to
są geny BRCA1 i BRCA2?
Nowotwory powstają głównie na skutek mutacji genetycznych.1 Tysiące mutacji pojawia się w komórkach każdego dnia. Jednak większość z nich jest naprawiana, nie doprowadzając do rozwoju nowotworów.2
BRCA1 i BRCA2 (z ang. BReast CAncer) są genami, które odpowiadają za białka regulujące proces naprawy uszkodzonego DNA. Jeśli ulegną mutacji, która wpłynie na ich funkcjonalność, to nie będą mogły wykonywać prawidłowo swojej funkcji, co może być przyczyną powstawania nowotworu.3
Dlaczego warto wykonać badanie genów BRCA1 i BRCA2 na jak najwcześniejszym etapie?
Mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 mają istotny wpływ na ryzyko wystąpienia nowotworów piersi, jajnika, trzustki oraz gruczołu krokowego.4,5
W przeszłości diagnostyka mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 służyła głównie do oceny ryzyka dziedziczenia nowotworów BRCA-zależnych. Obecnie wyniki badania w kierunku mutacji w genach BRCA 1/2 mają charakter:6
• prognostyczny – pozwalający oszacować prawdopodobny przebieg choroby oraz ryzyko jej nawrotu,
• predykcyjny – pozwalający przewidzieć prawdopodobną odpowiedź na terapię, a więc pomocny przy doborze terapii personalizowanej, decyzji o zabiegu chirurgicznym lub zabezpieczeniu płodności u chorego,
• profilaktyczny – pozwalający na podjęcie decyzji dotyczącej działań profilaktycznych, np. mastektomii, skierowanie rodziny do poradni genetycznej i objęcie programem „Opieka nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi lub raka jajnika.”
prognostyczny predykcyjny profilaktyczny
Co to są mutacje germinalne i somatyczne?
Mutacja w genach BRCA1 i BRCA2 może być dziedziczna inaczej zwana germinalną lub niedziedziczna inaczej zwana somatyczną.7,8
Germinalne
dziedziczne, obecne we wszystkich komórkach ciała.5
Somatyczne niedziedziczne, obecne tylko w komórkach nowotworowych.5
• Mutacja germinalna występuje w plemniku lub komórce jajowej i jest przekazywana bezpośrednio przez rodzica, dlatego ten rodzaj mutacji może być dziedziczony, a tym samym może informować o ryzyku rodzinnym. Mutacje te obecne są w DNA każdej komórki ciała. Chociaż nie każdy, kto posiada mutacje germinalną w genach BRCA1/2 (gBRCAm), będzie miał w rodzinie historię raka piersi, istnieje ryzyko, że może ona zostać przekazana potomstwu nosiciela.9
• Mutacja somatyczna to spontaniczna zmiana genetyczna. Ten typ mutacji może rozwinąć się w każdej komórce organizmu z wyjątkiem komórek rozrodczych. Jest to mutacja niedziedziczna.10
i BRCA2
Ryzyko nowotworów związane z mutacjami BRCA1
RAK PIERSI
5-10% chorych z mutacją BRCA1/211
Mutacje germinalne
Krew obwodowa – materiał pierwszego wyboru
Ryzyko zachorowania w ciągu życia:15 12% populacja ogólna
46-87% mutacja w genie BRCA1
38% mutacja w genie BRCA2
RAK JAJNIKA
20-28% chorych z mutacją BRCA1/212
Mutacje somatyczne i germinalne
Bloczek tkankowy – materiał pierwszego wyboru
Krew obwodowa – tylko mutacje germinalne
Ryzyko zachorowania w ciągu życia:15
1-2% populacja ogólna
39-63% mutacja w genie BRCA1
17-27% mutacja w genie BRCA2
RAK TRZUSTKI
6% chorych z mutacją BRCA1/213
Mutacje germinalne
Krew obwodowa – materiał pierwszego wyboru
RAK GRUCZOŁU KROKOWEGO
10% chorych z mutacją BRCA1/214
Mutacje somatyczne i germinalne
Bloczek tkankowy – materiał pierwszego wyboru
ctDNA – kiedy tkanki brakuje lub jest niediagnostyczna
Krew obwodowa – tylko mutacje germinalne
Wykrywanie mutacji w genach BRCA1 i BRCA2
Wykrywanie mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 odbywa się poprzez badania:16
Próbka krwi lub śliny
W przypadku osób chorych na raka lub członków rodziny chorego
Wykrycie germinalnych (dziedzicznych) mutacji BRCA1/2
Próbka tkanki nowotworowej
W przypadku osób chorych na raka
Wykrycie specyficznych dla nowotworu
somatycznych mutacji BRCA1/2 BRCA2
BRCA1
Rekomendowaną metodą diagnostyczną wykrywania mutacji w genach BRCA1/2 jest NGS (sekwencjonowanie następnej generacji): 17
• NGS jest jedyną techniką, która umożliwia jednoczasowe przeanalizowanie całej sekwencji genów oraz wykrycie mutacji somatycznych i germinalnych.18
• Geny BRCA1/2 mają długie sekwencje (składają się z więcej niż 20 eksonów), a warianty patogenne mogą być zlokalizowane w różnych miejscach genów.18
Jak przebiega badanie genetyczne?19,20
Wykonanie badania genetycznego jest możliwe na podstawie skierowania z:
5 Poradni Genetycznej - wymagane skierowanie od specjalisty genetyka
5 Oddziału Szpitalnego – wymagane skierowanie od specjalisty np. onkologa, chirurga onkologa, ginekologa
Świadoma zgoda (jeśli zdecydujesz się na badanie, zostaniesz poproszony o wyrażenie świadomej zgody)
Pobranie próbki (do badania zostanie pobrana próbka krwi, śliny lub tkanki nowotworowej)
Twoja próbka zostanie przebadana w laboratorium
Po zakończeniu badania laboratorium przekaże wyniki Twojemu lekarzowi. Pamiętaj o odbiorze wyniku!
W przypadku identyfikacji wariantu germinalnego należy objąć rodzinę programem „Opieka nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na raka piersi lub raka jajnika.”
W zależności od procedury realizowania badania genetycznego diagnostyka mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 wygląda następująco:
5 Poradnia Genetyczna - diagnostyka jest dwustopniowa:
• w pierwszym etapie wykonywany jest test celowany w kierunku wykrycia najczęstszych w polskiej populacji mutacji tylko w genie BRCA1
• w drugim etapie wykonywany jest test NGS w kierunku wykrycia mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 o ile pacjentka spełnia kryteria określone w rozporządzeniu
5 Oddział Szpitalny – istnieje możliwość zlecenia i jednoczasowego wykonania badania NGS w genach BRCA1 i BRCA2
Jest to ważne, ponieważ diagnostyka powinna obejmować analizę całych genów BRCA1 i BRCA2, a nie tylko najczęstszych w polskiej populacji mutacji, które stanowią ok. 64% wykrytych wariantów.39
Jak
interpretować wyniki badań genów
BRCA1 i BRCA2 i co to oznacza dla mnie i mojej
rodziny?
Wyniki badań genetycznych mogą stanowić wyzwanie w interpretacji ze względu na dużą liczbę wariantów mutacji genetycznych, a głównym celem badania jest ustalenie czy pacjent jest nosicielem zdecydowanie patogennego lub prawdopodobnie patogennego wariantu genu. Właściwa interpretacja wyników testu ma kluczowe znaczenie dla opieki nad pacjentem, ponieważ wiedza ta może wpłynąć na dalsze postępowanie u pacjenta, a także na identyfikację ryzyka u członków jego rodziny.21,22
Kryteria klasyfikacji wykrytych mutacji23,24,25
Patogenne:
• Zdecydowanie patogenne
• Prawdopodobnie patogenne
Wpływa na postępowanie kliniczne
• wykryto mutację patogenną związaną z chorobą
• stanowi podstawę do diagnostyki u krewnych
• zostanie wykorzystana do ustalenia postępowania klinicznego u pacjenta
Wynik mBRCA+
Niepewne: Niepatogenne:
• Wariant o niepewnym znaczeniu
• (Variant of unknown significance – VUS)
NIE ma zastosowania klinicznego; wymaga dodatkowej obserwacji
• wykryto wariant o nieznanym znaczeniu klinicznym
• brak dowodów na konieczność zmiany postępowania klinicznego u pacjenta lub zaproponowania wykonania badań u krewnych
Wynik mBRCA-
• Prawdopodobnie niepatogenne
• Niepatogenne
NIE wpływa na postępowanie kliniczne
• wykryty wariant obecnie nie ma potwierdzenia znaczenia klinicznego
• obecnie bez znaczenia terapeutycznego, może mieć znaczenie w przyszłości
Wynik mBRCA-
Słowniczek
Badanie genetyczne
Badanie mające na celu identyfikacje zmian występujących na poziomie kwasów nukleinowych takich jak DNA czy RNA.18
Badanie molekularne
Badanie wykonywane technikami biologii molekularnej, mające na celu identyfikacje zmian występujących na poziomie kwasów nukleinowych takich jak DNA czy RNA (w tym kontekście zwykle stosowane wymiennie z pojęciem „badanie genetyczne”).18
Chemioterapia
Leczenie podawane w celu zatrzymania wzrostu komórek rakowych, poprzez zabijanie komórek rakowych albo poprzez zatrzymanie ich podziału. Chemioterapia może być podawana doustnie, we wstrzyknięciach lub we wlewie lub na skórę, w zależności od rodzaju i stadium leczonego nowotworu. Może być stosowana samodzielnie lub w połączeniu z innymi metodami leczenia, takimi jak zabieg chirurgiczny, radioterapia lub terapia biologiczna.26
Dziedziczność
Odtwarzanie w procesach rozrodu i rozwoju osobniczego u organizmów potomnych cech występujących w organizmach rodzicielskich.18
DNA
Kwas deoksyrybonukleinowy, nośnik informacji genetycznej.18
Gen
Jednostka dziedziczenia przekazywana z rodzica na dziecko. Geny składają się z sekwencji DNA i zawierają instrukcje do tworzenia specyficznych białek, które prowadzą do określonej funkcji komórki.27
Genom
Cała informacja genetyczna żywego organizmu.18
Genotyp
Zbiór genów danej osoby.18
Inhibitor PARP
Substancja, która blokuje enzym w komórkach zwany PARP. PARP pomaga w naprawie DNA, gdy ulega uszkodzeniu. Uszkodzenie DNA może być spowodowane wieloma czynnikami, w tym ekspozycją na światło UV, promieniowanie, niektóre leki przeciwnowotworowe lub inne substancje w środowisku. W leczeniu raka zablokowanie PARP może pomóc w powstrzymaniu komórek rakowych przed naprawą uszkodzonego DNA, powodując ich śmierć. Inhibitory PARP są rodzajem terapii celowanej. Nazywany również inhibitorem polimerazy poli (ADP-rybozy).28
Leczenie adjuwantowe
Dodatkowe leczenie przeciwnowotworowe podawane po leczeniu podstawowym w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu nowotworu.
Leczenie uzupełniające może obejmować chemioterapię, radioterapię, terapię hormonalną, terapię celowaną lub terapię biologiczną.29
Leczenie neoadjuwantowe
Leczenie podawane w celu zmniejszenia guza przed głównym leczeniem, którym zwykle jest operacja. Przykłady terapii neoadjuwantowej obejmują chemioterapię, radioterapię i terapię hormonalną. Jest to rodzaj terapii indukcyjnej.30
Mutacja
Utrwalona zmiana w sekwencji DNA komórki. Takie zmiany mogą być patogenne, korzystne lub nie mieć żadnego efektu. Niektóre mutacje mogą prowadzić do raka lub innych chorób.27
Przerzuty
Rozprzestrzenianie się komórek rakowych z miejsca, w którym po raz pierwszy się uformowały, do innej części ciała. W przypadku przerzutów komórki rakowe odrywają się od pierwotnego guza, przemieszczają się
przez układ krwionośny lub limfatyczny i tworzą nowy guz w innych narządach lub tkankach organizmu. Nowy, przerzutowy guz jest tym samym typem raka, co guz pierwotny. Na przykład, jeśli rak piersi rozprzestrzenia się do płuc, komórki rakowe w płucach są komórkami raka piersi, a nie komórkami raka płuc.31
Rak piersi HER2-dodatni
Rak piersi z amplifikacją genu HER2 lub nadekspresją białka HER2 nazywa się HER2-dodatnim rakie piersi w raporcie patologicznym. HER2-dodatni rak piersi ma tendencję do szybszego wzrostu i jest bardziej podatny na rozprzestrzenianie się i nawroty w porównaniu z HER2-ujemnym rakiem piersi. Istnieją jednak leki przeznaczone specjalnie dla HER2-dodatniego raka piersi.32
Rak piersi hormonozależny (HR-dodatni)
Receptory hormonalne to białka znajdujące się na powierzchni komórek piersi. Odbierają sygnały estrogenu lub progesteronu, które promują wzrost komórek, w tym wzrost komórek rakowych, jeśli zawierają receptory dla tych hormonów. Komórki raka piersi, które mają receptory dla któregokolwiek hormonu (estrogenu lub progesteronu), są uważane za hormono-dodatnie/hormonozależne (HR+).33
Rak piersi potrójnie ujemny (TNBC)
Rodzaj raka piersi, w którym komórki nowotworowe nie mają na swojej powierzchni receptorów estrogenowych, receptorów progesteronowych ani nadekspresji białka HER2. Wiedza o tym, czy rak piersi jest potrójnie ujemny, jest ważna w planowaniu leczenia.34
Receptor
Cząsteczka wewnątrz lub na powierzchni komórki, która wiąże się z określoną substancją i wywołuje określony efekt w komórce.35
Sekwencjonowanie DNA
Technika biologii molekularnej polegająca na odczytywaniu sekwencji genetycznej DNA, czyli kolejności par nukleotydowych w cząsteczce DNA.18
Terapia hormonalna
Leczenie, które dodaje, blokuje lub usuwa hormony. Hormony mogą powodować wzrost niektórych nowotworów (takich jak rak prostaty i piersi). Aby spowolnić lub zatrzymać wzrost raka, można podawać syntetyczne hormony lub inne leki w celu zablokowania naturalnych hormonów organizmu lub stosuje się operację w celu usunięcia gruczołu, który wytwarza określony hormon.36
Terapia celowana
Rodzaj leczenia, w którym wykorzystuje się leki lub inne substancje do celowania w określone cząsteczki, których komórki rakowe potrzebują do przetrwania i rozprzestrzeniania się. Terapie celowane działają na różne sposoby w leczeniu raka. Niektóre powstrzymują wzrost komórek rakowych, przerywając sygnały, które powodują ich wzrost i podział, zatrzymując sygnały, które pomagają tworzyć naczynia krwionośne, dostarczając substancje zabijające komórki do komórek rakowych lub pozbawiając komórki rakowe hormonów, których potrzebują do wzrostu. Inne terapie celowane pomagają układowi odpornościowemu zabijać komórki rakowe lub bezpośrednio powodować śmierć komórek rakowych. Większość terapii celowanych to albo leki małocząsteczkowe, albo przeciwciała monoklonalne. Terapia celowana nazywana jest również terapią ukierunkowaną molekularnie.37
Węzeł chłonny
Mała struktura w kształcie fasoli, która jest częścią układu odpornościowego organizmu. Węzły chłonne filtrują substancje, które przemieszczają się przez płyn limfatyczny i zawierają limfocyty (białe krwinki), które pomagają organizmowi zwalczać infekcje i choroby. W całym ciele znajdują się setki węzłów chłonnych. Są one połączone ze sobą naczyniami limfatycznymi. Skupiska węzłów chłonnych znajdują się na szyi, pod pachą, klatce piersiowej, brzuchu i pachwinie. Na przykład pod pachą znajduje się około 20-40 węzłów chłonnych. Nazywany również gruczołem limfatycznym.38
Referencje
1. Balani S i wsp. Nat Commun. 2017;8:15422.
2. Lord CJ & Ashworth A. Nature. 2012;481(7381):287-94.
3. Zbadaj BRCA, Co to jest mutacja w genach BRCA1 i/lub BRCA2 i dlaczego jest taka ważna?, https://www.zbadajbrca.pl/co-to-jest-mutacja-wgenach-brca1-i-lub-brca2-i-dlaczego-jest-taka-wazna/ [dostęp: 14.10.2024].
4. Romero I., Bast RC. Endocrinology 2012;153:1593–602.
5. National Cancer Institute. BRCA1 and BRCA2: Cancer risk and genetic testing. http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/BRCA. [dostęp: 12.10.2023].
6. Doraczyńska-Kowalik, G.Janus-Szymańska, R.Matkowski, K. Gabalewicz, D.Michałowska, M. M. Sąsiadek Genetyka i onkologia (część 2.) Podstawy medycyny personalizowanej w leczeniu raka piersi i raka jajnika.
7. ID BRCA, How do I conduct BRCA testing?, Germline vs somatic mutations https://www.idbrca.com/breast-home/conducting-brca-testing. html#germline-vs-somatic-mutations [dostęp: 14.10.2024].
8. ID BRCA, How do I conduct BRCA testing?, Germline vs somatic mutations, A BRCA mutation can be either germline or somatic. https://www. idbrca.com/breast-home/conducting-brca-testing.html#germline-vs-somatic-mutations [dostęp: 14.10.2024].
9. ID BRCA, How do I conduct BRCA testing?, Germline vs somatic mutations, A germline mutation, https://www.idbrca.com/breast-home/ conducting-brca-testing.html#germline-vs-somatic-mutations [dostęp: 14.10.2024].
10. ID BRCA, How do I conduct BRCA testing?, Germline vs somatic mutations, A somatic mutation, https://www.idbrca.com/breast-home/ conducting-brca-testing.html#germline-vs-somatic-mutations [dostęp: 14.10.2024].
11. Apostolou P., Fostira F. Hereditary Breast Cancer: The Era of New Susceptibility Genes; Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2013, Article ID 747318
12. Konstantinopoulos PA, i wsp. Cancer Discov. 2015;5(11):1137–1154.
13. Ghiorzo P Genetic predisposition to pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2014; 20: 10778–89.
14. de Bono J i wsp. Presented at ESMO 2019, 27th–1st October, Barcelona, Spain. Poster 847PD.
15. Zbadaj BRCA, Częstość występowania mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 w różnych nowotworach, https://www.zbadajbrca.pl/co-to-jestmutacja-w-genach-brca1-i-lub-brca2-i-dlaczego-jest-taka-wazna/ [dostęp: 14.10.2024].
16. Winter C i wsp. Ann Oncol 2016; 27:1532-8.
17. Tysarowski A, Szumera-Ciećkiewicz A, Marszałek A, Kowalik A, Seliga K, Bidziński M, Senkus-Konefka E, Wyrwicz L, Mądry R, Płużański A, Sakowicz M, Krzakowski M,Rutkowski P, Kubiatowski T. Molecular diagnostics of cancers – practical approach. NOWOTWORY J Oncol 2023; 73. 18. Prewencja i diagnostyka genetyczna nowotworów BRCA-zależnych, wyd. Sanitas, Stowarzyszenie na Rzecz Walki z Chorobami Nowotworowymi.
19. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21 lipca 2022 r. Program Opieka nad rodzinami: 3
20. Zarządzenie nr 1_2022_DSOZ PREZESA NFZ z dnia 03.01.2022_leczenie szpitalne: 11-45
21. National Cancer Institute. BRCA1 and BRCA2: Cancer risk and genetic testing. http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/BRCA. [dostęp: 14.10.2024].
22. Li MM i wsp. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2017; 19: 4-23.
23. Gradishar W. i wsp. Oncologist. 2017; 22 (7): 797-803.
24. Richards S. i wsp. Genet Med. 2015; 17: 405-424.
25. Cheon J.Y. i wsp. Genome Med. 2014; 6 (12): 121.
26. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/chemotherapy [dostęp:14.10.2024].
27. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/mutation [dostęp: 14.10.2024]
28. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/search/PARP%20 inhibitor/?searchMode=Begins [dostęp:14.10.2024].
29. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/adjuvanttherapy [dostęp:14.10.2024].
30. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/neoadjuvanttherapy [dostęp:14.10.2024].
31. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/search/ metastasis/?searchMode=Begins [dostęp:14.10.2024].
32. Breastcancer.org https://www.breastcancer.org/pathology-report/her2-status [dostęp: 14.10.2024]
33. Penn Medicine, Types of Cancer https://www.pennmedicine.org/cancer/types-of-cancer/breast-cancer/types-of-breast-cancer/hormonepositive-breast-cancer [dostęp: 14.10.2024]
34. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/tnbc [dostęp:14.10.2024].
35. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/search/ receptor/?searchMode=Begins [dostęp:14.10.2024].
36. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/hormonaltherapy [dostęp:14.10.2024].
37. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/targetedtherapy [dostęp:14.10.2024]
38. NCI dictionary of cancer terms. National Cancer Institute.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/lymph-node [dostęp:14.10.2024]
39. Kowalik A, Siołek M, Kopczyński J, Krawiec K, Kalisz J, Zięba S, i wsp. (2018) BRCA1 founder mutations and beyond in the Polish population: A single-institution BRCA1/2 next-generation sequencing study. PLoS ONE 13(7):e0201086. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201086
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o., ul. Postępu 14, 02-676 Warszawa tel. (22) 245 73 00, fax (22) 485 30 07, www.astrazeneca.pl