Παιδιατρική | Τόμος 76 • Τεύχος 3 • Ιούλιος - Αύγουστος - Σεπτέμβριος 2013

76 |

3

Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2013 2013

Paediatriki Journal of the Greek Paediatric Society

Volume

76 | Number 3

July-August-September 2013 www.e-child.gr

237

Παιδιατρική Τόμος 76 • Τεύχος 3 • Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2013

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

242 248

256

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

238

Πρακτικός οδηγός διερεύνησης της εμμένουσας και σημαντικής ηωσινοφιλίας στα παιδιά Αλέξανδρος Μάκης, Νικόλαος Χαλιάσος, Σιαμοπούλου Αντιγόνη

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

268

Αιματολογικές εκδηλώσεις στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα της παιδικής ηλικίας Αλέξανδρος Μάκης, Σιαμοπούλου Αντιγόνη

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

282

Συσχέτιση των πολυμορφισμών της φικολλίνης 2 και των βακτηριακών λοιμώξεων σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Ζωή Δωροθέα Πανά, Ρηγίνη Πάπη, Αθανάσιος Τραγιαννίδης, Χαράλαμπος Ανταχόπουλος, Θεοδότης Παπαγεωργίου, Fekri Samarah, Νόρμα Βαβάτση Χριστάκη, Ευαγγελία Φαρμάκη, Δημήτριος Κυριακίδης, Εμμανουήλ Χατζηπαντελής, Εμμανουήλ Ροηλίδης, Φανή Αθανασιάδου

294

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης hmgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσοανασταλτικού υποδοχέα lair-1 στα δενδριτικά κύτταρα ασθενών με νεανικό συστηματικό ερηθυματώδη λυκο. Νέοι θεραπευτικοί στόχοι; Φλωρεντία Κανακούδη-Τσακαλίδου, Ευαγγελία Φαρμάκη, Βασιλική Τζιμούλη, Άννα Ταπάρκου, Γεώργιος Πατεράκης, Μαρία Τραχανά, Πολυξένη ΠρατσίδουΓκέρτση, Παναγιώτα Ναλμπάντη, Φώτης Παπαχρήστου

308

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας Παναγιώτα Ζηκίδου, Αθανασία Χαϊνογλου, Κυριακή Καραφυλλίδου, Μπανού Καραχουσεϊν Χασάν, Λάμπρος Σίμογλου, Αϊσέ Χατζή Σερήφ Αμέτ, Μαρία Βαλκάνου, Μαρία Τοπαλίδου, Ελένη Κιφνίδου, Άννα Πανταζή

324

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους Άρτεμις Τσίτσικα, Μαρί Τζανικιάν, Ελένη Τζαβέλα, Bασιλική Δημητρακοπούλου, Ουρανία Tσουρίδη, S. Wójcik, K. Makaruk, CharaTzavara, theEUNETADBConsortium, D. Greydanus, C. Richardson

338

Κάπνισμα και αλκοόλ στην εφηβεία: αναπόφευκτη συνύπαρξη; Μαγδαληνή Πατσεάδου, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου, Μαλαματένια ΑρβανιτίδουΒαγιωνά, Γεώργιος Βαρλάμης, Μαρία Εμποριάδου

http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Προδιαγραφές σύγχρονης χωροταξικής και λειτουργικής οργάνωσης των μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών Δημήτριος Ράλλης, Ελένη Μυλωνά, Παρασκευή Καραγιάννη, Χρήστος Τσακαλίδης

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

Οδηγίες προς τους συγγραφείς:

Iδιοκτήτης

Γ.Σ. Βαρλάμης

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr

ΕΠΙΣΤΟΛH ΑΠO ΤΗ ΣYΝΤΑΞΗ

Paediatriki

Volume 76 • Number 3 • July-August-September 2013

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

242 248

EDITORIAL G.S. Varlamis

GUIDELINES Recommended standards for spatial and functional organization of the Neonatal Intensive Care Units Dimitrios Rallis, Eleni Mylona, Paraskevi Karagianni, Christos Tsakalidis

SPECIAL ARTICLE

256

Practical approach of marked and persistent eosinophilia in children Alexandros Makis, Nikolaos Chaliasos, Antigone Siamopoulou

REVIEW ARTICLES

268

Hematological manifestations in systemic autoimmune diseases of childhood Alexandros Makis, Antigone Siamopoulou

ORIGINAL ARTICLES Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

282

Association between ficolin 2 polymorphisms and bacterial infections in children with acute lymphoblastic leukemia Zoe Dorothea Pana, Rigini Papi, Athanasios Tragiannidis, Charalampos Antachopoulos, Theodotis Papageorgiou, Fekri Samarah, Norma Vavatsi Christaki, Evagelia Farmaki, Dimitrios Kiriakidis, Emmanouil Hatzipantelis, Emmanuel Roilides, Fani Athanassiadou

294

Increased levels of hmgb1 protein and low expression of immune-inhibitory receptor lair-1 on ths plasmatoid dendritic cells in patients with juvenile systemic lupus erythematus. Νew therapeutic targets?

Florence Kanakoudi-Tsakalidou, Evaggelia Farmaki, Vasiliki Tzimouli, Anna Taparkou, George Paterakis, Maria Trachana, Polyxeni Pratsidou-Gertsi, Panagiota Nalbanti, Fotis Papachristou

308

Εvaluation of therapeutic treatment depending on the severity of bronchiolitis Panagiota Zikidou, Athanasia Chainoglou, Kyriaki Karafyllidou, Banou Karachousein Chasan, Lampros Simoglou, Aise Chatzi Serif Amet, Maria Valkanou, Maria Topalidou, Eleni Kifnidou, Anna Pantazi

324

Cyberbullying among adolescents in seven european countries: a cross-sectional study Artemis Tsitsika, Mari Janikian, Eleni Tzavela, Vasiliki Dimitrakopoulou, Ourania Tsouridi, S. Wójcik, K. Makaruk, Chara Tzavara, the EU NET ADB Consortium, D. Greydanus, C. Richardson

338

Smoking and alcohol use in adolescence: inevitable coexistence?

Magdalini Patseadou, Assimina Galli-Tsinopoulou, Malamatenia ArvanitidouVayona, Georgios Varlamis, Maria Emporiadou

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

239

Παιδιατρική Τόμος 76 • Τεύχος 3 • Απρίλιος-Μάιος-Ιούνιος 2013

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

240

350

Χορήγηση Εμβολίου Ιλαράς - Παρωτίτιδας - Ερυθράς σε παιδιά με Αλλεργία στο Αυγό Μαρία Καυγά, Κωνσταντίνα Τσώνη, Σταυρούλα Καρυπίδου, Ιωάννης Καβαλιώτης

358

Εκτίμηση της ποιότητας ζωής παιδιών με επιληψία και των οικογενειών τους: επιβαρυντικοί παράγοντες και σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό Ελένη Μπόμπορη, Δημήτριος Νιάκας, Ιλιάδα Νάκου, Αντιγόνη Σιαμοπούλου Μαυρίδου, Μερόπη Τζούφη

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

374

Χρωμοσωμικό Έλλειμμα 2q31.1: Περιγραφή μιας περίπτωσης και βιβλιογραφική ανασκόπηση Καλουμένου Ειρήνη, Καραχάλιου Φωτεινή-Ελένη, Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίδα Αθηνά, Βούδρης Κωνσταντίνος, Φωτεινού Ασπασία, Μιχαλάκος Στεφανός

Paediatriki

Volume 76 • Number 3 • July-August-September 2013

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

350

Measles - mumps - rubella vaccination of children with egg allergy Maria Kavga, Konstantina Tsoni, Stauroula Karipidou, Ioannis Kavaliotis

358

Health-related quality of life of children with epilepsy and their families: risk factors and comparison with healthy controls Eleni Bompori, Dimitrios Niakas, Iliada Nakou, Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Meropi Tzoufi

CASE REPORTS

374

2q31.1 chromosomal deletion: A case report and literature review Kaloumenou Irene, Karachaliou Fotini, Vlachopapadopoulou Elpis, Voudris Kon/ nos, Fotinou Aspasia, Michalacos Stefanos

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

241

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Αγαπητοί συνάδελφοι, Στο 3ο τεύχος του 76ου τόμου της Παιδιατρικής δημοσιεύουμε άλλες τρείς βραβευμένες μελέτες προερχόμενες από εξειδικευμένες Μονάδες οι δύο, αλλά και από γενική Παιδιατρική Κλινική η τρίτη. Τις παρουσιάζουμε με υπερηφάνεια.

Το ίδιο τεύχος κοσμούν ένα ανασκοπικό άρθρο με σαφέστατες κατευθυντήριες οδηγίες για την ίδρυση και λειτουργία Μονάδων Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, ένα επίσης ανασκοπικό άρθρο που μπορεί να χρησιμεύσει ως οδηγός για τη διερεύνηση και αντιμετώπιση της ηωσινοφιλίας και ιδιαίτερα της υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά. Τέλος, μια ακόμη ανασκόπηση αναφέρεται σε αρκετά λεπτομερειακή περιγραφή των αιματολογικών διαταραχών των συνηθέστερων στην παιδική ηλικία αυτοάνοσων νοσημάτων.

Οι ερευνητικές εργασίες κατέχουν εξέχουσα θέση στο παρόν τεύχος. Εκτός από τις τρεις βραβευμένες, η “Παιδιατρική” δημοσιεύει σήμερα δύο ακόμη μελέτες Kοινωνικής Παιδιατρικής ή μάλλον Kοινωνικής Εφηβικής Ιατρικής, καθώς και δύο αναδρομικές μελέτες που αναφέρονται στον εμβολιασμό με το εμβόλιο ιλαράς-παρωτίτιδας-ερυθράς και στην ποιότητα ζωής των επιληπτικών παιδιών και το τεύχος κλείνει με την περιγραφή ενδιαφέρουσας, σπάνιας, περίπτωσης. Με την ευκαιρία της επικοινωνίας μας αυτής θέλω, προσωπικά και από μέρους των μελών της Συντακτικής Επιτροπής, να ευχαριστήσω τους κριτές των εργασιών (τα ονόματα των οποίων θα δημοσιευτούν όπως πάντοτε στο τελευταίο τεύχος του τόμου), καθώς και τους συγγραφείς των άρθρων για την ταχύτητα ανταπόκρισής τους, η οποία αποτελεί απαραίτητη συνθήκη έγκυρης κυκλοφορίας (ανάρτησης στην περίπτωσή μας) του κάθε τεύχους.

Ο Διευθυντής Γιώργος Σ. Βαρλάμης

242

7-9 Μαρτίου 2014 ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΟ Divani Caravel www.pediatric-subspec.gr

243

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 1. Ράλλης Δημήτριος, Μυλωνά Ελένη, Καραγιάννη Παρασκευή, Τσακαλίδης Χρήστος. Προδιαγραφές σύγχρονης χωροταξικής και λειτουργικής οργάνωσης των μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών Στο ανασκοπικό αυτό άρθρο περιγράφονται από τους Ράλλη και συν. με σαφή τρόπο οι συνθήκες, οι περιορισμοί και οι απαραίτητες προϋποθέσεις για την ίδρυση και τη λειτουργία Μονάδας Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, σύμφωνα με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα. ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ 2. Μάκης Αλέξανδρος, Χαλιάσος Νικόλαος, Σιαμοπούλου Αντιγόνη. Πρακτικός οδηγός διερεύνησης της εμμένουσας και σημαντικής ηωσινοφιλίας στα παιδιά Οι Μάκης και συν προβαίνουν σε ανασκόπηση των αιτίων και της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ηωσινοφιλίας και κυρίως της υπερηωσινοφιλίας καθώς και του “υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου”. Η σημασία της διαταραχής αυτής έγκειται στις διαπιστώσεις - σύμφωνα με τη σύγχρονη διεθνή βιβλιογραφία – ότι στην υπερηωσινοφιλία, εκτός από τον κίνδυνο σοβαρής ιστικής βλάβης ζωτικών οργάνων, υποκρύπτεται συνήθως σοβαρό νόσημα που απαιτεί άμεση αντιμετώπιση. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 3. Μάκης Αλέξανδρος, Σιαμοπούλου Αντιγόνη. Αιματολογικές εκδηλώσεις στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα της παιδικής ηλικίας Στην παρούσα ευρεία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας οι συγγραφείς Μάκης Α και Σιαμοπούλου Α προβαίνουν στην προσέγγιση των σημαντικότερων αιματολογικών διαταραχών στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα που συναντώνται συχνότερα στην παιδική ηλικία. Η περιγραφή είναι εκτενής και ιδιαίτερα κατατοπιστική και προσηνής τόσο στον εξειδικευμένο όσο και στον “γενικό” παιδίατρο. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ 4. Πανά Ζωή Δωροθέα, Πάπη Ρηγίνη, Τραγιαννίδης Αθανάσιος, Ανταχόπουλος Χαράλαμπος, Παπαγεωργίου Θεοδότης, Samarah Fekri Βαβάτση-Χριστάκη Νόρμα, Φαρμάκη Ευαγγελία, Κυριακίδης Δημήτριος, Χατζηπαντελής Εμμανουήλ, Ροηλίδης Εμμανουήλ, Αθανασιάδου Φανή. Συσχέτιση των πολυμορφισμών της φικολλίνης 2 και των βακτηριακών λοιμώξεων σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη φικολλίνη 2 (FCN2) παρατηρήθηκε ένας σημαντικός αριθμός πολυμορφισμών τόσο στη περιοχή του προαγωγέα όσο και στην περιοχή των εξονίων σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της φικολλίνης 2 (FCN2) προτείνονται ως γενετικοί δείκτες που μπορεί να επηρεάσουν την ευπάθεια για λοιμώξεις σε ασθενείς με λευχαιμία. Στην παρούσα μελέτη οι Πανά και συν ανίχνευσαν τους FCN2 πολυμορφισμούς και τον απλότυπό τους σε μία ομάδα παιδιών με διάγνωση B οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (Β-ΟΛΛ) και τους συσχέτισαν με τη συχνότητα και τη διάρκεια επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας (ΕΕΟ), καθώς και με τη συχνότητα των βακτηριακών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της ανοσοκατασταλτικής τους χημειοθεραπείας.

5. Κανακούδη-Τσακαλίδου Φλωρεντία, Φαρμάκη Ευαγγελία, Τζιμούλη Βασιλική, Ταπάρκου Άννα, Πατεράκης Γεώργιος, Τραχανά Μαρία, Πρατσίδου-Γκέρτση Πολυξένη, Ναλμπάντη

244

Παναγιώτα, Παπαχρήστου Φώτης. Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ΗΜGB1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα LAIR-1 στα δενδριτικά κύτταρα ασθενών με νεανικό συστηματικό ερηθυματώδη λύκο. Νέοι θεραπευτικοί στόχοι; Η πυρηνική πρωτεΐνη HMGB1 του ορού αποτελεί νέο δείκτη δραστηριότητας του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Στο συμπέρασμα αυτό καταλήγουν οι Κανακούδη - Τσακαλίδου και συν στην παρούσα βραβευμένη μελέτη τους, που περιλαμβάνει 62 δείγματα από 26 ασθενείς με νεανικό ερυθηματώδη λύκο. Ελπίζεται ότι χάρη στους νέους βιολογικούς δείκτες διανοίγονται νέοι θεραπευτικοί στόχοι αντιμετώπισης της σημαντικής αυτής πάθησης.

6. Ζηκίδου Παναγιώτα, Χαϊνογλου Αθανασία, Καραφυλλίδου Κυριακή, Καραχουσεϊν Χασάν Μπανού, Σίμογλου Λάμπρος, Χατζή Σερήφ Αμέτ Αϊσέ, Βαλκάνου Μαρία, Τοπαλίδου Μαρία, Κιφνίδου Ελένη, Πανταζή Άννα. Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας Η αντιμετώπιση της οξείας βρογχιολίτιδας - μιας από τις συχνότερες αιτίες προσκόμισης βρεφών και νηπίων, διεθνώς, στα νοσοκομεία - παρά τις προόδους της κλινικής έρευνας, εξακολουθεί να αποτελεί αμφιλεγόμενο ζήτημα της καθημερινής παιδιατρικής κλινικής πράξης και εξαρτάται συνήθως από τη βαρύτητα της νόσου. Οι Ζηκίδου και συν στην παρούσα βραβευμένη εργασία, μελέτησαν το αποτέλεσμα της κλασικής θεραπευτικής αγωγής ομαδοποιώντας αναδρομικά 377 ασθενείς τους ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου και παρουσιάζουν τα ενδιαφέροντα συμπεράσματά τους.

7. Άρτεμις Τσίτσικα, Τζανικιάν Μαρί, Τζαβέλα Ελένη, Δημητρακοπούλου Bασιλική, Tσουρίδη Ουρανία, Wójcik S., Makaruk K., Tzavara Chara, the EU NET ADB Consortium, Greydanus D., Richardson C.Διαδικτυακός εκφοβισμός: Mελέτη σε ευρωπαίους εφήβους Επίκαιρο θέμα που απασχολεί την κοινωνία είναι ο εκφοβισμός των εφήβων μέσω του διαδικτύου. Οι Τσίτσικα και συν από την Αθήνα, μελέτησαν τον επιπολασμό του διαδικτυακού εκφοβισμού, καθώς και των συναισθηματικών - συμπεριφορικών προβλημάτων που σχετίζονται με αυτόν σε εφήβους επτά Ευρωπαϊκών χωρών και καταλήγουν σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα και προτάσεις.

8. Πατσεάδου Μαγδαληνή, Γαλλή-Τσινοπούλου Ασημίνα, Αρβανιτίδου-Βαγιωνά Μαλαματένια, Βαρλάμης Γεώργιος, Εμποριάδου Μαρία. Κάπνισμα και αλκοόλ στην εφηβεία: αναπόφευκτη συνύπαρξη; Οι Πατσεάδου και συν, από τη Θεσσαλονίκη, στα πλαίσια ευρείας έρευνας σχετικά με τις συμπεριφορές των εφήβων, παρουσιάζουν μελέτη τους ως προς τη χρήση οινοπνεύματος και καπνίσματος (τσιγάρων) και απαντούν στο «ερώτημα» αν σχετίζονται οι δύο αυτές εθιστικές συμπεριφορές. Τα συμπεράσματα είναι πολύ ενδιαφέροντα και σημαντικά, δεδομένου και του μεγάλου αριθμού των εφήβων που μελετήθηκαν.

9. Καυγά Μαρία, Τσώνη Κωνσταντίνα, Καρυπίδου Σταυρούλα, Καβαλιώτης Ιωάννης. Χορήγηση Εμβολίου Ιλαράς - Παρωτίτιδας - Ερυθράς σε παιδιά με Αλλεργία στο Αυγό Μία από τις πρόσφατες επιστημονικές δραστηριότητες της Παιδιατρικής Κλινικής του - δυστυχώς*- μη υφιστάμενου πλέον νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων της Θεσσαλονίκης είναι η παρούσα αναδρομική μελέτη των Καυγά και συν. Οι

245

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

συγγραφείς απαντούν τεκμηριωμένα στο “ερώτημα” αν μπορεί ή όχι να διενεργείται το εμβόλιο ιλαράς - παρωτίτιδας - ερυθράς σε παιδιά με αλλεργία στο αυγό.

10. Μπόμπορη Ελένη, Νιάκας Δημήτριος, Νάκου Ιλιάδα, Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Αντιγόνη, Τζούφη Μερόπη. Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής παιδιών με επιληψία και των οικογενειών τους: επιβαρυντικοί παράγοντες και σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό Ακόμη ένα ιατροκοινωνικό θέμα, η αξιολόγηση της ποιότητας ζωής των επιληπτικών παιδιών μελετήθηκε από τους Μπόμπορη και συν, αξιολογώντας παράγοντες σωματικής και ψυχικής υγείας και συγκρίνοντας στατιστικά αυτούς με ανάλογη ομάδα μη επιληπτικών, υγιών παιδιών. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής είναι πολύ ενδιαφέροντα και όχι ευχάριστα. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ 11. Καλουμένου Ειρήνη, Καραχάλιου Φωτεινή-Ελένη, Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίδα-Αθηνά, Βούδρης Κωνσταντίνος, Φωτεινού Ασπασία, Μιχαλάκος Στέφανος. Χρωμοσωμικό Έλλειμμα 2q31.1: Περιγραφή μιας περίπτωσης και βιβλιογραφική ανασκόπηση Οι Καλουμένου και συν περιγράφουν περίπτωση χρωμοσωμικού ελλείμματος 2q31.1 του χρωμοσώματος 2 σε κορίτσι ηλικίας περίπου 5,5 ετών που προσκομίστηκε για έλεγχο καθυστέρησης της ανάπτυξης. Προβαίνουν επίσης σε βραχεία ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας.

(*) Εκφράζω αποκλειστικά προσωπική μου άποψη

Γιώργος Σ. Βαρλάμης

246

Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο ss.gr www.ped-congre

6|7|8

IΟΥΝΙΟΥ 2014

ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΟ

RODOS PALACE · ΡΟΔΟΣ

247

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

GUIDELINES

Προδιαγραφές σύγχρονης χωροταξικής και λειτουργικής οργάνωσης των μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών Δημήτριος Ράλλης1, Ελένη Μυλωνά2, Παρασκευή Καραγιάννη2, Χρήστος Τσακαλίδης2

Περίληψη Δημήτριος Ράλλης Α’ Παιδιατρική Κλινική Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”, Αθήνα Ελένη Μυλωνά Παρασκευή Καραγιάννη Χρήστος Τσακαλίδης Β’ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο “Παπαγεωργίου”, Θεσσαλονίκη

Οι Μονάδες Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (MENN) είναι τμήματα των νοσοκομείων, με ιδιαίτερες χωροταξικές απαιτήσεις. Προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η παροχή φροντίδας, πρέπει να πληρούνται συγκεκριμένες προδιαγραφές, όσον αφορά τον ελάχιστο χώρο, τη διαρρύθμιση της μονάδας, τα υλικά κατασκευής, το φωτισμό, τη θερμοκρασία, την υγρασία και το θόρυβο. Στην 8η αναθεωρημένη έκδοση οδηγιών για τις προδιαγραφές των ΜΕΝΝ, που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, καθορίζεται το ελάχιστο εμβαδό που πρέπει να καταλαμβάνεται για την αποτελεσματικότερη λειτουργία της μονάδας, ο σχεδιασμός του χώρου της μονάδας και η ανάγκη δυνατότητας απομόνωσης γύρω από κάθε θερμοκοιτίδα. Επίσης καθορίζονται οι προδιαγραφές που πρέπει να πληρούνται για τα μονόκλινα δωμάτια, ώστε να υποστηρίζεται κατά το βέλτιστο η οικογένεια του νεογνού. Ιδιαίτερη σημασία δίνεται στις συνθήκες λειτουργίας της ΜΕΝΝ, όσον αφορά τη θερμοκρασία και την υγρασία, οι οποίες πρέπει να βρίσκονται εντός καθορισμένων τιμών αλλά και το θόρυβο και το φωτισμό οι οποίοι δεν πρέπει να ξεπερνούν συγκεκριμένα όρια. Τέλος αναφέρονται οι προδιαγραφές των σταθμών καθαρισμού των χεριών, των υλικών κατασκευής καθώς και των αποθηκευτικών χώρων που οφείλουν να παρέχονται στη μονάδα. Αναφέρονται επίσης οι απαιτούμενες λειτουργικές προϋποθέσεις, όπως η απαιτούμενη αναλογία νοσηλευτικού προσωπικού-νεογνών, καθορίζεται το είδος φροντίδας που απαιτείται για κάθε νεογνό, ενώ τέλος καταγράφεται ο ελάχιστος απαιτούμενος εξοπλισμός, τον οποίο οφείλει να διαθέτει κάθε ΜΕΝΝ. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αποτύπωση των οδηγιών οργάνωσης των ΜΕΝΝ για τα σύγχρονα ελληνικά δεδομένα.

Λέξεις - κλειδιά: Μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών, χωροταξική οργάνωση,

κατευθυντήριες

Recommended standards for spatial and functional organization of the Neonatal Intensive Care Units Dimitrios Rallis1, Eleni Mylona2, Paraskevi Karagianni2, Christos Tsakalidis2

Abstract Dimitrios Rallis First Department of Pediatrics of University of Athens, Children’s Hospital “Agia Sophia”, Athens Eleni Mylona Paraskevi Karagianni Christos Tsakalidis Second Neonatal Intensive Care Unit, Aristotle University of Thessaloniki, Hospital “Papageorgiou”, Thessaloniki

248

Background: Neonatal intensive care units (NICU) represent hospital departments with special standards. In order to maximize the healthcare provision of NICU’s, specific recommendations have been proposed and should be fulfilled, regarding the minimum area of the unit, the construction materials, the lighting, acoustic environment, temperature and humidity.

Methods and Results: The Report of the Eighth Consensus Conference on Newborn intensive care unit Design was recently published, where it is determined the minimum space that is required for the proper operation of the Unit. Moreover, it is determined the need of isolation around each incubator, as well as the requirements that must be met for single rooms in order to provide the optimal support of the family of the newborn.

Particular attention is given to the operating conditions of the neonatal intensive care unit, in terms of temperature and humidity, which must be within specified values, as well as the noise and lighting, which should not exceed certain limits. Finally, the specifications of hand washing stations, construction materials and the storage facility that must be provided to the unit are thoroughly recorded.

The functional standards that are minimum required are also recorded, such as the proper ratio of nursing staff-neonates, the type of care for each neonate, and finally the minimum equipment requiredfor each NICU. Conclusion:The purpose of this study is to capture the recommended instructions for neonatal intensive care units adapted by the needs of the Greek healthcare system.

Keywords: Neonatal Intensive Care Unit, spatial organization, guidelines Εισαγωγή Αλληλογραφία Δημήτριος Ράλλης Θηβών και Παπαδιαμαντοπούλου, 11527, Αθήνα Τηλ: 6945898078 e-mail: dimitrisrallis@hotmail. com Correspondence Dimitrios Rallis Thivon and Papadiamantopoulou, 11527, Athens Tel: +30 6945898078 e-mail: dimitrisrallis@hotmail. com

Συντομογραφίες ΜΕΝΝ = Μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών AAP = AmericanAcademyofPeadiatrics ACOG = AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists CRI = ColorRenderingIndex FSCI10 = FullSpectrumColorIndex GAI = GamutAreaIndex nCPAP = nasal continuous positive airway pressure

Η πρώτη φορά που δημοσιεύτηκαν επίσημες οδηγίες για την οργάνωση των Μονάδων Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (ΜΕΝΝ) ήταν το 1976(1). Έκτοτε, τόσο η Αμερικάνικη Ακαδημία Παιδιατρικής (American Academy of Peadiatrics-AAP), όσο και το Αμερικάνικο Κολλέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων (American College of Obstetricians and Gynecologists-ACOG) έχουν εκδώσει πολλαπλές κατευθυντήριες οδηγίες για την περιγεννητική φροντίδα και τη λειτουργία τους(2-4). Πρόσφατα δημοσιεύθηκε η 8η αναθεωρημένη έκδοση των οδηγιών για το σχεδιασμό των ΜΕΝΝ(5). Σκοπός των οδηγιών αυτών, οι οποίες αναφέρονται στις ελάχιστες προδιαγραφές που πρέπει να πληρούνται, είναι η εξασφάλιση της βέλτιστης φροντίδας και παροχής υγείας για τα νεογνά και η πληρέστερη υποστήριξη ολόκληρης της οικογένειας. Χωροταξική οργάνωση μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών Τοποθεσία εντός του νοσοκομείου Η ΜΕΝΝ πρέπει να βρίσκεται σε διακριτό χώρο εντός του νοσοκομείου και να έχει επαρκή έκταση, ώστε να παρέχεται άνετη διακίνηση τόσο του ανθρώπινου δυναμικού (του προσωπικού της μονάδας και της οικογένειας των νεογνών) όσο και του εξοπλισμού. Η μετακίνηση προσωπικού του νοσοκομείου προς άλλους χώρους δια μέσου της μονάδας απαγορεύεται. Επίσης η ΜΕΝΝ πρέπει να βρίσκεται σε κοντινή απόσταση από την αίθουσα τοκετών. Εάν ωστόσο η μαιευτική πτέρυγα και η μονάδα βρίσκονται σε διαφορετικούς ορόφους, τότε πρέπει να υπάρχει ανελκυστήρας που να εξασφαλίζει προτεραιότητα στο προσωπικό της μονάδας και της αίθουσας τοκετών. Μονάδες, τέλος, που παραλαμβάνουν περιστατικά από άλλα κέντρα, οφείλουν να έχουν άμεση πρόσβαση στο χώρο υποδοχής, καθώς δε συστήνεται η μεταφορά των νεογνών δια μέσου των δημόσιων διαδρόμων του νοσοκομείου. Διαμόρφωση χώρου Ο χώρος για κάθε νεογνό πρέπει να αντιστοιχεί τουλάχιστον σε 11,2m2 ελεύθερου χώρου, εξαιρώντας τους χώρους καθαριότητας, τις κολώνες και τους διαδρόμους. Σε δωμάτια με πολλαπλές θερμοκοιτίδες πρέπει να υπάρχει διάδρομος δίπλα σε κάθε θερμοκοιτίδα με ελάχιστο πλάτος 1,2m, ενώ όταν πρόκειται για μονόκλινο δωμάτιο, πρέπει να εξασφαλίζεται διάδρομος πλάτους τουλάχιστον 2,4m. Το πλάτος των διαδρόμων πρέπει να επιτρέπει την εύκολη μετακίνηση όλου του εξοπλισμού που ενδέχεται να μεταφερθεί στο πλαϊνό τμήμα της θερμοκοιτίδας και την εύκολη πρόσβαση του κρεβατιού της μητέρας(6). Ο σχεδιασμός της μονάδας, όσον αφορά τα δωμάτια με πολλαπλές θερμοκοιτίδες, πρέπει επίσης να προβλέπει απόσταση τουλάχιστον 2,4m μεταξύ των

249

Οργάνωση μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών

θερμοκοιτίδων και δυνατότητα απομόνωσης των συζητήσεων γύρω από αυτήν σε απόσταση τουλάχιστον 3,6m. Οι τιμές αυτά αντιστοιχούν στις ελάχιστες απαιτήσεις και συχνά χρειάζεται να αυξηθούν, αντικατοπτρίζοντας την πολυπλοκότητα της προσφερόμενης φροντίδας στο νεογνό και την οικογένεια. Η ανάγκη απομόνωσης των νεογνών και των οικογενειών δεν πρέπει να εξαντλείται μόνο στο χωροταξικό σχεδιασμό της μονάδας, αλλά να εξασφαλίζεται και από το συνολικό λειτουργικό σχεδιασμό, όπως για παράδειγμα ελαχιστοποιώντας την κίνηση γύρω από την κάθε θερμοκοιτίδα. Μονόκλινα δωμάτια Δωμάτια τα οποία προορίζονται για χρήση από ένα νεογνό και την οικογένεια του πρέπει να καταλαμβάνουν εμβαδό τουλάχιστον 15,3m2. Ο χώρος αυτός προορίζεται τόσο για τις ανάγκες της οικογένειας, όσο και του προσωπικού. Έτσι πρέπει να εξασφαλίζεται ο χώρος για τοποθέτηση μιας άνετης πολυθρόνας για “Kangaroo” ή “δέρμα με δέρμα” φροντίδα του νεογνού, χώρος ανάπαυσης τουλάχιστον του ενός γονέα, ένα γραφείο, τουλάχιστον 4 παροχές ηλεκτρικού ρεύματος και τουλάχιστον 0,2m3 αποθηκευτικού χώρου για την οικογένεια(3). Όσον αφορά το προσωπικό, στο χώρο του δωματίου πρέπει να εξασφαλίζεται μια επιφάνεια εργασίας τουλάχιστον 0,6m2 και αποθηκευτικός χώρος τουλάχιστον 0,85m3. Χώρος απομόνωσης και περιορισμού μετάδοσης λοιμώξεων Σε κάθε ΜΕΝΝ πρέπει να προβλέπεται ένας χώρος απομόνωσης νεογνών που πάσχουν από αερογενώς μεταδιδόμενες λοιμώξεις. Ο χώρος αυτός πρέπει να έχει ελάχιστη έκταση 14m2, εξαιρώντας το χώρο εισόδου, ο οποίος πρέπει να περιλαμβάνει ειδικό σταθμό πλυσίματος χεριών, χώρο αποθήκευσης και ένδυσης με κατάλληλη ποδιά, καθώς και δοχεία απόρριψης ρυπαρών αντικειμένων. Όσον αφορά τις προδιαγραφές αερισμού, απαιτείται αεροστεγής απομόνωση ώστε να αποτρέπεται η μετακίνηση αέρα από άλλους χώρους ή από το εξωτερικό περιβάλλον στο χώρο απομόνωσης. Επίσης, στο χώρο απομόνωσης, πρέπει να υπάρχει αρνητική πίεση ώστε να εξασφαλίζεται 100% αποβολή του αέρα στο εξωτερικό περιβάλλον, ενώ απαιτούνται συσκευές παρακολούθησης της ατμοσφαιρικής πίεσης καθώς και της ροής μετακίνησης του αέρα. Παροχή ηλεκτρικού ρεύματος, αερίων, μηχανικού εξοπλισμού Ο μηχανικός εξοπλισμός της κάθε θερμοκοιτίδας πρέπει να είναι άμεσα και εύκολα προσβάσιμος. Όσον αφορά τη παροχή ρεύματος, πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον 20 άμεσα προσβάσιμες παροχές ηλεκτρικού ρεύματος για κάθε θερμοκοιτίδα, ενώ όσον αφορά τις παροχές αερίων κατ’ ελάχιστον απαιτούνται 3 παροχές για αέρα, 3 για οξυγόνο και 3 για κενό. Τέλος θα πρέπει να προβλέπεται, σε περίπτωση διακοπής της τροφοδοσίας, η παροχή εφεδρικού ηλεκτρικού ρεύματος. Αερισμός, θερμοκρασία, θόρυβος Η επιθυμητή θερμοκρασία περιβάλλοντος στη ΜΕΝΝ πρέπει να είναι 22-26οC και η υγρασία 30-60%. Απαιτείται ανανέωση του αέρα τουλάχιστον 6 φορές/ώρα (τις 2 φορές με αέρα εξωτερικού περιβάλλοντος). Η πρόσβαση στα φίλτρα του συστήματος αερισμού πρέπει να γίνεται από εξωτερικό χώρο και όχι από το χώρο νοσηλείας των νεογνών. Τα όρια θορύβου στη μονάδα είναι πολύ σημαντικά και πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ο συνεχής θόρυβος στην αίθουσα νοσηλείας νεογνών δεν πρέπει να ξεπερνά τα 45 dB ωριαία (Leq) και τα 50 dB ωριαία (L10). Ο διαλείπων θόρυβος πρέπει να είναι ≤ 65 dB ωριαία (Lmax). Στους χώρους εργασίας του προσωπικού, ή στον χώρο υποδοχής ο συνεχής θόρυβος δεν πρέπει να ξεπερνά τα 50 dB ωριαία (Leq) και τα 55 dB ωριαία (L10), ενώ ο διαλείπων θόρυβος πρέπει να είναι ≤ 70 dB

250

ωριαία (Lmax)(7). Για να εξασφαλιστεί ο περιορισμός του θορύβου, συστήνεται η χρήση ηχομονωτικού υλικού στις άνω επιφάνειες των τοίχων (αν είναι δυνατό), ενώ η χρήση τζαμιού περιορίζεται μόνο όπου είναι απαραίτητο (καθώς είναι έντονα ανακλαστικό). Ο συναγερμός φωτιάς πρέπει να ενεργοποιείται μόνο οπτικά και όχι ηχητικά, ενώ οι βρύσες για καθαρισμό χεριών πρέπει να παρέχουν άμεσα ζεστό νερό ώστε να ελαχιστοποιείται ο χρόνος λειτουργίας τους(8, 9). Φωτισμός Ο τεχνητός φωτισμός στις ΜΕΝΝ πρέπει να εξασφαλίζει την αποφυγή άσκοπης έκθεσης των νεογνών στην υπεριώδη ή υπέρυθρη ακτινοβολία. Η ένταση του φωτός σε κάθε θερμοκοιτίδα πρέπει να είναι από 10 έως 600 lux (αντιστοιχούν σε φωτεινότητα 1 με 60 κεριών). Η πηγές φωτός πρέπει να έχουν δείκτη χρωματικής αντανάκλασης (CRI-Color Rendering Index) ≥ 80, δείκτη χρωματικού φάσματος (FSCI10-Full Spectrum Color Index) ≥ 55 και δείκτη χρωματικού διαχωρισμού (GAIGamut Area Index) ≥ 100 και ≤ 80(10-15). Για κάθε νεογνό πρέπει να παρέχεται τουλάχιστον μια δίοδος φυσικού φωτισμού. Τα εξωτερικά παράθυρα πρέπει να είναι κατασκευασμένα με μονωτικό υλικό (τζάμι) ώστε να αποφεύγεται η αποβολή θερμότητας στο περιβάλλον, ενώ κάθε θερμοκοιτίδα πρέπει να βρίσκεται τουλάχιστον 0,6m μακριά ώστε να αποφεύγεται και η αποβολή θερμότητας μέσω ακτινοβολίας(16, 17). Σταθμοί καθαρισμού χεριών Η ελάχιστη απόσταση του σταθμού καθαρισμού των χεριών, καθώς και του χώρου αποθήκευσης καθαρού εξοπλισμού από κάθε θερμοκοιτίδα πρέπει να είναι 0,9m. Ωστόσο, τόσο σε μονόκλινα δωμάτια όσο και σε δωμάτια με πολλαπλές θερμοκοιτίδες, η απόσταση κάθε θερμοκοιτίδας από το σταθμό καθαρισμού των χεριών δεν πρέπει να ξεπερνά τα 6m. Ο σταθμός καθαρισμού πρέπει να είναι προσβάσιμος και από άτομα που μετακινούνται με αναπηρικό καροτσάκι και να περιλαμβάνει νεροχύτη διαστάσεων 61x41x25cm (μετρούμενο από τη βάση ως τη κορυφή). Οι πέριξ του σταθμού τοίχοι πρέπει να είναι κατασκευασμένοι από μη πορώδες υλικό, ενώ δίπλα σε κάθε σταθμό πρέπει να είναι αναρτημένες γραπτές οδηγίες σωστού καθαρισμού των χεριών και τέλος πρέπει να υπάρχει πρόβλεψη για χώρο τοποθέτησης του σαπουνιού και των χειροπετσετών (δεν ενδείκνυται η χρήση στεγνωτήρα χεριών), καθώς και ξεχωριστών δοχείων απόρριψης μολυσματικών και μη μολυσματικών απορριμμάτων. Δάπεδο Τα υλικά κατασκευής των επιφανειών του δαπέδου πρέπει να έχουν ανακλαστικότητα ≤ 40% και λάμψη ≤ 30 μονάδες (gloss units), ώστε να μην είναι επιβλαβή για τα μάτια του προσωπικού και να επιτρέπουν το καθάρισμα τους δίχως τη χρήση χημικών σκευασμάτων(18). Αποθηκευτικοί χώροι Επιθυμητή είναι η ύπαρξη 3 επιπέδων αποθηκευτικού χώρου: το πρώτο επίπεδο αναφέρεται στον αποθηκευτικό χώρο του νοσοκομείου, ενώ το δεύτερο αναφέρεται στο χώρο που αναλογεί σε κάθε νοσηλευόμενο νεογνό και προορίζεται για αποθήκευση γάλακτος, πάνας, σκεπασμάτων, κλπ. Ο χώρος αυτός πρέπει να είναι τουλάχιστον 1,7m2 για κάθε νεογνό ενδιάμεσης νοσηλείας και 2,8m2 για κάθε νεογνό εντατικής νοσηλείας. Επίσης χώρος που αντιστοιχεί σε 0,22m2 ανά νεογνό, πρέπει να εξασφαλίζεται για αποθήκευση ιατρικού εξοπλισμού (σύριγγες, βελόνες, κλπ). Το τρίτο, τέλος, επίπεδο αναφέρεται στο χώρο γύρω από τη θερμοκοιτίδα, με χώρο αποθήκευσης τουλάχιστον 0,45m2 για κάθε νεογνό ενδιάμεσης νοσηλείας και 0,67m2 για κάθε νεογνό εντατικής νοσηλείας(19).

251

Οργάνωση μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών

Γραμματειακός χώρος Ένας χώρος γραμματειακής υποστήριξης πρέπει να υπάρχει στην είσοδο της ΜΕΝΝ, ώστε να επιβλέπεται η κίνηση του ανθρωπίνου δυναμικού στο χώρο. Επίσης χώροι εργασίας που μπορούν να εξυπηρετήσουν 3-6 άτομα προσωπικού πρέπει να είναι σε κοντινή απόσταση από τους χώρους νοσηλείας των νεογνών. Χώρος προσωπικού Ειδικός χώρος πρέπει να παρέχεται εντός της μονάδας προκειμένου να καλύπτονται οι εργασιακές και οργανωτικές ανάγκες του προσωπικού. Τα δωμάτια πρέπει να είναι ικανού εμβαδού και να παρέχονται χώροι αποθήκευσης προσωπικών αντικειμένων, δωμάτια εφημερίας με προσωπική τουαλέτα, και χώρος ανάπαυσης. Λειτουργική οργάνωση μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών Εξοπλισμός Ο εξοπλισμός που κατ’ ελάχιστο απαιτείται για την ορθή λειτουργία της ΜΕΝΝ πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα(20): • Θερμοκοιτίδα/μονάδα ακτινοβολούμενης θερμότητας • Αναπνευστήρας και συσκευή θετικής τελοεκπνευστικής πίεσης αεραγωγών (nasal Continuous Positive Airway Pressure - nCPAP) μευγραντήρα Ο2 • Σύριγγες/αντλίες έγχυσης • Συσκευές συνεχούς παρακολούθησης αναπνευστικής και καρδιακής λειτουργίας, ενδαγγειακής πίεσης, διαδερμικής ή ενδοαρτηριακής μέτρησης μερικής πίεσης Ο2 , κορεσμού Ο2 • Συσκευές παροχής Ο2 • Εξοπλισμό αναζωογόνησης • Αναλυτή οξεοβασικής ισορροπίας και αερίων αίματος (εντός της ΜΕΝΝ, από προσωπικό της μονάδας) • Συσκευές φωτοθεραπείας • Συσκευές αναίμακτης μέτρησης αρτηριακής πίεσης • Διαφανοσκόπιο ψυχρού φωτισμού • Φορητό ακτινογράφο • Συσκευή υπερήχου • Συσκευές έκθλιψης μητρικού γάλακτος Κατηγορίες νεογνικής φροντίδας Εντατική νοσηλεία Εντατική νοσηλεία απαιτούν νεογνά που χρειάζονται φροντίδα 1:1 από νοσηλεύτρια με νεογνική εκπαίδευση, καθώς έχουν τα πιο πολύπλοκα προβλήματα(20-22). Η πιθανότητα οξείας επιδείνωσης σημαντική, επομένως πρέπει να υπάρχει πάντα ένας εξειδικευμένος ιατρός διαθέσιμος. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα νεογνά που: • Λαμβάνουν οποιασδήποτε μορφής αναπνευστική υποστήριξη μέσω ενδοτραχειακού σωλήνα (έως και για τις πρώτες 24 ώρες μετά την αφαίρεση του) • Είναι μικρότερα από 5 ημερών και λαμβάνουν n CPAP οποιαδήποτε ώρα της ημέρας • Έχουν βάρος < 1000g και λαμβάνουν nCPAP οποιαδήποτε ώρα της ημέρας (έως και για 24 ώρες μετά την αφαίρεση του) • Έχουν ηλικία κύησης < 29 εβδομάδες και ηλικία μικρότερης των 48 ωρών • Χρήζουν επείγουσας χειρουργικής επέμβαση, για την προεγχειρητική περίοδο καθώς και μετεγχειρητικά για 24 ώρες • Χρήζουν πολύπλοκων κλινικών διαδικασιών όπως πλήρη αφαιμαξομετάγγιση, περιτοναϊκή κάθαρση, ή έγχυση ινότροπων φαρμάκων, πνευμονικών αγγειοδιασταλτικών ή προσταγλανδινών (έως και 24 ώρες μετά) • Οποιοδήποτε άλλο ασταθές νεογνό που θεωρείται από την υπεύθυνη νοσηλεύτρια

252

ότι χρειάζεται φροντίδα 1:1 • Ένα μωρό την ημέρα θανάτου του Αυξημένη νοσηλεία Σε αυτή την κατηγορία μια νοσηλεύτρια δεν πρέπει να είναι υπεύθυνη για την φροντίδα περισσοτέρων από δύο νεογνών. Αυξημένη νοσηλεία χρήζουν νεογνά που: • Λαμβάνουν nCPAP οποιαδήποτε ώρα της ημέρας και δεν πληρούν κανένα από τα κριτήρια εντατικής θεραπείας • Έχουν βάρος < 1000g και δεν πληρούν κανένα από τα κριτήρια εντατικής θεραπείας • Λαμβάνουν παρεντερική διατροφή • Παρουσιάζουν σπασμούς • Λαμβάνουν θεραπεία με οξυγόνο και είναι <1500g βάρους σώματος • Παρουσιάζουν σύνδρομο στέρησης • Χρήζουν νοσηλείας που δεν πληρεί κανένα κριτήριο εντατικής θεραπείας • Χρήζουν φροντίδας ενδαρτηριακόυ καθετήρα ή καθετήρα παροχέτευσης πνευμοθώρακα • Υποβάλλονται σε μερική αφαιμαξομετάγγιση • Χρήζουν φροντίδας τραχειοστομίας έως ότου αναλάβει ένας γονέας • Χρήζουν συχνής παρακολούθησης λόγω σοβαρής άπνοιας Ειδική νοσηλεία Μια νοσηλεύτρια δεν πρέπει να είναι υπεύθυνη για την φροντίδα περισσοτέρων από τεσσάρων νεογνών που λαμβάνουν ειδική νοσηλεία, η οποία παρέχεται για όλα τα υπόλοιπα νεογνά που δεν είναι έτοιμα ακόμα να φροντίζονται στο σπίτι από την μητέρα τους.

Συμπέρασμα Οι προϋποθέσεις οργάνωσης και λειτουργίας των ΜΕΝΝ είναι βασισμένες σε διεθνή πρότυπα, ωστόσο θα μπορούσαν να εφαρμοστούν στο ελληνικό σύστημα υγείας, καθώς αποτελούν τις ελάχιστες προδιαγραφές που απαιτούνται για τη σύγχρονη και προηγμένη παροχή υγείας στο νεογνό και στην οικογένεια του. Επίσης αποτελούν τις ελάχιστες προϋποθέσεις που εξασφαλίζουν τις βέλτιστες συνθήκες για το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της ΜΕΝΝ.

Βιβλιογραφία 1. Ryan GM, Jr. Toward improving the outcome of pregnancy Recommendations for the regional development of perinatal health services. Obstet Gynecol. 1975;46:375384.

2. Oh W, Merenstein G. Fourth edition of the Guidelines for Perinatal Care: summary of changes. Pediatrics. 1997;100:1021-1022.

3. Guidelines for health care professionals supporting families experiencing a perinatal loss. Paediatr Child Health. 2001;6:469-490.

4. White RD. Recommended standards for the newborn ICU. J Perinatol. 2007;27 Suppl 2:S4-S19.

5. White RD, Smith JA, Shepley MM. Recommended standards for newborn ICU design, eighth edition. J Perinatol. 2013;33 Suppl 1:S2-16.

6. Ulrich RS. Effects of interior design on wellness: theory and recent scientific research. J Health Care Inter Des. 1991;3:97-109.

253

Οργάνωση μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών

7. Gray L, Philbin MK. Effects of the neonatal intensive care unit on auditory attention and distraction. Clin Perinatol. 2004;31:243-260.

8. Philbin MK, Robertson A, Hall JW, 3rd. Recommended permissible noise criteria for occupied, newly constructed or renovated hospital nurseries. The Sound Study Group of the National Resource Center. J Perinatol. 1999;19:559-563.

9. Evans JB, Philbin MK. Facility and operations planning for quiet hospital nurseries.

J Perinatol. 2000;20:S105-112.

10. Recommended Practice for Lighting for Hospitals and Health Care Facilities.

New York2006. 29-06.

11. Freyssinier JP, Rea MS, Bullough JD. Brightness contrast perception in the mesopic region. Ophthalmic Physiol Opt. 2006;26:300-312.

12. Glickman G, Byrne B, Pineda C, Hauck WW, Brainard GC. Light therapy for seasonal affective disorder with blue narrow-band light-emitting diodes (LEDs). Biol Psychiatry. 2006;59:502-507.

13. Council UGB. LEED 2009 for Healthcare, New Construction and major Renovations. Washington DC2011.

14. DiLaura DL, Houser KW, Mistrick RG, Steffy GR. The Lighting Handbook, 10th Edition. New York2011.

15. Weiss M. Evidence-based practice, LEAN, LEED, and various accreditation processes all require the effective use of metrics to drive assessment, analysis, planning, implementation, and outcomes in healthcare organizations. HERD. 2011;4:142-143.

16. Rivkees SA. Emergence and influences of circadian rhythmicity in infants. Clin Perinatol. 2004;31:217-228.

17. Bullough JD, Sweater Hickcox K, T.R. K, N. N. Effects of flicker characteristics from solid-state lighting on detection, acceptability and comfort. Lighting Research technology 2011;43:337-348.

18. Anderson RL, Mackel DC, Stoler BS, Mallison GF. Carpeting in hospitals: an epidemiological evaluation. J Clin Microbiol. 1982;15:408-415.

19. NFPA 99: Health Care Facilities Code, 2012 Edition. Quincy, MA2012.

20. Parmanum J, Field D, Rennie J, Steer P. National census of availability of neonatal intensive care. British Association for Perinatal Medicine. BMJ. 2000;321:727-729.

21. Tucker J. Patient volume, staffing, and workload in relation to risk-adjusted outcomes in a random stratified sample of UK neonatal intensive care units: a prospective evaluation. Lancet. 2002;359:99-107.

22. Williams S, Whelan A, Weindling AM, Cooke RW. Nursing staff requirements for neonatal intensive care. Arch Dis Child. 1993;68:534-538.

254

255

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

SPECIAL ARTICLE Πρακτικός οδηγός διερεύνησης της εμμένουσας και σημαντικής ηωσινοφιλίας στα παιδιά Αλέξανδρος Μάκης, Νικόλαος Χαλιάσος, Σιαμοπούλου Αντιγόνη

Περίληψη Αλέξανδρος Μάκης Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής/Παιδοαιματολογίας Νικόλαος Χαλιάσος Αναπληρωτής Καθηγητής Παδιατρικής Σιαμοπούλου Αντιγόνη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Τομέας Υγείας Παιδιού, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Η αύξηση του αριθμού των ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα είναι αποτέλεσμα μεγάλου αριθμού ασθενειών και καταστάσεων δεδομένου του πολλαπλού ρόλου των ηωσινοφίλων στην ομοιοστασία των ιστών, στην άμυνα έναντι παθογόνων, στην ανοσολογική ρύθμιση και στην ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων. Στην κλινική πράξη απασχολεί ιδιαίτερα η υπερηωσινοφιλία (>1.500/mm3) λόγω του αυξημένου κινδύνου για ιστική βλάβη από το τοξικό περιεχόμενο των κοκκίων των ηωσινοφίλων αλλά και της πιθανότητας να υποκρύπτεται κάποιο σοβαρό νόσημα που να χρειάζεται άμεση αντιμετώπιση. Ανάλογα με την αιτία, η ηωσινοφιλία διακρίνεται σε αντιδραστική (μη-κλωνική) που οφείλεται στη δράση κυτταροκινών (κυρίως ιντερλευκίνη-5) και σε κλωνική που το γενεσιουργό αίτιο είναι μεταλλάξεις στην αρχέγονη μυελική αιμοποιητική σειρά. Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (ΥΗΣ) είναι η κατάσταση που ορίζεται ως ύπαρξη αριθμού ηωσινόφιλων μεγαλύτερου των 1.500/mm3, για χρονικό διάστημα τουλάχιστον έξι μηνών, χωρίς την ανεύρεση δευτεροπαθών αιτίων και συνοδεύεται από βλάβη διαφόρων οργάνων. Στο παρόν άρθρο, γίνεται ανάλυση της προσέγγισης της υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά με ιδιαίτερη αναφορά στο ΥΗΣ και στα τελευταία δεδομένα που αφορούν την παθογένεση και την ταξινόμησήτου αλλά και στις νέες στοχευμένες θεραπείες.

Λέξεις - κλειδιά: υπερηωσινοφιλία, υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο

Practical approach of marked and persistent eosinophilia in children Abstract Alexandros Makis Assistant Professor of Pediatrics/Pediatric Hematology Nikolaos Chaliasos Associate Professor of Pediatrics Antigone Siamopoulou Professor of Pediatrics Child Health Department, University of Ioannina Medical School

Alexandros Makis, Nikolaos Chaliasos, Antigone Siamopoulou The increased of the number of eosinophils in the peripheral blood is a finding in numerous disease processes due to the involvement of eosinophils in many biological mechanisms such as tissue homeostasis, defense against microorganisms, regulation of immune reaction and activation of mastocytes. In every-day clinical practice we mostly concern about marked and persistent hypereosinophilia(>1.500/ mm3)because of the potential risk of tissue damage caused by the eosinophil-derived substances. Furthermore, hypereosinophilia can be the manifestation of a severe disease that needs prompt treatment. Depending on the involved pathophysiologic pathway eosinophilia is classified in two categories: (a) reactive (non-clonal)eosinophilia, which is caused by cytokine-mediated (mostly interleukin-5) increased differentiation and survival of eosinophilsand (b) clonal eosinophilia, where mutation-mediated clonal expansion of eosinophils exists. Thehypereosinophilicsyndromeis the situation defined as persistent eosinophilia (>1.500/mm3) for which no underlying cause can befound, for more than 6 months, associated with signs of organ involvementanddysfunction.

The present review will focus on the approach of hypereosinophilia in children with emphasis on the recent knowledge about the pathogenesis, classification and treatment of hypereosinophilic syndrome.

Keywords: hypereosinophilia, hypereosinophilicsyndrome

256

Εισαγωγή Αλληλογραφία Αλέξανδρος Μάκης Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων ΤΘ 1187, 45110, Ιωάννινα Τηλ: 2651007529 Fax: 2651007032 e-mail: amakis@cc.uoi.gr Correspondence Alexandros Makis University of Ioannina Medical School P.O. Box 1187, GR-45110 Ioannina, Greece Tel: +30 2651007529 Fax: +30 2651007032 e-mail: amakis@cc.uoi.gr

Συντομογραφίες CD- = cluster of differentiationDRESS = drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms ECP = ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη EDN = ηωσινοφιλική νευροτοξίνη EPO = ηωσινοφιλική υπεροξειδάση FGFR1 = fibroblast growth factor receptor 1 FIP1L1 = Fip1-like-1 FISH = fluorescent in situ hybridization GM-CSF = αυξητικός παράγοντας των κοκκιοκυττάρωνμακροφάγων IL- = Interleukin-, ιντερλευκίνηIFN-γ = ιντερφερόνη-γ MBP = μείζων βασική πρωτεΐνη PCR = polymerase chain reaction PDGFRA = platelet derived growth factor alpha PDGFRB = platelet-derived growth factor receptor-beta TNF-a = tumor necrosis factor-α, παράγοντας νέκρωσης των όγκων ΜΔΣ = μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ΜΥΣ = μυελοϋπερπλαστικό σύνδρομο ΟΛΛ = οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Το ηωσινόφιλο ανήκει στα κοκκιοκύτταρα και παράγεται στο μυελό των οστών από το αρχέγονο πολυδύναμο αιμοποιητικό κύτταρο και τη μυελική σειρά υπό τον έλεγχο διαφόρων κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων, που περιλαμβάνουν κυρίως ιντερλευκίνες (IL-2, IL-3, IL-5, IL-13) και τον GM-CSF. Η IL-5 αποτελεί τη σημαντικότερη κυτταροκίνη για την παραγωγή των ηωσινόφιλων, κατευθύνοντας επιλεκτικά τη διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων προς την ηωσινοφιλική σειρά. Μετά την παραγωγή του από το μυελό των οστών, κυκλοφορεί για λίγο στο περιφερικό αίμα με διάρκεια ημίσειας παραμονής περίπου 30 λεπτά και στη συνέχεια εξέρχεται στους ιστούς, εκεί που είναι η φυσική θέση του ασκώντας πολλαπλές δράσεις. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες δεν επανακυκλοφορεί αλλά επιβιώνει εκεί για 10-12 ημέρες και μετά καταστρέφεται μέσω αποπτωτικών μηχανισμών (1). Σε φάση ηρεμίας, το ηωσινόφιλο συμβάλλει καθοριστικά στην oμοιοστασία ιστών, ενώ σε φάση ενεργοποίησης έχει ρόλο φαγοκύτταρου έναντι, βασικά, παρασίτων αλλά και ιών, βακτηρίων και μυκήτων. Απομακρύνει και τα προϊόντα αποδόμησης των ιστών μετά από φλεγμονή (σηπτική ή άσηπτη) και αυτός είναι ο λόγος που διαπιστώνεται αντιδραστική ηωσινοφιλία μετά από λοιμώξεις ή στα πλαίσια αυτοανόσων φλεγμονωδών νοσημάτων. Αποτελεί επίσης, εκκριτικό κύτταρο και αυτός είναι ο βασικός μηχανισμός με τον οποίο καταστρέφονται τα μεγάλα παράσιτα (π.χ. έλμινθες). Έχει, επιπλέον, ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες και ικανότητα ενεργοποίησης μαστοκυττάρων γι’ αυτό και σε ατοπικές ή αλλεργικές καταστάσεις διαπιστώνεται αύξηση των ηωσινοφίλων (2). Οι δράσεις του ηωσινοφίλου προέρχονται ουσιαστικά από τις ιδιότητες του περιεχομένου των κοκκίων του. Τα πρωτογενή κοκκία είναι στρογγυλά, ομοιογενούς πυκνότητας, παρατηρούνται χαρακτηριστικά στα ηωσινόφιλα προμυελοκύτταρα και μυελοκύτταρα και περιέχουν την κρυσταλλική πρωτεΐνη Charcot-Leyden. Τα ειδικά ή δευτερoγενή κοκκία είναι αυτά παρουσιάζουν μεγάλη συγγένεια με την ηωσίνη και δίνουν στα ηωσινόφιλα το χαρακτηριστικό χρώμα στην παρατήρηση με το μικροσκόπιο. Περιέχουν κυτταροκίνες (IL-2, IL-6, TNF-α) και κυτταροτοξικές ουσίες (MBP, ECP, EPO, EDN, β-γλυκουρονιδάση). Τα μικρά κοκκία περιέχουν υδρολυτικά ένζυμα (όξινη φωσφατάση, αρυλσουλφατάση) και καταλάσες. Τα ηωσινόφιλα περιέχουν επίσης σωματίδια και οργανύλια πλούσια σε λιπίδια (π.χ. αραχιδονικό οξύ) που δε συνδέονται με την κυτταρική μεμβράνη, αυξάνονται σε αριθμό κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησής τους και η δράση τους δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη (3). Φυσιολογικά ο αριθμός των ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα είναι < 500/ mm3 ή < 5% των λευκών αιμοσφαιρίων. Υπάρχει μία φυσιολογική διακύμανση με την κορυφή της νωρίς το πρωί λόγω των χαμηλών επιπέδων των ενδογενών στεροειδών που παρατηρούνται αυτές τις ώρες (4). Κατά την οξεία φάση σοβαρών πυογενών λοιμώξεων παρατηρείται πολύ χαμηλός αριθμός ηωσινοφίλων λόγω της εξόδου τους προς τους φλεγμαίνοντες ιστούς. Ηωσινοπενία διαπιστώνεται επίσης μετά από χορήγηση φαρμάκων όπως τα κορτικοστεροειδή, οιστρογόνα και επινεφρίνη (5). Ηωσινοφιλία ορίζεται η ύπαρξη ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα σε αριθμό μεγαλύτερο του 500/mm3. Ταξινομείται σε ήπια ηωσινοφιλία όταν ο αριθμός των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα κυμαίνεται από 500 έως 1.500/mm3 σε μέτρια ηωσινοφιλία όταν ο αριθμός των ηωσινόφιλων είναι μεταξύ 1.500 και 5.000/mm3 και σε σοβαρή ηωσινοφιλία όταν ο αριθμός των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα υπερβαίνει τα 5.000/mm3. Υπερηωσινοφιλία ορίζεται όταν ο αριθμός των ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα είναι > 1.500/mm3, ανεξάρτητα της αιτίας που την προκαλεί και συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο για προσβολή οργάνων από το τοξικό περιεχόμενο των κοκκίων των ηωσινοφίλων. Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (ΥΗΣ) ορίζεται ως ύπαρξη αριθμού ηωσινόφιλων μεγαλύτερου των 1.500/mm3, ο οποίος εμμένει για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών, χωρίς την ανεύρεση δευτεροπαθών αιτίων, και συνοδεύεται από βλάβη διαφόρων οργάνων (όπως η

257

Διερεύνηση υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά

καρδιά και οι πνεύμονες) λόγω της ηωσινοφιλικής διήθησης και της δράσης των μεσολαβητών των κοκκίων (6). Στο παρόν άρθρο θα γίνει ανάλυση της προσέγγισης της υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά, δεδομένου ότι, εκτός από τον κίνδυνο για σοβαρή ιστική βλάβη σε ζωτικά όργανα, υποκρύπτει συνήθως κάποιο σοβαρό νόσημα που χρειάζεται άμεση αντιμετώπιση. Επιπλέον, θα παρουσιαστούν τα τελευταία δεδομένα σχετικά με την παθογένεση, ταξινόμηση αλλά και θεραπεία του ΥΗΣ, που αν και εξαιρετικά σπάνιο στα παιδιά, πάντα περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση της υπερηωσινοφιλίας. Μέχρι πρόσφατα, το ΥΗΣ ήταν διάγνωση εξ αποκλεισμού και χαρακτηριζόταν ως ιδιοπαθές, όμως τα τελευταία χρόνια η έρευνα έχει αναδείξει την αιτιολογία σε κάποιες μορφές του συνδρόμου και έχουν βρεθεί νέες στοχευμένες θεραπείες. Β. ΑΙΤΙΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑΣ –ΥΠΕΡΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑΣ Δύο είναι οι κύριες κατηγορίες στις οποίες εντάσσονται τα νοσήματα που προκαλούν ηωσινοφιλία: η αντιδραστική (μη-κλωνική) και η κλωνική ηωσινοφιλία (7). Τα γενικά αίτια της ηωσινοφιλίας φαίνονται στην εικόνα 1, ενώ στον πίνακα 1 παρατίθενται οι καταστάσεις που πρέπει να αναζητούμε σε παιδιά με σημαντική και εμμένουσα υπερηωσινοφιλία.

Πίνακας 1: Καταστάσεις που σχετίζονται με υπερηωσινοφιλία στα παιδιά Παρασιτικές λοιμώξεις Dientamoebafragilis Ascarislubricoides Ancylostomaduodenale Enterobiusvermicularis (οξυουρίαση) Trichinellaspiralis Echinococcusgranulosus (ρήξη κύστης) Toxocaracanis Μυκητιασικές λοιμώξεις αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση κοκκιδιομύκωση Αλλεργικά ή ατοπικά νοσήματα αντίδραση υπερευαισθησίας σε φάρμακα σοβαρό έκζεμα Ανοσολογικά, αυτοάνοσα νοσήματα ανοσοανεπάρκειες (hyper-IgE σύνδρομο, ν. Omen, χρόνια κοκκιωματώδης νόσος , σ.

Wiskott-Aldrich) νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή σ. Churg-Strauss ν. Wegener σαρκοείδωση αυτοάνοσο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο Ενδοκρινολογικά νοσήματα υποαλδοστερονισμός αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Αιματολογικά νοσήματα ν. Hodgkin, μη Hodgkin λεμφώματα οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με (t 5;14) οξεία και χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία χρόνια μυελογενής λευχαιμία

258

Πίνακας 1: Καταστάσεις που σχετίζονται με υπερηωσινοφιλία στα παιδιά ιδιοπαθής πολυκυτταραιμία, ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία με ηωσινοφιλία κι αναστροφή του χρωμοσώματος 16 8p11 μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα με ηωσινοφιλία συστηματική μαστοκυττάρωση με ηωσινοφιλία ιστιοκυττάρωση υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο

Συντομογραφίες ΟΜΛ = οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία ΥΗΣ = υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο ΧΗΛ= χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία XΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία

Αντιδραστική ή μη-κλωνική ηωσινοφιλία Στην κατηγορία της αντιδραστικής ηωσινοφιλίας υπάρχει εξωγενής διαταραχή των ηωσινοφίλων και η ηωσινοφιλία προκύπτει από τη δράση κυτταροκινών που προέρχονται από τα τύπου 1 Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα (IL-2, IFN-γ) και τα τύπου 2 Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα (IL-4 και IL-5). Επιπρόσθετα και οι δύο τύποι κυττάρων παράγουν IL-3 και GM-CSF που αποτελούν σημαντικούς διεγέρτες της παραγωγής των ηωσινόφιλων (8). Η ανοσολογική αυτή ενεργοποίηση διαπιστώνεται σε καταστάσεις όπως η ατοπία/αλλεργία, οι λοιμώξεις (κυρίως παρασιτικές), φαρμακευτικές αντιδράσεις, αυτοάνοσα νοσήματα, ανοσοανεπάρκειες, υποαλδοστερονισμός, νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή και κακοήθειες (αιματολογικές και μη). Όπως φαίνεται και στην εικόνα 1, αντιδραστική ηωσινοφιλία διαπιστώνεται συχνά σε καταστάσεις ατοπίας (άσθμα, έκζεμα, κ.α) ή αλλεργικών αντιδράσεων λόγω της συμμετοχής των ηωσινοφίλων στις διεργασίες αυτές. Η ηωσινοφιλία σε αυτές τις περιπτώσεις είναι κατά κανόνα ήπια (< 1.500/mm3) και παροδική. Σε περίπτωση, όμως, παιδιού με βρογχικό άσθμα και ηωσινόφιλα > 1.500/mm3 πρέπει να σκεφτούμε σύνδρομο Churg-Strauss ή αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση (9).

Εικόνα 1: Αίτια ηωσινοφιλίας στα παιδιά

Ηωσινοφιλία μπορεί να διαπιστωθεί στα πλαίσια ή, συνήθως, στην αποδρομή βακτηριακών, ιογενών ή μυκητιασικών λοιμώξεων, δεδομένης της συμμετοχής των ηωσινοφίλων στην ανοσολογική απόκριση. Πρόκειται για μία κατάσταση που απαντάται στην καθημερινή κλινική πρακτική και δεν εμπνέει ανησυχία, διότι η ηωσινοφιλία είναι κατά κανόνα ήπια (< 1.500/mm3) και παροδική (10).

259

Διερεύνηση υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά

Σε λοιμώξεις όμως από παράσιτα υπάρχει σοβαρότερη ηωσινοφιλία, διότι το ηωσινόφιλο είναι το βασικό ανοσολογικό κύτταρο για την άμυνα έναντι αυτών των παθογόνων. Συνήθως, οι παρασιτικές λοιμώξεις συνοδεύονται από μέτρια (> 1.500/mm3) ή σοβαρή (< 5.000/mm3). Βέβαια, πρέπει να γνωρίζουμε ότι ο βαθμός της ηωσινοφιλίας σχετίζεται άμεσα με τη διεισδυτική ικανότητα του παρασίτου και την ιστική διήθηση που προκαλεί. Από τις εντερικές παρασιτώσεις, αυτές που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία είναι όσες προκαλούνται από διηθητικά παράσιτα όπως Dientamoeba fragilis, Ascaris lubricoides, Ancylostoma duodenale, Enterobius vermicularis (οξυουρίαση) και Trichinella spiralis. Αντίθετα, δεν παρατηρείται συνήθως ηωσινοφιλία στις περιπτώσεις λοιμώξεων από Giardia lamblia, Entamoeba histolytica και Cryptosporidium spp. Σε εχινοκοκκίαση διαπιστώνεται ηωσινοφιλία όταν ραγεί η κύστη. Στις περιπτώσεις λοίμωξης από Toxocara canis (visceral larva migrans), υπάρχει συνήθως ιστορικό γαιοφαγίας-σιδηροπενικής αναιμίας και ενίοτε μπορεί να υπάρχει πολύ σοβαρή ηωσινοφιλία (> 5.000/mm3) με βλάβες σε ιστούς (11). Σε παιδιά με ηωσινοφιλία, πάντα πρέπει να αναζητούμε στο ιστορικό το ενδεχόμενο να είναι το αποτέλεσμα φαρμακευτικής αντίδρασης υπερευαισθησίας. Η ηωσινοφιλία συνήθως είναι ήπια και δε συνοδεύεται από συμπτώματα, αλλά μερικές φορές υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις που κυμαίνονται από κηλιδοβλατιδώδη, πομφώδη εξανθήματα μέχρι πολύ σοβαρές επιπλοκές με συστηματικά συμπτώματα από διάφορα όργανα όπως οι πνεύμονες, το ήπαρ, οι μύς, οι νεφροί, κ.α (σύνδρομο DRESS) (12). Τα φάρμακα που σχετίζονται με σημαντική ηωσινοφιλία και σύνδρομο DRESS φαίνονται στον Πίνακα 2. Σε μία μελέτη της Κλινικής μας διαπιστώσαμε ήπια ηωσινοφιλία χωρίς δερματικές εκδηλώσεις ή συστηματικά προβλήματα στο 35% των παιδιών με επιληψία που ελάμβαναν βαλπροϊκό με συνοδό αύξηση των επιπέδων της IL-5 (13). Λόγω της ανοσολογικής φύσης των ηωσινοφίλων και το ρόλο τους στη φλεγμονή,

Πίνακας 2: Φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν σημαντική ηωσινοφιλία και σύνδρομο DRESS Αντιεπιληπτικά καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, λαμοτριγίνη, βαλπροϊκό, βενζοδιαζεπίνες, gabapentin Αντιμικροβιακά μινοκυκλίνη, νιτροφουραντοΐνη, ισονιαζίδη, abacavir, σουλφοναμίδες, δαψόνη, σουλφασαλαζίνη Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη οξικάμη, θαλιδομίδη Αντιϋπερτασικά καπτοπρίλη, διαλτιαζέμη Αντιδιαβητικά σορμπινίλη Διάφορα αλλοπουρινόλη IL-2 GM-CSF

260

σε αρκετά αυτοάνοσα νοσήματα διαπιστώνεται αύξηση των ηωσινοφίλων που ορισμένες φορές έχει το χαρακτήρα της υπερηωσινοφιλίας ανάλογα με την ενεργότητα της νόσου. Τέτοιες ασθένειες είναι το σύνδρομο Churg-Strauss, η αγγειίτιδα Wegener, η σαρκοείδωση, η ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, το αυτοάνοσο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο, η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, η δερματομυοσίτιδα, το σύνδρομο Sjogren, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, κ.α. Ορισμένες μορφές ανοσοανεπάρκειας, όπως το hyper-IgE σύνδρομο, η νόσος Omen, η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος και το σύνδρομο Wiskott-Aldrich, συνοδεύονται από ποικίλης βαρύτητας ηωσινοφιλία λόγω της εκτροπής του ανοσολογικού έλεγχου. Σημαντική ηωσινοφιλία μπορεί να διαπιστωθεί σε περιπτώσεις νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή μετά από μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (10, 14, 15). Αντιδραστική υπερηωσινοφιλία διαπιστώνεται σε περιπτώσεις υποαλδοστερονισμού λόγω των χαμηλών επιπέδων των ενδογενών κορτικοειδών, ενώ είναι εργαστηριακό εύρημα και στα πλαίσια κακοηθειών (αιματολογικών και μη αιματολογικών). Αξίζει να σημειωθεί ότι κάποιες αιματολογικές κακοήθειες προκαλούν αντιδραστική αύξηση των ηωσινοφίλων, και όχι κλωνική, λόγω της παραγωγής κυτταροκινών (κυρίως IL-5) από τον κακοήθη βλαστικό πληθυσμό, που μπορεί να ανήκει στη μυελική ή τη λεμφική σειρά. Έτσι, η ηωσινοφιλία που συνοδεύει τη νόσο του Hodgkin, τα μη Hodgkin λεμφώματα, την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με (t 5;14) και την ιστιοκυττάρωση του Langerhans, εντάσσεται στις αντιδραστικές ηωσινοφιλίες καθώς τα ηωσινόφιλα αυτά είναι πολυκλωνικά (16). Κλωνική ηωσινοφιλία Στην κατηγορία αυτή υπάρχει διαταραχή σε ένα κλώνο της ηωσινοφιλικής σειράς στο μυελό των οστών. Περιλαμβάνονται σπάνιες ασθένειες για τα παιδιά, όπως η οξεία και χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, η ΧΜΛ, η ιδιοπαθής πολυκυτταραιμία, η ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία, η ΟΜΛ με ηωσινοφιλία κι αναστροφή του χρωμοσώματος 16 (ΟΜΛM4Eos), τα 8p11 ΜΥΣ, ΜΔΣ με ηωσινοφιλία και η συστηματική μαστοκυττάρωση με ηωσινοφιλία (17). Η κλωνικότητα στους ασθενείς με υπερηωσινοφιλία μπορεί να τεκμηριωθεί με διάφορες μεθόδους, όπως (α) κυτταρογενετική ανάλυση του μυελού των οστών, (β) PCR ή ανάλυση FISH για την ανίχνευση χρωμοσωματικών ανωμαλιών που εντοπίζονται στα ηωσινόφιλα, (γ) αναδιατάξεις του γονιδίου του υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων. Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (ΥΗΣ) Το ΥΗΣ, αν και κλασσικά χαρακτηριζόταν ως ιδιοπαθές, τα τελευταία ερευνητικά δεδομένα έχουν αναδείξει την αιτιολογία σε κάποιες μορφές του συνδρόμου. Έτσι, σύμφωνα με την τελευταία ταξινόμηση (International Hypereosinophilic Syndromes Working Group) πιστεύεται, πλέον, ότι κάποιες μορφές του ΥΗΣ μπορεί να έχουν κλωνική προέλευση (μυελοϋπερπλαστικός τύπος), ενώ σε άλλες υπάρχει αντιδραστική υπερηωσινοφιλία λόγω κλωνικής διέγερσης των Τ-λεμφοκυττάρων (λεμφοκυτταρικός τύπος). Υπάρχουν επιπλέον άλλες τέσσερις μορφές ΥΗΣ: το αλληλεπικαλυπτόμενο με παθήσεις οργάνων (π.χ σύνδρομο Loeffler), το σχετιζόμενο με συστηματικά νοσήματα (π.χ. σύνδρομο Churg-Strauss), το οικογενές και τέλος το ιδιοπαθές/ακαθόριστο ΥΗΣ (18, 19). Άλλες παθήσεις Υπάρχουν, όμως, και κάποιες διαταραχές που χαρακτηρίζονται από συσσώρευση ηωσινόφιλων σε συγκεκριμένα όργανα, χωρίς να συνοδεύονται πάντα από ηωσινοφιλία στο περιφερικό αίμα (20). Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η ηωσινοφιλική πνευμονία (σύνδρομο Loeffler), η ηωσινοφιλική κυτταρίτιδα (νόσος του Well), το σύνδρομο Shulman (δερματική ηωσινοφιλία και αλλοιώσεις τύπου σκληροδερμίας, υπεργαμμασφαιριναιμία), η ηωσινοφιλική γαστρεντερική νόσος,

261

Διερεύνηση υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά

κ.α. Σπάνια, ασθενείς με τα παραπάνω νοσήματα μπορεί να εμφανίσουν διήθηση και άλλου οργάνου από πολυκλωνικά ηωσινόφιλα και η εικόνα να ομοιάζει με ΥΗΣ. Αυτές οι περιπτώσεις αντιμετωπίζονται ως ΥΗΣ. Γ. ΥΠΕΡΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Επιδημιολογία Υπάρχουν αρκετές μεμονωμένες αναφορές στη βιβλιογραφία, αλλά λόγω της σπανιότητας της νόσου και της δυσκολίας στην τεκμηρίωση της διάγνωσης δεν υπάρχει καταγεγραμμένη επίπτωση στο γενικό πληθυσμό. Φαίνεται, όμως, ότι τα παιδιά πιο πιθανόν να έχουν τον μυελοϋπερπλαστικό τύπο ΥΗΣ και ιδιαίτερα τα αγόρια (19). Κλινική εικόνα Το ΥΗΣ έχει μεγάλο εύρος κλινικών εκδηλώσεων και παρουσιάζει συχνά απρόβλεπτη κλινική εξέλιξη. Μπορεί να υπάρχει ασυμπτωματική ηωσινοφιλία με γενικά και ακαθόριστα συμπτώματα και ήπιες δερματικές εκδηλώσεις που δε χρειάζονται ειδική θεραπεία μέχρι πολύ σοβαρές εκδηλώσεις από διάφορα όργανα που απαιτούν επείγουσα αγωγή (19, 21, 22). Σε ορισμένες μορφές του συνδρόμου υπάρχει το σπάνιο ενδεχόμενο της κακοήθους εξέλιξης είτε της μυελικής σειράς (ΟΜΛ ή ηωσινοφιλική λευχαιμία) είτε της λεμφικής σειράς (περιφερικό Τ-λέμφωμα). Τα γενικά συμπτώματα μπορεί να είναι αδυναμία, κακουχία, ανορεξία, απώλεια βάρους ή μυαλγίες. Στην καρδιά η τοξική δράση των μεσολαβητών των κοκκίων των ηωσινοφίλων (μείζονα βασική πρωτεΐνη, την ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη, υπεροξειδάση) μπορεί να προκαλέσει διατατική μυοκαρδιοπάθεια (αποτελεί τη βασική αιτία θανάτου λόγω καρδιογενούς καταπληξίας), συμπιεστική περικαρδίτιδα, ινώδη ενδοκαρδίτιδα, ενδομυοκαρδιακή ίνωση, ανεπάρκεια αορτικής ή τριγλώχινος καθώς και ανευρύσματα του κόλπου του Valsalva ή των στεφανιαίων αγγείων. Τα προβλήματα από το νευρικό σύστημα είναι η πολλαπλή μονονευρίτιδα, η περιφερική νευροπάθεια συσχετιζόμενη με τη νευροτοξίνη EDN, η παραπάρεση, η υποτροπιάζουσα υποξεία εγκεφαλοπάθεια, οι επιληπτικές κρίσεις, τα εγκεφαλικά αποφρακτικά επεισόδια και η ηωσινοφιλική μηνιγγίτιδα. Από τους πνεύμονες μπορεί να δημιουργηθεί πνευμονική διήθηση και ίνωση, πνευμονική εμβολή, πλευρίτιδα ή πνευμονική υπέρταση. Από το γαστρεντερικό σύστημα οι εκδηλώσεις είναι ηπατοσπληνομεγαλία, ασκίτης, διάρροιες, γαστρίτιδα, κολίτιδα, παγκρεατίτιδα, χολαγγειΐτιδα, ηπατίτιδα ή σύνδρομο Budd-Chiari. Στο δέρμα μπορεί να παρουσιαστεί αγγειοοίδημα, ουρτικάρια, πολλαπλές ερυθηματώδεις πλάκες, οζώδεις ογκωτικές βλάβες ή υποτροπιάζοντα έλκη. Αρθραλγίες, πολυαρθρίτιδα, τενοντίτιδα, μυοσίτιδα, φαινόμενο Raynaud και οστεολυτικές βλάβες μπορεί να είναι οι εκδηλώσεις από το ερειστικό σύστημα. Οι νεφροί σπάνια διηθούνται από ηωσινόφιλα και μπορεί να παρουσιαστεί πρωτεϊνουρία ή αιματουρία. Οι οφθαλμικές βλάβες είναι εξαιρετικά σπάνιες, όπως η αρτηριΐτιδα του αμφιβληστροειδούς. Από τις αιματολογικές διαταραχές μπορεί να διαπιστωθεί αναιμία, θρομβοπενία καθώς και προθρομβοτική διάθεση. Παθογένεια-Ταξινόμηση Η τελευταία ταξινόμηση (International Hypereosinophilic Syndromes Working Group) ξεχωρίζει τα ΥΗΣ ανάλογα με τον παθογενετικό μηχανισμό (εικόνα 2) σε έξι κατηγορίες (18, 19): 1. Μυελοϋπερπλαστικός τύπος. Τα χαρακτηριστικά αυτού του τύπου είναι

262

Εικόνα 2: Ταξινόμηση υπερηωσινοφιλικών συνδρόμων στα παιδιά (International Hypereosinophilic Syndromes Working Group) (24)

Μυελοϋπερπλαστικό ΥΗΣ

Λεμφοκυτταρικό ΥΗΣ

Τ κύτταρα (κλωνικά ή μη) που εκκρίνουν IL-5 και άλλες κυτταροκίνες που επάγουν την παραγωγή ηωσινοφίλων

Σχετιζόμενο με ανωμαλίες στο PDGFRA

Ανίχνευση FIP1L1PDGFRA ή ανωμαλιών στα γονίδια PDGFRB, FGFR1

PDGFRA αρνητικό

Με άγνωστες προς το παρόν γενετικές ανωμαλίες

Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία

Κλωνικές κυτταρογεν. ανωμαλίες και/ή παρουσία βλαστών στο αίμα

Αλληλεπικαλυπτόμενο ΥΗΣ

Σχετιζόμενο ΥΗΣ Ιδιοπαθές/ ακαθόριστο ΥΗΣ

Εστιακή προσβολή οργάνων

Καλόηθες

Ασυμπτωματικό, χωρίς προσβολή οργάνων

Ηωσινοφιλία στα πλαίσια συστηματικού νοσηματος

Πολυσυστηματικό

Προσβολή οργάνων, χωρίς εικόνα μυελο- ή λεμφοϋπερπλασίας

Οικογενές ΥΗΣ

Οικογενειακό ιστορικό αδιευρίνιστης ηωσινοφιλίας

Υποτροπιάζον

Κυκλικό αγγειοοίδημα με ηωσινοφιλία

παρόμοια με άλλων μυελοϋπερπλαστικών νοσημάτων όπως αυξημένη Β12, ηπατοσπληνομεγαλία, αναιμία, θρομβοπενία, ανώριμα μυελικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα και αυξημένη κυτταρικότητα στο μυελόγραμμα και στροφή της ωρίμανσης προς τα αριστερά. Υπάρχουν τρεις μορφές: α) Το ΥΗΣ που σχετίζεται με ανωμαλίες στο γονίδιο PDGFRA. Πιο συγκεκριμένα, μία έλλειψη στην περιοχή 4q12 προκαλεί ένωση του γονιδίου PDGFRA με το γονίδιο FIP1L1 με αποτέλεσμα να κωδικοποιείται η παραγωγή της χιμαιρικής πρωτεΐνης FIP1L1-PDGFRA με δράση τυροσινικής κινάσης που επάγει τον πολλαπλασιασμό αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων για παραγωγή ηωσινοφίλων. Έχουν επίσης διαπιστωθεί ανωμαλίες στα γονίδια PDGFRB και FGFR1 (23). β) Το ΥΗΣ με άγνωστη προς το παρόν γενετική αιτιολογία (FIP1L1-PDGFRA αρνητικό). Καθώς η έρευνα πάνω στην ανεύρεση νέων γονιδιακών διαταραχών είναι συνεχής, στην κατηγορία αυτή θα εντάσσονται οι μορφές ΥΗΣ με νέες μοριακές ανωμαλίες. γ) η ΧΗΛ που χαρακτηρίζεται από συγκεκριμένες κλωνικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες και/ή παρουσία βλαστών στο περιφερικό αίμα.

2. Λεμφοκυτταρικός τύπος. Ο τύπος αυτός του ΥΗΣ χαρακτηρίζεται από κλωνικό αλλά και μη κλωνικό πολλαπλασιασμό Τ λεμφοκυττάρων (CD3−CD4+ και CD3+CD4− CD8) και αντίστοιχη παραγωγή κυτταροκινών (κυρίως IL-5) που επάγουν την παραγωγή ηωσινοφίλων. Έχει καλοηθέστερη έκβαση από τον μυελοϋπερπλαστικό τύπο και χαρακτηριστικά υπάρχει προσβολή του δέρματος, πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία με αύξηση της IgE και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να εξελιχθεί σε λέμφωμα από Τ κύτταρα.

3. Ιδιοπαθές/ακαθόριστο ΥΗΣ. Στον τύπο αυτό υπάγονται οι περιπτώσεις που δεν ανιχνεύονται χρωμοσωμιακές ή κλωνικές ανωμαλίες και αποτελούν τα 3/4 των

263

Διερεύνηση υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά

ΥΗΣ. Διακρίνονται 3 υπότυποι: το καλόηθες ΥΗΣ (ασυμτωματική ηωσινιφιλία > 1.500mm3), το πολυσυστηματικό ΥΗΣ και το επεισοδιακό/υποτροπιάζον (επεισόδια αγγειοοιδήματος με ηωσινοφιλία).

4. Αλληλεπικαλυπτόμενο ΥΗΣ με εστιακή προσβολή οργάνων (π.χ σύνδρομο Loeffler).

5. Σχετιζόμενο με συστηματικά νοσήματα ΥΗΣ (π.χ. σύνδρομο Churg-Strauss).

6. Οικογενές ΥΗΣ, όπου υπάρχει σαφής παρουσία ΥΗΣ σε μέλη της ίδιας οικογένειας με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η ηωσινοφιλία διαπιστώνεται από τη γέννηση. Σύμφωνα με την τελευταία ταξινόμηση προτείνονται, επίσης, ορισμένες αλλαγές στα τρία κλασσικά διαγνωστικά κριτήρια του ΥΗΣ: 1. ηωσινόφιλα > 1.500/mm3 για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών, 2. μη διαπίστωση δευτεροπαθών αιτιών, 3. βλάβη διαφόρων οργάνων. Όσον αφορά το πρώτο κριτήριο, για να τεθεί η διάγνωση του ΥΗΣ δεν είναι απαραίτητο το ελάχιστο χρονικό όριο των έξι μηνών, επειδή σε ορισμένες σοβαρές περιπτώσεις χρειάζεται άμεση θεραπεία για να αποτραπεί η ιστική βλάβη. Σχετικά με το δεύτερο κριτήριο, όπως αναφέρεται και στην νέα ταξινόμηση, έχουν πλέον αναδειχθεί μεταλλάξεις αλλά και κλωνικές λεμφοκυτταρικές διαταραχές σε ορισμένες περιπτώσεις ΥΗΣ οι οποίες δεν ξεχωρίζουν κλινικά από άλλες μορφές ΥΗΣ άγνωστης αιτιολογίας. Για το λόγο αυτό προτείνεται στο δεύτερο κριτήριο να γίνεται αποκλεισμός μόνο των δευτεροπαθών αιτιών ηωσινοφιλίας (λοιμώξεις, αλλεργικά νοσήματα, φάρμακα, υποαλδοστερονισμός, νεοπλάσματα). Όταν, όμως, διαπιστώνεται μυελοϋπερπλαστικό ή λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα με ηωσινόφιλα > 1.500/mm3 και ένδειξη ιστικής βλάβης, προτείνεται αυτές οι περιπτώσεις να αναγνωρίζονται ως ΥΗΣ, ακόμη και αν είναι γνωστή η υποκείμενη διαταραχή (π.χ μετάλλαξη FIP1L1/PDGFRA ή κλωνικός Τ λεμφοκυτταρικός πληθυσμός). Τέλος, σχετικά με το τρίτο κριτήριο της απόδειξης ιστικής διήθησης και βλάβης από τα ηωσινόφιλα, το κριτήριο αυτό προτείνεται να παραλειφθεί, προκειμένου να εντάσσονται και οι ασυμπτωματικοί ασθενείς (καλόηθες ΥΗΣ) για τους οποίους είναι δύσκολο να καθορίζεται κατά τη διάγνωση εάν και πότε θα παρουσιάσουν κλινικά προβλήματα λόγω της ηωσινοφιλίας. Με τον προτεινόμενη παράλειψη του τρίτου κριτηρίου δε θα χρειάζεται πλέον να αποδεικνύεται ότι οι κλινικές εκδηλώσεις των ασθενών οφείλονται άμεσα στην τοξική δράση των ηωσινοφίλων, πρόβλημα που συχνά διαπιστώνεται στην κλινική πράξη και δύσκολα διεκπεραιώνεται δεδομένης της σημαντικής ετερογένειας του ΥΗΣ (24). Θεραπεία Στις περιπτώσεις ΥΗΣ χωρίς τη μετάλλαξη FIP1L1-PDGFRA που εκδηλώνεται με ασυμπτωματική ηωσινοφιλία, γενικά συμπτώματα ή ήπιες δερματικές εκδηλώσεις δεν εφαρμόζεται ειδική θεραπεία αλλά συστηματική παρακολούθηση. Όταν όμως διαπιστώνονται βλάβες οργάνων τότε χορηγούνται κορτικοστεροειδή που είναι η θεραπεία εκλογής. Χορηγείται συνήθως πρεδνιζολόνη σε δόση 1 mg/kg/ ημέρα για πέντε ημέρες και στη συνέχεια αργή και σταδιακή ελάττωση με σκοπό να υπάρχει έλεγχος της νόσου. Όταν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην πρεδνιζολόνη η δεύτερη γραμμή θεραπείας είναι η ιντερφερόνη-α (δόση 2,5-5 MIU/m²/ημέρα) ή η υδροξυουρία (δόση 20-30 mg/kg/ημέρα), ενώ σε ανθεκτικότητα χορηγείται ο αναστολέας των κινασών ιματινίμπη (imatinib) σε δόση 300 mg/m2/ημέρα (μέγιστη 600mg). Στις περιπτώσεις όπου διαπιστώνεται η μετάλλαξη FIP1L1-PDGFRA χορηγείται από την αρχή ηιματινίμπη. Άλλες θεραπευτικές επιλογές, ανάλογα με την περίπωση, μπορούν να αποτελέσουν η βινκριστίνη ή το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της IL-5 (mepolizumab). Επίσης, θέση έχουν και άλλα ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, γ-σφαιρίνη) ή κυτταροτοξικά (χλωραμβουκίλη, κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, κ.α.) φάρμακα. Η μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων αποφασίζεται στις ανθεκτικές και επιθετικές μορφές ΥΗΣ, λόγω του υψηλού ποσοστού επιπλοκών και θνητότητας (19, 21, 22).

264

Δ. ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΠΑΙΔΙΟΥ ΜΕ ΥΠΕΡΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ Ο χειρισμός παιδιών με υπερηωσινοφιλία σχετίζεται με την αιτία της ηωσινοφιλίας και απεικονίζεται σχηματικά στην εικόνα 3. Αρχικά, θα πρέπει να γίνεται αναζήτηση για πιθανές απειλητικές επιπλοκές από όργανα-στόχους, μεταξύ άλλων από την καρδιά και τους πνεύμονες. Στη συνέχεια χρειάζεται να αναζητήσουμε τα δευτεροπαθή αίτια αντιδραστικής υπερηωσινοφιλίας, ενώ παράλληλα γίνεται διερεύνηση για κλωνικά αιματολογικά αίτια ηωσινοφιλίας (εικόνα 1) αρχικά με γενική αίματος – μικροσκόπηση για ανάδειξη σημείων αιματολογικής κακοήθειας όπως αύξηση ή μείωση λευκών αιμοσφαιρίων-αιματοκρίτη-αιμοπεταλίων, μορφολογικές αλλοιώσεις μυελοϋπερπλασίας ή μυελοδυσπλασίας, παρουσία άωρων μορφών ή βλαστών, αύξηση Β12, ηπατοσπληνομεγαλία. Σε υποψία κλωνικής νόσου χρειάζεται επιπλέον να γίνει μυελόγραμμα με οστεομυελική βιοψία, κυτταρομετρία ροής, καρυοτυπικός έλεγχος, κυτταρογενετική ανάλυση, μοριακός έλεγχος, έλεγχος για BCR/ABL, JAK, c-kit, κ.α) και εφαρμόζεται θεραπεία ανάλογα με το υποκείμενο νόσημα.

Εικόνα 3: Διερεύνηση εκσεσημασμένης, εμμένουσας ηωσινοφιλίας στα παιδιά Εμμένουσα ηωσινοφιλία > 1.500/mm3

Αναζήτηση επιπλοκών από όργανα-στόχους

Φάρμακα – Διακοπή; Ταξίδια, συνήθειες Παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια Έλεγχος για παράσιτα Ορολογικός, παρασιτολογικές κοπράνων IgE, ανοσολογικός Τροπονίνη ΗΚΓ, ECHO-MRI καρδιάς C/T θώρακος/κοιλίας Βιοψία οργάνων

Αναζήτηση για σημεία αιματολογικής κακοήθειας Γενική αίματος – μικροσκόπηση Αύξηση ή μείωση λευκών, αιματοκρίτη, αιμοπεταλίων Μορφολογικές αλλοιώσεις μυελουπερπλασίας ή μυελοδυσπλασίας, παρουσία άωρων μορφών ή βλαστών Ηπατοσπληνομεγαλία

Μυελόγραμμα, ΟΜΒ Κυτταρομετρία ροής Καρυοτυπικός έλεγχος Κυτταρογενετική ανάλυση Μοριακός έλεγχος BCR/ABL, JAK, c-kit

Ανεύρεση αιτίας ΟΧΙ Αναζήτηση για υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο

ΝΑΙ Ειδική θεραπεία Κορτικοστεροειδήσε επιπλοκές

Ειδική θεραπεία Μυελόγραμμα, οστεομυελική βιοψία, φαινότυπος Τ-λεμφοκυττάρων, PCRγια FIP1L1/PDGFRA και FGFR1, αναδιατάξεις Τ λεμφοκυτταρικών υποδοχέων, ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών και Β12

Imatinib ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

ΘΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Imatinib

Κορτικοστεροειδή, υδροξυουρία, IFN-α, mepolizumab

Κορτικοστεροειδή, υδροξυουρία, IFN-α, mepolizumab

265

Διερεύνηση υπερηωσινοφιλίας στα παιδιά

Εάν ανευρεθεί το δευτεροπαθές αίτιο αντιδραστικής υπερηωσινοφιλίας τότε εφαρμόζεται η ανάλογη θεραπεία, ενώ όταν υπάρχει σημαντική ιστική βλάβη μπορούν να χορηγηθούν και κορτικοστεροειδή με στόχο τη μείωση του αριθμού των ηωσινόφιλων και τη βελτίωση των συμπτωμάτων που προκαλούνται από τη βλάβη οργάνων. Στην περίπτωση που δε διαπιστωθεί κάποιο γνωστό αίτιο αντιδραστικής ή κλωνικής ηωσινοφιλίας πρέπει να γίνει διερεύνηση για ΥΗΣ και τους διάφορους υποτύπους του. Παράλληλα, επαναλαμβάνεται διεξοδικά ο έλεγχος για τη διαπίστωση ενδεχόμενης βλάβης οργάνων με εξετάσεις όπως βιοχημικός έλεγχος που να περιλαμβάνει ηπατικά ένζυμα-μυικά ένζυμα-τροπονίνη-νεφρική λειτουργία, ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχογράφημα καρδιάς, μαγνητική τομογραφία καρδιάς, ακτινογραφία και/ή αξονική τομογραφία θώρακος, δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, υπερηχογράφημα και/ή αξονική τομογραφία κοιλίας και, αναλόγως των κλινικών ενδείξεων, βιοψία των προσβεβλημένων οργάνων ή ενδοσκοπικός έλεγχος. Για τη διερεύνηση ΥΗΣ και των υποτύπων χρειάζεται να γίνει μυελόγραμμα, οστεομυελική βιοψία, φαινότυπος Τ-λεμφοκυττάρων, κυτταρογενετικός έλεγχος, PCR και FISH για FIP1L1/PDGFRA, ανωμαλίες των γονιδίων PDGFRΒ και FGFR1 και για αναδιατάξεις των Τ λεμφοκυτταρικών υποδοχέων και ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών και της Β12.

Βιβλιογραφία 1. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-74 2. Kita H. Eosinophils: multifaceted biological properties and roles in health and disease. Immunol Rev. 2011;242:161-77 3. Blanchard C, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil. Adv Immunol. 2009;101:81121 4. Sennels HP, Jørgensen HL, Hansen AL, Goetze JP, Fahrenkrug J. Diurnal variation of hematology parameters in healthy young males: the Bispebjerg study of diurnal variations. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71:532-41 5. Freeman GL. Syndromes associated with eosinopenia. Allergy. 1998;53:331-3 6. Tefferi A. Blood eosinophilia: a new paradigm in disease classification, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80:75-83 7. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic.

Br J Haematol. 2006;133:468-92 8. Valent P. Pathogenesis, classification, and therapy of eosinophilia and eosinophil disorders. Blood Rev. 2009;23:157-65 9. Wagelie-Steffen A, Aceves SS. Eosinophilic disorders in children. Curr Allergy Asthma Rep. 2006;6:475-82 10. Simon D, Simon HU. Eosinophilic disorders. J Allergy ClinImmunol. 2007;119:1291300; quiz 1301-2 11. Wilson, ME. A World Guide to Infections: Diseases, Distributions, Diagnosis. Oxford University Press; New York: 1991. Eosinophilia; p. 164 12. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology.

2005;209:123-9 13. Makis AC, Tzoufi M, Kateri MD, Bourantas KL, Papadopoulou ZL. Valproate-induced eosinophilia in children with epilepsy: role of interleukin-5. J Child Neurol.

2005;20:150-2

266

14. Akuthota P, Weller PF. Eosinophils and disease pathogenesis. SeminHematol.

2012;49:113-9.

15. Heimall J, Freeman A, Holland SM. Pathogenesis of hyper IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38:32-8 16. Mejia R, Nutman TB. Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. SeminHematol. 2012;49:149-59 17. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2011 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86:677-88 18. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJet al. The Hypereosinophilic Syndromes Working Group. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy ClinImmunol. 2006;117:1292-302.

19. vanGrotel M, de Hoog M, de Krijger RR, Beverloo HB, van den Heuvel-EibrinkMM. Hypereosinophilic syndrome in children. Leuk Res. 2012;36:1249-54 20. Nutman TB. Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27:529-49 21. Katz HT, Haque SJ, Hsieh FH. Pediatric hypereosinophilic syndrome (HES) differs from adult HES. J Pediatr. 2005;14:134-6 22. Rothschild BM. Pediatric Hypereosinophilic Syndrome. Medscape, http://emedicine.medscape.com/article/886861-overview 23. Montano-Almendras CP, Essaghir A, Schoemans H et al. ETV6-PDGFRB and FIP1L1-PDGFRA stimulate human hematopoietic progenitor cell proliferation and differentiation into eosinophils: the role of nuclear factor-ÎşB. Haematologica.

2012;97:1064-72.

24. Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy ClinImmunol. 2010;126:45-9.

267

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Αιματολογικές εκδηλώσεις στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα της παιδικής ηλικίας Αλέξανδρος Μάκης, Σιαμοπούλου Αντιγόνη

Περίληψη Αλέξανδρος Μάκης Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής/Παιδοαιματολογίας Σιαμοπούλου Αντιγόνη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Τομέας Υγείας Παιδιού, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, η χρόνια φλεγμονώδης διεργασία και η δράση των αυτοαντισωμάτων προκαλούν βλάβες σε πολλά συστήματα, μεταξύ των οποίων είναι και το αιμοποιητικό. Η ομοιοστασία του αιμοποιητικού σύστηματος στηρίζεται σε ένα πολύπλοκο δίκτυο κυτταρικών και χυμικών παραγόντων το οποίο απορρυθμίζεται στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα. Οι αιματολογικές εκδηλώσεις είναι συχνές τόσο κατά τη διάγνωση αλλά και την πορεία αυτών των ασθενειών με σημαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής, στη νοσηρότητα, στην κλινική βαρύτητα αλλά και στην πρόγνωση. Επηρεάζονται όλες οι αιμοποιητικές σειρές, όπως επίσης η πήξη του αίματος και βιοδιαθεσιμότητα του σιδήρου. Επιπλέον, σε ορισμένα νοσήματα, όπως η νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, έχει καταγραφεί μικρή αύξηση του κινδύνου για ανάπτυξη αιματολογικών νεοπλασιών, ιδιαίτερα του λεμφικού ιστού. Αν και οι λόγοι παραμένουν ακόμη αδιευκρίνιστοι, πιστεύεται ότι ευθύνεται η χρόνια ανοσολογική διέγερση και η θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά φάρμακα. Στον παρόν άρθρο γίνεται προσέγγιση των σημαντικότερων αιματολογικών διαταραχών στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα που συναντώνται συχνότερα στην παιδική ηλικία.

Λέξεις - κλειδιά: Συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, αιματολογικές εκδηλώσεις, αιματολογικές κακοήθειες

Hematological manifestations in systemic autoimmune diseases of childhood Alexandros Makis, Antigone Siamopoulou

Abstract Alexandros Makis Assistant Professor of Pediatrics/Pediatric Hematology Antigone Siamopoulou Professor of Pediatrics Child Health Department, University of Ioannina Medical School

In systemic autoimmune disorders the chronic inflammatory process and the action of autoantibodies cause damage in many organs, including the hemopoietic system. The homeostasis of hemopoietic system is controlled by a complex network of cellular and humoral factors, which is deregulated in systemic autoimmune diseases.

The hematological manifestations are frequent at diagnosis as well as during the course of these diseases and have a significant impact on quality on life, morbidity, complications and prognosis. All the hemopoietic lines are affected as well as blood clotting and iron bioavailability. Moreover, an increased frequency of hematologic malignancies, mainly lymphoproliferative disorders, has been observed in these disorders, mainly in juvenile sysytemic arthritis and systemic lupus erythematosus. Although the reasons remain uncertain, it is believed that both chronic immunologic activation and treatment with disease-modifying antirheumatic drugs play a role in the malignant transformation. In this paper, the main hematologic manifestations of the most frequent childhood systemic autoimmune diseases are reviewed and discussed.

Key words: Systemic autoimmune diseases, hematological manifestations, hematological malignancies

268

Γενικά Αλληλογραφία Αλέξανδρος Μάκης Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων ΤΘ 1187, 45110, Ιωάννινα Τηλ: 2651007529 Fax: 2651007032 e-mail: amakis@cc.uoi.gr Correspondence Alexandros Makis University of Ioannina Medical School P.O. Box 1187, GR-45110 Ioannina, Greece Tel: +30 2651007529 Fax: +30 2651007032 e-mail: amakis@cc.uoi.gr

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι μια ομάδα νοσημάτων με μεγάλη ετερογένεια ως προς την επιδημιολογία αλλά και τις κλινικές εκδηλώσεις. Το κοινό τους χαρακτηριστικό είναι η ύπαρξη αυτοδραστικών κλώνων λεμφοκυττάρων και η παραγωγή αυτοαντισωμάτων με δράση έναντι αντιγόνων διαφόρων ιστών του οργανισμού. Τα αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να ταξινομηθούν αδρά σε οργανοειδικά, στα οποία η αυτοάνοση αντίδραση εστιάζεται σε ένα όργανο, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι και σε συστηματικά όταν η αυτοάνοση αντίδραση στρέφεται κατά περισσοτέρων του ενός οργάνου, όπως είναι ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ). Οι αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις διεργασίες στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα επηρεάζουν πολλά όργανα, μεταξύ αυτών το μυελό των οστών και τα κύτταρα του περιφερικού αίματος. Αιματολογικές διαταραχές που αφορούν μία ή περισσότερες κυτταρικές σειρές είναι συχνές εκδηλώσεις και μπορεί να έχουν προγνωστική σημασία διότι υποδηλώνουν την ενεργότητα της αυτοάνοσης φλεγμονώδους διεργασίας. Οι αιματολογικές εκδηλώσεις που μπορεί να παρατηρηθούν είναι ποικίλες όπως: αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, λεμφοπενία, θρομβοπενία, συνδυασμός αναιμίας και θρομβοπενίας, πανκυτταροπενία, αιμοφαγοκυττάρωση, λευκοκυττάρωση, λεμφοκυττάρωση, μονοκυττάρωση, ηωσινοφιλία ή θρομβοκυττάρωση (1, 2). Οι αιματολογικές διαταραχές και οι παθογενετικοί μηχανισμοί που τις προκαλούν φαίνονται συνοπτικά στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Αιματολογικές διαταραχές σε αυτοάνοσα νοσήματα των παιδιών Αιματολογική διαταραχή

Παθογενετικοί μηχανισμοί

Αναιμία

Αναιμία χρονίας νόσου, σιδηροπενία, αυτοάνοση αιμόλυση, απλαστική αναιμία, διαταραχές ερυθροποίησης, δυσαπορρόφηση, τοξικότητα φαρμάκων

Λευκοπενία, ουδετεροπενία, λεμφοπενία

Περιφερική καταστροφή από αυτοαντισώματα, υπερσπληνισμός, απορρύθμιση απόπτωσης, διαταραχές μυελοποίησης, τοξικότητα φαρμάκων

Θρομβοπενία

Περιφερική καταστροφή από αυτοαντισώματα, αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, χαμηλά επίπεδα θρομβοποιητίνης, υπερσπληνισμός, διαταραχές αιμοποίησης, τοξικότητα φαρμάκων

Αναιμία-θρομβοπενία

Σύνδρομο Evans, περιφερική καταστροφή από αυτοαντισώματα

Πανκυτταροπενία

Περιφερική καταστροφή από αυτοαντισώματα, αιμοφαγοκυττάρωση, μυελοδυσπλασία, ίνωση ή νέκρωση μυελού οστών, τοξικότητα φαρμάκων

Αιμοφαγοκυττάρωση Λευκοκυττάρωση

Ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάτων, μακροφάγων Χρόνια φλεγμονή, λοίμωξη, θεραπεία με κορτικοστεροειδή

Μονοκυττάρωση

Αντιδραστική παραγωγή λόγω χρόνιας φλεγμονής

Ηωσινοφιλία

Αντιδραστική παραγωγή λόγω χρόνιας φλεγμονής

Θρομβοκυττάρωση

Αντιδραστική παραγωγή λόγω χρόνιας φλεγμονής

Θρομβοφιλία Επίκτητη αιμορροφιλία

Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Αναστολέας παράγοντα VIII

269

Αιματολογικές εκδηλώσεις αυτοανόσων νοσημάτων

Επιπρόσθετα, έχει παρατηρηθεί αυξημένη εμφάνιση αιματολογικών κακοηθειών - κυρίως λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα - σε παιδιά με ΣΕΛ, νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ) ή δερματομυοσίτιδα. Ενδεχομένως, η χρόνια ανοσολογική ενεργοποίηση και δυσλειτουργία ή αλλά και η χρόνια ανοσοκατασταλτική αγωγή οδηγεί σε δημιουργία μοριακών γενετικών ανωμαλιών και ανάπτυξη ανώμαλων κλώνων του αιμοποιητικού ιστού. Άλλη μία θεωρία είναι ότι ενδεχομένως να υπάρχει κοινό αιτιοπαθολογικό υπόβαθρο στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα και σε ορισμένες κακοήθεις του λεμφικού ιστού (3). Αποτελεί, επομένως, βασική γνώση ότι στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα παρουσιάζονται καλοήθεις και σπανιότερα κακοήθεις αιματολογικές διαταραχές, αλλά οφείλουμε να γνωρίζουμε και το αντίστροφο, ότι δηλαδή αιματολογικές κακοήθειες ενίοτε εμφανίζονται με ρευματολογικές/μυοσκελετικές εκδηλώσεις, όπως οστικά άλγη, αρθραλγία, αρθρίτιδα ή χωλότητα (4, 5). Στην παρούσα ανασκόπηση θα γίνει ανάλυση αυτών των αιματολογικών εκδηλώσεων, των παθογενετικών μηχανισμών τους και της αντιμετώπισης τους στα κυριότερα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα της παιδικής ηλικίας, όπως ΝΙΑ, ΣΕΛ, δερματομυοσίτιδα, πολυμυοσίτιδα, σύνδρομο Sjogren και μικτή νόσο του συνδετικού ιστού. Α. ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Η ΝΙΑ είναι ένα αυτοάνοσο, χρόνιο φλεγμονώδες νόσημα με έναρξη κατά την παιδική ηλικία. Αποτελεί το συχνότερο ρευματολογικό νόσημα των παιδιών με σημαντικό ποσοστό αναπηρίας. Η ΝΙΑ είναι ετερογενής ομάδα νοσημάτων με συχνά παρόμοια κλινική προβολή, διαφορετική, όμως, πορεία και πρόγνωση και ταξινομείται σε επτά υποομάδες με κοινό παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό τη χρόνια φλεγμονή και την υπερπλασία του αρθρικού υμένα διαφόρων αρθρώσεων. Οι επτά υποομάδες είναι η συστηματική ΝΙΑ, η ολιγοαρθρίτιδα, η πολυαρθρίτιδα με θετικό ρευματοειδή παράγοντα, η πολυαρθρίτιδα με αρνητικό ρευματοειδή παράγοντα, η ψωριασική αρθρίτιδα, η αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα και η αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα μη ταξινομούμενη στους παραπάνω τύπους ή ταξινομούμενη σε >1 τύπους (6). Η παθογένεση παραμένει άγνωστη, αλλά πιστεύεται ότι βασικό ρόλο έχει η δράση αυτοδραστικών κλώνων λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα η βλάβη στους ιστούς και τα όργανα να προκύπτει από την αντίδραση των αυτοδραστικών κλώνων προς αντιγόνα του οργανισμού με την δράση αυτοαντισωμάτων και φλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. TNF-α, IL-6, IL-1). Οι κυτταροκίνες ευθύνονται για τις βλάβες στις αρθρώσεις αλλά και για πλειάδα συστηματικών εξωαρθρικών εκδηλώσεων, ανάμεσα στις οποίες είναι και οι αιματολογικές διαταραχές. Η συστηματική ΝΙΑ αποτελεί νόσο κυρίως των παιδιών και σπάνια παρατηρείται σε ενήλικες, ενώ η παθογένεσή της διαφέρει των υπολοίπων υποομάδων. Στη συστηματική ΝΙΑ δεν ανιχνεύονται αυτοαντισώματα στον ορό ή στον αρθρικό υμένα και πιστεύεται ότι πρέπει πλέον να κατατάσσεται στα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, όπως είναι ο οικογενής μεσογειακός πυρετός, στα οποία η απορρύθμιση αφορά τα κύτταρα και τους μεσολαβητές της φλεγμονής (7). Οι συχνότερες καλοήθεις αιματολογικές εκδηλώσεις στη ΝΙΑ είναι η αναιμία, η λευκοκυττάρωση και η θρομβοκυττάρωση, ενώ σπάνια διαπιστώνεται ηωσινοφιλία, λευκοπενία/ουδετεροπενία, θρομβοπενία ή πανκυτταροπενία. Σχετικά με τον κίνδυνο αιματολογικών κακοηθειών, έχει πρόσφατα τεκμηριωθεί ότι τα παιδιά με ΝΙΑ έχουν περίπου τρεις φορές μεγαλύτερο κίνδυνο σε σχέση με το γενικό παιδιατρικό πληθυσμό για την ανάπτυξη λεμφώματος ή λευχαιμίας (8-10). Αναιμία Η αναιμία είναι συχνό εύρημα στη ΝΙΑ ιδιαίτερα στη συστηματική μορφή και στην πολυαρθρίτιδα. Έχει σοβαρότερη εικόνα από την αναιμία που παρατηρείται

270

Συντομογραφίες ΝΙΑ = νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα ΣΕΛ = συστηματικός ερυθηματώδης λύκος anti-U1-RNP = anti -U1 ribonucleoprotein CD- = cluster of differentiationHLA-DR4 = human leukocyte antigen-DR4 IFN-γ = interferon-gamma, ιντερφερόνη-γάμμα IL- = nterleukin-, ιντερλευκίνηMCV = mean corpuscular volume, μέσος όγκος ερυθρών MCH = mean corpuscular hemoglobin, μέση περιεκτικότητα αιμοσφαιρίνης TNF-α = tumor necrosis factoralpha

στη ρευματοειδή αρθρίτιδα των ενηλίκων και σχετίζεται με τη ενεργότητα και σοβαρότητα της νόσου (11, 12) . Η επίπτωση της αναιμίας στη ΝΙΑ κυμαίνεται από 50-75% ανάλογα με τη μελέτη (13-15). Κατά κανόνα πρόκειται για αναιμία χρονίας νόσου ή σιδηροπενική αναιμία, ενώ μπορεί να συνυπάρχει υποπλασία ή δυσπλασία του μυελού των οστών λόγω της επίδρασης της χρόνιας φλεγμονής στο περιβάλλον του μυελού των οστών (16-18). Σπανιότερα πρόκειται για αναιμία από τοξική επίδραση των χορηγούμενων φαρμάκων (π.χ μεθοτρεξάτη, αντι-TNFα) (19, 20). Υπάρχουν επίσης μεμονωμένες αναφορές, στις οποίες περιγράφεται απλαστική αναιμία ή μεμονωμένη απλασία της ερυθράς σειράς σε παιδιά με ΝΙΑ (21-23). Στην αναιμία χρονίας νόσου υπάρχει “εγκλωβισμός” του σιδήρου στα μακροφάγα με αποτέλεσμα να μην αποδίδεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια για την παραγωγή αιμοσφαιρίνης, ενώ, παράλληλα, ο μυελός των οστών δεν έχει την ικανότητα να αυξήσει αντιρροπιστικά την ερυθροποίηση. Η μη αποδοτική ερυθροποίηση οφείλεται στη δράση των φλεγμονωδών κυτταροκινών, κυρίως TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-6 και IL-10 (24). Οι κυτταροκίνες αυτές επηρεάζουν αρνητικά τον πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση της ερυθράς σειράς, την παραγωγή και την ανταπόκριση στην ερυθροποιητίνη και τη διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων, ενώ επάγουν τη μετάφραση της φερριτίνης και την έκφραση των υποδοχέων της τρανσφερρίνης στα μακροφάγα (25). Ο βασικότερος, όμως, μηχανισμός είναι η αύξηση της ηπατικής παραγωγής ηπατιδίνης με τη δράση της IL-6. Η ηπατιδίνη έχει κεντρικό ρόλο στην ομοιοστασία του σιδήρου διότι μειώνει την απορρόφηση του σιδήρου από το εντερικό επιθήλιο και την απόδοσή του από τα μακροφάγα. Συνεπώς, στην αναιμία χρονίας νόσου, η επαγωγή της ηπατιδίνης από την IL-6 έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση της εντερικής απορρόφησης του σιδήρου και την καθήλωσή του στα μακροφάγα (26, 27). Χαρακτηριστικά διαπιστώνουμε φυσιολογικούς ή ελαφρώς ελαττωμένους ερυθροκυτταρικούς δείκτες (MCV, MCH), ελάττωση του σιδήρου, της τρανσφερρίνης και του κορεσμού τρανσφερρίνης, αύξηση της φερριτίνης, ενώ ο σίδηρος στα μακροφάγα του μυελού των οστών είναι επαρκής ή αυξημένος. Η αναιμία χρονίας νόσου συχνά συνυπάρχει με άλλα αίτια αναιμίας, συνήθως με σιδηροπενική αναιμία, και έχει αρνητική συσχέτιση με την κλινική βαρύτητα και ποιότητα ζωής (28). Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισωμάτα έναντι του TNFα βελτιώνει τα συμπτώματα της νόσου αλλά και την αναιμία, χωρίς να χρειάζεται η συγχορήγηση σκευασμάτων σιδήρου (15). Η σιδηροπενική αναιμία στα παιδιά με ΝΙΑ οφείλεται στην ελαττωμένη διαιτητική πρόσληψη, αλλά και στη χρόνια απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό λόγω γαστρίτιδας ή πεπτικού έλκους που προκαλούν τα χορηγούμενα φάρμακα, κυρίως τα κορτικοστεροειδή και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Εάν συνυπάρχει αναιμία χρονίας νόσου, η διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας δεν είναι εύκολη, διότι επηρεάζονται οι διαγνωστικοί δείκτες όπως η φερριτίνη, το ο MCV και ο κορεσμός τρανσφερρίνης. Η εξέταση που δείχνει αξιόπιστα έαν υπάρχει ανεπάρκεια σιδήρου είναι το μυελόγραμμα όπου φαίνονται άδειες οι αποθήκες των μακροφάγων. Επειδή το μυελόγραμμα είναι μία παρεμβατική πράξη, προτιμάται η μέτρηση των υποδοχέων τρανσφερρίνης στο αίμα που είναι αυξημένοι στην περίπτωση σιδηροπενικής αναιμίας (14, 15). Όταν, όμως, υπάρχουν σαφείς δείκτες ανεπάρκειας σιδήρου, όπως MCV<70 fL, φερριτίνη ορού< 12 ng/mL και κορεσμός τρασνφερρίνης <10%, δε χρειάζεται να γίνουν περαιτέρω ειδικές εξετάσεις. Σε περίπτωση που η σιδηροπενική αναιμία είναι σοβαρή μπορεί να χρειαστεί αρχικά να χορηγηθεί ενδοφλέβια σίδηρος και όταν σταθεροποιηθεί η αναιμία, να συνεχιστεί η αγωγή με από του στόματος σκευάσματα (29). Λευκοκυττάρωση-Θρομβοκυττάρωση Ο αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων ή των αιμοπεταλίων διαπιστώνεται συχνά στη ΝΙΑ, ιδιαίτερα στη συστηματική μορφή, ενώ η ηωσινοφιλία παρατηρείται σπάνια (30). Πρόκειται για ένα αντιδραστικό φαινόμενο

271

Αιματολογικές εκδηλώσεις αυτοανόσων νοσημάτων

που οφείλεται στη δράση των φλεγμονωδών κυτταροκινών στο μυελό των οστών. Στις περιπτώσεις με λευκοκυττάρωση υπάρχει κυρίως ουδετεροφιλία, ενώ όταν διαπιστώνεται λεμφοκυτταρικός τύπος σε νεοδιαγνωσμένο περιστατικό, τότε πρέπει να σκεφτόμαστε την πιθανότητα της οξείας λευχαιμίας. Η λευκοκυττάρωση μπορεί να σχετίζεται με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών ή με κάποια λοίμωξη. Η θρομβοκυττάρωση σχετίζεται με την ενεργότητα και τις εξάρσεις της νόσου, ενώ μελέτες έχουν δείξει ότι η παρουσία θρομβοκυττάρωσης κατά τη διάγνωση είναι προγνωστικός δείκτης όχι καλής ανταπόκρισης στην αγωγή και υποτροπής (31-34). Η ηωσινοφιλία αναφέρεται συνήθως ως φαρμακευτική παρενέργεια στη σουλφασαλαζίνη, ναπροξένη ή μεθοτρεξάτη (35, 36). Κυτταροπενίες (Λευκοπενία/Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία, Πανκυτταροπενία) Οι κυτταροπενίες στα παιδιά με ΝΙΑ παρουσιάζονται συνήθως δευτεροπαθώς ως παρενέργεια κάποιας θεραπευτικής αγωγής (π.χ. μεθοτρεξάτη, αζαθειοπρίνη, αντι-TNFα). Πρωτοπαθής εμφάνιση λευκοπενίας/ουδετεροπενίσς διαπιστώνεται στα πλαίσια συνδρόμου Felty και αποτελεί σπάνιο φαινόμενο. Το σύνδρομο Felty είναι ο συνδυσμός ρευματοειδούς αρθρίτιδας, σπληνομεγαλίας και ουδετεροπενίας με θετικό, συνήθως, HLA-DR4 (37). Η θρομβοπενία στα παιδιά με ΝΙΑ δυνατόν να οφείλεται σε αυτοάνοση διεργασία (αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα) ή σε υποπλασία της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς (38-40). Πανκυτταροπενία έχει σπάνια αναφερθεί στη συστηματική ΝΙΑ και αποδόθηκε σε υποπλασία του μυελού των οστών (41). Όταν διαπιστώνεται κυτταροπενία δύο ή περισσοτέρων αιμοποιητικών σειρών πρέπει οπωσδήποτε να σκεφτόμαστε το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων, μία εξαιρετικά σοβαρή επιπλοκή στο 5-8% των παιδιών με συστηματική ΝΙΑ. Σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχει ηπατική δυσλειτουργία, διαταραχή της πήξης και νευρολογικά συμπτώματα. Το σύνδρομο αυτό οφείλεται στην ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των Τ λεμφοκυττάρων και των διαφοροποιημένων μακροφάγων με αποτέλεσμα τη σοβαρή αιμοφαγοκυττάρωση και την υπερπαραγωγή κυτταροκινών (42). Αιματολογικές κακοήθειες Πρόσφατες μακροχρόνιες μελέτες σε μεγάλο αριθμό παιδιών με ΝΙΑ έχουν δείξει ότι υπάρχει 2 με 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σε σχέση με το γενικό παιδιατρικό πληθυσμό για ανάπτυξη αιματολογικών κακοηθειών, κυρίως λεμφωμάτων ή λευχαιμίας (43, 44). Παραμένει, όμως, αμφιλεγόμενο εάν αυτή η προδιάθεση οφείλεται στην ίδια τη νόσο και την ανοσολογική απορρύθμιση λόγω της χρόνιας φλεγμονής ή συνεισφέρει και η δράση των χορηγούμενων φαρμάκων όπως είναι η μεθοτρεξάτη και ο αντι-TNFα βιολογικός παράγοντας). Μετά από μία ειδοποίηση που εξέδωσε ο οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ το 2010 για το ενδεχόμενο κακοηθειών από τη χρήση αντι-TNFα παραγόντων (45), ακολούθησαν μελέτες σε μεγάλες βάσεις δεδομένων των ΗΠΑ και της Ευρώπης οι οποίες δεν επιβεβεβαίωσαν την αρχική υπόθεση. Αντίθετα, η θεραπεία με αντιTNFα δεν αυξάνει τον κίνδυνο για κακοήθεια σε παιδιά με ΝΙΑ σε σχέση με παιδιά που λαμβάνουν άλλου είδους θεραπεία (46, 47).

B. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ (ΣΕΛ) Ο ΣΕΛ είναι μία χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης πάθηση με ένα ευρύτατο φάσμα κλινικών εκδηλώσεων. Χαρακτηρίζεται από την παραγωγή πληθώρας αυτοαντισωμάτων στρεφόμενων εναντίον αυτοαντιγόνων και ανοσοσυμπλεγμάτων και από αυτοάνοση διαταραχή η οποία οδηγεί σε διάχυτη φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων και του συνδετικού ιστού πρακτικά σε όλα τα όργανα (νεφροί, δέρμα, αιμοποιητικό, ΚΝΣ, κ.α.). Η αιτιολογία παραμένει αδιευκρίνιστη, ενώ πολλοί παράγοντες όπως γενετικοί, ορμονικοί, περιβαλλοντικοί φαίνεται να συμμετέχουν. Η επιίπτωση στα παιδιά κάτω των 15 ετών είναι 0,3-0,9 περιπτώσεις ανά 100.000

272

πληθυσμό (48-50). Προσβάλει συνηθέστερα τα κορίτσια από τα αγόρια (8:1) ακόμη και στην προεφηβική ηλικία (4:1). Αν και εμφανίζεται σε όλες τις ηλικίες, ο ΣΕΛ είναι συχνότερος μετά την ηλικία των πέντε ετών και περισσότερο μετά τα δέκα (48). Ο ΣΕΛ αποτελεί το αρχέτυπο των αυτοανόσων νοσημάτων που προκαλούν αιματολογικές διαταραχές, κάποιες από τις οποίες έχουν συμπεριληφθεί στα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου (51). Οι αιματολογικές εκδηλώσεις μπορεί να παρουσιαστούν τόσο κατά τη διάγνωση όσο και κατά την πορεία της νόσου. Πρόκειται για το αποτέλεσμα της επίδρασης των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων και της χρόνιας φλεγμονής σε διάφορες ομάδες κυττάρων όπως τα κύτταρα του περιφερικού αίματος, τα αρχέγονα αιμοποιητικά, του στρώματος του μυελού των οστών και τα αγγειακά ενδοθηλιακά. Επίσης, επηρεάζεται σημαντικά και η ομοιοστασία του σιδήρου. Η λευκοπενία εμφανίζεται περίπου στο 75% των παιδιών σε κάποιο χρονικό σημείο της νόσου, η αναιμία στο 50-75%, η θρομβοπενία κυμαίνεται από 10-50% ανάλογα με τη μελέτη, ενώ η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων παρατηρείται στο 25-66% (52-58). Αναιμία Η αναιμία παρουσιάζεται στα περισσότερα παιδιά με ΣΕΛ σε κάποιο χρονικό σημείο της νόσου. Οι συχνότερες μορφές είναι η αναιμία χρονίας νόσου, η σιδηροπενική αναιμία και η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και μπορεί να παρουσιαστούν ξεχωριστά ή σε συνδυασμό. Σπανιότερα πρόκειται για φαρμακευτική παρενέργεια (59), αναιμία λόγω υπερσπληνισμού (60), μυελοδυσπλασία (61), απλαστική αναιμία (62) ή απλασία της ερυθράς σειράς (63). Σε περίπτωση σοβαρής αναιμίας με αρνητική δοκιμασία Coomb’s και αυξημένα δικτυοερυθροκύτταρα πρέπει να τίθεται η υπόνοια για αιμορραγία από το γαστρεντερικό ή από τους πνεύμονες. Η παθογένεση της αναιμίας χρονίας νόσου και της σιδηροπενικής αναιμίας είναι παρόμοια της ΝΙΑ. Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία είναι συνήθως θερμού τύπου με IgG αυτοαντισώματα να αντιδρούν με ερυθροκυτταρικά αντιγόνα στους 37οC με αποτέλεσμα τη φαγοκυττάρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων από τα μακροφάγα του σπλήνα. Τα αυτοαντισώματα, όμως, μπορεί να είναι IgM ψυχρού τύπου, να ενώνονται στους 4οC μέσω του συμπληρώματος με τα αντιγόνα και η αιμόλυση να γίνεται κυρίως στο ήπαρ. Η βαρύτητα της αναιμίας είναι συνήθως ήπια έως μέτρια και σπανιότερα σοβαρή. Η θεραπεία εκλογής είναι η πρεδνιζολόνη, ενώ σε σοβαρές περιπτώσεις χορηγούνται και ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. Δεύτερης γραμμής αγωγή είναι η χρήση ανδρογόνων (δαναζόλη), ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης, πλασμαφαίρεσης ή αντι-CD20 μονοκλωνικών αντισωμάτων (59). Σε απειλητικές για τη ζωή περιπτώσεις έχει εφαρμοστεί και η σπληνεκτομή. Ορισμένα παιδιά, ιδιαίτερα κορίτσια εφηβικής ηλικίας, που πάσχουν από πρωτοπαθή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία χρειάζονται προσεκτική παρακολούθηση επειδή μπορεί μετά από μήνες ή χρόνια να εκδηλώσουν ΣΕΛ (64). Λευκοπενία Η λευκοπενία είναι πολύ συχνό εύρημα στα παιδιά με ΣΕΛ, συνήθως μεταξύ 2.000-4.000/mm3 και δε σχετίζεται με ευπάθεια σε λοιμώξεις και συνήθως υποχωρεί όταν ελέγχεται φαρμακευτικά η νόσος (65). Συνηθέστερα πρόκειται για λεμφοπενία με συνοδό αύξηση του ποσοστού των ουδετεροφίλων ενώ ουδετεροπενία εμφανίζεται σπανιότερα. Σε περίπτωση ουδετεροπενίας τίθεται η υπόνοια λοίμωξης ή φαρμακευτικής επίδρασης (π.χ κυκλοφωσφαμίδη) (66). Θρομβοπενία Η πτώση του αριθμού των αιμοπεταλίων είναι συχνό εύρημα τόσο κατά τη διάγνωση όσο και κατά την πορεία της νόσου και οφείλεται στη δράση αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων αλλά και αυτοαντισωμάτων έναντι της θρομβοποιητίνης ή των φωσφολιπιδίων. Άλλοι μηχανισμοί που εμπλέκονται είναι μη αποτελεσματική

273

Αιματολογικές εκδηλώσεις αυτοανόσων νοσημάτων

θρομβοποίηση, τα χαμηλά επίπεδα επίπεδα θρομβοποιητίνης, η περιφερική καθήλωση λόγω υπερσπληνισμού, η τοξικότητα φαρμάκων αλλά και η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (67). Ορισμένα παιδιά με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα, ιδιαίτερα κορίτσια εφηβικής ηλικίας με χρόνια μορφή και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα, ενδέχεται να εκδηλώσουν κάποια στιγμή ΣΕΛ (68). Η θρομβοπενία στα παιδιά με ΣΕΛ είναι κατά κανόνα μέτρια με σπάνιες αιμορραγικές εκδηλώσεις και ενίοτε είναι σοβαρή. Η βαρύτητα, όμως, των αιμορραγικών εκδηλώσεων δε σχετίζεται τόσο με τον αριθμό των αιμοπεταλίων αλλά με την υποκείμενη ενεργότητα της νόσου, την προσβολή άλλων οργάνων και τη δράση των χορηγούμενων φαρμάκων. Η θρομβοπενία έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την κλινική βαρύτητα, θνητότητα και πρόγνωση (69). Η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα είναι σπάνια αλλά εξαιρετικά σοβαρή εκδήλωση στα παιδιά με ΣΕΛ. Ενοχοποιούνται αντισώματα έναντι της πρωτεάσης που διασπά τον παράγοντα von Willebrand. Εκτός της θρομβοπενίας, υπάρχει μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, πυρετός καθώς και νευρολογικά και νεφρολογικά προβλήματα (70). Η θρομβοπενία όταν δημιουργεί αιμορραγικά προβλήματα αντιμετωπίζεται με πρεδνιζολόνη ενώ σε σοβαρές περιπτώσεις μπορούν να χορηγηθούν ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης, ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη, δαναζόλη, κυκλοσπορίνη ή αντιCD20 μονοκλωνικά αντισώματα (71). Στην θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα εκτός από τα παραπάνω εφαρμόζεται και επείγουσα πλασμαφαίρεση (70). Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Η ανίχνευση αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων στα παιδιά με ΣΕΛ μπορεί να αλλάξει την εικόνα της νόσου και να αποτελέσει σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την ανάπτυξη μη αναστρέψιμων οργανικών βλαβών (72-75). Ενδέχεται να συνοδεύεται από αιματολογικές εκδηλώσεις όπως θρομβοπενία, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, κεραυνοβόλο πορφύρα, σύνδρομο Evans και παράταση χρόνων πήξης - συνήθως του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης - και προδιάθεση για θρομβώσεις (αρτηριακές και φλεβικές) που μπορεί να προσβάλλει τα αγγεία οποιουδήποτε οργάνου. Λιγότερο συχνά μπορεί να διαπιστωθούν καρδιολογικές επιπλοκές, όπως βαλβιδοπάθεια, δερματολογικά προβλήματα, όπως φαινόμενο Raynauld, δικτυωτή πελίδνωση, δερματικά έλκη ή χρόνια κνίδωση και νευρολογικές εκδηλώσεις, όπως χορεία, αθέτωση, εγκάρσια μυελίτιδα, ημικρανία, κατάθλιψη ή επιληψία. Ορισμένα παιδιά, όμως, δεν εκδηλώνουν επιπλοκές αλλά χρειάζονται στενή παρακολούθηση. Για την αντιμετώπιση των παιδιών με ΣΕΛ και θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, εκτός από τις οδηγίες και τη στενή παρακολούθηση, μπορεί να χορηγηθεί προληπτικά ασπιρίνη σε χαμηλές δόσεις. Όταν, όμως, συμβεί θρόμβωση, μετά τη θεραπεία για τη λύση του θρόμβου, πρέπει να χορηγηθεί βαρφαρίνη. Συνδυασμός κυτταροπενιών Υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις που συνυπάρχουν δύο ή τρεις κυτταροπενίες όπως το ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, το σύνδρομο Evans ή το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Στο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο συνυπάρχει μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και νεφρική προσβολή, ενοχοποιούνται διαταραχές στο σύστημα του συμπληρώματος και χαρακτηρίζεται από υποτροπές και ανθεκτική πορεία (76). Το σύνδρομο Evans χαρακτηρίζεται από το συνδυασμό αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας και αυτοάνοσης θρομβοπενικής πορφύρας με σοβαρή, ορισμένες φορές, κλινική πορεία και δύσκολη αντιμετώπιση (77). Το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων είναι μία εξαιρετικά σοβαρή επιπλοκή στα παιδιά με ΣΕΛ που έχει χειρότερη πρόγνωση από το ανάλογο σύνδρομο στη ΝΙΑ. Εμφανίζεται μέσα στους πρώτους έξι μήνες της νόσου και συνήθως προηγούνται καταστάσεις που το πυροδοτούν, όπως έξαρση της νόσου, αλλαγή αγωγής ή λοίμωξη (78).

274

Αιματολογικές κακοήθειες Λεμφοϋπερπλαστικές νεοπλασίες έχουν αναφερθεί σε παιδιά με ΣΕΛ σε διάφορα χρονικά σημεία σε σχέση με τη διάγνωση. Έχει διαπιστωθεί εμφάνιση λεμφωμάτων (Hodgkin και μη-Hodgkin) και οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (79-86). Αυτές οι ασθένειες μπορεί να προηγούνται της διάγνωσης του ΣΕΛ, να παρουσιάζονται ταυτόχρονα ή μήνες ακόμη και χρόνια μετά τη διάγνωση. Αυτό υποδεικνύει ότι ενδεχομένως υπάρχει κοινό αιτιολογικό υπόβαθρο μεταξύ του ΣΕΛ και των αιματολογικών κακοηθειών του λεμφικού ιστού. Μπορεί, επίσης, να συμβάλει η χρόνια ανοσολογική απορρύθμιση καθώς και η δράση των χορηγούμενων φαρμάκων. Γ. ΜΙΚΤΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ Η μικτή νόσος του συνδετικού ιστού είναι ένα πολύ σπάνιο συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα στα παιδιά. Χαρακτηρίζεται από την ανίχνευση υψηλού τίτλου του αυτοαντισώματος anti-U1-RNP και την αλληλεπικαλυπτόμενη παρουσία εκδηλώσεων από διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα κυρίως του ΣΕΛ, του συστηματικού σκληροδέρματος και της πολυμυοσίτιδας. Οι συχνότερες αιματολογικές εκδηλώσεις στα παιδιά είναι η λευκοπενία (25%), η θρομβοπενία (8%), η αναιμία χρονίας νόσου και η αιμολυτική αναιμία (25%) (87). Η λευκοπενία, όπως και στο ΣΕΛ, οφείλεται κυρίως στη λεμφοπενία και φαίνεται να σχετίζεται με τη ενεργότητα της νόσου (88). Η θρομβοπενία έχει τα χαρακτηριστικά κυρίως της αυτοάνοσης θρομβοπενικής πορφύρας, του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και σπανιότερα πρόκειται για θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (89,90). Δ. ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ-ΠΟΛΥΜΥΟΣΙΤΙΔΑ Πρόκειται για αυτοάνοσες μυοπάθειες που παρουσιάζονται σπάνια στην παιδική ηλικία. Η δερματομυοσίτιδα είναι, κυρίως, μία τριχοειδική αγγειοπάθεια, ενώ στην πολυμυοσίτιδα υπάρχει άμεση προσβολή των μυικών ινών από Τ λεμφοκύτταρα (91). Τα παιδιά με δερματομυοσίτιδα, παρουσιάζουν μεταξύ άλλων, τις χαρακτηριστικές δερματικές εκδηλώσεις των οζιδίων στη ραχιαία επιφάνεια των αρθρώσεων της άκρας χείρας (οζίδια Gottron) και το εξάνθημα των βλεφάρων (σημείο ηλιοτροπίου). Οι αιματολογικές εκδηλώσεις δεν είναι συχνές και πρόκειται κυρίως για λευκοπενία (17%) και ήπια αναιμία (20%). Σε σημαντικό ποσοστό υπάρχει αύξηση των προϊόντων αποδόμησης της ινικής και του παράγοντα von Willebrand, ευρήματα συμβατά με αγγειακή ενδοθηλιακή βλάβη (92). Σε αντίθεση με τους ενήλικες, δεν έχει διαπιστωθεί αυξημένος κίνδυνος για αιματολογικές κακοήθειες (93). Υπάρχουν κάποιες μεμονωμένες περιπτώσεις στη βιβλιογραφία, χωρίς όμως να υποδεικνύουν προδιάθεση για αιματολογική νεοπλασία (94). Ε. ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJÖGREN Το σύνδρομο Sjögren είναι μια σπάνια συστηματική αυτοάνοση πάθηση στα παιδιά που προσβάλλει κυρίως τους εξωκρινείς αδένες και ιδιαίτερα τους δακρυϊκούς και σιελογόνους και προκαλεί συμπτώματα όπως ξηροστομία, ξηροφθαλμία, διόγκωση παρωτίδων, φαινόμενο Raynaud, λεμφαδενοπάθεια, κ.α. Διακρίνεται σε πρωτοπαθές, όταν δεν υφίσταται άλλη πάθηση, και σε δευτεροπαθές, όταν εμφανίζεται σε άλλες αυτοάνοσες παθήσεις, όπως π.χ. στο ΣΕΛ. Η συχνότερη αιματολογική εκδήλωση στα παιδιά με Sjögren είναι η αναιμία χρονίας νόσου που η βαρύτητά της έχει σχέση με τους φλεγμονώδεις δείκτες. Στις σπάνιες περιπτώσεις που διαπιστώνεται κάποια αυτοάνοση αιματολογική διαταραχή, όπως η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα, αυτοάνοση ουδετεροπενία ή απλαστική αναιμία τότε πρόκειται μάλλον για δευτεροπαθές Sjögren στα πλαίσια ΣΕΛ (95-97). Λόγω της σημαντικής λεμφοϋπερπλαστικής διέγερσης υπάρχει σημαντικά αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη λεμφώματος στους ενήλικες με σύνδρομο

275

Αιματολογικές εκδηλώσεις αυτοανόσων νοσημάτων

Sjögren (98). Στα παιδιά, αν και υπάρχουν λίγες μεμομωμένες αναφορές, δεν μπορεί να στοιχειοθετηθεί κάποια σαφής συσχέτιση (99, 100).

Βιβλιογραφία 1. Bowman SJ. Hematological manifestations of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2002;31(5):251-9 2. Bashal F. Hematological disorders in patients with systemic lupus erythematosus.

Open Rheumatol J. 2013 18;7:87-95 3. Mannion ML, Beukelman T. What is the background incidence of malignancy in children with rheumatic disease? Curr Rheumatol Rep. 2013;15(3):310 4. Cabral DA, Tucker LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints. J Pediatr. 1999;11:53–57 5. Zombori L, Kovacs G, Csoka M, Derfalvi B. Rheumatic symptoms in childhood leukaemia and lymphoma-a ten-year retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2013 4;11(1):20 6. Martini A. JIA in 2011: New takes on categorization and treatment. Nat Rev Rheumatol. 2012 Jan 10;8(2):67-8 7. Sikora KA, Grom AA. Update on the pathogenesis and treatment of systemic idiopathic arthritis. Curr Opin Pediatr. 2011 Dec;23(6):640-6 8. Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, Askling J. Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum. 2010 Dec;62(12):3776-82 9. Nordstrom BL, Mines D, Gu Y, Mercaldi C, Aquino P, Harrison MJ. Risk of malignancy in children with juvenile idiopathic arthritis not treated with biologics. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr 17. doi: 10.1002/acr.21709. [Epub ahead of print] 10. Beukelman T, Haynes K, Curtis JR, Xie F, Chen L, Bemrich-Stolz CJ, Delzell E, Saag KG, Solomon DH, Lewis JD; Safety Assessment of Biological Therapeutics Collaboration. Rates of malignancy associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment. Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):1263-71 11. Harvey AR, Pippard MJ, Ansell BM. Microcytic anaemia in juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol. 1987;16(1):53-9 12. Minaur NJ, Jacoby RK, Cosh JA, Taylor G, Rasker JJ. Outcome after 40 years with rheumatoid arthritis: a prospective study of function, disease activity, and mortality.

J Rheumatol Suppl. 2004 Mar;69:3-8 13. Kirel B, Yetgin S, Saatci U, Ozen S, Bakkaloglu A, Besbas N. Anaemia in juvenile chronic arthritis. Clin Rheumatol. 1996 May;15(3):236-41 14. Kivivuori SM, Pelkonen P, Ylijoki H, Verronen P, Siimes MA. Elevated serum transferrin receptor concentration in children with juvenile chronic arthritis as evidence of iron deficiency. Rheumatology (Oxford). 2000 Feb;39(2):193-7 15. Aalto K, Honkanen V, Lahdenne P. Iron status during anti-TNF therapy in children with juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 2011 Jan;30(1):115-9 16. Yetgin S, Ozen S, Saatci U, Bakkaloglu A, Besbas N, Kirel B. Myelodysplastic features in juvenile rheumatoid arthritis. Am J Hematol. 1997 Feb;54(2):166-9 17. Janic D, Loncarevic S, Krstovski N, Dokmanovic L, Lazic J, Rodic P. Bone marrow findings in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Hematol Oncol. 2008 Sep;25(6):57581

276

18. Tanturri de Horatio L, Damasio MB, Barbuti D, Bracaglia C, Lambot-Juhan K, Boavida P, Ording Müller LS, Malattia C, Ravà L, Rosendahl K, Tomà P. MRI assessment of bone marrow in children with juvenile idiopathic arthritis: intra- and interobserver variability. Pediatr Radiol. 2012 Jun;42(6):714-20 19. Graham LD, Myones BL, Rivas-Chacon RF, Pachman LM. Morbidity associated with long-term methotrexate therapy in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr.

1992 Mar;120(3):468-73 20. Desai SB, Furst DE. Problems encountered during anti-tumour necrosis factor therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006 Aug;20(4):757-90 21. Stalder MP, Rovó A, Halter J, Heim D, Silzle T, Passweg J, Rischewski J, Stern M, Arber C, Buser A, Meyer-Monard S, Tichelli A, Gratwohl A. Aplastic anemia and concomitant autoimmune diseases. Ann Hematol. 2009 Jul;88(7):659-65 22. Kimura N, Yamasaki K, Niho Y, Kisu T, Oka Y, Otuka T. Pure red cell aplasia associated with juvenile rheumatoid arthritis: effects of T-lymphocytes on hemopoietic progenitor cells. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi. 1982 Feb;45(1):129-32 23. Sinha AK, Agarwal A, Lakhey M, Ansari J, Rani S. Pure red cell aplasia-report of 11 cases from eastern Nepal. Indian J Pathol Microbiol. 2003 Jul;46(3):405-8 24. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 92:153 25. Masson C. Rheumatoid anemia. Joint Bone Spine. 2011 Mar;78(2):131-7 26. Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: the hepcidin link. Curr Opin Hematol. 2005 Mar;12(2):107-11 27. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007 Mar 3;369(9563):767-78 28. Evstatiev R, Gasche C. Iron sensing and signalling. Gut. 2012 Jun;61(6):933-52 29. Martini A, Ravelli A, Di Fuccia G, Rosti V, Cazzola M, Barosi G. Intravenous iron therapy for severe anaemia in systemic-onset juvenile chronic arthritis. Lancet. 1994 Oct 15;344(8929):1052-4 30. Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am. 2012 Apr;59(2):301-27) 31. Endresen GK, Høyeraal HM, Kåss. Platelet count and disease activity in juvenile rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 1977;6(4):237-40 32. Spiegel LR, Schneider R, Lang BA, Birdi N, Silverman ED, Laxer RM, Stephens D, Feldman BM. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study. Arthritis Rheum. 2000 Nov;43(11):2402-9 33. Ravelli A, Martini A. Early predictors of outcome in juvenile idiopathic arthritis.

Clin Exp Rheumatol. 2003 Sep-Oct;21(5 Suppl 31):S89-93 34. Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. Factors affecting clinical and therapeutic outcomes of patients with juvenile rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol.

2004;33(5):312-7) 35. Piñana E, Lei SH, Merino R, Melgosa M, De La Vega R, Gonzales-Obeso E, Ramírez E, Borobia A, Carcas A. DRESS-syndrome on sulfasalazine and naproxen treatment for juvenile idiopathic arthritis and reactivation of human herpevirus 6 in an 11-yearold Caucasian boy. J Clin Pharm Ther. 2010 Jun;35(3):365-70

277

Αιματολογικές εκδηλώσεις αυτοανόσων νοσημάτων

36. Savolainen HA, Leirisalo-Repo M. Eosinophilia as a side-effect of methotrexate in patients with chronic arthritis. Clin Rheumatol. 2001;20(6):432-4 37. Bloom BJ, Smith P, Alario AJ. Felty syndrome complicating juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr Hematol Oncol. 1998 Sep-Oct;20(5):511-3 38. Sherry DD, Kredich DW. Transient thrombocytopenia in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 1985 Oct;76(4):600-3 39. Lin SJ, Jaing TH. Thrombocytopenia in systemic-onset juvenile chronic arthritis: report of two cases with unusual bone marrow features. Clin Rheumatol.

1999;18(3):241-3 40. Koç A, Kösecik M, Tatli MM, Ataş A, Emiroğlu HH. Juvenile rheumatoid arthritis presented with thrombocytopenia. Turk J Pediatr. 2000 Apr-Jun;42(2):162-4) 41. Ewer AK, Darbyshire PJ, Southwood TR. Systemic-onset juvenile chronic arthritis and bone marrow hypoplasia. Br J Rheumatol. 1993 Jan;32(1):78-80 42. Lin CI, Yu HH, Lee JH, Wang LC, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. Clinical analysis of macrophage activation syndrome in pediatric patients with autoimmune diseases.

Clin Rheumatol. 2012 Aug;31(8):1223-30 43. Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, Askling J. Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum. 2010 Dec;62(12):3776-82 44. Nordstrom BL, Mines D, Gu Y, Mercaldi C, Aquino P, Harrison MJ. Risk of malignancy in children with juvenile idiopathic arthritis not treated with biologics. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr 17. doi: 10.1002/acr.21709. [Epub ahead of print] 45. Diak P, Siegel J, La Grenade L, Choi L, Lemery S, McMahon A. Tumor necrosis factor alpha blockers and malignancy in children: forty-eight cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2517-24 46. Horneff G, Foeldvari I, Minden K, Moebius D, Hospach T. Report on malignancies in the German juvenile idiopathic arthritis registry. Rheumatology (Oxford). 2011 Jan;50(1):230-6 47. Beukelman T, Haynes K, Curtis JR, Xie F, Chen L, Bemrich-Stolz CJ, Delzell E, Saag KG, Solomon DH, Lewis JD; Safety Assessment of Biological Therapeutics Collaboration. Rates of malignancy associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment. Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):1263-71. doi: 10.1002/art.34348. Epub 2012 Feb 10 48. Lehman TJ. Systemic lupus erythematosus in children and adolescents. In: Dubois’ Systemic Lupus Erythematosus, 5th ed, Wallace DA, Hahn B (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1996 49. Malleson PN, Fung MY, Rosenberg AM. The incidence of pediatric rheumatic diseases: results from the Canadian Pediatric Rheumatology Association Disease Registry. J Rheumatol. 1996 Nov;23(11):1981-7 50. Kaipiainen-Seppänen O, Savolainen A. Incidence of chronic juvenile rheumatic diseases in Finland during 1980-1990. Clin Exp Rheumatol. 1996 Jul-Aug;14(4):441-4 51. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9):1725) 52. Seaman DE, Londino AV Jr, Kwoh CK, et al. Antiphospholipid antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics 1995; 96:1040 53. Iqbal S, Sher MR, Good RA, Cawkwell GD. Diversity in presenting manifestations

278

of systemic lupus erythematosus in children. J Pediatr 1999; 135:500 54. Schmugge M, Revel-Vilk S, Hiraki L, et al. Thrombocytopenia and thromboembolism in pediatric systemic lupus erythematosus. J Pediatr 2003; 143:666 55. Bader-Meunier B, Armengaud JB, Haddad E, Salomon R, Deschênes G, Koné-Paut I, Leblanc T, Loirat C, Niaudet P, Piette JC, Prieur AM, Quartier P, Bouissou F,Foulard M, Leverger G, Lemelle I, Pilet P, Rodière M, Sirvent N, Cochat P.Initial presentation of childhood-onset systemic lupus erythematosus: a Frenchmulticenter study. J Pediatr. 2005 May;146(5):648-53 56. Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN, Hebert D, Harvey E, Silverman ED. Clinical and laboratory characteristics and long-term outcome of pediatric systemic lupus erythematosus: a longitudinal study. J Pediatr. 2008 Apr;152(4):550-6 57. Huang JL, Yeh KW, Yao TC, Huang YL, Chung HT, Ou LS, Lee WI, Chen LC. Pediatric lupus in Asia. Lupus. 2010 Oct;19(12):1414-8 58. Gokce M, Bilginer Y, Besbas N, Ozaltin F, Cetin M, Gumruk F, Ozen S. Hematological features of pediatric systemic lupus erythematosus: suggesting management strategies in children. Lupus. 2012 Jul;21(8):878-84 59. Levy DM, Kamphuis S. Systemic lupus erythematosus in children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 2012 Apr;59(2):345-64 60. Lam SK, Quah TC. Anemia in systemic lupus erythematosus. J Singapore Paediatr Soc. 1990;32(3-4):132-6 61. Oka Y, Kameoka J, Hirabayashi Y, Takahashi R, Ishii T, Sasaki T, Harigae H.Reversible bone marrow dysplasia in patients with systemic lupus erythematosus. Intern Med. 2008;47(8):737-42 62. Wolach B, Choc L, Pomeranz A, et al. Aplastic anemia in neonatal lupus erythematosus. Am J Dis Child 1993; 147:941 63. Hara A, Wada T, Kitajima S, Toyama T, Okumura T, Kitagawa K, Iwata Y, Sakai N, Furuichi K, Higuchi M, Kaneko S. Combined pure red cell aplasia and autoimmune hemolytic anemia in systemic lupus erythematosus with anti-erythropoietin autoantibodies. Am J Hematol. 2008 Sep;83(9):750-2 64. Miescher PA, Tucci A, Beris P, Favre H. Autoimmune hemolytic anemia and/or thrombocytopenia associated with lupus parameters. Semin Hematol 1992; 29:13 65. Ward MM et al. Mortality risks associated with specific clinical manifestations of systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med. 1996 24;156:1337-44) 66. Rivero SJ, Díaz-Jouanen E, Alarcón-Segovia D. Lymphopenia in systemic lupus erythematosus. Clinical, diagnostic, and prognostic significance. Arthritis Rheum 1978; 21:295 67. Levine AB, Erkan D. Clinical assessment and management of cytopenias in lupus patients. Curr Rheumatol Rep. 2011 Aug;13(4):291-9 68. Hazzan R, Mukamel M, Yacobovich J, Yaniv I, Tamary H. Risk factors for future development of systemic lupus erythematosus in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. Pediatr Blood Cancer. 2006 Oct 15;47(5 Suppl):657-9 69. Ziakas PD, Giannouli S, Zintzaras E, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Lupus thrombocytopenia: clinical implications and prognostic significance. Ann Rheum Dis. 2005;6:1366-9

279

Αιματολογικές εκδηλώσεις αυτοανόσων νοσημάτων

70. Brunner HI, Freedman M, Silverman ED. Close relationship between systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Arthritis Rheum 1999; 42:2346 71. De Mattia D, Del Vecchio GC, Russo G, De Santis A, Ramenghi U, Notarangelo L, Jankovic M, Molinari AC, Zecca M, Nobili B, Giordano P; AIEOP-ITP Study Group.

Management of chronic childhood immune thrombocytopenic purpura: AIEOP consensus guidelines. Acta Haematol. 2010;123(2):96-109 72. Avcin T, Silverman ED. Antiphospholipid antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Lupus. 2007;16(8):627-33 73. Avcin T, Cimaz R, Silverman ED, Cervera R, Gattorno M, Garay S, Berkun Y, Sztajnbok FR, Silva CA, Campos LM, Saad-Magalhaes C, Rigante D, Ravelli A, Martini A, Rozman B, Meroni PL. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics. 2008;122(5):e1100-7 74. Avcin T, Benseler SM, Tyrrell PN, Cucnik S, Silverman ED. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008 15;59(2):206-13 75. Gokce M, Bilginer Y, Besbas N, Ozaltin F, Cetin M, Gumruk F, Ozen S. Hematological features of pediatric systemic lupus erythematosus: suggesting management strategies in children. Lupus. 2012;21(8):878-84 76. Ornstein BW, Atkinson JP, Densen P. The complement system in pediatric systemic lupus erythematosus, atypical hemolytic uremic syndrome, and complocentric membranoglomerulopathies. Curr Opin Rheumatol. 2012 Sep;24(5):522-9 77. Pasangna J, Lim CB, Duraisamy G, Lajin I. Significance of autoimmune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenia (Evans’ syndrome) in systemiclupus erythematosus. Malays J Pathol. 1994 Jun;16(1):79-82 78. Bennett TD, Fluchel M, Hersh AO, Hayward KN, Hersh AL, Brogan TV, Srivastava R, Stone BL, Korgenski EK, Mundorff MB, Casper TC, Bratton SL. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2012 Aug 8. doi: 10.1002/art.34661. [Epub ahead of print] 79. Saulsbury FT, Sabio H, Conrad D, Kesler RW, Levien MG. Acute leukemia with features of systemic lupus erythematosus. J Pediatr 1984;105:57-59 80. Kletzel M, Melloni L, Terrez A, Rosenthal J. Systemic lupus erythematosus preceding acute lymphoblastic leukemia. J Ark Med Soc 1986;82:563-565 81. Steinbach WJ, Sandborg CI. Development of systemic lupus erythematosus following autologous bone marrow transplant for acute lymphocytic leukemia. J Rheumatol 2001;28:1467-1468 82. Sheehan NJ. Systemic lupus erythematosus after acute lymphoblastic leukaemia. Rheumatology (Oxford) 2002;41:113-114 83. Al Mayouf SM, Seraihy A. Systemic lupus erythematosus following acute lymphocytic leukemia. Ann Saudi Med. 2006 Jan-Feb;26(1):59-61 84. Gokce M, Bulus D, Bilginer Y, Gumruk F, Besbas N, Cetin M. Acute lymphoblastic leukaemia in a child with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2012 Jul;21(8):910-3 85. Bernatsky S, Clarke AE, Labrecque J, von Scheven E, Schanberg LE, Silverman ED, Brunner HI, Haines KA, Cron RQ, O’Neil KM, Oen K, Rosenberg AM, Duffy CM, Joseph L, Lee JL, Kale M, Turnbull EM, Ramsey-Goldman R. Cancer risk in childhoodonset systemic lupus. Arthritis Res Ther. 2013 22;15(6):R198

280

86. Tsai YY, Yang YH, Yu HH, Wang LC, Lee JH, Chiang BL. Fifteen-year experience of pediatric-onset mixed connective tissue disease. Clin Rheumatol. 2010 Jan;29(1):538 87. Pope JE. Other manifestations of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am 2005; 31:519 88. Doria A, Ruffatti A, Calligaro A, et al. Antiphospholipid antibodies in mixed connective tissue disease. Clin Rheumatol 1992; 11:48 89. Jayabose S, Levendoglu-Tugal O, Ozkayanak MF, Chao CP, Cuccovia B, Sandoval C.Use of vincristine and cyclosporine in childhood thrombotic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol. 2003 May;25(5):421-5) 90. Feldman BM, Rider LG, Reed AM, Pachman LM. Juvenile dermatomyositis and other idiopathic inflammatory myopathies of childhood. Lancet. 2008 Jun 28;371(9631):2201-12 91. Kishi T, Miyamae T, Hara R, Nakajima S, Imagawa T, Mori M, Yokota S. Clinical analysis of 50 children with juvenile dermatomyositis. Mod Rheumatol. 2012 Apr 22.

[Epub ahead of print] 92. Stockton D, Doherty VR, Brewster DH. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis, and follow-up implications: a Scottish population-based cohort study. Br J Cancer 2001; 85:41 93. Millot F, Mechinaud F, Harousseau JL, Mussini JM, Stalder JF. Acute lymphoblastic leukemia associated with dermatomyositis in a child. Pediatr Dermatol. 1993 Jun;10(2):199-200 94. Akiyama M, Yanagisawa T, Yuza Y, et al.: Severe aplastic anaemia complicating Sjogren syndrome in a 2-year-old girl. Eur J Pediatr 2005, 164:700–702 95. Okada J. Autoimmune hemolytic anemia in primary Sjögrens syndrome. Intern Med. 2006;45(10):669-70 96. Singer NG, Tomanova-Soltys I, Lowe R. Sjögren’s syndrome in childhood. Curr Rheumatol Rep. 2008 Apr;10(2):147-55 97. Voulgarelis M, Ziakas PD, Papageorgiou A, Baimpa E, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Prognosis and outcome of non-Hodgkin lymphoma in primary Sjögren syndrome. Medicine (Baltimore). 2012 Jan;91(1):1-9 98. Fukumoto Y, Hosoi H, Kawakita A, Yamamoto S, Akioka S, Hibi S, Matsumura T, Tokiwa K, Sawada T. [Sjögren’s syndrome with MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymphoma in a 13-year-old girl: a case report]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2000 Feb;23(1):49-56 99. Inaba H, Kawasaki H, Nakamura S, Yamamoto H, Kaneko Y, Satake N, Komada Y, Ito M, Sakurai M. Anaplastic large cell lymphoma associated with Sjögren’s syndrome. Leuk Lymphoma. 1998 Dec;32(1-2):183-8

281

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Συσχέτιση των πολυμορφισμών της φικολλίνης 2 και των βακτηριακών λοιμώξεων σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Ζωή Δωροθέα Πανά1,3 MD, MSc, PhD, Ρηγίνη Πάπη2 MSc, PhD, Αθανάσιος Τραγιαννίδης1 MD, PhD, Χαράλαμπος Ανταχόπουλος3 MD, PhD, Θεοδότης Παπαγεωργίου1 MD, PhD, Fekri Samarah4 PhD, Νόρμα Βαβάτση Χριστάκη4 MD, PhD, Ευαγγελία Φαρμάκη5 MD, PhD, Δημήτριος Κυριακίδης2 PhD, Εμμανουήλ Χατζηπαντελής1 MD, PhD, Εμμανουήλ Ροηλίδης3 MD, PhD, Φανή Αθανασιάδου1 MD, PhD

Περίληψη Ζωή Δωροθέα Πανά MD, MSc, PhD Αθανάσιος Τραγιαννίδης MD, PhD Θεοδότης Παπαγεωργίου MD, PhD Εμμανουήλ Χατζηπαντελής MD, PhD Φανή Αθανασιάδου MD, PhD Β’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη Ρηγίνη Πάπη MSc, PhD Δημήτριος ΚυριακίδηςPhD Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ) Ζωή Δωροθέα Πανά MD, MSc, PhD Χαράλαμπος Ανταχόπουλος MD, PhD Εμμανουήλ Ροηλίδης MD, PhD Γ’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Fekri Samarah PhD Νόρμα Βαβάτση Χριστάκη MD, PhD Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας, Τμήμα Ιατρικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ) Ευαγγελία Φαρμάκη MD, PhD Α’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη

282

Σκοπός: Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της φικολλίνης 2 (FCN2) προτείνονται ως γενετικοί δείκτες που μπορεί να επηρεάσουν την ευπάθεια για λοιμώξεις σε ασθενείς με λευχαιμία. Στην παρούσα μελέτη ανιχνεύσαμε τους FCN2 πολυμορφισμούς και τον απλότυπό τους σε μία κοόρτη παιδιών με διάγνωση B οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (Β-ΟΛΛ) και τους συσχετίσαμε με τη συχνότητα και τη διάρκεια επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας (ΕΕΟ), καθώς και με τη συχνότητα των βακτηριακών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της ανοσοκατασταλτικής τους χημειοθεραπείας. Υλικά και Μέθοδοι: Προσδιορίστηκαν οι FCN2 πολυμορφισμοί για τις περιοχές του προαγωγέα -986, -602, -557, -64, -4 και του εξονίου 8 (+6359, +6424) με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης σε παιδιά με Β-ΟΛΛ. Ο FCN2 απλότυπος προσδιορίστηκε με την εφαρμογή γονιδιακής αλληλούχισης και για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων εφαρμόστηκε το λογισμικό πρόγραμμα “BLAST” / “Multialigh». Αποτελέσματα: Συμμετείχαν 44 παιδιά με (διάμεση ηλικία 4.3 έτη, 65.9% αγόρια) που παρουσίασαν 142 ΕΕΟ και 92 βακτηριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους (40.2% Gram θετικά και 59.8% Gram αρνητικά). Ο απλότυπος FCN2 χαμηλού κινδύνου ανιχνεύτηκε στο 38.2%, ενδιάμεσου κινδύνου σε 44.1% και υψηλού στο 17.6%, αντίστοιχα. Ο FCN2 απλότυπος δεν σχετίστηκε με τη συχνότητα των ΕΕΟ. Αντίθετα ο απλότυπος FCN2 ενδιάμεσου/ υψηλού κινδύνου συσχετίστηκε με παρατεταμένη διάρκεια ΕΕΟ και αυξημένη συχνότητα βακτηριακών λοιμώξεων. Συμπεράσματα: Ο απλότυπος FCN2 σχετίζεται με τη διάρκεια των ΕΕΟ, αλλά όχι με τη συχνότητά τους. Οι πολυμορφισμοί του FCN2 αποτελούν γενετικούς παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις σε παιδιά με ΟΛΛ. Περαιτέρω ανάλυση θα μπορούσε να επιβεβαιώσει τον προγνωστικό τους ρόλο για τον προσδιορισμό του εξατομικευμένου κινδύνου εμφάνισης λοιμώξεων.

Λέξεις - κλειδιά: πολυμορφισμοί FCN2, απλότυπος, προγνωστικοί παράγοντες,

λευχαιμία

Association between ficolin 2 polymorphisms and bacterial infections in children with acute lymphoblastic leukemia Zoe Dorothea Pana1,3 MD, MSc, PhD, Rigini Papi2 MSc, PhD, Athanasios Tragiannidis1 MD, PhD, Charalampos Antachopoulos3 MD, PhD, Theodotis Papageorgiou1 MD, PhD, Fekri Samarah4 PhD, Norma Vavatsi Christaki4 MD, PhD, Evagelia Farmaki5 MD, PhD, Dimitrios Kiriakidis2 PhD, Emmanouil Hatzipantelis1 MD, PhD, Emmanuel Roilides3 MD, PhD, Fani Athanassiadou1 MD, PhD

Abstract Zoe Dorothea Pana MD, MSc, PhD Theodotis Papageorgiou MD, PhD Emmanouil Hatzipantelis MD, PhD Fani Athanassiadou MD, PhD 2nd Pediatric Department, AHEPA General Hospital, Thessaloniki Rigini Papi MSc, PhD Dimitrios Kiriakidis PhD Laboratory of Biochemistry, Chemistry Department, Aristotle University of Thessaloniki Zoe Dorothea Pana MD, MSc, PhD Charalampos Antachopoulos MD, PhD Emmanuel Roilides MD, PhD 3rd Pediatric Department, Hippokration General Hospital, Thessaloniki Fekri Samarah PhD Norma Vavatsi Christaki MD, PhD Department of Biochemistry, School of Medicine, Aristotle University of Thessaloniki Evagelia Farmaki MD, PhD 1st Pediatric Department, Hippokration General Hospital, Thessaloniki

Objectives: Ficolin 2 (FCN2) gene polymorphisms have been proposed as genetic variants that could impact the infection’s risk in leukemia patients. We identified FCN2 polymorphisms and FCN2 haplotypes in a homogeneous cohort of children with newly diagnosed B acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and correlated them with the frequency and duration of febrile neutropenic (FN) episodes as well as with the frequency of bacterial infections during induction chemotherapy.

Material & Methods: FCN2 polymorphisms for the promoter regions -986, -602, -557, -64, -4 and exon 8 regions +6359, +6424 were determined with polymerase chain reaction in children with Β-ALL. FCN2 haplotypes were determined by genesequencing and the results were aligned with “BLAST”/“Multialigh” software.

Results: Forty-four children with B-ALL (median age 4.3y, 65.9% males) suffered from 142 FN episodes and 92 bacterial infections (40.2% Gram positive and 59.8% Gram negative). FCN2 low-risk haplotypes were detected in 38.2%, medium-risk in 44.1% and high-risk in 17.6%. FCN2 haplotype was not associated with the frequency of FN episodes. FCN2 medium/high-risk haplotype was associated with prolonged duration of FN and increased frequency of bacterial infections.

Conclusions: FCN2 haplotype is associated with the duration of FN, but not with the frequency of FN episodes. In conclusion, FCN2 gene polymorphisms are genetic risk factors for infections in children with ALL. Further analysis in a larger population could confirm their prognostic role in determining the individualized risk for infections.

Keywords: FCN2 polymorphisms, haplotype, prognostic markers, leukemia

Γενικά Αλληλογραφία Ζωή Δωροθέα Πανά Αριστείδου 31, 55133, Θεσσαλονίκη τηλ.: 2310433106 e-mail: panazoi@gmail.com Correspondence Zoe Dorothea Pana Aristidou 31, 55133, Thessaloniki τηλ.: +30 2310 433 106 e-mail: panazoi@gmail.com

Η πρώιμη ανίχνευση των παθογόνων βακτηρίων στα ανώτερα θηλαστικά πραγματοποιείται κυρίως από ένα σημαντικό αριθμό πρωτεϊνικών υποδοχέων, που ονομάζονται υποδοχείς αναγνώρισης προτύπου δομών (Pattern Recognition Receptors, PRRs) [1]. Κοινό χαρακτηριστικό τους είναι ότι προσδένονται εκλεκτικά σε συγκεκριμένες επιφανειακές δομές των παθογόνων, που σχετίζονται με την επιβίωση και τη λοιμογόνο δράση τους και ονομάζονται μοριακά πρότυπα συνδεόμενα με παθογόνα (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs) [1]. Οι PRRs μπορούν να λειτουργήσουν κατά την οξεία φάση της λοίμωξης ως οψωνίνες και να επιτρέψουν την προσβολή και καταστροφή των μικροβίων από το σύστημα του συμπληρώματος. Μία υποομάδα των PRRs είναι οι κολλεκτίνες, οι οποίες λαμβάνουν το όνομά τους από τη χαρακτηριστική τρισδιάστατη δομή τους [μία περιοχή κολλαγόνου (collagen like region) και μία περιοχή λεκτίνης (lectin like re-

283

FCN2 πολυμορφισμοί και λοιμώξεις σε παιδιά με ΟΛΛ

gion)] [2-4]. Μία σημαντική ομάδα τους είναι και οι φικολλίνες 2. Στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη φικολλίνη 2 (FCN2) παρατηρήθηκε ένας σημαντικός αριθμός πολυμορφισμών τόσο στη περιοχή του προαγωγέα όσο και στην περιοχή των εξονίων σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες [11]. Συγκεκριμένα οι πολυμορφισμοί στη περιοχή του προαγωγέα στις θέσεις −986 (G>A), −602(G>A), και -4(A>G) φαίνεται ότι σχετίζονται σημαντικά με διαφορετικές συγκεντρώσεις στα επίπεδα της φικολλίνης 2 στο πλάσμα [12-15]. Όσον αφορά την κωδικοποιημένη περιοχή, αναφέρονται συνολικά 9 πολυμορφισμοί αντικατάστασης (Arg103Cys, Gly117Ser, Thr137Met, Arg147Gln, Arg157Gln, Ala185Thr, Thr236Met, Ala258Ser και Ala264fs) [12]. Από αυτές οι πιο συχνοί είναι οι Thr236Met και Ala258Ser, οι οποίοι έχουν ανιχνευτεί σε πληθυσμούς με καταγωγή από τη Δανία, Ιαπωνία, Πολωνία, Βραζιλία και το Ηνωμένο Βασίλειο [15-17]. Συγκεκριμένα ο πολυμορφισμός Ala258Ser έδειξε ότι επηρεάζει την ικανότητα πρόσδεσης της φικολλίνης και μάλιστα οδηγεί σε αυξημένη προσδετική ικανότητα συγκριτικά με το άγριο στέλεχος, ενώ αντίθετα ο πολυμορφισμός Thr236Met αποκάλυψε μία ελαττωμένη προσδετική ικανότητα της φικολλίνης 2 [18]. Οι πολυμορφισμοί των φικολλινών -αν και συχνές στο παγκόσμιο πληθυσμό- δεν διαδραματίζουν σημαίνοντα ρόλο στην ευπάθεια για λοιμώξεις σε ανοσοεπαρκή άτομα, διότι σε αυτές τις περιπτώσεις λειτουργούν «οργανωμένα» άλλοι, εναλλακτικοί μηχανισμοί άμυνας και ανοσοεπιτήρηρης, που αντισταθμίζουν την ανεπάρκεια των λεκτινών. Αντίθετα, σε άτομα με ανοσοανεπάρκειες, είτε πρωτοπαθείς είτε δευτεροπαθείς, που προκύπτουν από την απουσία ή την ανεπάρκεια της φυσιολογικής λειτουργίας ενός ή περισσοτέρων παραγόντων του ανοσιακού συστήματος, ο ρόλος των φικολλινών φαίνεται να είναι καταλυτικός. Ειδικότερα στα παιδιά με αιματολογική κακοήθη νόσο το πρόβλημα είναι διττό. Αφενός η ίδια η αιματολογική κακοήθεια εν γένει, λόγω κατάληψης του μυελού από τις λευχαιμικές βλάστες, επηρεάζει δυσμενώς την παραγωγή και λειτουργία των φυσιολογικών Β και Τ λεμφοκυττάρων και αφετέρου η τοξικότητα της λαμβανόμενης χημειοθεραπείας προκαλεί παρατεταμένες περιόδους ουδετεροπενίας και μυελοκαταστολής. Συνεπώς, στην ομάδα αυτή των παιδιών, οι συνυπάρχοντες πολυμορφισμοί και σε “γονίδια-κλειδιά” της φυσικής ανοσίας, όπως είναι και των φικολλινών 2, μπορεί δυνητικά να αυξήσει σημαντικά την επιρρέπεια για λοιμώξεις.

Aσθενείς και μέθοδοι Συλλέχθηκαν αναδρομικά τα δεδομένα από τους φακέλους των παιδιών με διάγνωση Β-ΟΛΛ για το χρονικό διάστημα 2005–2010. Για κάθε παιδί συμπληρώθηκε ειδική φόρμα καταγραφής δημογραφικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων, που ήταν τα ακόλουθα: 1. το φύλο (άρρεν, θήλυ), 2. η ηλικία, 3. η καταγωγή, 4. ο τύπος της λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (Β- ΟΛΛ, Τ-ΟΛΛ), 5. ο ανοσοφαινότυπος (προ-προ Β, κοινή ΟΛΛ, προ Β-ΟΛΛ), 6. η σταδιοποιήση BFM (χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου), 7. ο αριθμός των εμπύρετων επεισοδίων σε φάση ουδετεροπενίας για το χρονικό διάστημα από την έναρξη της χημειοθεραπείας μέχρι την έναρξη της θεραπείας συντήρησης, 8. η διάρκεια των εμπύρετων επεισοδίων σε φάση ουδετεροπενίας, 9. η διάρκεια της συνολικής εμπύρετης ουδετεροπενίας για το προαναφερθέν χρονικό διάστημα, 10. Ο αριθμός των επιβεβαιωμένων μικροβιακών λοιμώξεων, 11. τα αίτια των μικροβιακών λοιμώξεων [Gram (+) και Gram (-)]. Πριν τη συλλογή αίματος ζητήθηκε έγγραφη συγκατάθεση από τους νόμιμους κηδεμόνες. Ο προσδιορισμός των πολυμορφισμών του FCN2 γονιδίου πραγματοποιήθηκε με συλλογή περιφερικού αίματος από τα παιδιά που συμμετείχαν, απομόνωση του γενετικού υλικού (DNA), μεγέθυνση τμήματος του γονιδίου FCN2 με μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης. Συγκεκριμένα, για κάθε αντίδραση 100 ng γενωμικού DNA πολλαπλασιάστηκε σε μείγμα 20 μl συνολικού όγκου, που περιελάμβανε 2 μl buffer (20 mM Tris pH 8.8, 10 mM KCl, 2 mM MgCl2,

284

0.2 mM dNTPs, 0.5 mM από κάθε εκκινητή και 1.0 U Taq polymerase (QIAGEN). Για την ολοκλήρωση του πολλαπλασιασμού εφαρμόστηκαν τα παρακάτω: 2 min στους 95oC, 32 κύκλοι που αποτελούνταν από 60s στους 58oC, ακολούθως 1 min στους 72oC και τέλος 10 min στους 72oC. Τέλος, ακολούθησε καθαρισμός του προϊόντος της PCR και η διαδικασία της αλληλούχισης των τμημάτων προς μελέτη (ABI Prism 3100 Genetic Analyzer, Applied Biosystems). Οι εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν για την αντίδραση της PCR και την αλληλούχιση φαίνονται στον Πίνακα 01. Ο γονότυπος και απλότυπος του FCN2 γονιδίου αφορούσε τις παρακάτω θέσεις: FCN2 (-986), (-4), (-557), (-602) και (+6359), (+6424).

Πίνακας 01: Οι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν και οι εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν Πολυμορφισμοί

Κωδικός PubMed

Εκκινητές

Περιοχή προαγωγέα -987 F

rs3124952

5’TCATAGTCTCAGGACCACA3’

-987 R

rs3124952

5’AGCCAGGTTAGAGACAGA3’

-602/557 F

rs31224953/ rs3811140

5’CTCTCATCCTCCCTACAGG3’

-602/557 R

rs31224953/ rs3811140

5’GTTTGCTAAAGATGTTCTGCTTC3’

-64/4 F

rs17514136/ rs28969369

5’GCAAGTCAGCCTGTTCCCT3’

-64/4 R

rs17514136 /rs28969369

5’AAGCCACCAATCACGAAG3’

+6359 F

rs17549193

5’GCACTTCTTGGATTGTGCAGT3’

+6359 R

rs17549193

5’CTGTCTGTAATGATGTTACTGC3’

+6224 F

rs7851696

5’GCACTTCTTGGATTGTGCAGT3’

+6224 R

rs7851696

5’CCTTCATCTCTTGACACCTTTGT3’

Περιοχή εξονίου 8

Αποτελέσματα Το υλικό της μελέτης αποτέλεσαν 44 παιδιά με Β-ΟΛΛ. Όσον αφορά τις επιμέρους μεταβλητές: τα 29 ήταν αγόρια (65.9%) και τα 15 ήταν κορίτσια (34.1%). H διάμεση ηλικία του δείγματος ήταν 4.3 έτη (εύρος τιμών 6-13 ετών), εκ των οποίων στα αγόρια η διάμεση ηλικία ήταν 3.5 έτη και στα κορίτσια 4.5 έτη (εύρος τιμών 6 μηνών-13 ετών και 1.8 ετών-8 ετών), αντίστοιχα. Από το σύνολο του δείγματος τα 43 παιδιά παρουσίαζαν την κοινή Β-ΟΛΛ (97.7%) και 1 παιδί παρουσίαζε προ-Β-ΟΛΛ (2.3%). Τα 26 παιδιά ήταν χαμηλού κινδύνου [SR] (59%), 12 παιδιά ήταν ενδιάμεσου κινδύνου [MR] (27.3%) και 6 παιδιά ήταν υψηλού κινδύνου [HR] (13.6%). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας (ΕΕΟ) και βακτηριακές λοιμώξεις: Συνολικά καταγράφηκαν 142 ΕΕΟ, με διάμεση τιμή ανά παιδί τα 3 ΕΕΟ (ε.τ.

1-8 επεισόδια). Η διάμεση διάρκεια της συνολικής καταγραφόμενης εμπύρετης ουδετεροπενίας κατά τη διάρκεια λήψης χημειοθεραπείας ανά παιδί ήταν 9.5 ημέρες (ε.τ. 4-37 ημέρες). Όσον αφορά το φύλο, για τα άρρενα η διάμεση διάρκεια συνολικής ΕΟ ήταν 10 ημέρες (ε.τ. 4-37) και για τα θήλεα 9 (ε.τ. 4-34).

285

FCN2 πολυμορφισμοί και λοιμώξεις σε παιδιά με ΟΛΛ

Καταγράφηκαν συνολικά 92 επεισόδια επιβεβαιωμένων βακτηριακών λοιμώξεων με διάμεσο αριθμό ανά παιδί τις 2 λοιμώξεις (ε.τ. 1-6). Από το σύνολό τους, οι 55 (59.7%) αποδόθηκαν σε Gram(-) βακτήρια, ενώ οι 37 (40.2%) σε Gram (+) βακτήρια. Η διάμεση διάρκεια των επεισοδίων βακτηριαιμίας ήταν 9 ημέρες (3-16), ενώ των λοιμώξεων του ουροποιητικού ήταν 3.5 ημέρες (1-9). Η διαφορά αυτή ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0.0001, 95% CI: 2.49-5.088). Από τα Gram(+) βακτήρια που απομονώθηκαν, τα τρία συχνότερα ήταν ο Staphylococcus epidermidis (18/37), ο Staphylococcus aureus (7/37) και ο Enterococcus faecium (4/37) (Πίνακας 02). Από τα Gram(-) μικρόβια, τα τρία συχνότερα ήταν το Escherichia coli (19/55), η Klebsiella pneumoniae (13/55) και η Pseudomonas aeruginosa (12/55) (Πίνακας 02).

Πίνακας 02: Το μικροβιακό φάσμα των λοιμώξεων Gram (+) στελέχη

Nr.

Nr. των στελεχών προς το συνολικό αριθμό λοιμώξεων

Gram (-) στελέχη

Nr.

Staphylococcus epidermidis

18

Staphylococcus hominis

Nr. των στελεχών προς το συνολικό αριθμό λοιμώξεων

18/92 (21.2%)

Escherichia coli

19

19/92 (20.6%)

3

3/92 (3.2%)

Pseudomonas aeruginosa

12

12/92 (13%)

Staphylococcus aureus

7

7/92 (7.6%)

Pseudomonas fluroscens

1

1/92 (1.1%)

Staphylococcus hemolyticus

3

3/92 (3.2%)

Klebsiella pneumoniae

13

13/92 (14%)

Enterococcus faecium

4

4/94 (4.3%)

Akinetobacter baumanii

1

1/92 (1.%)

Streptococcus viridans

2

2/92 (2.2%)

Enterobacter cloacae

2

2/92 (2.2%)

Corynobacterium

1

1/92 (1.1%)

Σύνολο

37

37/92 (40.21%)

Proteas mirabilis

5

5/92 (5.5%)

Providencia rustiganii

1

1/92 (1.1%)

Σύνολο

55

55/92 (59.7%)

Γονότυπος και απλότυπος FCN2: Παρατηρήθηκαν ελάσσονα αλληλόμορφα (minor alleles) για την περιοχή του προαγωγέα στις θέσεις -986, -602,- 557, -64, -4 με ποσοστά 41.1%, 26.4%, 23,5%, 14.7% και 14.7%, αντίστοιχα. Όσον αφορά τη περιοχή του εξονίου 8 ανιχνεύτηκαν ελάσσονα αλληλόμορφα για τις θέσεις +6359 και +6424 με ποσοστά 38.2% και 17.6% αντίστοιχα. Η κατανομή των ελασσόνων αλληλόμορφων δε διέφερε σημαντικά ανάμεσα στα άρρενα και θήλεα παιδιά. Οι απλότυποι του FCN2 γονιδίου ανιχνεύτηκαν στο δείγμα σε ποσοστά, όπως φαίνονται στον Πίνακα 03. Οι δύο συχνότεροι απλότυποι ήταν οι AAACG και GGATG με ποσοστό 26.5% και ο σπανιότερος ήταν AGACG (2.9%). Σε ένα ποσοστό 38.2% (13 παιδιά) παρουσίαζαν απλότυπους που σχετίζονταν με φυσιολογικές-υψηλές τιμές φικολλίνης 2 στο

286

πλάσμα (AGGTG, AAACG), ενώ ένα ποσοστό 44.1% (15 παιδιά) απλότυπους που σχετίζονται με χαμηλά επίπεδα φικολλίνης στο πλάσμα (GGATG, GGACG, AGACG). Τέλος 6 παιδιά (17.6%) παρουσίαζαν απλότυπους που σχετίζονται με πολύ χαμηλά επίπεδα φικολλίνης (GGACT).

Πίνακας 03: Συσχετίσεις με FCN2 γονότυπο FCN2

Αριθμός ΕΕΟ*

Διάρκεια συνολικής ΕΟ (ημέρες)*

Διάρκεια 1ου ΕΕΟ (ημέρες)*

4.10 (±1.7)

16.7 (±8.8)

5.85 (±4.6)

Αριθμός Βακτηριακών λοιμώξεων*

-986 μείζον

0.008

0.001

3 (±1.2) 0.001

0.09

2.5 (±1.4)

6.8 (±3.8)

3.5 (±2.2.)

1.21 (±0.8)

μείζον

3.8 (±1.7)

15 (±8.8)

5.44 (±4.3)

2.72 (±1.3)

έλασσον

2.3 (±1.2)

5.8 (±2.6)

3.33 (±2.5)

1.0 (±0)

3.4 (±1.8)

12 (±8.2)

5.03 (±4.2)

2.42 (±1.4)

έλασσον -602

0.001

0.178

0.005

0.027

-557 μείζον έλασσον

0.24

0.367

0.47

0.917 3.5 (±1.6)

14.6 (±10.2)

3.96 (±2.9)

1.75 (±1.1)

3.48 (±1.8)

13.6 (±8.9)

5.34 (±4.1)

2.38 (±1.4)

-64 μείζων

0.748 ελάσσων

0.256

0.07

0.117

3.2 (±1.4)

7 (±4.2)

2.2 (±1.09)

1.6 (±0.8)

3.5 (±1.8)

13.2 (±9)

5 (±4.2)

2.28 (±1.3)

-4 μείζον έλασσον

0.685

0.345

0.39

0.913

2.8 (±1.9)

9.2 (±5.3)

4.24 (±1.4)

2.2 (±1.6)

2.95 (±1.4)

9.4 (±6.2)

3.48 (±2.8)

1.61 (±1)

+6359 μείζον έλασσον

0.013

0.07

0.04

0.04 4.2 (±1.9)

17.8 (±9.8)

7.15 (±4.5)

3 (±1.57)

3.3 (±1.7)

12.1 (±8.9)

4.9 (±4.0)

2.07 (±1.4)

+6424 μείζον

0.560 έλασσον

3.8 (±2.1)

14.8 (±7.7)

0.082

0.088

0.506 4.67 (±4.17)

3.17 (±0.7)

* εκφράζονται ως μέση τιμή με τυπική απόκλιση

287

FCN2 πολυμορφισμοί και λοιμώξεις σε παιδιά με ΟΛΛ

Συσχετίσεις γονότυπου FCN2: Όσον αφορά τον αριθμό των ΕΕΟ, φαίνεται ότι στα παιδιά, στα οποία ανιχνεύεται το μείζον αλληλόμορφο για τη θέση -986 παρουσίαζαν σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό ΕΕΟ σε σχέση με το έλασσον (4.1 έναντι 2.5 επεισόδια, p=0.008). Το ίδιο ισχύει και για τη θέση -602 (3.8 έναντι 2.3 επεισόδια, p=0.027). Αντίθετα για τη θέση +6359 του εξονίου 8 τα παιδιά με το έλασσον αλληλόμορφο παρουσίαζαν σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό ΕΕΟ σε σχέση με το μείζον (4.2 έναντι 2.95 επεισόδια, p=0.04). Η διάρκεια του 1ου επεισοδίου ΕΕΟ δε διαφοροποιούνταν σημαντικά ανάμεσα στις δύο ομάδες (μείζον και έλασσον αλληλόμορφο) τόσο για τις θέσεις του προαγωγέα όσο και για τις θέσεις του εξονίου 8 (Πίνακα 03). Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στις δύο ομάδες σε σχέση με τη διάρκεια της συνολικής ΕΟ και συγκεκριμένα για τις ίδιες θέσεις όπως και παραπάνω (-986, -602 και +6359). Η μέση διάρκεια της συνολικής ΕΟ για τα παιδιά με το μείζον αλληλόμορφο στη θέση -986 ήταν 16.7 ημέρες και για το έλασσον 6.8 ημέρες (p=0.001). Κατά αντιστοιχία, η μέση διάρκεια της συνολικής ΕΟ για τα παιδιά με το μείζον αλληλόμορφο στη θέση -602 ήταν 15 ημέρες και για το έλασσον 5.8 (p=0.005). Ο μέσος αριθμός βακτηριακών λοιμώξεων για το μείζον αλληλόμορφο στη θέση -986 ήταν 3 λοιμώξεις και για το έλασσον 1.21 λοίμωξη (p=0.001). Και για τη θέση -602 ο μέσος αριθμός βακτηριακών λοιμώξεων για το μείζον αλληλόμορφο είναι 2.72 λοιμώξεις και 1 για το έλασσον (p=0.001). Αντίθετα μεγαλύτερη επιρρέπεια για βακτηριακές λοιμώξεις παρουσίαζαν τα παιδιά με το έλασσον αλληλόμορφο για τη θέση + 6359 (3 έναντι 1.61 μέσο αριθμό λοιμώξεων, p=0.013). Για τις υπόλοιπες θέσεις του προαγωγέα και του εξονίου 8 (-557,-64,-4, +6424) δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τον αριθμό και τη διάρκεια του 1ου ΕΕΟ, τη διάρκεια της συνολικής ΕΟ και του αριθμού των βακτηριακών λοιμώξεων. Συσχέτιση απλότυπου FCN2 και αριθμού ΕΕΟ: Η διάμεση τιμή του αριθμού των EEO για τα παιδιά με τον απλότυπο AGGTG ήταν 2.5 επεισόδια (ε.τ.1-6), για τα παιδιά με τον απλότυπο AAACG 2 (ε.τ.1-5), για τον απλότυπο GGATG 5 (ε.τ.2-8), τον GGACT 3 (ε.τ.2-7) και τον απλότυπο GGACG 3 επεισόδια (ε.τ.3-4), αντίστοιχα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα η διαφορά των ΕΕΟ στις διάφορες ομάδες FCN2 δεν ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0.06). Η διάμεση τιμή της διάρκειας της συνολικής EO για τα παιδιά με τον απλότυπο AGGTG ήταν 8.5 ημέρες (ε.τ.2-17), για τα παιδιά με τον απλότυπο AAACG 6 ημέρες (ε.τ.2-9), για τον GGATG 21 ημέρες (ε.τ.12-37), για τον GGACT 11.5 ημέρες (ε.τ.7-26) και τον απλότυπο GGACG 12 ημέρες (ε.τ.4-16), αντίστοιχα. Η διαφορά της διάρκειας συνολικής ΕΟ στις διάφορες ομάδες FCN2 ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0.031). Συσχέτιση απλότυπου FCN2 και βακτηριακών λοιμώξεων: Η διάμεση τιμή του αριθμού των βακτηριακών λοιμώξεων για τα παιδιά με τον απλότυπο AGGTG ήταν 1 λοίμωξη (ε.τ.1-4), για τα παιδιά με τον απλότυπο AAACG 1 λοίμωξη, για τον GGATG 3 λοιμώξεις (ε.τ.3-6), τον GGACT 3 λοιμώξεις (ε.τ.2-4) και τον απλότυπο GGACG 2 λοιμώξεις (ε.τ.1-3), αντίστοιχα. Η διαφορά του αριθμού των βακτηριακών λοιμώξεων στις διάφορες ομάδες FCN2 ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0.0001). Συγκεκριμένα, τα παιδιά που έφεραν το παθολογικό FCN2 απλότυπο παρουσίαζαν κατά 8 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο [Odds ratio: 8.048 (95% CI:1.154.9)] για εμφάνιση ≥2 λοιμώξεων σε σχέση με τα παιδιά με το φυσιολογικό FCN2 γονότυπο, και η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.002).

Συζήτηση Μέχρι σήμερα οι πολυμορφισμοί των FCN2 γονιδίων, όπως επίσης και τα ελαττωμένα επίπεδα των λεκτινών στο πλάσμα αυξάνουν στα νεογνά τον κίνδυνο της πρώιμης και όψιμης σήψης, της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, της σοβαρότητας

288

των λοιμώξεών τους κα. Αντίστοιχα στα παιδιά οι πολυμορφισμοί αυτοί φαίνεται ότι αυξάνουν τον κίνδυνο υποτροπιαζουσών λοιμώξεων του αναπνευστικού, του άσθματος, της σοβαρότητας της νόσου Kawasaki και των αποφρακτικών κρίσεων στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων αλλά και της φορείας από St. aureus και S. pneumoniae στο ρινοφάρυγγα βρεφών, της δυσμενούς έκβασης λοιμώξεων από τον ιο της γρίππης, λόγω συνυπάρχουσας σταφυλοκοκκικής λοίμωξης του αναπνευστικού κ.α [30-38]. Από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα των μελετών που αφορούν την επιρρέπεια των αιματολογικών-ογκολογικών παιδιατρικών ασθενών σε λοιμώξεις κατά τη διάρκεια εμπύρετης ουδετεροπενίας σε σχέση με τις φικολλίνες είναι περιορισμένα [30,40]. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας παρατηρήθηκαν ελάσσονα αλληλόμορφα (minor alleles) για την περιοχή του προαγωγέα στις θέσεις -986, -602,- 557, -64, -4 με ποσοστά 41.17%, 26.47%, 23,52%, 14.7% και 21.7%, αντίστοιχα και για την περιοχή του εξονίου 8 ανιχνεύτηκαν ελάσσονα αλληλόμορφα για τις θέσεις +6359 και +6424 με ποσοστά 38.23% και 17.64% αντίστοιχα. Τα ποσοστά των αλληλόμορφων του FCN2 γονιδίου ποικίλλουν σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες. Σύμφωνα με μία πολυκεντρική μελέτη, οι υγιείς Καυκάσιοι ενήλικες (Δανία) παρουσίαζαν συχνότητες ελάσσονων αλληλόμορφων στις θέσεις του προαγωγέα 49%, 20%, 11%, 6%, 24% και στις θέσεις του εξονίου 8, 25% και 10% αντίστοιχα. Αν και η μελέτη βασίστηκε σε αποτελέσματα ενηλίκων μπορούν να εξαχθούν τα εξής κοινά συμπεράσματα: Πρώτον το έλασσον αλληλόμορφο για τη θέση -987 φαίνεται να εμφανίζεται στην Καυκάσια φυλή ανεξαρτήτως ηλικίας σε ποσοστό >40%. Δεύτερον τα ελάσσονα αλληλόμορφα για τις θέσεις -602,-557,4 παρατηρούνται συχνά με ποσοστά που κυμαίνονται μεταξύ 20-30%. Τρίτον, το έλασσον αλληλόμορφο για τη θέση -64 ανιχνεύεται σπανιότερα με ποσοστά που κυμαίνονται 6-15%. Τέταρτον το έλασσον αλληλόμορφο +6359 παρατηρείται συχνότερα από ότι το +6424 με ποσοστά που κυμαίνονται 25-39%, ενώ για τη θέση +6424 με ποσοστά κυμαίνονται μεταξύ 10 και 18%, αντίστοιχα. Δυστυχώς τα δεδομένα που αφορούν το γονότυπο και τον απλότυπο του FCN2 σε παιδιά με Β-ΟΛΛ δεν υπάρχουν στη διεθνή βιβλιογραφία, ώστε να συγκριθούν με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης. Εντούτοις, έχουν δημοσιευτεί πρόσφατα δύο μελέτες που προσδιόρισαν τις τιμές στο πλάσμα των φικολλινών 1 και 3 (ή M και H) και τις συσχέτισαν με τον κίνδυνο ουδετεροπενίας και λοιμώξεων σε παιδιά με κακοήθη νόσο [39,40]. Στην πρώτη μελέτη συλλέχθηκαν 94 παιδιά με διάγνωση κακοήθειας (λευχαιμίας, λεμφωμάτων, σαρκωμάτων, όγκων ΚΝΣ και συμπαγών οργάνων) και 120 μάρτυρες. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης η διάμεση τιμή της φικολλίνης κατά τη διάγνωση ήταν 1.6 μg/ml, η οποία δε διέφερε σημαντικά από τη διάμεση τιμή των μαρτύρων 1.7 μg/ml. Επίσης η φικολλίνη Μ σχετίστηκε σημαντικά με τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (p <0.001), μονοκυττάρων (p<0.001) τόσο στο περιφερικό αίμα όσο και στο μυελό των οστών, γεγονός που ήταν αναμενόμενο διότι η φικολλίνη Μ παράγεται κατά κύριο λόγο στα μονοκύτταρα. Τέλος τα επίπεδα των φικολλινών Μ δε σχετίστηκαν σημαντικά με τον κίνδυνο εμπύρετης ουδετεροπενίας στα παιδιά που ελάμβαναν χημειοθεραπεία (p=0.85). Από την άλλη πλευρά πρέπει να σημειωθεί ότι στη συγκεκριμένη μελέτη υπήρχαν τα εξής βασικά μειονεκτήματα: 1. συμμετείχε μία ιδιαίτερα ετερογενής ομάδα παιδιών με κακοήθειες που αφενός ελάμβαναν διαφορετικού βαθμό μυελοτοξική θεραπεία αφετέρου παρουσίαζαν διαφορετικούς μηχανισμούς καρκινογένεσης και προσβολής του μυελού των οστών. Τα παιδιά με αιματολογική κακοήθεια ήταν μόλις 41 εκ των οποίων τα 32 ήταν αυτά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Ως εκ τούτου θα ήταν φρόνιμο να γίνει μία επιπρόσθετη κατηγοριοποίηση των παιδιών βάσει της κακοήθειας και να μελετηθεί ο προγνωστικός ρόλος της φικολλίνης Μ για ευπάθεια σε λοιμώξεις σε κάθε ομάδα ξεχωριστά. 2. στη μελέτη δεν αναφέρεται καθόλου ο αριθμός και η σοβαρότητα των λοιμώξεων στα παιδιά που συμμετείχαν. Άλλωστε τα αποτελέσματά τους έρχονται σε αντίθεση με μία αντίστοιχη μελέτη

289

FCN2 πολυμορφισμοί και λοιμώξεις σε παιδιά με ΟΛΛ

σε ενήλικες ογκολογικούς ασθενείς, όπου οι χαμηλότερες τιμές πλάσματος της φικολλίνης Μ σχετίστηκαν σημαντικά με την εμφάνιση σοβαρών και πρώιμων λοιμώξεων (p=0•01). Η δεύτερη μελέτη που αφορά παιδιατρικό πληθυσμό με κακοήθη νόσο και μέτρηση των επιπέδων της φικολλίνης Η, αναφέρει ότι τα χαμηλά επίπεδα της στο πλάσμα σχετίστηκαν σημαντικά με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΕΕΟ (p=0•004), με παρατεταμένη παραμονή στο νοσοκομείο, με παρατεταμένη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας και τέλος με αυξημένη συχνότητα βακτηριαιμίας (p=0•045). Όπως φαίνεται και από τα παραπάνω, περαιτέρω και καλά σχεδιασμένες μελέτες απαιτούνται για να αποσαφηνιστεί η σημασία, ο -τοπικά δρώντας- αμυντικός ρόλος των φικολλινών 1,3 και ο -συστηματικά δρώντας- ρόλος των φικολλινών 2 στα ανοσοκατεσταλμένα παιδιά με ΟΛΛ. Συμπερασματικά τα ευρήματα της παρούσας μελέτης αναδεικνύουν το σημαντικό ρόλο των πολυμορφισμών των FCN2 γονιδίων τόσο στην εμφάνιση παρατεταμένης εμπύρετης ουδετεροπενίας καθόλη τη διάρκεια χορήγησης χημειοθεραπείας όσο και στην εμφάνιση βακτηριακών λοιμώξεων σε παιδιά με διάγνωση Β-ΟΛΛ. Ο αυξημένος κίνδυνος βακτηριακών λοιμώξεων σχετίστηκε σημαντικά στη μελέτη με τον πολυμορφισμό +6359 του εξονίου 8 του FCN2 γονιδίου. Όπως φάνηκε ο απλότυπος FCN2 υπερέχει στην εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης λοιμώξεων στα παιδιά αυτά σε σχέση με τους μεμονωμένους πολυμορφισμούς του ίδιου γονιδίου. Συνολικά παρατηρήσαμε ότι το σκέλος της φυσικής ανοσίας που αφορά τις λεκτίνες τύπου C, οι οποίες ενεργοποιούν το συμπλήρωμα μέσω της MBL οδού, μπορεί να αποτελέσει στο μέλλον ένα επιπρόσθετο δείκτη ευπάθειας στις λοιμώξεις στους παιδιατρικούς ασθενείς με Β-ΟΛΛ και ότι η περαιτέρω διερεύνησή τους σε σαφώς ορισμένες ομάδες ασθενών θα εδραιώσει πιθανώς μελλοντικά την προγνωστική τους αξία στην κατηγοριοποίησή των ασθενών σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης βακτηριακής λοίμωξης. Επιπρόσθετα εφόσον οι πολυμορφισμοί των γονιδίων FCN2 στους παιδιατρικούς αιματολογικούς ασθενείς είναι ένα υπαρκτό βιολογικό φαινόμενο, πιθανώς η αναστροφή αυτού του φαινομένου με την εξωγενή χορήγηση ανασυνδυασμένης λεκτίνης στην κατηγορία παιδιατρικών ασθενών υψηλού κινδύνου να αποτελέσει έναν από τους βασικότερους στόχους σχεδιασμού των μελλοντικών εξατομικευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις Small ESPID award Χωρέμειο Βραβείο 2013

Βιβλιογραφία 1. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol 2004; 40: 845-859.

2. Holmskov U, Thiel S, Jensenius J. Collectins and ficollins: humoral lectins of the innate immune defense. Annu Rev Immunol 2003; 21 40: 547-578.

3. Janeway, et a. Immunology. Garland science: New York, NY 2005; 40: 50-61.

4. Yongqing T, Drentin N, Duncan RC, Wijeyewickrema LC, Pike RN. Mannosebinding lectin serine proteases and associated proteins of the lectin pathway of complement: two genes, five proteins and many functions? Biochim Biophys Acta 2012; 1824: 253-262.

5. Degn SE, Jensenius JC, Thiel S. Disease-causing mutations in genes of the complement system. Am J Hum Genet 2011; 88: 689-705.

6. Matsushita M, Endo Y, Taira S, et al. A novel human serum lectin with col-

290

lagen- and fibrinogen-like domains that functions as an opsonin. J Biol Chem 1996; 271: 2448-2454.

7. Samiya M, Super M, Tabona P, et al. Molecular basis of opsonic defect in immunodeficient children. Lancet 1991; 337: 1569-1570.

8. Garlatti V, Belloy N, Martin L, et al. Structural insights into the innate immune recognition specificities of L- and H-ficolins. Embo J 2007; 26: 623-633.

9. Garred P, Honore C, Ma YJ, Munthe-Fog L, Hummelshoj T. MBL2, FCN1, FCN2 and FCN3-The genes behind the initiation of the lectin pathway of complement. Mol Immunol 2009; 46: 2737-2744.

10. Hummelshoj T, Munthe-Fog L, Madsen HO, Garred P. Functional SNPs in the human ficolin (FCN) genes reveal distinct geographical patterns. Mol Immunol 2008; 45: 2508-2520.

11. Hummelshoj T, Munthe-Fog L, Madsen HO, et al. Polymorphisms in the FCN2 gene determine serum variation and function of Ficolin-2. Hum Mol Genet 2005; 14: 1651-1658.

12. Munthe-Fog L, Hummelshoj T, Hansen BE, et al. The impact of FCN2 polymorphisms and haplotypes on the Ficolin-2 serum levels. Scand J Immunol 2007; 65: 383-392.

13. Cedzynski M, Nuytinck L, Atkinson AP, et al. Extremes of L-ficolin concentration in children with recurrent infections are associated with single nucleotide polymorphisms in the FCN2 gene. Clin Exp Immunol 2007; 150: 99-104.

14. Herpers BL, Immink MM, de Jong BA, et al. Coding and non-coding polymorphisms in the lectin pathway activator L-ficolin gene in 188 Dutch blood bank donors. Mol Immunol 2006 ; 43: 851-855.

15. Chen X, Katoh Y, Nakamura K, et al. Single nucleotide polymorphisms of Ficolin 2 gene in Behcetâ&#x20AC;&#x2122;s disease. J Dermatol Sci 2006; 43: 201-205.

16. Messias-Reason IJ, Schafranski MD, Kremsner PG, Kun JF. Ficolin 2 (FCN2) functional polymorphisms and the risk of rheumatic fever and rheumatic heart disease.

Clin Exp Immunol 2009; 157: 395-399.

17. Chapman SJ, Vannberg FO, Khor CC, et al. Functional polymorphisms in the FCN2 gene are not associated with invasive pneumococcal disease. Mol Immunol 2007; 44: 3267-3270.

18. Ma YG, Cho MY, Zhao M, et al. Human mannose-binding lectin and L-ficolin function as specific pattern recognition proteins in the lectin activation pathway of complement. The Journal of biological chemistry 2004; 279 40:25307-25312.

19. Basu SK, Fernandez ID, Fisher SG, et al. Length of stay and mortality associated with febrile neutropenia among children with cancer. J Clin Oncol 2005; 23:79587966.

20. Orudjev E, Lange BJ. Evolving concepts of management of febrile neutropenia in children with cancer. Medical and pediatric oncology 2002; 39:77-85.

21. Brack E, Bodmer N, Simon A, et al. First-day step-down to oral outpatient treatment versus continued standard treatment in children with cancer and low-risk fever in neutropenia. A randomized controlled trial within the multicenter SPOG 2003 FN study. Pediatric blood & cancer 2012; 59:423-430.

22. Quezada G, Sunderland T, Chan KW, et al. Medical and non-medical barriers to outpatient treatment of fever and neutropenia in children with cancer. Pediatric

291

FCN2 πολυμορφισμοί και λοιμώξεις σε παιδιά με ΟΛΛ

blood & cancer 2007; 48:273-277.

23. Hartel C, Deuster M, Lehrnbecher T, et al. Current approaches for risk stratification of infectious complications in pediatric oncology. Pediatric blood & cancer 2007; 49:767-773.

24. Gupta G, Surolia A. Collectins: sentinels of innate immunity. Bioessays 2007; 29:452-464.

25. Endo Y, Matsushita M, Fujita T. The role of ficolins in the lectin pathway of innate immunity. The international journal of biochemistry & cell biology 2011; 43:705-712.

26. Degn SE, Jensenius JC, Thiel S. Disease-causing mutations in genes of the complement system. American journal of human genetics 2011; 88:689-705.

27. Neth O, Jack DL, Dodds AW, et al. Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition. Infection and immunity 2000; 68 40:688-693.

28. Hummelshoj T, Munthe-Fog L, Madsen HO, et al. Polymorphisms in the FCN2 gene determine serum variation and function of Ficolin-2. Human molecular genetics 2005; 14:1651-1658.

29. Garlatti V, Belloy N, Martin L, et al. Structural insights into the innate immune recognition specificities of L- and H-ficolins. The EMBO journal 2007; 26:623-633.

30. Schlapbach LJ, Kjaer TR, Thiel S, et al. M-ficolin concentrations in cord blood are related to circulating phagocytes and to early-onset sepsis. Pediatric research 2012; 71 :368-374.

31. Ameye L, Paesmans M, Thiel S, et al. M-ficolin levels are associated with the occurrence of severe infections in patients with haematological cancer undergoing chemotherapy. Clinical and experimental immunology 2012; 167:303-308.

32. Ruskamp JM, Hoekstra MO, Postma DS, et al. Exploring the role of polymorphisms in ficolin genes in respiratory tract infections in children. Clinical and experimental immunology 2009; 155:433-440.

33. Munthe-Fog L, Hummelshoj T, Hansen BE, et al. The impact of FCN2 polymorphisms and haplotypes on the Ficolin-2 serum levels. Scandinavian journal of immunology 2007; 65:383-392.

34. Garred P, Honore C, Ma YJ, et al. MBL2, FCN1, FCN2 and FCN3-The genes behind the initiation of the lectin pathway of complement. Molecular immunology 2009; 46:2737-2744.

35. Garred P, Borregaard N. The ficolins. Journal of innate immunity 2010; 2:1-2.

36. Messias-Reason IJ, Schafranski MD, Kremsner PG, et al. Ficolin 2 (FCN2) functional polymorphisms and the risk of rheumatic fever and rheumatic heart disease.

Clinical and experimental immunology 2009; 157:395-399.

37. de Rooij BJ, van der Beek MT, van Hoek B, et al. Mannose-binding lectin and ficolin-2 gene polymorphisms predispose to cytomegalovirus (re)infection after orthotopic liver transplantation. Journal of hepatology 2011; 55:800-807.

38. El-Mahallawy HA, El-Wakil M, Moneer MM, et al. Antibiotic resistance is associated with longer bacteremic episodes and worse outcome in febrile neutropenic children with cancer. Pediatric blood & cancer 2011; 57:283-288.

39.Schlapbach LJ, Aebi C, Hansen AG, et al. H-ficolin serum concentration and susceptibility to fever and neutropenia in paediatric cancer patients. Clinical and experimental immunology 2009; 157:83-89.

292

40. Schlapbach LJ, Thiel S, Aebi C, et al. M-ficolin in children with cancer. Immunobiology 2010; 216:633-638.

293

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης hmgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1 στα δενδριτικά κύτταρα ασθενών με νεανικό συστηματικό ερηθυματώδη λυκο. Νέοι θεραπευτικοί στόχοι; Φλωρεντία Κανακούδη-Τσακαλίδου, Ευαγγελία Φαρμάκη, Βασιλική Τζιμούλη, Άννα Ταπάρκου, Γεώργιος Πατεράκης, Μαρία Τραχανά, Πολυξένη Πρατσίδου-Γκέρτση, Παναγιώτα Ναλμπάντη, Φώτης Παπαχρήστου

Περίληψη Φλωρεντία ΚανακούδηΤσακαλίδου Ομότιμη Καθηγήτρια ΠαιδιατρικήςΑνοσολογίας της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ,Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Ευαγγελία Φαρμάκη Λέκτορας ΠαιδιατρικήςΑνοσολογίας,Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Βασιλική Τζιμούλη Βιολόγος, Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Άννα Ταπάρκου, Βιολόγος Επιστημονική συνεργάτης, Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Γεώργιος Πατεράκης Αιματολόγος, Δ/ντης ΕΣΥ, Εργαστήριο Ανοσολογίας, “ Γ. Γεννηματάς” ΓΝ Αθηνών

Η HMGB1 είναι μία πυρηνική πρωτεΐνη, η οποία, όταν απελευθερωθεί, μπορεί να συνδεθεί και να ενεργοποιήσει, μεταξύ άλλων, τα πλασματοειδή δενδριτικά κύτταρα (pDC), με αποτέλεσμα την υπερέκκριση IFN-α, η οποία διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεση του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου (ΣΕΛ). Φυσιολογικά, ο ανοσο-ανασταλτικός υποδοχέας LAIR-1, που εκφράζεται σε αφθονία στην επιφάνεια των pDCS, ελέγχει την έκκριση της IFN-α. Σκοπός της μελέτης: Να προσδιοριστούν συγχρόνως, σε ασθενείς με νεανικό ΣΕΛ (νΣΕΛ), η HMGB1, η IFN-α και η έκφραση του LAIR-1 με στόχο να ερευνηθεί η εμπλοκή τους στην παθογένεση της νόσου και η συσχέτισή τους με το δείκτη δραστηριότητας και άλλα χαρακτηριστικά του νΣΕΛ. Υλικό-Μέθοδος: Μελετήθηκαν συνολικά 62 δείγματα από 26 ασθενείς με νΣΕΛ, 8-18 ετών. Ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 20 υγιή παιδιά συγκρίσιμης ηλικίας. Οι συγκεντρώσεις των HMGB1και IFN-α μετρήθηκαν με ELISA και η έκφραση του LAIR-1 στα pDCS με κυτταρομετρία ροής και εφαρμογή πενταπλού άμεσου ανοσοφθορισμού. Η δραστηριότητα της νόσου εκτιμήθηκε με τους δείκτες SLEDAI και ΕCLAM. Αποτελέσματα: Τα επίπεδα των HMGB1 και IFN-α στον ορό είχαν θετική συσχέτιση μεταξύ τους και ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες και στους ασθενείς με έξαρση (SLEDAI> 2, ECLAM> 0) με ή χωρίς νεφρίτιδα συγκριτικάμε αυτούς σε ύφεση (SLEDAI≤ 2, ECLAM= 0). Η έκφραση του υποδοχέα LAIR-1 στα pDC ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες, τόσο στην έξαρση όσο και στην ύφεση του νοσήματος και είχε τάση για αρνητική συσχέτιση με τη δραστηριότητα της νόσου. Συμπεράσματα: Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η HMGB1 του ορού αποτελεί ένα νέο δείκτη δραστηριότητας της νόσου και επιπλέον ότι η αυξημένη HMGB1 του ορού, μαζί με την έλλειψη της ανασταλτικής λειτουργίας του LAIR-1, μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στην παρατεταμένη έκκριση της IFN-α και στη συντήρηση της χρόνιας φλεγμονής στον νΣΕΛ. Η εμπλοκή των νέων αυτών βιολογικών δεικτών στην πα-θογένεση του νΣΕΛ κατευθύνουν προς νέους θεραπευτικούς στόχους για την αντιμετώπιση του σοβαρού αυτού νοσήματος.

Increased levels of hmgb1 protein and low expression of immune-inhibitory receptor lair-1 on ths plasmatoid dendritic cells in patients with juvenile systemic lupus erythematus. Νew therapeutic targets?

Florence Kanakoudi-Tsakalidou, Evaggelia Farmaki, Vasiliki Tzimouli, Anna Taparkou, George Paterakis, Maria Trachana, Polyxeni Pratsidou-Gertsi, Panagiota Nalbanti, Fotis Papachristou

Abstract

294

Objective: HMGB1 is a nuclear protein, that can also be released in the extracel-

Μαρία Τραχανά Επ. Καθηγήτρια ΠαιδιατρικήςΠαιδιατρικής Ρευματολογίας,Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Πολυξένη Πρατσίδου-Γκέρτση Παιδίατρος, Επιστημονική συνεργάτης, Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Παναγιώτα Ναλμπάντη Παιδίατρος, Επιστημονική συνεργάτης, Α΄ Παιδιατρική Κλινικήτου ΑΠΘ, Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης Φώτης Παπαχρήστου Καθηγητής ΠαιδιατρικήςΠαιδιατρικής Νεφρολογίας, Δ/ ντής, Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ, “Iπποκράτειο” ΓΝ Θεσσαλονίκης

lular space and can activate plasmatoid dendritic cells (pDCs), resulting in the massive production of IFN-α, an important player in the pathogenesis of SLE. Normally, the immune-inhibitory receptor LAIR-1 is highly expressed by pDCs and its crosslinking inhibits IFN-α production by activated pDCs. We investigated the simultaneous changes of HMGB 1 and IFN-αlevels in serum and the expression of LAIR-1 on pDCs of jSLE patients in order toexplore their involvement in the disease pathogenesis as well as their correlation with the disease activity and other characteristics.

Material - Methods: Totally, 62 blood samples were studied from 26 jSLE patients, aged 8-16 years. 20 healthy subjects of comparable age were included as healthy controls (HC). Serum concentrations of HMGB 1 and IFN-α were assessed ELISA and expression of LAIR-1 on pDCs by five-colour flow cytometry. The disease activity index was assessed by SLEDAI and ECLAM scores.

Results: Mean serum levels of both HMGB 1 and IFN-α were significantly increased in jSLE patients, compared to those of HC, in jSLE patients with active disease (SLEDAI>2, ECLAM>0), with or without nephritis compared to those with inactive disease (SLEDAI≤2, ECLAM=0). Mean serum levels of HMGB 1 were positively correlated with levels of IFN-α and both were positively correlated with the SLEDAI and ECLAM scores. The amount of LAIR -1 expression on pDCs of jSLE patients was significantly lower than that of HC in both active and inactive disease. There was a negative correlation between LAIR-1 expression and ECLAM score.

Conclusions: Our findings indicate that serum HMGB 1 not only represents a potential marker of disease activity but together with the lack of LAIR-1 inhibitory function, may contribute to the sustained inflammatory action of IFN-α in jSLE. Thus, blocking the action of HMGB 1 and its receptorsor enhancing the inhibitory function of LAIR-1 on pDCs should be included in the future immune interventions for controlling this devastating disease.

Εισαγωγή Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα που χαρακτηρίζεται από προσβολή πολλαπλών συστημάτων / οργάνων και παραγωγή μεγάλης ποικιλίας αυτοαντισωμάτων που στρέφονται κατά “εαυτών”, κυρίως πυρηνικών, αντιγόντων (αυτοαντιγόνων)(1). Οι ακριβείς μηχανισμοί της παθογένεσης του ΣΕΛ δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως(1). Έχει βρεθεί, ότι στους ασθενείς με ΣΕΛ ή νεανικό ΣΕΛ (νΣΕΛ), η απόπτωση των ουδετεροφίλων, μονοκυττάρων και λεμφοκυττάρων είναι αυξημένη ενώ παράλληλα, η φαγοκυττάρωση του αποπτωτικού υλικού είναι ανεπαρκής(2-5). Αυτή η περίσσεια του αποπτωτικού υλικού αποτελεί πηγή όχι μόνον αυτοαντιγόνων(4) αλλά επίσης και ουσιών, οι οποίες μπορεί να δράσουν ως ενδογενή σήματα κινδύνου του οργανισμού και οι οποίες καλούνται DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) ή και “αλαρμίνες” (alarmins)(6-7). Από τις ουσίες αυτές, η πρωτεΐνη HMGB 1 (Ηigh Μobility Group Box 1) έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον των ερευνητών, τα τελευταία χρόνια, λόγω της πολύπλευρης δράσης της και της πιθανής εμπλοκής της στην παθογένεση του ΣΕΛ(7).

H HMGB 1 είναι μια πυρηνική πρωτεΐνη, που συνδέεται με το DNA αλλά δεν ανήκει στις ιστόνες. Καλείται και “αμφοτερίνη” εξαιτίας της διπλής της δράσης: ενδοκυτταρικής και εξωκυτταρικής(6-7). Παρ’ ότι βρίσκεται σχεδόν σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού, δεν εκκρίνεται από όλους τους τύπους των κυττάρων. Εκκρίνεται ενεργητικά από ενεργοποιημένα ανοσοκύτταρα, όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα, καθώς και από άλλους τύπους κυττάρων, μετά από διέγερσή τους με φλεγμονογόνες κυτταροκίνες (TNF-α, IL-1,INF-γ) και βακτηριακά προϊόντα (π.χ. λιποπολυσακχαρίδη). Επίσης απελευθερώνεται στο εξωκυττάριο περιβάλλον παθητικά, από κατεστραμμένα, νεκρά και αποπτωτικά κύτταρα, που έχουν υποστεί δευτεροπαθή νέκρωση(6-7). Η HMGB 1 έχει σημαντικές και διάκριτες βιολογικές ιδιότητες τόσο μέσα όσο

295

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ημgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1

Florence Kanakoudi-Tsakalidou MD, PhD, Professor Emeritus in Pediatrics/Immunology, Aristotle University of Thessaloniki, 1st Department of Pediatrics, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece Evaggelia Farmaki MD, PhD, Lecturer in Pediatrics/ Immunology, 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece Vasiliki Tzimouli PhD, Biologist, 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece Anna Taparkou, PhD Biologist, Scientific Collaborator, 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece George Paterakis MD, PhD, Haematologist, Head of the Immunology Laboratory, “G. Gennimatas” General Hospital of Athens, Greece Maria Trachana MD, PhD, Assistant Professor in Pediatrics/Pediatric Rheumatology, 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece

και έξω από το κύτταρο. Μέσα στο κύτταρο, στον πυρήνα, συνδέεται με το DNA και ρυθμίζει διάφορες διεργασίες όπως π.χ. τον καθορισμό της χρωμοσωμικής αρχιτεκτονικής και της μεταγραφικής λειτουργίας(7,8). Μόλις απελευθερωθεί στο εξωκυτταρικό περιβάλλον, ασκεί διπλή βιολογική λειτουργία: φλεγμονώδη και ανοσοδιεγερτική. Έτσι, αφενός συνδέεται με άλλα μόρια όπως π.χ. φλεγμονογόνες κυτταροκίνες, εξωγενή σήματα κινδύνου ή PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns), νουκλεοσώματα, ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν DNA, ssDNA, dsDNA και αποδιοργανωμένο DNA και διαμέσου των κυτταροκινών ή TLRυποδοχέων, δρα ως ενδογενής αλαρμίνη (DAMP). Αυτή έχει την ικανότητα να ενεργοποιεί τους αισθητήρες της φυσικής ανοσίας και κατ΄ επέκταση τα ενδοκυτταρικά μονοπάτια της φλεγμονής, συμβάλλοντας σε πολλές φλεγμονώδες διεργασίες(9-12). Αφετέρου, η HMGB1 μπορεί να συνδεθεί απ’ ευθείας με κυτταροεπιφανειακούς υποδοχείς, όπως ο RAGE (receptor of advanced glycationend products) και να δράσει ως κυτταρικό ανοσοδιεγέρτης, ρυθμίζοντας διεργασίες στο σύστημα της ειδικής ανοσίας. Έτσι, μπορεί να ενεργοποιήσει τα δενδριτικά κύτταρα, τα Τ και Β λεμφοκύτταρα και να καταστείλει τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα. Επιπλέον, μπορεί να μεσολαβήσει στην ωρίμανση και μετανάστευση των δενδριτικών κυττάρων, τα οποία όχι μόνον εκκρίνουν αλλά και ανταποκρίνονται στηδιέγερση με την HMGB17(13-15). Πρόσφατα, η HMGB1 σχετίστηκε με τα χρόνια φλεγμονώδη και αυτοάνοσα νοσήματα, όπως διάφορα ρευματικά νοσήματα(16,17). Ειδικότερα βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα της HMGB1 σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, σύνδρομο Sjogren, ANCA θετικές αγγειίτιδες, ΣΕΛ κ.ά(18-25). Σχετικά με τον ΣΕΛ υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η HMGB1 συμβάλλει στην παθογένεση της νόσου ασκώντας φλεγμονογόνο και ανοσοδιεγερτική δράση(7). Για τον νΣΕΛ δεν υπάρχουν αντίστοιχα δεδομένα. Το σκεπτικό αυτής της μελέτης βασίστηκε στα δεδομένα που προαναφέρθηκαν και ειδικότερα στα εξής: Η HMGB1 μπορεί να διεγείρει τα δενδριτικά κύτταρα και ιδιαίτερα, τα πλασματοειδή δενδριτικά κύτταρα pDCs13, που αποτελούν μια υποομάδα των δενδριτικών κυττάρων και χαρακτηρίζονται από την ικανότητά τους να παράγουν μεγάλα ποσά IFN-α(26). Η IFN-α παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεση του ΣΕΛ(27-30). Η ενεργοποίηση των pDCs από την HMGB1 μέσω των υποδοχέων TLR ή RAGE έχει ως αποτέλεσμα τη μαζική παραγωγή και έκκριση της IFN-α. Δεδομένου ότι, η IFN-α έχει την ικανότητα να ενεργοποιεί μεγάλη ποικιλία κυττάρων της φυσικής και ειδικής ανοσίας, η παραγωγή της πρέπει να βρίσκεται υπό αυστηρό έλεγχο ώστε να εμποδίζεται μια υπερβολική ανοσιακή απάντηση που θα ήταν επιβλαβής για τον οργανισμό(31). Πρόσφατα, οι Bonaccorsiκαι συνεργάτες έδειξαν, ότι ο ανοσο-ανασταλτικός υποδοχέας LAIR-1 (Leukocyte Associate dIg-like Receptor -1) εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων pDCs (η υψηλότερη έκφραση ανάμεσα σ’ όλα τα άλλα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος) και η σύνδεσή του με τους κατάλληλους συνδέτες αναστέλλει σημαντικά την παραγωγή της IFN-α από τα κύτταρα αυτά(31). Σύμφωνα με τα ευρήματα των ερευνητών, ο LAIR-1 ασκεί συντονισμένες ρυθμιστικές λειτουργίες μ’ έναν άλλον επιφανειακό υποδοχέα, τον NKp44, ώστε να ελεγχθεί η παραγωγή της IFN-α(31). Θεωρήσαμε ότι θα είχε ενδιαφέρον να μελετήσουμε συγχρόνως τις μεταβολές των επιπέδων της HMGB1 και IFN-α στον ορό και τις μεταβολές στο ποσό έκφρασης του LAIR-1 στα pDC των ασθενών με νΣΕΛ, με στόχο να ερευνηθεί η εμπλοκή τους στην παθογένεση και η σχέση τους με τη δραστηριότητα και ορισμένα άλλα χαρακτηριστικά της νόσου.

Υλικό-Μέθοδοι 2.1. Ασθενείς-Μάρτυρες Μελετήθηκαν 26 παιδιά (18 κορίτσια), ηλικίας 8-18 ετών (διάμεση ηλικία 14.2 έτη) που έπασχαν από νΣΕΛ. Όλοι οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι Ελληνικής καταγωγής

296

Polyxeni Pratsidou-Gertsi PhD, Pediatrician, Scientific Collaborator, st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece Panagiota Nalbanti Pediatrician, Scientific Collaborator, 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece Fotis Papachristou MD, PhD, Professor in Pediatrics/ Pediatric Nephrology, Head of 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, “Hippokration” General Hospital Thessaloniki, Greece

και πληρούσαν τουλάχιστον 4 από τα αναθεωρημένα κριτήρια διάγνωσης του ΣΕΛ του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology classification criteria)(32) και παρακολουθούνταν στο Ειδικό Παιδορευματολογικό Ιατρείο του Παιδιατρικού Ανοσολογικού και Ρευματολογικού Κέντρου Αναφοράς (ΠΑΡΚΑ) της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ. Η εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου κατά τη λήψη των δειγμάτων έγινε με τα διεθνή εργαλεία SLEDAI και ECLAM. Ασθενείς με SLEDAI score>2 και ταυτόχρονα ECLAM score>0 θεωρήθηκαν ότι έχουν ενεργό νόσο. Συνολικά, από τους 26 ασθενείς πάρθηκαν 62 δείγματα, 24 σε ενεργό φάση της νόσου (SLEDAI>2, ECLAM>0) και 38 σε ανενεργό φάση (SLEDAI ≤ 2, ECLAM =0). Δεκαεφτά από τους 26 ασθενείς είχαν ιστορικό νεφρικής προσβολής (νεφρίτιδα του λύκου). Από τους 17 αυτούς ασθενείς πάρθηκαν συνολικά 44 δείγματα, 30 δείγματα σε ενεργό φάση νεφρίτιδας και 14 σε ανενεργό φάση νεφρίτιδας. Σε όλους τους ασθενείς καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά καθώς και τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα κατά τη λήψη των δειγμάτων αίματος: φύλο, ηλικία, διάρκεια νόσου, προσβολή οργάνων/συστημάτων, αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος, ΤΚΕ, CRP, ανοσο-ορολογικός έλεγχος (ανοσοσφαιρίνες,C3, C4, ANA, dsDNA, αnti-Sm, anti-Rο,anti-La, anti-φωσφολιπιδικά και άλλα αυτοαντισώματα κατά περίπτωση). Είκοσι υγιή παιδιά (16 κορίτσια) συγκρίσιμης ηλικίας (8-20 έτη, διάμεση ηλικία 12.8 έτη) αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Οι συγκεντρώσεις της HMGB1 και της IFN-α στον ορό προσδιορίστηκαν σε όλα τα δείγματα των ασθενών και των μαρτύρων. Η έκφραση του LAIR-1 στα pDC προσδιορίστηκε σε 17/26 ασθενείς και ειδικότερα σε 25 δείγματα (13 σε ενεργό και 12 σε ανενεργό φάση της νόσου) και σε όλους τους μάρτυρες. Το πρωτόκολλο της μελέτης πραγματοποιήθηκε μετά από έγκριση της Επιτροπής Βιοηθικής και Δεοντολογίας του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και μετά από προφορική ή γραπτή συγκατάθεση των γονέων των παιδιών, σύμφωνα με τη διακήρυξη του Ελσίνκι.

2.2. Προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της ΗMGB 1 και της ΙFΝ-α στον ορό των ασθενών και των υγιών μαρτύρων Όλα τα δείγματα αίματος φυγοκεντρήθηκαν και οι οροί που αποχωρίσθηκαν φυλάχθηκαν στους -80οC. Η ανάλυση όλων των δειγμάτων ασθενών και μαρτύρων έγινε ταυτόχρονα. Οι συγκεντρώσεις της HMGB1 και IFN-α στον ορό προσδιορίστηκαν με την ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA (Amsbio, Ηνωμένο Βασίλειο, για τον προσδιορισμό της HMGB 1 και R&D systems, Mineapolis, ΜΝ για τον προσδιορισμό της IFN-α) σύμφωνα με τις οδηγίες της παρασκευάστριας εταιρείας. Κάθε δείγμα ελέγχθηκε διπλά.

Αλληλογραφία Φλωρεντία ΚανακούδηΤσακαλίδου Μ. Μπότσαρη 2, 546 43 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 839291 e-mail: flkan@auth.gr Correspondence Florence Kanakoudi-Tsakalidou Μ. Mpotsari 2, 546 43 Thessaloniki Τel.: +30 2310 839291 e-mail: flkan@auth.gr

2.3. Προσδιορισμός της έκφρασης του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα LAIR-1 στα pDCs των ασθενών και των υγιών μαρτύρων Για τον προσδιορισμό του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα LAIR-1 (CD305) στα pDCs χρησιμοποιήθηκε ολικό αίμα και η μέθοδος της πολυπαραμετρικής κυτταρομετρίας ροής πενταπλού φθορισμού. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε κυτταρομετρητή ροής FC500 (Beckman Coulter). Χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα μονοκλωνικά αντισώματα συνδεδεμένα με κατάλληλες φθορίζουσες χρωστικές: BDCA2-FITC (κλώνος AC144, Milteny iBiotec, Bergish Gladbach, Germany), ισοτυπικός μάρτυρας-PE, LAIR-1 (CD305)-ΡΕ (κλώνος 342219, R&Dsystems, Mineapolis, MN), CD45-ECD (κλώνος J33 BeckmanCoulter, Immunotech, Marseille, France), CD11b-PC5 (κλώνος Bear1, BeckmanCoulter, Immunotech, Marseille, France), CD123- PC7 (κλώνος 6H6, BioLegend, London, Unitedkingdom). Για τη διάκριση των pDCs από τα βασεόφιλα κύτταρα που είναι επίσης έντονα

297

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ημgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1

θετικά στο μονοκλωνικό αντίσωμα CD123, χρησιμοποιήθηκε το μονοκλωνικό αντίσωμα CD11b. Τα pDCs ορίστηκαν ως CD123 έντονα θετικά, CD11b αρνητικά και BDCA2 θετικά. Το ποσό έκφρασης του LAIR-1 στα pDC υπολογίστηκε με το λόγο της μέσης έντασης φθορισμού του υποδοχέα LAIR-1 προς εκείνη του ισοτυπικού μάρτυρα (Εικόνα 1).

Εικόνα 1: . Προσδιορισμός της έκφρασης του LAIR-1 στα πλασματοειδή δενδριτικά κύτταρα (pDC)

Στο διάγραμμα CD123/SS πλάγιου σκεδασμού προσδιορίσθηκαν τα CD123 θετικά κύτταρα (παράθυροΑ). Στη συνέχεια, στο διάγραμμα BDCA2/CD11b, τα δεδομένα του παραθύρου Α μεταφέρθηκαν και αναλύθηκαν με τον συνδυασμό BDCA2/CD11b και οριοθετήθηκαν τα BDCA2 θετικά/CD11b αρνητικά κύτταρα (παράθυρο Β). Στη συνέχεια, καθορίστηκε ο πληθυσμός των pDC στο διάγραμμα CD45/SS πλάγιου σκεδασμού. Χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικά πρωτόκολλα με τους ίδιους συνδυασμούς αντισωμάτων, που διέφεραν μόνο ως προς τη θέση σύνδεσης της φυκοερυθρίνης (PE). Στο ένα χρησιμοποιήθηκε CD305-PE και στο άλλο, ισοτυπικός μάρτυρας-PE. Το ποσό έκφρασης του LAIR-1(CD305) στα pDC προσδιορίστηκε με τον λόγο της μέσης έντασης φθορισμού (MFI=MeanFluorescenceIntensity) του υποδοχέα LAIR-1 (ιστόγραμμα CD305PE) προς εκείνη του ισοτυπικού μάρτυρα (ιστόγραμμα CON-PE).

2.4. Προσδιορισμός των αυτοαντισωμάτων Τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ, antinuclearantibodies) και τα αντισώματα κατά της διπλής έλικας του DNA (dsDNA) προσδιορίσθηκαν με την τεχνική του έμμεσου ανοσοφθορισμού (MeDiCa, Encinitas, CAUSA). Θετικά θεωρήθηκαν τα δείγματα που έδιναν σαφή φθορισμό του πυρήνα σε αραίωση 1:40 για τα ΑΝΑ και 1:20 για τα dsDNA αντισώματα. Σε όλα τα θετικά δείγματα έγινε προσδιορισμός του τίτλου των ΑΝΑ και dsDNA αντισωμάτων με περαιτέρω αραιώσεις. Για τον προσδιορισμό των αντι-dsDNA αντισωμάτων, παράλληλα με την τεχνική του ανοσοφθορισμού εφαρμόσθηκε και ποσοτική ανοσοενζυμική μέθοδος ELISA (Diamedix, Miami USA). Για τα υπόλοιπα αυτοαντισώματα χρησιμοποιήθηκαν επίσης οι δύο προηγούμενες τεχνικές.

298

2.5. Μέτρηση ανοσο-ορολογικών παραμέτρων Οι συγκεντρώσεις των C3, C4, IgG, IgM, IgA και CRP μετρήθηκαν στον ορό με την τεχνική της κινητικής νεφελομετρίας (BNProSpec, Dade:Behring-Siemens, Marburg, Germany).

2.6. Στατιστική ανάλυση Για τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο “Statistical Package for the Social Science SPSS for Windows” (έκδοση 17.0, Chicago, IL). Για τη σύγκριση των μέσων τιμών 2 ομάδων, χρησιμοποιήθηκε σε κανονική κατανομή η παραμετρική δοκιμασία t student (unpaired student’s t-test) και σε μη κανονική κατανομή η μη παραμετρική δοκιμασία Mann – Whitneytest. Για τη σύγκριση μέσων τιμών περισσότερων των δύο ομάδων χρησιμοποιήθηκε είτε η μη παραμετρική μέθοδος Kruskal – Wallis test είτε η παραμετρική One – way ANOVA. Για τον καθορισμό της γραμμικής συσχέτισης μεταξύ δύο μεταβλητών χρησιμοποιήθηκαν, σε κανονικές κατανομές, ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson (Pearson correlation coefficient, r) και σε μη κανονικές κατανομές, η δοκιμασία Spearman (Spearman’s r-test). Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε το p<0,05.

Αποτελέσματα Τα δημογραφικά, κλινικά και κυριότερα ανοσο - ορολογικά δεδομένα των ασθενών κατά τη λήψη των δειγμάτων αίματος συνοψίζονται στους Πίνακες 1 και 2.

Πίνακας 1: Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με νΣΕΛ κατά τη λήψη των δειγμάτων Χαρακτηριστικά Ηλικία [έτη, διάμεση, (εύρος)] Φύλο (αγόρια/κορίτσια) Διάρκεια νόσου [μήνες, διάμεση, (εύρος)]

Ασθενείς (n=27) 14 (8-22) 8/18 46 (1-185)

Κύριες κλινικές εκδηλώσεις (n) νεφρική συμμετοχή (ή νεφρίτιδα του λύκου)

17

δερματικές εκδηλώσεις

14

αρθρίτιδα

6

κυτταροπενίες

5

λεμφοϋπερπλασία

4

ορογονίτιδα

3

συμμετοχή από το ΚΝΣ

3

SLEDAI [διάμεση, (εύρος)]

2 (0-30)

σε ενεργό νόσο

7 (4-30)

ECLAM [διάμεση, (εύρος)]

0 (0-10)

σε ενεργό νόσο

3 (2-10)

Αριθμός δειγμάτων

62

δείγματα σε ενεργό νόσο

24

δείγματα σε ανενεργό νόσο

38

ενεργός νεφρίτιδα

30

ανενεργός νεφρίτιδα

14

299

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ημgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1

Πίνακας 2: Ανοσο-ορολογικά ευρήματα των ασθενών με νΣΕΛ κατά τη λήψη των δειγμάτων Δείγματα ασθενών Ενεργός νόσος n=24

Ανενεργός νόσος n=38

p

C3(g/l), διάμεση (εύρος)

0.69 (0.2-1.21)

1.09 (0.46-1.83)

0.0002

C4(g/l), διάμεση (εύρος)

0. 07 (0.016-0.34)

0.15 (0.05-0.43)

0.01

IgG(g/l), διάμεση (εύρος)

14.3 (5.9-28)

13 (4.3-25.4)

ns

IgM(g/l), διάμεση (εύρος)

0.8 (0.21-2.06)

0.97 (0.09-3.67)

ns

IgA(g/l), διάμεση (εύρος)

1.3 (0.87-3.48)

2.1 (0.06-4.73

ns

anti-ANA αντισώματα (τίτλος) median (range)

1/360 (1/40-1/1280)

1/160 (1/40-1/1280)

ns

anti-dsDNA αντισώματα (τίτλος) διάμεση (εύρος)

1/80 (1/40 -1/1280)

1/40 (1/40 -1/1280)

ns

3.1. Τα επίπεδα της HMGB1 και IFN-α στον ορό Τα επίπεδα της HMGB1 στον ορό ήταν σημαντικά υψηλότερα: 1) στους ασθενείς σε σύγκριση με τους μάρτυρες (22.52±2.90 ng/mlvs 1.38 ±0.23 ng/ml, p< 0.0001), 2) στους ασθενείς με ενεργό νόσο σε σύγκριση με τους ασθενείς με ανενεργό νόσο (30 ±5.28 ng/mlvs 17.98 ±3.20 ng/ml, p=0.0041), 3) στους ασθενείς με ιστορικό νεφρίτιδας του ΣΕΛ σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς ιστορικό νεφρίτιδας (25.94 ± 3.74 ng/mlvs 13.63 ±2.88 ng/ml, p= 0.0419), και 4) στους ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου σε σύγκριση με τους ασθενείς με ανενεργό νεφρίτιδα (38.29± 7.68 ng/mlvs 20.2 ±3.80 ng/ml, p= 0.0266). Επιπρόσθετα, τα επίπεδα της HMGB 1 είχαν θετική συσχέτιση με τη δραστηριότητα της νόσου σύμφωνα με τα SLEDAI και ECLAM scores (r=0.422, p=0.0007 και r= 0. 3341 p= 0.0085, αντίστοιχα), με τα επίπεδα της IFN-α (r= 0.3519, p= 0.005) καθώς και με τον τίτλο των anti-dsDNA αντισωμάτων (r=0.32, p=0.012). Αντίθετα, είχαν αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα του C4 παράγοντα του συμπληρώματος (r= -0. 29, p=0.03). Τα ευρήματα απεικονίζονται στις Εικόνες 2 και 3. Εικόνα 2: Σύγκριση των επιπέδων της HMGB-1 στον ορό μεταξύ Α) ασθενών και μαρτύρων, Β) ασθενών με ανενεργό και ενεργό νόσο, Γ) ασθενών με ή χωρίς ιστορικό νεφρίτιδας Δ) ασθενών με ανενεργό και ενεργό νεφρίτιδα

300

Εικόνα 3: Συσχέτιση των επιπέδων της HGBM στο ορό με Α) τη δραστηριότητα της νόσου (SLEDAI score), B) τα επίπεδα της IFN-α στον ορό, Γ) τα επίπεδα του C4 παράγοντα του συμπληρώματος, Δ) τον τίτλο των αντι-dsDNA αντισωμάτων

Παρομοίως, τα επίπεδα της IFN-α στον ορό ήταν σημαντικά υψηλότερα: 1) στους ασθενείς σε σύγκριση με τους μάρτυρες (93.66 ± 7.30 ng/mlvs 8.55 ± 0.74 ng/ml, p< 0.0001), 2) στους ασθενείς με ενεργό νόσο σε σύγκριση με τους ασθενείς με ανενεργό νόσο (121.65 ± 12.3 ng/mlvs 75.96 ± 7.9 ng/ml, p< 0.0019) και 3) στους ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου σε σύγκριση με τους ασθενείς με ανενεργό νεφρίτιδα (131.60 ± 15.70 ng/mlvs 72.6 ± 8.63 ng/ml, p= 0.0012). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών με ή χωρίς ιστορικό νεφρίτιδας του λύκου (91.39 ± 80 ng/mlvs 99.1 ± 13.9 ng/ml, p= ns). Τέλος, τα επίπεδα της IFN-α στον ορό σχετίζονταν θετικά με την δραστηριότητα της νόσου σύμφωνα με τα SLEDAI και ECLAM scores (r=0.475, p=0.0001 andr= 0.4605 p= 0.0002, αντίστοιχα). Τα ευρήματα απεικονίζονται στις Εικόνες 4 και 5.

3.2. Έκφραση του υποδοχέα LAIR-1 στα pDCS των ασθενών και μαρτύρων Η έκφραση του υποδοχέα LAIR-1 στα pDCS ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς σε σύγκριση με τους μάρτυρες (22.46 ±0.60 ng/mlvs 49.29 ±1.80 ng/ml, p< 0.0001). Μεταξύ των ασθενών με ή χωρίς ιστορικό νεφρίτιδας του λύκου δεν υπήρχε σημαντική διαφορά, αν και το δείγμα στην υποομάδα αυτή των ασθενών ήταν μικρό ώστε να έχουμε αξιόπιστα αποτελέσματα στις συγκρίσεις. Επιπρόσθετα, αν και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών με ενεργό και αυτών με ανενεργό νόσο, το ποσό έκφρασης του υποδοχέα LAIR-1 στα pDCS παρουσίαζε τάση για αρνητική συσχέτιση με το SLEDAI score (r= -0.3982, p= 0.054) και είχε μέτρια

Εικόνα 4: Σύγκριση των επιπέδων της IFN-α στον ορό μεταξύ Α) ασθενών και μαρτύρων, Β) ασθενών με ανενεργό και ενεργό νόσο, Γ) ασθενών με και χωρίς ιστορικό νεφρίτιδας Δ) ασθενών με ανενεργό και ενεργό νεφρίτιδα

Εικόνα 5: Συσχέτιση των επιπέδων της IFN-α στον ορό με τη δραστηριότητα της νόσου σύμφωνα με τα Α) SLEDAI και B) ECLAM scores

301

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ημgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1

Εικόνα 6: Σύγκριση της έκφρασης του υποδοχέα LAIR-1 στα pDC μεταξύ Α) ασθενών και μαρτύρων, Β) ασθενών με ανενεργό νόσο, ασθενών με ενεργό νόσο και μαρτύρων

αρνητική συσχέτιση με το ECLAM score (r= -0.4584, p=0.0212). Τέλος, δεν υπήρχε καμία συσχέτιση μεταξύ του ποσού έκφρασης του υποδοχέα LAIR-1 και των επιπέδων της HMGB 1 και της IFN-α. Τα ευρήματα απεικονίζονται στις Εικόνες 6 και 7. Άλλες συσχετίσεις των επιπέδων HMGB1 και IFN-α καθώς και της έκφρασης του LAIR1 με υποομάδες ασθενών που εμφάνιζαν ορισμένες κλινικές εκδηλώσεις δεν ήταν δυνατή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος στις αντίστοιχες υποομάδες των ασθενών.

Συζήτηση Από ότι γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που προσδιορίζει τα επίπεδα της ΗΜGΒ 1 στον νΣΕΛ. Επιπλέον, για πρώτη φορά μελετώνται οι μεταβολές των επιπέδων της ΗΜGΒ 1 και της IFN-α στον ορό και συγχρόνως της έκφρασης του LAIR-1 στα pDCS των ασθενών με νΣΕΛ. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι τα επίπεδα της HMGB1 και IFN-α στον ορό ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με νΣΕΛ συγκριτικά με τους μάρτυρες και στους ασθενείς με ενεργό νόσο, με ή χωρίς νεφρίτιδα, συγκριτικά με αυτούς που είχαν ανενεργό νόσο. Τα επίπεδα της HMGB1 στον ορό σχετίζονταν θετικά με τα επίπεδα της IFN-α και με τον τίτλο των αντι-dsDNA αντισωμάτων και αρνητικά με τον C4 παράγοντα του συμπληρώματος. Παράλληλα, βρέθηκε ότι το ποσό έκφρασης του LAIR-1 στα pDC των ασθενών ήταν σημαντικά χαμηλότερο συγκριτικά με τους μάρτυρες. Τα ευρήματά μας συμφωνούν με τα ευρήματα ορισμένων πρόσφατων μελετών που αφορούν τις συγκεντρώσεις των HMGB1 και IFN-α στον ορό ενηλίκων ασθενών με ΣΕΛ και τη σχέση τους με τη δραστηριότητα της νόσου και τη νεφρική συμμετοχή(12,23,25,34). Παρά τη διαφορετική μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε από τους ερευνητές για τη μέτρηση των επιπέδων της HMGB1 στον ορό, δηλαδή των τεχνικών ELISA(34), Western blotting analysis(25) ή και των δύο μαζί(12,23), τα αποτελέσματα όλων αυτών των μελετών ήταν παρόμοια. Τα κυριότερα κοινά ευρήματα ήταν τα αυξημένα επίπεδα TVN HMGB1 και IFN-α και η θετική συσχέτισή τους με τη δραστηριότητα της νόσου. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η HMGB1 του ορού μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένας νέος δείκτης δραστηριότητας της νόσου, όχι μόνο στους ασθενείς με ΣΕΛ αλλά και με νΣΕΛ. Στις περισσότερες από τις προαναφερθείσες μελέτες, οι συγγραφείς σχολιάζουν ότι αξιόπιστα αποτελέσματα μποΕικόνα 7: Συσχέτιση της έκφρασης του υποδοχέα LAIR-1 στα pDC με τη δραστηριότητα ρεί να έχει κανείς περισσότερο με την τεχνική της νόσου σύμφωνα με τα Α) SLEDAI και B) ECLAM scores “Western blotting analysis” παρά με την “ELISA” γιατί οι μετρήσεις με τη δεύτερη μπορεί να δώσουν χαμηλότερες τιμές. Αυτό οφείλεται σε παράγοντες που καλύπτουν την HMGB1 στον ορό και στο πλάσμα, όπως τα αντι-HMGB1 αντισώματα, διάφορες άλλες πρωτεΐνες, τα νουκλεοσώματα και τα DNΑ-αντι-dsDNA ανοσοσυμπλέγματα που έχουν την ικανότητα να συνδέονται με την HMGB1 και να παρεμβάλλονται στη διαδικασία της ανίχνευσής της με την τεχνική ELISA(9,23,35). Ωστόσο, τόσο στη δική μας μελέτη όσο και στη μελέτη των Ma και συν(34) χρησιμοποιήθηκε, για τον προσδιορισμό της HMGB1, μόνο η τεχνική “ELISA” και μάλιστα kits διαφορετικών εταιρειών και τα αποτελέσματα και των δύο μελετών ήταν συμβατά με αυτά των

302

μελετών, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε η τεχνική “Western blotting analysis”. Ως προς τη σχέση της HMGB1 με τη νεφρική συμμετοχή, βρήκαμε ότι τα επίπεδα της HMGB1 στον ορό ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με νΣΕΛ και ενεργό νεφρίτιδα συγκριτικά με αυτούς που είχαν ανενεργό νεφρίτιδα ή ανενεργό νόσο. Επίσης βρήκαμε θετική συσχέτιση της HMGB1 με τα αντι-dsDNA αντισώματα και αρνητική συσχέτιση με τον C4 παράγοντα του συμπληρώματος που αποτελούν κλασσικά ευρήματα στην ενεργό νόσο και πολύ περισσότερο όταν συνυπάρχει ενεργός νεφίτιδα. Τα ευρήματα αυτά είναι συμβατά με ευρήματα προηγούμενων ερευνητών(23,25), οι οποίοι επιπλέον κατέδειξαν θετική συσχέτιση της HMGB1 με πρωτεϊνουρία και αρνητική συσχέτιση με το στάδιο βαρύτητας της νεφρικής βλάβης στις νεφρικές βιοψίες(25). Κατά τη γνώμη μας, η σημαντική αύξηση της HMGB1 στον ορό των ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του ΣΕΛ σχετίζεται μάλλον με τον δείκτη δραστηριότητας της νόσου παρά με τη νεφρική βλάβη αυτή καθ’ αυτή, δεδομένου ότι όλες οι προαναφερθείσες παράμετροι αυξάνουν τον δείκτη δραστηριότητας της νόσου (SLEDAI score). Η άποψη αυτή συμφωνεί με τα ευρήματα των Abdulahad και συν., οι οποίοι σε μια πρόσφατη μελέτη βρήκαν ότι, στους ασθενείς με ΣΕΛ και ειδικά σ’ αυτούς που είχαν ενεργό νεφρίτιδα του ΣΕΛ, τα επίπεδα της HMGB1 ήταν αυξημένα όχι μόνο στον ορό αλλά και στα ούρα και σχετίζονταν θετικά με τον δείκτη δραστηριότητας της νόσου (SLEDAI score)(36). Επιπλέον όμως, οι ερευνητές εντόπισαν την παρουσία της HMGB1 και στα ούρα των ασθενών που δεν είχαν ενεργό νεφρίτιδα (αν και σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις), που σημαίνει, ότι η ανεύρεση HMGB1 στα ούρα μπορεί να αντικατοπτρίζει τόσο τοπική νεφρική φλεγμονή όσο και συστηματική φλεγμονή(36). Σύμφωνα με τα ευρήματα των Li και συν, τα αυξημένα επίπεδα της HMGB1 στον ορό ασθενών με ΣΕΛ δεν είναι πιθανό να συνδέονται με αυξημένη μεταγραφή του γονιδίου(12). Έτσι, μπορεί να είναι είτε προϊόν της ενεργοποίησης των μονοκυττάρων του περιφερικού αίματος με αποτέλεσμα την αυξημένη έκκρισή της στο εξωκυτταρικό περιβάλλον(23) ή μπορεί να είναι προϊόν ανεπαρκούς απομάκρυνσης αποπτωτικού κυτταρικού υλικού(12,23). Οι Liu και συν έδειξαν ότι η HMGB1 αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση αποπτωτικών ουδετεροφίλων από τα μακροφάγα διαμέσου σύνδεσής της με φοσφατιδυλσερίνη, η οποία ανακατανέμεται από το εσωτερικό στο εξωτερικό περίβλημα της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων που υφίστανται απόπτωση(37). Παράλληλα, οι Ma και συν έδειξαν θετική συσχέτιση της HMGB1 και των ουδετεροφίλων του περιφερικού αίματος, σε ασθενείς με ΣΕΛ αλλά όχι και στους μάρτυρες(34). Τα δεδομένα αυτά, μαζί με δεδομένα προηγούμενων μελετών σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ, οδηγούν στο συμπέρασμα ότι τα αποπτωτικά ουδετερόφιλα είναι πολύ πιθανό να αποτελούν μια σημαντική πηγή αύξησης της HMGB1 στον ορό των ασθενών(34). Η ανεύρεση αυξημένων συγκεντρώσεων IFN-α στον ορό των ασθενών μας, και συμφωνεί με τα ευρήματα προηγούμενων μελετών σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, στις οποίες τα επίπεδα των ιντερφερονών τύπου Ι (IFN-α / β) στον ορό βρέθηκαν αυξημένα(27-30). Από τους Νewold και συν. μάλιστα, αναφέρεται, ότι η ανεύρεση υψηλών επιπέδων IFN-α στον ορό, αποτελεί έναν κληρονομικό παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη ΣΕΛ(38). Επιπλέον, έχει καταγραφεί, ότι ασθενείς που βρίσκονταν σε μακροχρόνια θεραπεία με IFN-α ανέπτυξαν ένα κλινικό σύνδρομο ΣΕΛ, εύρημα που δείχνει ότι η IFN-α παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση του νοσήματος(39). Για να ελέγξουν την παραγωγή της IFN-α τα pDCS διαθέτουν επιφανειακούς υποδοχείς, ικανούς να ρυθμίσουν την ενεργοποίησή τους(40). Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί της αρνητικής ρύθμισης της δραστηριότητάς τους δεν έχουν ακόμα διευκρινιστεί τελείως(31). Ένας τέτοιος υποδοχέας είναι ο LAIR-1 που εκφράζεται απ’ όλα τα λευκοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα(40-42). Είναι ένα διαμεμβρανικό μόριο που συνδέεται με διαφορετικούς τύπους κολλαγόνου (λειτουργικοί συνδέτες του LAIR-1) και η σύνδεση αυτή αναστέλλει απευθείας την ενεργοποίηση των

303

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ημgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1

ανοσοκυττάρων(42,43). Σε μια πρόσφατη μελέτη, οι Bonaccorsi και συν έδειξαν ότι ο LAIR-1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό από τα pDCS και σε συνεργασία με τον NKp44 (έναν άλλον κυτταροεπιφανειακό υποδοχέα) είναι ικανός να ελέγξει την έκκριση της IFN-α από τα διεγερμένα pDCS(31). Στην ίδια μελέτη, οι ερευνητές έδειξαν ότι σε καλλιέργειες των pDCS in vitro, η έκφραση του LAIR-1 ελαττώνονταν με την παρουσία της IL-3, συνδετών των αισθητήρων TLR και εξωγενούς IFN-α. Με βάση τα δεδομένα αυτά ερεύνησαν εάν η έκφραση του LAIR-1 στα pDCS ασθενών με νΣΕΛ ήταν ελαττωμένη και βρήκαν πράγματι, ότι τα pDCS καθώς και τα λεμφοκύτταρα των ασθενών αυτών εμφάνιζαν σημαντικά χαμηλότερο ποσό έκφρασης του LAIR-1 συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες(31). Επιπλέον, οι Colombo και συν βρήκαν ανεπαρκή έκφραση και λειτουργία του LAIR-1 στα Β λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ και θεώρησαν ότι το εύρημα αυτό πιθανόν να συμβάλλει στον διαφορετικό έλεγχο συμπεριφοράς των Β λεμφοκυττάρων(44). Στις μελέτες αυτές οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η χαμηλή έκφραση του LAIR-1 είναι πιθανότερο να αντανακλά την κατάσταση ενεργοποίησης των pDCS και Β λεμφοκυττάρων που συμβαίνει στους ασθενείς με ΣΕΛ ή νΣΕΛ, παρά μια πιθανή κληρονομική ανεπάρκεια της έκφρασης του LAIR-1 στα κύτταρα αυτά(31,44). Και στη δική μας μελέτη βρέθηκε ότι η έκφραση του LAIR-1 στα pDCS των ασθενών με νΣΕΛ ήταν σημαντικά χαμηλότερη συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες και ότι υπήρχετάση για αρνητική συσχέτιση με τον δείκτη δραστηριότητας της νόσου. Τα ευρήματα αυτά ευνοούν την άποψη ότι η διαταραχή είναι μάλλον επίκτητη παρά κληρονομική και πιθανόν να αποδίδεται στις ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες της HMGB1 στα pDCS ή στην ανασταλτική επίδραση της IFN-α στην έκφραση του LAIR-1. Σε κάθε περίπτωση, η αιτία για την ανεπαρκή έκφραση του LAIR-1 στα pDCS των ασθενών με ΣΕΛ ή νΣΕΛ πρέπει να ερευνηθεί πιο διεξοδικά. Συνοψίζοντας, η ένδειξη για ένα σημαντικό ρόλο της πρωτεΐνης HMGB1 και του υποδοχέα LAIR-1 στην παθογένεση του νΣΕΛ είναι ισχυρή. Παρά το γεγονός, ότι η ανεύρεση αυξημένης HMGB1 στο αίμα ή στους ιστούς, από μόνη της, δεν αποδεικνύει ότι η HMGB1 είναι λειτουργικά ενεργός (εξαρτάται από τη δομή της) (45), τα ευρήματά μας συνηγορούν με την άποψη, ότι στους ασθενείς με νΣΕΛ, η αυξημένη απόπτωση με παράλληλη ανεπαρκή απομάκρυνση του αποπτωτικού υλικού έχει ως αποτέλεσμα την εξωκυτταρική απελευθέρωση λειτουργικά ενεργού HMGB1 που οδηγεί στην ενεργοποίηση των pDCS και στην αυξημένη έκκριση IFN-α. Αυτή η αλυσίδα των γεγονότων σε συνδυασμό με την ανεύρεση σταθερά χαμηλής έκφρασης του LAIR-1 στα pDCS και συνεπώς με την έλλειψη του ανασταλτικού μηνύματος για τον έλεγχο της έκκρισης της IFN-α, είναι πολύ πιθανό να παίζει έναν βασικό ρόλο στην παθογένεση του νΣΕΛ και επιπλέον να προσφέρει νέες, πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές προοπτικές στον ορίζοντα. Συμπερασματικά, τα ευρήματά μας επιβεβαιώνουν τα ευρήματα των προηγούμενων μελετών που αφορούν τη σχέση της πρωτεΐνης HMGB1 με όλους τους δείκτες δραστηριότητας της νόσου. Επιπλέον, τα ευρήματα της θετικής συσχέτισης της HMGB1 με την IFN-α και ο συνδυασμός με τη σταθερά χαμηλή έκφραση του LAIR-1 στα pDCS υποδηλώνουν, ότι η HMGB1 του ορού όχι μόνον αποτελεί έναν νέο δείκτη δραστηριότητας της νόσου αλλά, μαζί με την έλλειψη της ανασταλτικής λειτουργίας του LAIR-1, μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στην παρατεταμένη έκκριση της IFN-α και στη συντήρηση της χρόνιας φλεγμονής στον νΣΕΛ. Πιστεύουμε, ότι η αναστολή της δράσης της πρωτεΐνης HMGB1 και των υποδοχέων της ή η ενίσχυση της ανασταλτικής λειτουργίας του LAIR-1 στα pDCS θα πρέπει να περιληφθούν στους μελλοντικούς στόχους της ανοσοπαρέμβασης για τον έλεγχο του σοβαρού αυτού νοσήματος(7,45).

Βιβλιογραφία 1. Crispin JC, Liossis S-NC, Kis-Toth K, et al. Pathogenesis of human systemic lupus

304

erythematosus: recent advances. Trends in Molecular Medicine, 2010; 16: 47-57.

2. Courtney PA, Crockard AD, Williamson K, Irvine AE, Kennedy RJ, Bell AL. Increased apoptotic peripheral blood neutrophils in systemic lupus erythematosus: relations with disease activity, antibodies to double stranded DNA, and neutropenia. Ann Rheum Dis 1999; 58: 309–14.

3. Bengtsson AA, Sturfelt G, Gullstrand B, Truedsson L. Induction of apoptosis in monocytes and lymphocytes by serum from patients with systemic lupus erythematosus—an additional mechanism to increased autoantigen load? Clin Exp Immunol 2004; 135: 535–43.

4. Midgley A, McLaren Z, Moots RJ, Edwards SW, Beresford MW. The role of neutrophil apoptosis in Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis and Rheumatism 2009; 60: 2390-2401.

5. Herrmann, M et al. Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocytederived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1998; 41: 1241-1250.

6. Bianchi ME. HMGB1 loves company. Journal of Leukocyte Biology 2009; 86:573576.

7. Urbonaviciute V, Voll RE. High-mobility group box 1 represents a potencial marker of disease activity and novel therapeutic target in systemic lupus erythematosus. J Intern Med 2011; 270: 309-318.

8. Bianchi ME, Agresti A. HMG proteins: dynamic players in gene regulation and differentiation. Curr Opin Genet Dev. 2005; 15 : 496 - 506.

9. Urbonaviciute V, Furnrohr BG, Meister S, Munoz L, Heyder P, De Marchis F, et al.

Induction of inflammatory and immune responses by HMGB1 – nucleosome complexes: implications for the pathogenesis of SLE.J Exp Med 2008; 205: 3007-3018.

10. Andersson U, Wang H, Palmblad K, et al. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates pro-inflammatory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med. 2000; 192: 565-570.

11. Theophilopoulos AN, Gonzalez-Quintial R, Lawson BR, Koh YT, Stern ME, Kono DH, et al. Sensors of the innate immune system: their link to rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 146-156.

12. Li J, Xie H, Wen T, Liu H, Zhu W, Chen X: Expression of high mobility group box chromosomal protein 1 and its modulating effects on downstream cytokines in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2010; 37: 766-775.

13. Dumitriu IE, Baruah P, Bianchi ME, Manfredi AA, Rovere-Querini P. Requirement of HMGB1 and RAGE for the maturation of human plasmacytoid dendritic cells. Eur J Immunol. 2005; 35: 2184-2190.

14. Liu QY, Yao YM, Yan YH, Dong N, Sheng ZY. High mobility group box 1 protein suppresses T cell-mediated immunity via CD11c(low)CD45RB(high) dendritic cell differentiation. Cytokine. 2011; 54: 205-211.

15. Huang LF, Yao YM, Zhang LT, Dong N, Yu Y, Sheng ZY. The effect of high-mobility group box 1 protein on activity of regulatory T cells after thermal injury in rats.

Shock. 2009; 31: 322-329.

16. Voll RE, Urbonaviciute V, Furnrohr B, Herrmann M, Kalden JR. The role of highmobility group box 1 protein in the pathogenesis of autoimmune diseases. Curr Rheumatol Rep 2008; 10: 341-342.

305

Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης ημgb1 και χαμηλή έκφραση του ανοσο-ανασταλτικού υποδοχέα lair-1

17. Pisetsky DS, Erlandsson-Harris H, Andersson U. High-mobility group box protein 1 (HMGB1): An alarmin mediating the pathogenesis of rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2008; 10: 209.

18. Taniguchi N, Kawahara K, Yone K, Hashiguchi T, Yamakuchi M, Goto M, Inoue K, Yamada S, Ijiri K, Matsunaga S, Nakajima T, Komiya S, Maruyama I: High mobility group box chromosomal protein 1 plays a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis as a novel cytokine. Arthritis Rheum 2003; 48: 971-981.

19. Ek M, Popovic K, Harris HE, Naucler CS, Wahren-Herlenius M: Increased extracellular levels of the novel pro-inflammatory cytokine high mobility group box chromosomal protein 1 in minor salivary glands of patients with Sjogren’s syndrome.

Arthritis Rheum 2006; 54: 2289-2294.

20. Taira T, Matsuyama W, Mitsuyama H, Kawahara KI, Higashimoto I,Maruyama I, Osame M, Arimura K: Increased serum high mobility group box-1 level in Churg-Strauss syndrome. Clin Exp Immunol 2007; 148: 241-247.

21. Sato F, Maruyama S, Hayashi H, et al. High mobility group box chromosomal protein 1 in patients with renal diseases. Nephron Clin Pract. 2008;108: c194-c201.

22. Wibisono D, Csernok E, Lamprecht P, Holle JU, Gross WL, Moosig F. Serum HMGB1 levels are increased in active Wegener’s granulomatosis and differentiate between active forms of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1888-1889.

23. Abdulahad DA, Westra J, Bijzet J, Limburg PC, Kallenberg CGM, Bijl M. High mobility group box 1 (HMGB1) and anti-HMGB1 antibodies and their relation to disease characteristics in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther, 2011; 13: R71.

24. Bruchfeld A, Wendt M, Bratt J, et al. High-mobility group box-1 protein (HMGB1) is increased in antineutrophilic cytoplasmatic antibody (ANCA)-associated vasculitis with renal manifestations. Mol Med. 2011; 17:29-35.

25. Zickert A, Palmblad K, Sundelin B, Chavan S, Tracey KJ, Bruchfeld A, Gunnarsson I. Renal expression and serum levels of high mobility group box 1 protein in lupus nephritis. Arthritis Res Ther, 2012; 14(1): R36.

26. Kadowaki N, Antonenko S, Liu YJ. Distinct CpG DNA and polyinosinicpolycytidylic acid double-stranded RNA, respectively, stimulate CD11c2 type 2 dendritic cell precursors and CD11c+ dendritic cells to produce type I IFN. J Immunol 2001; 166: 2291–2295.

27. Theophilopoulos AN, Baccala R, Beutler B, Kono DH. Type 1 interferons (alpha/ beta) in immunity and autoimmunity. Annual Rev Immunol 2005; 23: 307-335.

28. Banchereau J, Pascual V. Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity 2006; 25: 383–392.

29. Obermoser G and Pascual V. The interferon-α signature of systemic lupus erythematosus. Lupus, 2010; 19: 1012-1019.

30. Clark DN and Poole BD. Interferon and Apoptosis in Systemic Lupus Erythematosus. Systemic Lupus Erythematosus, Almoallim H (Ed.), 2012; ISBN: 978-953-510266-3, InTech,Availablefrom:http://www.intechopen.com/books/systemic-lupuserythematosus/interferon-in-systemic-lupus-erythematosus.

31. Bonaccorsi I, Cantoni C, Carrega P, Oliveri D, Lui G, Conte R, et al. The Immune Inhibitory Receptor LAIR-1 is highly expressed by plasmatocytoid dendritic cells and acts complementary with NKp44 to control IFNa production. PLoS One, 2010; 5(11): e15080.

32. Hochberg MC. Updating the American College of rheumatology revised criteria

306

for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1997; 40: 1725.

33. Griffiths B. Assessment of patients with systemic lupus erythematosus and the use of lupus disease activity indices. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2005;19 : 685708.

34. Ma C-y, Jiao Y-l, Zhang J, Yang Qr, Zhang Z-f, Shen Y-j, Chen Z-j, Zhao Y-r. Elevated plasma level of HMGB1 is associated with disease activity and combined alterations with IFN-alpha and TNF-alpha in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2012; 32: 395-402 35. Urbonaviciute V, Furnrohr BG, Weber c, Haslbeck M, Wilhelm S, Herrmann M, Voll RE. Factors masking HMGB1 in human serum and plasma. J Leukoc Biol, 2007; 81: 67-74.

36. Abdulahad DA, Westra J, Bijzet J, Dolff S, van Dijk MC, Limbug PC,Kallenberg CG, Bijl M. Urine levels of HMGB 1 in systemic lupus erythematosus patients with and without renal manifestations. Arthritis Res Ther 2012; 14 : R184.

37. Liu G, Wang J, Park YJ et al. High mobility group protein-inhibits phagocytosis of apoptotic neutrophils through binding to phosphatidylserine. J Immunol 2008; 181: 4240-4246.

38. Newold TB, Hua J, LehmanTJ, et al. High serum IFN-alpha activity is a heritable risk factor for systemic lupus erythematosus. Genes Immun, 2007; 8: 492-502.

39. Gota C,Calabrese L. Inductionof clinicalautoimmune disease by therapeutic interferon-alpha. Autoimmunity, 2003; 36: 511-518.

40. Fanning SL, George TC, Feng D, Feldman SB, Megjugorac NJ, et al. Receptor cross-linking on human plasmacytoid dendritic cells leads to the regulation of IFNalpha production. J Immunol, 2006; 177: 5829-5839.

41. Meyaard L, Adema GJ, Chang C, Woollatt E, Sutherland GR, et al. LAIR-1, a novel inhibitory receptor expressed on human mononuclear leukocytes. Immunity, 1997; 7: 283-290.

42. Meyaard L. The inhibitory collagen receptor LAIR1 (CD305). J Leukoc Biol 2008; 83:799-803.

43. Lebbink RJ, de Ruiter T, Adelmeijer J, Brenkman AB, van Helvoort JM, et al. Collagens are functional, high affinity ligands for the inhibitory immune receptor LAIR1.

J Exp Med 2006; 203: 1419-1425.

44. Colombo B, Canevali P, Magnani O, et al. Defective Expression and Function of the Leukocyte Associated Ig-like Receptor 1 in B Lymphocytes from Systemic Lupus Erythematosus Patients. Plos One, 2012; 7(2):e31903.

45. Pisetsky DS. HMGB 1: a smoking gun in lupus nephritis? Arthrtis Res Ther 2012; 14: 112-113.

307

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας Παναγιώτα Ζηκίδου, Αθανασία Χαϊνογλου, Κυριακή Καραφυλλίδου, Μπανού Καραχουσεϊν Χασάν, Λάμπρος Σίμογλου, Αϊσέ Χατζή Σερήφ Αμέτ, Μαρία Βαλκάνου, Μαρία Τοπαλίδου, Ελένη Κιφνίδου, Άννα Πανταζή

Περίληψη Παναγιώτα Ζηκίδου Αθανασία Χαϊνογλου Κυριακή Καραφυλλίδου Μπανού Καραχουσεϊν Χασάν Λάμπρος Σίμογλου Αϊσέ Χατζή Σερήφ Αμέτ Μαρία Βαλκάνου Μαρία Τοπαλίδου Ελένη Κιφνίδου Άννα Πανταζή Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Κομοτηνής, Κομοτηνή

Εισαγωγή: Η βρογχιολίτιδα αποτελεί συχνή νόσο της βρεφικής ηλικίας, η οποία συχνά χρήζει νοσοκομειακής νοσηλείας. Σκοπός: Σκοπός της αναδρομικής μελέτης αποτέλεσε η αξιολόγηση της θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου. Υλικό: 377 ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών οι οποίοι νοσηλεύτηκαν στην κλινική τα τελευταία 5 χρόνια. Μέθοδοι: Εκτός από τα δημογραφικά δεδομένα, έγινε καταγραφή για κάθε ασθενή της κλινικής εικόνας, της θεραπευτικής αγωγής και της διάρκειας νοσηλείας. Χωρίσαμε τους ασθενείς σε 3 ομάδες ανάλογα με τη βαρύτητα και μελετήσαμε τη θεραπεία και την έκβαση. Αποτελέσματα: Σε όλες τις ομάδες τα αγόρια ήταν περισσότερα. Από τους ασθενείς με βαριά βρογχιολίτιδα, τα βρέφη <6 μηνών ήταν περισσότερα (42%). Στο σύνολο των νοσηλευθέντων το 30% παρουσίασε βαριά κλινική εικόνα. Οι αθίγγανοι ήταν το 55%. Συνεχής παροχή οξυγόνου εφαρμόστηκε στο 80% των ασθενών με βαριά βρογχιολίτιδα. Στις βαριές μορφές, χρησιμοποιήθηκαν κυρίως εισπνεόμενοι β2διεγέρτες (93%). Η εισπνεόμενη αδρεναλίνη χρησιμοποιήθηκε σε ηλικίες κάτω των 6 μηνών (60%). Στις ήπιες μορφές χορηγήθηκαν εισπνεόμενα κορτιζονούχα (20%). Στις βαριές μορφές, ενδοφλέβια κορτιζόνη χορηγήθηκε στο 81%. Στις βαριές βρογχιολίτιδες το 90% έλαβε αντιβιοτική αγωγή. Επιδείνωση παρουσίασε το 40% των ήπιων μορφών και το 20% των μέτριων. Από τις βαριές μορφές, το 45% των ασθενών παρουσίασε βελτίωση μέσα σε 48 ώρες. Το 44% χρειάστηκε νοσηλεία περισσότερο από 5 μέρες. Συμπεράσματα: Η αντιμετώπιση της βρογχιολίτιδας καθορίζεται από την ηλικία και τη βαρύτητα. Στις βαριές μορφές, η άμεση και συστηματική αντιμετώπιση εξασφαλίζει γρήγορη βελτίωση.

Λέξεις - κλειδιά: βρογχιολίτιδα, βαρύτητα, αντιμετώπιση

Εvaluation of therapeutic treatment depending on the severity of bronchiolitis Panagiota Zikidou, Athanasia Chainoglou, Kyriaki Karafyllidou, Banou Karachousein Chasan, Lampros Simoglou, Aise Chatzi Serif Amet, Maria Valkanou, Maria Topalidou, Eleni Kifnidou, Anna Pantazi

Abstract Background: Bronchiolitis is a common disease of infancy, which often requires hospitalization.

Objective: The aim of the retrospective study was to evaluate the therapeutic treatment depending on the severity of the disease.

Material: 377 patients under the age of 2 years who were hospitalized during the last five years.

Methods: In addition to demographic data, the clinical features, the treatment and the duration of hospitalization were recorded for each patient. We divided the pa-

308

Panagiota Zikidou Athanasia Chainoglou Kyriaki Karafyllidou Banou Karachousein Chasan, Lampros Simoglou Aise Chatzi Serif Amet Maria Valkanou Maria Topalidou Eleni Kifnidou Anna Pantazi General Hospital of Komotini, Komotini

tients into 3 groups according to the severity and we studied the treatment and the outcome.

Results: In all groups the boys were more. Of the patients with severe bronchiolitis, infants <6 months were more (42%). Of the hospitalized, 30% of them had severe clinical features. The gypsies were 55%. Continuous supply of oxygen was applied to 80% of patients with severe bronchiolitis. In severe disease, inhaled β2bronchodilators (93%) were mainly used. Nebulized adrenaline was used in patients under the age of 6 months (60%). Inhaled corticosteroids (20%) were used in mild bronchiolitis. In severe cases, intravenous corticosteroids were administered to 81%. In severe bronchiolitis, 90% of patients received antibiotic treatment. 40% of patients with mild bronchiolitis and in 20% of patients with moderate bronchiolitis became worse. Among patients with severe bronchiolitis, 45% of them were improved within 48 hours. 44% of patients required hospitalization longer than 5 days.

Conclusions: The treatment of bronchiolitis depends on age and severity. In severe bronchiolitis, immediate and systematic treatment ensures rapid improvement.

Keywords: bronchiolitis, severity, treatment Εισαγωγή Αλληλογραφία Άννα Πανταζή Χατζηκωνσταντίνου Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Κομοτηνής Τ.Κ.: 69100, Κομοτηνή Τηλ: 6932643555 e-mail: apanta1500@gmail.com Correspondence Anna Pantazi-Chatzikonstantinou Pediatric Clinic, General Hospital of Komotini P.C.: 69100, Komotini Τel: 6+30 932643555 e-mail: apanta1500@gmail.com

Συντομογραφίες RSV = Respiratory Syncytial Virus SPO2 = Oxygen Saturation ΤΚΕ = Ταχύτητα Καθίζησης Ερυθρών Αιμοσφαιρίων CRP = C-reactive Protein HR = Hazard Ratio CI = Confidence Interval

H οξεία βρογχιολίτιδα αποτελεί την πιο συχνή νόσο του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος στα νήπια, και είναι συνήθως ιογενούς αιτιολογίας(1,2). Ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) αποτελεί τον πιο συχνό λοιμογόνο παράγοντα(1,3). Η νόσος χαρακτηρίζεται από φλεγμονή, οίδημα και νέκρωση του επιθηλίου των μικρών αεραγωγών με συνοδό βρογχόσπασμο και αυξημένη παραγωγή βλέννης(1,2). Η βρογχιολίτιδα είναι μια εποχιακή νόσος με την υψηλότερη επίπτωση μεταξύ Δεκεμβρίου και Μαρτίου στις περιοχές του Βορείου Ημισφαιρίου(1). Παράλληλα, η οξεία βρογχιολίτιδα αποτελεί τη συχνότερη αιτία ιατρικών επισκέψεων και νοσοκομειακής νοσηλείας για τα βρέφη των δυτικών κοινωνιών κατά τους ψυχρούς μήνες του έτους(4). Η αντιμετώπιση της οξείας βρογχιολίτιδας, παρά τις προόδους της κλινικής έρευνας προς την κατεύθυνση αυτήν, εξακολουθεί να αποτελεί ένα από τα πλέον αμφιλεγόμενα ζητήματα της καθημερινής παιδιατρικής κλινικής πράξης και εξαρτάται συνήθως από τη βαρύτητα της νόσου(1,5). Η ομοιότητα της κλινικής εικόνας της νόσου με εκείνη του ασθματικού παροξυσμού δικαιολογεί την χρήση φαρμακευτικών ουσιών όπως τα βρογχοδιασταλτικά και τα κορτικοστεροειδή, τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως για την αντιμετώπιση των ασθματικών κρίσεων αλλά και για τον έλεγχο του άσθματος(1,5). Ωστόσο, η οξεία βρογχιολίτιδα είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενη νόσος και οι εμπλεκόμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί μπορεί να μην επηρεάζονται από τη χρήση αντιασθματικών θεραπευτικών σχημάτων. Αυτή η σύγχυση ως προς την αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων έχει τελικά οδηγήσει σε μεγάλες αποκλίσεις στην αντιμετώπιση της νόσου και σε διάσταση μεταξύ της συνιστώμενης και της πρακτικά ακολουθούμενης θεραπευτικής αγωγής. Έτσι, ενώ στην ήπια και μέτρια μορφή της νόσου εφαρμόζονται περισσότερο συντηρητικά μέτρα αντιμετώπισης, στις βαριές μορφές ακολουθούνται συνήθως άλλες θεραπευτικές μέθοδοι(1,5,6). Η αρχική εκτίμηση της βαρύτητας της οξεία βρογχιολίτιδας είναι ιδιαίτερα σημαντική αφού αυτή θα καθορίσει σε μεγάλο βαθμό το είδος της περαιτέρω αντιμετώπισης. Οι παράμετροι που λαμβάνονται υπόψη για την ταξινόμηση της βαρύτητας της οξείας βρογχιολίτιδας είναι η αναπνευστική συχνότητα, η ύπαρξη αναπνευστικής δυσχέρειας, τα ακροαστικά ευρήματα, η καρδιακή συχνότητα, η γενική κλινική κατάσταση του παιδιού, η ικανότητα λήψης υγρών και ο SPO2. Με βάση τις παραμέτρους αυτές, η νόσος ταξινομείται σε ήπια, μέτρια και βαριά(7). Λαμβάνοντας υπόψη το σημαντικό ρόλο που διαδραματίζει η βαρύτητα της

309

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

οξείας βρογχιολίτιδας στην επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής με στόχο την ταχεία ανάρρωση και πλήρη ίαση του ασθενούς, η παρούσα αναδρομική μελέτη έχει ως σκοπό την αξιολόγηση της θεραπευτικής αντιμετώπισης της οξείας βρογχιολίτιδας σε βρέφη και μικρά παιδιά ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου.

Υλικό – Μέθοδος Προκειμένου να αξιολογήσουμε τη θεραπευτική αντιμετώπιση της οξείας βρογχιολίτιδας ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου, σχεδιάσαμε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης, της οποίας το υλικό αποτέλεσαν 377 ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών με οξεία βρογχιολίτιδα που νοσηλεύτηκαν στην Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Κομοτηνής από το 2008 έως και το 2012. Έπειτα από συστηματική και λεπτομερή ανασκόπηση του αρχείου των ασθενών που νοσηλεύτηκαν στην Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Κομοτηνής κατά τα έτη 2008-2012, επιλέχθησαν 377 ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών με διαγνωσμένη κατά την εισαγωγή οξεία βρογχιολίτιδα. Η διάγνωση της οξείας βρογχιολίτιδας στηρίχτηκε κυρίως σε κλινικά συμπτώματα και σημεία που εμφάνισαν οι ασθενείς κατά την προσέλευση τους στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών του Νοσοκομείου καθώς και στα εργαστηριακά ευρήματα αυτών κατά την εισαγωγή και πριν την έναρξη οποιασδήποτε θεραπευτικής αγωγής. Ο φάκελος νοσηλείας των ασθενών μελετήθηκε εκτενώς και για κάθε ασθενή κατεγράφησαν οι παρακάτω μεταβλητές: • Δημογραφικά Δεδομένα: φύλο, ηλικία, τόπος διαμονής, πληθυσμιακή ομάδα, εποχή του έτους, ιστορικό βρογχιολίτιδας, ενεργητική ανοσοποίηση έναντι πνευμονιοκόκκου, κάπνισμα μητέρας κατά την κύηση, μητρικός θηλασμός • Κλινικές Πληροφορίες: κλινικά σημεία και συμπτώματα κατά την εισαγωγή, ζωτικά σημεία κατά την εισαγωγή • Εργαστηριακά - Απεικονιστικά Ευρήματα: γενική αίματος (αιμοσφαιρίνη, απόλυτος αριθμός - τύπος λευκών αιμοσφαιρίων), ΤΚΕ, CRP, αέρια αίματος, ακτινογραφία θώρακος • Θεραπευτική Αγωγή: συνεχής χορήγηση οξυγόνου, χορήγηση βρογχοδιασταλτικών, αδρεναλίνης, κορτικοστεροειδών και αντιβιοτικής αγωγής • Ανταπόκριση στη θεραπεία: χρονικό διάστημα που χρειάστηκε για τη βελτίωση του ασθενούς • Διάρκεια νοσηλείας Στη συνέχεια, ανάλογα με τη βαρύτητα της οξείας βρογχιολίτιδας, όπως αυτή εκτιμήθηκε από το θεράποντα παιδίατρο κατά την εισαγωγή του ασθενούς στο Νοσοκομείο, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες: ήπια, μέτρια και βαριά βρογχιολίτιδα. Οι παράμετροι που χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της βαρύτητας της οξείας βρογχιολίτιδας φαίνονται στον Πίνακα Ταξινόμησης της Βαρύτητας της Οξείας Βρογχιολίτιδας(7) (Πίνακας 1), στον οποίο στηρίχτηκε η παρούσα μελέτη, και περιλαμβάνουν την αναπνευστική συχνότητα, την ύπαρξη αναπνευστικής δυσχέρειας, τα ακροαστικά ευρήματα, την καρδιακή συχνότητα, τη γενική κλινική κατάσταση του παιδιού, την ικανότητα λήψης υγρών και τον SPO2. Σε κάθε ομάδα ασθενών, μελετήθηκε εκτός από την κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματα, η ενδονοσοκομειακή θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς καθώς και η έκβαση της νόσου. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μια δευτερεύουσα ανάλυση, κατά την οποία οι ασθενείς χωρίστηκαν και πάλι σε τρεις ομάδες, ανάλογα με την ηλικία τους: 1-6 μηνών, 6-12 μηνών και 12-24 μηνών. Σε κάθε ομάδα ασθενών, μελετήθηκε η θεραπευτική αντιμετώπιση και κυρίως η χρήση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων και αδρεναλίνης.

310

Πίνακας 1: Πίνακας Ταξινόμησης της Βαρύτητας της Οξείας Βρογχιολίτιδας Ήπια

Μέτρια

Βαριά

Αναπνευστική Συχνότητα

Φυσιολογική

Αυξημένη (>60 έως 70/λεπτό)

Ιδιαίτερα αυξημένη (>70/λεπτό)

Αναπνευστική Δυσχέρεια

Όχι

Ήπια χρήση επικουρικών μυών

Έντονη χρήση επικουρικών μυών Αναπέταση ρινικών πτερυγίων Γογγυσμός Άπνοια

±

Τρίζοντες ή/και συρίττοντες

Τρίζοντες ή/και συρίττοντες Μειωμένη είσοδος αέρα Σιγή

Φυσιολογική

Αυξημένη

Ιδιαίτερα αυξημένη

Γενική Κατάσταση

Καλή

Επηρεασμένη

Εφίδρωση Ευερεθιστότητα Κυάνωση Τοξική εικόνα

Λήψη Υγρών

Καλή

50-75% της ημερήσιας ποσότητας

Αδυναμία λήψης υγρών (<50% της ημερήσιας ποσότητας) Αφυδάτωση

SPO2

>94%

92-94%

≤92%

Ακροαστικά Ευρήματα

Καρδιακή Συχνότητα

Στατιστική Ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων της παρούσας μελέτης πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του Προγράμματος Στατιστικής Ανάλυσης IBM SPSS Statistics (Version 20). Αρχικά, όλες οι αριθμητικές μεταβλητές μετατράπηκαν σε κατηγορικές με τη δημιουργία διακριτών ομάδων, έτσι ώστε να χρησιμοποιηθεί η ίδια στατιστική ανάλυση για όλες τις μεταβλητές των δεδομένων. Στη συνέχεια, υπολογίστηκε για κάθε μεταβλητή η συχνότητα εμφάνισης (frequency) και η σχετική συχνότητα εμφάνισης(relative frequency) της εκάστοτε ομάδας. Στην πορεία, έγινε συσχέτιση ανάμεσα στις τρεις ομάδες βαρύτητας της οξείας βρογχιολίτιδας (ήπια, μέτρια, βαριά) και όλες τις κατηγορικές μεταβλητές της μελέτης, χρησιμοποιώντας το χ2 test (Chi-squared test). Κατά τη δευτερεύουσα ανάλυση, έγινε συσχέτιση μεταξύ των τριών ηλικιακών ομάδων (1-6, 6-12 και 12-24 μηνών) και των κατηγορικών μεταβλητών που αφορούσαν τη θεραπεία, και κυρίως τη χρήση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων και αδρεναλίνης, χρησιμοποιώντας και πάλι το χ2 test (Chi-squared test). Στατιστικά σημαντικά θεωρήθηκαν τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης στα οποία το p< 0,05.

Αποτελέσματα Στο σύνολο των 377 ασθενών που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη, το 65% ήταν αγόρια και το 35% κορίτσια. Το 44% ανήκαν σε οικογένειες χαμηλού βιοτικού επιπέδου (αθίγγανοι), με την πληθυσμιακή αυτή ομάδα να αντιπροσωπεύει μικρό ποσοστό στο σύνολο του πληθυσμού. Τα περισσότερα νοσηλευθέντα παιδιά (65%)

311

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

προήλθαν από την πόλη και μόνο το 2% ανήκε σε ορεσίβιους πληθυσμούς. Το 40% των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 6 μηνών, το 30% 6-12 μηνών και το υπόλοιπο 30% > 1 έτους (Διάγραμμα 1). Το μεγαλύτερο ποσοστό (42%) των νοσηλειών παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του χειμώνα ενώ μόλις το 10% και 11% κατά τη διάρκεια του φθινοπώρου και της θερινής περιόδου αντίστοιχα. Στο σύνολο των ασθενών το 30% παρουσίασε βαριά κλινική εικόνα κατά την εισαγωγή στο Νοσοκομείο, το 40% ήπια και ένα υπόλοιπο 30% μέτρια (Διάγραμμα 2). Η πλειονότητα των ασθενών (63%) δεν ήταν εμβολιασμένη έναντι του πνευμονιόκοκκου. Τέλος, το 59% των βρεφών ήταν θηλάζοντα και το 52% των μητέρων ήταν καπνίστριες.

Διάγραμμα 1: Δημογραφικά Δεδομένα Ασθενών

υψηλό

Βιοτικό επίπεδο

μέτριο χαμηλό

ορεινή περιοχή αγροτική περιοχή

Τόπος Διαμονής

ημιαστική περιοχή

αστική περιοχή

12 -24 μηνών

Ηλικιακές ομάδες

6-12 μηνών 1-6 μηνών

10

0

20

30

40

50

60

Διάγραμμα 2: Ποσοστό ασθενών με ήπια, μέτρια και βαριά βρογχιολίτιδα

Βαριά Ηπια

Βαριά

Μέτρια

Μέτρια

Ηπια

0

312

5

10

15

20

25

30

35

40

70

Σε όλες τις ομάδες βαρύτητας της οξείας βρογχιολίτιδας, τα αγόρια ήταν περισσότερα από τα κορίτσια (61%, 68% και 67% των ασθενών με ήπια, μέτρια και βαριά βρογχιολίτιδα αντίστοιχα). Από τους ασθενείς με βαριά και μέτρια βρογχιολίτιδα, το 42% και το 43% αντίστοιχα ανήκε στην ηλικιακή ομάδα των 1 - 6 μηνών (Διάγραμμα 3), ενώ από το σύνολο των παιδιών >1 έτους το 48% νοσηλεύτηκε με ήπια βρογχιολίτιδα.

Διάγραμμα 3: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με την ηλικία των ασθενών 100% 90% 1-6 μην ών

80%

6-12 μην ών

12-24 μην ών

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Ηπια

Μέτρια

Βαριά

Τα περισσότερα παιδιά με μέτριας βαρύτητας κλινική εικόνα (53%) προήλθαν από οικογένειες με μέτριο επίπεδο διαβίωσης. Από τα παιδιά με βαριά βρογχιολίτιδα το 55% είχε χαμηλό επίπεδο διαβίωσης (Διάγραμμα 4).

Διάγραμμα 4: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με το επίπεδο διαβίωσης των ασθενών 60

ΥΨΗΛΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΔΙΑΒΙΩΣΗΣ

ΜΕΤΡΙΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΔΙΑΒΙΩΣΗΣ

ΧΑΜΗΛΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΔΙΑΒΙΩΣΗΣ

50

40

30

20

10

0 Ηπια

Μέτρια

Βαριά

313

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

Και στις τρεις ομάδες βαρύτητας της οξείας βρογχιολίτιδας, το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών δεν είχε ιστορικό βρογχιολίτιδας (62%, 52% και 56% των ασθενών με ήπια, μέτρια και βαριά βρογχιολίτιδα αντίστοιχα). Από τα παιδιά που προσεκομίσθησαν στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών με SPO2 <92%, το 83% παρουσίασε βαριά κλινική εικόνα, ενώ με SPO2 >96% ήταν το 65% των παιδιών με ήπια βρογχιολίτιδα (Διάγραμμα 5).

Διάγραμμα 5: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τον SPO2 κατά την προσέλευση και εισαγωγή των ασθενών στο Νοσοκομείο

90 80

Ηπια

Μέτρια

Βαριά

70 60 50 40 30 20 10 0 < 92%

92-96%

> 96%

Οι ασθενείς με βαριά βρογχιολίτιδα σε ποσοστό 70% παρουσίασαν αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων τους. Το ίδιο παρατηρήθηκε και στους ασθενείς με ήπια (64%) και μέτρια (73%) κλινική εικόνα. Με φυσιολογικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων ελέγχθηκε το 29% των παιδιών κατά την εισαγωγή τους στο Νοσοκομείο (Διάγραμμα 6).

Διάγραμμα 6: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τον απόλυτο αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων κατά την προσέλευση και εισαγωγή του ασθενούς στο Νοσοκομείο 80

< 4500/κχ

4500 - 10500/κχ

> 10500/κχ

70 60 50 40 30 20 10

314

0 Ηπια

Μέτρια

Βαριά

Η CRP στο 65% των ασθενών ήταν αρνητική κατά την εισαγωγή. Ωστόσο, θετική CRP είχε το 33% των παιδιών με βαριά και το 41% των ασθενών με μέτρια βρογχιολίτιδα (Διάγραμμα 7).

Διάγραμμα 7: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη CRP κατά την προσέλευση και εισαγωγή του ασθενούς στο Νοσοκομείο

80 CRP (+)

CRP (-)

70 60 50 40 30 20 10 0 Ηπια

Μέτρια

Βαριά

Σε συνεχή χορήγηση Ο2 υποβλήθηκε το 79% των βαρέως πάσχοντων, ενώ στους ασθενείς με ήπια βρογχιολίτιδα, το 94% δε χρειάστηκε συνεχή χορήγηση Ο2 κατά την παραμονή στο Νοσοκομείο (Διάγραμμα 8).

Διάγραμμα 8: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη συνεχή χορήγηση Ο2 κατά τη νοσηλεία των

ασθενών

ΧΟΡΗΓΗΣΗ Ο2

ΜΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Ο2

Βαριά

Μέτρια

Ηπια

0

20

40

60

80

100

315

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

Στις περισσότερες περιπτώσεις παιδιών που νοσηλεύτηκαν με βαριά βρογχιολίτιδα (93%) χρησιμοποιήθηκαν εισπνοές με β2-διεγέρτη. Το ίδιο παρατηρήθηκε και στους ασθενείς με ήπια (80%) και μέτρια (91%) βρογχιολίτιδα (Διάγραμμα 9). Όσον αφορά την ηλικία των ασθενών, οι εισπνεόμενοι β2-διεγέρτες χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της οξείας βρογχιολίτιδας σε παιδιά >6 μηνών και κυρίως σε παιδιά >1 έτους (Διάγραμμα 10).

Διάγραμμα 9: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη χορήγηση ή μη εισπνεόμενων β2-διεγερτών κατά τη νοσηλεία των ασθενών 90 80

Ηπια

Μέτρια

Βαριά

70 60 50 40 30 20 10 0 < 92%

92-96%

> 96%

Διάγραμμα 10: Συσχέτιση της ηλικίας των ασθενών με τη χορήγηση ή μη εισπνεόμενων β2-διεγερτών κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους 100

ΧΟΡΗΓΗΣΗ Β2 ΔΙΕΓΕΡΤΗ

ΜΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Β2 ΔΙΕΓΕΡΤΗ

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1-6 μηνών

316

6-12 μηνών

12-24 μηνών

Η χορήγηση εισπνεόμενης αδρεναλίνης και στις τρεις ομάδες βαρύτητας της οξείας βρογχιολίτιδας κυμάνθηκε στα ίδια περίπου επίπεδα (29%, 36% και 35% των ασθενών με ήπια, μέτρια και βαριά νόσο αντίστοιχα) (Διάγραμμα 11). Λαμβάνοντας και πάλι υπόψη την ηλικία των ασθενών, οι εισπνοές αδρεναλίνης χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της βρογχιολίτιδας κυρίως σε βρέφη <6 μηνών (60%) (Διάγραμμα 12).

Διάγραμμα 11: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη χορήγηση ή μη εισπνεόμενης αδρεναλίνης κατά τη νοσηλεία των ασθενών ΗΠΙΑ

ΜΕΤΡΙΑ

ΒΑΡΙΑ

ΜΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΗΣ ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗΣ

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΗΣ ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗΣ 0

10

20

30

40

50

Διάγραμμα 12: Συσχέτιση της ηλικίας των ασθενών με τη χορήγηση ή μη εισπνεόμενης αδρεναλίνης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους

ΜΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΗΣ ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗΣ

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΗΣ ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗΣ

0

10

1-6 μηνών

20

30

6-12 μηνών

40

50

60

12-24 μηνών

317

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

Κορτικοστεροειδή χρησιμοποιήθηκαν στο 39% των νοσηλευθέντων παιδιών με βρογχιολίτιδα κατά τις πρώτες ημέρες νοσηλείας τους. Ενδοφλέβια κορτιζόνη χορηγήθηκε στο 81% των ασθενών που νοσηλεύτηκαν με βαριά βρογχιολίτιδα, ενώ εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιήθηκαν κυρίως στις ηπιότερες μορφές της νόσου (9% και 11% των παιδιών με ήπια και μέτρια βρογχιολίτιδα αντίστοιχα). Σε ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με ήπια βρογχιολίτιδα (78%) δε χρησιμοποιήθηκαν καθόλου κορτικοστεροειδή (Διάγραμμα 13).

Διάγραμμα 13: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη νοσηλεία

των ασθενών

90 per os

80

i.v.

inh

no

70 60 50 40 30 20 10 0 Ηπια

Μέτρια

Βαριά

Από τους ασθενείς με βαριά βρογχιολίτιδα, το μεγαλύτερο ποσοστό (90%) έλαβε αντιβιοτική αγωγή κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους (Διάγραμμα 14).

Διάγραμμα 14: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη χορήγηση ή μη αντιβιοτικής αγωγής κατά τη νοσηλεία των ασθενών ΧΩΡΙΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

ΜΕ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Βαριά

Μέτρια

Ηπια

318

0

20

40

60

80

100

Από τα παιδιά με βαριά βρογχιολίτιδα, το 45% παρουσίασε ταχεία βελτίωση ενώ το 55% άργησε να ανταποκριθεί στην εκάστοτε θεραπεία. Από τα παιδιά με ήπια βρογχιολίτιδα, το μεγαλύτερο ποσοστό (66%) βελτιώθηκε σε λιγότερο από 48 ώρες κατά την παραμονή του στο Νοσοκομείο (Διάγραμμα 15). Στη θεραπεία ανταποκρίθηκαν πιο γρήγορα (< 48 ώρες) οι ασθενείς με ήπια βρογχιολίτιδα (52%) (Διάγραμμα 16).

Διάγραμμα 15: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με την ανταπόκριση στη θεραπεία 70 < 48h

> 48h

60 50 40 30 20 10 0 Ηπια

Μέτρια

Βαριά

Διάγραμμα 16: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με την ανταπόκριση στη θεραπεία 60 Ηπια

50

Μέτρια

Βαριά

40

30

20

10

0 < 48h

> 48h

319

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

Επιδείνωση της νόσου παρουσίασε το 40% των ασθενών με ήπια και το 20% με μέτρια βρογχιολίτιδα. Στο σύνολο των νοσηλευθέντων παιδιών, το 44% χρειάστηκε νοσηλεία 5 ημέρες, εκ των οποίων το 46% παρουσίασε βαριά νόσο. Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με ήπια και μέτρια βρογχιολίτιδα (50% και 48% αντίστοιχα) νοσηλεύτηκε για περίπου 3-5 ημέρες, ενώ οι περισσότεροι ασθενείς με βαριά βρογχιολίτιδα (67%) χρειάστηκε να νοσηλευτούν για περισσότερο από 5 ημέρες (Διάγραμμα 17).

Διάγραμμα 17: Συσχέτιση της βαρύτητας της βρογχιολίτιδας με τη διάρκεια νοσηλείας των ασθενών < 3 ημέρες

3-5 ημέρες

> 5 ημέρες

Βαριά

Μέτρια

Ηπια

Σύνολο 0

10

20

30

40

50

60

70

Συζήτηση Όπως αναφέρθηκε και στην εισαγωγή, η οξεία βρογχιολίτιδα αποτελεί μία από τις συχνότερες ιογενείς λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, με συχνότερο αίτιο τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) ενώ άλλα σημαντικά αίτια αποτελούν ο αδενοϊός, ο ιός της ινφλουέντσας και της παραϊνφλουέντσας και οι ρινοϊοί(1-3). Όσον αφορά τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), σύμφωνα με αρκετά επιδημιολογικά στοιχεία, όλα τα παιδιά μέχρι την ηλικία των 2 ετών θα μολυνθούν έστω και μια φορά από τον RSV, ενώ σχεδόν τα μισά από αυτά θα αναπτύξουν δυο RSV λοιμώξεις(1). Από τα παιδιά που θα μολυνθούν από τον RSV, εκτιμάται ότι το 40% θα αναπτύξει λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος(1,8). Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, η νόσος προσβάλλει κυρίως παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών και ιδιαίτερα βρέφη <1 έτους(2,4). Tα παραπάνω ευρήματα συμφωνούν με τα αποτελέσματα της παρούσης αναδρομικής μελέτης κατά την οποία διαπιστώθηκε ότι το 70% των παιδιών που νοσηλεύτηκαν με οξεία βρογχιολίτιδα ήταν <1 έτους. Η οξεία βρογχιολίτιδα προσβάλλει ως επί το πλείστον τα άρρενα βρέφη και νήπια(4), γεγονός το οποίο φάνηκε και στη μελέτη μας, με τα αγόρια να αποτελούν το 65% του συνόλου των παιδιών με οξεία βρογχιολίτιδα και το κορίτσια το υπόλοιπο 35%. Λαμβάνοντας υπόψη αρκετές επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρούμε ότι η

320

νόσος παρουσιάζει εποχιακή κατανομή ιδιαίτερα κατά τους χειμερινούς μήνες του έτους(1,4), πράγμα το οποίο παρατηρήθηκε και στην παρούσα μελέτη, με το 42% των νοσηλειών να έχουν σημειωθεί κατά τη διάρκεια του χειμώνα. Επιπρόσθετα, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι το 52% των μητέρων των παιδιών που νοσηλεύτηκαν με οξεία βρογχιολίτιδα ήταν συστηματικές καπνίστριες. Στα πλαίσια της αναδρομικής μελέτης της Carroll και συν, διαπιστώθηκε ότι βρέφη των οποίων οι μητέρες είναι καπνίστριες εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης οξείας βρογχιολίτιδας κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της ζωής τους σε σύγκριση με βρέφη των οποίων οι μητέρες δεν είναι καπνίστριες (adjusted HR: 1.14; 95% CI: 1.10–1.18) (9). Σύμφωνα με την ίδια μελέτη, το 33,4% των παιδιών με οξεία βρογχιολίτιδα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της ζωής τους προέρχονταν από μητέρες καπνίστριες(9). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης του Bradley και συν, το 25% των μητέρων των παιδιών που νόσησαν από οξεία βρογχιολίτιδα κάπνιζαν κατά τη διάρκεια της κύησης, το 28% των μητέρων συνέχιζαν να καπνίζουν συστηματικά και το 40% των παιδιών με οξεία βρογχιολίτιδα ήταν εκτεθειμένα στο παθητικό κάπνισμα και από τους δυο γονείς ή άλλους συγγενείς μέσα στο σπίτι(10). Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι το υψηλό ποσοστό των μητέρων – καπνιστριών στο οποίο κατέληξε η μελέτη μας ενδεχομένως να οφείλεται στο γεγονός ότι ένα μεγάλο ποσοστό των νοσηλευθέντων ασθενών (44%) με οξεία βρογχιολίτιδα προέρχονταν από χαμηλού βιοτικού και μορφωτικού επιπέδου οικογένειες. Είναι γνωστό από τη διεθνή βιβλιογραφία ότι η θεραπευτική αντιμετώπιση της οξείας βρογχιολίτιδας εξαρτάται κυρίως από τη βαρύτητα της νόσου(1,5). Έτσι, παιδιά με ήπια νόσο μπορούν να αντιμετωπιστούν σε εξωτερική βάση, παρακολουθώντας στενά την εξέλιξη της κλινικής εικόνας και την αναπνευστική λειτουργία του ασθενούς και εξασφαλίζοντας την επαρκή ενυδάτωση και θρέψη του, προλαμβάνοντας με τον τρόπο αυτό τον κίνδυνο εμφάνισης αναπνευστικής δυσχέρειας και επικείμενης καρδιοαναπνευστικής ανεπάρκειας, την ανάγκη συνεχούς χορήγησης οξυγόνου και τον κίνδυνο εμφάνισης οποιασδήποτε βακτηριακής λοίμωξης του αναπνευστικού συστήματος(1). Αντιθέτως, παιδιά με μέτρια έως βαριά βρογχιολίτιδα θα πρέπει να εισάγονται στο Νοσοκομείο για περαιτέρω άμεση και συστηματική αντιμετώπιση και παρακολούθηση του ασθενούς, της οποίας ακρογωνιαίος λίθος αποτελεί η συνεχής χορήγηση οξυγόνου(1). Στα ίδια συμπεράσματα κατέληξε και η παρούσα μελέτη, σύμφωνα με την οποία ένα αρκετά μεγάλο ποσοστό ασθενών με βαριά βρογχιολίτιδα (79%) υποβλήθηκε σε συνεχή χορήγηση οξυγόνου κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του ενώ η πλειονότητα των ασθενών με ήπια βρογχιολίτιδα (94%) δε χρειάστηκε να υποβληθεί σε αυτήν. Όσον αφορά τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της οξείας βρογχιολίτιδας, μια κατηγορία φαρμάκων που έχει χρησιμοποιηθεί κατά κόρον είναι τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά, εξαιτίας κυρίως της ομοιότητας της κλινικής εικόνας της οξείας βρογχιολίτιδας με αυτή της ασθματικής παρόξυνσης(1,3,5). Ένας μεγάλος αριθμός κλινικών μελετών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά δε προσφέρουν κανένα όφελος στη θεραπεία της οξείας βρογχιολίτιδας(1,3,11). Ωστόσο, οι κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Παιδιατρικής Εταιρίας συστήνουν τη δοκιμαστική χρήση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών σε ασθενείς με οξεία βρογχιολίτιδα και συνιστούν την συνέχιση ή τη διακοπή αυτών ανάλογα με την εξέλιξη της κλινικής εικόνας του ασθενούς(1,3,8,11). Στη μελέτη μας, τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά (β2-διεγέρτες και αδρεναλίνη) χρησιμοποιήθηκαν στο ίδιο περίπου ποσοστό και στις τρεις ομάδες βαρύτητας της νόσου. Συγκρίνοντας τους εισπνεόμενους β2-διεγέρτες με την εισπνεόμενη αδρεναλίνη, πλήθος μελετών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η εισπνεόμενη αδρεναλίνη είναι πιο αποτελεσματική από τους εισπνεόμενους β2-διεγερτες όσον αφορά τη συνολική βελτίωση της κλινικής εικόνας του ασθενούς, και για το λόγο αυτό θα πρέπει να προτιμάται κατά τη δοκιμαστική χορήγηση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων σε ασθενείς

321

Αξιολόγηση θεραπευτικής αντιμετώπισης ανάλογα με τη βαρύτητα της βρογχιολίτιδας

με οξεία βρογχιολίτιδα(1). Επειδή όμως η εισπνεόμενη αδρεναλίνη δε μπορεί να χορηγηθεί στο σπίτι παρά μόνο σε νοσοκομειακό περιβάλλον, οι εισπνεόμενοι β2διεγέρτες αποτελούν μια πιο κατάλληλη επιλογή για εξωνοσοκομειακή χρήση(1). Στη μελέτη μας, οι εισπνεόμενοι β2-διεγέρτες χρησιμοποιήθηκαν κυρίως σε βρέφη και παιδιά >6 μηνών ενώ η εισπνεόμενη αδρεναλίνη χρησιμοποιήθηκε κυρίως σε βρέφη <6 μηνών. Μια άλλη κατηγορία φαρμάκων που έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της οξείας βρογχιολίτιδας είναι τα κορτικοστεροειδή. Σύμφωνα με τον Wright και συν, τα κορτικοστεροειδή μειώνοντας τη φλεγμονώδη απάντηση των κατώτερων αεραγωγών έναντι των ιογενών λοιμώξεων θα μπορούσαν θεωρητικά να ωφελήσουν τους ασθενείς με οξεία βρογχιολίτιδα(1,3). Αυτός είναι και ο λόγος που η κατηγορία αυτή φαρμάκων έχει κατά κόρον συνταγογραφηθεί από Παιδιάτρους(1,3,8). Ωστόσο, σύμφωνα με αρκετές μελέτες και μετά-αναλύσεις, τα κορτικοστεροειδή, είτε αυτά χορηγούνται συστηματικά είτε εισπνεόμενα, έχει αποδειχθεί ότι δεν προσφέρουν κανένα όφελος τόσο στην οξεία νόσο όσο και στη μακροπρόθεσμη πορεία αυτής(1,2,11-12). Παρολ’αυτά, η διεθνής βιβλιογραφία συστήνει ότι η δοκιμαστική χορήγηση κορτικοστεροειδών θα ήταν χρήσιμη σε επιλεγμένους ασθενείς, ιδιαιτέρα σε ασθενείς με οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό ατόπικης προδιάθεσης(1,3,13). Σε αυτές τις παρατηρήσεις στηρίχθηκε η θεραπευτική αντιμετώπιση της οξείας βρογχιολίτιδας με κορτικοστεροειδή στη μελέτη μας. Έτσι, τα κορτικοστεροειδή, και ιδιαίτερα τα συστηματικά κορτικοστεροειδή, χρησιμοποιήθηκαν ως επί το πλείστον σε ασθενείς με βαριά βρογχιολίτιδα και ιδιαίτερα στους ασθενείς εκείνους με θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας (βρογχικό άσθμα ή άλλη ατοπική νόσο των γονέων) και αυξημένη πιθανότητα ατοπικής προδιάθεσης (έκζεμα-ατοπική δερματίτιδα βρέφους). Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, η χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής δε συστήνεται στη θεραπεία της οξείας βρογχιολίτιδας, παρά μόνο σε περιπτώσεις συνυπάρχουσας βακτηριακής λοίμωξης(1,3,11,14). Ωστόσο, σύμφωνα με δυο κλινικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν την τελευταία δεκαετία, φάνηκε ότι τα αντιβιοτικά έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των μη επιπλεγμένων βρογχιολιτιδών, σε ποσοστό που κυμαίνεται από 34% έως 99% (15,16). Στη μελέτη μας, η πλειονότητα (90%) των ασθενών με βαριά βρογχιολίτιδα έλαβε αντιβιοτική αγωγή κατά τη νοσηλεία του. Η απόφαση για τη χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής στηρίχθηκε στο ατομικό ιστορικό του ασθενούς (π.χ. προωρότητα, συνυπάρχουσα συγγενής καρδιοπάθεια, ανοσοανεπάρκεια, χρόνια αναπνευστική νόσος), στην κλινική εικόνα (εμφάνιση νέων συμπτωμάτων και σημείων που συνηγορούσαν υπέρ δευτερεύουσας βακτηριακής λοίμωξης ή επιδείνωση των ήδη υπαρχόντων συμπτωμάτων και σημείων), τον εργαστηριακό έλεγχο (αυξημένος απόλυτος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και ιδιαίτερα των πολυμορφοπύρηνων, αυξημένοι δείκτες φλεγμονής) και τα απεικονιστικά ευρήματα (ακτινολογικά ευρήματα που συνηγορούσαν υπέρ βακτηριακής λοίμωξης, θετικές καλλιέργειες αίματος ή ούρων). Συνοψίζοντας, η οξεία βρογχιολίτιδα αποτελεί μια συχνή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος που προσβάλλει βρέφη και μικρά παιδιά, ιδιαίτερα αυτά που ανήκουν σε οικογένειες χαμηλού βιοτικού επιπέδου. Η βαρύτητα με την οποία εκδηλώνεται η νόσος επηρεάζεται από την ηλικία του βρέφους και το βιοτικό επίπεδο, ενώ ένας ευαίσθητος δείκτης βαρύτητας της νόσου είναι o SPO2. Φάνηκε επίσης ότι οι δείκτες φλεγμονής δεν επηρεάζονται από τη βαρύτητα. Όσον αφορά τη θεραπεία της οξείας βρογχιολίτιδας, αυτή εξαρτάται κυρίως από την ηλικία του ασθενούς και τη βαρύτητα της νόσου. Οι μικρές ηλικίες ανταποκρίνονται καλύτερα στις εισπνοές αδρεναλίνης, ενώ η συστηματική χορήγηση κορτιζόνης σε βαριές μορφές συμβάλλει στην ταχεία ανάρρωση του ασθενούς. Τέλος, η έγκαιρη εισαγωγή στο νοσοκομείο και η άμεση και συστηματική αντιμετώπιση εξασφαλίζει γρήγορη βελτίωση.

322

Βιβλιογραφία 1. Wright M, Mullett CJ, Piedimonte G. Pharmacological management of acute bronchiolitis. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008;4(5): 895–903.

2. Zorc JJ, Hall CB. Bronchiolitis: Recent Evidence on Diagnosis and Management.

Pediatrics 2010;125:342-350.

3. Schuh S. Update on management of bronchiolitis. Current Opinion in Pediatrics 2011;23:110–114.

4. García CG, Bhore R, Soriano-Fallas A, Trost M, Chason R, Ramilo O et al. Risk Factors in Children Hospitalized With RSV Bronchiolitis Versus Non–RSV Bronchiolitis.

Pediatrics 2010;126:e1453.

5. Panitch HB. Respiratory syncytial virus bronchiolitis: supportive care and therapies designed to overcome airway obstruction. Pediatr Infect Dis J 2003;22(2):S83–S88.

6. Da Dalt L, Bressan S, Martinolli F, Perilongo G, Baraldi E. Treatment of bronchiolitis: state of the art. Early Human Development 89S1 (2013) S31–S36.

7. Πρίφτης ΚΝ, Ανθρακόπουλος ΜΒ. Ελληνικές Ομοφωνίες για τη διάγνωση και αντιμετώπιση Ασθματικού Παροξυσμού, Οξείας Βρογχιολίτιδας, Οξείας Λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδας και τη χρήση των Συσκευών Χορήγησης Εισπνεόμενων Φαρμάκων. Ελληνική Παιδοπνευμονολογική Εταιρία. Αθήνα 2011.

8. AAP Subcommittee on the Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 2006;118:1774–1793.

9. Carroll ΚΝ, Gebretsadik T, Griffin MR, Dupont WD, Mitchel EF, Wu P et al. Maternal Asthma and Maternal Smoking Are Associated With Increased Risk of Bronchiolitis During Infancy. Pediatrics 2007;119:1104-1112.

10. Bradley JP, Bacharier LB, Bonfiglio J, Schechtman KB, Strunk R, Storch G et al.

Severity of Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis Is Affected by Cigarette Smoke Exposure and Atopy. Pediatrics 2005;115:e7.

11. Eber Ε. Treatment of Acute Viral Bronchiolitis. The Open Microbiology Journal 2011;5(Suppl 2-M6):159-164.

12. 12.de Benedictis FM, Bush A. Corticosteroids in Respiratory Diseases in Children.

Am J Respir Crit Care Med 2012;185(1);12–23.

13. Garrison MM, Christakis DA, Harvey E, Cummings P, Davis RL. Systemic Corticosteroids in Infant Bronchiolitis: A Meta-analysis. Pediatrics 2000;105:e44.

14. Mitchell Ι. Treatment of RSV bronchiolitis: drugs, antibiotics. Paediatric Respiratory Reviews 2009;10 (Suppl 1):14-15.

15. Kabir ML, Haq N, Hoque M, Ahmed F, Amin R, Hossain A et al. Evaluation of hospitalized infants and young children with bronchiolitis – a multi centre study. Mymensingh Med J 2003;12:128–133.

16. Vogel AM, Lennon DR, Harding JE, Pinnock RE, Graham DA, Grimwood K et al.

Variations in bronchiolitis management between five New Zealand hospitals: can we do better?. J Paediatr Child Health 2003;39:40–45.

323

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους Άρτεμις Τσίτσικα1*, Μαρί Τζανικιάν1, Ελένη Τζαβέλα1, Bασιλική Δημητρακοπούλου1, Ουρανία Tσουρίδη1, S. Wójcik2, K. Makaruk2, CharaTzavara1, the EU NET ADB Consortium, D. Greydanus3, C. Richardson4

Περίληψη Άρτεμις Τσίτσικα* Μαρί Τζανικιάν Ελένη Τζαβέλα Bασιλική Δημητρακοπούλου Ουρανία Tσουρίδη CharaTzavara Μονάδα Εφηβικής Υγείας (Μ.Ε.Υ), Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Π.&Α. Κυριακού”, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ιατρική Σχολή S. Wójcik K. Makaruk Nobody’s Children Foundation (NCF), Poland, D. Greydanus Department of Pediatrics, Western Michigan University School of Medicine, USA C. Richardson Πάντειο Πανεπιστήμιο Κοινωνικών και Πολιτικών Επιστημών, Αθήνα the EU NET ADB Consortium

Εισαγωγή: Ο διαδικτυακός εκφοβισμός και η θυματοποίηση αποτελούν σύγχρονα φαινόμενα που θεωρoύνται επικίνδυνα για την ψυχοκοινωνική υγεία των εφήβων. Ο στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει τον επιπολασμό του διαδικτυακού εκφοβισμού, καθώς και των συναισθηματικών - συμπεριφορικών προβλημάτων που σχετίζονται με αυτόν σε εφήβους επτά Ευρωπαϊκών χωρών. Υλικό και Μέθοδος: Εφαρμόστηκε συγχρονική μελέτη σε εφήβους 14-17 ετών σχολικού πληθυσμού (N=13,284, Κ/Α: 7000/6284, μέση ηλικία: 15.8 ± 0.7), σε αντιπροσωπευτικό δείγματων χωρών που συμμετείχαν (Ελλάδα, Ισπανία, Πολωνία, Γερμανία, Ρουμανία, Ολλανδία και Ισλανδία). Χορηγήθηκαν αυτό-αναφερόμενα ανώνυμα ερωτηματολόγια, τα οποία περιλάμβαναν ερωτήσεις αναφορικά με το διαδικτυακό εκφοβισμό και κλίμακα εκτίμησης της ψυχοκοινωνικής κατάστασης (YSR). Αποτελέσματα: 21.9% του συνολικού δείγματος των εφήβων αναφέρει ότι έχει δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό στους τελευταίους 12 μήνες. Στα κορίτσια αναφέρθηκαν μεγαλύτερα ποσοστά διαδικτυακού εκφοβισμού σε σχέση με τα αγόρια (24.1% έναντι 21.9%) όπως και στις μεγαλύτερες ηλικίες συγκριτικά με τους νεότερους σε ηλικία εφήβους (24.2% έναντι 20.5%). Το ποσοστό επιπολασμού των εφήβων που είχαν δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο ήταν υψηλότερο στη Ρουμανία και στην Ελλάδα (37.3% και 26.8%) και χαμηλότερο σε Ισπανία και Ισλανδία (13.3% και 13.5%). Επιπλέον, 53.5% από τους εφήβους που υπήρξαν θύμα αναφέρουν ότι επηρεάστηκαν αρνητικά αρκετά ή πολύ από το διαδικτυακό εκφοβισμό. Ο διαδικτυακός εκφοβισμός συσχετίστηκε σημαντικά με συνοδά συναισθηματικά προβλήματα και προβλήματα συμπεριφοράς. Συμπεράσματα: Συνοψίζοντας, ο διαδικτυακός εκφοβισμός αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα που αφορά περισσότερους από έναν στους πέντε Ευρωπαίους εφήβους που συμμετείχαν στην έρευνα. Η αντιμετώπιση του φαινομένου αποτελεί ανάγκη και απαιτείται πολιτικός σχεδιασμός που να στοχεύει στην πρόληψη του.

Λέξεις - κλειδιά: διαδικτυακός εκφοβισμός, εφηβεία, συναισθηματικά προβλήματα, προβλήματα συμπεριφοράς

Cyberbullying among adolescents in seven european countries: a cross-sectional study Artemis Tsitsika1*, Mari Janikian1, Eleni Tzavela1, Vasiliki Dimitrakopoulou1, Ourania Tsouridi1, S. Wójcik2, K. Makaruk2, Chara Tzavara1, the EU NET ADB Consortium, D. Greydanus3, C. Richardson4

Abstract Background: Cyberbullying and victimization are important adolescent health issues. The study aimed to investigate the prevalence of cyberbullying and associated emotional and behavioral problems among adolescents in seven European countries.

Methods: A cross-sectional school-based study (N=13,284; F/M: 7000/6284; mean

324

age 15.8±0.7) of 14-17 year-old adolescents was conducted in the representative sample of the participating countries (Spain, Poland, Germany, the Netherlands, Romania, Iceland and Greece). The self-completed anonymous questionnaire included questions on cyberbullying and the Youth Self Report.

Results: In total,21.9% of adolescents reported cyberbullying in the past 12 months.

Cyberbullying reports were higher among girls than boys (24.1% vs. 21.9%), and among the older adolescents compared to the younger ones (24.2% vs. 20.5%). The prevalence rate of the adolescents that had been bullied online was higher in Romania and Greece (37.3% and 26.8%) and lower in Spain and Iceland (13.3% and 13.5%).

The proportion of the adolescents who had been fairly or very upset by cyberbullying was 53.5% among adolescents who were victims. Cyberbullying was strongly associated with concurrent emotional and behavioral problems.

Conclusions: Overall,cyberbullying was found to be a problem of substantial extent, concerning more than one in five of the studied European adolescents. Action against cyberbullying is crucial while policy planning should be aimed at the prevention of the phenomenon.

Keywords: cyberbullying, adolescence, emotional/ behavioral problems Εισαγωγή Artemis Tsitsika1* Mari Janikian1 Eleni Tzavela1 Vasiliki Dimitrakopoulou1 Ourania Tsouridi1 Chara Tzavara1 Adolescent Health Unit (A.H.U.), Second University Department of Pediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine, Athens, Greece S. Wójcik2 K. Makaruk2 Nobody’s Children Foundation (NCF), Poland D. Greydanus3 Department of Pediatrics, Western Michigan University School of Medicine, USA C. Richardson4 Panteion University of Social and Political Sciences, Greece the EU NET ADB Consortium

Είναι γεγονός στη σημερινή εποχή ότι καθημερινές δραστηριότητες και συμπεριφορές των εφήβων μετατοπίζονται στο διαδικτυακό κόσμο. Δεν αποτελεί έκπληξη λοιπόν, ότι το αρνητικό φαινόμενο του “εκφοβισμού” στα σχολεία ή άλλα περιβάλλοντα των νέων, γνωστό και ως “bullying” σήμερα έχει μεταφερθεί και στο διαδίκτυο. Για την περιγραφή του φαινομένου αυτού δημιουργήθηκε ο όρος «διαδικτυακός εκφοβισμός» ή αλλιώς “cyberbullying”. Οι έρευνες αναφορικά με το διαδικτυακό εκφοβισμό, τις συνέπειες και τη σοβαρότητά του φαινομένου σπανίζουν και μόνο λίγες πληθυσμιακές μελέτες έχουν δημοσιευθεί [1,2]. Στο Δυτικό κόσμο, ο επιπολασμός των θυμάτων διαδικτυακού εκφοβισμού στους εφήβους ποικίλει από 9% έως 34% [3–7]. Σε πρόσφατη ερευνητική ανασκόπηση [8], οTokunaga κατέληξε στο συμπέρασμα ότι 20% με 40% των εφήβων έχουν δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό τουλάχιστον μια φορά στη ζωή τους και τα στοιχεία δείχνουν ότι ο αριθμός των θυμάτων στο διαδίκτυο αυξάνεται [5]. Οι ορισμοί, οι μετρήσεις και η μεθοδολογία ποικίλουν ευρέως σε όλες τις μελέτες και συμβάλλουν στις αντιφάσεις των ευρημάτων [9]. Ο Tokunaga επεξεργάστηκε μια μετα-σύνθεση ερευνών αναφορικά με το διαδικτυακό εκφοβισμό και τη θυματοποίηση, η οποία είχε ως στόχο να παρέχει έναν ολοκληρωμένο ορισμό του φαινομένου, εξετάζοντας τις υφιστάμενες συγκλίσεις και αποκλίσεις στη βιβλιογραφία. Κατά συνέπεια, διαμορφώθηκε ο παρακάτω ορισμός: “Διαδικτυακός εκφοβισμός είναι κάθε συμπεριφορά που συμβαίνει ηλεκτρονικά ή ψηφιακά από άτομα ή ομάδες, τα οποία επαναλαμβανόμενα στέλνουν εχθρικά ή επιθετικά μηνύματα, με πρόθεση να βλάψουν ή να προκαλέσουν δυσφορία στους άλλους” (σ. 278). Ο ορισμός αυτός περιλαμβάνει όλες τις πτυχές τις οποίες οι περισσότεροι ερευνητές θεωρούν βασικές για το φαινόμενο του διαδικτυακού εκφοβισμού. Πιο συγκεκριμένα, ο διαδικτυακός εκφοβισμός προσδιορίζεται από το μέσο που χρησιμοποιείται, εννοώντας διάφορες εφαρμογές του διαδικτύου όπωςe-mails, chatrooms, instantmessengers, κοινωνικά δίκτυα (socialnetworkingsites), γεγονός που αποτελεί τη βασική εννοιολογική διαφορά από τον “παραδοσιακό” εκφοβισμό. Επιπρόσθετα, οδιαδικτυακός εκφοβισμός χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενη και επίμονη εχθρική συμπεριφορά[8]. Κάποιοι ορισμοί περιλαμβάνουν επίσης, πτυχές μιας θεωρίας για την “ανισορροπία της εξουσίας” επισημαίνοντας ότι οι θύτες είναι πιο δυνατοί από τα θύματά τους [10,11], παρόλο που αυτή η οπτική

325

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους

Αλληλογραφία Τσίτσικα Άρτεμις Μεσογείων 24, ΤΚ. 11527, Γουδί Τηλ. : 2107710824, 213-2009806, 6944-763177 Fax: 210 7774383 e-mail: info@youth-health.gr Correspondence Artemis Tsitsika MD PhD 24 Mesogeion Avenue, Goudi 11527, Athens, Greece Tel: + 30 210 7710824, 213 009806, 6944 763177 Fax: + 30 210 7774383 e-mail: info@youth-health.gr

του διαδικτυακού εκφοβισμού είναι δύσκολο να καταμετρηθεί σε επιστημονικές μελέτες [12]. Ένα άλλο ζήτημα που συχνά συζητείται στο πλαίσιο του διαδικτυακού εκφοβισμού είναι η ανωνυμία του θύτη, αλλά αυτό είναι κάτι το οποίο δεν μπορεί να αντιμετωπίζεται ως χαρακτηριστικό γνώρισμα, καθώς ο διαδικτυακός θύτης ενδέχεται επίσης να είναι πολύ γνωστό πρόσωπο στο θύμα [13]. Οι ειδικές μορφές του εκφοβισμού στο διαδίκτυο μπορούν να ποικίλουν. Η επιθετικότητα μπορεί να είναι άμεση (π.χ. αποστολή προσβλητικών μηνυμάτων) ή έμμεση (π.χ. διαδίδοντας φήμες ή αποκλείοντας κάποιον από μια online ομάδα συνομηλίκων) [12]. Άλλες κατηγοριοποιήσεις μπορεί να περιλαμβάνουν γραπτή ή προφορική έναντι οπτικής παρενόχλησης (αποστέλλοντας ή κοινοποιώντας φωτογραφίες ή video). Μια άλλη ειδική μορφή διαδικτυακού εκφοβισμού είναι η προσποίηση κατά την οποία οι θύτες “κλέβουν την ταυτότητα” του θύματος και στέλνουν μηνύματα στο όνομά του ή καταστρέφουν το λογαριασμό του σε μια online υπηρεσία [13]. Ο διαδικτυακός εκφοβισμός και η θυματοποίηση είναι φαινόμενα που μπορούν να θεωρηθούν επικίνδυνα ή βλαβερά για την υγεία των εφήβων. Μελέτες αναφορικά με τη θυματοποίηση στο διαδίκτυο επισημαίνουν συσχέτιση με συνοδές ψυχοκοινωνικές δυσκολίες και παράγοντες επικινδυνότητας όπως άγχος, καταθλιπτική διάθεση, χρήση ουσιών, σχολική αποτυχία και προβλήματα συμπεριφοράς [5,14-20]. Ωστόσο, δεν είναι σαφές, εάν τα συμπτώματα αυτά αποτελούν αίτια ή επιπτώσεις του διαδικτυακού εκφοβισμού, καθώς η αιτιότητα ενδέχεται να είναι αμφίδρομη [21]. Εντούτοις, η ομάδα των θυμάτων θεωρείται περισσότερο βεβαρημένη από την άποψη της ψυχικής υγείας και των ψυχοκοινωνικών προβλημάτων [14]. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει την έκθεση των εφήβων στο διαδικτυακό εκφοβισμό σε επτά Ευρωπαϊκές χώρες. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να μελετήσει το ποσοστό των εφήβων που είχαν δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους και να αξιολογήσει το συναίσθημα “πρόκλησης βλάβης” εξαιτίας αυτού του εκφοβισμού στους εφήβους. Ο δεύτερος στόχος ήταν να εξετάσει πληθυσμιακές συσχετίσεις μεταξύ των εφήβων που είχαν υποστεί διαδικτυακό εκφοβισμό και συναισθηματικών προβλημάτων ή προβλημάτων συμπεριφοράς.

Υλικό και Μέθοδοι Συντομογραφίες YSR = YouthSelfReport,Κλίμακα Εκτίμησης της Ψυχοκοινωνικής Κατάστασης

326

Σχέδιο και πληθυσμός μελέτης Εφαρμόστηκε συγχρονική μελέτη σχολικού πληθυσμού σε επτά Ευρωπαϊκές χώρες, οι οποίες ήταν Ισπανία, Πολωνία, Γερμανία, Ολλανδία, Ρουμανία, Ισλαν-δία και Ελλάδα. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από τις αντίστοιχες Επιτροπές Δεοντολογίας των χωρών που συμμετείχαν. Επιπρόσθετα, ζητήθηκε γραπτή συναίνεση από τους γονείς ή κηδεμόνες των συμμετεχόντων που είχαν επιλεγεί προτού λάβουν μέρος στην μελέτη. Κάθε χώρα που συμμετείχε στην έρευνα σχεδίασε μια ομαδοποιημένη δειγματοληψία πληθυσμού ανά σχολική τάξη (Γ’ Γυμνασίου και Α’ Λυκείου) ως πρωτογενή μονάδα δειγματοληψίας. Πραγματοποιήθηκε δειγματοληψία σε 100 περίπου σχολικές τάξεις ανά χώρα και συγκεντρώθηκαν κατά προσέγγιση 2000 μαθητές σε καθεμία από τις επτά συμμετέχουσες χώρες. Η συλλογή των δεδομένων διεξήχθη την περίοδο μεταξύ Οκτωβρίου 2011 και Μαΐου 2012. Το πρωτόκολλο μεθοδολογίας της μελέτης ΕUNETADB έχειπεριγραφεί λεπτομερώς από την Τσίτσικα και συνεργάτες [22]. Όλοι οι μαθητές, οι οποίοι παρακολουθούσαν τις επιλεγμένες σχολικές τάξεις και ήταν παρόντες την ημέρα συλλογής των δεδομένων είχαν επιλεγεί να συμμετέχουν στη διαδικασία. Συνολικά, 85% των μαθητών που ήταν εγγεγραμμένοι στην τάξη συμμετείχαν στην έρευνα. Από τους 13.708 εφήβους που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 424 συμμετέχοντες (3.1%) εξαιρέθηκαν λόγω έλλειψης δεδομένων που αφορούσαν

την ηλικία, το φύλο ή ήταν εκτός του ηλικιακού φάσματος που είχε καθοριστεί. Αυτό οδήγησε σε ένα τελικό δείγμα 13.284 εφήβων (Κ/Α: 7000/6284, μέση ηλικία: 15.8 ± 0.7) που περιλαμβάνονται στις αναλύσεις. Αυτό-αναφερόμενα ανώνυμα ερωτηματολόγια χορηγήθηκαν στους συμμετέχοντες εφήβους και συμπληρώθηκαν στην τάξη κατά τη διάρκεια του σχολικού ωραρίου. Μετρήσεις Δημογραφικά στοιχεία. Αναφέρθηκαν το φύλο και η ακριβής ηλικία, όπως επίσης και το μορφωτικό επίπεδο των γονέων, προσμετρώντας το μεγαλύτερο επίπεδο που κατείχε οποιοσδήποτε από τους δύο γονείς. Διαδικτυακός εκφοβισμός. Οι έφηβοι απάντησαν σε ερωτήσεις αναφορικά με το διαδικτυακό εκφοβισμό/θυματοποίηση καθώς και για τον αρνητικό αντίκτυπο στον ψυχικό τους κόσμο τους τελευταίους 12 μήνες. Ο ίδιος ο όρος “διαδικτυακός εκφοβισμός” δεν χρησιμοποιήθηκε στην ερώτηση δεδομένου ότι δεν είναι απόλυτα κατανοητός από τους περισσότερους ερωτηθέντες, ενώ ο αντίστοιχος όρος μεταφρασμένος δεν υπάρχει καν σε ορισμένες χώρες [13]. Αντί του όρου αυτού χρησιμοποιήθηκε μια κατανοητή εισαγωγή στην ερώτηση η οποία χρησίμευσε ως επεξήγηση για τους συμμετέχοντες. Η εισαγωγή αυτή περιελάμβανε όλα τα χαρακτηριστικά του διαδικτυακού εκφοβισμού (εχθρότητα, επαναληπτικότητα, χρήση διαδικτυακού μέσου) δοσμένα σε απλή γλώσσα, και παρείχε και παραδείγματα τέτοιων συμπεριφορών τα οποία χρησίμευαν στο να διευκολύνουν τις απαντήσεις. Μια παρόμοια προσέγγιση είχε χρησιμοποιηθεί στη μελέτη EUKidson-line[2].

Oι έφηβοι κλήθηκαν να απαντήσουν, εάν είχαν υπάρξει θύμα της συμπεριφοράς που περιγράφεται τους τελευταίους 12 μήνες. Πιο συγκεκριμένα, η ενότητα είχε την παρακάτω εισαγωγή: “Μερικές φορές οι έφηβοι λένε ή κάνουν σε άλλους πράγματα άσχημα ή πράγματα που πληγώνουν. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει: το να πειράζουν κάποιον/α επανειλημμένα με τρόπο που δεν του/της αρέσει, το να διαδίδουν ψεύτικες/κακόβουλες φήμες, το να στέλνουν σε κάποιον/α απειλητικά μηνύματα, το να τον/την αποκλείουν επίτηδες από πράγματα που κάνουν οι ίδιοι. Όταν οι άνθρωποι πληγώνουν ή κάνουν κακό σε κάποιον με αυτόν τον τρόπο, αυτό μπορεί να γίνει μέσω διαδικτύου (ηλεκτρονική αλληλογραφία, άμεσο μήνημα, κοινωνική δικτύωση, δωμάτια συζήτησης)” . Η ερώτηση που ακολουθούσε είχε ως εξής: “Έχει κάποιος συμπεριφερθεί απέναντί σου με άσχημο ή κακό τρόπο τους τελευταίους 12 μήνες στο διαδίκτυο;”. Οι επιλογές απαντήσεων ήταν “όχι”, “ναι”, “δεν ξέρω/ προτιμώ να μην πω”. Η ερώτηση αναφορικά με το συναίσθημα “πρόκλησης βλάβης” αναφερόταν μόνο στους συμμετέχοντες, οι οποίοι δήλωσαν ότι είχαν δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό τους τελευταίους 12 μήνες. Ειδικότερα, οι έφηβοι ρωτήθηκαν: “Σκεπτόμενος/η την τελευταία φορά που σου συνέβη πόσο στεναχωρημένος/η ήσουν γιααυτό που συνέβη;”. Οι ερωτηθέντες μπορούσαν να επιλέξουν απαντήσεις από μια κλίμακα τεσσάρων βαθμίδων που κυμαινόταν από το “καθόλου στενοχωρημένος/η” στο “πολύ στενοχωρημένος/η”. Συναισθηματικά προβλήματα και προβλήματα συμπεριφοράς. Τα συναισθηματικά και συμπεριφορικά προβλήματα εκτιμήθηκαν με την Κλίμακα Εκτίμησης της Ψυχοκοινωνικής Κατάστασης Youth Self Report (ΥSR) [23]. Η Κλίμακα YSR είναι ένα εργαλείο αυτό-αναφοράς, 112 – στοιχείων, το οποίο προέρχεται εμπειρικά και είναι σταθμισμένο και ευρέως χρησιμοποιημένο με άριστες ψυχομετρικές ιδιότητες για εφήβους 11-18 ετών [24-27]. Η Κλίμακα YSR χρησιμοποιείται τόσο σε κλινικό επίπεδο όσο και στο σχολικό πλαίσιο για να αξιολογήσει συμπεριφορικά και συναισθηματικά προβλήματα στους εφήβους. Οι έφηβοι αξιολογούν το πόσο αληθινό είναι για τους ίδιους το κάθε στοιχείο (στο παρόν ή εντός των τελευταίων 6 μηνών) χρησιμοποιώντας μια κλίμακα τριών βαθμίδων: 0=δεν ταιριάζει, 1=ταιριάζει κάπως ή μερικές φορές, 2=ταιριάζει πολύ ή πολύ συχνά. Πιο συγκεκριμένα, η Κλίμακα YSR παρέχει αποτελέσματα από το σύνολο 25

327

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους

κλιμάκων και υποκλιμάκων, τα οποία οργανώνονται σε δύο ομάδες ως εξής: α) Κλίμακες Ικανοτήτων: (Δραστηριότητες, Κοινωνικές δεξιότητες, Σχολικές Επιδόσεις, Σύνολο Ικανοτήτων) και β) Επιμέρους Κλίμακες: (Άγχος / Κατάθλιψη, Απόσυρση / Κατάθλιψη, Ψυχοσωματικά Συμπτώματα, Κοινωνικά Προβλήματα, Προβλήματα Σκέψης, Προβλήματα Προσοχής, Παραβατική Συμπεριφορά, Επιθετική Συμπεριφορά, Εσωτερίκευση - Εξωτερίκευση και Συνολικός Βαθμός Προβληματικής Συμπεριφοράς). Οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να αναφέρουν για κάθε μία από τις 112 δηλώσεις εάν στους ίδιους “δεν ταιριάζει”, “ταιριάζει κάπως ή μερικές φορές”, ή “ταιριάζει πολύ ή πολύ συχνά” στο παρόν ή στο διάστημα των τελευταίων 6 μηνών. Τα αποτελέσματα ακατέργαστα χρησιμοποιήθηκαν στις αναλύσεις της μελέτης. Οι υψηλές βαθμολογίες υποδείκνυαν περισσότερα προβλήματα (στις κλίμακες των προβλημάτων) ή υψηλές ικανότητες (στις κλίμακες ικανοτήτων). Στατιστική ανάλυση Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται με μέση τιμή και το τυπικό σφάλμα (SE) ή με τη μέση τιμή και τεταρτημόρια (25ο-75ο εκατοστημόριο). Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται με σχετικές και απόλυτες συχνότητες. Όλες οι αναλύσεις διορθώθηκαν για τον πολύπλοκο δειγματοληπτικό σχεδιασμό με τις χώρες ως στρώματα (stata) και τις τάξεις ως συστάδες (clusters). Το μορφωτικό επίπεδο των γονέων χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση του κοινωνικοοικονομικού επιπέδου. Το υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο και από τους δυο γονείς χρησιμοποιήθηκε στην ανάλυση. Δημιουργήθηκαν δύο κατηγορίες μορφωτικού επιπέδου, χαμηλή/ μεσαία (πρωτοβάθμιας ή/και δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης) και υψηλή (μεταδευτεροβάθμια ή/και τριτοβάθμια εκπαίδευση). Οι ελλείπουσες τιμές για ένα στοιχείο προέκυπταν όταν ο συμμετέχων δεν σημείωνε καμία από τις επιλογές απάντησης ή σημείωνε “δεν ξέρω/ προτιμώ να μην πω”, εφόσον αυτή η επιλογή υπήρχε διαθέσιμη. Για τη σύγκριση των αναλογιών χρησιμοποιήθηκε το Pearson ’s Chi-squaretest. Για τις συγκρίσεις των μέσων όρων ανάμεσα στις ομάδες χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση διασποράς μιας κατεύθυνσης. Λογαριθμιστικοί μετασχηματισμοί πραγματοποιήθηκαν για τις μη κανονικές μεταβλητές. Η ανάλυση λογαριθμιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε προκειμένου να ευρεθούν ανεξάρτητοι παράγοντες που συσχετίζονται με τη δυσλειτουργική διαδικτυακή συμπεριφορά. Οι ανεξάρτητες μεταβλητές που εισήχθησαν στο μοντέλο ήταν το φύλο, η ηλικία, το υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο των γονέων και η ηλικία έναρξης χρήσης του διαδικτύου. Οι σχετικοί λόγοι με το 95% όριο αξιοπιστίας τους παρουσιάζονται από τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης. Τα επίπεδα σημαντικότητας είναι αμφίπλευρα και η στατιστική σημαντικότητα τέθηκε στο 0,05. Για την ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πρόγραμμα SPSS 18.0.

Αποτελέσματα Συνολικά, 21.9% των εφήβων δήλωσαν ότι είχαν δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό τους τελευταίους 12 μήνες. Τα κορίτσια ανάφεραν μεγαλύτερα ποσοστά διαδικτυακού εκφοβισμού σε σχέση με τα αγόρια (24.1% έναντι 21.9%), ενώ αναφορικά με την ηλικία, τα ποσοστά ήταν υψηλότερα στους μεγαλύτερους σε ηλικία εφήβους συγκριτικά με τις νεότερες ηλικίες (24.2% έναντι 20.5%). Το ποσοστό επιπολασμού για τους εφήβους που είχαν δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο ήταν υψηλότερο σε εκείνους που το μορφωτικό επίπεδο των γονέων ήταν χαμηλό/μεσαίο σε σχέση με εκείνους που το μορφωτικό επίπεδο των γονέων ήταν υψηλό (24.2% έναντι 21.2%) (Πίνακας 1). Το ποσοστό επιπολασμού των εφήβων που είχαν δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό ήταν υψηλότερο στη Ρουμανία και στην Ελλάδα (37.3% και 26.8% αντιστοίχως) και χαμηλότερο σε Ισλανδία και Ισπανία (13.5% και 13.3% αντιστοίχως) (Πίνακας 2).

328

Πίνακας 1: Ποσοστό εφήβων που έχουν δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο τους τελευταίους 12 μήνες ανά φύλο, ηλικία και μορφωτικό επίπεδο γονέων

Έχεις ποτέ δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο; (%)

P

Όλοι οι έφηβοι

21.9

-

Κορίτσια

24.1

<0.001

Αγόρια

19.5

14-15.9 ετών

20.5

16-17.9 ετών

24.2

Χαμηλό/Mεσαίο μορφωτ. επίπ.

24.2

Υψηλό μορφωτικό επίπεδο

21.2

<0.001

0.001

Πίνακας 2: Ποσοστό εφήβων που έχουν δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο τους τελευταίους 12 μήνες ανά χώρα Έχεις ποτέ δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο; (%)

P

Ισπανία

13.3

<0.001

Iσλανδία

13.5

Ολλανδία

15.5

Πολωνία

21.5

Γερμανία

24.3

Ελλάδα

26.8

Ρουμανία

37.3

Το ποσοστό των εφήβων που είχαν “στενοχωρηθεί αρκετά ή πολύ” από τον εκφοβισμό στο διαδίκτυο ήταν 53.5% στους εφήβους που είχαν δεχθεί διαδικτυακό εκφοβισμό και 11.2% στο συνολικό δείγμα. Επιπρόσθετα, ανάμεσα σε εκείνους οι οποίοι είχαν δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο, το ποσοστό ήταν υψηλότερο στα κορίτσια σε σχέση με τα αγόρια (61.3% έναντι 42.3%). Στο συνολικό δείγμα, το ποσοστό εκείνων οι οποίοι “στενοχωρήθηκαν αρκετά ή πολύ” από τον εκφοβισμό, ήταν υψηλότερο στα κορίτσια, στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες και σε εκείνους που το μορφωτικό επίπεδο των γονέων ήταν χαμηλό ή μεσαίο (Πίνακας 3). Στους εφήβους οι οποίοι είχαν υποστεί διαδικτυακό εκφοβισμό, το ποσοστό εκείνων που”στενοχωρήθηκαν αρκετά ή πολύ” ήταν υψηλότερο στην Ισλανδία και τη Γερμανία (68.5% και 63.6% αντιστοίχως) και χαμηλότερο στην Ολλανδία και την Ελλάδα (32.1% και 43.6% αντιστοίχως). Στο συνολικό δείγμα το ποσοστό επιπολασμού ήταν υψηλότερο σε Ρουμανία και Γερμανία (19% και 15.1% αντιστοίχως) και χαμηλότερο σε Ολλανδία και Ισπανία (4.8% και 7.6% αντιστοίχως) (Πίνακας 4).

329

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους

Πίνακας 3: Ποσοστό εφήβων που στενοχωρήθηκαν την τελευταία φορά που δέχθηκαν εκφοβισμό στο διαδίκτυο ανά φύλο, ηλικία και μορφωτικό επίπεδο γονέων

Σκέψου τηντελευταία φορά που σου συνέβη κάτι τέτοιο, πόσο στενοχωρήθηκες (εάν στενοχωρήθηκες); (%) Καθόλου

Λίγο

Αρκετά

Πολύ

Αρκετά / Πολύ

P

16,7

29,8

27,5

26,0

53,5

-

% στους εφήβους που δέχθηκαν εκφοβισμό Όλοι οι έφηβοι % στους εφήβους που δέχθηκαν εκφοβισμό

<0.001

Χαμηλό / Mεσαίο μορφ. επιπ.

15,6

30,4

26,6

27,4

54,0

0.629

Υψηλό μορφωτικό επίπεδο

17.0

29,5

28.6

25,0

53,6

0.826

Όλοι οι έφηβοι

3.5

6.2

5.7

5.4

11.2

-

Κορίτσια

2.6

6.3

7.0

7.1

14.1

<0.001

Αγόρια

4.5

6.1

4.3

3.5

7.8

14-15 ετών

3.4

5.6

5.3

5.2

10.5

16-17 ετών

3.6

7.3

6.5

5.7

12.2

Χαμηλό / Mεσαίο μορφ. επιπ.

3.6

7.0

6.1

6.3

12.4

Υψηλό μορφωτικό επίπεδο

3.5

6.0

5.8

5.1

10.9

Ελλάδα

27,3

29,0

23,0

20,6

43,6

Ισπανία

15.7

26.0

26.9

31.4

58.3

Ρουμανία

5.0

41.7

32.4

20.9

53.3

Πολωνία

24.5

25.3

29.1

21.0

50.1

Γερμανία

9.7

26.7

25.0

38.6

63.6

Ολλανδία

36.2

31.6

19.5

12.6

32.1

Iσλανδία

12.6

18.9

34.7

33.8

68.5

Ελλάδα

6.9

7.3

5.8

5.2

11.0

Ισπανία

2.0

3.4

3.5

4.1

7.6

Ρουμανία

1.8

14.9

11.6

7.4

19.0

Πολωνία

5.0

5.2

5.9

4.3

10.2

Γερμανία

2.3

6.3

5.9

9.2

15.1

Ολλανδία

5.4

4.7

2.9

1.9

4.8

330

1.6

2.4

4.4

4.2

8.6

% στο συνολικό δείγμα

0.009

0.042

% στο συνολικό δείγμα

Iσλανδία

<0.001

Πίνακας 4: Ποσοστό εφήβων που είχαν αρκετά/πολύ στενοχωρηθεί την τελευταία φορά που δέχθηκαν εκφοβισμό στο διαδίκτυο ανά χώρα

Σκέψου την τελευταία φορά που σου συνέβη κάτι τέτοιο, πόσο στενοχωρήθηκες (εάν στενοχωρήθηκες); (%) Καθόλου

Λίγο

Αρκετά

Πολύ

Αρκετά/Πολύ

Ελλάδα

27.3

29.0

23.0

20.6

43.6

Ισπανία

15.7

26.0

26.9

31.4

58.3

Ρουμανία

5.0

41.7

32.4

20.9

53.3

Πολωνία

24.5

25.3

29.1

21.0

50.1

Γερμανία

9.7

26.7

25.0

38.6

63.6

Ολλανδία

36.2

31.6

19.5

12.6

32.1

Iσλανδία

12.6

18.9

34.7

33.8

68.5

Ελλάδα

6.9

7.3

5.8

5.2

11.0

Ισπανία

2.0

3.4

3.5

4.1

7.6

Ρουμανία

1.8

14.9

11.6

7.4

19.0

Πολωνία

5.0

5.2

5.9

4.3

10.2

Γερμανία

2.3

6.3

5.9

9.2

15.1

Ολλανδία

5.4

4.7

2.9

1.9

4.8

Iσλανδία

1.6

2.4

4.4

4.2

8.6

% στους εφήβους που δέχθηκαν εκφοβισμό Ελλάδα

P

<0.001

% στο συνολικό δείγμα <0.001

Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι οι έφηβοι στο συνολικό δείγμα που είχαν υπάρξει θύματα διαδικτυακού εκφοβισμού είχαν υψηλότερες βαθμολογίες (μεγαλύτερα προβλήματα) σε όλες τις κλίμακες των προβλημάτων συμπεριφοράς (p<0.001). Από την άλλη μεριά, οι έφηβοι που είχαν πέσει θύμα είχαν χαμηλότερες βαθμολογίες (χαμηλότερες ικανότητες) στις σχολικές επιδόσεις και στο σύνολο των ικανοτήτων (p<0.001) (Πίνακας 5).

331

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους

Πίνακας 5: Συναισθηματικά και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης που είχε δεχθεί εκφοβισμό στο διαδίκτυο

Έχεις ποτέ δεχθεί εκφοβισμόστοδιαδίκτυο;

Όχι

P

Ναι

Μέσο όρο

SE

Μέσο όρο

SE

Δραστηριότητες

8,15

0,07

7,95

0,10

0,052

Κοινωνικές Δεξιότητες

7,84

0,05

7,43

0,06

<0,001

Aκαδημαϊκές Επιδόσεις

2,19

0,01

2,12

0,01

<0,001

Σύνολο Ικανοτήτων

18,21

0,11

17,51

0,15

<0,001

Άγχος/Κατάθλιψη

4,47

0,05

6,79

0,12

<0,001

Απόσυρση/Κατάθλιψη

2,82

0,04

4,05

0,07

<0,001

Ψυχοσωματικά Συμπτώματα

2,65

0,04

3,83

0,09

<0,001

Κοινωνικά Προβλήματα

2,69

0,04

4,28

0,08

<0,001

Προβλήματα Σκέψης

2,86

0,04

4,59

0,09

<0,001

Προβλήματα Προσοχής

4,98

0,05

6,38

0,08

<0,001

Παραβατική Συμπεριφορά

4,14

0,06

6,01

0,10

<0,001

Επιθετική Συμπεριφορά

6,33

0,07

9,50

0,14

<0,001

Εσωτερίκευση

9,85

0,10

14,55

0,24

<0,001

Eξωτερίκευση

10,44

0,12

15,53

0,21

<0,001

Σύνολο Προβλημάτων

32,73

0,34

48,61

0,63

<0,001

332

Συζήτηση Στο σημερινό ψηφιοποιημένο κόσμο, το διαδίκτυο αποτελεί ένα αναπόσπαστο εργαλείο για ενημέρωση, επικοινωνία και ψυχαγωγία, ενώ ειδικά στους εφήβους χρησιμεύει ως μια φθηνή εύκολα προσβάσιμη πλατφόρμα για κοινωνική αλληλεπίδραση και δραστηριότητες αναψυχής [28]. Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε τον επιπολασμό και τις ψυχοκοινωνικές συσχετίσεις του διαδικτυακού εκφοβισμού στους εφήβους σε επτά Ευρωπαϊκές χώρες. Συνολικά, περισσότεροι από ένας στους πέντε εφήβους έχουν πέσει θύμα διαδικτυακού εκφοβισμού. Αυτό το ποσοστό θυματοποίησης είναι υψηλότερο από εκείνο στη μελέτη EUKidsOnline [2] και μπορεί να αποτελεί ένδειξη μιας αυξανόμενης τάσης. Η τάση αυτή έχει παρατηρηθεί σε μακροχρόνιες μελέτες στις ΗΠΑ, όπου ο αριθμός των παιδιών θυμάτων διαδικτυακού εκφοβισμού αυξανόταν συνεχώς κατά την περίοδο 2000-2010 [1]. Μια σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο φύλων εντοπίστηκε, με το φαινόμενο του διαδικτυακού εκφοβισμού να αφορά περίπου το ένα τέταρτο των κοριτσιών. Αυτή η διαφοροποίηση είναι σύμφωνη με άλλες έρευνες που έχουν επισημάνει φυλετικές διαφορές στο πλαίσιο του διαδικτυακού εκφοβισμού [8]. Ωστόσο, αυτό έρχεται σε αντίθεση με όσα είναι γνωστά για τις παραδοσιακές μορφές εκφοβισμού, οι οποίες πλήττουν περισσότερο τα αγόρια από τα κορίτσια. Μια εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι τα κορίτσια είναι πιο επιρρεπή σε ψυχολογικές απ’ ότι σωματικές παρενοχλήσεις και η ηλεκτρονική παρενόχληση είναι κυρίως ψυχολογικής φύσεως [8]. Η ηλικία φάνηκε ότι σχετιζόταν σημαντικά με το φαινόμενο του διαδικτυακού εκφοβισμού και το πρόβλημα ήταν περισσότερο διαδεδομένο στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες, εύρημα το οποίο συμφωνεί με προηγούμενες μελέτες για το διαδικτυακό εκφοβισμό [1,8]. Το μορφωτικό επίπεδο των γονέων συσχετιζόταν επίσης, στενά με το διαδικτυακό εκφοβισμό. Ο υψηλότερος επιπολασμός στην ομάδα με το χαμηλότερο μορφωτικό επίπεδο των γονέων θα μπορούσε να ερμηνευθεί στο πλαίσιο της θεωρίας για την “ανισορροπία της εξουσίας”[12]. Οι έφηβοι από οικογένειες με χαμηλότερο μορφωτικό επίπεδο γονέων ενδέχεται να εκτίθενται περισσότερο σε διαδικτυακό εκφοβισμό, δεδομένου ότι έχουν λιγότερη εξουσία στις σχέσεις με τους συνομηλίκους. Οι Διαφορές μεταξύ των χωρών ταξινομούν τις χώρες που συμμετείχαν στη μελέτη σε τρεις υποομάδες. Η Ρουμανία χαρακτηρίζεται ως έχουσα πολύ υψηλό ποσοστό επιπολασμού του διαδικτυακού εκφοβισμού (>37%). Η Ελλάδα, η Γερμανία και η Πολωνία είχαν ποσοστά στο μέσο όρο ή ελαφρώς πάνω από το μέσο όρο, ενώ η Ολλανδία, η Ισλανδία και η Ισπανία είχαν τα χαμηλότερα ποσοστά επιπολασμού. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με εκείνα στη μελέτη EUKidsOnline[2]. Μόνο η περίπτωση της Ελλάδας δεν παρουσιάζει συνέπεια με εκείνα τα αποτελέσματα, καθώς σε εκείνη τη μελέτη είχε τοποθετηθεί στην ομάδα των εθνών με χαμηλό επιπολασμό. Περισσότεροι από τους μισούς από όλα τα θύματα διαδικτυακού εκφοβισμού, ανάφεραν αρνητικό αντίκτυπο στον ψυχικό τους κόσμο και το ένα τέταρτο από αυτούς δήλωσε ότι ήταν «πολύ στενοχωρημένοι». Το ποσοστό αυτό είναι παρόμοιο με προηγούμενες μελέτες στις οποίες επισημάνθηκε ότι περίπου 30% των εφήβων που είχαν υποστεί διαδικτυακό εκφοβισμό, βίωσαν αυτή την εμπειρία όντας πολύ ή εξαιρετικά “στενοχωρημένοι” [2,19]. Τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι οι έφηβοι αντιλαμβάνονται το διαδικτυακό εκφοβισμό ως ένα σοβαρό πρόβλημα [29]. Φυλετικές διαφορές στα ποσοστά επιπολασμού παρατηρήθηκαν. Περισσότερα κορίτσια δήλωσαν ότι είχαν υπάρξει θύμα εκφοβισμού στο διαδίκτυο και αυτό είχε σαν αποτέλεσμα να επηρεαστούν αρνητικά. Εκτός από το φύλο, την ηλικία και το μορφωτικό επίπεδο των γονέων, δεν υπήρξε κάποια σημαντική διάκριση ανάμεσα στους εφήβους που αισθάνθηκαν ή δεν αισθάνθηκαν το συναίσθημα “πρόκλησης βλάβης”. Λαμβάνοντας υπόψη τα προηγούμενα αποτελέσματα, συμπεραίνουμε ότι παρόλο που η ηλικία ή το

333

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους

μορφωτικό επίπεδο των γονέων θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ύπαρξη θυματοποίησης, δεν έχουν καμία επίπτωση στο συναίσθημα «πρόκλησης βλάβης» που έχει διαμορφωθεί. Είναι ενδιαφέρον ότι το ποσοστό των εφήβων που αισθάνθηκαν τον αρνητικό αντίκτυπο στον ψυχισμό τους ποίκιλε σε μεγάλο βαθμό ανά χώρα και δεν συνδεόταν άμεσα με τα ποσοστά επιπολασμού του προβλήματος στις συγκεκριμένες χώρες. Τα υψηλότερα ποσοστά εκείνων που ένιωσαν «στενοχωρημένοι», παρατηρήθηκαν στην Ισλανδία, το οποίο θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι στις χώρες όπου το φαινόμενο είναι λιγότερο διαδεδομένο, τα θύματα αισθάνονται περισσότερο το συναίσθημα ότι έχουν υποστεί βλάβη από αυτό. Αυτό θα μπορούσε επίσης, να ισχύει για την Ισπανία, αλλά δεν ισχύει για την Ολλανδία όπου τα ποσοστά τόσο του επιπολασμού όσο και του συναισθήματος “πρόκλησης βλάβης” είναι χαμηλά. Μια τέτοια θεωρία δεν θα μπορούσε επίσης, να εξηγήσει την κατάσταση στη Ρουμανία όπου το φαινόμενο είναι πιο διαδεδομένο, αλλά και το συναίσθημα “πρόκλησης βλάβης είναι αντιστοίχως υψηλό”. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η αντίληψη για το διαδικτυακό εκφοβισμό μπορεί να διαφέρει κατά τόπους και να συνδέεται με πρόσθετους ειδικούς εθνικούς παράγοντες. Τα αποτελέσματα της έρευνας έδειξαν ότι ο εκφοβισμός στο διαδίκτυο σχετίστηκε σημαντικά με εμφανή συναισθηματικά προβλήματα και προβλήματα συμπεριφοράς. Οι ενδείξεις για τη συνύπαρξη του διαδικτυακού εκφοβισμού με προβλήματα εσωτερίκευσης και εξωτερίκευσης συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες, π.χ. συσχέτιση διαδικτυακού εκφοβισμού με κατάθλιψη [30,31], κοινωνικό άγχος [16], εχθρότητα και παραβατική συμπεριφορά [31–33]. Στην παρούσα μελέτη, επισημάνθηκαν επιπλέον, για τα θύματα του διαδικτυακού εκφοβισμού, περισσότερα ακαδημαϊκά προβλήματα και χαμηλότερες κοινωνικές δεξιότητες σε σύγκριση με όσους δεν είχαν πέσει θύμα. Οι μειωμένες σχολικές επιδόσεις μπορεί να οφείλονται στην έλλειψη συγκέντρωσης των θυμάτων και στα υψηλά επίπεδα ματαίωσης εξαιτίας του θύτη και της κατάστασης [32,34]. Τα αποτελέσματα της έρευνας θα πρέπει να ερμηνεύονται υπό το πρίσμα του αριθμού των ερευνητικών περιορισμών. Πρώτον, όπως είναι χαρακτηριστικό στις μελέτες σε εφήβους σχολικού πληθυσμού, οι έφηβοι που δεν πηγαίνουν σχολείο δεν εκπροσωπήθηκαν. Δεύτερον, τα δεδομένα είναι πληθυσμιακά και συνεπώς δεν παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την αιτιώδη σχέση μεταξύ διαδικτυακού εκφοβισμού και προβλημάτων ψυχικής υγείας. Τρίτον, έρευνες αυτού του μεγέθους πρέπει να βασίζονται στα αυτό-αναφερόμενα δεδομένα, περιορίζοντας την καταγραφή του διαδικτυακού εκφοβισμού σε μεμονωμένες αντιλήψεις. Τέλος, στην έρευνα συμμετείχαν επτά Ευρωπαϊκές χώρες∙ τα ευρήματα από τη μελέτη αυτή ενδέχεται να μην γενικεύονται για την Ευρώπη στο σύνολό της ή για άλλα μέρη του κόσμου. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα αυτής της μελέτης είναι το μεγάλο δείγμα εφήβων, το οποίο συγκεντρώθηκε με τυχαία δειγματοληψία επιλεγμένων σχολείων σε επτά Ευρωπαϊκές χώρες. Οι μαθητές συμμετείχαν στην έρευνα με βάση τις ίδιες διαδικασίες σε κάθε χώρα. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη στο είδος της που αξιολογεί συναισθηματικά και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά των εφήβων χρησιμοποιώντας την κλίμακα YSR, ένα εργαλείο αυτό-αναφοράς, το οποίο προέρχεται εμπειρικά και χρησιμοποιείται ευρέως και είναι σταθμισμένο για κάθε χώρα. Μια μακροπρόθεσμη έρευνα κρίνεται αναγκαία για να διερευνήσει περαιτέρω τις εμπειρίες του διαδικτυακού εκφοβισμού και τις ψυχολογικές επιπτώσεις του.

Συμπέρασμα Συμπερασματικά, ο διαδικτυακός εκφοβισμός φαίνεται ότι αποτελεί ένα ευρέως σημαντικό πρόβλημα που αφορά περισσότερους από έναν στους πέντε Ευρωπαίους εφήβους που συμμετείχαν στην έρευνα. Επιπρόσθετα, το αυτό-αναφερόμενο συ-

334

ναίσθημα “πρόκλησης βλάβης” από τέτοιου είδους παρενοχλήσεις, αναφέρθηκε από περισσότερους από τους μισούς συμμετέχοντες. Τα στοιχεία της έρευνας δείχνουν ότι το πρόβλημα αφορά τα κορίτσια σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με τα αγόρια. Το φαινόμενο επίσης, διαφοροποιείται σε διεθνές επίπεδο, τόσο όσον αφορά τον επιπολασμό όσο και τον κατ’ επέκταση αρνητικό αντίκτυπο στον ψυχισμό και αυτό χρειάζεται να διερευνηθεί σε μελλοντικές έρευνες. Η υγιής ψυχοκοινωνική ανάπτυξη των νέων είναι το κλειδί για τη δημιουργία ευτυχισμένων, λειτουργικών και υγιών ενηλίκων. Καθώς η χρήση του διαδικτύου αποτελεί πλέον αναπόσπαστο μέρος της ζωής των εφήβων, είναι σημαντικό να ενημερώνονται σχετικά με τους ενδεχόμενους παράγοντες υψηλού κινδύνου στους οποίους η δραστηριότητα αυτή μπορεί να οδηγήσει προκειμένου να προαχθεί ένα ασφαλές διαδικτυακό περιβάλλον και μια λειτουργική χρήση του διαδικτύου. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της μελέτης ανέδειξαν τη διαφοροποίηση της έκθεσης σε κίνδυνο με τη βλαπτική συνέπεια. Παρόλο που μεγάλος αριθμός εφήβων μπορεί να εκτεθούν σε διαδικτυακό κίνδυνο, ωστόσο ένα πολύ μικρότερο ποσοστό βλάπτεται από αυτή την έκθεση. Συνεπώς, είναι σημαντικό να δοθεί έμφαση στην εκπαίδευση παιδιών και εφήβων στη διαχείριση κινδύνου. Συνολικά, χρειάζεται να υπάρξει έντονη κινητοποίηση κατά του διαδικτυακού εκφοβισμού και πολιτικός σχεδιασμός που θα στοχεύει στην πρόληψη, εκπαίδευση, αλλά και στην παρέμβαση σε περιπτώσεις θυματοποίησης.

Βιβλιογραφία 1. Jones LM, Mitchell KJ, Finkelhor D. Trends in youth internet victimization: findings from three youth internet safety surveys 2000-2010. J Adolesc Health.

2012;50(2):179–86.

2. Livingstone S, Haddon L, Görzig A, Ólafsson K. 2011. Risks and safety on the internet. The perspective of European children. London: LSE. 3. David-Ferdon C, Hertz MF. Electronic media, violence, and adolescents: an emerging public health problem. J Adolesc Health. 2007;41(6,Suppl):S1–S5.

4. Kowalski RM, Limber SP. Electronic bullying among middle school students. J Adolesc Health. 2007;41(6 Suppl 1):S22–30.

5. Ybarra ML, Diener-West M, Leaf PJ. Examining the overlap in internet harassment and school bullying: implications for school intervention. J Adolesc Health.

2007;41(6,Suppl):S42–S50.

6. Kiriakidis SP, Kavoura A. Cyberbullying: A review of the literature on harassment through the internet and other electronic means. Fam Community Health.

2010;33(2):82–93.

7. Williams KR, Guerra NG. Prevalence and predictors of internet bullying. J Adolesc Health. 2007;41(6,Suppl):S14–S21.

8. Tokunaga RS. Following you home from school: A critical review and synthesis of research on cyberbullying victimization. Comput Human Behav. 2010;26(3):277– 287.

9. Ybarra ML, Boyd D, Korchmaros JD, Oppenheim JK. Defining and measuring cyberbullying within the larger context of bullying victimization. J Adolesc Health.

2012;51(1):53–8.

10. Gradinger P, Strohmeier D, Spiel C. Definition and measurement of cyberbullying. Cyberpsychology. 2010;4:1–14.

335

Διαδικτυακός εκφοβισμός: μελέτη σε ευρωπαίους εφήβους

11. Grigg DW. Cyber-aggression: definition and concept of cyberbullying. Australian J of Guid Couns. 2010;20(2):143–156.

12. Dooley JJ, Pyżalski J, Cross D. Cyberbullying versus face-to-face bullying. Z Psychol. 2009;217(4):182–188.

13. Nocentini A, Calmaestra J, Schultze-Krumbholz A, Scheithauer H. Cyberbullying: labels, behaviours and definition in three European countries. Australian J of Guid Couns. 2010;20(2):129–142.

14. Sourander A, Klomek AB, Ikonen M, et al. Psychosocial risk factors associated with cyberbullying among adolescents: a population-based study. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(7):720–728.

15. Mishna F, Cook C, Gadalla T, Daciuk J, Solomon S. Cyber bullying behaviors among middle and high school students. Am J Orthopsychiatry. 2010;80(3):362–374.

16. Juvonen J, Gross EF. Extending the school grounds? Bullying experiences in cyberspace. J Sch Health. 2008;78(9):496–505.

17. Raskauskas J, Stoltz AD. Involvement in traditional and electronic bullying among adolescents. Dev Psychol. 2007;43(3):564–75.

18. Smith PK, Mahdavi J, Carvalho M, Fisher S, Russell S, Tippett N. Cyberbullying: its nature and impact in secondary school pupils. J Child Psychol Psychiatry.

2008;49(4):376–85.

19. Ybarra ML, Mitchell KJ, Wolak J, Finkelhor D. Examining characteristics and associated distress related to internet harassment: findings from the Second Youth Internet Safety Survey. Pediatrics. 2006;118(4):e1169–77.

20. Hinduja S, Patchin JW. Cyberbullying: An exploratory analysis of factors related to offending and victimization. Deviant Behav. 2008;29(2):129–156.

21. Kaltiala-Heino R, Rimpelä M, Rantanen P, Rimpelä A. Bullying at school: an indicator of adolescents at risk for mental disorders. J Adolesc. 2000;23(6):661–74.

22. Tsitsika A, Janikian M, Tzavela E, et al. 2012. Internet use and internet addictive behaviour among European adolescents : a cross-sectional study. National and Kapodistrian University of Athens (N.K.U.A.). Athens: EU NET ADB. 23. Achenbach TM, Rescorla LA. 2001. Manual for the ASEBA school-age forms & profiles. Burlington, VT: University of Vermont, Research Center for Children, Youth, and Families.

24. Abad J, Forns M, Gómez J. Emotional and behavioral problems as measured by the YSR. Eur J Psychol Assess. 2002;18(2):149–157.

25. Muris P, Meesters C, Van den Berg S. Internalizing and externalizing problems as correlates of self-reported attachment style and perceived parental rearing in normal adolescents. J Child Fam Stud. 2003;12(2):171–183.

26. Rönnlund M, Karlsson E. The relation between dimensions of attachment and internalizing or externalizing problems during adolescence. J Genet Psychol.

2006;167(1):47–63.

27. Vierhaus M, Lohaus A. Children and parents as informants of emotional and behavioural problems predicting female and male adolescent risk behaviour: a longitudinal cross-informant study. J Youth and Adolesc. 2007;37(2):211–224.

28. Tsitsika A, Critselis E, Kormas G, et al. Internet use and misuse: a multivariate regression analysis of the predictive factors of internet use among Greek adolescents.

Eur J Pediatr. 2009;168(6):655–665.

336

29. Lindfors PL, Kaltiala-Heino R, Rimpelä AH. Cyberbullying among Finnish adolescents: a population-based study. BMC Public Health. 2012;12(1):1027.

30. Didden R, Scholte RHJ, Korzilius H, et al. Cyberbullying among students with intellectual and developmental disability in special education settings. Dev Neurorehabil. 2009;12(3):146–51.

31. Ybarra ML. Linkages between depressive symptomatology and internet harassment among young regular internet users. Cyberpsychol Behav. 2004;7(2):247–258.

32. Patchin JW, Hinduja S. Bullies move beyond the schoolyard: a preliminary look at cyberbullying. Youth Violence Juv Justice. 2006;4(2):148–169.

33. Topçu C, Erdur-Baker O, Capa-Aydin Y. Examination of cyberbullying experiences among Turkish students from different school types. Cyberpsychol Behav.

2008;11(6):643–8.

34. Beran T, Li Q. The relationship between cyberbullying and school bullying. JStudentWellbeing. 2007;1(2):16–33.

337

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Κάπνισμα και αλκοόλ στην εφηβεία: αναπόφευκτη συνύπαρξη; Μαγδαληνή Πατσεάδου1, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου1, Μαλαματένια ΑρβανιτίδουΒαγιωνά2, Γεώργιος Βαρλάμης1, Μαρία Εμποριάδου1

Περίληψη Μαγδαληνή Πατσεάδου Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Γεώργιος Βαρλάμης Μαρία Εμποριάδου Δ΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Μαλαματένια ΑρβανιτίδουΒαγιωνά Εργαστήριο Υγιεινής, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Σκοπός: Η καταγραφή της συχνότητας βασικών συμπεριφορών αναφορικά με τη χρήση οινοπνεύματος και τσιγάρου μεταξύ μαθητών λυκείου καθώς και η διερεύνηση πιθανής συσχέτισης μεταξύ τους. Υλικό-Μέθοδοι: Ανώνυμο ερωτηματολόγιο του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Ασθενειών των ΗΠΑ, μεταφρασμένο και σταθμισμένο στα ελληνικά δεδομένα, διανεμήθηκε σε 1014 μαθητές αντιπροσωπευτικού δείγματος από 20 λύκεια του νομού Θεσσαλονίκης (13 δημόσια, 3 ιδιωτικά, 4 επαγγελματικά). Υπολογίστηκαν οι συχνότητες των κυριότερων συμπεριφορών κινδύνου σχετικά με το κάπνισμα και το αλκοόλ και χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της λογαριθμιστικής παλινδρόμησης προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ στην έναρξη του καπνίσματος. Αποτελέσματα: Το 96,2% των εφήβων απάντησαν ότι έχουν καταναλώσει αλκοολούχα ποτά και το 64% ότι έχουν δοκιμάσει να καπνίσουν τσιγάρο. Η κατανάλωση αλκοόλ προηγήθηκε χρονικά της δοκιμής καπνίσματος με μέση ηλικία έναρξης της χρήσης αλκοόλ τα 13,5 έτη και του καπνίσματος τα 15,5 έτη. Οι έφηβοι που είχαν ξεκινήσει να καταναλώνουν αλκοόλ είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να ξεκινήσουν παράλληλα να καπνίζουν (OR=3.6). Το σχολείο ήταν ο χώρος όπου οι δύο μείζονες συμπεριφορές κινδύνου παρατηρήθηκαν ταυτόχρονα (OR=3.7). Η υπερβολική κατανάλωση καπνού (>10 τσιγάρα ημερησίως) σχετίστηκε σημαντικά με την υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ (>5 ποτά ημερησίως) (OR=5.6). Οι μαθητές που ανέφεραν περιστατικά μέθης είχαν μικρότερη πιθανότητα να προσπαθήσουν να διακόψουν το κάπνισμα συγκριτικά με τους μαθητές που δεν προέβησαν σε υπερβολική χρήση οινοπνεύματος (OR=0.9). Συμπεράσματα: Το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ είναι συνήθειες οι οποίες υιοθετούνται στην εφηβική ηλικία και μπορεί να συνυπάρχουν στον ίδιο έφηβο.

Λέξεις - κλειδιά: κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, συμπεριφορές υψηλού κινδύ-

νου, έφηβοι, λύκειο

Smoking and alcohol use in adolescence: inevitable coexistence?

Magdalini Patseadou1, Assimina Galli-Tsinopoulou1, Malamatenia ArvanitidouVayona2, Georgios Varlamis1, Maria Emporiadou1

Abstract Aim: The aim of this study was to register the prevalence of smoking- and alcoholrelated behaviour among students attending high-schools as well as to investigate whether there is an association between the occurrences of this behaviour.

Material - Methods: An anonymous questionnaire, developed by the Centers of Disease Control and Prevention, USA and adapted to national priorities and characteristics, was administered to 1014 students from a representative sample of 20 high-schools in the prefecture of Thessaloniki (13 public, 3 private and 4 vocational schools). Frequencies of certain smoking- and alcohol-related behaviour were estimated and the logistic regression analysis was used in order to evaluate the prob-

338

Magdalini Patseadou Assimina Galli-Tsinopoulou Georgios Varlamis Maria Emporiadou 4th Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki Malamatenia ArvanitidouVayona Department of Hygiene, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki

able association of the two behaviours.

Results: The 96.2% of the adolescents answered that they had consumed alcoholic drinks and the 64% had tried cigarette smoking. Alcohol consumption was initiated before the use of cigarettes. In particular, the mean age of alcohol drinking initiation was 13.5 years and of smoking initiation was 15.5 years. The adolescents who had started using alcoholic drinks had greater probability of starting smoking as well (OR=3.6). School was the most frequent place where the two high-risk behaviour were occurring simultaneously (OR=3.7). Excessive use of smoke (>10 cigarettes per day) was significantly associated with excessive alcohol consumption (>5 drinks per day) (OR=5.6). The students who reported drunkenness had lower probability of trying to stop smoking in relation to the students who didn’t drink excessively (OR=0.9).

Conclusions: Both cigarette smoking and alcohol drinking are habits that are adopted in adolescence and may co-exist in the same adolescent.

Keywords: smoking, alcohol consumption, high-risk behaviour, adolescents, high-

school

Εισαγωγή Αλληλογραφία Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Περιφερειακή Οδός Νέα Ευκαρπία, 564 03 Θεσσαλονίκη Τηλ/Φαξ: 2310 991537 e-mail: gallitsin@gmail.com Correspondence Assimina Galli-Tsinopoulou 564 03, Thessaloniki Tel / fax: +30 2310-991537 e-mail: gallitsin@gmail.com

Η εφηβεία αποτελεί εκείνη τη φάση της ανθρώπινης ανάπτυξης κατά την οποία εδραιώνονται και υιοθετούνται συμπεριφορές, πεποιθήσεις και στάσεις σχετικά με την υγεία, οι οποίες συνήθως ακολουθούν το άτομο και στην ενήλικη ζωή. Ειδικότερα, οι μείζονες συμπεριφορές κινδύνου για την υγεία στην εφηβική ηλικία είναι εκείνες που έχουν αντίθετες επιδράσεις στην καθολική ανάπτυξη και ευημερία του νέου, ή εκείνες που ενδεχομένως τον αποτρέπουν από μελλοντικές επιτυχίες και ανάπτυξη. Τελικά, οι συμπεριφορές αυτές τείνουν να έχουν μακροπρόθεσμες αρνητικές επιπτώσεις στη μετέπειτα ζωή του. Δύο τέτοιες πολύ συχνές επικίνδυνες συμπεριφορές αποτελούν το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ. Παγκοσμίως το κάπνισμα αποτελεί την πιο προλήψιμη αιτία θνησιμότητας. Σύμφωνα με στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) προκαλεί περισσότερους από 5.000.000 θανάτους κάθε χρόνο μέσω της συμβολής του σε παθολογικές καταστάσεις υγείας όπως π.χ. αναπνευστικά νοσήματα, καρδιαγγειακές παθήσεις και καρκίνο (1). Παρόλο που η συχνότητα χρήσης καπνού μεταξύ των εφήβων έχει μειωθεί τα τελευταία χρόνια, τα ποσοστά παραμένουν ακόμα υψηλά. Για παράδειγμα, στην Ευρώπη, το 58% των μαθητών ηλικίας 15-16 ετών έχουν δοκιμάσει να καπνίσουν και το 29% έχουν κάνει χρήση τσιγάρου τις τελευταίες 30 ημέρες. Στην Ελλάδα, οι συχνότητες που καταγράφονται είναι μικρότερες από τους προαναφερθέντες μέσους ευρωπαϊκούς όρους. Συγκεκριμένα, το 45% των ελλήνων εφήβων ηλικίας 11-16 ετών δηλώνουν δοκιμή τσιγάρου και το 22%, αντίστοιχα, αποτελούν ενεργούς καπνιστές (2). Ως “συνεργός” του καπνίσματος στον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο παρουσιάζεται και το αλκοόλ. Η κατάχρηση αλκοόλ αυξάνει τον κίνδυνο από ασθένειες και τραυματισμούς, επηρεάζοντας άτομα όλων των ηλικιών. Ειδικότερα, η κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ των εφήβων σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά ατυχημάτων και τραυματισμών, συμβάντα που αποτελούν τα βασικά αίτια θανάτου στην εφηβική ηλικία. Επιπλέον, οι καπνιστές που παράλληλα κάνουν υπερβολική χρήση αλκοολούχων ποτών έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη παθήσεων συγκριτικά με τους καπνιστές που δεν πίνουν, όπως για παράδειγμα τον καρκίνο του πνεύμονα (3). Τα ποσοστά χρήσης οινοπνεύματος στους έλληνες εφήβους είναι σε υψηλά επίπεδα συγκριτικά με άλλες ευρωπαϊκές χώρες με το 93% των ελλήνων μαθητών γυμνασίου να αναφέρουν ότι έχουν δοκιμάσει κάποιο αλκοολούχο ποτό και το 71% αυτών να κάνουν συστηματική κατανάλωση (2). Παρόλα αυτά, η Ελλάδα καταγράφει χαμηλά ποσοστά περιστατικών μέθης σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα, και

339

Κάπνισμα και κατανάλωση αλκοόλ στην εφηβεία

μάλιστα πολύ χαμηλότερα από το μέσο όρο των ευρωπαϊκών κρατών. Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες σε ενήλικες αναδεικνύουν ισχυρή σχέση μεταξύ του καπνίσματος και της χρήσης αλκοόλ (4). Είναι γνωστό ότι η κατανάλωση οινοπνεύματος αυξάνει τις ανταμοιβές της νικοτίνης, π.χ. την ικανοποίηση και τη χαλάρωση (5, 6). Από την άλλη μεριά, η κατάχρηση της νικοτίνης και της αιθυλικής αλκοόλης είναι συμπεριφορές με πολυπαραγοντική αιτιολογία οι οποίες συχνά συνδυάζονται στο ενήλικο ίδιο άτομο (7). Από εργασίες αναφέρεται ότι περίπου το 80-90% των εξαρτημένων από το αλκοόλ, οι οποίοι ψάχνουν θεραπεία, παράλληλα καπνίζουν (8). Τα δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία για την ευαίσθητη ηλικία των εφήβων είναι παρόμοια (9, 10). Υπάρχει όντως συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ και της καπνιστικής συνήθειας στις δυτικές κοινωνίες όπου το αλκοόλ και το τσιγάρο είναι νόμιμα και εύκολα προσβάσιμα στου νέους. Άλλωστε συχνά εκφράζεται από τους μελετητές η θεωρία της ταυτόχρονης συνύπαρξης πολλαπλών συμπεριφορών υψηλού κινδύνου στον ίδιο έφηβο, οι οποίες σχετίζονται τόσο με την προσωπικότητά του όσο και με εξωγενείς περιβαλλοντικούς παράγοντες (11). Παράλληλα, η πρώιμη έναρξη καπνίσματος στην παιδική και εφηβική ηλικία είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη μελλοντική στην ενήλικο ζωή ανάπτυξη προβληματικής συμπεριφοράς με το αλκοόλ και εξάρτησης από αυτό (12). Επιπλέον, οι λίγες μελέτες σχετικά με τη διερεύνηση της καπνιστικής συνήθειας μεταξύ των εφήβων οι οποίοι ακολουθούν θεραπεία για διαταραχή χρήσης αλκοόλ συμφωνούν ότι περισσότερο από 80% αυτών των νέων είναι καπνιστές (13-15). Στην Ελλάδα δεν είναι εύκολη η αποτύπωση της πραγματικότητας και της συχνότητας των εφηβικών συμπεριφορών υψηλού κινδύνου καθώς οι πηγές στατιστικών στοιχείων για την κατάσταση στη χώρα μας είναι ελλιπείς και όχι συντονισμένες και ομοιόμορφες. Οι μόνες συστηματικά επαναλαμβανόμενες, εθνικές ερευνητικές διαδικασίες εκτίμησης και αξιολόγησης βασικών συμπεριφορών των εφήβων σε θέματα υγείας διενεργούνται από το Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγιεινής (ΕΠΙΨΥ) σε συνεργασία με άλλες χώρες. Η μία επιδημιολογική μελέτη είναι η διεθνής έρευνα του ΠΟΥ με την ονομασία “Συμπεριφορά Υγείας των Μαθητών” (Health Behaviour in School-aged Children – HBSC) που στόχο έχει τη διερεύνηση της ψυχοκοινωνικής και σωματικής υγείας, του τρόπου ζωής και των αντιλήψεων των μαθητών 11, 13 και 15 ετών (16). Η δεύτερη έρευνα είναι η “Ευρωπαϊκή Έρευνα στο Σχολικό Πληθυσμό για τα Ναρκωτικά και το Αλκοόλ” (European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs – ESPAD), η οποία συντονίζεται από το σουηδικό συμβούλιο για το αλκοόλ και τα ναρκωτικά και την ομάδα Pompidou του συμβουλίου της Ευρώπης και διερευνά ουσιαστικά τη χρήση εξαρτησιογόνων ουσιών στους μαθητές ηλικίας 14-18 ετών (2). Βασικός σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν η καταγραφή των συ-μπεριφορών που σχετίζονται την καπνιστική συνήθεια και την κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ των μαθητών ηλικίας 15-18 ετών, που φοιτούν στην Α’, Β’ και Γ’ λυκείου των δημόσιων και ιδιωτικών σχολείων (γενικών και επαγγελματικών) του νομού Θεσσαλονίκης. Επιμέρους στόχο της έρευνας αποτέλεσε η διερεύνηση της συνύπαρξης των δύο αυτών συμπεριφορών υψηλού κινδύνου στον ίδιο έφηβο.

Μέθοδοι Μέθοδος δειγματοληψίας - Μέγεθος δείγματος Πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσε το σύνολο των μαθητών και μαθητριών που φοιτούν στις τρεις τάξεις (Α’, Β’, Γ’ Τάξη) των λυκείων σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης. Αρχικά, έγινε καταγραφή όλων των λυκείων σχολείων που υπάγονται στο νομό Θεσσαλονίκης (τόσο της πόλης όσο και των γύρω κωμοπόλεων και χωριών, μέσα στα όρια του νομού). Έπειτα, έγινε διαίρεση του πληθυσμού σε υποομάδες. Δημιουργήθηκαν τέσσερα επίπεδα διαστρωμάτωσης λαμβάνοντας

340

υπόψη την περιοχή του σχολείου (Ανατολική και Δυτική Θεσσαλονίκη, αστικό κέντρο και προάστια) και τον τύπο εκπαίδευσης (γενική και επαγγελματική εκπαιδευτική, δημόσια και ιδιωτική. Ορίστηκε ως επαρκές δείγμα το 15% του συνόλου του πληθυσμού των λυκείων, δηλαδή περίπου 20. Επιλέχτηκαν τυχαία σχολεία μέσα από κάθε στρώμα που δημιουργήθηκε με τη βοήθεια ενός υπολογιστικού μοντέλου τυχαίων αριθμών του στατιστικού προγράμματος SPSS. Η επιλογή των σχολείων από κάθε στρώμα, έγινε με ποσοστό ανάλογο της συνεισφοράς του εκάστοτε στρώματος, ως προς το συνολικό πληθυσμό, ώστε να επιτευχθεί η μεγαλύτερη δυνατή αντιπροσωπευτικότητα. Παράλληλα, για να μην είναι το δείγμα τεράστιο και δύσκολο στην επεξεργασία, αλλά ταυτόχρονα να είναι σαφώς επαρκές, ακολουθήθηκε η εξής διαδικασία. Σε κάθε ένα από τα σχολεία που θα συμμετείχαν στην έρευνα, επιλέχτηκε τυχαία ένα τμήμα από κάθε τάξη λυκείου (Α’, Β’, Γ’ Λυκείου) εκτιμώντας ότι σε κάθε τμήμα φοιτούν περίπου 20-25 μαθητές. Κριτήρια συμμετοχής και αποκλεισμού Ως κριτήριο συμμετοχής ορίστηκε η φοίτηση στα τμήματα Α’, Β’, Γ’ τάξεων λυκείου των σχολείων τα οποία επιλέχτηκαν να συμμετέχουν στη μελέτη. Από την έρευνα αποκλείστηκαν οι μαθητές των οποίων οι γονείς αρνήθηκαν να συμπληρώσουν την ειδική αίτηση / φόρμα συγκατάθεσης στη μελέτη και οι μαθητές που απουσίαζαν από το σχολείο την ημέρα της έρευνας. Ερευνητικά εργαλεία Ως ερευνητικό εργαλείο χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιεί το Κέντρο Ελέγχου Ασθενειών και Πρόληψης στην Αμερική (Center for Disease Control and Prevention-CDC) για την ανάπτυξη συστήματος επιτήρησης συμπεριφορών κινδύνου των νέων (17). Συνίσταται σε μια έρευνα με ερωτηματολόγια σε σχολικούς πληθυσμούς (15-18 ετών) η οποία πραγματοποιείται ανά διετία από το 1991 από τη Διεύθυνση Εφηβείας και Σχολικής Υγείας του CDC (18). Το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιήθηκε στην έρευνα αποτελεί τη μεταφρασμένη στα ελληνικά και προσαρμοσμένη στα ελληνικά χαρακτηριστικά έκδοση του ερωτηματολογίου του CDC. Η μετάφραση και η στάθμιση του ερωτηματολογίου έγινε από ερευνητική ομάδα της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Υγείας (19). Ερευνητική διαδικασία Σε μια πρώτη συνάντηση με τους αρμόδιους διευθυντές των σχολείων που θα συμμετείχαν στη μελέτη, έγινε λεπτομερής ενημέρωση σχετικά με το σκοπό και τη σημασία της εργασίας. Δόθηκε επιστολή στους γονείς των μαθητών, η οποία τους ενημέρωνε σχετικά με το περιεχόμενο της έρευνας και περιείχε πληροφορίες για το φορέα υλοποίησης της έρευνας και τους ερευνητές, συνοδευόμενη από ειδικό έντυπο της ερευνητικής ομάδας για γραπτή συγκατάθεση των γονέων. Μία εβδομάδα αργότερα έγινε για δεύτερη φορά επίσκεψη στα σχολεία με σκοπό τη διανομή των ερωτηματολογίων. Ανώνυμο ερωτηματολόγιο μοιράστηκε στους μαθητές των τμημάτων που αποτελούσαν το δείγμα κατά τη διάρκεια μιας διδακτικής ώρας εντός του ωρολογίου προγράμματος. Το ερωτηματολόγιο συμπληρώθηκε μέσα στην εκπαιδευτική αίθουσα με παρόντα τον υπεύθυνο καθηγητή και μέλος της ερευνητικής ομάδας. Ηθική και δεοντολογία Πριν την έναρξη συλλογής των δεδομένων, όλες οι διαδικασίες που περιλαμβάνονται στη διενέργεια της έρευνας πήραν έγκριση από το Υπουργείο Παιδείας και Θρησκευμάτων (Διεύθυνση Σπουδών Δευτεροβάθμιας Εκπαίδευσης, Τμήμα Α’, αριθμός πρωτοκόλλου: 30108/Γ2, 7-3-2008) κατόπιν θετικής εισηγήσεως του Παιδαγωγικού Ινστιτούτου. Επίσης, σύμφωνα με τον κώδικα δεοντολογίας, γραπτή συναίνεση των γονέων των παιδιών που συμμετείχαν στην έρευνα κρίθηκε απαραίτητη καθώς τα ίδια τα παιδιά είναι ανήλικα.

341

Κάπνισμα και κατανάλωση αλκοόλ στην εφηβεία

Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης Για τη στατιστική ανάλυση και την επεξεργασία των δεδομένων, χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS 16.0 (20). Αρχικά υπολογίστηκαν τα περιγραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος. Για τις ποσοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν μέτρα κεντρικής τάσης (μέση τιμή, διάμεσος) και μέτρα διασποράς (τυπική απόκλιση, εύρος τιμών), ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν οι συχνότητες εκφρασμένες σε απόλυτη τιμή και ποσοστό %. Ως υπερβολική χρήση καπνού ορίστηκε το κάπνισμα περισσότερων από 10 τσιγάρων την ημέρα και ως υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ ορίστηκε η κατανάλωση περισσότερων από 5 αλκοολούχων ποτών ημερησίως στη σειρά, κατά τους ορισμούς που χρησιμοποιούνται στις μελέτες HBSC(16) και ESPAD (2). Για την πιθανή συσχέτιση μεταξύ του αλκοόλ και του καπνίσματος χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της λογαριθμιστικής παλινδρόμησης με αποδεκτό επίπεδο σημαντικότητας το 5% (p-value <0.05).

Αποτελέσματα Το 18% των μαθητών δεν πληρούσαν τα κριτήρια συμμετοχής. Συγκεκριμένα, οι 126 μαθητές απουσίαζαν από το σχολείο την ημέρα συμπλήρωσης του ερωτηματολογίου ενώ οι 108 μαθητές δεν προσκόμισαν την υπογεγραμμένη φόρμα συγκατάθεσης των γονέων τους. Το τελικό δείγμα της μελέτης απαριθμούσε 1014 μαθητές, οι οποίοι αντιστοιχούν στο 82% του αρχικού δείγματος. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων παιδιών ήταν 16,8 έτη. Συνολικά, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος αποτυπώνονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος Χαρακτηριστικά

Συχνότητα (n)

Ποσοστό (%)

κορίτσια

549

54,2

αγόρια

463

45,8

15 ετών

59

5,9

16 ετών

355

35,3

17 ετών

390

38,7

18 ετών

157

15,6

19 ετών

27

2,7

20 ετών

10

1,0

21 ετών

9

0,9

Α’ Λυκείου

364

35,9

Β’ Λυκείου

373

36,8

Γ’ Λυκείου

276

27,2

Φύλο (Ν=1012)

Ηλικία (Ν=1007)

Τάξη φοίτησης (Ν=1013)

342

Χαρακτηριστικά

Συχνότητα (n)

Ποσοστό (%)

Ανατολική Θεσσαλονίκη

487

48,1

Δυτική Θεσσαλονίκη

526

51,9

Γενικό δημόσιο λύκειο

665

65,6

Γενικό ιδιωτικό λύκειο

131

12,9

Επαγγελματικό δημόσιο λύκειο

217

21,4

Ελλάδα

820

82,5

Άλλη

174

17,5

Περιοχή σχολείου (Ν=1013)

Τύπος σχολείου (Ν=1013)

Χώρα γέννησης (Ν=994)

Το 96,2% των εφήβων απάντησαν ότι έχουν πιει μέχρι σήμερα κάποιο αλκοολούχο ποτό (π.χ. μπύρα, κρασί κλπ) και το 64% ότι έχουν δοκιμάσει να καπνίσουν τσιγάρο (Πίνακας 2). Η κατανάλωση αλκοόλ προηγήθηκε χρονικά της δοκιμής καπνίσματος με μέση ηλικία έναρξης της χρήσης αλκοόλ τα 13,5 έτη και του καπνίσματος τα 15,5 έτη. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ημερών το 26,6% των μαθητών ανέφεραν ότι είχαν πιει παραπάνω από 5 ποτά την ημέρα, στη σειρά. Για το ίδιο χρονικό διάστημα, το 11,1% των εφήβων δήλωσαν ότι κάπνισαν περισσότερα από 10 τσιγάρα την ημέρα.

Πίνακας 2: Συμπεριφορές υψηλού κινδύνου που σχετίζονται με το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ σε αντιπροσωπευτικό δείγμα μαθητών λυκείου Συμπεριφορές

Συχνότητα (n)

Ποσοστό (%)

Όχι

363

35,9

Ναι

647

64,1

Όχι

38

3,8

Ναι

972

96,2

καθόλου

648

64,3

<1 τσιγάρο

34

3,4

1 τσιγάρο

204

3,5

2-5 τσιγάρα

284

9,3

Δοκιμή τσιγάρου (Ν=1010)

Δοκιμή αλκοολούχου ποτού (Ν=1010)

Ημερήσια κατανάλωση καπνού τις τελευταίες 30 ημέρες (Ν=1008)

343

Κάπνισμα και κατανάλωση αλκοόλ στην εφηβεία

Πίνακας 2: Συμπεριφορές υψηλού κινδύνου που σχετίζονται με το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ σε αντιπροσωπευτικό δείγμα μαθητών λυκείου Συμπεριφορές

Συχνότητα (n)

Ποσοστό (%)

6-10 τσιγάρα

334

8,4

11-20 τσιγάρα

78

7,7

>20 τσιγάρα

34

3,4

καμία ημέρα

744

73,4

1 ημέρα

112

11,1

2 ημέρες

64

6,3

3-5 ημέρες

57

5,6

6-9 ημέρες

19

1,9

10-19 ημέρες

12

1,2

>20 ημέρες

5

0,5

Συχνότητα υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ (>5 ποτά στη σειρά) τις τελευταίες 30 ημέρες (Ν=1013)

Σχετικά με τη διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης του καπνίσματος με το αλκοόλ στην εφηβική ηλικία παρατηρήθηκαν τα εξής (Πίνακας 3): Οι έφηβοι που είχαν ξεκινήσει να καταναλώνουν αλκοολούχα ποτά είχαν, με στατιστικά σημαντική διαφορά (p<0.001), μεγαλύτερη πιθανότητα να ξεκινήσουν παράλληλα να καπνίζουν (OR=3.6). Το σχολείο ήταν χώρος όπου οι δύο μείζονες συμπεριφορές κινδύνου παρατηρήθηκαν ταυτόχρονα (OR=3.7). Η υπερβολική κατανάλωση καπνού (>10 τσιγάρα ημερησίως) σχετίστηκε σημαντικά (p<0.001) με την υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ (>5 ποτά ημερησίως, στη σειρά) (OR=5.6). Οι μαθητές που ανέφεραν περιστατικά μέθης είχαν μικρότερη πιθανότητα να προσπαθήσουν να διακόψουν το κάπνισμα συγκριτικά με τους μαθητές που δεν προέβησαν σε υπερβολική χρήση οινοπνεύματος (OR=0.9). Παρόλα αυτά, η σχέση δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.692).

Πίνακας 3: Συσχέτιση καπνίσματος και κατανάλωσης αλκοόλ σε αντιπροσωπευτικό δείγμα μαθητών λυκείου: αποτελέσματα από λογαριθμιστική παλινδρόμηση Συσχετίσεις

OR *

CI 95% **

p-value

Έναρξη κατανάλωσης αλκοόλ / Έναρξη καπνίσματος

3.6

1.83-7.16

<0.001

Κάπνισμα στο σχολείο / Αλκοόλ στο σχολείο

3.7

2.27-5.95

<0.001

Υπερβολικό κάπνισμα / Υπερβολικό αλκοόλ ***

5.6

3.72-8.47

<0.001

Μέθη / Διακοπή καπνίσματος

0.9

0.62-1.38

0.692

* OR=Odds Ratio (Αναλογία Κινδύνου) **CI= Confidence Intervals (Διαστήματα Εμπιστοσύνης) *** κατανάλωση >10 τσιγάρα ημερησίως και >5 οινοπνευματώδη ποτά στη σειρά

344

Συζήτηση Ένα βασικό συμπέρασμα της μελέτης το οποίο λαμβάνει και ανησυχητικές διαστάσεις αποτελεί το γεγονός ότι τα ποσοστά των συμπεριφορών που σχετίζονται με την καπνιστική συνήθεια και την κατανάλωση αλκοολούχων ποτών βρέθηκαν υψηλά μεταξύ των ελλήνων εφήβων ηλικίας 15-18 ετών. Τα δεδομένα από τις έρευνες του ΕΠΙΨΥ μπορούν να λειτουργήσουν συγκριτικά. Η έκθεση του ΠΟΥ για την έρευνα HBSC ανέφερε ότι τo ποσοστό των μαθητών της Γ’ γυμνασίου οι οποίοι έχουν δοκιμάσει να καπνίσουν είναι 43% (16). Στην παρούσα μελέτη το 64% των μαθητών λυκείου απάντησαν ότι έχουν δοκιμάσει να καπνίσουν τσιγάρο, ποσοστό το οποίο συμβαδίζει με το προαναφερθέν, αν αναλογιστούμε ότι το δείγμα ήταν μαθητές λυκείου οπότε και αναμένεται μεγαλύτερο ποσοστό των μαθητών να υιοθετήσουν την καπνιστική συνήθεια με την πάροδο της ηλικίας. Η άποψη αυτή επιβεβαιώθηκε όταν έγινε περαιτέρω ανάλυση των στοιχείων του δείγματος συγκεκριμένα για την ηλικιακή ομάδα των 15 ετών, οπότε και καταγράφηκε συχνότητα περίπου αρκετά κοντά στο ποσοστό που παρατηρήθηκε για την Ελλάδα στην ευρωπαϊκή μελέτη HBSC. Σχετικά με την κατανάλωση αλκοόλ το 94% των μαθητών λυκείου απάντησαν ότι έχουν δοκιμάσει κάποιο αλκοολούχο ποτό μέχρι σήμερα στη ζωή τους, ποσοστό που είναι παρόμοιο με αυτό που βρέθηκε για τους έλληνες εφήβους ίδιας ηλικίας που συμμετείχαν στην ευρωπαϊκή έρευνα ESPAD, 93% (2). Παρόλα αυτά, υπερβολική χρήση αλκοόλ κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ημερών καταγράφηκε για το 27% των μαθητών, ποσοστό αρκετά μικρότερο από το αντίστοιχο της ESPAD, 41%, το οποίο είχε κατατάξει τη χώρα μας πολύ κοντά στο μέσο ευρωπαϊκό όρο (43%). Αξίζει να σημειώσουμε, όμως, ότι τα περιστατικά οξείας δηλητηρίασης των ελλήνων εφήβων (12%) που είχαν καταγραφεί στην έρευνα ESPAD ήταν πολύ μικρότερα από τον ευρωπαϊκό μέσο όρο (18%), αναδεικνύοντας μία διάσταση στις απαντήσεις αναφορικά με το αντικειμενικό ποσοστό αυτοδηλούμενης ποσότητας καταναλωμένων αλκοολούχων ποτών από τη μία μεριά και των περιστατικών μέθης, από την άλλη, τα οποία ερμηνεύονται υποκειμενικά από τους εφήβους. Αναφορικά με το δεύτερο ερευνητικό ερώτημα της μελέτης, βρέθηκε ότι το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ είναι δύο συμπεριφορές που συνυπάρχουν στον ίδιο έφηβο. Η έναρξη της κατανάλωσης αλκοόλ προηγήθηκε χρονικά της δοκιμής καπνίσματος και μάλιστα κατά 2 χρόνια. Με στατιστικά σημαντική διαφορά, οι έφηβοι που είχαν ξεκινήσει να καταναλώνουν αλκοολούχα ποτά είχαν 3,6 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να ξεκινήσουν παράλληλα να καπνίζουν τα επόμενα χρόνια. Μελέτες από το εξωτερικό δείχνουν την ίδια συσχέτιση. Οι Chung και συν επισήμαναν την ταυτόχρονη χρήση καπνού και αλκοόλης από Κορεάτες εφήβους ηλικίας 13-17 ετών (21). Μελέτες σε πρωτοετείς αμερικανούς φοιτητές έδειξαν ότι η έναρξη καπνίσματος στα πρώτα χρόνια φοίτησης στο πανεπιστήμιο, μία ηλικιακή περίοδος που ανήκει στην όψιμη εφηβεία, εξαρτάται σημαντικά από την κατανάλωση αλκοόλ τα προηγούμενα χρόνια (22-23). Ένα βασικό ερώτημα που παραμένει υπό διερεύνηση είναι η έκταση στην οποία τα περιστατικά καπνίσματος συμβαίνουν ταυτόχρονα κατά τη χρονική διάρκεια της κατανάλωσης αλκοόλ. Δεδομένα από μελέτη σε αμερικανούς εφήβους έδειξαν ότι οι ελαφρείς καπνιστές έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να καπνίζουν την ώρα που πίνουν κάποιο αλκοολούχο ποτό συγκριτικά με τους βαρείς καπνιστές. Φαίνεται ότι η καπνιστική συμπεριφορά επηρεάζεται από εξωτερικούς κοινωνικούς παράγοντες στους ελαφρείς καπνιστές ενώ στους βαρείς καπνιστές φαίνεται να επιδρούν περισσότερο εσωτερικές διεργασίες (24). Στην παρούσα μελέτη οι έφηβοι που δήλωσαν κατάχρηση καπνού είχαν 5,5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να δηλώνουν και κατάχρηση οινοπνεύματος. Παρομοίως, οι Harrison και συν χρησιμοποιώντας τα στοιχεία της αμερικανικής μελέτης NESARC (National Epidemiological Survey on Alcohol and Related Conditions) έδειξαν ότι το κάπνισμα σχετίζεται με υπερβολική χρήση ποτών, περιστατικά

345

Κάπνισμα και κατανάλωση αλκοόλ στην εφηβεία

μέθης και διαταραχές της κατανάλωσης αλκοόλ μεταξύ των νεαρών ενηλίκων (25). Οι Myers και συν μελέτησαν αμερικανούς εφήβους ηλικίας 15-17 ετών με διαταραχή στη χρήση αλκοόλ και άλλων ουσιών (26). Μετά από οκταετή παρακολούθηση, οι ερευνητές βρήκαν ότι οι έφηβοι με σοβαρή διαταραχή στην κατανάλωση αλκοολούχων ποτών είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να είναι καπνιστές. Επίσης, μελέτη που περιλάμβανε φιλανδούς εφήβους συσχέτισε την καπνιστική συμπεριφορά κατά τη μέση εφηβεία με την πιθανότητα ανάπτυξης προβληματικής συμπεριφοράς σε σχέση με το αλκοόλ και άλλες ουσίες κατά την όψιμη εφηβική περίοδο και τη νεαρή ενήλικο ζωή (27). Τα τελευταία χρόνια, μάλιστα, οι μελετητές έχουν στραφεί στη μοριακή βιολογία για να διερευνήσουν τυχόν παραβατικές συμπεριφορές. Έτσι, οι Kleinjan και συν μελέτησαν το ρόλο του γονιδίου του mu-υποδοχέα των οπιοειδών και την πιθανότητα ανάπτυξης χρήσης ουσιών στην εφηβεία (28). Αναλύοντας τα δεδομένα προοπτικής μελέτης σε εφήβους 13-15 ετών ηλικίας οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί του γονίδιου του mu-υποδοχέα των οπιοειδών βρέθηκαν να σχετίζονται με την ανάπτυξη της καπνιστικής συμπεριφοράς σε αγόρια και κορίτσια. Επιπλέον, έρευνα σε βραζιλιάνους συσχέτισε συγκεκριμένους πολυμορφισμούς του γονιδίου του υποδοχέα της σεροτονίνης HTR2A με την καπνιστική συνήθεια και τις διαταραχές στη χρήση του αλκοόλ (29). Ένα αξιόλογο, τέλος, συμπέρασμα που προέκυψε από τη μελέτη είναι το γεγονός ότι οι μαθητές με κατάχρηση αλκοόλ δεν προβαίνουν σε προσπάθεια διακοπής του καπνίσματος. Διεθνής προοπτική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες από 4 χώρες παγκοσμίως (Αυστραλία, Καναδάς, Αγγλία, ΗΠΑ) μελέτησε την πιθανότητα διακοπής του καπνίσματος αναφορικά με τη συχνότητα κατανάλωσης αλκοόλης και την ποσότητα των αλκοολούχων ποτών (30). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι συμμετέχοντες που ανέφεραν υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ είχαν σημαντικά μειωμένη πιθανότητα να σταματήσουν το κάπνισμα. Ένα μειονέκτημα της παρούσας μελέτης είναι το γεγονός ότι όλα τα στοιχεία προέρχονται από αναφορές που κάνουν οι ίδιοι έφηβοι για τον εαυτό τους. Υπάρχει πάντοτε η ανησυχία σχετικά με το πόσο ακριβή είναι τα στοιχεία από αυτοαναφορά των συμμετεχόντων (31). Παρόλα αυτά, το μειονέκτημα αυτό είναι σταθερό και ισχύει για όλες τις παρόμοιες επιδημιολογικές έρευνες. Ίσως, η επιβεβαίωση των συλλεχθέντων πληροφοριών και από άλλες πηγές μπορεί να βοηθήσει σε μελλοντικές έρευνες. Παράλληλα, η έρευνα αποτελεί έρευνα χρονικής στιγμής που διενεργήθηκε σε σχολεία του νομού Θεσσαλονίκης. Εκ των πραγμάτων, οι έρευνες που βασίζονται σε μαθητικό πληθυσμό εξαιρούν τους εφήβους που απουσιάζουν από το σχολείο την ημέρα της έρευνας. Οι ομάδες αυτές των εφήβων, όμως, έχει βρεθεί ότι πολύ πιθανό να εμπλέκονται σε συμπεριφορές υψηλού κινδύνου περισσότερο από αυτούς που παρακολουθούν πιστά τα προγράμματα σχολικών σπουδών (32). Πιθανόν, λοιπόν, τα ποσοστά που καταγράφηκαν να είναι ακόμα μεγαλύτερα. Παρόλα αυτά, η παρούσα μελέτη είναι πρωτότυπη μελέτη σε ελληνικό πληθυσμό μαθητών λυκείων με σημαντικά πλεονεκτήματα τόσο το μεγάλο μέγεθος του δείγματος (Ν=1014) όσο και τη μέθοδο δειγματοληψίας που ακολουθήθηκε. Τονίζεται ότι το δείγμα που επιλέχτηκε ήταν τυχαία αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού μελέτης. Συμπεριλήφθηκαν όλες οι κατηγορίες λυκείων σχολείων που λειτουργούν στη χώρα (δημόσια, ιδιωτικά, επαγγελματικά). Στην έρευνα συμπεριλήφθηκαν σχολεία από όλο το νόμο Θεσσαλονίκης, τόσο από το αστικό κέντρο όσο και από γειτονικές κωμοπόλεις και χωριά, οπότε τα αποτελέσματα αναφέρονται σε ομάδες αστικού, ημιαστικού και αγροτικού πληθυσμού. Τέλος, αναφορικά με το ερωτηματολόγιο του CDC που χρησιμοποιήθηκε, αξίζει να σημειωθεί ότι αποτελεί ένα αξιόπιστο εργαλείο που έχει δοκιμαστεί σε πληθώρα επιδημιολογικών ερευνών στην Αμερική. Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκε το μεταφρασμένο και σταθμισμένο για τα ελληνικά δεδομένα εργαλείο, το οποίο είναι σύντομο, απλό, κατανοητό, σαφές, αξιόπιστο

346

και έγκυρο. Η αξιοπιστία της εσωτερικής συνάφειας / συνέπειας του συνόλου των θεμάτων του ερωτηματολογίου είναι πολύ υψηλή (συντελεστής Cronbach α=0,81). Συνοψίζοντας, γίνεται αντιληπτό ότι τα ποσοστά καπνιστικής συνήθειας και κατανάλωση αλκοόλ που καταγράφηκαν σε μαθητές λυκείου της χώρας μας είναι υψηλά. Οι δύο συμπεριφορές υψηλού κινδύνου μπορούν να αθροίζονται στον ίδιο έφηβο και να σχετίζονται με πληθώρα προβλημάτων υγείας, τόσο της σωματικής όσο και της ψυχοσυναισθηματικής. Απαιτείται συλλογική προσπάθεια από την οικογένεια, το σχολείο και την κοινωνία για σημαντική πρόληψη των συμπεριφορών αυτών. Ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα τα οποία να αναφέρονται στο κάπνισμα, το αλκοόλ και τους κινδύνους υγείας που κρύβουν χρειάζεται να εφαρμοστούν ως μέρος του υποχρεωτικού προγράμματος σπουδών στα σχολεία της επικράτειας, και μάλιστα σε όλες τις εκπαιδευτικές βαθμίδες, από το δημοτικό κυρίως, πριν τη μετάβαση των παιδιών στην εφηβική περίοδο.

Βιβλιογραφία 1. WHO report on the global tobacco epidemic. Geneva: World Health Organization;2008.

2. Hibell B, Guttormsson U, Ahlström S, Balakireva O, Bjarnason T, Kokkevi A et al.

The 2007 ESPAD report – Substance use among students in 35 European countries.

Stockholm: The Swedish Council for Information on Alcohol and Other Drugs;2009.

3. Toriola AT, Kurl S, Laukkanen JA, Kauhanen J. Does binge drinking increase the risk of lung cancer: results from the Findrink study. Eur J of Public Health 2009;19:38993.

4. De Leon J, Rendon DM, Baca-Garcia E, Aizpuru F, Gonzalez-Pinto A, Anitua C et al.

Association between smoking and alcohol use in the general population: stable and unstable odds ratios across two years in two different countries. Alcohol Alcohol 2007;42:226-33.

5. Burton SM, Tiffany ST. The effect of alcohol consumption on craving to smoke.

Addiction 1997;92:15–26.

6. Rose JE, Brauer LH, Behm FM, Cramblett M, Calkins K, Lawhon D. Psychopharmacological interactions between nicotine and ethanol. Nicotine Tob Res 2004;6:133– 44.

7. Romberger DJ, Grant K. Alcohol consumption and smoking status: the role of smoking cessation. Biomed Pharmacother 2004;58:77-83.

8. Bien TH, Burge R. Smoking and drinking: a review of the literature. Int J Addict 1990;25:1429-54.

9. Best D, Manning V, Gossop M, Gross S, Strang J. Excessive drinking and other problem behaviours among 14-16 year old schoolchildren. Addict Behav 2006;31:1424– 35.

10. Isohanni M, Oja H, Moilanen I, Rantakallio P, Koiranen M. The relation between teenage smoking and drinking, with special reference to non-standard family background. Scand J Soc Med 1993;21:24–30.

11. Vollrath ME, Torgersen S. Personality types and risky health behaviors in Norwegian students. Scand J Psychol 2008;49:287–92.

12. Grant BF. Age at smoking onset and its association with alcohol consumption and DSM-IV alcohol abuse and dependence: Results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse 1998;10:59–73.

347

Κάπνισμα και κατανάλωση αλκοόλ στην εφηβεία

13. Arria AM, Dohey MA, Mezzich AC, Bukstein OG, Van Thiel DH. Selfreported health problems and physical symptomatology in adolescent alcohol abusers. J Adolesc Health 1995;16:226–31.

14. McDonald CA, Roberts S, Descheemaeker N. Intentions to quit smoking in substance-abusing teens exposed to a tobacco program. J Subst Abuse Treat 2000;18:291–308.

15. Myers MG, Macpherson L. Smoking cessation efforts among substance abusing adolescents. Drug Alcohol Depend 2004;73:209–13.

16. Currie C, Gabhainn SN, Godeau E, Roberts C, Smith R, Currie D et al (eds). Inequalities in young people’s health. Health behaviour in school-aged children (HBSC) study: International report from the HBSC 2005/06 survey. WHO Policy Series: Health policy for children and adolescents. Issue 5. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe;2008.

17. Grunbaum JA, Kann L, Kinchen S, Ross J, Hawkins J, Lowry R et al. Youth Risk Behavior Surveillance-United States, 2003. MMWR Surveill Summ 2004;53:1-96.

18. Brener ND, Kann L, Kinchen SA, Grunbaum JA, Whalen L, Eaton D et al. Methodology of the Youth Risk Behavior Surveillance System. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-12):1-13.

19. Γεννηματά Δ, Μεράκου Κ, Κτενάς Ε, Διαμαντοπούλου Μ, Κουρέα-Κρεμαστινού Τ. Πιλοτική μελέτη ερωτηματολογίου επιτήρησης συμπεριφορών κινδύνου για την υγεία των νέων. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2007,24:270-90.

20. SPSS 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA. 21. Chung IJ, Chun J. Co-occurring patterns of smoking and alcohol consumption among Korean adolescents. Am J Addict 2010;19:252-6.

22. Reed MB, McCabe C, Lange JE, Clapp JD, Shillington AM. The relationship between alcohol consumption and past-year smoking initiation in a sample of undergraduates. Am J Drug Alcohol Abuse 2010;36:202-7.

23. Saules KK, Pomerleau CS, Snedecor SM, Mehringer AM, Shadle MB, Kurth C et al. Relationship of onset of cigarette smoking during college to alcohol use, dieting concerns, and depressed mood: results from the Young Women’s Health Survey. Addict Behav 2004;29:893-9.

24. Jackson KM, Colby SM, Sher KJ. Daily patterns of conjoint smoking and drinking in college student smokers. Psychol Addict Behav 2010;24:424-35.

25. Harrison EL, McKee SA. Non-daily smoking predicts hazardous drinking and alcohol use disorders in young adults in a longitudinal U.S. sample. Drug Alcohol Depend 2011;118:78-82.

26. Myers MG, Kelly JF. Cigarette smoking among adolescents with alcohol and other drug use problems. Alcohol Res Health 2006;29:221-7.

27. Riala K, Hakko H, Isohanni M, Järvelin MR, Räsänen P.J Teenage smoking and substance use as predictors of severe alcohol problems in late adolescence and in young adulthood. J Adolesc Health 2004;35:245-54.

28. Kleinjan M, Poelen EA, Engels RC, Verhagen M. Dual growth of adolescent smoking and drinking: evidence for an interaction between the mu-opioid receptor (OPRM1) A118G polymorphism and sex. Addict Biol 2012 Jan 19.

29. Polina ER, Contini V, Hutz MH, Bau CH.Drug. The serotonin 2A receptor gene in alcohol dependence and tobacco smoking. Alcohol Depend 2009;101:128-31.

348

30. Kahler CW, Borland R, Hyland A, McKee SA, Thompson ME, Cummings KM. Alcohol consumption and quitting smoking in the International Tobacco Control (ITC) Four Country Survey. Drug Alcohol Depend 2009;100:214-20.

31. Rose E, Diclemente RJ, Wingood GM, Sales JM, Latham TP, Crosby RA et al. The Validity of Teensâ&#x20AC;&#x2122; and Young Adultsâ&#x20AC;&#x2122; Self-reported Condom Use. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:61-4.

32. Centers for Disease Control and Prevention. Health risk behaviors among adolescents who do and do not attend school-United States, 1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1994;43:129-32.

349

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Χορήγηση εμβολίου Ιλαράς - Παρωτίτιδας - Ερυθράς σε παιδιά με αλλεργία στο αυγό Μαρία Καυγά, Κωνσταντίνα Τσώνη, Σταυρούλα Καρυπίδου, Ιωάννης Καβαλιώτης

Περίληψη Μαρία Καυγά Κωνσταντίνα Τσώνη Σταυρούλα Καρυπίδου, Ιωάννης Καβαλιώτης Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων (Λοιμωδών) Θεσσαλονίκης

Εισαγωγή: Μελέτες δείχνουν ότι παιδιά με αλλεργία στο αυγό μπορούν με ασφάλεια να εμβολιαστούν με το MMR. Ωστόσο, η αλλεργία αυτή εξακολουθεί να φοβίζει γονείς και παιδιάτρους, που συχνά παραπέμπουν τα παιδιά στο νοσοκομείο για εμβολιασμό. Σκοπός της εργασίας ήταν η καταγραφή του προβλήματος στην περιοχή μας με βάση στοιχεία του ιατρείου εμβολίων της Κλινικής. Υλικό-Μέθοδος: Καταγραφή όλων των παιδιών που προσήλθαν το χρονικό διάστημα 19/10/2010-31/3/2013 (29 μήνες) για εμβολιασμό στο ειδικό ιατρείο, λόγω γνωστής αλλεργίας στο αυγό, ειδικού προβλήματος (π.χ. ανοσοκατασταλμένα) ή καθυστέρησης εμβολιασμού. Η ύπαρξη αλλεργίας βασίστηκε στο κλινικό ιστορικό (σοβαρή αλλεργική αντίδραση, εξανθήματα), σε θετικό RAST τέστ ή σε αυξημένη IgE. Την περίοδο αυτή προσήλθαν 160 παιδιά (2 μηνών έως 12 χρόνων), από τα οποία 43 παρουσίαζαν αλλεργία στο αυγό. Αποτελέσματα: Τα 43/160 παιδιά (29 αγόρια/14 κορίτσια), 15 μηνών-9 χρόνων, παραπέμφθηκαν από παιδιάτρους λόγω αλλεργίας στο αυγό. Στα 25/43 παιδιά, η διάγνωση αλλεργίας ήταν κλινική, 14 είχαν θετικά RAST test και σε 4 η διάγνωση στηρίχτηκε σε αυξημένη IgE. 15/43 παιδιά (34,88%) ήταν ηλικίας 15-18 μηνών -ηλικία που ενδείκνυνται να γίνεται η α΄ δόση-, 11/43 (25,58%) ηλικίας 19-24 μηνών, και 17/43 παιδιά (39,54%) ηλικίας 2-9 χρονών. Μετά τον εμβολιασμό, κανένα παιδί δεν εμφάνισε αλλεργική αντίδραση. Ένα αγόρι 16,5 μηνών, παρουσίασε ανησυχία έντονη και χρειάστηκε παρακολούθηση για μερικές ώρες. Συμπεράσματα: Η αλλεργία στο αυγό δεν φαίνεται και δεν πρέπει να αποτελεί αντένδειξη εμβολιασμού με ΜΜR. Παρόλα αυτά μεγάλο ποσοστό παιδιών (65,12%) καθυστερεί να εμβολιαστεί λόγω φόβου και άγνοιας της οικογένειας, ενώ συχνά οι ίδιοι οι θεράποντες ιατροί καθυστερούν τον εμβολιασμό επικαλούμενοι λόγους ασφάλειας του ασθενούς. Συνιστάται ο εμβολιασμός στη σωστή ηλικία για καλύτερη αντισωματική απάντηση.

Λέξεις - κλειδιά: MMR, αλλεργία, αυγό, εμβόλιο

Measles - mumps - rubella vaccination of children with egg allergy Maria Kavga, Konstantina Tsoni, Stauroula Karipidou, Ioannis Kavaliotis

Abstract Maria Kavga Konstantina Tsoni Stauroula Karipidou Ioannis Kavaliotis Pediatric Department, Hospital of Infectious Diseases, Thessaloniki

350

Background: Although, several studies have shown that children with egg allergy can receive the measles-mumps-rubella vaccine safely, this condition still fears parents and doctors who refer them to hospital for vaccination.

Aim: The aim of this study is to review our experience in vaccinating such children in our hospital.

Materials and Method: We studied children who were referred to our department during 19/10/2010-31/3/2013 (29 months) with a known history of egg allergy. Egg allergy was based in clinical features (rushes or previous allergic reaction after egg consumption) or in positive RAST tests, or in elevated IgE. A total of 160 children aged from 2 months to 12 years old were reviewed. Of these children, only 43 had egg allergy history.

Αλληλογραφία Κωνσταντίνα Τσώνη Λαμπράκη 13, 54638, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2313308746 e-mail: konstantinatsoni@ hotmail.gr Correspondence Konstantina Tsoni 13, G. Lampraki str., 54638 Thessaloniki Tel: +2310437216 e-mail: konstantinatsoni@ hotmail.gr

Results: Out of 160 children, 43 (29 males/14 females), aged from 15 months – 9 years old, were referred to our department from pediatricians for vaccination because of a known history of egg allergy. In 25 from 43 children, the diagnosis of allergy was clinical, 14 children had a positive Rast test and in 4 children diagnosis was based in elevated serum IgE 15/43 (34,88%) were aged from 15 to 18 months –appropriate age for the first dose- 11/43 (25,58%) aged from 19 to 24 months and 17/43 children (39,54%) were 2-9 years old. After the vaccination, no child had an allergic reaction. Only a 16,5 month boy had anxiety and was observed for several hours.

Conclusions: There is no evidence that egg allergy is a contraindication for MMR vaccination. Despite this, a great number of children (65,12%) delays the vaccination because of family’s fear and unawareness. In many cases even the attending pediatrician chooses to delay the vaccination to protect his patient. It is recommended that all children must be vaccinated in the appropriate age in order to obtain better antibodies in their serum.

Keywords: MMR, allergy, egg, vaccine, vaccine Εισαγωγή Η συχνότητα της αλλεργίας στο αυγό στην παιδική ηλικία ανέρχεται σε 1,5%3,2%(1). Η πλειοψηφία των παιδιών αυτών (περίπου 66%) θα εμφανίσει ανοχή και θα ξεπεράσει την αλλεργία έως την ηλικία των 5 ετών. Σπάνια, μπορεί να παραμείνει διά βίου(2,3). Ο εμβολιασμός των παιδιών με αλλεργία στο αυγό με εμβόλια που καλλιεργούνται σε ουσίες που προέρχονται από αυγό (τριπλό εμβόλιο ιλαράς, ερυθράς, παρωτίτιδας (MMR), εμβόλιο της γρίπης και εμβόλιο του κίτρινου πυρετού) εξακολουθεί να προβληματίζει την παιδιατρική κοινότητα(4). Το τριπλό εμβόλιο ιλαράς, ερυθράς, παρωτίτιδας (MMR) περιέχει πρωτεΐνη αυγού σε αμελητέα ποσότητα, καθώς καλλιεργείται σε ινοβλάστες νεοσσού όρνιθας(4,5). Μελέτες δείχνουν ότι όλα τα παιδιά με αλλεργία στο αυγό μπορούν με ασφάλεια να εμβολιαστούν με το MMR στα πλαίσια εμβολιασμού ρουτίνας από τον οικογενειακό ιατρό(6). Ωστόσο, η αλλεργία αυτή φοβίζει τόσο τους γονείς όσο και τους παιδιάτρους, που συχνά παραπέμπουν τα παιδιά αυτά στο νοσοκομείο για εμβολιασμό. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η καταγραφή του προβλήματος στη Βόρεια Ελλάδα, με βάση στοιχεία του Ιατρείου Εμβολίων της Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης. Παράλληλα, στο παρόν άρθρο, γίνεται ανασκόπηση της σύγχρονης βιβλιογραφίας επί του θέματος και παρατίθενται οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες.

Υλικό - Μέθοδος Καταγράφηκαν τα στοιχεία από συνολικά 160 παιδιά, ηλικίας 2 μηνών έως 12 χρόνων, που είχαν προσέλθει για εμβολιασμό στο Ειδικό Ιατρείο Εμβολίων του ΝΕΠΘ, μέσα σε χρονικό διάστημα 29 μηνών (από 19/10/2010 έως 31/3/2013). Οι κύριοι λόγοι προσέλευσης ήταν η ύπαρξη ιστορικού αλλεργίας στο αυγό, ειδικοί νόσοι (π.χ. παιδιά σε ανοσοκαταστολή) ή η καθυστέρηση του βασικού προγράμματος εμβολιασμών. Η ύπαρξη αλλεργίας βασίστηκε: 1) στο κλινικό ιστορικό, δηλαδή σε εμφάνιση συμπτωμάτων αλλεργικής αντίδρασης σε έκθεση στο αυγό στο παρελθόν (απλή έκθυση εξανθήματος ή βαρύτερη αλλεργική αντίδραση με οιδήματα), 2) στα θετικά για το αυγό RAST test ή 3) στην ανεύρεση αυξημένης ανοσοσφαιρίνης IGE. Xρησιμοποιήθηκαν ένα ή περισσότερα από τα κριτήρια αυτά. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο αντιμετώπισης των παιδιών με αλλεργία στο αυγό,

351

MMR και αλλεργία στο αυγό

του Ειδικού Ιατρείου Εμβολίων του ΝΕΠΘ, χορηγείται εφάπαξ ενδομυικά το εμβόλιο και παραμένουν στο χώρο του νοσοκομείου (βραχεία νοσηλεία) για παρακολούθηση τουλάχιστον 2 ωρών.

Αποτελέσματα Συνολικά, 43 από τα 160 παιδιά που καταγράφηκαν είχαν γνωστή αλλεργία στο αυγό και παραπέμφθηκαν από ιδιώτες παιδιάτρους στο Ειδικό Ιατρείο για να χορηγηθεί η πρώτη δόση ΜΜR. Επρόκειτο για παιδιά ηλικίας 15 μηνών έως 9 χρόνων, 29 αγόρια και 14 κορίτσια (αναλογία 2:1). Στα 25 από τα 43 παιδιά η διάγνωση της αλλεργίας ήταν κλινική, δηλαδή σε αναφερόμενη λήψη αυγού στο παρελθόν είχαν εμφανίσει εξάνθημα ή και αγγειοοίδημα. Μόνο 2 παιδιά είχαν οξεία αναφυλακτική αντίδραση, για την οποία χρειάστηκε νοσηλεία για ένα 24ωρο και χορηγήθηκε κορτιζόνη. Σε 14 παιδιά η αλλεργία στο αυγό επιβεβαιώθηκε με την ανεύρεση θετικών των δερματικών rast test, ενώ σε 4 παιδιά η IgE στον ορό ήταν αυξημένη. Όσον αφορά στην ηλικία, 15 από τα 43 παιδιά (34,88%) ήταν ηλικίας 15-18 μηνών, ηλικία που ενδείκνυνται να γίνεται η πρώτη δόση του εν λόγω εμβολίου, 11 από τα 43 παιδιά (25,58%) ήταν ηλικίας 19-24 μηνών και 17 από τα 43 παιδιά (39,54%), ηλικίας 2-9 χρόνων. Συνολικά, το 65,12% των παιδιών δεν έλαβε την πρώτη δόση ΜΜR στην κατάλληλη ηλικία, αλλά καθυστέρησε να εμβολιαστεί. Σχεδόν τα μισά παιδιά της ηλικιακής ομάδας 2-9 ετών, είχαν ήδη δοκιμάσει αυγό σε ψημένη μορφή χωρίς να εμφανίσουν κάποιας μορφής αλλεργική αντίδραση. Κανένα παιδί δεν εμφάνισε αλλεργική αντίδραση που να μπορεί να αποδοθεί στο εμβόλιο, ούτε κατά το χρονικό διάστημα της παραμονής στο νοσοκομείο (τουλάχιστον 2 ώρες) αλλά ούτε και στο επόμενο 24ωρο. Μόνο ένα αγόρι ηλικίας 16,5 μηνών εμφάνισε έντονη ανησυχία κατά τη διάρκεια της παραμονής του, δεν χρειάστηκε θεραπεία και θεωρήθηκε τυχαίο περιστατικό. Αξίζει να αναφερθεί η περίπτωση ενός αγοριού 5 ετών που παραπέμφθηκε στο Ιατρείο από Ιδιώτη Παιδίατρο για τη δεύτερη δόση του εμβολίου. Επρόκειτο για ένα αγόρι που στην πρώτη δόση είχε εμφανίσει, εντός 12 ωρών από τον εμβολιασμό, κλινική εικόνα αλλεργικού shock με γενικευμένο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και οίδημα βλεφάρων. Χρειάστηκε νοσηλεία για δυο 24ωρα, κατά τη διάρκεια της οποίας χορηγήθηκε και αδρεναλίνη. Το συγκεκριμένο παιδί έτρωγε αυγό κανονικά και δεν είχε παρουσιάσει ποτέ αλλεργική αντίδραση. Δεν προχωρήσαμε στη χορήγηση της δεύτερης δόσης του εμβολίου, λόγω του ιστορικού αναφυλακτικής αντίδρασης στην πρώτη δόση, αφού θεωρήθηκε ότι η αλλεργία δεν οφειλόταν στο αυγό αλλά σε άλλο συστατικό του εμβολίου. Η πραγματοποίηση της δόσης θεωρήθηκε επικίνδυνη για τη ζωή του παιδιού.

Συζήτηση Οι ζώντες εξασθενημένοι ιοί της ιλαράς και της παρωτίτιδας που συμπεριλαμβάνονται στο εμβόλιο MMR καλλιεργούνται σε κύτταρα (ινοβλάστες) εμβρύου όρνιθας(7,8,9). Συνεπώς το τριπλό αυτό εμβόλιο περιέχει πρωτεΐνη αυγού. Είναι γνωστό όμως ήδη από το 1983 από τους Hermann και συν(8) ότι η ποσότητα ωολευκωματίνης που περιέχει είναι αμελητέα (0,5-1,0 ng/0,5 ml δόσης) και δεν είναι ικανή να προκαλέσει αλλεργική αντίδραση με την είσοδό της στον οργανισμό. Συγκεκριμένα, η ποσότητα της ωολευκωματίνης είναι 2 εκατομμύρια φορές χαμηλότερη από την ελάχιστη ποσότητα ενός ισχυρού τροφικού αλλεργιογόνου (π.χ. ξηροί καρποί) που είναι απαραίτητη για να πυροδοτήσει στον οργανισμό, με την είσοδό της, αλλεργική αντίδραση(10,11). Αντίθετα, τα άλλα συστατικά του εμβολίου (σορβιτόλη, νεομυκίνη και γελατίνη) περιέχονται σε μεγαλύτερη ποσότητα (14,5 mg γελατίνης και 25 μg νεομυκίνης/0,5 ml

352

δόσης) και είναι ικανά να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα(4,12). Συνεπώς, οι περισσότερες αλλεργικές αντιδράσεις μετά τον εμβολιασμό με το τριπλό εμβόλιο MMR, πιθανότατα αφορούν αντιδράσεις στα συστατικά αυτά του εμβολίου και όχι στην πρωτεΐνη του αυγού(12,13). Η γελατίνη παρασκευάζεται από την υδρόλυση του κολλαγόνου διάφορων ζώων και χρησιμοποιείται ως σταθεροποιητική φαρμακευτική ουσία. Εύλογα αναρωτιέται κανείς πως αναπτύσσεται αλλεργία στη γελατίνη σε κάποια παιδιά μέσα στον πρώτο χρόνο της ζωής τους. Μελέτες πιθανολογούν ότι η χορήγηση εμβολίων που περιέχουν γελατίνη, όπως το εμβόλιο τετάνου-διφθερίτιδας-κοκκύτη, μπορεί να ευαισθητοποιήσει νωρίς κάποια παιδιά και να προδιαθέτει σε αλλεργικές αντιδράσεις(14,15). Ήδη από το 1960,16 έχουν δημοσιευτεί έγκυρες μελέτες που προτείνουν την ασφαλή χορήγηση του εμβολίου MMR σε παιδιά με γνωστή αλλεργία στο αυγό. Το 1995, οι James και συν(6) προέβησαν σε μια εκτεταμένη ανασκόπηση του θέματος και διαπίστωσαν ότι από 1227 ασθενείς που είχαν μελετηθεί συνολικά με ιστορικό αλλεργίας στο αυγό, μόνο 2 ασθενείς είχαν αναφερόμενη αλλεργική αντίδραση μετά την εφάπαξ χορήγηση του εμβολίου MMR. Από τους ασθενείς αυτούς θετικά δερματικά τεστ είχαν 1209 ασθενείς και εμφάνιση εξανθήματος μετά από βρώση αυγού 284 από τους 1227 ασθενείς. Κανείς από αυτούς τους ασθενείς δεν εμφάνισε αλλεργική αντίδραση στον εμβολιασμό, γεγονός που υποδηλώνει ότι 99% των παιδιών με θετικά δερματικά τεστ ή θετική δοκιμασία πρόκλησης μπορεί να λάβουν με ασφάλεια το MMR. Από την άλλη πλευρά, στην ίδια ανασκόπηση ανευρέθησαν 38 ασθενείς που δεν είχαν αλλεργία στο αυγό αλλά εμφάνισαν άμεσου τύπου αναφυλακτική αντίδραση μετά τον εμβολιασμό. Συνεπώς πιθανολογείται η ύπαρξη υπερευαισθησίας σε άλλο συστατικό του εμβολίου, όπως η γελατίνη ή η νεομυκίνη που όπως αναφέρθηκε και πιο πάνω βρίσκονται σε μεγαλύτερες ποσότητες στην ίδια δόση εμβολίου(12,13). Στη δική μας κλινική μελέτη που συμφωνεί με τα ευρήματα των μελετών αυτών, κανένα παιδί με αλλεργία στο αυγό δεν εμφάνισε αλλεργική αντίδραση, ενώ στη μοναδική περίπτωση ιστορικού αναφυλαξίας στην πρώτη δόση, δεν υπήρχε ιστορικό τροφικής αλλεργίας. Η αλλεργική αντίδραση αποδόθηκε πιθανότατα σε συστατικό του εμβολίου και δεν προχωρήσαμε στη χορήγηση της δεύτερης, αφού θεωρήθηκε επικίνδυνο για τη ζωή του παιδιού. Τα δερματικά τεστ έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για την πρόγνωση των αλλεργικών αντιδράσεων μετά τον εμβολιασμό σε παιδιά με ιστορικό αλλεργίας στο αυγό. Επίσης στον ορό παιδιών με αλλεργία στο αυγό, συχνά ανευρίσκεται αυξημένη IgE. Παρόλα αυτά η χρησιμότητα κυρίως των δερματικών τεστ πριν τον εμβολιασμό αμφισβητείται βιβλιογραφικά(4). Μελέτες(4,17,18,19) αποδεικνύουν τη φτωχή προγνωστική τους αξία στην εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων μετά τη χορήγηση του εμβολίου. Επίσης, συχνά αναφέρονται συστηματικές αντιδράσεις κατά τη διενέργειά τους. Παράλληλα, η απευαισθητοποίηση, επίσης δοκιμάστηκε στο παρελθόν ως τρόπος πρόληψης των αλλεργικών αντιδράσεων σε παιδιά με αλλεργία στο αυγό που πρόκειται να υποβληθούν σε εμβολιασμό με MMR. Ελάχιστες μελέτες υποστηρίζουν το ενδεχόμενο πιθανής ευεργετικής δράσης της ευαισθητοποίησης. Αντίθετα, η πρόληψη των πιθανών αλλεργικών αντιδράσεων με χορήγηση μικρών δόσεων εμβολίου ως απευαισθητοποίηση δεν υποστηρίζεται βιβλιογραφικά(4,17,18). Γενικά, οι κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν από το 2000,(18,19) έχουν κάνει πλέον σαφές ότι όλα τα παιδιά με αλλεργία στο αυγό μπορούν με ασφάλεια να εμβολιαστούν με το MMR. Δεν απαιτείται απευαισθητοποίηση, δεν χρειάζεται πριν το εμβόλιο να διενεργούνται δερματικά τεστ αλλεργίας και φυσικά δεν υπάρχει λόγος καθυστέρησης της χορήγησης του εμβολίου. (Εικόνα 1) Σύμφωνα βέβαια με νεότερες μελέτες,(17) ο εμβολιασμός ακόμα και σε παιδιά με βαριά αναφυλακτική αντίδραση πραγματοποιείται με ασφάλεια χωρίς αντι-δράσεις και ο κίνδυνος αλλεργικής αντίδρασης σε παιδιά με αλλεργία στο αυγό προτείνεται όμοιος με αυτόν στο γενικό πληθυσμό. Από την άλλη πλευρά,

353

MMR και αλλεργία στο αυγό

το 2011, δημοσιεύτηκε μελέτη(20) που περιγράφει την εκδήλωση αναφυλακτικής αντίδρασης σε 3 μεμονωμένες περιπτώσεις παιδιών με γνωστή αλλεργία στο αυγό μετά τη χορήγηση του MMR. Δεδομένου ότι οι πιο σοβαρές αντιδράσεις συμβαίνουν μέσα σε λίγα λεπτά μετά τον εμβολιασμό, είναι θεωρητικά απίθανο ένα παιδί που δεν παρουσιάζει κάποια αντίδραση μέσα στα πρώτα 30 λεπτά μετά την ένεση να εμφανίσει σοβαρή αντίδραση τις επόμενες ώρες. Συστήνεται τα παιδιά που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αλλεργικής αντίδρασης να παρακολουθούνται (καταγραφή ζωτικών σημείων) για 2 ώρες μετά τον εμβολιασμό. Σε περίπτωση εκδήλωσης αναφυλακτικής αντίδρασης, φάρμακο εκλογής θεωρείται η αδρεναλίνη που συστήνεται πλέον να χορηγείται ενδομυϊκά(21,22). Αξίζει να σημειωθεί ότι δυνητικά σοβαρή αλλεργική αντίδραση μπορεί να εκδηλωθεί μετά από κάθε εμβολιασμό, ανεξάρτητα από τον τύπο του εμβολίου ή την ύπαρξη ή όχι αλλεργίας στο αυγό. Συνεπώς, σε κάθε εμβολιασμό, ο παιδίατρος πρέπει να διαθέτει έτοιμη αδρεναλίνη και να παρακολουθεί τα παιδιά για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά την έγχυση του εμβολίου(22). Η λήψη ενός καλού ιστορικού πριν τη διενέργεια του εμβολίου είναι σημαντική για να καθοριστεί με ακρίβεια ο τύπος της αλλεργίας στο αυγό (κλινική εκδήλωση με τη μορφή απλού εκζέματος, κνίδωση ή βαριά αναφυλακτική αντίδραση με συμμετοχή από όλα τα συστήματα) και να διερευνηθεί αν έχει αναπτυχθεί ανοχή σε αυτή(22). Είναι γνωστό ότι η φυσική πορεία της αλλεργίας αυτής είναι καλοήθης και >80% των παιδιών αναπτύσσουν ανοχή, δηλαδή ξεπερνούν την αλλεργία μέχρι την ηλικία των 3 ή 5 ετών(1,2,3). Παρόλα αυτά, στη μελέτη μας 37,5% των παιδιών προσήλθε για εμβολιασμό καθυστερημένα, μετά την ηλικία των 2 ετών και ενώ είχε δοκιμάσει αυγό σε ψημένη μορφή, λόγω φόβου αλλεργικής αντίδρασης. Επίσης είναι σημαντικό με το ιστορικό να διευκρινίζεται η τυχόν ύπαρξη αλλεργίας σε άλλο συστατικό (π.χ νεομυκίνη) οπότε και δεν εμβολιάζεται ο ασθενής ή σε προηγούμενη δόση του εμβολίου, ώστε να μην γίνει η επαναληπτική δόση. Η σοβαρή αλλεργική αντίδραση σε προηγούμενη δόση αποτελεί απόλυτη αντένδειξη χορήγησης του εμβολίου(19). Συμπερασματικά, η αλλεργία στο αυγό δεν φαίνεται και δεν πρέπει να αποτελεί αντένδειξη εμβολιασμού με ΜΜR. Παρόλα αυτά μεγάλο ποσοστό παιδιών (65,12%) καθυστερεί να εμβολιαστεί. Συνιστάται ο εμβολιασμός στη σωστή ηλικία για καλύτερη αντισωματική απάντηση και προστασία. Ακολουθεί ένας πρακτικός αλγόριθμος χορήγησης του εμβολίου ΜΜR σε παιδιά με αλλεργία στο αυγό με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες του 2000. (Εικόνα 1). ΟΧΙ

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΣΤΟ ΑΥΓΟ

ΗΠΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟ ΒΡΩΣΗ (Εξάνθημα, αγγειοοίδημα, γαστρενετρικές εκδηλώσεις)

ΝΑΙ

ΒΑΡΙΑ ΑΝΑΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟ ΒΡΩΣΗ ΑΥΓΟΥ (Σημεία αναπνευστικής δυσχέρειας, βραγχος φωνής, Εισοπνευστικός συριγμός, κυάνωση, υπόταση)

ΤΟ ΠΑΙΔΙ ΕΧΕΙ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ (όχι ιογενείς λοιμώξεις που προκαλούν παροδικά συριγμό) ΟΧΙ ΑΣΦΑΛΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗ MMR

354

ΝΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ MMR ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

Εικόνα 1: Αλγόριθμος χορήγησης εμβολίου MMR σε παιδιά με αλλεργία στο αυγό (Τροποποιημένη από Kharkoo GA et al)19

Βιβλιογραφία 1. Lack G. Clinical practice. Food allergy. N Engl J Med 2008, 18;359:1252-60.

2. Allen CW, Campbell DE, Kemp AS. Egg allergy: are all childhood food allergies the same? J Paediatr Child Health 2007, 43:214-8.

3. Benhamou AH, Caubet J-C, Eigenmann PA, Nowak A, Marcos CP, Reche M et al.

State of the art and new horizons in the diagnosis and management of egg allergy.

Allergy 2010, 65:283–289.

4. Piquer-Gibert M,Plaza-Martín A, Martorell-Aragonés A, Ferré-Ybarz L, EcheverríaZudaire L, Boné-Calvo J et al. Recommendations for administering the triple viral vaccine and antiinfluenza vaccine in patients with egg allergy. Allergol et Immunopathol 2007, 35:209-12.

5. Ainsworth E, Debenham P, Carrol ED, Riordan FA. Referrals for MMR immunisation in hospital. Arch Dis Child 2010, 95:639– 641.

6. James JM, Burks AW, Roberson PK, Sampson HA. Safe administration of the measles vaccine to children allergic to eggs. N Engl J Med 1995, 332:1262-6.

7. Fasano MB, Wood RA, Cooke SK, Sampson HA. Egg hypersensitivity and adverse reactions to measles, mumps, and rubella vaccine. J Pediatr 1992, 120:878-81.

8. Herman JJ, Radin R, Schneiderman R. Allergic reactions to measles (rubeola) vaccine given in patients hypersensitive to egg protein. J Pediatr 1983, 102:196-9.

9. Cerecedo-Carballo I, Dieguez-Pastor MC, Bartolomé-Zavala B,Sánchez-Cano M, de la Hoz-Caballer B. Safety of measlesmumps-rubella vaccine (MMR) in patients allergic to eggs. Allergol et Immunopathol. 2007, 35:105-9.

10. Hourihane JOâ€.B, Kilburn SA, Nordlee JA, Hefle SL, Taylor SL, Warner JO. An evaluation of the sensitivity of subjects with peanut allergy to very low doses of peanut protein: a randomized, double-blind, placebo-controlled food challenge study. J Allergy Clin Immunol 1997, 100:596-600.

11. Hawkes CP, Mulcair S, Hourihane J. Is Hospital Based MMR Vaccination for Children with Egg Allergy Here to Stay? Ir Med J 2010, 103:17-9.0 12. Pasteur Merieux MSD. Summary of Product Characteristics, MMR II. Maidenhead: Pasteur Merieux MSD (UK); 1989.

13. Pool V, Braun MM, Kelso JM, Mootrey G, Chen RT, Yunginger JW, et al. Prevalence of anti-gelatin IgE antibodies in people with anaphylaxis after measles-mumps rubella vaccine in the United States. Pediatrics. 2002, 110:e71.

14. Patja A, Mäkinen-Kiljunen S, Davidkin I, Paunio M, Peltola H.Allergic Reactions to Measles-Mumps-Rubella Vaccination. Pediatrics 2001, 107;e27 15. Sakaguchi M, Yoshida T, Asahi T, Aoki T, Miyatani Y, Inouye S. Development of IgE antibody to gelatin in children with systemic immediate-type reactions to vaccines.

J Allergy Clin Immunol 1997, 99: 720–721.

16. Kamin PB, Fein BT, Britton HA. Live, attenuated measles vaccine: its administration to children allergic to egg protein. JAMA 1963, 185:647-50.

17. Goodyear-Smith F, Wong F, Petousis- Haris H, Wilson E, Turner N. Follow up of MMR vaccination status in children referred to a pediatric immunization clinic on account of egg allergy. Human Vaccines 2005, 1:3:118-122.

18.Kharkoo GA, Lack G. Guidelines for measles vaccination in egg-allergic children.

Clin Exp Allergy. 2000, 30:288-93.

355

MMR και αλλεργία στο αυγό

19. Kharkoo GA, Lack G. Recommendations for using MMR vaccine in children allergic to eggs. BMJ 2000, 320:929-32.

20. Yavuz ST, Sahiner UM, Sekerel BE, Tuncer A, Kalayci O, Sackesen C. Anaphylactic reactions to measles-mumps-rubella vaccine in three children with allergies to hen’s egg and cow’s milk. Acta Paediatrica 2011, 100:94-6 21. Kemp SF. Current Concepts in pathophysiology, diagnosis and management of anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2001, 21:611-34.

22. Chow WC, Kwan E, Lau YL. Measles-mumps-rubella Vaccination and Egg Allergy.

HK J Paediatr (new series) 2003, 8:35-39.

356

357

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Εκτίμηση της ποιότητας ζωής παιδιών με επιληψία και των οικογενειών τους: επιβαρυντικοί παράγοντες και σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό Ελένη Μπόμπορη1, Δημήτριος Νιάκας2, Ιλιάδα Νάκου1, Αντιγόνη Σιαμοπούλου Μαυρίδου3, Μερόπη Τζούφη3

Περίληψη Ελένη Μπόμπορη Ιλιάδα Νάκου Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Δημήτριος Νιάκας Σχολή Κοινωνικών Επιστημών, Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, Πάτρα Αντιγόνη Σιαμοπούλου – Μαυρίδου Μερόπη Τζούφη Τομέας Υγείας του Παιδιού, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Σκοπός: Η αξιολόγηση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (ΣΥΠΖ) των παιδιών με επιληψία, η διερεύνηση των προσδιοριστικών της παραγόντων και η σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό. Επίσης, η εκτίμηση της ΣΥΠΖ των γονιών των παιδιών με επιληψία και η σύγκριση με αυτή γονέων υγιών παιδιών. Υλικό-Μέθοδος: Διερευνήθηκαν 100 παιδιά με διαγνωσμένη επιληψία, ηλικίας 8-16 ετών, που προσήλθαν στο Π/Δ Νευρολογικό Ιατρείο του ΠΓΝΙ το 1ο/3μηνο του 2012. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 100 υγιή παιδιά, ανάλογης ηλικίας και φύλου. Οι γονείς και των δύο ομάδων αξιολόγησαν τη ΣΥΠΖ των παιδιών τους μέσω του ερωτηματολογίου KIDSCREEN-27 και τη δική τους μέσω του SF-12. Αποτελέσματα: Η ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία ήταν συνολικά χειρότερη, συγκρινόμενη με τα υγιή παιδιά, στατιστικώς σημαντικά, όμως, μόνον στους τομείς της σωματικής ευεξίας (p=0.001) και του σχολικού περιβάλλοντος (p<0.001). Ειδικότερα, τα παιδιά με σοβαρή επιληψία ήταν τα πιο επιβαρυμένα, με στατιστικά σημαντική υστέρηση της ΣΥΠΖ τόσο στους τομείς “Σωματική Ευεξία” (p<0.001) και “Σχολικό Περιβάλλον” (p<0.0001) όσο και στον τομέα “Συνομήλικοι & Κοινωνική Υποστήριξη” (p=0.044). Η περαιτέρω στατιστική ανάλυση ανέδειξε ως κύριους παράγοντες κινδύνου τη μεγάλη ηλικία, τον μη έλεγχο των κρίσεων, το μεγάλο αριθμό φαρμάκων, την παρατεταμένη διάρκεια θεραπείας και τα συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα. Επιπρόσθετα, και οι γονείς των παιδιών με σοβαρή επιληψία και συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικά χειρότερη ψυχική υγεία, συγκριτικά με τους γονείς των υγιών παιδιών (p<0.001). Συμπεράσματα: Η επιληψία, και πιο ειδικά η σοβαρή επιληψία με συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα, επιδρά αρνητικά τόσο στην ποιότητα ζωής των παιδιών όσο και των οικογενειών τους.

Λέξεις - κλειδιά: Ποιότητα ζωής, Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής, Επιληψία, KIDSCREEN-27, SF-12.

Health-related quality of life of children with epilepsy and their families: risk factors and comparison with healthy controls Eleni Bompori1, Dimitrios Niakas2, Iliada Nakou1, Antigoni Siamopoulou-Mavridou3, Meropi Tzoufi3

Abstract Aims: The evaluation of the health-related quality of life (HRQoL) of children with epilepsy, the disclosure of its determining factors and the comparison with healthy population. Also the evaluation of the HRQoL of the parents of children with epilepsy and the comparison with that of the parents of healthy children.

Materials-Methods: It was investigated 100 children with diagnosed epilepsy, aged

358

Eleni Bompori Iliada Nakou Department of Pediatrics, University Hospital of Ioannina, Ioannina, Greece Dimitrios Niakas Faculty of Social Sciences, Hellenic Open University, Patras, Greece Antigoni Siamopoulou-Mavridou Meropi Tzoufi Department of Child Health, Ioannina University School of Medicine, Ioannina, Greece

8-16 years, which were examined in the Child Neurology Department of University Hospital of Ioannina the first trimester of 2012. The control group consisted of 100 healthy age-matched and gender-matched children. Parents of both groups evaluated the HRQoL of their children through the KIDSCREEN-27 questionnaire as well as their own HRQoL through the SF-12 tool.

Results: The HRQoL of children with epilepsy was overall worse than that of healthy children but statistically significant only in the fields of physical well-being (p=0.001) and school environment (p<0.001). Specifically, children with severe epilepsy were the most affected with a statistically significant difference of HRQoL both in the fields “Physical Well-being” (p<0.001) and “School Environment (p<0.0001) as well as in the field “Peers and Social Support” (p=0.044). Further statistical analysis revealed as main risk factors older age, failing to control the seizures, large number of drugs, prolonged treatment duration and comorbid neurological problems. Additionally, parents of children with severe epilepsy and comorbid neurological problems showed statistically significantly worse mental health compared with parents of healthy children (p<0.001).

Conclusions: Epilepsy and particularly severe epilepsy with concomitant neurological problems adversely affect the quality of life of both children and their families.

Keywords: Quality of life, Health-Related Quality of Life, Epilepsy, KIDSCREEN-27, SF-12.

Εισαγωγή Αλληλογραφία Ελένη Μπόμπορη Δεξαμενής 35-Ανατολή, 45500, Ιωάννινα Τηλ: 6974565798 e-mail: elenibobori@yahoo.gr Correspondence Eleni Bompori Dexamenis 35 - Anatoli, 45 500, Ioannina Tel.: +30 6974565798 e-mail: elenibobori@yahoo.gr

Η επιληψία είναι η πιο κοινή νευρολογική διαταραχή της παιδικής ηλικίας. Στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι περίπου 100.000-120.000 άτομα πάσχουν από επιληψία και τα περισσότερα εκδήλωσαν συμπτώματα της ασθένειας πριν την ηλικία των 20 ετών. Ειδικότερα, περίπου 0,7-0,8% των παιδιών σχολικής ηλικίας πάσχει από επιληψία (1). Παρόλο που τα άτομα με επιληψία έχουν να αντιμετωπίσουν περισσότερα ψυχοκοινωνικά και περιβαλλοντολογικά προβλήματα και παρά τις σύγχρονες και ελπιδοφόρες ιατρικές εξελίξεις στη διάγνωση και αντιμετώπιση της νόσου, οι ψυχοκοινωνικές διαστάσεις της συχνά παραβλέπονται, με αποτέλεσμα να υπάρχουν σημαντικές ελλείψεις από ψυχολογικής πλευράς στη φροντίδα των ατόμων που εκδήλωσαν την ασθένεια και των οικογενειών τους. Η έννοια της Σχετιζόμενης με την Υγεία Ποιότητας Ζωής (ΣΥΠΖ) περιγράφει την επίδραση της υγείας (σωματική, ψυχική, κοινωνική) στην ποιότητα ζωής των ανθρώπων και η αξιολόγησή της αποτελεί τα τελευταία χρόνια συχνό ερευνητικό εγχείρημα σε διάφορους πληθυσμούς, παρέχοντας χρήσιμα συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα νέων θεραπευτικών μεθόδων, την εκτίμηση των αναγκών υγείας, την εφαρμογή κατάλληλων πολιτικών υγείας, την κατανομή των πόρων στον τομέα της υγείας, την επίδραση των ασθενειών στο ευρύτερο κοινωνικό περιβάλλον και την ανίχνευση ατόμων υψηλού κινδύνου για εμφάνιση χαμηλής ποιότητας ζωής (2). Παρόλο που η έρευνα για την ποιότητα ζωής σε ενήλικες έχει σημειώσει μεγάλη πρόοδο τα τελευταία χρόνια, η έρευνα για τη ΣΥΠΖ σε παιδιά αποτελεί πιο πρόσφατο ερευνητικό εγχείρημα. Έρευνες της τελευταίας δεκαετίας έχουν δείξει ότι τα παιδιά διαθέτουν την ικανότητα να εκφράσουν με αξιοπιστία το βαθμό ευεξίας τους, εφόσον το χρησιμοποιούμενο εργαλείο είναι κατάλληλο για την ηλικία και τη γνωστική τους ωρίμανση (3,4). Ωστόσο, η συμβολή των γονέων στην εκτίμηση της ΣΥΠΖ των παιδιών τους είναι καθοριστική όταν η ηλικία του παιδιού καθιστά αδύνατη τη συνεργασία του ή όταν η αυτοαξιολόγησή του είναι αναξιόπιστη ή απίθανο να παρέχει πληροφορίες, όπως παραδείγματος χάριν όταν το παιδί δεν έχει τις απαραίτητες γλωσσικές και γνωστικές δεξιότητες ή όταν πάσχει από κάποιο σοβαρό κλινικό πρόβλημα. Σε αυτές τις περιπτώσεις η αξιολόγηση από

359

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

εκπροσώπους μπορεί να είναι η μοναδική διαθέσιμη πληροφορία και θεωρείται υποκατάστατο της αξιολόγησης της ΣΥΠΖ που γίνεται από τα παιδιά (5). Μέχρι σήμερα αρκετές έρευνες έχουν γίνει σχετικά με την επίδραση της επιληψίας στις γνωστικές διαδικασίες, τα ακαδημαϊκά επιτεύγματα, τη συμπεριφορά και τη νευροψυχιατρική λειτουργικότητα, οι οποίες έδειξαν ότι τα επιληπτικά παιδιά έχουν αυξημένο κίνδυνο μειωμένης λειτουργικότητας σε αυτούς τους τομείς (6-9). Επίσης, έρευνες έχουν δείξει ότι υπάρχει άμεση συσχέτιση των δημογραφικών στοιχείων και των συνυπαρχόντων προβλημάτων με αυτά τα αποτελέσματα (10). Ωστόσο, λίγες είναι οι δημοσιευμένες μελέτες που επιχειρούν να μετρήσουν τη ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία και πολύ λιγότερες εκείνες που μελετούν την επίδραση που έχει η κατάσταση πάνω στην οικογένεια, πάνω δηλαδή στα υπόλοιπα μέλη (11,12). Η διερεύνηση της ΣΥΠΖ των παιδιών και των εφήβων αποτελεί ενδιαφέρον πεδίο έρευνας με λιγοστές ερευνητικές προσπάθειες στον ελληνικό χώρο και καμία μέχρι στιγμής σε παιδιά που πάσχουν από επιληψία. Η παρούσα μελέτη έχει ως βασικό στόχο να μελετήσει την ποιότητα ζωής των παιδιών με επιληψία και των οικογενειών τους, να τη συγκρίνει με αυτή υγιών παιδιών και των οικογενειών τους και να εκτιμήσει την επίδραση παραγόντων όπως η ηλικία έναρξης της νόσου, η διάρκεια θεραπείας, ο αριθμός των αντιεπιληπτικών φαρμάκων, οι παρενέργειές τους και τα συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα στην ποιότητα ζωής των παιδιών με επιληψία.

Μέθοδος 2.1 Το Δείγμα της Έρευνας Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν 100 παιδιά με επιληψία, ηλικίας 8-16 ετών, η διάγνωση των οποίων είχε γίνει τουλάχιστον έξι μήνες πριν και τα οποία προσήλθαν προγραμματισμένα στο Παιδονευρολογικό Ιατρείο του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων (ΠΓΝΙ) κατά το διάστημα Ιανουαρίου-Μαρτίου 2012. Η παρέλευση ενός εξαμήνου από τη διάγνωση της νόσου κρίθηκε σκόπιμη, καθώς στο διάστημα αυτό το παιδί σταθεροποιείται ως προς τα συμπτώματα και η οικογένεια έχει το περιθώριο να προσαρμοστεί στη νέα κατάσταση. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν όλα τα παιδιά που επισκέφτηκαν το Ιατρείο το συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 100 υγιή παιδιά ανάλογης ηλικίας και φύλου, με αρνητικό ιστορικό σπασμών ή άλλων χρόνιων νοσημάτων, τα οποία προσήλθαν στα Εξωτερικά Ιατρεία Παιδιατρικής του ΠΓΝΙ για τακτικό έλεγχο π.χ. εμβολιασμοί και πιστοποιητικά υγείας, κατά το ίδιο χρονικό διάστημα. Η επιλογή των παιδιών έγινε κατά αντιστοιχία με την ηλικία και το φύλο των παιδιών με επιληψία. Η συμμετοχή στην έρευνα ήταν εθελοντική και ανώνυμη.

2.2 Εργαλεία Μέτρησης Για την εκτίμηση της ποιότητας ζωής των παιδιών χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο KIDSCREEN-27 και των οικογενειών το ερωτηματολόγιο SF-12. Και τα δύο έχουν σταθμιστεί στον ελληνικό πληθυσμό και συμπληρώθηκαν από τους γονείς. Το KIDSCREEN-27 υπάρχει και σε έκδοση που συμπληρώνεται από τα παιδιά, αλλά επιλέχθηκε η έκδοση για τους γονείς για πρακτικούς λόγους, καθώς κάποια από τα παιδιά με επιληψία δεν θα ήταν σε θέση να το συμπληρώσουν λόγω συνυπαρχόντων νευρολογικών προβλημάτων, όπως η νοητική υστέρηση. Το KIDSCREEN-27 είναι ένα ερωτηματολόγιο γενικής φύσεως για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής σε υγιή και μη υγιή παιδιά και εφήβους 8-18 ετών. Αποτελεί μια συντομότερη έκδοση που προέκυψε από το KIDSCREEN-52 με τη διαδικασία μείωσης διαστάσεων και θεμάτων. Αποτελείται από 27 ερωτήσεις. Οι 10 διαστάσεις του KIDSCREEN-52 έχουν συγχωνευθεί σε 5: σωματική ευεξία (5 ερωτήσεις), ψυχολογική ευεξία (7 ερωτήσεις), σχέσεις με γονείς και αυτονομία (7 ερωτήσεις),

360

συνομήλικοι και κοινωνική υποστήριξη (4 ερωτήσεις) και σχολικό περιβάλλον (4 ερωτήσεις). Αξιολογεί τη συχνότητα ή την ένταση των συμπεριφορών και των συναισθημάτων και σε μερικές περιπτώσεις την ένταση κάποιων στάσεων. Οι ερωτήσεις απαντώνται σε μια κλίμακα Likert 5 σημείων και η περίοδος αναφοράς είναι η τελευταία εβδομάδα. Οι βαθμολογίες υπολογίζονται για κάθε διάσταση χωριστά και μετατρέπονται σε τιμές-Τ με μέση τιμή το 50 και τυπική απόκλιση το 10. Οι υψηλότεροι βαθμοί υποδηλώνουν καλύτερη ΣΥΠΖ (13).

Tο ερωτηματολόγιο SF-12 είναι μία συντομότερη εκδοχή του SF-36. Αποτελείται από 12 ερωτήσεις και υπολογίζει τις τέσσερις διαστάσεις του SF-36 (σωματική λειτουργικότητα, σωματικός ρόλος, συναισθηματικός ρόλος, ψυχική υγεία) με δύο στοιχεία και τις άλλες τέσσερις (σωματικός πόνος, γενική υγεία, ζωτικότητα, κοινωνική λειτουργικότητα) με ένα στοιχείο (14). Τα δώδεκα αυτά στοιχεία χρησιμοποιούνται στον υπολογισμό της σωματικής και ψυχολογικής συνιστώσας της υγείας μέσω ενός αλγόριθμου που προέκυψε εμπειρικά από τα γενικά πληθυσμιακά δεδομένα των ΗΠΑ (15). Έτσι προκύπτουν δύο συνοπτικές κλίμακες, η Κλίμακα Φυσικής Υγείας και η Κλίμακα Ψυχικής Υγείας. Περίοδος αναφοράς είναι οι τελευταίες τέσσερις εβδομάδες. Το SF-12 χρησιμοποιείται στη μελέτη της κατάστασης υγείας του γενικού πληθυσμού, αλλά και ομάδων ανθρώπων που πάσχουν από κάποιο νόσημα (16,17). Είναι ένα ερωτηματολόγιο με αποδεδειγμένη αξιοπιστία και εγκυρότητα (15).

2.3 Διαδικασία συμπλήρωσης των ερωτηματολογίων Οι γονείς των επιληπτικών και των υγιών παιδιών προσεγγίστηκαν κατά την παραμονή τους στην αίθουσα αναμονής, ενημερώθηκαν για τη μελέτη, διευκρινίστηκε ότι η συμπλήρωση των ερωτηματολογίων ήταν εθελοντική και ανώνυμη και η μη συνεργασία τους δεν θα είχε επιπτώσεις στη φροντίδα του παιδιού τους. Εφόσον συμφωνούσαν να συμμετάσχουν στη μελέτη, συμπλήρωναν τα ερωτηματολόγια όσο περίμεναν στην αίθουσα αναμονής. Σε τέσσερις περιπτώσεις, λόγω δυσκολίας στην ανάγνωση (αναλφαβητισμός, γλωσσικοί περιορισμοί ή διαθλαστικές ανωμαλίες των οφθαλμών), οι ερωτήσεις έγιναν από τον ιατρό-ερευνητή, ο οποίος συμπλήρωνε το ερωτηματολόγιο καθ’ υπόδειξη του ερωτηθέντα. Δημογραφικά στοιχεία και στοιχεία σχετικά με συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα των παιδιών με επιληψία (π.χ. μαθησιακές δυσκολίες, αναπτυξιακή διαταραχή, νοητική υστέρηση, παράλυση) συγκεντρώνονταν από την κάρτα κάθε παιδιού, η οποία περιέχει το πλήρες ιστορικό του και η οποία συμπληρώνεται σε κάθε επίσκεψη στα Εξωτερικά Ιατρεία.

2.4 Στατιστική ανάλυση δεδομένων Για την ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πρόγραμμα SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 18.0 για Windows. Για την περιγραφή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε ο μέσος όρος (mean) και η τυπική απόκλιση (SD) για τις μεταβλητές που ακολουθούν κανονική κατανομή και ο διάμεσος (median) και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (interquartile - IQR) για όσες δεν ακολουθούν κανονική κατανομή. Ο έλεγχος της κανονικότητας έγινε με τη μέθοδο Shapiro-Wilk, η οποία έχει μεγαλύτερη ισχύ έναντι της Kolmogorov-Smirnov (18). Για τη σύγκριση της ποιότητας ζωής μεταξύ επιληπτικών και φυσιολογικών παιδιών υπολογίστηκε η τυποποιημένη μέση διαφορά (Standardized Mean Difference, SMD) για κάθε μία από τις 5 διαστάσεις του KIDSCSREEN-27. Η διαφορά αυτή υπολογίζεται από τον τύπο (meanΕ, i – meanΦ, i)/SDpooled, i, όπου meanΕ, i είναι ο μέσος όρος της διάστασης i στα παιδιά με επιληψία, meanΦ, i ο μέσος όρος της διάστασης i στα φυσιολογικά παιδιά και SDpooled, i η τυπική απόκλιση για τις δύο ομάδες για τη διάσταση i (με i=1, 2,…, 5 για τις διαστάσεις “Σωματική ευεξία”, “Ψυχολογική ευεξία”,…, “Σχολικό περιβάλλον” αντίστοιχα). Η SMD μπορεί να χωριστεί σε τέσσερις κατηγορίες με βάση την τιμή της: Όταν παίρνει τιμές <0.20 χαρακτηρίζεται πολύ μικρή, 0.21-0.50 μικρή, 0.51-0.80 μέτρια και >0.80 μεγάλη. Με

361

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

ανάλογο τρόπο εκτιμήθηκε και η ποιότητα ζωής των γονέων παιδιών με επιληψία έναντι των γονέων υγιών παιδιών για τις κλίμακες PCS και MCS του εργαλείου SF-12. Η σχέση της ποιότητας ζωής με τις επιμέρους μεταβλητές για τα παιδιά με επιληψία έγινε με τη χρήση γραμμικής παλινδρόμησης (linear regression), δεδομένου ότι όλες οι συνεχείς τιμές δεν έδειξαν απόκλιση από την κανονική κατανομή. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το 0.05 (5%).

Αποτελέσματα 3.1 Περιγραφικά στοιχεία δείγματος Προσεγγίστηκαν 109 συνοδοί παιδιών με επιληψία, εκ των οποίων οι 100 δέχτηκαν να συμπληρώσουν τα ερωτηματολόγια και 118 συνοδοί υγιών παιδιών, εκ των οποίων συνεργάστηκαν οι 100 (ποσοστό απαντητικότητας 91.74% και 84.75% αντίστοιχα). Τα χαρακτηριστικά των δύο ομάδων απεικονίζονται στους Πίνακες 1 και 2.

Πίνακας 1: Δημογραφικά χαρακτηριστικά δείγματος Ομάδα επιληψίας

Ομάδα ελέγχου

100

100

11

11

Τυπική απόκλιση

2.63

2.54

Εύρος

8-16

8-16

8-10

52

48

10.5-13

22

30

13.5-16

26

22

Αγόρια [n (%)]

58 (58%)

58 (58%)

Κορίτσια [n (%)]

42 (42%)

42 (42%)

Ν (αριθμός) Ηλικία (έτη) Μέσος όρος

Ηλικιακές ομάδες (έτη)

Φύλο

362

Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά των παιδιών με επιληψία σχετιζόμενα με την ασθένειά τους Τύπος επιληψίας

Ν (αριθμός)

Εστιακές κρίσεις

38

Γενικευμένες κρίσεις

45

Εστιακές και γενικευμένες κρίσεις

17

Πρωτοπαθής

63

Δευτεροπαθής

37

Ηλικία έναρξης (έτη) Μέσος όρος

6

Τυπική απόκλιση (SD)

3.64

Εύρος

0.1-14.5

Διάρκεια νόσου (έτη) Μέσος όρος

5

Τυπική απόκλιση (SD)

3.16

Εύρος

0.5-16

Αριθμός αντιεπιληπτικών φαρμάκων Ένα

76

Δύο

15

Τρία

6

Τέσσερα

3

Παρενέργειες αντιεπιληπτικών φαρμάκων Ναι

16

Όχι

84

Έλεγχος κρίσεων Ναι

74

Όχι

26

Διάστημα ελεύθερο συμπτωμάτων (έτη) Διάμεση τιμή

1

Ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR)

0.2-3

Εύρος

0-8

Συνυπάρχουσες νευρολογικές διαταραχές

51

Μαθησιακά προβλήματα

48

Νοητική υστέρηση

20

Σωματικές αναπηρίες

13

Παθολογικά ευρήματα στην MRI εγκεφάλου Ναι

46

Όχι

54

Κληρονομικότητα Ναι

30

Όχι

70

Από τους γονείς των παιδιών με επιληψία που συμμετείχαν στην έρευνα, οι 28 ήταν άνδρες και οι 72 γυναίκες, ενώ στην ομάδα των μαρτύρων συμπλήρωσαν τα ερωτηματολόγια 22 άνδρες και 78 γυναίκες, δηλαδή στην πλειοψηφία τους τα ερωτηματολόγια συμπληρώθηκαν από τις μητέρες των ασθενών, εύρημα αναμενόμενο δεδομένου ότι οι μητέρες είναι αυτές που συνοδεύουν συχνότερα τα παιδιά στο γιατρό.

363

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

3.2 Συγκριτική ανάλυση των πτυχών της ΣΥΠΖ παιδιών με επιληψία και υγιών μαρτύρων Η ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία αξιολογήθηκε από τους γονείς τους ως χειρότερη από αυτή των υγιών παιδιών και στις πέντε διαστάσεις που μελετά το ερωτηματολόγιο KIDSCREEN-27, αλλά μόνο στις διαστάσεις “Σωματική Ευεξία” και “Σχολικό Περιβάλλον” η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Σύγκριση των πέντε διαστάσεων του KIDSCREEN-27 στην ομάδα των επιληπτικών παιδιών και στην ομάδα ελέγχου

Διάσταση

Ομάδα επιληψίας (n=100)

Ομάδα ελέγχου (n=100)

SMD2 (95% CI3)

p-value4

Μέσος όρος (1SD)

Μέσος όρος (SD)

Σωματική ευεξία

46.69 (10.48)

51.27 (8.74)

-0.48 (-0.76, -0.19)

0.001

Ψυχολογική ευεξία

47.64 (9.33)

49.03 (8.09)

-0.16 (-0.43, 0.12)

0.26

Σχέση με τους γονείς & αυτονομία

51.62 (11.63)

53.36 (10.08)

-0.16 (-0.43, 0.12)

0.26

Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη

41.39 (8.66)

42.27 (7.57)

-0.11 (-0.39, 0.17)

0.45

Σχολικό περιβάλλον

46.41 (8.84)

51.84 (7.75)

-0.65 (-0.94, -0.37)

<0.001

Επεξηγήσεις: 1SD: Standard Deviation (Τυπική Απόκλιση), 2SMD: Standardised Mean Difference (Τυποποιημένη Μέση Διαφορά), 3CI: Confidence Interval (Διάστημα Εμπιστοσύνης), 4p-value: Τιμή Στατιστικής Σημαντικότητας

Αναλυτικότερα, μεγαλύτερη διαφορά στη ΣΥΠΖ παρατηρήθηκε στη διάσταση “Σχολικό Περιβάλλον”, όπου η SMD ήταν -0.65 με 95% CI -0.94 έως -0.37 (p<0.001) σε σχέση με τη διάσταση “Σωματική Ευεξία”, όπου το SMD ήταν -0.48 με 95% CI -0.76 έως -0.19 (p=0.001). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση του φύλου του παιδιού με τη ΣΥΠΖ, αλλά διαπιστώθηκε ότι στην ομάδα επιληψίας τα μεγαλύτερα παιδιά (13.516 ετών) παρουσίασαν χαμηλότερες επιδόσεις σε όλες τις εξετασθείσες πτυχές της ΣΥΠΖ, με εξαίρεση τη διάσταση “Σχολικό περιβάλλον”, σε σύγκριση με τα μικρότερα παιδιά. Σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και για όλες τις διαστάσεις η ομάδα της επιληψίας είχε χαμηλότερη ΣΥΠΖ, αλλά στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε στην ηλικιακή ομάδα 13.5-16 ετών και για τις διαστάσεις “Σωματική ευεξία” (p=0.002) και “Σχολικό περιβάλλον” (p=0.001) και στην ηλικιακή ομάδα 8-10 ετών για τη διάσταση “Σχολικό περιβάλλον” (p<0.001).

3.3 Συγκριτική ανάλυση των πτυχών της ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία με συνυπάρχοντα προβλήματα και χωρίς συνυπάρχοντα προβλήματα Προκειμένου να διερευνηθεί εάν τα κλινικά ευρήματα της νόσου και τα συνοδά νευροαναπτυξιακά προβλήματα επηρεάζουν τη ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία, τα παιδιά αυτά χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Στην ομάδα Α συμπεριλήφθηκαν τα παιδιά που έπασχαν από επιληψία, αλλά η νόσος ελέγχονταν με ένα μόνο φάρμακο, χωρίς παθολογικά ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, χωρίς συνυπάρχοντα προβλήματα (νοητική υστέρηση, σωματική αναπηρία, μαθησιακά προβλήματα) (n=21) και στην ομάδα Β αυτά που παρουσίαζαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: μη έλεγχο των κρίσεων, παθολογική MRI εγκεφάλου, λήψη περισσότερων από δύο φαρμάκων, συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα (n=79).

364

Αρχικά συγκρίθηκε κάθε ομάδα επιληπτικών παιδιών ξεχωριστά με την ομάδα ελέγχου και διαπιστώθηκε ότι στα παιδιά της ομάδας Α η ΣΥΠΖ δεν παρουσίαζε στατιστικά σημαντική διαφορά από αυτή των παιδιών της ομάδας ελέγχου, αν και στην περίπτωση των διαστάσεων “Ψυχολογική ευεξία”, “Σχέσεις με τους γονείς & αυτονομία” και “Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη”, οι γονείς των συγκεκριμένων παιδιών με επιληψία ανέφεραν υψηλότερη ΣΥΠΖ σε σχέση με τους γονείς των παιδιών της ομάδας ελέγχου (Πίνακας 4). Αντίθετα, στα παιδιά της ομάδας Β, η ΣΥΠΖ υστερούσε σε όλες τις διαστάσεις με αυτή των παιδιών της ομάδας ελέγχου, αλλά η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική στις διαστάσεις “Σωματική ευεξία”, “Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη” και “Σχολικό περιβάλλον” (Πίνακας 5). Από τη σύγκριση των δύο ομάδων των επιληπτικών παιδιών μεταξύ τους, τα παιδιά της ομάδας Β είχαν χειρότερη ΣΥΠΖ και στις πέντε διαστάσεις του ερωτηματολογίου, αλλά η διαφορά ήταν και πάλι στατιστικά σημαντική μόνο στις διαστάσεις “Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη” και “Σχολικό περιβάλλον” (p<0.001, p=0.001 αντίστοιχα) (Πίνακας 6).

Πίνακας 4: Σύγκριση των πέντε διαστάσεων του KIDSCREEN-27 στην ομάδα των επιληπτικών παιδιών χωρίς συνυπάρχοντα προβλήματα (Ομάδα Α) και στην ομάδα ελέγχου Διάσταση

Ομάδα Α (n=21)

Ομάδα ελέγχου (n=100)

SMD (95% CI)

p-value

Μέσος όρος (SD)

Μέσος όρος (SD)

Σωματική ευεξία

50.04 (8.38)

51.27 (8.74)

-0.14 (-0.61, 0.33)

0.557

Ψυχολογική ευεξία

50.98 (6.82)

49.03 (8.10)

0.25 (-0.22, 0.72)

0.303

Σχέση με τους γονείς & αυτονομία

55.79 (8.51)

53.36 (10.08)

0.25 (-0.22, 0.72)

0.303

Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη

46.94 (9.12)

42.27 (7.57)

0.59 (0.12, 1.07)

0.014

Σχολικό περιβάλλον

51.73 (7.87)

51.84 (7.75)

-0.01 (-0.48, 0.46)

0.954

Πίνακας 5: Σύγκριση των πέντε διαστάσεων του KIDSCREEN-27 στην ομάδα των επιληπτικών παιδιών με συνυπάρχοντα προβλήματα (Ομάδα Β) και στην ομάδα ελέγχου Διάσταση

Ομάδα Β (n=79)

Ομάδα ελέγχου (n=100)

SMD (95% CI)

p-value

Μέσος όρος (SD)

Μέσος όρος (SD)

Σωματική ευεξία

45.79 (10.84)

51.27 (8.74)

-0.56 (-0.86, -0.26)

<0.001

Ψυχολογική ευεξία

46.75 (9.74)

49.03 (8.10)

-0.26 (-0.55, 0.04)

0.087

Σχέση με τους γονείς & αυτονομία

50.51 (12.14)

53.36 (10.08)

-0.26 (-0.55, 0.04)

0.087

Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη

39.92 (7.96)

42.27 (7.57)

-0.30 (-0.60, -0.01)

0.044

Σχολικό περιβάλλον

44.99 (8.58)

51.84 (7.75)

-0.84 (-1.15, -0.54)

<0.0001

365

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

Πίνακας 6: Σύγκριση των πέντε διαστάσεων του KIDSCREEN-27 στην ομάδα των επιληπτικών παιδιών χωρίς συνυπάρχοντα προβλήματα (Ομάδα Α) και στην ομάδα με συνυπάρχοντα προβλήματα (Ομάδα Β) Ομάδα Α (n=21)

Ομάδα Β (n=79)

Μέσος όρος (SD)

Μέσος όρος (SD)

Σωματική ευεξία

50.04 (8.38)

45.79 (10.84)

0.41 (-0.08, 0.89)

0.1

Ψυχολογική ευεξία

50.98 (6.82)

46.75 (9.74)

0.46 (-0.03, 0.95)

0.06

Σχέση με τους γονείς & αυτονομία

55.79 (8.51)

50.51 (12.14)

0.46 (-0.03, 0.95)

0.06

Συνομήλικοι & κοινωνική υποστήριξη

46.94 (9.12)

39.92 (7.96)

0.86 (0.36, 1.35)

<0.001

Σχολικό περιβάλλον

51.73 (7.87)

44.99 (8.58)

0.80 (0.31, 1.29)

0.001

Διάσταση

SMD (95% CI)

p-value

3.4 Προγνωστικοί παράγοντες της ΣΥΠΖ στα παιδιά με επιληψία Διερευνήθηκε εάν παράγοντες που σχετίζονται με τη νόσο, όπως η ηλικία έναρξης της νόσου, η διάρκεια της νόσου, ο αριθμός των αντιεπιληπτικών φαρμάκων και οι παρενέργειές τους, ο έλεγχος ή όχι των κρίσεων, το διάστημα χωρίς συμπτώματα, οι συνυπάρχουσες νευροαναπτυξιακές διαταραχές, τα ευρήματα στον απεικονιστικό έλεγχο και η ύπαρξη κληρονομικότητας παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις διαστάσεις της ΣΥΠΖ. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης γραμμικής παλινδρόμησης απεικονίζονται στον Πίνακα 7. Όταν ο συντελεστής παλινδρόμησης έχει θετική τιμή, όσο αυξάνεται η μία μεταβλητή αυξάνεται και η άλλη, ενώ όταν έχει αρνητική τιμή, η αύξηση της μίας μεταβλητής συνοδεύεται από μείωση της άλλης.

Πίνακας 7: Επίδραση παραγόντων που σχετίζονται με τη νόσο στις 5 διαστάσεις του ερωτηματολογίου KIDSCREEN-27

Παράγοντας

ΣΕ

ΨΕ

Γ-Α

Σ-ΚΥ

ΣΠ

Coefficient (Συντελεστής παλινδρόμησης) Ηλικία έναρξης νόσου

-0.10

-0.15

-0.19

0.26

0.32

Διάρκεια συμπτωμάτων

-0.64

-0.14

-0.17

-0.40

-0.43

Αριθμός φαρμάκων

-4.32**

-0.34

-0.42

-0.57

-1.43

Διάρκεια θεραπείας

-0.86**

-0.37

-0.46

-0.46

-0.50

-5.43

-3.53

-4.40

-1.15

-2.44

7.87***

6.66***

8.31***

6.02**

6.16**

0.32

0.13

0.16

0.22

0.20

-11.11***

-8.03***

-10.01***

-8.21***

-7.89***

Μαθησιακά προβλήματα

-4.16*

-4.06*

-5.06*

-4.83**

-8.85***

Σωματική αναπηρία

-8.66**

-4.52

-5.64

-4.25

-2.77

Ευρήματα στην MRI εγκεφάλου

-4.46*

-3.60

-4.48

-5.76***

-4.13*

1.46

-1.58

-1.97

-2.05

-2.14

Παρενέργειες φαρμακευτικής αγωγής Έλεγχος των κρίσεων Χρόνος χωρίς συμπτώματα Νοητική υστέρηση

Κληρονομικότητα

Συντομογραφίες: ΣΕ: Σωματική Ευεξία, ΨΕ: Ψυχολογική Ευεξία, Γ-Α: Σχέση με τους Γονείς & Αυτονομία, Σ-ΚΥ: Συνομήλικοι & Κοινωνική Υποστήριξη, ΣΠ: Σχολικό Περιβάλλον Επεξηγήσεις: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

366

Η ηλικία έναρξης της νόσου και η διάρκεια των συμπτωμάτων δεν φάνηκαν να επηρεάζουν στατιστικώς σημαντικά τις ελεγχόμενες παραμέτρους μεταξύ των επιληπτικών παιδιών. Η λήψη μεγάλου αριθμού φαρμάκων, όπως και η μακροχρόνια διάρκεια θεραπείας φάνηκαν να επηρεάζουν με αρνητικό τρόπο στατιστικώς σημαντικά μόνον τη Σωματική Ευεξία. Η συνύπαρξη νοητικής υστέρησης αναδείχθηκε στον πιο σημαντικό επιβαρυντικό παράγοντα για όλες τις παραμέτρους. Τα μαθησιακά προβλήματα επηρέαζαν αρνητικά τις παραμέτρους σε μικρότερη όμως στατιστική σημαντικότητα, και ως αναμενόταν κυρίως την παράμετρο του σχολικού περιβάλλοντος. Η σωματική αναπηρία επηρέασε μόνον τη Σωματική Ευεξία, ενώ τα παθολογικά ευρήματα στην Μαγνητική Τομογραφία εγκεφάλου, επηρέαζαν αρνητικά τη Σωματική Ευεξία και το Σχολικό Περιβάλλον, αλλά κυρίως τη διάσταση “Συνομήλικοι & Κοινωνική Υποστήριξη”. Τέλος, ο έλεγχος των κρίσεων φάνηκε να επηρεάζει στατιστικώς σημαντικά και με θετικό τρόπο όλες τις παραμέτρους, και πιο στατιστικά σημαντικά τη Σωματική Ευεξία, την Ψυχολογική Ευεξία και τις Σχέσεις με τους γονείς & την Αυτονομία.

3.5 Συγκριτική ανάλυση της ΣΥΠΖ οικογενειών επιληπτικών παιδιών και υγιών μαρτύρων Η συγκριτική ανάλυση έγινε με την καταγραφή των μέσων τιμών για τις δυο συνοπτικές κλίμακες: την Κλίμακα Σωματικής Υγείας (Physical Component Scores, PCS) και την Κλίμακα Ψυχικής Υγείας (Mental Component Scores, MCS). Η αρχική ανάλυση αφορούσε στη σύγκριση των γονέων όλων των παιδιών με επιληψία και των υγιών μαρτύρων (Πίνακας 8). Όσον αφορά στην κλίμακα Σωματικής Υγείας, η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν πολύ μικρή (SMD=-0.005), με υπεροχή της ποιότητας ζωής των γονέων των υγιών παιδιών, αλλά το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (p=0.974). Στην περίπτωση της κλίμακας Ψυχικής Υγείας, οι γονείς των υγιών παιδιών εμφάνιζαν σημαντικά καλύτερη ποιότητα ζωής από αυτή των γονέων των επιληπτικών παιδιών και εδώ η διαφορά αυτή ήταν στατιστικά σημαντική (SMD=-0.66, p<0.0001).

Πίνακας 8: Σύγκριση των δύο συνοπτικών κλιμάκων του SF-12 στην ομάδα επιληψίας και στην ομάδα ελέγχου Κλίμακα

Ομάδα επιληψίας (n=100)

Ομάδα ελέγχου (n=100)

SMD (95% CI)

p-value

Μέσος όρος

SD

Μέσος όρος

SD

PCS

50.87

7.93

50.91

7.78

-0.005 (-0.28, 0.27)

0.974

MCS

41.48

9.59

47.32

8.11

-0.66 (-0.94, -0.37)

<0.0001

Επεξηγήσεις: PCS: Κλίμακα Σωματικής Υγείας, MCS: Κλίμακα Ψυχικής Υγείας

Στη συνέχεια η συγκριτική ανάλυση έγινε μεταξύ των δυο υποομάδων των γονέων των επιληπτικών παιδιών, με βάση τη βαρύτητα της νόσου και την ύπαρξη ή όχι συνοδών νευροαναπτυξιακών προβλημάτων. Παρατηρήθηκε υπεροχή της σωματικής υγείας των γονέων των επιληπτικών παιδιών με βαρύτερη κλινική εικόνα και συνυπάρχοντα προβλήματα, συγκριτικά με τους γονείς των επιληπτικών παιδιών με ηπιότερη κλινική εικόνα, οι οποίοι όμως εμφάνιζαν καλύτερη ψυχική υγεία σε σχέση με τους γονείς των περισσότερο επιβαρυμένων παιδιών. Η διαφορά και στις δύο περιπτώσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Κατόπιν συγκρίθηκαν ξεχωριστά οι δυο υποομάδες των γονέων των επιληπτικών παιδιών με τους γονείς των υγιών μαρτύρων. Οι γονείς των υγιών μαρτύρων ανέφεραν καλύτερη ψυχική υγεία σε σύγκριση με τους γονείς των επιληπτικών παιδιών, αλλά η παρατηρούμενη διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική μόνο στην περίπτωση των

367

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

γονέων των επιληπτικών παιδιών με σοβαρή νόσο και συνυπάρχοντα προβλήματα (p<0.001) (Πίνακας 9). Οι γονείς των παιδιών με επιληψία χωρίς συνυπάρχοντα προβλήματα ανέφεραν χειρότερη σωματική υγεία σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, ενώ οι γονείς των επιληπτικών παιδιών με συνυπάρχοντα προβλήματα καλύτερη, αλλά σε καμία περίπτωση η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Πίνακας 9: Σύγκριση των δύο συνοπτικών κλιμάκων του SF-12 στην ομάδα επιληψίας με συνυπάρχοντα προβλήματα και στην ομάδα ελέγχου Κλίμακα

Ομάδα Β (n=79)

Ομάδα ελέγχου (n=100)

SMD (95% CI)

p-value

Μέσος όρος

SD

Μέσος όρος

SD

PCS

51.19

8.02

50.91

7.78

0.04 (-0.26, 0.33)

0.815

MCS

40.89

9.59

47.32

8.11

-0.73 (-1.04, -0.43)

<0.001

Επεξηγήσεις: PCS: Κλίμακα Σωματικής Υγείας, MCS: Κλίμακα Ψυχικής Υγείας

Συζήτηση Η ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία συνολικά αξιολογήθηκε από τους γονείς τους ως χειρότερη από αυτή των υγιών παιδιών σε όλους τους τομείς. Μεγαλύτερη διαφορά παρατηρήθηκε στους τομείς της σωματικής ευεξίας και ειδικά του σχολικού περιβάλλοντος. Ανάλογα είναι και τα ευρήματα του Miller και των συνεργατών του, οι οποίοι κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι συγκριτικά με υγιή παιδιά, τα παιδιά που πάσχουν από επιληψία αντιμετωπίζουν σημαντικούς περιορισμούς στη συνολική τους υγεία, στη σωματική ευεξία και στην ικανότητα να επιτελούν τους κοινωνικούς τους ρόλους (19). Αλλά και ο Speechley και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι τα παιδιά με επιληψία είχαν χειρότερη σωματική και ψυχοκοινωνική υγεία μέσα στα πρώτα δύο χρόνια από την έναρξη της νόσου, σε σχέση με τα υγιή παιδιά (20). Η επιληψία βρέθηκε να επηρεάζει σε μεγαλύτερο βαθμό τους εφήβους (13.516 ετών), οι οποίοι παρουσίασαν χαμηλότερες επιδόσεις σε όλες τις εξετασθείσες πτυχές της ΣΥΠΖ, με εξαίρεση τη διάσταση “Συνομήλικοι & Κοινωνική Υποστήριξη”. Το εύρημα αυτό ταυτίζεται απόλυτα με αποτελέσματα άλλων εθνικών και ευρωπαϊκών ερευνών (13, 21-23, 25). Οι βιολογικές μεταβολές, η γνωστική ωρίμανση και οι κοινωνικές αλλαγές που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της εφηβείας φαίνεται να επιδρούν στην ποιότητα ζωής των ατόμων μέσω αγχογόνων μηχανισμών, επηρεάζοντάς την αρνητικά. Κάτω από την επίδραση αυτών των αλλαγών και βιώνοντας επιπλέον το στίγμα μιας χρόνιας ασθένειας και τους αναπόφευκτους περιορισμούς που αυτή επιβάλλει στην καθημερινότητά τους (οδήγηση, επιλογή επαγγέλματος, αθλητικές δραστηριότητες, σχολικές εκδρομές, κατασκηνώσεις κλπ), η ποιότητα ζωής των εφήβων επηρεάζεται σημαντικά. Μάλιστα, μία μελέτη σε νεαρούς επιληπτικούς ασθενείς (ΗΠΑ) δείχνει υψηλότερα ποσοστά ψυχικών νόσων και αντικοινωνικής συμπεριφοράς (26). Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη, αλλά και σε πιο πρόσφατες διεθνείς μελέτες (19), διαπιστώθηκε ότι η επιληψία επηρεάζει την ποιότητα ζωής παιδιών και εφήβων μόνον όταν πληρούνται κάποιες προϋποθέσεις. Ειδικότερα, τα παιδιά και οι έφηβοι που πάσχουν από ιδιοπαθή, καλώς ελεγχόμενη με μονοθεραπεία επιληψία, χωρίς γνωστικά και μαθησιακά προβλήματα, δεν παρουσιάζουν σημαντική διαφορά όσον αφορά στην ποιότητα ζωής σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό. Υπάρχουν βεβαίως και κάποιες μελέτες που υποστηρίζουν ότι και ασθενείς με παιδικής έναρξης επιληψία και ομαλή νοημοσύνη μπορεί να υστερούν εκπαιδευτικά και κοινωνικά των υγιών παιδιών και νεαρών ενηλίκων (27).

368

Πάντως, οι περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες συμφωνούν με τα ευρήματα της παρούσας έρευνας, ότι δηλαδή η βαρύτητα της κλινικής εικόνας (ανθεκτική νόσος, πολυφαρμακία, μεγάλη διάρκεια θεραπείας), τα συνυπάρχοντα νευροαναπτυξιακά προβλήματα, όπως και η υποκείμενη παθολογία του ΚΝΣ (συμπτωματική νόσος), είναι εκείνα που επηρεάζουν αρνητικά τη ΣΥΠΖ των παιδιών και εφήβων με επιληψία. Ειδικότερα, παράγοντες όπως η συχνότητα των κρίσεων (28,29), ο αριθμός των λαμβανόμενων φαρμάκων (19,29) και η συνύπαρξη άλλων προβλημάτων (π.χ. συμπεριφεριολογικά, γνωστικά και νευρολογικά προβλήματα) (19, 30-32) έχει βρεθεί να έχουν σημαντική συσχέτιση με μειωμένη ποιότητα ζωής των πασχόντων παιδιατρικών ασθενών. Εξαίρεση αποτελούν η διάρκεια της νόσου και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς υπάρχουν μελέτες που, σε αντίθεση με την παρούσα μελέτη, συσχετίζουν και τους παράγοντες αυτούς με τη χαμηλή ποιότητα ζωής των επιληπτικών παιδιών (9, 21, 28). Οι γονείς των παιδιών με επιληψία είχαν, ανεξαρτήτως φύλου, χειρότερη σωματική και ψυχική υγεία από τους γονείς των υγιών παιδιών, αλλά μόνο η διαφορά στην ψυχική υγεία ήταν στατιστικά σημαντική. Οι υπάρχουσες δημοσιευμένες εργασίες αναφέρουν συνολικά χειρότερη ποιότητα ζωής των οικογενειών των επιληπτικών παιδιών σε σχέση με τις οικογένειες υγιών παιδιών και εφήβων (19, 20). Η επιληψία προκαλεί υψηλά ποσοστά ψυχοκοινωνικών δυσκολιών για όλα τα μέλη της οικογένειας, που περιλαμβάνουν στιγματισμό, άγχος, κατάθλιψη, θυμό, ενοχές και συχνά επεισόδια αμηχανίας και διάψευσης των ελπίδων (33). Επίσης, οι οικογένειες αυτές έχουν χαμηλά ποσοστά αυτοεκτίμησης, συγκρινόμενες με οικογένειες παιδιών με άσθμα (34), αυξημένα ποσοστά ψυχιατρικής νοσηρότητας, προβλημάτων γάμου και σημαντικού περιορισμού των κοινωνικών δραστηριοτήτων τους (30). Επιπρόσθετα, παρουσιάζονται με σημαντικά μικρότερη εκφραστικότητα όσον αφορά στις ανάγκες τους, υψηλή επίδοση στην κλίμακα της σύγκρουσης και με σημαντικά μεγαλύτερη έμφαση σε ηθικά, θρησκευτικά θέματα και αξίες (12, 35). Ωστόσο, οι γονείς των επιληπτικών παιδιών με βαρύτερη κλινική εικόνα και συνυπάρχοντα προβλήματα περιέργως ανέφεραν καλύτερη σωματική υγεία από τους γονείς των υπόλοιπων επιληπτικών παιδιών και της ομάδας ελέγχου. Αυτό θα μπορούσε να αποδοθεί στο γεγονός ότι οι γονείς αυτοί βιώνοντας την άσχημη γενική κατάσταση των παιδιών τους (συχνές κρίσεις, πολυφαρμακία, νοητική υστέρηση, σωματικές αναπηρίες) δίνουν πολύ λιγότερη βαρύτητα σε μικροενοχλήσεις που ενδεχομένως επηρεάζουν τη σωματική λειτουργία και την ποιότητα ζωής των υπόλοιπων ανθρώπων. Αυτό, όμως, δεν ισχύει στην περίπτωση της ψυχολογικής τους υγείας, η οποία είναι λογικό να επηρεάζεται από τη δύσκολη καθημερινότητα που βιώνουν. Παρόμοια ευρήματα περιγράφονται και στη διεθνή βιβλιογραφία, αφού οικογένειες παιδιών που πάσχουν από το σύνδρομο Lennox-Gastaut, μια μορφή καταστροφικής επιληψίας με συχνές κρίσεις και σοβαρές επιπλοκές, βρέθηκε ότι εμφανίζουν χειρότερη ψυχική υγεία σε σχέση με οικογένειες υγιών παιδιών, χωρίς να επηρεάζεται, ωστόσο, η σωματική τους υγεία (36, 37). Συμπεραίνεται, λοιπόν, ότι η ποιότητα ζωής των επιληπτικών παιδιών και η ψυχική υγεία των γονέων τους επηρεάζεται από τη σοβαρότητα της κλινικής εικόνας και τα συνυπάρχοντα προβλήματα των παιδιών. Τα παιδιά με βαριά κλινική εικόνα και συνυπάρχοντα νευρολογικά προβλήματα και οι οικογένειές τους δεν αποτελούν απλά ομάδα υψηλού κινδύνου, αλλά ήδη βιώνουν χαμηλότερη ποιότητα ζωής συγκρινόμενοι με τα επιληπτικά παιδιά με ήπια νόσο, καθώς και με υγιή παιδιά και τις οικογένειές τους. Επομένως, είναι αναγκαία η παρέμβαση της πολιτείας με κατάλληλες πολιτικές υγείας, οι οποίες μπορούν να εφαρμοστούν μέσω προγραμμάτων προαγωγής υγείας και μέσω αναβάθμισης των παρεχόμενων υπηρεσιών υγείας στη συγκεκριμένη πληθυσμιακή ομάδα. Σε αυτό το εγχείρημα θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν τη ΣΥΠΖ, όπως η ηλικία και παράγοντες που σχετίζονται με την ίδια τη νόσο. Επίσης, μια εκστρατεία ενημέρωσης των πολιτών σχετικά με την επιληψία θα

369

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

βοηθούσε σημαντικά στην ευαισθητοποίησή τους απέναντι στο θέμα, καθώς και στη μείωση της προκατάληψης και του στιγματισμού, αφού πρόσφατη έρευνα στον ελληνικό χώρο ανέδειξε την ελλιπή κατανόηση βασικών πτυχών της νόσου της επιληψίας και των ψυχοσωματικών της συνεπειών τόσο για το άτομο όσο και για την οικογένειά του από μεγάλη μερίδα πολιτών, παρόλο που το ποσοστό απόρριψης και ρατσισμού απέναντι στα άτομα που πάσχουν από επιληψία ήταν σχετικά χαμηλό (38). Απαραίτητη κρίνεται και η συστηματική ενημέρωση των εκπαιδευτικών σχετικά με την επιληψία (αφού η ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία στο σχολικό περιβάλλον ήταν στατιστικώς σημαντικά επιβαρυμένη σε όλες τις ηλικίες), καθώς και η εκπαίδευσή τους στην αντιμετώπιση ενός επεισοδίου σπασμών. Μελέτη σε Έλληνες εκπαιδευτικούς έδειξε ότι παρόλο που οι περισσότεροι έχουν θετική στάση απέναντι στα παιδιά που πάσχουν από επιληψία (σωστή άποψη για τη φύση της νόσου και τη βραχυχρόνια έκβαση της), η πλειοψηφία δεν διαθέτει τις γνώσεις και την εκπαίδευση που απαιτούνται για την παροχή πρώτων βοηθειών σε ένα επεισόδιο σπασμών και επιπρόσθετα είναι απαισιόδοξη σχετικά με τη μακροχρόνια έκβαση τους (39). Κατά την εκτίμηση των αποτελεσμάτων της έρευνας θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κάποια στοιχεία, τα οποία ενδεχομένως περιορίζουν τη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων. Καταρχήν, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό. Επιπλέον, εξετάστηκαν μόνο οι διαστάσεις της ΣΥΠΖ που εμπεριέχονται στο εργαλείο KIDSCREEN-27 και όχι άλλες συνιστώσες που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής, όπως το φυσικό περιβάλλον, το εκπαιδευτικό σύστημα, το σύστημα υγείας και η γενικότερη οικονομική κατάσταση. Κάποιες από τις ερωτήσεις του KIDSCREEN-27 ίσως να μην είχαν εφαρμογή στην περίπτωση παιδιών με νευρολογικές διαταραχές, παραδείγματος χάριν ένα παιδί με νοητική υστέρηση δεν θα μπορούσε να μιλήσει στους γονείς του ούτε να ξοδεύει χρήματα μόνο του (Διάσταση “Σχέσεις με τους γονείς & Αυτονομία”). Τέλος, το ερωτηματολόγιο συμπληρώθηκε από τους γονείς και είναι πιθανό να υπάρχουν κάποιες αποκλίσεις από την πραγματικότητα όσον αφορά στα μεγαλύτερα παιδιά και κυρίως στους εφήβους, ειδικά σε ερωτήσεις που αναφέρονται σε ψυχολογικές και συναισθηματικές παραμέτρους της ποιότητας ζωής (40) και οι ασθενείς του δείγματος προέρχονται όλοι από το Παιδονευρολογικό Ιατρείο ενός μόνο τριτοβάθμιου νοσοκομείου, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μη αντιπροσωπευτικότητα του δείγματος σε σχέση με τον συνολικό πληθυσμό των παιδιών με επιληψία στην Ελλάδα. Η απουσία όμοιων ερευνών στον ελληνικό χώρο δυσχεραίνει – προς το παρόν – τη διεξαγωγή αξιόπιστων συγκρίσεων. Θα είχε ενδιαφέρον η διενέργεια αντίστοιχης έρευνας σε πανελλαδική κλίμακα, η σύγκριση των απόψεων των παιδιών με αυτή των γονέων τους όσον αφορά στη ΣΥΠΖ τους, καθώς και η αξιολόγηση της ΣΥΠΖ παιδιών με άλλα χρόνια νοσήματα και η σύγκρισή τους με αυτή των παιδιών με επιληψία. Ενδιαφέρουσα θα ήταν και η διαχρονική αξιολόγηση της ΣΥΠΖ των παιδιών με επιληψία και των οικογενειών τους, προκειμένου να εκτιμηθεί μελλοντικά η αποτελεσματικότητα των επιχειρούμενων παρεμβάσεων και να επιτευχθεί η ενδυνάμωση και καθοδήγηση των παιδιών και των οικογενειών τους, ώστε να ζουν μια ζωή ελεύθερη από τις ψυχοσωματικές επιπλοκές της νόσου.

Βιβλιογραφία 1. Διαμαντόπουλος Ν. Η επιληψία στην παιδική και εφηβική ηλικία. Ένας πρακτικός οδηγός ενημέρωσης και αντιμετώπισης του προβλήματος. Πάτρα, 2007.

2. Ιωαννίδη Ε, Λοπατατζίδης Α, Μάντη Π. Υπηρεσίες Υγείας/Νοσοκομείο-Ιδιοτυπίες και Προκλήσεις, τόμος Α, Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, Πάτρα, 1999.

3. Raat H, Bonsel GJ, Essink-Bot ML, Landgraf JM, Gemke RJ. Reliability and validity of comprehensive health status measures in children: The Child Health Question-

370

naire in relation to the Health Utilities Index. J Clin Epidemiol 2002; 55:67-76.

4. Riley AW. Evidence that school-age children can self-report on their health. Ambulatory Pediatrics 2004; 4 (4 Suppl):371-376.

5. Ravens-Sieberer U, Gosch A, Abel T, Auquier P, Bellach BA, Bruil J, Dur W, Power M, Rajmil L, European KIDSCREEN Group. Quality of life in children and adolescents: a European public health perspective. Qual Life Res 2001;294-301.

6. Farwell JR, Dodrill CB, Batzel LW. Neuropsychological abilities of children with epilepsy. Epilepsia 1985; 26:395-400.

7. Seidenberg M, Beck N, Geisser M, Giordani B, Sackellares JC, Berent S, Dreifuss FE, Boll TJ. Academic achievement of children with epilepsy. Epilepsia 1986; 27(6):753759.

8. Hoare P, Kerley S. Psychosocial adjustment of children with chronic epilepsy and their families. Dev Med Child Neurol 1991; 33:201-215.

9. Sabaz M, Cairns D, Lawson J, Bleasel A, Bye A. The health-related quality of life of children with refractory epilepsy: a comparison of those with and without intellectual disability. Epilepsia 2001; 42:621-628.

10. Williams J, Sharp G. Epilepsy. In: Yeates KO, Ris MD, Taylor HG (eds). Pediatric neuropsychology: research, theory and practice. New York: Guilford Press; 2000. p 47-73.

11. Ellis N, Upton D, Thompson P. Epilepsy and the family: a review of current literature. Seizure 2000; 99:22-30.

12. Tzoufi M, Mantas Ch, Pappa S, Kateri M, Hyphantis T, Pavlou M, Mavreas V, Siamopoulou-Mavridou A. The impact of childhood chronic neurological diseases on Greek families. Child: Care, Health & Development 2005;31 (1):109-115.

13. The KIDSCREEN Group Europe. The KIDSCREEN Questionnaires â&#x20AC;&#x201C; Quality of Life questionnaires for children and adolescents, Handbook incl. CD-Rom, Pabst Publishers, Lengerich, Germany; 2006.

14. Kontodimopoulos N, Pappa E, Niakas D. Validity of SF-12 scores in a Greek general population. Health and Quality of Life Outcomes 2007; 5:55.

15. Ware JE, Kosinski M, Keller SD. How to score SF-12 physical and mental health summary scales. 2nd edition, Boston, MA: the Health Institute, 1995.

16. Johnson J, Pickard A. Alberta-based SF-12 summary scores. Archives of Hellenic Medicine 2001; 18(2):137-146.

17. Haywood KL, Garratt AM, Dziedzic K, Dawes PT. Generic measures of health-related quality of life in ankylosing spondylitis: reliability, validity and responsiveness.

Reumatology 2002; 41:1380-1387.

18. Stephens MA. EDF Statistics for Goodness of Fit and Some Comparisons. Journal of the American Statistical Association 1974; 69 (347):730â&#x20AC;&#x201C;737.

19. Miller V, Pallermo TM, Grewe SD. Quality of life in pediatric epilepsy: demographic and disease-related predictors and comparison with healthy controls. Epilepsy & Behavior 2003; 4:36-42.

20. Speechley KN, Ferro MA, Camfield CS, Huang W, Levin SD, Smith ML, Wiebe S, Zou G. Quality of life in children with new-onset epilepsy: a 2-year prospective cohort study. Neurology 2012; 79(15):1548-1555.

21. Devinsky O, Westbrook L, Cramer J, Glassman M, Perrine K, Camfield C. Risk fac-

371

Ποιότητα ζωής επιληπτικών παιδιών

tors for poor health-related quality of life in adolescents with epilepsy. Epilepsia 1999; 40:1715-1720.

22. Goldbeck L, Schmitz T, Besier T, Herschbach P, Henrich G. Life satisfaction reduces during adolescence. Qual Life Res, 2007, 16:969-979.

23. Τούντας Γ και συνεργάτες. Η υγεία του Ελληνικού πληθυσμού, 1997-2006. Κέντρο Μελετών Υπηρεσιών Υγείας Εργαστηρίου Υγιεινής και Επιδημιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Αθήνα, 2007.

24. Berra S, Tebé C, Erhart M, Ravens-Sieberer U, Auquier P, Detmar S, Herdman M, Alonso J, Rajmil L, European KIDSCREEN Group. Correlates of use of health care services by children and adolescents from 11 European countries. Med Care, 2009, 47(2):161-167.

25. Michel G, Bisegger C, Fuhr DC, Abel T, The KIDSCREEN Group Europe. Age and gender differences in health-related quality of life of children and adolescents in Europe: a multilevel analysis. Qual Life Res, 2009, 18:1147-1157.

26. Camfield C, Camfield P, Gordon K, Dooley J. Does the number of seizures before treatment influence ease of control or remission of childhood epilepsy? Not if the number is 10 or less. Neurology 1996; 46: 41-44.

27. Wakamoto Η, Nagao H, Hayashi M, Morimoto T. Long term medical, educational and social prognoses of childhood-onset epilepsy: a population-based study in a rural district of Japan. Brain Dev 2000; 22: 246-255.

28. Hoare P, Mann H, Dunn S. Parental perception of the quality of life among children with epilepsy or diabetes with a new assessment questionnaire. Qual Life Res 2001; 9:637-644.

29. Sabaz M, Cairns D, Lawson J, Nheu N, Bleasel A, Bye A. Validation of a new quality of life measure for children with epilepsy. Epilepsia 2000; 41:765-774.

30. Hoare P. The quality of life of children with chronic epilepsy and their families.

Seizure 1993; 2:269-275.

31. Camfield C, Breau L, Camfield P. Impact of pediatric epilepsy on the family: a new scale for clinical and research use. Epilepsia 2001; 42:104-112.

32. Ferro MA, Landgraf JM, Speechley KN. Factor structure of the Child Health Questionnaire Parent Form-50 and predictors of health-related quality of life in children with epilepsy. Qual Life Res 2013 [Epub ahead of print].

33. Thomas SV, Bindu VB. Pshychosocial and economic problems of parents of children with epilepsy. Seizure 1999; 8:66-69.

34. Austin JK. Childhood epilepsy: Child adaptation and family resources. J Child Adolesc Psychiatric Mental Health Nursing 1998; 1:18-24.

35. Gordon KE, Dooley JM, Camfield PR, Camfield CS, MacSween J. Parents of children with epilepsy are optimistic for their children’s health, but relatively pessimistic when compared with other parents. Epilepsy Behav 2002; 3:262-265.

36. Gallop K, Wild D, Nixon A, Verdian L, Cramer JA. Impact of Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) on health-related quality of life (HRQL) of patients and caregivers: Literature review. Seizure 2009; 18:554-558.

37. Gallop K, Wild D, Verdian L, Kerr M, Jacoby A, Baker G, Nixon A, Cramer JA. Lennox-Gastaut Syndrome (LGS): Development of conceptual models of health-related quality of life (HRQL) for caregivers and children. Seizure 2010; 19:23-30.

38. Diamantopoulos N, Kaleyias J, Tzoufi M, Kotsalis C. A Survey of Public Aware-

372

ness, Understanding, and Attitudes toward Epilepsy in Greece. Epilepsia 2006; 47(12):2154-2164.

39. Kaleyias J, Tzoufi M, Kotsalis C, Papavasiliou A, Diamantopoulos N. Knowledge and attitude of the Greek educational community toward epilepsy and the epileptic student. Epilepsy & Behavior 2005; 6:179-186.

40. Theunissen N, Vogels T, Koopman H, Verrips G, Zwindeman K, Verloove-Vanhorick S, Wit J. The proxy problem: child report versus parent report in health-related quality of life research. Qual Life Res 1998; 7:387-397.

373

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORTS

Χρωμοσωμικό Έλλειμμα 2q31.1: Περιγραφή μιας περίπτωσης και βιβλιογραφική ανασκόπηση Καλουμένου Ειρήνη¹, Καραχάλιου Φωτεινή-Ελένη¹, Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίδα Αθηνά¹, Βούδρης Κωνσταντίνος², Φωτεινού Ασπασία³, Μιχαλάκος Στεφανός¹

Περίληψη Καλουμένου Ειρήνη Καραχάλιου Φωτεινή-Ελένη Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίδα - Αθηνά Μιχαλάκος Στεφανός Τμήμα Αύξησης και Ανάπτυξης, Νοσοκομείο Παίδων “Π. και Α. Κυριακού” Αθήνα Βούδρης Κωνσταντίνος Νευρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων “Π. και Α. Κυριακού” Αθήνα Φωτεινού Ασπασία Βιοχημικό-Ορμονολογικό Τμήμα Νοσοκομείο Παίδων “Π. και Α. Κυριακού” Αθήνα

Ο κλινικός φαινότυπος του συνδρόμου με χρωμοσωμικό έλλειμμα 2q31.1 περιλαμβάνει κυρίως σκελετικές ανωμαλίες άνω και κάτω άκρων, ανωμαλίες εσωτερικών οργάνων, και ποικίλου βαθμού ψυχοκινητική και σωματική καθυστέρηση. Περιγράφεται η περίπτωση μιας ασθενούς με γενικευμένη ψυχοκινητική καθυστέρηση, χαμηλό ανάστημα, διαταραχές κινητικότητας, ήπιο τρόμο άνω άκρων, μικροκεφαλία, θολωτή στενή υπερώα, βλεφαρικές σχισμές λοξές προς τα κάτω, μικρογναθία, καμπτοδακτυλία, κλινοδακτυλία, υποπλαστικές φάλαγγες 5ου δακτύλου άμφω στα άνω και κάτω άκρα καθώς και μικρού βαθμού συνδακτυλία. Στον ορμονολογικό έλεγχο, διαπιστώθηκε ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Περιγράφουμε το συγκεκριμένο περιστατικό λόγω της σπανιότητας του συνδρόμου με έμφαση στην ορμονολογική διερεύνηση της καθυστέρησης της σωματικής ανάπτυξης.

Λέξεις - κλειδιά: 2q31.1 έλλειμμα, χαμηλό ανάστημα, ανωμαλίες άκρων, HOXD σύμπλεγμα

2q31.1 chromosomal deletion: A case report and literature review Kaloumenou Irene¹, Karachaliou Fotini¹, Vlachopapadopoulou Elpis¹, Voudris Kon/ nos², Fotinou Aspasia³, Michalacos Stefanos¹

Abstract Kaloumenou Irene Karachaliou Fotini Vlachopapadopoulou Elpis Michalacos Stefanos Department of Growth and Development, Children’s Hospital P. & A. Kyriakou, Athens, Greece Voudris Kon/nos Department of Neurology, Children’s Hospital P. & A. Kyriakou, Athens, Greece Fotinou Aspasia Department of Neurology, Biochemical-Hormone Laboratory, Children’s Hospital P. & A. Kyriakou, Athens, Greece

374

The clinical phenotype of the chromosome 2q31 deletion syndrome consists of a variety of limb anomalies and other skeletal defects. Additionally developmental delay and a variety of internal organ anomalies may be present. We describe a patient with developmental delay, growth retardation, motility disorders, mild tremor upper limb, microcephaly, high arched palate, downslanting palpebral fissures, micrognathia, camptodactyly, clinodactyly, bilateral hypoplastic middle phalanges particularly of the fifth finders to the upper and lower extremities and low degree of syndactyly. During the endocrinological evaluation of our patient we found Growth Hormone Deficiency. We describe this case because this syndrome is rare and it combines short stature and severe developmental delay.

Keywords: 2q31.1 microdeletion, short stature, limp anomalies, HOXD cluster

Εισαγωγή Αλληλογραφία Καλουμένου Ειρήνη Tηλ.: 6979671174 e-mail: kaloumenou@gmail. com Correspondence Irene Kaloumenou Tel: +30 6979671174 e-mail: kaloumenou@gmail. com

Περιγράφεται η περίπτωση ασθενούς με έλλειμμα στην περιοχή 2q31.1. του χρωμοσώματος 2. Στην διεθνή βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί περίπου 40 περιπτώσεις ασθενών με ελλείψεις στο χρωμόσωμα 2, περιοχή (2q24-2q31, 2q3133) (1-9). Ο φαινότυπος όπως περιγράφεται από τους Boles και συν (1) περιλαμβάνει αναπτυξιακή καθυστέρηση, χαμηλό ανάστημα, υποτονία, ιδιόμορφα χαρακτηριστικά προσώπου, ποικιλία σκελετικών διαταραχών στα άνω και κάτω άκρα (συνδακτυλία, κλινοδακτυλία, βραχυδακτυλία, καμπτοδακτυλία, εκτροδακτυλία, μονοδακτυλία, ευρύ χάσμα μεταξύ δακτύλων), μικροκεφαλία και ανωμαλίες εσωτερικών οργάνων, όπως βλάβες στην καρδιά, στον εγκέφαλο, στα μάτια και στο ουροποιογεννητικό σύστημα. Η περιοχή 2q31.1. περιλαμβάνει το σύμπλεγμα HOXD, το οποίο αφορά 9 γονίδια και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εμβρύου καθώς και στην διαμόρφωση του σκελετού (10,11).

Περιγραφή περίπτωσης Κορίτσι 5 4/12 ετών (ΗΓ:8.1.2006), πρόωρο 35 εβδομάδων, γεννήθηκε με ΚΤ και ΒΓ: 2380 kg, ΜΓ: 47 cm και ΠΚ: 32.5 cm από φαινοτυπικά υγιείς γονείς, μη συγγενείς, παραπέμφθηκε στο τμήμα μας για διερεύνηση χαμηλού αναστήματος. Από το ατομικό αναμνηστικό, η σωματική και ψυχοκινητική ανάπτυξη του βρέφους τους πρώτους μήνες ζωής ήταν φυσιολογική. Με την πρόοδο της ηλικίας, μετά τους έξι μήνες ζωής, παρουσίασε καθυστέρηση στην ψυχοκινητική ανάπτυξη, ιδιαίτερα στον τομέα της αδρής και λεπτής κινητικότητας, στην αντίληψη, στην κατανόηση και έκφραση του λόγου και στην κοινωνικότητα. Το βρέφος καθυστέρησε να καθίσει, καθυστέρησε να σταθεί χωρίς υποστήριξη και καθυστέρησε να περπατήσει. Χειρουργήθηκε σε ηλικία 1 έτους λόγω βουβωνοκήλης άμφω και σε ηλικία 2 ετών λόγω στραβισμού άμφω και έκτοτε φοράει γυαλιά λόγω αστιγματισμού και μυωπίας. Λόγω της έντονης ψυχοκινητικής καθυστέρησης, εκτιμήθηκε από παιδονευρολόγο, έγινε ΗΕΓ ύπνου το οποίο ήταν φυσιολογικό και Μαγνητική Τομογραφία Εγκεφάλου, στην οποία παρατηρήθηκε ήπια υποπλασία δεξιού παρεγκεφαλιδικού ημισφαιρίου, ελαφρά ανωμαλία των λοβίων του ανώτερου σκώληκα χωρίς τυπικά χαρακτηριστικά φλοιώδους δυσπλασίας και μικρή προβολή τμήματος του δεξιού κροταφικού λοβού στο επίπεδο της άνω παρεγκεφαλιδικής δεξαμενής. Στα πλαίσια της διερεύνησης έγινε εκτεταμένος εργαστηριακός έλεγχος με γενική αίματος, βιοχημικό προφίλ, έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας, γενική και κ/α ούρων, διερεύνηση μεταβολικών νοσημάτων με ποιοτικό έλεγχο αμινοξέων, γαλακτικό και πυροσταφυλικό οξύ όπου ήταν φυσιολογικός. Έγινε καρυότυπος που ήταν θήλεος 46, ΧΧ χωρίς αριθμητική ή εμφανή δομική χρωμοσωμιακή βλάβη. Λόγω έντονης κλινικής υποψίας χρωμοσωμιακής ανωμαλίας, έγινε μοριακός καρυότυπος ArrayCGH στους γονείς και στο παιδί όπου η ανάλυση ανέδειξε έλλειψη μεγέθους 4,4 Mb στο χρωμόσωμα 2 στην περιοχή 2q31.1. στο παιδί. Τα αποτελέσματα μοριακής κυτταρογενετικής ανάλυσης των γονέων δεν αποκάλυψαν χρωμοσωμικές ελλείψεις ή/και διπλασιασμούς. Φαίνεται λοιπόν ότι η χρωμοσωμιακή βλάβη προέκυψε de novο. Η μέθοδος του Array-CGH είναι μια νέα τεχνική που επιτρέπει την βελτιωμένη ανάλυση των χρωμοσωμάτων 5 με 10 φορές περισσότερο σε σχέση με τον κλασσικό καρυότυπο. Η ανάλυση δίνει την δυνατότητα διάγνωσης πολλών σοβαρών συνδρόμων που οφείλονται σε μικροελλείψεις ή μικροδιπλασιασμούς γενετικού υλικού. Μετά την διάγνωση του συνδρόμου λόγω των ανωμαλιών που προκαλεί στα εσωτερικά όργανα, έγινε καρδιολογική εξέταση με υπερηχογράφημα καρδιάς που ήταν φυσιολογικό, υπερηχογράφημα νεφρών και ανιούσα ραδιοισοτοπική κυστεογραφία που παρουσίασε ΚΟΠ ΙΙΙ βαθμού (ΑΡ), η οποία σε επανέλεγχο σε ηλικία 3 ετών είχε υποχωρήσει πλήρως. Στο ακοόγραμμα με ακουστικά προκλητά δυναμικά το παιδί είχε φυσιολογική ακοή.

375

Χρωμοσωμικό Έλλειμμα 2q31.1

Κατά την διάρκεια της παρακολούθησης, το παιδί εκτιμήθηκε σε ηλικία 4 4/12 ετών (52 μηνών) από αναπτυξιολόγο, έγινε η αναπτυξιακή δοκιμασία (MFED) όπου έδειξε αναντιστοιχία και μεγάλη καθυστέρηση των επιμέρους τομέων ανάπτυξης της χρονολογικής ηλικίας του παιδιού, συγκεκριμένα: αδρή κινητικότητα 32 μηνών, λεπτοί χειρισμοί 25 μηνών, αντίληψη 28 μηνών, κατανόηση λόγου 25 μηνών, έκφραση ομιλίας 14.5 μηνών, κοινωνικότητα 27 μηνών και αυτοεξυπηρέτηση 28 μηνών. Το παιδί ξεκίνησε να παρακολουθεί παιδικό σταθμό με παράλληλη στήριξη, φυσιοθεραπείες, εργοθεραπείες, λογοθεραπείες και ψυχοθεραπεία με πολύ καλά αποτελέσματα. Όταν προσήλθε στο Τμήμα μας, σε ηλικία 5 4/12 ετών τα σωματομετρικά στοιχεία του παιδιού ήταν: ΒΣ: 12.8 kg ( <3η ΕΘ), ΥΣ: 99 cm (<<3η ΕΘ), ΠΚ: 45 cm (<<3η ΕΘ). Επρόκειτο για παιδί με ήπια ψυχοκινητική καθυστέρηση, διαταραχές κινητικότητας, δυσκολία των λεπτών χειρισμών, ήπιο τρόμο άνω άκρων, αδεξιότητα και ήπια αταξία, δεν μιλούσε αλλά ηχολαλούσε, με καλή όμως συνεργασία κυρίως εξωλεκτική. Από την κλινική εξέταση διαπιστώθηκαν μικροκεφαλία με προβάλλον στενό μέτωπο, θολωτή στενή υπερώα, βλεφαρικές σχισμές λοξές προς τα κάτω, μικρογναθία, μικρή μύτη, λεπτό άνω χείλος, πιθοειδής θώρακας, καμπτοδακτυλία, κλινοδακτυλία, μικρή φάλαγγα 5ου δακτύλου άμφω στα άνω και κάτω άκρα καθώς και μικρού βαθμού συνδακτυλία. Κατά την διερεύνηση του χαμηλού αναστήματος, στο τμήμα έγινε ο κάτωθι εργαστηριακός έλεγχος TSH: 2.33 μIU/ml, Τ4: 7.61 μg/dl, Anti-TPO: 2.7 IU/ml, AntiTG: <5 IU/ml (<100), Κορτιζόλη (πρωί): 8.61 μg/dl, FSH: 5.15 mIU/ml, LH: <0.1 mIU/ ml, PRL: 390 μIU/ml, 17α-ΟΗ Προγεστερόνη: 0.270 ng/ml, DHEA-S: 0.06 μg/ml, ΙGF-1: 78.6 ng/ml, PTH: 68.7 pg/ml, 25OH Vit D: 17 ng/ml (11-43), αντιγλοιανδινικά αντισώματα: αρνητικά. Λόγω ανεπάρκειας 25OH Vit D, το παιδί ετέθη σε αγωγή με καλσιφερόλη. Σε έλεγχο με δύο δοκιμασίες πρόκλησης έκκρισης αυξητικής ορμόνης (γλυκαγόνης και κλονιδίνης) διαπιστώθηκε ανεπάρκεια της ορμόνης (μέγιστη τιμή αιχμής 14.63 μIU/ml). Έγινε έλεγχος της υπόφυσης με μαγνητική τομογραφία υποθαλάμου-υπόφυσης που δεν ανέδειξε παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα και u/s μήτρας-ωοθηκών όπου η μήτρα ήταν εντός φυσιολογικών ορίων παιδικού τύπου, με παραμήτρια φυσιολογικού μεγέθους. Η οστική ηλικία ανέδειξε 1 έτος καθυστέρηση σε σχέση με την χρονολογική και οι ακτινογραφίες άνω και κάτω άκρων απεικόνισαν υποπλαστικές μέσες φάλαγγες κυρίως των πέμπτων δακτύλων. Άρχισε ανασυνδυασμένη αυξητική ορμόνη με δόση 160 μg/kg/ εβδομάδα και στο πρώτο εξάμηνο της αγωγής παρουσίασε επιτάχυνση της ταχύτητας ανάπτυξης. Συγκεκριμένα σε 8 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής κέρδισε 6 cm, ενώ η ταχύτητα ανάπτυξης του παιδιού πριν την έναρξη της θεραπείας ήταν 3.5 cm/χρόνο.

Συζήτηση Το παραπάνω περιστατικό αποτέλεσε την αφορμή για την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με το ανωτέρω σύνδρομο με έμφαση στην αναπτυξιακή καθυστέρηση και συγκεκριμένα το χαμηλό ανάστημα. Το 1995 οι Boles RG και συν (1) περιέγραψαν πέντε περιστατικά με ελλείψεις στο χρωμόσωμα 2 στις περιοχές (q24.2-q31.1) που παρουσίαζαν σκελετικές ανωμαλίες και ανωμαλίες άλλων εσωτερικών οργάνων (καρδιάς, εγκεφάλου, οφθαλμών, ουροποιογεννητικού συστήματος), ποικίλου βαθμού δυσμορφίες, ψυχοκινητική και σωματική καθυστέρηση. Από τότε έχουν περιγραφεί και άλλες περιπτώσεις: οι Nixon J και συν (2) περιγράφουν ένα αγόρι εννέα ετών με σκελετικές ανωμαλίες, κρανιοσυνοστέωση και αμφοτερόπλευρα οφθαλμικά κολοβώματα, οι Svensson ΑΜ και συν (4) ένα κορίτσι με παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά, με φυσιολογική αξονική τομογραφία εγκεφάλου όπου ο κλασσικός καρυότυπος σε ηλικία 4 ετών δεν ανέδειξε το πρόβλημα και

376

η διάγνωση ετέθη σε ηλικία 15,5 ετών με τον μοριακό καρυότυπο, οι Pescucci C και συν (8) περιέγραψαν ένα περιστατικό που επιπλέον των κοινών κλινικών χαρακτηριστικών παρουσίαζε σπασμούς, στερεότυπες και επαναλαμβανόμενες κινήσεις των άνω άκρων, βλεφαρόπτωση, έλλειψη βλεμματικής επαφής, και κράτημα της αναπνοής στον ύπνο. Οι Maas SM και συν (12) παρουσίαζουν περιστατικά με κοινό χαρακτηριστικό τις σκελετικές ανωμαλίες άνω και κάτω άκρων, υποτονία, ψυχοκινητική καθυστέρηση και προσωπικές δυσμορφίες. Σε πρόσφατη εργασία των Dimitrov και συν (5), μελετήθηκαν πέντε ασθενείς με έλλειψη στο χρωμόσωμα 2 στις περιοχές 2q24.2 - 2q32.2. Όλα τα παιδιά παρουσίαζαν πολλαπλά γενετικά στίγματα, το καθένα σε διαφορετικό βαθμό ανάλογα με την προσβεβλημένη χρωμοσωμιακή περιοχή, όπως: μικροκεφαλία, χαμηλό ανάστημα, μέτρια-σοβαρή νοητική καθυστέρηση, αναπτυξιακή καθυστέρηση, γενικευμένη υποτονία με προσωπικές δυσμορφίες, (στενό μέτωπο, εξέχουσες μετωπικές ραφές, μικρή μύτη, μεγάλο και λείο φίλτρο, αποκλίνουσες προς τα κάτω μεσοβλεφάριες σχισμές, λεπτό άνω χείλος, χαμηλή πρόσφυση ώτων, δυσπλαστικά ώτα, μικρογναθία), διάφορες σκελετικές ανωμαλίες και καθυστέρηση της οστικής ηλικίας στην ακτινογραφία άκρας χειρός. Δύο παιδιά παρουσίαζαν μεσοκοιλιακή επικοινωνία η οποία αποκαταστάθηκε χωρίς χειρουργική επέμβαση, ένα παιδί παρουσίαζε ΚΟΠ με συχνές ουρολοιμώξεις και ένα παιδί εμφάνισε πυρετικούς σπασμούς. Αν και τα τέσσερα από αυτά παρουσίαζαν χαμηλό ανάστημα ≤ 3η ΕΘ, δεν αναφέρεται ορμονολογικός έλεγχος προς αυτήν την κατεύθυνση. Η Μαγνητική Τομογραφία Εγκεφάλου, σε κάποια παιδιά ανέδειξε βλάβες όπως υδροκέφαλο με υποπλαστική υπόφυση και μεσολόβιο, ή περικοιλιακές κυστικές βλάβες που επηρέαζαν τον θάλαμο και ανώμαλη ανάπτυξη του φλοιού. Σε όλα τα περιστατικά όπως και στο δικό μας, ο καρυότυπος ήταν φυσιολογικός και μόνο ο μοριακός καρυότυπος ανέδειξε την ανωμαλία. Σε εργασία των Bijlsma EK και συν (7) παρουσιάζεται η προγεννητική διάγνωση του συνδρόμου. Αναφέρονται σε ένα ζευγάρι όπου κατά τον προγραμματισμένο υπερηχογραφικό έλεγχο της μητέρας, το έμβρυο παρουσίαζε αυξημένη αυχενική διαφάνεια και σε υπερηχογράφημα follow-up αποκαλύφθηκαν σοβαρές σκελετικές βλάβες. Η εγκυμοσύνη διεκόπη και η νεκροψία αποκάλυψε προσωπικές δυσμορφίες, σκελετικές ανωμαλίες και καρδιολογικές βλάβες. Ο καρυότυπος (46,XX) ανέδειξε μικροελλείψεις στο χρωμόσωμα 2 στην περιοχή q24.2-q32.2. Κατά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας φαίνεται ότι στα περισσότερα παιδιά τα σωματομετρικά δεδομένα ήταν στις κατώτερες εκατοστιαίες θέσεις με το ύψος να είναι κάτω από την 3η Ε.Θ. χωρίς να έχει γίνει προσδιορισμός της αυξητικής ορμόνης. Σε κάποια άλλα παιδιά η ανάπτυξη είχε ήδη ολοκληρωθεί όταν έγινε η διάγνωση. Είναι ενδιαφέρον ότι μία περίπτωση αφορά σε παιδί με καρυότυπο άρρενος που παρουσίασε θηλεοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων, στοιχείο ενδεικτικό παρουσίας γονιδίου στην περιοχή του χρωμοσώματος 2, που εμπλέκεται στον καθορισμό του φύλου (6). Επιπλέον περιγράφονται άλλες τρείς περιπτώσεις αγοριών με υποπλασία των έξω γεννητικών οργάνων (3,13), για τις οποίες δεν υπάρχουν στοιχεία από ορμονολογικό έλεγχο και δεν μπορούμε να γνωρίζουμε σε ποιό βαθμό αποτελούν εκδήλωση υπογοναδισμού. Πρόσφατα προτάθηκε ένας νέος τόπος ως υπεύθυνος για την ανωμαλία του ευρέος χάσματος μεταξύ δακτύλων των άκρων, το SHFM5. Βρίσκεται κοντά στο σύμπλεγμα HOXD και περιλαμβάνει τα γονίδια DLX1 και DLX2, τα οποία θεωρήθηκαν ως υπεύθυνα για τον φαινότυπο αυτό (3). Η θεωρία αυτή όμως δεν επιβεβαιώθηκε από τον Dimitrov και συν (5) οι οποίοι εξέτασαν μοριακά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών του σε συνδυασμό με τις μέχρι σημερα περιγραφείσες περιπτώσεις κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο κοινός τόπος υπεύθυνος για τις παρατηρούμενες σκελετικές ανωμαλίες είναι το σύμπλεγμα HOXD γονιδίων και οι γύρω ρυθμιστικές

377

Χρωμοσωμικό Έλλειμμα 2q31.1

αλληλουχίες. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με πρόσφατες δημοσιεύσεις σε πειραματόζωα (14-19). Σε εργασία των Ferreira SI και συν(20) περιγράφονται δυο κορίτσια με de novo έλλειψη του χρωμοσώματος 2. Η μια περίπτωση αφορά μεγάλο έλλειμμα 16.8 Mb στις περιοχές 2q31.2q32.3 ενώ η δεύτερη περίπτωση αφορά μικρότερο έλλειμμα 7 Mb στην περιοχή 2q32.1q32.3 και παράλληλα de novo έλλειμμα 4 Mb στην περιοχή 20p12.2p12.3 που αφορά τον γενετικό τόπο του συνδρόμου Alagille. Οι Mitter D και συν (21), περιέγραψαν οκτώ ασθενείς με μικροελλείψεις στο χρωμόσωμα 2 στην περιοχή 2q31.1, όπου παρουσίαζαν μεγάλη ποικιλομορφία στον κλινικό φαινότυπο, με γενικευμένη αναπτυξιακή καθυστέρηση (7/8), καθυστέρηση στην ανάπτυξη (5/8), σπασμούς (2/8) και κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες όπως μικροκεφαλία (4/8), χαμηλή πρόσφυση ώτων με δυσμορφία των λοβίων και των ελίκων (5/8), μικρές μεσοβλεφάριες σχισμές (7/8) και μικρογναθία (6/8). Επιπρόσθετες συγγενείς ανωμαλίες όπως σκελετικές (8/8), καρδιολογικές (3/8), γενετικές (3/8) και κρανιοσυνοστέωση (1/8) ήταν εμφανείς. Έξι από τις μικροελλείψεις μεγέθους 1.24 μέχρι 8.35 Mb, εντοπίσθηκαν με μοριακό καρυότυπο, ενώ μια έλλειψη μεγαλύτερου μεγέθους ανιχνεύθηκε με κλασσικό καρυότυπο. Φαίνεται από την βιβλιογραφία ότι οι μικροελλείψεις στο χρωμόσωμα 2 στην περιοχή 2q31.1. αφορούν σε ένα καλά καθορισμένο και αναγνωρίσιμο σύνδρομο που χαρτογραφείται σε ειδικό γονιδιακό τόπο και περιλαμβάνει συγκεκριμένα κλινικά ευρήματα που κατευθύνουν τον κλινικό ιατρό να το υποψιασθεί και να προχωρήσει σε γενετικό έλεγχο. Σε ορισμένες από αυτές, όπως και στην περίπτωση που παρουσιάζεται, η διερεύνηση πρέπει να περιλαμβάνει και ορμονολογικό έλεγχο.

Βιβλιογραφία 1. Boles RG, Pober BR, Gibson LH, Willis CR, McGrath J, Roberts DJ, Yang-Feng TL. Deletion of chromosome 2q24-q31 causes characteristic digital anomalies: case report and review. Am J Med Genet 1995;55:155-160.

2. Nixon J, Oldridge M, Wilkie AO, Smith K. Interstitial deletion of 2q associated with craniosynostosis, ocular coloboma, and limb abnormalities: cytogenetic and molecular investigation. Am J Med Genet 1997;70:324-327.

3. Goodman FR, Majewski F, Collins AL, Scambler PJ. A 117-kb microdeletion removing HOXD9-HOXD13 and EVX2 causes synpolydactyly. Am J Hum Genet 2002;70:547555.

4. Svensson AM, Curry CJ, South ST, Whitby H, Maxwell TM, Aston E, Fisher J, Carmack CE, Scheffer A, Abu-Shamsieh A, Brothman AR. Detection of a de novo interstitial 2q microdeletion by CGH microarray analysis in a patient with limb malformations, microcephaly and mental retardation. Am J Med Genet A 2007;143:1348-1353.

5. Dimitrov B, Balikova I, de Ravel T, Van Esch H, De Smedt M, Baten E, Vermeesch JR, Bradinova I, Simeonov E, Devriendt K, Fryns JP, Debeer P. 2q31.1 microdeletion syndrome: redefining the associated clinical phenotype. J Med Genet 2011;48:98-104.

6. Slavotinek A, Schwarz C, Getty JF, Stecko O, Goodman F, Kingston H. Two cases with interstitial deletions of chromosome 2 and sex reversal in one. Am J Med Genet 1999;86:75-81.

7. Bijlsma EK, Knegt AC, Bilardo CM, Goodman FR. Increased nuchal translucency and split-hand/foot malformation in a fetus with an interstitial deletion of chromosome 2q that removes the SHFM5 locus. Prenat Diagn 2005;25:39-44.

8. Pescucci C, Caselli R, Grosso S, Mencarelli MA, Mari F, Farnetani MA, Piccini B, Artuso R, Bruttini M, Priolo M, Zuffardi O, Gimelli S, Balestri P, Renieri A. 2q24-q31 de-

378

letion: report of a case and review of the literature. Eur J Med Genet 2007;50:21-32.

9. Mencarelli MA, Caselli R, Pescucci C, Hayek G, Zappella M, Renieri A, Mari F. Clinical and molecular characterization of a patient with a 2q31.2-32.3 deletion identified by array-CGH. Am J Med Genet A 2007;15:858-865.

10. Za´ka´ny J, Duboule D. Synpolydactyly in mice with a targeted deficiency in the HoxD complex. Nature 1996;384:69-71.

11. Goodman FR. Limb malformations and the human HOX genes. Am J Med Genet 2002;112:256-265.

12. Maas SM, Hoovers JM, van Seggelen ME, Menzel DM, Hennekam RC. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2: a clinically recognizable microdeletion syndrome? Clin Dysmorphol 2000;9:47-53.

13. Del Campo M, Jones MC, Veraksa AN, Curry CJ, Jones KL, Mascarello JT, Ali-KahnCatts Z, Drumheller T, McGinnis W. Monodactylous limbs and abnormal genitalia are associated with hemizygosity for the human 2q31 region that includes the HOXD cluster. Am J Hum Genet 1999;65:104-110.

14. Za´ka´ny J, Kmita M, Duboule D. A dual role for Hox genes in limb anterior-posterior asymmetry. Science 2004;304:16691672.

15. Bruneau S, Johnson KR, Yamamoto M, Kuroiwa A, Duboule D. The mouse Hoxd13 (spdh) mutation, a polyalanine expansion similar to human type II synpolydactyly (SPD), disrupts the function but not the expression of other Hoxd genes. Dev Biol 2001;237:345-353.

16. Zhao X, Sun M, Zhao J, Leyva JA, Zhu H, Yang W, Zeng X, Ao Y, Liu Q, Liu G,Lo WH, Jabs EW, Amzel LM, Shan X, Zhang X. Mutations in HOXD13 underlie syndactyly type V and a novel brachydactyly-syndactyly syndrome. Am J Hum Genet 2007;80:361371.

17. Johnson D, Kan SH, Oldridge M, Trembath RC, Roche P, Esnouf RM, Giele H, Wilkie AO. Missense mutations in the homeodomain of HOXD13 are associated with brachydactyly types D and E. Am J Hum Genet 2003;72:984-997.

18. Kuss P, Villavicencio-Lorini P, Witte F, Klose J, Albrecht AN, Seemann P, Hecht J, Mundlos S. Mutant Hoxd13 induces extra digits in a mouse model of synpolydactyly directly and by decreasing retinoic acid synthesis. J Clin Invest 2009;119:146-156.

19. Za´ka´ny J, Duboule D. Synpolydactyly in mice with a targeted deficiency in the HoxD complex. Nature 1996;384:69-71.

20. Ferreira SI, Matoso E, Venâncio M, Saraiva J, Melo JB, Carreira IM. Critical region in 2q31.2q32.3 deletion syndrome: Report of two phenotypically distinct patients, one with an additional deletion in alagille syndrome region. Molecular Cytogenetics 2012, 5:25.

21. Mitter D, Chiaie BD, Lüdecke HJ, Gillessen-Kaesbach G, Bohring A, Kohlhase J, Caliebe A, Siebert R, Roepke A, Ramos-Arroyo MA, Nieva B, Menten B, Loeys B, Mortier G, Wieczorek D. Genotype-phenotype correlation in eight new patients with a deletion encompassing 2q31.1. Am J Med Genet A. 2010 152:1213-1224.

379

Παιδιατρική

Έκδοση της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Paediatriki Journal of the Greek Paediatric Society

www.e-child.gr

380