Issuu

Przedmowa

Zaburzenia wzrostu włosów stanowią istotny problem kliniczny, będący niejednokrotnie odzwierciedleniem złożonych procesów ogólnoustrojowych. W ostatnich latach obserwuje się znaczący postęp w rozumieniu roli układu hormonalnego w regulacji funkcji mieszka włosowego zarówno na poziomie molekularnym, jak i klinicznym. Mieszek włosowy jako struktura o wysokiej aktywności proliferacyjnej i zdolności do cyklicznej regeneracji stanowi unikalny model badawczy umożliwiający analizę interakcji pomiędzy układem endokrynnym, immunologicznym oraz metabolicznym. Coraz liczniejsze dane wskazują, że zaburzenia hormonalne wpływają nie tylko na dynamikę cyklu włosowego, lecz także na mikrośrodowisko mieszkowe, modulując procesy zapalne, angiogenezę oraz odpowiedź komórkową na bodźce stresowe. Celem niniejszej monografii jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy dotyczącej wpływu zaburzeń hormonalnych na biologię i patologię włosów, z uwzględnieniem mechanizmów molekularnych, obrazu klinicznego oraz możliwości terapeutycznych. Praca obejmuje zarówno podstawowe zagadnienia związane z regulacją cyklu włosowego, jak i analizę

Przedmowa V

wybranych jednostek chorobowych oraz nowoczesnych strategii leczenia, w tym podejść ukierunkowanych molekularnie. Autor wyraża nadzieję, że niniejsza publikacja będzie stanowić wartościowe źródło wiedzy dla lekarzy, naukowców oraz wszystkich osób zajmujących się problematyką chorób włosów, a także przyczyni się do dalszego rozwoju badań w obszarze endokrynologii i dermatologii.

Przedmowa

O Autorze

Dr hab. n. med. Marcin Gierach – specjalista w dziedzinie endokrynologii, chorób wewnętrznych oraz medycyny nuklearnej, ekspert lipidologii PTL oraz obesitologii PTLO, związany z Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy. Autor i współautor licznych publikacji naukowych z zakresu endokrynologii klinicznej, diabetologii oraz zaburzeń metabolicznych. Jego działalność naukowa koncentruje się na badaniu złożonych interakcji między układem hormonalnym a procesami metabolicznymi, zapalnymi i regeneracyjnymi, ze szczególnym uwzględnieniem ich wpływu na skórę i jej przydatki. Laureat wyróżnienia w konkursie „Supertalenty w Medycynie”, organizowanym przez „Puls Medycyny”. W pracy klinicznej zajmuje się diagnostyką i leczeniem chorób endokrynologicznych, otyłości brzusznej i zespołu metabolicznego, stosując podejście oparte na aktualnych standardach medycyny oraz zasadach medycyny spersonalizowanej.

O Autorze VII

Kierownik ośrodka Centrum Kardiometaboliczne GIERACH-MED w Bydgoszczy, w którym – wraz z innymi specjalistami – zajmuje się kompleksowym leczeniem choroby otyłościowej oraz zaburzeń metabolicznych, kardiologicznych, diabetologicznych, pulmonologicznych, reumatologicznych.

Serdecznie zapraszam do kontaktu. Marcin Gierach

VIII

Autorze O

Spis treści

1. Biologia mieszka włosowego 1.1. Receptory hormonalne w mieszku włosowym 1.2. Lokalny metabolizm hormonów w mieszku włosowym 1.3. Szlaki sygnałowe regulowane przez hormony

1 4 5 6

2. Mechanizmy hormonalne wpływu na włosy 2.1. Androgeny/DHT/receptor androgenowy 2.2. Estrogeny, progesteron i prolaktyna 2.3. Hormony tarczycy (T3, T4) 2.3.1. Rola receptorów TRβ i lokalnej regulacji hormonów 2.3.2. Mechanizmy molekularne i dane przedkliniczne 2.3.3. Zaburzenia hormonalne i objawy kliniczne 2.3.4. Znaczenie kliniczne i terapeutyczne 2.4. Glikokortykoidy 2.4.1. Mechanizm działania glikokortykoidów w mieszku włosowym 2.4.2. Stan zapalny, stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna 2.4.3. Wpływ glikokortykoidów na czynniki wzrostowe i angiogenezę 2.4.4. Efekty kliniczne i znaczenie homeostazy osi HPA 2.4.5. Znaczenie kliniczne i implikacje terapeutyczne 2.5. Insulina, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) i hormony metaboliczne 2.6. Melatonina 2.7. Witamina D (kalcytriol) 2.8. Znaczenie integracyjne hormonów metabolicznych

13 13 17 24 24 25 25 27 27 28 28 29 31 32 32 34 34 38

Spis treści IX

3. Choroby endokrynologiczne a obraz kliniczny włosów 3.1. Łysienie androgenowe 3.1.1. Epidemiologia 3.1.2. Patogeneza molekularna 3.1.3. Obraz kliniczny 3.1.4. Diagnostyka różnicowa łysienia androgenowego 3.1.5. Implikacje terapeutyczne patogenezy molekularnej 3.1.6. Rola PCOS i hiperandrogenizmu w łysieniu 3.1.7. Podsumowanie 3.2. Hiperandrogenizm i PCOS, hirsutyzm 3.2.1. Częstość i obraz kliniczny hirsutyzmu 3.2.2. Mechanizmy molekularne 3.2.3. Zaburzenia i czynniki nasilające 3.2.4. Diagnostyka różnicowa 3.2.5. Leczenie 3.2.6. Podsumowanie 3.3. Zaburzenia tarczycy (niedoczynność i nadczynność) 3.3.1. Niedoczynność tarczycy (hipotyreoza) 3.3.2. Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) 3.4. Hiperkortyzolizm (choroba Cushinga) 3.5. Cukrzyca i insulinooporność a włosy 3.5.1. Rola insuliny i IGF-1 w cyklu włosowym 3.5.2. Mechanizmy patofizjologiczne 3.5.3. Obraz kliniczny 3.5.4. Cukrzyca a łysienie androgenowe 3.5.5. Leczenie 3.5.6. Podsumowanie 3.6. Niedobory hormonalne w menopauzie i andropauzie 3.6.1. Menopauza 3.6.2. Andropauza 3.6.3. Różnice płciowe i obraz kliniczny 3.6.4. Leczenie 3.6.5. Podsumowanie 3.7. Niedoczynność przysadki 3.7.1. Rola prolaktyny w cyklu włosowym 3.7.2. Hiperprolaktynemia – mechanizm działania 3.7.3. Obraz kliniczny 3.7.4. Leczenie 3.7.5. Podsumowanie 3.8. Zaburzenia nadnerczy – niedoczynność i wirylizacja 3.8.1. Niedoczynność nadnerczy (choroba Addisona) 3.8.2. Nadczynność androgenowa (wirylizacja nadnerczowa) 3.8.3. Obraz kliniczny 3.8.4. Leczenie 3.8.5. Podsumowanie

Spis treści

43 43 44 44 48 54 59 60 61 61 63 64 64 65 65 67 67 68 69 71 78 79 79 80 80 81 81 82 83 84 85 86 87 87 88 88 90 91 91 92 93 94 95 95 97

4. Diagnostyka i badania 4.1. Wywiad i badanie kliniczne 4.2. Badania laboratoryjne 4.3. Badania obrazowe i histologiczne 4.3.1. Trychoskopia jako biopsja optyczna mieszka włosowego 4.3.2. Biopsja skóry głowy – standard referencyjny 4.3.3. Immunohistochemia i techniki molekularne 4.4. Badania molekularne i biomarkery 4.5. Interpretacja wyników badań i kierunek diagnostyki 4.6. Podsumowanie

101 101 108 113 113 115 116 118 120 121

5. Nowe cele terapeutyczne i kierunki badań 5.1. Cele molekularne terapii ukierunkowanych 5.2. Antagoniści DP2 (GPR44) 5.3. RNA interference (RNAi) przeciw receptorowi androgenowemu (AR) 5.4. Agoniści receptorów TRβ i topikalne hormony tarczycy 5.5. Klasyczne terapie w nowym kontekście 5.6. Podsumowanie

127 128 128 129 129 130 130

6. Terapie wspomagające i medycyna regeneracyjna 6.1. Osocze bogatopłytkowe 6.2. Komórki macierzyste i czynniki parakrynne 6.3. Bioinżynieria i hodowle organoidalne 6.4. Terapie genowe i modulacja miRNA 6.5. Terapie łączone i przyszłość leczenia 6.6. Egzosomy i terapie bezkomórkowe (cell-free therapies) 6.7. Podsumowanie

135 135 136 137 138 138

7. Podsumowanie i wnioski końcowe 7.1. Wpływ hormonów na cykl włosowy 7.2. Choroby endokrynologiczne a obraz kliniczny włosów 7.3. Diagnostyka i znaczenie markerów molekularnych 7.4. Postęp terapeutyczny i nowe kierunki badań 7.5. Wnioski końcowe

143 143 144 145 145 146

151

Skorowidz

139 139

Spis treści XI

%,/, 6 "+!,(/6+,),$& 7+" , / 7 ()&+& 7+6 4Ŗ,0Ť4

3.1. 60&"+&" +!/,$"+,4" Łysienie androgenowe (androgenetic alopecia, AGA) jest najczęstszą postacią przewlekłego, postępującego wypadania włosów u obu płci. Schorzenie to wynika z genetycznie uwarunkowanej nadwrażliwości mieszków włosowych na androgeny, przede wszystkim na dihydrotestosteron (DHT). AGA ma charakter zarówno dziedziczny, jak i hormonalny, a jego rozwój ściśle się wiąże z lokalną aktywacją receptora androgenowego (AR) w obrębie skóry owłosionej głowy [1–3]. W przeciwieństwie do wielu innych postaci łysienia AGA nie jest procesem nagłym i odwracalnym, ponieważ stanowi długotrwały, stopniowo postępujący proces biologicznej degeneracji mieszków włosowych, prowadzący do ich miniaturyzacji i utraty zdolności do wytwarzania włosów terminalnych. Mieszki włosowe w okolicy czołowo-ciemieniowej wykazują szczególną wrażliwość na androgeny, podczas gdy okolica potyliczna pozostaje względnie oporna na ich działanie. Zjawisko to wynika z regionalnych różnic w ekspresji enzymów steroidogennych oraz receptorów AR, co potwierdza koncepcję „lokalnej endokrynologii” skóry głowy. AGA jest zatem chorobą ogólnoustrojową w manifestacji, ale miejscową w patogenezie – kluczowe procesy zachodzą bezpośrednio w obrębie jednostki mieszkowo-łojowej.

фѷтѷ 60&"+&" +!/,$"+,4"

3.1.1. Epidemiologia W populacji ogólnej łysienie androgenowe dotyczy około 50% mężczyzn do 50. roku życia i rośnie wraz z wiekiem, osiągając nawet 80% u mężczyzn w wieku podeszłym [3]. Pierwsze objawy mogą się pojawić już w okresie dojrzewania, co wiąże się z gwałtownym wzrostem stężenia androgenów w surowicy i tkankach obwodowych. Wczesny początek choroby często koreluje z jej cięższym przebiegiem i szybszą progresją. U kobiet AGA występuje rzadziej niż u mężczyzn, jednak stanowi istotny problem dermatologiczny i psychospołeczny. Szacuje się, że kliniczne objawy FPHL dotyczą około 12% kobiet przed 30. rokiem życia, 25–30% po 50. roku życia i nawet 40–50% po menopauzie [3]. U pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) objawy łysienia androgenowego obserwuje się u około 22% przypadków, co potwierdza silny związek AGA z hiperandrogenizmem [4,5]. Częstość występowania AGA jest również uwarunkowana czynnikami etnicznymi. Najwyższą częstość obserwuje się w populacjach kaukaskich, pośrednią u Afroamerykanów, a najniższą wśród Azjatów i rdzennych Amerykanów [6]. Różnice te odzwierciedlają zróżnicowanie genetyczne w zakresie ekspresji AR, aktywności 5α-reduktazy oraz struktury mieszków włosowych.

3.1.2. Patogeneza molekularna Patogeneza AGA ma charakter wieloczynnikowy, a kluczową rolę odgrywa lokalna aktywacja szlaku androgenowego w mieszkach włosowych. Testosteron ulega konwersji do DHT przy udziale enzymu 5α-reduktazy, głównie izoenzymu typu II, obecnego w komórkach brodawki skórnej i pochewki zewnętrznej mieszka włosowego [7]. DHT wykazuje około 5–10 razy większe powinowactwo do AR niż testosteron, co czyni go głównym efektorem androgenowym w obrębie skóry owłosionej głowy. Po związaniu z AR w komórkach brodawki włosa (human hair follicle dermal papilla cells, HFDPCs) powstaje kompleks DHT–AR, który przemieszcza się do jądra komórkowego i reguluje ekspresję licznych genów odpowiedzialnych za cykl wzrostu włosa, proliferację keratynocytów oraz interakcje nabłonkowo-mezenchymalne [8]. Aktywacja AR prowadzi do zwiększonej transkrypcji genu PTGDS (prostaglandin D synthase), czego konsekwencją jest wzrost stężenia prostaglandyny D2 (PGD2) w obrębie skóry głowy dotkniętej AGA.

%,/, 6 "+!,(/6+,),$& 7+" , / 7 ()&+& 7+6 4Ŗ,0Ť4

U mężczyzn Skala Hamiltona–Norwooda (I–VII) Postępujące przerzedzenie włosów w okolicy czołowo-skroniowej i szczytowej (vertex) z zachowaniem strefy potylicznej i skroniowej. I

III

VII

Obszary androgenowrażliwe: okolica czołowo-skroniowa oraz szczytowa (vertex) Strefa względnie oporna na androgeny: okolica potyliczna i skroniowa AGA u mężczyzn: przede wszystkim cofanie linii czołowej i przerzedzenie w okolicy vertex. Postępuje do stopni VII według skali Hamiltona–Norwooda.

U kobiet A. Skala Ludwiga (I–III)

B. Skala Sinclaira (1–5)

Powiększające się przerzedzenie w okolicy środkowej, z zachowaniem linii czołowej i strefy potylicznej

Postępujące poszerzanie przedziałka środkowego bez całkowitej utraty włosów

Typ I

Typ II

Typ III

Strefa względnie oporna na androgeny: okolica potyliczna i skroniowa

AGA u kobiet: rozlane przerzedzenie w obrębie przedziałka środkowego. Stopień nasilenia oceniany według skali Ludwiga (I–III) lub Sinclaira (1–5).

Włos terminalny (prawidłowy)

Początek miniaturyzacji

Postępująca miniaturyzacja

Zaawansowana miniaturyzacja

Włos meszkowy (vellus-like)

Progresja z czasem AGA jest chorobą przewlekłą, postępującą. Wczesne rozpoznanie pozwala na skuteczniejsze wdrożenie leczenia i spowolnienie procesu miniaturyzacji mieszków włosowych.

RYCINA 3.1.

/ 7 ()&+& 7+6 Ŗ60&"+& +!/,$"+,4"$,

фѷтѷ 60&"+&" +!/,$"+,4"

RYCINA 3.2 A, B.

/ 7 ()&+& 7+6 0(Ť/6 $Ŗ,46 2 фсҌ)"1+&"$, *ĮƸ 767+6 7 7 4 +0,4 +6* Ŗ60&"+&"* +!/,Ҍ $"+,46* & 40-ŤŖ4601Į-2'ď 6*& 7 2/7"+& *& *"1 ,)& 7+6*&ѷ 60&"+&" +!/,$"+,4" 4" 47,/ 2 Ƹ"Ś0(&*Ѹ -/7"!+& )&+& 4Ŗ,0Ť4 '"01 7 %,4 + ѷ &!, 7+" 46/ ƶ+" -/7"/7"!7"+& 4 7ĮƄ & 07 761,4"'

%,/, 6 "+!,(/6+,),$& 7+" , / 7 ()&+& 7+6 4Ŗ,0Ť4