbiosi sia locale che sistemica è entrata a far parte dei fattori concomitanti lo sviluppo e la progressione della DED, contribuendo al mantenimento di uno stato flogistico cronico.9 Infatti, anche una diminuzione di un singolo componente è in grado di alterare questo equilibrio innescando la DED e promuovendo il circolo vizioso della malattia.

Recenti studi hanno dimostrato che i pazienti più suscettibili a variazioni della composizione della flora batterica della superficie oculare sono sicuramente i portatori cronici di lenti a contatto e i pazienti affetti da DED (Figura 2). In questi pazienti l’alterata composizione del microbiota oculare è in grado di attivare la risposta immunitaria e dare origine a forme di infiammazione cronica che difficilmente è possibile risolvere solo con terapie classiche.

In un recente studio, è stata rilevata una prevalenza di Staphylococcus aureus e Staphylococcus coagulasi negativo, Corynebacterium e Propionibacterium in pazienti affetti da DED.10 Kountouras et al.,11 hanno riscontrato che un’alterazione nella composizione del microbiota oculare influenza l’autoimmunità ocu-

SUPERFICIE OCULARE

Irregolarità del bordo palpebrale Squilibrio ormoni sessuali

Età

Infiammazione (subclinica→clinica)

Instabilità del film lacrimale

Farmaci topici /conservanti

Farmaci sistemici

S. Sjogren Altri disordini autoimmuni

Fattori ambientali

Portatori di lenti a contatto

Allergia Chirurgia oculare

Danno cellulare

LASIK/chirurgia refrattiva

Iperosmolarità lacrimale

Congiuntiviti virali /batteriche

Fattori Neurotrofici

Vincenzo Orfeo – Luca D’Andrea 2020

Figura 1. Schema semplificato del circolo vizioso del DED (Dry Eye Disease) e dei principali fattori che lo sostengono - Orfeo V. D’Andrea L. Il discomfort oculare post-chirurgico - Aiccer Educational - Fabiano Editore Italy 2020

lare riducendo la produzione di IgA. Studi su modelli murini hanno dimostrato inoltre che topi knockout per CD-25 sviluppano spontaneamente il fenotipo dell’occhio secco di Sjögren, accompagnata da una caratteristica variazione della componente batterica oculare.12 Ad avvalorare questa ipotesi, un recente lavoro di Jiang et al.13 ha valutato la composizione del microbiota oculare in pazienti con disfunzione della ghiandola di Meibomio (MGD) evidenziando una riduzione dello Staphylococcus coagulasi negativo rispetto a controlli sani.14 Negli studi successivi si è inoltre cercato di caratterizzare i batteri presenti nelle secrezioni delle ghiandole di Meibomio nel tentativo di trovare una relazione più forte tra la composizione microbica e la gravità della MGD, provando a dare un riscontro pratico e clinico a quanto già trovato con studi biologici. I dati raccolti dagli autori si basavano su segni clinici, come iniezione congiuntivale, altezza del menisco lacrimale superiore e inferiore (TMH), tempo di rottura lacrimale (TBUT), colorazione corneale, margine palpebrale, orifizi, schiuma lacrimale e valutazione della ghiandola di Meibomio. Secondo la letteratura, il microbiota commensale cambia in rela-

zione alla gravità della MGD. In particolare, è aumentata l’abbondanza e la complessità del microbiota.

Pazienti affetti da MGD moderato-lieve presentano un numero maggiore di specie batteriche rispetto ai controlli sani. D’altro canto nelle forme di MGD grave la flora commensale si arricchiva di Corynebacterium, in particolare C. macginleyi.

Il primo a trovare una relazione pratica con patologie della superficie oculare, cheratocongiuntivite primaverile nello specifico, è stato Bonini et al.15 Nel loro studio hanno somministrato a pazienti affetti da cheratocongiuntivite primaverile un collirio a base L. acidophilus liofilizzato inattivato, quattro volte al giorno in entrambi gli occhi per un mese dopo tre giorni di wash-out. Nelle conclusioni hanno dimostrato che il trattamento di 4 settimane alleviava segni e sintomi della cheratocongiuntivite primaverile nella fase attiva riequilibrando più rapidamente la normale omeostasi della superficie oculare senza l’utilizzo di cortisonici di superficie.

Uno dei più recenti strumenti a nostra disposizione per modulare la composizione del microbiota commensale oculare e mantenere l’equilibrio della superficie è la Lattoferrina, la quale possiede numerose

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SUPERFICIE OCULARE

Figura 2. (A) Strie interferenziali, indicatori delle caratteristiche di spessore e della regolarità della distribuzione dei lipidi sul film lacrimale; (B) Teleangectasie e MGD; (C) Muco in sospensione: alterazione quali-quantitativa della composizione del film lacrimale; (D) Staining corneale diffuso, segno di grave sofferenza della superficie oculare - Orfeo V. D’Andrea L. Il discomfort oculare post-chirurgico - Aiccer Educational - Fabiano Editore Italy 2020

funzioni antibiotiche ed immunomodulatrici.16 Una recente metanalisi di Ponzini et al., ha evidenziato come la Lattoferrina sia particolarmente carente in pazienti affetti da forme severe di Dry Eye. La Lattoferrina è secreta principalmente dalla ghiandola lacrimale17, sebbene le cellule epiteliali della superficie oculare18 e le ghiandole di Meibomio19 possano contribuire alla sua concentrazione lacrimale finale.

La Lattoferrina ha molteplici ruoli: antinfiammatorio, antiossidante e antimicrobico. L’attività antinfiammatoria dipende dall’interazione della Lattoferrina con cellule del sistema immunitario, e dalla sua capacità di regolare l’espressione delle citochine infiammatorie con il complesso risultato della riduzione dell’infiammazione.20 Il sequestro del ferro è alla base dell’effetto batteriostatico della Lattoferrina.

La molecola ha anche una attività battericida diretta grazie al suo legame con i domini lipidici del lipopoli-

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saccaride A batterico. Il legame ai componenti della superficie virale e ai proteoglicani dell’eparansolfato inibisce inoltre, l’interazione virus-cellula ospite ed è responsabile dell’attività antivirale. Inoltre, Lattoferrina inibisce anche la formazione di biofilm e quindi può giocare un ruolo nella protezione delle superfici delle lenti a contatto dalla colonizzazione microbica20. Questo permette di avanzare l’ipotesi che concentrazioni adeguate di Lattoferrina all’interno del film lacrimale, impediscano la proliferazione di specie batteriche potenzialmente patogene a scapito dei normali costituenti del microbiota di superficie oculare garantendone il mantenimento dell’omeostasi.

Infine, gli effetti della Lattoferrina sul circolo vizioso della malattia dell’occhio secco sono legati anche alla sotto regolazione di numerose citochine proinfiammatorie. In considerazione del ruolo protet-

SUPERFICIE OCULARE

Storia della chirurgia refrattiva

tivo rilevante che ha la Lattoferrina sulla superficie oculare e la sua diminuzione con l’invecchiamento, sono stati effettuati diversi tentativi per ricostituire la sua concentrazione nelle lacrime, al fine di alleviare la sintomatologia di patologie croniche come il Dry Eye legato all’età o casi di alterazioni della superficie oculare iatrogene che rappresentano sempre più una sfida terapeutica.

In conclusione, possiamo affermare che esistono molte associazioni tra il microbiota e superficie oculare. Sebbene siamo solo agli albori della conoscenza di questo collegamento e siano necessari ulteriori studi per caratterizzare i precisi meccanismi responsabili di queste associazioni, siamo oggi in grado di somministrare terapie integrative che riescono a garantire più rapidi e duraturi risultati.

ophthalmology. Int Ophthalmol Clin. 2002; 42:1–11.

5. Schalnus R. Topical nonsteroidal anti-inflammatory therapy in ophthalmology. Ophthalmologica. 2003; 217:89–98.

6. Rojanasakul Y, Robinson JR. Transport mechanisms of the cornea: characterization of barrier permselectivity. Int J Pharm. 1989; 55:237–246.

7. Gupta M, Majumdar DK. Effect of concentration, pH and Lucio Buratto – Giuseppe Perone preservatives on in vitro transcorneal permeation of ibuprofen and flurbiprofen from non-buffered aqueous drops. Indian J Exp Biol. 1997; 35:844–849.

NOVITÀ EDITORIALE

Bibliografia 1. Breusegem C, Spielberg L, Van Ginderdeuren R. Preoperative nonsteroidal anti-inflammatory drug or steroid and outcomes after trabeculectomy: a randomized controlled trial.

Ophthalmology 2010;117(7): 1324-30.

2. Ahuja M, Dhake AS, Sharma SK, Majumdar DK. Topical ocular delivery of NSAIDs. AAPS J. 2008; 10:229–241. [Accessed April 27. 2016] 3. Colin J. The role of NSAIDs in the management of postoperative ophthalmic inflammation. Drugs. 2007; 67:1291–1308.

4. Flach AJ. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs in

8. Ahuja M, Dhake AS, Majumdar DK. Effect of formulation factors on in vitro permeation of diclofenac from experimental and marketed aqueous eye drops through excised goat cornea. Yakugaku Zasshi. 2006; 126:1369–1375

9. Scott GR, Weizer JS, Moroi SE, et al. Can topical ketorolac 0.5% improve the function of Ahmed® glaucoma drainage devices? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2011;42(3):190-5 10. Documento di Consenso: Razionale di utilizzo clinico degli antinfiammatori in oftalmologia. Bellucci 2019 Aiccer 11. La gestione dell’infiammazione in oftalmologia: nuove evidenze per la chirurgia della cataratta e oltre Matteo Piovella1, Teresio Avitabile2 , Roberto Bellucci3 , Aldo Caporossi4 , Giorgio Marchini5 , Pasquale Troiano6 , Pier Luigi Canonico7 AboutOpen 2019; 5(1); 5-15 12. Levkovitch-Verbin H, Katz G, Kalev-Landoi M, et al. Postoperative treatment with topical diclofenac versus topical dexamethasone after combined phacotrabeculectomy with mitomycin C. J Glaucoma 2013; 22(3):177-82

Storia della 13. Topical ketorolac tromethamine 0.5% versus diclofenac sochirurgia refrattiva dium 0.1% to inhibit miosis during cataract surgery Renuka Srinivasan, MS, Madhavaranga, MP,Perone MS, DNB, J CATALucio Buratto – Giuseppe RACT REFRACT SURG - VOL 28, MARCH 2002

NOVITÀ EDITORIALE

Storia della chirurgia refrattiva Lucio Buratto – Giuseppe Perone

NOVITÀ EDITORIALE

NOVITÀ EDITORIALE

Redazione: Via Petitti 16 – 20149 Milano

Redazione: Via Petitti 16 – 20149 Milano Sede operativa: FGE srl − Regione Rivelle 7/F − 14050 Moasca (AT) - Tel. 0141 1706694 – Fax 0141 856013 e-mail: info@fgeditore.it − www.fgeditore.it

Sede operativa: FGE srl − Regione Rivelle 7/F − 14050 Moasca (AT) - Tel. 0141 1706694 – Fax 0141 856013 e-mail: info@fgeditore.it − www.fgeditore.it

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UN PASSO AVANTI NELL’USO DELLE TERAPIE ANTIBIOTICHE1 NUOVO 2

1 mg/ml desametasone + 5 mg/ml levofloxacina, collirio, soluzione

UNA STRATEGIA TERAPEUTICA EFFICACE ED INNOVATIVA 1

La nuova combinazione fissa DUCRESSA “1 mg/ml + 5 mg/ml, collirio,soluzione” 1 flacone in LDPE da 5 ml con contagocce (AIC n. 047874019) Classificazione ai fini della fornitura: RR - medicinale soggetto a prescrizione medica Classe ai fini della rimborsabilità: Classe Cnn Prezzo al pubblico (IVA inclusa): € 19,00 Bibliografia: 1) Bandello F. et al. Eye (Lond). 2020 May 4. doi: 10.1038/ s41433-020-0869-1. Online ahead of print.

2) GU n. 254 del 14/10/2020.

3) RCP Ducressa.

Depositato in AIFA in data 12/11/2020 - Codice PP-DUC-IT-0003

Levofloxacina / Desametasone

indicata per la prevenzione e il trattamento dell’infiammazione e per la prevenzione dell’infezione associata all’intervento chirurgico per la cataratta3

Ducressa fornisce l’efficacia antibatterica

con una sola settimana di trattamento dopo l’intervento di cataratta 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Ducressa 1 mg/ml + 5 mg/ml, collirio, soluzione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un ml di collirio, soluzione contiene desametasone sodio fosfato, equivalente a 1 mg di desametasone e levofloxacina emiidrato, equivalente a 5 mg di levofloxacina. Una goccia (circa 30 microlitri) contiene circa 0,03 mg di desametasone e 0,150 mg di levofloxacina. Eccipienti con effetti noti: Un ml di collirio soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro e una goccia contiene circa 0,0015 mg di benzalconio cloruro. Un ml di collirio soluzione contiene 4,01 mg di fosfati e una goccia contiene 0,12 mg di fosfati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Collirio, soluzione (collirio). Soluzione limpida, giallo-verdastra, praticamente priva di particelle con un pH di 7,0-7,4 e osmolalità di 270-330 mOsm/Kg. Le gocce erogate appaiono trasparenti ed incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ducressa collirio, soluzione è indicato per la prevenzione e il trattamento dell’infiammazione e per la prevenzione dell’infezione associata all’intervento chirurgico per cataratta negli adulti. Tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Dopo l’intervento chirurgico, instillare una goccia nel sacco congiuntivale ogni 6 ore. La durata del trattamento è di 7 giorni. Fare attenzione a non interrompere anticipatamente la terapia. Se si dimentica una dose, il trattamento deve essere proseguito assumendo la dose successiva come pianificato. Dopo una settimana di trattamento con Ducressa collirio si raccomanda di rivalutare il paziente per stabilire se è necessario proseguire con la somministrazione di un collirio a base di corticosteroidi in monoterapia. La durata di questo trattamento può dipendere dai fattori di rischio del paziente e dall’esito dell’intervento chirurgico e deve essere stabilita dal medico dopo un esame con lampada a fessura e in base alla gravità del quadro clinico. Un trattamento di follow-up con collirio a base di steroidi non dovrebbe di norma superare le 2 settimane. Fare comunque attenzione a non interrompere anticipatamente la terapia. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Ducressa nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. L’uso di Ducressa non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Pazienti anziani: Non c’è necessità di modificare la dose nei pazienti anziani. Uso nella compromissione renale/epatica Ducressa non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale/epatica e pertanto, Ducressa deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. Modo di somministrazione Uso oftalmico. Una goccia deve essere somministrata nel canto laterale applicando, nel contempo, una pressione a livello del canto mediale per evitare il drenaggio delle gocce. I pazienti devono essere istruiti a lavarsi le mani prima dell’uso e a evitare il contatto con la punta del contenitore e l’occhio o le aree circostanti, in quanto ciò potrebbe causare lesioni oculari. Inoltre, è necessario informare i pazienti che le soluzioni oftalmiche, se maneggiate in modo improprio, possono venire contaminate da batteri comuni in grado di causare infezioni oculari. L’uso di soluzioni contaminate può arrecare gravi danni all’occhio e successiva perdita della vista. L’occlusione nasolacrimale mediante compressione dei dotti lacrimali può ridurre l’assorbimento sistemico. In caso di trattamento concomitante con altri colliri, le instillazioni devono avvenire a distanza di 15 minuti.

4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo levofloxacina o ad altri chinoloni, al desametasone o ad altri steroidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Herpes simplex, cheratite, varicella e altre malattie virali della cornea e della congiuntiva; Infezioni oculari da micobatteri causate, ad esempio, da bacilli acido-resistenti quali Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae o Mycobacterium avium; Micosi delle strutture oculari; Infezioni oculari purulente non trattate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Effetti oculari: Ducressa è esclusivamente per uso oftalmico. Ducressa non deve essere somministrato per iniezione sottocongiuntivale. La soluzione non deve essere introdotta direttamente nella camera anteriore dell’occhio. L’uso prolungato può indurre resistenza agli antibiotici con conseguente proliferazione di organismi non sensibili, inclusi i miceti. In presenza di infezioni è necessario interrompere il trattamento e adottare una terapia alternativa. Ogni qual volta richiesto dal giudizio clinico, il paziente deve essere esaminato mediante visualizzazione ingrandita, ad esempio tramite biomicroscopia con lampada a fessura ed eventualmente colorazione con fluoresceina. L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare/glaucoma, il verificarsi di tale evenienza è, tuttavia, improbabile se Ducressa viene utilizzato per il periodo di trattamento raccomandato (7 giorni). È in ogni caso consigliabile un controllo frequente della pressione intraoculare. Il rischio di innalzamento della pressione intraoculare indotto da corticosteroidi è maggiore nei pazienti predisposti (per es. i diabetici). Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi della vista. Se un paziente si presenta con sintomi quali visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare la visita con un oftalmologo per la valutazione delle possibili cause che possono essere collegate a complicanze postoperatorie, allo sviluppo di glaucoma o a patologie rare, quali la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite corneali. È noto che anche i FANS per uso topico oftalmico possono rallentare o ritardare la guarigione. L’uso concomitante di FANS e steroidi per uso topico oftalmico può aumentare il rischio di problemi di guarigione. Nei pazienti con patologie che causano assottigliamento della cornea o della sclera, è stato riscontrato che si verificano perforazioni con l’uso di corticosteroidi topici. Effetti sistemici I fluorochinoloni sono stati associati a reazioni di ipersensibilità anche dopo una singola dose. In presenza di una reazione allergica alla levofloxacina, interrompere il trattamento. Durante la terapia sistemica con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, possono verificarsi l’infiammazione e la rottura dei tendini, in particolare nei pazienti più anziani e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. È, pertanto, necessario essere cauti e interrompere il trattamento con Ducressa ai primi segni di tendinite (vedere paragrafo 4.8). La Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente. Effetti sul sistema immunitario L’uso prolungato (in genere si osservano entro le 2 settimane di trattamento) può anche causare infezioni oculari secondarie (batteriche, virali o micotiche), dovute alla soppressione della risposta dell’ospite o a un ritardo nella guarigione. Inoltre, i corticosteroidi per uso topico oftalmico possono favorire, aggravare o mascherare i segni e i sintomi di infezioni oculari causate da microrganismi patogeni. Il verificarsi di tali patologie è limitato se il trattamento con corticosteroidi è di breve durata, come quello suggerito con Ducressa. Eccipienti Benzalconio cloruro: Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Dopo l’intervento di cataratta, i pazienti non devono portare lenti a contatto per tutta la durata del trattamento con Ducressa. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che dopo somministrazione oculare le concentrazioni massime nel plasma di levofloxacina e desametasone sono almeno 1000 volte inferiori a quelle riferite dopo dosi orali standard, è improbabile che le interazioni con altri prodotti per uso sistemico siano clinicamente rilevanti. L’uso concomitante di probenecid, cimetidina o ciclosporina con levofloxacina ha alterato alcuni parametri farmacocinetici della levofloxacina, ma non in misura clinicamente significativa. L’uso concomitante di steroidi topici e FANS topici può aumentare il rischio di problemi di guarigione della cornea. Gli inibitori del CYP3A4 (inclusi ritonavir e cobicistat) possono ridurre la clearance del desametasone potenziandone gli effetti. La combinazione deve essere evitata, a meno che il beneficio non sia superiore al rischio aumentato di effetti collaterali sistemici causati dal corticosteroide, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per tali effetti sistemici. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati relativi all’uso di desametasone e levofloxacina in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. I corticosteroidi attraversano la placenta. L’uso prolungato o ripetuto di corticosteroidi durante la gravidanza è stato associato a un maggiore rischio di ritardo di crescita intrauterina, a un minor peso alla nascita e al rischio di ipertensione, disturbi vascolari e insulino-resistenza in età adulta. I lattanti nati da madri che hanno assunto dosi considerevoli di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere sottoposti ad accurati controlli per rilevare eventuali segni di iposurrenalismo. Negli studi condotti sugli animali i corticosteroidi hanno mostrato tossicità riproduttiva ed effetti teratogeni (tra cui palatoschisi; vedere paragrafo 5.3). Dato che non può essere esclusa un’esposizione sistemica rilevante ai corticosteroidi conseguente alla somministrazione oculare, il trattamento con Ducressa non è raccomandato durante la gravidanza, in particolare durante i primi tre mesi, e dovrebbe essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici. Allattamento La levofloxacina e i corticosteroidi sistemici vengono escreti nel latte materno. Non vi sono dati disponibili per stabilire se nel latte materno possano passare quantità di desametasone tali da produrre effetti clinici nel lattante. Un rischio per il lattante non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere/sospendere la terapia con Ducressa, valutando il beneficio per il bambino derivante dall’allattamento con latte materno e il beneficio per la donna derivante dal trattamento. Fertilità I corticosteroidi somministrati per via sistemica possono compromettere la fertilità maschile e femminile influenzando la secrezione ormonale dell’ipotalamo e dell’ipofisi, come pure la gametogenesi nei testicoli e nelle ovaie. Non è noto se il desametasone per uso oftalmico comprometta la fertilità umana. La levofloxacina non ha causato alcuna compromissione della fertilità nei ratti, a livelli di esposizione notevolmente più elevati rispetto all’esposizione massima nell’uomo dopo la somministrazione oculare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Come con qualsiasi altro collirio, un offuscamento transitorio della vista o altri disturbi visivi possono pregiudicare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

In caso di offuscamento della vista, il paziente deve attendere che la vista ritorni nitida prima di mettersi alla guida o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza 438 pazienti sono stati trattati con Ducressa nell’ambito degli studi clinici. Non si sono verificate reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse non gravi più comunemente riportate sono irritazione dell’occhio, ipertensione oculare e cefalea. Elenco tabulare delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse correlate a Ducressa sono state riportate nel corso di studi clinici in cui sono stati arruolati pazienti sottoposti a intervento chirurgico di cataratta (all’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di frequenza decrescente).

La frequenza delle possibili reazioni avverse di seguito elencate è stata definita sulla base della seguente convenzione: molto comune

≥1/10

comune

≥1/100, <1/10

non comune

≥1/1.000, <1/100

rara

≥1/10.000, <1/1.000

molto rara

≤1/10.000

non nota

La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Ducressa (combinazione di levofloxacina/desametasone) Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Reazioni avverse

Patologie del sistema nervoso

Non comune

Cefalea, disgeusia

Patologie dell’occhio

Non comune

Irritazione dell’occhio, sensazione anomala all’occhio, ipertensione oculare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Prurito

Esami diagnostici

Non comune

Pressione intraoculare aumentata (*)

(*) > 6 mmHg che significa aumento significativo della pressione intraoculare Le reazioni avverse osservate con i singoli principi attivi per uso oftalmico (levofloxacina o desametasone) e che possono potenzialmente manifestarsi anche con Ducressa sono riportate di seguito:

Levofloxacina Classificazione per sistemi e organi

Frequenza

Reazioni avverse

Disturbi del sistema immunitario

Rara:

Reazioni allergiche extraoculari, incluso rash cutaneo.

Molto rara:

Anafilassi.

Patologie del sistema nervoso

Non comune:

Cefalea.

Patologie dell’occhio

Comune:

Bruciore agli occhi, diminuzione della vista e produzione di filamenti mucosi.

Non comune:

Formazione di croste sul margine palpebrale, chemosi, reazione papillare congiuntivale, edema palpebrale, fastidio oculare, prurito oculare, dolore oculare, iperemia congiuntivale, follicoli congiuntivali, secchezza oculare, eritema palpebrale e fotofobia.

Non comune:

Rinite.

Molto rara:

Edema laringeo.

Frequenza

Reazioni avverse

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Desametasone Classificazione per sistemi e organi Patologie dell’occhio

Molto comune

Aumento della pressione intraoculare.*

Comune

Fastidio*, irritazione*, bruciore*, dolore puntorio*, prurito* e visione offuscata*.

Non comune

Reazioni allergiche e di ipersensibilità, ritardata guarigione delle ferite, cataratta capsulare posteriore*, infezioni opportunistiche, glaucoma*.

Molto rara

Congiuntivite, midriasi, ptosi, uveite indotta da corticosteroidi, calcificazioni corneali, cheratopatia cristallina, alterazioni dello spessore corneale*, edema corneale, ulcera corneale e perforazione corneale.

Patologie della cute e tessuto sottocutaneo Molto rara

Edema facciale.

Patologie endocrine

Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica.

Frequenza non nota

* vedere il paragrafo Descrizione di alcune reazioni avverse Descrizione di selezionate reazioni avverse Aumento della pressione intraoculare Possono manifestarsi aumento della pressione intraoculare (PIO) e glaucoma. L’uso prolungato di corticosteroidi può comportare ipertensione oculare/glaucoma (in particolare nei pazienti con precedente PIO indotta da steroidi o con PIO elevata o glaucoma preesistenti). Bambini e anziani possono essere particolarmente suscettibili all’insorgere di PIO indotta da steroidi (vedere paragrafo 4.4). Anche i diabetici sono più soggetti a sviluppare cataratte sottocapsulari dopo somministrazione prolungata di steroidi topici. Reazioni avverse post-procedurali Nel corso degli studi clinici sono stati segnalati disturbi oculari (per es. edema corneale, irritazione dell’occhio, sensazione anomala all’occhio, aumento della lacrimazione, astenopia, disturbi della cornea, secchezza oculare, dolore oculare, fastidio oculare, uveite, visione offuscata, luminosità visiva, congiuntivite) e nausea. Queste reazioni sono generalmente lievi e transitorie e si reputa siano connesse all’intervento stesso di cataratta. Possibili reazioni avverse connesse alla cornea Nelle patologie che causano assottigliamento della cornea, l’uso topico di steroidi può talora comportare perforazione corneale (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Ulteriori reazioni avverse osservate con l’uso prolungato del principio attivo levofloxacina che possono potenzialmente verificarsi anche con Ducressa Rotture dei tendini della spalla, della mano, del tendine di Achille e di altri tendini, che hanno richiesto una riparazione chirurgica, o hanno comportato un’invalidità prolungata, sono state riferite in pazienti trattati con fluorochinoloni per via sistemica. Studi ed esperienze post-marketing con i chinoloni per via sistemica indicano che il rischio di tali rotture può essere aumentato nei pazienti trattati con corticosteroidi, in particolare nei pazienti geriatrici e nei tendini sottoposti a sollecitazioni elevate, incluso il tendine di Achille (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9 Sovradosaggio La quantità

totale di levofloxacina e desametasone 21-Fosfato contenuta nel flaconcino di Ducressa è troppo esigua per indurre effetti tossici dopo un’assunzione accidentale. In caso di sovradosaggio topico il trattamento deve essere interrotto. In caso di irritazione prolungata, sciacquare l’occhio/gli occhi con acqua sterile. La sintomatologia dovuta a ingestione accidentale non è nota. Il medico può considerare la lavanda gastrica o l’emesi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti antinfiammatori e antinfettivi in combinazione, corticosteroidi e antinfettivi in combinazione. Codice ATC: S01C A01 Ducressa è una combinazione fissa di due principi attivi: levofloxacina e desametasone. Levofloxacina: Meccanismo d’azione: La levofloxacina, L-isomero attivo dell’ofloxacina, è un agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni che inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II: DNA girasi e topoisomerasi IV. I target della levofloxacina sono principalmente la DNA girasi nei batteri Gram-negativi e la topoisomerasi IV nei batteri Gram-positivi. Lo spettro di attività contro i patogeni oculari include microrganismi aerobi Gram-positivi (per es. S. aureus MSSA, S. pyogenes, S. pneumoniae e gli streptococchi del gruppo viridans), batteri aerobi Gram-negativi (per es. E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, isolati ambientali di P. aeruginosa) e altri organismi (per es. Chlamydia trachomatis). Meccanismo di resistenza La resistenza batterica alla levofloxacina può svilupparsi principalmente attraverso due meccanismi principali: una riduzione della concentrazione intrabatterica del farmaco o alterazioni dei suoi enzimi target. L’alterazione del sito target deriva da mutazioni dei geni cromosomici che codificano la DNA girasi (gyrA e gyrB) e la topoisomerasi IV (parC e parE; grlA e grlB nello Staphylococcus aureus). La resistenza dovuta a una bassa concentrazione intrabatterica del farmaco può essere legata a un’alterazione delle porine della membrana esterna (OmpF), con conseguente riduzione del passaggio dei fluorochinoloni all’interno dei batteri Gram-negativi, oppure alle pompe di efflusso. La resistenza mediata dalle pompe di efflusso è stata descritta in pneumococchi (PmrA), stafilococchi (NorA), anaerobi e batteri Gram-negativi. Infine, una resistenza ai chinoloni mediata dai plasmidi (determinata dal gene qnr) è stata descritta nella Klebsiella pneumoniae e nell’E. coli. Resistenza crociata Può verificarsi una resistenza crociata tra i fluorochinoloni. Le singole mutazioni possono non comportare resistenza clinica, tuttavia le mutazioni multiple generalmente comportano resistenza clinica a tutti i farmaci appartenenti alla classe dei fluorochinoloni. Le porine alterate della membrana esterna e i sistemi di efflusso possono avere un’ampia specificità di substrato, individuando diverse classi di agenti antibatterici, con conseguente resistenza multipla. Criteri interpretativi dei saggi di sensibilità Non ci sono criteri interpretativi. Desametasone: Meccanismo d’azione: I corticosteroidi come il desametasone sopprimono l’espressione delle molecole di adesione delle cellule endoteliali vascolari, delle ciclossigenasi I o II e delle citochine. Tale azione culmina in un’espressione ridotta dei mediatori proinfiammatori e nella soppressione dell’adesione dei leucociti circolanti all’endotelio vascolare, impedendo pertanto la loro migrazione nel tessuto oculare infiammato. Il desametasone esercita una spiccata attività antinfiammatoria con un’attività mineralcorticoide limitata rispetto ad alcuni altri steroidi, ed è uno dei più importanti agenti antinfiammatori. Efficacia clinica: L’efficacia di Ducressa è stata indagata in uno studio controllato per valutare la non inferiorità di Ducressa rispetto al trattamento standard con una formulazione commerciale di tobramicina (0,5%) e desametasone (0,1%) in gocce oculari, per la prevenzione e il trattamento dell’infiammazione e per la prevenzione delle infezioni associate all’intervento chirurgico per cataratta negli adulti. Allo Sperimentatore addetto alla valutazione dei parametri dello studio non è stata resa nota l’assegnazione del trattamento. I pazienti che dopo l’intervento di cataratta non presentavano complicanze sono stati assegnati a Ducressa collirio, 1 goccia 4 volte al giorno per 7 giorni, seguito da desametasone 0,1% collirio, 1 goccia 4 volte al giorno, per altri 7 giorni, o al trattamento di riferimento con tobramicina + desametasone collirio, 1 goccia 4 volte al giorno per 14 giorni. I dati di efficacia sono disponibili in 395 pazienti trattati con Ducressa e in 393 pazienti trattati con il prodotto di riferimento dopo l’intervento di cataratta. Dopo 14 giorni di trattamento, la percentuale di pazienti che non presenta segni di infiammazione (endpoint primario dello studio) nel gruppo Ducressa seguito da desametasone è del 95,19%, rispetto al 94,91% del gruppo tobramicina + desametasone. La differenza tra le due percentuali è di 0,0028 (IC al 95%: [-0,0275; 0,0331]), dimostrano pertanto la non inferiorità del regime di trattamento sperimentale rispetto a quello di riferimento. Nel corso dello studio l’endoftalmite non è stata riscontrata in nessuno dei due gruppi. Nel braccio Ducressa, i segni di infiammazione della camera anteriore sono risultati assenti nel 73,16% dei pazienti al giorno 4 e nell’85,57% dei pazienti al giorno 8 successivi all’intervento chirurgico. Nel braccio tobramicina + desametasone, i segni di infiammazione della camera anteriore sono risultati assenti nel 76,84% dei pazienti al giorno 4 e nell’86,77% dei pazienti al giorno 8. L’iperemia congiuntivale è già assente al giorno 4 nell’85,75% dei pazienti del braccio Ducressa rispetto all’82,19% del braccio tobramicina + desametasone. Il profilo di sicurezza è risultato simile in entrambi i gruppi. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ducressa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione e il trattamento dell’infiammazione e per la prevenzione delle infezioni associate all’intervento chirurgico per cataratta (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche L’instillazione oculare di Ducressa comporta l’assorbimento di entrambi i principi attivi nei tessuti oculari e, in misura molto minore, nella circolazione sistemica. Nei conigli, dopo instillazione oculare, le concentrazioni plasmatiche di levofloxacina aumentano con la dose, sia dopo somministrazione singola, sia dopo somministrazione ripetuta. I livelli di desametasone sodio fosfato misurati nel plasma sono bassi. Infatti, il desametasone sodio fosfato viene rapidamente metabolizzato in vivo in desametasone, che è il metabolita attivo. L’esposizione al desametasone aumenta con la dose e dopo dosi ripetute è evidente un lieve accumulo sia di levofloxacina sia di desametasone. Nei tessuti oculari (umore acqueo, cornea e congiuntiva) i livelli di levofloxacina e di desametasone risultano superiori ai livelli massimi plasmatici dopo dosi singole e ripetute. In particolare, dopo 28 giorni di trattamento i livelli di levofloxacina e desametasone nei tessuti oculari sono superiori alla Cmax plasmatica da 50 a 100 volte e da 3 a 4 volte, rispettivamente. Centoventicinque pazienti sottoposti a intervento chirurgico di cataratta sono stati assegnati in modo casuale a 3 gruppi: levofloxacina, desametasone e Ducressa. Una goccia di ciascun farmaco è stata somministrata 90 e 60 minuti prima della paracentesi limbare. La media dei valori osservati per la concentrazione di levofloxacina era di 711,899 ng/ml (IC al 95%: 595,538; 828,260) nel gruppo Ducressa, e di 777,307 ng/ml (IC al 95%: 617,220; 937,394) con somministrazione della sola levofloxacina. Le concentrazioni di levofloxacina nell’umore acqueo sono ben al di sopra delle concentrazioni minime inibitorie per i patogeni oculari nello spettro di attività della levofloxacina. Quando Ducressa è stato somministrato con desametasone si è raggiunta una concentrazione nell’umore acqueo di 11,774 ng/ml (IC al 95%: 9,812; 13,736) rispetto ai 16,483 ng/ml (IC al 95%: 13,736; 18,838) con somministrazione del solo desametasone. Sia la levofloxacina sia il desametasone vengono eliminati con le urine. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi sulla tossicità oculare per dosi ripetute condotti nei conigli con la combinazione fissa di levofloxacina/desametasone per un periodo di 28 giorni hanno evidenziato tossicità sistemiche attribuibili a effetti farmacologici esagerati del desametasone (necrosi focale delle cellule tubulari e glomerulopatia con necrosi e/o depositi ialini nei reni, ipertrofia epatica con inclusioni ialine intracellulari e necrosi di singole cellule, atrofia della corteccia surrenale e diminuzione dei linfociti dovuta ad atrofia della milza, del timo e dei linfonodi). Tali effetti sono stati osservati solo a esposizioni circa 3 volte superiori rispetto a quelle raggiunte alla massima dose oftalmica raccomandata per l’uomo, a indicare la scarsa rilevanza nell’uso clinico. Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che gli inibitori della girasi causano disturbi nella crescita delle articolazioni portanti. Nel ratto e nel cane la levofloxacina, come altri fluorochinoloni, ha mostrato effetti sulla cartilagine (formazione di vesciche e cavità) dopo dosi elevate per via orale.

Genotossicità e cancerogenicità Il desametasone e la levofloxacina non rivelano alcun potenziale genotossico o cancerogeno clinicamente rilevante. Tossicità riproduttiva: La levofloxacina non ha influenzato la fertilità e ha compromesso lo sviluppo embrio-fetale negli animali solo a esposizioni notevolmente più elevate di quelle raggiungibili con la dose terapeutica per via oftalmica raccomandata per l’uomo. La somministrazione topica e sistemica di desametasone ha compromesso la fertilità maschile e femminile e indotto effetti teratogeni che comprendono formazione di palatoschisi, ritardo di crescita intrauterina e mortalità fetale. È stata osservata anche una tossicità peri- e postnatale del desametasone. Potenziale fototossico: Gli studi nel topo, dopo dosaggio sia orale sia endovenoso, hanno mostrato che la levofloxacina svolge un’attività fototossica solo a dosi molto elevate.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Disodio fosfato dodecaidrato Sodio citrato Benzalconio cloruro Sodio idrossido/acido cloridrico (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. Eliminare entro 28 giorni dopo la prima apertura. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone da 5 ml in polietilene a bassa densità (LDPE), con un contagocce in LDPE e un tappo a vite in polietilene ad alta densità (HDPE). Confezione da: 1 flacone x 5 ml 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento L’antibiotico non utilizzato o la soluzione antibiotica residua e i materiali utilizzati per la somministrazione devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SANTEN OY Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlandia 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n. 047874019 - “1 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE” 1 FLACONE IN LDPE DA 5 ML CON CONTAGOCCE 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 15 ottobre 2020. Data del rinnovo più recente: 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 10/2020 DUCRESSA “1 mg/ml + 5 mg/ml, collirio, soluzione” 1 flacone in LDPE da 5 ml con contagocce (AIC n. 047874019) Classificazione ai fini della fornitura: RR - medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe ai fini della rimborsabilità: classe Cnn Prezzo al pubblico (IVA inclusa): € 19,00