Παιδιατρική | Τόμος 81 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος - Απρίλιος 2018

Τόµος 81 | Τεύχος 1

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Iανουάριος Φεβρουάριος Μάρτιος Απρίλιος 2018

Volume 81 | Number 1

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

January February March April 2018

004

Παιδιατρική

Τόμος 81 | Τεύχος 1 | Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος - Απρίλιος 2018 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 108

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ Στέλιος Αντωνιάδης

010

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου. Παράγοντες που επηρεάζουν την έκβαση Μαρία Τραχανά, Πολυξένη Πρατσίδου-Γκέρτση, Φλωρεντία Κανακούδη-Τσακαλίδου, Φώτης Παπαχρήστου

026

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα Χαρίκλεια Μπαρμπαρέσου, Βασίλειος Σταύρου, Αργυρώ Καλτσά, Γεράσιμος Κολαΐτης, Παναγιώτης Καλαμπαλίκης

038

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους Όλγα Βαμπερτζή, Κυριακή Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Ευφημία Παπαδοπούλου-Αλατάκη

050

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα Μαρία Γώγου, Κατερίνα Χαϊδοπούλου

062

H παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο Aντώνιος Κ. Κοντάκης

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

005

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr

070

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells: Περιγραφή δύο περιπτώσεων και ανασκόπηση βιβλιογραφίας Βασίλειος Μαριάς, Ειρήνη Τσούτσου, Ελένη Φρυσίρα

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

082

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

088

Πλευροπνευμονικό βλάστωμα που υποτροπιάζει ως πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα και η συσχέτισή του με τρεις καλοήθεις βλάβες Βασιλική Σωτηρία Τζότζολα, Ιωάννης Π. Παναγιώτου, Χαρίκλεια Κελαΐδη, Σοφία Πολυχρονοπούλου

Ζωστηριοειδές εξάνθημα συσχετιζόμενο με λοίμωξη από Παρβοϊό Β19 σε ατοπικό παιδί Κλήμη Ελένη

092

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

094

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ “Ο Μυστικός Δείπνος των αποφοίτων” Από Στέλιο Αντωνιάδη

096

IN MEMORIAM Από Δημήτρη Καφετζή

098

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

006

Paediatriki

Volume 81 | Number 1 | January - February - March - April 2018 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 108

EDITORIAL S. Antoniadis

010

AWARDED ARTICLE Long-term quantitative assessment of the pediatric systemic lupus erythematosus gravity factors that affect the disease outcome Maria Trachana, Polyxeni-Pratsidou-Gertsi, Florence Kanakoudi-Tsakalidou, Fotis Papachristou

026

RESEARCH STUDÎĽ Psychopathology of parents having children with neuromuscular diseases and family functioning Chariklia Barbaresou, Vasileios Stavrou, Argiro Kaltsa, Gerasimos Kolaitis, Panagiotis Kalampalikis

038

REVIEW ARTICLES Familial Mediterranean Fever and atherosclerosis. The relation between them Olga Vampertzi, Kyriaki Papdopoulou-Legbelou, Efimia Papadopoulou-Alataki

050

Interstitial lung diseases in childhood: getting familiar with a relatively uncommon entity Maria Gogou, Katerina Haidopoulou

062

Pathogenesis of cognitive disorders in children with non-neurological cancer Antonios K. Kontakis

070 CASE REPORTS Novel mutations in the TP63 gene associated with the Ηay-Wells syndrome: presentation of two cases and bibliography review Vasileios Marias, Eirini Tsoutsou, Helen Fryssira

President A. Constantopoulos Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

007

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

082

Pleuropulmonary blastoma relapsing as pleomorphic rhabdomyosarcoma, associated with three benign tumors Vasiliki Sotiria Tzotzola, Ioannis P. Panagiotou, Charikleia Kelaidi, Sophia Polychronopoulou

088

Zosteriform rash associated with Parvovirus B19 infection in an atopic child Klimi Eleni

092

BETWEEN COLLEAGUES S. Antoniadis

094

BOOK PRESENTATION “Ο Μυστικος Δειπνος των αποφοιτων”

By Stelios Antoniadis

096

IN MEMORIAM

By Dimitris Kafetzis

098

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

008

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

Α

γαπητοί Συνάδελφοι-Εκλεκτοί φίλοι Χριστός Ανέστη, ευχές για μια πραγματική ανάσταση σώματος, πνεύματος και ψυχής. Παρακολουθώντας στα ΜΜΕ την παιδιατρική επικαιρότητα βλέπω πως οι λανθασμένες απόψεις σε ό,τι αφορά στους εμβολιασμούς συνεχίζουν να δημιουργούν προβλήματα προκαλώντας νέα κρούσματα, κυρίως σε ενήλικες που δεν έχουν εμβολιαστεί ή έχουν εμβολιαστεί ατελώς (στους τελευταίους εννέα μήνες 1.558 κρούσματα ιλαράς με τρείς θανάτους). Το θέμα της βίας, της παραμέλησης και της κακοποίησης των παιδιών παγκόσμια, επίσης αποτελεί ένα άλλο μεγάλο πρόβλημα το οποίο τροφοδοτεί τα καθημερινά νέα με υπέρλογα περιστατικά. Πρόσφατα είχαμε το Συνέδριο των Υποειδικοτήτων. Ένα πραγματικά άρτια οργανωμένο συνέδριο με πολύ ενδιαφέροντα θέματα και ομιλητές που ο καθένας αποτελεί αυθεντία στην εξειδίκευση του με αποτέλεσμα να γνωρίζει πολύ καλά αυτά που λέει. Μιλώντας για υποειδικότητες και εξειδικεύσεις να παραθέσω τις απόψεις μου τις οποίες πολύ σύντομα ανέφερα στη διάρκεια της τελετής έναρξης του συνεδρίου. Πριν από πολλά χρόνια οι γιατροί δεν είχαν ειδικότητες. Ο γιατρός ήταν γιατρός που θεράπευε όλες τις αρρώστιες. Αργότερα δημιουργήθηκαν οι ειδικότητες. Παρόλο που στα κέντρα των μεγάλων πόλεων υπήρχαν γιατροί που εξασκούσαν την ειδικότητα τους, στην περιφέρεια, ακόμα και σε μεγάλες πόλεις της επαρχίας, τα πράγματα δεν ήταν έτσι. Υπήρχαν ειδικοί αλλά ταυτόχρονα υπήρχαν ακόμα και πολλές πινακίδες που έγραφαν: παθολογικά, καρδιολογικά, παιδιατρικά, δερματολογικά και άλλα περιστατικά. Μην πει κανείς ότι αυτά ήταν πολύ παλιά, καθόλου παλιά δεν ήταν, τα πρόλαβα εγώ όταν έκανα αγροτικό (το μισό διάστημα της υποχρεωτικής θητείας μου) σε μεγάλη πόλη της επαρχίας. Αργότερα, προέκυψαν οι εξειδικεύσεις, οι υποειδικότητες και μάλιστα υπήρχαν δάσκαλοι μας που ήταν υπέρ και άλλοι που ήταν κατά της υπερεξειδίκευσης. Τελικά οι υποειδικότητες επικράτησαν απροσμάχητα με τα γνωστά σε όλους μας σωτήρια αποτελέσματα. Η χρησιμότητα τους, λόγω της μεγάλης αύξησης του όγκου των ιατρικών γνώσεων αλλά και της χρήσης της τεχνολογίας στην ιατρική είναι αδιαμφισβήτητη, πρέπει όμως οπωσδήποτε να γίνει κοινή πεποίθηση ότι η υποειδικότητα δεν αποκτάται με την παραμονή διάρκειας μερικών μηνών σε κάποιους σχετικούς, λιγότερο σχετικούς ή και άσχετους χώρους. Για την κατάκτηση των απαραίτητων γνώσεων χρειάζεται άσκηση, για συγκεκριμένη χρονική διάρκεια, εκεί που μπορούν να προσφερθούν σωστά οι απόλυτα απαραίτητες γνώσεις. Συνήθως η διάρκεια αυτή είναι τριετής και χρειάζεται πολύ κόπο και διάβασμα. Για αυτό και τα παράπονα από συναδέλφους όταν βλέπουν άλλους να οικειοποιούνται προκλητικά εξειδικεύσεις των οποίων

009 ούτε καν τις βασικές γνώσεις δεν έχουν. Και κάτι ακόμα πολύ σημαντικό, όπως είναι γνωστό η ιατρική είναι μια δύσκολη επιστήμη και η εξάσκησή της από γιατρούς που δεν είναι άρτια καταρτισμένοι μπορεί να προκαλέσει σοβαρούς κινδύνους. Ελπίζω να συναντηθούμε στο προσεχές Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο στην όμορφη Χαλκιδική. Τα προς παρουσίαση θέματα έχουν επιλεγεί με μεγάλη προσοχή και το ενδιαφέρον σίγουρα θα είναι αδιάπτωτο. Με ιδιαίτερη εκτίμηση και συναδελφική αγάπη προς όλους σας. ΣΤΕΛΙΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ Παιδίατρος-Καρδιολόγος Παίδων Καθηγητής-Διευθυντής

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

010

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου.

Αλληλογραφία Μαρία Τραχανά Κλειούς 6, 54632 Θεσσαλονίκη Τ. 6977336912 e-mail: mtrachan@auth.gr

Παράγοντες που επηρεάζουν την έκβαση

Μαρία Τραχανά, Πολυξένη Πρατσίδου-Γκέρτση, Φλωρεντία Κανακούδη-Τσακαλίδου, Φώτης Παπαχρήστου

Περίληψη

Η διαχρονική εκτίμηση της βαρύτητας του Παιδιατρικού Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (πΣΕΛ), βασίζεται σήμερα, όχι μόνο στα κλασικά κλινικοεργαστηριακά κριτήρια αλλά και στη χρήση σύγχρονων εργαλείων ποσοτικής εκτίμησης της δραστηριότητας της νόσου και της αθροιστικής βλάβης. Η εκτίμηση αυτή καθορίζει την κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση για την καλύτερη δυνατή έκβαση της νόσου. Σκοπός: Η διαχρονική ποσοτική εκτίμηση του επιπέδου ενεργότητας της νόσου σε ασθενείς της Καυκάσιας φυλής με πΣΕΛ και η εντόπιση παραγόντων που επηρεάζουν την έκβαση μακροχρόνια. Υλικό - μέθοδοι: Μελετήθηκαν 31 ασθενείς, (Α:Θ9:22), μέσης ηλικίας στη διάγνωση τα 11 χρόνια, για 5 (31/31) και 10 χρόνια (13/31). Αποτιμήθηκαν αναδρομικά, το διάστημα από την έναρξη της νόσου μέχρι τη διάγνωση, η προσβολή των διαφόρων οργάνων/συστημάτων διαχρονικά και εκτιμήθηκαν ποσοτικά ανά έτος, με σύγχρονα εργαλεία, η δραστηριότητα της νόσου (MDVAS score 0-3,SLEDAI-2Kscore 0-105, SELENA-SLEDAI) και η ανάπτυξη βλάβης (SLICC-DI). Επίσης, καταγράφηκαν η «θεραπεία εισαγωγής» και η θεραπεία στη διάρκεια παρακολούθησης, η εκτίμηση της ποιοτικής περίθαλψης και η ποιότητα ζωής των ασθενών. Αποτελέσματα: Ο μέσος χρόνος από την έναρξη της νόσου μέχρι τη διάγνωση ήταν 4 μήνες. Στην έναρξη, προσβολή νεφρών είχαν 13/31 ασθενείς, ΚΝΣ 2/31 και κυτταροπενίες 24/31 (κυρίως αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία 21). Η μέση δραστηριότητα της νόσου (MDVAS) ήταν ελάχιστη σε 1/31, ήπια προς μέτρια σε 20/31 (μέσο SLEDAI-2K score16.35) και μέτρια προς σοβαρή σε 10/31 (SLEDAI2K28.3). Η θεραπεία εισαγωγής ήταν κορτικοστεροειδή (31/31), υδροξυχλωροκίνη (19/31) και επιπλέον ανοσοκατασταλτικά (25/31). Στη διάρκεια της 5ετούς παρακολούθησης 7 επιπλέον ασθενείς εμφάνισαν προσβολή νεφρών, 4ΚΝΣ, 1 του αιμοποιητικού και της 10ετούς πορείας, 1, 1 και 1 αντίστοιχα. Όλοι έλαβαν ανοσοκατασταλτική και 7 στοχευμένη θεραπεία. Τα ¾ περίπου των ασθενών ακολούθησαν τους κανόνες ποιοτικής περίθαλψης. Στο τέλος της παρακολούθησης καταγράφηκαν βλάβες σε 7/31 ασθενείς, μέτριας-σοβαρής βαρύτητας σύμφωνα με τη βαθμολογία SLICC-DI (score 1 και 2). Κανένας ασθενής δεν παρουσίαζε ψυχικές διαταραχές. Συμπεράσματα: Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι: η έγκαιρη διάγνωση και η ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του πΣΕΛ, διαχρονικά είναι καθοριστικοί παράγοντες στην εφαρμογή κατάλληλης θεραπείας, για την ταχεία καταστολή της δραστηριότητας της νόσου και τον περιορισμό ανάπτυξης αθροιστικής βλάβης στο μικρότερο δυνατό ποσοστό των ασθενών. Λέξεις κλειδιά: Παιδιατρικός Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, Βαρύτητα νόσου, Ποσοτική αποτίμηση, Δείκτες Ποιοτικής Περίθαλψης, Ποιότητα Ζωής

Μαρία Τραχανά Πολυξένη ΠρατσίδουΓκέρτση Φλωρεντία ΚανακούδηΤσακαλίδου Φώτης Παπαχρήστου Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, Α΄ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη

AWARDED ARTICLE

011 Correspondence Maria Trachana Klious 6, 54632 Thessaloniki Τ. +306977336912 e-mail: mtrachan@auth.gr

Long-term quantitative assessment of the pediatric systemic lupus erythematosus gravity.

Factors that affect the disease outcome

Maria Trachana, Polyxeni Pratsidou-Gertsi, Florence Kanakoudi-Tsakalidou, Fotis Papachristou

Aim: The contemporary assessment of Pediatric Systemic Lupus Erythematosus (pSLE) severity in several time points is based not only on the classic clinical/laboratory criteria, but also on the application of up-to-date “assessment tools” that measure the disease activity and cumulative damage. This objective assessment determines the appropriate therapeutic approach for the optimal disease outcome. Objectives: The longitudinal quantitative evaluation of the "disease state" in Caucasian patients with pSLE and the identification of factors that could affect the long - term outcome. Materials - methods: 31 patients (M:F 9:22, with a mean age at diagnosis 11 years, were followed up for 5 (31/31) and 10 years (13/31), respectively. They were retrospectively assessed regarding the lag time from onset to diagnosis, the various organ/system involvement and annually quantitatively thereafter, by applying the contemporary tools for measuring the disease activity (MDVAS score 0-3, SLEDAI-2K score 0-105, SELENA-SLEDAI) and the damage development (SLICC-DI). Moreover, the induction therapy, the subsequent regimen during the follow-up, the evaluation of the quality of care and the Health - Related Quality of Life were recorded. Results: The mean lag time from the disease onset to diagnosis was 4 months. At baseline, a renal involvement was recorded in 13/31 patients, a CNS in 2/31 and cytopenias in 24/31 (mainly autoimmune hemolytic anemia, 21). Minimal mean disease activity (MDVAS) had 1/31, mild to moderate 20/31 (mean SLEDAI-2K score16.35) and moderate to severe 10/31 (SLEDAI-2K28.3).The induction therapy was steroids (31/31), hydroxychloroquine (19/31) and immumosuppressants (25/31). During the 5-year follow-up, seven additional patients developed renal involvement, 4 of the CNS, 1 the blood and during the 10-year follow-up, 1, 1 and 1, respectively. All patients received immunosuppressives and 7 targeted therapy (Retuximab).

About ¾ of the patients complied with the Quality of Care indices. At the end of their followup, development of damage was recorded in 7/31 patients; evaluated as moderate to severe according to the SLICC –DI (score 1 και 2). No patient had psychiatric disorders. Conclusion: These findings indicate that the early diagnosis and quantitative assessment of the pSLE severity overtime, are key determinants of the optimal treatment, targeting to a rapid regression of the disease activity and restriction of the cumulative damage development to a minority of patients.

Maria Trachana Polyxeni-Pratsidou-Gertsi Florence Kanakoudi-Tsakalidou Fotis Papachristou Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, First Dept. of Pediatrics, Aristotle University, Ippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece

Key words: pediatric Systemic Lupus Erythematosus, disease gravity, quantitative assessment, Quality of Care Indices, Health Related Quality of Life

Εισαγωγή

Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) είναι αυτοάνοσο νόσημα, απότοκο του συνδυασμού γενετικών, περιβαλλοντικών, ορμονικών και άλλων, προς το παρόν, αδιευκρίνιστων παραγόντων που μπορεί να προσβάλει οποιοδήποτε όργανο/ σύστημα (1). Ως παιδιατρικός ΣΕΛ ή ΣΕΛ με έναρξη στην παιδική ηλικία (ChildhoodonsetSLE, πΣΕΛ) ή νεανικός ΣΕΛ (juvenileSLE), ορίζεται ο ΣΕΛ που ξεκινά πριν από την ηλικία των 18 ετών και αποτελεί περίπου το 20% του συνόλου των περιπτώσεων (2-4). O φαινότυπος έναρξης της νόσου είναι βαρύτερος στον πΣΕΛ από ότι στον ΣΕΛ των ενηλίκων, η δε πορεία και η έκβασή της είναι απρόβλεπτες, καθώς μπορεί να εμφανιστεί υποτροπή μετά από μακροχρόνια ύφεση, ή/και προσβολή νέων

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

012 οργάνων, έως και 10 χρόνια μετά τη διάγνωση (5,6). Έτσι, η βλάβη είναι αθροιστική και στην ανάπτυξή της συμβάλλουν η υψηλή και συνεχής δραστηριότητα της νόσου, η θεραπεία που χορηγείται για την καταστολή της και η συν-νοσηρότητα (6-9). Συνεπώς, η εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου, όχι μόνο στην έναρξη αλλά και διαχρονικά, είναι απαραίτητη για να επιλεγούν οι ασθενείς εκείνοι, που θα χρειασθούν πιο επιθετική ή/και στοχευμένη θεραπεία (π.χ. βιολογικούς παράγοντες) για την καλύτερη δυνατή αντιμετώπισή της. (10-12) Μέχρι σήμερα, δεν έχουν βρεθεί ένας η περισσότεροι βιοδείκτες για την πρόγνωση της βαρύτητας της πορείας και έκβασης του πΣΕΛ (13,14). Έτσι, η εκτίμηση του επιπέδου ενεργότητας της νόσου σε διάφορες χρονικές στιγμές, βασίζεται στα συμβατικά κλινικοεργαστηριακά κριτήρια: προσβολή ή όχι τριών κυρίως ζωτικών οργάνων (νεφροί ή ΚΝΣ ή αιμοποιητικό ή συνδυασμός), τίτλος αντι-dsDNA αντισωμάτων, και επίπεδα συμπληρώματος C3,C4. Για να είναι όμως η εκτίμηση αυτή αντικειμενική θα πρέπει να γίνεται ποσοτικά, με τη χρήση των κατάλληλων εργαλείων (10,13,15). Τα εργαλεία αυτά αξιολογούν τρείς τομείς της νόσου: α) τη συνολική δραστηριότητα με ή χωρίς την προσβολή των προαναφερθέντων ευγενών οργάνων/συστημάτων β) την ανάπτυξη και έκταση της βλάβης και γ) την επίδραση των παραπάνω στην ποιότητα ζωής του ασθενή. Επιπλέον, η ποιοτική περίθαλψη (Quality of Care) του πΣΕΛ, περιλαμβάνει προτυποποιημένα βήματα στη διαχείριση της νόσου, βασισμένα σε ειδικούς δείκτες. Ο συνδυασμός της ποσοτικής αξιολόγησης της νόσου, μαζί με την εφαρμογή των δεικτών ποιοτικής περίθαλψης, οδηγούν στην εξατομικευμένη και στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση (επιθετική ή όχι), αποσκοπώντας στη βέλτιστη έκβαση της νόσου (16- 20). Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν η διαχρονική ποσοτική εκτίμηση του επιπέδου ενεργότητας της νόσου σε ασθενείς της Καυκάσιας φυλής με πΣΕΛ και η εντόπιση παραγόντων που επηρεάζουν την έκβαση μακροχρόνια.

Υλικό - Μέθοδοι Ασθενείς

Πρόκειται για αναδρομική μελέτη 31 ασθενών με πΣΕΛ, κυρίως έφηβες (Θ 70.96%), διάμεσης (median) ηλικίας 12.1 ετών, (IQR 9.58, 13.8) που είχαν,από τη στιγμή της διάγνωσης, τουλάχιστον 5ετή τακτική παρακολούθηση στην ίδια Παιδιατρική Κλινική (νοσηλεία) ή στο ειδικό Παιδορευματολογικό Ιατρείοτης (εξωτερικοί ασθενείς). Η διάγνωση/κατάταξη των ασθενών στηρίχθηκε είτε στα 11 αναθεωρημένα κριτήρια κατά ACR (American College of Rheumatology 1982) είτε στα πιο πρόσφατα κριτήρια κατά SLICC (SystemicLupusCollaboratingClinics 2012) (21, 22). Τα κριτήρια εισόδου των ασθενών στη μελέτη ήταν: 1. Επιβεβαιωμένη διάγνωση βασισμένη στα παραπάνω κριτήρια. 2. Συναίνεση, κατόπιν ενημέρωσης, γονέων και ασθενών άνω των 8 ετών για την ανώνυμη αναδρομική καταγραφή του ιστορικού τους. 3. Ικανότητα ανάγνωσης και κατανόησης του γραπτού λόγου στην ελληνική γλώσσα και 4. Εκπαίδευση στη χρήση του εργαλείου αποτίμησης της ποιότητας ζωής αναφορικά με τον πΣΕΛ. Τα κριτήρια αποκλεισμού των ασθενών από τη μελέτη ήταν: 1. Οι ασθενείς να έχουν <5 χρόνια παρακολούθησης ή διακοπή παρακολούθησης. 2. Να είναι ελλιπείς οι καταγραφές των δεδομένων τους ώστε να μην επιτρέπουν τη σφαιρική αξιολόγηση της «κατάστασης νόσου» από τον ιατρό και 3.H άρνηση εξουσιοδότησης από τους γονείς για διαχείριση των δεδομένων της μελέτης αποκλειστικά για επιστημονικούς σκοπούς. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται τα χαρακτηριστικά των 31 ασθενών που εντάχθηκαν τελικά στη μελέτη με βάση τα προαναφερθέντα κριτήρια.

013 Πίνακας 1: Δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των 31 ασθενών στην ένταξη

Νο συμμετεχόντων (Α:Θ)

31 (9:22)

Ηλικία στην έναρξη συμπτωμάτων (χρόνια, εύρος)

11.23±2.69 (5.5-15.16)

Ηλικία στη διάγνωση (χρόνια)

11.24± 2.71(5.5-15.33)

Διάστημα από έναρξη νόσου ως τη διάγνωση (μέση σε μήνες, εύρος)

3.96 ( 0-36)

Φαινότυπος στη διάγνωση Συστηματικές εκδηλώσεις

22

Εκδηλώσεις από το δέρμα

29

Ορογονίτιδα

8

Εκδηλώσεις από τους βλεννογόνους

7

Εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό

18

Εκδηλώσεις από τους νεφρούς

13

Εκδηλώσεις από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

2

Εκδηλώσεις από τα αγγεία

1

Εκδηλώσεις από άλλα όργανα (οφθαλμοί/ καρδιά/

6

παρωτίδες) Εκδηλώσεις από το αίμα (Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία /Λευκοπενία/ Λεμφοπενία/ Θρομβοπενία)

3/2/2 24 21/9/6/7

Ανοσολογικά ευρήματα ANA/antiDNA/άλλααυτοαντισώματα

31/31/14

Χαμηλό συμπλήρωμα (C3/C4)

27

Αντιπηκτικό Λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα

11

Εκπλήρωση κριτηρίων κατάταξης ACR (1997)/ SLICC (2012)

31/31

Επίπεδα δραστηριότητας πΣΕΛ (σφαιρική εκτίμηση από παιδορευματολόγο, MDVAS* 0-3 (ελάχιστη, ήπια-μέτρια, σοβαρή)

1/ 20 /10

Εκτίμηση δραστηριότητας πΣΕΛ (κατά SLEDAI**2Κ, εύρος score 0-105) Ήπια-μέτρια /σοβαρή (Mέσοscore)

15.35/28.3

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

014 Θεραπεία εισαγωγής (induction therapy) Κορτικοστεροειδή

31

Υδροξυχλωροκίνη

19

Συμβατικά ανοσοκατασταλτικά

25

Βιολογικοί παράγοντες (Rituximab)

2

Άλλα (αντιυπερτασικά, αντιπηκτικά, αντιεπιληπτικά, πλασμαφαίρεση, ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη)

12

*VAS: Visual Analogue Scale, Οπτική Αναλογική Κλίμακα **SLEDAI2K Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000

Μέθοδοι:

Δημιουργία ηλεκτρονικού αρχείου παιδιατρικού ΣΕΛ. Για τις ανάγκες της μελέτης, δημιουργήθηκε βάση δεδομένων των ασθενών με τα εξής πεδία καταγραφής: 1. Προφίλ του πΣΕΛ μέχρι τη διάγνωση: Πρώτη σελίδα για τα δημογραφικά δεδομένα, δεύτερη για τον φαινότυπο στην έναρξη της νόσου (εμπλεκόμενα όργανα/συστήματα, ανοσολογικά ευρήματα), τρίτη για την ταξινόμηση σύμφωνα με τα προαναφερθέντα κριτήρια, το score δραστηριότητας της νόσου στη δεδομένη χρονική στιγμή και το είδος της θεραπείας εισαγωγής (induction therapy). Σε επόμενη σελίδα, καταγράφονταν συνυπάρχουσες συννοσηρότητες.

2. Πορεία-έκβαση-ανάπτυξη βλαβών στα εξής στιγμιότυπα: Ο φαινότυπος και η θεραπευτική αγωγή στο εξάμηνο και στη συνέχεια σε ετήσια βάση μέχρι τον 5ο χρόνο και μετά στη δεκαετία, καθώς και οι σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή της μελέτης. Παράλληλα καταγράφονταν, κατά πόσον εφαρμόζονταν οι δείκτες ποιοτικής φροντίδας στα προεπιλεγμένα χρονικά διαστήματα.

3. Ποιότητα ζωής–διαβίωση με πΣΕΛ. Καταγράφηκε η επίδραση του πΣΕΛ στην καθημερινότητα της ζωής του παιδιού. Όλες οι αιμοληψίες και οι παρακλινικές εξετάσεις έγιναν στα πλαίσια της καθιερωμένης ορθής πρακτικής (Good Clinical Practice) που διέπουν τη στρατηγική λειτουργίας του Ιατρείου. Εργαλεία εκτίμησης α) Βαθμολόγηση τρέχουσας δραστηριότητας (ενεργότητας) νόσου: Χρησιμοποιήθηκαν 2 εργαλεία (23): 1. Η VAS (Visual Analogue Scale/Οπτική Αναλογική Κλίματα), η οποία εκφράζει τη βαθμολόγηση, από τον θεράποντα γιατρό (MDVAS), της συνολικής δραστηριότητας της νόσου (0-3, με ενδιάμεση διαβάθμιση 0.5), λαμβάνοντας υπόψη τη λειτουργία όλων των συστημάτων (σφαιρική αξιολόγηση ). Το 0 αντιστοιχεί σε ύφεση, το 0.5 σε ελάχιστη, το 1 σε ήπια, το 2 σε μέτρια και το 3 σε σοβαρή δραστηριότητα.

2. Το SLEDAI2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) που εκφράζει τη βαθμολόγηση, από τον θεράποντα γιατρό, της προσβολής ζωτικών οργάνων/συστημάτων από 1-8. Συγκεκριμένα, με 8 βαθμολογούνται: εκδηλώσεις από ΚΝΣ και Αγγεία, με 4 από νεφρούς και μυοσκελετικό σύστημα, με 2 από το δέρμα, βλεννογόνους, ορογόνους και τα ανοσολογικά ευρήματα και, τέλος με 1, ο πυρετός, η θρομβοπενία και η λευκοπενία. β) Βαθμολόγηση έξαρσης (flare) πΣΕΛ: Χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogensin Lupus Erythematosus:National Version of the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Assessment), που εκφράζει την αξιολόγηση, από τον θεράποντα γιατρό, των αλλαγών του SLEDAI score συγκριτικά με το προηγούμενο στιγμιότυπο αξιολόγησης Έχει 2 διαβαθμίσεις έξαρσης: ήπια έως μέτρια και σοβαρή (23,24).

015 γ) Βαθμολόγηση της ανάπτυξης μόνιμων βλαβών (παρούσες, μη αναστρέψιμες βλάβες για τουλάχιστον 6 μήνες) Χρησιμοποιήθηκε σε ετήσια βάση, η παιδιατρική έκδοση του ειδικού εργαλείου SLICC/ DI(Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index), που εκτιμά την ανάπτυξη βλαβών και βαθμολογεί τη βαρύτητά τους από 0-3 στα εξής πεδία: Οφθαλμοί - Νευροψυχιατρικό - Νεφροί – Αναπνευστικό – Καρδιαγγειακό Περιφερικά αγγεία - Γαστρεντερικό – Μυοσκελετικό – Δέρμα - Ωρίμανση γονάδων – Εμφάνιση Σακχαρώδη Διαβήτη – Σωματική αύξηση - Ανάπτυξη κακοήθεια (8,25). δ) Εκτίμηση ποιοτικής περίθαλψης Εφαρμόστηκαν οι προταθέντες με ομοφωνία δείκτες ποιοτικής περίθαλψης για τον πΣΕΛ βασισμένες στους αντίστοιχους των ενηλίκων (17,26) που περιλαμβάνουν 9 πεδία: 1. Εργαστηριακή διερεύνηση κατά τη διάγνωση 2. Εκπαίδευση για εμβολιασμούς, ηλιοπροστασία, υγιεινή διαβίωση, συμμόρφωση με προγραμματισμένους επανελέγχους και μετάβαση σε ιατρείο ενηλίκων 3. Αντιμετώπιση της νεφρίτιδας του πΣΕΛ και της υπέρτασης 4. Φαρμακευτική αγωγή/φαρμακοεπαγρύπνηση 5. Πρόληψη οστεοπώρωσης, 6. Περιοδική οφθαλμολογική εξέταση, 7. Εκπαίδευση για κινδύνους καρδιαγγειακών επεισοδίων, 8. Κύηση και 9. Διαχείριση νευροψυχιατρικών εκδηλώσεων (18). ε) Βαθμολόγηση της ποιότητας ζωής αναφορικά με τον πΣΕΛ Χρησιμοποιήθηκε η ελληνική έκδοση του «Ερωτηματολογίου Γενικής Υγείας» (General Health Questionnaire , GHQ, εύρος του score0-28) που χορηγήθηκε στους συμμετέχοντες στην τελευταία επίσκεψη, με την παράκληση να το επιστρέψουν συμπληρωμένο (27). Παθολογικό και ενδεικτικό ψυχικής διαταραχής με κλινική σημασία θεωρείται το score> 4. Στατιστική ανάλυση: Εφαρμόστηκαν δοκιμασίες περιγραφικής στατιστικής. Συγκεκριμένα, για τον έλεγχο της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Shapiro-Wilk. Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως μέση τιμή (mean) και τυπική απόκλιση (standard deviation) σε μεταβλητές με κανονική κατανομή, ενώ ως διάμεσος (median) και ενδοτεταρτημοριακά εκατοστημόρια (Interquartile Range, IQR) σε μη κανονικές μεταβλητές. Για τη σύγκριση μεταξύ κατηγορικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία x2 (chi-square) ενώ για τη σύγκριση μεταξύ κατηγορικών και συνεχών μεταβλητών η Mann-Whitney. Για την εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ δύο αριθμητικού τύπου μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση παλινδρόμησης rsquare (rsq με στατιστική σημαντικότητα >0.4). Τιμές του p μικρότερες του 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Για την ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο Open Epi Version 2.2.1.

Αποτελέσματα

Ευρήματα κατά τη διάγνωση της νόσου Δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα Τα δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών κατά την ένταξή τους στη μελέτη περιλαμβάνονται στον Πίνακα 1. Ο χρόνος από την έναρξη της νόσου μέχρι τη διάγνωση ήταν 3.96 ±6 (median 2.04, IQR 0.09, 3.93) μήνες. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν προεφηβικής και εφηβικής ηλικίας (9 ήταν < 10 ετών). Οι 10/31 ασθενείς εμφάνιζαν και άλλο συνοδό νόσημα (4 αυτοάνοσης /αυτοφλεγμονώδους παθογένειας) όπως φαίνεται αναλυτικά στον Πίνακα 2. Συχνότερες εκδηλώσεις κατά την έναρξη της νόσου ήταν: οι δερματικές, οι συστηματικές, οι εκδηλώσεις από το αιμοποιητικό, το μυοσκελετικό, τους νεφρούς, και το καρδιαγγειακό σύστημα, ενώ διαχρονικά, συχνότερες, κατά σειρά, εκδηλώσεις ήταν: από τους νεφρούς, τα αγγεία, το ΚΝΣ, το μυοσκελετικό, το αιμοποιητικό και οι συστηματικές εκδηλώσεις (Γράφημα 1).

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

016 Πίνακας 2: Διαχρονική κατάταξη της Νεφρίτιδας Λύκου βάση των βιοψιών (κατά WHO)

Νο ασθενών Διάγνωση

Ιστολογική κατάταξη κατά WHO (Νο ασθενών)

10

II/V : μεσαγγειο-υπερπλαστική/ μεμβρανώδης (1) IIB/V: μεσαγγειουπερπλαστική, μεμβρανώδης (1) IIIA (εστιακή υπερπλαστική με ενεργείς αλλοιώσεις (1) IIIA/IV: εστιακή υπερπλαστική με ενεργείς αλλοιώσεις/διάχυτη υπερπλαστική) (1) IV/V : διάχυτη υπερπλαστική/μεμβρανώδης (3) IV:διάχυτη υπερπλαστική (1) V: (προχωρημένη σπειραματική σκλήρυνση (1) IVG/V: μεμβρανώδης/ προχωρημένη σκληρυντική (1)

1ος χρόνος

2

ΙΙΒ: μεσαγγειο-υπερπλαστική) ΙΙΙ (1, εστιακή υπερπλαστική (1)

2ος χρόνος

1

ΙΙΙ : εστιακή υπερπλαστική (1)

3ος χρόνος

1

V: μεμβρανώδης (1)

4ος χρόνος

0

5ος χρόνος

0

6ος -10ος χρόνος

1

IVS/V: διάχυτη υπερπλαστική/μεμβρανώδης (1)

Γράφημα 1: Διαχρονική εμφάνιση νέας εκδήλωσης από τα διάφορα προσβαλλόμενα όργανα/ συστήματα

29

30

27

6--10

26 21

4

20

3 13

5

7 γε ία

Αγ

οί

φρ Νε

ό

υο

σκ

ελ ετ ικ

Αί μα Μ

Συ

στ

ημ

ατ ικ

ρμ

ές

α

0

6

2

0.5 0

(Χρόνια)

13

1

ιά

18

6

7

ρδ

24

Κα

22

10

2

Σ

29

ΚΝ

15

Δέ

No Ασθενών

5

23

25

n=31 (1-5 χρόνια) n=13 (6--10 χρόνια)

017 Αναλυτικά, τα ευρήματα από τις συχνότερες εκδηλώσεις κατά την έναρξη της νόσου είχαν ως εξής: ποσβολή του δέρματος είχαν 29 ασθενείς, οι 28/29 με εκδήλωση τυπικού εξανθήματος χρυσαλλίδας, οι 18/28 με επιπλέον συνοδό φωτοευαισθησία και οι 5/28 με επιπλέον τριχόπτωση. Συστηματικές εκδηλώσεις με προέχοντα τον πυρετό παρουσίαζαν 22/31 ασθενείς, συνοδό κακουχία 16 από αυτούς, και συνοδό απώλεια βάρους 7. Από το μυοσκελετικό, η αρθρίτιδα ήταν το συχνότερο εύρημα, που αποτέλεσε και την πρώτη εκδήλωση της νόσου σε 18/31 ασθενείς. Σε ό,τι αφορά στην προσβολή των οργάνων/συστημάτων που καθορίζουν τη βαρύτητα της έναρξης της νόσου, αναλυτικά, τα ευρήματα ήταν: από τους 13 ασθενείς με προσβολή των νεφρών άμεση βιοψία διενεργήθηκε στους 10 και τα ιστολογικά ευρήματα έδειξαν σοβαρή «Νεφρίτιδα Λύκου» (lupus nephritis), κυρίως μεμβρανώδη στους 5/10, υπερπλαστική στους 3/10 και προχωρημένη σπειραματική σκλήρυνση στους 2 (Πίνακας 2). Προσβολή του ΚΝΣ είχαν 2 ασθενείς: 1 με χοριοαθέτωση και 1 με θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο, που εκδηλώθηκε με αφασία, γνωστικές διαταραχές, και χορειοαθέτωση, σε έδαφος δευτεροπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. Από το αιμοποιητικό, συχνότερο εισαγωγικό εύρημα ήταν η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (21/31), ενώ η προσβολή των άλλων σειρών δεν ήταν τόσο συχνή (λευκο/λεμφοπενία είχαν 8 και 9 ασθενείς αντίστοιχα και θρομβοπενία 7). Κυτταροπενίες με προσβολή και των 3 σειρών είχαν μόνο 3/31 ασθενείς. Αυτοάνοσηθρομβοπενία και λεμφοπενία προϋπήρχαν της διάγνωσης του πΣΕΛ σε 2 ασθενείς, 36 και 9 μήνες αντίστοιχα, ως μοναδική εκδήλωση της νόσου. Από τον ανοσολογικό έλεγχο, όλοι οι ασθενείς είχαν θετικά ΑΝΑ και antiDNA. Τα άλλα αυτοαντισώματα (14/31 ασθενείς), ήταν: αντικαρδιολιπινικά (n=11), antiSm (n=9), Ro/La (n=8), antiribosomal (n=2), antiENA (n=1) και αντιθυρεοειδικά (n=1). Χαμηλά κλάσματα συμπληρώματος (C3, C4) είχαν 27/31 ασθενείς. Η θεραπεία εισαγωγής ήταν κορτικοστεροειδή, (31/31, σε 10/31 σε ενδοφλέβιες ώσεις), υδροξυχλωροκίνη (19/31) και επιπλέον αγωγή με συμβατικά ανοσοκατασταλτικά (25/31). Συγκεκριμένα, επί συμμετοχής νεφρών, αίματος, αγγείων και ΚΝΣ χορηγήθηκαν κυκλοφωσφαμίδη (n=6), μυκοφαινολικό (n=5),αζαθειοπρίμη (n=4), και για καταστολή της αρθρίτιδας μεθοτρεξάτη (n=1) και σουλφασαλαζίνη (n=1), αντίστοιχα. Βιολογικοί παράγοντες (Rituximab) χορηγήθηκαν σε 2 ασθενείς. Ο ένας, που παρουσίασε καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, επιπλέον υποβλήθηκε και σε πλασμαφαίρεση. Ευρήματα κατά την πορεία της νόσου Κλινικά ευρήματα Στη διάρκεια της 5ετούς παρακολούθησης, 7 επιπλέον ασθενείς εμφάνισαν προσβολή νεφρών, 4 του ΚΝΣ, 4 συστηματικές εκδηλώσεις, 4 αρθρίτιδα, 6 αγγειακά επεισόδια και 1 κυτταροπενία, κατά τη διάρκεια της σταδιακής ελάττωσης της ανοσοκατασταλτικής αγωγής (Γράφημα 1). Από το σύνολο των ασθενών που εμφάνισαν προσβολή νεφρών κατά το διάστημα της παρακολούθησης, 1 παρουσίασε οξεία νεφρική ανεπάρκεια στην 5ετία, που ανατάχθηκε και είχε στο τέλος της 10ετίας φυσιολογική νεφρική λειτουργία και 5 ασθενείς χρειάσθηκαν τη χορήγηση βιολογικού παράγοντα (Rituximab) από το πρώτο εξάμηνο παρακολούθησης έως και 4 χρόνια μετά τη διάγνωση, λόγω μη ανταπόκρισης στα συμβατικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Τέλος, μία ασθενής ανέπτυξε σύνδρομο επικάλυψης με τοπικό σκληρόδερμα τύπου μορφέας στον 1ο χρόνο, που δεν εξελίχθηκε στην πορεία. Αντίστοιχα, από τους 13 ασθενείς που συμπλήρωσαν παρακολούθηση 10 χρόνων, καταγράφηκε νέα προσβολή των νεφρών σε 1 ασθενή, του ΚΝΣ σε 1, του αιμοποιητικού σε 1 και συστηματικές εκδηλώσεις σε 1. Ποσοτική εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου Η περιοδική ποσοτική εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου με τα εργαλεία MDVAS και SLEDAI-2Κ, καθόριζε την επιλογή επιθετικών θεραπευτικών στρατηγικών που οδηγούσαν στην έγκαιρη και κατά το δυνατόν μέγιστη καταστολή της. (Γραφήματα 2,3).

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

018 Γράφημα 2: Διαχρονική εκτίμηση της μέσης δραστηριότητας της νόσου από τον γιατρό (MDVAS)

3 2.5

MDVAS

2

n=31 (1-5 χρόνια) n=13 (6-10 χρόνια

1.92

1.5 1 0.5 0

0.55

Διάγνωση 0,5

0.56

1

0.9

0.73

2

0.5

0.44

3

4

0.31

5

6--10

Χρόνια παρακολούθησης

Νο ασθενών

Γράφημα 3: Διαχρονική καταγραφή της έξαρσης, της απουσίας δραστηριότητας (MDVAS 0) και της απουσίας υποτροπής της νόσου (SLEDAI 2Κ 0) στους 31 ασθενείς με πΣΕΛ

* Χρόνια παρακολούθησης

* Ν ασθενών=13 (από 6-10χρ)

019 Στο Γράφημα 2 απεικονίζεται διαχρονικά η εκτίμηση της μέσης δραστηριότητας της νόσου, στους 31 ασθενείς με πΣΕΛ, σύμφωνα με τη σφαιρική εκτίμηση του θεράποντος γιατρού σε οπτική αναλογική κλίμακα (MDVAS). Με βάση τη βαθμολογία, η δραστηριότητα της νόσου, κατά την αρχική σφαιρική εκτίμηση ήταν ελάχιστη σε 1/31 ασθενείς, ήπια προς μέτρια σε 20/31 και μέτρια προς σοβαρή σε 10/31. Αντίστοιχα ήταν τα ευρήματα της βαθμολογίας και με το SLEDAI-2K (μέσο SLEDAI-2K score 16.35 για ήπια προς μέτρια και 28.3 για μέτρια προς σοβαρή αντίστοιχα, Γράφημα 3. Επομένως, βρέθηκε, ότι η βαθμολογία με τα δύο εργαλεία ήταν παρόμοια (rsq=0.84). Συγκριτικά, η βαθμολογία της μέσης δραστηριότητας κατά την έναρξη της νόσου ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε όλα τα στιγμιότυπα της πορείας της (p<0.01). Στο Γράφημα 3 φαίνεται η διαχρονική καταγραφή του αριθμού ασθενών με κλινική ανενεργότητα (MDVAS=0), και με απουσία υποτροπής (παραμονή στην ίδια κλινική κατάσταση, [SLEDAI2K=0]). Σύμφωνα με την MDVAS, 15/31 ασθενείς ετησίως ήταν σε κλινική ανενεργότητα στην πρώτη 5ετία και 5/13 στη 10ετία, ενώ σύμφωνα με το SLEDAI 2K, 20/31 ασθενείς ήταν σε κλινική ανενεργότητα στην 5ετία και 10/13 στη 10ετία, αντίστοιχα. Σε ετήσια εκτίμηση, σοβαρή έξαρση νόσου, καταγράφηκε σε κάποια χρονική στιγμή, σε 7 ασθενείς, (Γράφημα 3) και όλοι αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά με ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Αξιολογώντας την πορεία της νόσου σύμφωνα με τα 3 προφίλ της, υποτροπιάζουσα πορεία (remitting-relapsing), σοβαρή νόσος με επίμονη ενεργότητα (activedisease) και «ήρεμη» (quiescent) (15), στην 5ετία, 21/31 ασθενείς είχαν υποτροπιάζουσα πορεία, 3/31 σοβαρή νόσο με επίμονη ενεργότητα και 7/31 «ήρεμη» νόσο/πορεία, αντίστοιχα. Ειδικότερα, 2 από τους τελευταίους κατόρθωσαν να παραμείνουν εκτός αγωγής και χωρίς έξαρση για μια 5ετία, 3/7 συμπλήρωσαν 10ετία παρακολούθησης εκ των οποίων 2 διατήρησαν την «ήρεμη» νόσο, ενώ 1 υποτροπίασε. Από τους ασθενείς με επίμονη ενεργότητα, κανένας δεν συμπλήρωσε 10ετία παρακολούθησης, ενώ από τους 21 με υποτροπιάζουσα πορεία, οι 10 που συμπλήρωσαν είχαν το ίδιο προφίλ πορείας. Πίνακας 3: Συννοσηρότητα στους 31 ασθενείς της μελέτης

Αυτοάνοσο / αυτοφλεγμονώδες νόσημα

Ν

Θυρεοειδίτιδα Hashimoto

Ναι

2

Δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Ναι

2

Νεανικός Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου Ι

Ναι

2

Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης

Όχι

2

Ψωρίαση

Ναι

1

Επιληψία (τύπου αφαίρεσης)

Όχι

1

Ψυχωσικό σύνδρομο

Όχι

1

Συγγενείς ανωμαλίες Μονόνεφρος +υποπλασία δείκτη χεριού

Όχι

1

Παχυσαρκία, υπέρταση, άσθμα, δυσλιπιδαιμία

Όχι

0

Νόσημα

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

020 Ποσοτική εκτίμηση των βλαβών Στο τέλος της παρακολούθησης καταγράφηκαν 9 βλάβες σε 8/31 ασθενείς (1 ασθενής ανέπτυξε 2 βλάβες), οι οποίοι είχαν μέτρια-σοβαρή βαρύτητα έναρξης (Γράφημα 4). Η εκτίμηση με το εργαλείο SLICC/DI έδειξε βαθμολογία (score)= 2 στους 3/8 ασθενείς και βαθμολογία (score) = 1 στους υπόλοιπους 5. Οι βλάβες που καταγράφηκαν ήταν: καταρράκτης (n=3), ανάγκη αντιεπιληπτικής αγωγής >6μήνες (n=2), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (n=1) που οδήγησε σε μόνιμη ημιπάρεση, νέκρωση δακτύλων(n=1) που αντιμετωπίστηκε με ακρωτηριασμό και κακοήθειες (n=2, δερματο-ινοσάρκωμα [n=1] στον 4ο χρόνο, που αντιμετωπίστηκε με χειρουργική εξαίρεση χωρίς περαιτέρω νοσηρότητα, και καρκίνος ουροδόχου κύστης [n=1] στον 9ο χρόνο αντίστοιχα, που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με χημειοθεραπεία. Δεν καταγράφηκε κανένας θάνατος. Γράφημα 4: Ανάπτυξη βλαβών στους 31 ασθενείς με πΣΕΛ

2

1 1

2

3

23

Χωρίς βλάβη Καταρράκτης Ανάγκη αντι-Ε αγωγής Αγγειακό εγκεφ. επεισόδιο Νέκρωση δακτύλων Κακοήθεια

Εκτίμηση της ποιότητας περίθαλψης Παρά το γεγονός ότι οι δείκτες ποιοτικής περίθαλψης για τον πΣΕΛ δημοσιεύθηκαν πρόσφατα (16-18), στο συγκεκριμένο ιατρείο, οι δείκτες αυτοί εφαρμόζονταν πάντα στους περιοδικούς επανελέγχους των ασθενών της μελέτης, λόγω εξειδίκευσης των ιατρών και ειδικών γνώσεων αντιμετώπισης της νόσου. Διαπιστώθηκε ότι, 24/31 ασθενείς ήταν πολύ συνεργάσιμοι και ακολουθούσαν τις οδηγίες των γιατρών. Από τους υπόλοιπους 7, οι 4, μετά την 5ετία, δεν τηρούσαν απόλυτα το πρόγραμμα περιοδικών επανελέγχων, οι 2 δεν είχαν πλήρη συμμόρφωση με τη θεραπεία και ο 1 δεν τηρούσε όλους τους κανόνες υγιεινής διαβίωσης (ως προς το κάπνισμα και την προσωπική ζωή). Εκτίμηση της επίδρασης του πΣΕΛ στη ζωή των ασθενών Το ερωτηματολόγιο GHQ-28 συμπλήρωσαν μέχρι την τελευταία επίσκεψη 21/31 ασθενείς. Βαθμολογώντας τα 4 πεδία του, επί μέρους και συνολικά, σε κανέναν από τους ασθενείς δεν αποκαλύφθηκε σοβαρή ψυχική διαταραχή κλινικής σημασίας, που να χρειάζεται παραπομπή σε δομές ψυχικής υποστήριξης.

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη, που αξιολογεί σε Έλληνες - αμιγώς της Καυκάσιας φυλής - ασθενείς, τη μακροχρόνια πορεία του πΣΕΛ, εφαρμόζοντας σύγχρονα εργαλεία ποσοτικής εκτίμησης της βαρύτητας της νόσου, σε διαδοχικές και προκαθορισμένες χρονικές στιγμές.

021 Η ανάλυση των κυριοτέρων ευρημάτων της μελέτης αυτής έδειξε ότι: τα δημογραφικά δεδομένα των ασθενών αναφορικά με το φύλο, την ηλικία, το εκπαιδευτικό και το κοινωνικο-οικονομικό προφίλ ήταν συγκρίσιμα με αυτά που αναφέρονται και στη διεθνή βιβλιογραφία (28- 30). Το μεσοδιάστημα μεταξύ έναρξης και διάγνωσης της νόσου ήταν σύντομο (2-4 μήνες), εύρημα που οφείλεται, αφενός στο ότι, στους περισσότερους ασθενείς, οι κλινικές εκδηλώσεις έναρξης ήταν τυπικές (π.χ. τυπικές δερματικές αλλοιώσεις στο 93% των ασθενών) και αφετέρου στο ότι, οι παιδίατροι που παρακολουθούσαν εξωτερικά τον ασθενή ή που τον νοσήλευσαν στην Κλινική, ήταν ευαισθητοποιημένοι στο να υποπτευθούν τη νόσο, στις περιπτώσεις που η έναρξή της ήταν άτυπη (π.χ. συστηματικές εκδηλώσεις και αναιμία). Η πολυσυστηματική έκφραση του πΣΕΛ διαπιστώθηκε και στην παρούσα μελέτη με τη συμμετοχή τουλάχιστον 8 συστημάτων/οργάνων , ήδη από την έναρξη της νόσου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 και κλασσικά περιγράφεται στη βιβλιογραφία (3,4,31). Η κλινικο-εργαστηριακή αποτίμηση της πορείας της νόσου έδειξε ότι: τα 2/3 των ασθενών είχαν υποτροπιάζουσα πορεία, περίπου το 1/4 «ήρεμη» πορεία και το 1/10 σοβαρή νόσο με επίμονη ενεργότητα, όπως περιγράφεται και στους ενήλικες (10,15). Ανάλογες μελέτες για ασθενείς με πΣΕΛ δεν έχουν ακόμη δημοσιευτεί. Τόσο στην έναρξη όσο και στη διάρκεια της παρακολούθησης, η προσβολή των διαφόρων οργάνων/συστημάτων ήταν παρόμοια με αυτή που αναφέρεται στη βιβλιογραφία αν και όχι με την ίδια σειρά συχνότητας σε όλες τις μελέτες (3-5, 31). Ειδικότερα, ως προς τη συχνότητα προσβολής των ζωτικών οργάνων που επηρεάζουν τη βαρύτητα του πΣΕΛ, σε ορισμένες μελέτες αναφέρεται συχνότερη προσβολή των νεφρών (11,31-33) και του ΚΝΣ (31,32,34) από ότι στη δική μας, κατά την έναρξη της νόσου. Ωστόσο, στο τέλος της 5ετίας, αθροιστικά, η συχνότητα αυξάνει σημαντικά (64.5% προσβολή των νεφρών και 22.6% του ΚΝΣ) ώστε να είναι συγκρίσιμη με τα βιβλιογραφικά δεδομένα (3,4 31). Οι διαφορές στη συχνότητα προσβολής των οργάνων στις διάφορες μελέτες οφείλονται κυρίως σε δύο παράγοντες: 1. Υπάρχει σημαντική επίδραση της Καυκάσια φυλή και κυρίως η «μαύρη φυλή» προσβάλλεται συχνότερα και βαρύτερα. Στις περισσότερες μελέτες που αφορούν τον πΣΕΛ, δεν υπάρχει ομοιογένεια του υλικού ως προς τη φυλή και εθνότητα. Συνήθως, υπερτερεί η αναλογία της μη Καυκάσιας φυλής (Αφρο-αμερικανοί, Νοτιο-Αμερικανο-Ισπανοί, Ασιάτες ασθενείς) που επηρεάζει το αποτέλεσμα (συχνότερη προσβολή νεφρών συγκριτικά με Ευρωπαίους της Καυκάσιας φυλής) (32). 2. Η προέλευση των ασθενών της μελέτης, είναι ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει το αποτέλεσμα. Έτσι π.χ. όταν οι ασθενείς προέρχονται από Νεφρολογικό ή Αιματολογικό ή Νευρολογικό Κέντρο, η συχνότητα προσβολής αντίστοιχα των νεφρών, του αιμοποιητικού ή του ΚΝΣ, φαίνεται αυξημένη. Η ομοιογένεια του υλικού της δικής μας μελέτης (ασθενείς ίδιας φυλής και εθνότητας, που προέρχονται από την ίδια γεωγραφική περιοχή και από Κλινική Γενικής Παιδιατρικής) καθώς και η συστηματική παρακολούθησή τους στο ίδιο Παιδορευματολογικό Κέντρο, αποκλείει την επίδραση των ανωτέρω παραγόντων. Τα ιστολογικά ευρήματα από τη βιοψία των νεφρών δείχνουν τη βαρύτητα της νεφρικής προσβολής, τόσο κατά την έναρξη όσο και κατά την πορεία της νόσου (2 από τους ασθενείς μας εμφάνισαν νεφρική ανεπάρκεια, 1 στην έναρξη και 1 στη διάρκεια της 5ετίας), εύρημα που συμφωνεί με αντίστοιχα βιβλιογραφικά δεδομένα (3,4,11,31,33). Το ίδιο παρατηρήθηκε και με την προσβολή του ΚΝΣ τόσο κατά την έναρξη της νόσου όσο και αθροιστικά, που επίσης αναφέρεται βιβλιογραφικά (4,34,35). Από τις αιματολογικές διαταραχές, η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ήταν το συχνότερο εύρημα σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, και το εύρημα αυτό συμφωνεί με αντίστοιχο σε μια πολύ μεγάλη σειρά ασθενών . Από τα υπόλοιπα συστήματα, η συμμετοχή των αγγείων παρατηρήθηκε περίπου στο ¼ των ασθενών (22.58%), όπως και σε προηγούμενη ελληνική μελέτη (3,5,35). Αξίζει να αναφερθεί ότι, η έναρξη της νόσου σε έναν ασθενή ήταν με εκδηλώσεις «καταστροφικού αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου», με εκτεταμένες θρομβώσεις που κατέληξαν σε γάγγραινα των δακτύλων άκρου ποδός. Αποτέλεσμα ήταν να εισαχθεί ο ασθενής σε παιδοχειρουργική Κλινική και να υποστεί ακρωτηριασμό πριν τεθεί η διάγνωση του πΣΕΛ. Βιβλιογραφικά αναφέρεται ότι η εκδήλωση αυτή είναι πολύ σπάνια στα παιδιά (36).

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

022 Η πορεία των ανοσο-ορολογικών ευρημάτων που συνδέονται με τη βαρύτητα της νόσου (αντιDNA, C3,C4) ήταν η αναμενόμενη και συμβάδιζε με την πορεία της δραστηριότητάς της (3,4,31). Η διαχρονική ποσοτική εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου έδειξε τα εξής: Με βάση τη βαθμολογία των εργαλείων MDVAS, SLEDAI-2K και SELENA-SLEDAI, βρέθηκε ότι η μέση δραστηριότητα της νόσου κατά τη διάγνωση ήταν σημαντικά υψηλότερη (p<0.01) σε σύγκριση με τις επόμενες μετρήσεις διαχρονικά, όπως φαίνεται στο Γράφημα 1. Ειδικότερα, στα 2/3 των ασθενών, κατά τη διάγνωση, η μέση ενεργότητα νόσου ήταν ήπια προς μέτρια και στο 1/3 μέτρια προς σοβαρή. Επίσης, οι μισοί (MDVAS=0) έως τα 2/3 (SLEDAI-2K=0) των ασθενών ήταν σε κλινική ανενεργότητα και απουσία υποτροπής στην πρώτη 5ετία και το 38.5% στη 10ετία όπως φαίνεται στο Γράφημα 3. Σοβαρή έξαρση της νόσου, σε κάποια χρονική στιγμή της συνολικής παρακολούθησης καταγράφηκε, μόνο σε 7 ασθενείς, και όλοι προέρχονταν από αυτούς που είχαν μέτρια-σοβαρή δραστηριότητα (6,37). Τα ευρήματα αυτά είναι αντίστοιχα της Ευρωπαϊκής καταγραφής σε ενήλικες ασθενείς της Καυκάσιας φυλής (38), ενώ προηγούμενες μελέτες που περιέλαβαν ασθενείς με πΣΕΛ από διάφορες φυλές και χρησιμοποίησαν άλλα εργαλεία, αναφέρουν διαφορετικά αποτελέσματα (6,32). Συνεκτιμώντας τα κλινικο-εργαστηριακά κριτήρια και τη βαθμολογία από την εκτίμηση της δραστηριότητας και της ετήσιας βλάβης της νόσου, η θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών μας ήταν επιθετική ή/και στοχευμένη, όταν η δραστηριότητα ή/και η βαρύτητα της νόσου ήταν αντίστοιχα υψηλή/σοβαρή. Έτσι, τόσο κατά την έναρξη, όσο και στα επεισόδια έξαρσης της νόσου όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοσοκατασταλτική θεραπεία και 7 στοχευμένη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες (Rituximab) (12). Με αυτή τη στρατηγική αντιμετώπισης, η καταστολή της δραστηριότητας της νόσου γινόταν έγκαιρα με στόχο τον περιορισμό της αθροιστικής βλάβης (20). Η ποσοτική εκτίμηση της αθροιστικής βλάβης στο τέλος της παρακολούθησης έδειξε ότι, βλάβες διαπιστώθηκαν, στο 1/4 περίπου των περιπτώσεων (25.8%) και όλες αφορούσαν ασθενείς που είχαν μέτριο προς σοβαρό φαινότυπο έναρξης. Η βαθμολόγηση με το εργαλείο SLICC-DI έδειξε score ήπιας και μέτριας προς σοβαρή (1 και 2) βλάβης σε όλους τους ασθενείς και σε κανέναν δεν βρέθηκε score πολύ σοβαρής βλάβης (3). Όλοι πλην ενός, είχαν μία βλάβη σε ένα όργανο, με συχνότερες, τον καταρράκτη, την επιληψία λόγω βλάβης του ΚΝΣ και τις κακοήθειες (25,37). Σε προηγούμενη Ελληνική μελέτη (9), βρέθηκε παρόμοια συχνότητα αθροιστικών βλαβών ενώ σε πρόσφατη Καναδική μελέτη, με πολυεθνικό δείγμα, το ποσοστό βλάβης του ΚΝΣ ήταν πολύ υψηλότερο, εύρημα που σχετίσθηκε με βαρύτερο φαινότυπο στην έναρξη και πορεία της νόσου (37). Αναφορικά με την ανάπτυξη βλάβης, μελέτες σε ενήλικες υποστήριξαν ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ δραστηριότητας νόσου και ανάπτυξης βλάβης και μάλιστα ανεξάρτητα από ποιο εργαλείο εκτίμησης χρησιμοποιήθηκε. Υψηλό score SLEDAI στην έναρξη, έχει συσχετιστεί με υψηλό score βλάβης μετά τη 10ετία (25). Αντίστοιχες μελέτες σε ασθενείς με πΣΕΛ, έδειξαν επιπλέον, ότι η ταχεία και πρώιμα αθροιζόμενη βλάβη από διάφορα όργανα/συστήματα έχει συσχετιστεί με δυσμενή έκβαση και αυξημένη θνητότητα και μάλιστα, με ταχύτερους ρυθμούς από ότι στους ενήλικες, ιδίως όταν εγκαθίσταται στους νεφρούς και στο ΚΝΣ (6,7,37,39). Ως προς την ανάπτυξη κακοηθειών στους 2 ασθενείς μας, ο ένας εμφάνισε in situ δερματική κακοήθεια που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς μόνο με εξαίρεση, και ο άλλος Ca ουροδόχου κύστης, που διαπιστώθηκε μετά την μετάβασή του σε Ρευματολόγο ενηλίκων και απάντησε στη χημειοθεραπεία. Παρά το γεγονός ότι, η ανάπτυξη κακοήθειας στους ασθενείς με πΣΕΛ είναι πιο σπάνια από ότι στους ενήλικες με ΣΕΛ, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα, η κακοήθεια στους ασθενείς μας να σχετίζεται με την προηγηθείσα ανοσοκατασταλτική αγωγή σε ασθενείς με προδιαθετικούς γενετικούς παράγοντες για ογκογένεση (37). Η εκτίμηση της ποιοτικής περίθαλψης των ασθενών στο τέλος της παρακολούθησης έδειξε ότι η εφαρμογή των δεικτών ποιοτικής περίθαλψης είχε απήχηση στους περισσότερους ασθενείς (24/31) με αποτέλεσμα την καλή συμμόρφωση σε όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης.

023 Πιστεύουμε ότι η μακροχρόνια χρήση αυτών των δεικτών στην πολιτική που εφαρμόζεται στο Παιδορευματολογικό Ιατρείο μας για την αντιμετώπιση του πΣΕΛ συνέβαλε στην καλή έκβαση των ασθενών μας (17,18). Ανάλογες δημοσιευμένες εμπειρίες από την εφαρμογή αυτών των δεικτών σε Καυκάσιους ασθενείς με πΣΕΛ δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί. Η εκτίμηση της ποιότητας ζωής έγινε στο τέλος της παρακολούθησης, περίπου στα 2/3 των ασθενών μας. Παρά το γεγονός, ότι οι περισσότεροι έφηβοι ανέφεραν ότι κατά καιρούς, είχαν διάφορα ψυχοσωματικά προβλήματα και έδειχναν ανάλογη συμπεριφορά (δυσανασχέτηση, άρνηση, μη αποδοχή της κατάστασης νόσου κ.ά.), στη φάση της τελικής εξέτασης, η βαθμολόγηση στα 4 πεδία του ερωτηματολογίου GHQ-28, επί μέρους και συνολικά, έδειξε ότι σε κανέναν από τους ασθενείς δεν αποκαλύφθηκε σοβαρή ψυχική διαταραχή κλινικής σημασίας, που να χρειάζεται παραπομπή σε δομές ψυχικής υποστήριξης (29,40). Συμπερασματικά, στην παρούσα μελέτη αποτυπώθηκε σε βάθος τουλάχιστον μιας 5ετίας και για το 1/3 των ασθενών μιας 10ετίας, το προφίλ του πΣΕΛ σε Έλληνες ασθενείς. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι, η ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του πΣΕΛ και η περιοδική εφαρμογή των δεικτών ποιοτικής περίθαλψης διαχρονικά, είναι καθοριστικοί παράγοντες στην εφαρμογή κατάλληλης θεραπείας, ώστε μετά 5-10 χρόνια παρακολούθησης να έχουμε αθροιστικές βλάβες στο μικρότερο δυνατό ποσοστό ασθενών.

Βιβλιογραφία

1. Τhong B and Olsen NJ. The SLE review series: working for a better standard of care. Systemic lupus erythematosus diagnosis and management. Rheumatology 2017; 56: i3_i13 doi:10.1093/ rheumatology/kew401. Advance Access publication 26 December 2016 2. Silva CA, Avcin T, Brunner HI. Taxonomy for systemic lupus erythematosus with onset before adulthood.Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:1787-93.

3. Barsalou J, Levy DM, Silverman ED. An update on childhood-onset systemic lupus erythematosus. CurrOpinRheumatol 2013;25: 616–622.

4. Borgia RE, Ezequiel R, Silverman, ED. Childhood onset systemic lupus erythematosus: an update.CurrOpinRheumatol 2015; 27:483-92.

5. Ναλμπάντη Π, Στεφανίδου Σ, Αλφαντάκη Σ, Σιαμοπούλου Α, Τραχανά Μ, ΠρατσίδουΓκέρτση Π και συν. Πολυκεντρική συγκριτική 5ετής μελέτη μεταξύ ασθενών με νεανικό Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο και Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο ενηλίκων. Παιδιατρική 2012;75: 72-85.

6. Watson L, Leone V, Pilkington C, Tullus K, Rangaraj S, Mc Donagh JE. Disease Activity, Severity, and Damage in the UK Juvenile-Onset Systemic Lupus Erythematosus Cohort.Arhtritis Rheum 2012; 64: 2356–2365.

7. Ravelli A, Duarte-Salazar C, Buratti S, Reiff A, Bernstein B, Maldonado Velazquez MR, et al. Assessment of damage in juvenile-onset systemic lupus erythematosus: a multicenter cohort study. Arthritis Rheum 2003 15;49:501-507.

8. Gutierrez-Suarez R, Ruperto N, Gastaldi R, Pistorio A, FeliciE,Burgos-Vargas R et al. A Proposal for a Pediatric Version of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/ American College of Rheumatology Damage Index Based on the Analysis of 1,015 Patients With Juvenile-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54: 2989–2996.

9. Koutsonikoli A, Trachana M, Heidich AB, Galanopoulou V, Pratsidou-Gertsi P, Garyphallos A. Dissecting the damage in Northern Greek patients with childhood-onset systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study.RheumatolInt 2015; 35:1225-1232.

10. Ceccarelli F, Perricone C, Massaro L, Cipriano E, Alessandri C, Spinelli FR, et al. Assessment of disease activity in Systemic Lupus Erythematosus: Lights and shadows. AutoimmunRev 2015;14: 601–608.

11. Aragon E, Resontoc LP, Chan YH, Lau YW, Tan PH, Loh HL, et al. Long-term outcomes with multi-targeted immunosuppressive protocol in children with severe proliferative lupus nephritis. Lupus 2016;25:399-406.

12. Hui-Yuen JS, Nguyen SC, Askanase AD. Targeted B cell therapies in the treatment of adult and pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus 2016;25:1086-1096 13. Lam GK, Petri M. Assessment of systemic lupus erythematosus. ClinExpRheumatol

Μακροχρόνια ποσοτική εκτίμηση της βαρύτητας του παιδιατρικού συστηματικού ερυθηματωδούς λύκου

024 2005;23(Suppl. 39):S120–132.

14. Nuttall A, Isenberg DA. Assessment of disease activity, damage and quality of life in systemic lupus erythematosus: New aspects Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2013; 27: 309–318.

15. Doria A, Gatto M, Zen M, Iaccarino L, Punzi L. Optimizing outcome in SLE: treating totarget and definition of treatment goals. Autoimmun Rev 2014;13:770–777.

16. Yazdany J, Panopalis P, ZellGillis J, Schmajuk G, MacLean C, Wofsy D. A Quality Indicator Set for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 2009; 61: 370–377.

17. Hollander MC, Sage JM, Greenler AJ, Pendl J, Avcin T, Espada G, et al. International consensus for provisions of quality-driven care in childhood onset systemic lupus erythematosus.

Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65:1416-1423.

18. Mina R, Harris JG, Klein-Gitelman MS, Appenzeller S, Centeville M, Eskra D, et al. Initial Benchmarking of the Quality of Medical Care of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus Arthritis Care Res (Hoboken) 2016 ; 68: 179–186.

19. Thong B, Olsen NJ. Systemic lupus erythematosus diagnosis and Management. The SLE review series: working for a better standard of care. Optimization of lupus treatments requires a personalized approach, assessing risks and benefits in each patient. Rheumatology 2017;56:i3_ i13.

20. Thakral Α, Klein-Gitelman MS. An Update on Treatment and Management of Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. RheumatolTher 2016; 3:209–219.

21. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: 1271–1277.

22. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus.ArthritisRheum. 2012;64:2677-2686.

23. Rao V, Gordon C. Advances in the assessment of lupus disease activity and damage. CurrOpinRheumatol 2014;26:510-519.

24. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Response Criteria. The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials: measures of overall disease activity. ArthritisRheum2004;50:3418-26.

25. Becker-Merok A, Nossent HC. Damage accumulation in systemic lupus erythematosus and its relation to disease activity and mortality. JRheumatol 2006;33:1570–1577.

Casey C, Chung CP, Crofford LJ, Barnado A. Rheumatologists' perception of systemic lupus erythematosus quality indicators: significant interest and perceived barriers. ClinRheumatol 2017;36:97-102.

26. Garyfallos G, Karastergiou A, Adamopoulou A, Moutzoukis C, Alagiozidou E, Mala D, et al. Greek version of the General Health Questionnaire: accuracy of translation and validity. ActaPhysiatrica Scandinavia 1991; 84: 371–378.

27. Al-Mayouf SM, Al Sonbul A. Influence of gender and age of onset on the outcome in children with systemic lupus erythematosus. ClinRheumatol 2008;27:1159-1162.

28. Kone-Paut I, Piram M, Guillaume S, Tran TA. Lupus in adolescence. Lupus 2007;16:606612.

29. Carter EE, Barr SG, Clarke AE. The global burden of SLE: prevalence, health disparities and socioeconomic impact. Nat Rev Rheumatol 2016;12: 605-620.

30. Weiss JE. Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: More Than a Positive Antinuclear Antibody. Pediatr Rev 201 2;33;62 DOI: 10.1542/pir.33-2-62.

31. Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN, Harvey E, Hebert D, Silverman ED. Ethnic differences in pediatric systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2009;36:2539-2546.

32. Wenderfer SE, Ruth NM, Brunner HI. Advances in the care of children with lupus nephritis.

Pediatr Res 2017; 81:406-414.

33. Benseler SM, Silverman ED. Neuropsychiatric involvement in pediatric systemic lupus erythematosus.Lupus. 2007;16: 564-571.

34. Brunner HI, Huggins J, Klein-Gitelman MS. Pediatric SLE—towards a comprehensive

025 management plan. Nat Rev Rheumatol 2011;7: 225–233.

35. ZiaeeV, YeganehHA, MoradinejadMH. Peripheral gangrene: A rare presentation of systemic lupus erythematosus in a child.Am J Case Rep 2013; 14: 337-340.

36. Lim LS, Pullenayegum E, Lim L, Gladman D, Feldman B, Silverman E. From Childhood to Adulthood: The Trajectory of Damage in Patients with Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017 Jan 24. doi: 10.1002/acr.23199. [Epub ahead of print] 37. Cervera R, Doria A, Z. Amoura Z, M. Khamashta M, M. Schneider M, Guillemin F, et al.

Patterns of systemic lupus erythematosus expression in Europe. Autoimmunity Reviews 2014; 13: 621–629.

38. Tucker LB, Uribe AG, Fernandez M, Vila LM, McGwin G, Apte M, et al. Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched casecontrol study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII). Lupus 2008;17:314322.

39. Tunnicliffe DJ, Singh-Grewal D, Chaitow J, Mackie F, Manolios N, Lin MW, et al. “Lupus means sacrifices” - the perspectives of adolescents and young adults with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;68:828-837.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚH ΕΡΓΑΣΙA

026

Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα

Αλληλογραφία Σταύρου Βασίλειος Γραμβούσης 24, 16561 Γλυφάδα T. 6977455906 e-mail: arta3882@yahoo.com

Χαρίκλεια Μπαρμπαρέσου, Βασίλειος Σταύρου, Αργυρώ Καλτσά, Γεράσιμος Κολαΐτης, Παναγιώτης Καλαμπαλίκης

Περίληψη

Εισαγωγή: Η ύπαρξη παιδιού με νευρομϋικό νόσημα (ΝΜΝ) σε μια οικογένεια είναι δυνατόν να προκαλέσει πίεση και άγχος στους γονείς. Οι γονείς των παιδιών με ΝΜΝ αναφέρουν ότι ζουν με ένα αίσθημα αβεβαιότητας και τον φόβο της απώλειας. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση της κατάθλιψης και του άγχους των γονέων καθώς και της οικογενειακής λειτουργικότητας (ΟΛ). Υλικό και μέθοδος: Μελετήθηκαν 51 γονείς, από όλη την Ελλάδα, με παιδιά ηλικίας 8-18 ετών που πάσχουν από ΝΜΝ και παρακολουθούνται στη Μονάδα Νευρομϋικών Παθήσεων του Νοσοκομείου Παίδων “Η Αγία Σοφία”. Για τη συλλογή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν τα ερωτηματολόγια SES για τα βασικά κοινωνικο-δημογραφικά στοιχεία, Beck για την κατάθλιψη, HAΜ-A για το άγχος και FAD για την ΟΛ. Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με το στατιστικό πακέτο PASW 18 for Windows. Αποτελέσματα: Η κατάθλιψη, το άγχος και η ΟΛ σχετίζονταν με το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων (p=0,004, p=0,004 και p=0,05 αντίστοιχα). Η συντριπτική πλειονότητα των γονέων (66,7%) παρουσίαζε ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα. Στην ανάλυση πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης διαπιστώθηκε ότι η κατάθλιψη επηρεάζεται από το άγχος (p=0,003) και την ΟΛ (p=0,009). Συμπέρασμα: Η οικογενειακή λειτουργικότητα, η κατάθλιψη και το άγχος των γονέων παιδιών με ΝΜΝ συσχετίζονται μεταξύ τους καθώς και με το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων. Λέξεις κλειδιά: Νευρομϋικά νοσήματα, αξιολόγηση κατάθλιψης και άγχους, ερωτηματολόγιο, οικογενειακή λειτουργικότητα

Χαρίκλεια Μπαρμπαρέσου Βασίλειος Σταύρου Παναγιώτης Καλαμπαλίκη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”, Αθήνα Αργυρώ Καλτσά Γεράσιμος Κολαΐτης Πανεπιστημιακή Παιδοψυχιατρική Κλινική ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”, Αθήνα

RESEARCH STUDY

027 Correspondence Stavrou Vasileios Gramvousis 24, 16561 Glyfada T. +306977455906, e-mail: arta3882@yahoo.com

Psychopathology of parents having children with neuromuscular diseases and family functioning Chariklia Barbaresou, Vasileios Stavrou, Argiro Kaltsa, Gerasimos Kolaitis, Panagiotis Kalampalikis

Abstract

Background: Neuromuscular disease (NMD) in a child can cause stress and anxiety to the parents. Parents having children suffering from NMD live with a feeling of uncertainty and the fear of loss. The purpose of this study is to evaluate the level of depression and anxiety of parents as well as the family functioning when a member suffers of NMD. Material and methods: A study was conducted among 51 parents with children aged 8-18 years suffering from NMD, at the Specialized Ambulatory for Neuromuscular Diseases of the “Aghia Sofia” Children's Hospital in Athens. Screening instruments included the questionnaires SES for key socio-demographic data, Beck for parent's depression, HAM-A for anxiety and FAD for family functioning. Data analysis was undertaken under the statistical package PASW 18 for Windows.

Results: Depression, anxiety and family functioning were related to the parents' educational level (p=0,004, p=0,004 and p=0,05 respectively). The majority of parents (66,7%) had mild depressive symptoms. Μultiple linear regression analysis showed that depression was influenced by stress (p=0,003) and family functioning (p=0,009).

Conclusions: Family functioning, depression and anxiety are related to each other as well as to the educational level of parents in families with children suffering from NMD. Key words: Neuromuscular disease, depression and anxiety assessment, questionnaire, family functioning

Εισαγωγή

Τα νευρομϋικά νοσήματα (ΝΜΝ) έχουν παρόμοια επίδραση στην ψυχική ισορροπία της οικογένειας, όπως κάθε άλλη χρόνια και μοιραία ασθένεια (1,2). Στη βιβλιογραφία υπάρχουν πολλές μελέτες για την ποιότητα ζωής των γονέων με παιδιά πάσχοντα από χρόνιες παθήσεις. Έτσι έχει διατυπωθεί η άποψη ότι πολλοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής της μητέρας, όπως η γνωστική δυσλειτουργία του παιδιού, το επίπεδο της αναπηρίας του, η διάρκεια της νόσου και το είδος της περίθαλψης (3,4).

Chariklia Barbaresou Vasileios Stavrou Panagiotis Kalampalikis Pediatric Intensive Care Unit, Aghia Sophia Children’s Hospital, Athens Argiro Kaltsa Gerasimos Kolaitis Department of Child Psychiatry, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Aghia Sophia Children's Hospital, Athens

Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία οι λειτουργικοί περιορισμοί και η σοβαρότητα των κινητικών διαταραχών σε ασθενείς με ΝΜΝ ποικίλλουν ανάλογα με την αιτιολογία της ασθένειας και συνιστούν δυνητική απειλή για τη φυσική και συναισθηματική υγεία των γονέων (5,6). Αυτοί αισθάνονται συχνά άγχος, θυμό, εξάντληση και απόγνωση. Οι μητέρες αναφέρουν περισσότερα καταθλιπτικά συμπτώματα ή υψηλότερα επίπεδα κατάθλιψης και άγχους από ό,τι οι μητέρες φυσιολογικά αναπτυσσόμενων παιδιών (7). Για τους περισσότερους γονείς, οι απαιτήσεις ενός παιδιού με ΝΜΝ προκαλούν διαταραχή της φυσιολογικής οικογενειακής λειτουργίας (8). Η οικογενειακή λειτουργικότητα (ΟΛ) είναι μια ευρεία έννοια και χρησιμοποιείται συχνά ως γενικός όρος που περιλαμβάνει μεταξύ άλλων, την ικανοποίηση των γονέων ως προς το γονεϊκό ρόλο τους, τη θετική αλληλεπίδραση γονέα-παιδιού, την επικοινωνία, την προσαρμοστικότητα και τη συνοχή της οικογένειας. Ερευνητές έχουν επανειλημμένα δείξει ότι η ΟΛ είναι ένας

Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα

028 ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για την συνολική ποιότητα της ζωής και της ευημερίας σε παιδιά με χρόνιες παθήσεις. Συγκεκριμένα, οι προσαρμοστικές οικογενειακές σχέσεις και η γονική προσαρμογή έχουν συνδεθεί με τη θετική ψυχολογική λειτουργία (9,10). Αντίθετα, οι διαταραχές στην οικογενειακή ζωή έχουν συσχετισθεί με φτωχότερη συναισθηματική και συμπεριφορική λειτουργικότητα (11) και κακή συμμόρφωση στα θεραπευτικά σχήματα (10,12). Σε γενικές γραμμές, οι μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα τονίζουν τη μεταβλητότητα στην ΟΛ στα χρόνια παιδιατρικά νοσήματα και υπάρχει ανάγκη έρευνας για την κατανόηση των επιπτώσεων των χρόνιων παθήσεων στην ΟΛ σε σχέση με μια υγιή ομάδα σύγκρισης. Μεγάλο μέρος της έρευνας αφορά στην ΟΛ σε χρόνια παιδιατρικά νοσήματα, όπως η κυστική ίνωση, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, η επιληψία και τα ΝΜΝ. Τα υπάρχοντα δεδομένα όμως είναι διφορούμενα για όλα αυτά τα χρόνια νοσήματα και την ΟΛ, με ορισμένους ερευνητές να τεκμηριώνουν σημαντικά φτωχότερη λειτουργία της οικογένειας (13-16) και άλλοι να μη βρίσκουν καμία διαφορά (17,18) ή να βρίσκουν καλύτερη λειτουργικότητα σε σχέση με μια υγιή ομάδα σύγκρισης (19). Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η εκτίμηση στον Ελληνικό χώρο της κατάθλιψης και του άγχους των γονέων που έχουν παιδιά με ΝΜΝ καθώς και της ΟΛ.

Υλικό - μέθοδος

Το δείγμα της μελέτης αποτέλεσαν γονείς παιδιών με ΝΜΝ από όλη την Ελλάδα τα οποία παρακολουθούνται στη Μονάδα Νευρομϋικών Παθήσεων του Νοσοκομείου Παίδων “Η Αγία Σοφία” (MDA Hellas). Τα δεδομένα συγκεντρώθηκαν κατά τη διάρκεια των επισκέψεων των παιδιών για τον προγραμματισμένο ιατρικό τους έλεγχο από την ομάδα των ιατρών της Μονάδας. Ο γονέας που συνόδευε τα παιδιά συμπλήρωνε τα ερωτηματολόγια που ελάμβανε, αφού υπέγραφε φόρμα συγκατάθεσης που συνοδευόταν από αναλυτικό ενημερωτικό σημείωμα για όλες τις λεπτομέρειες της μελέτης. Αποκλείστηκαν γονείς με καταθλιπτικά συμπτώματα πριν τη διάγνωση ΝΜΝ στο παιδί τους. Για τη συλλογή των στοιχείων χρησιμοποιήθηκαν τα παρακάτω εργαλεία: 1) Για τη συλλογή των βασικών κοινωνικό-δημογραφικών στοιχείων χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο SES για γονείς, στο οποίο καταγράφονται το φύλο, η ηλικία, η οικογενειακή κατάσταση, ο αριθμός των παιδιών, ο τόπος διαμονής της οικογένειας, η εθνικότητα, το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων και η επαγγελματική τους απασχόληση (20).

2) Η κλίμακα κατάθλιψης του Beck, που είναι ένα αυτο-συμπληρούμενο ερωτηματολόγιο, μεταφρασμένο και σταθμισμένο στον ελληνικό πληθυσμό (21). Το ερωτηματολόγιο αποτελείται από 21 λήμματα και δίνει 4 δυνατότητες απάντησης, σε κλίμακα τύπου Likert, που βαθμολογούνται από 0-3. H βαθμολογία μπορεί να διακυμανθεί από 0-63 (22). Η προτεινόμενη βαθμολογία για επισήμανση καταθλιπτικών μέσα σε μια ευρύτερη ομάδα είναι το 13. Σύμφωνα με τη μελέτη του ερωτηματολογίου στον ελληνικό πληθυσμό: Βαθμολογία από 0-4 υποδηλώνει απουσία κατάθλιψης, 5-19 ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα, 20-29 ήπια κατάθλιψη, 30-39 μέτρια κατάθλιψη και >39 σοβαρή κατάθλιψη.

3) Για την εκτίμηση του άγχους χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα του Hamilton (HAM-A), η οποία επιτρέπει την αξιολόγηση συνολικά του επιπέδου άγχους αλλά και της έντασης των επιμέρους συμπτωμάτων άγχους (23). Η κλίμακα περιλαμβάνει 13 καταγραφές ψυχικών και σωματικών εκδηλώσεων του άγχους, οι οποίες αν αθροιστούν παρέχουν μια συνολική τιμή, που αντιστοιχεί στο συνολικό επίπεδο άγχους. Οι 13 επιμέρους διαστάσεις της κλίμακας είναι: Αγχώδης διάθεση, υπερένταση, φοβίες, διαταραχές ύπνου, γνωστικές διαταραχές, καταθλιπτική διάθεση, καθώς και συμπτωματολογία από το νευρομϋικό, το αισθητηριακό, το καρδιαγγειακό, το αναπνευστικό, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό και το αυτόνομο νευρικό σύστημα.

029 Συντομογραφίες:

Νευρομϋικά νοσήματα: ΝΜΜ Οικογενειακή λειτουργικότητα: ΟΛ

Η αξιολόγηση της έντασης των συμπτωμάτων γίνεται με μια πεντοβάθμια κλίμακα, από 0=απουσία συμπτώματος έως 4=πάρα πολύ έντονο σύμπτωμα. Σύμφωνα με τη βαθμολογία του ερωτηματολογίου είναι δυνατόν οι συμμετέχοντες να καταταγούν στις εξής κατηγορίες: Βαθμολογία ≤9 υποδηλώνει απουσία άγχους, 10-15 ήπιο άγχος, 16-24 μέτριο άγχος και ≥25 σοβαρό άγχος.

4) Για την εκτίμηση της ΟΛ χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα της γενικής λειτουργικότητας της οικογένειας του εργαλείου McMaster Family Assessment Device (24-26). Η κλίμακα αυτή αποτελείται από 12 ερωτήσεις, μερικές από τις οποίες περιγράφουν υγιή και οι υπόλοιπες μη υγιή λειτουργικότητα. Κάθε ερώτηση έχει 4 επιλογές απάντησης: Συμφωνώ πολύ, συμφωνώ, διαφωνώ και διαφωνώ πολύ, οι οποίες βαθμολογούνται με 1-4 αντίστοιχα. Κατόπιν, ο βαθμός της απάντησης στις ερωτήσεις που περιγράφουν μη υγιή λειτουργικότητα τροποποιείται αφαιρώντας τον από το 5. Ως αποτέλεσμα αυτής της τροποποίησης το 1 αντιστοιχεί σε απάντηση υγιούς λειτουργικότητας και το 4 σε απάντηση μη υγιούς λειτουργικότητας για όλες τις ερωτήσεις. Στη συνέχεια υπολογίζεται ο μέσος όρος, με αποτέλεσμα το πιθανό εύρος για την κλίμακα να είναι από 1 (υγιής λειτουργικότητα) μέχρι 4 (μη υγιής λειτουργικότητα) με όριο το 2 (27). Τα περιγραφικά στατιστικά μέτρα που χρησιμοποιήθηκαν για τις ποσοτικές μεταβλητές της μελέτης ήταν η μέση τιμή, η τυπική απόκλιση και το εύρος, ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές η απόλυτη συχνότητα και η σχετική συχνότητα (%). Για τον έλεγχο της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκαν τόσο γραφικοί έλεγχοι (ιστογράμματα και Normal Q-Q plots) όσο και στατιστικοί έλεγχοι (Kolmogorov-Smirnov και Shapiro-Wilk). Για τον έλεγχο συσχέτισης των κατηγορικών μεταβλητών πραγματοποιήθηκε έλεγχος chi-square ή υπολογίστηκε το στατιστικό κριτήριο Φ στην περίπτωση που δεν πληρούνταν τα κριτήρια εφαρμογής του ελέγχου chi-square. Για τον έλεγχο συσχέτισης μεταξύ μιας ποσοτικής μεταβλητής που δεν ακολουθεί κανονική κατανομή και μιας ποιοτικής χρησιμοποιήθηκε ο μη παραμετρικός έλεγχος Mann-Whitney ή Kruskal-Wallis. Τέλος προκειμένου να διερευνήσουμε την επίδραση του φύλου, της ηλικίας, του εκπαιδευτικού επιπέδου, της βαθμολογίας άγχους και της βαθμολογίας ΟΛ στη συνολική βαθμολογία κατάθλιψης των γονέων της μελέτης, εφαρμόσαμε την πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση. Πιο συγκεκριμένα, εξαρτημένη μεταβλητή ήταν η συνολική βαθμολογία της κατάθλιψης και ανεξάρτητες μεταβλητές το φύλο, η ηλικία, το εκπαιδευτικό επίπεδο, η βαθμολογία άγχους και η βαθμολογία ΟΛ. Τα επίπεδα σημαντικότητας είναι αμφίπλευρα και η στατιστική σημαντικότητα τέθηκε στο p < 0,05. Για τους στατιστικούς υπολογισμούς χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό λογισμικό πρόγραμμα PSAW Statistics 18.

Αποτελέσματα

Στη μελέτη συμμετείχαν 51 γονείς παιδιών και εφήβων ηλικίας 8-18 ετών με ΝΜΝ τα δημογραφικά στοιχεία των οποίων φαίνονται στον πίνακα 1. Από τα 51 παιδιά των γονέων του δείγματος η πλειονότητα (54,9%) έπασχε από Mυϊκή Δυστροφία Duchenne (πίνακας 2). Α) Βαθμός κατάθλιψης σύμφωνα με την κλίμακα κατάθλιψης Beck και έλεγχος ύπαρξης συσχέτισης της κατάθλιψης με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των γονέων της μελέτης Η μέση τιμή της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου κατάθλιψης Beck ήταν 11,96 με σταθερή απόκλιση 8,62.

Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα

030 Πίνακας 1: Κοινωνικο-δημογραφικά δεδομένα του δείγματος της μελέτης Αριθμός συμμετεχόντων

51

Φύλο Μητέρες

29 (56,8%)

Πατέρες

22 (43,2%)

Εθνικότητα Ελληνική

42 (82,4%)

Αλβανική

9 (17,6%)

Τόπος διαμονής Αστική περιοχή

35 (68,6%)

Αγροτική περιοχή

16 (31,4%)

Οικογενειακή κατάσταση Έγγαμοι

48 (94,1%)

Χωρισμένοι

2 (3,9%)

Χήροι

1 (2,0%)

Εκπαίδευση Πρωτοβάθμια

16 (31,4%)

Δευτεροβάθμια

18 (35,3%)

Τριτοβάθμια

17 (33,3%)

Πίνακας 2: Είδος νευρομυϊκού νοσήματος

Μυϊκή δυστροφία Duchenne

28 (54,9%)

Νωτιαία μυϊκή ατροφία 2 (SMA 2)

6 (11,8%)

Συγγενείς μυοπάθειες

4 (7,8%)

Νωτιαία μυϊκή ατροφία 3 (SMA 3)

3 (5,9%)

Αταξία Friedreich

3 (5,9%)

Συγγενείς δυστροφίες

2 (3,9%)

Charcot Marie Tooth

2 (3,9%)

Ζωνιαία μυϊκή δυστροφία

1 (2,0%)

Μυϊκή δυστροφία Becker

1 (2,0%)

Μυοπάθεια Ullrich

1 (2,0%)

031 Δεκαεννέα γονείς (37,3%) είχαν βαθμολογία ενδεικτική κατάθλιψης (≥13) (πίνακας 3). Επίσης 9 (17,6%) γονείς δεν εμφάνιζαν κατάθλιψη, 34 (66,7%) εμφάνιζαν ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα, 5 (9,8%) ήπια κατάθλιψη, 3 (5,9%) μέτρια κατάθλιψη ενώ κανένας γονέας δεν παρουσίαζε σοβαρή κατάθλιψη. Πίνακας 3: Βαθμός κατάθλιψης σύμφωνα με την κλίμακα κατάθλιψης Beck

Βαθμολογία ενδεικτική κατάθλιψης(≥13) ΝΑΙ

19(37,3%)

ΟΧΙ

32(62,7%)

Ταξινόμηση σε ομάδες Απουσία κατάθλιψης (0-4)

9 (17,6%)

Ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα (5-19)

34 (66,7%)

Ήπια κατάθλιψη (20-29)

5 (9,8%)

Μέτρια κατάθλιψη (30-39)

3 (5,9%)

Σοβαρή κατάθλιψη (>40)

0 (0)

Μόνο το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με τις κατηγορίες κατάθλιψης (p<0,05), και ενδεικτικής κατάθλιψης (p<0,05) ενώ το φύλο και η ηλικία δεν σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά (πίνακες 5,6). Πίνακας 5: Σύγκριση βαθμού κατάθλιψης σε σχέση με φύλο, ηλικία και εκπαιδευτικό επίπεδο γονέων Κατηγορίες κατάθλιψης Απουσία κατάθλιψης

Ήπια κατάθλιψη

Μέτρια κατάθλιψη

Σοβαρή κατάθλιψη

n=9

Ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα n=34

n=5

n=3

n=0

Μητέρες

4(44,4%)

22(64,7%)

2(40%)

1(33,3%)

0(0%)

Πατέρες

5(55,6%)

12(35,3%)

3(60%)

2(66,7%)

0(0%)

Ηλικία

44,67±9,54

44,68±6,90

40,20±8,17

37,33±9,29

0

Χαμηλό

0 (0%)

9 (26,5%)

4 (80%)

3 (100%)

0 (0%)

Μεσαίο

3 (33,3%)

15 (44,1%)

0 (0)

0(0)

0 (0%)

Υψηλό

6 (66,7%)

10 (29,4%)

1 (20%)

0 (0)

0 (0%)

p

Φύλο 0,44

0,34

Εκπαιδευτικό επίπεδο

0,004

Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα

032 Πίνακας 6: Σύγκριση κατηγοριών ενδεικτικής κατάθλιψης (βαθμολογία >13) σε σχέση με φύλο, ηλικία και εκπαιδευτικό επίπεδο γονέων Βαθμολογία ενδεικτική κατάθλιψης ναι (n=19)

όχι (n=32)

p

Μητέρες

11(57,9%)

18(56,3%)

0,91

Πατέρες

8(42,1%)

14(43,8%)

Ηλικία

43,58±8,42

43,94±7,37

Χαμηλό

10(52,6%)

6(18,8%)

Μεσαίο

5(26,3%)

13(40,6%)

Υψηλό

4(21,1%)

13(40,6%)

Φύλο

0,86

Εκπαιδευτικό επίπεδο

0,04

Β) Βαθμός έντασης του άγχους σύμφωνα με την κλίμακα άγχους HAM-A και έλεγχος ύπαρξης συσχέτισης του άγχους με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των γονέων της μελέτης Η μέση τιμή της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου άγχους HAM-A βρέθηκε ίση με 11,67 με σταθερή απόκλιση 7,81.

26 (51%) από τους γονείς της μελέτης δεν εμφάνιζαν άγχος, 11 (21,6%) εμφάνιζαν ήπιο άγχος, 9 (17,6%) μέτριο άγχος και 5 (9,8%) σοβαρό άγχος (πίνακας 4). Πίνακας 4: Βαθμός έντασης του άγχους σύμφωνα με την κλίμακα άγχους HAM-A

Απουσία άγχους (≤9)

26 (51%)

Ήπιο άγχος (10-15)

11 (21,6%)

Μέτριο άγχος (16-24)

9 (17,6%)

Σοβαρό άγχος (≥25)

5 (9,8%)

Μόνο το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με τις κατηγορίες άγχους (p<0,05), ενώ το φύλο και η ηλικία δεν είχαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση (πίνακας 7).

033 Πίνακας 7: Σύγκριση κατηγοριών άγχους σε σχέση με φύλο, ηλικία και επίπεδο εκπαίδευσης γονέων Κατηγορίες άγχους Απουσία άγχους n=26

Ήπιο άγχος n=11

Μέτριο άγχος n=9

Σοβαρό άγχος n=5

Μητέρες

12(46,2%)

7(63,6%)

6(66,7%)

4(80,0%)

Πατέρες

14(53,8%)

4(36,4%)

3(33,3%)

1(20,0%)

Ηλικία

44,81±8,20

43,64±6,77

42,67±5,89

41,00±10,79

Χαμηλό

6(23,1%)

2(18,2%)

4(44,4%)

4(80,0%)

Μεσαίο

7(26,9%)

6(54,5%)

4(44,4%)

1(20,0%)

Υψηλό

13(50,0%)

3(27,3%)

1(11,1%)

0 (0%)

p

Φύλο 0,41

0,89

Εκπαιδευτικό επίπεδο

0,04

Γ) Περιγραφικά στατιστικά μέτρα του ερωτηματολογίου οικογενειακής λειτουργικότητας FAD και έλεγχος ύπαρξης συσχέτισης της ΟΛ με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των γονέων της μελέτης Η μέση τιμή της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου ΟΛ βρέθηκε ίση με 1,84 με σταθερά απόκλιση 0,53. Για το ερωτηματολόγιο ΟΛ FAD ουδός θεωρήθηκε το 2. Έτσι, 36 (70,6%) των γονέων της μελέτης ανέφεραν υγιή ΟΛ (βαθμολογία < 2) και 15 (29,4%) ανέφεραν μη υγιή ΟΛ (βαθμολογία ≥ 2). Μόνο το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων (πίνακας 8) σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με την ΟΛ (p=0,05) ενώ το φύλο και η ηλικία δεν παρουσίαζαν στατιστικά σημαντική διαφορά. Πίνακας 8: Σύγκριση κατηγοριών οικογενειακής λειτουργικότητας σε σχέση με φύλο, ηλικία και εκπαιδευτικό επίπεδο γονέων Οικογενειακή λειτουργικότητα Υγιής (n=36)

Μη Υγιής (n=15)

p

Μητέρες

19(52,8%)

7(63,6%)

0,41

Πατέρες

17(47,2%)

4(36,4%)

Ηλικία

43,61±6,77

43,64±6,77

Φύλο

0,89

Εκπαιδευτικό επίπεδο Χαμηλό

8(22,2%)

2(18,2%)

Μεσαίο

13(36,1%)

6(54,5%)

Υψηλό

15(41,7%)

3(27,3%)

0,04

Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα

034 Δ) Έλεγχος επίδρασης φύλου, ηλικίας, εκπαιδευτικού επιπέδου, βαθμολογίας άγχους και βαθμολογίας ΟΛ στη συνολική βαθμολογία κατάθλιψης των γονέων της μελέτης Η βαθμολογία άγχους και η βαθμολογία ΟΛ σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με τη βαθμολογία της κατάθλιψης (p <0,05) λαμβάνοντας υπόψη το φύλο, την ηλικία και το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων (πίνακας 9). Επίσης υπήρχε στατιστικά σημαντική γραμμική συσχέτιση μεταξύ των ανεξάρτητων μεταβλητών της μελέτης και τη βαθμολογία κατάθλιψης (p value <0,05).

Πίνακας 9: Συσχέτιση της συνολικής βαθμολογίας κατάθλιψης με το φύλο, την ηλικία, το εκπαιδευτικό επίπεδο, τη βαθμολογία άγχους και τη βαθμολογία οικογενειακής λειτουργικότητας Οικογενειακή λειτουργικότητα Βαθμολογία κατάθλιψης (εξαρτημένη) Ανεξάρτητες

β συντελεστής

Τυπικό σφάλμα

p

Μητέρες

αναφορά

αναφορά

αναφορά

Πατέρες

2,89

1,82

0,12

Ηλικία

-0,10

0,12

0,38

Εκπαιδευτικό επίπεδο

-2,23

1,18

0,06

Βαθμολογία άγχους

0,42

0,14

0,003

Βαθμολογία οικογενειακής λειτουργικότητας

0,45

0,16

0,009

Φύλο

Συζήτηση

Τα τελευταία χρόνια αναδεικνύεται η ανάγκη ύπαρξης μελετών στην Ελλάδα με σκοπό την πρόληψη και τη βελτίωση της ψυχικής και σωματικής υγείας των οικογενειών με παιδιά που πάσχουν από χρόνιες απειλητικές για τη ζωή ασθένειες. Η παρούσα μελέτη αφορά σε γονείς παιδιών και εφήβων με ΝΜΝ. Η πλειονότητα του δείγματος ήταν μητέρες (56,9%) και οι περισσότεροι γονείς είχαν ελληνική καταγωγή, ενώ η πλειονότητα των παιδιών έπασχαν από μυϊκή δυστροφία Duchenne και νωτιαίες μυϊκές ατροφίες 1 και 2 (SMA 1 και SMA 2), καθώς αυτά τα νοσήματα είναι τα συχνότερα ΝΜΝ (28,29). Η μέση τιμή της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου κατάθλιψης Beck ήταν 11,96 ενώ 37,3% των γονέων είχαν βαθμολογία ενδεικτική κατάθλιψης. Οι γονείς στη μελέτη μας στην πλειονότητα (66,7%) παρουσίαζαν ήπια καταθλιπτικά συμπτώματα γεγονός που συμφωνεί με άλλες μελέτες, οι οποίες έχουν δείξει ότι η διάγνωση νευρομυϊκών παθήσεων ιδιαίτερα σε πολύ μικρή ηλικία και η εξέλιξη τους μέχρι τον θάνατο του παιδιού, οδηγεί τους γονείς στη βιωματική εμπειρία ενός συνόλου συναισθηματικών αντιδράσεων, πολλές από τις οποίες πιθανόν να έχουν και τον χαρακτήρα του ψυχολογικού τραύματος (30). Υπάρχουν όμως και ερευνητικά δεδομένα, τα οποία υποστηρίζουν ότι οι οικογένειες, που έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίζουν ψυχοπαθολογία, είναι εκείνες που είχαν εμφανίσει παρόμοια συμπτώματα πριν από τη διάγνωση της ασθένειας του παιδιού ή την εμφάνιση της αναπηρίας του. Από τη μελέτη μας είχαν αποκλειστεί γονείς που παρουσίαζαν καταθλιπτικές εκδηλώσεις πριν ακόμα τεθεί η διάγνωση ΝΜΝ στο παιδί τους, δεδομένου ότι σκοπός της μελέτης ήταν να διαπιστωθεί αν

035 το νευρομϋικό νόσημα ευθύνεται αποκλειστικά για την ψυχοπαθολογία υγιών ψυχικά γονέων.

H μέση τιμή της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου άγχους HAM-A βρέθηκε ίση με 11,67 και οι μισοί περίπου γονείς της μελέτης εμφάνιζαν άγχος. Στη μελέτη των Carnevale και συν. σε γονείς παιδιών με ΝΜΝ που χρησιμοποιούσαν αναπνευστική μηχανική υποστήριξη στο σπίτι διαπιστώθηκαν υψηλά επίπεδα άγχους σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό (31). Επίσης, αυξημένα επίπεδα άγχους στην οικογένεια έχουν καταγραφεί και σε έρευνα που έχει πραγματοποιηθεί σε 49 οικογένειες με παιδιά με μυϊκή δυστροφία Duchenne, όπου το 57% των γονέων, ανέφεραν χαμηλή ψυχολογική προσαρμογή (32). Σε άλλη μελέτη οι γονείς εφήβων με μυϊκή δυστροφία Duchenne εμφάνιζαν περισσότερο άγχος και μειωμένο αίσθημα ευχαρίστησης της ζωής (33). Οι Nereo και συν. κατέγραψαν υψηλότερα επίπεδα άγχους σε μητέρες παιδιών με μυϊκή δυστροφία Duchenne συγκριτικά με μητέρες παιδιών φυσιολογικής ανάπτυξης, προτείνοντας την ανάγκη ύπαρξης υπηρεσιών υποστήριξης των οικογενειών αυτών προκειμένου να ανταπεξέλθουν στις επιπτώσεις της συγκεκριμένης διαταραχής (1). Αναφορικά με τη συσχέτιση κατάθλιψης και άγχους γονέων που έχουν παιδιά με ΝΜΝ και των δημογραφικών χαρακτηριστικών τους, διαπιστώσαμε ότι μόνο το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με την εμφάνιση ήπιων καταθλιπτικών συμπτωμάτων και άγχους, με αυξημένα ποσοστά σε όσους είχαν χαμηλό εκπαιδευτικό επίπεδο, ενώ το φύλο και η ηλικία δε σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά. Το εύρημα αυτό πιθανώς να οφείλεται στη χαμηλότερη ικανότητα αντίληψης της ασθένειας και των παραμέτρων που τη χαρακτηρίζουν καθώς και της κοινωνικής προσαρμογής σε οικογένειες με χαμηλό εκπαιδευτικό επίπεδο. Σχετικά με τη ΟΛ, το 70,6% του δείγματος ανέφερε υγιή ΟΛ. Στη μελέτη μας το ποσοστό των διαζευγμένων οικογενειών ήταν ελάχιστο (3,9%) ενώ η συντριπτική πλειονότητα (94,1%) παρέμενε κάτω από την ίδια στέγη αντιμετωπίζοντας από κοινού το βάρος της ασθένειας. Η μέση τιμή της συνολικής βαθμολογίας του ερωτηματολογίου ΟΛ βρέθηκε ίση με 1,84 ± 0,53. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα του Chen και συν. όπου η μέση τιμή του ερωτηματολογίου ΟΛ σε γονείς που είχαν παιδιά με μυϊκή δυστροφία Duchenne ήταν 2,11 ±0,30 (34). Τέλος σε άλλη μελέτη γονέων με εφήβους με παρόμοιο πρόβλημα υγείας, οι γονείς ανέφεραν δυσκολία στο να συζητούν με τα παιδιά τους, θέματα που σχετίζονται με το θάνατο του παιδιού γεγονός που οδηγεί στην βίωση μεγαλύτερης συναισθηματικής απομόνωσης και στο αίσθημα της εγκατάλειψης από την πλευρά του πάσχοντος παιδιού (33). Στη μελέτη μας διαπιστώσαμε επίσης ότι μόνο το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων (με θετική κατεύθυνση από το μεσαίο προς το υψηλό εκπαιδευτικό επίπεδο) σχετιζόταν στατιστικά σημαντικά με την υγιή ΟΛ, ενώ το φύλο και η ηλικία δεν είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά. Σημειώνουμε ότι στο δείγμα της μελέτης μας οι γονείς σε ποσοστό 68,6% είχαν μεσαίο και υψηλό εκπαιδευτικό επίπεδο, γεγονός στο οποίο πιθανώς αποδίδεται εν μέρει το υψηλό ποσοστό της υγιούς ΟΛ. Από τη διερεύνηση της επίδρασης του φύλου, της ηλικίας, του εκπαιδευτικού επιπέδου, της βαθμολογίας άγχους και της βαθμολογίας ΟΛ στη συνολική βαθμολογία κατάθλιψης των γονέων της μελέτης διαπιστώθηκε ότι η βαθμολογία άγχους και η βαθμολογία ΟΛ σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με τη βαθμολογία της κατάθλιψης λαμβάνοντας υπόψη το φύλο, την ηλικία και το εκπαιδευτικό επίπεδο των γονέων. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν τις συσχετίσεις του άγχους, της κατάθλιψης και της ΟΛ και πόσο αυτά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους στις οικογένειες των χρονίως πασχόντων παιδιών. Είναι φανερό ότι η ύπαρξη ενός παιδιού με ΝΜΝ αποτελεί πηγή άγχους και θλίψης για τους γονείς και επηρεάζει τη λειτουργία της οικογένειας. Η πολυπλοκότητα καθώς και οι ποικίλοι παράγοντες που επηρεάζουν την ψυχική υγεία των γονέων και την ΟΛ καθιστούν την ανάγκη διενέργειας μελετών σε όσο το δυνατό μεγαλύτερες ομάδες. Η σχεδόν ανυπαρξία τέτοιων μελετών στον Ελληνικό χώρο, καθώς και η ύπαρξη πλέον οργανωμένων Μονάδων Νευρομυϊκών Παθήσεων, που συγκεντρώνουν όλους τους ασθενείς, αποτελούν ουσιαστικό κίνητρο για τη διερεύνηση των ποικίλων παραγόντων που αλληλεπιδρούν μέσα και έξω από την οικογένεια.

Ψυχοπαθολογία γονέων με παιδιά που πάσχουν από νευρομϋικά νοσήματα και οικογενειακή λειτουργικότητα

036 Η ανάδειξη και διερεύνηση αυτών, θα βοηθήσει αποτελεσματικά στην οργάνωση της κατάλληλης υποστηρικτικής βοήθειας των παιδιών ασθενών και των οικογενειών τους.

Βιβλιογραφία

1. Nereo NE, Fee RJ, Hinton VJ. Parental stress in mothers of boys with Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Psychol. 2003;28(7):473-484.

2. Gravelle AM. Caring for a child with a progressive illness during the complex chronic phase: parents' experience of facing adversity. J Adv Nurs. 1997;25(4):738-745.

3. Saviolo-Negrin N, Cristante F, Zanon E, Canclini M, Stocco D, Girolami A. Psychological aspects and coping of parents with a haemophilic child: a quantitative approach. Haemophilia.

1999;5(1):63-68.

4. Tennant C. Life events, stress and depression: a review of recent findings. Aust N Z J Psychiatry. 2002;36(2):173-182.

5. Abi Daoud MS, Dooley JM, Gordon KE. Depression in parents of children with Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Neurol. 2004;31(1):16-19.

6. Mah JK, Thannhauser JE, Kolski H, Dewey D. Parental stress and quality of life in children with neuromuscular disease. Pediatr Neurol. 2008;39(2):102-107.

7. Seltzer MM, Floyd FJ, Hindes AR. Research methods in intellectual disabilities: The family contexty. In: Emerson E. The international handbook of applied research in intellectual disabilities: Wiley; 2004. p.237-260.

8. Mah JK, Thannhauser JE, McNeil DA, Dewey D. Being the lifeline: the parent experience of caring for a child with neuromuscular disease on home mechanical ventilation. Neuromuscul Disord.2008;18(12):983-988.

9. Grey M, Boland EA, Yu C, Sullivan-Bolyai S, Tamborlane WV. Personal and family factors associated with quality of life in adolescents with diabetes. Diabetes Care. 1998;21(6):909-914.

10. Hanson CL, De Guire MJ, Schinkel AM, Henggeler SW, Burghen GA. Comparing social learning and family systems correlates of adaptation in youths with IDDM. J Pediatr Psychol.

1992;17(5):555-572.

11. Whittemore R, Kanner S, Singleton S, Hamrin V, Chiu J, Grey M. Correlates of depressive symptoms in adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2002;3(3):135-143.

12. Duke DC, Geffken GR, Lewin AB, Williams LB, Storch EA, Silverstein JH. Glycemic control in youth with type 1 diabetes: family predictors and mediators. J Pediatr Psychol.

2008;33(7):719-727.

13. Zeller MH, Reiter-Purtill J, Modi AC, Gutzwiller J, Vannatta K, Davies WH. Controlled study of critical parent and family factors in the obesigenic environment. Obesity (Silver Spring).

2007;15(1):126-136.

14. Stradmeijer M, Bosch J, Koops W, Seidell J. Family functioning and psychosocial adjustment in overweight youngsters. Int J Eat Disord. 2000;27(1):110-114.

15. Engstrom I. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: mental health and family functioning. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999;28(4):S28-33.

16. Rodenburg R, Meijer AM, Dekovic M, Aldenkamp AP. Family factors and psychopathology in children with epilepsy: a literature review. Epilepsy Behav. 2005;6(4):488-503.

17. Ievers CE, Drotar D. Family and parental functioning in cystic fibrosis. J Dev Behav Pediatr.

1996;17(1):48-55.

18. Mackner LM, Crandall WV. Brief report: psychosocial adjustment in adolescents with inflammatory bowel disease. J Pediatr Psychol. 2006;31(3):281-285.

19. Midence K, McManus C, Fuggle P, Davies S. Psychological adjustment and family functioning in a group of British children with sickle cell disease: preliminary empirical findings and a meta-analysis. Br J Clin Psychol. 1996;35 ( Pt 3):439-450.

20. Soref B, Ratzon NZ, Rosenberg L, Leitner Y, Jarus T, Bart O. Personal and environmental pathways to participation in young children with and without mild motor disabilities. Child Care Health Dev. 2012; 38(4):561-571.

21. Τζέμος Ιωάννης. Η στάθμιση της κλίμακας κατάθλιψης του Beck σε ελληνικό πληθυσμό(διδακτορική διατριβή). Αθήνα:Ιατρική Σχολή Πανεπιστημιού Αθηνών. 1984.

22. Beck AT, Beamesderfer A. Assessment of depression: the depression inventory. Mod Probl

037 Pharmacopsychiatry. 1974;7(0):151-169.

23. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):5055.

24. McClellan CB, Cohen LL. Family Functioning in Children with Chronic Illness Compared with Healthy Controls: A Critical Review. J Pediatr. 2007;150(3):221-223.e222.

25. Janicke DM, Mitchell MJ, Stark LJ. Family functioning in school-age children with cystic fibrosis: an observational assessment of family interactions in the mealtime environment. J Pediatr Psychol. 2005;30(2):179-186.

26. Miller IW, Keitner GI, Whisman MA, Ryan CE, Epstein NB, Bishop DS. Depressed patients with dysfunctional families: description and course of illness. J Abnorm Psychol.

1992;101(4):637-646.

27. Herzer M, Godiwala N, Hommel KA, et al. Family functioning in the context of pediatric chronic conditions. J Dev Behav Pediatr. 2010;31(1):26-34.

28. Haslam R. Μυϊκές Δυστροφίες. στο: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Nelson Παιδιατρική. 15η έκδοση. Πασχαλίδης; 2002. σ.2757-2758.

29. Haslam R. Νωτιαίες Μυϊκές Ατροφίες στο: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Nelson Παιδιατρική. 15η έκδοση. Πασχαλίδης; 2002. σ.2766-2768.

30. Polakoff RJ, Morton AA, Koch KD, Rios CM. The psychosocial and cognitive impact of Duchenne's muscular dystrophy. Semin Pediatr Neurol. 1998;5(2):116-123.

31. Carnevale FA, Alexander E, Davis M, Rennick J, Troini R. Daily Living With Distress and Enrichment: The moral experience of families with ventilator-assisted children at home. Pediatrics. 2006;117(1):e48-e60.

32. Thompson RJ, Jr., Zeman JL, Fanurik D, Sirotkin-Roses M. The role of parent stress and coping and family functioning in parent and child adjustment to Duchenne muscular dystrophy.

J Clin Psychol. 1992;48(1):11-19.

33. Witte RA. The psychosocial impact of a progressive physical handicap and terminal illness (Duchenne muscular dystrophy) on adolescents and their families. Br J Med Psychol. 1985;58 (2):179-187.

34. Chen JY. Mediators affecting family function in families of children with Duchenne muscular dystrophy. Kaohsiung J Med Sci. 2008;24(10):514-522.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

038

Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους

Aλληλογραφία Ευφημία ΠαπαδοπούλουΑλατάκη Περιφερειακή οδός Ν. Ευκαρπία, 56403 Θεσσαλονίκη Τ. 2310 991594 6977813869 e-mail: efiala@otenet.gr

Όλγα Βαμπερτζή, Κυριακή Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Ευφημία Παπαδοπούλου-Αλατάκη

Περίληψη

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι μια χρόνια αυτοφλεγμονώδης νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού και άσηπτης φλεγμονής των ορογόνων υμένων. Η αθηροσκλήρωση είναι μία φλεγμονώδης εξελικτική διαδικασία που προσβάλει τις μεγάλου και μεσαίου μεγέθους αρτηρίες. Είναι γνωστό ότι η συστηματική φλεγμονή είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την έναρξη και εξέλιξη τόσο του ΟΜΠ όσο και της αθηροσκλήρωσης. Μέχρι τώρα έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες εργαστηριακές και απεικονιστικές παράμετροι για τον έλεγχο της πιθανής συσχέτισης του ΟΜΠ με την αθηροσκλήρωση. Η αναγνώριση αυτής της συσχέτισης είναι μεγάλης σημασίας για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου στους πάσχοντες από Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό. Λέξεις κλειδιά: Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός, αθηροσκλήρωση, μικροαγγειοπάθεια, μακροαγγειοπάθεια

Όλγα Βαμπερτζή Κυριακή ΠαπαδοπούλουΛεγμπέλου Ευφημία ΠαπαδοπούλουΑλατάκη Δ΄ Παιδιατρική Κλινική, Α.Π.Θ., Γενικό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη

REVIEW ARTICLES

039 Correspondence Efimia PapadopoulouAlataki Circular Road N. Efkarpia, 56403 Thessaloniki Τ. +302310 991594 +306977813869 e-mail: efiala@otenet.gr

Familial Mediterranean Fever and atherosclerosis. The relation between them Olga Vampertzi, Kyriaki Papdopoulou-Legbelou, Efimia Papadopoulou-Alataki

Abstract

Familial Mediterranean Fever (FMF) is a chronic autoinflammatory disease characterized by periodic and self - limiting episodes of fever and aseptic polyserositis. Atherosclerosis is defined as the sum of inflammatory changes affecting the arterial endothelium of both small and large blood vessels. It is well known that systematic inflammjkgation is an important factor in the initiation and development of both FMF and atherosclerosis.

So far, implicated pathological biochemical markers as well as imaging processes were explored to investigate the underlying mechanisms. Our article focuses on the relation between FMF and atherosclerosis that is of great importance for the prevention of heart disease in FMF patients. Κey words: Familial Mediterranean Fever, atherosclerosis, microvasculopathy, macrovasculopathy

Εισαγωγή

Τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα είναι κληρονομικές νόσοι οφειλόμενες σε μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεϊνες με κύριο ρόλο τη ρύθμιση της φλεγμονώδους απάντησης. Χαρακτηρίζονται από πρωτοπαθή δυσλειτουργία της φυσικής ανοσίας συντηρώντας μια αδόκιμη και παρατεταμένη συστηματική φλεγμονή (1). Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι η συχνότερη χρόνια αυτοφλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από περιοδικά αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια πυρετού και άσηπτης φλεγμονής των ορογόνων. Όσον αφορά στην αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια προοδευτική φλεγμονώδης διαδικασία στο αρτηριακό τοίχωμα των μεγάλου και μεσαίου μεγέθους αρτηριών. Η νόσος ξεκινάει από τη βρεφική ηλικία και σταδιακά προκαλείται ο σχηματισμός μιας πλάκας, του λεγόμενου αθηρώματος, στο εσωτερικό τοίχωμα των αγγείων. Ως αθηροσκλήρωση ορίζεται το σύνολο των μεταβολών του ενδοθηλίου των αρτηριών που περιλαμβάνει την τοπική συγκέντρωση λιπιδίων, βλεννοπολυσακχαριτών, αίματος και προϊόντων του ινώδους ιστού και ασβεστίου με συνύπαρξη αλλοιώσεων στο μέσο χιτώνα (2). Η χρόνια φλεγμονώδης αυτή διεργασία προσβάλλει τόσο τα μεγάλα όσο και τα μικρά αγγεία του οργανισμού (3, 4, 5).

Olga Vampertzi Kyriaki PapdopoulouLegbelou Efimia Papadopoulou-Alataki

Η συστηματική φλεγμονή είναι σημαντικός παράγοντας για την έναρξη και την εξέλιξη της αθηρωμάτωσης (6). H φλεγμονώδης εξεργασία του ΟΜΠ μπορεί να επηρεάσει την ενδοθηλιακή λειτουργία και να ενισχύσει τις οδούς της φλεγμονής που ενοχοποιούνται για την αθηρογένεση. Η βλάβη του αρτηριακού τοιχώματος η οφειλόμενη στην φλεγμονή ελαττώνει την αρτηριακή εκτασιμότητα, ευενδοτότητα και ελαστικότητα. Η πιθανότητα να εμφανίσουν οι ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό μακρο- και μικροαγγειακές αλλοιώσεις καθώς και παθολογικούς βιοχημικούς δείκτες αθηρωμάτωσης αποτελεί αντικείμενο πρόσφατων κλινικών μελετών. Για την εκτίμηση του κινδύνου αυτού χρησιμοποιούνται τόσο εργαστηριακοί παράμετροι όσο και απεικονιστικές μέθοδοι.

Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους

040 Το παρόν άρθρο εξετάζει την πιθανή σχέση μεταξύ ΟΜΠ και αθηρωμάτωσης η οποία έχει ζωτική σημασία τόσο για την πρόγνωση όσο και για την θεραπευτική προσέγγιση της νόσου.

Γενετική

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός είναι νόσημα κληρονομούμενο με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Το υπεύθυνο γονίδιο βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 16 και ονομάστηκε MEFV (Mediterranean FeVer) (7). To 70-80% των περιπτώσεων της νόσου οφείλονται σε τέσσερεις μεταλλάξεις στο εξόνιο 10 (V726A, M694V, M694I και M680I) και στη μετάλλαξη E148Q στο εξόνιο 2 (Εικ. 1). Η πιο κοινή μετάλλαξη στην Ελλάδα είναι η M694V. Εικόνα 1: Α) Μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV (Mediterranean FeVer) που κωδικοποιεί την πυρίνη Β) Εύρος μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV διεθνώς. (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers) Α

Β

041 Γεωγραφική κατανομή - Επιδημολογία

Η νόσος προσβάλλει πληθυσμούς γύρω από τη Μεσόγειο και κυρίως Άραβες, Τούρκους, Αρμένιους, Βορειοαφρικανούς, Εβραίους, Κύπριους και Έλληνες (8). Παρ΄ όλα αυτά αποτελεί μία παγκόσμια νόσο λόγω της ανάμιξης των πληθυσμών. Η επίπτωση της νόσου και η συχνότητα των φορέων ποικίλει στις διάφορες γεωγραφικές περιοχές. Οι κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να αρχίζουν από την παιδική αλλά και τη βρεφική ηλικία. Στο 25-60% των ασθενών η νόσος εκδηλώνεται από την ηλικία των 10 χρόνων και στο 64-90% πριν από τα 20 χρόνια (8, 9). Η νόσος είναι ελαφρώς συχνότερη στα αγόρια (60%).

Φυσιοπαθολογία

Η μοριακή βάση όλων των αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων είναι κοινή (Εικ.2). Μεταλλάξεις σε ορισμένα σημεία του σηματοδοτικού μονοπατιού της οικογένειας των υποδοχέων NLR (NODLike Receptor: Nucleotide binding and Οligomerization Domain) προάγουν την ανεξέλεγκτη, μέσω συνδετών υποδοχέων MDP (Muramyl Dipeptide Receptor), PAMPs (Pathogen - Associated Molecular Patterns), DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns), ενεργοποίηση των μεταγραφικών παραγόντων NFB (Nuclear Factor-kappa B), AP-1 (Activator Protein 1) ή του φλεγμονοσώματος, κασπάση-1. Για τον Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό, μια πιθανή loss-of-function μετάλλαξη της πυρίνης οδηγεί σε αναποτελεσματική αναστολή της ASC (Apoptosis-associated speck-like protein), σημαντικού συνδέτη του φλεγμονοσώματος (Εικ. 2). Εικόνα 2: Μοριακή βάση αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων.

MDP, muramyl dipeptide, PAMP, pathogen-associated molecular pattern, DAMP,dangerassociated molecular pattern, MSU, monosodium urate, CPPD, calcium pyrophosphate dihydrate, FACS, familial cold autoinflamatory syndrome, MWS, Muckle-Wells syndrome, NOMID, neonatal onset multisystem inflammatory disease, NF-ϰB, nuclear factor kB, AP-1, activator protein-1 (Theofilopoulos et al. Nat Rev. Rheumatol 2010, τροποποιημένο)

Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους

042 Το γονίδιο MEFV κωδικοποιεί την πρωτεϊνη πυρίνη ή μαρενοστρίνη η οποία εκφράζεται κυρίως στα ουδετερόφιλα αλλά και στα μονοκύτταρα, δενδριτικά και αρθρικούς ινοβλάστες και δρα ως καταστολέας της φλεγμονής μέσω της απόπτωσης και της φλεγμονώδους σηματοδότησης. Η μεταλλαγμένη πυρίνη προκαλεί ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας μέσω των αισθητήρων NRLs. Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί στον σχηματισμό του “φλεγμονοσώματος” NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain), ενός πρωτεϊνικού μακρομοριακού συμπλέγματος ο σχηματισμός του οποίου ενεργοποιεί μηχανισμούς που οδηγούν στην ωρίμανση της προIL (Interleucin)-1β και στην έκκριση της IL-1β. Το “φλεγμονόσωμα” ενεργοποιεί την κασπάση-1 που έχει ως τελικό αποτέλεσμα την υπερβολική παραγωγή IL -1β και επομένως την παρατεταμένη φλεγμονή (Εικ.2) (10, 11, 12).

Κλινική εικόνα

Η νόσος χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα, αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια πυρετού και άσηπτης φλεγμονής των ορογόνων υμένων, με πόνο στην αντίστοιχη περιοχή (πλευρίτιδα, περικαρδίτιδα, περιτονίτιδα, αρθρίτιδα).

Tα επεισόδια πυρετού διαρκούν 24-72 ώρες. Συνήθως είναι αυτοπυροδοτούμενα, μπορεί όμως να εκλύονται από καταστάσεις όπως το κρύο, η έμμηνος ρύση και το stress. Η εμφάνισή τους χαρακτηρίζεται από περιοδικότητα που ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή (13). Το κοιλιακό άλγος λόγω της άσηπτης περιτονίτιδας μπορεί να μιμηθεί οξεία χειρουργική κοιλία. Πράγματι το 40% των ασθενών με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση πριν τη διάγνωση της νόσου (9). Στην κλινική εικόνα μπορεί ακόμη να υπάρχει: - Θωρακικό άλγος λόγω της άσηπτης πλευρίτιδας - Ερυσιπελατοειδές εξάνθημα (20% των ασθενών) συνήθως ετερόπλευρα με εντόπιση στην πρόσθια επιφάνεια της κνήμης ή γύρω από τους αστραγάλους (14).

- Αρθρίτιδα η οποία προσβάλλει συνήθως τις αρθρώσεις των κάτω άκρων που πολλές φορές συνοδεύεται από μυαλγίες κυρίως των γαστροκνημίων και οστικά άλγη. Ο ΟΜΠ ως χρόνιο νόσημα παρουσιάζει επιπλοκές. H σπουδαιότερη επιπλοκή του είναι η αμυλοείδωση (εναπόθεση αμυλοειδούς σε διάφορα όργανα) που συμβαίνει σε ασθενείς με καθυστέρηση στη διάγνωση και στην έναρξη θεραπείας. Κακό προγνωστικό σημείο της νόσου είναι η αμυλοείδωση των νεφρών. Διάγνωση Για τη κλινική διάγνωση της νόσου έχουν θεσπιστεί διαγνωστικά κριτήρια (15, 16), ενώ πρόσφατα δημοσιεύθηκαν και διαγνωστικά κριτήρια προσαρμοσμένα σε παιδιά (17, 18).

Tα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι τα κριτήρια Tel-Hashomer (15): Μείζονα κριτήρια 1) Υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού με ορογονίτιδα.

2) Αμυλοείδωση χωρίς γνωστό υποκείμενο νόσημα.

3) Καλή απάντηση στη θεραπεία με κολχικίνη. Ελάσσονα κριτήρια 1) Υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού.

2) Ερυσιπελατοειδές ερύθημα.

3) ΟΜΠ σε συγγενή 1ου βαθμού. Η κλινική διάγνωση τίθεται με δύο μείζονα κριτήρια ή ένα μείζον και δύο ελάσσονα ενώ η διάγνωση είναι πιθανή με ένα μείζον και ένα έλασσον κριτήριο. Η οριστική διάγνωση γίνεται με γονιδιακό έλεγχο. Ωστόσο αρνητικός γονιδιακός έλεγχος δεν αποκλείει τη νόσο.

043

Πολύ πρόσφατα σε πολυκεντρική μελέτη που πήραν μέρος 49 κέντρα θεσπίστηκε ένας νέος δείκτης αξιολόγησης βλάβης των αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων (ADDI: Autoinflammatory Disease Damage Index) (19). Πρόκειται για δείκτη που εκτιμά την μόνιμη βλάβη διάρκειας πέραν των 6 μηνών στα διάφορα όργανα καθώς και τη λειτουργικότητά τους σε ασθενείς που πάσχουν από αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Τα συστήματα τα οποία εκτιμούνται είναι το αναπαραγωγικό, το μυοσκελετικό, το νευρολογικό, οι νεφροί, οι ορογόνοι, οι οφθαλμοί και τα ώτα. Θεραπεία εκλογής είναι η Κολχικίνη. Τα τελευταία χρόνια σε ασθενείς με επιπλοκές ή ανθεκτικότητα στην κολχικίνη χρησιμοποιούνται Αντι-IL-1β παράγοντες όπως π.χ. κανακινουμάμπη.

ΣΧΕΣΗ ΟΙΚΟΓΕΝΟΥΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΥ ΠΥΡΕΤΟΥ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Είναι γνωστό ότι η συστηματική φλεγμονή αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την πρόκληση και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης (6,20). Στον ΟΜΠ οι εξάρσεις της νόσου ακολουθούνται από ασυμπτωματικές περιόδους κατά τις οποίες πιστεύεται ότι εξακολουθεί να υπάρχει υποκλινική φλεγμονή (21,22). Σε βιβλιογραφική ανασκόπηση του 2011 επισημαίνεται η στενή σχέση που υπάρχει μεταξύ της υποκλινικής φλεγμονής των ασθενών με ΟΜΠ και η προδιάθεσή τους να αναπτύξουν αθηρωματικές βλάβες με την πάροδο του χρόνου (23).

Εργαστηριακές παράμετροι

Για την εκτίμηση της αθηροσκλήρωσης στον Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες παράμετροι. Μία από αυτές είναι ο δείκτης αθηρογένεσης που ορίζεται ως ο λόγος των τριγλυκεριδίων προς την λιποπρωτεϊνη υψηλής πυκνότητας (TG/ HDL). Σε δύο μελέτες που συνέκριναν νεαρούς ενήλικες με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό με υγιείς αντίστοιχων ηλικιών, οι τιμές του δείκτη αθηρογένεσης βρέθηκαν αυξημένες στους ασθενείς με ΟΜΠ (24,25). Στην πρόσφατη μελέτη των Icli et al το 2016 εκτιμήθηκε ο δείκτης αθηρογένεσης και το πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων (Intima Media Thickness, IMT). Διαπιστώθηκε ότι οι πάσχοντες από ΟΜΠ είχαν σημαντικά υψηλότερες τιμές σε σύγκριση με υγιείς. Επίσης υπήρχε θετική συσχέτιση του ΙΜΤ με τον αθηρωματικό δείκτη, γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία υποκλινικής αθηροσκλήρωσης. Η λευκοκυττάρωση αποτελεί μία ακόμα εργαστηριακή παράμετρο που χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της αθηρωμάτωσης. Είναι γνωστό ότι η αύξηση του αριθμού των λευκοκυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την έκλυση κυτταροκινών οι οποίες είναι υπεύθυνες για τη τοπική φλεγμονή που οδηγεί σε αθηροσκλήρωση (26,27). Σε πρόσφατες σχετικά μελέτες ο μέσος όγκος αιμοπεταλίων, ένας νέος παράγοντας κινδύνου για αθηροθρόμβωση, βρέθηκε αυξημένος σε ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό σε σχέση με την ομάδα υγιών εθελοντών (28,29,30). Οι ανωτέρω μελέτες συμπεραίνουν ότι ο μέσος όγκος αιμοπεταλίων είναι ένας χρήσιμος δείκτης πρώιμης αθηροσκλήρωσης, ο οποίος στους πάσχοντες από ΟΜΠ είναι αυξημένος ακόμη και σε περιόδους ύφεσης της νόσου (30). Όσον αφορά σε άλλες εργαστηριακές παραμέτρους που έχουν χρησιμοποιηθεί κατά καιρούς για την προγνωστική εκτίμηση της αθηροσκλήρωσης στους ασθενείς με ΟΜΠ, διαπιστώθηκε στους πάσχοντες στατιστικά σημαντική αύξηση του αμυλοειδούς (SAA), της C-αντιδρώσας πρωτεϊνης (CRP), της ομοκυστεϊνης, του ινωδογόνου, της λιποπρωτείνης (α) και της ιντερλευκίνης-17 σε σύγκριση με υγιή άτομα (31,32) . Αντίθετα, η μέτρηση του παράγοντα von Willebrand στο πλάσμα παιδιών με ΟΜΠ δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τα υγιή παιδιά (33).

Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους

044 Τέλος, οι Demirel et al το 2008 μελέτησαν τον παράγοντα PAI-1, αναστολέα του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου-1 σε άτομα ηλικίας 3 έως 21 ετών (34). Η πρώτη ομάδα αποτελούνταν από ασθενείς με ΟΜΠ σε ασυμπτωματική περίοδο, η δεύτερη ομάδα από ασθενείς με ΟΜΠ κατά την διάρκεια επεισοδίου και η τρίτη ομάδα από υγιείς εθελοντές. Ανευρέθηκε υψηλότερη τιμή του PAI-1 στους ασθενείς με ΟΜΠ σε σχέση με τα υγιή άτομα και μάλιστα, τα επίπεδα ήταν ακόμα πιο αυξημένα κατά τη διάρκεια των επεισοδίων της νόσου. Ως εκ τούτου οι ερευνητές αναφέρουν ότι η νόσος σχετίζεται με αυξημένη θρομβωτική δραστηριότητα και προτείνουν να χρησιμοποιείται ο αναστολέας PAI-1 ως δείκτης υποτροπής του ΟΜΠ.

Εκτίμηση μικροαγγειοπάθειας

Για την εκτίμηση της μικροαγγειοπάθειας μετρήθηκε η συγκέντρωση της αλβουμίνης στα ούρα και διαπιστώθηκε ότι είναι ιδιαίτερα αυξημένη στους ασθενείς με ΟΜΠ σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές και μάλιστα αυξάνει ακόμα περισσότερο κατά τη διάρκεια των επεισοδίων έξαρσης της νόσου (35,36,37).

To 2016 oι Gunes et al διαπίστωσαν συσχέτιση της μικροαλβουμινουρίας και της βλάβης του ενδοθηλίου των μικρών αγγείων στους πάσχοντες από ΟΜΠ. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η νεφρική βλάβη που μπορεί να παρατηρηθούν σε αυτούς τους ασθενείς πιθανολογούν ότι οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), το οποίο προκαλεί αγγειοδιαστολή και αυξημένη διαπερατότητα, στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων ως αποτέλεσμα της υποκλινικής φλεγμονής (38).

Εκτίμηση της μακροαγγειοπάθειας με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων

Η μακροαγγειοπάθεια μελετήθηκε από πολλούς ερευνητές με διάφορες απεικονιστικές μεθόδους. Μία από αυτές είναι η μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας μέσω της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV). Είναι μέθοδος η οποία εκτιμά την ελαστικότητα των αρτηριών. Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο ως πρώιμος προγνωστικός δείκτης για την αξιολόγηση της αθηροσκλήρωσης (39). Οι Yildiz et al μελέτησαν την αρτηριακή σκληρία με PWV σε 23 πάσχοντες από ΟΜΠ ηλικίας 20-38 ετών και σε 23 υγιείς αντίστοιχης ηλικίας και σωματομετρικών παραμέτρων. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν κολχικίνη 1-2mg/ημερησίως. Βρέθηκε ότι η PWV ήταν αυξημένη στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς παρά τη λήψη της κολχικίνης (40). Σε μια πρόσφατη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 69 ασθενείς με ΟΜΠ τόσο κατά την διάρκεια των επεισοδίων όσο και σε ασυμπτωματικές περιόδους και 35 υγιείς νεαροί ενήλικες (ηλικίας 19-35 ετών). Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ακόμα ένα προγνωστικό δείκτη τον Augmentation Index (AI), ο οποίος αποτελεί έναν εναλλακτικό τρόπο μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας. Διαπίστωσαν ότι η PWV ήταν αυξημένη, ενώ ο AI ήταν ελαττωμένος στους ασθενείς με ΟΜΠ σε σχέση με τους υγιείς. Επιπλέον οι τιμές της αρτηριακής σκληρίας ήταν πιο αυξημένες στους ασθενείς που ελέγχθηκαν κατά τη διάρκεια των επεισοδίων σε σύγκριση με αυτούς που βρίσκονταν σε ύφεση της νόσου (41). Η εκτίμηση της μακροαγγειοπάθειας γίνεται επίσης υπερηχογραφικά με μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων (Intima Media Thickness, IMT). Αποτελεί προγνωστική μέθοδο για την εκτίμηση υποκλινικής αθηροσκλήρωσης η οποία έχει εφαρμογή σε πληθώρα ασθενών τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά (42). Oι Bilginer et al μελέτησαν το πάχος των καρωτίδων σε 70 ασθενείς με ΟΜΠ νεαρής ηλικίας (μέση ηλικία 14 χρόνων) μόνο κατά την διάρκεια των ασυμπτωματικών περιόδων και 50 υγιείς αντίστοιχης ηλικίας. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το πάχος των καρωτίδων, ως πρώιμος δείκτης αθηροσκλήρωσης, ήταν αυξημένο

045 στους ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς. Το ανωτέρω εύρημα μπορεί να σχετίζεται με την παρουσία χρόνιας υποκλινικής φλεγμονής στα αγγεία αυτών των ασθενών (43). Παρόμοια μελέτη που περιλάμβανε 49 πάσχοντες από ΟΜΠ με μέσο όρο ηλικίας 10,7 ετών σε περίοδο ελεύθερη συμπτωμάτων και 26 υγιή παιδιά, καταλήγει στο συμπέρασμα ότι το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα της κοινής καρωτίδας των ασθενών ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένο σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, επιβεβαιώνοντας τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αθηρωμάτωσης σε ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό ακόμα και στην παιδική ηλικία (31). Επίσης και στις μελέτες των Icli et al και των Akdogan et al αποδείχθηκαν αυξημένες τιμές του IMT σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές (25, 44). Όπως φαίνεται από τις μελέτες υπάρχει υποκλινική αθηροσκλήρωση στους ασθενείς με ΟΜΠ και ως εκ τούτου είναι αυξημένος ο καρδιαγγειακός κίνδυνος. Τέλος, για την εκτίμηση της πιθανής καρδιακής συμμετοχής στον ΟΜΠ χρησιμοποιήθηκε από διάφορους μελετητές το υπερηχογράφημα καρδιάς. Μέχρι σήμερα δεν έχουν περιγραφεί σοβαρές υπερηχογραφικές ανωμαλίες στους πάσχοντες από ΟΜΠ. Παρόλα αυτά έχουν περιγραφεί ήπιες διαταραχές τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής καρδιακής λειτουργίας (45). Στη μελέτη των Ceylan et al παρόλο που όλες οι υπερηχοκαρδιογραφικές παράμετροι της αριστερής κοιλίας ήταν εντός φυσιολογικών ορίων το κλάσμα εξώθησης ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερο στους πάσχοντες από ΟΜΠ σε σύγκριση με τους υγιείς (46). Ωστόσο άλλες μελέτες της βιβλιογραφίας δεν έδειξαν διαφορές στη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (47, 48). Είναι γνωστό ότι το κλάσμα εξώθησης εκτιμά σφαιρικά την καρδιακή λειτουργία και οι τιμές του επηρεάζονται από το καρδιακό φορτίο. Στον ΟΜΠ παρατηρούνται τμηματικές διαταραχές στην αριστερή κοιλία, οι οποίες οφείλονται σε διάφορους παράγοντες όπως η κατά τόπους φλεγμονή του καρδιακού μυός και η επακόλουθη ίνωση, η παρουσία αρτηριίτιδας ή οζωδών κοκκιωματωδών βλαβών, καθώς επίσης και η σταδιακή εναπόθεση αμυλοειδούς (46). Σε ότι αφορά στη διαστολική λειτουργία της καρδιάς οι περισσότερες μελέτες με συμβατικό Doppler δεν έδειξαν διαφορές μεταξύ πασχόντων και υγιών ατόμων (46,49,50) με εξαίρεση τη μελέτη των Caliskan et al που περιλάμβανε ασθενείς ηλικίας 1850 χρόνων (47). Αντιθέτως οι νεότερες μέθοδοι όπως το ιστικό Doppler (Tissue Doppler Imaging), το strain και strain rate έδειξαν υποκλινικές μεταβολές της λειτουργικότητας του μυοκαρδίου τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά που πάσχουν από Oικογενή Mεσογειακό Πυρετό (46,48,49,50). Η διαστολική δυσλειτουργία στους πάσχοντες από ΟΜΠ έχει αποδοθεί σε διάφορους μηχανισμούς. Ένας από αυτούς θεωρείται η χρόνια φλεγμονή, η οποία είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την ανάπτυξη αμυλοείδωσης. Μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει μία χρόνια ήπια φλεγμονώδης δραστηριότητα, διότι διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του αμυλοειδούς και της CRP ακόμη και κατά τη διάρκεια των περιόδων ύφεσης της νόσου (51,52). Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός πρόκλησης της διαστολικής δυσλειτουργίας στον ΟΜΠ είναι η αθηροσκλήρωση, όπως αυτό αποδεικνύεται από το αυξημένο πάχος του έσω και μέσου χιτώνα των καρωτίδων (31,44). Σε ό,τι αφορά στην περικαρδίτιδα φαίνεται ότι είναι μία σχετικά σπάνια επιπλοκή του ΟΜΠ (53,54). Στη μελέτη των Tutar et al που περιλάμβανε 42 ασθενείς 5,5-22 χρόνων κατά την διάρκεια επεισοδίων έξαρσης της νόσου, διαπιστώθηκε συλλογή υγρού στο περικάρδιο μόνο σε δύο ασθενείς, η οποία υποχώρησε αυτόματα με το τέλος του επεισοδίου. Ενώ το θωρακικό άλγος αναφέρονταν σε 24/55 επεισόδια, το ποσοστό της συμμετοχής του περικαρδίου ήταν μόνο 3,6%, και ήταν πολύ μικρότερο σε σχέση με τους άλλους ορογόνους υμένες. Οι μελετητές συμπεραίνουν ότι ίσως το νεαρό της ηλικίας και η χρήση της κολχικίνης προλαμβάνουν την εκδήλωση άσηπτης περικαρδίτιδας (53). Αντίθετα η μελέτη των Terekeci et al σε νεαρούς

Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους

046 ενήλικες έδειξε υψηλό ποσοστό περικαρδίτιδας (23,3%) κατά τη διάρκεια των επεισοδίων (55). Τέλος, στη μελέτη των Uluca et al μετρήθηκε εκτός από το μέσο όγκο των αιμοπεταλίων και το πάχος του επικαρδιακού λίπους με υπερηχογράφημα καρδιάς. Διαπιστώθηκε ότι το πάχος του επικαρδιακού λίπους, ήταν αυξημένο στους πάσχοντες από Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό σε σύγκριση με τα υγιή παιδιά (28).

Συμπεράσματα

Η σχέση του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού με την υποκλινική αθηροσκλήρωση έχει αρχίσει να αναφέρεται σε μελέτες της βιβλιογραφίας. Οι πάσχοντες από Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό έχουν αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών επιπλοκών. Για το λόγο αυτό συνιστάται τακτική καρδιολογική παρακολούθηση με υπερηχογράφημα καρδιάς όπως και σε άλλα φλεγμονώδη νοσήματα. Η έγκαιρη ανίχνευση ασθενών υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα σε παιδιατρικό πληθυσμό, θα οδηγήσει σε αυστηρότερη παρακολούθηση των ασθενών και ίσως στην ανάγκη για διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση αυτών. Τέλος, η πρόληψη της καρδιοαγγειακής νόσου αποτελεί πρόκληση για την ιατρική κοινότητα αφού έχει ως αποτέλεσμα όχι μόνο την βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών αλλά και μείωση του κόστους σε δαπάνες υγείας.

Βιβλιογραφία

1. Ozen S, Demirkaya E, Amaryan G, Koné-Paut I, Polat A, Woo P et al. Results from a multicenter international registry of familial Mediterranean fever: impact of environment on the expression of a monogenic disease in children. Ann Rheum Dis 2014; 73(4):662-667.

2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362(6423)801-809.

3. Hannson J K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. New Engl J Med 2005; 352:1685-1695.

4. Kaplan MJ. Management of cardiovascular disease risk in chronic inflammatory disorders.

Nat Rev Rheumatol 2009; 5:208–217.

5. Weir MR Microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:581-590.

6. Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A, Matsuura E, Cerinic MM, Ronda N et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005; 112:3337– 3347.

7. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, Balow JE Jr, Prosen L, Dean M et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever to the short arm of chromosome 16. New Engl J Med 1992; 326:1509-1513.

8. Livneh A1, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 612-627.

9. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967; 43(2):227-253.

10. Hesker PR, Nguyen M, Kovarova M, Ting JP, Koller BH. Genetic Loss of Murine Pyrin, the Familial Mediterranean Fever Protein, Increases Interleukin-1β Levels. PLoS One 2012; 7(11):e51105.

11. Matzner Y, Ayesh SK, Hochner-Celniker D, Ackerman Z, Ferne M. Proposed mechanism of the inflammatory attacks in familial Mediterranean fever. Arch Intern Med 1990 ; 150:12891291.

12. Theofilopoulos AN, Gonzalez-Quintial R, Lawson BR, Koh YT, Stern ME, Kono DH et al. Sensors of the Innate Immune System: their link to rheumatic diseases. Nat Rev. Rheumatol 2010; 6:146-156.

13. Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Familial Mediterranean Fever. Acta Medica 2014; 57(3):97-104.

14. Barzilai A, Langevitz P, Goldberg I, Kopolovic J, Livneh A, Pras M et al. Erysipelas-like

047 erythema of familial Mediterranean fever: clinicopathologic correlation. J Am Acad Dermatol 2000 ; 42 (5):791-795.

15. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T et al. Criteria for the diagnosis of Familial Mediterranean Fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-1885.

16. Federici S, Sormani MP, Ozen S, Lachmann HJ, Amaryan G, Woo P et al. Evidence based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015; 74: 794-805.

17. Yalçinkaya F, Ozen S, Ozçakar ZB, Aktay N, Cakar N, Düzova A et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology 2009; 48: 395-398.

18. Demirkaya E, Saglam C, Turker T, Koné-Paut I, Woo P, Doglio M et al. Performance of different diagnostic criteria for Familial Mediterennean Fever in Children with Periodic Fever: Results from a Multicenter International Registry. J Rheumat 2016; 43(1):154-160.

19. Ter Haar NM, Annink KV, Al-Mayouf SM, Amaryan G, Anton J, Barron KS et al. Development of the autoinflammatory disease damage index (ADDI). Ann Rheum Dis 2016; 0:1–10.

20. Montecucco F, Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology 2009; 48:11–22.

21. Lachmann HJ, Sengül B, Yavuzşen TU, Booth DR, Booth SE, Bybee A et al. Clinical and subclinical inflammation in patients with familial Mediterranean fever and in heterozygous carriers of MEVF mutations. Rheumatology 2006; 45(6):746-750.

22. Yüksel S, Ayvazyan L, Gasparyan AY. Familial Mediterranean Fever as an Emerging Clinical Model of Atherogenesis Associated with Low-Grade Inflammation. Open Cardiovasc Med J 2010 ; 4:51-56.

23. Ozçakar ZB, Yalçınkaya F. Vascular comorbidities in familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2011 ; 31(10):1275-1281.

24. Acay A, Ulu MS, Ahsen A, Ozkececi G, Demir K, Ozuguz U et al. Atherogenic index as a predictor of atherosclerosis in subjects with familial Mediterranean fever.

Medicina 2014; 50(6):329-333.

25. Icli A, Cure E, Uslu AU, Sakiz D, Cure MC, Ozucan M et al. The Relationship Between Atherogenic Index and Carotid Artery Atherosclerosis in Familial Mediterranean Fever: A Pilot Study. Angiology 2017; 68(4):315-321.

26. Weijenberg MP, Feskens EJ, Kromhout D. White blood cell count and the risk of coronary heart disease and all-cause mortality in elderly men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:499-503.

27. Nieto FJ, Szklo M, Folsom AR, Rock R, Mercuri M. Leukocyte count correlates in middleaged adults: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1992; 136:525-530.

28. Uluca Ü, Demir F, Ece A, Şen V, Güneş A, Aktar F et al. Assessment of epicardial adipose tissue thickness and the mean platelet volume in children with familial Mediterranean fever.

Ital J Pediatr 2015 22; 41:15 29. Coban E, Adanir H. Platelet activation in patients with Familial Mediterranean Fever. Platelets 2008; 19(6):405-408.

30. Arıca S, Ozer C, Arıca V, Karakuş A, Celik T, Güneşaçar R. Evaluation of the mean platelet volume in children with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2012; 32(11):35593563.

31. Peru H, Altun B, Doğan M, Kara F, Elmaci AM, Oran B. The evaluation of carotid intima-media thickness in children with familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2008; 27:689–694.

32. Pamuk BO, Sari I, Selcuk S, Gokce G, Kozaci DL. Evaluation of circulating endothelial biomarkers in familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2013; 33(8):1967-1972.

33. Kavakli K, Canciani MT, Mannucci PM. Plasma levels of the von Willebrand factorcleaving protease in physiological and pathological conditions in children. Pediatr Hematol Oncol 2002; 19(7):467-473.

Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός και αθηροσκλήρωση. Τι σχέση υπάρχει μεταξύ τους

048 34. Demirel A, Celkan T, Kasapcopur O, Bilgen H, Ozkan A, Apak H et al. Is Familial Mediterranean Fever a thrombotic disease or not? Eur J Pediatr 2008; 167(3):279-285.

35. Saatci U, Ozdemir S, Ozen S, Bakkaloglu A. Serum concentration and urinary excretion of β2-microglobulin and microalbuminuria in familial Mediterranean fever. Arch Dis Child 1994; 70: 27–29.

36. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S et al. Familial ATTR amyloidosis: microalbuminuria as a predictor of symptomatic disease and clinical nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 532–538.

37. Baskin E, Saatci U. Microalbuminuria in the course of familial Mediterranean fever. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(10):2678 38. Güneş H, Kıvrak T, Tatlısu M, Kaya H, Yılmaz MB. Relationship between endothelial dysfunction and microalbuminuria in Familial Mediterranean Fever. Eur J Rheumatol 2016 ; 3:61-64.

39. Yılmaz F, Ulu S, Akcı Ö, Ahsen A, Demir K, Yüksel Ş. Evaluation of arterial stiffness with plasma GGT levels and pulse wave velocity measurement in patients with FMF. Eur J Rheumatol 2014; 1(1):11-13.

40. Yildiz M, Masatlioglu S, Seymen P, Aytac E, Sahin B, Seymen HO. The carotid-femoral (aortic) pulse wave velocity as a marker of arterial stiffness in familial Mediterranean fever. Can J Cardiol 2006; 22(13):1127-1131.

41. Çakar M, Akhan M, Doğan T, Taşkın G, Öztürk K, Çınar M et al. Investigation of the arterial stiffness and associated factors in patients with familial Mediterranean fever. Anatol J Cardiol 2017; 17: 132-138.

42. Stroescu R, Bizerea T, Doroş G, Marazan M, Lesovici M, Mãrginean O. Correlation between adipokines and carotid intima media thickness in a group of obese Romanian children: is small for gestational age status an independent factor for cardiovascular risk? Arch Endocrinol Metab 2017 ; 61(1):14-20.

43. Bilginer Y, Ozaltin F, Basaran C, Duzova A, Besbas N, Topaloglu R et al. Evaluation of intima media thickness of the common and internalcarotid arteries with infiammatory markers in familial Mediterranean fever as possible predictors for atherosclerosis. Rheumatol Int 2008 ;28(12):1211-1216.

44. Akdogan A, Calguneri M, Yavuz B, Arslan EB, Kalyoncu U, Sahiner L et al. Are familial Mediterranean fever (FMF) patients at increased risk for atherosclerosis?Impaired endothelial function and increased intima media thickness are found in FMF. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2351–2353.

45. Ten Harkel AD. Assessment of left ventricular functions with tissue Doppler, strain, and strain rate echocardiography in patients with familial Mediterranean fever. Anatol J Cardiol 2015; 15 (8):669-670.

46. Ceylan O, Özgür S, Örün UA, Doğan V, Yılmaz O, Keskin M et al. Assessment of left ventricular function with tissue Doppler, strain, and strain rate echocardiography in patients with familial Mediterranean fever. Anatol J Cardiol 2015; 15:663–668.

47. Caliskan M, Gullu H, Yilmaz S, Erdogan D, Unler GK, Ciftci O et al. Impaired coronary microvascular function in familial Mediterranean fever. Atherosclerosis 2007; 195: e161-167.

48. Tavil Y, Ureten K, Oztürk MA, Sen N, Kaya MG, Cemri M et al. The detailed assessment of left and right ventricular functions by tissue Doppler imaging in patients with familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2008; 27(2):189-194.

49. Ozdemir O, Agras PI, Aydin Y, Abaci A, Hizli S, Akkus HI et al.

Assessment of cardiac functions using tissue Doppler imaging in children with familial Mediterranean fever. Cardiol Young 2012; 22(2):188-193.

50. Sari I, Arican O, Can G, Akdeniz B, Akar S, Birlik M et al. Assessment of aortic stiffness and ventricular functions in familial Mediterranean fever. Anadolu Cardiyol Derg 2008; 8:271-280.

51. Lachmann HJ, Sengül B, Yavuzşen TU, Booth DR, Booth SE, Bybee A et al. Clinical and subclinical inflammation in patients with familial Mediterranean fever and in heterozygous carriers of MEFV mutations. Rheumatology 2006; 45(6):746-750.

52. Korkmaz C, Ozdogan H, Kasapçopur O, Yazici H. Acute phase response in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2002 ; 61(1):79-81.

049 53. Tutar E, Yalçinkaya F, Ozkaya N, Ekim M, Atalay S. Incidence of pericardial effusion during attacks of familial Mediterranean fever. Heart 2003; 89:1257â&#x20AC;&#x201C;1258.

54. Tunca M., Akar S, Onen F, Ozdogan H, Kasapcopur O, Yalcinkaya F et al Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine 2005; 84(1):1-11.

55. Terekeci HM, Ulusoy ER, Kucukarslan NM, Nalbant S, Oktenli C. Familial Mediterranean fever attacks do not alter functional and morphologic tissue Doppler echocardiographic parameters. Rheumatol Int 2008; 28(12):1239-1243.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

050

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα

Αλληλογραφία Μαρία Γώγου Δημητρίου Νίκα 44, 60 134, Κατερίνη e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Μαρία Γώγου, Κατερίνα Χαϊδοπούλου

Περίληψη

Οι διάμεσες πνευμονοπάθειες είναι μια νοσολογική οντότητα σπάνια στην παιδική ηλικία. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει στοιχεία σχετικά με την παθογένεια, την κλινική εικόνα, τη διαγνωστική προσέγγιση και τις θεραπευτικές επιλογές αυτής της ομάδας νοσημάτων στην παιδική ηλικία. Ποικίλες αλλαγές σε μοριακό επίπεδο έχουν ως κοινή κατάληξη την απώλεια της ελαστικότητας και ευενδοτότητας των πνευμόνων. Τα συχνότερα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι ο βήχας, η ταχύπνοια, οι τελοεισπνευστικοί τρίζοντες και η ελαττωμένη αντοχή στην άσκηση. Στα παιδιά αυτά η σοβαρότερη επιπλοκή είναι η εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης, η οποία επηρεάζει αρνητικά το προσδόκιμο επιβίωσης. Κυρίαρχο ρόλο στη διαγνωστική διερεύνηση διαδραματίζει η αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας. Η θεραπευτική αντιμετώπιση βασίζεται στη λήψη μέτρων υποστηρικτικής φροντίδας και στη φαρμακολογική αντιμετώπιση με κορτικοστεροειδή και υδροξυχλωροκίνη. Λέξεις κλειδιά: διάμεσες πνευμονοπάθειες, σύνδρομο διάμεσης πνευμονοπάθειας παιδικής ηλικίας, επιφανειοδραστικός παράγοντας, αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας

Μαρία Γώγου Κατερίνα Χαϊδοπούλου Β’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

REVIEW ARTICLES

051 Correspondence Maria Gogou Dimitriou Nika 44, 60 134, Katerini-Greece e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Interstitial lung diseases in childhood: getting familiar with a relatively uncommon entity Maria Gogou, Katerina Haidopoulou

Abstract

Interstitial lung diseases consist a relatively rare entity in pediatric age. The aim of this review is to provide data about pathophysiology, clinical features, diagnostic approach and treatment options for this group of disorders in childhood. A variety of molecular changes lead to gradual loss of lung elasticity and compliance. Most common clinical signs and features are cough, tachypnea, end-inspiratory crackles and less exercise capacity. The development of pulmonary hypertension is a severe complication, which has a negative impact on survival rate. High resolution computed tomography remains the gold standard method of diagnosis. Treatment options mainly include general supportive measures and pharmacological treatment with steroids and hydroxychloroquine.

Keywords: interstitial lung disorders, chILD, pulmonary surfactant, high resolution computed tomography

Εισαγωγή - Ορισμός

Οι διάμεσες πνευμονοπάθειες αποτελούν μια ετερογενή ομάδα μη λοιμωδών, μη νεοπλασματικών παρεγχυματικών παθήσεων του πνεύμονα. Πρόσφατα η Αμερικάνικη Εταιρεία Θώρακα αναγνώρισε τον όρο σύνδρομο διάμεσης πνευμονοπάθειας της παιδικής ηλικίας (“childhood interstitial lung disease -chILD- syndrome”). Για τη διάγνωση αυτής της οντότητας απαιτούνται τουλάχιστον 3 από τα ακόλουθα κριτήρια, καθώς και η απουσία άλλης διάγνωσης: i) αναπνευστικά συμπτώματα (βήχας, δύσπνοια, δυσανεξία στη σωματική άσκηση), (ii) παθολογικά σημεία κατά την εξέταση του αναπνευστικού συστήματος (ταχύπνοια, εισολκές, υγροί ρόγχοι, πληκτροδακτυλία, αναπνευστική ανεπάρκεια), (iii) υποξαιμία ή υπερκαπνία, (iv) διάχυτες διηθήσεις στην απλή ακτινογραφία θώρακα ή στην αξονική τομογραφία [1]. Είναι γεγονός ότι η συγκεκριμένη οντότητα έχει μελετηθεί εκτενέστερα σε πληθυσμούς ενηλίκων. Ωστόσο, η βελτίωση των γενετικών και απεικονιστικών διαγνωστικών μεθόδων σε συνδυασμό με τη συνεχή βελτίωση της παροχής ενισχυμένης φροντίδας αναμένεται να αυξήσουν τη διάγνωση και την επιβίωση αυτών των παιδιατρικών ασθενών [1,2]. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει τρέχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την επιδημιολογία, την παθογένεια, τα κλινικά χαρακτηριστικά, καθώς και τη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση των παιδιών με διάμεσες πνευμονοπάθειες.

Maria Gogou Katerina Haidopoulou 2nd Department of Pediatrics, University General Hospital AHEPA, Thessaloniki, Greece

Επιδημιολογικά δεδομένα

Σε γενικές γραμμές, τα δεδομένα στη βιβλιογραφία σχετικά με τη συχνότητα της διαταραχής αυτής στην παιδική ηλικία είναι ελάχιστα. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε να αποδοθεί αφενός στη σπανιότητα αυτών των νοσημάτων και αφετέρου στην ασυμφωνία μέχρι πρόσφατα των διαγνωστικών κριτηρίων. Συνολικά εντοπίστηκαν 3 μελέτες που διερευνούσαν την επίπτωση

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα

052 των διάμεσων πνευμονοπαθειών στον παιδικό πληθυσμό (δηλαδή σε άτομα <15 ή <17 ετών) που διεξήχθησαν στη Γερμανία, στη Δανία, στο Ηνωμένο Βασίλειο και στην Ιρλανδία κατά τα έτη 2009, 2008 και 2002, αντίστοιχα. Στις συγκεκριμένες μελέτες η συχνότητα παρουσίαζε ευρεία διακύμανση από 1,3 έως 108 - 162 περιπτώσεις ανά 1.000.000 άτομα [3-5]. Η καταγραφείσα μεγάλη διακύμανση μπορεί να αποδοθεί στους παράγοντες που αναφέρθηκαν προηγουμένως (σπανιότητα, ασαφή διαγνωστικά κριτήρια). Κάτι άλλο που προκύπτει από την ανάλυση των παραπάνω μελετών είναι ότι η συχνότητα των διάμεσων πνευμονοπαθειών παρουσιάζει σταθερή αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες [5]. Επιπλέον, η συχνότητα διάγνωσης τέτοιων διαταραχών μέσα στην ίδια οικογένεια στη μελέτη των Dinwiddie και συν. ανέρχεται στο 10%, ενώ παράλληλα η συντριπτική πλειονότητα διαγιγνώσκεται κατά τη βρεφική ηλικία [4].

Ταξινόμηση

Στους ενήλικες ασθενείς η ταξινόμηση βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε παθολογοανατομικά ευρήματα υλικού από βιοψίες πνεύμονα. Αντίθετα, στον παιδικό πληθυσμό η ταξινόμηση των νοσημάτων αυτών παρουσιάζει δύο σημαντικές διαφορές. Κατ’αρχάς, στηρίζεται κατά κύριο λόγο σε κλινικά χαρακτηριστικά και στην υποκείμενη αιτία. Παράλληλα, στα παιδιά καθοριστικό ρόλο διαδραματίζουν ορισμένοι παράγοντες που σχετίζονται με ιδιαιτερότητες της βρεφικής και παιδικής ηλικίας. Ωστόσο, σε σημαντικό αριθμό παιδιών (μέχρι και στο 25% σύμφωνα με ορισμένες μελέτες) δεν ανευρίσκεται σαφής υποκείμενη αιτία [6]. Γενικά, οι διάμεσες πνευμονοπάθειες στα παιδιά διακρίνονται σε εκείνες της βρεφικής περιόδου (<1ο έτος ζωής) και σε εκείνες που εμφανίζονται και σε μεγαλύτερη ηλικία και συνήθως σχετίζονται με υποκείμενες συστηματικές νόσους ή με έκθεση σε συγκεκριμένα περιβαλλοντικά ερεθίσματα [7,8]. (Πίνακας 1) Παρόλα αυτά, αξίζει να σημειώσουμε ότι πρόσφατη αναδρομική μελέτη σε μεγάλο κέντρο αναφοράς υποστηρίζει την ασφάλεια της ανοιχτής βιοψίας πνεύμονα σε βρέφη για διάγνωση πιθανού chILD [9]. Πίνακας 1: Αδρή ταξινόμηση των διάμεσων πνευμονοπαθειών στην παιδική ηλικία ΔΙΑΜΕΣΕΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΕΣ (chILD)

Βρεφική ηλικία

Σε όλες τις ηλικίες

• Διαταραχές διάπλασης των πνευμόνων (π.χ.τριχοειδοκυψελιδική δυσπλασία, πνευμονική υποπλασία, βρογχοκυψελιδική δυσπλασία)

• Στα πλαίσια συστηματικών νόσων (π.χ. αυτοάνοσων παθήσεων, νοσημάτων του μεταβολισμού, κακοήθων νοσημάτων)

• Δυσλειτουργία του επιφανειοδραστικού παράγοντα λόγω μεταλλάξεων

• Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή (π.χ. λοιμώξεις, φάρμακα, περιβαλλοντικοί παράγοντες)

• Σπανιότερες παθήσεις της βρεφικής ηλικίας (πνευμονική διάμεση γλυκονεογένεση, υπερπλασία νευροενδοκρινικών κυττάρων της βρεφικής ηλικίας)

• Ανοσοκαταστολή (κακοήθη νοσήματα, μεταμόσχευση πνεύμονα)

053 Παθοφυσιολογία Α chILD της βρεφικής ηλικίας

Ξεκινώντας από τις διάμεσες πνευμονοπάθειες που εμφανίζονται κυρίως στη βρεφική ηλικία θα πρέπει να τονιστεί ότι συνιστούν συχνά την κοινή κατάληξη μιας σειράς διαταραχών διάπλασης του πνευμονικού δικτύου. Ειδικότερα, η ατελής ανάπτυξη των κυψελίδων και ο επακόλουθος περιορισμός της επιφάνειας ανταλλαγής αερίων αποτελούν συχνές επιπλοκές σε βρέφη με ιστορικό προωρότητας, μιας και η κυψελιδική φάση της εμβρυϊκής ανάπτυξης των πνευμόνων (αληθής εμφάνιση κυψελίδων) λαμβάνει χώρα προς το τέλος της κύησης και πιο συγκεκριμένα από την 36η εβδομάδα έως και το 5ο έτος ζωής [10,11]. Επιπλέον, η προωρότητα σε συνδυασμό με την εξωγενή χορήγηση οξυγόνου μπορούν να οδηγήσουν στην εμφάνιση βρογχοκυψελιδικής δυσπλασίας και σε εικόνα διάμεσης πνευμονοπάθειας ως τελική κατάληξη [11]. Από την άλλη, ο μηχανικός περιορισμός του εύρους της θωρακικής κοιλότητας κατά την εμβρυϊκή περίοδο, στα πλαίσια συγγενούς καρδιοπάθειας ή διαταραχών του αμνιακού υγρού, είναι δυνατό να οδηγήσει σε πνευμονική υποπλασία και εκδήλωση chILD [12]. Άλλες σπανιότερες αιτίες chILD στη βρεφική ηλικία είναι η συγγενής κυψελιδική δυσπλασία, κατά την οποία η ανάπτυξη των πνευμόνων διακόπτεται στη σακοειδή φάση και παρατηρείται πλήρης έλλειψη κυψελίδων παρά τη φυσιολογική ηλικία κύησης, καθώς και η τριχοειδοκυψελιδική δυσπλασία [13]. Η τελευταία είναι μια κατάσταση ασύμβατη με τη ζωή στην οποία το τριχοειδικό δίκτυο είναι ατελώς ανεπτυγμένο και οι πνευμονικές φλέβες παρουσιάζουν παθολογικές διασυνδέσεις με τις πνευμονικές αρτηρίες [14]. Από την άλλη, μεταλλάξεις συγκεκριμένων γονιδίων που εμπλέκονται στην παραγωγή και ομαλή λειτουργία του επιφανειοδραστικού παράγοντα φαίνεται ότι μπορεί να υπεισέρχονται στην παθογένεια του chILD. Ειδικότερα, έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις στα γονίδια SPFTB και SPFTC που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του επιφανειοδραστικού παράγοντα B και C αντίστοιχα. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο SPFTB οδηγούν σε σοβαρή προοδευτικά εξελισσόμενη αναπνευστική δυσχέρεια με εξαιρετικά φτωχή πρόγνωση και την επιβίωση να μην ξεπερνά τους πρώτους 3-6 μήνες της εξωμήτριας ζωής. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο SPFTC μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη διακύμανση της βαρύτητας του φαινοτύπου [15,16]. Παράλληλα, μεταλλάξεις (αυτοσωματικές υπολειπόμενες) σχετιζόμενες με chILD έχουν εντοπιστεί και στο γονίδιο ABCA3, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη συνδεόμενη με το ATP, η οποία εκφράζεται σε μεγάλες ποσότητες στα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων και ρυθμίζει την ομοιόσταση των λιπιδίων. Οι μεταλλάξεις στο συγκεκριμένο γονίδιο έχουν παρατηρηθεί και σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας με διάμεσες πνευμονοπάθειες και η βαρύτητα του κλινικού φαινότυπου ποικίλλει [2,17,18]. Παράλληλα, τα επίπεδα συγκεκριμένων πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα (A και D) φαίνεται ότι σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου και με σπιρομετρικές παραμέτρους σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας (αντιστρόφως ανάλογη σχέση) [19]. Τέλος, αναφορά πρέπει να γίνει και για δύο σπάνιες καταστάσεις που συνδέονται με την εμφάνιση chILD στη βρεφική ηλικία, την πνευμονική διάμεση γλυκονεογένεση και την υπερπλασία νευροενδοκρινικών κυττάρων της βρεφικής ηλικίας. Η πρώτη χαρακτηρίζεται από αυξημένη κυτταροβρίθεια του μεσεγχύματος και γενικά έχει καλή πρόγνωση με την πρόοδο της ηλικίας και καλή ανταπόκριση στη χορήγηση στεροειδών [20]. Η εμφάνιση της υπερπλασίας των νευροενδοκρινικών κυττάρων στη βρεφική ηλικία είναι συνήθως το αποτέλεσμα συνδυασμού γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων (π.χ. ιογενείς λοιμώξεις) και απεικονιστικά χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρες σκιάσεις τύπου θαμβής υάλου και παγίδευση αέρα. Η οριστική διάγνωση τεκμηριώνεται με ιστολογική εξέταση. Η πρόγνωση είναι σε γενικές γραμμές καλή [20].

B chILD που μπορεί να εμφανιστεί σε κάθε ηλικία

Στην κατηγορία αυτή κυριαρχούν οι περιπτώσεις chILD που οφείλονται στην ύπαρξη συστηματικού νοσήματος. Χαρακτηριστικά παραδείγματα τέτοιων νοσημάτων είναι η νεανική μορφή ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η νεανική

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα

054 δερματομυοσίτιδα, καθώς και συστηματικές αγγειίτιδες, όπως η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και η ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα [1,2,21,22]. Σε ορισμένες από τις παθήσεις αυτές σημαντικό ρόλο φαίνεται ότι παίζουν ορισμένες κυτταροκίνες (π.χ. παράγοντας ενεργοποίησης των Β λεμφοκυττάρων), όπως προκύπτει από προσδιορισμό των επιπέδων τους στον ορό ασθενών [23,24]. Επιπλέον, η διάμεση πνευμονοπάθεια μπορεί να είναι εκδήλωση συγγενών νοσημάτων του μεταβολισμού και κυρίως εκείνων που περιλαμβάνουν δυσλειτουργία των λυσοσωμάτων, όπως η νόσος Gaucher και η νόσος Niemann-Pick. Στις περιπτώσεις αυτές η παθολογία στον πνεύμονα αποδίδεται σε υποκείμενη συσσώρευση γλυκοσερεβροσίδης και σφιγγομυελίνης, αντίστοιχα. Ηπιότερης βαρύτητας chILD έχει περιγραφεί και σε περιπτώσεις οικογενούς υπερασβεστιαιμίας με υπασβεστιουρία [1,2,21,22]. Στην περίπτωση των κακοήθων νοσημάτων η εμφάνιση chILD μπορεί να είναι αποτέλεσμα είτε διήθησης του πνεύμονα από την πρωτοπαθή νόσο είτε της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Ειδικότερα, στην πρώτη κατηγορία ανήκουν νοσήματα όπως η ιστιοκύτωση Langerhans, η σαρκοείδωση, υπερηωσινοφιλικά σύνδρομα (π.χ. σύνδρομο Loeffler) και λεμφώματα [2]. Από την άλλη, τόσο η μεταμόσχευση μυελού των οστών όσο και η νόσος μοσχεύματος κατά του ξενιστή είναι δυνατό να πυροδοτήσουν συστηματική ανοσολογική αντίδραση στα πλαίσια της οποίας προσβάλλεται και το διάμεσο δίκτυο του πνεύμονα. Σύμφωνα με αναδρομική μελέτη των Lee και συν. (2016) η εμφάνιση chILD σε παιδιά μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών αποτελεί όψιμη επιπλοκή με σχετικά φτωχή πρόγνωση, ενώ ως παράγοντες κινδύνου αναγνωρίζονται το θήλυ φύλο και η θεραπεία με υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης [25]. Παράλληλα, στη βιβλιογραφία περιγράφεται η περίπτωση εμφάνισης chILD σε παιδί στα πλαίσια μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων μετά τη χορήγηση σιρόλιμους (μακρολίδη) [26]. Η σημαντικότερη, όμως, αιτία chILD στην παιδική ηλικία είναι η οφειλόμενη σε έκθεση σε συγκεκριμένους εξωγενείς παράγοντες. Ειδικότερα, η πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία είναι μια οντότητα που οφείλεται σε αντίδραση υπερευαισθησίας (κυρίως τύπου ΙΙΙ και τύπου IV) του ξενιστή σε μια σειρά εισπνεόμενων αντιγόνων. Τα αντιγόνα αυτά αποτελούν στην πλειονότητά τους πρωτεΐνες από το τρίχωμα ζώων και κυρίως πτηνών, μύκητες, καθώς και χημικές οσίες (βαφές, πλαστικά) και κατά κανόνα απαιτείται χρόνια έκθεση σε σχετικά χαμηλές συγκεντρώσεις των παραπάνω αντιγόνων. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν ως αποτέλεσμα τη διάχυτη βλάβη του πνευμονικού παρεγχύματος και συνήθως η διάγνωση τίθεται μετά από χρόνια [27]. Παράλληλα, η εμφάνιση chILD μπορεί να είναι το αποτέλεσμα ιογενών λοιμώξεων με συχνότερα ιογενή αίτια τον αδενοϊό, τον κυτταρομεγαλοϊό, τον ιό Epstein-Barr, τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, τον ιό της γρίπης, τον ιό της ηπατίτιδας C αλλά και τον ιό HIV [2,21,22]. Ιδιαίτερη αναφορά αξίζει να γίνει στις διάμεσες πνευμονοπάθειες που σχετίζονται με φλεγμονή των βρογχιολίων, οι οποίες έχουν περιγραφεί κατά βάση σε ενήλικες ασθενείς που είναι βαρείς καπνιστές. Ωστόσο, υπάρχουν περιστατικά στη βιβλιογραφία που δείχνουν ότι μπορούν να εκδηλωθούν και σε παιδιά και αποδίδονται σε σοβαρού βαθμού παθητική έκθεσή τους στον καπνό τσιγάρου [28]. Επίσης, σε παιδιά με χρόνια νευρολογικά νοσήματα δεν πρέπει να παραβλέπεται το ενδε0χόμενο προσβολής του διάμεσου πνευμονικού δικτύου λόγω συνεχών μικροεισροφήσεων [2]. Μια επιπρόσθετη σημαντική αιτία chILD είναι η χρήση φαρμακευτικών ουσιών. Φάρμακα που μπορούν να οδηγήσουν στην εμφάνιση αυτών των νοσημάτων είναι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (π.χ. ασπιρίνη), ανοσοκατασταλτικά και χημειοθεραπευτικά φάρμακα, ορισμένα αντιβιοτικά, καθώς και φάρμακα με δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα. Μάλιστα, σε εφήβους ασθενείς θα πρέπει να διερευνάται και η πιθανότητα λήψης παράνομων ουσιών [29-32].

Ιστολογική εικόνα

Η ιστολογική εικόνα από υλικό βιοψίας από τους πνεύμονες των ασθενών αυτών ποικίλλει και αντανακλά σε μεγάλο βαθμό τον αιτιολογικό παράγοντα και την επακόλουθη παθολογική διεργασία σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο. Σε γενικές γραμμές, ποικίλοι εξωγενείς και ενδογενείς παράγοντες δημιουργούν συνθήκες stress για το κύτταρο και έχουν ως κοινή κατάληξη βλάβη στους μηχανισμούς της απόπτωσης και της ιστικής αναγέννησης αλλά και

055 στη λειτουργία του ενδοπλασματικού δικτύου που αφορά την αποδόμηση ελαττωματικά διαμορφωμένων πρωτεϊνών [22,33]. Στις περιπτώσεις διαταραχής της εμβρυϊκής ανάπτυξης του πνεύμονα παρατηρείται στα παρασκευάσματα απουσία ώριμων κυψελίδων ή και εκσεσημασμένη ελάττωση του τριχοειδικού δικτύου, ανάλογα με την ακριβή αιτία. Στην πνευμονική διάμεση γλυκονεογένεση διαπιστώνονται ποσότητες γλυκογόνου στο κυτταρόπλασμα των επιθηλιακών κυττάρων, ενώ στην υπερπλασία νευροενδοκρινικών κυττάρων της βρεφικής ηλικίας ο αριθμός των νευροενδοκρινικών κυττάρων είναι ≥ 10% του αριθμού των επιθηλιακών κυττάρων. Στις περιπτώσεις chILD λόγω έκθεσης σε περιβαλλοντικά ερεθείσματα κυριαρχεί η ίνωση, η διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα, η λεμφοειδής υπερπλασία ή η ηωσινοφιλική διήθηση, καθώς και η εναπόθεση ειδικών ανοσοσυμπλεγμάτων σε ορισμένες περιπτώσεις [2].

Πνευμονική υπέρταση

Η πνευμονική υπέρταση είναι μια πολύ σοβαρή επιπλοκή των διάμεσων πνευμονοπαθειών στον ενήλικο πληθυσμό, καθώς συνιστά σημαντική πηγή νοσηρότητας και θνητότητας. Οι ασθενείς με την επιπλοκή αυτή παρουσιάζουν διαταραγμένη καρδιακή λειτουργία και ελαττωμένη ανοχή στη σωματική άσκηση. Η εμφάνισή της οφείλεται στις συνθήκες υποξαιμίας που επικρατούν στους ασθενείς αυτούς και έχουν ως αποτέλεσμα την παρατεταμένη αγγειοσύσπαση των πνευμονικών αγγείων [34]. Σύμφωνα με πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, η συχνότητά της κυμαίνεται από 1%64% μεταξύ παιδιατρικών ασθενών με chILD. Η παρατηρούμενη ευρεία διακύμανση που καταγράφεται μπορεί να αποδοθεί στην ετερογένεια των υποκείμενων νοσημάτων που κυριαρχούν στον πληθυσμό της κάθε μελέτης [35]. Ειδικότερα, σε μελέτες που περιελάμβαναν παιδιά και εφήβους με chILD όλων των ηλικιών (έως 18 ετών) η συχνότητα της πνευμονικής υπέρτασης ήταν μεγαλύτερη όταν η υποκείμενη αιτία ήταν η έκθεση σε συγκεκριμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες ή διηθητικά νοσήματα. Αντίθετα, όταν το υποκείμενο νόσημα ήταν διαταραχές των πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα η συχνότητα αυτής της επιπλοκής ήταν εξαιρετικά χαμηλή [6,36]. Από την άλλη, όταν ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε παιδιά <2 ετών, ηλικία κατά την οποία οι επικρατέστερες αιτίες είναι οι διαταραχές διάπλασης του πνεύμονα και οι διαταραχές του επιφανειοδραστικού παράγοντα, η επίπτωση της πνευμονικής υπέρτασης ήταν υψηλή [37].

H συνύπαρξη πνευμονικής υπέρτασης σε παιδιά με chILD αποτελεί εξαιρετικά δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, καθώς υπολογίζεται ότι αυξάνει περίπου κατά 7 φορές τον κίνδυνο θανάτου. Για το λόγο αυτό, η συγκεκριμένη επιπλοκή θα πρέπει να αναζητείται συστηματικά σε όλα τα παιδιά με chILD με τον καρδιακό καθετηριασμό να αποτελεί τη διαγνωστική μέθοδο αναφοράς [35].

Διαγνωστική προσέγγιση

Σύμφωνα με πρόσφατα Ευρωπαϊκά πρωτόκολλα η διάγνωση του chILD στον παιδικό πληθυσμό βασίζεται πρωταρχικά σε ένα συνδυασμό κλινικών σημείων, στοιχείων από το ιστορικό και απεικονιστικών ευρημάτων [38].

Ιστορικό-κλινική εξέταση

Σημαντικά στοιχεία που πρέπει να αναζητηθούν στο ιστορικό είναι το περιγεννητικό ιστορικό, το ιστορικό έκθεσης σε συγκεκριμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες ή και η ύπαρξη τέτοιων νοσημάτων σε άλλα μέλη της οικογένειας. Ιδιαιτέρως χρήσιμη είναι και η αναζήτηση πιθανής δύσπνοιας ή εύκολης κόπωσης κατά τη σωματική άσκηση, καθώς το συγκεκριμένο σύμπτωμα αναφέρεται συχνά μεταξύ αυτών των ασθενών. Σε κλινικό επίπεδο τα πιο συνήθη σημεία και συμπτώματα που απαντώνται είναι η ταχύπνοια, ο βήχας, οι τελοεισπνευστικοί υγροί ρόγχοι, ο εκπνευστικός συριγμός (wheezing), οι

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα

μεσοπλεύριες εισολκές, η πληκτροδακτυλία και ο χαμηλός κορεσμός της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο [38-40]. Σύμφωνα με πρόσφατη αναδρομική μελέτη τα συχνότερα κλινικά ευρήματα στα παιδιά αυτά ήταν ο βήχας, η δύσπνοια και οι υγροί ρόγχοι [40]. Όπως γίνεται αντιληπτό, τα παραπάνω σημεία και συμπτώματα παρουσιάζουν αλληλοεπικάλυψη με τα αντίστοιχα άλλων νοσολογικών οντοτήτων της παιδικής ηλικίας (π.χ. κυστική ίνωση, βρογχικό άσθμα, ανοσοανεπάρκειες, δυσλειτουργία κροσσών, ιδιοπαθής πνευμονική υπέρταση), τα οποία υπεισέρχονται στη διαφορική διάγνωση. (Σχήμα 1) Σε μεγαλύτερα και συνεργάσιμα παιδιά που μπορούν να πραγματοποιήσουν σπιρομέτρηση και άλλες λειτουργικές πνευμονικές δοκιμασίες διαπιστώνεται συχνά περιοριστικού τύπου διαταραχή με ελάττωση των πνευμονικών όγκων και χωρητικοτήτων, καθώς και ελαττωμένη διάχυση και πνευμονική ευενδοτότητα [41]. Σχήμα 1: Η διάγνωση chILD θα τεθεί σε ένα ποσοστό παιδιών που εμφανίζουν κλινικά σημεία και συμπτώματα κοινά και με άλλα νοσήματα.

Εργαστηριακός έλεγχος

Ο εργαστηριακός έλεγχος στοχεύει είτε στον αποκλεισμό άλλων νοσημάτων με παρόμοια κλινική εικόνα είτε στον εντοπισμό συγκεκριμένης αιτίας chILD. Οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβάνουν τη διενέργεια test ιδρώτα, έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος, ιολογικές εξετάσεις, αναζήτηση ειδικών αυτοαντισωμάτων, εξέταση RAST για πιθανή ευαισθητοποίηση σε συγκεκριμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Πιο εξειδικευμένες εξετάσεις αποτελούν ο έλεγχος για συγγενή νοσήματα του μεταβολισμού αλλά και η ανάλυση συγκεκριμένων γονιδίων [41].

Απεικονιστικός έλεγχος

Η αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (high resolution computed tomography-HRCT) είναι η βασική εξέταση στη διάγνωση και παρακολούθηση των διάμεσων πνευμονοπαθειών. Ειδικότερα, η HRCT περιορίζει σημαντικά το διαγνωστικό φάσμα, σε αρκετές περιπτώσεις θέτει την ακριβή διάγνωση, συμβάλλει στην πρώιμη διάγνωση αυτών των οντοτήτων και επιτρέπει τη μελέτη της έκτασης της νόσου και την ανάδειξη επιπλοκών (π.χ. εμφύσημα). Αντίθετα, η απλή ακτινογραφία θώρακα, στα αρχικά στάδια της νόσου, έχει συνήθως αρνητικά ευρήματα [38,42]. Η μαγνητική τομογραφία, αν και προσφέρει το πλεονέκτημα της μειωμένης έκθεσης στην ακτινοβολία, εμφανίζει περιορισμούς ως προς την αποτελεσματικότητά της λόγω ιδιαιτεροτήτων της παιδικής ηλικίας (χαμηλή πυκνότητα ύδατος στον πνευμονικό ιστό, αυξημένος αριθμός αναπνοών και καρδιακός ρυθμός, μη αποτελεσματική συνεργασία) [43]. Για τον αποκλεισμό συγγενών καρδιακών νοσημάτων ή τη μελέτη επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα (π.χ. πνευμονική υπέρταση) ενδείκνυται ο υπερηχοκαρδιογραφικός έλεγχος και ο καρδιακός καθετηριασμός [2].

057 Άλλες εξετάσεις

Σε περίπτωση που ο έλεγχος με HRCT έχει αρνητικά ή μη ειδικά ευρήματα η διερεύνηση στρέφεται στη βιοψία πνεύμονα ή στην ανάλυση υγρού από το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα. Στην περίπτωση βιοψίας η προηγηθείσα HRCT συνεισφέρει σημαντικά στην επιλογή της περιοχής από την οποία θα ληφθεί το υλικό της βιοψίας [44,45]. Όσο για την ανάλυση βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, έχει γενικά περιορισμένη ειδικότητα ως εξέταση και χρησιμοποιείται κυρίως για την αναγνώριση συγκεκριμένων καταστάσεων (λοίμωξη, εισρόφηση, κυψελιδική αιμορραγία, ιστιοκύτωση Langerhans) [2].

To σχήμα 2 παρουσιάζει έναν ενδεικτικό αλγόριθμο διαγνωστικής προσέγγισης παιδιών με υποψία chILD. Σχήμα 2: Ενδεικτικός αλγόριθμος διερεύνησης παιδιού με υποψία chILD

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα

058 Θεραπευτική αντιμετώπιση

Η θεραπευτική προσέγγιση των παιδιών με chILD βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Ειδικότερα, σημαντικός είναι ο ρόλος της τήρησης των κανόνων υγιεινής, της αντιβιοτικής κάλυψης κατά τις λοιμώξεις, της σωστής εφαρμογής του εμβολιαστικού προγράμματος και της οξυγονοθεραπείας επί ενδείξεων [46]. Η φαρμακολογική αντιμετώπιση των παιδιών αυτών περιλαμβάνει τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών και αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Ωστόσο, η σχετική σπανιότητα αυτών των νοσημάτων στον παιδικό πληθυσμό έχει ως συνέπεια την απουσία συστηματικών μελετών και κλινικών δοκιμών που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητά τους. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι παράγοντες είναι τα κορτικοστεροειδή και η υδροξυχλωροκίνη με ενθαρρυντικά μέχρι στιγμής αποτελέσματα από τη βιβλιογραφία [4,38,47,48]. Άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ. μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη) ή παράγοντες με ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες (π.χ. μακρολίδες) χρησιμοποιούνται σπανιότερα και έχουν μελετηθεί σε μικρότερο βαθμό [49]. Τέλος, η μεταμόσχευση του πνεύμονα είναι η τελική λύση σε περιπτώσεις που έχει αναπτυχθεί μη αναστρέψιμη ίνωση στον πνεύμονα. Η εμπειρία στον παιδικό πληθυσμό είναι σημαντικά περιορισμένη σε σύγκριση με τους ενήλικες, ενώ περιπλέκεται από παράγοντες όπως η πιθανή ανωριμότητα του ανοσοποιητικού συστήματος (κυρίως σε μικρά βρέφη) και οι διαφορές στη σωματική διάπλαση μεταξύ δότη και λήπτη. Σε γενικές γραμμές, πάντως, τα ποσοστά επιβίωσης μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα δε διαφέρουν σημαντικά μεταξύ παιδιών και ενηλίκων [38,49,50].

Συμπέρασμα Οι διάμεσες πνευμονοπάθειες ή chILD αποτελούν μια ετερογενή ομάδα νοσημάτων με τα οποία συχνά ο γενικός παιδίατρος δεν είναι εξοικειωμένος. Ένα σημαντικό μέρος της γνώσης για αυτές τις καταστάσεις προέρχεται από τη μελέτη πληθυσμών ενηλίκων. Τα νοσήματα αυτά συνιστούν στην ουσία την τελική κοινή κατάληξη ποικίλων παθογενετικών διεργασιών που οδηγούν στην απώλεια ευενδοτότητας του πνευμονικού ιστού. Συχνά είναι δύσκολη η διαφορική τους διάγνωση σε κλινικό επίπεδο από άλλες αναπνευστικές παθήσεις. Η επίμονη ταχύπνοια σε ένα βρέφος χωρίς να ανευρίσκεται σαφής αιτία θα πρέπει να στρέφει τη διαγνωστική διερεύνηση προς την κατεύθυνση αυτών των νοσημάτων. Στο μέλλον απαιτούνται περισσότερες συστηματικές μελέτες, μελέτες κοόρτης και κλινικές δοκιμές προκειμένου να διερευνηθεί και να τεκμηριωθεί περισσότερο η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών.

Βιβλιογραφία

1. Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, Young LR, Brody AS, Castile RG, et al. American Thoracic Society Committee on Childhood Interstitial Lung Disease (chILD) and the chILD Research Network. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:376-94 2. Kitazawa H, Kure S. Interstitial Lung Disease in Childhood: Clinical and Genetic Aspects.

Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2015;9:57-68 3. Griese M, Haug M, Brasch F, Freihorst A, Lohse P, von Kries R, et al. Incidence and classification of pediatric diffuse parenchymal lung diseases in Germany. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:26 4. Dinwiddie R, Sharief N, Crawford O. Idiopathic interstitial pneumonitis in children: a national survey in the United Kingdom and Ireland. Pediatr Pulmonol. 2002;34:23–9 5. Kornum JB, Christensen S, Grijota M, Pedersen L, Wogelius P, Beiderbeck A, et al. The incidence of interstitial lung disease 1995-2005: a Danish nationwide population-based study.

BMC Pulm Med. 2008;8:24 6. Nathan N, Taam RA, Epaud R, Delacourt C, Deschildre A, Reix P, et al. French RespiRareGroup. A national internet-linked based database for pediatric interstitial lung diseases: the French network. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:40

059 7. Das S, Langston C, Fan LL. Interstitial lung disease in children. Curr Opin Pediatr.

2011;23:325-31 8. Kuo CS, Young LR. Interstitial lung disease in children. Curr Opin Pediatr. 2014;26:320-7 9. O'Reilly R, Kilner D, Ashworth M, Aurora P. Diffuse lung disease in infants less than 1 year of age: Histopathological diagnoses and clinical outcome. Pediatr Pulmonol. 2015;50:1000-8 10. Cazzato S, di Palmo E, Ragazzo V, Ghione S. Interstitial lung disease in children. Early Hum Dev. 2013;89:39–43 11. Grenache DG, Gronowski AM. Fetal lung maturity. Clin Biochem 2006; 39:1-10 12. Sherer DM, Davis JM, Woods JR., Jr Pulmonary hypoplasia: a review. Obstet Gynecol Surv.

1990;45:792–803 13. Hegde S, Pomplun S, Hannam S, Greenough A. Nonfatal congenital alveolar dysplasia due to abnormalities of NO synthase isoforms. Acta Paediatr. 2007;96:1248-50 14. Sen P, Thakur N, Stockton DW, Langston C, Bejjani BA. Expanding the phenotype of alveolar capillary dysplasia (ACD) J Pediatr. 2004;145:646–51 15. Whitsett JA, Wert SE, Weaver TE. Diseases of pulmonary surfactant homeostasis. Annu Rev Pathol. 2015;10:371–93 16. Guillot L, Epaud R, Thouvenin G, Jonard L, Mohsni A, Couderc R, et al. New surfactant protein C gene mutations associated with diffuse lung disease. J Med Genet. 2009;46:490-4 17. Griese M, Kirmeier HG, Liebisch G, Rauch D, Stückler F, Schmitz G, et al.;ILD-BAL working group of the Kids-Lung-Register. Surfactant lipidomics in healthy children and childhood interstitial lung disease. PLoS One. 2015;10:e0117985 18. Flamein F1, Riffault L, Muselet-Charlier C, Pernelle J, Feldmann D, Jonard L, et al. Molecular and cellular characteristics of ABCA3 mutations associated with diffuse parenchymal lung diseases in children. Hum Mol Genet. 2012;21:765-75 19. Al-Salmi QA, Walter JN, Colasurdo GN, Sockrider MM, Smith EO, Takahashi H, et al. Serum KL-6 and surfactant proteins A and D in pediatric interstitial lung disease. Chest.

2005;127:403-7 20. Dishop MK. Paediatric interstitial lung disease: classification and definitions. Paediatr Respir Rev. 2011;12:230–7 21. Cazzato S, di Palmo E, Ragazzo V, Ghione S. Interstitial lung disease in children. Early Hum Dev. 2013;89:39-43 22. Clement A, Nathan N, Epaud R, Fauroux B, Corvol H. Interstitial lung diseases in children.

Orphanet J Rare Dis. 2010;5:22 23. Kobayashi N, Kobayashi I, Mori M, Sato S, Iwata N, Shigemura T, et al. Increased Serum B Cell Activating Factor and a Proliferation-inducing Ligand Are Associated with Interstitial Lung Disease in Patients with Juvenile Dermatomyositis. J Rheumatol. 2015;42:2412-8 24. Kobayashi N, Takezaki S, Kobayashi I, Iwata N, Mori M, Nagai K, et al. Clinical and laboratory features of fatal rapidly progressive interstitial lung disease associated with juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 2015;54:784-91 25. Lee YK, Huh R, Kim J, Ahn K, Sung KW, Cho J. Late-onset noninfectious interstitial lung disease following autologous haematopoietic stem cell transplantation in paediatric patients.

Respirology. 2016;21:1068-74 26. Garrod AS, Goyal RK, Weiner DJ. Sirolimus-induced interstitial lung disease following pediatric stem cell transplantation. Pediatr Transplant. 2015;19:75-7 27. Fan LL. Hypersensitivity pneumonitis in children. Curr Opin Pediatr. 2002;14:323-6 28. Sismanlar T, Aslan AT, Turktas H, Memis L, Griese M. Respiratory Bronchiolitis-Associated Interstitial Lung Disease in Childhood: New Sequela of Smoking. Pediatrics. 2015;136:e1026-9 29. Conway R, Low C, Coughlan RJ, O’Donnell MJ, Carey JJ. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheumatol.

2014;66:803–12 30. Hallowell RW, Horton MR. Interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: spontaneous and drug induced. Drugs. 2014;74:443–50 31. Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy. Br J Cancer. 2004;91:18–23 32. Camus P, Fanton A, Bonniaud P, Camus C, Foucher P. Interstitial lung disease induced by

Διάμεσες πνευμονοπάθειες στην παιδική ηλικία: εξοικείωση με μια όχι και τόσο συχνή οντότητα

060 drugs and radiation. Respiration. 2004;71:301–26 33. Maher TM, Wells AU, Laurent GJ. Idiopathic pulmonary fibrosis: multiple causes and multiple mechanisms? Eur Respir J. 2007;30:835–9 34. Wang L, Zhao QH, Pudasaini B, Jiang R, Gong SG, He J, et al. Clinical and Hemodynamic Characteristics of Pulmonary Hypertension associated with Interstitial Lung Disease in China.

Clin Respir J. 2016; doi: 10.1111/crj.12604 35. Bromley S, Vizcaya D. Pulmonary hypertension in childhood interstitial lung disease: A systematic review of the literature. Pediatr Pulmonol. 2016; doi: 10.1002/ppul.23632 36. Fan LL, Mullen AL, Brugman SM, Inscore SC, Parks DP, White CW. Clinical spectrum of chronic interstitial lung disease in children. J Pediatr 1992;121:867–872 37. Deutsch GH, Young LR, Deterding RR, Fan LL, Dell SD, Bean JA, et al. Diffuse lung disease in young children: application of a novel classification scheme. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:1120–1128 38. Bush A, Cunningham S, de Blic J, Barbato A, Clement A, Epaud R, et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax 2015;70:1078–1084 39. Xu D, Chen Z, Chen H, Huang R, Zhao S, Liu X, et al. Application of clinico-radiologic-pathologic diagnosis of diffuse parenchymal lung diseases in children in China. PLoS One. 2015;10:e0116930 40. Sankar J, Pillai MS, Sankar MJ, Lodha R, Kabra SK. Clinical profile of interstitial lung disease in Indian children. Indian Pediatr. 2013; 50:127-33 41. Hull J, Forton J, Thomson A. Interstitial lung disease. In: Pediatric Respiratory Medicine, 2nd ed. Oxford Medical Publications, 2015, pp. 515-24 42. He ML, Lai H, Cao Y, Shuai YZ, Yu SC. High resolution computed tomography and classification of children with interstitial lung diseases. Genet Mol Res. 2014;13:4241-51 43. Manson DE. MR imaging of the chest in children. Acta Radiol. 2013;54:1075–85 44. Barbato A, Panizzolo C, Cracco A, de Blic J, Dinwiddie R, Zach M. Interstitial lung disease in children: a multicentre survey on diagnostic approach. Eur Respir J. 2000;16:509-13 45. Fan LL, Kozinetz CA, Wojtczak HA, Chatfield BA, Cohen AH, Rothenberg SS. Diagnostic value of transbronchial, thoracoscopic, and open lung biopsy in immunocompetent children with chronic interstitial lung disease. J Pediatr. 1997;131:565–9 46. Deterding RR. Infants and Young Children with Children's Interstitial Lung Disease. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2010;23:25-31 47. Avital A, Hevroni A, Godfrey S, Cohen S, Maayan C, Nusair S, et al. Natural history of five children with surfactant protein C mutations and interstitial lung disease. Pediatr Pulmonol.

2014;49:1097-105 48. Williamson M, Wallis C. Ten-year follow up of hydroxychloroquine treatment for ABCA3 deficiency. Pediatr Pulmonol. 2014;49:299-301 49. Dinwiddie R. Treatment of interstitial lung disease in children. Paediatr Respir Rev. 2004;5:108–15 50. Kirkby S, Hayes D Jr. Pediatric lung transplantation: indications and outcomes. J Thorac Dis. 2014;6:1024–31

061

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

062

H παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο

Αλληλογραφία Αντώνιος Κ. Κοντάκης Κωνσταντίνου Καραμανλή 60, Θεσσαλονίκη T. 6977997410 e-mail: antonyphysio@ hotmail.com

Αντώνιος Κ. Κοντάκης

Περίληψη

H πρόοδος που έχει συντελεστεί στην αντιμετώπιση των παιδικών κακοήθων νεοπλασιών, έχει φέρει στην επιφάνεια ερωτήματα σχετικά με τις μακροχρόνιες συνέπειες που έχει ο καρκίνος και τα θεραπευτικά πρωτόκολλα που εφαρμόζονται για την ίαση του, στη φυσιολογική γνωσιακή ανάπτυξη και την ωριμότητα των ασθενών που βρίσκονται στην παιδική ηλικία. Οι μελέτες γύρω από τις παρενέργειες των θεραπειών εμφανίζουν ενδείξεις για έκπτωση στις γνωσιακές λειτουργίες των παιδιών, οι οποίες μπορεί να παραμένουν ακόμη και χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπευτικής αντιμετώπισης και δύνανται να το επηρεάσουν σε διάφορους τομείς της λειτουργικότητάς του. Στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκόπηση επιχείρησα να μεταφέρω τα σύγχρονα επιστημονικά δεδομένα για την παθογένεια της εμφάνισης των γνωσιακών διαταραχών. Ανέλυσα τους παράγοντες που επιδρούν πριν από την έναρξη της θεραπείας καθώς και όσους είναι άμεσα συνδεδεμένοι με τα θεραπευτικά πρωτόκολλα και οι οποίοι δρώντας ως παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί προκαλούν δομικές και μοριακές εκπτώσεις στη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου. Λέξεις κλειδιά: Γνωσιακές διαταραχές, παιδική ηλικία, καρκίνος, χημειοθεραπεία.

Αντώνιος Κ. Κοντάκης Φυσικοθεραπευτής

REVIEW ARTICLES

063 Correspondence Antonios K. Kontakis Konstantinou Karamanli 60, Thessaloniki T. +306977997410 e-mail: antonyphysio@ hotmail.com

Pathogenesis of cognitive disorders in children with non-neurological cancer Antonios K. Kontakis

Abstract

Progress in dealing with childhood malignant neoplasm has raised questions about the long-term consequences of cancer itself and the treatment protocols used to treat it in the context of normal cognitive development and maturity of patients in childhood.

Studies about the side effects of treatments show signs of a cognitive decline in children, which may persist for years after the treatment has been completed, and may affect them in various areas of their functioning.

In this review Ι attempted to transfer current scientific data on the pathogenesis of cognitive disorders. Ι analyzed the factors that act before the onset of treatment, as well as those directly associated with the therapeutic protocols which acting as pathophysiological mechanisms cause structural and molecular reductions in normal brain function.

Key words: cognitive disorders, childhood, cancer, chemotherapy.

Εισαγωγή

Τα τελευταία χρόνια τα ποσοστά της πενταετούς επιβίωσης και της πλήρους ίασης σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο, έχουν βελτιωθεί σημαντικά [1,2] πολλοί από τους ασθενείς που είχαν μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης, φτάνουν πλέον στην ενηλικίωση [3]. Οι ελπιδοφόρες αυτές ενδείξεις έχουν κάνει την επιστημονική κοινότητα να αναρωτιέται ποιες μπορεί να είναι οι μακροχρόνιες συνέπειες που είναι δυνατό να έχει η επιθετική θεραπεία του καρκίνου στο γνωσιακό επίπεδο και ποιοι μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για τις πιθανές αποκλίσεις. Υπήρχε η γενικότερη άποψη ότι η πλειονότητα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων δεν μπορούσαν να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [4], και επομένως δεν υπήρχε επίδραση της θεραπείας στη σωστή λειτουργία του εγκεφάλου. Τα νεότερα δεδομένα όμως έχουν καταρρίψει την παραπάνω υπόθεση, καθώς έχει βρεθεί ότι το μεγαλύτερο ποσοστό των σκευασμάτων έχουν τη δυνατότητα να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [5,6,7,8] και να επιδράσουν στη δομή και τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων [6] προκαλώντας ποικίλες γνωσιακές διαταραχές. Υπάρχουν ενδείξεις [9,10] ότι η φυσιολογική γνωσιακή λειτουργία μπορεί να επηρεαστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας, συσχετίζοντας άμεσα την παθοφυσιολογία του καρκίνου με πιθανές επιπλοκές του στο γνωσιακό επίπεδο. Aντίστοιχα υπάρχουν ερωτηματικά για τον ρόλο των ψυχολογικών παραγόντων στην εμφάνιση των γνωσιακών εκπτώσεων [11], ενώ δεν αμφισβητείται η πολυπαραγοντική αιτιολογία των διαταραχών αυτών.

Antonios K. Kontakis Physiotherapist

Υπάρχουν μελέτες οι οποίες υποστηρίζουν ότι είναι μικρό το ποσοστό των ασθενών με γνωσιακές διαταραχές ή και ότι δεν εμφανίζονται καθόλου [12,13], οι έρευνες αυτές όμως έχουν επικεντρωθεί σε γυναικείο ενήλικο πληθυσμό. Τα ερωτηματικά ως προς το κατά πόσο η ηλικία, το φύλο, η διάρκεια και η επιθετικότητα της θεραπείας μπορεί το καθένα ξεχωριστά να επηρεάσει τα αποτελέσματα βρίσκονται ακόμη στο επίπεδο της αξιολόγησης.

H παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο

064 Οι γνωσιακές διαταραχές έχουν οριστεί ως ένα σύνολο αποκλίσεων οι οποίες μειώνουν τη δυνατότητα του ασθενή να γνωρίζει τον κόσμο [14], ενώ το γνωσιακό σύστημα έχει υποτεθεί ότι χρησιμοποιεί το περιβάλλον και το σώμα ως δομές εξωτερικής πληροφοριοδότησης, οι οποίες συμπληρώνουν τις εσωτερικές αναπαραστάσεις, και αυτές με τη σειρά τους, μέσω του εγκεφάλου, μας συνδέουν με τις εξωτερικές δομές [15]. Οι κύριες γνωσιακές λειτουργίες, οι οποίες υπάρχουν ενδείξεις ότι επηρεάζονται από τον καρκίνο και τις μεθόδους αντιμετώπισής του, είναι οι εκτελεστικές λειτουργίες [16], η μνήμη [17], οι διαταραχές συμπεριφοράς [11], η μάθηση [18], η ικανότητα συγκέντρωσης και προσοχής [19]. Στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκόπηση θα προσπαθήσω να αναλύσω την παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο.

Συζήτηση

Οι γνωσιακές λειτουργίες είναι γνωστό ότι επηρεάζονται στους ασθενείς με καρκίνο [20,21]. Ενώ τα συμπτώματα είναι λογικό να εμφανίζονται σε ασθενείς με όγκους στον εγκέφαλο, η αιτιολογία των διαταραχών σε ασθενείς με μη νευρολογικό καρκίνο είναι πιο πολύπλοκη. Περίπου τα μισά από τα παιδιά που πάσχουν από καρκίνο θα εμφανίσουν κάποια μακροχρόνια γνωσιακή διαταραχή στη ζωής τους [22,23], ενώ στο σύνολο των ασθενών με καρκίνο ένα ποσοστό της τάξεως του 35% θα έχουν γνωσιακές διαταραχές συσχετιζόμενες με την κακοήθεια, μήνες ή και χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας [24].

H αρχική υπόθεση ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός προστατεύει τον εγκέφαλο από τη ζημιογόνο δράση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων δεν ισχύει απόλυτα, καθώς υπάρχουν ενδείξεις ότι τα πιο σύγχρονα χημειοθεραπευτικά φάρμακα μπορούν και διαπερνούν το φραγμό [25,26]. Οι άμεσες διαταραχές στο κεντρικό νευρικό σύστημα φαίνεται παρόλα ταύτα να μην είναι συχνές [7], ενώ και η μη αποτελεσματικότητα των χημειοθεραπευτικών σκευασμάτων στην αντιμετώπιση των όγκων του εγκεφάλου [4] είναι μια ένδειξη της μικρής ποσότητας των φαρμάκων που εισχωρούν στον εγκέφαλο, μειώνοντας την πιθανότητα εμφάνισης των γνωσιακών διαταραχών εξαιτίας ενός ανεξάρτητου και άμεσου μηχανισμού. Απεικονιστικές μελέτες έχουν δείξει δομικές αλλαγές στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας για την αντιμετώπιση μη νευρολογικού καρκίνου [27,28] οι οποίες εκδηλώνονται ως ατροφία της φαιάς ουσίας μέσω της νευροτοξικής επίδρασης των φαρμάκων και η οποία στις μισές των περιπτώσεων αποκαθίσταται ένα χρόνο μετά το τέλος της χημειοθεραπείας [29]. Οι έρευνες παρουσιάζουν στοιχεία για μια ιδιαίτερη ευαισθησία των μετωπιαίων λοβών στη χημειοθεραπεία [30] σε βλάβη των οποίων μπορεί να αποδοθεί τμήμα των γνωσιακών ελλειμμάτων των ασθενών. Ένας ακόμη παράγοντας ο οποίος μπορεί να ενοχοποιηθεί ως υπεύθυνος για τις γνωσιακές διαταραχές, είναι η βλάβη που προκαλείται στο DNA των κυττάρων. Η ακεραιότητα του ανθρώπινου γονιδιώματος είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου [31] και οι οξειδωτικές δυνάμεις είναι ένας κοινός παρανομαστής πρόκλησης βλαβών στο DNA [32] αλλά και ο πιο σημαντικός παράγοντας βλάβης του DNA των νευρικών κυττάρων [33]. Οι οξειδωτικές δυνάμεις εμφανίζονται λόγω της έκθεσης σε εξωγενείς τοξίνες [34] καθώς και μέσω παραγωγής ενδογενών τοξινών εξαιτίας του φυσιολογικού μεταβολισμού των νεοπλασματικών κυττάρων [33]. Τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα επιτυγχάνουν τον σκοπό τους μέσω της επίδρασης τους στη φυσιολογική λειτουργία του DNA των καρκινικών αλλά αναπόφευκτα και των φυσιολογικών κυττάρων [7] προκαλώντας ανεπιθύμητες παρενέργειες μέσα στις οποίες πιθανώς ανήκουν και οι γνωσιακές διαταραχές. Η ακριβής σύνδεση μεταξύ της βλάβης στο DNA και των διαταραχών στο νευρικό σύστημα δεν έχει διευκρινιστεί, αλλά έχει υποτεθεί ότι θα μπορούσε να οφείλεται στο αυξημένο ποσοστό απόπτωσης των κυττάρων εξαιτίας της μη διόρθωσης των βλαβών του μιτοχονδριακού DNA [35] ή στον τερματισμό της μεταγραφής του γενετικού υλικού και την απώλεια σημαντικών γονιδίων [32].

065 Το DNA μπορεί να επηρεαστεί από τη χημειοθεραπεία μέσω της μείωσης του μήκους της τελομεράσης, μιας ριβονουκλεοπρωτείνης υπεύθυνης για τη συνέχεια του πολλαπλασιασμού ενός κυττάρου και της χρωμοσωμιακής σταθερότητας του [36]. Τα περισσότερα νευρικά κύτταρα βρίσκονται σε μετα-μιτωτική κατάσταση αλλά τα κύτταρα της νευρογλοίας έχουν αυξημένη πολλαπλασιαστική ικανότητα και μπορούν να υποστούν βλάβη από τη χημειοθεραπεία και άλλους οξειδωτικούς παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν τη φυσιολογική δράση της τελομεράσης, κάτι που συνάδει με την εύρεση απομυελινωτικών νευρικών ινών μετά από χορήγηση χημειοθεραπείας [37]. Στα καρκινικά κύτταρα το μήκος της τελομεράσης ποικίλει [38] και η ισορροπία στη δράση της εξαρτάται τελικά από την ταχύτητα βράχυνσης και πολλαπλασιασμού του τελομερούς. Υπάρχουν πλέον ισχυρές ενδείξεις οι οποίες συνδέουν τη φλεγμονή με τον καρκίνο [39,40,41,42] τόσο ως προδιαθεσικό παράγοντα εμφάνισης μιας κακοήθειας, όσο και ως συνέπεια της εξέλιξης της νεοπλασίας. Πέρα από το ρόλο τους στις φλεγμονές, οι κυτοκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο σε λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος και στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης, οι οποίες σχετίζονται άμεσα με τις γνωσιακές λειτουργίες [43]. Έρευνες [42,43,44] έχουν αποδείξει ότι υπάρχει σημαντική επικοινωνία μεταξύ των κυτοκινών μέσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και όσων βρίσκονται εκτός αυτού μέσω διαφόρων μηχανισμών. Yπάρχουν ενδείξεις για αύξηση των επιπέδων της κυτοκίνης μετά από χορήγηση χημειοθεραπείας [4] αν και απαιτούνται περισσότερα δεδομένα που να επιβεβαιώνουν τη σχέση της χημειοθεραπείας με τα επίπεδα κυτοκίνης. Η σχέση μεταξύ των επιπέδων κυτοκίνης και των γνωσιακών διαταραχών είναι περισσότερο ξεκάθαρη σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται ανοσοθεραπεία [45,46] άμεσα εξαιτίας βλαβών στους υποδοχείς της γλουταμίνης και οξειδωτικών μηχανισμών και έμμεσα μέσω διαταραχών στην τροφικότητα και στη ρύθμιση του ύπνου [43]. Οι βλάβες σε διάφορα επίπεδα λειτουργίας του DNA (τελομεράση, διαίρεση γεννητικού υλικού, πρωτεινοσύνθεση) προκαλούν επίσης διαταραχή στη σύνθεση της κυτοκίνης, η οποία συνεχίζει τον κύκλο προκαλώντας νέες βλάβες στο DNA, φλεγμονή και αύξηση οξειδωτικής πίεσης [31,43], Oι γνωσιακές διαταραχές που παρατηρήθηκαν, ήταν ανεξάρτητες από τα ψυχολογικά συμπτώματα που επίσης εμφανίστηκαν εξαιτίας των θεραπειών. Υπάρχουν διάφορες έρευνες οι οποίες παρέχουν ενδείξεις συναισθηματικής αστάθειας των παιδιών με καρκίνο μετά το πέρας της θεραπείας [11,47] ενώ τα νεώτερα δεδομένα παρουσιάζουν αυξημένα ποσοστά επιπέδων άγχους και κατάθλιψης σε παιδιά με καρκίνο ήδη κατά τη διάρκεια της θεραπείας [11]. Τα επίπεδα άγχους και κατάθλιψης, προέβλεπαν σε ικανοποιητικό βαθμό την παραμονή των γνωσιακών συμπτωμάτων τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Η συναισθηματική δυσλειτουργία των παιδιών στο ψυχολογικό, κοινωνικό και πνευματικό επίπεδο παρεμποδίζει τη σωστή θεραπευτική προσέγγιση [48]. Η παρουσία διαφόρων ερευνών οι οποίες συσχετίζουν την κατάθλιψη και το άγχος με γνωσιακές διαταραχές [49,50,51] προσφέρουν μία ακόμη εξήγηση για την εμφάνιση γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με καρκίνο. Το γεγονός ότι τα συμπτώματα παραμένουν ακόμη και μετά την αντιμετώπιση της κατάθλιψης [52] πιθανώς να μπορεί να εξηγείται από την παραδοχή ότι η εμφάνιση των γνωσιακών διαταραχών δεν οφείλεται σε ένα ανεξάρτητο παράγοντα. Υπάρχουν άλλες πιθανές αιτίες της εμφάνισης γνωσιακών διαταραχών οι οποίες δεν έχουν αναλυθεί σε μεγάλο βαθμό. Έτσι η επίδραση της χημειοθεραπείας στον προερχόμενο από τον εγκέφαλο νευροτροφικό παράγοντα [53], ο οποίος φυσιολογικά σχετίζεται με τη νευρική αποκατάσταση και επιβίωση πρέπει να διερευνηθεί περισσότερο. Κάτι αντίστοιχο πρέπει να συμβεί με τον πολυμορφισμό των νευροδιαβιβαστών οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για τη φυσιολογική χημική σύνδεση και λειτουργία των νευρώνων, με τα δεδομένα της έρευνας στο επηρεασμένο από τη χημειοθεραπεία μόριο της κατεχολ-Ο-μεθυλτρανσφεράσης [54], να δείχνουν μειωμένη παραγωγή ντοπαμίνης και επομένως φτωχή εκτέλεση σε διάφορες γνωσιακές λειτουργίες. Αυτό που αξίζει επίσης να σημειώσουμε είναι η ύπαρξη γνωσιακών διαταραχών πριν από την έναρξη της θεραπείας για την αντιμετώπιση του όγκου [9,10,55] κάτι που υποδηλώνει την ανάγκη να πραγματοποιείται μια ευρύτερη ανάλυση των βιολογικών διαδικασιών της ανάπτυξης

H παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο

066 του καρκίνου αλλά και επίσης υποστηρίζει τμήμα από όσα αναλύθηκαν στην παρούσα εργασία, καθώς πολλές από τις πιθανές αιτίες (διαταραχές στο DNA, φλεγμονώδεις διεργασίες, ψυχολογικές διαταραχές) ήταν στοιχεία που επηρεάζονται και από τον ίδιο τον καρκίνο και όχι μόνο από τη θεραπεία του. Πολλοί από τους παραπάνω παράγοντες οι οποίοι σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία και τις γνωσιακές διαταραχές που προκαλεί, είναι ανεξάρτητοι υπεύθυνοι παράγοντες για την εμφάνιση της ίδια της νεοπλασίας.

Συμπεράσματα

Οι έρευνες γύρω από τις μακροχρόνιες επιπλοκές των θεραπειών του καρκίνου στο γνωσιακό επίπεδο, έχουν παρουσιάσει κάποιες ενδείξεις σχετικά με την παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών με δεδομένα τόσο άμεσης όσο και έμμεσης επίδρασης. Το γεγονός των αποκλίσεων στο επίπεδο της εμφάνισης και της σημαντικότητας των γνωσιακών διαταραχών υποδηλώνει την αλληλεπίδραση πολλών μηχανισμών και την παλυπαραγοντική αιτιολογία των αλλαγών στους υπεύθυνους για τις γνωσιακές λειτουργίες βιολογικούς μηχανισμούς μετά από τη θεραπεία για την αντιμετώπιση μη νευρολογικού καρκίνου.

Βιβλιογραφία

1. Ward E, DeSantis C, Robbins A, Kohler B, Ahmedin J. Childhood and adolescent cancer statistics, CA Cancer Journal for Clinicians, 2014; 64:83–103 2. Jain N, Brouwers P, Okcu M, Cirino P, Krull K. Sex- specific attention problems in long-term survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia, Cancer, 2009;15:115(18), 4238-45 3. Ashford, J., Schoffstall, C., Reddick, WE., Leone, C., Laningham, FH., Glass, JO. et al.

Attention and working memory abilities in children treated for acute lymphoblastic leukemia, Cancer, 2010; 116(19): 4638-45 4. Ahles T, Saykin A. Candidate mechanisms for chemotherapy-induced cognitive changes, Nat Rev Cancer, 2007; 7(3): 192-201 5. Kadan-Lottick NS, Zeltzer LK, Liu Q, Yasui Y, Ellenberg L, Gioia G et al. Neurocognitive functioning in adult survivors of childhood non-central nervous system cancers, J Natl Cancer Inst, 2010; 102(12): 881-93 6. Krull KR, Okcu MF, Potter B, Jain N, Dreyer Z, Kamdar K, Brouwers P.Screening for neurocognitive impairment in pediatric cancer long-term survivors. J Clin Oncol, 2008; 26(25): 4138-43 7. Verstappen CC, Heimans JJ, Hoekman K, Postma TJ. Neurotoxic complications of chemotherapy in patients with cancer: clinical signs and optimal management, Drugs, 2003; 63(15): 1549-63 8. Troy SM, Lucki I, Unruh MA, Cevallos WH, Leister CA, Martin PT et al. Comparison of the effects of zaleplon, zolpidem, and triazolam on memory, learning, and psychomotor performance, J Clin Psychopharmacol, 2000; 20(3): 328-37 9. Wefel J, Lenzi R, Theriault R, Buzdar A, Cruickshank S, Meyers C, Chemobrain’ in Breast Carcinoma?, Cancer, 2004; 101:466-475 10. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Cognitive impairment, fatigue and cytokine levels in patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome, Cancer, 2005; 104:788-793 11. Myers RM, Balsamo L, Lu X, Devidas M, Hunger SP, Carroll WL et al. A prospective study of anxiety, depression, and behavioral changes in the first year after a diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Cancer, 2014; 120(9):1417-25 12. Jenkins V, Shilling V, Deutsch G , Bloomfield D, Morris R, Allan S. et al. A 3-year prospective study of the effects of adjuvant treatments on cognition in women with early stage breast cancer, Br J Cancer, 2006; 27(6):828-34 13. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, et al. Cognitive functioning after adjuvant chemotherapy and/or radiation for early-stage breast cancer. Cancer. 2005; 104:2499–2507 14. Folstein M, Anthony JC, Parhad I, Duffy B, Gruenberg EM. The meaning of cognitive

067 impairment in the elderly, J Am Geriatr Soc, 1985; 33(4):228-35 15. Barsalou, LW. Grounded cognition: past, present, and future, Top Cogn Sci., 2010; 2(4):716-24 16. Joly F, Giffard B, Rigal O, De Ruiter MB, Small BJ, Dubois M. et al Impact of Cancer and Its Treatments on Cognitive Function: Advances in Research From the Paris International Cognition and Cancer Task Force Symposium and Update, Journal of pain and symptom management, 2012; 50(6):830–841 17. Kingma A, van Dommelen RI, Mooyaart EL, Wilmink JT, Deelman BG, Kamps WA. No major cognitive impairment in young children with acute lymphoblastic leukemia using chemotherapy only: a prospective longitudinal study, J Pediatr Hematol Oncol, 2002; 24:106–14 18. Bisen-Hersh EB, Hineline PN, Walker EA. Disruption of learning processes by chemotherapeutic agents in childhood survivors of acute lymphoblastic leukemia and preclinical models. J Cancer, 2011; 2:292-301 19. Rodgers J, Marckus R, Kearns P. Attentional ability among survivors of leukaemia treated without cranial radiation, Arch Dis Child, 2003; 88:147–150 20. Ahles TA, Root JC, Ryan EL. Cancer- and cancer treatment-associated cognitive change: an update on the state of the science, J Clin Oncol., 2012; 20 (30): 3675-86S 21. Nelson WL, Suls J. New approaches to understand cognitive changes associated with chemotherapy for non-central nervous system tumors, J Pain Symptom Manage, 2013; 46(5):707-21 22. Alvarez JA, Scully RE, Miller TL, Armstrong FD, Constine LS, Friedman DL, Lipshultz SE. Long-term effects of treatments for childhood cancers, Curr Opin Pediatr, 2007; 19(1):23–31 23. Butler RW, Haser JK. Neurocognitive effects of treatment for childhood cancer, Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 2006; 12(3):184-91 24. Janelsins M, Kesler S, Ahles T. Prevalence, mechanisms and management of cancer-related cognitive impairment, Int Rev Psychiatry, 2014; 26(1): 102–113 25. Mitsuki S, Diksic M, Conway T, Yamamoto YL, Villemure JG, Feindel W. Pharmacokinetics of 11C-labelled BCNU and SarCNU in gliomas studied by PET, J Neurooncol, 1991; 10(1): 47-55 26. Oden-Gangloff A, Di Fiore F, Bibeau F, Lamy A, Bougeard G , Charbonnier F. et al. TP53 mutations predict disease control in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab-based chemotherapy, Br J Cancer, 2009; 100:1330–1335 27. Inagaki M, Yoshikawa E, Matsuoka Y, Sugawara Y, Nakano T, Akechi T, et al. Smaller regional volumes of brain gray and white matter demonstrated in breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy, Cancer, 2007; 109:146–156 28. McDonald BC, Conroy SK, Ahles TA, West J, Saykin A. Gray matter reduction associated with systemic chemotherapy for breast cancer: a prospective MRI study, Breast Cancer Res Treat, 2010; 123:819–828 29. Lepage C, Smith A, Moreau J, Barlow-Krelina E, Wallis N, Collins B, et al. A prospective study of grey matter and cognitive function alterations in chemotherapy-treated breast cancer patients, SpringerPlus, 2014; 3:444 30. Kesler SR, Kent JS, O’Hara R. Prefrontal cortex and executive function impairments in primary breast cancer, Arch. Neurol, 2011; 68:1447–1453 31. Rolig RL, McKinno PJ. Linking DNA damage and neurodegeneration, Neurobiol Sci, 2000; 23:417–423 32. Caldecott KW. DNA single-strand breaks and neurodegeneration, DNA Repair, 2004; 3:875-82 33. Fishel ML, Vasko MR, Kelley MR. DNA repair in neurons: so if they don't divide what's to repair?, Mutat Res, 2007; 3:24-36 34. Abner CW, McKinnon PJ. The DNA double-strand break response in the nervous system, DNA Repair, 2004; 3(8-9):1141-7 35. Harrison J, Hollensworth SB, Spitz DR, Copeland WC, Wilson GL, LeDoux SP. Oxidative stress-induced apoptosis in neurons correlates with mitochondrial DNA base excision repair pathway imbalance, Nucleic Acids, 2005; 33(14): 4660-71 36. Shen J, Terry MB, Gurvich I, Liao Y, Senie RT, Santella RM. Short telomere length and breast cancer risk: A study in sister sets, Cancer Research, 2007; 67:5538-5544

H παθογένεια των γνωσιακών διαταραχών σε παιδιά με μη νευρολογικό καρκίνο

068 37. Saykin AJ, Ahles TA, McDonald, BC. Mechanisms of chemotherapy-induced cognitive disorders: Neuropsychological, pathophysiological, and neuroimaging perspectives, Seminars in Clinical Neuropsychiatry, 2003; 8(4): 201-216 38. Dahse R, Fiedler W, Ernst G. Telomeres and telomerase: biological and clinical importance, Clin Chem, 1997; 43(5):708-14 39. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet, 2001; 357(9255):539-45 40. de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immune system during cancer development, Nat Rev Cancer, 2006; 6(1):24-37 41. Elinav E, Nowarski R, Thaiss C, Hu B, Jin C, Flavell R. Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms, Nature Reviews Cancer, 2013; 13:759–771 42. Grivennikov G, Greten F, Karin M. Immunity, Inflammation, and Cancer Cell, 2010; 19;140(6): 883–899.

43. Wilson CJ, Finch CE, Cohen HJ. Cytokines and cognition-the case for a head-to-toe inflammatory paradigm, J Am Geriatr Soc, 2002; 50(12):2041-56 44. Kelley K., Bluthe RM, Dantzer R, Zhou JH, Shen WH, Johnson RW. Et al. Cytokineinduced sickness behavior, Brain Behav Immun, 2003; 17,(Suppl 1): S112–S118 45. Trask PC, Esper P, Riba M, Redman B. Psychiatric side effects of interferon therapy: prevalence, proposed mechanisms, and future directions, J Clin Oncol, 2000; 18:2316-2326 46. Scheibel RS, Valentine AD, O’Brien S, Meyers CA. Cognitive dysfunction and depression during treatment with interferon-alpha and chemotherapy, Journal of Neuropsychiatry & Clinical Neurosciences,2004; 16:185–91 47. Sung M, Phaik Y, Jui T, Pathy P, Fung D, Ang S et al. Effects of cognitive-behavioral therapy on anxiety in children with autism spectrum disorders: A randomized controlled trial, Children Psychiatry and Human Development, 2011; 42,: 634–649 48. Sohn IJ, Han JW, Hahn SM, Song DH, Lyu CJ, Cheon KA. Factors Associated with Emotional Distress in Children and Adolescents during Early Treatment for Cancer, Yonsei Med J, 2017; 58(4):816-822 49. Papazacharias A, Nardini M. The relationship between depression and cognitive deficits, Psychiatria Danubina, 2012; 24(1);179–182 50. Charney DS, Reynolds CF, Lewis L, Lebowitz BD, Sunderland T, Alexopoulos GS. Depression and Bipolar Support Alliance consensus statement on the unmet needs in diagnosis and treatment of mood disorders in late life, Archives of General Psychology, 2003; 60:664–72 51. Austin MP, Mitchell P, Goodwin GM. Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology, Br J Psychiatry, 2001; 178:200-6 52. Reppermund S, Ising M, Lucae, Zihl J. Cognitive impairment in unipolar depression is persistent and non-spesific: further evidence for the final common pathway disorder hypothesis.

Psychol. Med. 2009; 39:603–614 53. Pang PT, Lu B. Regulation of late-phase LTP and long-term memory in normal and ageing hippocampus: role of secreted proteins tPA and BDNF, Age Res Rev, 2004; 3:407–430 54. Savitz J, Solms M, Ramesar R. The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT, and BDNF, Genes Brain Behav, 2006; 5:311–328 55. Saykin A, de Ruiter M, McDonald B, Deprez S, Silverman D. Neuroimaging Biomarkers and Cognitive Function in Non-CNS Cancer and Its Treatment: Current Status and Recommendations for Future Research, Brain Imaging Behav, 2013; 7(4): 363–373.

069

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

070

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells: Περιγραφή δύο περιπτώσεων και ανασκόπηση βιβλιογραφίας

Αλληλογραφία Βασίλειος Μαριάς Αρτέμιδος 51, Γλυφάδα 16674 Τ. 6945901994 e-mail: basmar1a@otenet.gr

Βασίλειος Μαριάς, Ειρήνη Τσούτσου, Ελένη Φρυσίρα

Περίληψη

Το Hay-Wells σύνδρομο (HWs) αποτελεί σπάνια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αγκυλοβλέφαρο, σχιστία χείλους ή/και υπερώας και εξωδερμική δυσπλασία. Προκαλείται από μεταλλάξεις στο Tumor Protein 63 (TP63) γονίδιο και κληρονομείται με τον αυτόσωμο επικρατητικό τρόπο. Περιγράφουμε 2 νέες περιπτώσεις ασθενών με HWs οι οποίοι παραπέμφθηκαν για γενετική εκτίμηση λόγω ιστορικού πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών. Η αλληλούχιση του γονιδίου ανίχνευσε τις υπεύθυνες μεταλλάξεις και επιβεβαίωσε την αρχική κλινική υποψία για το σύνδρομο. Ο μοριακός έλεγχος των γονέων τους ήταν φυσιολογικός, χαρακτηρίζοντας έτσι τις μεταλλάξεις σαν νέες και παθογόνες. Η ταυτοποίηση νέων μεταλλάξεων σε σπάνια γενετικά σύνδρομα επιτρέπει την ακριβή συσχέτιση γονότυπουφαινότυπου. Πολυεπιστημονική ομάδα παρακολουθεί και αντιμετωπίζει τους ασθενείς αυτούς. Λέξεις κλειδιά: σύνδρομο Hay-Wells, αγκυλοβλέφαρο, εξωδερμική δυσπλασία, μετάλλαξη, TP63 γονίδιο

Βασίλειος Μαριάς Ειρήνη Τσούτσου Ελένη Φρυσίρα Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Χωρέμειο Ερευνητικό Εργαστήριο, Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία", Αθήνα

CASE REPORTS

071 Correspondence Vasileios Marias 51 Artemidos street, Glyfada 16674 T. +306945901994 e-mail: basmar1a@otenet.gr

Novel mutations in the TP63 gene associated with the Hay-Wells syndrome: presentation of two cases and bibliography review Vasileios Marias, Eirini Tsoutsou, Helen Fryssira

Abstract

Hay-Wells syndrome is a rare genetic disorder characterized by Ankyloblepharon Filiforme Adnatum (AFA), cleft lip and/or palate and ectodermal dysplasia. Mutations in Tumor Protein P63 (TP63) gene are the cause of the syndrome, which is inherited in an autosomal dominant manner. We report two new cases with Hay-Wells syndrome that were evaluated in our clinic because of multiple congenital anomalies. Pathogenic variants were detected by direct sequencing of the gene and confirmed our initial clinical diagnosis. These variants were not present in the analysis of all parents, proving their de novo origin and pathogenicity. The identification of novel mutations in rare genetic disorders allows a precise genotype-phenotype correlation of these conditions. A multidisciplinary team monitors and treats these patients.

Key words: Hay Wells syndrome, ankyloblepharon, ectodermal dysplasia, mutation, Tumor Protein P63

Εισαγωγή

Το σύνδρομο Hay-Wells (HWs) είναι μια σπάνια γενετική ανωμαλία η οποία χαρακτηρίζεται από την τριάδα αγκυλοβλεφάρου, σχιστιών και εξωδερμικών ανωμαλιών. Η πρώτη περιγραφή του συνδρόμου έγινε από τον Hay-Wells το 1976 και ο επιπολασμός του υπολογίζεται στα 4.4 περιστατικά ανά 100.000 νεογέννητα (1). Ανήκει στα σύνδρομα εξωδερμικής δυσπλασίας που αφορούν διαταραχές εμβρυογένεσης όπως στο δέρμα, στα νύχια, στα μαλλιά, στα δόντια και τους ιδρωτοποιούς αδένες. H γενετική αιτιολογία του συνδρόμου οφείλεται σε μεταλλάξεις στο TP63 (tumor protein 63) γονίδιο το οποίο βρίσκεται στο 3q28 χρωμόσωμα (2). Περιγράφουμε δύο περιστατικά HWs τα οποία εκτιμήθηκαν στο Ιατρείο Γενετικής λόγω ιστορικού συγγενών ανωμαλιών στη γέννηση. Η αρχική κλινική υποψία για το σύνδρομο, επιβεβαιώθηκε με τον μοριακό έλεγχο του γονιδίου και την ανίχνευση παθογόνου μετάλλαξης υπεύθυνης για την διαταραχή.

Vasileios Marias Eirini Tsoutsou Helen Fryssira Department of Medical Genetics, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, “Agia Sophia” Children’s Hospital, Athens

Παρουσίαση περιστατικού 1

Άρρεν βρέφος ηλικίας 9 μηνών με ιστορικό σχιστίας και αμφοτερόπλευρου αγκυλοβλεφάρου στη γέννηση παραπέμφθηκε για γενετική εκτίμηση. Η σύλληψη ήταν φυσιολογική και δεν αναφερόταν συγγένεια μεταξύ των γονέων. Η μητέρα λάμβανε θυροξίνη λόγω υποθυρεοειδισμού. Γεννήθηκε με καισαρική τομή λόγω παράτασης της κύησης και χωρίς περιγεννητικά προβλήματα. Είναι το 2ο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων. Το αγκυλοβλέφαρο αποκαταστήθηκε χειρουργικά αμέσως μετά την γέννηση. Κατά την αντικειμενική εξέταση παρατηρήθηκαν: σχιστία της μαλθακής υπερώας, ήπια δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου (κοντό φίλτρο μύτης, μικρογναθία και χαμηλή πρόσφυση ώτων), αραιά και εύθραυστα μαλλιά, ονυχοδυστροφία και συνδακτυλία 2ου-3ου

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells

072 δακτύλου άκρου ποδός. Η σωματομετρική και ψυχοκινητική εξέλιξη ήταν φυσιολογικές. Ο οφθαλμολογικός έλεγχος ανέδειξε αμφοτερόπλευρη απόφραξη του δακρυϊκού πόρου και ο υπέρηχος καρδιάς ανοικτό ωοειδές τρήμα και μικρό ανοικτό βοτάλειο πόρο. Ο κλασσικός καρυότυπος ήταν φυσιολογικός (46,ΧΥ).

Παρουσίαση περιστατικού 2

Αγόρι ηλικίας 16 ετών με ιστορικό πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών παραπέμφθηκε για γενετική εκτίμηση. Η σύλληψη, κύηση και τοκετός καθώς και το οικογενειακό ιστορικό αναφέρονταν φυσιολογικά. Στη γέννηση παρουσίαζε αμφοτερόπλευρα αγκυλοβλέφαρο, σχιστία χείλους και υπερώας με υποπλασία της άνω γνάθου. Στο ατομικό αναμνηστικό αναφερόταν ανά συστήματα τα κάτωθι: • ΩΡΛ: Συχνές και σοβαρές ωτίτιδες λόγω στενών ακουστικών πόρων και μόνιμη νευροαισθητήριος βαρηκοΐα υψηλών συχνοτήτων.

• Ουρογεννητικό: σοβαρή οσχεοποίηση του πέους με σοβαρή φίμωση και στενό στόμιο ουρήθρας. Ο αριστερός νεφρός παρουσίαζε ελαφρά διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος με λέπτυνση του παρεγχύματος. Ο δεξιός ήταν δυσπλαστικός με μικρή λειτουργική συμμετοχή. Το δυναμικό σπινθηρογράφημα ανέδειξε προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας.

• Δέρμα/νύχια: Επανειλημμένες λοιμώξεις δέρματος, έντονη υπερκεράτωση με φλεγμονή του τριχωτού της κεφαλής και έμπυο, παρωνυχία.

• Οφθαλμοί: Αμφοτερόπλευρη ατρησία των δακρυϊκών πόρων με ξηροφθαλμία. Ο πλήρης καρδιολογικός έλεγχος και καρυότυπος ήταν φυσιολογικά (46,ΧΥ). Κατά την κλινική εξέταση παρατηρήθηκαν χαρακτηριστικά σοβαρής εξωδερμικής δυσπλασίας με ολική αλωπεκία, απουσία φρυδιών και ελάττωση των βλεφαρίδων, υποϊδρωσία, λεπτό και ξηρό δέρμα, δυσπλασία δοντιών και μερική ανοδοντία και τέλος απουσία νυχιών με ονυχοδυστροφία. Τα κάτω άκρα εμφάνιζαν συνδακτυλίες. Η σωματομετρική ανάπτυξη και η νοημοσύνη ήταν φυσιολογικές. Στον ασθενή είχαν γίνει επανειλημμένες χειρουργικές επεμβάσεις για την αποκατάσταση των σχιστιών και ουρολογικών ανωμαλιών. Επίσης κάνει συνεχείς λογοθεραπευτικές παρεμβάσεις λόγω των σοβαρών διαταραχών στην ομιλία και έκφραση του λόγου. Η διάγνωση και στα δύο περιστατικά βασίστηκε στη χαρακτηριστική κλινική τριάδα του αγκυλοβλεφάρου, των σχιστιών και εξωδερμικών δυσπλασιών, η οποία παραπέμπει στο σπάνιο γενετικό σύνδρομο Hay-Wells η AEC σύνδρομο (Ankyloblepharon-Ectodermal dysplasia-Cleft lip/palate syndrome). Συστήθηκε στοχευμένος μοριακός έλεγχος του TP63 γονιδίου με αλληλούχιση όλων των εξονίων καθώς και των θέσεων συνένωσης εξονίων-ιντρονίων για την ανίχνευση παθογόνων παραλλαγών. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την διάγνωση και ήταν τα εξής:

Περιστατικό

Μετάλλαξη

1

Ετερόζυγη παρερμηνεύσιμη παθογόνος μετάλλαξη TP63:c.951C>A (TP63:p.Asn317Lys) στο εξόνιο 7

2

Ετερόζυγη παρερμηνεύσιμη παθογόνος μετάλλαξη TP63:c.1751T>G (TP63:p.Leu584Ag) στο εξόνιο 14

073 Συζήτηση

Το αγκυλοβλέφαρο (Ankyloblepharon Filiforme Adnatum-AFA) είναι η μερική ή πλήρης προσκόλληση των άνω και κάτω βλεφάρων με τη μορφή ταινιών (Εικόνα 1). Η προσκόλληση αυτή συμβαίνει φυσιολογικά έως τον 5ο μήνα της ενδομήτριας ζωής όπου και διαχωρίζεται αυτόματα (1). Το AFA συνήθως είναι συγγενές και συνδρομικό και σπανιότερα μπορεί να παρατηρηθεί δευτεροπαθώς μετά από φλεγμονές ή χημικά τραύματα του οφθαλμού. Εικόνα 1: Ankyloblepharon Filiforme Adnatum-AFA [13,14]

Τα σύνδρομα στα οποία παρατηρείται το AFA και πρέπει να διαφοροδιαγνωστούν από το HWs είναι τα εξής (3): 1. Τρισωμία 18 (σύνδρομο Edward’s): Χρωμοσωμική ανωμαλία με επιπολασμό 1 στα 5.000 ζώντα νεογνά. Παρουσιάζει ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης με πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες. Μόνο το 5-10 % επιβιώνουν μετά το πρώτο έτος ζωής και με σοβαρή πνευματική καθυστέρηση. Στη νεογνική ηλικία εμφανίζουν χαρακτηριστική εφίππευση των δακτύλων του χεριού (Εικόνα 2). Εικόνα 2: Εφίππευση δακτύλων [15]

2. Popliteal pterygium syndrome: Αυτόσωμο επικρατητικό (ΑΕ) σύνδρομο με επιπολασμό 1/300.000 νεογέννητα. Παρουσιάζει σχιστίες, υποπλασία έσω και έξω γεννητικών οργάνων και το χαρακτηριστικό ιγνυακό πτερύγιο (Εικόνα 3). Εικόνα 2: Ιγνυακό πτερύγιο [21]

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells

074 3. Bartsocas - Papas syndrome: Σπάνιο αυτόσωμο υπολειπόμενο (ΑΥ) σύνδρομο, συχνά θανατηφόρο με σοβαρές δυσμορφίες κρανίου και προσώπου (Εικόνα 4α) καθώς και ανωμαλίες άκρων και γεννητικού συστήματος (Εικόνα 4β). Εικόνα 4α: ΑFA, σοβαρές σχιστίες/δυσμορφίες προσώπου [16].

4β: πτερύγιο και ολική συνδακτυλία άκρων [16]

4. Curly Hair - Ankyloblepharon - Nail Dysplasia Syndrome (CHANDS): ΑΥ γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από εύθραυστα και σγουρά μαλλιά (Εικόνα 5α), AFA και ονυχοδυσπλασία (Εικόνα 5β). Δεν εμφανίζει σχιστίες, ανωμαλίες άκρων και δερματικές διαβρώσεις. Εικόνα 5α: Σγουρά/εύθραστα μαλλιά [17].

5β: Ονυχοδυσπλασία [17]

5. Van der Woude syndrome: Αυτοσωμικό επικρατές σύνδρομο με συχνότητα στο γενικό πληθυσμό που ποικίλλει από 1/35.000 έως 1/100.00 άτομα. Παρατηρούνται σχιστίες χείλους ή/και υπερώας και χαρακτηριστικά εντυπώματα στην μεσότητα του άνω χείλους (Εικόνα 6). Εικόνα 6: Εντύπωμα χείλους [18]

075 6. Blepharon-cheilo-dontic syndrome: Άγνωστου επιπολασμού γενετική ανωμαλία που κληρονομείται με τον ΑΕ τρόπο. Έως σήμερα έχουν περιγραφεί 50 περιπτώσεις στην ιατρική βιβλιογραφία. Εμφανίζει χαρακτηριστικές ανωμαλίες από τα βλέφαρα, όπως εκτρόπιο, ευρυβλέφαρο και λαγόφθαλμο (Εικόνα 7), ολιγοδοντία και σχιστίες. Λιγότερο συχνά παρατηρείται AFA. Επίσης αναφέρονται ατρησία του ορθού, δυσγενεσία θυρεοειδούς, δυσμορφίες άκρων και δισχιδής ράχη. Εικόνα 7: Εκτρόπιο/ευρυβλέφαρο [19]

Τέλος έχουν αναφερθεί περιστατικά δυσγενεσίας της ίριδας/κερατοειδούς και βρεφικού γλαυκώματος που μπορεί να συνοδεύονται από AFA (4). Σε όλες τις περιπτώσεις αμέσως μετά τη γέννηση γίνεται χειρουργική αφαίρεση αυτού, έτσι ώστε να μην διαταράσσεται η όραση του νεογέννητου. Κλινική εικόνα HWs (2,5): Το αγκυλοβλέφαρο παρότι παθογνωμικό εύρημα του συνδρόμου συναντάται στο 70% των περιπτώσεων, ενώ η σχιστία χείλους ή/και υπερώας στο 100%. Οι εκδηλώσεις από το δέρμα παρατηρούνται στην πλειονότητα των ασθενών και εκδηλώνονται σαν επιφανειακές διαβρώσεις ήπιας έως απειλητικής για τη ζωή σοβαρότητας, κυρίως στο τριχωτό της κεφαλής (Εικόνα 8), με τις σοβαρές περιπτώσεις να οδηγούν σε ουλώδη αλωπεκία και υποτρίχωση. Συχνές είναι οι υποτροπές των διαβρώσεων αυτών, οι βακτηριακές επιμολύνσεις, η επέκταση τους στον τράχηλο, πέλματα, παλάμες, πτυχές και οι διαταραχές της χρωστικής με συνηθέστερη την υπόχρωση (6), (Εικόνα 9). Εικόνα 8: Διαβρώσεις δέρματος [6]

Εικόνα 9: Υποχρωματικές βλάβες [3]

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells

076 Συγγενές ερυθρόδερμα παρατηρείται στο 70-90% των νεογνών και ενίοτε μπορεί να καλύπτονται από κολλοειδή μεμβράνη, για αυτό και πρέπει να γίνεται διαφορική διαγνωστική από την πομφολυγώδη επιδερμόλυση και ιχθύαση αντίστοιχα. Συχνά απαντάται ονυχοδυστροφία (Εικόνα 10α), όπως και μικρά, κυρτά η απόντα νύχια (Εικόνα 10β). Τα μαλλιά, βλέφαρα και φρύδια είναι εύθραυστα, αραιά και ξανθά η μπορεί να απουσιάζουν εντελώς. Αραιά, κωνικά δόντια και υποδοντία χαρακτηρίζουν τους ασθενείς με HWs. Εικόνα 10α: Ονυχοδυστροφία [20].

10β: Έλλειψη νυχιών [20]

Υποϊδρωσία αναφέρεται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς και εκδηλώνεται σαν δυσανεξία στη ζέστη και αδυναμία να ιδρώσουν. Οι κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες ποικίλλουν σε συχνότητα εμφάνισης: υποπλασία άνω γνάθου (94%), λεπτό άνω χείλος (82%), ευρεία ρίζα μύτης (76%), μικρογναθία (65%), τρυσμός (44%), μικροστομία, υποπλαστικά πτερύγια. Συχνά απαντάται ατρησία η απόφραξη των δακρυϊκών πόρων. Οι στενοί ακουστικοί πόροι δημιουργούν συχνές και υποτροπιάζουσες ωτίτιδες. Η απώλεια ακοής (>90% αγωγιμότητας) προκαλεί δευτεροπαθώς καθυστέρηση στο λόγο. Η συχνότερη δυσμορφία άκρων είναι η συνδακτυλία με ή χωρίς καμπτοδακτυλία. Τέλος υποσπαδίας εμφανίζεται στο 80% των περιπτώσεων. Αναφέρονται ήπιες συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες όπως μεσοκοιλιακή επικοινωνία και ανοικτός βοτάλειος πόρος. Το νοητικό πηλίκο των ασθενών αυτών κυμαίνεται στα φυσιολογικά όρια και περιστασιακά καθυστερεί η ανάπτυξη τους. Οι ψυχολογικές διαταραχές είναι συνήθεις και είναι απόρροια των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών του συνδρόμου. Γενετική του HWs (2,7): Παρερμηνεύσιμες ετερόζυγες μεταλλάξεις στο tumor protein p63 γονίδιο (TP63) είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση του συνδρόμου. Κληρονομείται με τον ΑΕ τρόπο και η συχνότητα του είναι ίδια στα δύο φύλα. Στο 70% των περιπτώσεων οι μεταλλάξεις είναι νέες (de novo) και στο 30% υπάρχει ένας πάσχων γονέας. Μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο προκαλούν έξι συνολικά σύνδρομα με φαινοτυπική αλληλοεπικάλυψη αλλά και με ευρήματα μοναδικά για το καθένα (Πίνακας 1). Τα TP63 σχετιζόμενα σύνδρομα παρουσιάζουν σαφή συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου.

077 Πίνακας 1: Φαινότυπος των TP63 σχετιζόμενων συνδρόμων (2) Εύρημα

AEC

ADULT

EEC3

EEC3

SHFM4

ISCLPS

Εξωδερμική δυσπλασία

++

+

+

-

-

-

Υποϊδρωσία

+++

++

-

-

-

-

Δυσπλασία νυχιών

+++

+

++

+

-

-

Ανωμαλίες μαλλιών

++

+

++

-

-

-

Ανωμαλίες δοντιών

++

+

+

+

-

-

Σχιστίες

+++

-

++

+

-

+++

Δυσμορφίες άκρων

++ Σ

+ Σ

+++ Ε

+++ Ε+Σ

+++ Ε+Σ

-

Ατρησία δακρυϊκού πόρου

++

++

+++

++

-

-

Διαβρώσεις δέρματος

+++

-

-

-

-

-

Υπόχρωση

++

+

+

-

-

-

Υποσπαδίας

++

-

+

-

-

-

Τρυσμός

+

-

-

-

-

-

Φακίδες

-

+++

-

-

-

-

Υποπλασία μαστών

-

++

-

+++

-

-

Υποπλασία θηλών

-

++

-

+++

-

-

Αγκυλοβλέφαρο

++

-

-

-

-

-

TP63 σχετιζόμενα σύνδρομα: AEC syndrome (Hay-Wells syndrome), Ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip/palate syndrome 3 (EEC3), Acro, dermato, ungual, lacrimal, tooth syndrome (ADULT syndrome), Limbmammary syndrome (LMS), Split-hand/Split-foot malformation type 4 (SHFΜ4), Isolated cleft lip/ cleft palate (ISCLPS). Ε= εκτροδακτυλία, Σ= συνδακτυλία.

Το ΤΡ63 γονίδιο παράγει την p63 πρωτεΐνη η οποία αποτελεί σημαντικό μεταγραφικό παράγοντα που ρυθμίζει πολλές κυτταρικές δραστηριότητες όπως ο πολλαπλασιασμός, η συντήρηση, διαφοροποίηση, προσκόλληση και απόπτωση. Είναι ο κύριος ρυθμιστής της εμβρυϊκής ανάπτυξης και της διαφοροποίησης των κυττάρων του εξωδέρματος. Μαζί με τον FGF8 (Fibroblast Growth Factor 8) παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση της AER (Apical Ectodermal Ridge) των άκρων. Η AER αποτελεί δομή που σχηματίζεται από το εξώδερμα στο περιφερικό τμήμα κάθε άκρου και λειτουργεί σαν κέντρο σηματοδότησης έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η κανονική ανάπτυξη του. Ο FGF8 είναι μόριο σηματοδότησης που

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells

078 καθορίζει τον τύπο και τον αριθμό των άκρων. Το ΤΡ63 είναι ομόλογο του αρχέγονου ΤΡ53 ογκοκατασταλτικού γονιδίου, με μεγάλη πλειοτροπική δράση (8). Τα p53 και p63 γονίδια έχουν κοινές τρεις περιοχές: την περιοχή διενεργοποίησης (TA - transactivation domain), δέσμευσης του DNA (DNA-binding domain) και τετραμερισμού (tetramerization domain). Υπάρχει μια 4η περιοχή η Sterile alpha motif domain (SAM) παρούσα μόνο στην α-ισόμορφή του p63 (9). Η περιοχή αυτή επηρεάζει την αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών και βρίσκεται σε πάνω από 40 πρωτεΐνες οι οποίες συμμετέχουν στη ρύθμιση της ανάπτυξης. Το γονίδιο χρησιμοποιεί 2 διαφορετικές θέσεις έναρξης μεταγραφής Ρ1 και Ρ2 (Εικόνα 11a) και έτσι υπόκειται σε εκτενές εναλλακτικό μάτισμα το οποίο δημιουργεί τουλάχιστο έξι p63 ισόμορφές με διαφορετικό είτε N-τελικό άκρο: ΤΑ - p63 και ΔΝ - p63 ισόμορφή, είτε C-τελικό άκρο: α, β, γ ισόμορφές (Εικόνα 11b). Εικόνα 11a: Θέσεις έναρξης μεταγραφής (P1,P2) και εναλλακτικού ματίσματος (α,β,γ) του TP63 γονιδίου 11b: Ισομορφές της p63 πρωτεΐνης [10]

Συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου (5,7): Οι μεταλλάξεις συμβαίνουν σε δύο ισόμορφές της πρωτεΐνης: την ΤΑ-p63α ισόμορφή πολύ σημαντική για την ανάπτυξη της καρδιάς και τη φυσιολογική γήρανση και την ΔΝ-p63α ισόμορφή σημαντική για την ανάπτυξη του δέρματος. Η τελευταία στερείται TA περιοχής, έχει 39 αμινοξέα λιγότερα και παρουσιάζει εναλλακτική Ν-τελική ΤΑ περιοχή, την ΤΑ2. Η ΔΝ - p63α ισόμορφή είναι η κυρίαρχη ισόμορφη στην ώριμη επιδερμίδα. Μετάλλαξη σε αυτή καταστέλλει την Zinc Finger 750 πρωτεΐνη και οδηγεί σε ελαττωματική διαφοροποίηση της επιδερμίδας (11). Η περιοχή του ΤP63 γονιδίου όπου ανιχνεύεται η μετάλλαξη χαρακτηρίζει το κάθε σύνδρομο (Εικόνα 12).

079 Εικόνα 12: Τυπικές και συχνές παθογόνες μεταλλάξεις που έχουν ταυτοποιηθεί στα TP63 σχετιζόμενα σύνδρομα. Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με το AEC ή Hay-Wells σύνδρομο συμβαίνουν κατά πλειοψηφία στην SAM περιοχή (82%) και λιγότερο συχνά στην ΤΑ2 περιοχή (18%) [2].

Μοριακή διάγνωση TP63 σχετιζόμενων συνδρόμων (5): Ο μοριακός έλεγχος του γονιδίου με τεχνικές αλληλούχισης όλων των εξονίων (WES - whole exome sequencing) ανιχνεύει παθογόνες μεταλλάξεις κατά πλειονότητα. Πολύ σπάνια ακολουθεί γονιδιακός έλεγχος για ελλείμματα ή διπλασιασμούς, με τεχνικές όπως MLPA η μικροσυστοιχίες στοχευμένου γονιδίου (12). Θεραπεία-Πρόγνωση HWs (5): Η πρόγνωση του συνδρόμου είναι σχετικά καλή. Ομάδα ειδικών που αποτελείται από κλινικό γενετιστή, δερματολόγο, ΩΡΛ, οφθαλμίατρο, οδοντίατρο/ ορθοδοντικό, πλαστικό χειρουργό, γαστρεντερολόγο, λογοθεραπευτή και ψυχίατρο, παρακολουθεί και αντιμετωπίζει αυτούς τους ασθενείς. Η επανορθωτική πλαστική χειρουργική των συγγενών ανωμαλιών αποτελεί την κύρια θεραπεία του συνδρόμου. Συνεχής ψυχολογική υποστήριξη είναι αναγκαία μιας και τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά προκαλούν δυσχερή κοινωνικοποίηση, χαμηλή αυτοεκτίμηση και αυτοπεποίθηση, καθώς και αδυναμία αποδοχής της εξωτερικής εμφάνισης. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στους ασθενείς με σοβαρές δερματικές διαβρώσεις γιατί βρίσκονται σε κίνδυνο για ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αφυδάτωση, δυστροφία, δευτερογενείς λοιμώξεις και σηψαιμία. Η κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών των επιπλοκών είναι απαραίτητη. Προγεννητικός έλεγχος ρουτίνας για τα TP63 σχετιζόμενα σύνδρομα δεν είναι απαραίτητος αφού υπάρχει συμπτωματική θεραπεία και αφορά παιδιά με φυσιολογική νοημοσύνη. Όταν υπάρχει γνωστή παθογόνος μετάλλαξη στην οικογένεια υπάρχει η δυνατότητα προγεννητικού ή προεμφυτευτικού ελέγχου μετά από γενετική συμβουλευτική.

Συμπέρασμα

Η διάγνωση σπάνιων γενετικών συνδρόμων όπως το HWs βασίζεται στην λεπτομερή κλινική εξέταση και εμπειρία στην δυσμορφολογία. Οι νέες τεχνικές μοριακού ελέγχου ανιχνεύουν την γενετική διαταραχή επιτρέποντας έτσι την πιο ακριβή συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου. Ο κλινικός γενετιστής θέτει τη διάγνωση και συντονίζει μια ομάδα πολλών ειδικοτήτων που παρακολουθεί και θεραπεύει τους ασθενείς αυτούς.

Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP63 σχετιζόμενες με την εμφάνιση Συνδρόμου Hay-Wells

080 Βιβλιογραφία

1. Michael Koubek, Kristýna Strakošová, Juraj Timkovič, Dagmar Grečmalová, Aneta Orlíkováb, Hana Burčková et al. A rare form of ankyloblepharon filiforme adnatum associated with the Hay–Wells syndrome and a c.1709T>C mutation on the TP63 gene. Ophthalmic Genetics.

2017: Webpage: https://doi.org/10.1080/13816810.2017.1401091.

2. TP63-related disorders-GENE Reviews-NCBI bookshelf.

Webpage: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK43797/#aec 3. Shilpa Elizabeth Kuruvilla, Arathi Roddam Simha. A rare variant of ankyloblepharon filiforme adnatum associated with skin hypo pigmentation: A case report from South India. Indian Journal of Ophthalmology 2016; 64:241-3.

4. Scott MH, Richard JM, Farris BK. Ankyloblepharon filiforme adnatum associated with infantile glaucoma and iridogoniodysgenesis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1994; 31(2):9395.

5. OMIM Clinical Synopsis # 106260-AEC syndrome.

6. Aimee S. Payne, Albert C. Yan, Erum Ilyas, Weijie Li, John T. Seykora, Terri L. Young et al. Two Novel TP63 Mutations Associated With the Ankyloblepharon, Ectodermal Defects, and Cleft Lip and Palate Syndrome. A Skin Fragility Phenotype. Arch Der.2005; 141(12):15671573.doi:10.1001/archderm.141.12.1567.

7. Tumor Protein p63; TP63- OMIM #603273.

8. Dario J. de Freitas Rosa, Marcelino Pereira Martins Neto, Aloiso Gamonal, Ronaldo Figueiredo Machado, Alessandra Almeida Montenegro de Sa. Hay-Wells syndrome: a case report. An Bras Dermatology. 2010; 85(2):232-5.

9. John A. McGrath, Pascal H.G. Duijf, Volker Doetsch, Alan D. Irvin, Rob de Waal, Kaate R.J. Vanmolkot et al. Hay-Wells syndrome is caused by heterozygous missense mutations in the SAM domain of p63. Human Molecular Genetics, 2001, Vol.10, No3:221-229.

10. F Murray-Zmijewski, D P Lane, J-C Bourdon.P53/p63/p73 isoforms: an orchestra of isoforms to harmonise cell differentiation and response to stress. Cell death and Differentiation 13, 962-972 (2006).

11. Zarnegar BJ, Webster DE, Lopez-Pajares V, Vander Stoep Hunt B, Qu K et al. Genomic profiling of a human organotypic model of AEC syndrome reveals ZNF750 as an essential downstream target of mutant TP63. Am J Hum Genet. 2012; 91:435-43.

12. Aradhya S, Lewis R, Bonaga T, Nwokekeh N, Stafford A, Boggs B et al. Exon level array CGH in a large clinical cohort demonstrates increased sensitivity of diagnostic testing for Mendelian diseases. Genet Med, 2012; 14:594-603.

13. Ram Lal Sharma, Sunil Chauhan, Deepti Parmar. Ankyloblepharon Filiforme Adnatum Associated with Bilateral Cleft Lip and Palate: A Rare Case.

Webpage: http://dx.doi.org/10.7869/djo.175 14. Chandana Chakraborti, Krittika Pal Chaudhury, Jayanta Das, and Arnab Biswas, Ankyloblepharon Filiforme Adnatum: Report of Two Cases, Middle East Afr J Ophthalmol. 2014 Apr-Jun; 21(2): 200–202.

15. Trisomy 18. Genetics Home Reference, NIH. 16. E.M. Abdalla and H. Morsy. Bartsocas-Papas Syndrome: Unusual findings in the first reported Egyptian family. Case reports in genetics. Volume 2011, Article ID 428714.

Webpage: doi: 10.1155/2011/428714.

17. Busa T, Jeraiby M, Clemenson A, Manouvrier S, Granados V, Phillip N, Touraine R. Confirmation that RIPK4 mutations cause not only Bartsocas-Papas syndrome but also CHAND syndrome. American Journal of Medical Genetics. 2017 Nov; 173(11):3114-3117.

18. Abdurrazaq Olanrewaju Taiwo, Ramat Oyebunmi Braimah, Adebayo Aremu Ibikunle, Amidu Omotayo Sulaiman.

Rare presentation of Van der Woude syndrome in a mother and child: A case report from SubSaharan Africa.

Year: 2017, Volume: 4, Issue: 1, Page: 55-57.

19. Robert C. Kersten, Hugo WA Henderson, J Richard O. Collin. Lids: Congenital and acquired abnormalities-practical management, Chapter 19.

081 20. P. Garcia-Martin, A. Hernandez-Martin, A. Torello. Ectodermal Dysplasias: A clinical and molecular review, Actas Dermo-Sifiliografics. 2013; 104(6):451-470.

21. Al Kaissi A , Kenis V, Laptiev S, Ghachem MB, Klaushofer K, Ganger R, Grill F. Is webbing (pterygia) a constant feature in patients with Escobar syndrome? Orthop Surg. 2013 Nov;5(4):297-301.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

082

Πλευροπνευμονικό βλάστωμα που υποτροπιάζει ως πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα και η συσχέτισή του με τρεις καλοήθεις βλάβες

Αλληλογραφία Βασιλική Σωτηρία Τζότζολα Τ. 6947070973 e-mail: vtzotzola@gmail.com

Βασιλική Σωτηρία Τζότζολα, Ιωάννης Π. Παναγιώτου, Χαρίκλεια Κελαΐδη, Σοφία Πολυχρονοπούλου

Περίληψη

Εισαγωγή: Το πλευροπνευμονικό βλάστωμα είναι ένας σπάνιος όγκος της παιδικής ηλικίας, που συχνά συσχετίζεται με άλλες νεοπλασίες στα πλαίσια συνδρόμου νεοπλασματικής προδιάθεσης. Έως τώρα δεν έχει περιγραφεί στην βιβλιογραφία υποτροπή του ή συσχέτισή του με πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα. Συνολικά έχουν περιγραφεί ελάχιστες περιπτώσεις πλειομορφικού ραβδομυοσαρκώματος σε παιδιά, καθώς είναι κατεξοχήν κακοήθης όγκος των ενηλίκων. Μέθοδος/Αποτελέσματα: Κορίτσι 2,5 ετών με ιστορικό πολύχωρης νεφρικής κύστης σε ηλικία 18 μηνών, διαγνώσθηκε και αντιμετωπίστηκε για πλευροπνευμονικό βλάστωμα δεξιού κάτω πνευμονικού λοβού. Δέκα μήνες αργότερα υποτροπίασε στην ίδια εντόπιση με ιστολογία πλειομορφικού ραβδομυοσαρκώματος και αντιμετωπίστηκε με παιδιατρικό πρωτόκολλο ραβδομυοσαρκωμάτων, που περιελάμβανε χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Σε ηλικία 5 ετών, παρουσίασε ενδομήτριο φλεγμονώδη πολύποδα, ενώ σε ηλικία 12,5 ετών παρουσίασε πολυοζώδη βρογχοκήλη, της οποίας η ιστολογική εξέταση με βιοψία δια λεπτής βελόνης, ανέδειξε λευκοκυτταρική θυρεοειδίτιδα με υποψία θηλωματώδους καρκινώματος στον αριστερό λοβό. Η ασθενής υπεβλήθη σε υφολική θυρεοειδεκτομή, ωστόσο η ιστολογική εξέταση δεν επιβεβαίωσε την ύπαρξη κακοήθειας. Δύο χρόνια μετά τη θυρεοειδεκτομή, η ασθενής είναι εν ζωή, χωρίς ένδειξη νόσου και σε καλή λειτουργική κατάσταση. Συμπέρασμα: Είναι η πρώτη φορά που περιγράφεται στη γνωστή σε εμάς βιβλιογραφία πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα ως υποτροπή πλευροπνευμονικού βλαστώματος, και συσχετίζεται με άλλους νεοπλασματικούς όγκους. Λόγω της περιορισμένης βιβλιογραφίας στα παιδιά, επισημαίνουμε ότι το πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα της ασθενούς μας ανταποκρίθηκε ικανοποιητικά με το παιδιατρικό θεραπευτικό πρωτόκολλο ραβδομυοσαρκωμάτων. Πιθανολογούμε δε ότι η εκδήλωση των πολλαπλών νεοπλασιών αποδίδεται στο σύνδρομο νεοπλασματικής προδιάθεσης που προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου DICER1. Λέξεις κλειδιά: Πλευροπνευμονικό βλάστωμα, πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα

Βασιλική Σωτηρία Τζότζολα Ιωάννης Π. Παναγιώτου Χαρίκλεια Κελαϊδη Σοφία Πολυχρονοπούλου Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας (Τ.Α.Ο.) Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

CASE REPORTS

083 Correspondence Vasiliki Sotiria Tzotzola T. +306947070973 e-mail: vtzotzola@gmail.com

Pleuropulmonary blastoma relapsing as pleomorphic rhabdomyosarcoma, associated with three benign tumors Vasiliki Sotiria Tzotzola, Ioannis P. Panagiotou, Charikleia Kelaidi, Sophia Polychronopoulou

Abstract

Introduction: Pleuropulmonary blastoma is a rare tumor of childhood, that is commonly associated with other neoplasia, in the context of a predisposition syndrome. In the literature known to us, there is no other known case of PPB that has relapsed as or has been associated with pleomorphic rhabdomyosarcoma. Additionally, only rare cases of pediatric pleomorphic rhabdomyosarcomas have been described, since it is almost exclusively an adult type malignant tumor.

Method/Results: A 2.5 year old female with personal history of multicystic renal tumor at the age of 18months, was diagnosed and treated for pleuropulmonary blastoma of the right lower lobe. Ten months later, she relapsed at the same location with the pathology of pleomorphic rhabdomyosarcoma and was treated with a pediatric protocol of RMS, including chemotherapy and radiotherapy. At the age of 5 years, an intrauterine inflammatory polyp was resected, while at the age of 12.5 years she was diagnosed with multinodular goiter. The pathology by fine needle biospsy revealed leukocytic thyroiditis. Due to implications of papillary carcinoma in the left lobe, the patient underwent subtotal thyroidectomy, but the pathology did not confirm any evidence of malignancy. Two years after the thyroidectomy, the patient is alive, in complete remission and with a satisfactory functional status.

Conclusion: To the best of our knowledge, this is the first report of pleuropulmonary blastoma relapsing as pleomorphic rhabomyosarcoma, sequently associated with other neoplastic tumors.

Moreover, since related information is rare in the literature, we would like to underline the good response of pleomorphic rhabdomyosarcoma with a pediatric treatment protocol of RMS. It is assumed that the clinical manifestation of multiple neoplasias in this patient most probably can be attributed to the cancer predisposition syndrome caused by mutations in the DICER1 gene.

Key words: Pleuropulmonary blastoma; Pleomorphic rhabdomyosarcoma

Εισαγωγή

Vasiliki Sotiria Tzotzola Ioannis P. Panagiotou Charikleia Kelaidi Sophia Polychronopoulou Department of Pediatric Hematology-Oncology Children’s Hospital “Aghia Sophia”

Το πλευροπνευμονικό βλάστωμα (PPB) είναι ένας αρκετά σπάνιος κακοήθης δυσογκογενετικός όγκος της παιδικής ηλικίας. Η πλειονότητα των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται πριν την ηλικία των 7 ετών. Διακρίνονται τρεις ιστολογικοί υποτύποι με διαφορετική πορεία, αντιμετώπιση και πρόγνωση ο καθένας[1]. α) Ο τύπος Ι είναι η πρώιμη μορφή του PPB, που χαρακτηρίζεται από επιθηλιακές κύστεις. Παρουσιάζει ιδιαίτερη δυσκολία στη διαφορική διάγνωσή του από τη συγγενή κυστική αδενωματώδη δυσπλασία του πνεύμονα. β) Ο τύπος ΙΙ αποτελεί ένα επόμενο στάδιο της εξέλιξης του όγκου, όπου μεσεγχυματικά κύτταρα εντοπίζονται στο κυστικό τοίχωμα και δύνανται να σχηματίσουν όζους εντός της κυστικής βλάβης. γ) Στον τύπο ΙΙΙ η υπερπλασία των μεσεγχυματικών κυττάρων καταλήγει σε ένα συμπαγές υψηλής κακοήθειας σάρκωμα, χωρίς επιθηλιακά-γραμμοειδή κυστικά διαστήματα[2]. Το PPΒ εμφανίζεται συχνά στα πλαίσια του συνδρόμου νεοπλασματικής προδιάθεσης DICER1. Το σύνδρομο αυτό κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρα και περιγράφηκε πρώτη φορά το 2009. Το DICER1 είναι ένα γονίδιο, που εντοπίζεται στο μακρύ σκέλος του

Πλευροπνευμονικό βλάστωμα που υποτροπιάζει ως πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα και η συσχέτισή του με τρεις καλοήθεις βλάβες

084 χρωμοσώματος 14 και κωδικοποιεί μια ενδονουκλεάση τύπου RNAάσης ΙΙΙ[2, 3]. Ασθενείς που είναι ετεροζυγώτες της DICER1 μετάλλαξης, εκδηλώνουν σε υψηλότερο ποσοστό από τον γενικό πληθυσμό και άλλους όγκους, όπως κυστικό νέφρωμα, ωοθηκικό όγκο SertoliLeydig, εμβρυικό ραβδομυοσάρκωμα τραχήλου ή ουροδόχου κύστης, όγκο Wilms, πολυοζώδη βρογχοκήλη θυρεοειδούς, ενδοφθαλμικό μυελοεπιθηλίωμα, κ.ά. [3, 4]. Στην εργασία αυτή περιγράφεται μία ενδιαφέρουσα περίπτωση θήλεος ασθενούς με ΡΡΒ σε παιδική ηλικία, που υποτροπίασε ως πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα (RMS), και εμφάνισε τρείς διαφορετικούς καλοήθεις όγκους: α) μία πολύχωρη κύστη νεφρού (προ RMS), β) έναν καλοήθη ψευδο-βοτρυοειδή πολύποδα του κόλπου και γ) πολυοζώδη βρογχοκήλη. Μέχρι στιγμής δεν έχει περιγραφεί στη γνωστή σε εμάς διεθνή βιβλιογραφία ασθενής με PPB που να υποτροπίασε με τον πλειομορφικό τύπο του ραβδομυοσαρκώματος. Το πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα είναι εξαιρετικά σπάνιο στα παιδιά, αποτελεί λιγότερο από το 1% των παιδικών ραβδομυοσαρκωμάτων και θεωρείται κατεξοχήν όγκος των ενηλίκων[5]. Τέλος, δεν έχει περιγραφεί μέχρι τώρα παιδιατρικός ασθενής με πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα που εμφάνισε προηγουμένως ή μεταγενέστερα και άλλες καλοήθεις και κακοήθεις νεοπλασίες.

Περιγραφή περίπτωσης

Ένα κορίτσι 2.5 ετών προσήλθε στο νοσοκομείο με οξύ θωρακικό πόνο από λίγων ωρών αυξανόμενης έντασης. Το ατομικό της αναμνηστικό περιλάμβανε αριστερή νεφρεκτομή στην ηλικία των 18 μηνών, εξαιτίας μίας καλοήθους πολύχωρης νεφρικής κύστης, της οποίας η ιστολογική εξέταση δεν ήταν διαθέσιμη. Το οικογενειακό της ιστορικό ήταν ελεύθερο για νεοπλασματικά νοσήματα. Στην αντικειμενική εξέταση, διαπιστώθηκε απουσία αναπνευστικού ψιθυρίσματος στο δεξιό ημιθωράκιο. Η ακτινογραφία θώρακος ανέδειξε δεξιό πνευμοθώρακα, που επιβεβαιώθηκε με αξονική τομογραφία. Επιπροσθέτως αναδείχτηκε μία μικρή περιφερική κύστη αέρα στο δεξιό πνεύμονα. Λόγω επεισοδίων υποτροπιάζοντος πνευμοθώρακα που ακολούθησαν, η ασθενής υπεβλήθη σε τμηματεκτομή του δεξιού κάτω λοβού. Η ιστολογική εξέταση αποκάλυψε έναν κυστικό όγκο με πολλά σχισμοειδή διαστήματα. Κάτω από το κυβοειδές επιθήλιο, το οποίο είχε έναν μικρό βαθμό ατυπίας, υπήρχαν πολλά μικρά κύτταρα όγκου με αστεροειδές κυτταρόπλασμα και συμπυκνωμένα κύτταρα όγκου, που έμοιαζαν με ένα στρώμα μαλακού φλοιού, συνοδευόμενα από έναν περιορισμένο αριθμό κυττάρων με χαρακτηριστικό ηωσινοφιλικό κυτταρόπλασμα. Ανοσοϊστοχημικά, τα κύτταρα όγκου εξέφραζαν έντονα νημάτια δεσμίνης και ακτίνης και ήταν θετικά για τα αντισώματα S100. Αυτά τα ιστολογικά χαρακτηριστικά ήταν τυπικά πλευροπνευμονικού βλαστώματος (ΡΡΒ) Τύπου Ι. Δεν χορηγήθηκε περαιτέρω θεραπεία. Δέκα μήνες αργότερα, σε ηλικία 3,5 ετών η ασθενής εισήχθη στο νοσοκομείο λόγω δεξιάς πλευριτικής συλλογής. Εξαιτίας του ιατρικού της ιστορικού, και του υποτροπιάζοντος χαρακτήρα της συλλογής, εκτελέστηκε πλήρης εκτομή του υπολοίπου δεξιού κάτω πνευμονικού λοβού. Η ιστολογική εξέταση αποκάλυψε έναν όγκο υψηλής κακοήθειας με μεγάλους, άτυπους, πλειομορφικούς ραβδομυοβλάστες, με υπερβολικά πολυμορφικούς πυρήνες με ογκώδη χρωματίνη και χαρακτηριστικούς πυρηνίσκους. Σε μερικά κύτταρα αναγνωρίστηκε ένα ευρύ ηωσινοφιλικό κυτταρόπλασμα. Υπήρχαν περιοχές εστιακής νέκρωσης, συνοδευόμενες από άλλες με αγγειακό δίκτυο όμοιο αιμαγγειοπερικυτώματος. Ανοσοϊστοχημικά, υπήρχε έντονη έκφραση νηματίων δεσμίνης και βιμεντίνης, αλλά απουσίαζαν τα νημάτια ακτίνης. Αυτά τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά ήταν συμβατά με πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα (pRMS) του πνεύμονα. Η ασθενής έλαβε θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο SIOP-MMT 89 (Group C) ακολουθούμενη από τοπική ακτινοθεραπεία, σε συνολική δόση των 2040 cGy σύμφωνα με το πρωτόκολλο SIOP-MMT 89 (Group C).

085 Συντομογραφίες:

PPB: Πλευροπνευμονικό βλάστωμαPleuropulmonary blastoma pRMS: Πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα

Δύο χρόνια μετά την ολοκλήρωση της αγωγής και ενώ βρισκόταν σε πλήρη ύφεση, η ασθενής αιφνίδια παρουσίασε κολπική αιμορραγία. Η εξέταση υπό γενική αναισθησία ανέδειξε μία βοτρυοειδή μάζα, που προέβαλε από τον κόλπο. Η βιοψία φανέρωσε έναν καλοήθη ενδομήτριο φλεγμονώδη πολύποδα, χαρακτηριζόμενο από αιμορραγική νέκρωση. Εξαιτίας υποτροπιάζουσας κολπικής αιμορραγίας, εκτελέστηκε εκτομή της κολπικής μάζας και η ιστολογική εξέταση έδειξε έναν ενδομήτριο πολύποδα χωρίς καμία ένδειξη κακοήθειας. Στην ηλικία των 12,5 ετών, σε τακτική παρακολούθηση, ανευρέθηκε πολυοζώδης βρογχοκήλη μέσω υπερηχογραφικής μελέτης του θυρεοειδούς αδένα. Πραγματοποιήθηκε βιοψία δια λεπτής βελόνης, η οποία ανέδειξε λευκοκυτταρική θυρεοειδίτιδα, και στοιχεία ύποπτα θηλωματώδους καρκινώματος στον αριστερό λοβό. Ως εκ τούτου η ασθενής υπεβλήθη σε υφολική θυρεοειδεκτομή. Η ιστολογική εξέταση επιβεβαίωσε την παρουσία πολυοζώδους κολλοειδούς βρογχοκήλης, χωρίς ωστόσο ευρήματα συμβατά με κακοήθεια. Δύο χρόνια μετά τη θυρεοειδεκτομή η ασθενής παραμένει ελεύθερη οποιασδήποτε νόσου και σε καλή λειτουργική κατάσταση.

Συζήτηση

Το ΡΡΒ είναι ένα ιδιαίτερα σπάνιο νεόπλασμα, που απαντάται στην παιδική ηλικία και εμφανίζεται ως μάζα πνευμονικής ή πλευρικής προέλευσης. Συγκεκριμένα, η πλειονότητα των περιπτώσεων αφορά βρέφη, ενώ το 93% των PPB διαγιγνώσκεται κάτω των 6 ετών[6]. Αποτελεί έναν δυνητικά επιθετικό όγκο του πνεύμονα, καθώς δύναται να εξελιχθεί από την αμιγώς κυστική μορφή (Τύπος Ι), στη μικτή μορφή με κυστικά και συμπαγή στοιχεία (Τύπος ΙΙ) και τελικώς σε συμπαγές επιθετικό σάρκωμα (Τύπος ΙΙΙ). Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι 10 μήνες, 36 μήνες και 44 μήνες για τους τρεις τύπους αντίστοιχα. Ιστολογικά, χαρακτηρίζεται από αρχέγονα, μικτά βλαστικά και σαρκωματώδη στοιχεία[7]. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το ΡΡΒ προβάλει με αναπνευστική δυσχέρεια στην βρεφική ηλικία. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν επιπλέον χρόνιο βήχα, θωρακικό άλγος, εμπύημα, πνευμοθώρακα και ατελεκτασίες. Κατά την απεικόνιση, αναδεικνύονται κύστεις με αέρα ή συμπαγής εξεργασία με ασαφή όρια και ανομοιογενή σύσταση. Είναι επίσης πιθανό η διάγνωση να τεθεί προγεννητικά με την ανάδειξη από τον υπερηχογραφικό έλεγχο πνευμονικών κύστεων[6]. Η λανθασμένη διάγνωση του PPB τύπου Ι ως συγγενής κυστική αδενωματώδης δυσπλασία, τόσο απεικονιστικά όσο και ιστολογικά δεν είναι ασυνήθης. Στην περίπτωση της ασθενούς μας, η διάγνωση ετέθη σε ηλικία 30 μηνών, η κλινική εκδήλωση συνίστατο σε υποτροπιάζοντα επεισόδια πνευμοθώρακα, και η απεικόνιση ανέδειξε πνευμονικές κύστεις. Η ιστολογική εξέταση ανέδειξε PPB Τύπου Ι. Το ΡΡΒ περιγράφηκε σε συνδυασμό με άλλους όγκους ή δυσπλασίες, είτε στον ίδιο ασθενή είτε σε μέλη της οικογένειάς του. Το 1993, ο Delahunt και οι συνεργάτες του, περιέγραψαν δύο ασθενείς με PPB και ένα με κυστικό νέφρωμα σε τρία αδέρφια της ίδιας οικογένειας[8]. Αργότερα, το 2006, ο Boman και οι συνεργάτες επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση PPB και κυστικού νεφρώματος μελετώντας ένα σύνολο 152 περιπτώσεων, διαπιστώνοντας ότι το 9,2% των PPB θα διαγνωστούν με όγκο νεφρού, και στην πλειοψηφία τους με κυστικό νέφρωμα [9]. Όντας ένας σπάνιος όγκος, δεν άργησε να γίνει η αναζήτηση ενός γενετικού υποστρώματος αυτής της συσχέτισης. Τελικά, το 2009, αναγνωρίστηκε ότι μεταλλάξεις στο γονίδιο DICER1 συσχετίζονται με το οικογενές σύνδρομο νεοπλασματικής προδιάθεσης, που αργότερα ονομάστηκε προδιαθεσικό σύνδρομο όγκων DICER1 [10]. DICER1 ονομάζεται μια ενδονουκλεάση-RNAάση τύπου ΙΙΙ, που είναι απαραίτητη για την παραγωγή microRNAs. Τα microRNAs με τη σειρά τους είναι μικρά RNAs που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες και εκτιμάται πως ρυθμίζουν την έκφραση περισσότερων των 30% των κωδικοποιών γονιδίων σε μεταμεταγραφικό επίπεδο[4]. Μέχρι σήμερα, στη βιβλιογραφία περιγράφηκε η συσχέτιση του PPB και με άλλες νεοπλασίες, όπως όγκους γεννητικής ταινίας-ωοθηκικού στρώματος, νεοπλασίες του θυρεοειδούς, επιφυσιακό/υποφυσιακό βλάστωμα, μυελοεπιθηλίωμα του ακτινωτού σώματος, μυελοβλάστωμα,

Πλευροπνευμονικό βλάστωμα που υποτροπιάζει ως πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα και η συσχέτισή του με τρεις καλοήθεις βλάβες

086 εμβρυονικό ραβδομυοσάρκωμα βοτρυοειδούς τύπου και ρινικό χονδρομεσεγχυματικό αμάρτωμα[11]. Υπολογίζεται πως το 65-70% των ασθενών με PPB, φέρουν ετερόζυγη germline μετάλλαξη στο γονίδιο DICER1 και το 84% των περιπτώσεων αυτών έχουν κληρονομηθεί από έναν γονέα, ενώ το υπολειπόμενο ποσοστό αφορά de novo μεταλλάξεις [12]. Η ασθενής μας, αν και δεν είχε οικογενειακό ιστορικό νεοπλασιών, παρουσίασε η ίδια μία σειρά από όγκους: πολύχωρη κύστη νεφρού (18 μηνών), πλευροπνευμονικό βλάστωμα (2,5 ετών), πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα (3,5 ετών), καλοήθη ψευδο-βοτρυοειδή πολύποδα του κόλπου (5,5 ετών) και πολυοζώδη βρογχοκήλη θυρεοειδούς (12,5 ετών). Παρόλο που δεν ελέγχθηκε- γιατί δεν υπήρχε τότε η δυνατότητα- για την ανεύρεση μετάλλαξης του DICER1, το ατομικό ιστορικό της θέτει ισχυρά την υποψία υποκείμενου προδιαθεσικού συνδρόμου όγκων DICER1, γεγονός που καθιστά αναγκαία την τακτική και στενή παρακολούθησή της, και τον μελλοντικό της γενετικό έλεγχο. Η πρόγνωση για το ΡΡΒ σε γενικές γραμμές δεν είναι ευνοϊκή. Τοπική υποτροπή σημειώνεται στο 14% στον Τύπο Ι, και στο 50% στους Τύπους ΙΙ και ΙΙΙ. Μεταστάσεις εντοπίζονται συνήθως στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα οστά, και αφορούν τους Τύπους ΙΙ και ΙΙΙ. Ασθενείς με μεσοθωρακική ή πλευρική συμμετοχή έχουν μία ιδιαιτέρως χειρότερη κλινική έκβαση. Η 5ετής επιβίωση για τον τύπο Ι ανέρχεται στο 83%, αλλά στους άλλους δύο τύπους η επιβίωση δεν ξεπερνά το 40-50%[7]. Η θεραπεία για ΡΡΒ περιλαμβάνει λοβεκτομή ή πνευμονεκτομή και μετεγχειρητική χημειοθεραπεία. Στην περίπτωση της ασθενούς μας, μετά τη χειρουργική εκτομή δεν χορηγήθηκε άλλη θεραπεία. Το πλειομορφικό RMS (pRMS) θεωρείται εξαιρετικά σπάνιο στα παιδιά και εκτιμάται σε λιγότερο από 1% των παιδικών ραβδομυοσαρκωμάτων. Παρόλο που το pRMS έχει παρατηρηθεί σε παιδιά, οι περισσότερες περιπτώσεις απαντούν σε ενήλικες ασθενείς 4260 ετών (μέσης ηλικίας 56 ετών) και η σπανιότητά του το απέκλεισε από τις πρόσφατες ταξινομήσεις ραβδομυοσαρκώματος που αφορούν τον παιδικό καρκίνο. Το pRMS απαντά επικρατέστερα στα άκρα (μηρός), στη μήτρα, παραορχικά και στην περιοχή της κεφαλής και του αυχένα. Η 5ετής επιβίωση ελεύθερης νόσου δεν ξεπερνά το 27%[5, 13]. Στην ασθενή μας, είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι το RMS αναπτύχθηκε στο έδαφος του ΡΡΒ, το οποίο είναι ένα ιδιαιτέρως σπάνιο περιστατικό. Από την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δεν προέκυψε αναφορά παρόμοιου περιστατικού, ενώ έχει περιγραφεί ραβδομυοβλαστική διαφοροποίηση του ΡΡΒ σε σπάνιες περιπτώσεις [14, 15]. Επίσης, σημειώνεται ότι στα πλαίσια του συνδρόμου DICER1 υπάρχει συσχέτιση μεταξύ εμβρυονικού ραβδομυοσαρκώματος της ουροδόχου κύστης ή της μήτρας και πλευροπνευμονικού βλαστώματος[10]. Τέλος η ασθενής μας αντιμετωπίστηκε με χημειοθεραπεία και ακτινοβολία στα πλαίσια παιδιατρικού πρωτοκόλλου ραβδομυοσαρκώματος ικανοποιητικά, πετυχαίνοντας και διατηρώντας ύφεση για 11 έτη μέχρι σήμερα. Συμπερασματικά, το PPB είναι ένας σπάνιος και κακοήθης όγκος της παιδικής ηλικίας, που συχνά συσχετίζεται με άλλους όγκους στα πλαίσια του συνδρόμου νεοπλασματικής προδιάθεσης DICER1, αξιώνοντας τακτική και στενή παρακολούθηση. Αν και ο επιθετικότερος του τύπος (Τύπος ΙΙΙ) αντιστοιχεί σε σάρκωμα υψηλής κακοήθειας, και έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ραβδομυοβλαστικής διαφοροποίησης, περιγράφεται για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία η εμφάνιση pRMS σε έδαφος προηγηθέντος PPB.

Βιβλιογραφία

1. Giuseppucci, C., et al., Primary lung tumors in children: 24 years of experience at a referral center. Pediatr Surg Int, 2016. 32(5): p. 451-7.

2. Boucherat, O., et al., Pathomechanisms of Congenital Cystic Lung Diseases: Focus on Congenital Cystic Adenomatoid Malformation and Pleuropulmonary Blastoma. Paediatr Respir Rev, 2016. 19: p. 62-8.

3. Bardon-Cancho, E.J., et al., DICER1 mutation and tumors associated with a familial tumor

087 predisposition syndrome: practical considerations. Fam Cancer, 2016.

4. Slade, I., et al., DICER1 syndrome: clarifying the diagnosis, clinical features and management implications of a pleiotropic tumour predisposition syndrome. J Med Genet, 2011. 48(4): p.

273-8.

5. Furlong, M.A. and J.C. Fanburg-Smith, Pleomorphic rhabdomyosarcoma in children: four cases in the pediatric age group. Ann Diagn Pathol, 2001. 5(4): p. 199-206.

6. Zhang, H., et al., Infant pleuropulmonary blastoma: report of a rare case and review of literature. Int J Clin Exp Pathol, 2015. 8(10): p. 13571-7.

7. Priest, J.R., et al., Pleuropulmonary blastoma: a clinicopathologic study of 50 cases. Cancer, 1997. 80(1): p. 147-61.

8. Delahunt, B., et al., Familial cystic nephroma and pleuropulmonary blastoma. Cancer, 1993.

71(4): p. 1338-42.

9. Boman, F., et al., Familial association of pleuropulmonary blastoma with cystic nephroma and other renal tumors: a report from the International Pleuropulmonary Blastoma Registry. J Pediatr, 2006. 149(6): p. 850-854.

10. Faure, A., et al., DICER1 pleuropulmonary blastoma familial tumour predisposition syndrome: What the paediatric urologist needs to know. J Pediatr Urol, 2016. 12(1): p. 5-10.

11. Mehraein, Y., et al., DICER1 syndrome can mimic different genetic tumor predispositions.

Cancer Lett, 2016. 370(2): p. 275-8.

12. Dehner, L.P., et al., Pleuropulmonary Blastoma: Evolution of an Entity as an Entry into a Familial Tumor Predisposition Syndrome. Pediatr Dev Pathol, 2015. 18(6): p. 504-11.

13. Kollar, A., et al., Pleomorphic rhabdomyosarcoma with an impressive response to chemotherapy: case report and review of the literature. Tumori, 2016. 102(Suppl. 2).

14. Joon Mee Kim, Y.C.C., Pulmonary Blastoma with Rhabdomyoblastic Differentiation: A case report with immunohistochemical and electron microscopic examination. The Korean Journal of Pathology, 1992. 26(6): p. 620-626.

15. Hachitanda, Y., et al., Pleuropulmonary blastoma in childhood. A tumor of divergent differentiation. Am J Surg Pathol, 1993. 17(4): p. 382-91.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

088

Ζωστηριοειδές εξάνθημα συσχετιζόμενο με λοίμωξη από Παρβοϊό Β19 σε ατοπικό παιδί

Αλληλογραφία Κλήμη Ελένη Τ. 2107010529 e-mail: klimel2015@in.gr

Κλήμη Ελένη

Περίληψη

Παρουσιάζεται αγόρι, ηλικίας ενός έτους, με ατοπία και εξάνθημα που έμοιαζε με έρπητα ζωστήρα. Το παιδί προσήλθε με πυρετό και εξάνθημα στο δεξιό άνω άκρο πού εμφανίσθηκε δύο μέρες πριν από την εξέταση. Βρέθηκαν θετικά αντισώματα IGM για τον Παρβοϊό B19 που επιβεβαίωσαν την οξεία λοίμωξη από τον ανωτέρω ιό Λέξεις κλειδιά: Παρβοϊός Β19, ατοπία

Κλήμη Ελένη Θριάσιο Νοσοκομείο Ελευσίνα Δερματολόγος Δερματoλογικά Εξωτερικά ιατρεία

CASE REPORTS

089 Correspondence Klimi Eleni Τ. +302107010529 e-mail: klimel2015@in.gr

Zosteriform rash associated with Parvovirus B19 infection in an atopic child Klimi Eleni

Summary

We present a case of a one year old atopic boy with a herpes zoster-like rash. The patient had fever and a rash on his right upper arm that appeared two days before the clinical examination.

The IGM antibodies were found positive to Parvovirus B19, this confirmed the acute infection from the above mentioned virus Key words: Parvovirus B19, atopy.

Εισαγωγή

Οι Παρβοϊοί (πάρβο σημαίνει μικρό στα λατινικά) διακρίνονται σε δύο ομάδες. Σε αυτούς πού λόγω τού μικρού DNA τους πολλαπλασιάζονται μόνο σε κύτταρα πού έχουν ήδη μολυνθεί από ένα βοηθητικό-helper-ιό και ονομάζονται dependedovirus και σε εκείνους που μπορούν να πολλαπλασιαστούν χωρίς τη βοήθεια άλλου ιού. Οι ιοί της πρώτης ομάδας δεν προσβάλλουν ανθρώπους, ενώ στη δεύτερη ομάδα ανήκει ο Παρβοϊός Β19 που μεταγράφεται στα πρόδρομα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα και προκαλεί κλινική νόσηση ανάλογα με την ανοσολογική κατάσταση τού προσβαλλόμενου οργανισμού.

Περιγραφή περίπτωσης

Αγόρι ενός έτους, αθίγγανος, προσήλθε στα επείγοντα εξωτερικά ιατρεία του Νοσοκομείου μας με πυρετό μέχρι 39 βαθμών Κελσίου από διημέρου, ανησυχία και ευερεθιστότητα. Κλινικά παρατηρήθηκε κηλιδοβλατιδώδες, σαφώς περιγεγραμμένο εξάνθημα αλλά χωρίς φυσαλίδες στη δεξιά ωμοπλάτη και στο άνω τμήμα τού δεξιού βραχίονα, υπήρχε επίσης ερυθρά κηλίδα στη δεξιά παρειά. Οι παλάμες και τα πέλματα ήταν ελεύθερες βλαβών, ενώ το σημείο Dennie-Morgagni, χαρακτηριστικό ατοπίας, ήταν θετικό. Το εξάνθημα θεωρήθηκε αρχικά σαν αρχόμενος έρπητας ζωστήρας και λόγω της ηλικίας συνεστήθη εισαγωγή στην Παιδιατρική Κλινική την οποία απεδέχθη αρχικά η συνοδός του παιδιού .Έγινε εργαστηριακός έλεγχος ο οποίος έδειξε: λευκά αιμοσφαίρια 20.000 ανά κυβ χιλ, με μονοκύτταρα 2.300 ανά κυβ χιλ και Hb: 11, 2gr/m. Μετά από μία εβδομάδα η IGE ήταν 246,0 ΙU/ml-ενδεικτικό ατοπίας και η IGM έναντι Παρβοϊού Β19, με τη μέθοδο IFA ήταν 1/20(θετικό από>1/10), πού επιβεβαίωσαν την πρόσφατη λοίμωξη από Παρβοϊό Β19. Το παιδί παρελήφθη από τους συγγενείς του και για αυτό δεν γνωρίζουμε την έκβαση της νόσου.

Συζήτηση

Klimi Eleni Thriassio Hospital Elefsina

Το erythema infectiosum η 5η νόσος που προκαλείται από τον Παρβοϊό Β19 προσβάλλει παιδιά και νεαρούς ενήλικες με επιδημίες που δημιουργούνται κάθε 4-5 χρόνια. Μεταδίδεται με την αναπνευστική οδό αλλά και με μετάγγιση αίματος (1).Κλινικά εκδηλώνεται σε δύο φάσεις: την πρώτη 7-8 μέρες μετά την πρωτομόλυνση με πυρετό, ρίγη και κακουχία, την οποία ακολουθεί μία εβδομάδα ελεύθερη συμπτωμάτων για να τη διαδεχθεί 17-18 ημέρες μετά την πρωτομόλυνση ήπιο πυρέτιο και εξάνθημα στο πρόσωπο πού επεκτείνεται στον κορμό και στα άκρα. Το εξάνθημα αυτό υφίεται μετά από 2-3 εβδομάδες (2,3). Μπορεί να εμφανισθεί συμμετρική αρθρίτιδα ιδίως στις γυναίκες η οποία να αποτελεί και την μοναδική κλινική εκδήλωση της νόσου.

Ζωστηριοειδές εξάνθημα συσχετιζόμενο με λοίμωξη από Παρβοϊό Β19 σε ατοπικό παιδί

090 Η νόσος αυτοϊάται αλλά σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία η συγγενή σφαιροκυττάρωση μπορεί να παρατηρηθεί (λόγω της ύπαρξης υποδοχέα τού ιού για το αντιγόνο P των ερυθροκυττάρων) απλαστική κρίση με αναιμία, λευκοπενία και θρομβοπενία πού μπορεί να απαιτήσει μετάγγιση ολικού αίματος, αλλά υποχωρεί με την αποδρομή της νόσου. Η λοίμωξη από Παρβοϊό Β19 έχει συσχετισθεί με ερύθημα παλαμών και πελμάτων (papular and purpuric gloves and socks syndrome) (4). Εάν συμβεί λοίμωξη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε όλα τα τρίμηνα (έχει παρατηρηθεί στο 9% των προσβληθέντων κυήσεων) επέρχεται αναιμία και εμβρυικό ύδρωπα (hydrops fetalis) πού έχει σαν αποτέλεσμα αποβολή η θνησιγενές νεογνό. Συγγενείς διαμαρτίες δεν έχουν αναφερθεί(5). Χρόνια λοίμωξη με Παρβοϊό Β19 έχει αναφερθεί σε ασθενείς με λευχαιμία η AIDS (6). Η διάγνωση (υπάρχει μόνο ένας ορότυπος) τίθεται κλινικά και επιβεβαιώνεται με την ανεύρεση IGM αντισωμάτων με ανοσοενζυμική μέθοδο. Ο ιός καταλείπει διά βίου ανοσία. Δεν υπάρχει εμβόλιο. Ας σημειωθεί ότι οι ασθενείς στo στάδιο των δερματικών βλαβών -πλην εκείνων με socks and gloves syndromeκαθώς και οι ασθενείς σε απλαστική κρίση δεν μεταδίδουν τον ιό και επομένως δεν απαιτείται η απομόνωση τους σε ειδικό θάλαμο σε περίπτωση νοσηλείας τους σε Νοσοκομείο (7,8).

Συμπέρασμα

Πρόκειται για λοίμωξη από Παρβοϊό Β19 με ζωστηριοειδές εξάνθημα σε πολύ μικρό παιδί συσχετιζόμενη, πιθανώς, με την συνυπάρχουσα ατοπία.

Βιβλιογραφία

1. John R.Pattison and Gary Patou Chapter 64 Parvovirus Baron Seditor Medical Microbiology 4th edition Galveston (1x);University of Texas Medical Branch at Galveston;1996 2. Landry M.Parvovirus B19 Microbiol Spectr2016 Jun;4(3) 3. Magro CM,Dawood MR,Crowson AN The cutaneous manifestations of human parvovirus infection Hum Pathol.2000 Apr;31(4):488-97 4. Pediatric Dermatology Dance P Kaowchuk, Anthony J. Mancini editors Papular and Purpuric gloves and socks syndrome p 105-107 5. Ornoy A , Ergaz Z Parvovirus B19 infection during pregnancy and risks to the fetus Birth Defects Res2017Mar15;109 (5):311-323 6. Kerr JR A review of blood diseases and cytopenias associated with human parvovirus B19 infection Rev Med Virol 2015 Jul;25(4):224-40 7. Larralde M,Enz PA, Sanchez Gomez A, Corbella MC. Papular -purpuric gloves and socks syndrome due to Parvovirus B19 infection in childhood.Pediatr Dermatol.1998Sep-Oct;15(5):413-4 8. Oraydin V, Eceviz A, Sari Dogan F,Dogan A.Adult Patient who Presented to Emergency Service with a Papular Purpuric Gloves and Socks Syndrome:A case Report Turk J Emerg Med.2016Mar 2;14(4)179-81

091 Συντομογραφίες:

PPB: Πλευροπνευμονικό βλάστωμαPleuropulmonary blastoma pRMS: Πλειομορφικό ραβδομυοσάρκωμα

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

092

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Σ

τη μισή περίπου διάρκεια της Υπηρεσίας Υπαίθρου (επίσημη ονομασία αυτού που λέμε “Αγροτικό”) εργάστηκα σε ένα ημιορεινό ιατρείο. Τον λόγο που το είχαν χαρακτηρίσει έτσι ποτέ δεν τον είχα καταλάβει μια και το χωριό βρισκόταν στους πρόποδες βουνού αλλά και τα υπόλοιπα τέσσερα χωριά που ανήκαν στη δικαιοδοσία του ήταν ορεινά και μάλιστα πολύ ορεινά. Κάποιο μεσημέρι με κάλεσαν στο τηλέφωνο ζητώντας να πάω άμεσα για ένα επείγον περιστατικό στο πιο απομακρυσμένο από τα χωριά. Φώναξα αμέσως το ταξί (μετακινούμουν με ταξί μια και ο δρόμος ήταν δύσβατος και επικίνδυνος για τα συμβατικά αυτοκίνητα), πήρα τη μεγάλη ιατρική μου τσάντα με τα πολλά φάρμακα, τους ορούς, τις σύριγγες, το πιεσόμετρο κτλ και έφυγα τάχιστα για το χωριό, παίρνοντας μαζί το άγχος και την αγωνία μου. Όταν φτάσαμε, σε όσο πιο σύντομο χρονικό διάστημα μπορούσαμε να φτάσουμε με τις συνεχείς παροτρύνσεις μου προς τον φίλο οδηγό (είχαμε γίνει φίλοι λόγω των συχνών μετακινήσεων), με πήγαν στο σπίτι της άρρωστης. Επρόκειτο για μια ηλικιωμένη γιαγιά η οποία φαινόταν να μην είναι καθόλου καλά. Την εξέτασα και με τις όποιες γνώσεις μου έβαλα τη διάγνωση του βαρέως εγκεφαλικού λέγοντας πως θα πρέπει να μεταφερθεί άμεσα στο πλησιέστερο νοσοκομείο. Είπα μάλιστα στον σύζυγο και στα παιδιά της να πάρουν το δικό μου ταξί για να φύγουν όσο πιο γρήγορα γίνεται και ότι εγώ θα βρω κάποιον ή κάποιο φορτηγό να με κατεβάσει στο ιατρείο-σπίτι μου. Μου είπαν πως είναι καλύτερα να φύγω και ότι εκείνοι θα χρησιμοποιήσουν το δικό τους μέσο για τη μεταφορά. Έφυγα με αρκετή αναστάτωση και ερωτηματικά. Στην επόμενη τακτική και προγραμματισμένη επίσκεψη μου στο χωριό είδα τον σύζυγο να φοράει πένθος στο μανίκι του και με πολύ ενδιαφέρον, μετά από τα συλλυπητήρια, ρώτησα να μάθω ποια ήταν η διάγνωση προσπαθώντας ταυτόχρονα να ελέγξω και τη δική μου επάρκεια και διαγνωστική δυνατότητα. Τι είπαν στο νοσοκομείο; Τι έκαναν; Τι έγινε; Για να πάρω την απάντηση ότι δεν πήγαν στο νοσοκομείο! Στην έντονη, αρκετά έντονη, αντίδραση μου ο παππούς με απόλυτη ηρεμία μου είπε τα εξής: “γιατρέ μου τη γιαγιά δεν την πήγαμε στο νοσοκομείο γιατί είχε κάνει τον κύκλο της ζωής της, είχε τελειώσει το λάδι στο καντήλι της. Έτσι είναι γιατρέ μου οι άνθρωποι γεννιούνται, ζουν και κάποτε πεθαίνουν”. Μοιρολατρία; Στωική αντιμετώπιση του πεπρωμένου; Εξοικείωση με τη φύση και τα φυσικά γεγονότα; Δεν ξέρω, ακόμα το σκέφτομαι. Υ - Σε εκείνη την περίοδο, πριν πάμε στα αγροτικά, δημιουργήσαμε μια αντιπροσωπευτική ομάδα και πήγαμε στον υπουργό υγείας λέγοντας του ότι μας στέλνουν στα αγροτικά, μόλις τελειώσουμε την ιατρική, χωρίς να έχουμε ικανοποιητική κλινική εμπειρία και ότι αυτό θα μπορούσε να δημιουργήσει προβλήματα. Ο κύριος υπουργός μας άκουσε με ευγένεια και κατανόηση, από την απάντηση του όμως το μόνο που θυμάμαι είναι πως μας είπε ότι είμαστε καλύτεροι από το τίποτα και από μια άποψη ίσως να είχε δίκαιο αλλά… υπάρχουν και πολλά αλλά.

Στέλιος Αντωνιάδης

BETWEEN COLLEAGUES

093

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ

094

“Ο Μυστικός Δείπνος των αποφοίτων” Κριτική Βιβλιοπαρουσίαση του μυθιστορήματος του Γενικού Γραμματέα της Ελληνικής Εταιρείας Ιατρών Λογοτεχνών, Παιδίατρου, Αντώνη Καβάγια. Το βιβλίο του Αντώνη Καβάγια είναι ένα αξιανάγνωστο μυθιστόρημα γραμμένο με τον σύγχρονο τρόπο γραφής, να γράφουμε όπως μιλάμε και να μιλάμε όπως γράφουμε. Πρόκειται για την ετήσια συνάντηση των αποφοίτων ενός σχολείου με όλα όσα μπορούν να συμβούν σε μια τέτοια συγκέντρωση. Στις πρώτες σελίδες παρελαύνουν τα “βιογραφικά” των κάποτε συμμαθητών. Υπάρχουν οι επιτυχημένοι, υπάρχουν οι αποτυχημένοι αλλά υπάρχουν και αυτοί που αναμφίλεκτα δεν μπορεί εύκολα να πει κανείς ότι ανήκουν στη μία ή στην άλλη κατηγορία. Αναπόφευκτα η σκέψη πάει στη σκληρή αμερικανική κατάταξη των winners and losers. Το αίτιο ή καλύτερα τα αίτια για την κατάταξη τους στην όποια κατηγορία είναι δύσκολο να βρεθούν. Σε άλλες περιπτώσεις ισχύει το: “Ο χαρακτήρας σου είναι η μοίρα σου” του Ηράκλειτου, σε άλλες η Λάχεσις ενώ σε άλλες αυτά και άλλα πολλά. Σίγουρα όμως αποδεικνύεται το ότι αυτό που είμαστε ως ενήλικες έχει άμεση σχέση με αυτό που ζήσαμε στα παιδικά μας χρόνια. Στη συγκέντρωση μολονότι υπάρχει ο συνδετικός κρίκος των μαθητικών χρόνων ελλοχεύει η διάσπαση. Η κατάδηλη διάσπαση η οποία οφείλεται στη διχόνοια που αποτελεί, όπως είναι πανθομολογούμενα γνωστό, ένα από τα χειρότερα χαρακτηριστικά της φυλής μας. Η διάσταση των απόψεων, οι πολιτικές τοποθετήσεις, η ζήλεια, η μισαλλοδοξία ακόμα και ο ρατσισμός, που αναντίλεκτα δυστυχώς, υπάρχει, δεν αφήνουν τη βραδιά να εξελιχτεί σε μια χαρούμενη συνεύρεση παλιών φίλων. Ο κάθε ένας έχει διαφορετικό περιεχόμενο στα πίσω δωμάτια του μυαλού του, μικρά ή μεγαλύτερα σκοτάδια στην ψυχή του και αυτό δημιουργεί πολλαπλά προβλήματα.

095

Πρέπει να ομολογήσω πως μολονότι αρκετά συχνά δέχομαι προσκλήσεις για παρόμοιου είδους συγκεντρώσεις αποφεύγω να πηγαίνω. Δεν μου αρέσει να βλέπω εκείνα τα παλληκάρια που ήταν όλο ζωντάνια και όνειρα να έχουν καταντήσει με φαλάκρες, με κοιλιές, με χαλασμένα δόντια και άλλα πολλά δυσάρεστα. Ξέρω καλά, πολύ καλά, αυτά που κάνει ο χρόνος προτιμώ όμως, όσο μπορώ, να μην τα βλέπω. Η έκδοση είναι καλαίσθητη. Οι 130 σελίδες του βιβλίου διαβάζονται ευχάριστα και γρήγορα. Θα αποζημιωθείτε για τον χρόνο σας, θα το απολαύσετε.

Στέλιος Αντωνιάδης

IN MEMORIAM

096 ΑΠΟ ΔΗΜΗΤΡΗ ΚΑΦΕΤΖΗ Φίλοι, μαθητές, και συνεχιστές του έργου του Κωνσταντίνου Παπαδάτου, κυρίες και κύριοι Ο Κωνσταντίνος Παπαδάτος, Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών αποφοίτησε από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών το 1946. Υπηρέτησε την στρατιωτική του θητεία το 1949, και το 1952 μετέβη στην Βοστόνη για μεταπτυχιακές σπουδές στο αγαπημένο του αντικείμενο, την Παιδιατρική. Tο 1955 διορίστηκε επιμελητής της Παιδιατρικής Κλινικής του ΕΚΠΑ. Το 1962 τιμήθηκε με υποτροφία Fulbright για μετεκπαίδευση στην νεογνολογία. Το 1966 ως υπότροφος του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας μετεκπαιδεύτηκε στην Γενετική μεταβαίνοντας στην Κοπεγχάγη. Το 1961 ανακηρύχθηκε υφηγητής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ και από το 1962 έως το 1972 υπηρέτησε ως διευθυντής της Νεογνολογικής Μονάδας του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα. Το 1973 εξελέγη καθηγητής της Παιδιατρικής και ουσιαστικά ίδρυσε την Β΄ Παιδιατρική Κλινική του ΕΚΠΑ, για την οποία επέλεξε το νοσοκομείο Παίδων Παναγιώτου και Αγλαΐας Κυριακού ως έδρα της. Με την διορατικότητα που τον διέκρινε επέλεξε τους επιστήμονες που τον πλαισίωσαν και ξεκίνησε το κτίσιμο μιας από τις πληρέστερες Παιδιατρικές Κλινικές όλης της επικράτειας. Το 1983 εξελέγη Πρόεδρος της Ιατρικής Σχολής, θέση που υπηρέτησε μέχρι την αφυπηρέτησή του το 1987. Μέχρι τότε είχε θέσει τα θεμέλια της ΒΠΠΚ και τις αρχές κάτω από τις οποίες μέχρι σήμερα λειτουργεί. Στην διάρκεια της σταδιοδρομίας του ανέλαβε θέσεις υψηλής ευθύνης μέσω των οποίων ανέπτυξε πρότυπα παιδιατρικά τμήματα. Έργα του είναι η μονάδα αιμοκάθαρσης για παιδιά, το τμήμα παιγνιοθεραπείας, το κέντρο δηλητηριάσεων, η ογκολογική μονάδα, η μονάδα εντατικής θεραπείας παιδιών, η μονάδα εντατικής θεραπείας νεογεννήτων, το ερευνητικό εργαστήριο λοιμώξεων και φαρμακοκινητικής, το ερευνητικό βιοχημικό εργαστήριο, η μονάδα αλλεργιολογίας, και άλλα πολλά, συμβάλλοντας έτσι ουσιαστικά στην ανάπτυξη της παιδιατρικής στην Ελλάδα. Το έργο που προσέφερε ο καθηγητής Παπαδάτος από όποια θέση κι’ αν υπηρέτησε υπήρξε πλούσιο και ανεκτίμητο. Μετά την αφυπηρέτησή του προσέφερε πολύτιμο έργο από τις θέσεις που κλήθηκε να υπηρετήσει, ως Πρόεδρος του ΔΣ του Νοσοκομείου Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”, ως Πρόεδρος της επιτροπής Εθνικού Συνταγολογίου, και ως Πρόεδρος του Ινστιτούτου Φαρμακολογικής ‘Έρευνας (ΙΦΕΤ). Το έργο του αναγνωρίζεται στον τόπο μας και διεθνώς. Υπήρξε Πρόεδρος της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας τη διετία 1976-78, ιδρυτικό μέλος και Πρόεδρος του International College of Pediatrics την τριετία 1981-1984. Έχει τελέσει αντεπιστέλλον μέλος της Γαλλικής Παιδιατρικής Ακαδημίας, και έχει εκλεγεί ισόβιο μέλος της Αμερικανικής Παιδιατρικής Ακαδημίας. Ακόμη υπήρξε ιδρυτικό μέλος, πρόεδρος και απλό μέλος πληθώρας ελληνικών και διεθνών επιστημονικών εταιρειών. Υπήρξε συγγραφέας πληθώρας άρθρων της Ελληνικής και διεθνούς επιστημονικής βιβλιογραφίας, Έργο του ήταν η Επίτομη Παιδιατρική, γνωστό ως Παιδιατρική Παπαδάτου, που για περισσότερα από 30 έτη αποτελεί την βασική πηγή μελέτης της Παιδιατρικής για φοιτητές και νέους παιδιάτρους. Έχει οργανώσει πολλά ελληνικά και διεθνή παιδιατρικά συνέδρια και έχει συμβάλλει ενεργά στην εκπαίδευση χιλιάδων φοιτητών της ιατρικής. Υπήρξε Επίτιμος Πρόεδρος της “ΜέριμναςΕταιρεία για τη Φροντίδα Παιδιών και Οικογενειών στην Αρρώστια και το Θάνατο”. Το πιο σημαντικό επίτευγμα, ωστόσο, υπήρξε η δημιουργία μιας υπέροχης οικογένειας. Στο πρόσωπο της χαρισματικής συζύγου του, Κλέας, βρήκε την ιδανική σύντροφο που στάθηκε δίπλα του σε όλα τα δημιουργικά χρόνια χαρίζοντάς του οικογενειακή ευτυχία και γαλήνη. Οι κόρες του Δανάη, Καθηγήτρια της Ψυχιατρικής της Νοσηλευτικής Σχολής του ΕΚΠΑ, και Δάφνη Επίκουρη καθηγήτρια της Νομικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης καθώς και η εγγονή του Αλεξία, μια χαριτωμένη ύπαρξη και εκκολαπτόμενη επιστήμων, αποτελούν λαμπρή συνέχεια του πατέρα και πάπου.

097 Σεβαστέ και αγαπητέ μου Δάσκαλε, Η πλούσια και πολύτιμη επιστημονική σου προσφορά αποτελεί τη χρυσή βίβλο της παιδιατρικής που οι πάντες αναγνωρίζουν. Είναι τόσο μεγάλη και σημαντική που καμιά επικήδεια ή επιμνημόσυνη αναφορά δεν είναι ικανή να καλύψει επαρκώς και να τιμήσει στη σωστή της διάσταση. Σαν μαθητής σου όμως από το πρώτο σκαλοπάτι της παιδιατρικής ιεραρχίας, είμαι σε θέση να εκτιμήσω βαθειά τη μοναδική σου προσφορά στη διδασκαλία και τη συμβουλευτική καθοδήγηση για την ανθρωπιστική ανέλιξη ενός εκκολαπτόμενου παιδιάτρου. Σ’ αυτήν ακριβώς την ιδιότητα θα ήθελα να σταθώ περισσότερο γιατί υποδηλώνει την ολοκληρωμένη προσωπικότητά σου και δικαιώνει την Ιπποκράτεια ρήση. Μας δίδασκες ΙΑΤΡΙΚΗ. Η διδασκαλία σου δεν ήταν μία στεγνή αναφορά σε θεωρητικά αξιώματα, ή σε απόψεις τρίτων. Είχες την εποικοδομητική ικανότητα να συνδυάζεις τη θεωρία με την πράξη και να μας εξηγείς με μοναδικό περιγραφικό τρόπο, με ποια κριτήρια θα την εφαρμόζαμε για να ωφεληθεί τα μέγιστα ο μικρός ασθενής και να παρηγορηθούν οι γονείς του. Μας δίδασκες ΑΠΛΟΤΗΤΑ. Η συμπεριφορά σου και ο τρόπος που διήγες τη ζωή σου μας δίδασκε πώς να μην δημιουργούμε φανταχτερές εντυπώσεις, να μην επιζητούμε τον εύκολο πλουτισμό. Μας δίδασκες, η επιδίωξη μας να είναι η επικέντρωση στον ασθενή-άνθρωπο, στην ανακούφιση από τον πόνο του και στην αποτελεσματική διαχείριση του προβλήματός του. Η αναγνώριση και τα επιθυμητά αξιώματα θα πρέπει να έλθουν από αυτές τις αρχές και να μην αποτελούν τον αυτοσκοπό μας. Φρόντιζες με το φυσικό σου τρόπο ν’ αποτελείς υπόδειγμα ευχάριστου και ήρεμου συνεργάτη με ευγενικό χαμόγελο και πηγαίο χιούμορ. Μας δίδασκες ΗΘΟΣ. Η ειλικρίνεια, η ευθύτητα των λόγων σου, και η συγκαταβατικότητα με τον συνομιλητή σου ήταν ακαταμάχητα χαρακτηριστικά της διαλογικής σου συμπεριφοράς. Ήσουν πάντα χαμογελαστός και φρόντιζες να αναφέρεσαι στις καλές και θετικές πλευρές όταν εξέφραζες γνώμη για τους άλλους. Δεν επεδίωκες προσωπικό όφελος από κανένα εγχείρημα, αλλά αντίθετα προσπαθούσες να προκύψει κάτι θετικό για την Κλινική και τους συνεργάτες σου. Σεβαστέ μας Δάσκαλε, Η απώλειά σου είναι ισότιμη του μεγέθους της προσφοράς σου. Γι’ αυτό το λόγο το κενό που αφήνεις είναι δυσαναπλήρωτο. Είναι όμως βέβαιο ότι η επιστημονική και πνευματική παρουσία σου θα βρίσκεται πάντα ζωντανή μέσα από τη μεγάλη στρατιά των παιδιάτρων που εσύ ο ίδιος δημιούργησες και στους οποίους μεταλαμπάδευσες τις αστείρευτες γνώσεις σου. Καλό ταξίδι αγαπημένε μας Δάσκαλε.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

098 A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσειςχορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολο­γίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

099 Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις.

• Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 10001500 λέξεις.

• Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις), καθώς και το βραχύ τίτλο (5 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις.

• Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική.

• Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους.

• Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης.

• Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις.

• Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

100 με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje. pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/uniform_requirements. html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279.

Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19.

101 Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial].

Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Let­ter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979.

Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995.

III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet].

Washington: National Academy Press; 2001.

Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

102 Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

103

104

www.e-child.gr