Παιδιατρική | Τόμος 75 • Τεύχος 3-4 • Ιούλιος - Δεκέμβριος 2012

Τόμος 75 • Τεύχος 3-4 • Iούλιος-Δεκέμβριος 2012

Volume 75 • Number 3-4 • July-December 2012

www.e-child.gr

1

Παιδιατρική Τόμος 75 • Τεύχος 3-4 • Iούλιος-Δεκέμβριος 2012

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών

06

http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

12

22

Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά: διάγνωση, αντιμετώπιση και μελλοντικές προσεγγίσεις Μαυρουδή Α, Ξυνιάς Ι.

32

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής: μια σπάνια μορφή τροφικής αλλεργίας Στεφανάκη Ε, Γιαβή Σ, Σαββατιανός Σ, Δουλαδίρης Ν, Μανουσάκης Ε, Παπαδόπουλος Ν.

44

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα. Ανασκόπηση των βασικών δεδομένων Σκαρδούτσου Α.

60

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 Τριανταφύλλου Π, Xατζησεβαστού Χ.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

74

Το δυσμεταβολικό σύνδρομο γίνεται εμφανές εγγύς μετά το τέλος της θεραπείας αλλά δεν καταγράφεται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας στα παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Κουλτούκη Ε, Τρίμης Γ, Λάμπρου Γ, Τσότρα Μ, Τουρκαντώνη Ν, Καραμολέγκου Κ, Αδαμάκη Μ, Παπασωτηρίου Ι, Χρούσος Γ, Τζωρτζάτου-Σταθοπούλου Φ και Μοσχόβη Μ.

90

Αξιολόγηση δυνητικού οφέλους της εφαρμογής εμβολιαστικού προγράμματος έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα Συριοπούλου Β, Καφετζής Δ, Θεοδωρίδου Μ, Συρογιαννόπουλος Γ, Μανταγός Σ, Μαυρίκου Μ, Τρίμης Γ, Κωνσταντόπουλος Α.

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

108

2

Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία: Κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης της υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνά με ηλικία κύησης ≥ 35 εβδομάδων Κωνσταντίνου Δ, Βαρβαρήγου Α, Δασκαλάκη Α, Διαμαντή Ε.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Γ.Σ. Βαρλάμης

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

e-mail: grammateia@e-child.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς:

ΕΠΙΣΤΟΛH ΑΠO ΤΗ ΣYΝΤΑΞΗ

Η μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen με την εφαρμογή συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array CGH) Λεζέ Ε, Τζέτη Μ, Κοσμά Κ, Σύρμου Α, Γιαννίκου Κ, Οικονομάκης Β, Κουβίδη Ε, Νίκα Α, Καπετανάκης Ι, Καναβάκης Ε, Κίτσιου-Τζέλη Σ.

Paediatriki

Volume 75 • Number 3-4 • July-December 2012

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

Manuscript submission

06

G.S.Varlamis

SPECIAL ARTICLE

12

Greek Neonatal Society: Guidelines for management of hyperbilirubinemia in infant’s gestational age 35 weeks or more D. Konstantinou, A. Varvarigou, A. Daskalaki, E. Diamanti

REVIEW ARTICLES

22

Food allergy in infancy and childhood: diagnosis, management and future approaches A. Mavroudi, I. Xinias

32

Food protein induced enterocolitis syndrome: an unusual type of food allergy Evangelia Stefanaki, Stavroula Giavi, Savvas Savvatianos, Nikolaos Douladiris, Emmanouel Manousakis, Nicolaos Papadopoulos

44

Attention deficit hyperactivity disorder: a review of the essential facts Aggeliki Skardoutsou

60

Genetics in Diabetes Mellitus type 1 Panagiota Triantafyllou, Charikleia Chatzisevastou

e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors:

EDITORIAL

http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

ORIGINAL ARTICLES

Owner

74

Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tηλ.: +302107771140, e-mail: grammateia@e-child.gr

Dysmetabolic syndrome manifestation is not related with therapy stages in acute lymphoblastic leukemia of childhood E. Koultouki, G. Trimis, G. Lambrou, M. Tsotra, N. Tourkantoni, K. Karamolegou, M. Adamaki, J. Papassotiriou, G. Chrousos, F. Tzortzatou-Stathopoulou, M. Moschovi

90

Evaluation of potential benefit of universal rotavirus vaccination program in Greece V. Syriopoulou, D. Kafetzis, M. Theodoridou, G. Syrogiannopoulos, St. Mantagos, M. Mavrikou, G. Trimis, A. Konstantopoulos

Annual subscription All foreign countries: US$50

CASE REPORTS

108

Molecular study in jacobsen syndrome with array cgh Ηelen Leze, Maria Tzetis, Konstantina Kosma, Areti Syrmou, Krinio Giannikou, Vasilis Oikonomakis, Elisabeth Kouvidis, Aggeliki Nika, Ioannis Kapetanakis, Emmanuel Kanavakis, Sofia Kitsiou-Tzeli

3

Παιδιατρική Τόμος 75 • Τεύχος 3-4 • Iούλιος-Δεκέμβριος 2012

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

4

116

Αυτόχθονη ελονοσία από Plasmodium vivax σε δύο παιδιά από τη Θήβα: Τα πρώτα δηλωθέντα παιδιατρικά κρούσματα 20 χρόνια μετά την εκρίζωση της νόσου στην Ελλάδα Πολυμέρου Ι, Κοροβέση Π, Αμουντζά Γ, Καμπουροπούλου Γ, Αντωνοπούλου Ε, Πέγκου Α, Παπαδέα Η.

122

Ενδοκαρδίτιδα από Candida parapsilosis σε πρόωρο νεογνό: Επιτυχής έκβαση με συνδυασμό αντιμυκητιασικής αγωγής και χειρουργικής εξαίρεσης Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου Κ, Καλαβρουζιώτης Γ, Ρεβελιώτης K, Καραχρήστου Κ, Λιθοξοπούλου Μ, Βαρλάμης Γ, Νικολαΐδης Ν.

130

Κυστικό νέφρωμα σε παιδί: διάγνωση και θεραπεία Παπαδάκης Β, Παπανικολάου Α, Στεφανάκη Κ, Αλεξάνδρου Ι, Ζέης Μ, Αντύπας Σ.

ΒΙΒΛΙΟΚΡΙΤΙΚΗ

138

Τα παιδιά μας προσκαλούν σε διάλογο Κούκκου Μ, Γεωργούλη Α.

140

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Paediatriki

Volume 75 • Number 3-4 • July-December 2012

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

116

Autochthonous malaria by Plasmodium vivax in two children from Thiva: First reported paediatric cases 20 years after the eradication of the disease in Greece Ι. Polymerou, P. Korovessi, G. Amountza, G. Kampouropoulou, E. Antonopoulou, A. Pegkou, I. Papadea

122

Childhood Cystic Nephroma: diagnosis and treatment (Case Presentation) V. Papadakis, A. Papanikolaou, K. Stefanaki, J. Alexandrou, M. Zeis, Sp. Antypas

130

Candida parapsilosis endocarditis in a premature neonate. Successful outcome with combined antifungal and surgical treatment K. Papadopoulou-Legbelou, G. Kalavrouziotis, C. Reveliotis, K. Karachristou, M. Lithoxopoulou, G. Varlamis, N. Nikolaidis

BOOK REVIEW

138

The children invite us to have a dialogue. Κoukou M., Georgouli A.

140

ACKNOWLEDGMENT

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tηλ.: +302107771140, e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

5

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Με το «διπλό» αυτό τεύχος ολοκληρώνεται ο 75ος τόμος και μπαίνουν νέες συνθήκες

ταχείας διεκπεραίωσης των άρθρων που αποστέλλονται. Είναι γεγονός ότι υπήρξαν ορισμένες καθυστερήσεις από την ημερομηνία αποστολής μέχρι τη δημοσίευση, για τις οποίες η Συντακτική Επιτροπή ζητά την κατανόηση των συγγραφέων. Ο κυριότερος λόγος των - ευτυχώς ελάχιστων - καθυστερήσεων ήταν η προσαρμογή μας από έντυπη σε ηλεκτρονική έκδοση του περιοδικού μας.

Η Συντακτική Επιτροπή φιλοδοξεί να καταστεί η «Παιδιατρική» πρότυπο ταχείας

και ηλεκτρονικής ενημέρωσης των παιδιάτρων, αλλά και όσων άλλων γιατρών ενδιαφέρονται για το παιδί, τόσο στην Ελλάδα, όσο και όπου υπάρχει Έλληνας γιατρός. Απώτερη φιλοδοξία είναι η διεθνοποίηση του περιοδικού. Για την επίτευξη του σκοπού αυτού χρειαζόμαστε τη δική σας πολλαπλή βοήθεια. Τα κυριότερα βήματα είναι: Α. Άρθρο που αποστέλλεται για δημοσίευση οφείλει να ανταποκρίνεται αυστηρά στις οδηγίες για τους συγγραφείς, διότι ευκολύνεται το έργο των 2 αρχικών κριτών. Β. Η ταχύτητα απάντησης από μέρους των κριτών, αλλά και των συγγραφέων στην αλληλογραφία μας, συμβάλλει «τα μέγιστα» στην ταχύτητα ολοκλήρωσης ενός τεύχους. Γ. Μεγάλη προσοχή απαιτείται στη βιβλιογραφία, ακόμη και στην παράθεση εικόνων ή σχημάτων που προέρχονται από προγενέστερες δημοσιεύσεις. Ενδέχεται να προκύψουν δεοντολογικά προβλήματα.

Υπενθυμίζεται ότι η «Παιδιατρική» δέχεται για δημοσίευση άρθρα και στην αγγλική

γλώσσα, εφόσον, όπως είναι ευνόητο, συνοδεύονται από περίληψη στην ελληνική γλώσσα, που να συνοψίζει πιο ολοκληρωμένα το σύνολο του άρθρου.

Είναι η ώρα να ευχαριστήσουμε θερμά τους συναδέλφους που δέχτηκαν να

αφιερώσουν χρόνο, από τον ελεύθερο χρόνο τους, για την κρίση άρθρων που έχουν δημοσιευτεί ήδη στον 75ο τόμο της «Παιδιατρικής». Οι κριτές σε ένα επιστημονικό περιοδικό αποτελούν την ευρεία Συντακτική Επιτροπή, που εγγυάται μαζί με τα υπεύθυνα μέλη της, την εγκυρότητα των επιστημονικών συμπερασμάτων που δημοσιεύονται. Για τη Συντακτική Επιτροπή Ο Διευθυντής

Γιώργος Σ. Βαρλάμης

6

7

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ 1. Κωνσταντίνου Δ, Βαρβαρήγου Α, Δασκαλάκη Α, Διαμαντή Ε. Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία: Κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης της υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνά με ηλικία κύησης ≥ 35 εβδομάδων Ένας από τους βασικούς λόγους - έρεισμα για τη γένεση της υποειδικότητας της Νεογνολογίας ήταν η συχνότητα και τα πιθανά επακόλουθα της νεογνικής υπερχολερυθριναιμίας. Η Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία συνέταξε τις οδηγίες αυτές, βασιζόμενη στις κατευθυντήριες οδηγίες άλλων χωρών, με προσδοκώμενο αποτέλεσμα την ασφαλή αντιμετώπιση του νεογνικού ικτέρου από όλους τους παιδιάτρους με τους ίδιους κανόνες, την ελαχιστοποίηση των μη απαραίτητων ιατρικών παρεμβάσεων και την αποφυγή της χωρίς λόγο διακοπής του μητρικού θηλασμού. Οι Κωνσταντίνου και οι συνεργάτες συνέπτυξαν στη μορφή των κατευθυντήριων οδηγιών την ελληνική και τη διεθνή εμπειρία. Πιστεύουμε ότι ο παιδίατρος διαθέτει ήδη ένα πολύ καλό βοήθημα στο υπεύθυνο έργο του. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 2. Μαυρουδή Α, Ξυνιάς Ι. Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά: διάγνωση, αντιμετώπιση και μελλοντικές προσεγγίσεις Η τροφική αλλεργία στην παιδική ηλικία είναι συχνή και εμφανίζεται με ποικιλία συμπτωμάτων. Μερικές φορές αποτελεί αίνιγμα για τον θεράποντα γιατρό. Οι κκ Μαυρουδή και Ξυνιάς εκθέτουν τις σύγχρονες απόψεις με σαφήνεια στην ανασκόπηση αυτή, επιμένοντας όχι μόνο στη διάγνωση, αλλά και στη θεραπευτική αντιμετώπιση της συχνής αυτής πάθησης.

3. Στεφανάκη Ε, Γιαβή Σ, Σαββατιανός Σ, Δουλαδίρης Ν, Μανουσάκης Ε, Παπαδόπουλος Ν. Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής: μια σπάνια μορφή τροφικής αλλεργίας Στο εμπεριστατωμένο αυτό άρθρο οι Στεφανάκη Ε και συν, εξειδικεύουν την τροφική αλλεργία στη συγκεκριμένη νοσολογική οντότητα της εντεροκολίτιδας από πρωτεΐνη τροφής. Ιδιαίτερη έμφαση δίνουν στην αιτιολογία και στη διάγνωση, τονίζοντας - πολύ ορθά - ότι στην έγκαιρη διάγνωση και στην αντιμετώπιση οδηγεί ο αυξημένος δείκτης υποψίας από μέρους του παιδίατρου.

4. Σκαρδούτσου Α. Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα. Ανασκόπηση των βασικών δεδομένων Η ΔΕΠΥ (=Διαταραχή «Ελλειμματική Προσοχή» - Υπερκινητικότητα) είναι σύνθετο νόσημα για το οποίο δεν υπάρχουν απλουστευμένες λύσεις. Οι πάσχοντες αποτελούν ετερογενή ομάδα με ποικιλία διαταραχών στη συμπεριφορά, τη γνώση και την κοινωνικότητα. Η κ Σκαρδούτσου ανασκοπεί τη διεθνή βιβλιογραφία ως προς την κλινική εικόνα τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση μιας νόσου που απασχολεί εκτός από παιδίατρους, τους γονείς και τους εκπαιδευτικούς.

5. Τριανταφύλλου Π, Xατζησεβαστού Χ. Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

8

Οι κυρίες Τριανταφύλλου και Χατζησεβαστού ανασκοπούν το τεράστιας σημασίας θέμα της παθογένεσης και της γενετικής του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Επιμένουν ιδιαίτερα στο ενδιαφέρον των μελετών συσχέτισης του γονιδιώματος, οι οποίες προσδιορίζουν τέσσερις κύριες και αρκετές μικρότερης σημασίας χρωμοσωμικές περιοχές που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Πρόκειται για πραγματικά ενδιαφέρουσα ανασκόπηση.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ 6. Κουλτούκη Ε, Τρίμης Γ, Λάμπρου Γ, Τσότρα Μ, Τουρκαντώνη Ν, Καραμολέγκου Κ, Αδαμάκη Μ, Παπασωτηρίου Ι, Χρούσος Γ, Τζωρτζάτου-Σταθοπούλου Φ και Μοσχόβη Μ. Το δυσμεταβολικό σύνδρομο γίνεται εμφανές εγγύς μετά το τέλος της θεραπείας αλλά δεν καταγράφεται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας στα παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Η βραβευμένη αυτή μελέτη των Κουλτούκη και συν. αναφέρεται στην πιθανότητα εμφάνισης πρώιμου δυσμεταβολικού συνδρόμου σε ασθενείς που νόσησαν από οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και επέζησαν. Διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας, ινσουλινοαντοχής, δυσλιπιδαιμίας, υπέρτασης και τελικά εγκατάστασης του πλήρους δυσμεταβολικού συνδρόμου, μερικά χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας, αλλά αυτό δεν γίνεται εμφανές κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Η μελέτη δεν υπεισέρχεται στην ανεύρεση ή στην πιθανολόγηση της αιτίας αυτής της ανεπιθύμητης εξέλιξης, δεδομένου ότι ο σκοπός της ήταν η διαπίστωση αν πραγματικά η ΟΛΛ προδιαθέτει στην εμφάνιση σε απώτερο χρόνο δυσμεταβολικού συνδρόμου.

7. Συριοπούλου Β, Καφετζής Δ, Θεοδωρίδου Μ, Συρογιαννόπουλος Γ, Μανταγός Σ, Μαυρίκου Μ, Τρίμης Γ, Κωνσταντόπουλος Α. Αξιολόγηση δυνητικού οφέλους της εφαρμογής εμβολιαστικού προγράμματος έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα Στην Ελλάδα, η οξεία γαστρεντερίτιδα από ροταϊό (ΟΓΑΡ) ευθύνεται για 16000 ιατρικές επισκέψεις, 10000 επισκέψεις σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών, 2000 νοσηλείες και 1200 ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις κατά μέσο όρο σε παιδιά κάτω των 5 ετών ετησίως, με κόστος 7,6 εκατ. € για το Εθνικό Σύστημα Υγείας (ΕΣΥ). Στην παρούσα μελέτη των Συριοπούλου και συν. εκτιμάται το δυνητικό όφελος της εισαγωγής προγράμματος εμβολιασμού έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα. Τα συμπεράσματα της μελέτης είναι πολύ ενδιαφέροντα, επίκαιρα και ενθαρρυντικά. ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ 8. Λεζέ Ε, Τζέτη Μ, Κοσμά Κ, Σύρμου Α, Γιαννίκου Κ, Οικονομάκης Β, Κουβίδη Ε, Νίκα Α, Καπετανάκης Ι, Καναβάκης Ε, Κίτσιου-Τζέλη Σ. Η μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen με την εφαρμογή συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array CGH) Οι Λεζέ και συν. περιγράφουν περίπτωση θήλεος νεογνού με φαινότυπο συνδρόμου Jacobsen, που οφείλεται σε έλλειμμα στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 11, όπως αποδείχτηκε και στην περίπτωση αυτή. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από μεγάλη ποικιλία του μεγέθους του ελλείμματος. Οι συγγραφείς καθόρισαν το μέγεθος του ελλείμματος καθώς και τα περιεχόμενα γονίδια με την εφαρμογή του συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού και συζητούν την αξία της νεότερης αυτής μεθόδου.

9. Πολυμέρου Ι, Κοροβέση Π, Αμουντζά Γ, Καμπουροπούλου Γ, Αντωνοπούλου Ε, Πέγκου Α, Παπαδέα Η. Αυτόχθονη ελονοσία από Plasmodium vivax σε δύο παιδιά από τη Θήβα: Τα πρώτα δηλωθέντα παιδιατρικά κρούσματα 20 χρόνια μετά την εκρίζωση της νόσου στην Ελλάδα Η ελονοσία αποτελεί συχνότατη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας σε πολλές περιοχές του πλανήτη και στη χώρα μας, μέχρι προ 20 ετών περίπου. Σχετικά πρόσφατα, όμως, επανεμφανίζεται στην Ελλάδα, κυρίως εξ αιτίας της οικονομικής μετανάστευσης νοσούντων ενηλίκων, περιπτώσεις των οποίων έχουν μάλιστα δημοσιευτεί. Οι Πολυμέρου και συν. περιγράφουν τα πρώτα δύο δηλωθέντα παιδιατρικά κρούσματα ελονοσίας από plasmodium vivax.

9

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

10. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου Κ, Καλαβρουζιώτης Γ, Ρεβελιώτης K, Καραχρήστου Κ, Λιθοξοπούλου Μ, Βαρλάμης Γ, Νικολαΐδης Ν. Ενδοκαρδίτιδα από candida parapsilosis σε πρόωρο νεογνό: Επιτυχής έκβαση με συνδυασμό αντιμυκητιασικής αγωγής και χειρουργικής εξαίρεσης. Οι Παπαδοπούλου - Λεγμπέλου και συν. περιγράφουν την περίπτωση άρρενος πρόωρου νεογνού 32 εβδομάδων με ενδοκαρδίτιδα, η αιτία της οποίας ήταν μυκήτωμα μεγάλων διαστάσεων από candida parapsilosis, που αντιμετωπίστηκε με αντιμυκητιασική αγωγή και χειρουργική εξαίρεση και είχε καλή έκβαση.

11. Παπαδάκης Β, Παπανικολάου Α, Στεφανάκη Κ, Αλεξάνδρου Ι, Ζέης Μ, Αντύπας Σ. Κυστικό νέφρωμα σε παιδί: διάγνωση και θεραπεία Οι Παπαδάκης Β και οι συν. περιγράφουν περίπτωση βρέφους κοριτσιού, 9 μηνών, με ψηλαφητή κοιλιακή μάζα αριστερά, η οποία αποδείχτηκε ότι ήταν το σπάνιο στα παιδιά κυστικό νέφρωμα. Συζητούν την κλινική και χειρουργική εικόνα του όγκου αυτού καθώς και το είδος της χειρουργικής του αντιμετώπισης.

10

11

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

SPECIAL ARTICLE Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία: Κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης της υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνά με ηλικία κύησης ≥ 35 εβδομάδων Δ. Κωνσταντίνου 1, Α. Βαρβαρήγου 2, Ά. Δασκαλάκη 3, Ε. Διαμαντή 4

Περίληψη Δ. Κωνσταντίνου 1 Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Μαιευτήριο ΙΑΣΩ, Αθήνα Α. Βαρβαρήγου 2 Νεογνολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, Πάτρα Ά. Δασκαλάκη 3 Νεογνολογική Κλινική ΠΓΝ Αττικόν, Αθήνα Ε. Διαμαντή 4 Α΄ Νεογνολογική Κλινική ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη

Η υπερχολερυθριναιμία είναι το συχνότερο νεογνικό πρόβλημα που απαιτεί ιατρική παρέμβαση με σκοπό την αποφυγή της νεογνικής εγκεφαλοπάθειας και του πυρηνικού ικτέρου που μπορεί σπανιότατα να προκληθεί. Επειδή η αντιμετώπιση της υπερχολερυθριναιμίας βασίζεται σε ασθενείς αποδείξεις, οι κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό του νεογνικού ικτέρου διαφέρουν μεταξύ των χωρών. Η παντελής έλλειψη κατευθυντήριων οδηγιών στην Ελλάδα οδήγησε τα τελευταία χρόνια στην υπερθεραπεία των ικτερικών νεογνών με βασική δικαιολογία την φοβία ανόδου της χολερυθρίνης και την λανθασμένη άποψη ότι η προφυλακτική χορήγηση φωτοθεραπείας μπορεί να βελτιώσει το τελικό αποτέλεσμα. Για την ενιαία και ορθολογική αντιμετώπιση του νεογνικού ικτέρου και στη χώρα μας, ομάδα εργασίας από νεογνολόγους που όρισε η Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία συνέταξε τις οδηγίες αυτές, βασιζόμενη στις κατευθυντήριες οδηγίες άλλων χωρών, με προσδοκώμενο αποτέλεσμα την ασφαλή αντιμετώπιση του νεογνικού ικτέρου από όλους τους παιδιάτρους με τους ίδιους κανόνες, την ελαχιστοποίηση των μη απαραίτητων ιατρικών παρεμβάσεων και την αποφυγή της χωρίς λόγο διακοπής του μητρικού θηλασμού.

Λέξεις κλειδιά: νεογνικός ίκτερος, υπερχολερυθριναιμία, κατευθυντήριες οδηγίες

Greek Neonatal Society: Guidelines for management of hyperbilirubinemia in infant’s gestational age 35 weeks or more D. Konstantinou 1, A. Varvarigou 2, A. Daskalaki 3, E. Diamanti 4

Abstract D. Konstantinou 1 NICU, IASO Maternity Hospital, Athens, Greece A. Varvarigou 2 Neonatal Dpt University Hospital of Patras, Patras, Greece A. Daskalaki 3 Neonatal Dpt Attikon Hospital, Athens, Greece E. Diamanti 4 1st Neonatal Dpt Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

Hyperbilirubinemia is the most common neonatal problem which requires medical intervention in order to avoid neonatal encephalopathy and/or kernicterus, both rarely seen. Since the management of hyperbilirubinemia is not evidence based, guidelines for its management differ between countries. A lack of guidelines in Greece resulted in unnecessary treatment of jaundiced babies without justification, fearing bilirubin increase and the wrong aspect that prophylactic phototherapy can improve the final outcome. In order to establish a common and logical management program for neonatal jaundice in our country, a working team of neonatologists appointed by the Greek Neonatal Society established these guidelines, based on management protocols from other countries.

Thus, we expect the same management of neonatal jaundice from all pediatricians, using common guidelines and minimizing or eliminating unnecessary medical interventions. In addition we will strive to avoid the unnecessary interruption of breast feeding of jaundiced infants.

Key words: Neonatal Jaundice, Hyperbilirubinemia, Guidelines

12

Εισαγωγή Αλληλογραφία Δημήτρης Κωνσταντίνου ΜΕΝΝ Μαιευτηρίου ΙΑΣΩ, Λ. Κηφισίας 37-39, 15123 Μαρούσι, Αθήνα e-mail: dikoxr@otenet.gr Correspodence Dimitris Konstantinou NICU IASO Maternity Hospital, Kifissias Av 37-39, 15123 Maroussi, Athens, Greece e-mail: dikoxr@otenet.gr

Η εμφάνιση ικτέρου είναι συχνό και κατά κανόνα αθώο φαινόμενο στα υγιή τελειόμηνα και μεγάλα πρόωρα νεογνά 35 εβδομάδων κύησης και πάνω. Η σοβαρή υπερχολερυθριναιμία είναι σπάνια, ενέχει όμως το κίνδυνο να προκαλέσει μείζονα νευρολογικά προβλήματα στο νεογνό (εγκεφαλοπάθεια από χολερυθρίνη και πυρηνικό ίκτερο). Στην Ελλάδα, οι συνθήκες φροντίδας των νεογέννητων είναι ασφαλείς για την πρόληψη των επιπλοκών αυτών. Υπάρχει όμως σημαντική διαφοροποίηση στον τρόπο παρακολούθησης και αντιμετώπισης της νεογνικής υπερχολερυθριναιμίας με αποτέλεσμα πολλές φορές την κατάχρηση της Φ/Θ, την παρακώλυση του μητρικού θηλασμού και τις άδικες επανεισαγωγές στο μαιευτήριο ή το νοσοκομείο. Τα τελευταία χρόνια, αρκετές επιστημονικές εταιρείες από διάφορα κράτη, δημοσίευσαν κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη, ανίχνευση και αντιμετώπιση της υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνά με ΗΚ 35 εβδομάδων και πάνω (USA: AAP 2004 (1), CANADA 2007 (2), ISRAEL 2008 (3), UK: NICE 2010(4), ΝΟRWAY 2011(5), Με σκοπό την ύπαρξη ενιαίας πολιτικής στην αντιμετώπιση του νεογνικού ίκτερου και στη χώρα μας, η Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία συνέστησε ομάδα εργασίας από νεογνολόγους με σκοπό να καθοριστούν τα κριτήρια ελέγχου, παρακολούθησης και αντιμετώπισής του, σε νεογνά με ΗΚ 35 εβδ και πάνω, όχι μόνο στο μαιευτήριο αλλά και έξω από αυτό. Ο στόχος της ομάδας εργασίας ήταν να προτείνει γενικές αρχές και κατευθυντήριες οδηγίες ως ενιαία εθνική σύσταση, με προσδοκώμενο αποτέλεσμα την ασφαλή αντιμετώπιση του νεογνικού ικτέρου από όλους τους παιδιάτρους, την ελαχιστοποίηση των μη απαραίτητων ιατρικών παρεμβάσεων και την αποφυγή της άνευ λόγου διακοπής του ΜΘ.

Ορισμοί Κατάλογος Συντομογραφιών BΓ = Βάρος Γέννησης ΗΚ = Ηλικία Κύησης εβδ = εβδομάδες κύησης ΤΛΜ = Τελειόμηνο Νεογνό ΟΧ = Ολική Χολερυθρίνη Φ/Θ = Φωτοθεραπεία ΑΦΜ = Αφαιμαξομετάγγιση ΜΘ = Μητρικός Θηλασμός ΜΓ = Μητρικό Γάλα Hb = Αιμοσφαιρίνη ΠΚ = Παράγοντες κινδύνου

Τελειόμηνα νεογνά (ΤΛΜ): νεογνά με ηλικία κύησης > ή = 37 εβδ Μεγάλα πρόωρα νεογνά: νεογνά με ΗΚ 350/7- 366/7 εβδ Ορατός ίκτερος: ίκτερος που φαίνεται με γυμνό μάτι και είναι κλινικά εμφανής Σοβαρή υπερχολερυθριναιμία: αύξηση της ΟΧ σε επίπεδο που απαιτείται θεραπεία (2) Παρατεινόμενος ίκτερος: ίκτερος που διαρκεί πάνω από 14 ημέρες σε ΤΛΜ νεογνά και πάνω από 21 ημέρες σε πρόωρα (4) Συμβατική φωτοθεραπεία: Φ/Θ μιας πηγής με μπλε ή λευκές λάμπες που τοποθετείται πάνω από το νεογνό Φωτοθεραπεία οπτικών ινών: Φ/Θ μιας πηγής που χορηγείται με καλώδιο οπτικών ινών σε εύκαμπτο φωτεινό στρώμα πάνω στο οποίο τοποθετείται ή που τυλίγει το νεογνό Εντατική φωτοθεραπεία: Φ/Θ πολλαπλών πηγών (συμβατικών ή οπτικών ινών) που λειτουργούν ταυτόχρονα στο ίδιο νεογνό Αποτυχία φωτοθεραπείας: Η αδυναμία μείωσης της ΟΧ κατά 1-2 mg/dL κάθε 4-6 ώρες ή αποτυχία μείωσης της ΟΧ κάτω από τα επίπεδα ΑΦΜ Εγκεφαλοπάθεια από χολερυθρίνη: οι οξείες εκδηλώσεις από την τοξικότητα της χολερυθρίνης που παρατηρούνται τις πρώτες εβδομάδες μετά τη γέννηση (17) Πυρηνικός ίκτερος: μόνιμες και χρόνιες εκδηλώσεις από την τοξικότητα της χολερυθρίνης(18). Συστάσεις για όλα τα νεογνά Προτροπή για ΜΘ τουλάχιστον 8-12 φορές την ημέρα τις πρώτες ημέρες της ζωής (πρωτογενής πρόληψη). Παρακολούθηση επαρκούς σίτισης των νεογνών που θηλάζουν (4-6 βρεγμένες πάνες ημερησίως, κενώσεις, απώλεια βάρους). Συμπλήρωμα με ΜΓ μετά από άντληση ή με τροποποιημένο γάλα αγελάδας, εάν το ΜΓ δεν επαρκεί, μπορεί να χορηγείται μόνο σε περίπτωση απώλειας βάρους > 10% με σοβαρή υπερχολερυθριναιμία, χωρίς διακοπή του ΜΘ (9). Όλες οι έγκυες γυναίκες πρέπει να ελέγχονται για ομάδα αίματος, παράγοντα Rhesus και έμμεση Coombs.

13

Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπισης Νεογνικού Ικτέρου

Στα νεογνά που η μητέρα είναι Rhesus αρνητική ή δεν είναι γνωστή η ομάδα αίματος και ο παράγοντας Rhesus, πρέπει να γίνεται έλεγχος της ομάδας αίματος, του παράγοντα Rhesus και της άμεσης Coombs του νεογνού από τον ομφάλιο λώρο (δευτερογενής πρόληψη). O ίδιος έλεγχος συνιστάται και σε περιπτώσεις που η μητέρα είναι ομάδος Ο (μηδέν) (2), κατά την διακριτική ευχέρεια του παιδιάτρου. Κατά τις πρώτες 72 ώρες ζωής, οπτικός έλεγχος για ίκτερο πρέπει να γίνεται τουλάχιστον κάθε 12-24 ώρες σε όλα τα νεογνά (2). Ο έλεγχος για ίκτερο να γίνεται σε χώρο καλά φωτιζόμενο με φως ημέρας με το νεογνό γυμνό. Μια μέτρηση ΟΧ πρέπει να γίνεται σε όλα τα νεογνά που παρουσιάζουν ίκτερο. Η οπτική εκτίμηση του ικτέρου δεν είναι πάντοτε αξιόπιστη, ειδικά μετά φωτοθεραπεία αλλά και σε μελαμψά νεογνά. Δεν χρειάζεται μέτρηση ΟΧ σε νεογνά που δεν παρουσιάζουν ίκτερο οπτικά, εφ΄ όσον το νεογνό παρακολουθείται καθημερινά από έμπειρο παιδίατρο στο μαιευτήριο. Παραμένει όμως στη διακριτική ευχέρεια του παιδιάτρου να εφαρμόζει τη διαδερμική μέτρηση ΟΧ σε όλα τα νεογνά προ της εξόδου είτε έχουν ίκτερο είτε όχι (15).

Παράγοντες κινδύνου Ο γιατρός πρέπει να εντοπίζει τα νεογνά που παρουσιάζουν έναν ή περισσότερους ΠΚ που αναφέρονται πιο κάτω και μπορεί να προκαλέσουν υψηλό ίκτερο, για να είναι προετοιμασμένος, ώστε να μην καθυστερήσει η αντιμετώπιση από ξαφνική άνοδο της ΟΧ που μπορεί να συμβεί στις περιπτώσεις αυτές (1). Οι ΠΚ είναι οι εξής : • Ηλικία κύησης <38 εβδ • Προηγούμενο παιδί της οικογένειας με ιστορικό σοβαρού ικτέρου, που χρειάστηκε Φ/Θ • Ίκτερος το 1ο 24ωρο ζωής •Ασυμβατότητα Rhesus-ομάδων με θετική άμεση Coombs • Άλλη γνωστή αιμολυτική νόσος (πχ, ανεπάρκεια G6PD) • Αποκλειστικός ΜΘ με απώλεια >10% του βάρους γέννησης (ΒΓ) • Πολυερυθραιμία, κεφαλαιμάτωμα, εκτεταμένες εκχυμώσεις • Κλινική εικόνα λοίμωξης, λήθαργος, αστάθεια θερμοκρασίας • Υποξία, οξέωση, αφυδάτωση, υπολευκωματιναιμία • Παιδί διαβητικής μητέρας με μακροσωμία. Να σημειωθεί ότι, από όλους τους προαναφερθέντες παράγοντες, μόνον η ύπαρξη των παραγόντων που υπογραμμίζονται πιο πάνω, επιτάσσει την έναρξη Φ/Θ σε χαμηλότερα όρια(1,10). Όσοι περισσότεροι ΠΚ υπάρχουν, τόσο αυξάνει και ο κίνδυνος για σοβαρή υπερχολερυθριναιμία. Εάν δεν υπάρχουν ΠΚ, η πιθανότητα εμφάνισης σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας είναι πολύ μικρή (1).

Μέτρηση ολικής χολερυθρίνης Σε νεογνά > 35 εβδ και > 24 ωρών συνιστάται η μέτρηση να γίνεται με διαδερμικό χολερυθρινόμετρο. Η χρήση της διαδερμικής μέτρησης ΟΧ είναι αξιόπιστη και εύχρηστη μέθοδος και έχει μειώσει σημαντικά τη συχνότητα της λήψης αίματος για την μέτρησή της (6,7,8,14). Η μέτρηση ΟΧ πρέπει να γίνεται στο αίμα (φασματομετρική μέθοδος): • όταν δεν υπάρχει διαθέσιμο διαδερμικό χολερυθρινόμετρο • όταν η τιμή μέτρησης με το διαδερμικό χολερυθρινόμετρο είναι πάνω από 15 mg/dl • όταν η μέτρηση ΟΧ γίνεται σε ΤΛΜ νεογνά με ίκτερο πρώτου 24ώρου, • σε νεογνά που βρίσκονται υπό Φ/Θ και • όταν η τιμή ΟΧ είναι στα όρια έναρξης Φ/Θ ή ΑΦΜ.

14

Ίκτερος πρώτου 24ώρου Κάθε ίκτερος πρώτου 24ώρου πρέπει να θεωρείται παθολογικός και να παραπέμπεται σε νεογνικό τμήμα για άμεση έναρξη εντατικής Φ/Θ και περαιτέρω έλεγχο ο οποίος περιλαμβάνει: • Γενική αίματος και μορφολογία ερυθρών • Mέτρηση ολικής και άμεσης χολερυθρίνης • Ένζυμο G6PD • Ομάδα αίματος, Rhesus και ΔΕΚ νεογνού • Άμεση Coombs - η ερμηνεία της αντίδρασης πρέπει να γίνεται ανάλογα με την έντασή της και με το αν η μητέρα έλαβε προφυλακτικά αντι-D ανοσοσφαιρίνη κατά τη διάρκεια της κυήσεως.

• Έλεγχο λοίμωξης αν υπάρχει κλινικά τέτοια υποψία. Η τιμή ΟΧ πρέπει να εκτιμάται κάθε 4-6 ώρες μέχρις ότου σταθεροποιηθεί ή παρουσιάσει πτωτική τάση και τα επίπεδά της πέσουν κάτω από τα όρια για Φ/Θ. Αν ο ρυθμός αύξησης ΟΧ είναι > 0.5 mg/dL/ώρα ή η Hb είναι < 10 mg/dL πρέπει να γίνεται ΑΦΜ. Αν ο ρυθμός αύξησης ΟΧ είναι < 0.5 mg/dL/ώρα και δεν υπάρχουν στοιχεία αιμόλυσης (σταθερή Hb > 10 mg/dL), παρακολουθούμε την ΟΧ και επεμβαίνουμε σύμφωνα με τα όρια του διαγράμματος της εικόνας 1.

Ίκτερος μετά το πρώτο 24ωρο α. Έναρξη Φ/Θ Οι τιμές ΟΧ πρέπει να αξιολογούνται ανάλογα με την ώρα ζωής και τους ΠΚ βάσει διαγραμμάτων που κάθε χώρα υιοθετεί και εφαρμόζει στον πληθυσμό της. Για την Ελλάδα, η ομάδα εργασίας έθεσε σαν όριο έναρξης Φ/Θ σε υγιή ΤΛΜ νεογνά ≥ 38 εβδ χωρίς ΠΚ) τα 12,15,18 και 20mg/dL στις 24,48,72 και 96 ώρες ζωής αντίστοιχα, ενώ για νεογνά 35-37εβδ με ή χωρίς ΠΚ, χαμηλότερα όρια όπως φαίνεται στο διάγραμμα της εικόνας 1. Οι ΠΚ για έναρξη Φ/Θ σε χαμηλότερα επίπεδα είναι η αιμόλυση από ασυμβατότητα Rh, από ασυμβατότητα ΑΒΟ ή από έλλειψη G6PD, η ασφυξία, ο λήθαργος, η αστάθεια θερμοκρασίας, η σηψαιμία και η οξέωση (1). Ο ΜΘ δεν αποτελεί ΠΚ ώστε να αρχίζει η χορήγηση Φ/Θ σε χαμηλότερα επίπεδα. Στην περίπτωση που η απώλεια βάρους στο νεογνό που θηλάζει είναι μεγαλύτερη από το 10% του ΒΓ, το νεογνό έχει ανάγκη από ενυδάτωση με συχνότερη τοποθέτηση στο στήθος για θηλασμό και όχι από έναρξη Φ/Θ σε χαμηλότερα επίπεδα (16,19). Η απόφαση για έναρξη Φ/Θ (ή διενέργεια ΑΦΜ), πρέπει να λαμβάνεται αφού η τιμή ΟΧ αποτυπωθεί ακριβώς στο σημείο του διαγράμματος που αναλογεί στην ώρα ζωής που έγινε η μέτρηση. Αν η τιμή ΟΧ δεν είναι πάνω από το όριο που ορίζουν οι καμπύλες του διαγράμματος δεν συνιστάται η έναρξη Φ/Θ. Είναι βεβαιωμένο ότι δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις πυρηνικού ικτέρου ή κακής νευρολογικής έκβασης σε παιδιά 5 ετών που σαν νεογνά 3436 εβδ και πάνω παρουσίασαν τιμές ΟΧ 25-30mg/dL, εφ΄ όσον αυτά αντιμετωπίστηκαν με Φ/Θ ή ΑΦΜ (11). Σε κάθε νεογνό που πληροί τα κριτήρια για Φ/Θ, αλλά δεν συνυπάρχουν παράγοντες κινδύνου ή προφανή αίτια υπερχολερυθριναιμίας, συνιστάται να δίνεται έλεγχος ικτέρου, όπως προαναφέρθηκε και στον έλεγχο ικτέρου πρώτου 24ώρου (2,4).

15

Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπισης Νεογνικού Ικτέρου

Τα κριτήρια για Φ/Θ ή ΑΦΜ αφορούν στην ΟΧ. Δεν πρέπει να αφαιρείται η τιμή της άμεσης χολερυθρίνης από την ΟΧ (10). Στα κριτήρια για Φ/Θ δεν πρέπει να λαμβάνεται υπ΄ όψιν η σχέση λευκωματίνης / χολερυθρίνη παρά μόνο στα πρόωρα νεογνά(20,21). β. Κατά τη διάρκεια χορήγησης Φ/Θ Δεν συστήνεται η έκθεση του νεογνού σε ηλιακό φως. Επαναλαμβάνουμε την ΟΧ κάθε 8-12 ώρες από την έναρξη της Φ/Θ μέχρις ότου αυτή σταθεροποιηθεί. Ο ΜΘ δεν διακόπτεται. Όταν η ΟΧ παραμένει στάσιμη ή υποχωρεί, την επαναλαμβάνουμε κάθε 24 ώρες μέχρι να την διακόψουμε. Μέτρηση ΟΧ σε συχνότερα διαστήματα (κάθε 2-4 ώρες) δικαιολογείται όταν η ΟΧ είναι κοντά στα όρια για ΑΦΜ. Όταν ο ίκτερος ανεβαίνει με ρυθμό >0.5 mg/dL την ώρα ή η τιμή ΟΧ φθάσει να είναι 3 mg/dL κάτω από το όριο για ΑΦΜ ή όταν η ΟΧ εξακολουθεί να ανεβαίνει ή να μην πέφτει, παρά την έναρξη Φ/Θ μιας πηγής, πρέπει να χρησιμοποιείται εντατική Φ/Θ με πολλαπλές συσκευές. Εντατική Φ/Θ επιτυγχάνεται αυξάνοντας και την ακτινοβολούμενη επιφάνεια: κάτω από το νεογνό τοποθετείται στρώμα οπτικών ινών, πάνω από αυτό κατά προτίμηση λάμπα special blue, ενώ τα πλαϊνά τοιχώματα του λίκνου καλύπτονται με φύλλα αλουμινίου ή λευκό ύφασμα. Σε αυτήν την περίπτωση η Φ/Θ δεν διακόπτεται κατά τη σίτιση, ενώ αφαιρείται και η πάνα του νεογνού. Όταν τα επίπεδα ΟΧ είναι < 3mg/dL των επιπέδων για ΑΦΜ, σταματάμε την χορήγηση εντατικής και επιστρέφουμε στην απλή Φ/Θ. Η διαλείπουσα Φ/Θ δεν συνιστάται. Σε περίπτωση που το Μαιευτήριο δεν διαθέτει την αναγκαία υποδομή για παρακολούθηση και αντιμετώπιση του ικτέρου, το νεογνό πρέπει να παραπέμπεται στην Παιδιατρική κλινική του περιφερειακού Νοσοκομείου. Σε περίπτωση που το νεογνό χρειάζεται ΑΦΜ, πρέπει να μεταφέρεται σε ΜΕΝΝ νεογνών. γ. Διακοπή Φ/Θ Η Φ/Θ διακόπτεται όταν η τιμή της ΟΧ έχει πέσει 3 mg κάτω από το όριο έναρξής της σύμφωνα με την καμπύλη έναρξης Φ/Θ, ανάλογα με την ημέρα και ώρα ζωής του νεογνού. Σε περιπτώσεις επίμονου και υψηλού ικτέρου (ΟΧ > 18mg/dL) αιμολυτικής αιτιολογίας ή σε νεογνά που η Φ/Θ έχει διακοπεί πριν το 4ο 24ωρο ζωής καθώς και σε νεογνά <37 εβδ, η διακοπή της Φ/Θ πρέπει να γίνεται όταν η ΟΧ έχει πέσει στα 13-14 mg (1,9) και να γίνεται επανέλεγχος 24 ώρες μετά την έξοδο του νεογνού από το μαιευτήριο, σε εξωτερική βάση (3). Σε όλα τα νεογνά με τιμή χολερυθρίνης >18mg/dL ή με επίμονη υπερχολερυθριναιμία συνιστάται ακουολογικός έλεγχος με προκλητά ακουστικά δυναμικά στελέχους (ABR). δ. Τύπος φωτοθεραπείας για χρήση Σε όλα τα νεογνά >37 εβδ συστήνεται η χρήση συμβατικής Φ/Θ με μπλε φως, τηρώντας τις οδηγίες εφαρμογής που ορίζει ο κατασκευαστής. Μη χρησιμοποιείτε Φ/Θ οπτικών ινών σαν πρώτη επιλογή σε ΤΛΜ νεογνά. Εάν το νεογνό είναι < 37 εβδ μπορεί να χρησιμοποιηθεί Φ/Θ οπτικών ινών. Χρησιμοποιείτε τις συσκευές Φ/Θ με λάμπες φθορισμού, σύμφωνα με τις προδιαγραφές λειτουργίας του κατασκευαστή. Οι λάμπες τους να αλλάζονται όταν περάσουν το όριο ζωής τους. Η Φ/Θ μπορεί να παρέχεται με το νεογνό μέσα σε θερμοκοιτίδα ή σε κουνάκι που καλύπτεται με πλαστικό διαφανές κάλυμμα. Η απόσταση της φωτεινής πηγής να είναι λιγότερο από 50 εκ. Οι αποτελεσματικότερες, εμπορικά διαθέσιμες φωτεινές πηγές είναι οι νέες διοδικές LED, που εκπέμπουν στενού φάσματος μπλε φως (special blue) με μεγαλύτερη

16

ακτινοβολία, η οποία διεισδύει καλύτερα στο δέρμα και απορροφάται περισσότερο από τη χολερυθρίνη. Επηρεάζεται όμως πολύ από την απόσταση που πρέπει να ρυθμίζεται στα 10 cm από το σώμα του νεογνού. Συνεπώς τα νεογνά, ακόμα και τα πρόωρα, πρέπει να τοποθετούνται σε ανοιχτή θερμοκοιτίδα ή λίκνο, διότι η οροφή της κλειστής θερμοκοιτίδας εμποδίζει την προσέγγιση της λάμπας στα 10 cm. Αντίθετα, οι λάμπες αλογόνου, εκπέμπουν λευκό φως, χορηγούν μεγαλύτερη ακτινοβολία στο κέντρο και λιγότερη στην περιφέρεια, είναι συνεπώς λιγότερο αποτελεσματικές και μπορεί να προκαλέσουν έγκαυμα εάν τοποθετηθούν σε απόσταση μικρότερη των 50 cm από το σώμα των παιδιών. ε. Φροντίδα του νεογνού που είναι σε Φ/Θ Το νεογνό να βρίσκεται γυμνό σε ύπτια θέση με καλυμμένα τα μάτια, για την αποφυγή βλάβης του αμφιβληστροειδούς. Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται Φ/Θ οπτικών ινών (bili-bed) δεν απαιτείται κάλυψη των ματιών. Να εκτίθεται στη Φ/Θ η μέγιστη δυνατή επιφάνεια δέρματος. Οι πάνες να αφαιρούνται μόνο στην περίπτωση εντατικής Φ/Θ. Να ελέγχεται τακτικά η θερμοκρασία του και να βρίσκεται σε θερμοουδέτερο περιβάλλον (24-26 0C). Να ζυγίζεται καθημερινά για τυχόν απώλεια βάρους >10 % του ΒΓ Οδηγίες για εντατικοποίηση του θηλασμού. Διακοπή Φ/Θ για 30 λεπτά κάθε 2-4 ώρες για θηλασμό, δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της Φ/Θ. Δεν χρειάζεται η χορήγηση επί πλέον υγρών από το στόμα σε περιπτώσεις ρουτίνας (χορήγηση απλής Φ/Θ). Επί πλέον γεύματα με γάλα που βγάζει η μητέρα ή όταν αυτό δεν επαρκεί - με τροποποιημένο γάλα αγελάδας, χορηγούνται σε θηλάζοντα νεογνά με απώλεια βάρους > 10% του ΒΓ ή σε νεογνά που είναι σε εντατική Φ/Θ (9). Εάν τα επίπεδα ΟΧ πλησιάζουν τα όρια ΑΦΜ, η Φ/Θ δεν διακόπτεται για θηλασμό. Συνεχίζεται ωστόσο η per os σίτιση κατά προτίμηση με μητρικό γάλα. Δεν συνιστάται η χορήγηση νερού ή οποιουδήποτε άλλου ροφήματος (διάλυμα δεξτρόζης). Η ενδοφλέβια χορήγηση υγρών δεν συνιστάται σε τελειόμηνα ή οριακά πρόωρα νεογνά, παρά μόνο συμπληρωματικά αν υπάρχει εκσεσημασμένη αφυδάτωση ή κατά τη διάρκεια της ΑΦΜ.

Εκτίμηση του ικτέρου προ της εξόδου από το μαιευτήριο Η ομάδα εργασίας συνιστά την παραμονή των νεογνών στο μαιευτήριο τουλάχιστον για 72 ώρες και κλινική εκτίμηση για ορατό ίκτερο από έμπειρο παιδίατρο, ο οποίος θα αποφασίζει για την έξοδο και την περαιτέρω παρακολούθηση του νεογνού. Εάν το νεογνό παρουσιάζει ορατό ίκτερο κατά την κλινική εξέταση των 72 ωρών ζωής, πρέπει να γίνεται μέτρηση με διαδερμικό χολερυθρινόμετρο ή να λαμβάνονται ταυτόχρονα με τον έλεγχο για κάρτα Guthrie και δύο τριχοειδή για μέτρηση ΟΧ (2), ώστε να αποφεύγεται το διπλό τσίμπημα. Το ίδιο συνιστάται να γίνεται και στα τα νεογνά χωρίς ορατό ίκτερο στις 72 ώρες (15), εφ΄ όσον ο υπεύθυνος παιδίατρος κρίνει ότι αυτό είναι αναγκαίο και ότι υπάρχει στο μαιευτήριο ή το νοσοκομείο η δυνατότητα μέτρησης ΟΧ με τον ένα ή τον άλλον τρόπο. Η απόφαση για χορήγηση Φ/Θ ή όχι, θα πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το διάγραμμα της εικ 1, ανάλογα με την ώρα ζωής και τους παράγοντες κινδύνου κάθε περίπτωσης. Εάν η πολιτική του μαιευτηρίου είναι να δίδεται εξιτήριο πριν τις 72 ώρες, το νεογνό πρέπει να υποβάλλεται κατά την ημέρα εξόδου σε εξέταση ΟΧ (διαδερμική ή αιματηρή), είτε έχει ορατό ίκτερο είτε όχι και να εξασφαλίζεται η παρακολούθησή του με επαναληπτική εξέταση χολερυθρίνης στο αίμα ή διαδερμικά, σε εξωτερική βάση, όπως ορίζεται και για τα νεογνά με ίκτερο που παίρνουν εξιτήριο μετά τις 72 ώρες. Ο επανέλεγχος του νεογνού μετά την έξοδό του από το μαιευτήριο πρέπει να γίνεται

17

Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπισης Νεογνικού Ικτέρου

ανάλογα με την ώρα εξόδου του και την βάσει διαγραμμάτων πιθανότητα να παρουσιάσει υπερχολερυθριναιμία στο σπίτι. Ανάλογα με τον τρόπο μέτρησης της ΟΧ, συνιστώνται τα εξής: α. Νεογνά στα οποία η μέτρηση ΟΧ γίνεται στο αίμα: Βάσει του διαγράμματος της εικ 2 των Bhutani και συν (12), συνιστώνται τα εξής: Εάν η ΟΧ είναι στην ζώνη υψηλού κινδύνου του διαγράμματος (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία 40% ), πρέπει να γίνει επανάληψη σε 12 ώρες, δηλ δεν πρέπει να δοθεί εξιτήριο στο νεογνό. Εάν η ΟΧ είναι στην άνω ενδιάμεση ζώνη κινδύνου (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία 13%), μπορεί να δοθεί εξιτήριο και να συστήσουμε επανάληψη ΟΧ σε 24 ώρες. Εάν η ΟΧ είναι στην κάτω ενδιάμεση ζώνη κινδύνου (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία 2%), μπορεί να δοθεί εξιτήριο και να συστήσουμε επανάληψη ΟΧ σε 48 ώρες ή επανεξέταση από παιδίατρο. Εάν η ΟΧ είναι στην ζώνη χαμηλού κινδύνου (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία 0%), δίνουμε εξιτήριο και συνιστούμε απλή παρακολούθηση από τον οικογενειακό παιδίατρο. Σε όποια περίπτωση η ΟΧ ξεπεράσει τα όρια έναρξης Φ/Θ του διαγράμματος 1, αρχίζει η χορήγηση Φ/Θ στο νεογνό. β. Νεογνά στα οποία η μέτρηση ΟΧ γίνεται διαδερμικά: Βάσει του διαγράμματος της εικ3 των Βαρβαρήγου και συν (13), συνιστώνται τα εξής: Εάν η ΟΧ είναι στην ζώνη υψηλού κινδύνου του διαγράμματος (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία >35% ), πρέπει να γίνει επανάληψη σε 12 ώρες, δηλ δεν πρέπει να δοθεί εξιτήριο στο νεογνό Εάν η ΟΧ είναι στην ζώνη μέτριου κινδύνου (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία από 0.5 - 35%), μπορεί να δοθεί εξιτήριο και να συστήσουμε επανάληψη ΟΧ σε 24 ώρες Εάν η ΟΧ είναι στην ζώνη χαμηλού κινδύνου (πιθανότητα για υπερχολερυθριναιμία <0.5%), δίνουμε εξιτήριο και συνιστούμε απλή παρακολούθηση από τον οικογενειακό παιδίατρο. Σε όποια περίπτωση η ΟΧ ξεπεράσει τα όρια έναρξης Φ/Θ του διαγράμματος 1, αρχίζει η χορήγηση Φ/Θ στο νεογνό. Σε περίπτωση που ο απαιτούμενος επανέλεγχος εντός 24 ωρών δεν μπορεί να διασφαλιστεί, (γονείς χαμηλού επιπέδου, διαμονή γονέων σε μεγάλη απόσταση από το μαιευτήριο, οι γονείς δεν έχουν αυτοκίνητο), είναι προτιμότερη η παραμονή του νεογνού στο μαιευτήριο για ένα 24ωρο ακόμη. Σε κάθε μαιευτήριο πρέπει να υπάρχουν γραπτά πρωτόκολλα για την αναγκαιότητα επανεκτίμησης των νεογνών μετά την έξοδο από το μαιευτήριο. Επίσης, πριν το εξιτήριο, πρέπει να δίνονται γραπτές και προφορικές οδηγίες στους γονείς για την παρακολούθηση του ικτέρου του νεογνού μετά την έξοδό του από το μαιευτήριο από τους ίδιους και από τον οικογενειακό παιδίατρο ο οποίος θα πρέπει να εκτιμάει τη

18

γενική υγεία του νεογνού, τον ίκτερό του, την εκατοστιαία απώλεια του βάρους γέννησης, την τεχνική και την επάρκεια του θηλασμού (δεν διακόπτεται) καθώς και τον αριθμό των ουρήσεων - κενώσεων.

Χορήγηση γ-σφαιρίνης Σε περιπτώσεις αιμολυτικής νόσου από ασυμβατότητα ομάδων ή Rhesus όπου η ΟΧ συνεχίζει να αυξάνεται με ρυθμό > 0.5 mg/ώρα παρά την εντατική Φ/Θ ή απέχει 2-3 mg/dL από τα όρια ΑΦΜ, πρέπει παράλληλα με την Φ/Θ να χορηγείται ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG), σε δόση 500 - 1000 mg/kg μέσα σε 2 ώρες. Η δόση αυτή μπορεί να επαναληφθεί μετά από 12 ώρες σε περιπτώσεις που η ΟΧ παραμένει σε επίπεδα έως 3mg κάτω από το όριο για ΑΦΜ (22).

Χορήγηση γ-σφαιρίνης Όταν το νεογνό χρειάζεται εντατική Φ/Θ (ΟΧ 3 mg/dL κάτω από το όριο για ΑΦΜ) απαιτείται η άμεση εισαγωγή του σε ΜΕΝΝ. Τα όρια διενέργειας ΑΦΜ φαίνονται σο διάγραμμα της εικ 4. Όταν η αρχική μέτρηση ΟΧ πλησιάζει τα επίπεδα ΑΦΜ, το νεογνό αρχικά αντιμετωπίζεται με εντατική Φ/Θ, εντατικοποίηση της από του στόματος σίτισης, συμπληρωματική ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και σε περίπτωση Rh ή ABO ισοανοσοποίησης, ανοσοσφαιρίνη IV (δες πιο πάνω), ενώ ετοιμάζεται η ΑΦΜ. Ο θηλασμός διακόπτεται μόνο κατά τη διάρκεια της ΑΦΜ. Η ΑΦΜ αποφασίζεται ανάλογα με την ώρα ζωής που γίνεται η μέτρηση ΟΧ και τους παράγοντες κινδύνου που ορίζονται στο διάγραμμα 4 και γίνεται στις εξής περιπτώσεις: α) όταν παρά την εντατική Φ/Θ ξεπεραστούν τα όρια του διαγράμματος 4 για διενέργεια ΑΦΜ β) όταν συνεχίζεται η άνοδος της ΟΧ 1-2 mg/dl κάθε 4-6 ώρες μετά τις 72 ώρες ζωής. Στις περιπτώσεις αυτές παρακολουθούμε και την Hb ανά 12-24 ώρες γ) όταν η ΟΧ του ομφαλίου λώρου είναι > 5 mg/dl, ή ο ρυθμός αύξησης ΟΧ είναι > 0.5 mg/dl/ώρα ή η Hb κατά τη γέννηση είναι < 10-11 mg/dl. Η πολλαπλή (εντατική) Φ/Θ πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια και μετά την ΑΦΜ, ενώ η ΟΧ και η Hb επαναλαμβάνονται σε 2 ώρες μετά την ΑΦΜ. Διακοπή της Φ/Θ γίνεται εφ΄ όσον υπάρξουν δύο διαδοχικές μετρήσεις κάτω από τα επίπεδα έναρξης Φ/Θ. Επανέλεγχος Hb συνιστάται σε ηλικία 4 εβδομάδων αν η αιτία για την ΑΦΜ ήταν η ενεργός αιμόλυση.

Παρατεινόμενος ίκτερος Σε νεογνά με παρατεινόμενο ίκτερο πρέπει πρώτα να αποκλείεται ο καλοήθης ίκτερος από ΜΓ (υπερχολερυθριναιμία εμμέσου τύπου - μέχρι και 17 mg/dL, καλή Hb, κερδίζει ικανοποιητικά βάρος), όπου δεν απαιτείται διακοπή του θηλασμού. Εάν το νεογνό δεν σιτίζεται επαρκώς, δίνουμε οδηγίες για εντατικοποίηση του θηλασμού ή συμπληρώνουμε τα γεύματα με τυποποιημένο γάλα. Παράλληλα, ελέγχουμε το νεογνό για: • αποχρωματισμένες κενώσεις ή / και υπέρχροα ούρα • ολική και άμεση χολερυθρίνη • γενική αίματος και πλακάκι, ηπατικό έλεγχο και G6PD

19

Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπισης Νεογνικού Ικτέρου

• ομάδα αίματος μητέρας και νεογνού και άμεση Coombs • κ/α ούρων και αναγωγικές ουσίες ούρων • FT3, FT4, TSH. Εάν δεν τεθεί διάγνωση με τα παραπάνω, το νεογνό πρέπει να εισάγεται σε ΜΕΝΝ για περαιτέρω έλεγχο.

Επανεισαγωγή νεογνού από το σπίτι Για να επανεισαχθεί από το σπίτι στο νοσοκομείο, ένα νεογνό με υψηλό ίκτερο για χορήγηση Φ/Θ, θα πρέπει η τιμή ΟΧ του να είναι πάνω από το όριο χορήγησης Φ/Θ όπως ορίζεται στο διάγραμμα της εικ 1. Αν η ΟΧ είναι χαμηλότερη του ορίου αυτού, απλώς την παρακολουθούμε ανά 24ωρο, σε εξωτερική βάση, έως ότου δούμε ότι η πορεία δύο τουλάχιστον τιμών είναι κατιούσα δηλ ο ίκτερος υποχωρεί. Σε περίπτωση που η τιμή της ΟΧ είναι πάνω από το όριο για ΑΦΜ (ή 3 mg πιο κάτω από αυτό), το νεογνό επανεισάγεται επειγόντως στο νοσοκομείο. Τα νεογνά που επανεισάγονται για Φ/Θ μπορεί να φεύγουν για το σπίτι εφ΄ όσον η ΟΧ έχει πέσει κάτω από 14 mg/dL.

Ενημέρωση των γονέων Ο γιατρός πρέπει να εξηγεί στους γονείς του νεογνού ότι: • Ο νεογνικός ίκτερος είναι κατά κανόνα φυσιολογικό φαινόμενο που δεν εγκυμονεί κίνδυνο για την καλή υγεία του νεογνού • Οι περιπτώσεις ικτέρου που μπορεί να βάλουν σε περιπέτεια ένα νεογνό είναι εξαιρετικά σπάνιες • Η διάρκεια της υπερχολερυθριναιμίας δεν ξεπερνάει συνήθως τα 2-3 24ωρα, εκτός από λίγες περιπτώσεις • Ο νεογνικός ίκτερος δεν απαγορεύει, αντίθετα επιβάλλει τη συνέχιση του ΜΘ σε συχνότερα χρονικά διαστήματα (8-12 φορές την ημέρα τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό) (16).

Βιβλιογραφία 1. Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation, Subcommitee on Hyperbilirubinemia, Pediatrics 2004;114:297-316.

2. Barrington KJ, Sankaran K. Canadian pediatric society. Guidelines for detection, management and prevention of hyperbilirubinemia in term and late preterm newborn infants, Paediatr Child Health 2007;12(Supl B): 1B-12B. 3. Kaplan M, Merlob P and Regev R. Israel guidelines for the management of neonatal hyperbilirubinemia and prevention of kernicterus. J Perinatol 2008;28:389-387.

4. National Collaborating Centre for Women΄s and Children΄s Health, Neonatal Jaundice, National Institute for Health and Clinical Excellence, Clinical Guidelines for the NHS by NICE, May 2010.

5. Bratlid D, Nakstad B, Hansen TW. National guidelines for treatment of jaundice in the newborn. Acta Paediatr. 2011;100(4):499-505.

6. Μaisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubinometry decreases the need for serum bilirubin measurements and saves money. Pediatrics 1997 Apr;99(4):599-601.

7. Roubatelli FF, Gourley GR LoskampN et al, Transcutaneous bilirubin measurement: a multicenter evaluation of a new device. Pediatrics 2001 Jun;107(6):1264-71.

8. Κωνσταντίνου Δ, Κλώνου Μ, Κλαυδιανού Μ, Μοίρα Π. Αναίμακτη (διαδερμική) μέτρηση ολικής χολερυθρίνης σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά με το φασματοφωτόμετρο

20

αντανάκλασης BiliCheck. 37o Πανελ Παιδ Συνέδριο 28-30 Μαΐου 1999, Θεσσαλονίκη.

9. Maisels J and McDonagh AF, Phototherapy fon Neonatal Jaundice, N Engl J Med 2008;358:920-8.

10. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, Newman TB, Stark A, Watchko JF. Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant ≥ 35 Weeks Gestation: An Update with Clarifications. Pediatrics 2009;124:1193-1198.

11. Newman TB, Liljestrand P, Jeremy RJ, Ferriero D, Wu Y, Hudes E et al, Outcomes among Newborns with Total Serum Bilirubin Levels of 25 mg per Deciliter or More, N Engl J Med 2006;354:1889-1949.

12. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for Subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and nearterm newborns, Pediatrics 1999 ;103 : 6-14.

13. Varvarigou A, Fouzas S, Skylogianni E, Mantagou L, Bougioukou D, Mantagos S. Transcutaneous bilirubin nomogram for prediction of significant neonatal hyperbilirubinemia.

Pediatrics 2009; 124: 1052-59.

14. Maisels J, Ostrea E, Touch S, Clune S, Cepeda E, Kring E et al, Evaluation of a new Transcutaneous Bilirubinometer. Pediatrics 2004; 113; 1628.

15. Μaisels M J. Screening and early postnatal management strategies to prevent hazardous hyperbilirubinemia in newborns of 35 or more weeks of gestation. Seminars in fetal & neonatal medicine 2010;15:129-135.

16. ABM Clinical protocol 22: Guidelines for management of jaundice in the breastfeding infant equal to or greater than 35 weeks gestation. The Academy of breastfeeding medicine protocol committee. Breastfeeding medicine 2010;5(2):87-93.

17. Ostrow JD, Pascolo L, Shapiro SM, Tiribelli C. New concepts in bilirubin encephalopathy. Eur J Clin Invest Review 2003 Nov;33(11):988-97.

18. Shapiro SM. Definition of the clinical spectrum of kernicterus and bilirubin induced neurologic dysfunction (BIND). J Perinatol 2005 Jan;25(1):54-59.

19. Gourley GR, Kreamer B, Cohnen M, Kosorok MR. Neonatal jauntice and diet. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999 Feb;153(2):184-8.

20. Hulzebos CV, van Imhoff DE, Bos AF, Ahlfors CE, Verkade HJ, Dijk PH. Usefulness of the bilirubin/albumin ratio for predicting bilirubin-induced neurotoxicity in premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008 Sep;93(5):F384-F388.

21. Ahlfors CE, Amin SB, Parker AE. Unbound bilirubin predicts abnormal automated auditory brainstem response in a diverse newborn population. J Perinatol 2009 Apr;29(4):305309. Epub 2009 Feb 26.

22. Gottstein R and Cooke RWI. Systematic review of iv immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F6-F10.

21

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά: διάγνωση, αντιμετώπιση και μελλοντικές προσεγγίσεις Α. Μαυρουδή, Ι. Ξυνιάς

Περίληψη Α. Μαυρουδή Ι. Ξυνιάς Γ’ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Α.Π.Θ) Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Η τροφική αλλεργία είναι συχνό νόσημα της παιδικής ηλικίας, που ανέρχεται σε ποσοστό 8% των παιδιών κάτω των 3 ετών. Οι προκαλούμενες από τις τροφές αλλεργικές αντιδράσεις είναι υπεύθυνες για ποικιλία συμπτωμάτων από το δέρμα, το γαστρεντερικό και το αναπνευστικό σύστημα, για τις οποίες ενδέχεται να ενοχοποιείται τόσο η IgE, όσο και η μη-IgE τύπου μεσολαβούμενη αντίδραση σε τροφή. Η αλλεργική ηωσινοφιλική γαστρεντεροκολίτιδα χαρακτηρίζεται από ηωσινοφιλική διήθηση της γαστρεντερικής οδού, ενώ οι περισσότεροι ασθενείς πάσχουν από πολλαπλή τροφική αλλεργία. Οι δοκιμασίες πρόκλησης αποτελούν το χρυσό κανόνα στη διάγνωση και αντιμετώπιση των ασθενών με τροφική αλλεργία. Όταν η διάγνωση της τροφικής υπερευαισθησίας έχει τεκμηριωθεί, η μόνη αποδεκτή θεραπευτική αντιμετώπιση είναι η αυστηρή αποφυγή του υπεύθυνου τροφικού αλλεργιογόνου. Η ενέσιμη αδρεναλίνη και τα από του στόματος αντιισταμινικά είναι τα φάρμακα που πρέπει να είναι πάντα διαθέσιμα για τους ασθενείς που αντιμετωπίζουν κίνδυνο οξείας και σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε τροφή. Ορισμένες νέες ανοσοτροποποιητικές στρατηγικές έχουν γίνει αντικείμενο διερεύνησης ως μέθοδοι θεραπείας των IgE μεσολαβούμενων αντιδράσεων σε τροφές, όπως τα εξανθρωποποιημένα anti-IgE μονοκλωνικά αντισώματα, ανοσοθεραπεία με πρωτεϊνικά αλλεργιογόνα και ανοσοθεραπεία με πεπτίδια. Η θεραπεία της τροφικής αλλεργίας στρέφεται προς το παρόν στην πλήρη αποφυγή των υπεύθυνων αλλεργιογόνων και η επιτυχία της εξαρτάται από τη σωστή αναγνώριση των υπεύθυνων τροφών και τον πλήρη αποκλεισμό τους από τη δίαιτα.

Λέξεις κλειδιά: Τροφική αλλεργία, ηωσινοφιλική γαστρεντεροκολίτιδα, δοκιμασίες πρόκλησης, αναφυλαξία, παιδιά.

Food allergy in infancy and childhood: diagnosis, management and future approaches A. Mavroudi, I. Xinias

Abstract A. Mavroudi I. Xinias 3rd Pediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki, Ippokratio-General Hospital of Thessaloniki

22

Food allergy is common in childhood affecting up to 8% of children less than 3 years of age. Food induced allergic reactions are responsible for a variety of symptoms involving the skin, the gastrointestinal and the respiratory tract, caused by IgE-mediated or/ and non-IgE-mediated mechanisms. Allergic eosinophilic gastroenteritis is characterized by eosinophilic infiltration of the gastrointestinal tract, and most patients have multiple food allergies.In case of multiple sensitivities a period of strict elimination followed by careful reintroduction of foods, one after the other can help to establish foods that are to be avoided.Oral food challenges are invaluable in the appropriate diagnosis and management of patients with food allergy. Once the diagnosis of food hypersensitivity is established, the only proven therapy is strict elimination of the offending allergen.

Injectable epinephrine and oral antihistamines should be readily availible at all times to treat patients, who are at risk of acute severe food induced anaphylaxis. Several novel immunoterapeutic strategies are being examined as treatment modalities for IgE-mediated food allergy, such as humanized anti-IgE monoclonal antibody therapy, engineered allergen protein immunotherapy, peptide immunotherapy. Currently, the treatment of

Αλληλογραφία Αντιγόνη Μαυρουδή Σπύρου Λούη 66, 543 52, Πυλαία, Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310909632 Fax: 2310992981 Κιν: 6976718209 e-mail: antigonemavrudi@gmail.com Correspodence Antigoni Mavroudi Spirou Loui 66 St., 543 52, Pilea, Thessaloniki Tel: +302310909632 Fax: +302310992981 Mob: +30 6976718209 e-mail: antigonemavrudi@gmail.com

food allergy is directed to the complete avoidance of the offending food allergens and it’s success is depended on the correct identification of the allergens and their complete exclusion from the diet.

Key words: Food allergy, eosinophilic gastroenteritis, food challenges, anaphylaxis, children.

Η υπερευαισθησία σε τροφές περιλαμβάνει ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε τροφές, οι οποίες εμφανίζονται σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα και αποδίδονται σε ανοσολογικούς μηχανισμούς. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε τροφές διακρίνονται σε IgE μεσολαβούμενες ή άμεσου τύπου και σε μη IgE μεσολαβούμενες. Οι τελευταίες είναι πιθανό να οφείλονται σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας επιβραδυνομένου τύπου με μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων και χαρακτηρίζονται από καθυστερημένη έναρξη.1

Επιδημιολογία Η συχνότητα της τροφικής αλλεργίας στην παιδική ηλικία ανέρχεται σε ποσοστό 8% των παιδιών ηλικίας μικρότερης των 3 ετών, ενώ η συχνότητα της τροφικής αλλεργίας στους ενήλικες υπολογίζεται σε 2% περίπου του πληθυσμού των ενηλίκων.2 Στα μικρότερα παιδιά οι αλλεργίες σε τροφές, όπως γάλα, αυγό, ξηρούς καρπούς, δημητριακά και οστρακοειδή θεωρούνται υπεύθυνες για το 90% περίπου των IgE μεσολαβούμενων αντιδράσεων στις τροφές, ενώ στα μεγαλύτερα παιδιά οι συχνότερες τροφικές αλλεργίες είναι αυτές που οφείλονται σε ξηρούς καρπούς, ψάρια και οστρακοειδή.1

Διάγνωση της τροφικής αλλεργίας Πληρέστερα μελετημένες και περισσότερο κατανοητές είναι οι IgE μεσολαβούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας στις τροφές, οι κλινικές εκδηλώσεις των οποίων περιλαμβάνουν το δέρμα, το αναπνευστικό, το γαστρεντερικό και το καρδιαγγειακό σύστημα. Η έκθεση στα αλλεργιογόνα των τροφών έχει ως αποτέλεσμα τη σύνδεση των ειδικών για το αλλεργιογόνο αντισωμάτων με τους υποδοχείς υψηλής συγγένειας FcεRI στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων η οποία οδηγεί σε ενεργοποιήσή τους και αποκοκκίωση με απελευθέρωση πολυάριθμων μεσολαβητών και κυτταροκινών.1 Η ατοπική δερματίτιδα ή έκζεμα αποτελεί χρόνια υποτροπιάζουσα κνησμώδη εξανθηματική δερματοπάθεια που αποδίδεται σε αλλεργική προδιάθεση και χαρακτηρίζεται από ερύθημα, εφελκιδοποίηση, εκδορές, λειχηνοποίηση και αφυδάτωση των προσβεβλημένων περιοχών του δέρματος. Η τροφική αλλεργία θεωρείται αιτιολογικός παράγοντας σε αρκετές περιπτώσεις μέτριας ή σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας στα παιδιά. Οι εκδηλώσεις άμεσης υπερευαισθησίας του γαστρεντερικού περιλαμβάνουν ναυτία, κοιλιακό άλγος, καθώς και επεισόδια εμέτου ή διάρροιας. Οι έμετοι συνήθως προκαλούνται άμεσα μετά τη λήψη υπεύθυνης τροφής με ταυτόχρονη απαλλαγή όλων των συμπτωμάτων δυσφορίας, ενώ η IgE μεσολαβούμενη διάρροια συνήθως εκδηλώνεται μετά τη πάροδο μιας ή δύο ωρών. Τα συμπτώματα από το αναπνευστικό, όπως πταρμοί, ρινόρροια, βήχας, σπασμός του λάρυγγα αποτελούν λιγότερο συχνά συμπτώματα υπερευαισθησίας σε τροφές και είναι δυνατό να εμφανιστούν σχεδόν ταυτόχρονα με τις κλινικές εκδηλώσεις από το δέρμα και το γαστρεντερικό, ενώ το άσθμα αποτελεί σπάνια εκδήλωση υπερευαισθησίας σε τροφές. Σοβαρή και απειλητική για τη ζωή αναφυλακτική αντίδραση αποτελεί η κυκλοφορική ανεπάρκεια με πτώση της αρτηριακής πίεσης, οίδημα του λάρυγγα, δυσκολία στη

23

Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά

αναπνοή ως αποτέλεσμα υπερευαισθησίας σε τροφές, η οποία επέρχεται συχνά επί απουσίας άλλων συμπτωμάτων με κίνδυνο να μη γίνει άμεσα αντιληπτική.2

Ιστορικό Σημαντικές πληροφορίες του ιστορικού αποτελούν ο χρόνος από τη λήψη της τροφής έως την έναρξη των συμπτωμάτων, ο αριθμός των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην τροφή, η ποσότητα της τροφής που απαιτείται για την εμφάνιση των συμπτωμάτων, ο χρόνος της περισσότερο πρόσφατης αντίδρασης και πιθανοί σχετιζόμενοι με την αντίδραση υπερευαισθησίας παράγοντες (π.χ. άσκηση, ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων).3

Φυσική εξέταση Η φυσική εξέταση κατευθύνεται στην αναζήτηση σημείων ατοπίας από το δέρμα, το γαστρεντερικό και το αναπνευστικό σύστημα. Περίπου 35% των παιδιών που πάσχουν από μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα έχουν τροφική αλλεργία. Τα συμπτώματα από το γαστρεντερικό, όπως ναυτία, κοιλιακό άλγος, κωλικοί και έμετοι ή διάρροια μπορεί να εμφανιστούν μερικά λεπτά έως και 2 ώρες μετά την κατανάλωση της υπεύθυνης τροφής και μπορεί να συνοδεύονται από κνίδωση, αγγειοοίδημα, δυσκολία στην αναπνοή ή και παράταση εκπνοής. Σε σπάνιες περιπτώσεις το άσθμα αποτελεί τη μοναδική εκδήλωση μιας τροφικής αλλεργίας, ενώ υπολογίζεται ότι περίπου 6% των ασθματικών παιδιών έχουν ιστορικό παράτασης εκπνοής προκαλούμενο από τροφές.2 Οι γενικευμένες αντιδράσεις αναφυλακτικού τύπου ως επιπλοκή αλλεργίας σε τροφή μπορεί να είναι ιδιαίτερα σοβαρές με πτώση της αρτηριακής πίεσης, ανωμαλίες του καρδιακού ρυθμού και θάνατο.4 Η πολλαπλή τροφική αλλεργία είναι δυνατό να προκαλέσει αλλεργική ηωσινοφιλική γαστρεντεροκολίτιδα. Πρόκειται για διαταραχή η οποία οφείλεται σε μη IgE μεσολαβούμενη υπερευαισθησία στις τροφές και χαρακτηρίζεται από διήθηση του επιθηλίου του γαστρεντερικού και ιδιαίτερα του λεπτού εντέρου από ηωσινόφιλα.5 Τα συμπτώματα σχετίζονται με το βαθμό της ηωσινοφιλίας αλλά και με το όργανο που προσβάλλεται. Προσβολή του στομάχου είναι δυνατό να εμφανιστεί με κοιλιακό άλγος, αναγωγές, εμέτους, δυσφαγία και άρνηση λήψης τροφής. Σε περίπτωση προσβολής του εντέρου κυρίαρχο σύμπτωμα της τροφικής αλλεργίας συχνά αποτελεί η χρόνια διάρροια και η επιμονή των συμπτωμάτων παρά την θεραπευτική παρέμβαση.6 Σε ποσοστό 50% των περιπτώσεων υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας. Συμπτώματα σοβαρής νόσου αποτελούν η αιμορραγία του γαστρεντερικού, η σιδηροπενική αναιμία, η υπολευκωματιναιμία (λόγω απώλειας πρωτεϊνών από το γαστρεντερικό) και η υπολοιπόμενη ανάπτυξη.6 Σε ποσοστό περίπου 75% οι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα.2 Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος. Έχουν ενοχοποιηθεί τόσο IgE μεσολαβούμενες όσο και μη IgE μεσολαβούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η συσχέτιση της ηωσινοφιλικής γαστρεντεροκολίτιδας με IgE μεσολαβούμενες φλεγμονώδεις αντιδράσεις υποστηρίζεται από τη συχνή συνύπαρξή της με ατοπικό νόσημα. Σε ότι αφορά τις μη IgE μεσολαβούμενες αντιδράσεις η φλεγμονή θεωρείται αποτέλεσμα έκκρισης κυτταροκινών οι οποίες παράγονται από ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Μετά την αρχική ευαισθητοποίηση σε τροφή τα ειδικά για το αντιγόνο Th2 λεμφοκύτταρα εκκρίνουν IL-5 συγκεντρώνοντας και ενεργοποιώντας τα ηωσινόφιλα. Πρόσφατα ο χημειοτακτικός παράγοντας IL-5 θεωρήθηκε υπεύθυνος για την ηωσινοφιλική διήθηση των ιστών. Αλλά και τα ίδια τα ηωσινόφιλα ευθύνονται για την παραγωγή κυτταροκινών, όπως IL-3 και IL-5, καθώς επίσης και για την παραγωγή λευκοτριενίων.7 Η διάγνωση της ηωσινοφιλικής γαστρεντεροκολίτιδας θεωρείται πιθανή όταν υπάρχουν οι ανάλογες κλινικές εκδηλώσεις αλλά για την επιβεβαίωσή της απαιτείται βιοψία εντέρου. Ιστολογικά ευρήματα, όπως επιπέδωση (ολική ή υφολική ατροφία) των

24

λαχνών και διήθηση της στιβάδας του συνδετικού ιστού του εντερικού επιθηλίου με ηωσινόφιλα θέτουν τη διάγνωση. Η ηωσινοφιλία συχνά υποχωρεί παράλληλα με τη βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων, όταν ο ασθενής υποβάλλεται σε στοιχειακή διατροφή για διάστημα 6 έως 8 εβδομάδων. Σε περιπτώσεις πολλαπλής τροφικής αλλεργίας, όπως συχνά αποδεικνύεται από τις δερματικές δοκιμασίες μια περίοδος αυστηρού αποκλεισμού που ακολουθείται από μια περίοδο προσεκτικής επανεισαγωγής των τροφών της μιας μετά την άλλη με μεσοδιάστημα περίπου 7 ημερών μπορεί να αποκαλύψει τις τροφές που πρέπει να αποφεύγονται. Σε ορισμένες περιπτώσεις κατά τις οποίες δεν ενοχοποιήθηκαν τροφές η χρήση χρωμογλυκικού νατρίου ή πρεδνιζολόνης αποδείχθηκαν αποτελεσματικά φάρμακα στην αντιμετώπιση του νοσήματος.2

Εργαστηριακή διερεύνηση Σε κάθε περίπτωση που το ιστορικό υποδηλώνει άμεσου τύπου υπερευαισθησία πρέπει να ακολουθεί έλεγχος για την αναζήτηση των υπεύθυνων τροφικών αλλεργιογόνων.

Δερματικές δοκιμασίες νυγμών (Skin prick tests) Χρησιμοποιούνται εκχυλίσματα τροφών υπό μορφή διαλυμάτων γλυκερίνης σε αραίωση 1:10 ή 1:20 του βάρους ανά όγκο του διαλύτη, τα οποία τοποθετούνται στο δέρμα συνοδευόμενα από αρνητικό μάρτυρα (διαλύτης) και θετικό μάρτυρα (ισταμίνη). Γίνεται νυγμός του δέρματος με κατάλληλη ακίδα και τα αλλεργιογόνα των τροφών που προκαλούν πομφούς διαμέτρου μεγαλύτερης των 3mm από αυτές του αρνητικού μάρτυρα θεωρούνται ότι προκαλούν θετική αντίδραση. Η αρνητική προγνωστική αξία της τεχνικής αυτής για τα περισσότερο κοινά αλλεργιογόνα των τροφών είναι μεγαλύτερη του 95%, έτσι ώστε μια αρνητική δερματική δοκιμασία ουσιαστικά αποκλείει μια IgE μεσολαβούμενη υπερευαισθησία σε τροφή. Αντίθετα, μια θετική δερματική δοκιμασία έχει θετική προγνωστική αξία σε ποσοστό 50% υποδηλώνοντας την παρουσία ειδικών IgE αντισωμάτων, χωρίς να επιβεβαιώνεται η διάγνωση συμπτωματικής υπερευαισθησίας στην τροφή.8 Η δερματική δοκιμασία σε μια συγκεκριμένη τροφή θεωρείται διαγνωστική όταν είναι θετική και ταυτόχρονα υπάρχει ιστορικό προηγούμενης αλλεργικής αντίδρασης σε αυτή την τροφή. Σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών η αρνητική προγνωστική αξία των δερματικών δοκιμασιών ανέρχεται σε ποσοστό που δεν υπερβαίνει το 80% έως 85% καθώς θεωρείται ότι η ευαισθητοποίηση στην ηλικία και η ικανότητα αντίδρασης των μαστοκυττάρων του δέρματος είναι χαμηλότερη.9,10 Κατά την εκτέλεση των δερματικών δοκιμασιών πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψη οι εξής παράγοντες: 1) τα διαθέσιμα στο εμπόριο εκχυλίσματα πολλών φρούτων και λαχανικών που χρησιμοποιούνται ως αντιδραστήρια δεν περιέχουν κάποιες ασταθής πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για τις IgE μεσολαβούμενες αντιδράσεις που παρατηρούνται στις τροφές αυτές.11 2) η διενέργεια δερματικών δοκιμασιών σε επιφάνεια του δέρματος στην οποία έχει γίνει χρήση τοπικών στεροειδών, λόγω ατοπικής δερματίτιδας, ενδέχεται να μειώσει την αντίδραση του δέρματος δίνοντας μικρότερο μέγεθος πομφών σε σχέση με τις μη θεραπευμένες περιοχές.

3) Αρνητικές δερματικές δοκιμασίες που δεν συμφωνούν με ένα θετικό ιστορικό αλλεργίας και οι οποίες διενεργούνται με τα διαθέσιμα στο εμπόριο εκχυλίσματα τροφών πρέπει να επαναλαμβάνονται χρησιμοποιώντας φρέσκες τροφές πριν αποκλεισθεί η διάγνωση της αλλεργίας και να διενεργείται δοκιμασία πρόκλησης υπό παρακολούθηση,

25

Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά

έτσι ώστε να είναι βέβαιο ότι η τροφή επανεισάγεται με ασφάλεια στη δίαιτα του ασθενούς.

4) Μακράς διάρκειας θεραπεία με υψηλές δόσεις συστηματικών κορτικοστεροειδών, ίσως μειώσουν την προκαλούμενη από τα αντιδραστήρια (αλλεργιογόνα) διάμετρο των πομφών.

5) Η πρόσφατη χρήση αντιϊσταμινικών τις τελευταίες 10-15 ημέρες. Οι ενδοδερμικές δοκιμασίες δεν έχουν ένδειξη στην αξιολόγηση ασθενών με πιθανή τροφική αλλεργία. Οι δοκιμασίες αυτές δεν είναι περισσότερο ευαίσθητες ή υψηλότερης προγνωστικής αξίας συγκριτικά με διπλές τυφλές δοκιμασίες πρόκλησης σε τροφές με χρήση placebo, ενώ έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις θανάτων μετά τη διενέργειά τους.12

In vitro δοκιμασίες Η μέτρηση των ειδικών IgE αντισωμάτων έναντι τροφικών αλλεργιογόνων αποτελεί την πιο χρήσιμη εργαστηριακή δοκιμασία για τη διαπίστωση άμεσου τύπου υπερευαισθησίας σε τροφές. Για τη διερεύνηση ασθενών στους οποίους υπάρχει υπόνοια IgE μεσολαβούμενης τροφικής αλλεργίας χρησιμοποιούνται οι ραδιολογικές μέθοδοι (RASTs) και ο ανοσοπροσροφητικός προσδιορισμός με ενζυμική σύνδεση (ELISA). Οι δοκιμασίες αυτές έχουν θεωρηθεί λιγότερο ευαίσθητες από τις δερματικές δοκιμασίες. Σύμφωνα όμως με ορισμένες άλλες μελέτες οι δύο αυτές μέθοδοι έχουν παρόμοια ευαισθησία και ειδικότητα, όταν αξιολογηθεί ως θετική η δοκιμασία RAST με βαθμό μεγαλύτερο ή ίσο του 3. Ο έλεγχος της τροφικής αλλεργίας με RAST είναι προτιμότερος για τις εξής κλινικές περιπτώσεις: • Σε ασθενείς με σημαντικό δερμογραφισμό.

• Σε ασθενείς με σοβαρό νόσημα του δέρματος (π.χ. ατοπική δερματίτιδα) και περιορισμένη δερματική επιφάνεια διαθέσιμη για έλεγχο.

• Σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να διακόψουν τα αντιϊσταμινικά.

Πίνακας 1: Επίπεδα ειδικών IgE αντισωμάτων έναντι τροφικών αλλεργιογόνων σε σχέση με τη θετική και αρνητική προγνωστική αξία τους.

26

Τροφικά αλλεργιογόνα

Συγκέντρωση στον ορό των ειδικών για την τροφή IgE (kU/L)

% θετική προγνωστική αξία

% αρνητική προγνωστική αξία

Αυγό

7

98

38

Γάλα

15

95

53

Φιστίκι

14

100

36

Ψάρι

3

56

93

Σόγια

30

73

82

Σιτάρι

26

74

87

Στον πίνακα 1 φαίνονται οι συγκεντρώσεις των ειδικών IgE αντισωμάτων στον ορό έναντι τροφικών αλλεργιογόνων για τις οποίες προβλέπεται η αντίδραση στην τροφή μέσω μιας θετικής δοκιμασίας πρόκλησης σε ποσοστό που υπερβαίνει το 90%.Είναι εμφανές ότι για συγκεντρώσεις 7 kU/L στο γάλα και 15 Ku/L στο αυγό των ειδικών IgE αντισωμάτων στον ορό η θετική προγνωστική αξία είναι άριστη (98% και 95% αντίστοιχα), ενώ για τροφές, όπως σόγια, σιτάρι, η θετική προγνωστική αξία ακόμη και για υψηλότερους τίτλους ειδικών IgE αντισωμάτων είναι χαμηλότερη (73 % και 74% αντίστοιχα ).13

Δοκιμασίες πρόκλησης

Σε κάθε περίπτωση που η επιβεβαίωση της διάγνωσης είναι δυσχερής και ο αποκλεισμός μιας τροφικής αλλεργίας θεωρείται αμφίβολος, εφαρμόζονται δοκιμασίες πρόκλησης. Οι δοκιμασίες πρόκλησης έχουν αναγνωριστεί ως ο χρυσός κανόνας βάσει του οποίου αξιολογούνται όλες οι άλλες δοκιμασίες. Ο εργαστηριακός έλεγχος σε κάποιες περιπτώσεις ανιχνεύει την υπερευαισθησία σε ορισμένες τροφές, έτσι ώστε η δοκιμασία πρόκλησης να μη θεωρείται αναγκαία. Ωστόσο σε αρκετές περιπτώσεις μη-IgE μεσολαβούμενων αντιδράσεων ο εργαστηριακός έλεγχος (όπως οι δερματικές δοκιμασίες νυγμού και/ή τα Rast tests) αναμένεται να είναι αρνητικός, ενώ υπάρχει κλινική υπόνοια σε ότι αφορά τη διάγνωση. Γενικά, η εφαρμογή δοκιμασίας πρόκλησης σε τροφή έχει ένδειξη στις παρακάτω περιπτώσεις: 1) Να διαλευκανθεί ποιες είναι οι τροφές που προκαλούν αλλεργική αντίδραση στον άρρωστο 2) Σε θετικό ιστορικό τροφικής αλλεργίας, ενώ ο εργαστηριακός έλεγχος είναι αρνητικός 3) Σε φτωχό ιστορικό σε ότι αφορά τις τροφικές αλλεργίες, ενώ ο εργαστηριακός έλεγχος έχει αποβεί έντονα θετικός 4) Να προσδιοριστεί η ανάπτυξη ανοχής σε κάποιες τροφές 5) Προσδιορισμός μη IgE μεσολαβούμενων αντιδράσεων όταν δεν έχει γίνει εργαστηριακός έλεγχος. Σε κάποιες περιπτώσεις οι δίαιτες αποκλεισμού για χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων χρησιμοποιούνται στη διαδικασία της διάγνωσης. Τα συμπτώματα που αποδίδονται στη συγκεκριμένη τροφή υποχωρούν και επανεμφανίζονται όταν η τροφή επανεισάγεται στη δίαιτα. Σε ήδη διαγνωσμένη τροφική αλλεργία, όπου η δοκιμασία πρόκλησης γίνεται με στόχο τον έλεγχο ανάπτυξης ανοχής στην ενοχοποιούμενη τροφή, η δίαιτα αποκλεισμού συστήνεται για χρονικό διάστημα ενός έτους. Τροφική αλλεργία που έχει προκαλέσει σοβαρή συστηματική αναφυλακτικού τύπου αντίδραση αποτελεί αντένδειξη για τη διενέργεια δοκιμασίας πρόκλησης.

27

Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά

Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση της τροφικής αλλεργίας φαίνεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Διαφορική διάγνωση της τροφικής αλλεργίας Βρέφοι Νοσήματα του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος - Λοίμωξη - Κωλικοί - Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση - Πυλωρική στένωση - Οισοφαγοκήλη - Τραχειοοισοφαγικό συρίγγιο Νοσήματα του κατώτερου γαστρεντερικού συστήματος - Ενζυμική ανεπάρκεια (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής έλλειψη λακτάσης - Έλλειψη δισακχαριτών (λακτάση, σουκρόζη-ισομαλτόζη, γλυκόζη, γαλακτόζη) - Γαλακτοζαιμία - Φαινυλοκετονουρία - Λοίμωξη - Δυσκοιλιότητα - Νόσος του Hirschprung Νήπια - Λοίμωξη - Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση - Δυσκοιλιότητα - Δυσανοχή στη λακτόζη - Δυσαπορρόφηση (κοιλιοκάκη, κυστική ίνωση) Παιδιά σχολικής ηλικίας - Λοίμωξη - Υποτροπιάζων κοιλιακό άλγος - Δυσανοχή στη λακτόζη - Δυσαπορρόφηση (κοιλιοκάκη, κυστική ίνωση, σύνδρομο Schwachman) - Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου - Άλλα αίτια (ανοσοανεπάρκεια, πορφύρα Henoch-Schönlein)

28

Θεραπευτική προσέγγιση Σε κάθε περίπτωση επιβεβαίωσης της τροφικής αλλεργίας την κύρια θεραπευτική παρέμβαση αποτελεί ο πλήρης αποκλεισμός της υπεύθυνης τροφής από τη δίαιτα των ασθενών. Το μέτρο αυτό θεωρείται αρκετό για την πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ανάπτυξης των παιδιών.2 Οι δίαιτες αποκλεισμού πρέπει να διενεργούνται με προσοχή ιδιαίτερα όταν ένας αριθμός ή ομάδα τροφών πρέπει να αποκλεισθεί, όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις πολλαπλής τροφικής αλλεργίας. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καταχρήσεών τους οι οποίες είναι δυνατό να έχουν ως αποτέλεσμα ανεπαρκή πρόσληψη θερμίδων και υπολοιπόμενη ανάπτυξη.14,15 Η περισσότερο αποδεκτή θεραπεία σε περιπτώσεις ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας ή γστροεντεροκολίτιδας σχετιζόμενης με πολλαπλή τροφική αλλεργία είναι η στοιχειακή δίαιτα με χορήγηση παρασκευασμάτων αποτελούμενα από αμινοξέα. Η χορήγηση στοιχειακής δίαιτας έχει ως αποτέλεσμα την άμεση υποχώρηση όλων των κλινικών εκδηλώσεων αλλά και της φλεγμονώδους διήθησης των ιστών στα ιστολογικά παρασκευάσματα.6 Η ύφεση των συμπτωμάτων σε τυπικές περιπτώσεις γίνεται εμφανής μέσα σε διάστημα 10 ημερών, ενώ η βελτίωση της ιστολογικής εικόνας απαιτεί συνήθως διάστημα 4 εβδομάδων.16 Αντιϊσταμινικά ταχείας δράσης, όπως λοραταδίνη, σετιριζίνη και λεβοσετιριζίνη έχουν θέση στην αντιμετώπιση ήπιων δερματικών κυρίως εκδηλώσεων αλλεργικής αντίδρασης σε τροφή, αλλά δεν μπορούν να εμποδίσουν τις σοβαρές συστηματικές αναφυλακτικού τύπου αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η θεραπευτική αντιμετώπιση μιας αναφυλακτικής αντίδρασης που οφείλεται σε τροφή δε διαφέρει από την αντιμετώπιση των αναφυλακτικών αντιδράσεων οποιασδήποτε άλλης αιτίας. Έχει παρατηρηθεί ότι σε περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων η εμφάνιση επιπλοκών που απειλούν τη ζωή ή ακόμη και η θανατηφόρος κατάληξη είναι υψηλότερη, όταν η αρχική θεραπεία γίνεται με καθυστέρηση.17 Υψηλός κίνδυνος για εμφάνιση σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης θεωρείται ότι υπάρχει στις ακόλουθες περιπτώσεις: 1) ιστορικό προηγούμενης αναφυλακτικής αντίδρασης, 2) ιστορικό άσθματος, ιδιαίτερα αν είναι φτωχά ελεγχόμενο, 3) αλλεργία σε ξηρούς καρπούς, ψάρια, οστρακοειδή, 4) έφηβοι ασθενείς, 5) ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν β-αποκλειστές ή αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Ο ρόλος της εκπαίδευσης των ασθενών και της οικογένειας είναι σημαντικός για την αποφυγή όλων των μορφών τροφής οι οποίες είναι δυνατόν να προκαλέσουν σοβαρή αναφυλακτική αντίδραση. Εντούτοις, ο κίνδυνος τυχαίας έκθεσης είναι υπαρκτός παρά τα μέτρα αποφυγής και για το λόγο αυτό η θεραπεία πρέπει να είναι πάντοτε διαθέσιμη. Η αδρεναλίνη είναι το πρώτο φάρμακο που πρέπει να χρησιμοποιείται σε τέτοιες επείγουσες καταστάσεις σε παιδιά που εμφανίζουν δυνητικά θανατηφόρες αντιδράσεις αναφυλακτικού τύπου. Σε περίπτωση σοβαρής και απειλητικής για τη ζωή αναφυλακτικής αντίδρασης δεν υπάρχουν αντενδείξεις σε ότι αφορά τη χρήση της. 18 ,19

Μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις

Ορισμένες νέες ανοσοτροποποιητικές στρατηγικές έχουν γίνει αντικείμενο διερεύνησης ως μέθοδοι θεραπείας στην IgE μεσολαβούμενη τροφική αλλεργία: 1) εξανθρωποποιημένα anti IgE μονοκλωνικά αντισώματα, 2) ανοσοθεραπεία με πρωτεϊνικά αλλεργιογόνα, 3) ανοσοθεραπεία με σειρά τροποποιητικών ανοσοδιεγερτικών ολιγονουκλοετιδίων, 4) ανοσοθεραπεία με πεπτίδια, 5) ανοσοθεραπεία με DNA πλασμίδια, 6) ανοσοθεραπεία με ρυθμιστική δράση έναντι κυτταροκινών.20,21

29

Τροφική αλλεργία στα βρέφη και τα παιδιά

Βιβλιογραφία 1. Mary V. Lasley. Adverse reactions to foods. Nelson Essentials of Pediatrics, 5th ed. Philadelphia. Elsevier Saunders Co; 2006. p 419-421.

2. M. Thirumala Krishna, George Mavroleon, Stephen Tholgate. Food Allergy. Essentials of Allergy, United Kingdom: Martin Dunitz Ltd ;2001 p107-127.

3. S. Allan Bock, Hugh A. Sampson. Evaluation of Food Allergy. Pediatric Allergy: Principles and Practice. USA: Elsevier’s Health Sciences ;2003 p 478-487.

4. Ronina A. Covar, Joseph D. Spahn, Stanley J. Szefler. Special Considerations for Infants and Young Children. Pediatric Allergy: Principles and Practice. USA Elseviers Health Sciences; 2003 p 379-391.

5. Sampson HA, Anderson JA: Summary and recommendations: classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000 ;30(Suppl): S87-S94.

6. Kelly KJ: Eosinophilic gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30 (Suppl): S28-S35.

7. Takafuji S, Bischoff SC, De Weck AL, Dahinden CA. IL-3 and IL-5 prime normal human eosinophils to produce leukotriene C4 in response to soluble agonists. J Immunol 1991;147: 3855-3861.

8. Burks AW, James JM, Hiegel A, Wilson G, Wheeler JG Jones SM, et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity. J Pediatr 1998;132: 132-136.

9. Sporik R, Hill DJ, Hosking CS: Specificity of allergen skin testing in predicting prositive open food challenges to milk egg and peanut in children. Clin Exp Allergy 2000;30: 15401546.

10. Hill DJ, Hosking CS, Reyes-Benito MLV: Reducing the need for food allergen challenges in young children: comparison of in vitro with in vivo tests. Clin Exp Allergy 2001;31: 1031-1035.

11. Rance F, Juchet A, Bremont F, et al. Correlations between skin prick tests using commercial extracts and fresh foods, specific IgE and food challenges. Allergy 1997;52: 10311035.

12. Lockey RF: Adverse reactions associated with skin testing and immunotherapy. Allergy Proc 1995; 16:293-296.

13. Sampson HA: Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107: 891-896.

14. Arvola T, Holmberg-Marttila D: Benefits and risks of elimination diets. Ann Med 1999; 31: 293-298.

15. Liu T, Howard RM, Mancini AJ, Weston WL, Paller AS, Drolet BA,et al. Kwashiorkor in the United States: fad diets, perceived and true milk allergy, and nutritional ignorance.

Arch Dermatol .2001;137: 630-636.

16. Liacouras CA, Markowitz JE: Eosinophilic esophagitis: A subset of eosinophilic gastroenteritis. Curr Gastroenterol Rep . 1991;1: 253-258.

30

17. Bock SA, Munoz-Furlogn A, Sampson HA: Fatalities caused by anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol 2001;107: 191-192.

18. AAAAI Board of Directors. Anaphylaxis in schools and other child-care settings. J Allergy Clin Immunol.1998;102: 173-176.

19. Beyer K, Eckermann O, Hompes S, Grabenhenrich L& Worm M. Anaphylaxis in an emergency setting-elicitors, therapy and incidence of severe allergic reactions. Allergy 2012; 67: 1451-1456.

20. Sampson HA: Immunological approaches to the treatment of food allergy, Pediatr Allergy Immunol.2001;12: 91-96.

21. Nowak-Wegrzyn A, Sampson H. Future Therapies for food Allergies. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 558-573.

31

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής: μια σπάνια μορφή τροφικής αλλεργίας Ευαγγελία Στεφανάκη1, Σταυρούλα Γιαβή2, Σάββας Σαββατιανός2, Νικόλαος Δουλαδίρης2, Εμμανουήλ Μανουσάκης2, Νικόλαος Παπαδόπουλος2

Περίληψη Ευαγγελία Στεφανάκη1 Β’ Παιδιατρική Κλινική, Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Σταυρούλα Γιαβή2 Σάββας Σαββατιανός2 Νικόλαος Δουλαδίρης2 Εμμανουήλ Μανουσάκης2 Νικόλαος Παπαδόπουλος2 Αλλεργιολογικό Τμήμα, Β’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π.& Α. Κυριακού»

Η εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής (food protein induced enterocolitis syndrome-FPIES) είναι μια ασυνήθιστη Τ-μεσολαβούμενη αντίδραση υπερευαισθησίας σε τροφή με εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό. Αρχίζει στους πρώτους μήνες της ζωής είτε προοδευτικά με εμέτους, διάρροιες και ανεπαρκή ανάπτυξη είτε με οξείς εμέτους με ή χωρίς διάρροιες μετά την πρώτη χορήγηση της τροφής. Τα συμπτώματα υποχωρούν όταν η ενοχοποιούμενη πρωτεΐνη αφαιρεθεί από το διαιτολόγιο αλλά επανεμφανίζονται με χαρακτηριστικό τρόπο κατά την επανέκθεση στην τροφή. Το γάλα, η σόγια και το ρύζι είναι οι πιο συχνές αιτίες FPIES. Η ανισορροπία στην έκφραση των TNF-α και TGF-β είναι πιθανόν σημαντική στην παθοφυσιολογία του FPIES. Η φυσική πορεία του FPIES διαφέρει ανάλογα με τον πληθυσμό. Ο αυξημένος δείκτης υποψίας θα οδηγήσει σε έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση.

Λέξεις-κλειδιά: Τροφική αλλεργία, εντεροκολίτιδα, γάλα, σόγια, ρύζι

Food protein induced enterocolitis syndrome: an unusual type of food allergy Evangelia Stefanaki1, Stavroula Giavi2, Savvas Savvatianos2, Nikolaos Douladiris2, Emmanouel Manousakis2, Nicolaos Papadopoulos2

Abstract Evangelia Stefanaki1 2nd Pediatric Department, Venizelion General Hospital, Heraklion Stavroula Giavi2 Savvas Savvatianos2 Nikolaos Douladiris2 Emmanouel Manousakis2 Nicolaos Papadopoulos2 Allergy Department, 2nd Pediatric Clinic, University of Athens, Children’s Hospital “P & A Kyriakou”

32

Food protein induced enterocolitis syndrome-FPIES-is an unusual T-cell mediated gastrointestinal food hypersensitivity reaction. It begins in the first months of life either progressively with emesis, diarrhea and failure to thrive or with acute emesis with or without diarrhea after first ingestion of food. Symptoms resolve after the causal protein is removed from the diet but recur with a characteristic way on re-exposure. Milk, soya and rice are the most common causes of FPIES. Imbalance in expression TNF-α και TGF-β may be important in the pathophysiology of FPIES. Natural history of FPIES differs according to the population. Increased index of suspicion will lead to early diagnosis and treatment.

Key-words: Food allergy, enterocolitis, milk, soya, rice

Εισαγωγή Αλληλογραφία Στεφανάκη Ευαγγελία Καρυωτάκη 22,71409 Ηράκλειο, Κρήτη Τηλ: 2810210140 e-mail: evangeliastefanaki@yahoo.gr Correspodence Stefanaki Evangelia 22, Kariotaki St.,71409 Heraklion, Crete Tel: +302810210140 e-mail: evangeliastefanaki@yahoo.gr

Ως τροφική αλλεργία ορίζεται οποιαδήποτε ανεπιθύμητη αντίδραση σε τροφή οφείλεται σε ανοσολογικό μηχανισμό. Περιλαμβάνει αντιδράσεις με οξεία έναρξη μετά τη λήψη της τροφής που συνδέονται με την παρουσία ειδικού IgE αντισώματος έναντι της πρωτεΐνης της τροφής (π.χ. αναφυλακτική αντίδραση) και αντιδράσεις μέσω Τ-κυτταρικών μηχανισμών που κατά κανόνα δε σχετίζονται με ΙgE αντίσωμα, εμφανίζονται τυπικά με καθυστερημένη έναρξη (4-48 ώρες) και αφορούν συχνότερα μεμονωμένα το γαστρεντερικό σύστημα (π.χ. αλλεργική πρωκτοκολίτιδα). Σε μια ενδιάμεση κατηγορία με χρόνιες εκδηλώσεις και συχνά συνδυασμό IgE και Τ-κυτταρικής απάντησης ανήκουν οι ηωσινοφιλικές γαστρεντεροπάθειες. Οι αντιδράσεις από το γαστρεντερικό που οφείλονται μόνο σε Τ-κυτταρικό μηχανισμό αντιπροσωπεύουν το 40% του συνόλου των αντιδράσεων1. Η συχνότητα της τροφικής αλλεργίας είναι μεγαλύτερη στην παιδική ηλικία και εκτιμάται σε συχνότητα 6-8%, κυρίως στα πρώτα 2 χρόνια της ζωής. Μελέτες από διάφορες χώρες υποστηρίζουν ότι 2,5% των νεογέννητων θα εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο γάλα στον πρώτο χρόνο της ζωής2. Αδημοσίευτα επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι στην Ελλάδα το ποσοστό αυτό είναι αρκετά μικρότερο (Ν. Παπαδόπουλος, μελέτη Europrevall).

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής Κατάλογος Συντομογραφιών FPIES = Food protein induced enterocolitis syndrome-Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής SPT = Skin Prick Test-Δερματική Δοκιμασία Νυγμού APT = Atopy Patch Test-Επιδερμιδική Δοκιμασία TNF-α = Tumor Necrosis Factor-α

Η εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής (food protein induced enterocolitis syndrome-FPIES) ανήκει στις Τ-κύτταρο εξαρτώμενες αντιδράσεις από το γαστρεντερικό και περιγράφεται ως διακριτή κλινική οντότητα αν και στη χρόνια μορφή της θα πρέπει να διαχωρισθεί από την αλλεργική πρωκτοκολίτιδα, την εντεροπάθεια από πρωτεΐνη τροφής και την αλλεργική ηωσινοφιλική γαστρεντεροπάθεια (Πίνακας 1). Οι αλλεργιολογικές δοκιμασίες που ανιχνεύουν ειδική IgE είναι συνήθως αρνητικές και η διάγνωση γίνεται με την ανταπόκριση σε δίαιτα αποφυγής (υποχώρηση των συμπτωμάτων και επανεμφάνιση μετά από πρόκληση στην ενοχοποιούμενη τροφή) καθώς και με τον αποκλεισμό άλλων διαγνώσεων (Πίνακας 2).

TGF-β = Transforming Growth Factor -β IgE,IgA, IgG = Ανοσοσφαιρίνες Ε, Α,G

Πίνακας 1: Κλινικός διαχωρισμός FPIES από άλλες αλλεργικές διαταραχές από το γαστρεντερικό στη βρεφική ηλικία Νόσημα

Βασικά γνωρίσματα

Διαχωρισμός από FPIES

Αλλεργική πρωκτοκολίτιδα

Κενώσεις με αίμα

Απουσία εμέτων, συνήθως θηλάζοντα βρέφη, χωρίς συστηματικά συμπτώματα

Εντεροπάθεια από πρωτεΐνη τροφής

Διάρροιες, έμετοι, οιδήματα, ανεπαρκής ανάπτυξη

Απουσία οξείας αντίδρασης στην επανεισαγωγή της τροφής διαλείποντες έμετοι, συνήθως διάρροιες χωρίς αίμα

Ηωσινοφιλικές γαστρεντεροπάθειες

Ανάλογα με την εστία της φλεγμονής, μπορεί να εκδηλώνονται με εμέτους, απόφραξη, αιμορραγία από ανώτερο ή κατώτερο πεπτικό

Συχνότερα θετικές ειδικές IgE και εμπλέκονται περισσότερες τροφές. Απουσία οξείας αντίδρασης στην επανεισαγωγή της τροφής

ΓΟΠ επαγόμενη από πρωτεΐνη γάλατος

Έμετοι

Απουσία συμπτωμάτων από κατώτερο πεπτικό

33

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής

Πίνακας 2: Διαφορική διάγνωση FPIES Ειδική για τροφή

Μη ειδική για τροφή

Αλλεργική πρωκτοκολίτιδα

Nεκρωτική εντεροκολίτιδα

Εντεροπάθεια από πρωτεΐνη τροφής

Σηψαιμία

Ηωσινοφιλικές γαστρεντεροπάθειες

Γαστρεντερίτιδα (Salmonella, Shigella,

ΓΟΠ επαγόμενη από πρωτεΐνη γάλατος

Campylobacter, Yersinia sp, parasites) N. Hirschsprung Εγκολεασμός Συστροφή εντέρου Ραγάδα πρωκτού

Οι πρώτες επίσημες βιβλιογραφικές αναφορές στο FPIES γίνονται από τους Gryboski (1967) και Powel και συνάδελφοι (1976) σε βρέφη ως 6 εβδομάδων που σιτίζονταν με τροποποιημένο γάλα αγελάδας και εμφάνισαν υποτροπιάζοντες εμέτους, διάρροιες με αίμα και κοιλιακή διάταση3,4. Η Powel 2 χρόνια μετά καθόρισε επίσης τα πρώτα κριτήρια για τη διάγνωση και το πρωτόκολλο πρόκλησης5. Αργότερα οι Burks (1986) και Sicherer (1998) διαμόρφωσαν περαιτέρω τα κριτήρια και το πρωτόκολλο για το FPIES με βάση περιστατικά σε γάλα και σόγια σε βρέφη με μέσο όρο ηλικίας < 3 μηνών6,7. Παράλληλα, ταυτοποιήθηκε το FPIES από στερεά τροφή (solid food protein induced enterocolitis syndrome)8-11.

Κλινική εικόνα FPIES σε γάλα ή/και σόγια Το FPIES σε γάλα ή/και σόγια μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία από ημερών ως 12 μηνών. Η καθυστερημένη έναρξη σχετίζεται με την καθυστερημένη εισαγωγή του γάλατος και της σόγιας στη διατροφή των θηλαζόντων βρεφών3,4. Είναι ενδιαφέρον ότι μέχρι τώρα δεν υπήρχε αναφορά FPIES σε αποκλειστικώς θηλάζοντα βρέφη υποδηλώνοντας προστατευτική δράση του μητρικού θηλασμού πιθανά μέσω της εκκριτικής IgA και λόγω της μερικής επεξεργασίας της πρωτεΐνης του γάλατος στο μητρικό γάλα. Πολύ πρόσφατα όμως καταγράφηκε η πρώτη περίπτωση FPIES σε θηλάζον βρέφος ανατρέποντας τα δεδομένα12. Έχει επίσης διατυπωθεί η υπόθεση ότι η αλλεργική πρωκτοκολίτιδα ίσως να αποτελεί μια ηπιότερη μορφή FPIES 10,13. Οι περισσότερες αναφορές περιστατικών προέρχονται από τις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής. Με βάση αυτά τα περιστατικά 42-60% των παιδιών με FPIES που αντιδρούν στο γάλα, αντιδρούν και στη σόγια5,7,10. Πρόσφατη μελέτη (2009) 16 ετών των Mehr και συναδέλφων από την Αυστραλία ανατρέπει και αυτό το δεδομένο αναφέροντας ότι κανένα βρέφος που είχε αντιδράσει στο γάλα δεν αντέδρασε και στη σόγια και αντίστροφα. Συγκεκριμένα, σε 3 από τα 7 βρέφη με αντίδραση στο γάλα συστήθηκε γάλα σόγιας και αντίστροφα σε 2 από τα 12 παιδιά με αντίδραση στο γάλα σόγιας συστήθηκε

34

γάλα αγελάδας14. Πιθανόν να παίζει ρόλο η διαφορετική φυσική πορεία του FPIES ανά πληθυσμό. Σε βρέφη ηλικίας ημερών ως 3 μηνών η κλινική εικόνα εκδηλώνεται συνήθως προοδευτικά στη διάρκεια ημερών με διαλείποντες εμέτους, χρόνιες υδαρείς κενώσεις με αίμα και ανεπαρκή ανάπτυξη. Το 75% των βρεφών προσκομίζονται οξέως πάσχοντα με το 15% να παρουσιάζει υπόταση που χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκομείο και εκτεταμένο έλεγχο πριν οριστικοποιηθεί η διάγνωση του FPIES. Η κλινική εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει και μόνο διάρροια με αίμα καθώς και λήθαργο, κοιλιακή διάταση με ελαττωμένους εντερικούς ήχους, απώλεια βάρους, αφυδάτωση, μεταβολική οξέωση και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αναιμία, υπολευκωματιναιμία αύξηση λευκοκυττάρων με ηωσινοφιλία και δυσαπορρόφηση υδατανθράκων(κόπρανα θετικά για αναγωγικές ουσίες)4,15. Στην ακτινογραφία κοιλίας μπορεί να υπάρχει ενδοτοιχωματικός αέρας οπότε τίθεται η υποψία νεκρωτικής εντεροκολίτιδας και μπορεί να γίνει έλεγχος σηψαιμίας και θεραπεία με αντιβιοτικά4,15,16. Τα μη ειδικά συμπτώματα είναι δυνατόν να απαιτήσουν μέχρι και λαπαροσκοπικό έλεγχο. Σε παρόμοιες περιπτώσεις σπάνια έχει διαπιστωθεί μέχρι και ειλεός17,18. Οι Murray και Christie αναφέρουν ότι 6 από 17 νοσηλευόμενα βρέφη με σοβαρή κλινική εικόνα και διάγνωση FPIES είχαν βαριά οξέωση με μεθαιμοσφαιριναιμία (και κλινικά κυάνωση). Μερικά από αυτά χρειάστηκαν θεραπεία με κυανούν του μεθυλενίου. Η μεθαιμοσφαιριναιμία αποδόθηκε σε αύξηση των νιτρικών στο έντερο λόγω βαριάς εντερικής φλεγμονής19,20. Μετά τη διάγνωση, βελτίωση διαπιστώνεται με τη διακοπή του γάλατος και την αγωγή με ενδοφλέβια υγρά ή/και με σκευάσματα εκτεταμένης υδρόλυσης πρωτεΐνης. Στην επαναχορήγηση όμως της ενοχοποιούμενης τροφής έχουμε οξεία υποτροπή των συμπτωμάτων. Η εικόνα ποικίλλει αλλά σε ποσοστό 15-20% μπορεί να είναι σοβαρή με υπόταση και επηρεασμένη γενική κατάσταση5. Από την εμπειρία της Powell με 14 προκλήσεις η έναρξη των συμπτωμάτων έγινε με επανειλημμένους εμέτους 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της τροφής και ακολούθησε διάρροια με αίμα, βλέννη, λευκοκύτταρα και ηωσινόφιλα μετά από 2-10 ώρες. Επίσης στις 6 ώρες καταγράφηκε αύξηση των λευκοκυττάρων με μέση τιμή 9900/mm2,5. Εκτός από τη χρόνια μορφή και την οξεία υποτροπή των συμπτωμάτων μετά από περίοδο αποφυγής, δεν είναι σπάνια και η οξεία εκδήλωση FPIES ως αρχική κλινική εικόνα. Χαρακτηριστικά, οι Mehr και συνάδελφοι σε 19 βρέφη ηλικίας 3-6 μηνών με FPIES σε γάλα ή/και σόγια (και 14 σε ρύζι) καταγράφουν ως πιο συχνή την οξεία κλινική εικόνα με εμέτους (30 λεπτά ως και 2 ώρες μετά από τη λήψη της τροφής) που συνοδεύονται από λήθαργο και ωχρότητα με επηρεασμένη γενική κατάσταση και σπανιότερα διάρροια (24%). Η διάρροια αλλά και η υποθερμία (κάτω από 360C) συσχετίζονται με πιο σοβαρές αντιδράσεις που χρειάζονται πιο συχνά αντιμετώπιση με ενδοφλέβια υγρά. Επίσης από το σύνολο των περιστατικών FPIES που καταγράφηκε γενική αίματος, στο 65% διαπιστώθηκε θρομβοκυττάρωση πάνω από 500.000/mm2,14. Χρήσιμο είναι να σημειωθεί ότι τα βρέφη μετά την ανάταξη με χορήγηση υγρών και τη διακοπή χορήγησης της ενοχοποιούμενης τροφής επανέρχονται γρήγορα σε άριστη γενική κατάσταση. Τα τυπικά χαρακτηριστικά του FPIES σε γάλα ή/και σόγια συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

FPIES από στερεές τροφές Το FPIES μπορεί να προκληθεί επίσης από στερεές τροφές όπως ρύζι, κριθάρι, βρώμη, πουλερικά, αυγό, αρακά, φιστίκι αλλά και ψάρι, αρνί, γλυκοπατάτα, μπανάνα, αχλάδι, μήλο8,10,11,14,21-24. Οι ενοχοποιούμενες τροφές διαφέρουν γεωγραφικά ανάλογα με τις διαιτητικές συνήθειες και τις οδηγίες εισαγωγής στερεών τροφών. Το ρύζι φαίνεται να είναι σταθερά η πιο συχνή στερεή τροφή που προκαλεί FPIES από στερεές τροφές και μάλιστα στη μελέτη των Mehr S. και συναδέλφων είναι η πιο συχνή από όλες τις αιτίες FPIES14. Το 65% της πλειοψηφίας των βρεφών με FPIES από στερεές τροφές είχαν διαγνωστεί

35

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής

ήδη με FPIES σε γάλα ή/και σόγια και λάμβαναν φόρμουλα εκτεταμένης υδρόλυσης ενώ το 35% θήλαζε10. Τα βρέφη συνήθως προσέρχονται με ιστορικό πολλαπλών αντιδράσεων ενώ συχνά προηγείται έλεγχος για να αποκλειστούν άλλα αίτια (λοιμώδη, τοξικά, μεταβολικά). Ο Mehr S. και συνάδελφοι χαρακτηριστικά καταγράφει ότι μόνο στο 11% τέθηκε διάγνωση με την πρώτη αντίδραση. Ενδιαφέρον στοιχείο που προκύπτει από την ίδια ομάδα είναι ότι η αντίδραση στο 61% των βρεφών προκαλείται στην πρώτη επαφή με την τροφή ενώ σε ποσοστό 15% μπορεί να προκληθεί μετά την τέταρτη φορά. Η καθυστέρηση στη διάγνωση πιθανόν να οφείλεται στην κοινή αντίληψη ότι τροφές όπως το ρύζι, τα σιτηρά και τα λαχανικά δεν είναι τυπικά αλλεργιογονικές καθώς και στο γεγονός ότι η κλινική εικόνα είναι ασυνήθιστη και δεν υπάρχουν απόλυτα διαγνωστικές εξετάσεις. Ειδικά με το ρύζι φαίνεται ότι προκαλεί αντιδράσεις πιο σοβαρές από το γάλα ή/και τη σόγια14. Στους ενήλικες, ανάλογα συμπτώματα μπορεί να προκληθούν από οστρακοειδή και ψάρι με έντονη ναυτία, εμέτους, κοιλιακά άλγη και διάρροιες25.

Πίνακας 3: Κλινικά χαρακτηριστικά FPIES σε γάλα ή/και σόγια Γενικά χαρακτηριστικά

Συμπτώματα/Εργαστηριακά ευρήματα σε χρόνια μορφή

Έναρξη: Πρώτη βρεφική ηλικία Αρνητικές IgE/SPT για γάλα/σόγια Πορεία: υποχωρεί ως 2-3 ετών Φύλο: 60% αγόρια Οικογενειακό ιστορικό ατοπίας: 80% Ατομικό ιστορικό ατοπίας-ΑΔ: 25% Αποδεκτή διατροφή: ΜΘφόρμουλα εκτεταμένης υδρόλυσης καζεΐνης

Έμετοι διαλείποντες Χρόνιες διάρροιες (αίμα, βλέννη) Λήθαργος/Σηπτική εικόνα Αφυδάτωση Κυάνωση Υπόταση (σοκ 15%) Μεθαιμοσφαιριναιμία Υποπρωτειναιμία, Αναιμία Κόπρανα (+) για αναγ. ουσίες, αίμα

Συμπτώματα/Εργαστηριακά ευρήματα σε οξεία μορφή ή σε επαναχορήγηση μετά από περίοδο αποφυγής Επανειλημμένοι έμετοι 1-3h μετά Λήθαργος Διάρροιες σχεδόν 5h μετά(24%) Υποθερμία<360C (24%) Θρομβοκυττάρωση >500.000mm3 Πολυμορφοπυρήνωση

Ανεπαρκής ανάπτυξη

Διάγνωση FPIES Η διάγνωση στηρίζεται στο ιστορικό, στην κλινική εικόνα, στον αποκλεισμό άλλων αιτιών και την πρόκληση με την ενοχοποιούμενη τροφή (Πίνακας 4). Πάνω από 90% των ασθενών έχουν αρνητικές δερματικές δοκιμασίες (Skin Prick Tests-SPT) και μη ανιχνεύσιμες ειδικές IgE6,7. Η υποπρωτειναιμία και η απώλεια βάρους >10gr/μέρα έχουν ταυτοποιηθεί ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για το FPIES από γάλα σε μικρά βρέφη με χρόνια συμπτώματα26. Αν και η πρόκληση είναι το άριστο κριτήριο (gold standard) για τη διάγνωση, δεν θεωρείται αναγκαία στο περισσότερα βρέφη όταν περιγράφεται ιστορικό πολλαπλών αντιδράσεων και ο αποκλεισμός της τροφής οδηγεί σε υποχώρηση των συμπτωμάτων. Η μικροσκοπική εξέταση κοπράνων στα βρέφη με χρόνια διάρροια μπορεί να δείξει ερυθροκύτταρα, πολυμορφοπύρηνα, ηωσινόφιλα, κρυστάλλους Charcot-Layden και αναγωγικές ουσίες ωστόσο τα ευρήματα δεν είναι παθογνωμονικά.

36

Πρόσφατα εκτιμήθηκε η χρησιμότητα των επιδερμικής δοκιμασίας (Atopy Patch Test-ΑΡΤ) σε 19 βρέφη (5-30 μηνών) με FPIES επιβεβαιωμένο με πρόκληση27.Το ΑΡΤ προέβλεψε σωστά το αποτέλεσμα της πρόκλησης στις 28 από τις 33 περιπτώσεις. Όλοι οι ασθενείς με θετική πρόκληση είχαν θετικό ΑΡΤ αλλά 5 βρέφη με θετικό ΑΡΤ είχαν αρνητική πρόκληση. Εν αναμονή περισσότερων μελετών, ο ρόλος του ΑΡΤ στη διάγνωση παραμένει αμφίβολος. Η ενδοσκόπηση δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας σε βρέφη με FPIES. Πριν από τη χρήση των διαγνωστικών κριτηρίων οι ενδοσκοπήσεις σε βρέφη με FPIES σε γάλα αποκάλυπταν έλκη και αιμορραγία στο ορθό με εύθρυπτο βλεννογόνο. Επίσης σε βρέφη με χρόνια συμπτώματα και ανεπαρκή ανάπτυξη οι ακτινογραφίες κοιλίας απεικόνιζαν υδραερικά επίπεδα, μη ειδικές στενώσεις, εντυπώματα στο ορθό και στο σιγμοειδές και πάχυνση των πτυχώσεων σε δωδεκαδάκτυλο και νήστιδα με περίσσεια ενδοαυλικού υγρού17,28. Ειδικά, στο επεισόδιο ειλεού που έγινε διερευνητική λαπαροτομή αποκαλύφθηκε διάταση των ελίκων του λεπτού εντέρου και πάχυνση των τοιχωμάτων της νήστιδας με υποορογόνια αιμορραγία. Τα παθολογικά ευρήματα στις ακτινογραφικές ανωμαλίες υποστράφηκαν με τη δίαιτα αποκλεισμού17,29. Τροφικές προκλήσεις στο FPIES Οι τροφικές προκλήσεις χρησιμοποιούνται για την επιβεβαίωση της διάγνωσης ή για την εκτίμηση της πιθανότητας υποχώρησης του FPIES στην πορεία του χρόνου. Συνήθως προκλήσεις για το λόγο αυτό γίνονται κάθε 18-24 μήνες30. Κορεάτες ερευνητές αναφέρουν πρόσφατα ότι από 27 βρέφη με FPIES σε γάλα το 64% ανέχτηκε το γάλα σε ηλικία 10 μηνών ενώ το 92% ανέχτηκε τη σόγια στην ίδια ηλικία31. Με βάση τα παραπάνω πρότειναν σε βρέφη με FPIES σε γάλα η πρόκληση να γίνεται σε ηλικία 12 μηνών και σε σόγια μεταξύ 6 και 8 μηνών. Οι οδηγίες για την προετοιμασία και την ερμηνεία της τροφικής πρόκλησης σε περιστατικά FPIES φαίνεται στον Πίνακα 4. Η πρόκληση περιλαμβάνει τη χορήγηση της πρωτεΐνης της τροφής σε δόση 0,06-0,6gr/kg βάρους σώματος, με τις χαμηλότερες δόσεις για τα παιδιά με τις σοβαρότερες προηγηθείσες αντιδράσεις6,32. Γενικά, η αρχικά χορηγούμενη ποσότητα δεν υπερβαίνει τα 3-6 gr πρωτεΐνης ή τα 10-20 gr χορηγούμενης στερεάς τροφής (ή συνήθως λιγότερο από 100 ml υγρής τροφής όπως το γάλα). Η τροφή μοιράζεται σε 3 ισόποσες μερίδες και χορηγείται σε διάστημα 45 λεπτών33. Ο ασθενής παρακολουθείται για περίπου 2-3 ώρες και αν παραμένει ασυμπτωματικός χορηγείται επιπλέον ποσότητα τροφής ίση με κανονική μερίδα, αντίστοιχη για την ηλικία του παιδιού. Ακολουθεί παρακολούθηση για αρκετές ώρες30.

H πρόκληση στο FPIES πρέπει να γίνεται κάτω από ιατρική παρακολούθηση με ενδοφλέβια πρόσβαση για πιθανή χορήγηση υγρών6. Ενδεδειγμένη θεραπεία είναι η ταχεία χορήγηση υγρών με ρυθμό 20ml/kg/βάρος σώματος. Ωστόσο, στις σοβαρές περιπτώσεις συχνά χρησιμοποιούνται και κορτικοστεροειδή λόγω της πιθανής παθοφυσιολογίας που περιλαμβάνει Τ-μεσολαβούμενη εντερική φλεγμονή. Η αδρεναλίνη θα πρέπει να είναι διαθέσιμη για σοβαρές καρδιαγγειακές αντιδράσεις με υπόταση και σοκ αλλά δε φαίνεται να είναι τόσο αποτελεσματική όσο η γρήγορη χορήγηση υγρών. Πρόσφατα ο Hwang και συνεργάτες πρότειναν την ανάλυση του γαστρικού υγρού ως επιπλέον εξέταση σε περίπτωση αμφίβολης πρόκλησης34. Σε 15 από 16 θετικές προκλήσεις παρατηρήθηκαν >10/ΚΟΠ λευκοκύτταρα στο γαστρικό υγρό, 3 ώρες μετά την πρόκληση, συμπεριλαμβανομένων και 2 βρεφών με έμετο και λήθαργο. Σε αντίστοιχο αριθμό μαρτύρων, τα λευκοκύτταρα ήταν <10ΚΟΠ. Η παρατήρηση αναμένεται να επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες ομάδες ασθενών.

37

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής

Πίνακας 4: Διαδικασία τροφικής πρόκλησης σε FPIES Πρωτόκολλο πρόκλησης Υψηλού κινδύνου διαδικασία, εξασφάλισε φλέβα (>50% θα χρειαστεί IV υγρά ή/και στεροειδή) Βασική τιμή πολυμορφοπύρηνων +δείγμα κοπράνων Σταδιακή (σε 1h)χορήγηση της τροφής πρωτεΐνης τροφής 0,06-0,6g/kg/kg ΒΣ (να μην υπερβαίνει η πρωτεΐνη τα 3gr και η συνολική ποσότητα τροφής τα 10gr) Αν δεν υπάρξει αντίδραση χορήγηση επιπλέον ποσότητας τροφής ίση με κανονική μερίδα, αντίστοιχη για την ηλικία του παιδιού. Παρακολούθηση για αρκετές ώρες. Κριτήρια για θετική πρόκληση Συμπτώματα Έμετοι (τυπικά σε 2-4 h) Διάρροιες (τυπικά σε 5-8h) Εργαστηριακά ευρήματα Λευκοκύτταρα στα κόπρανα Ηωσινόφιλα στα κόπρανα Αύξηση λευκοκυττάρων στο αίμα >3.500/mm3 me με μέγιστη τιμή στις 6 h Αύξηση λευκοκυττάρων στο γαστρικό υγρό >10/ΚΟΠ Ερμηνεία αποτελέσματος πρόκλησης Θετική πρόκληση -θετικά 3 στα 5 κριτήρια Αρνητική πρόκληση-θετικά 2 στα 5 κριτήρια

Διαιτητική αντιμετώπιση FPIES Γενικά, συστήνεται πλήρης αποφυγή της ενοχοποιούμενης τροφής. Για την πλειοψηφία των περιστατικών, αν ένα βρέφος έχει FPIES στο γάλα έχει 60% πιθανότητα να έχει και στη σόγια οπότε αν δεν μπορεί να θηλάσει, συστήνεται φόρμουλα εκτεταμένης υδρόλυσης πρωτεΐνης (στη βιβλιογραφία αναφέρεται χαρακτηριστικά εκτεταμένης υδρόλυσης καζεΐνης αλλά η φόρμουλα εκτεταμένης υδρόλυσης ορολευκωματίνης είναι εξίσου αποτελεσματική)5,6,30. Σε 3-10 μέρες αναμένεται πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων. Ποσοστό 20% των βρεφών θα χρειαστούν στοιχειακή φόρμουλα αμινοξέων35,36. Στη σπάνια περίπτωση επιμονής των συμπτωμάτων με το θηλασμό θα συστηθεί και αποκλεισμός γαλακτοκομικών από τη δίαιτα της μητέρας. Οι οδηγίες που έχουν προταθεί στηρίζονται στην ως τώρα γνώση κυρίως από τις Η.Π.Α., ότι το ένα τρίτο των βρεφών με FPIES σε γάλα/σόγια θα εμφανίσουν FPIES σε στερεά τροφή και συστήνουν πρώτα την εισαγωγή κίτρινων φρούτων και λαχανικών αντί για σιτηρά στην ηλικία των 6 μηνών5,10. Ωστόσο η πρόσφατη μελέτη των Mehr και συναδέλφων δίνει διαφορετικά δεδομένα για την Αυστραλία όπου το 83% των βρεφών αντέδρασαν σε μία μόνο τροφή ενώ κανένα βρέφος με FPIES σε γάλα ή σόγια δεν αντέδρασε σε άλλη τροφή. Επίσης καταγράφεται αντίδραση σε κίτρινο φρούτο (μπανάνα)14. Με βάση τα παραπάνω γίνεται κατανοητό ότι οι οδηγίες πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τα δεδομένα της κάθε χώρας καθώς διαφέρουν, κατά περίπτωση, οι διατροφικές συνήθειες. Με βάση δεδομένα κυρίως από τις Η.Π.Α. βρέφη με FPIES σε στερεά τροφή έχουν 80% πιθανότητα για αντίδραση και σε άλλη τροφή. Επίσης όποιο βρέφος έχει αντιδράσει σε σιτηρά (και σε ρύζι) έχει 50% πιθανότητα να αντιδράσει σε άλλο σιτηρό. Εμπειρικά,

38

τα βρέφη με FPIES σε στερεά τροφή μπορεί να ωφεληθούν από την αποφυγή σιτηρών, πουλερικών και οσπρίων τον πρώτο χρόνο ζωής. Αν δεν υπάρχει γνωστό ιστορικό αντίδρασης, το γάλα και η σόγια μπορούν να χορηγηθούν μετά τον πρώτο χρόνο, κάτω από ιατρική παρακολούθηση. Η ανοχή μίας τροφής από κατηγορία υψηλού κινδύνου (όπως η σόγια για τα όσπρια, το κοτόπουλο για τα πουλερικά, το κριθάρι για τα σιτηρά) μπορεί να θεωρηθεί ως ένδειξη αυξημένης πιθανότητας για ανοχή και των άλλων τροφών από την ίδια κατηγορία30.

Πρόγνωση FPIES Η πρόγνωση διαφέρει ανάλογα με τον πληθυσμό. Η ευαισθητοποίηση στο γάλα και στη σόγια χάνεται στο 60% και 25%, αντίστοιχα, στην ηλικία των 3 ετών (Η.Π.Α.). Οι ρυθμοί υποχώρησης για το FPIES σε στερεά τροφή στην ηλικία των 3 ετών ποικίλλουν, 40% για το ρύζι, 66% για το κριθάρι και 67% για άλλα τρόφιμα (λαχανικά). Πρόσφατα στοιχεία για τις Η.Π.Α. υποδηλώνουν ότι τα το FPIES σε γάλα, σόγια και πουλερικά έχει τη μεγαλύτερη διάρκεια6,10. Τα δεδομένα από την Αυστραλία δείχνουν αντίστοιχα σε ηλικία 3 ετών ανοχή 83% για το ρύζι και 80% για τη σόγια ενώ έχουμε και την καταγραφή από την Κορέα όπου σε ηλικία 10 μηνών, το 64% των βρεφών ανέχτηκε το γάλα και το 92% τη σόγια31. Κοινός τόπος ωστόσο είναι ότι το FPIES είναι σπάνιο μετά από πρώτη έκθεση σε τροφή μετά την ηλικία του 1 έτους. Για παράδειγμα στις Η.Π.Α. δεν παρατηρείται αντίδραση στο σιτάρι σε βρέφη με FPIES σε ρύζι ή κριθάρι γιατί η εισαγωγή του σιταριού γίνεται μετά τον πρώτο χρόνο ζωής. Έτσι παρακάμπτεται το «παράθυρο» φυσιολογικής ευαισθησίας για ανάπτυξη FPIES10,30. Αν και τυπικά στα περιστατικά με FPIES δεν ανιχνεύεται ειδική IgE έναντι της πρωτεΐνης της τροφής, υπάρχουν αναφορές που είτε κατά την αρχική διάγνωση ή στην παρακολούθηση καταγράφεται ειδική IgE για την ενοχοποιούμενη πρωτεΐνη6. Οι ασθενείς αυτοί φαίνεται ότι έχουν πιο παρατεταμένη πορεία με πιθανή και την ανάπτυξη IgE αντίδρασης. Τα περιστατικά αυτά καταγράφονται ως άτυπα FPIES. Υπάρχουν ακόμα μελέτες που δείχνουν αυξημένη συχνότητα ατοπίας στα βρέφη με FPIES10,14. Συμπερασματικά, έχει νόημα να γίνεται αλλεργιολογικός έλεγχος αρχικά και στην πορεία για την ανίχνευση των ασθενών υψηλού κινδύνου.

Παθοφυσιολογία Η θεωρητική υπόθεση υποστηρίζει ότι η τοπική φλεγμονή που προκύπτει μετά την απορρόφηση της πρωτεΐνης οδηγεί σε αυξημένη εντερική διαπερατότητα και μετακίνηση υγρών. Ωστόσο η βασική απορρόφηση της πρωτεΐνης παραμένει σταθερή και δεν προδιαθέτει σε FPIES37. Τα μονοπύρηνα από το περιφερικό αίμα παιδιών με FPIES διεγέρθηκαν in vitro με πρωτεΐνη γάλατος ή σόγιας και παρουσίασαν σημαντικά (p<0,01) υψηλότερους γεωμετρικούς δείκτες αύξησης από ότι σε παιδιά με αρνητικές προκλήσεις σε γάλα και σόγια38. Τα παιδιά με αλλεργία στο γάλα έχουν αντίστοιχα υψηλότερους δείκτες αύξησης σε σχέση με τους μάρτυρες και αυτό φαίνεται να ισχύει τόσο για την IgE μεσολαβούμενη αλλεργία στο γάλα όσο και για το FPIES στο γάλα. Ο TNF-a (Tumor Necrosis Factor-a) έχει επίσης μελετηθεί αρκετά γιατί in vitro διεγείρει τα μονοπύρηνα και αυξάνει την εντερική διαπερατότητα μεταβάλλοντας την ισχύ των δεσμών ανάμεσα στα επιθηλιακά κύτταρα39. Έχει προταθεί ότι ο TNF-a που εκκρίνεται από τα κυκλοφορούντα Τ-λεμφοκύτταρα, τα ειδικά για την πρωτεΐνη του γάλατος αυξάνει την εντερική διαπερατότητα και συμβάλλει στην είσοδο του αντιγόνου υποβλεννογόνια όπου γίνεται περαιτέρω διέγερση ειδικών για το αντιγόνο λεμφοκυττάρων. Σε ασθενείς με ενεργό αλλεργία από το γαστρεντερικό έχει αναφερθεί ότι μικρότερη ποσότητα πρωτεΐνης είναι απαραίτητη για τη διέγερση του TNF-a ενώ παρατηρείται και

39

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής

παρατεταμένη παραγωγή του από τα μονοπύρηνα σε σύγκριση με άτομα με εκδήλωση της αλλεργίας μόνο από το δέρμα ή σε ασθενείς που η αλλεργία τους έχει υφεθεί40. Παιδιά με αλλεργία στο γάλα μετά από θετική πρόκληση έχουν αυξημένη συγκέντρωση TNF-a στα κόπρανα. Ο Chung και συνάδελφοι βρήκε ελαττωμένη έκφραση του TGF-β (Transforming Growth Factor-β) σε βιοψίες δωδεκαδακτύλου από 28 βρέφη με FPIES αποδεδειγμένο με πρόκληση41. Ο TGF-β προστατεύει τον επιθηλιακό φραγμό του εντέρου από τη διείσδυση αντιγόνων. Η έκφραση των τύπου 1 υποδοχέων του TGF-β ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς με ατροφία λαχνών σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ατροφία (p<0,001) με αρνητική συσχέτιση ως προς τη βαρύτητα της ατροφίας (r=-0,59, p<0,001). Σε αντίθεση, η έκφραση του TNF-a ήταν αυξημένη στα επιθηλιακά και στα κύτταρα της βασικής μεμβράνης ασθενών με ατροφία λαχνών (p<0,01), υποδηλώνοντας ότι ανισορροπία TGF-β /TNF-a μπορεί να είναι σημαντική στην παθοφυσιολογία του FPIES. Στα περιστατικά FPIES δεν καταγράφεται τυπικά υψηλή IgE ενώ έχει παρατηρηθεί μια αύξηση στην ειδική για την πρωτεΐνη IgA και IgG42. Σε παιδιά με FPIES σε γάλα παρατηρήθηκαν και χαμηλότερα επίπεδα IgG4 και υψηλότερη IgA σε σχέση με τους μάρτυρες43. Ο ρόλος των IgA και IgG στη παθοφυσιολογία του FPIES χρήζει περαιτέρω μελέτης όπως και η υπόθεση της τοπικής παραγωγής ειδικής IgE στον εντερικό βλεννογόνο.

Συμπεράσματα Η εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής είναι μια σπάνια μορφή αλλεργίας με ασυνήθιστη κλινική διπλή έκφραση (χρόνια και οξεία) και χωρίς σταθερά προβλεπόμενη φυσική πορεία. Το αίτιο όχι σπάνια μπορεί να είναι μια υποαλλεργιογονική τροφή όπως το ρύζι. Ο συνδυασμός των παραπάνω με την απουσία ειδικής διαγνωστικής εξέτασης οδηγεί συχνά σε καθυστέρηση της διάγνωσης. Η ενημέρωση και ο αυξημένος δείκτης υποψίας είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την έγκαιρη διάγνωση που θα στηριχθεί κατά κύριο λόγο στο ιστορικό και την κλινική εικόνα.

Βιβλιογραφία 1. Sampson HA. Epidemiology of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 1996;7:42–50.

2. Sampson H.A.: Food allergy. J Allergy Clin Immun 2003; 111(2):S540-S547.

3. Gryboski J. Gastrointestinal milk allergy in infancy. Pediatrics1967;40:354–62.

4. Powell GK. Enterocolitis in low-birth-weight infants associated with milk and soy protein intolerance. J Pediatr 1976;88:840-4.

5. Powell GK. Milk- and soy-induced enterocolitis of infancy. J Pediatr 1978;93: 553–60.

6. Sicherer SH, Eigenmann PA, Sampson HA. Clinical features of food protein-induced entercolitis syndrome. J Pediatr1998;133:214–19.

7. Burks AW, Casteel HB, Fiedorek SC,Williams LW, Pumphrey CL. Prospective oral food challenge study of two soybean protein isolates in patients with possible milk or soy protein enterocolitis. Pediatr Allergy Immunol 1994;5:40–5.

8. Cavataio F, Carroccio A, Montalto G, Iacono G. Isolated rice intolerance: clinical and immunologic characteristics in four infants. J Pediatr 1996;128:558–60.

9. Vitoria JC, Camarero C, Sojo A, Ruiz A, Rodriguez-Soriano J. Enteropathy related to fish, rice, and chicken. Arch Dis Child 1982;57:44–8.

10. Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA, Wood RA, Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome caused by solid food proteins. Pediatrics 2003;111: 829–35.

40

11. Levy Y, Danon YL. Food protein-induced enterocolitis syndrome – not only due to cow’s milk and soy. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:325–9.

12. Monti G, Castagno E, Liguori SA, Lupica MM, Tarasco V, Viola S, et al. Food protein– induced enterocolitis syndrome by cow’s milk proteins passed through breast milk. J Allergy Clin Immun 2011 Article in press.

13. Lake AM. Food-induced eosinophilic proctocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30: 58–60.

14. Mehr S, Kakakios A, Frith K, Kemp AS. Food protein-induced enterocolitis syndrome: 16-year experience. Pediatrics 2009; 123:459–464.

15. Faber MR, Rieu P, Semmekrot BA, Van Krieken JH, Tolboom JJ, Draaisma JM. Allergic colitis presenting within the first hours of premature life. Acta Paediatr 2005; 94:1514– 1515.

16. Eggertsen SC, Pereira PK. Necrotizing enterocolitis and milk protein intolerance:causes of rectal bleeding in a term infant. J Fam Pract 1989; 28:219–223.

17. Masumoto K, Takahashi Y, Nakatsuji T, Arima T, Kukita J. Radiological findings in two patients with cow’s milk allergic enterocolitis. Asian J Surg 2004; 27:238–240.

18. Jayasooriya S, Fox AT, Murch SH. Do not laparotomize food-protein-induced enterocolitis syndrome. Pediatr Emerg Care 2007; 23:173–175.

19. Murray K, Christie D. Dietary protein intolerance in infants with transient methemoglobinemia and diarrhea. J Pediatr;122:90–2.

20. Anand RK, Appachi E. Case report of methemoglobinemia in two patients with food protein-induced enterocolitis. Clin Pediatr (Phila) 2006; 45:679–682.

21. Zapatero RL, Alonso LE, Martin FE, Martinez Molero MI. Food-protein-inducedenterocolitis syndrome caused by fish. Allergol Immunopathol (Madr) 2005;33:312–316.

22. Hojsak I, Kljaic-Turkalj M, Misak Z, Kolacek S. Rice protein-induced enterocolitis syndrome. Clin Nutr 2006; 25:533–536.

23. Gray HC, Foy TM, Becker BA, Knutsen AP. Rice-induced enterocolitis in an infant. TH1/ TH2 cellular hypersensitivity and absent IgE reactivity. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93:601–605.

24. F. Bruni, D. G. Peroni, G. L. Piacentini, G. De Luca,A. L. Boner. Fruit proteins: another cause of food protein-induced enterocolitis syndrome Allergy 2008: 63: 1640–1646.

25. Sampson HA, Anderson JA. Summary and recommendations: classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30:S87–S94.

26. Hwang JB, Lee SH, Kang YN, Kim SP, Suh SI, Kam S. Indexes of suspicion of typical cow’s milk protein-induced enterocolitis. J Korean Med Sci 2007; 22:993–997.

27. Fogg MI, Brown-Whitehorn TA, Pawlowski NA, Spergel JM. Atopy patch test for the diagnosis of food protein-induced enterocolitis syndrome. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:351–355.

28. Richards DG, Somers S, Issenman RM, Stevenson GW. Cow’s milk protein/soy protein allergy: gastrointestinal imaging. Radiology 1988; 167:721–723.

29. McIlhenny J, Sutphen JL, Block CA. Food allergy presenting as obstruction in an infant. AJR Am J Roentgenol 1988; 150:373–375.

41

Εντεροκολίτιδα από πρωτεΐνη τροφής

30. Sicherer SH. Food protein-induced enterοcolitis syndrome: case presentations and management lessons. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:149–156.

31. Hwang JB, Sohn SM, Kim AS. Prospective follow up-oral food challenge in food protein-induced enterocolitis syndrome. Arch Dis Child 2009; 94:425–428.

32. Powell GK. Food protein-induced enterocolitis of infancy: differential diagnosis and management. Comp Ther 1986; 12:28–37.

33. A health professional’s guide to food challenges. Mofidi S, Bock SA, editors. Fairfax, Virginia, USA: The Food Allergy and Anaphylaxis Network; 2004.

34. Hwang JB, Song JY, Kang YN, Kim SP, Suh SI, Kam S, et al. The significance of gastric juice analysis for a positive challenge by a standard oral challenge test in typical cow’s milk protein-induced enterocolitis. J Korean Med Sci 2008; 23:251–255.

35. Vanderhoof JA, Murray ND, Kaufman SS, Mack DR, Antonson DL, Corkins MR et al.

Intolerance to protein hydrolysate infant formulas: an underrecognized cause of gastrointestinal symptoms in infants. J Pediatr 1997; 131:741–744.

36. Kelso JM, Sampson HA. Food protein-induced enterocolitis to casein hydrolysate formulas. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:909–910.

37. Powell GK, McDonald PJ, VanSickle GJ, Goldblum RM. Absorption of food protein antigen in infants with food protein-induced enterocolitis. Dig Dis Sci 1989; 34:781–788.

38. VanSickle GJ, Powell GK, McDonald PJ, Goldblum RM. Milk and soy protein induced entercolitis: evidence for lymphocyte sensitization to specific food proteins. Gastroenterology 1985; 88:1915–1921.

39. Rodriguez P, Heyman M, Candalh C, Blaton MA, Bouchaud C. Tumour necrosis factor-alpha induces morphological and functional alterations of intestinal HT29 cl.19A cell monolayers. Cytokine 1995; 7:441–448.

40. Benlounes N, Candalh C, Matarazzo P,Dupont C, Heyman M. The time-course of milk antigen induced TNF-alpha secretion differs according to the clinical symptoms in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:863–869.

41. Chung HL, Hwang JB, Park JJ, Kim SG. Expression of transforming growth factor beta1, transforming growth factor type I and II receptors, and TNF-alpha in the mucosa of the small intestine in infants with food protein-induced enterocolitis syndrome. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:150–154.

42. McDonald PJ, Goldblum RM, VanSickle GJ, Powell GK. Food protein-induced enterocolitis: altered antibody response to ingested antigen. Pediatr Res 1984;18:751–755.

43. Shek LP, Soderstrom L, Ahlstedt S, Beyer K, Sampson HA. Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:387–391.

42

43

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα. Ανασκόπηση των βασικών δεδομένων Α. Σκαρδούτσου

Περίληψη Α. Σκαρδούτσου Β’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π και Α Κυριακού», Αθήνα

Η διαταραχή «Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα» (ΔΕΠΥ) είναι σύνθετο νόσημα, η εκδήλωση του οποίου εξαρτάται σημαντικά από γενετικούς αλλά και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Εκτός από τα θεμελιώδη συμπτώματα οι πάσχοντες συχνά παρουσιάζουν μαθησιακές δυσκολίες, εναντιωματική προκλητική διαταραχή, νοσήματα της διάθεσης και άγχος, τα οποία έχουν σοβαρές αρνητικές επιπτώσεις στην ακαδημαϊκή τους απόδοση, την εργασιακή τους απασχόληση και τη λειτουργία της οικογένειας. Τα συμπτώματα βελτιώνονται με φάρμακα τα οποία ενισχύουν την κεντρική ντοπαμινεργική και νοραδρενεργική δραστηριότητα όπως είναι τα διεγερτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να εφοδιαστεί ο κλινικός με μια βραχεία σύνοψη των σημερινών γνώσεων σχετικά με την αιτιολογία της ΔΕΠΥ, τη συνοσηρότητα, την αναπτυξιακή εξέλιξη και τις παρεμβάσεις σε παιδιά και εφήβους με αυτή τη διαταραχή. Η καλύτερη κατανόηση των δεδομένων αυτών από τους γονείς αυξάνει την πιθανότητα της συναίνεσής τους για παρέμβαση και τη συμμόρφωση τους σε αμφότερα την φαρμακολογική και την ψυχοκοινωνική παρέμβαση.

Λέξεις κλειδιά: Ελλειμματική προσοχή, υπερκινητικότητα, συνωδά συμπτώματα, μεθυλφαινιδάτη, ατομοξετίνη, παιδιά.

Attention deficit hyperactivity disorder: a review of the essential facts Aggeliki Skardoutsou

Abstract Aggeliki Skardoutsou 2nd Department of Pediatrics, University of Athens, Aglaia Kyriakou Children’s Hospital, Athens, Greece

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a complex disability: both genetic and environmental influences make a substantial contribution to the risk for the disorder. Comorbidity with learning disabilities, oppositional defiant and conduct disorders and mood and anxiety disorders is common in children and adults with this disorder and are associated with adversive academic and vocational outcomes and tremendous stress to families. Medication with dopaminergic and noradrenergic activity seems to reduce ADHD symptoms by blocking dopamine and norepinephrine reuptake.

The aim of this review is to provide clinicians with a brief synopsis of the current understanding about the etiology of ADHD, co-morbidity and associated problems, developmental course and intervention options. Parents’ understanding about the current data increases their consent to intervention, and the adherence to psychosocial and pharmacological treatment.

Key words: Attention deficit - hyperactivity disorder, co-existing problems phenidate, atomoxetine, children.

44

methyl-

Εισαγωγή Αλληλογραφία Αγγελική Σκαρδούτσου Β’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π’ και Α’ Κυριακού», Γουδή, 115 27, Αθήνα. e-mail: aggskard@uoa.gr Correspodence Aggeliki Skardoutsou 2nd Department of Pediatrics, University of Athens, “P& A Kyriakou” Children’s Hospital, Goudi, 115 27, Athens, Greece e-mail: aggskard@uoa.gr

Η διαταραχή «Ελλειμματική προσοχή-υπερκινητικότητα» (ΔΕΠΥ) ταυτοποιήθηκε στις αρχές του 21ου αιώνα σαν το πρώτο νευροψυχιατρικό νόσημα το οποίο μπορεί να διαγνωσθεί και να αντιμετωπιστεί στα παιδιά. Τον 20ο αιώνα παρά τη μακρά περίοδο σοβαρής επιστημονικής έρευνας το νόσημα αυτό κάτω από την παραπλανητική ονομασία σύνδρομο ελάχιστης εγκεφαλικής βλάβης ή δυσλειτουργίας συγκέντρωνε διαφορετικές επιστημονικές απόψεις πράγμα το οποίο πυροδότησε κλινική ανασφάλεια, επιστημονική αντιπαράθεση και ζωηρή αμφισβήτηση της ύπαρξης του σαν οντότητα από την εκπαιδευτική κοινότητα και την κοινή γνώμη. Με την είσοδο του 21ου αιώνα οι διαφορετικές απόψεις αντικαταστάθηκαν από πειστικότερα επιστημονικά δεδομένα τα οποία στηρίχθηκαν σε μελέτες της επιδημιολογίας της παθοφυσιολογίας και της θεραπευτικής. Συνοψίζονται τα νεότερα επιστημονικά δεδομένα τα οποία θα μπορούσαν να οδηγήσουν και σε καλύτερες θεραπείες για τους πάσχοντες στο μέλλον.

Επιδημιολογία και Διάγνωση H ΔΕΠΥ εκδηλώνεται στο 8-12% των παιδιών διεθνώς και χαρακτηρίζεται από ορισμένα θεμελιώδη συμπτώματα που είναι η ελλειμματική προσοχή, η υπερκινητικότητα και η παρορμητικότητα, τα οποία είναι δυσανάλογα με την αναπτυξιακή ηλικία του παιδιού. Η διάγνωση γίνεται με βάση τις πληροφορίες που προκύπτουν από την παρατήρηση της συμπεριφοράς του παιδιού και το λεπτομερές κλινικό ιστορικό για να εκτιμηθεί εάν πληρούνται ορισμένα διαγνωστικά κριτήρια (1). Αν και ορισμένες συμπεριφορές αναγνωρίζονται ευρέως σαν κριτήρια για την ΔΕΠΥ εν τούτοις ακόμη και σήμερα υπάρχουν διαφορές μεταξύ των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής (ΗΠΑ) και της Ευρώπης σχετικά με τον τρόπο εκτίμησης της βαρύτητας αυτών καθώς και τον τρόπο πού συνδυάζονται σε κατηγορίες. Στις ΗΠΑ χρησιμοποιείται το διαγνωστικό και στατιστικό εγχειρίδιο της Αμερικανικής Ψυχιατρικής ένωσης Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association (4th edition;DSM-IV) σύμφωνα με το οποίο διακρίνονται τρεις τύποι της διαταραχής ο ένας με κυρίως ελλειμματική προσοχή, ο άλλος με κυρίως υπερκινητικότητα και παρορμητικότητα, καθώς και ένας τύπος μεικτός (Πίνακας 1). Κάθε τύπος αρκεί για τη διάγνωση χωρίς τον άλλο. Δεν υπάρχουν αναμφισβήτητες αποδείξεις για την ύπαρξη αυτών των ξεχωριστών τύπων (2). Σε πολλές Ευρωπαϊκές χώρες χρησιμοποιούνται τα Ευρωπαϊκά διαγνωστικά κριτήρια για τη Διαταραχή της Υπερκινητικότητας (Hyperkinetic Disorder - HKD) όπως ορίζονται από τη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων (10η έκδοση) που θέσπισε η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας - International Classification of Diseases (10th edition; ICN -10) (3). Σύμφωνα με τα Ευρωπαϊκά κριτήρια για τη διάγνωση της ΔΕΠΥ θα πρέπει να συνυπάρχουν συμπτώματα και από τους δύο τύπους βάσει του DSM-IV έτσι ώστε το νόσημα με υπερκινητικότητα (HKD) να ανταποκρίνεται στον DSM-IV μεικτό τύπο (4). Οι τύποι με κυρίως ελλειμματική προσοχή και κυρίως υπερκινητικότητα σύμφωνα με την ΗΚD θεωρούνται καταστάσεις κάτω από τον διαγνωστικό ουδό χωρίς ειδικό κωδικό.

45

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

Πίνακας 1: Τύποι της ΔΕΠΥ κατά DSM-IV Τύπος με κυρίως ελλειμματική προσοχή (τα συμπτώματα παρατηρούνται συχνά και όχι περιστασιακά) Έξι ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα πρέπει να παρατηρούνται για τουλάχιστον 6 μήνες σε βαθμό δυσανάλογο με το αναπτυξιακό επίπεδο.

1. Συχνά δεν προσέχει τις λεπτομέρειες ή κάνει λάθη απροσεξίας στο σχολείο, τη δουλειά και άλλες δραστηριότητες 2. Συχνά έχει δυσκολίες με τη διαρκή προσοχή 3. Συχνά δεν προσέχει το άτομο που του μιλάει 4. Συχνά δεν ακολουθεί πιστά τις οδηγίες, δεν τελειώνει τη δουλειά του σχολείου, δεν καταλαβαίνει πλήρως τις οδηγίες 5. Συχνά έχει δυσκολίες με την οργάνωση σχεδίων και δραστηριοτήτων 6. Συχνά αποφεύγει ή απεχθάνεται ασχολίες που απαιτούν συνεχή νοητική προσπάθεια (στο σχολείο ή στο σπίτι) 7. Συχνά χάνει αντικείμενα χρήσιμα για την εργασία του 8. Συχνά διασπάται η προσοχή του από εξωτερικά ερεθίσματα 9. Συχνά ξεχνάει πράγματα της καθημερινής του δραστηριότητας Τύπος με κυρίως υπερκινητικότητα - παρορμητικότητα (τα συμπτώματα παρατηρούνται συχνά) Έξι ή περισσότερα από τα κάτωθι συμπτώματα διατηρούνται για περισσότερο από 6 μήνες σε βαθμό δυσανάλογο με το αναπτυξιακό επίπεδο του παιδιού. Υπερκινητικότητα 1. Συχνά παίζει με τα δάχτυλα των χεριών και ποδιών ή στριφογυρίζει στο κάθισμα 2. Συχνά σηκώνεται από την καρέκλα του στην τάξη ή και άλλους χώρους όπου πρέπει να μείνει καθιστό 3. Συχνά τρέχει και σκαρφαλώνει χωρίς λόγο 4. Συχνά δυσκολεύεται να παίξει ή να ψυχαγωγηθεί ήρεμα 5. Συχνά είναι συνέχεια σε κίνηση σαν κουρδισμένο 6. Συχνά μιλάει υπερβολικά Παρορμητικότητα 7. Συχνά απαντάει πριν ακούσει όλη την ερώτηση 8. Συχνά δεν περιμένει τη σειρά του 9. Συχνά διακόπτει τους άλλους στη συζήτηση ή το παιχνίδι Για το μεικτό τύπο το παιδί πρέπει να συγκεντρώνει 6 κριτήρια από κάθε ένα από τους ανωτέρω τύπους. Επιπρόσθετα Κλινικά Κριτήρια Σύμφωνα με το Αμερικανικό εγχειρίδιο τα συμπτώματα θα πρέπει να εκδηλωθούν μέχρι την ηλικία των 7 ετών, να παρατηρούνται σε δύο διαφορετικούς χώρους (σπίτι και σχολείο) να επιμένουν για τουλάχιστον 6 μήνες, και να προκαλούν λειτουργικό έλλειμμα δηλαδή δυσκολία στη σχολική εργασία, τις γνωσιακές λειτουργίες, τις κοινωνικές σχέσεις, την οδήγηση και την επαγγελματική απασχόληση.

46

Τα συμπτώματα δεν πρέπει να συνυπάρχουν με διάχυτη αναπτυξιακή διαταραχή, ψύχωση ή άλλο ψυχιατρικό νόσημα ή διαταραχή της προσωπικότητας. Τα διαγνωστικά κριτήρια είναι τα ίδια ανεξάρτητα από την ηλικία του παιδιού εν τούτοις για τους ενήλικες έχουν προταθεί ειδικές τροποποιήσεις ανάλογα με την ηλικία τους (33). Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το άρρεν φύλο όπως και το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα ΔΕΠΥ. Η αναλογία των αρρένων προς τα θήλεα ανέρχεται σε 3:1 στην παιδική ηλικία. Η αυξημένη συχνότητα στα άρρενα μπορεί να μην είναι πραγματική αλλά να σχετίζεται με μεγαλύτερη παραπομπή των αρρένων στο νοσοκομείο το μεγαλύτερο βαθμό διαταρακτικής συμπεριφοράς των αρρένων και/ή τη μεγαλύτερη έκθεσή τους σε περιβαλλοντικούς κινδύνους όπως είναι τα τραύματα. Η συχνότητα της ΔΕΠΥ στους ενήλικες είναι η ίδια και στα δύο φύλα (33).

Ηλικία έναρξης Με βάση το πεδίο έρευνας του DSM-ΙV τα συμπτώματα της Δ ΕΠΥ έχουν εκδηλωθεί στις περισσότερες περιπτώσεις μέχρι την ηλικία των 7 ετών (1-7).

Tα συμπτώματα στην προσχολική ηλικία είναι το άθροισμα των κομβικών συμπτωμάτων - υπερκινητικότητα, παρορμητικότητα και ελλειμματική προσοχή - σε συνδυασμό με γνωσιακά (προακαδημαικές ικανότητες, αναπτυξιακή καθυστέρηση) συμπεριφορικά (εναντιωματική συμπεριφορά δυσκολία στον αυτοέλεγχο, κινητική αδεξιότητα, συχνοί τραυματισμοί) και κοινωνικά ελλείμματα (δυσκολίες στις σχέσεις με τους φίλους, το παιχνίδι, τη συνεργασία, την προσαρμογή και την πειστικότητα) τα οποία παρατηρούνται και σε παιδιά σχολικής ηλικίας (10). Στη σχολική ηλικία τα συμπτώματα είναι η δυσκολία στην ανάπτυξη της ικανότητας και της ωριμότητας για μάθηση. Η ελλειμματική προσοχή εκδηλώνεται συχνά σαν ονειροπόληση ή δυσκολία να εστιαστεί η προσπάθεια σε συγκεκριμένο στόχο για μεγάλο χρονικό διάστημα. Όταν συνυπάρχουν μαθησιακά προβλήματα οδηγούν σε σχολική αποτυχία, απόρριψη από τους συμμαθητές και χαμηλή αυτοεκτίμηση.

Νευροβιολογία Τα συμπτώματα της ΔΕΠΥ θεωρούνται αποτέλεσμα δυσλειτουργίας στη συναπτική νευροδαβίβαση της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Αυτό συμπεραίνεται από μελέτες σε ζώα αλλά και τη δράση των διεγερτικών φαρμάκων τα οποία αυξάνουν τη νευρομετάδοση αυτών των νευροδιαβιβαστών στις συνάψεις (11). Η ντοπαμίνη είναι άφθονη στο μετωπο-υποφλοιώδες σύστημα το οποίο περιλαμβάνει την προμετωπιαία περιοχή του μετωπιαίου λοβού και τα βασικά γάγγλια και αποτελεί την έδρα της εκτελεστικής εξουσίας (έλεγχος-εντολή) (12). Πληροφορίες από το εξωτερικό περιβάλλον αλλά και την εκτίμηση της συναισθηματικής κατάστασης των άλλων αφού έχουν προεπεξεργαστεί σε άλλα δίκτυα συγκλίνουν σε αυτή την περιοχή όπου συνδέονται με μνήμες από ανάλογες εμπειρίες του παρελθόντος. Με βάση τις χρήσιμες πληροφορίες σχεδιάζονται στόχοι και επεξεργάζονται στρατηγικές ώστε να εξυπηρετήσουν αυτούς τους στόχους και ρυθμίζεται η κοινωνική συμπεριφορά ανάλογα με την περίσταση. Η ντοπαμίνη θεωρείται θεμελιώδης για τη ρύθμιση της μάθησης, τη διατήρηση συμπεριφορών που έχουν αποκτηθεί μετά από εκπαίδευση και την κινητική δραστηριότητα η οποία καθοδηγείται από εξωτερικά ερεθίσματα και στρέφεται σε κάποιο στόχο. Επίσης παίζει ρόλο στην προσωρινή μνήμη που είναι η ικανότητα να θυμάται κανείς κάτι για μικρό χρονικό διάστημα, την ευχέρεια του λόγου και το συναίσθημα τα οποία είναι απαραίτητα για την επιβίωση (12). Η νορεπινεφρίνη είναι ο νευροδιαβιβαστής πού ανιχνεύει τα καινούργια και σημαντικά ερεθίσματα και διατηρεί τον οργανισμό σε κατάσταση ετοιμότητας ώστε να επεξεργαστεί τα ερεθίσματα αυτά. Το σύστημα αυτό δυσλειτουργεί σε παιδιά με ΔΕΠΥ

47

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

τα οποία έχουν δυσκολία στη ρύθμιση του επιπέδου της δικής τους εγρήγορσης και της αντίληψης των σημαντικών ερεθισμάτων (7). Νευροψυχολογικές μελέτες σε πολλές περιπτώσεις ενηλίκων και παιδιών με ΔΕΠΥ έχουν διαπιστώσει ελλείμματα της εκτελεστικής λειτουργίας κυρίως της αναστολής της άμεσης ικανοποίησης χάριν ενός μελλοντικού κέρδους, της αναστολής των εξωτερικών παρεμβάσεων (άσχετης πληροφορίας) τη μετακίνηση της προσοχής σε άλλο θέμα και επαναφορά της, το σχεδιασμό, την προσωρινή μνήμη και τη διαρκή προσοχή. Ακόμη, διαταραχές και σε πιο βασικά στάδια επεξεργασίας των πληροφοριών (13-14). Δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει ένα θεμελιώδες έλλειμμα το οποίο θα μπορούσε να εξηγήσει αμφότερα δηλαδή τα συμπτώματα της ΔΕΠΥ και τα νευροψυχολογικά ελλείμματα. Υποψήφια θεμελιώδη ελλείμματα θεωρήθηκαν η αδυναμία αναστολής της άσχετης πληροφορίας, τα συστήματα πού κανονίζουν την ανταμοιβή και το κόστος, η εγρήγορση, και η ενεργός προσπάθεια (15-17). Έχει επίσης διατυπωθεί και η άποψη ότι αντί για μεμονωμένα ελλείμματα σε διάφορες λειτουργίες να υπάρχει ένα κεντρικό έλλειμμα στην εγρήγορση και την συνεχή προσπάθεια το οποίο δεν ελέγχει τη συγκεκριμένη στιγμή διάφορες γνωσιακές λειτουργίες (15-16). Επειδή καμία από τις θεωρίες αυτές δεν μπορεί να εξηγήσει όλα τα χαρακτηριστικά της ΔΕΠΥ και τα νευροψυχολογικά ελλείμματα τα συμπτώματα της νόσου μπορεί να είναι ετερογενή και πιθανόν αυτή η ετερογένεια να αντανακλά την αιτιολογική ετερογένεια. Την υπόθεση σχετικά με τη δυσλειτουργία των μετωπο-υποφλοιωδών δικτύων ενισχύουν ορισμένες νευροαπεικονιστικές μελέτες του εγκεφάλου πασχόντων με τη μέθοδο της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) οι οποίες έχουν δείξει μείωση του όγκου σε αυτές τις περιοχές (17). Εν τούτοις άλλες μελέτες είναι ενδεικτικές ότι τα μετωπουποφλοιώδη δίκτυα δεν αποτελούν επαρκή εξήγηση της παθοφυσιολογίας του νοσήματος. Σε μία από αυτές περιγράφεται μικρότερος συνολικός όγκος ολοκλήρου του εγκεφάλου, σε μία άλλη διάσπαρτες ανωμαλίες στο φλοιό (18) ενώ σε άλλες έχουν ενοχοποιηθεί άλλες δομές όπως η παρεγκεφαλίδα και το μεσολόβιο (19). Μελέτες με τη μέθοδο της λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου σε πάσχοντες και μάρτυρες κατά τη διάρκεια δοκιμασιών προσοχής και αναστολής έδειξαν μικρότερη και πιο διάχυτη ενεργοποίηση της προμετωπιαίας περιοχής σε πάσχοντες και μείωση της ενεργοποίησης στα βασικά γάγγλια χωρίς να υπάρχει ακριβής εντόπιση της εστίας της δυσλειτουργίας (20). Οι μελέτες αυτές συνηγορούν ότι τα δίκτυα τα οποία συνδέουν τον προμετωπιαίο φλοιό, με το ραβδωτό σώμα και την παρεγκεφαλίδα δυσλειτουργούν σε παιδιά με ΔΕΠΥ με αποτέλεσμα να μην ασκείται η φυσιολογική καταστολή εκ μέρους του φλοιού στις υποφλοιώδεις δομές μέσω των ντοπαμινικών και αδρενεργικών δικτύων. Η παρεγκεφαλίδα συμμετέχει στις γνωσιακές λειτουργίες μέσω παρεγκεφαλιδοφλοιώδους δικτύου το οποίο περιλαμβάνει επίσης το στέλεχος και τους θαλάμους.

Αίτια της ΔΕΠΥ Α) Γενετικά H ακριβής αιτιολογία της ΔΕΠΥ είναι άγνωστη εν τούτοις σε πολλές περιπτώσεις η νόσος είναι οικογενής και γι’ αυτό ενοχοποιούνται γενετικοί παράγοντες. Περίπου το 25% των παιδιών με ΔΕΠΥ έχουν ένα γονέα ο οποίος πληροί τα επίσημα διαγνωστικά κριτήρια και το 50% των πασχόντων έχουν πιθανότητα να αποκτήσουν ένα παιδί με την ίδια διαταραχή (21). Μελέτες πασχόντων με τη μέθοδο της γενετικής σύνδεσης διαπίστωσαν ότι είναι απίθανο να ενέχονται στην παθογένεια γόνοι μεγάλης βιολογικής επίδρασης. Αντίθετα με τη μέθοδο της μοριακής γενετικής διαπιστώθηκαν σε πάσχοντες διάφορες παραλλαγές σε γόνους μικρής επίδρασης στη βιολογική περιοχή της ντοπαμίνης. Η σημαντικότερη παραλλαγή αφορά τον γόνο του υποδοχέα 4 της ντοπαμίνης με επανάληψη αλληλουχίας στο εξώνιο ΙΙΙ 7 (DRD4-7) η οποία κωδικοποιεί ένα υποδοχέα ο οποίος in vitro δεν

48

παρουσιάζει ευαισθησία στη ντοπαμίνη (22). Άλλη παραλλαγή αφορά το γόνο του υποδοχέα της ντοπαμίνης 5 (DRD5) (επανάληψη μιας αλληλουχίας κοντά στο σημείο μεταγραφής (DRD5 148bp αλλήλιο) (23) στο γόνο του μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT10 επανάληψη στην 3’ αμετάφραστη περιοχή του γόνου) (24). Συσχετίσεις έχουν επίσης διαπιστωθεί μεταξύ της ΔΕΠΥ και παραλλαγών στους γόνους του υποδοχέα της ντοπαμίνης 1 (DRD1), της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT (1B), το γόνο της β υδροξυλάσης της ντοπαμίνης η οποία είναι το υπεύθυνο ένζυμο μετατροπής της ντοπαμίνης σε νορεπινεφρίνη (πολυμορφισμός Taq 1) και του γόνου των συναπτοσωμάτων ο οποίος ρυθμίζει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών (SNAP-25) (22). Κάθε ένα από αυτά τα αλλήλια κινδύνου αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο για τη ΔΕΠΥ μόνον ελάχιστα, πράγμα που συνηγορεί ότι σε πολλές περιπτώσεις η ΔΕΠΥ είναι σύνθετο νόσημα το οποίο επηρεάζεται από την αλληλεπίδραση πολλών αιτιολογικών παραγόντων κάθε ένας από τους οποίους ασκεί μικρή επίδραση. Μερικοί από τους γόνους αυτούς μπορεί να έχουν πλειοτροπική δράση (16). Έχει προταθεί ότι η ΔΕΠΥ και η δυσλεξία όπως και ο αυτισμός μοιράζονται παράγοντες γενετικής ευαισθησίας (25). Β) Περιβαλλοντικά Υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ των συμπτωμάτων της ΔΕΠΥ και ποικιλίας περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η προγεννητική και περιγεννητική υποξία, μαιευτικές επιπλοκές, το χαμηλό βάρος στη γέννηση, η προγενννητική έκθεση σε βενζοδιαζεπίνες, η αλοκοόλη, η νικοτίνη, το τραύμα του εγκεφάλου και διάφορα νευρολογικά νοσήματα (26,27,28). Η σοβαρή πρώιμη συναισθηματική αποστέρηση, ο ιδρυματισμός, η έκθεση σε τοξικά επίπεδα μολύβδου θεωρούνται ότι έχουν επίσης αιτιολογική σημασία. Τα πλείστα όμως από τα πάσχοντα παιδιά δεν έχουν εκτεθεί σε μόλυβδο και πολλά παιδιά με σημαντική έκθεση σε μόλυβδο δεν παρουσιάζουν τη διαταραχή (29). Στη δεκαετία του 70 είχε επίσης ενοχοποιηθεί η ιδιοσυγκρασική ευαισθησία σε ορισμένες τροφές όπως η γλυκόζη, τα φωσφορικά, η γαλακτόζη, τα συντηρητικά τροφίμων και χρωστικές και είχαν προταθεί δίαιτες αποκλεισμού των ουσιών αυτών. Συστηματικότερες όμως μελέτες έδειξαν ότι η υπόθεση αυτή δεν ευσταθεί (30). Η καλή ποιότητα των σχέσεων μέσα στην οικογένεια και το σχολείο θεωρούνται προστατευτικοί παράγοντες. Η αλληλεπίδραση μεταξύ γόνων και περιβάλλοντος είναι πιθανή (πχ η παραλλαγή στο DAT-10 αλλήλιο πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο για ΔΕΠΥ σε μητέρες πού καπνίζουν (χωρίς αυτό να έχει μελετηθεί συστηματικά) (7). Συμπερασματικά υπάρχει ετερογένεια σε διάφορα επίπεδα, φαινοτυπικό νευροψυχολογικό, ψυχοφυσιολογικό και γενετικό. Πιθανόν να υπάρχουν διάφοροι δρόμοι πού οδηγούν από τους αιτιολογικούς παράγοντες στα συμπτώματα της συμπεριφοράς. Η ετερογένεια αυτή δείχνει ότι η ΔΕΠΥ είναι σύνθετο πολυπαραγοντικό νόσημα προκαλούμενο από την σύγκλιση πολλών διαφορετικών παραγόντων κινδύνου (γενετικοί, βιολογικοί, ψυχοκοινωνικοί) οι οποίοι είναι αθροιζόμενοι και ανταλλάξιμοι. Κάθε παράγοντας προκαλεί μικρή επίδραση στην αυξημένη ευαισθησία για το νόσημα. Αν οι αθροιζόμενοι παράγοντες υπερβούν κάποιον ουδό ευαισθησίας εκδηλώνονται τα συμπτώματα. Σύμφωνα με αυτό το υπόδειγμα ένας μοναδικός παράγοντας δεν επαρκεί για να αρχίσει το νόσημα αλλά μόνον ο συνολικός αριθμός είναι σημαντικός (22).

Συνυπάρχουσες Διαταραχές (Συνοσηρότητα) Το 80% των πασχόντων παρουσιάζουν ένα και το 51% δύο ή περισσότερες συνυπάρχουσες διαταραχές (1). Η συχνότερη είναι οι μαθησιακές δυσκολίες (56%), η εναντιωματική προκλητική διαταραχή (43%) ιδιαίτερα σε συνδυασμό με την υπερκινητικότητα, προβλήματα με τη συνέργια (κινητική αδεξιότητα στο γράψιμο ή στα παιχνίδια με μπάλες). Επίσης, διαταραχές του συναισθήματος όπως άγχος και κατάθλιψη (18%) καθώς και τικ ή σύνδρομο Tourette (8%) (31). Επιπλέον, ιδεοψυχαναγκαστική

49

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

διαταραχή (2%) και διπολική διαταραχή η οποία εκδηλώνεται σαν μανία με αίσθημα μεγαλείου και αλαζονεία (1%) όπως και προβλήματα ύπνου τα οποία σχετίζονται με τη συμπεριφορά (14%). Αυτά είναι η δυσκολία να αποφασίσουν να κοιμηθούν, η αυξομείωση της διάρκειας του ύπνου, η κόπωση στην αφύπνιση και συχνά η υπνοβασία (1-31).

Συμπτώματα σε εφήβους και ενήλικες Με την πάροδο του χρόνου τα συμπτώματα της ΔΕΠΥ βελτιώνονται, αρχικά η υπερκινητικότητα και η παρορμητικότητα και αργότερα η διαταραχή της προσοχής, όμως στο 40% περίπου των πασχόντων διατηρούνται και στη ζωή του εφήβου όπως και τα λειτουργικά ελλείμματα, τα οποία είναι προβλήματα στην εκτελεστική λειτουργία (32). Η τελευταία είναι σύνθετη διαδικασία η οποία ρυθμίζει τον αυτοέλεγχο, την αυτάρκεια, την υπευθυνότητα, την οργάνωση, το σχεδιασμό του μέλλοντος τα οποία μπορεί να είναι πιο σημαντικά από το πρόβλημα της προσοχής. Πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες εκτιμούν τη συχνότητα της ΔΕΠΥ σε ενήλικες γύρω στο 3-5% και πιστοποιούν ότι τα κλινικά, δημογραφικά, ψυχοκοινωνικά, ψυχιατρικά και γνωσιακά χαρακτηριστικά αντιστοιχούν απόλυτα με εκείνα των παιδιών με ΔΕΠΥ και έχουν την ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα (33). Παρόμοια είναι επίσης η συχνότητα του άγχους και των διαταραχών της διάθεσης με ελαφρά υπεροχή των θηλέων.

Στο σχολείο και την εργασία Σε μία μελέτη πασχόντων εφήβων από τις ΗΠΑ διαπιστώθηκε ότι είχαν τριπλάσια πιθανότητα να χάσουν χρονιά και οκταπλάσια να αποβληθούν από το σχολείο (35). Σαν ενήλικες αποδίδουν χαμηλότερα από τις πραγματικές τους δυνατότητες για μεγάλο μέρος της ζωής τους. Ακόμη και όταν έχουν υψηλή νοημοσύνη και ανώτερη εκπαίδευση συναντούν δυσκολίες στη σταδιοδρομία τους επειδή οι ακαδημαϊκές απαιτήσεις περιορίζονται από τη μειωμένη δυνατότητα να αντιρροπήσουν τις δυσκολίες που προβάλλει η ΔΕΠΥ (34). Μερικοί ενήλικες πού ακολουθούν επαγγέλματα τα οποία δεν απαιτούν καθιστική εργασία και προσοχή στη λεπτομέρεια μπορεί να έχουν επιτυχία στην εργασία τους. Άλλοι διατηρούν περισσότερες από μια εργασίες ώστε να εκπληρώσουν την ανάγκη τους για συνεχή κίνηση και δραστηριότητα (34, 36).

Στο σπίτι Η συνεχής δραστηριότητα των εφήβων μπορεί να προκαλέσει ένταση στην οικογένεια και η δυσκολία τους να διατηρήσουν τις καθημερινές στερεότυπες διαδικασίες καθώς και τις οδηγίες για τις θεραπείες τους φέρνει σύγχυση και αμηχανία στο περιβάλλον (33). Η τεταμένη σχέση με τους γονείς προκαλεί ασταθείς σχέσεις με σημαντικά άτομα του περιβάλλοντός τους και μειωμένη αντίληψη για τη συναισθηματική στήριξη που τους προσφέρουν οι άλλοι (34). Η δυσκολία τους με την προσοχή και η τάση τους να διακόπτουν επηρεάζουν τους ενήλικες να δώσουν λύσεις στα προβλήματα τους όταν προκύψουν. Οι δυσκολίες στις κοινωνικές σχέσεις συχνά δεν ανταποκρίνονται στη ψυχοκοινωνική και φαρμακευτική θεραπεία.

Στην κοινότητα Σε εφήβους με ΔΕΠΥ είναι συχνή η συνεχής αναζήτηση νέων ερεθισμάτων που τους φέρνει σε αντιπαράθεση με το περιβάλλον καθώς και η αντικοινωνική συμπεριφορά. Σε ενήλικες προδιαθέτει σε σοβαρά αδικήματα, εγκληματικότητα και φυλάκιση, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν προβλήματα συμπεριφοράς (37). Ενήλικες με ΔΕΠΥ έχουν την

50

αίσθηση ότι δεν ταιριάζουν με τους συνομηλίκους τους και δεν τους είναι συμπαθείς και αυτό αυξάνει την αντικοινωνική συμπεριφορά.

Οδήγηση Η οδήγηση είναι σύνθετη λειτουργία όπου εκτός από την προσοχή, απαιτεί τη γρήγορη αντίδραση, την αντίληψη του χώρου και τον οπτικό-κινητικό συντονισμό. Έφηβοι με ΔΕΠΥ συχνά έχουν ριψοκίνδυνη συμπεριφορά που τους βάζει σε κίνδυνο κατά την οδήγηση. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι έφηβοι και οι νεαροί ενήλικες με ΔΕΠΥ βιώνουν περισσότερα και πιο βίαια οδικά ατυχήματα, υφίστανται μεγαλύτερες βλάβες στα οχήματα τους και έχουν την τάση να υπερεκτιμούν τις ικανότητές τους ως προς την οδήγηση σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους (38). Η χρήση της μεθυλφαινιδάτης ελαττώνει τη συχνότητα των ατυχημάτων σε άτομα με ΔΕΠΥ.

Κατάχρηση ουσιών πού εθίζονται Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ΔΕΠΥ και κατάχρησης ουσιών που εθίζονται χωρίς να είναι σαφές εάν οι δύο καταστάσεις σχετίζονται αιτιολογικά. Σε μη τυχαιοποιημένες μελέτες περίπου το ένα τρίτο των εφήβων χρηστών είχαν συμπτώματα τα οποία πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια για τη ΔΕΠΥ (39). Το ίδιο ισχύει και για ενήλικες με ΔΕΠΥ στους οποίους η συχνότητα του αλκοολισμού και της εξάρτησης από ουσίες είναι διπλάσια από τους ενήλικες μάρτυρες ιδιαίτερα εάν συνυπάρχουν διαταραχές της συμπεριφοράς ή διπολική διαταραχή. Το κάπνισμα σε εφήβους αυξάνει την πιθανότητα μελλοντικής κατάχρησης ουσιών (40). Οι κίνδυνοι αυτοί εμφανίζονται μειωμένοι στα άτομα που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά και επομένως δεν συνδέονται με τη θεραπεία.

Θεραπεία Επειδή η ΔΕΠΥ είναι χρόνιο νόσημα που αφορά πολλές σφαίρες λειτουργίας, η αντιμετώπιση της έχει μακροπρόθεσμο στόχο, τροποποιούμενο με ευελιξία στις μεταβαλλόμενες ανάγκες. Συνεπώς η θεραπεία μπορεί να είναι συνδυασμένη και να εξατομικεύεται. Οι καθιερωμένες θεραπείες είναι η τροποποίηση της συμπεριφοράς και τα συμπαθητικομιμητικά φάρμακα (τα διεγερτικά και η ατομοξετίνη). Σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται επίσης η ενισχυτική διδασκαλία και η ατομική ψυχοθεραπεία.

Θεραπεία της συμπεριφοράς Η τροποποίηση της συμπεριφοράς βασίζεται στη θεωρία της κοινωνικής εκπαίδευσης δηλαδή της σταθεροποίησης συμπεριφορών οι οποίες ενισχύονται και εξάλειψης εκείνων πού δεν ενισχύονται και κατά κάποιο τρόπο τιμωρούνται. Χρησιμοποιείται η παρατήρηση υποδειγμάτων συμπεριφορών, στάσεων και συναισθηματικών αντιδράσεων. Οι τεχνικές αυτές διδάσκονται από ειδικούς στους γονείς για να εφαρμοστούν στο σπίτι αλλά και το δάσκαλο στο σχολείο. Όταν οι προφορικές οδηγίες δεν λαμβάνονται υπ’ όψιν χρησιμοποιούνται πίνακες με γραπτές οδηγίες ή και εικόνες και η συμπεριφορά στόχος επιβραβεύεται με μικρά δώρα πχ αυτοκόλλητα. Σε μεγαλύτερα παιδιά εξαργυρώνεται με μεγαλύτερα δώρα όπως κουπόνια πού θα εξαργυρωθούν σε χρήματα ή αντίθετα στέρηση και ακύρωση προνομίων. Για τη διάσπαση της προσοχής χρησιμοποιούνται στρατηγικές πού απλοποιούν, βραχύνουν και υπογραμμίζουν τα καθήκοντα. Σχηματίζεται πρόγραμμα με τις ημερήσιες υποχρεώσεις, όπως και πράγματα πού πρέπει να μην ξεχάσει να φέρει από το σχολείο του πχ μολύβια, κασετίνες. Ωφέλιμες είναι και οι μέθοδοι ενίσχυσης των γνωσιακών λειτουργιών όταν υπάρχουν μαθησιακές δυσκολίες.

51

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

Οι γονείς πρέπει να διατηρούν θετικές και σταθερές σχέσεις με τα παιδιά τους, να μάθουν τη φυσιολογική συμπεριφορά της συγκεκριμένης ηλικίας, να διακόπτουν τις παρατεταμένες και άσκοπες συζητήσεις και τις διαρκείς εντολές και να εφαρμόζουν τις συνέπειες. Να δίνουν προσοχή στις απόψεις του παιδιού τους και να το βοηθούν να βελτιώσει τη συμπεριφορά του μέσω αυτοελέγχου και όχι τιμωρίας. Να επαινούν τη θετική συμπεριφορά και να αγνοούν σκόπιμα και σταδιακά την αρνητική και να τιμωρούν την απαράδεκτη. Οι ίδιες αρχές εφαρμόζονται και από το δάσκαλο ο οποίος βρίσκεται σε συνεργασία με τους γονείς με γραπτές ημερήσιες αναφορές ώστε να συντονίζεται η συμπεριφορά στο σχολείο με εκείνη στο σπίτι. Τα μέτρα αυτά για είναι αποτελεσματικά πρέπει να διατηρηθούν για αρκετό διάστημα. Για τα παιδιά προσχολικής ηλικίας ή με ήπια συμπτώματα ΔΕΠΥ η θεραπεία της συμπεριφοράς μπορεί να είναι επαρκής. Εν τούτοις μετά τη διάγνωση χρειάζεται παρακολούθηση μήπως χρειαστεί συμπληρωματική θεραπεία με φάρμακα καθώς αυξάνονται οι ακαδημαϊκές απαιτήσεις.

Φαρμακευτική θεραπεία Τα διεγερτικά φάρμακα του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως είναι η μεθυλφαινιδάτη και οι αμφεταμίνες εμποδίζουν την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (42). Αν και έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα η μεθυλφαινιδάτη έχει μελετηθεί περισσότερο και γι’ αυτό συνταγογραφείται συχνότερα. Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αποδείξει σταθερά την αποτελεσματικότητα των διεγερτικών στα κομβικά συμπτώματα υπερκινητικότητα, παρορμητικότητα και ελλειμματική προσοχή, αλλά και τη συμπεριφορά στο σχολείο, την ακαδημαϊκή απόδοση και την αυτοπεποίθηση στο 75 % των παιδιών και των εφήβων με ΔΕΠΥ (42,43,44). Εν τούτοις διατήρηση του αποτελέσματος πέραν των 2-3 ετών στα κομβικά συμπτώματα και την ακαδημαϊκή απόδοση δεν έχει αποδειχθεί (42-43) και είναι πιθανό το αποτέλεσμα να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου λόγω της φυσικής μείωσης της έντασης των συμπτωμάτων με την πάροδο της ηλικίας (48). Η μεθυλφαινιδάτη ταχείας αποδέσμευσης απορροφάται ταχέως, συνδέεται λίγο με τα λευκώματα του αίματος και έχει ταχύ εξωκυττάριο μεταβολισμό. Η δράση της στη συμπεριφορά αρχίζει μέσα σε 30 λεπτά και διατηρείται για 3-4 ώρες γι’ αυτό χρειάζονται 2-3 δόσεις για να διατηρηθεί το αποτέλεσμα της κατά τη διάρκεια της ημέρας (42,43,44). Η δράση της στην προσοχή μπορεί να εκδηλωθεί και μετά 1.5 ώρα. Το εύρος της αποτελεσματικής δόσης της μεθυλφαινιδάτης είναι μικρό και δεν μπορεί να υπολογιστεί με βάση την ηλικία το βάρος, το βαθμό της υπερκινητικότητας ή το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα. Είναι σημαντικό η αγωγή να αρχίζει με μία μικρή δόση πχ 2.5 mg πού αυξάνεται ανά εβδομάδα έως ότου επιτευχθεί το εξατομικευμένο επιθυμητό αποτέλεσμα. Συνήθως χορηγούνται δύο δόσεις αλλά μπορεί να χρειαστεί και μία τρίτη το απόγευμα για τη σχολική εργασία. Η αποτελεσματικότητα της συγκεκριμένης δόσης είναι διαφορετική για τους διάφορους τύπους συμπεριφοράς. Για παράδειγμα η ακαδημαϊκή απόδοση μπορεί να βελτιωθεί με μικρότερη δόση, ενώ μεγαλύτερη δόση χρειάζεται για τη βελτίωση της υπερκινητικότητας και της προσοχής. Στη μεθυλφαινιδάτη παρατεταμένης αποδέσμευσης η απόδοση του φαρμάκου στο αίμα είναι κατά το 22% άμεση και κατά 78% προοδευτική μέσω μηχανισμού οσμωτικής διαπίδυσης ώστε με μόνο μία πρωινή δόση να διατηρείται ένα αυξανόμενο επίπεδο μεθυλφαινιδάτης για περίπου12 ώρες (43). Η δόση έναρξης είναι τα 18mg το πρωί η οποία είναι το ίδιο αποτελεσματική όσο και τα 5 mg μεθυλφαινιδάτης ταχείας αποδέσμευσης που δίδoνται 3 φορές την ημέρα. H μέγιστη δόση μπορεί να φθάσει τα 54 mg για τα παιδιά και τα 72 mg για τους εφήβους με εβδομαδιαία αναπροσαρμογή. Η κάψουλα δεν πρέπει να μασηθεί. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των διεγερτικών είναι πονοκέφαλος, αϋπνία, πόνος στην κοιλιά, μείωση της όρεξης (με ή χωρίς απώλεια βάρους), αϋπνία (αρχικά) ελαφρά αύξηση των σφύξεων και της αρτηριακής πίεσης. Συνήθως υποχωρούν

52

Πίνακας 1: Φαρμακευτική αγωγή για την ΔΕΠΥ. ΦΑΡΜΑΚΑ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΑ Μεθυλφαινιδάτη ταχείας αποδέσμευσης (Ritalin) Μεθυλφαινιδάτη παρατεταμένης αποδέσμευσης (Concerta) Αμφεταμίνες (Dexedrine)

AΡXIKH ΔΟΣΗ

ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΔΟΣΗ

χιλιοστά του γραμμαρίου

ΔΟΣΕΙΣ ΗΜΕΡΑΣ

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ

ώρες

2,5 - 5

15 - 40

2-3

4

18

18 - 36

1-2

10-12

2.5-5

10-20

2-3

4-6

ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗΣ Ατομοξετίνη (Strattera)

0.5mg/kg/ημέρα για 7 ημέρες

1.2 -1.4/mg/kg τις επόμενες 3 εβδομάδες

24

Α2- ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Κλονιδίνη (Catapres)

0.025-0,05 mg/day

2-3

με την πάροδο του χρόνου ή την τροποποίηση της δόσης. Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις εφήβων με σοβαρές καρδιοαγγειακές επιπλοκές και αιφνίδιος θάνατος χωρίς να είναι διαπιστωμένη αιτιολογική συσχέτιση. Η αποτελεσματικότητα των διεγερτικών στις εκδηλώσεις συν-νοσηρότητας όπως το άγχος και η διπολική διαταραχή είναι αμφίβολη. Νέες μορφές διεγερτικών βρίσκονται υπό μελέτη προκειμένου να εξυπηρετηθούν οι διαφορετικές ανάγκες κάθε ατόμου. Αυτές είναι η μεθυλφαινιδάτη πού απορροφάται διαδερμικά (12-15 ώρες) και η λισδεξαμφεταμίνη μία πρόδρομη μορφή δεξτροαμφεταμίνης η οποία δεν προκαλεί εθισμό (43-44). Δεν έχει εγκριθεί η κυκλοφορία τους στη χώρα μας.

Tα διεγερτικά μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση τικ σε άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό για τικ χωρίς να φαίνεται ότι τα προκαλούν. Τα τικ βελτιώνονται όταν το φάρμακο διακόπτεται (45). Αν και τα πρόσφατα δεδομένα είναι καθησυχαστικά χρειάζονται περισσότερες πληροφορίες επί του θέματος σε μεγαλύτερες σειρές παιδιών που να επιβεβαιώνουν ότι τα διεγερτικά μπορεί να χορηγούνται ασφαλώς για πολλά χρόνια σε πάσχοντες με κίνδυνο για τικ. Επειδή τα διεγερτικά είναι ουσίες με δυνατότητα εξάρτησης εκφράστηκαν αμφιβολίες για τυχόν επιρρέπεια σε εξάρτηση όταν χρησιμοποιηθούν για πολλά χρόνια. Το ερώτημα αυτό μπορεί να απαντηθεί μόνο με μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών. Μία μετά-ανάλυση τέτοιων μελετών έδειξε ότι η φαρμακοθεραπεία με μεθυλφαινιδάτη όχι μόνον δεν προδιέθεσε σε χρήση ουσιών αλλά είχε προστατευτική δράση εφόσον ο κίνδυνος για χρήση ουσιών σε εφήβους μειώθηκε κατά 50% (46). Μια αμφισβητούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της μεθυλφαινιδάτης είναι η επιβράδυνση της αύξησης του ύψους κατά τα δύο πρώτα χρόνια της θεραπείας αν και δεν είναι σαφές εάν επηρεάζεται το αναμενόμενο τελικό ύψος όταν η θεραπεία διακοπεί στην εφηβεία (47-48). Ο γιατρός πρέπει εν τούτοις να παρακολουθεί το ρυθμό της αύξησης του

53

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

ύψους σε παιδιά πού παίρνουν διεγερτικά φάρμακα. Η διάρκεια της θεραπείας ποικίλλει. Σε ελαφρές περιπτώσεις η ανάγκη για θεραπεία μειώνεται με την πάροδο 2-3 χρόνων λόγω της φυσικής βελτίωσης των συμπτωμάτων, σε σοβαρές όμως περιπτώσεις μπορεί να συνεχιστεί και κατά την εφηβεία. Η ατομοξετίνη είναι προπυλαμίνη και ανήκει στα αντικαταθλιπτικά. Είναι εκλεκτικός αναστολέας τού μεταφορέα της νορεπινεφρίνης. Από κλινικές μελέτες φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική και ασφαλής σε παιδιά ηλικίας 6-12 ετών (49-50). Η αποτελεσματικότητα της είναι λίγο χαμηλότερη σε σύγκριση με τα διεγερτικά παρατεταμένης αποδέσμευσης αλλά ίσως όμοια σε σύγκριση με τα διεγερτικά ταχείας αποδέσμευσης (50). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι καταστολή, ναυτία, εμετοί, μείωση της όρεξης, απώλεια βάρους και αύξηση των σφύξεων τα οποία είναι συνήθως παροδικά. Επίσης ελαφρά ευερεθιστότητα και επιθετικότητα ιδιαίτερα σε άτομα με προβλήματα συμπεριφοράς και διάθεσης. Δεν προκαλεί εθισμό. Έχουν αναφερθεί χωρίς να έχει διαπιστωθεί ηπατοτοξικότητα και αυτοκτονικός ιδεασμός. Θεωρείται ότι δεν προκαλεί μείωση του ύψους και δεν συνδέεται με τικ. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε άτομα με ΔΕΠΥ και σύνδρομο Tourette. Καλό είναι εν τούτοις κατά τη διάρκεια της χορήγησης της να εκτιμάται το ύψος, το βάρος, οι σφύξεις και η αρτηριακή πίεση. Πλεονέκτημα του φαρμάκου εκτός από τη δράση του για όλη την ημέρα με μία πρωινή δόση είναι και η θετική του επίδραση στο άγχος και τη βελτίωση του ύπνου. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε εναλλακτικά σε παιδιά τα οποία δεν ανέχονται η δεν ανταποκρίνονται στα διεγερτικά, όμως τελευταία έχει δοκιμασθεί επιτυχώς σε πολλά άτομα κυρίως εφήβους και ενήλικες σαν πρώτο φάρμακο εφόσον έχει διαπιστωθεί επιλεκτική ανταπόκριση στη μεθυλφαινιδάτη και την ατομοξετίνη. Μπορεί να χορηγηθούν και σε συνδυασμό. Τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα τρικυκλικά και βουπροπιόνη είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα διεγερτικά και μπορεί να είναι χρήσιμα όταν συνυπάρχουν άγχος η κατάθλιψη (44). Τα τρικυκλικά δεσμεύουν τον μεταφορέα της νορεπινεφρίνης. Συγκερασμός των συγχρόνων απόψεων. Για τα παιδιά σχολικής ηλικίας με σοβαρά συμπτώματα ΔΕΠΥ (συνήθως ο μεικτός τύπος) σαν αρχική θεραπεία για τα κομβικά συμπτώματα προτιμάται η φαρμακευτική αγωγή με διεγερτικά τα οποία κατά γενική διαπίστωση υπερέχουν της τροποποίησης της συμπεριφοράς ιδιαίτερα όταν υπάρχει μεγάλη υπερκινητικότητα (4-48-51-53). Επειδή το έλλειμμα στις κοινωνικές δεξιότητες μπορεί να μην αντιμετωπίζεται με τα φάρμακα πολλά παιδιά αυτής της ομάδας χρειάζονται παρέμβαση με ειδική μέθοδο εκπαίδευσης στις κοινωνικές δεξιότητες στο σπίτι και το σχολείο. Η παρέμβαση αυτή μπορεί να βοηθήσει τις σχέσεις μέσα στην οικογένεια αλλά και να μειώσει τις δόσεις των φαρμάκων (4-47-48-51-53). Για παιδιά με μικρότερο βαθμό βαρύτητας δηλαδή αυτά με ΔΕΠΥ χωρίς μεγάλο βαθμό υπερκινητικότητας η αρχική επιλογή μπορεί να είναι οποιοδήποτε από τα δυοδηλαδή τα φάρμακα αλλά και οι ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις, με την προϋπόθεση ότι η μία θα αντικατασταθεί από την άλλη εάν τα αποτελέσματα δεν είναι ικανοποιητικά (4). Η απόφαση θα εξαρτηθεί από την ανάλυση της συμπεριφοράς του παιδιού στο σχολείο τις σχέσεις του με τα άλλα παιδιά και την προτίμηση των γονέων. Η ενισχυτική διδασκαλία ενδείκνυται όταν υπάρχουν μαθησιακές δυσκολίες. Η μεθυλφαινιδάτη αν και μπορεί να βοηθήσει τη μνήμη, την εστιασμένη προσοχή και την ταχύτητα των αντιδράσεων δε φαίνεται μακροπρόθεσμα να προάγει το σχεδιασμό και τη γνώση (51-52). Σοβαρές μελέτες δεν έχουν δείξει σταθερή αποτελεσματικότητα άλλων παρεμβάσεων στα κομβικά συμπτώματα της ΔΕΠΥ όπως για παράδειγμα η ατομική ψυχοθεραπεία, η παιγνιοθεραπεία, οι περιοριστικές ή συμπληρωματικές δίαιτες με ιχνοστοιχεία και μεγάλη ποσότητα βιταμινών, οι θεραπείες αλλεργίας, η νευρο-ανάδραση, η διέγερση των λαβυρίνθων και ο αισθητικοκινητικός συντονισμός (42).

54

Συμπέρασμα Η ΔΕΠΥ είναι σύνθετο νόσημα για το οποίο δεν υπάρχουν απλουστευμένες λύσεις. Οι

πάσχοντες αποτελούν ετερογενή ομάδα με ποικιλία διαταραχών στη συμπεριφορά, τη γνώση και την κοινωνικότητα. Η διάγνωση επί του παρόντος είναι κλινική. Παρά τις ισχυρές ενδείξεις για την επίδραση γενετικών παραγόντων ο τρόπος της κληρονομικότητας είναι ασαφής. Η μεθυλφαινιδάτη και η ατομοξετίνη είναι αποτελεσματικά και ασφαλή φάρμακα γι’ αυτό το νόσημα και μπορεί να δοκιμαστούν εναλλακτικά λόγω της ποικιλίας στην ανταπόκριση και στις ανεπιθύμητες ενέργειες. Σημαντική βοήθεια σε πάρα πολλά παιδιά προσφέρει και η τροποποίηση της συμπεριφοράς. Σε παιδιά με τικ η μεθυλφαινιδάτη δεν αντενδείκνυται και μπορεί βραχυπρόθεσμα να είναι αποτελεσματική. Η μακροχρόνια δράση και ο κίνδυνος σε αυτή την ομάδα δεν είναι γνωστός γι’ αυτό μπορεί να προτιμηθεί η ατομοξετίνη.

Βιβλιογραφία 1. ADORE Study group Preus Ul, Ralston S, Baldursson G. et al. Study design, baseline patient characteristics and intervention in a cross-cultural framework; results from the ADORE study. Eur Child Adolesc Psychiatry (Suppl 1) 2006;15 :1/4 -1/13.

2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed.Washington, DC, American Psychiatric Association.1994.

3. World Health Organisation. International Classification of Diseases, ed. Geneva WHO, 1978.

4. Taylor E. European clinical guidelines for hyperkinetic disorder-first upgrade. Eur Child Adoles. Psychiatry 2004; (Suppl 1) Vol 13:1/7 -1/30.

5. Taylor E, Similarities and Differences In DSM -1V and ICD -10 Diagnostic Criteria. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America.1994;V3:2, 209-225.

6. A. Καλαντζή -Αζίζη, Κ. Αγγελή, Ευσταθίου Γ. Ελληνική Κλίμακα Αξιολόγησης της ΔΕΠΥ. Κλίμακες για γονείς. Κλίμακες για εκπαιδευτικούς. Στάθμιση της ADHD Rating Scale-IV. Ελληνικά Γράμματα 2005.

7. Biederman J, Faraone S. Attention-deficit-hyperactivity disorder. The Lancet 2005; 16:238-247.

8. Kytja K.S. Voeller, MD; Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) J Child Neurol 2004;19:798-814.

9. Sonuga -Barker EJ, Dalen E Daley D, Reminghton B. Are planning, working memory, and inhibition associated with individual differences in preschool ADHD symptoms? Dev Neuropsychol 2002;21:255-72.

10. Dreyer B. The diagnosis and Management of Attention -Deficit /Hyperactivity Disorders in Preschool Children: The state of Our Knowledge and Practice. Curr Prob Pediatr Adolesc Health Care. 2006;36: 6-30.

11. Vies JS, Feron FG, Hendriksen J, Van Kroonenburgh MJ,Weber W. Methylphenidate down regulates the dopamine receptor and transporter system in children with attention defitit hyperactivity disorder. Neuropediatrics 2003;34:77-80.

12. Powell K, Voeller K, J Prefrontal Executive Function Syndromes in children. J Child Neurol 2004;19:785-797.

55

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

13. Johansen E, Aase H, Meyer A. Attention deficit/Hyperactivity disorder (ADHD) behavior explained by dysfunction reinforcement and extinction processes. Behav Brain. Res 2002;130:37-45.

14. Sonuga-Barke E.J. The dual pathway model of AD/HD; an elaboration of neurodevelopmental characteristics. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27:593-604.

15. Seargent J. The cognitive -energetic model; an empirical approach to attention -deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24:7-12.

16. Sonuga- Barke EJ; Casual models of Attention -deficit/hyperactivity disorder: from common simple deficits to multiple developmental pathways. Biol Psychiatry 2005;57:1231-38.

17. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W et al. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention deficit /hyperactivity disorder.

JAMA 2002;288:1740-48.

18. Showell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Cortical abnormalities in children and adolescents with attention deficit/hyperactivity disorder. Lancet 2003;362:1699-707.

19. Seidman LJ,Valera E, Bush G, Brain function and structure in adults with attention deficit /hyperactivity disorders. In Spencer T et al. Psychiatric Clinics of North America.

Philadelphia PA Saunders Press, 2004;323-47.

20. Durston S, Tottenham NT, Thomas KM, Differential patterns of striatal activation in young children with and without ADHD, Biol Psychiaty, 2003;53:871-7.

21. Faraone SV, Doyle AE. The nature and heredability of attention deficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin.North Am.2001;10:299-316.

22. Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE et al, Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005;57:1313-23.

23. Lowe N, Kirley A, Hawi Z et al. Joint analysis of DRD 5 marker concludes association with ADHD confirmed to the predominantly inattentive and combined types. Am J Hum Genet. 2004;74:348-56.

24. Dougherty DD, Bonab AA, Spencer T, Rauch SL, Madras BK, Fishman AJ. Dopamine transporter density in patients with attention deficit hyperactivity disorder. Lancet 1999;354:2132-33.

25. Smalley SL, Kustanivich V, Genetic linkage of attention deficit hyperactivity disorder on chromosome 16p 13, in a region implicated in autism. Am J Hum Gen.2002;71:59963.

26. Mick E, Biederman J, Prince J, Fisher MJ, Faraone SV. Impact of low birth weight on attention deficit hyperactivity disorder. J Dev Behav Pediatrics. 2002;23:16-22.

27. Autti -Ramo I.Twelve-year follow up of children exposed to alcohol in utero. Dev Med Child Neurology. 2000;42: 406-11.

28. Bastra L, Hadders -Algra M, Neelman J. Effect of antenatal exposure to maternal smoking on behavioral problems and academic achievement in childhood ; prospective evidence from a Dutch birth cohort. Early Hum Dev.2003;75:21 -33.

29. He Y. Yang X. Xu F. Application of Conners Rating Scales in the study of lead exposure and behavioral effects in children. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 2000;34:290-93.

30. Eigenmann P, Haenggeli C. Food colourings and preservatives-allergy and hyperactivity. The Lancet 2004;364:823-824.

56

31. Biederman J, Newcorn J, Spritch S. Commorbidity of attention deficit hyperactivity disorder with conduct, depressive anxiety and other disorders. Am J Psychiatry 1999;148 :564-577.

32. Biederman J, Mick E, Faraone S. Age dependent decline of symptoms of attention deficit hyperactivity disorder; impact of remission definition and symptom type. Am J Psychiatry 2000;157:816-8.

33. Wasserstein J. Diagnostic issues for adolescents and adults with ADHD. J Clin Psychiatry 2005;61:535-47.

34. Goodman D. The consequences of Attention Deficit Hyperactivity disorder in adults.

Jour Practical Psychiatry and Behavior 2007;13:318-327.

35. Barbaresi W, Katusic S, Coligan R, Weaver A, Jacobsen S. Long term school outcome for children with attention deficit hyperactivity disorder; a population based perspectives. J Dev Behav Pediatr 2007;28:265-73.

36. Biederman J, Faraone S. The effect of attention-deficit /hyperactivity disorder employment and household income. Med Gen 2006;8-12.

on

37. Babinski L, Hartsough C, Lambert N. Childhood conduct problems, hyperactivity impulsivity and inattention as predictors of adult criminal activity. J Child Psychol Psyciatry 1999;40:347-55.

38. Barkley R. Driving impairments in teens and adults with attention deficit/hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am 2004;27:233-60.

39. Wilens T. Attention deficit hyperactivity disorder and the substance use disorders.

The nature of the relationship, subtypes at risk and treatment issues. Psychiatr Clin North Amer; 2004;27:283-301.

40. Biederman J, Montreau MC, Mick E, et al Is cigarette smoking a getaway to alcohol and illicit drug use disorder. A study of youths with and without attention deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2006;59:258-264.

41. Wilens T, Faraone S, Biederman J, et al. Does stimulation therapy of attention deficit hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics 2003;111:179-85.

42. Elia J. Ambrosius M, Rapaport J. Treatment of attention deficit hyperactivity disorder.

New Engl Jour Med 1999;340:10:780-788.

43. Lopez J.ADHD. New pharmacological Treatments on the horizon. Jour of Develop and Behav Pediatr. 2006;27 (5) 410-416.

44. Newcorn, MD. Ivanov LL, Psychopharmacologic Treatment of attention-Deficit/hyperactivity Disorder and disruptive Behavior Disorders. Pediatric Annals 2007;36-9.

45. Spencer T, Biederman J, Coffey B et al: The 4-year course of tick disorders in boys with attention deficit /hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;56:842-47.

46. Wilens T, Faraone SV, Biederman J, Gunawardens S, Does stimulant therapy of attention deficit hyperactivity disorder beget later substance abuse? Pediatrics 2003;1111:17985.

47. MTA Cooperative Group. National Institute of Mental Health. Multimodal Treatment Study of ADHD follow-up changes in effectiveness and growth after the end of treatment. Pediatrics 2004;113(4)762-9.

48. Jensen PS, Arnold LE, Swanson JM et al, 3year follow-up of the NIMH MTA study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007 Aug ;46(8)989-1002.

57

Ελλειμματική προσοχή - υπερκινητικότητα

49. Κelsey DK, Summer CR, Casat CD et al. Once daily atomoxetine treatment for children with attention deficit hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behavior; a double blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004;114:(1)1-8.

50. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD,Ruff DD,et al. Atomoxetine and osmotically released methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differential response. Am J Psychiatry. 2008;165:(6)721-30.

51. Van der Oord S, Prins PG, Oosterlaan J, Emmelkamp PM. Efficacy of methylphenidate, psychosocial treatments and their combination in school-aged children with ADHD: a meta-analysis. Clin Psychol Rev 2008,28(5)783-800.

52. Advokat C. What are the cognitive effects of stimulant medications? Emphasis on adults with attention -deficit / hyperactivity disorder (ADHD). Neurosci Biobehav Rev.2010 Jul;34(8) 1256 -66.

53. Klein R, Abikoff H, Hechtman L, et all. Design and rationale of controlled study of long- term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43,792-801.

58

59

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 Παναγιώτα Τριανταφύλλου, Χαρίκλεια Xατζησεβαστού

Περίληψη Παναγιώτα Τριανταφύλλου Χαρίκλεια Xατζησεβαστού Α’ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της γενετικής, των αυτοάνοσων μηχανισμών και της φυσικής πορείας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Με την εφαρμογή των μελετών συσχέτισης του γονιδιώματος (genome-wide association studies) έχουν προσδιορισθεί τέσσερις κύριες και αρκετές μικρότερης σημασίας χρωμοσωμικές περιοχές που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Παρ’ όλα αυτά ο πυρήνας του προβλήματος αναφορικά με τη γενετική του παραμένει. Τα γονίδια της περιοχής HLA φαίνεται να παίζουν το σημαντικότερο ρόλο ενώ, οι μη-HLA περιοχές που έχουν συσχετισθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης φαίνεται να παίζουν πολύ μικρότερο ρόλο. Στην πλειοψηφία τους οι περιοχές αυτές επηρεάζουν την λειτουργία του ανοσιακού συστήματος και ειδικότερα την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Η καλύτερη ανάλυση του τρόπου δράσης των προϊόντων των παραπάνω περιοχών θα μπορούσε να συμβάλλει στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και κατά συνέπεια, ίσως δώσουν την δυνατότητα εφαρμογής μεθόδων πρόληψης και αποτροπής του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.

Λέξεις κλειδιά: σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, αυτοαντισώματα, γενετική ανάλυση

Genetics in Diabetes Mellitus type 1 Panagiota Triantafyllou, Charikleia Chatzisevastou

Abstract Panagiota Triantafyllou Charikleia Chatzisevastou 1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokratio Hospital, Thessaloniki

During the last years there has been dramatic progress in understanding the genetics, the autoimmune mechanisms and natural history of diabetes mellitus type 1. Genomewide association studies have shown that there are at least four major and few minor genetic loci associated with the risk of diabetes type 1. Genes within HLA region seems to play the most important role, whereas, genes outside the HLA region may also contribute to the risk but their role is much less important. The majority of these loci appear to affect the immune system and the activation of T-cells, in particular. Elucidating the actual way that the products of these loci function could contribute in the understanding of how they affect the risk of diabetes type 1. Furthermore, these findings may improve our ability to predict and prevent diabetes type 1 through clinical applications.

Key-words: diabetes mellitus type 1, autoantibodies, genetic analysis Εισαγωγή Την τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της γενετικής των αυτοάνοσων μηχανισμών και της φυσικής πορείας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ-1). Στην πρόοδο αυτή οδήγησαν τόσο οι πληροφορίες αναφορικά με το ανθρώπινο γονιδίωμα και τους ποικίλους πολυμορφισμούς, όσο και η βελτίωση των μεθόδων προσδιορισμού αυτοαντισωμάτων, τα δεδομένα από τη φυσική πορεία του νοσήματος σε πειραματόζωα, αλλά και η μακροχρόνια παρακολούθηση χιλιάδων παιδιών με ΣΔ-1(1-2). Παρ’ όλα αυτά ο πυρήνας του προβλήματος αναφορικά με τη γενετική του παραμένει, καθώς είναι άγνωστος ο τρόπος κληρονόμησης του νοσήματος. Ο ΣΔ-1 είναι μία σύνθετη νόσος που οφείλεται στην καταστροφή των β-κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος. Περιγράφονται δύο υποτύποι του νοσήματος: ο τύπος 1Α, που είναι ο συχνότερος και αφορά στην καταστροφή των β-κυττάρων μέσω ενός

60

αυτοάνοσου μηχανισμού, και ο τύπος 1Β, που αφορά στην μη-αυτοάνοση μορφή και περιγράφεται ως ιδιοπαθής(3). Η παρούσα ανασκόπηση αφορά τον τύπο 1Α, που για λόγους συντομίας θα αναφέρεται στη συνέχεια ως ΣΔ-1.

Παθογένεση του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 Αλληλογραφία Παναγιώτα Τριανταφύλλου Εθν. Αντιστάσεως 16, Τ.Κ. 53351, Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310440100 e-mail: ptriantafyllou@yahoo.com Correspodence Panagiota Triantafyllou 16 Ethn. Antistaseos str, GR 53351, Thessaloniki, Greece Tel: +302310440100 e-mail: ptriantafyllou@yahoo.com

Η κλινική εμφάνιση του ΣΔ-1 ακολουθεί μία προκλινική περίοδο, άλλοτε άλλης διάρκειας, κατά την οποία καταστρέφονται βαθμιαία τα β-κύτταρα, οδηγώντας σε ανεπάρκεια της ινσουλίνης και αδυναμία διατήρησης της ομοιόστασης της γλυκόζης(4) (Εικ. 1). Παρά το γεγονός ότι έχουν περιγραφεί και σπάνιες μονογενετικές μορφές αυτοάνοσου ΣΔ-1, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η καταστροφή των β-κυττάρων είναι το αποτέλεσμα των δράσεων και αλληλοεπιδράσεων γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων (5-6). Κατά τη διάρκεια της προκλινικής περιόδου η διαδικασία της αυτοάνοσης καταστροφής καταφαίνεται από την ανίχνευση αυτοαντισωμάτων έναντι ειδικών για τον ΣΔ-1 αντιγόνων) (7-9). Ειδικότερα, προσδιορίζονται τα αντισώματα έναντι της ινσουλίνης (ΙΑΑ), έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος (GADA), έναντι της φωσφατάσης της τυροσίνης (ΙΑ-2) και τελευταία προστέθηκαν τα αντισώματα έναντι του μεταφορέα του ψευδαργύρου (zink transporter, ΖnT8) (10-11). Και ενώ η εμφάνιση αυτοανοσίας (όπως δηλώνεται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων) μπορεί στα παιδιά να προηγείται από λίγους μήνες μέχρι και περισσότερο από μία δεκαετία της κλινικής εικόνας υπεργλυκαιμίας, τα κύτταρα που φαίνεται να παίζουν τον ρόλο-κλειδί στην έναρξη της νόσου είναι τα Τ-λεμφοκύτταρα(12). Σε περιορισμένο αριθμό αυτοψιών σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ-1 φάνηκε πως η καταστροφή των β-κυττάρων οφείλεται σε διήθηση από δενδροκύτταρα, μακροφάγα και Τ-λεμφοκύτταρα. (τόσο CD4+ όσο και CD8+). Τα CD4+ λεμφοκύτταρα (βοηθητικά) αναγνωρίζουν εξωγενή αντιγόνα και προάγουν τη διαδικασία της φλεγμονής μέσω της έκλυσης κυτταροκινών, ενώ τα CD8+ λεμφοκύτταρα (κυτταροτοξικά) αναγνωρίζουν τα ενδογενή αντιγόνα και καταστρέφουν άμεσα τα κύτταρα-στόχο(7,13-14). Όταν εμφανίζονται κλινικά συμπτώματα έχει ήδη καταστραφεί το 80%-90% των β-κυττάρων. Συνεπώς, η πρόβλεψη και πιθανή αποτροπή του ΣΔ πριν την κλινική εκδήλωσή του θα ήταν ιδιαίτερα σημαντική. Ίσως να συμβάλλει προς αυτή την κατεύθυνση η καλύτερη κατανόηση των γενετικών μηχανισμών.

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 Οι γνώσεις μας αναφορικά με τη γενετική στο ΣΔ-1 προκύπτουν από βιβλιογραφικά δεδομένα που αφορούν μελέτες σε ανθρώπους (επιδημιολογικές και μη) και μελέτες σε πειραματόζωα και ειδικότερα σε ΝΟD (non-obese diabetic) ποντίκια και ΒΒ-DP (BioBreed diabetes-prone) αρουραίους. Στο 80% των περιπτώσεων ΣΔ-1 δεν υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό. Ο σχετικός κίνδυνος(9,15) εμφάνισης του νοσήματος είναι 0,4% στο γενικό πληθυσμό, ενώ αυξάνει στο 3% όταν η μητέρα ενός παιδιού ή νεαρού ενήλικα έχει ΣΔ-1 και στο 5% όταν ο πατέρας έχει ΣΔ-1. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης του νοσήματος στα αδέλφια ενός ασθενούς είναι 8% (20 φορές μεγαλύτερος απ’ ότι στο γενικό πληθυσμό).

O κύριος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης του νοσήματος είναι η παρουσία μονοζυγωτικού διδύμου με ΣΔ-1. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης του ΣΔ-1 σε μονοζυγωτικούς διδύμους είναι λιγότερο από 100% και στις περισσότερες μελέτες το ποσοστό εμφάνισης κυμαίνεται μεταξύ 25% και 50%(3,16). Σε 44 ζεύγη μονοζυγωτικών και 183 ζεύγη διζυγωτικών διδύμων με ΣΔ-1 στη Φιλανδία, σε σύνολο 22.650 ζευγών που μελετήθηκαν, ο σχετικός κίνδυνος εκτιμήθηκε στο 27% και 3,8% αντίστοιχα(17). Σε προοπτική μελέτη 134 μονοζυγωτικών διδύμων στην μεγάλη Βρετανία και 53 στις ΗΠΑ ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης στον δεύτερο δίδυμο ήταν 38%, αν η νόσος εμφανιστεί πριν την ηλικία των 24 ετών και 6% αν εμφανιστεί μετά την ηλικία των 24 ετών(18) (Πίν.

61

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

1). Οι επιδημιολογικές μελέτες τονίζουν τις μεγάλες αλλαγές, αλλά και διαφορές στην επίπτωση του ΣΔ-1 σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές(16,19-20). Γενικότερα, η επίπτωση του νοσήματος έχει αυξηθεί δραματικά το δεύτερο μισό του 20ου αιώνα και ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών(16,21), είναι μεγαλύτερη σε άτομα της λευκής φυλής και κυρίως στην Βόρεια Ευρώπη και περισσότερο στην Φιλανδία (40/100.000/ έτος) και μικρότερη στην Ασία και την Νότια Αμερική (0,1/100.000/έτος). Αυτό σημαίνει ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης το νοσήματος είναι συνδυασμός περιβαλλοντικών, οικογενών και μη οικογενών παραγόντων.

Πίνακας 1: Κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1(15) Πληθυσμός

Κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ-1(%)

Χαμηλός κίνδυνος Χωρίς συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1 και προστατευτικά HLA γονίδια

0,01

Χωρίς συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1

0,04

Με συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1 και προστατευτικά HLA γονίδια

0,03

Μέτριος κίνδυνος Χωρίς συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1 και επικίνδυνα HLA γονίδια

4

Με μητέρα με ΣΔ-1

3

Με πατέρας με ΣΔ-1

5

Με αδελφός/ή με ΣΔ-1

8

Υψηλός κίνδυνος Με συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1 και επικίνδυνα HLA γονίδια

10-20

> ένα συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1

20-25

Πολύ υψηλός κίνδυνος

62

Μονοζυγωτικοί δίδυμοι

30-70

> ένα συγγενή α’ βαθμού με ΣΔ-1 και επικίνδυνα HLA γονίδια

50

Με αδελφός/ή με ΣΔ-1 και επικίνδυνα HLA γονίδια

30-70

Και τα δύο πειραματικά μοντέλα ΝΟD ποντίκια και ΒΒ αρουραίοι αναπτύσσουν ινσουλινοεξαρτώμενο ΣΔ που οφείλεται στην καταστροφή των β-κυττάρων με τη μεσολάβηση των Τ-λεμφοκυττάρων(13). Στα ΝΟD ποντίκια παρατηρείται αντίσταση των λεμφοκυττάρων στο μηχανισμό απόπτωσης και διαταραχές ανάπτυξης των δενδροκυττάρων και των natural killers T-λεμφοκυττάρων. Οι ΒΒ αρουραίοι αναπτύσσουν τη νόσο λόγω βαριάς λεμφοπενίας που προκαλείται μέσω άγνωστου μέχρι τώρα μηχανισμού. Οι γενετικές μελέτες ήταν αρχικά μελέτες σύνδεσης (linkage studies) που χρησιμοποιούσαν ζεύγη νοσούντων συγγενών (συνήθως αδέλφια) και μελέτες συσχέτισης (association studies) που χρησιμοποιούσαν το μοντέλο νοσούντες-μάρτυρες ή μοντέλα οικογενειών(1-3,16). Τα τελευταία χρόνια οι γενετικές μελέτες έχουν εξελιχθεί με την εφαρμογή των μελετών συχέτισης του γονιδιώματος (genome-wide assotiation studies) και έχουν προσδιορισθεί τέσσερις κύριες και αρκετές μικρότερης σημασίας χρωμοσωμικές περιοχές που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου(1-3,10,13,16,22-24,25-31) (Εικ. 2). Οι τέσσερις κύριες περιοχές είναι η περιοχή HLA στο χρωμόσωμα 6p21, που αφορά τουλάχιστον το 50% των περιπτώσεων ΣΔ-1 με την παρουσία προδιαθετικών ή προστατευτικών απλοτύπων, η περιοχή του γονιδίου της ινσουλίνης στο χρωμόσωμα 11p15, η περιοχή PTPN22 στο χρωμόσωμα 1p13 και η περιοχή CTLA4 στο χρωμόσωμα 2q33. Συνολικά, περισσότερα από 60 γονίδια έχουν συσχετισθεί με τη γενετική προδιάθεση εμφάνισης του ΣΔ-1 (Πίν. 2)(24).

Γενετικά δεδομένα Η περιοχή HLA Στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 και ειδικότερα στην περιοχή 6p21.3 βρίσκεται η πρώτη ομάδα γονιδίων που σχετίσθηκαν με την εμφάνιση του ΣΔ-1(3,10,13,2124,27). Τα γονίδια αυτά αποτελούν το σύμπλεγμα της μείζονος ιστοσυμβατότητας και κωδικοποιούν τα αντιγόνα HLA (Human Leukocyte Antigens) που εκφράζονται στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η περιοχή HLA υποδιαιρείται σε τρεις υποπεριοχές (τάξη Ι, τάξη ΙΙ και τάξη ΙΙΙ)(27). Οι μελέτες έχουν δείξει πως υπάρχει ισχυρή συσχέτιση της γενετικής προδιάθεσης για το ΣΔ-1 και των γονιδίων της τάξης ΙΙ και ειδικότερα των γονιδίων DR και DQ(16,23-27). Ιδιαίτερης σημασίας είναι δύο συνδυασμοί ΗLA γονιδίων (απλότυποι): ο DR4-DQ8 και ο DR3-DQ2, που τους βρίσκουμε στο 90% των ασθενών που εμφανίζουν ΣΔ-1(16,25-27). Ένας τρίτος απλότυπος ο DR15-DQ6 βρίσκεται σε λιγότερο από 1% των ασθενών με ΣΔ-1 και στο 20% του γενικού πληθυσμού και φαίνεται να λειτουργεί προστατευτικά σε σχέση με την εμφάνιση του ΣΔ-1(16,25,30-32). Ο απλότυπος DR-DQ δεν ερμηνεύει όλες τις περιπτώσεις ΣΔ-1. Ίσως να υπάρχουν και ασθενέστεροι παράγοντες που να παίζουν ρόλο. Σε πρόσφατες μελέτες φάνηκε πως αλληλόμορφα της τάξης Ι, κυρίως στις περιοχές Α και Β, προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ-1 ανεξάρτητα από τα αλληλόμορφα της τάξης ΙΙ και μάλιστα φαίνεται να παίζουν ρόλο στην ηλικία κλινικής εμφάνισης της νόσου (22-23). Τα γονίδια της τάξης Ι συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση με την έκφραση αντιγόνων στα CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα όλων των εμπύρηνων κυττάρων (16,10,13,22,26). Ο ρόλος των μορίων HLA-DR και HLA-DQ στην παθογένεση του ΣΔ-1 έχει μελετηθεί σε ποντίκια(33-37). Έτσι, φάνηκε πως η παρουσία των απλοτύπων DR3 ή/και DQ2 οδηγεί σε μειωμένη ανοχή στην αποκαρβοξυλάση του γλουταμινικού οξέος που αποτελεί δυνητικό αυτοαντιγόνο των β-κυττάρων. Η παρουσία HLA-DR4 και DQ8 επίσης μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση αυτοάνοσου διαβήτη. Οι παραπάνω μελέτες ωστόσο δεν εξηγούν τον τρόπο με το οποίο η παρουσία των HLA αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Υποθετικά τα προδιαθετικά αλληλόμορφα συνδέονται ασθενέστερα με τα επιτόπια των αυτοαντιγόνων και αυτό οδηγεί σε ατελή αυτοπροστασία των Τ κυττάρων στον θύμο αδένα ή στην περιφέρεια. Την υπόθεση αυτή ενισχύει και η παρατήρηση ότι η υπερ-έκφραση προστατευτικών αλληλομόρφων σε ΝOD ποντίκια οδηγεί σε μη εμφάνιση ΣΔ-1.

63

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

Η καλύτερη κατανόηση των αλληλεπιδράσεων και η αναγνώριση των επιτόπων θα μπορούσε να οδηγήσει στην εφαρμογή μηχανισμών ενίσχυσης της ανοχής με την χορήγηση εξωγενών πεπτιδίων, ώστε να αντιρροπίσουν την μειωμένη προστασία των HLA μορίων στα αυτοαντιγόνα.

H περιοχή του γονιδίου της ινσουλίνης Η δεύτερη σημαντικότερη χρωμοσωμική περιοχή που έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση του ΣΔ-1 είναι η περιοχή του γονιδίου της ινσουλίνης (INS) στο χρωμόσωμα 11p15.5(16,23,38). Λεπτομερής ανάλυση του DNA (DNA sequencing) στην περιοχή του γονιδίου της ινσουλίνης αποκάλυψε μια πολυμορφική περιοχή μεγέθους δεξιά του γονιδίου (upstream) (VNTR: variable number of tandem repeat). Ο ρόλος της περιοχής INS VNTR φαίνεται να σχετίζεται με τη γενετική ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου της ινσουλίνης(39). Τα αλληλόμορφα αυτής της περιοχής διακρίνονται σε 3 τάξεις(39). Στους ασθενείς με ΣΔ-1 βρίσκονται περισσότερα αλληλόμορφα τάξης Ι (28-44 επαναλήψεις), ενώ τα αλληλόμορφα της τάξης ΙΙΙ (138-159 επαναλήψεις) φαίνεται να ασκούν προστατευτική δράση (40). Σε μελέτες έκφρασης του γονιδίου της ινσουλίνης φάνηκε πως τα αλληλόμορφα της τάξης Ι σχετίζονται με μεγαλύτερη έκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης στο πάγκρεας σε σχέση με τα αλληλόμορφα της τάξης ΙΙΙ, ενώ το ακριβώς αντίθετο συμβαίνει στον θύμο αδένα(16). Αυτό ίσως να επηρεάζει τη συγκέντρωση των Τ-κυττάρων στον θύμο και συνεπώς να επηρεάζει και την ανοχή στην έκφραση της ινσουλίνης. Αυτό που θα μπορούσε να έχει ίσως πρακτική εφαρμογή είναι η πιθανή χρησιμοποίηση του γονοτύπου INS VNTR, ώστε, να λειτουργεί προστατευτικά έναντι της ινσουλίνης που αποτελεί ένα από τα κύρια αυτοαντιγόνα στην περίπτωση του ΣΔ-1. Το γεγονός της έκφρασης του γονιδίου INS VNTR στο θύμο αδένα θα μπορούσε επίσης να βρει εφαρμογή και σε άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Για παράδειγμα καθώς έχουν αναγνωρισθεί κα απομονωθεί επιθηλιακά κύτταρα του θύμου αδένα που παράγουν ινσουλίνη (αρκετά διαφορετική από εκείνη των β-κυττάρων), δυνητικά θα μπορούσε να ενισχυθεί η δράση τους, ώστε να βοηθήσουν στην αναστολή εμφάνισης του ΣΔ-1 (10,16,26,32,41-42).

Η περιοχή του γονιδίου PTPN22 To τρίτο γονίδιο που συσχετίσθηκε με την εμφάνιση του ΣΔ-1 έχει άμεση σχέση με την

ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων (10,13,15,16,21,23-24,26). Πρόκειται για το γονίδιο PTPN22, που χαρτογραφήθηκε στο χρωμoσωμική περιοχή 1p13 και κωδικοποιεί την ειδική για τον λεμφικό ιστό φωσφατάση της τυροσίνης, που αναφέρεται και ως «Lyp». Η Lyp αναστέλλει τη μετάδοση σημάτων στον υποδοχέα των Τ-λεμφοκυτττάρων και κατά συνέπεια αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυτττάρων. Πρώτος ο Bottini και συν. (43) ανακοίνωσαν τη συσχέτιση του πολυμορφισμού 1858C/T με την εμφάνιση του ΣΔ-1, που επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια και από άλλους μελετητές(44-48). Το 30,6% ασθενών με ΣΔ-1 σε σχέση με το 21,3% υγιών μαρτύρων βρέθηκαν να είναι ετερόζυγοι για τον παραπάνω πολυμορφισμό. Αυτό καταδεικνύει και την πολυπλοκότητα της γενετικής προδιάθεσης του ΣΔ-1, καθώς το αλληλόμορφο που φαίνεται να σχετίζεται με την νόσο είναι σχετικά συχνό και στο γενικό πληθυσμό. Παρουσιάζει ενδιαφέρον το γεγονός ότι ο ίδιος πολυμορφισμός σχετίζεται και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα όπως τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και τη θυρεοειδίτιδα, αλλά όχι με το σύνδρομο πολλαπλής σκλήρυνσης(49). Συνεπώς, το γονίδιο PTPN22 φαίνεται να προδιαθέτει γενικότερα στην εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων στον άνθρωπο. Σε σχέση με τον ΣΔ-1 ο πολυμορφισμός 1858C/T φαίνεται να οδηγεί σε χαμηλότερο ουδό ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και συνεπώς προδιαθέτει στην αυτοάνοση ενεργοποίησή τους(10).

64

H περιοχή του γονιδίου CTLA4 Μελέτες σύνδεσης (linkage studies) τόσο σε οικογένειες με ΣΔ-1, όσο και σε NOD ποντίκια έδειξαν πως το γονίδιο CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) στη χρωμοσωμική περιοχή 2q33 σχετίζεται με την εμφάνιση του ΣΔ-1(50). Το γονίδιο CTLA4 κωδικοποιεί ένα μόριο της επιφάνειας των Τ-λεμφοκυττάρων, που έχει αρνητική δράση στην μετάδοση μηνυμάτων για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Πιστεύεται πως κληρονομικές μεταλλάξεις στην έκφραση του γονιδίου CTLA4 οδηγούν σε αυξημένη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων και έτσι παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων όπως ο ΣΔ-1(10,16,21,23-24,26).

Γενετική και Πρόληψη της νόσου Τα δεδομένα που υπάρχουν σήμερα σχετικά με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του νοσήματος σε άτομα που φέρουν τους απλοτύπους HLA-DR και HLA-DQ, σε συνδυασμό με τα αυτοαντισώματα που μπορούν να ανιχνευθούν, θα μπορούσαν να βρουν εφαρμογή σε στρατηγικές πρόληψης της νόσου(7-9,15-16,21,51-58). Τα παιδιά που φέρουν και τους δύο πιο επικίνδυνους απλοτύπους (DR3-DQ2 και DR4-DQ8) έχουν πιθανότητα 1 στα 20 να εμφανίσουν ΣΔ-1 μέχρι την ηλικία των 15 ετών(59). Αν ένα παιδί έχει αδελφό/ή με ΣΔ-1 και τους ίδιους απλοτύπους η πιθανότητα να εμφανίσει και το ίδιο τη νόσο αυξάνει στο 55% (9,15-16,61). Δεδομένου ότι ο συγκεκριμένος συνδυασμός απλοτύπων ανιχνεύεται στο 2,3% του γενικού πληθυσμού της λευκής φυλής θα μπορούσαν να εφαρμοσθούν στρατηγικές ανίχνευσης προκειμένου να ξεχωρίσει η ομάδα υψηλού κινδύνου. Η παραπάνω στρατηγική βρήκε εφαρμογή στη μελέτη DAISY(51), στην οποία φάνηκε πως τα αδέλφια ασθενών με ΣΔ-1 στο Denver των ΗΠΑ που ήταν φορείς των επικίνδυνων απλοτύπων εμφάνισαν αυτοαντισώματα σε ποσοστό 50% μέχρι την ηλκία των 5 ετών. Η διαφορά στον κίνδυνο εμφάνισης του νοσήματος μεταξύ συγγενών και γενικού πληθυσμού που φέρουν τα ίδια αλληλόμορφα της τάξης ΙΙ των HLA θα μπορούσε να ερμηνευτεί από την παρουσία επιπρόσθετων γενετικών πολυμορφισμών, εκτός της περιοχής HLA. Στην παραπάνω προσέγγιση θα μπορούσαν να συμβάλλουν και τα νεότερα δεδομένα από τις μελέτες συσχέτισης του γονιδιώματος και χαρτογράφησης περισσότερων προδιαθεσικών χρωμοσωμικών περιοχών. Ωστόσο, φαίνεται πως οι υπόλοιπες περιοχές (εκτός HLA) παίζουν πολύ μικρότερο ρόλο στην εκδήλωση του νοσήματος(3,23-24). Παρά το γεγονός ότι με τα σημερινά δεδομένα είναι δυνατή η ανίχνευση των ομάδων περισσότερο υψηλού κινδύνου εμφάνισης της νόσου, δεν υπάρχει δυνατότητα πρόληψης. Ωστόσο, όπως φάνηκε και από την μελέτη DAISY(51) η ανίχνευση της ομάδας υψηλού κινδύνου θα μπορούσε τουλάχιστον να συμβάλλει στην πρόληψη σοβαρών επιπλοκών κατά τη διάγνωση μειώνοντας τον κίνδυνο νοσηρότητας και θνητότητας. Ειδικότερα, ενώ στο γενικό πληθυσμό το 40% των παιδιών με πρωτοδιαγνωμένο διαβήτη παρουσιάζουν κετοξέωση και θα πρέπει να νοσηλευτούν, μόνο 1 στα 30 παιδιά της μελέτης χρειάσθηκε να νοσηλευτεί. Βέβαια θα πρέπει κανείς να σταθμίσει τον κίνδυνο αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας κατά τη διάγνωση με τη διαρκή αγωνία των γονιών ενός παιδιού που ανήκει στην ομάδα υψηλού κινδύνου. Παρά τον αυξανόμενο αριθμό των γονιδίων, που σχετίζονται με την εμφάνιση του ΣΔ1, παραμένουν πολλά αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με την αιτία του νοσήματος και του τρόπου με τον οποίο τα ευρήματα από τις διάφορες μελέτες θα μπορέσουν να έχουν κλινική εφαρμογή. Είναι φανερό πως διαφορετικά ή πολλαπλά βιοχημικά μονοπάτια συμμετέχουν στην πιθανότητα εμφάνισης του ΣΔ-1. Κάποια από αυτά ίσως σχετίζονται με την ηλικία εμφάνισης του νοσήματος ή και με την γρήγορη ή αργή καταστροφή των β-κυττάρων. Εφαρμογές που θα στοχεύουν σε αυτές τις διαδικασίες ίσως να φανούν χρήσιμες στην πρόληψη της νόσου και συνεπώς στο μέλλον να υπάρξει η δυνατότητα εφαρμογής screening test στην νεογνική περίοδο όπως συμβαίνει σήμερα και για άλλα μεταβολικά νοσήματα.

65

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

Συμπεράσματα Τα γονίδια της περιοχής HLA φαίνεται να παίζουν το σημαντικότερο ρόλο στην εμφάνιση του ΣΔ-1. Οι μη-HLA περιοχές που έχουν συσχετισθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης φαίνεται να παίζουν πολύ μικρότερο ρόλο. Στην πλειοψηφία τους οι περιοχές αυτές επηρεάζουν την λειτουργία του ανοσιακού συστήματος και ειδικότερα την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Η καλύτερη ανάλυση του τρόπου δράσης των προϊόντων των παραπάνω περιοχών θα μπορούσε να συμβάλλει στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και κατά συνέπεια, ίσως δώσουν την δυνατότητα εφαρμογής μεθόδων πρόληψης και αποτροπής του ΣΔ-1.

Βιβλιογραφία 1. Baker PR 2nd, Steck AK. The past, present, and future of genetic associations in type 1 diabetes. Curr Diab Rep 2011; 11(5):445-53.

2. Steck AK, Rewers MJ. Genetics of type 1 diabetes. Clin Chem 2011; 57(2):176-85.

3. Concannon P, Rich SS, Nepom GT. Genetics of type 1A diabetes. The New England journal of medicine 2009; 360: 1646-1654.

4. Eisenbarth GS, Jeffrey J. The natural history of type 1A diabetes. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia 2008; 52: 146-155.

5. Nagamine K, Peterson P, Scott HS et al. Positional cloning of the APECED gene. Nature genetics 1997; 17: 393-398.

6. Bennett CL, Ochs HD. IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena. Current opinion in pediatrics 2001; 13: 533-538.

7. Stadinski B, Kappler J, Eisenbarth GS. Molecular targeting of islet autoantigens. Immunity 2010; 32: 446-456.

8. Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature 2010; 464: 1293-1300.

9. Bonifacio E, Ziegler AG. Advances in the prediction and natural history of type 1 diabetes. Endocrinology and metabolism clinics of North America 2010; 39: 513-525.

10. Mehers KL, Gillespie KM. The genetic basis for type 1 diabetes. British medical bulletin 2008; 88: 115-129.

11. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2007; 104: 17040-17045.

12. Zhang Y, Bandala-Sanchez E, Harrison LC. Revisiting regulatory T cells in type 1 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012; 19(4):271-8.

13. Ounissi-Benkalha H, Polychronakos C. The molecular genetics of type 1 diabetes: new genes and emerging mechanisms. Trends in molecular medicine 2008; 14: 268-275.

14. Santamaria P. The long and winding road to understanding and conquering type 1 diabetes. Immunity 2010; 32: 437-445.

15. Ziegler AG, Nepom GT. Prediction and pathogenesis in type 1 diabetes. Immunity 2010; 32: 468-478.

16. Polychronakos C, Li Quan. Understanding type 1 diabetes through genetics: advances and prospects. Nat Rev Gen 2011;12: 781-792.

66

17. Hyttinen V, Kaprio J, Kinnunen L et al. Genetic liability of type 1 diabetes and the onset age among 22,650 young Finnish twin pairs: a nationwide follow-up study. Diabetes 2003; 52: 1052-1055.

18. Redondo MJ, Fain PR, Eisenbarth GS. Genetics of type 1A diabetes. Recent progress in hormone research 2001; 56: 69-89.

19. Gale EA. The rise of childhood type 1 diabetes in the 20th century. Diabetes 2002; 51: 3353-3361.

20. Onkamo P, Vaananen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of Type I diabetes--the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999; 42: 1395-1403.

21. Todd JA. Etiology of type 1 diabetes. Immunity 2010; 32: 457-467.

22. Noble JA, Valdes AM. Genetics of the HLA Region in the Prediction of Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep 2011;11:533-542.

23. Noble JA, Erlich HA Genetics of type 1 diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007732.

24. Morahan G. Insights into type 1 diabetes provided by genetic analyses. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012;19: 263-270.

25. Bartsocas CS, Gerasimidi-Vazeou A. Genetics of type 1 diabetes mellitus. Pediatric endocrinology reviews : PER 2006; 3 Suppl 3: 508-513.

26. Kim MS, Polychronakos C. Immunogenetics of type 1 diabetes. Hormone research 2005; 64: 180-188.

27. Polychronakos C. Animal models of spontaneous autoimmune diabetes: notes on their relevance to the human disease. Current diabetes reports 2004; 4: 151-154.

28. Grant SF, Hakonarson H. Genome-wide association studies in type 1 diabetes. Current diabetes reports 2009; 9: 157-163.

29. Bergholdt R. Understanding type 1 diabetes genetics - approaches for identification of susceptibility genes in multi-factorial diseases. Danish medical bulletin 2009; 56: 1-39.

30. Rubio-Cabezas O, Argente J. Current insights into the genetic basis of diabetes mellitus in children and adolescents. Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM 2008; 21: 917-940.

31. Aribi M. Candidate genes implicated in type 1 diabetes susceptibility. Current diabetes reviews 2008; 4: 110-121.

32. Pugliese A, Zeller M, Fernandez A, Jr. et al. The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlated with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes. Nature genetics 1997; 15: 293-297.

33. Anderson MS, Bluestone JA. The NOD mouse: a model of immune dysregulation. Annual review of immunology 2005; 23: 447-485.

34. Nishimoto H, Kikutani H, Yamamura K, Kishimoto T. Prevention of autoimmune insulitis by expression of I-E molecules in NOD mice. Nature 1987; 328: 432-434.

35. Lund T, Oâ&#x20AC;&#x2122;Reilly L, Hutchings P et al. Prevention of insulin-dependent diabetes mellitus in non-obese diabetic mice by transgenes encoding modified I-A beta-chain or normal I-E alpha-chain. Nature 1990; 345: 727-729.

36. Wherrett DK, Singer SM, McDevitt HO. Reduction in diabetes incidence in an I-Ag7 transgenic nonobese diabetic mouse line. Diabetes 1997; 46: 1970-1974.

67

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

37. Uehira M, Uno M, Kurner T et al. Development of autoimmune insulitis is prevented in E alpha d but not in A beta k NOD transgenic mice. International immunology 1989; 1: 209-213.

38. Bell GI, Horita S, Karam JH. A polymorphic locus near the human insulin gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1984; 33: 176-183.

39. Bennett ST, Lucassen AM, Gough SC et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus.

Nature genetics 1995; 9: 284-292.

40. Chung HR, Yang SW, Shin SH, Park KS, Lee YA, Kim JH et al. The association of variable number of tandem repeats of the insulin gene with susceptibility to type 1 diabetes among Korean subjects. Diab Metab Res Rev 2010;26:474-480.

41. Vafiadis P, Bennett ST, Todd JA et al. Insulin expression in human thymus is modulated

by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. Nature genetics 1997; 15: 289-292.

42. Polychronakos C. Zeroing in on the target. Pediatric diabetes 2010; 11: 2-3.

43. Bottini N, Musumeci L, Alonso A et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. Nature genetics 2004; 36: 337-338.

44. Qu H, Tessier MC, Hudson TJ, Polychronakos C. Confirmation of the association of the R620W polymorphism in the protein tyrosine phosphatase PTPN22 with type 1 diabetes in a family based study. Journal of medical genetics 2005; 42: 266-270.

45. Smyth D, Cooper JD, Collins JE et al. Replication of an association between the lymphoid tyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 1 diabetes, and evidence for its role as a general autoimmunity locus. Diabetes 2004; 53: 3020-3023.

46. Onengut-Gumuscu S, Ewens KG, Spielman RS, Concannon P. A functional polymorphism (1858C/T) in the PTPN22 gene is linked and associated with type I diabetes in multiplex families. Genes and immunity 2004; 5: 678-680.

47. Ladner MB, Bottini N, Valdes AM, Noble JA. Association of the single nucleotide polymorphism C1858T of the PTPN22 gene with type 1 diabetes. Human immunology 2005; 66: 60-64.

48. Hill RJ, Zozulya S, Lu YL et al. The lymphoid protein tyrosine phosphatase Lyp interacts with the adaptor molecule Grb2 and functions as a negative regulator of T-cell activation.

Experimental hematology 2002; 30: 237-244.

49. Bottini N, Vang T, Cucca F, Mustelin T. Role of PTPN22 in type 1 diabetes and other autoimmune diseases. Seminars in immunology 2006; 18: 207-213.

50. Nistico L, Buzzetti R, Pritchard LE et al. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes. Belgian Diabetes Registry. Human molecular genetics 1996; 5: 1075-1080.

51. Barker JM, Barriga KJ, Yu L et al. Prediction of autoantibody positivity and progression to type 1 diabetes: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2004; 89: 3896-3902.

52. Eisenbarth GS. Prediction of type 1 diabetes: the natural history of the prediabetic period. Advances in experimental medicine and biology 2004; 552: 268-290.

53. Bagley J, Paez-Cortez J, Tian C, Iacomini J. Gene therapy in type 1 diabetes. Critical reviews in immunology 2008; 28: 301-324.

54. Baschal EE, Eisenbarth GS. Extreme genetic risk for type 1A diabetes in the post-genome era. Journal of autoimmunity 2008; 31: 1-6.

68

55. McDevitt HO, Unanue ER. Autoimmune diabetes mellitus--much progress, but many challenges.

Advances in immunology 2008; 100: 1-12.

56. Sherr J, Sosenko J, Skyler JS, Herold KC. Prevention of type 1 diabetes: the time has come. Nature clinical practice. Endocrinology & metabolism 2008; 4: 334-343.

57. Pugliese A, Gianani R, Moromisato R et al. HLA-DQB1*0602 is associated with dominant protection from diabetes even among islet cell antibody-positive first-degree relatives of patients with IDDM. Diabetes 1995; 44: 608-613.

58. Luo X, Herold KC, Miller SD. Immunotherapy of type 1 diabetes: where are we and where should we be going? Immunity 2010; 32: 488-499.

59. Aly TA, Ide A, Humphrey K et al. Genetic prediction of autoimmunity: initial oligogenic prediction of anti-islet autoimmunity amongst DR3/DR4-DQ8 relatives of patients with type 1A diabetes. Journal of autoimmunity 2005; 25 Suppl: 40-45.

60. Aly TA, Ide A, Jahromi MM et al. Extreme genetic risk for type 1A diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006; 103: 14074-14079.

Πίνακας 2: Γονίδια που προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ-1(24). Χρωμόσωμα

Θέση (Mb)

Πολυμορφισμός (SNP)

PGM1

1

63.9

rs2269241

PTPN22 1

1

114.2

rs2476601

RGS1

1

190.8

rs2816316

IL10

1

205

rs3024505

Ενδογονιδιακή, IL18RAP

2

12.6

rs1534422

Intergenic

2

24.5

rs2165738

IFIH1

2

162.9

rs3747517

CTLA4

2

204.4

rs231727

Ενδογονιδιακή

4

25.7

rs10517086

HLA

6

32.7

rs9272346

BACH2

6

91

rs11755527

C6orf173

6

126.7

rs9388489

SKAP2

7

26.9

rs7804356

COBL

7

51

rs4948088

GLIS3

9

4.3

rs7020673

IL2RA

10

6.1

rs12251307

PRKCQ

10

6.4

rs947474

Γονίδιο/περιοχή

69

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

Χρωμόσωμα

Θέση (Mb)

Πολυμορφισμός (SNP)

RNLS

10

90

rs10509540

INS

11

2.1

rs689

CD69

12

9.8

rs4763879

12q13

12

54.8

rs2292239; rs1701704

SH2B3

12

111

rs17696736

ZFP36L1

14

68.3

rs1465788

Ενδογονιδιακή

14

97.6

rs4900384

CTSH

15

77

rs3825932

CLEC16A

16

11.1

rs12708716

ORF; PRM3; TNP2

16

11.3

rs416603

UMOD

16

20.3

rs12444268

IL27

16

28.4

rs4788084

CTRB2

16

73.8

rs7202877

DNAH2

17

7.6

rs16956936

GSDMB, ORMDL3

17

35.3

rs2290400

SMARCE1

17

36

rs7221109

PTPN2

18

12.8

rs2542151

PRKD2

19

51.9

rs425105

SIRPG

20

1.6

rs2281808

Ubash3a

21

42.7

rs876498

LOC729980

22

28.9

rs5753037

C1QTNF6

22

35.9

rs229541

GAB3

X

153.6

rs2664170

EFR3B

2

25.3

rs478222

AFF3

2

100.2

rs9653442

SLC11A1

2

2219.3

rs3731865

Γονίδιο/περιοχή

70

Γονίδιο/περιοχή

Χρωμόσωμα

Θέση (Mb)

Πολυμορφισμός (SNP)

CCR5

3

3 46.3

rs11711054

IL2

4

123.3

rs2069763

CAPSL

5

35.9

rs6897932

LOC729653

6

29.5

rs1592410

HLA περιοχή

6

31.3

rs3094663

AGER

6

32.1

rs9469089

TNFAIP3

6

138

rs10499194

TAGAP

6

159.4

rs1738074

6q27 περιοχή

6

170.4

rs924043

IKZF1

7

50.5

rs10272724

CUX2

12

111.4

rs1265564

LMO7

13

76

rs539514

DLK1

14

100.4

rs941576

RASGRP1

15

36.7

rs17574546

CCR7

17

38.8

rs7221109

Trp53

17

7.6

n/a

FHOD3

18

34.2

rs2644261

CD226 18

18

67.5

rs763361

PRKD2

19

47.2

rs425105

FUT2

19

49.2

rs601338

71

Η γενετική στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1

Εικόνα 1: Υποθετικά στάδια εξέλιξης του ΣΔ-1(4). Εκλυτικό αίτιο; Γενετική προδιάθεση

Ανοσολογική διαταραχή

Φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης

Μετά τη διάγνωση ΣΔ

Προοδευτικά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Φυσιολογική γλυκόζη

Μάζα β-κυττάρων

Παρουσία C-πεπτιδίου

Απουσία C-πεπτιδίου

Εικόνα 2: Η πρόοδος στην ανακάλυψη των γονιδίων που προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ-1(53) 1973/4

Συσχέτιση με την περιοχή HLA

1983/4

Συσχέτιση με την περιοχή του γονιδίου INS

1988

Προστατευτικά και επικίνδυνα αλληλόμορφα HLA

1994

Πρώτες μελέτες αποκρυπτογράφησης του γονιδιώματος

1998

Πλήρης αποκρυπτογράφηση του γονιδιώματος

2003

Συσχέτιση με το γονίδιο CTLA-4

2004/5

Συσχέτιση με το γονίδιο PTPN22

2007/8

72

HLA τάξη Ι Συσχέτιση με 7 επιπλέον χρωμοσωμικές περιοχές

73

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Το δυσμεταβολικό σύνδρομο γίνεται εμφανές εγγύς μετά το τέλος της θεραπείας αλλά δεν καταγράφεται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας στα παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Ε. Κουλτούκη1, Γ. Τρίμης1, Γ. Λάμπρου1, Μ. Τσότρα1, Ν. Τουρκαντώνη1, Κ. Καραμολέγκου1, Μ. Αδαμάκη1, Ι. Παπασωτηρίου2, Γ. Χρούσος3, Φ. ΤζωρτζάτουΣταθοπούλου1, Μ. Μοσχόβη1

Περίληψη Ε. Κουλτούκη1 Γ. Τρίμης1 Γ. Λάμπρου1 Μ. Τσότρα1 Ν. Τουρκαντώνη1 Κ. Καραμολέγκου1 Μ. Αδαμάκη1 Φ. Τζωρτζάτου-Σταθοπούλου1 Μ. Μοσχόβη1 Μονάδα ΑιματολογίαςΟγκολογίας, Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία Ι. Παπασωτηρίου2 Βιοχημικό Εργαστήριο, Νοσοκομείο Παίδων Αγία Σοφία» Γ. Χρούσος3 Μονάδα Ενδοκρινολογίας, Μεταβολισμού και Διαβήτη, Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία»

Εισαγωγή: Άτομα που επιβιώνουν από παιδικό καρκίνο έχουν αυξημένη πιθανότητα να εκδηλώσουν δυσμεταβολικό σύνδρομο (ΔΣ). Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί αν αναπτύσσεται ΔΣ κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) της παιδικής ηλικίας. Υλικό και μέθοδοι: Η μελέτη περιλάμβανε 48 ασθενείς με ΟΛΛ (33 άρρενες, 68,75%) με διάμεση ηλικία 3,88 έτη (εύρος 0,37-13,97). Μετρήσεις έγιναν τη στιγμή της διάγνωσης και ανά τακτά χρονικά διαστήματα μέχρι το πέρας της θεραπείας (9 συνολικά μετρήσεις σε 3 έτη). Αποτελέσματα: Κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας δεν καταγράφηκαν κριτήρια του ΔΣ (παχυσαρκία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερινσουλιναιμία, μειωμένη HDL-χοληστερόλη ορού και υπέρταση) σε κανέναν ασθενή. Οι τιμές αυτών των παραμέτρων δε σχετίστηκαν με τα στάδια της θεραπείας, αν και υπήρξε μία ανοδική τάση του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) στη διάρκεια της θεραπείας (μέχρι το τέλος της παρακολούθησης) και μία πρόσκαιρη αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση της HDL-χοληστερόλης μετά τον πρώτο κύκλο της θεραπείας (ως τους 6 μήνες), χωρίς να υπερβαίνουν τη στατιστική σημαντικότητα. Συμπεράσματα: Οι νεαροί επιβιώσαντες από ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας έχουν αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας, ινσουλινοαντοχής, δυσλιπιδαιμίας, υπέρτασης και τελικά εγκατάστασης του πλήρους ΔΣ, μερικά χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας, αλλά αυτό δεν γίνεται εμφανές κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Η εμφάνιση ΔΣ εγγύς του τέλους της χημειοθεραπείας αλλά και οι τάσεις αύξησης ή μείωσης αυτών των δεικτών κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας υποδηλώνουν την ανάγκη της εξατομικευμένης αντιμετώπισης και προσέγγισης των παιδιών με ΟΛΛ, προκειμένου να προληφθεί η ανάπτυξη ΔΣ.

Λέξεις κλειδιά: παιδιά, θεραπεία λευχαιμίας, δυσμεταβολικό σύνδρομο.

Dysmetabolic syndrome manifestation is not related with therapy stages in acute lymphoblastic leukemia of childhood

Abstract

E. Koultouki1, G. Trimis1, G. Lambrou1, M. Tsotra1, N. Tourkantoni1, K. Karamolegou1, M. Adamaki1, J. Papassotiriou2, G. Chrousos3, F. Tzortzatou-Stathopoulou1, M. Moschovi1 Background: Survivors of childhood cancer have an increased probability to present dysmetabolic syndrome (DS). Purpose of this study was to investigate the presence of DS in patients who undergo treatment for acute lymphoblastic leukemia (ALL) of childhood.

74

E. Koultouki1 G. Trimis1 G. Lambrou1 M. Tsotra1 N. Tourkantoni1 K. Karamolegou1 M. Adamaki1 F. Tzortzatou-Stathopoulou1 M. Moschovi1 Haematology-Oncology Unit, 1st Department of Pediatrics, University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital J. Papassotiriou2 Department of Biochemistry, “Aghia Sophia” Children’s Hospital G. Chrousos3 Endocrinology, Metabolism and Diabetes Units, First Department of Pediatrics, University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital

Patients and Methods: The study included 48 patients with ALL (33 males, 68.7%) with a median age of 3.88 years (range 0.37-13.97). Measurements were done at diagnosis and in time intervals up to the end of therapy (9 measurements in 3 years).

Results: During chemotherapy, no DS criteria (obesity, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, reduced HDL-cholesterol and hypertension) were detected in any patient. Values of these parameters were not correlated with treatment stages; however there was an increasing trend of body mass index (BMI) during therapy (till the end of follow-up) and a temporal increase of triglycerides together with a temporal decrease of HDL-cholesterol after the first cycle of therapy (up to 6 months), without overcoming the statistical significance.

Conclusions: Young survivors of childhood ALL are at risk for obesity, insulin resistance, dyslipidemia, hypertension and, finally, full DS installation, several years after the completion of therapy, without being evident during therapy, up to its completion (3 years). DS development soon after the end of chemotherapy and trends of increase or decrease of these markers during therapy indicate the need of individual approach and treatment of children with ALL, in order to prevent DS development.

Key words: children, leukemia treatment, dysmetabolic syndrome.

Εισαγωγή

Αλληλογραφία Ελευθερία Κουλτούκη Θηβών & Λειβαδίας, 115 27, Αθήνα. Τηλ. 2107467604, 6947193193 Fax: 2107759167 e-mail: lorikoultouki@hotmail.com Correspondence E. Koultouki MD PhD Thivon & Livadias, 115 27, Athens Tel. 2107467604, 6947193193 Fax: 2107759167 e-mail: lorikoultouki@hotmail.com

Κατάλογος Συντομογραφιών ΟΛΛ = οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ΔΣ = δυσμεταβολικό σύνδρομο ΑΠ = αρτηριακή πίεση ΔΜΣ = δείκτης μάζας σώματος ΕΘ = εκατοστιαίες θέσεις

Η θεαματική βελτίωση στην επιβίωση των παιδιών με καρκίνο τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, ιδίως αυτών με ΟΛΛ, έχει οδηγήσει σε ένα συνεχώς αυξανόμενο πληθυσμό νεαρών επιβιωσάντων από παιδικό καρκίνο (1-3). Όσο όμως αυξάνει η επιβίωση αυτών των παιδιών, τόσο γίνονται πιο εμφανείς οι απώτερες επιπλοκές της θεραπείας στην οποία υποβλήθηκαν για την αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου. Ενδοκρινικές διαταραχές, όπως ανεπαρκής έκκριση της αυξητικής ορμόνης (GH), των γοναδοτροπινών και των θυρεοειδικών ορμονών, μυοκαρδιοπάθεια, υπέρταση, νευροψυχικές διαταραχές, καταρράκτης και δευτεροπαθείς κακοήθειες είναι οι πιο γνωστές απώτερες επιπλοκές (4-6). Το συνολικό ποσοστό θνησιμότητας όσων επιβιώνουν από παιδικό καρκίνο είναι 9.6 φορές υψηλότερο συγκριτικά με αυτό ατόμων αντίστοιχου φύλου και ηλικίας του γενικού πληθυσμού. Το αυξημένο αυτό ποσοστό οφείλεται σε θανάτους από καρδιαγγειακά αίτια, συνήθως στεφανιαία νόσο. Έχει παρατηρηθεί ότι η στεφανιαία νόσος εμφανίζεται νωρίτερα σε ενήλικες που έχουν επιβιώσει από κακοήθεια της παιδικής ηλικίας συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό, δηλαδή σε ηλικία κάτω των 45 ετών. Τα ευρήματα αυτά θέτουν την υπόνοια ότι τα άτομα που επιβιώνουν από καρκίνο της παιδικής ηλικίας ίσως έχουν αυξημένη πιθανότητα να εκδηλώσουν ΔΣ (7-10). Σε παλαιότερη μας μελέτη αποδείχθηκε ότι παρουσία παραγόντων του ΔΣ εντοπίστηκε σε επιβιώσαντες από ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας, κατά μέσο όρο 6 χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας (11). Έτσι προκύπτει το ερώτημα μήπως η εμφάνιση παραμέτρων του ΔΣ εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Ως γνωστόν, η συνολική διάρκεια της θεραπείας της ΟΛΛ είναι δύο έως τρία έτη. Κατά τους πρώτους δύο μήνες στους ασθενείς χορηγείται θεραπεία ενδονοσοκομειακά, δηλαδή το διαιτολόγιο είναι ελεγχόμενο, ενώ μετά τους δύο αυτούς μήνες η θεραπεία χορηγείται στο σπίτι με ταυτόχρονη παρακολούθηση από τη Μονάδα Παιδιατρικής ΑιματολογίαςΟγκολογίας. Στο διάστημα από την αποχώρηση του ασθενούς από τη Μονάδα μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας υπάρχει έλεγχος διαιτολογίου μέσα από τη συμβουλευτική που δίδεται από τη Μονάδα. Σκοπός του παρόντος ερευνητικού πρωτοκόλλου είναι να μελετηθεί η συχνότητα παραγόντων που ενέχονται στην πρόκληση ΔΣ κατά τη διάρκεια της θεραπείας, προκειμένου να διερευνηθεί αν η κλινική προβολή του ΔΣ ξεκινά κατά την διάρκεια της θεραπείας της ΟΛ

75

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

Υλικό-Μεθοδολογία Πληθυσμός μελέτης Σε διάστημα 3 ετών (2006-2009), 62 ασθενείς διαγνώστηκαν με ΟΛΛ στη Μονάδα Αιματολογίας-Ογκολογίας της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν στο διάστημα αυτό, ενώ από τη μελέτη αποκλείστηκαν άλλοι 6 ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υποτροπή της υποκείμενης νόσου, άρα υποβλήθηκαν σε περισσότερη χημειοθεραπεία, και 5 που αρνήθηκαν συμμετοχή στη μελέτη. Τελικά, στη μελέτη περιλήφθηκαν 48 ασθενείς με ΟΛΛ (33 άρρενες, 68,7%). Η διάμεση ηλικία τους τη στιγμή της διάγνωσης ήταν 3,88 έτη (εύρος 0.37-13.97) και η μέση τιμή 4,97 έτη. Οι χρονικές στιγμές που επιλέχθηκαν για τη μελέτη ήταν: η ημέρα της διάγνωσης (ημέρα 0, CI 95%, 0±0.13), ~28 ημέρες μετά τη διάγνωση (CI 95%, 28±1.79), ~60 ημέρες μετά τη διάγνωση (CI 95%, 60±3.94), ~6 μήνες μετά τη διάγνωση (180 ημέρες, CI 95%, 180±6.77), ~1 έτος μετά τη διάγνωση (365 ημέρες, CI 95%, 365±6.45), 1,5 έτος μετά τη διάγνωση (547 ημέρες, CI 95%, 547±10.52), ~2 έτη μετά τη διάγνωση (730 ημέρες, CI 95%, 730±34.95), 2,5 έτη μετά τη διάγνωση (912 ημέρες, CI 95%, 912±72) και ~3 έτη μετά τη διάγνωση (1095 ημέρες, CI 95%, 1095±107.6). Οι ασθενείς είχαν λάβει το πρωτόκολλο HOPDA (Haematology/Oncology Paediatric Department of Athens University) (HOPDA97) (2,12). Υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο φύλο αλλά θεωρήθηκε τυχαία λόγω του πληθυσμού που επιλέχθηκε για τη μελέτη (Πίνακας 1). Το μυελόγραμμα όλων των ασθενών ήταν ενδεικτικό ύφεσης της νόσου από την 28η ημέρα της θεραπείας εφόδου. Κανένας ασθενής δεν είχε ιστορικό θυρεοειδικής νόσου, διαβήτη, χρησιμοποίησης φαρμάκου που ενέχεται στο μεταβολισμό των λιπιδίων ή ορμονικού σκευάσματος. Ο έλεγχος αναβλήθηκε στις περιπτώσεις εκείνες που υπήρχε οξεία λοίμωξη κατά την προγραμματισμένη εξέταση. Όλοι οι γονείς των παιδιών, αλλά και οι ίδιοι οι ασθενείς, όπου υπήρχε δυνατότητα, ενημερώθηκαν και συναίνεσαν στη συμμετοχή τους στη μελέτη. Η μελέτη έλαβε έγκριση από το Πανεπιστήμιο Αθηνών. Πρωτόκολλο Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε φυσική εξέταση και μέτρηση βάρους, ύψους, αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) από τον ίδιο ιατρό. Στον ορό προσδιορίστηκαν διάφοροι βιοχημικοί δείκτες. Η λήψη αίματος γινόταν μετά νηστεία 10-14 ωρών, ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς. Γινόταν φυγοκέντρηση του ορού και το πλάσμα φυλασσόταν στο ψυγείο στους -700 C μέχρι να εκτελεστούν οι εξετάσεις. Το βάρος και το ύψος μετρήθηκαν με τα ίδια όργανα με ακρίβεια 0,5 κιλών και 0,5 εκατοστών αντίστοιχα. Οι εξεταζόμενοι φορούσαν πολύ ελαφρύ ρουχισμό και είχαν αφαιρέσει τα παπούτσια τους. Ο ΔΜΣ (kg/m2) υπολογίστηκε από αυτές τις μετρήσεις και ταξινομήθηκε σε εκατοστιαίες θέσεις (ΕΘ) ανάλογα με την ηλικία και το φύλο, χρησιμοποιώντας δεδομένα από τον ελληνικό πληθυσμό (13). Ασθενείς με ΔΜΣ >97η ΕΘ για την αντίστοιχη ηλικία και φύλο ορίστηκαν ως παχύσαρκοι, ενώ όσοι είχαν ΔΜΣ>75η ΕΘ<97η ΕΘ για την αντίστοιχη ηλικία και φύλο ορίστηκαν ως υπέρβαροι. Το υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο με ανάλογου με το μήκος του βραχίονα μεγέθους περιχειρίδα χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση της ΑΠ σε όλους τους συμμετέχοντες στην μελέτη. Μετά 5 λεπτών ανάπαυση, γίνονταν δύο μετρήσεις σε καθιστή θέση στο δεξιό βραχίονα. Ο πρώτος και ο πέμπτος ήχος Korotkoff καταγράφονταν ως συστολική και διαστολική ΑΠ αντιστοίχως. Η μέση τιμή των δύο μετρήσεων χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυσή μας. Οι τιμές κατατάχθηκαν σε ΕΘ κατά ηλικία, φύλο και ύψος, σύμφωνα με τα δεδομένα πληθυσμιακής μελέτης σε παιδιά και εφήβους ελληνικής καταγωγής (14). Ο βιοχημικός έλεγχος, περιλαμβανομένου του προσδιορισμού της γλυκόζης του ορού, των ηπατικών ενζύμων αλανινο-αμινοτρανσφεράσης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ΑST), του ουρικού οξέος και του λιπιδογράμματος (ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και HDL-χοληστερόλη), εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας τον κλινικό χημικό αναλυτή Bayer ADVIA 1650 (Bayer Corporation, Tarrytown, NY, USA). Η LDL-χοληστερόλη υπολογίστηκε από την εξίσωση του Friedewald. Ο προσδιορισμός

76

των λιπιδίων ελέγχθηκε ποιοτικά και εκτελέστηκε σύμφωνα με τους κανόνες του εργαστηριακού εγχειριδίου του Lipid Research Clinics Programme. Οι τιμές των λιπιδίων κατατάχθηκαν σε ΕΘ κατά ηλικία και φύλο, σύμφωνα με τα δεδομένα άλλων εργασιών που μελέτησαν τη διακύμανση των λιπιδίων στον ελληνικό παιδικό πληθυσμό (15,16). Τα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων προσδιορίστηκαν με σπεκτροφωτομετρική μέθοδο. Οι πρωτεΐνες οξείας φάσης, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και το αμυλοειδές A του ορού (SAA), μετρήθηκαν με τη βοήθεια μεθόδου ενισχυμένης με σωματίδια latex ανοσονεφελομετρίας σε BN ProSpec νεφελόμετρο (Dade Behring, Liederbach, Γερμανία). Η ινσουλίνη νηστείας και οι θυρεοειδικές ορμόνες (T4 και TSH) προσδιορίστηκαν με το Bayer ACS180 ανοσοχημικό σύστημα (Bayer Corporation, Tarrytown, NY, USA). Τα επίπεδα της IGF-1 μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας διπλής θέσης chemiluminescence’s ανοσολογική μέθοδο (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA). Τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA1c μετρήθηκαν με το σύστημα ανταλλαγής κατιόντων HPLC (HA8121 HPLC system, Arkray Inc, Kyoto, Japan). Η ινσουλινοαντίσταση προσδιορίστηκε περαιτέρω με το μοντέλο εκτίμησης ομοιόστασης (homeostasis model assessment, HOMA), το οποίο υπολογίζεται με τον τύπο (ινσουλίνη νηστείας x γλυκόζη αίματος) ÷22.5, όπου η ινσουλίνη εκφράζεται σε μU/ml και η γλυκόζη σε mmol/L (17). Στατιστική ανάλυση Υπολογíστηκε ο επιπολασμός των επιμέρους δεικτών και του πλήρους ΔΣ ξεχωριστά για το σύνολο των ασθενών, την ομάδα Α και την ομάδα Β. Καταγράφηκαν επίσης οι μέσες τιμές όλων των παραμέτρων ανά κατηγορία. Προκειμένου να προσδιορίσουμε το ΔΣ σε παιδιά και εφήβους, τροποποιήσαμε τα κριτήρια του Εθνικού Προγράμματος των ΗΠΑ στην Εκπαίδευση της Θεραπείας της Χοληστερόλης των Ενηλίκων ΙΙΙ (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment ΙΙΙ) και της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας, με τρόπο που έχει ήδη χρησιμοποιηθεί στη βιβλιογραφία (18). Ορίσαμε την παχυσαρκία με βάση το ΔΜΣ, επειδή η αναλογία περιμέτρου μέσης προς αυτήν του ισχίου είναι δύσκολο να ερμηνευτεί στη διάρκεια της εφηβείας. Επίσης ορίσαμε την ινσουλίνη ορού νηστείας και το μέγεθος HOMA ως δείκτες ινσουλινοαντίστασης, καθώς είναι οι πιο αξιόπιστοι δείκτες σε όσα άτομα δεν έχουν εκδηλώσει διαβήτη (17). Οι ασθενείς μας θεωρήθηκε ότι έχουν το ΔΣ αν πληρούσαν τρία ή παραπάνω από τα πέντε προσαρμοσμένα στην ηλικία και το φύλο κριτήρια που απεικονίζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Κριτήρια που ορίζουν το δυσμεταβολικό σύνδρομο* σε παιδιά και εφήβους. Παχυσαρκία

ΔΜΣ>97η ΕΘ για την αντίστοιχη ηλικία και φύλο

Υπερτριγλυκεριδαιμία

>95η ΕΘ για την αντίστοιχη ηλικία και φύλο

Μειωμένη HDL-C

<5η ΕΘ για την αντίστοιχη ηλικία και φύλο

Υπερινσουλιναιμία

>95η ΕΘ (>18.7 μU/ml για τις ηλικίες 5-25 ετών)

Υπέρταση

ΣΑΠ ή ΔΑΠ >95η ΕΘ για την αντίστοιχη ηλικία, φύλο και ύψος

*Παρουσία τουλάχιστον τριών από τα παραπάνω κριτήρια ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος HDL-C: HDL-χοληστερόλη ΣΑΠ:συστολική αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: διαστολική αρτηριακή πίεση

77

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

Οι παράμετροι της μελέτης καταγράφηκαν σε μέσες (με τις σύνοδες σταθερές αποκλίσεις) ή διάμεσες τιμές (με το συνοδό εύρος). Η ακριβής δοκιμασία πιθανοτήτων κατά Fisher (Fisher’s exact test) χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση κατηγοριοποιημένων δεδομένων. Οι τιμές των παραμέτρων μεταξύ των διαφορετικών ομάδων ασθενών συγκρίθηκαν με τη μέθοδο t-test κατά ζεύγη. Oι συσχετίσεις κατά ζεύγη μεταξύ παραμέτρων του ίδιου ατόμου έγιναν με τη μέθοδο ανάλυσης κατά Pearson, επίσης εναλλακτικά χρησιμοποιήθηκε και η μέθοδος Kendall’s Tau για επαλήθευση των αποτελεσμάτων της συσχέτισης κατά Pearson. Χρησιμοποιήθηκε ανάλυση κατά Cox προκειμένου να διερευνηθεί αν οι μεταβλητές του χρόνου και του φύλου επηρέασαν τα αποτελέσματα. Το μέγεθος p<0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα Microsoft Excel στο οποίο εισήχθησαν αρχικά τα δεδομένα των μετρήσεων και η περαιτέρω ανάλυση έγινε με το Matlab (The Mathworks Inc.).

Αποτελέσματα Σε προηγούμενη μελέτη μας είχαμε μελετήσει και αναφέρει ότι μετά το πέρας της θεραπείας, δηλαδή μετά κατά μέσο όρο 6 έτη από τη στιγμή που οι ασθενείς είχαν λάβει το τελευταίο φαρμακευτικό σχήμα, παρατηρείται η εμφάνιση ΔΣ (11). Η παρουσία του επιβεβαιώθηκε μάλιστα από το γεγονός ότι οι ασθενείς που είχαν λάβει μέρος στη μελέτη ακολουθούσαν ένα συγκεκριμένο διαιτολόγιο, το οποίο υπό κανονικές συνθήκες δεν θα δημιουργούσε δυσμεταβολικό σύνδρομο. Με βάση αυτά τα δεδομένα υποθέσαμε ότι δεν θα πρέπει να εμφανίζεται το ΔΣ κατά τη διάρκεια των 3 ετών της χημειοθεραπείας για δύο βασικούς λόγους: ο πρώτος διότι οι ασθενείς βρίσκονται υπό τη στενή παρακολούθηση της Μονάδας, τόσο όσον αφορά στο θεραπευτικό σχήμα όσο και στο διαιτολόγιο. Επίσης υποθέσαμε ότι λόγω της φύσης της θεραπείας, αν υπάρχουν συνέπειες στον ασθενή δεν θα πρέπει να εμφανισθούν σε πρώιμα στάδια αλλά αργότερα. Πιθανότατα λόγω των ομοιοστατικών μηχανισμών του οργανισμού οι μεταβολές που προκαλούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας να μην είναι εμφανείς αλλά όπως παρατηρήσαμε να εμφανίζονται αργότερα στη διάρκεια του βίου. Έτσι λοιπόν για το σκοπό αυτό ταξινομήσαμε την υπό μελέτη ομάδα σε δύο κατηγορίες (Πίνακας 2). Η πρώτη κατηγορία που μελετήθηκε ήταν ο διαχωρισμός μεταξύ αγοριών και κοριτσιών ανεξαρτήτως της ηλικίας τους (Εικόνα 1Α). Η δεύτερη υπό μελέτη κατηγορία Εικόνα 1.Οι κατανομές των δειγμάτων κατά το φύλο, ανεξαρτήτως της ηλικίας διάγνωσης (Α) και κατά την ηλικία διάγνωσης, ανεξαρτήτως του φύλου (Β).

αφορούσε στην ταξινόμηση των ασθενών με βάση την ηλικία διάγνωσης ανεξαρτήτως του φύλου (Εικόνα 1Β). Ο διαχωρισμός αυτός έγινε με βάση το κριτήριο ότι αν υπήρξαν αλλαγές θα έπρεπε να γίνουν εμφανείς σε κάποια υποομάδα ασθενών λόγω ακριβώς της διαφορετικής φυσιολογίας που χαρακτηρίζει τα παιδιά ασθενείς. Είναι γνωστό ότι υπάρχουν εγγενείς διαφορές στην παιδοφυσιολογία ανάλογα με την ηλικία. Αν λάβει κανείς ως κριτήριο το ενδοκρινολογικό προφίλ και μόνο της κάθε ηλικίας, αναμένεται διαφορετική αντίδραση στην υποβαλλόμενη χημειοθεραπεία.

78

Και στις δύο ομάδες μελετήθηκαν οι ίδιοι παράγοντες όπως αναφέραμε παραπάνω (βλ. τμήμα Υλικό-Μεθοδολογία). Παρατηρήθηκε μια σημαντική διαφορά στο φύλο των ασθενών αλλά θεωρήθηκε τυχαία λόγω της δειγματοληψίας. Επίσης στην κατανομή των ηλικιών υπήρχε σημαντική διαφορά, κάτι που ήταν απαραίτητο να υφίσταται, λόγω του ότι η διαφορά ηλικίας διάγνωσης αποτελούσε κριτήριο για την ομάδα αυτή (Εικόνα 1Β). Στο συνολικό πληθυσμό δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές σε κανέναν από τους μελετώμενους παράγοντες συναρτήσει του χρόνου θεραπείας. Σε κανένα ασθενή δεν ανιχνεύτηκαν παράμετροι του ΔΣ στη διάρκεια της θεραπείας. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στα σωματομετρικά (Εικόνα 2Α) ή βιοχημικά στοιχεία των ασθενών ανεξαρτήτως ομάδας. Το λιπιδαιμικό προφίλ επίσης δεν παρουσιάζει σημαντικές διαφορές κατά τη χημειοθεραπεία (Εικόνα 2Β). Ενδιαφέρον πάντως παρουσιάζει το γεγονός ότι κατά την ~28η ημέρα θεραπείας όπου τελειώνει η εντατική φάση της θεραπείας εφόδου, παρατηρείται ένα μέγιστο στα επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα (χοληστερόλη 256.36, CI 95% ±72.52, τριγλυκερίδια 78.51, CI 95% ±78.51), χωρίς βέβαια στατιστικώς σημαντική διαφορά. Είναι όμως άξιο προσοχής το γεγονός ότι κάποιοι ασθενείς αντιδρούν με υψηλά επίπεδα λιπιδίων στην πρώτη φάση της χημειοθεραπείας που είναι και η πιο εντατική. Παρόμοια εικόνα παρατηρείται στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων (Εικόνα 2C), όπου πάλι χωρίς να υπάρχουν σημαντικές διαφορές εμφανίζεται ένα μέγιστο στα επίπεδά τους, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή ηπατική δυσλειτουργία. Όμοια εικόνα συναντάται και στα επίπεδα των HDL και LDL (Εικόνα 2D). Τέλος ενδιαφέρον παρουσιάζει ο δείκτης της LDH όπου εμφανίζεται αυξημένος κατά την διάγνωση με πτωτική τάση κατά τη χημειοθεραπεία (Εικόνα 2E). Αυτό είναι αναμενόμενο, καθώς και το γεγονός ότι δεν παρατηρείται κάποιο μέγιστο στις τιμές των ενζύμων αυτών. Πάρα ταύτα, από τα αποτελέσματά μας φαίνεται ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά κατά τη διάγνωση σε αυτόν. Αυτό σημαίνει ότι πιθανότατα τα επίπεδα της LDH δεν μπορούν να ληφθούν ως σημείο αναφοράς για τη πρόοδο της νόσου από τη διάγνωση και μετά. Αντιθέτως με την LDH τα επίπεδα του ενζύμου ALP παραμένουν σταθερά με μια μικρή αυξητική τάση κατά τη χημειοθεραπεία (Εικόνα 2E).

Εικόνα 2. Οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στο δείκτη μάζας-ζώματος (BMI) (A), στο λιπιδαιμικό προφίλ (B), στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων (C), στα επίπεδα των HDL και LDL (D) και τέλος στα επίπεδα των LDH και ALP (E). Τα επίπεδα της LDH ήταν αυξημένα κατά τη διάγνωση σε σχέση με το διάστημα της θεραπείας, όχι όμως σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό.

79

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

Πίνακας 2: Οι ασθενείς χωρίσθηκαν σε δύο μεγάλες κατηγορίες. Η πρώτη ομάδα χωρίσθηκε με βάση το φύλο των ασθενών. Η δεύτερη ομάδα χωρίσθηκε με βάση τις ηλικίες των ασθενών.

Age at Diagnosis

Males

% (overall)

%(within Group)

Median

StDev

CI 95%

Totals

33

68.75%

68.75%

3.99

3.75

1.28

Age <1 years

2

4.17%

66.67%

0.61

0.24

0.33

1<Age<3 years

9

18.75%

69.23%

2.35

0.42

0.28

3<Age<5 years

8

16.67%

61.54%

3.72

0.33

0.23

5<Age<7 years

7

14.58%

77.78%

5.78

0.52

0.38

7<Age<9 years

0

0.00%

0.00%

0.00

0.00

Age>9 years

6

12.50%

85.71%

13.16

1.68

TABLE 2 Females

% (overall)

%(within Group)

Median

StDev

CI 95%

15

31.25%

31.25%

3.83

2.48

1.25

1

2.08%

33.33%

0.72

0.00

4

8.33%

30.77%

2.52

0.29

0.28

5

10.42%

38.46%

3.83

0.60

0.52

2

4.17%

22.22%

5.96

0.71

0.98

2

4.17%

100.00%

7.63

0.28

0.39

1

2.08%

14.29%

10.14

0.00

Total

Median

StDev

CI 95%

48

3.88

3.42

0.97

3

0.72

0.20

0.23

13

2.45

0.39

0.21

13

3.83

0.46

0.25

9

5.78

0.56

0.37

2

7.63

0.28

0.39

7

12.82

1.74

1.29

80

1.35

Age at Diagnosis

Males

% (overall)

%(within Group)

Median

StDev

CI 95%

Totals

33

68.75%

68.75%

5.21

3.75

1.28

Age <1 years

2

4.17%

66.67%

0.61

0.24

0.33

1<Age<3 years

9

18.75%

69.23%

2.43

0.42

0.28

3<Age<5 years

8

16.67%

61.54%

3.64

0.33

0.23

5<Age<7 years

7

14.58%

77.78%

5.84

0.52

0.38

7<Age<9 years

0

0.00%

0.00%

0.00

0.00

Females

% (overall)

%(within Group)

Median

StDev

CI 95%

15

31.25%

31.25%

4.46

2.48

1.25

1

2.08%

33.33%

0.72

0.00

4

8.33%

30.77%

2.50

0.29

0.28

5

10.42%

38.46%

3.77

0.60

0.52

2

4.17%

22.22%

5.96

0.71

0.98

2

4.17%

100.00%

7.63

0.28

0.39

Total

average

StDev

CI 95%

48

4.97

3.42

0.97

3

0.64

0.20

0.23

13

2.45

0.39

0.21

13

3.69

0.46

0.25

9

5.87

0.56

0.37

2

7.63

0.28

0.39

81

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

Προχωρώντας περαιτέρω στην ανάλυση, από το συνολικό πληθυσμό στους υποπληθυσμούς, φάνηκε ότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές κατά τη θεραπεία σε αγόρια και κορίτσια ανεξαρτήτως της ηλικίας. Και τα δύο φύλα παρουσιάζουν ανοδική τάση στο ΔΜΣ κατά τη θεραπεία (Εικόνα 3A), με μια εξαίρεση σε μέρος των αγοριών, όπου παρατηρείται μια μείωση του δείκτη πιθανότατα λόγω της αναπτυξιακής τους πορείας που θα ακολουθείτο φυσιολογικά χωρίς την εμφάνιση της νόσου. Στα μέγιστα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων που παρατηρούνται στο συνολικό πληθυσμό, συνεισφέρουν και τα δύο φύλα (Εικόνα 3B-3D). Ενδιαφέρον πάντως παρουσιάζει η διαφορά των καμπυλών των ηπατικών ενζύμων. Τα επίπεδα του SGOT και γGT παρουσιάζουν ένα τοπικό μέγιστο Εικόνα 3.Οι κατανομές τόσο των βιομετρικών όσο και βιοχημικών μετρήσεων δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στην ομάδα αγοριών/ κοριτσιών.

κατά τη διάγνωση με μειούμενη τάση κατά τη θεραπεία, ενώ αντιθέτως το ένζυμο SGPT παρουσιάζει ένα τοπικό ελάχιστο με αυξανόμενη τάση. Μάλιστα η συνεισφορά των κοριτσιών στις τιμές του ενζύμου αυτού φαίνεται να είναι μεγαλύτερη από ότι αυτή των αγοριών. Η ίδια ακριβώς εικόνα συνεχίζεται και στα επίπεδα της LDH χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο φύλων (Εικόνα 3E). Τέλος στα επίπεδα του λιπιδαιμικού προφίλ συμμετέχουν τα δύο φύλα εξ ημισείας, χωρίς σημαντικές διαφορές στις μεταξύ τους τιμές (Εικόνα 3F, 3G). Εικόνα 3.Οι κατανομές τόσο των βιομετρικών όσο και βιοχημικών μετρήσεων δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στην ομάδα αγοριών/ κοριτσιών.

82

Μελετώντας περαιτέρω τον υπό μελέτη πληθυσμό ήταν απαραίτητη η ταξινόμησή του κατά ηλικίες. Παρά το γεγονός ότι λόγω της διαφορετικής αναπτυξιακής φυσιολογίας που χαρακτηρίζει την κάθε ηλικία, αναμένονταν διαφορετικές τιμές δεν είχαμε στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα. Αυτό πιθανότατα οφείλεται σε δύο λόγους. Πρώτον στο συνολικό δείγμα που καταμετρήθηκε και δεύτερον στις πιθανές επιρροές της χημειοθεραπείας. Ο ΔΜΣ παρουσίασε αυξητική τάση με βάση την ηλικία, παρά τη μη στατιστικώς σημαντική διαφορά που υπήρχε (Εικόνα 4Α). Τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων παρουσίασαν ένα τοπικό μέγιστο στις πρώτες ~28 ημέρες χημειοθεραπείας, όπως προαναφέρθηκε για τον συνολικό πληθυσμό (Εικόνα 4B, 4C). Μάλιστα σε αυτά τα τοπικά μέγιστα φάνηκε να συμμετέχουν περισσότερο παιδιά κάτω του ενός και μεταξύ 3 και 5 ετών με μειούμενη τάση για όλες τις ηλικίες στην πορεία της χημειοθεραπείας. Σε συνέχεια αυτής της ανάλυσης φάνηκε ότι στα επίπεδα του ενζύμου της LDH συμμετέχουν περισσότερο τα παιδιά μεταξύ 1-3 ετών και τα μεγαλύτερα των 9 ετών (Εικόνα 4D). Όπως προαναφέραμε, ενώ δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές, πάρα ταύτα μπορεί κανείς να υποθέσει ότι για κάποιες μικρές ομάδες ασθενών υπάρχουν αυξημένες τιμές των βιοχημικών παραγόντων, κάτι που οδηγεί στο συμπέρασμα της ανάγκης για εξατομικευμένη ιατρική παρακολούθηση και θεραπεία. Εικόνα 4. Οι κατανομές του συνολικού πληθυσμού με βάση το ηλικιακό προφίλ δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές τόσο στο ΔΜΣ (A), στα λιπιδαιμικά επίπεδα (B, C) και στα επίπεδα του ενζύμου LDH (D).

Εικόνα 5. Απεικονίζεται η συσχέτιση δύο αυξητικών παραγόντων, της ινσουλίνης και του IGF1 με τα επίπεδα της γGT, της ολικής πρωτεΐνης, χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και LDL.

Σε μια προσπάθεια να κατανοήσουμε καλύτερα τη φυσιολογία των παραπάνω μετρήσεων προσπαθήσαμε να μελετήσουμε τη συσχέτιση των βιοχημικών παραγόντων με δύο βασικούς αυξητικούς παράγοντες που είχαν μετρηθεί στα παιδιά-ασθενείς κατά την διάρκεια της θεραπείας. Οι παράγοντες αυτοί ήταν ο IGF1 και η Ινσουλίνη. Στην ομάδα, λοιπόν, που μελετήσαμε με βάση το φύλο αναζητήσαμε συσχετίσεις χρησιμοποιώντας τη μέθοδο κατά Pearson. Έτσι λοιπόν, φάνηκαν να υπάρχουν θετικές και αρνητικές συσχετίσεις των δύο αυτών αυξητικών παραγόντων με κάποιους εκ των βιοχημικών δεικτών. Ειδικότερα, στα κορίτσια ο παράγοντας IGF1 φάνηκε να συσχετίζεται θετικά με το ένζυμο ALP και την αλβουμίνη. Αντίθετα παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με το ένζυμο γGT και την ινσουλίνη. Η ινσουλίνη σε συνέχεια φάνηκε να παρουσιάζει θετική σχέση με τα ένζυμα γGT, LDH και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Παρουσίασε, δε, αρνητική συσχέτιση με την ολική πρωτεΐνη, την αλβουμίνη και τον παράγοντα IGF1 (Εικόνα 5Α). Στα αγόρια ο παράγοντας IGF1 παρουσίασε θετική συσχέτιση με το ένζυμο γGT, την ολική πρωτεΐνη, την χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια. Αντίθετα φάνηκε αρνητική συσχέτιση με την αλβουμίνη και το ένζυμο LDH. Δεν παρουσιάσθηκε καμία θετική ή αρνητική συσχέτιση του παράγοντα της ινσουλίνης με κάποιον από τους μελετώμενους βιοχημικούς παράγοντες (Εικόνα 5B). Αυτό το εύρημα έχει αρκετό ενδιαφέρον και θα αποτελέσει αντικείμενο περαιτέρω μελέτης μιας και μπορεί να ανευρεθούν περαιτέρω φυσιολογικοί μηχανισμοί κατά τη χημειοθεραπεία, οι οποίοι να είναι σημαντικοί τόσο για την εξέλιξή της όσο και την πορεία του ασθενούς εν γένει.

83

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

Τελευταίο σταθμό στην ανάλυσή μας αποτέλεσε η προσπάθεια δημιουργίας ενός μοντέλου που να εκπορεύεται από τους μελετούμενους παράγοντες. Η δημιουργία μοντέλου, έχει ως στόχο τη γενίκευση των αποτελεσμάτων και τη δυνατότητα πρόβλεψης των δεικτών που μετρώνται κατά τη θεραπεία. Έτσι λοιπόν στο συνολικό πληθυσμό προσπαθήσαμε να προσεγγίσουμε τις χρονικές σειρές που προέκυψαν από τις μετρήσεις μας και να δημιουργήσουμε ένα διωνυμικό μοντέλο. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 6 παρουσιάζονται οι καμπύλες των βασικών δεικτών, όπως είναι τα ηπατικά ένζυμα (Εικόνα 6Α), τα λιπίδια του αίματος (Εικόνα 6B) οι δείκτες HDL και LDL (Εικόνα 6C) καθώς και τα ένζυμα ALP και LDH (Εικόνα 6D). Ειδικότερα φάνηκε ότι οι τιμές των δεικτών που ακολουθούν ομοιόμορφη κατανομή ήταν τα τριγλυκερίδια (R2=0.7), ο παράγοντας HDL (R2=0.81) και το ένζυμο ALP (R2=0.901). Οι παράγοντες αυτοί ακολουθούν τη διωνυμική κατανομή και αυτό είναι εξαιρετικά ενδιαφέρον, μιας και τέτοιες προσεγγίσεις μπορεί να οδηγήσουν σε μοντέλα της φυσιολογίας κατά τη θεραπεία πάνω στα οποία, δεν έχουν γίνει πολλές μελέτες. Ενδιαφέρον δε αποτελεί το γεγονός ότι τα δεδομένα που λαμβάνονται από ασθενείς έχουν τεράστια σημασία για τη δράση της θεραπείας και μπορούν να συνεισφέρουν στην επιλογή αποτελεσματικότερων και ασφαλέστερων θεραπευτικών σχημάτων. Εικόνα 6. Η ανάλυση προσέγγισης των κατανομών με βάση το διωνυμικό μοντέλο έδειξε ότι τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων δεν ακολουθούν τη διωννυμική καμπύλη (A). Τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων φάνηκε ότι προσεγγίζουν το μοντέλο αυτό (B) ενώ στην περίπτωση της LDL (C) και του ενζύμου ALP (D) φάνηκε να υπάρχει δυνατότητα προσέγγισης της κατανομής τους με το διωνυμικό μοντέλο.

Συζήτηση Ως δυσμεταβολικό σύνδρομο (ΔΣ) ορίζεται η συσσώρευση διαφόρων παραγόντων κινδύνου μεταβολικής προέλευσης σε έναν ασθενή. Οι κυριότεροι παράμετροι του συνδρόμου είναι η παχυσαρκία, τα αυξημένα τριγλυκερίδια στον ορό, η μειωμένη HDLχοληστερόλη, η υπέρταση και η υπερινσουλιναιμία. Η παρουσία τριών τουλάχιστον από τα παραπάνω χαρακτηριστικά είναι απαραίτητη για την διάγνωση του συνδρόμου (19,20). Κάθε παράμετρος του συνδρόμου αποτελεί από μόνη της αθηρωματικό παράγοντα. Μολονότι ο όρος «μεταβολικό σύνδρομο» χρησιμοποιείται ευρύτερα για να περιγραφεί η συγκεκριμένη κλινική οντότητα, ο επίσημος καταχωρημένος όρος στην Διεθνή Κατάταξη των Νοσημάτων (International Classification of Diseases) είναι «δυσμεταβολικό σύνδρομο»20. Ο επιπολασμός του ΔΣ στο γενικό πληθυσμό, ανάλογα με τα όρια που τίθενται στην πλήρωση των κριτηρίων, υπολογίζεται σε 10 ως 15%, ενώ σε υγιή παιδιά και εφήβους, στις λίγες δημοσιευμένες διεθνείς μελέτες, ο επιπολασμός του συνδρόμου κυμαίνεται από 3.6% ως 4.8% (20-23). Σε μία πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη στον ελληνικό πληθυσμό, η συχνότητα του ΔΣ σε υγιείς νεαρούς ενήλικες ηλικίας 19-29 ετών ήταν 4.8%24.

84

Σε παλαιότερη μελέτη μας, όπου μελετήσαμε το ενδεχόμενο ΔΣ αρκετά χρόνια μετά το πέρας της θεραπείας (μέση περίοδος 6 ετών μετά) σε παιδιά με ΟΛΛ, οι ασθενείς που είχαν λάβει μόνο χημειοθεραπεία παρουσιάζουν διπλάσια συχνότητα (8%) και οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία πενταπλάσια συχνότητα εμφάνισης ΔΣ (22%), συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό της αντίστοιχης ηλικίας (11). Φαίνεται ότι η χημειοθεραπεία προδιαθέτει σε ΔΣ, ενώ η ακτινοθεραπεία εγκεφάλου αυξάνει δραματικά αυτή την τάση. Ενώ είναι γνωστό ότι η ακτινοθεραπεία εγκεφάλου προδιαθέτει σε μεταβολικές διαταραχές, παχυσαρκία και ενδοκρινοπάθεια, στη μελέτη μας αναγνωρίζεται και η επίδραση της χημειοθεραπείας σε αυτές τις παραμέτρους (11). Σε αρκετές μελέτες μακροχρόνια επιβιωσάντων από παιδικό καρκίνο, ιδίως ΟΛΛ, έχει διερευνηθεί η παρουσία ενός μεταβολικού παράγοντα, όπως η παχυσαρκία ή η οστική πυκνότητα (7,25). Επιπλέον, σε τέσσερις μελέτες έχει εξεταστεί ο επιπολασμός των κριτηρίων του ΔΣ σε δείγμα αυτού του πληθυσμού (9,10,26,27). Στην πλειοψηφία αυτών των μελετών, το ποσοστό εντοπισμού παραγόντων του ΔΣ ήταν αυξημένο, ιδίως σε όσους είχαν λάβει ακτινοθεραπεία εγκεφάλου. Σε μία πρόσφατη μελέτη, μετρήθηκε ο επιπολασμός του ΔΣ σε νεαρούς επιβιώσαντες από ΟΛΛ και βρέθηκε σχετικά χαμηλός (5.76%), όμως όλοι οι συμμετέχοντες είχαν λάβει μόνο χημειοθεραπεία και κανείς ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (28). Από την παρούσα μελέτη διαπιστώνεται ότι παράμετροι του ΔΣ δεν ανιχνεύονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας της ΟΛΛ. Σε όλες τις προηγούμενες μελέτες η διερεύνηση αυτών των παραμέτρων σε ασθενείς γινόταν έπειτα από μεγάλο χρονικό διάστημα από το τέλος της θεραπείας (μέσο διάστημα: 6-20 χρόνια) (9,10,26,27,28). Σημαντικό είναι ότι στη μελέτη μας οι παράμετροι αυτοί διερευνώνται σε παιδιά και εφήβους. Συνεπώς, ορατές εκδηλώσεις του ΔΣ δεν είναι υπαρκτές πριν περάσουν κάποια χρόνια από το πέρας της θεραπείας, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι οι παθοφυσιολογικές διεργασίες δεν έχουν ξεκινήσει νωρίτερα. Αξίζει να σημειωθεί ότι κανείς από την ομάδα των ασθενών μας δεν είχε λάβει ακτινοθεραπεία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών μας είναι χαμηλή (3,88 έτη), όμως από την ανάλυση δε φάνηκε διαφοροποίηση των παραμέτρων στα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας. Η παχυσαρκία, καθώς συνδέεται με παρουσία μεγαλύτερης ποσότητας σωματικού λίπους, έχει κυρίαρχο ρόλο στη γένεση του ΔΣ (29). Πράγματι, στους ασθενείς που μελετήθηκαν σε χρονικό διάστημα μετά τα τρία χρόνια θεραπείας ο ΔΜΣ συσχετίστηκε θετικά με την ινσουλίνη νηστείας, το δείκτη HOMA, τα τριγλυκερίδια ορού και τη συστολική ΑΠ, ενώ συσχετίστηκε αρνητικά με την HDL-χοληστερόλη (11). Αντίθετα στον πληθυσμό που μελετήθηκε κατά τα τρία χρόνια θεραπείας υπάρχει μια οριακή αρνητική συσχέτιση μεταξύ ινσουλίνης και ΔΜΣ (-0.6). Επιπλέον, όπως είχε φανεί από τις συσχετίσεις μεταξύ του δείκτη HOMA και των βιοχημικών δεικτών στον ορό των ασθενών μας χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας, η ινσουλινοαντίσταση συνδέεται με παθολογικό λιπιδαιμικό προφίλ (11). Σε επιδημιολογικές μελέτες υγιών παιδιών και εφήβων τα ποσοστά παχυσαρκίας και υπέρβαρου είναι 5-10% και 25-30% αντιστοίχως (18). Διάφορες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι επιβιώσαντες από ΟΛΛ έχουν αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας δέκα και πλέον χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας (7). Η προηγούμενη μελέτη μας είχε δείξει πρωϊμότερη έναρξη της παχυσαρκίας, καθώς σε αυτήν το 25% των ασθενών υποφέρει από παχυσαρκία και το 44% είναι υπέρβαρο, ενώ το μέσο διάστημα από την ολοκλήρωση της θεραπείας είναι μόνο 5.9 χρόνια. Αντιθέτως, στα έτη της θεραπείας δεν εμφανίζονται σημάδια παχυσαρκίας ή υπέρβαρου, κάτι που επιβεβαιώνει την αρχική μας υπόθεση ότι η εμφάνιση της παχυσαρκίας/ΔΣ αποτελεί πρώιμα απώτερη επιπλοκή της θεραπείας. Πιθανές αιτίες αυτού είναι το γεγονός ότι κατά τη διάρκεια της οξείας νόσου, υπάρχει μεγάλος κλινικός έλεγχος αλλά και αρκετή προσοχή στη διατροφή, ενώ δεν έχει μεσολαβήσει ικανό διάστημα ώστε να αναπτυχθεί ΔΣ. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί το γεγονός ότι σε βάθος χρόνου η εμφάνιση δυσμεταβολικού συνδρόμου οφείλεται σε αλλαγή διατροφικού προφίλ και όχι μόνο στις επιπτώσεις της θεραπείας. Με βάση την προηγούμενη μελέτη μας, η συσχέτιση της CRP και του SAA με το ΔΜΣ επιβεβαιώνει την υπόθεση της σύνδεσης της παχυσαρκίας με πρόκληση ήπιας άσηπτης φλεγμονής που

85

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

διεγείρει την αντίδραση οξείας φάσης (11). Αυτό δεν φάνηκε στην παρούσα μελέτη όπου δεν είχαμε στατιστικώς σημαντικές διαφορές και επιβεβαιώνει το γεγονός εμφάνισης του ΔΣ κατά τα επόμενα χρόνια που ακολουθούν τη θεραπεία. Χημειοθεραπευτικά φάρμακα με γνωστή ηπατοτοξικότητα εμπλέκονται στην παθογένεια του δυσμεταβολικού συνδρόμου (4). Σχεδόν ένας στους δέκα από τους ασθενείς μας είχε ελαφρώς αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Η ακτινοθεραπεία εγκεφάλου επιδρά στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση, οδηγώντας στην ανεπαρκή έκκριση της GH και των θυρεοειδικών ορμονών (9,26,30). Πράγματι, η πλειοψηφία των ασθενών μας που ακτινοβολήθηκε στον εγκέφαλο είχε κάποια διαταραχή στο επίπεδο των θυρεοειδικών ορμονών ή/και μειωμένη IGF-1 στον ορό, 6 χρόνια κατά μέσο όρο μετά το τέλος της θεραπείας (11). Επιπλέον, η ινσουλινοαντίσταση κατά κανόνα συνδέεται με μειωμένη παραγωγή IGF-1 από το ήπαρ (31). Όπως είχαμε δείξει προηγούμενα ο IGF-1, συσχετιζόταν αρνητικά με το ΔΜΣ, την ινσουλίνη νηστείας και το δείκτη HOMA στους ασθενείς μας, 6 χρόνια κατά μέσο όρο μετά το τέλος της θεραπείας (11). Αυτό φαίνεται να ισχύει και κατά τα τρία έτη της θεραπείας, όπου οι δύο αυτοί παράγοντες, η ινσουλίνη και ο IGF1, δείχνουν οριακά αρνητική συσχέτιση με το ΔΜΣ, το ύψος και το βάρος αντίστοιχα (-0.5, -0.5, -0,3 για την ινσουλίνη και -0.6, -0.7, -0.5 για τον IGF1). Όμως και η χημειοθεραπεία από μόνη της δύναται να έχει βλαπτικές συνέπειες στο ενδοθήλιο των αγγείων. Η χαμηλού βαθμού φλεγμονή, όπως προσδιορίζεται από την αυξημένη CRP και SAA, θα μπορούσε να συμβάλλει στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου (32). Το γεγονός ότι διαταραχές των λιπιδίων στον ορό ασθενών έχουν καταγραφεί κατά τη στιγμή της διάγνωσης της ΟΛΛ, θέτει την υπόνοια ότι και το ίδιο το κακόηθες νόσημα ίσως συντελεί στην εκδήλωση ΔΣ. Οι κυτοκίνες που εκλύονται κατά την εκδήλωση της ΟΛΛ, η ηπατική διήθηση από βλάστες και η διαπιστωμένη μειωμένη δραστηριότητα των υποδοχέων της LDL-χοληστερόλης ίσως παίζουν κάποιο ρόλο (33). Οι ασθενείς μας έχουν λάβει υψηλές δόσεις κορτικοειδών για μεγάλες χρονικές περιόδους ως τμήμα της θεραπείας τους. Η μελέτη μας υποστηρίζει την υπόθεση ότι η χημειοθεραπεία, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία εγκεφάλου, οδηγεί αρκετά συχνά σε ΔΣ και ανάπτυξη των σχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου πρόκλησης καρδιαγγειακής νόσου, όχι όμως κατά τα στάδια της θεραπείας. Η συχνότητα του ΔΣ είναι αρκετά υψηλή στους ασθενείς μας μερικά χρόνια μετά τη θεραπεία, δηλαδή αποτελεί απώτερη επιπλοκή της πρώιμης μετά τη θεραπεία περιόδου. Η υπερπροστατευτική συμπεριφορά των ελληνικών οικογενειών, η οποία είναι ακόμη μεγαλύτερη σε παιδιά που έχουν νοσήσει από ΟΛΛ (ανοχή στην κατανάλωση λιπαρών και παχυντικών τροφών χαμηλής διατροφικής αξίας, μη ενθάρρυνση συστηματικής άσκησης), συμβάλλει στην επιδείνωση του φαινομένου. Οι διαταραχές που καταγράφονται κατά τη διάγνωση της ΟΛΛ σε λιποεκκριτικές ορμόνες και σε ορμόνες που σχετίζονται με την όρεξη, όπως έχουμε δείξει σε προηγούμενες μελέτες, ίσως θέτουν τις βάσεις για την απώτερη εκδήλωση του ΔΣ (34,35). Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι τα τρία έτη της θεραπείας, όπου οι ασθενείς είναι υπό στενή παρακολούθηση και το ψυχολογικό στρες της νόσου είναι ακόμα νωπό δεν παρατηρείται ούτε ΔΣ αλλά ούτε και εν γένει παχυσαρκία ή υπέρβαρο. Τα ευρήματα της μελέτης μας αποκαλύπτουν ότι μεταβολικές διαταραχές που είναι ενδεικτικές παρουσίας ΔΣ συμβαίνουν αρκετά μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Συνεπώς, η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε νεαρούς ενήλικες στην τρίτη δεκαετία της ζωής που θεραπεύθηκαν από κακοήθεια της παιδικής ηλικίας μπορεί να αποδοθεί στην πρώιμη εγκατάσταση του ΔΣ. Αυτό κάνει επιτακτική την ανάγκη να αναπτυχθούν πρωτογενείς και δευτερογενείς στρατηγικές παρέμβασης, οι οποίες πρέπει να εφαρμοσθούν νωρίς μετά το τέλος της θεραπείας αυτών των ασθενών. Οι προσπάθειες πρέπει να επικεντρωθούν στην εντόπιση των ασθενών που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο, επομένως πρέπει να καθορισθούν ομάδες κινδύνου για την προδιάθεση στην εμφάνιση αυτών των επιπλοκών. Η τροποποίηση της δίαιτας, ο έλεγχος του σωματικού βάρους, η μείωση του στρες, τα προγράμματα σωματικής άσκησης και η ορμονική υποκατάσταση θα συμβάλλουν στην πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών

86

του ΔΣ (26,36,37). Στην κατεύθυνση της ελαχιστοποίησης των ανεπιθύμητων ενεργειών, τα νέα θεραπευτικά πρωτόκολλα της ΟΛΛ έχουν την τάση να μην περιλαμβάνουν κρανιακή ακτινοβολία (1). Αυτή η στρατηγική θα οδηγήσει σε μείωση της βαρύτητας και της συχνότητας του ΔΣ, και ίσως η απουσία του συνδρόμου στους ασθενείς μας κατά τη θεραπεία της ΟΛΛ, να υποδηλώνει μικρότερη πιθανότητα απώτερης εκδήλωσης του ΔΣ, ως αποτέλεσμα της μη χορήγησης ακτονοβολίας σε κανέναν από την ομάδα αυτή. Περιορισμός της μελέτης είναι η απουσία μαρτύρων, γι΄αυτό χρησιμοποιήσαμε καθιερωμένα και αξιόπιστα συγκριτικά δεδομένα από μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες που έχουν γίνει στη χώρα μας. Καθώς δεν υπάρχουν επισήμως ορισθέντα κριτήρια για τον ορισμό του ΔΣ, ιδίως για την παιδική και εφηβική ηλικία, τα αποτελέσματά μας στηρίζονται σε ένα διεθνώς αποδεκτό ορισμό. Τα όρια που θέσαμε στην πλήρωση των κριτηρίων είναι πολύ αυστηρά, με σκοπό να αποφύγουμε την υπερεκτίμηση της συχνότητας του ΔΣ. Συμπερασματικά, οι νεαροί επιβιώσαντες από ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας έχουν αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας, ινσουλινοαντοχής, δυσλιπιδαιμίας, υπέρτασης και τελικά εγκατάστασης του πλήρους ΔΣ, σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά το τέλος της θεραπείας, χωρίς αυτό να είναι εμφανές κατά τα πρώτα στάδια της θεραπείας, μέχρι και την ολοκλήρωσή της (3 έτη). Βιολογικοί δείκτες αυξημένου κινδύνου για καρδιαγγειακή επιβάρυνση είναι ήδη παρόντες σε νεαρούς επιβιώσαντες από ΟΛΛ. Τα υψηλά ποσοστά επιβίωσης που έχουν επιτευχθεί στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας, οδηγούν σε αυξημένη επαγρύπνηση για την πρόληψη των μακροχρόνιων επιπλοκών της θεραπείας, την αποτροπή της πρώιμης αθηροσκλήρωσης, με σκοπό να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής και να επιμηκυνθεί το προσδόκιμο επιβίωσης αυτής της κατηγορίας ασθενών. Τέλος παρά το γεγονός ότι δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην πορεία των δεικτών κατά την εξέλιξη της νόσου και της θεραπείας της ΟΛΛ, φάνηκαν τάσεις αύξησης ή μείωσης των δεικτών αυτών. Αυτό υποδηλώνει ότι κάποιοι εκ των ασθενών παρουσίασαν κάποιες ακραίες τιμές. Αυτό το γεγονός φέρνει στην επιφάνεια την ανάγκη της εξατομικευμένης θεραπείας και προσέγγισης ειδικά σε βαριά νοσήματα όπως είναι οι νεοπλασίες της παιδικής ηλικίας.

Βιβλιογραφία 1. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006;354:166-178.

2. Tzortzatou-Stathopoulou F, Moschovi MA, Papadopoulou AL, Barbounaki IG, Lambrou GI, Balafouta M, et al. Could intensified treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia improve outcome independently of risk factors? Eur J Haematol 2005;75:361-369.

3. Ness KK, Oakes JM, Punyko JA, Baker KS, Gurney JG. Prevalence of the metabolic syndrome in relation to self-reported cancer history. Ann Epidemiol 2005;15:202-206.

4. Davies H. Late problems faced by childhood cancer survivors. Br J Hospital Medicine 1993;50:137-140.

5. Hawkins MM, Kingston JE, Kinnier Wilson LM. Late deaths after treatment for childhood cancer. Arch Dis Child 1990;65:1356-1363.

6. Gleeson H, Shalet S. Endocrine complications of neoplastic diseases in children and adolescents. Curr Opin Pediatr 2001;13:346-351.

7. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Yasui Y, Fears T, Stovall M, et al. Childhood Cancer Survivor Study. Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2003;21:1359-1365.

87

Δυσμεταβολικό σύνδρομο στη θεραπεία λευχαιμίας

8. Green DM, Hyland A, Chung CS, Zevon MA, Hall BC. Cancer and cardiac mortality among 15-year survivors of cancer diagnosed during childhood or adolescence. J Clin Oncol 1999;17:3207-3215.

9. Talvensaari K, Lanning M, Tapanainen P, Knip M. Long-term survivors of childhood cancer have an increased risk of manifesting the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3051-3055.

10. Oeffinger K, Buchanan R, Eshelman D, Denke M, Andrews T, Germak J, et al. Cardiovascular risk factors in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia.

J Pediatr Hematol/Oncol 2001;23:424-430.

11. Trimis G, Moschovi M, Papassotiriou I, Chrousos G, Tzortzatou-Stathopoulou F. Early indicators of dysmetabolic syndrome in young survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood as a target for preventing disease. J Pediatr Hematol Oncol 2007;29:309314.

12. Tzortzatou-Stathopoulou F, Papadopoulou AL, Moschovi M, Botsonis A, Tsangaris GT. Low relapse rate in children with acute lymphoblastic leukemia after risk-directed therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23:591-597.

13. Χιώτης Δ, Κρίκος Ξ, Τσίφτης Γ, Χατζησυμεών Μ, Μανιάτη-Χριστίδη M, ΔάκουΒουτετάκη A. Δείκτης μάζας σώματος (BΜΙ) και ποσοστό παχυσαρκίας σε άτομα της ευρύτερης περιοχής Αθηνών, ηλικίας 0-18 ετών. Δελτ Ά Παιδ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004,51:139-154.

14. Παπαζήσης Γ, Παπαθανασίου-Κλώντζα Δ, Λαγός Π, Γιαννούλια-Καραντανά Α, Μπακούλα Χ, Βουτετάκης Σ, Δάκου-Βουτετάκη Α. Τιμές αρτηριακής πίεσης σε παιδιά και εφήβους ελληνικής καταγωγής. Δελτίο Ά Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών 1991,38:91-98.

15. Shulpis K, Karikas GA. Serum cholesterol and triglyceride distribution in 7767 schoolaged Greek children. Pediatrics 1998;101:861-864.

16. Αδαμόπουλος Π, Νανάς Σ, Φειδά Ε. Επίπεδα λιπιδίων στον ορό παιδιών ηλικίας 0-18 χρονών στην Αθήνα. Ιατρική 1986,49:413-418.

17. Mattews DR, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-419.

18. Weiss R, Dziura J, Burgert T, Tamborlane W, Taksali S, Yeckel C. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-2374.

19. Falkner B, Hassink S, Ross J, Gidding S. Dysmetabolic syndrome: multiple risk factors for premature adult disease in an adolescent girl. Pediatrics 2002;110:e1-5.

20. Bitsori M, Kafatos A. Dysmetabolic syndrome in childhood and adolescence. Acta Paediatrica 2005;94:995-1005.

21. Cruz ML, Goran MI. The metabolic syndrome in children and adolescents. Curr Diab Rep 2004;4:53-62.

22. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:14151428.

23. Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:821-827.

24. Athyros VG, Bouloukos VI, Pehlivanidis AN, Papageorgiou AA, Dionysopoulou SG,

88

Symeonidis AN, et al. The prevalence of the metabolic syndrome in Greece: the MetSGreece Multicentre Study. Diabetes Obes Metab 2005;7:397-405.

25. Brennan B, Rahim A, Adams JA, Eden OB, Shalet SM. Reduced bone mineral density in young adults following cure of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Br J Cancer 1999;79:1859-1863.

26. Gurney JG, Ness KK, Sibley SD, Oâ&#x20AC;&#x2122;Leary M, Dengel DR, Lee JM et al. Metabolic syndrome and growth hormone deficiency in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006;107:1303-12.

27. Nuver J, Smit A, Wolffenbuttel B, Sluiter W, Hoekstra H, Sleijfer D, et al. The metabolic syndrome and disturbances in hormone levels in long-term survivors of disseminated testicular cancer. J Clin Oncol 2005;23:3718-3725.

28. Kourti M, Tragiannidis A, Makedou A,Papageorgiou T, Rousso I, Athanassiadou F. Metabolic syndrome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia after the completion of chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:499-501.

29. Ahima RS, Jeffery SF. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2000;11:327-332.

30. Chrousos GP. The role of stress and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the pathogenesis of the metabolic syndrome: neuro-endocrine and target tissue-related causes. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24(Suppl.2):S50-S55.

31. Alford FP, Hew FL, Christofer MC, Rantzau C. Insulin sensitivity in growth hormone (GH)-deficient adults and effect of GH replacement therapy. J Endocrinol Invest 1999;22:28-32.

32. Sinaiko AR, Steinberger J, Moran A. Relation of insulin resistance to blood pressure in childhood. J Hypertens 2002;20:509-517.

33. Moschovi M, Trimis G, Apostolakou F, Papassotiriou I, F Tzortzatou-Stathopoulou.

Serum lipid alterations in acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26:289-93.

34. Moschovi M, Trimis G, Vounatsou M, Katsibardi K, Margeli A, Damianos A, et al. Serial plasma concentrations of adiponectin, leptin, and resistin during therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32:e8-13.

35. Moschovi M, Trimis G, Vounatsou M, Katsibardi K, Margeli A, Dimitriadi F, et al. Serial plasma concentrations of PYY and ghrelin during chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:733-7.35.

36. Nuver J, Smit A, Postma A, Sleijfer D, Gietema A. The metabolic syndrome in longterm cancer survivors, an important target for secondary preventive measures. Cancer Treat Rev 2002;28:195-214.

37. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, Niskanen LK, Rauramaa R, Lakka TA. Low levels of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness predict development of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2002;25:1612-1618.

89

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Αξιολόγηση δυνητικού οφέλους της εφαρμογής εμβολιαστικού προγράμματος έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα Β. Συριοπούλου1, Δ. Καφετζής2, Μ. Θεοδωρίδου1, Γ. Συρογιαννόπουλος3, Στ. Μανταγός4, Μ. Μαυρίκου5, Γ. Τρίμης5, Α. Κωνσταντόπουλος6

Περίληψη Β. Συριοπούλου1 Μ. Θεοδωρίδου1 Ά Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα Δ. Καφετζής2 ´B Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγλαΐα Κυριακού», Αθήνα Γ. Συρογιαννόπουλος3 Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Λάρισας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας, Λάρισα Στ. Μανταγός4 Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Πατρών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ρίου, Πάτρα Μ. Μαυρίκου5 Γ. Τρίμης5 Τμήμα Εμβολίων ΒΙΑΝΕΞ/Sanofi Pasteur MSD, Αθήνα Α. Κωνσταντόπουλος6 Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, Αθήνα

Εισαγωγή: Στην Ελλάδα, η οξεία γαστρεντερίτιδα από ροταϊό (ΟΓΑΡ) ευθύνεται για 16000 ιατρικές επισκέψεις, 10000 επισκέψεις σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών, 2000 νοσηλείες και 1200 ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις κατά μέσο όρο σε παιδιά κάτω των 5 ετών ετησίως, με κόστος 7,6 εκατ. € (ποσοστό έκπτωσης 3%) για το Εθνικό Σύστημα Υγείας (ΕΣΥ). Στην παρούσα εργασία εκτιμάται το δυνητικό όφελος της εισαγωγής προγράμματος εμβολιασμού έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα. Μέθοδοι: Μοντέλο ανάλυσης όπου συγκρίνεται η επιβάρυνση της ΟΓΑΡ πριν και μετά την εισαγωγή εμβολιαστικού προγράμματος με το εμβόλιο έναντι του ροταϊού RotaTeq® (εμβολιαστική κάλυψη 88%) σε μία ηλικιακή ομάδα παιδιών που παρακολουθείται από τη γέννηση μέχρι την ηλικία των 5 ετών. Αποτελέσματα: Η χρήση του εμβολίου θα επέφερε μείωση κατά 67% του ετήσιου αριθμού περιστατικών ΟΓΑΡ. Πάνω από 80% των νοσηλειών και των επισκέψεων στα ιατρεία επειγόντων περιστατικών που σχετίζονται με την ΟΓΑΡ θα αποφεύγονταν. Το κόστος θα μειωνόταν κατά 78%, εξοικονομώντας 5,9 εκατ € (ποσοστό έκπτωσης 3%). Το 76% των περιστατικών που αποφεύγονται και το 86% του κόστους που εξοικονομάται καταγράφεται εντός 2 ετών. Λαμβάνοντας υπόψη τα έμμεσα έξοδα (απουσία γονέων από εργασία), η μείωση κόστους αυξάνεται (εξοικονόμηση περίπου 10 εκατ.€-απόσβεση κόστους εμβολιαστικού προγράμματος). Ο εμβολιασμός 7 παιδιών αποτρέπει ένα περιστατικό ΟΓΑΡ που χρήζει ιατρικής φροντίδας. Συμπεράσματα. Η κλινική και οικονομική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα είναι σημαντική. Η εισαγωγή ενός μαζικού εμβολιαστικού προγράμματος έναντι του ροταϊού θα μπορούσε να προκαλέσει σημαντική και άμεση μείωση της επιβάρυνσης, ειδικά στο ΕΣΥ. Η προσθήκη της ανοσίας κοινότητας στο μοντέλο έχει θετική επίδραση υπέρ του εμβολιασμού.

Λέξεις κλειδιά: όφελος, εμβολιασμός, ροταϊός.

Evaluation of potential benefit of universal rotavirus vaccination program in Greece V. Syriopoulou1, D. Kafetzis2, M. Theodoridou1, G. Syrogiannopoulos3, St. Mantagos4, M. Mavrikou5, G. Trimis5, A. Konstantopoulos6

Abstract Introduction: In Greece, acute rotavirus gastroenteritis (RVGE) is responsible for 16000 medical consultations, 10000 emergency department visits, 2000 hospitalisations and 1200 nosocomial infections on average in children under 5 years of age, with a cost of 7.6 million € (discount rate 3%) for National Health System (NHS). In present study, the potential benefit of introducing a vaccination programme against rotavirus in Greece is evaluated.

Methods: An analytic model, where clinical burden of RVGE before and after introduction of a vaccination program with RotaTeq® is compared (vaccination coverage 88%) in a birth cohort which is followed up from birth to the age of 5 years.

90

Αλληλογραφία Τρίμης Γεώργιος Οδός Τατοΐου, 18ο χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας Ν. Ερυθραία Τ.Κ. 14610 e-mail: gtrim@otenet.gr Correspondence Trimis George Tatoiou St., 18th km Athinon-Lamias Rd. N. Erythraia Postal Code 14610 e-mail: gtrim@otenet.gr

Results: Vaccine use could result in 67% reduction of the total annual number of RVGE cases. More than 80% of hospitalizations and emergency department visits related to RVGE could be avoided. Cost would be reduced by 78%, saving 5.9 million € (discount rate 3%), while 76% of cases avoided and 86% of costs avoided would be averted in two years.

Considering the indirect cost (parents´ lost working days), cost reduction is increased (10 million € saving-offset of vaccination program cost). Vaccination of 7 children avoids one case seeking medical care related to RVGE. Conclusions: Clinical and economic burden of RVGE in Greece is important. The introduction of routine rotavirus vaccination program could result in significant and rapid reduction of this burden, especially for NHS. Adding herd immunity to the model has a positive impact on results in favour of the vaccination.

Key words: benefits, vaccination, rotavirus Εισαγωγή V. Syriopoulou1 M. Theodoridou1 First Department of Pediatrics, Athens University, Aghia Sophia Children’s Hospital, Athens, Greece D. Kafetzis2 Second Department of Pediatrics, Athens University, Aglaia Kyriakou Children’s Hospital, Athens, Greece G. Syrogiannopoulos3 Department of Pediatrics, University Hospital of Larissa, Larissa, Greece St. Mantagos4 Department of Pediatrics, University Hospital of Rio, Patras, Greece M. Mavrikou5 G. Trimis5 Vaccine Unit, VIANEX/Sanofi Pasteur MSD, Greece A. Konstantopoulos6 Hellenic Paediatric Society, Athens, Greece

Κατάλογος Συντομογραφιών OΓAΡ = Οξεία γαστρεντερίτιδα από ροταϊό ΕΣΥ = Εθνικό Σύστημα Υγείας ΕΕ = Ευρωπαϊκή Ένωση

Ο ροταϊός είναι η κύρια αιτία σοβαρής οξείας γαστρεντερίτιδας σε βρέφη και μικρά παιδιά. Η οξεία γαστρεντερίτιδα από ροταϊό (ΟΓΑΡ) είναι πολύ διαδεδομένη και σχεδόν όλα τα παιδιά μολύνονται πριν την ηλικία των 5 ετών. Λόγω ΟΓΑΡ καταγράφονται πολλές νοσηλείες στις αναπτυγμένες χώρες και πολλοί θάνατοι στις αναπτυσσόμενες, λόγω σοβαρής αφυδάτωσης. Ο ροταϊός ευθύνεται επίσης για τις περισσότερες περιπτώσεις ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων από οξεία γαστρεντερίτιδα στα παιδιά (1-9). Στη χώρα μας το 2006 διεξήχθη μια σημαντική μελέτη για την κλινική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ. Σε παιδιά με ΟΓΑΡ ήταν υψηλότερη η συχνότητα μέτριας ή σοβαρής γαστρεντερίτιδας* (65,4 έναντι 41,2%, p <0,01), η νοσηλεία (51,5 έναντι 22%, p = 0,011) και η διάρκεια της νοσηλείας (μέση διάρκεια 5,1 ± 3,2 έναντι 3,7 ± 2,2 ημέρες, p = 0,039), συγκριτικά με την οξεία γαστρεντερίτιδα άλλης αιτιολογίας. Η μέση απώλεια ημερών εργασίας λόγω ΟΓΑΡ ήταν 3,6 ημέρες. Η κλινική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα σε παιδιά μέχρι 5 ετών ήταν συγκρίσιμη με αυτή των υπολοίπων χωρών της Δυτικής Ευρώπης, καθώς ευθυνόταν σχεδόν για το ήμισυ των εισαγωγών και των επισκέψεων σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών λόγω οξείας γαστρεντερίτιδας (10). Η μελέτη συνεχίστηκε την περίοδο 2007-2008, όπου η συχνότητα της ΟΓΑΡ ήταν παρόμοια. Η μεγάλη πλειοψηφία των περιστατικών ροταϊού (78%) αφορούσε παιδιά 3 μηνών ως 3 ετών, ενώ οι απομονωθέντες γονότυποι σε ποσοστό 99% ανήκαν στους 5 συχνότερους (G1, G2, G3, G4 και G9) που κυριαρχούν στην Ευρώπη και παγκοσμίως (11). Όπως έχει διαπιστωθεί και διεθνώς, απουσία εμβολιασμού, ο ροταϊός έχει αυξήσει την ποσοστιαία συμμετοχή του στα περιστατικά οξείας γαστρεντερίτιδας που επισκέπτονται τα επείγοντα ιατρεία ή νοσηλεύονται στην Ελλάδα, καθώς σε παρόμοια μελέτη προ δεκαετίας (το 1996), το αντίστοιχο ποσοστό της ΟΓΑΡ ήταν 25% (12). Ο εμβολιασμός παραμένει η πιο αποτελεσματική επιλογή για την πρόληψη της νόσου, καθώς τα συνήθη μέτρα υγιεινής έχουν περιορισμένο αποτέλεσμα (5). Τα δύο διαθέσιμα πόσιμα εμβόλια έναντι του ροταϊού, Rotarix (μονοδύναμο, ανθρώπειο ζων, εξασθενημένο εμβόλιο δύο δόσεων, GSK, Βρυξέλλες, Βέλγιο), και RotaTeq® (πενταδύναμο ανθρώπινοβόειο ετεροσυνδυασμένο, ζων εξασθενημένο εμβόλιο τριών δόσεων, Sanofi Pasteur MSD, Λυών, Γαλλία) σε διπλές-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες φάσης ΙΙΙ με συμμετοχή άνω των 70.000 βρεφών έδειξαν υψηλή προστασία έναντι της ΟΓΑΡ, ιδιαιτέρως όσον αφορά την πρόληψη νοσηλειών και επισκέψεων στα επείγοντα ιατρεία (13,14). Επιπλέον, τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες παρατήρησης επιβεβαιώνουν το καλό προφίλ ασφάλειας των εμβολίων, ενώ καταδεικνύουν ότι επιδρούν μέσω ανοσίας κοινότητας και στη μείωση περιστατικών ΟΓΑΡ σε ηλικιακές ομάδες ανεμβολίαστων ατόμων (15-18). Οι δημοσιευμένες μελέτες Οικονομικών Υγείας υποδηλώνουν ότι η εφαρμογή μαζικού εμβολιασμού έναντι του ροταϊού συσχετίζεται με σημαντικά κλινικά και

91

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

οικονομικά οφέλη στην Ευρώπη (19). Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της κλινικής και οικονομικής επιβάρυνσης της ΟΓΑΡ σε παιδιά ως 5 ετών στην Ελλάδα και ο υπολογισμός του δυνητικού κλινικού και οικονομικού οφέλους από την εφαρμογή εμβολιαστικού προγράμματος ρουτίνας έναντι του ροταϊού.

Μέθοδοι

Αναλυτικό μοντέλο εκτίμησης οφέλους και εμβολιαστική κάλυψη Το αναλυτικό μοντέλο εκτίμησης οφέλους έχει αναπτυχθεί από την Sanofi Pasteur *η βαρύτητα της γαστρεντερίτιδας υπολογίστηκε σύμφωνα με την κλίμακα Clark

MSD με στόχο να συγκρίνει την επιβάρυνση της ΟΓΑΡ σε παιδιά πριν και μετά την εισαγωγή ενός εμβολιαστικού προγράμματος ρουτίνας έναντι του ροταιού με RotaTeq®, σε μία ηλικιακή ομάδα παιδιών που παρακολουθείται από την γέννηση ως την ηλικία των 5 ετών. Το μοντέλο είναι παρόμοιο με αυτό που έχει χρησιμοποιηθεί και δημοσιευτεί για τη μελέτη της δυνητικής επίδρασης του εμβολίου στην ΟΓΑΡ στη Γαλλία (19). Ο σχεδιασμός του μοντέλου απεικονίζεται στην Εικόνα 1 και συγκρίνει τη συχνότητα των συμβάντων από ΟΓΑΡ με ή χωρίς εφαρμογή εμβολιαστικού προγράμματος. Οι αναλύσεις εκτελέστηκαν σε βασισμένο σε κομπιούτερ φύλλο Excel (Microsoft®). Για να ταιριάζει με την επιδημιολογία της ΟΓΑΡ, το μοντέλο περιλαμβάνει διαστρωμάτωση σε 7 ηλικιακές ομάδες: 0-3 μηνών, 3-6 μηνών, 6-12 μηνών, 1-2 ετών, 2-3 ετών, 3-4 ετών και 4-5 ετών. Όταν ένα παιδί παρουσιάζει ΟΓΑΡ το μοντέλο προσομοιώνει τις διάφορες επιλογές χρήσης του ΕΣΥ: χωρίς ιατρική επίσκεψη, επίσκεψη σε παιδίατρο, επίσκεψη σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών ή νοσηλείες (διαχωρίζοντας τις λοιμώξεις στην κοινότητα από τις νοσοκομειακές λοιμώξεις). Το μοντέλο συγκρίνει το φορτίο της νόσου και το κόστος αντιμετώπισης της ΟΓΑΡ στα παιδιά με βάση δύο στρατηγικές: 1. τρέχουσα κατάσταση χωρίς εμβολιαστικό πρόγραμμα, 2. κατάσταση με καθολικό εμβολιασμό έναντι του ροταιού με RotaTeq® (κάλυψη 88%), η οποία αντιστοιχεί στην εκτίμηση από το 2006 του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας και της UNICEF για την εμβολιαστική κάλυψη στην Ελλάδα των εμβολίων που περιέχουν DTP (διφθερίτιδα-τέτανο-κοκκύτη) στα βρέφη (20). Το μοντέλο παρέχει: 1. τον αριθμό των περιπτώσεων γαστρεντερίτιδας από ροταϊό σε παιδιά που αποφεύγονται (κατανεμημένες ανά τύπο χρήσης του Συστήματος Υγείας), 2. το κόστος της γαστρεντερίτιδας από ροταϊό στα παιδιά που αποφεύγεται (κατανεμημένο ανά τύπο χρήσης του Συστήματος Υγείας), 3. τον αριθμό των παιδιών που απαιτείται να εμβολιαστούν ώστε να υπάρξει ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα.

Εικόνα 1. Σχεδιασμός αναλυτικού μοντέλου εκτίμησης οφέλους Ίαση

Εμβολιασμός

Θάνατος

Κατ’ οίκον

Γενική .

θνησιμότητα Απουσία

ΟΓΑΡ

αντιμετώπιση ΟΓΑΡ

Ιατρείο, ΙΕΠ, νοσηλεία

Όχι εμβολιασμός Θάνατος από ΟΓΑΡ

ΙΕΠ: Ιατρεία Επειγόντων Περιστατικών

92

Πίνακας 1: Επιδημιολογικές Παράμετροι της ΟΓΑΡ Παράμετροι

Στοιχεία

Πηγές

Στοιχεία γενικού Πληθυσμού

111926

(40)

Μέγεθος εμβολιαστικής Ομάδας

5/1000

(41)

Ποσοστό θνητότητας (< 5 έτη) Ετήσια Επίπτωση Παιδικής Γαστρεντερίτιδας (παιδιά < 5 έτη) Νοσηλείες

3,65/1000

Soriano-Gabarro Μ, et al. (8)

Nοσοκομειακές Λοιμώξεις

2,19/1000

Ετήσια επίπτωση στην Ισπανία (η πιο συντηρητική εκτίμηση από όλες τις Ευρωπαϊκές χώρες στη βιβλιογραφία) Gleizes Ο, et al (9).

Επισκέψεις σε Ιατρεία Επειγόντων Περιστατικών

19,0/1000

Maltezou HC, et al. (42)

Επισκέψεις σε παιδιατρικά ιατρεία

29,18/1000

Soriano-Gabarro Μ, et al. (8)

Θάνατοι

0,0036/1000 (2 Θάνατοι)

Soriano-Gabarro Μ, et al. (8)

67,6%

Soriano-Gabarro Μ, et al. (8)

Ποσοστό ασθενών που δε χρησιμοποιούν το Εθνικό Σύστημα Υγείας

Επιδημιολογικές παράμετροι Οι βασικές επιδημιολογικές παράμετροι που χρησιμοποιούνται σε αυτό το μοντέλο παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και αφορούν την Ευρώπη. Χρησιμοποιούνται επίσης δεδομένα από τις μελέτες στην Ελλάδα Rotascore και REVEAL (3,5,6,10,21). Αποτελεσματικότητα εμβολίου Η υπόθεση είναι ότι το εμβόλιο χορηγείται στην ηλικία των 2, 4 και 6 μηνών. Η αποτελεσματικότητά του βασίζεται στα ευρήματα μίας μεγάλης, διπλής τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης Φάσης III που περιλάμβανε πάνω από 70,000 παιδιά από 11 χώρες (REST) (13). Η χρήση των υπηρεσιών υγείας λόγω ΟΓΑΡ που συνέβαινε από 14 ημέρες μετά τη συμπλήρωση των 3 δόσεων ως 2 χρόνια αργότερα αξιολογήθηκε στον πληθυσμό κατά πρωτόκολλο. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου στη μείωση των νοσηλειών, των επισκέψεων στα επείγοντα ιατρεία και στα ιατρεία πρωτοβάθμιας φροντίδας λόγω γαστρεντερίτιδας που οφειλόταν στους τύπους G1, G2, G3, G4 περιλήφθηκε στο μοντέλο. Λόγω απουσίας επισήμων ευρημάτων, η αποτελεσματικότητα έναντι των περιπτώσεων που δε χρήζουν ιατρικής φροντίδας, των νοσοκομειακών λοιμώξεων και των θανάτων που σχετίζονται με την ΟΓΑΡ βασίστηκε σε υποθέσεις. Η αποτελεσματικότητα έναντι των περιπτώσεων που δε χρήζουν ιατρικής φροντίδας θεωρήθηκε παρόμοια με αυτή της ΟΓΑΡ λόγω G1, G2, G3, G4 οποιασδήποτε βαρύτητας για τις δύο πρώτες περιόδους ενδημικότητας του ροταϊού. Η αποτελεσματικότητα έναντι των νοσοκομειακών λοιμώξεων και των θανάτων υποτέθηκε ότι είναι ίδια με αυτή έναντι των νοσηλειών που σχετίζονται με ΟΓΑΡ (Πίνακας 2).

93

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

Πίνακας 2: Παράμετροι που ανταποκρίνονται στο Εμβολιαστικό Πρόγραμμα Παράμετροι Ποσοστό Εμβολιαστικής Κάλυψης

Στοιχεία

Πηγές

88%

(20)

Κλινική Αποτελεσματικότητα του Εμβολίου RotaTeq® (G1, G2, G3, G4) εκφραζόμενη ως ποσοστό μείωσης (κλινική μελέτη REST) Ασθενείς χωρίς ιατρική φροντίδα

71,3%

Επισκέψεις σε παιδιατρικά ιατρεία

86%

Επισκέψεις σε Ιατρεία Επειγόντων Περιστατικών

93,7%

Νοσηλείες

95,8%

Νοσοκομειακές Λοιμώξεις

95,8%

Θάνατοι

95,8%

Αποτελεσματικότητα κατά πρωτόκολλο έναντι των οροτύπων G1, G2, G3, G4 μέχρι και 2 χρόνια μετά τον εμβολιασμό (13).

Υπόθεση ότι είναι παρόμοια με αυτή των νοσηλειών

Υπόθεση ότι είναι ίδια με αυτή έναντι των οροτύπων G1, G2, G3, G4 Σκεπτικό: Το πενταδύναμο εμβόλιο έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα έναντι των 5 τύπων ροταϊού (G1, G2, G3, G4 και G9) που είναι υπεύθυνοι για το 98% των περιστατικών γαστρεντερίτιδας από ροταϊό στην Ευρώπη (6,13).

Αποτελεσματικότητα έναντι άλλων οροτύπων του ροταϊού

Μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητα από τον 3ο χρόνο και μετά

10%

Vesikari T, et al (43).

Ανοσία κοινότητας Το οικονομικό μοντέλο που χρησιμοποιείται είναι στατικό, δεν υπολογίζει δηλαδή την επαφή μεταξύ των παιδιών, και συνεπώς δεν είναι κατάλληλο για την πλήρη αξιολόγηση της επίδρασης της ανοσίας κοινότητας. Ωστόσο, η ανοσία κοινότητας ενσωματώθηκε στο μοντέλο ως επέκταση της προστασίας που παρέχει το εμβόλιο (από 5 ως 10%), με στόχο να αξιολογηθεί η δυνητική της επίδραση στην επιδημιολογία της νόσου και στην οικονομική επιβάρυνση (14-16). Η προσέγγιση αυτή θεωρείται συντηρητική, αφού περιορίζει την επίδραση της ανοσίας στην εμβολιαζόμενη ομάδα, χωρίς να συνυπολογίζει τα παιδιά >1 έτους που δεν θα έχουν εμβολιαστεί. Οικονομικές παράμετροι Το άμεσο ιατρικό κόστος εκτιμήθηκε από την πλευρά του ΕΣΥ. Οι περισσότερες ιατρικές υπηρεσίες που χρησιμοποιούνται και το κόστος που απαιτείται για κάθε υπηρεσία στην Ελλάδα εξήχθη από την βιβλιογραφία, τη μελέτη Rotascore και εθνικά τιμολόγια, βασισμένα σε επίσημες πηγές (Πίνακας 3) (21,22,23). Το κόστος νοσηλείας που προκαλείται από την ΟΓΑΡ μεταξύ εμβολιασμένων παιδιών υπολογίστηκε ως 20% λιγότερο από ό,τι στα μη εμβολιασμένα παιδιά. Αυτή η εκτίμηση εξάγεται από υπόθεση βασισμένη στη μελέτη REST και την γνώμη των ειδικών (13). Η έμμεση οικονομική επίδραση της ΟΓΑΡ στην παραγωγικότητα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το μέσο μηνιαίο μισθό (24).

94

Πίνακας 3: Παράμετροι Κόστους της ΟΓΑΡ Παράμετροι Κόστους

Ιατρική Ασφάλιση

Υποθέσεις, Υπολογισμοί και Πηγές

Κόστος ανά περιστατικό γαστρεντερίτιδας από ροταϊό (παιδιά < 5 ετών ) Χωρίς περίθαλψη

0€

Αντιμετώπιση σε παιδιατρικό ιατρείο

20€

Επίσημο κόστος παιδιατρικής επίσκεψης, 30% των συνολικών επισκέψεων αποζημιώνεται από το ΕΣΥ, το υπόλοιπο 70% είναι ιδιωτική δαπάνη (22)

Αντιμετώπιση σε Ιατρεία Επειγόντων Περιστατικών

50€

Κόστος / επίσκεψη σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών, η δαπάνη επιβαρύνει το ΕΣΥ κατά 100% (22)

Αντιμετώπιση σε Νοσοκομείο 2913€

Νοσοκομειακές Λοιμώξεις

1162€

Μέση διάρκεια νοσηλείας εξαιτίας ΟΓΑΡ = 5,14 ημέρες (μέση τιμή από τη μελέτη στην Ελλάδα) (10,21) Κόστος / Ημέρα =566,7 €, 100% αποζημιώνεται από το ΕΣΥ (22,23) => Υπολογισμός = 5,14X 566,7 = 2912,5€ Υπολογισμός = επιπλέον νοσηλεία Χ κόστος ανά μία ημέρα = 2,05 ημέρες Χ 566,7€ = 1161,7€ Με βάση στοιχεία από Ιταλία και Ισπανία Ιταλία = + 1,7 ημέρες (44) Ισπανία = +2,4 ημέρες (45) => Υπολογισμός = (1,7 + 2,4) / 2 = + 2,05 ημέρες

Κόστος εμβολιαστικού προγράμματος Σύμφωνα με τη νομοθεσία, όλα τα εμβόλια που περιλαμβάνονται στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών αποζημιώνονται κατά 100% από όλους τους Ασφαλιστικούς Οργανισμούς (25,26,27). Οι ασφαλισμένοι θα μπορούσαν να λάβουν το εμβόλιο, μέσω συνταγογράφησης, από τα ιδιωτικά φαρμακεία στη λιανική τιμή των 38,48€ (28). Δεν υπολογίστηκε κόστος για την ιατρική επίσκεψη, καθώς το εμβόλιο θα χορηγείτο κατά τη διάρκεια των επισκέψεων ρουτίνας στις οποίες υποβάλλονται τα βρέφη στο πρώτο εξάμηνο ζωής. Ποσοστά έκπτωσης Αρκετές από τις παραμέτρους που χρησιμοποιούνται στο παρόν μοντέλο είναι αποτέλεσμα εκτιμήσεων και συνεπώς υπάρχει ένας βαθμός αβεβαιότητας σχετικά με την ακρίβεια των μεγεθών. Για να υπολογιστεί η επίδραση αυτής της αβεβαιότητας στα αποτελέσματα του μοντέλου, υπολογίστηκε ένα ποσοστό έκπτωσης. Δεν υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες φαρμακοοικονομίας στην Ελλάδα ώστε να χρησιμοποιηθούν για τα αποτελέσματα στις ιατρικές και οικονομικές παραμέτρους της αξιολόγησης. Συνεπώς υπολογίστηκε το μέσο ποσοστό έκπτωσης που χρησιμοποιείται στις διεθνείς μελέτες (3%) στη βασική υπόθεση του οικονομικού κόστους. Δε μπορεί να εφαρμοστεί ποσοστό έκπτωσης στις ιατρικές παραμέτρους, καθώς τα αποτελέσματα δεν εκφράζονται σε κερδισμένα χρόνια ζωής (life year gained, LYG) ούτε σε προσαρμοσμένα σε ποιότητα χρόνια ζωής (quality-adjusted of life year, QALY). (29)

95

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

Ανάλυση ευαισθησίας Δεδομένου ότι ορισμένες παράμετροι ενδέχεται να παρουσιάζουν ασάφειες, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για ορισμένες παραμέτρους, προκειμένου να δοκιμαστεί η αντοχή του μοντέλου και να αξιολογηθεί ποιες παράμετροι ενδέχεται να έχουν τη σημαντικότερη επίδραση στα αποτελέσματα (30). Στην ανάλυση ευαισθησίας το σχετιζόμενο με την ΟΓΑΡ κόστος κυμαινόταν κατά +/-10%, η συχνότητα της ΟΓΑΡ κατά +/-10%, η εμβολιαστική κάλυψη υπολογίστηκε στο 70% και το ποσοστό έκπτωσης στο κόστος υπολογίστηκε στο 0% και στο 5%. Παροχές Μοντέλου Το μοντέλο παρέχει: 1. Τον αριθμό των περιπτώσεων ΟΓΑΡ σε παιδιά που αποφεύγονται (κατανεμημένες ανά τύπο χρήσης του ΕΣΥ), 2. Το κόστος της γαστρεντερίτιδας από ροταϊό στα παιδιά που αποφεύγεται (κατανεμημένο ανά τύπο χρήσης του ΕΣΥ), 3. Τον αριθμό των παιδιών που απαιτείται να εμβολιαστούν ώστε να υπάρξει ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα. Αποτελέσματα Κλινική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα Από το μοντέλο υπολογίζεται ότι κάθε χρόνο για κάθε ομάδα βρεφών που γεννιέται και παρακολουθείται μέχρι την ηλικία των 5 ετών (111.926 παιδιά), 90.708 παιδιά θα παρουσιάσουν ένα περιστατικό ΟΓΑΡ, με αποτέλεσμα 16.330 παιδιατρικές επισκέψεις, 10.633 επισκέψεις σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών, 2.041 εισαγωγές σε Νοσοκομείο και 1.226 νοσοκομειακές λοιμώξεις. Επιπλέον, 60.477 παιδιά με ΟΓΑΡ δε θα αναζητήσουν ιατρική φροντίδα. Οικονομική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα Άμεση οικονομική επιβάρυνση για το ΕΣΥ Τα ολικά άμεσα έξοδα της ΟΓΑΡ για μία ομάδα βρεφών που γεννιούνται σε ένα χρόνο και παρακολουθούνται μέχρι την ηλικία των 5 ετών υπολογίζονται σε 7,6 εκατομμύρια € για το ΕΣΥ (ποσοστό έκπτωσης 3%). Η κύρια επιβάρυνση αφορά τα νοσηλευόμενα περιστατικά ΟΓΑΡ, περιλαμβανομένων των περιστατικών νοσοκομειακής λοίμωξης, τα οποία αναπαριστούν το 92% των συνολικών άμεσων ιατρικών εξόδων της ΟΓΑΡ. Έμμεση οικονομική επιβάρυνση για την κοινωνία Η έμμεση επιβάρυνση που προκαλείται από την ΟΓΑΡ στους γονείς που αναζητούν ιατρική περίθαλψη για το παιδί τους (απώλειες ημερών εργασίας) είναι σημαντική και περιγράφηκε στη μελέτη Rotascore: 53% των γονέων σταμάτησε να εργάζεται τουλάχιστον μία ημέρα και ο μέσος αριθμός ημερών εργασίας που χάθηκαν ανά περιστατικό γαστρεντερίτιδας από ροταϊό υπολογίστηκε σε 3,6 ημέρες (21). Κατά συνέπεια, κατά μέσο όρο, 1,9 ημέρες εργασίας χάθηκαν ανά περιστατικό ΟΓΑΡ. Με μια πρόχειρη εκτίμηση, το έμμεσο κόστος υπολογίζεται σε 127,3 € ανά περιστατικό ΟΓΑΡ. Ο υπολογισμός αυτός προκύπτει αν χρησιμοποιηθεί ο μέσος μηνιαίος μισθός των 1.668 € για 25 ημέρες εργασίας στην Ελλάδα, (δηλαδή 1.668 / 25 Χ 1,9 = 127,3€), σύμφωνα με τα τελευταία δημοσιευμένα στοιχεία που αφορούν το 2012 (24). Λαμβάνοντας υπόψη τον αριθμό των περιστατικών ΟΓΑΡ που χρήζουν ιατρικής περίθαλψης (30.232), το συνολικό έμμεσο κόστος (απώλειες ωρών εργασίας των γονέων) είναι 3,85 εκατομμύρια €.

96

Αναμενόμενα κλινικά οφέλη από την εφαρμογή του εμβολιασμού Ο συνολικός αριθμός των περιπτώσεων ΟΓΑΡ στα παιδιά θα μειωνόταν κατά 67%. Πάνω από το 80% των νοσηλειών και επισκέψεων σε ιατρεία επειγόντων περιστατικών και το 75% των παιδιατρικών επισκέψεων που σχετίζονται με ΟΓΑΡ στα παιδιά θα μπορούσε να αποφευχθεί (Πίνακας 4). Η επίδραση του Rotateq® θα ήταν γρήγορη: 76% των περιπτώσεων (51% του συνόλου των περιστατικών) θα αποφεύγονταν δύο χρόνια μετά την εισαγωγή εμβολιαστικού προγράμματος με Rotateq® (Εικόνα 2). Εικόνα 2. Η επίδραση του εμβολιασμού στην μείωση του αριθμού των περιστατικών ΟΓΑΡ στην πάροδο του χρόνου

Έτη που ακολουθούν την εφαρμογή εμβολιαστικού προγράμματος με RotaTeq®

97

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

Πίνακας 4: Εκτιμώμενος αριθμός περιστατικών ΟΓΑΡ στα παιδιά ανά χρήση υπηρεσιών υγείας και αριθμός περιστατικών της νόσου που αποφεύγονται με τον εμβολιασμό Ετήσιος αριθμός περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών

Χωρίς εμβολιαστικό Πρόγραμμα

Εμβολιαστικό Πρόγραμμα

Περιπτώσεις που αποφεύγονται

Ποσοστιαία Μείωση

Περιστατικά ΟΓΑΡ που δε χρήζουν ιατρικής φροντίδας*

60.477

22.784

37.692

62%

Περιστατικά ΟΓΑΡ που χρήζουν ιατρικής φροντίδας*

30.231

6.785

23.446

78%

Περιστατικά ΟΓΑΡ που αντιμετωπίζονται σε παιδιατρικό ιατρείο

16.330

4054

12.276

75%

Περιστατικά ΟΓΑΡ που αντιμετωπίζονται στα επείγοντα ιατρεία

10.633

1865

8768

82%

Περιστατικά ΟΓΑΡ που αντιμετωπίζονται στο Νοσοκομείο (λοιμώξεις κοινότητας)

2.041

342

1698

83%

Περιστατικά ΟΓΑΡ που αντιμετωπίζονται στο Νοσοκομείο (νοσοκομειακές λοιμώξεις)

1.226

523

703

57%

2

0

2

84%

90.708

29.570

61.139

67%

Περιστατικά ΟΓΑΡ που καταλήγουν στο θάνατο Συνολικός αριθμός περιστατικών ΟΓΑΡ

*το συνολικό άθροισμα μπορεί να διαφέρει της άθροισης των επιμέρους παραμέτρων οριακά λόγω στρογγυλοποίησης

98

Αναμενόμενα οικονομικά οφέλη από την εφαρμογή του εμβολιασμού Άμεσα οικονομικά οφέλη για το ΕΣΥ Το ετήσιο κόστος της ΟΓΑΡ για το ΕΣΥ θα μπορούσε να μειωθεί σε 1.6 εκατομμύρια €, (-78%), εξοικονομώντας 5,9 εκατομμύρια € με ποσοστό έκπτωσης 3% (Πίνακας 5). Η επίδραση του εμβολίου θα ήταν άμεση: 86% του κόστους (67% του συνολικού κόστους) θα μπορούσε να αποφευχθεί δύο έτη μετά την εισαγωγή εμβολιαστικού προγράμματος με RotaTeq® (Εικόνα 3). Περίπου το 87% του κόστους που θα αποτρεπόταν θα οφειλόταν σε μείωση των νοσηλειών (72% του συνολικού κόστους που εξοικονομάται) και των νοσοκομειακών λοιμώξεων (15% του συνολικού κόστους που εξοικονομάται).

Πίνακας 5: Εκτιμώμενο ετήσιο κόστος της ΟΓΑΡ στα παιδιά από την πλευρά του ΕΣΥ ανάλογα με την υπηρεσία Υγείας* Χωρίς εμβολιαστικό Πρόγραμμα

Εμβολιαστικό Πρόγραμμα

Κόστος που αποφεύγεται

Ποσοστιαία Μείωση

Κόστος περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά που αντιμετωπίζονται σε παιδιατρικό ιατρείο

92.844 €

23.019 €

69.825 €

75%

Κόστος περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά που αντιμετωπίζονται σε Ιατρεία Επειγόντων Περιστατικών

509.636 €

89.411 €

420.225 €

82%

Κόστος περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά που αντιμετωπίζονται στο Νοσοκομείο (λοιμώξεις κοινότητας)

5.598.197 €

935.112 €

4.663.084 €

83%

Κόστος περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά που συμβαίνουν στο Νοσοκομείο (νοσοκομειακές Λοιμώξεις)

1.381.530 €

597.898 €

783.631 €

57%

Συνολικός κόστος περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά

7.582.206 €

1.645.441 €

5.936.765 €

78%

Κόστος περιστατικών ΟΓΑΡ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών+

*ποσοστό έκπτωσης 3% +το συνολικό άθροισμα μπορεί να διαφέρει της άθροισης των επιμέρους παραμέτρων οριακά λόγω στρογγυλοποίησης

99

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

Εικόνα 3. Η επίδραση του εμβολιασμού στη μείωση του κόστους του Εθνικού Συστήματος Υγείας

Έτη που ακολουθούν την εφαρμογή εμβολιαστικού προγράμματος με RotaTeq® * ποσοστό έκπτωσης 3%

Έμμεσα οικονομικά οφέλη για την κοινωνία Λαμβάνοντας υπόψη το κοινωνικό κόστος, (προσθέτοντας το κόστος ημερών απουσίας από την εργασία των γονέων παιδιών με ΟΓΑΡ που χρήζουν ιατρικής φροντίδας), η εισαγωγή εμβολιαστικού προγράμματος με RotaTeq® θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια πιο σημαντική μείωση του κόστους: περίπου 9 εκατομμύρια € θα μπορούσαν να εξοικονομηθούν (Εικόνα 4). Ο συνολικός αριθμός των απωλειών ωρών εργασίας των γονέων θα μειωνόταν κατά 78% στα περιστατικά που χρήζουν ιατρικής φροντίδας. Αν υπολογίσει κανείς και το κόστος απουσίας των γονέων παιδιών που δε χρήζουν ιατρικής φροντίδας, τότε η εξοικονόμηση θα προσέγγιζε τα 10 εκατομμύρια €. Αναμενόμενο κόστος εμβολιασμού Υπολογίζοντας το κόστος του εμβολιασμού σε 38,48€ ανά δόση και την εμβολιαστική κάλυψη σε 88%, το συνολικό αναμενόμενο κόστος του εμβολιασμού υπολογίζεται σε 11,37 εκατομμύρια € για ένα έτος εφαρμογής εμβολιαστικού προγράμματος ρουτίνας. Αριθμός που απαιτείται να εμβολιαστεί Σχετικά με τον αριθμό που απαιτείται να εμβολιαστεί, το μοντέλο προβλέπει ότι κάθε φορά που 7 βρέφη εμβολιάζονται μία περίπτωση που χρήζει ιατρικής περίθαλψης (νοσοκομειακή περίθαλψη, επίσκεψη σε ιατρείο επειγόντων περιστατικών ή επίσκεψη σε παιδιάτρο) λόγω γαστρεντερίτιδας από ροταϊό αποφεύγεται. Προκειμένου να αποφευχθεί μία νοσηλεία λόγω ΟΓΑΡ απαιτείται να εμβολιαστούν 58 παιδιά.

100

Εικόνα 4. Επίδραση του εμβολιασμού στη μείωση του άμεσου και έμμεσου κόστους από την ΟΓΑΡ.*

*Ποσοστό έκπτωσης 3%. Δεν έχει υπολογιστεί απώλεια παραγωγικότητας για τους γονείς παιδιών που δε χρήζουν ιατρικής φροντίδας

Δυνητική επίδραση της ανοσίας κοινότητας Στους Πίνακες 6 και 7 φαίνεται η θετική επίδραση υπέρ του εμβολιασμού που θα μπορούσε να έχει η συνεισφορά της ανοσίας κοινότητας σε ποσοστό 5-10%, με περαιτέρω μείωση των περιστατικών ΟΓΑΡ (μείωση 71-75% των συνολικών περιστατικών ΟΓΑΡ, από 67% χωρίς επίδραση της ανοσίας κοινότητας) και του κόστους για το ΕΣΥ (83-87%, από 78% χωρίς επίδραση της ανοσίας κοινότητας). Ανάλυση ευαισθησίας Στην Εικόνα 5 απεικονίζεται η γραφική αναπαράσταση του προσδιορισμού της ανάλυσης ευαισθησίας (Γράφημα Tornado). Συγκεκριμένα εξετάζεται η ευαισθησία του μοντέλου στην ποσοτική αλλαγή κάθε παραμέτρου από αυτές που το συνθέτουν, δηλαδή πόσο αλλάζει η τελική τιμή του κόστους που αποφεύγεται ανάλογα με τη μείωση ή αύξηση της κάθε παραμέτρου ξεχωριστά. Οι παράγοντες που έχουν την πιο σημαντική επίδραση στη συνολική μείωση του κόστους της νόσου είναι το συνολικό κόστος της νόσου και το ποσοστό της εμβολιαστικής κάλυψης. Εικόνα 5. Γραφική αναπαράσταση προσδιορισμού ανάλυσης ευαισθησίας (Γράφημα Tornado)

101

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

Συζήτηση Το μοντέλο της Sanofi Pasteur MSD αναδεικνύει τη σημαντική κλινική και οικονομική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα. Η εφαρμογή ενός προγράμματος εμβολιασμού με το RotaTeq® θα οδηγήσει στη σημαντική και άμεση μείωση του συνολικού ετήσιου αριθμού περιστατικών ΟΓΑΡ και του σχετιζόμενου κόστους, κυρίως λόγω της μείωσης των εισαγωγών στο Νοσοκομείο. Το εμβολιαστικό πρόγραμμα θα βοηθούσε στη μείωση της επιβάρυνσης των Ιατρείων Επειγόντων Περιστατικών και των θαλάμων νοσηλείας των Παιδιατρικών Κλινικών κάθε περίοδο αιχμής της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα, το χειμώνα. Τα ευρήματα αυτά είναι συμβατά με τα συμπεράσματα προηγούμενων δημοσιευμένων μοντέλων από άλλες Ευρωπαϊκές χώρες (19). Το συνολικό κόστος του εμβολιαστικού προγράμματος (11,37 εκατομμύρια €) θα μπορούσε σχεδόν να αποσβεσθεί, λόγω της μείωσης κατά 5,9 εκατομμύρια € του κόστους της νόσου που συνδέεται με την ΟΓΑΡ, και της μείωσης του κοινωνικού κόστους, καθώς το συνολικό ποσό εξοικονόμησης με την εφαρμογή του εμβολιαστικού προγράμματος προσεγγίζει τα 10 εκατομμύρια €. Η πιθανή επίδραση της ανοσίας κοινότητας θα συντελούσε στην αύξηση του οφέλους από την εφαρμογή του εμβολιασμού. Όπως όλα τα μοντέλα, το μοντέλο της Sanofi Pasteur MSD έχει κάποιους περιορισμούς, όπως το ότι είναι στατικό, και, κατά συνέπεια, ελαχιστοποιεί την επίδραση του εμβολιασμού στον κίνδυνο λοίμωξης, υποεκτιμώντας τα οφέλη του εμβολίου. Δεν επιτρέπει επίσης την αξιολόγηση της επίδρασης της ΟΓΑΡ στη λειτουργία των Νοσοκομείων στις περιόδους αιχμής της λοίμωξης από ροταϊό, οι οποίες συμπίπτουν με αυτές και άλλων παιδιατρικών λοιμώξεων (γρίπη, λοιμώξεις του αναπνευστικού (RSV), κλπ.). Η ταλαιπωρία των άρρωστων παιδιών και το άγχος των μελών της οικογένειας επίσης δεν έχουν ληφθεί υπόψη. Επιπλέον, υπάρχει μια υποτίμηση του κόστους καθώς η μείωση σε άλλα έμμεσα κόστη δεν υπολογίστηκαν στην εφαρμογή του βασικού μοντέλου (μεταφορά, διαμονή, πάνες, χωρίς λακτόζη γάλα κ.λπ.). Οι περισσότερες τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτό το μοντέλο είναι αποτέλεσμα εκτιμήσεων ή υποθέσεων, και συνεπώς υπάρχει ένας βαθμός αβεβαιότητας όσον αφορά τα αποτελέσματα. Ωστόσο, το μοντέλο έχει πολλά πλεονεκτήματα, όπως το ότι είναι συντηρητικό όσον αφορά τη βάση επιδημιολογικών δεδομένων που χρησιμοποιήθηκε και αξιόπιστο όσον αφορά τις αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν. Το μοντέλο ενσωματώνει τις κλινικές επιπτώσεις της ΟΓΑΡ, λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Αυτή η μελέτη δεν έχει σκοπό να συγκρίνει το εμβόλιο Rotateq® με το άλλο διαθέσιμο εμβόλιο Rotarix®, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και το κόστος εμβολιασμού. Τα δύο εμβόλια έχουν κλινικά αξιολογηθεί με διαφορετικά οριζόμενα τελικά κλινικά σημεία (οι ορισμοί που χρησιμοποιήθηκαν στις κλινικές μελέτες για την εκτίμηση των νοσηλειών, των επισκέψεων στα επείγοντα και στα ιατρεία πρωτοβάθμιας φροντίδας λόγω ΟΓΑΡ διέφεραν), με διαφορετικές κλίμακες σοβαρότητας της νόσου, ενώ οι πληθυσμοί ανήκαν σε ανομοιογενείς μεταξύ τους γεωγραφικές περιοχές. Όλα τα παραπάνω καθιστούν αδύνατη την άμεση σύγκριση των δύο εμβολίων. Ωστόσο και τα δύο εμβόλια έχουν επιδείξει υψηλή κλινική αποτελεσματικότητα για όλη την περίοδο υψηλού κινδύνου νόσησης (σε παιδιά ως 3,5 ετών), ενώ η επίδραση τους είναι εξίσου θετική στις χώρες όπου εφαρμόστηκαν εμβολιαστικά προγράμματα με τα δύο εμβόλια (9,10,31). Επιπλέον το κόστος ολόκληρης της σειράς εμβολιασμού με τις δύο και τις τρεις δόσεις αντιστοίχως είναι σχεδόν ίδιο στη χώρα μας (28). Κατά συνέπεια μία αντίστοιχη μελέτη στη χώρα μας με το δεύτερο εμβόλιο αναμένεται να παρέχει παρόμοια θετικά αποτελέσματα. Τα ευρήματα που εξάγονται από το μοντέλο όσον αφορά την υπόθεση της εφαρμογής μαζικού εμβολιασμού έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα επιβεβαιώνουν τα συμπεράσματα εμπειρογνωμόνων και επιστημονικών οργανισμών τα οποία αναφέρουν ότι ο εμβολιασμός μπορεί να μειώσει σημαντικά τον αριθμό των εισαγωγών στο νοσοκομείο, των επισκέψεων σε ιατρεία Επειγόντων Περιστατικών, των επισκέψεων σε ιατρεία πρωτοβάθμιας φροντίδας και των απωλειών ημερών εργασίας που σχετίζονται με την ΟΓΑΡ (5,6,31,32,33,34). Τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης συμβατά με τη δήλωση της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (Αύγουστος 2007) ότι “Στις βιομηχανικές χώρες, ο μαζικός

102

εμβολιασμός των βρεφών έναντι του ροταϊού έχει τη δυνατότητα να μειώσει σημαντικά τον μεγάλο αριθμό των ιατρικών πράξεων έκτακτης ανάγκης που συσχετίζονται με την ΟΓΑΡ στις νεότερες ηλικιακές ομάδες (35). Καθώς ο ροταϊός είναι το συχνότερο αίτιο οξείας γαστρεντερίτιδας σε παιδιά ως 5 ετών, ο εμβολιασμός έναντι του ροταϊού θα έχει ισχυρή επίδραση στη μείωση της επιβάρυνσης της οξείας γαστρεντερίτιδας συνολικά, ανεξαρτήτως αιτίου (35). Οι παραπάνω διαπιστώσεις έχουν αρχίσει να επιβεβαιώνονται στην κλινική πράξη. Τα κυριότερα ευρήματα όλων των σχετικών αναλύσεων του CDC στις ΗΠΑ είναι ότι μετά την έναρξη του εμβολιαστικού προγράμματος έναντι του ροταϊού το 2006 υπάρχει μεγάλη μείωση των περιστατικών ΟΓΑΡ, με αποτέλεσμα ήδη από τη χειμερινή περίοδο 2019-10 να μην καταγράφεται ενδημική περίοδος ΟΓΑΡ στη χώρα (17). Εκατοντάδες μελέτες επιτήρησης σε δίκτυα εργαστηρίων ή Νοσοκομείων σε διαφορετικές Πολιτείες ή σε εθνικό επίπεδο των ΗΠΑ έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα των δύο εμβολίων ροταϊού τόσο στις ομάδες εμβολιασμένων παιδιών όσο και σε ανεμβολίαστα μέσω της επίδρασης της ανοσίας κοινότητας (36). Η θετική επίδραση εμβολιαστικών προγραμμάτων έναντι του ροταϊού έχει δειχθεί σε μελέτες επιτήρησης σε διάφορες Ευρωπαϊκές χώρες (Γαλλία, Αυστρία, Βέλγιο, Φινλανδία) αλλά και στην Αυστραλία και τη Λατινική Αμερική (36). Ακόμη και στην Ελλάδα, με την περιορισμένη χρήση των εμβολίων την περίοδο 2008-2010 (εμβολιαστική κάλυψη ως 25%), σε μία μελέτη καταγραφής νοσηλειών λόγω ΟΓΑΡ στο Νοσοκομείο Παίδων «Αγλαΐα Κυριακού» φαίνεται μία μείωση κατά 36% την περίοδο 2008-2010, συγκριτικά με την περίοδο απουσίας ή πολύ περιορισμένης εφαρμογής εμβολιασμού (2006-08) (37). Από τον Απρίλιο του 2012, όπου τα εμβόλια του ροταϊού αποζημιώνονται σε ποσοστό 75% από τους Ασφαλιστικούς Φορείς στη χώρα μας, ως επακόλουθο της ένταξής τους στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών ως «συνιστώμενα αλλά όχι απαραίτητα», έχει δοθεί μία ώθηση στον εμβολιασμό (38,39). Tα ευρήματα της παρούσας μελέτης συνηγορούν στην περαιτέρω αύξηση της εμβολιαστικής κάλυψης, προκειμένου να επιτευχθούν τα οφέλη που περιγράφονται στο μοντέλο.

Πίνακας 6: Η επίδραση της ανοσίας κοινότητας στον αριθμό περιστατικών ΟΓΑΡ που αποφεύγονται, κατανενημένη ανάλογα με το είδος χρήσης Υπηρεσιών Υγείας.

+το συνολικό άθροισμα μπορεί να διαφέρει της άθροισης των επιμέρους παραμέτρων οριακά λόγω στρογγυλοποίησης

103

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

Η παρούσα ανάλυση χρησιμοποιώντας αξιόπιστα ελληνικά και ευρωπαϊκά επιδημιολογικά δεδομένα, εμπλουτίζει τις αποδείξεις ότι η εφαρμογή εμβολιασμού έναντι του ροταϊού στην Ευρώπη θα αποφέρει σημαντικά ιατρικά και οικονομικά οφέλη. Πρέπει να συνειδητοποιηθεί τα οφέλη ενός εμβολιαστικού προγράμματος δεν είναι σημαντικά μόνο όταν αποτρέπονται θάνατοι αλλά και όταν αποτρέπεται σημαντικός αριθμός νοσηλειών, κάτι που ισχύει για την περίπτωση της ΟΓΑΡ στις αναπτυγμένες χώρες, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η Ελλάδα. Συμπερασματικά, το μοντέλο που παρουσιάστηκε στο παρόν άρθρο υπογραμμίζει τη σημαντική κλινική και οικονομική επιβάρυνση της ΟΓΑΡ στην Ελλάδα και αποδεικνύει ότι η εφαρμογή ενός προγράμματος εμβολιασμού με το RotaTeq® θα οδηγούσε σε σημαντική και άμεση μείωση της κλινικής επιβάρυνσης και του σχετιζόμενου κόστους της νόσου. Τα οφέλη ενός προγράμματος εμβολιασμού έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα αναμένεται να είναι σημαντικά για το ΕΣΥ και για την κοινωνία.

Πίνακας 7: Η επίδραση της ανοσίας κοινότητας στο κόστος της ΟΓΑΡ που αποφεύγεται από την πλευρά του ΕΣΥ, κατανεμημένη ανάλογα με το είδος χρήσης Υπηρεσιών Υγείας Κόστος που αποφεύγεται

% μείωσης ανάλογα με το επίπεδο ανοσίας κοινότητας 5%

Βασική υπόθεση: 0% Κόστος περιστατικών ΟΓΑ σε παιδιά κάτω των 5 ετών +

€

Παιδιατρικό Ιατρείο

10%

%

€

%

€

%

69825€

75%

73549€

79%

78204€

84%

Ιατρεία Επειγόντων

420225€

82%

445848€

87%

471471€

92%

Νοσηλείες

4663084€

83%

4959307€

89%

5192235€

94%

Νοσοκομειακές λοιμώξεις

783631€

57%

838622€

61%

879866€

64%

Σύνολο

5936765€

78%

6317326€

83%

6621776€

87%

+το συνολικό άθροισμα μπορεί να διαφέρει της άθροισης των επιμέρους παραμέτρων οριακά λόγω στρογγυλοποίησης

104

Βιβλιογραφία 1. Parashar UD, Gibson CJ, Bresee JS, Glass RI. Rotavirus and severe childhood diarrhoea.

Emerg Infect Dis 2006;12:304–306.

2. Kirkwood CD, Buttery J. Rotavirus vaccines--an update. Expert Opin Biol Ther 2003;3(1):97-105.

3. Giaquinto C, Van Damme P, for the REVEAL Study Group. Age distribution of paediatric rotavirus gastroenteritis in Europe: The REVEAL study. Scand J Infect Dis 2010;42:142147.

4. Bresee JS, Grass RI, Ivanoff B, Gentsch JR. Current status and future priorities for rotavirus vaccine development, evaluation and implementation in developing countries. Vaccine 1999; 17:2207-2222.

5. Van Damme P, Giaquinto C, Huet F, Gothefors L, Maxwell M and Van der Wielen M. Multicenter Prospective Study of the Burden of Rotavirus Acute Gastroenteritis in Europe, 2004-2005: The REVEAL Study. Journal of Infectious Diseases 2007, 195(Suppl 1): S4-S16.

6. Van Damme P, Giaquinto C, Maxwell M, Todd P, Van der Wielen M, on behalf of the REVEAL Study Group. Distribution of rotavirus genotypes in Europe, 2004-2005: the REVEAL Study. J Infect Dis 2007; 195 (Suppl 1):S17-25.

7. World Health Organization. Estimated rotavirus deaths for children under 5 years of age: 2004. Geneva, Switzerland, World Health Organization; June 2006. Available at http://www.who.int/immunization_monitoring/burden/rotavirus_estimates/en/index. html.

8. Soriano-Gabarro M, Mrukowicz J, Vesikari T, Verstraeten T. Burden of rotavirus disease in European Union countries. Pediatr Infect Dis J 2006;25(1 Suppl):S7-S11.

9. Gleizes O, Desselberger U, Tatochenko V, Rodrigo C, Salman N, Mezner Z, et al. Nosocomial rotavirus infection in European countries: a review of the epidemiology, severity and economic burden of hospital-acquired rotavirus disease. Pediatr Infect Dis J. 2006 Jan;25(1 Suppl):S12-21.

10. Kavaliotis I, Papaevangelou V, Aggelakou V, Mantagou L, Trimis G, Papadopoulou V, et al. (The Greek Rotascore Study group). Rotascore Study: Epidemiological observational study of acute gastroenteritis with or without rotavirus in Greek children younger than 5 years old. Eur J Pediatr 2008;167:707-708.

11. Koukou D, Grivea I, Roma E, Tsioni H, Trimis G, Galanakis E, et al. Frequency Clinical Characteristics and Genotypes Distribution of Rotavirus Gastroenteritis in Greece (20072008). J Med Virol 2011;83:165-169.

12. Kattamis C, Syrogiannopoulos G, Papadopoulou V, Deli M, Pavlou M, Papadopoulou A, et al. Rotavirus gastroenteritis in Greece. 17th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. Paris, France, 1997, Abstract.

13. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriguez Z et al.

Rotavirus Efficacy and Safety Trial (REST) Study Team. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;5;354:23-33.

14. Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC, et al. Human Rotavirus Vaccine Study Group. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354:11-22.

15. CDC. Delayed Onset and Diminished Magnitude of Rotavirus Activity, United States, November 2007-May 2008. MMWR, June 27 2008; 57:697-700.

16. CDC. Reduction in Rotavirus After Vaccine Introduction-United States, 2000-2009.

MMWR, October 23, 2009;58:1146-1149.

105

Όφελος εφαρμογής εμβολίου έναντι του ροταϊού στην Ελλάδα

17. Tate JE, Mutuc JD, Panozzo CA, Payne DC, Cortese MM, Cortes JE, et al. Sustained decline in rotavirus detections in the United States following the introduction of rotavirus vaccine in 2006. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1 Suppl):S30-4.

18. Haber P, Patel M, Izurieta HS, Baggs J, Gargiullo P, Weintraub E, et al. Postlicensure monitoring of intussusception after RotaTeq vaccination in the United States, February 1, 2006, to September 25, 2007. Pediatrics. 2008 Jun;121(6):1206-1212.

19. Huet F, Largeron N, Trichard M, Miadi-Fargier H, Jasso-Mosqueda G. Burden of paediatric rotavirus gastroenteritis and potential benefits of a universal rotavirus vaccination programme with Rotateq® in France. Vaccine 2007;25:6348-6358.

20. http://www.who.int/vaccines/globalsummary/immunization/timeseries/tswucoveragebycountry.cfm?country=GRC, accessed in April 2009.

21. Καβαλιώτης Ι, Παπαευαγγέλου Β, Κόκορη Ε, Μανταγού Λ, Τρίμης Γ, Κόντου Α, κα (Ελληνική Ομάδα Μελέτης Rotascore). Επιδημιολογία οξείας γαστρεντερίτιδας από ροταϊό σε παιδιά στην Ελλάδα: Μελέτη ROTASCORE. Παιδιατρική 2007:70:395-401.

22. Εθνικός Οργανισμός Παροχής Υπηρεσιών Υγείας (ΕΟΠΥΥ). Θέμα: «Διαδικασία πληρωμής γιατρών συνεργαζόμενων με τον ΕΟΠΥΥ για ιατρική επίσκεψη ασφαλισμένων του Οργανισμού». Εγκύκλιος με αριθμό πρωτοκόλλου 3247, Αθήνα, 16-02-2012.

23. Γενικό Παιδιατρικό Νοσοκομείο, Στατιστική Υπηρεσία, Στατιστικά Δεδομένα, Έτος 2007: “Αγία Σοφία”, σελίδα 12.

24. Ινστιτούτο Εργασίας, Γενική Συνομοσπονδία Εργατών Ελλάδας, Ετήσια Αναφορά, 2012.

25. Υπουργείο Εργασίας και Κοινωνικών Ασφαλίσεων. Αποζημίωση εμβολίων. Εγκύκλιος με αριθμό πρωτοκόλλου Φ800/5471/469, Αθήνα, 24/03/10.

26. Υπουργείο Εργασίας και Κοινωνικών Ασφαλίσεων, Γενική Γραμματεία Κοινωνικών Ασφαλίσεων. Κοινωνικός Προϋπολογισμός, Αθήνα, 2008.

27. Εθνικός Οργανισμός Παροχής Υπηρεσιών Υγείας (ΕΟΠΥΥ). Θέμα: «Κανόνες Συνταγογράφησης». Εγκύκλιος με αριθμό πρωτοκόλλου 14540, Αθήνα, 28/3/2012.

28. Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης. Δελτίο Τιμών Φαρμάκων, 3ο/2012. Εγκύκλιος με αριθμό πρωτοκόλλου Γ.Υ. 101949 , Αθήνα, 2/11/2012.

29. Bonneux L, Birnie E. The discount rate in the economic evaluation of prevention: a thought experiment. J Epidemiol Community Health 2001;55:123-125 30. Briggs A, Sculpher M. Sensitivity analysis in economic evaluation: a review of published studies. Health Economics 2012;4:355-371.

31. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Meeting Minutes October 2223, 2008 available on: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/min-oct08.pdf 32. AAP. Prevention of rotavirus disease: guidelines for use of rotavirus vaccine. Pediatrics 2007;119:171-182.

33. Patel MM, Janssen AP, Tardif RR, Herring M, Parashar UD. A qualitative assessment of factors influencing acceptance of a new rotavirus vaccine among health care providers and consumers. BMC Pediatrics 2007;7:32.

34. Syriopoulou V, Kafetzis D, Theodoridou M, Syrogiannopoulos GA, Mantagos S, Trimis G, et al. Evaluation of the potential medical and economic benefits of universal rotavirus vaccination in Greece. Acta Paediatrica 2011;100:732-739.

35. WHO. Rotavirus vaccines - Vaccines antirotavirus. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82:285295.

106

36. Plosker GL. Pentavalent Rotavirus Vaccine (Rotateq®). A Review of its Use in the Prevention of Rotavirus Gastroenteritis in Europe. Drugs 2010;70:1165-1188.

37. Trimis G, Koutsoumbari I, Kottaridi C, Palaiologou N, Assimakopoulou E, Spathis A, et al. Hospital-based surveillance of rotavirus gastroenteritis in the era of limited vaccine uptake through the private sector. Vaccine. 2011;29:7292-7295.

38. Εγκύκλιος Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης. «Νέο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών Παιδιών και Εφήβων 2011». Αρ πρωτ Υ1/ΓΠ οικ 140202, Αθήνα, 20-12-11.

39. Εθνικός Οργανισμός Παροχής Υπηρεσιών Υγείας (ΕΟΠΥΥ). Θέμα: «Εφαρμογή νέων συμμετοχών ασφαλισμένων στην αγορά φαρμάκων». Εγκύκλιος με αριθμό πρωτοκόλλου 20447, Αθήνα, 26-4-2012.

40. Γενική Γραμματεία Εθνικής Στατιστικής Υπηρεσίας, Ελλάδα 2007, πρόσβαση Απρίλιος 2009.

41. UNICEF statistics for Greece. http://www.unicef.org/infobycountry/greece.html [cited in April 2009].

42. Maltezou HC, Zafiropoulou A, Mavrikou M, Bozavoutoglou E, Liapi G, Foustoukou M, et al. Acute diarrhoea in children treated in outpatient setting in Athens, Greece. J Infect 2001;43:122-127.

43. Vesikari T, Karvonen A, Ferrante SA, Kuter BJ, Ciarlet M. Sustained Efficacy of the Pentavalent Rotavirus Vaccine, RV5, up to 3.1 Years Following the Last Dose of Vaccine.

Pediatr Infect Dis J. 2010;29:957-63.

44. Gianino P, Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A, Sartore M, Russo R, et al. Incidence of nosocomial rotavirus infections, symptomatic and asymptomatic, in breast-fed and nonbreast-fed infants. J Hosp Infect 2002;50:13-17.

45. Román Riechmann E, Wilhelmi de Cal I, Cilleruelo Pascual ML, Calvo Rey C, García García ML, Sánchez-Fauquier A. Nosocomial gastroenteritis and asymptomatic rotavirus and astrovirus infection in hospitalized children. An Pediatr (Barc)2004;60:337-343.

107

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Η Μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen με την εφαρμογή συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array CGH) Ελένη Λεζέ1, Μαρία Τζέτη1, Κωνσταντίνα Κοσμά1, Αρετή Σύρμου1, Κρινιώ Γιαννίκου1, Βασίλης Οικονομάκης1, Ελισάβετ Κουβίδη1, Αγγελική Νίκα2, Ιωάννης Καπετανάκης2, Εμμανουήλ Καναβάκης1, Σοφία Κίτσιου-Τζέλη1

Περίληψη Ελένη Λεζέ1 Μαρία Τζέτη1 Κωνσταντίνα Κοσμά1 Αρετή Σύρμου1 Κρινιώ Γιαννίκου1 Βασίλης Οικονομάκης1 Ελισάβετ Κουβίδη1 Εμμανουήλ Καναβάκης1 Σοφία Κίτσιου-Τζέλη1 Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής, Ιατρική Σχολή Παν/μίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία» Αγγελική Νίκα2 Ιωάννης Καπετανάκης2 Τμήμα Νεογεννήτων και Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Β’ Παν/μιακή Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π & Α Κυριακού»

Το σύνδρομο Jacobsen (OMIM 147791) είναι σπάνιο αλλά σαφώς χαρακτηρισμένο σύνδρομο που οφείλεται σε ποικίλου μεγέθους έλλειμμα στο τελικό άκρο του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 11. Χαρακτηρίζεται από κρανιοπροσωπικές και καρδιακές ανωμαλίες, ψυχοκινητική υστέρηση, υπολειπόμενη ανάπτυξη, ενώ στην πλειονότητα των περιπτώσεων συνυπάρχει θρομβοπενία και αιμορραγική διάθεση. Περιγράφεται η περίπτωση θήλεος νεογνού με θρομβοπενία, ιδιόμορφα χαρακτηριστικά προσώπου, καρδιαγγειακές ανωμαλίες και πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες άκρων ποδών και χειρών που έθεσαν κλινική υποψία συνδρόμου Jacobsen. Η χρωμοσωμική ανάλυση έδειξε καρυότυπο θήλεος με έλλειμμα στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 11 [46,ΧΧdel(11) (q23.3 ―› qter)], ενώ μετά την εφαρμογή της νεότερης τεχνολογίας του μοριακού καρυοτύπου ή συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array-CGH) καθορίστηκε το μέγεθος του ελλείμματος (14.7Mb) καθώς και τα περιεχόμενα γονίδια. Η μεγάλη ποικιλία που χαρακτηρίζει το μέγεθος του χρωμοσωμικού ελλείμματος στο σύνδρομο Jacobsen, αναδεικνύει την αξία του μοριακού καρυοτύπου για τη διαγνωστική προσπέλαση του συνδρόμου και τη γενετική συμβουλευτική στην οικογένεια.

Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Jacobsen, array-CGH

Molecular study in jacobsen syndrome with array cgh Ηelen Leze1, Maria Tzetis1, Konstantina Kosma1, Areti Syrmou1, Krinio Giannikou1, Vasilis Oikonomakis1, Elisabeth Kouvidis1, Aggeliki Nika2, Ioannis Kapetanakis2, Emmanuel Kanavakis1, Sofia Kitsiou-Tzeli1

Abstract Jacobsen syndrome (OMIM 147791) is a rare but well characterized syndrome, as the result of variable size deletion at the terminal region of chromosome 11q. It is characterized by craniofacial and congenital heart defects, psychomotor delay, growth retardation while in the majority of the cases, is accompanied by thrombocytopenia/ bleeding tendency. Herein we report the case of a female neonate with thrombocytopenia, peculiar faces, congenital heart defects and limb anomalies that led to the clinical diagnosis of Jacobsen syndrome. Karyotype analysis showed a terminal deletion at the long arm of chromosome 11 [46,ΧΧdel(11) (q23.3―›qter)]. Array-CGH analyses confirmed the above finding and furthermore identified the length of the deleted segment (14.7Mb) as well as the gene content.

Key words: Jacobsen syndrome, array-CGH

108

Εισαγωγή Αλληλογραφία Σοφία Κίτσιου-Τζέλη Θηβών και Λεβαδείας, Αθήνα, Τ.Κ.11527 Τηλ.:2107795553 e-mail: skitsiou@med.uoa.gr Correspondence Sofia Kitsiou-Tzeli Address: Thivon & Levadias, Athens, 11527 Tel: 2107795553 e-mail: skitsiou@med.uoa.gr

Το σύνδρομο Jacobsen (ΟΜΙΜ 147791) παρατηρείται με συχνότητα 1:100.000 γεννήσεις, διπλάσια στα θήλεα σε σχέση με τα άρρενα (1). Συνιστά καλά περιγεγραμμένη κλινική οντότητα που για πρώτη φορά περιγράφηκε το 1973 σε οικογένεια, πολλά μέλη της οποίας έφεραν κληρονομική μη ισοζυγισμένη μετάθεση μεταξύ των χρωμοσωμάτων 11 και 21. Η μοριακή βάση του συνδρόμου έγκειται σε έλλειμμα της τάξεως των 7-20Mb στο άκρο του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 11, και συγκεκριμένα στην άπω περιοχή της ζώνης 11q23.3 [del(11)(q23―›qter], ενώ μεγαλύτερα ελλείμματα φαίνεται ότι οδηγούν σε θάνατο στην εμβρυϊκή περίοδο (1,2). Μέχρι σήμερα, έχουν καταγραφεί διεθνώς περισσότερες από 200 περιπτώσεις του συνδρόμου Jacobsen. Αν και παρατηρείται σημαντική κλινική ετερογένεια, συνήθη φαινοτυπικά ευρήματα αποτελούν η τριγωνοκεφαλία, τηλέκανθος, υπερτελορισμός, επίκανθος, θολωτή υπερώα, ευρεία βάση ή καθίζηση βάσης ρινός, μικρογναθία, δυσπλαστικά ώτα και βραχύς αυχένας. Το σύνδρομο συνοδεύεται συχνά από ανατομικές καρδιακές ανωμαλίες, ψυχοκινητική υστέρηση και υπολειπόμενη ανάπτυξη, ενώ μπορεί να συνυπάρχει από τη νεογνική περίοδο θρομβοπενία λόγω λειτουργικής διαταραχής αιμοπεταλίων, γνωστής και ως σύνδρομο Paris - Trousseau (2-4).

Περιγραφή περίπτωσης Ηelen Leze1 Maria Tzetis1 Konstantina Kosma1 Areti Syrmou1 Krinio Giannikou1 Vasilis Oikonomakis1 Elisabeth Kouvidis1 Emmanuel Kanavakis1 Sofia Kitsiou-Tzeli1 Department of Medical Genetics, Medical School, University of Athens, «Agia Sofia» Children’s Hospital Aggeliki Nika2 Ioannis Kapetanakis2 Neonatal Intensive Care Unit, 2nd Department of Pediatrics, Medical School, University of Athens, «P& A Kyriakou» Children’s Hospital

Κατάλογος Συντομογραφιών ΕΘ = εκατοστιαία θέση MRI = Magnetic Resonance Imaging PTS = Paris-Trousseau syndrome GH = Growth hormone TSH = Thyroxine Stimulating Hormone arrayCGH = array Comparative

Η ασθενής είναι το δεύτερο παιδί υγιών φαινοτυπικά γονέων καυκάσιας φυλής (μητέρα 36 ετών και πατέρας 40 ετών). Γεννήθηκε με καισαρική τομή λόγω ισχιακής προβολής μετά από ομαλή κύηση διάρκειας 38 εβδομάδων. Τα σωματομετρικά στοιχεία της ασθενούς κατά τη γέννηση ήταν βάρος 3350g (50η ΕΘ), μήκος σώματος 48,5cm (25η-50ηΕΘ) και περίμετρος κεφαλής 37,5cm (>97ηΕΘ) με Apgar Score ήταν 8 στο 1ο και 9 στο 5ο λεπτό. Σε ηλικία 8 ημερών διεκομίστηκε από το μαιευτήριο στη μονάδα νεογνών λόγω εργαστηριακά διαπιστωμένης θρομβοπενίας (PLT 81.000/ml). Κατά τη νοσηλεία της, η κλινική γενετική εκτίμηση ανέδειξε πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες: μακροκεφαλία, ευρεία βάση ρινός με καθίζηση, μικρές βλεφαρικές σχισμές, θολωτή υπερώα, ανώμαλη ελίκωση πτερυγίων ώτων (άμφω), κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου χεριών (άμφω) με συνοδό διόγκωση των εγγύς φαλαγγικών αρθρώσεων (άμφω), βραχέα και οιδηματώδη κάτω άκρα, ραιβοϊπποποδία, δυσκαμψία ποδοκνημικής άρθρωσης (άμφω) και τέλος εφίππευση δακτύλων άκρων ποδών (άμφω 3ου-4ου αριστερά και 4ου-5ου δεξιά) (Εικόνα 1). Κατά τη νοσηλεία της, η ασθενής παρουσίασε λοίμωξη ουροποιητικού. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος ΝΟΚ δεν έδειξε συγγενή ανωμαλία. Η οφθαλμολογική εξέταση-βυθοσκόπηση ήταν αρνητική για παθολογικά ευρήματα. Ο έλεγχος της πηκτικότητας αίματος (PT, PTT, INR, d-dimers, ινωδογόνο), ο αιματολογικός και ο έλεγχος συγγενών λοιμώξεων απέβη αρνητικός. Ο καρδιολογικός υπερηχογραφικός έλεγχος ανέδειξε διάταση δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων (με πίεση 45mm Hg), ανοικτό ωοειδές, ήπια στένωση περιφερικής πνευμονικής, και αυξημένη ροή στην άνω κοίλη φλέβα. Κατά τον καρδιακό καθετηριασμό μοναδικά ευρήματα ήταν η παρουσία αζύγου φλέβας (φυσιολογική παραλλαγή) μετρίως αυξημένες πιέσεις πνευμονικής κυκλοφορίας, ομαλή εκβολή των πνευμονικών φλεβών στον αριστερό κόλπο ενώ το ανοιχτό ωοειδές τρήμα δεν φάνηκε στον καθετηριασμό.

Genomic Hybridization

109

Η Μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen

Ο υπερηχογραφικός έλεγχος εγκεφάλου ανέδειξε ασυμμετρία κοιλιών, πιθανή λέπτυνση μεσολοβίου και υποεπενδυματική κύστη διαμέτρου 0,95cm καθώς και επασβέστωση στην πορεία των φακο- και θαλαμοραβδωτών αρτηριών. Κρίθηκε αναγκαία η διερεύνηση με MRI εγκεφάλου όπου και διαπιστώθηκε απουσία μυελίνωσης σε εν τω βάθει δομές, (όπως στα πρόσθια σκέλη της έσω κάψας, στο ραχιαίο τμήμα της γέφυρας και στην μέλαινα ουσία), καθώς και μικρές υποφλοιώδεις κύστεις στους μετωπιαίους λοβούς, με μία μεγαλύτερη στην περιοχή των βασικών γαγγλίων αριστερά. Τα απεικονιστικά ευρήματα είναι συμβατά με λευκοεγκεφαλοπάθεια (υπομυελίνωση). Λόγω του παθολογικού φαινοτύπου και των συγγενών ανωμαλιών, συστήθηκε η διενέργεια συμβατικού καρυοτύπου κατά την οποία διαπιστώθηκε έλλειμμα στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 11 [καρυότυπος: 46,ΧΧdel(11) (q23.3―›qter)] de novo. Στη συνέχεια ο γενετικός έλεγχος ολοκληρώθηκε με συγκριτικό γενωμικό υβριδισμό ή μοριακό καρυότυπο (array-CGH) με σκοπό την ανάδειξη του μεγέθους του χρωμοσωμικού ελλείμματος καθώς και τον καθορισμό του γονιδιακού περιεχομένου. Μοριακός καρυότυπος ή array-CGH Γενωμικό DNA απομονώθηκε από την ασθενή από 3ml φλεβικού αίματος. Ακολούθησε πρωτόκολλο array CGH της εταιρείας Agilent (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) και χρησιμοποιήθηκαν συστοιχίες υψηλής ευκρίνειας 1Χ244 (>236.000 ανιχνευτές; απόσταση μεταξύ των ανιχνευτών 8,9Kb) με διακριτική ευχέρεια 12 Κb. Το DNA της ασθενούς και το DNA αναφοράς σημάνθηκαν με φθορίζουσες χρωστικές Cy3 και Cy5 αντίστοιχα και υβριδοποιήθηκαν μαζί σε μικροσυστοιχίες οι οποίες κατόπιν πλύθηκαν και σαρώθηκαν με Agilent Microarray (G2565CA). Για την εξαγωγή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το Feature Extraction 9.1 λογισμικό (Agilent Technologies) και για την ανάλυση των αποτελεσμάτων το λογισμικό CGH Analytics v.3.4 (Agilent Technologies). Για τη θέση των γονιδίων στα γενωμικά τμήματα των ελλειμμάτων και διπλασιασμών, χρησιμοποιήθηκαν οι βάσεις δεδομένων UCSC (http://genome.ucsc.edu/) και Database of Genomic Variants (http://projects.tcag.ca/variation/) (human genome build 18). Από τις βάσεις δεδομένων συγκεντρώθηκαν επίσης πληροφορίες για το μέγεθος και τη θέση εντοπισμού της κάθε χρωμοσωμικής περιοχής. Η ανάλυση array-CGH έδειξε: arr cgh 11q23.3-q25 (119735615->134432324) x1 [14.7 Mb] Το έλλειμμα μεγέθους 14.7 Mb, εντοπίζεται στην περιοχή 11•23.3-•25 μεταξύ των θέσεων 119.7 και 134.43 Mb. H περιοχή περιέχει πολλά γονίδια τα σημαντικότερα των οποίων είναι: FLI1, ETS1, CHEK1, BARX2, JAM3, ADAMTS8, ADAMTS15, PANX3, FOXRED1, KCNJ1, B3GAT1, BSX, NRGN, FEZ1, RICS, (Εικόνα 2)

110

Συζήτηση Το σύνδρομο Jacobsen (OMIM 147791) είναι σπάνιο και οφείλεται σε ποικίλου μεγέθους έλλειμμα στην άπω περιοχή του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 11 που μπορεί να περιλαμβάνει τις ζώνες 11q23, 11q24 και/ή11q25 (5, 6). Τα ελλείμματα στη ζώνη 11q23 θεωρούνται υπεύθυνα για τις κρανιοπροσωπικές και καρδιολογικές ανωμαλίες ενώ τα ελλείμματα στην 11q24 και 11q25 περιοχή ευθύνονται για τα ιδιόμορφα χαρακτηριστικά προσώπου που παρατηρούνται στο σύνδρομο (5). Στο 85% των περιπτώσεων πρόκειται για de novo χρωμοσωμική βλάβη, ενώ στο υπόλοιπο ποσοστό μπορεί να κληρονομείται από γονέα-φορέα είτε ισοζυγισμένης μετάθεσης που περιλαμβάνει το χρωμόσωμα 11 είτε δακτυλιοειδούς χρωμοσώματος 11 (5). Μία μόνο περίπτωση έχει περιγραφεί διάμεσου ελλείμματος στην περιοχή 11q24.1q24.3 de novo (6). Στην ασθενή μας, πρόκειται για de novo έλλειμμα, μεγέθους 14,7 Mb και με σημεία τομής 119735615―›134432324 [UCSC database (http://genome.ucsc.edu/). Κλασικά ευρήματα στα νεογνά με σύνδρομο Jacobsen είναι το δύσμορφο προσωπείο και η συνοδός θρομβοπενία ενώ μετά τη βρεφική ηλικία συνυπάρχει, ψυχοκινητική καθυστέρηση και υπολειπόμενη ανάπτυξη (2). Aπó το σύνολο 200 παιδιών που έχουν μέχρι σήμερα διαγνωσθεί με σύνδρομο Jacobsen, στο 60% πρόκειται για τελειόμηνα νεογνά με φυσιολογικές σωματομετρικές παραμέτρους γέννησης, αλλά συνήθως η νοσηλεία τους είναι παρατεταμένη, λόγω διαταραχών στη σίτιση, καρδιολογικών προβλημάτων ή/ και αιμορραγικής διάθεσης (2). Αναλυτικότερα, όσον αφορά στα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, σημειώνονται κρανιο-προσωπικές ανωμαλίες, όπως τριγωνοκεφαλία, υπερτελορισμός - τηλέκανθος, επίκανθος, αντιμογγολοειδείς βλεφαρικές σχισμές, βλεφαρόπτωση, ευρεία ρίζα ρινός με καθίζηση και ανεστραμμένα πτερύγια, στόμα δίκην V, μικρά και με οπίσθια φορά ώτα κ.ά.

(2,6, Πίνακας 1). Ανωμαλίες καρδιάς έχουν περιγραφεί στο 56% των ζώντων πασχόντων αλλά 95% των νεκροτομικών μελετών. Συγκεκριμένα στα 2/3 του συνόλου ανευρίσκεται έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος, ανωμαλίες μιτροειδούς ή αορτικής βαλβίδας ή ισθμού αορτής ή σύνδρομο υποπλαστικών αριστερών κοιλοτήτων. Στο 18%-25% των ασθενών συνυπάρχουν επιπλέον ανωμαλίες πεπτικής οδού (πυλωρική στένωση, ανωμαλίες πρωκτού, και σπανιότερα ατρησία δωδεκαδακτύλου, δακτυλιοειδές πάγκρεας ή συστροφή εντέρου) και λειτουργικές διαταραχές, όπως διαταραχές σίτισης και επίμονη δυσκοιλιότητα. Ανατομικές ανωμαλίες ουροποιογεννητικού συστήματος (δυσπλασία νεφρών, διπλός ουρητήρας, πολυκυστικός νεφρός, υποσπαδίας), εγκεφάλου (αγενεσία μεσολοβίου, εγκεφαλική ατροφία, παχυγυρία, διάταση κοιλιών) και σκελετού έχουν επίσης καταγραφεί (1,2, Πίνακας 1). Τα προέχοντα κλινικά χαρακτηριστικά της ασθενούς μας ήταν οι χαρακτηριστικές του συνδρόμου κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες, οι σκελετικές ανωμαλίες στα άνω και κάτω άκρα καθώς και τα καρδιολογικά και νευρολογικά απεικονιστικά ευρήματα (Πίνακας 1). Η θρομβοπενία (ενίοτε και πανκυτταροπενία) σε ασθενείς με σύνδρομο Jacobsen εμφανίζεται σε ποσοστό τουλάχιστον 88,5% ήδη κατά τη νεογνική ηλικία και φαίνεται να ταυτίζεται με το σύνδρομο Paris - Trousseau (PTS) που αποτελεί ιδιαίτερη κληρονομική αιματολογική διαταραχή με ήπια αιμορραγική διάθεση, νεογνική θρομβοπενία και λειτουργική διαταραχή αιμοπεταλίων (7,8). Εργαστηριακά διαπιστώνονται δυο πληθυσμοί αιμοπεταλίων: υπερμεγέθη αιμοπετάλια και αιμοπετάλια με α-κοκκία ενώ ο μυελός οστών παρουσιάζει δυσμεγακαρυοποίηση (2,7). Η μοριακή βάση του PTS συνδρόμου είναι το έλλειμμα (ποικίλου μεγέθους) στην περιοχή 11q23.3-24 που εξηγεί και τη συσχέτιση με το σύνδρομο Jacobsen. Στην παραπάνω περιοχή περιέχονται δυο ETS (Ε-twenty-six) μεταγραφικοί παράγοντες που κωδικοποιούν τα γονίδια ETS1 και FLI1. Τόσο in vitro όσο και in vivo στοιχεία αναδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο του FLI1 στην διαφοροποίηση των μεγακαρυοκυττάρων. Είναι αξιοσημείωτο ότι η έκφραση του FLI1 είναι ως επί το πλείστον μονοαλληλική στις CD41+CD42–πρόδρομες κυτταρικές μορφές, ενώ σε άλλα στάδια μεγακαρυοποίησης απαιτείται έκφραση και των δυο αλληλομόρφφων. Στα PTS κύτταρα, όμως, η ομόζυγη έλλειψη του γονιδίου οδηγεί σε διαταραχές της διαφοροποίησης (8).

111

Η Μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen

Πίνακας 7: Kλινικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με σύνδρομο Jacobsen και στην ασθενή μας Πολύ συχνές (>40%)

η ασθενής μας +

Ανωμαλίες κρανίου/μακροκεφαλία Υψηλό μέτωπο

-

Ασυμμετρία προσώπου Υπερτελορισμός

+

Αντιμογγολοειδείς βλεφαρικές σχισμές

+

Στραβισμός

_

Βλεφαρόπτωση

_

Αραιά φρύδια

_

Επίκανθος

_

Επίπεδη ρίζα ρινός (αρχικά)

+

Προέχουσα ρίζα ρινός (αργότερα)

_

Μικρή μύτη

+

Ανεστραμμένα πτερύγια

+

Μικρά ώτα

_

Χαμηλή πρόσφυση ώτων

_

Οπίσθια φορά ώτων

_

Ανωμαλίες έξω ωτός

+

Υποπλαστικό λοβίο

_

Μακρύ φίλτρο

_

Επίπεδο φίλτρο

_

Στόμα δίκην V

_

Λεπτό άνω χείλος

_

Οπισθογναθία

+

Βραχύς

_

112

Δερματική συνδακτυλία

_

Λεπτά δάκτυλα με ευμεγέθεις 1ες μεσοφαλαγγικές αρθρώσεις

+

Ανώμαλες παλαμιαίες γραμμές

_

Μεγάλος και μακρύς μέγας δάκτυλος

_

Κλινοδακτυλία

+

Βραχυδακτυλία

_

Συνδακτυλία 2ου και 3ου δακτύλου

_

Η μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen γίνεται με a-CGH προκειμένου να διευκρινιστεί με ακρίβεια το μέγεθος του ελλείμματος και τα γονίδια που ελλείπουν. Η ανάλυση αυτή βασίζεται στις μικροσυστοιχίες DNA και η χρησιμότητά της έγκειται στην αποκάλυψη και χαρτογράφηση αλλαγών των αντιγράφων του DNA (Copy Number Variations, CNV). Τα CNVs μπορεί να προέλθουν από προσθήκη, ή έλλειμμα, ή διπλασιασμό χρωμοσωμικών περιοχών, με μέγεθος από μερικές κιλοβάσεις (Kb) έως πολλές μεγαβάσεις (Mb) και οδηγουν σε παθολογικό φαινότυπο. Στην περίπτωση της ασθενούς μας στην οποία με array-CGH διαπιστώθηκε η έλλειψη πολλών γονιδίων όπως τα γονίδια FLI1 και ETS1, η θρομβοπενία της νεογνικής περιόδου υφέθη αφ’εαυτής, γεγονός που χαρακτηρίζει το σύνδρομο Jacobsen (7). Αξίζει να σημειωθεί ότι σε πειραματικό μοντέλο σε ποντίκια, οι Ye et al (2010) έδειξαν ότι το γονίδιο ETS1, της οικογένειας των ETS μεταγραφικών παραγόντων, εκφράζεται στο ενδοκάρδιο και στη νευρική ακρολοφία κατά την πρώιμη διάπλαση της καρδιάς, γεγονός που ερμηνεύει μερικώς το καρδιολογικό φάσμα του συνδρόμου Jacobsen. Στην περιοχή μάλιστα του τελικού άκρου 11q εντοπίζεται μια συγκεκριμένη περιοχή 7Mb κρίσιμη για καρδιολογικές ανωμαλίες όπως για το σύνδρομο μικρών αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων (9,10). Ο κλινικός φαινότυπος του συνδρόμου Jacobsen αλλά και τα χαρακτηριστικά εργαστηριακά ευρήματα κατευθύνουν σημαντικά στην κλινική διάγνωση. Απαραίτητη είναι, ωστόσο, η επιβεβαίωση με κυτταρογενετικό έλεγχο και στη συνέχεια με arrayCGH για την καλύτερη συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου και την αρτιότερη γενετική συμβουλευτική σε οικογένειες πασχόντων.

Βιβλιογραφία 1. Grossfeld PD, Mattina T, Lai Z, Favier R, Jones KL, Cotter F, et al. The 11q terminal deletion disorder: a prospective study of 110 cases. Am J Hum Genet 2004;129:51-61.

2. Mattina T, Perotta CS, Grossfeld P. Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis 2009;4 :9.

3. Courtens W, Wauters J, Wojciechowski M, Reyniers E, Scheers S, Van Luijk R, et al. A de novo subtelomeric monosomy 11q (11q24.2-qter) and trisomy 20q (20q13.3-qter) in a girl with findings compatible with Jacobsen syndrome: case report and review. Clin Dysmorphol 2007;16(4):231-239.

113

Η Μοριακή διερεύνηση του συνδρόμου Jacobsen

4. Van Zutven L, Van Bever Y, Van Nieuwland C, Huijbregts G, Van Opstal D, Von Bergh A, et al. Interstitial 11q deletion from a maternal ins[1;11][p14;q24.2q25]: a patient report and review. Am J Med Genet 2008;149:1468-1475.

5. Chen CP, Chern SR, Chang TY, Tzen CY, Lee CC, Chen WL, et al. Prenatal diagnosis of the distal 11q deletion and review of the literature. Prenat Diagn 2004;24:130-136.

6. Wegner SL, Grossfeld PD, Siu BL, Coad JE, Keller FG, Hummel M. Molecular characterization of an 11q interstitial deletion in a patient with the clinical features of Jacobsen syndrome. Am J Med Genet 2006;140:704-708.

7. Favier R, Jondeau K, Boutard P, Grossfeld P, Reinert P, Jones C, et al. Paris-Trousseau syndrome: clinical, haematological, molecular data of ten new cases. Thromb Haemost 2003;90:893-897.

8. Raslova H, Komura E, Couédic JP, Larbret L, Debili N, Feunteun J, et al. FLI1 monoallelic expression combined with its hemizygous loss underlies Paris-Trousseau/Jacobsen thrombopenia. J Clin Invest 2004;114(1):77-84.

9. Ye M, Coldren C, Liang X, Mattina T, Goldmuntz E, Benson DW, et al. Deletion of ETS-1, a gene in the Jacobsen syndrome critical region, causes ventricular septal defects and abnormal ventricular morphology in mice. Hum Mol Genet 2010;19(4):648-656.

10. Coldren CD, Lai Z, Shragg P, Rossi E, Glidewell SC, Zuffardi O, et al. Chromosomal microarray mapping suggests a role for BSX and neurogranin in neurocognitive and behavioural defects in the 11q terminal deletion disorder (Jacobsen syndrome). Neurogenetics 2009;10(2):89-95.

114

115

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Αυτόχθονη ελονοσία από Plasmodium vivax σε δύο παιδιά από τη Θήβα: τα πρώτα δηλωθέντα παιδιατρικά κρούσματα 20 χρόνια μετά την εκρίζωση της νόσου στην Ελλάδα Ιωάννης Πολυμέρου, Παρασκευή Κοροβέση, Γεωργία Αμουντζά, Γεσθημανή Καμπουροπούλου, Ελένη Αντωνοπούλου, Αντιγόνη Πέγκου, Ηρώ Παπαδέα

Περίληψη Ιωάννης Πολυμέρου Παρασκευή Κοροβέση Γεωργία Αμουντζά Γεσθημανή Καμπουροπούλου Ελένη Αντωνοπούλου Αντιγόνη Πέγκου Ηρώ Παπαδέα Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Ελευσίνας “Θριάσιο”, Αθήνα

Περίληψη: Η ελονοσία είναι μια λοιμώδης νόσος που προκαλείται από ένα παράσιτο, το πλασμώδιο της ελονοσίας, και μεταδίδεται με το νυγμό μολυσμένων θηλυκών κουνουπιών του γένους Anopheles (κώνωψ ο Ανωφελής). Είναι νόσος ιδιαίτερα διαδεδομένη στις τροπικές και υποσαχάριες περιοχές. Στην Ελλάδα η ελονοσία είναι ιδιαίτερα σπάνια τα τελευταία 20 χρόνια και τα κρούσματα αφορούν σχεδόν αποκλειστικά ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό ταξιδιού (εισαγόμενα κρούσματα). Περιγράφονται δύο περιπτώσεις παιδιών από τη Θήβα, που νοσηλεύθηκαν το Σεπτέμβριο του 2010 με ελονοσία από Plasmodium vivax, χωρίς ιστορικό ταξιδιού (αυτόχθονη ελονοσία) και αναλύονται η επιδημιολογία, η κλινική εικόνα, η διάγνωση, η θεραπεία καθώς και η πρόληψη της νόσου.

Λέξεις κλειδιά: Ελονοσία, αυτόχθονη, Plasmodium vivax, παιδιά

Autochthonous malaria by Plasmodium vivax in two children from Thiva: First reported paediatric cases 20 years after the eradication of the disease in Greece Ι. Polymerou, P. Korovessi, G. Amountza, G. Kampouropoulou, E. Antonopoulou, A. Pegkou, I. Papadea

Abstract Ι. Polymerou P. Korovessi G. Amountza G. Kampouropoulou E. Antonopoulou A. Pegkou I. Papadea Pediatric Department, “Thriasio” General Hospital, Athens

Summary: Malaria is an infectious disease caused by intraerythrocytic parasites of the genus Plasmodium transmitted by the bite of a female mosquito of the Anopheles genus. It is endemic throughout the tropical regions of the world. In Greece, over the past 20 years malaria has been very rare and cases reported, almost exclusively, concern patients with recent travel history (imported malaria). We present two children with malaria caused by Plasmodium vivax and no travel history (indigenous malaria), who were admitted in our hospital on September 2010.

Key words: Malaria, autochthonous, Plasmodium vivax, children

Εισαγωγή Η ελονοσία είναι μια λοιμώδης νόσος που προκαλείται από το πλασμώδιο της ελονοσίας, ένα ευκαρυωτικό πρωτόζωο το οποίο μπορεί να μολύνει ποικιλία θηλαστικών, πτηνών και ερπετών. Η μετάδοση στον άνθρωπο γίνεται κυρίως μέσω νυγμού μολυσμένου θηλυκού κουνουπιού του γένους Anopheles (κώνωψ ο Ανωφελής). Τη νόσο στον άνθρωπο προκαλούν τα είδη falciparum, vivax, ovale, malariae και knowlesi. Για τη νόσο συχνότερα ευθύνονται τα P. falciparum και P. vivax, με τη νόσηση

116

Αλληλογραφία Ιωάννης Πολυμέρου Δαιδάλου 7, Μαρούσι Τ.Κ.: 15125, Αθήνα Τηλ. 6973555808 e-mail: g_polymerou@yahoo.com Correspondence Ι. Polymerou Daidalou st., Marousi P.C. 15125, Athens Tel: 6973555808 e-mail: g_polymerou@yahoo.com

από το P. falciparum να παρουσιάζει τη βαρύτερη κλινική εικόνα. Η ελονοσία είναι νόσος ενδημική στις τροπικές και υποσαχάριες περιοχές. Κάθε χρόνο σημειώνονται περισσότερα από 225 εκατομμύρια κρούσματα ελονοσίας και σχεδόν 800.000 θάνατοι, το 90% των οποίων στην υποσαχάρια Αφρική και το 70% σε παιδιά <5 ετών [2]. Μετά από το τσίμπημα του μολυσμένου κουνουπιού μεσολαβεί χρόνος επώασης που διαρκεί συνήθως 12-35 ημέρες, ανάλογα με το είδος του παρασίτου και μπορεί να φτάσει ακόμα και μήνες. Ακολουθεί η εκδήλωση των πρόδρομων συμπτωμάτων που μπορεί να διαλάθει θεωρούμενη ως γρίπη ή γαστρεντερίτιδα, αφού μπορεί να περιλαμβάνει κεφαλαλγία, κακοδιαθεσία, ναυτία, χαμηλό πυρετό, μυαλγίες, κόπωση και ήπια διάρροια. Στη συνέχεια τα πυρετικά κύματα μπορεί να αποκτήσουν την περιοδικότητα που χαρακτηρίζει τη νόσο και να συμβαίνουν κάθε πρώτη και τρίτη μέρα στον τριταίο πυρετό, ή κάθε πρώτη και τέταρτη μέρα στον τεταρταίο πυρετό. Επίσης, παρατηρούνται αναιμία, θρομβοκυτοπενία, ίκτερος, ηπατοσπληνομεγαλία, Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας (κυρίως σε εγκύους), νεφρική δυσλειτουργία, αιμοσφαιρινουρικός πυρετός, υπογλυκαιμία και διαταραχές συνείδησης. Περιγράφονται οι περιπτώσεις δύο παιδιών ηλικίας 3 και 7 ετών, με κοινό χώρο διαμονής (είναι μεταξύ τους πρώτα ξαδέρφια), που νοσηλεύθηκαν ταυτόχρονα στην κλινική μας με ανεπίπλεκτη ελονοσία από Plasmodium vivax.

Περιγραφή περιπτώσεων 1η περίπτωση: Πρόκειται για αγόρι, ηλικίας 7 ετών, το οποίο παραπέμφθηκε αρχικά στο νοσοκομείο μας από περιφερειακό νοσοκομείο, όπου είχε εξεταστεί στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, λόγω ωτόρροιας από δεκαημέρου και εμπυρέτου από διημέρου. Στον ασθενή διεγνώσθη οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα με διάτρηση τυμπανικού υμένα και επιχείλιος έρπης. Ετέθη σε αγωγή με συνδυασμό αμοξυκιλλίνης+κλαβουλανικού από του στόματος και ακυκλοβίρη τοπικά. Λόγω επιμονής του πυρετού, ο ασθενής επανέρχεται μετά από ένα δεκαήμερο, με τη μητέρα να αναφέρει πως είχε διακόψει την αγωγή πέντε ημέρες μετά την έναρξή της, παρά το γεγονός ότι το παιδί συνέχιζε να πυρέσσει. Επιπλέον αναφέρει ότι ο πυρετός ανεβαίνει με ρίγος, μία φορά την ημέρα καθημερινά. Από την αντικειμενική εξέταση παρατηρήθηκε ότι ο ασθενής είχε καλή γενική κατάσταση, οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα σε αποδρομή, επιχείλιο έρπητα σε αποδρομή, ωχρότητα προσώπου, διόγκωση ήπατος 3cm κάτωθεν του δεξιού πλευρικού τόξου. Ο εργαστηριακός και παρακλινικός έλεγχος παρουσίασε τα παρακάτω αποτελέσματα: WBC:7000/μL, Π:61%, Λ:28,6%, Μ:9,3%, Hgb:9,1gr/dl, Hct:26,9%, PLT:92.000/μL, RDW:16,3, ΔΕΚ:1,18%, ΤΚΕ:60mm (1η ώρα), CRP:61,4mg/L, SGOT:24 IU/L, SGPT:12 IU/L, γ-GT:16 IU/l, LDH:511 IU/l, άμεση χολερυθρίνη:0,2mg/dl, έμμεση χολερυθρίνη:0,25 mg/ dl, Fe:13 μg/dl, Φερριτίνη:325,5 ng/mL. Το υπερηχογράφημα ήπατος-σπληνός έδειξε ήπαρ με φυσιολογική ηχοδομή και αυξημένο μέγεθος d=13,6cm (Φ.Τ.<10cm), σπλήνας με φυσιολογική ηχομορφολογία και αυξημένο μέγεθος d=13,5cm (Φ.Τ.<10cm). Δύο ημέρες αργότερα η μητέρα του πρώτου ασθενούς έφερε για εξέταση και την δεύτερη ασθενή, ένα κορίτσι ηλικίας 3 ετών, που διέμενε μαζί τους, λόγω εμπυρέτου έως 40οC με ρίγος από δεκαημέρου. Κατά τη λήψη του ιστορικού ανέφερε 1-2 πυρετικά κύματα/ημέρα σχεδόν καθημερινά. Κατά την αντικειμενική εξέταση της ασθενούς παρατηρήθηκαν καλή γενική κατάσταση, ήπια ωχρότητα προσώπου, επιχείλιος έρπης, ήπαρ και σπλήνας 4cm κάτωθεν του πλευρικού τόξου. Ο εργαστηριακός και παρακλινικός έλεγχος παρουσίασε τα παρακάτω αποτελέσματα: WBC:8200/μL, Π:82%, Λ:14,7%, Μ:3,1%, Hgb:9,9gr/dl, Hct:31%, PLT:85.000/μL, RDW:13,8, ΔΕΚ:1,76%, ΤΚΕ:40mm (1η ώρα), CRP:51mg/L, SGOT:38 IU/L, SGPT:31 IU/L, γ-GT:23 IU/l, LDH:468 IU/l, ALP:132 IU/l, άμεση χολερυθρίνη:0,22mg/dl, έμμεση χολερυθρίνη:0,4mg/dl, Φερριτίνη:219,7ng/mL.

117

Αυτόχθονη ελονοσία από Plasmodium vivax σε δύο παιδιά από τη Θήβα

Το υπερηχογράφημα ήπατος-σπληνός έδειξε ήπαρ με φυσιολογική ηχόδομη και αυξημένο μέγεθος d=11,9cm (Φ.Τ.8-9cm), σπλήνας με φυσιολογική ηχομορφολογία και αυξημένο μέγεθος d=11,38cm (Φ.Τ.8-9cm). Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους εντύπωση προκάλεσε το γεγονός πως ενώ τα παιδιά ήταν σε πολύ καλή γενική κατάσταση, τη στιγμή του πυρετού παρουσίαζαν δραματική αλλαγή της κλινικής τους εικόνας με έντονη ανησυχία και δυσφορία. Έντονο ρίγος προηγείτο της έναρξης του πυρετού, ο οποίος υποχωρούσε με εκσεσημασμένη εφίδρωση. Στα πλαίσια του ελέγχου για παρατεινόμενο εμπύρετο, ζητήθηκε μικροσκόπηση παχείας και λεπτής σταγόνας αίματος, που έδειξε μορφές παρασίτων συμβατές με Plasmodium vivax (ενδοκυττάριοι δακτύλιοι με έναν πυρήνα, 1-3 παράσιτα/ ερυθροκύτταρο, νεαρές αμοιβαδοειδείς μορφές και θηλυκά γαμετοκύτταρα) καθώς και με δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) αίματος που επιβεβαίωσε την παρουσία DNA από Plasmodium vivax. Μετρώντας με το μικροσκόπιο τα μολυσμένα με παράσιτα ερυθρά σε 5 οπτικά πεδία των 200 ερυθρών το καθένα και κάνοντας την αναγωγή στα 1000 ερυθρά, η παρασιταιμία υπολογίστηκε σε 0,3% για τον ασθενή Α και 0,5% για την ασθενή Β, τιμές που θεωρούνται χαμηλές [3]. Η δεύτερη ασθενής παρουσίασε αύξηση της CRP έως 119mg/l στο 2ο 24ωρο και πτώση των αιμοπεταλίων έως 62.000/μL. Με τη διάγνωση της ελονοσίας έγινε ποσοτικός προσδιορισμός για να αποκλειστεί η έλλειψη του ενζύμου της γλύκοζο-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης (G6PD), επειδή τα περισσότερα ανθελονοσιακά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή αιμόλυση σε ασθενείς με έλλειψη του ενζύμου [4]. Ετέθησαν σε αγωγή με υδροξυχλωροκίνη και πριμακίνη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του Center for Disease Control (CDC) και του World Health Organization (WHO) [5] και ο πυρετός υφέθηκε 36 ώρες μετά την έναρξη της αγωγής. Ο επανέλεγχος με PCR, που έγινε για τον αποκλεισμό ύπαρξης πλασμωδίων ανθεκτικών στην αγωγή, ήταν αρνητικός μετά τη λήξη της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη. Οι εργαστηριακές εξετάσεις και τα κλινικά ευρήματα επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα εντός 5 ημερών από την έναρξη της θεραπείας, εκτός από την παραμονή ήπιας αναιμίας. Στη δεύτερη ασθενή η ηπατοσπληνομεγαλία παρέμεινε μέχρι την έξοδό της.

Συζήτηση

Ο κύκλος ζωής του πλασμωδίου της ελονοσίας περιλαμβάνει δύο ξενιστές, το θηλυκό κουνούπι Anopheles και τον άνθρωπο. Στον άνθρωπο τα παράσιτα αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται αρχικά στο ήπαρ και στη συνέχεια στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος. Τα μολυσμένα με παράσιτα ερυθρά καταστρέφονται απελευθερώνοντας νεαρές μορφές (μεροζωίτες), που συνεχίζουν τον κύκλο ζωής του παρασίτου μολύνοντας άλλα ερυθροκύτταρα. Οι μεροζωίτες είναι η μορφή του παρασίτου που ευθύνεται για τα συμπτώματα της νόσου. Κάποιοι μεροζωίτες ωριμάζουν σε γαμετοκύτταρα που κυκλοφορούν στο αίμα του ασθενούς και μπορούν να μεταδοθούν στα θηλυκά κουνούπια του γένους Anopheles. Εντός του κουνουπιού τα γαμετοκύτταρα πολλαπλασιάζονται και δημιουργούν τις ωοκύστες, που με τη σειρά τους απελευθερώνουν τους σποροζωίτες. Το μολυσμένο κουνούπι με το νυγμό του μεταφέρει στην κυκλοφορία του επόμενου ανθρώπου σποροζωίτες που κατευθύνονται στο ήπαρ και ένας νέος κύκλος ξεκινάει. Στη μόλυνση με P.vivax Εικόνα 1:Ο κύκλος ζωής του πλασμωδίου της ελονοσίας (Εγκυκλοπαίδεια Britannica, 2008)

118

κάποιοι μεροζωίτες εξελίσσονται σε υπνοζωίτες, ληθαργικές μορφές του παρασίτου που παραμένουν στο ήπαρ [6]. Η ελονοσία από Plasmodium vivax είναι η συχνότερη μορφή ελονοσίας εκτός Αφρικής, όπου κυριαρχεί το P. Falciparum [7]. Τα τελευταία 20 χρόνια η νόσος είναι σπάνια στην Ελλάδα. Η ενδογενής δε ελονοσία σε ημεδαπά παιδιά είναι εξαιρετικά σπάνια. Σύμφωνα με τις καταγραφές του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (ΚΕΕΛΠΝΟ), τα τελευταία 10 χρόνια είχαμε 23 κρούσματα ελονοσίας στη χώρα μας σε παιδιά <14 ετών, εκ των οποίων μόνο 1 ήταν Έλληνας και είχε πρόσφατα ταξιδέψει στο εξωτερικό. Από τους άλλους 22 ασθενείς οι 20 είχαν ιστορικό πρόσφατου ταξιδιού στο εξωτερικό, ενώ για τους 2 δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία. Από 16 ασθενείς στους οποίους έγινε ταυτοποίηση του πλασμωδίου, στους 7 επρόκειτο για P. vivax και σε 9 για P. falciparum. Ο χρόνος επώασης είναι 12-17 ημέρες αλλά μπορεί να παραταθεί και σε 8-9 μήνες ή ακόμα και σε μερικά έτη (1-5) [8]. Τα πυρετικά κύματα συμπίπτουν με τη λύση των ερυθροκυττάρων και την απελευθέρωση των μεροζωιτών και είναι δυνατόν στα πρώιμα στάδια να μην έχουν την κλασσική περιοδικότητα του τριταίου πυρετού που περιγράφεται χαρακτηριστικά στην προσβολή από P. vivax. Αυτό οφείλεται στο χρόνο που χρειάζεται για να συγχρονιστούν οι κύκλοι των διαφόρων γενεών του παρασίτου στο αίμα του ασθενούς. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι σοβαρά αλλά γενικά η θνητότητα της νόσου είναι πολύ χαμηλή και οφείλεται συνηθέστερα σε ρήξη σπληνός που συμβαίνει σε συχνότητα περίπου 2% [9]. Αποτελεί πρόβλημα κυρίως σε ταξιδιώτες που επιστρέφουν από ενδημικές περιοχές. Αξίζει να αναφερθούμε και στη λεγόμενη ’’airport’’ ή ’’baggage malaria’’, δηλαδή στην ελονοσία που προσβάλει ανθρώπους που κατοικούν κοντά σε αεροδρόμια και μολύνονται από κουνούπια που έχουν μεταφερθεί από ενδημικές περιοχές μέσα σε αεροπλάνα ή αποσκευές. Σπανιότερα η ελονοσία μπορεί να μεταφερθεί με μετάγγιση μολυσμένων παραγόντων του αίματος, μεταμόσχευση μολυσμένων οργάνων ή από τη μητέρα στο κύημα. Συχνό πρόβλημα στην ελονοσία από P. vivax είναι η επανεμφάνισή της στον ασθενή μετά τη θεραπεία από αναζωπύρωση της λοίμωξης από τους υπνοζωίτες, που επέζησαν στο ήπαρ. Τα ποσοστά επανεμφάνισης της νόσου αναφέρονται από 32-100% [10,11,12]. Η πριμακίνη ανήκει στα ανθελονοσιακά φάρμακα που στοχεύουν στην καταστροφή των μορφών αυτών [10,11]. Στα παιδιά, συμπτώματα και σημεία που παρατηρούνται συχνότερα κατά τη λοίμωξη από πλασμώδια της ελονοσίας είναι πυρετός με ρίγος, ωχρότητα, σπληνομεγαλία, ηπατομεγαλία, ναυτία, έμετοι, διάρροια, κεφαλαλγία, δύσπνοια, βήχας και αρθραλγίες. Στον εργαστηριακό έλεγχο μπορεί να βρεθούν αναιμία, θρομβοπενία, υπογλυκαιμία, υπονατριαιμία και υπερχολερυθριναιμία [13,14]. Το έτος 2009 διαπιστώθηκαν 8 περιστατικά ελονοσίας από P. Vivax σε ενηλίκους στη Λακωνία 6 από τους οποίους ήταν μόνιμοι κάτοικοι της περιοχής ενώ 2 ήταν μετανάστες [15]. Από το Μάιο ως το Σεπτέμβριο του 2011 περιγράφηκαν άλλα 20 κρούσματα ελονοσίας σε ασθενείς χωρίς ιστορικό ταξιδιού [16]. Σύγχυση μπορεί να δημιουργηθεί στον χαρακτηρισμό της ελονοσίας ως προς την προέλευσή της, σε ασθενείς με ιστορικό ταξιδιού ακόμα και πολλά χρόνια νωρίτερα, σε ασθενείς που νοσηλεύθηκαν σε νοσοκομείο όπου βρισκόταν άλλος ασθενής με κρούσμα ελονοσίας ή σε ασθενείς που διαμένουν σε περιοχή κοντά σε αεροδρόμιο ή λιμάνι και εντός της ακτίνας πτήσης του κουνουπιού Anopheles [17]. Οι ασθενείς που περιγράφουμε διαπιστώθηκε ότι διέμεναν κοντά σε έλος, ουδέποτε ταξίδεψαν εκτός Ελλάδος, δεν υπάρχει αεροδρόμιο ή λιμάνι στην περιοχή τους, ουδέποτε υπεβλήθησαν σε μετάγγιση και δεν είχαν νοσηλευτεί ποτέ πριν σε νοσοκομείο. Με βάση αυτά τα δεδομένα χαρακτηρίζουμε την ελονοσία ως αυτόχθονη. Στην περιοχή της Θήβας διαμένουν πληθυσμοί αλλοδαπών από το Πακιστάν και την Ινδία, χώρες στις οποίες ενδημεί η ελονοσία. Επίσης, σύμφωνα με στοιχεία του Τομέα Παρασιτολογίας, Εντομολογίας και Τροπικών Νόσων της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Υγείας έχουν ανευρεθεί περιοχές επιπολασμού κουνουπιών του συμπλέγματος Anopheles maculipenis, ενός γνωστού ξενιστή του P. vivax, σε περιοχές της Βόρειας Ελλάδος και της Αττικής. Σύμφωνα με τα παραπάνω μπορούμε να υποθέσουμε ότι και στην περιοχή

119

Αυτόχθονη ελονοσία από Plasmodium vivax σε δύο παιδιά από τη Θήβα

της Θήβας υπάρχουν πληθυσμοί κουνουπιών του γένους Anopheles, που μολύνθηκαν με P. vivax τσιμπώντας κάποιον αλλοδαπό φορέα ελονοσίας και στη συνέχεια μόλυναν τους δύο ασθενείς μας, παρά το γεγονός ότι από το Νοσοκομείο της περιοχής δεν είχε αναφερθεί άλλο κρούσμα ελονοσίας. Η Νότια Ευρώπη θεωρείται από τις πιο πιθανές περιοχές για αναζωπύρωση της ελονοσίας εξαιτίας των κλιματικών συνθηκών, της εγγύτητας με την Αφρική που την κάνει αποδέκτη μεγάλου αριθμού οικονομικών μεταναστών από χώρες όπου ενδημεί η ελονοσία και της παρουσίας κουνουπιών του γένους Anopheles [18]. Σκοπός της παρουσίασης των περιστατικών αυτών ήταν η ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων για την πιθανή διάγνωση της ελονοσίας σε παιδιά που εμφανίζονται με πυρετό με ρίγος, με ή χωρίς χαρακτηριστική περιοδικότητα, αναιμία, ηπατοσπληνική διόγκωση και καλή γενική κατάσταση στα διαστήματα απυρεξίας. Στην περίπτωση αυτή ο κλινικός παιδίατρος πρέπει να σκεφτεί την ελονοσία ακόμα και όταν απουσιάζει το ιστορικό ταξιδιού σε ενδημική περιοχή. Η διάγνωση δεν παρουσιάζει ιδιαίτερες δυσκολίες και βασίζεται σε μία απλή και ανέξοδη εργαστηριακή εξέταση, την μικροσκοπική εξέταση παχείας και λεπτής σταγόνας αίματος για παράσιτα, ενώ η PCR θα επιβεβαιώσει τη διάγνωση και θα ταυτοποιήσει το παράσιτο κατευθύνοντας τη θεραπεία.

Ευχαριστίες Ευχαριστούμε θερμά τους συναδέλφους του ΚΕΕΛΠΝΟ για τη σημαντική βοήθεια που μας προσέφεραν, με τη διάθεση των πρόσφατων επιδημιολογικών δεδομένων σχετικά με τα κρούσματα ελονοσίας στη χώρα μας.

Βιβλιογραφία 1. Webpage: http://www.who.int/malaria/world_malaria_report_2010/en/index.html WHO Report 2. Snow RW, Guerra CA, Noor AM, Myint HY, Hay SI (2005). The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria. Nature 434 (7030): 214-7. doi:10.1038/ nature03342. PMID 15759000.

3. Webpage: http://www.keelpno.gr. Ε. Βασσάλου. Εκπαιδευτικά μαθήματα για την εργαστηριακή διάγνωση της ελονοσίας.

4. The malERA Consultative Group on Diagnoses and Diagnostics. A Research Agenda for Malaria Eradication: Diagnoses and Diagnostics.

5. WHO guidelines for the treatment of malaria - 2nd edition. WHO Press. p. 47-53.

6. Red Book; 2009: p. 438-444.

7. Mendis K, Sina B, Marchesini P,Carter R. The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97-106.

8. Trampuz A, Jereb M, Muzlovic I, Prabhu R. Clinical review: Severe malaria. Critical Care 2003, 7:315-323.

9. Ozsoy MF, Oncul O, Pekkafali Z, Pahsa A, Yenen OS. Splenic complications in malaria: report of two cases from Turkey. J Med Microbiol. 2004 Dec;53(Pt 12):1255-8.

10. Wiselogle FY (1943). J.W. Edwards(ed.). ed. A survey of antimalarial drugs, 1941–1945 (2 vols.). Ann Arbor, Michigan.

11. Alving AS, Hankey DD, Coatney GR, et al. (1953). Korean vivax malaria. II. Curative treatment with pamaquine and primaquine. Am J Trop Med Hyg 6: 9706.

120

12. Adak T, Sharma VP, Orlov VS (1998). Studies on the Plasmodium vivax relapse pattern in Delhi, India. Am J Trop Med Hyg 59: 1759.

13. Taylor S, Molyneux M, Simel D, Meshnick S, Juliano J. Does This Patient Have Malaria?

JAMA. 2010;304(18):2048-2056 14. Gutman J, Guarner J. Pediatric Malaria: 8-Year Case Series in Atlanta, Georgia, and Review of the Literature. Journal of Travel Medicine 2010; Volume 17 (Issue 5): 334-338.

15. Andriopoulos P, Oikonomopoulou A, Rigaki K, Kaplanis N, Rebelou D, Assimakopoulos G. An outbreak of Plasmodium vivax malaria in Lakonia, southern Greece, AugustOctober 2009. 20th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Vienna, Austria, 10-13 April 2010, Abstract #1391.

16. Danis K et al. Autochthonous Plasmodium vivax malaria in Greece, 2011. Euro Surveill.

2011 Oct 20;16(42). pii: 19993.

17. Doudier Β, Bogreau Η, DeVries Α, Ponçon Ν, Stauffer WM, Fontenille D, Rogier C, Parola P. Possible Autochthonous Malaria from Marseille to Minneapolis. Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 13, No. 8, August 2007.

18. Odolini S, Gautret P, Parola P. Epidemiology of imported malaria in the mediterranean region. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012;4(1):e2012031.

121

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Ενδοκαρδίτιδα από Candida parapsilosis σε πρόωρο νεογνό: Επιτυχής έκβαση με συνδυασμό αντιμυκητιασικής αγωγής και χειρουργικής εξαίρεσης Κ.Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου1, Γ. Καλαβρουζιώτης2, K. Ρεβελιώτης2, Κ. Καραχρήστου3, Μ. Λιθοξοπούλου4, Γ. Βαρλάμης1, Ν. Νικολαίδης4

Περίληψη Κ.Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου1 Γ. Βαρλάμης1 Δ’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη Γ. Καλαβρουζιώτης2 K. Ρεβελιώτης2 Α’ Τμήμα Χειρουργικής Θώρακα Καρδιάς, Π.Γ.Ν. Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ», Αθήνα Κ. Καραχρήστου3 Α’ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Π.Γ.Ν. Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ», Αθήνα Μ. Λιθοξοπούλου4 Ν. Νικολαίδης4 Β’ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Α.Π.Θ., Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη

Η ενδοκαρδίτιδα από Candida είναι μία σπάνια και σοβαρή επιπλοκή διεισδυτικής μυκητιασικής λοίμωξης στη νεογνική ηλικία. Η αντιμετώπισή της σε μεγάλα παιδιά και ενήλικες απαιτεί συνδυασμό αντιμυκητιασικής θεραπείας με χειρουργική εξαίρεση, ενώ στα πρόωρα και ιδίως στα βαρέως πάσχοντα νεογνά δεν είναι πάντοτε δυνατή η χειρουργική αντιμετώπιση. Παρουσιάζουμε περίπτωση πρόωρου νεογνού με μεγάλων διαστάσεων μυκήτωμα από C. Parapsilosis που αντιμετωπίστηκε με αντιμυκητιασική αγωγή και χειρουργική εξαίρεση και είχε καλή έκβαση.

Λέξεις κλειδια: Μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα, Candida, μυκήτωμα, εκβλάστηση, νεογνά.

Candida parapsilosis endocarditis in a premature neonate. Successful outcome with combined antifungal and surgical treatment K. Papadopoulou-Legbelou1, G. Kalavrouziotis2, C. Reveliotis2, K. Karachristou3, M. Lithoxopoulou4, G. Varlamis1, N. Nikolaidis4

Abstract Candida endocarditis is an uncommon and serious complication of invasive Candida infection in neonates. Although older children and adults usually receive both medical and surgical treatment, for preterm and especially critically ill neonates cardiac surgery is not always possible. We report a case of a large C. parapsilosis mycetoma, which was successfully treated with antifungal agents and surgical removal of vegetation.

Key words: Fungal endocarditis, candida, mycetoma, vegetation, neonates. Εισαγωγή

122

Η μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα είναι σπάνια επιπλοκή λοίμωξης από Candida στη νεογνική ηλικία (5%), η οποία ωστόσο εμφανίζει αυξανόμενη συχνότητα τα τελευταία χρόνια (1). Κύρια αιτία για την αύξησή της είναι η επιβίωση πολύ μικρών πρόωρων νεογνών με μακρά παραμονή σε μονάδες εντατικής νοσηλείας, όπου χορηγούνται ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, γίνεται χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων και τα νεογνά λαμβάνουν ολική παρεντερική διατροφή (2). Η διάγνωση της ενδοκαρδίτιδας γίνεται υπερηχογραφικά με την ανεύρεση μάζας στο μυοκάρδιο, σε συνδυασμό με θετική καλλιέργεια αίματος για μύκητες, ή/και με χειρουργική αφαίρεση και ιστολογική εξέταση της εκβλάστησης. Η αντιμετώπιση της νόσου σε μεγάλα παιδιά και ενήλικες απαιτεί συνδυασμό αντιμυκητιασικής αγωγής με χειρουργική εξαίρεση για την εκρίζωση της λοίμωξης, ενώ στα πρόωρα και ιδίως χαμηλού βάρους, βαρέως πάσχοντα νεογνά είναι δύσκολη η χειρουργική αντιμετώπιση (1). Περιγράφουμε πρόωρο νεογνό με μεγάλων διαστάσεων μυκήτωμα από C. parapsilosis, που αντιμετωπίστηκε με συνδυασμό αντιμυκητιασικής αγωγής και χειρουργικής εξαίρεσης και είχε καλή έκβαση.

Περιγραφή περίπτωσης K. Papadopoulou-Legbelou1

G. Varlamis1 4th Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki G. Kalavrouziotis2 C. Reveliotis2 1st Department of CardioThoracic Surgery, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens.

K. Karachristou3 1st Department of Neonatal Intensive Care Unit, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens M. Lithoxopoulou4 N. Nikolaidis4 2nd Department of Neonatal Intensive Care Unit, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki

Πρόκειται για νεογνό αγόρι, που γεννήθηκε την 32η εβδομάδα κύησης με καισαρική τομή λόγω πρόωρης ρήξης εμβρυϊκών υμένων και βάρους γέννησης 1660g. Λόγω της πρόωρης ρήξης εμβρυϊκών υμένων και της πιθανότητας ενδομήτριας λοίμωξης τέθηκε σε διπλή αντιμικροβιακή αγωγή (αμπικιλλίνη και γενταμυκίνη) για τρία 24ωρα, η οποία διακόπηκε την 3η μέρα μετά το αρνητικό αποτέλεσμα της αιμοκαλλιέργειας. Την 5η μέρα της ζωής παρουσίασε κλινικά (κακή περιφερική κυκλοφορία, αστάθεια θερμορύθμισης) και εργαστηριακά ευρήματα λοίμωξης (λευκά 3110/mm3, αιμοπετάλια 155.000/mm3, CRP>160 mg/l), που διαπιστώθηκε ότι οφειλόταν σε σταφυλόκοκκο epidermidis. Τέθηκε σε ολική παρεντερική διατροφή, χορηγήθηκαν ευρέος φάσματος αντιμικροβιακά (βανκομυκίνη και μεροπενέμη) και ακολούθησε βελτίωση.

Tην 11η μέρα ζωής και παρά τη χορήγηση αντιμικροβιακών εμφάνισε νέα επιδείνωση της κλινικής εικόνας και των δεικτών φλεγμονής (λευκά 14.700/m3, εκ νέου αύξηση της CRP>160 mg/l, αιμοπετάλια 70.000 /mm3) και με την πιθανότητα μυκητιασικής λοίμωξης προστέθηκε ανάλογη αγωγή (λιποσωμιακή αμφοτερικίνη σε δόση 7 mg/kg). Η διαγνωστική υπόνοια επιβεβαιώθηκε με την ανάπτυξη C. Parapsilosis στο άκρο του ομφαλικού καθετήρα και στην καλλιέργεια αίματος από περιφερικό αγγείο.

Σχήμα 1Α και 1Β Αλληλογραφία Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου Ν. Ευκαρπία, 56403 Θεσσαλονίκη Τηλ: 6944421060 e-mail: kelipap@gmail.com, kpapadopoulou@auth.gr Correspondence K. Papadopoulou-Legbelou N. Efkarpia 56403 Thessaloniki, Greece Tel: +0306944421060 e-mail: kelipap@gmail.com, kpapadopoulou@auth.gr

Με την κλινική υπόνοια ενδοκαρδίτιδας έγινε υπερηχοκαρδιογράφημα, στο οποίο διαπιστώθηκε μεγάλου μεγέθους μισχωτό μόρφωμα στο δεξιό κόλπο, το οποίο εκφύονταν από τη συμβολή του δεξιού κόλπου με την κάτω κοίλη φλέβα. (Εικόνα 1Α και 1Β, Σχήμα 1Α και 1Β). Το νεογνό παραπέμφθηκε σε Νοσοκομείο που διαθέτει Παιδοκαρδιολογική και Παιδοκαρδιοχειρουργική Κλινική για περαιτέρω αντιμετώπιση. Εκεί, αρχικά χορηγήθηκε διπλή αντιμυκητιασική αγωγή επί ένα μήνα, (λιποσωμιακή αμφοτερικίνη και φλουκοναζόλη για μία εβδομάδα και στη συνέχεια λιποσωμιακή αμφοτερικίνη και κασποφουγκίνη). Επειδή δεν παρατηρήθηκε μείωση του μεγέθους του μορφώματος σε διαδοχικά υπερηχοκαρδιογραφήματα, αποφασίσθηκε η χειρουργική εξαίρεσή του. Εικόνα 1Α και 1Β: Μυκήτωμα στο δεξιό κόλπο (βέλη), από υποξιφοειδικές τομές.

RA: δεξιός κόλπος, LA: αριστερός κόλπος

Tο παιδί χειρουργήθηκε σε ηλικία 49 ημερών, με βάρος σώματος 2.500g και έγινε επιτυχής εξαίρεση του μορφώματος με χρήση εξωσωματικής κυκλοφορίας (Εικόνα 2). Το ιστολογικό παρασκεύασμα αποτελούνταν από ινική, με παρουσία εκφυλισμένων πολυμορφοπυρήνων και ιστιοκυττάρων και με τις ειδικές χρώσεις PAS και Grocott διαπιστώθηκε η ύπαρξη μυκήτων. Εικόνα 2: Χειρουργικό παρασκεύασμα

123

Ενδοκαρδίτιδα από Candida σε πρόωρο νεογνό

Η αντιμυκητιασική αγωγή συνεχίστηκε για ένα μήνα μετεγχειρητικά και το παιδί εξήλθε σε καλή κατάσταση. Ο πρώτος επανέλεγχος με υπερηχοκαρδιογράφημα μετά από 6 μήνες ήταν φυσιολογικός.

Συζήτηση

Οι λοιμώξεις από Candidα αποτελούν το 10-16% των περιπτώσεων σηψαιμίας σε νεογνά μονάδων εντατικής νοσηλείας (3). Πριν από το 1991 το συχνότερο αίτιο μυκηθαιμίας ήταν η C. albicans ενώ μετά το 1991 αυξήθηκε το ποσοστό των λοιμώξεων από C. Parapsilosis (4). Πολύ πιο σπάνια έχουν απομονωθεί στελέχη C. Tropicalis (3). Οι περιπτώσεις μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας σε νεογνά έχουν επίσης αυξηθεί μετά το 1980, ωστόσο οι λοιμώξεις από C. Parapsilosis δεν είναι τόσο συχνές. Από την αναζήτηση της διεθνούς βιβλιογραφίας βρέθηκαν 30 νεογνά με μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα, από τα οποία τα 25 ήταν πρόωρα (83,3%) και τα περισσότερα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (<1500 gr) (Πίνακας 1) (1-19). Στις 22/30 περιπτώσεις (73,3%) απομονώθηκε C. Albicans, σε 5/30 (16,7%) C. Parapsilosis και σε 3/30 περιπτώσεις δεν τυποποιήθηκε το είδος της Candida.

H ενδοκαρδίτιδα από Candida στα νεογνά διαφέρει από αυτή των ενηλίκων ως προς τους προδιαθεσικούς παράγοντες, την κλινική εικόνα, την εντόπιση και την έκβαση (1). Οι κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες στους ενήλικες είναι οι σοβαρές καρδιακές νόσοι με ή χωρίς καρδιοχειρουργική αντιμετώπιση και η προηγηθείσα χρήση αντιβιοτικών (1). Στη νεογνική ηλικία επιπρόσθετοι προδιαθεσικοί παράγοντες είναι η προωρότητα, η παρατεινόμενη χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων και η ολική παρεντερική διατροφή. (2,13). Οι τρεις ανωτέρω προδιαθεσικοί παράγοντες υπήρχαν και στο δικό μας ασθενή. Τα συμπτώματα είναι επίσης μη ειδικά σε αυτή την ομάδα ασθενών και περιλαμβάνουν πυρετό (50% των περιπτώσεων), επεισόδια άπνοιας και βραδυκαρδία (1,20). Από τα εργαστηριακά ευρήματα συχνή είναι η θρομβοκυτταροπενία, που παρατηρήθηκε και στον ασθενή μας, ενώ στις μισές περίπου περιπτώσεις μπορεί να μη διαπιστώνεται λευκοκυττάρωση. (15,20). Όσον αφορά στην εντόπιση, η πιο συχνή θέση στους ενήλικες είναι η αορτική βαλβίδα και ακολουθεί η μιτροειδής (1,21), ενώ στη νεογνική και βρεφική ηλικία η συνηθέστερη θέση εντόπισης είναι ο δεξιός κόλπος και ακολουθούν η τριγλώχινα βαλβίδα και η πνευμονική (1). Η διάγνωση της βέβαιης (Definite) ενδοκαρδίτιδας με βάση τα κριτήρια του Duke στηρίζεται στα παρακάτω: 1. Παθολογοανατομικά κριτήρια: (μικροοργανισμοί τεκμηριωμένοι με καλλιέργεια ή ιστολογική εξέταση της εκβλάστησης, ή παθολογοανατομικές βλάβες των οποίων η εξέταση έδειξε ενεργό λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα) 2. Κλινικά κριτήρια (μείζονα: θετική αιμοκαλλιέργεια, θετικό υπερηχοκαρδιογράφημα για ενδοκαρδίτιδα, ή ελάσσονα: προδιαθεσικοί παράγοντες, πυρετός>38ο C, αγγειακά ή ανοσολογικά φαινόμενα) (22). Στο παρουσιαζόμενο περιστατικό υπήρχαν μείζονα κλινικά κριτήρια (θετική καλλιέργεια αίματος και ευρήματα στο υπερηχοκαρδιογράφημα) που επιβεβαίωναν τη διάγνωση της μυκητιακής ενδοκαρδίτιδας, ωστόσο η χειρουργική εξαίρεση κρίθηκε αναγκαία λόγω της αδυναμίας εκρίζωσης της λοίμωξης με την αντιμυκητιασική αγωγή. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας στα νεογνά περιλαμβάνει τη χορήγηση αμφοτερικίνης Β ενδοφλεβίως με ή χωρίς την προσθήκη φθοριοκυτοσίνης (flucytosine) (1,3,23). Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται επίσης ως φάρμακο πρώτης επιλογής η λιποσωμιακή αμφοτερικίνη ή η δεοξυχολική αμφοτερικίνη, ενώ η φλουκοναζόλη χρησιμοποιείται λιγότερο στη νεογνική ηλικία (3). Η πρώτη αναφορά της χρήσης της λιποσωμιακής αμφοτερικίνης σε πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά έγινε το 1992 από τους Lackner et al με καλή έκβαση (24).

124

Η ανωτέρω θεραπεία μόνη ή σε συνδυασμό με φλουκοναζόλη θεωρείται ασφαλής και αποτελεσματική για την αντιμετώπιση της μυκηθαιμίας και της μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας στα πρόωρα νεογνά (3,19). Η ασφάλεια της χρήσης δεοξυχολικής αμφοτερικίνης Β στη θεραπεία νεογνών με συστηματική καντιντίαση είναι επίσης επιβεβαιωμένη από αρκετές μελέτες, ειδικά όσον αφορά τη νεφροτοξικότητά της (25). Συγκεκριμένα, λόγω της ανωριμότητας του νεφρικού παρεγχύματος στα νεογνά η νεφροτοξικότητα από τη χρήση δεοξυχολικής αμφοτερικίνης Β είναι πολύ μικρή συγκριτικά με τη νεφροτοξικότητα στα παιδιά. Όσον αφορά στη χορήγηση της κασποφουγκίνης, ενδείκνυται συνήθως σε ανθεκτικές στη θεραπεία διεισδυτικές λοιμώξεις ή σε περιπτώσεις δυσανεξίας στην αμφοτερικίνη Β (26). Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τη συνολική διάρκεια της αντιμυκητιασικής θεραπείας στη σηψαιμία, ωστόσο η διάρκεια είναι μεγαλύτερη στις περιπτώσεις συνύπαρξης ενδοκαρδίτιδας (1,23). Οι μυκητιασιακές βλάβες είναι μεγαλύτερες από τις μικροβιακές και συνήθως προσκολλώνται στις βαλβίδες προκαλώντας απόφραξη (21,27). H χειρουργική θεραπεία συνιστάται για αποφυγή του κινδύνου εμβολής και συμβάλλει στη ριζική αντιμετώπιση της νόσου, διότι υπάρχει δυσκολία αποστείρωσης των εκβλαστήσεων όπως και στην παρούσα περίπτωση (13). Ωστόσο η χειρουργική εξαίρεση δεν είναι πάντα εφικτή σε πρόωρα νεογνά. Οι μισχωτοί όγκοι που προβάλλουν στις καρδιακές κοιλότητες είναι πιο εύκολα εξαιρέσιμοι, ενώ οι όγκοι που προσκολλώνται στις βαλβίδες είναι πολύ δυσκολότερο να εξαιρεθούν σε πολύ μικρού βάρους νεογνά (13). Σε αυτές τις περιπτώσεις χρειάζεται παρατεταμένης διάρκειας θεραπεία με διπλή αντιμυκητιασική αγωγή (13). Ορισμένοι συγγραφείς συνιστούν να συνεχίζεται η φαρμακευτική θεραπεία για 6-8 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση, ιδίως όταν δεν έχει γίνει πλήρης αφαίρεση των εκβλαστήσεων (27,28). Η θνητότητα της νόσου φθάνει μέχρι 70% στους ενήλικες και η επιβίωση αυξάνει στις περιπτώσεις όπου γίνεται συνδυασμός συντηρητικής και χειρουργικής θεραπείας (1,21). Στη νεογνική ηλικία η θνητότητα είναι μικρότερη σε χειρουργική εξαίρεση, χωρίς να αποκλείεται η καλή έκβαση μόνο με συντηρητική αντιμετώπιση (1,11-13,16,19). Από τις δημοσιευμένες περιπτώσεις μετά το 1980, κατέληξαν 8/19 νεογνά (42%), που αντιμετωπίστηκαν μόνο με συντηρητική θεραπεία, λόγω βαριάς γενικής κατάστασης και 4/11 νεογνά (36,3%) που αντιμετωπίστηκαν επιπρόσθετα με χειρουργική θεραπεία (Πίνακας 1). Σημαντικό ρόλο στην έκβαση φαίνεται επίσης να έχει το είδος του μήκητα. Η C. Parapsilosis θεωρείται ηπιότερο παθογόνο από την C. albicans, διότι προσκολλάται ασθενέστερα στο αγγειακό ενδοθήλιο (12). Έτσι η λοίμωξη από C. Parapsilosis έχει πολύ μικρότερη θνητότητα σε σύγκριση με την C. Albicans (4). Η νόσος μπορεί να υποτροπιάσει, γι’ αυτό και απαιτείται παρακολούθηση του ασθενή τουλάχιστον για 1 χρόνο μετά από τη διακοπή της θεραπείας (14,28).

Συμπεράσματα

Η υπόνοια μυκητιασικής λοίμωξης σε νεογνά απαιτεί πλήρη εργαστηριακό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένου και του υπερηχοκαρδιογραφήματος. Η χειρουργική παρέμβαση είναι σε ορισμένες περιπτώσεις εφικτή ακόμη και σε πρόωρα νεογνά και συμβάλλει σημαντικά στην εκρίζωση της λοίμωξης.

125

Ενδοκαρδίτιδα από Candida σε πρόωρο νεογνό

Πίνακας 1: Νεογνά με μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα στη διεθνή βιβλιογραφία. Δημογραφικά χαρακτηριστικά, ταυτοποίηση Candida, αντιμετώπιση και έκβαση ΗΚ

ΒΓ (gr)

Ταυτοποίηση

Συντηρητική θεραπεία

Χειρουργική θεραπεία

Έκβαση

Sutton 1983

29

1300

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Θάνατος

Johnson 1984

26

880

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Ναι

Καλή

Johnson 1984

30

920

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Ναι

Καλή

Foker 1984

34

1900

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Ναι

Καλή

Foker 1984

30

920

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Ναι

Καλή

Foker 1984

26

880

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Ναι

Καλή

Ho 1984

32

1770

C. spp

ναι

Όχι

Θάνατος

Heydarian 1987

32

1500

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Ναι

Καλή

O’Callaghan 1988

37

1500

C. spp

ναι

Όχι

Θάνατος

Faix 1990

27

1180

C. parapsilosis

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Καλή

Sanchez 1991

36

2850

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Καλή

Sanchez 1991

26

815

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Καλή

Zenker 1991

25

730

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Καλή

Zenker 1991

38

3400

C. parapsilosis

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Καλή

Citak 1992

28

C. Albicans

ναι

Ναι

Θάνατος

Mayayo 1996

32

1360

C. Albicans

ΑμφΒ

Όχι

Θάνατος

Farah 1997

>36

2460

C. spp

ΑμφΒ

Ναι

Θάνατος

Daftary 1999

30

1395

C. Albicans

Λιπ.Αμφ+Φλουκ.

Ναι

Θάνατος

Daftary 1999

24

640

C. Albicans

Λιπ.Αμφ+Φλουκ.

Όχι

Καλή

Daftary 1999

23

605

C. Albicans

Λιπ.Αμφ

Όχι

Θάνατος

Daftary 1999

25

805

C. Albicans

Λιπ.Αμφ+Φθορ

Ναι

Θάνατος

<<36

780

C. Albicans

Φλουκ

Όχι

Θάνατος

Levy 2006

24

709

C. Albicans

ΑμφΒ+Φθορ

Όχι

Καλή

Levy 2006

38

2510

C. Albicans

ΑμφΒ

Όχι

Θάνατος

Levy 2006

26

803

C. parapsilosis

Λιπ.Αμφ

Όχι

Καλή

Levy 2006

27

960

C. parapsilosis

Λιπ.Αμφ+Φλουκ.

Όχι

Καλή

Levy 2006

25

615

C. parapsilosis

Λιπ.Αμφ+Φλουκ.

Όχι

Θάνατος

Correale 2006

<36

C. Albicans

ναι

Ναι

Καλή

Karatza 2008

<36

<1500

C. Albicans

Λιπ.Αμφ+Φλουκ.

Όχι

Καλή

Karatza 2008

<36

<1500

C. Albicans

Λιπ.Αμφ+Φλουκ.

Όχι

Καλή

Mogyorosy 2000

ΗΚ: Ηλικία κύησης, ΒΓ: Βάρος γέννησης, C: Candida, C spp: στέλεχος Candida (χωρίς ταυτοποίηση), ΑμφΒ: Αμφοτερικίνη Β, Φθορ: Φθοριοκυτοσίνη, Λιπ Αμφ: Λιποσωμιακή Αμφοτερικίνη, Φλουκ: Φλουκοναζόλη.

126

Βιβλιογραφία 1. Levy I, Shalit I, Birk E, Sirota L, Ashkenazi S, German B et al. Candida endocarditis in neonates: report of five cases and review of the literature. Mycoses 2006; 49: 43-48.

2. Mayayo E, Moralejo J, Camps J, Guarro J. Fungal endocarditis in premature infants: case report and review. Clin Infect Dis 1996; 22: 366-368.

3. Leibovitz E. Neonatal candidosis: clinical picture, management controversies and consensus and new therapeutic options. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (1 Suppl): S69S73.

4. Kossoff EH, Buescher ES, Karlowicz MG. Candidemia in a neonatal intensive care unit: trends during fifteen years and clinical features of 111 cases. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 504-508.

5. Sutton A. Myconazole in systemic candidiasis. Arch Dis Child 1983; 58: 319.

6. Johnson DE, Thompson TR, Green TP, Ferrieri P. Systemic candidiasis in very low-birthweight infants (less than 1.500 grams). Pediatrics 1984; 73: 138-143.

7. Foker JE, Bass JL, Thompson T, Tilleli JA, Johnson DE. Management of intracardiac fungal masses in premature infants. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 87: 244-250.

8. Ho NK. Systemic candidiasis in premature infants. Aust Paediatr J 1984; 20: 127-130.

9. Heydarian M, Werthammer JW, Kelly PJ. Echocardiographic diagnosis of Candida mass of the right atrium in a premature infant. Am Heart J 1987; 113: 402-404.

10. O’Callaghan C, McDougall P. Infective endocarditis in neonates. Arch Dis Child 1988; 63: 53-57.

11. Faix RG, Feick HJ, Frommelt P, Snider AR. Successful medical treatment of candida parapsilosis endocarditis in a premature infant. Am J Perinatol 1990; 7: 272-275.

12. Sanchez PJ, Siegel JD, Fishbein J. Candida endocarditis: successful management in three preterm infants and review of the literature. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 239-243.

13. Zenker PN, Rosenberg EM, Van Dyke RB, Rabalais GP, Daum RS. Successful medical treatment of presumed Candida endocarditis in critically ill infants. J Pediatr 1991; 119: 472-477.

14. Citak M, Rees A, Mavroudis C. Surgical management of infective endocarditis in children. Ann Thorac Surg 1992; 54: 755-760.

15. Farah MC, Fontes RD. Fungal endocarditis in the neonatal period. Report of a case with large right atrial mass. J Pediatr (Rio J) 1997; 73: 273-276.

16. Daftary AS, Patole SK, Whitehall JS. Intracardiac fungal masses in high-risk neonates: clinical observations. Acta Paediatr 1999; 88: 1009-1013.

17. Mogyorosy G, Soόs G, Nagy A. Candida endocarditis in a premature infant. J Perinat Med 2000; 28: 407-411.

18. Correale M, Ieva R, Rinaldi M, Rinaldi G, Di Biase M. Voluminous mycetoma in a newborn with Down syndrome: role of echocardiography. Eur J Echocardiography 2006; 7: 398-400.

19. Karatza AA, Dimitriou G, Marangos M, Christofidou M, Pavlou V, Giannakopoulos I et al. Successful resolution of cardiac mycetomas by combined liposomal Amphotericin B with Fluconazole treatment in premature neonates. Eur J Pediatr 2008; 167: 1021-1023.

20. Makhoul IR, Kassis I, Smolkin T, Tamir A, Sujov P. Review of 49 neonates with acqired fungal sepsis: further characterization. Pediatr 2001; 107: 61-66.

127

Ενδοκαρδίτιδα από Candida σε πρόωρο νεογνό

21. Ellis ME, Al-Abdely H, Sandrige A, Greer W, Ventura W. Fungal endocarditis: evidence in the word literature, 1965-1995. Clin Infect Dis 2001; 32: 50-62.

22. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Ryan T et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30: 633-638.

23. Rowen JL, Tate JM. Management of neonatal candidiasis. Neonatal Candidiasis Study Group. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 1007-1011.

24. Lackner H, Schwinger W, Urban C, Muller W, Riyschl E, Reiterer F et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) for treatment of disseminated fungal infections of very low birth weight. Pediatrics 1992; 89: 1259-1261.

25. Roilides E, Farmaki E, Evdoridou J, Dotis J, Hatziioannidis E, Tsivitanidou M et al. Neonatal candidiasis: analysis of epidemiology, drug susceptibility, and molecular typing of causative isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23:745-750.

26. Edwars MC. Fungal and Protozoal Infections. In Fanaroff AA, Martin RJ, editors. Neonatal- Perinatal Medicine. 9th ed. United States: Elsevier, Mosby Inc; 2011. p. 830.

27. Luciani GB, Casali G, Viscardi F, Marcora S, Prioli MA, Mazzouko A. Tricuspid valve repair in an infant with multiple obstructive Candida mycetomas. Ann Thorac Surg 2005; 80: 2378-2381.

28. Pappas PG, Rex HJ, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: 161-189.

128

129

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Κυστικό νέφρωμα σε παιδί: διάγνωση και θεραπεία (Παρουσίαση περιστατικού) Β. Παπαδάκης1, Α. Παπανικολάου2, Κ. Στεφανάκη3, Ι. Αλεξάνδρου4, Μ. Ζέης4, Σπ. Αντύπας4

Περίληψη Β. Παπαδάκης1 Tμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα Α. Παπανικολάου2 Ιδιώτης Ακτινολόγος, Ακτινολογικό Εργαστήριο Θ. Παπανικολάου Κ. Στεφανάκη3 Παθολογοανατομικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα Ι. Αλεξάνδρου4 Μ. Ζέης4 Σπ. Αντύπας4 Α’ Χειρουργική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα

Παρουσιάζεται περίπτωση κοριτσιού ηλικίας 9 μηνών με ψηλαφητή μάζα στην αριστερή κοιλιακή χώρα, χωρίς προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό νεοπλασματικής ή νεφρικής νόσου. Το υπερηχογράφημα έδειξε μεγάλο κυστικό πολύχωρο μόρφωμα, χωρίς εμφανή παρεγχυματική αιμάτωση, με διαστάσεις 11,0x7,5x7,8 εκατοστά στον αριστερό νεφρό. Η μαγνητική τομογραφία κοιλίας πιστοποίησε την ύπαρξη χωροκατακτητικής εξεργασίας στον αριστερό νεφρό, με χαρακτηριστική εικόνα “μπάλας ποδοσφαίρου”. Η ασθενής υποβλήθηκε άμεσα σε ολική νεφρεκτομή, χωρίς ιδιαίτερες δυσκολίες, παρά το μεγάλο μέγεθος του όγκου, καθώς η μάζα περιβαλλόταν από κάψα που εύκολα αποχωριζόταν από τους περινεφρικούς ιστούς. Η ιστολογική εξέταση απέδειξε κυστικό νέφρωμα (αριστερού νεφρού), χωρίς στοιχεία βλαστήματος ή συμπαγείς περιοχές. Η μετεγχειρητική αξονική τομογραφία θώρακος και εγκεφάλου δεν εμφάνισε παθολογικά ευρήματα. Το κυστικό νέφρωμα σπάνια εμφανίζεται στα παιδιά. Οι γιατροί που ασχολούνται με το παιδί πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τα κλινικά, ακτινολογικά, χειρουργικά και ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά αυτής της οντότητας. Η χειρουργική αντιμετώπιση οδηγεί στην ακριβή διάγνωση και στη ριζική αφαίρεση και αντιμετώπιση του όγκου. Η ολική ογκεκτομή με μερική νεφρεκτομή είναι θεραπεία εκλογής, όπου είναι εφικτό. Η νεφρεκτομή πρέπει να επιφυλάσσεται στις περιπτώσεις που το κυστικό νέφρωμα αντικαθιστά πλήρως το νεφρικό παρέγχυμα. Η σπάνια συσχέτιση με το πλευροπνευμονικό βλάστωμα πρέπει επίσης να διερευνάται.

Λέξεις κλειδιά: Κυστικό νέφρωμα, Παιδί, Μάζα νεφρού, Νεφρεκτομή.

Childhood Cystic Nephroma: diagnosis and treatment (Case Presentation) V. Papadakis1, A. Papanikolaou2, K. Stefanaki3, J. Alexandrou4, M. Zeis4, Sp. Antypas4

Abstract Cystic nephroma (CN) is α rare, benign renal tumour that can also occur in children. A 9 month old female, with a palpable abdominal mass, without any family history for renal pathology, is presented. Abdominal ultrasonography and MRI were used for the initial evaluation of the lesion. With the presumptive diagnosis of CN, the patient underwent total nephrectomy. Histpathologic examination showed a solitary, multilocular cystic tumor without any solid components or any communication of the cysts with each other and the renal pelvis, which was compatible with a cystic nephroma. As CN can rarely be associated with pleuropneumonary blastoma, postoperative CT of the head and chest were performed revealing no abnormal findings. Pediatricians and pediatric surgeons should be familiar with the clinical, radiologic, surgical, and histopathologic characteristics of CN. The presumptive diagnosis of CN prompts surgical intervention. Total mass excision with partial nephrectomy is the treatment of choice for suitable cases. Nephrectomy should be reserved for CN which totally replaces the renal parenchyma. The rare association with pleuropneumonary blastoma should also be investigated.

Keywords: Cystic nephroma, Child, Kidney mass, Nephrectomy.

130

Εισαγωγή Αλληλογραφία Βασίλειος Παπαδάκης Αθήνα 115 27 Tηλ: 2107452020 Τηλεομοιοτυπία: 2106800125 e-mail: vpapadak@otenet.gr Correspondence Vassilios Papadakis Athens 115 27, Greece Tel: +30 210 7452020 Fax: +30 210 6800125 e-mail: vpapadak@otenet.gr

Οι κυστικές νεφρικές νόσοι καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα κληρονομικών, μη κληρονομικών και επίκτητων παθήσεων και απαιτούν για την αντιμετώπισή τους πολύπλευρη επιστημονική φροντίδα. Το κυστικό νέφρωμα συμπεριλαμβάνεται στην ομάδα αυτών των παθήσεων (1-3) και αποτελεί ένα σπάνιο κυστικό νεόπλασμα με καλοήθη βιολογική συμπεριφορά που απαντάται σε παιδιά και ενήλικες. Αντιστοιχεί δε σε μονήρη, καλά περιγεγραμμένη, πολυδιαφραγματική κυστική μάζα απαρτιζόμενη από κυστικούς χώρους πλήρεις υγρού, η οποία περιβάλλεται από ποικίλου πάχους ινώδη κάψα και συμπιέζει το φυσιολογικό νεφρικό παρέγχυμα (1-5). Σκοπός αυτής της εργασίας είναι να αναδειχθούν τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα αυτής της σπάνιας οντότητας, να τονισθεί η καλοήθης βιολογική συμπεριφορά, να επισημανθούν τα ειδικά ακτινολογικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα και να αιτιολογηθεί η απαιτούμενη χειρουργική, θεραπευτική αντιμετώπιση.

Παρουσίαση περιστατικού

V. Papadakis1 Department of Pediatric Hematology-Oncology, “Aghia Sofia” Children’s Hospital, Athens Greece A. Papanikolaou2 Private Radiologist, Radiology Center T. Papanikolaou, Athens Greece K. Stefanaki3 Department of Pathology, “Aghia Sofia” Children’s Hospital, Athens Greece

Παρουσιάζεται κορίτσι ηλικίας 9 μηνών, στο οποίο διαπιστώθηκε μάζα στην αριστερή κοιλία κατά την επίσκεψή του στο παιδίατρο για εμβολιασμό. Στο ιστορικό αναφέρεται δίδυμη κύηση, χωρίς υποβοήθηση, με υποστροφή του άλλου εμβρύου κατά την 7η εμβρυϊκή εβδομάδα. Επιπλέον, η μητέρα εμφάνισε διαβήτη κατά τη κύηση που αντιμετωπίσθηκε με ινσουλίνη, ενώ τα εμβρυϊκά υπερηχογραφήματα α- και β- επιπέδου αναφέρονται από τους γονείς φυσιολογικά. Κατά τη φυσική εξέταση, η αρτηριακή πίεση δεν ήταν αυξημένη. Ο αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος καθώς και η γενική ούρων ήταν μέσα σε φυσιολογικά όρια. Ο απεικονιστικός έλεγχος με υπερηχογράφημα (Εικόνα 1) έδειξε στον αριστερό νεφρό ένα μεγάλο, κυστικό μόρφωμα, πολύχωρο, χωρίς εμφανή παρεγχυματική αιμάτωση, με διαστάσεις 11,0x7,5x7,8 εκατοστά και συνολικό μέγεθος 320 κ. εκ. Το υπόλοιπο παρέγχυμα του αριστερού νεφρού εμφανιζόταν απωθημένο, αλλά με φυσιολογική υφή. Η μαγνητική τομογραφία κοιλίας (Εικόνα 2) έδειξε στον αριστερό νεφρό ευμεγέθη κυστική χωροκατακτητική εξεργασία εξορμώμενη από το νεφρικό παρέγχυμα της έξω -κατώτερης επιφάνειας, μεγίστης κεφαλουραίας διαμέτρου 10,5 εκ και παραοβελιαίας 9,0 εκ, η οποία παρουσίαζε κάψα και πολλαπλά λεπτά διαφράγματα. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση της παραμαγνητικής ουσίας παρατηρήθηκε παθολογική ενίσχυση της κάψας και των λεπτών διαφραγμάτων αναδεικνύοντας χαρακτηριστική εικόνα “μπάλας ποδοσφαίρου”. Επίσης, αναδείχθηκε ελαφρά απώθηση

J. Alexandrou4 M. Zeis4 Sp. Antypas4 First Surgical Clinic, “Aghia Sofia” Children’s Hospital, Athens Greece

Εικόνα 1: Πολύχωρο κυστικό μόρφωμα, χωρίς συμπαγή στοιχεία του αριστερού νεφρού

131

Κυστικό νέφρωμα

A

B

Εικόνα 2: Χαρακτηριστική εικόνα «μπάλας ποδοσφαίρου» στη μαγνητική τομογραφία. (Α) στεφανιαία τομή, Β) Εγκάρσια τομή

του σπλήνα προς τα πάνω και των εντερικών ελίκων προς την ελάσσονα πύελο, ενώ δεν αναδείχθηκε εικόνα αποφρακτικής ουροπάθειας. Στο χειρουργείο (Εικόνα 3) έγινε ογκεκτομή/ολική νεφρεκτομή, χωρίς ιδιαίτερες δυσκολίες, καθώς η μάζα περιβαλλόταν από κάψα που εύκολα αποχωριζόταν από τους γύρω ιστούς. Η ιστολογική εξέταση (Εικόνα 4) απέδειξε κυστικό νέφρωμα αριστερού νεφρού μέσης διαμέτρου 8 εκ. χωρίς στοιχεία βλαστήματος ή συμπαγείς περιοχές, χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με τη ταξινόμηση της SIOP του 2001 (4). Η ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο την 5η μετεγχειρητική ημέρα. Η μετεγχειρητική αξονική τομογραφία εγκεφάλου και θώρακα δεν έδειξε παθολογικά ευρήματα. Η ασθενής παραμένει ελεύθερη νόσου, με καλή ανάπτυξη και νεφρική λειτουργία δύο χρόνια μετεγχειρητικά. Εικόνα 3: Η παρασκευή του χειρουργικού πεδίου (Α) και η πλήρης, χωρίς ρήξη εξαίρεση της μάζας, με συνοδό νεφρεκτομή (Β)

A

132

B

A

B

Γ

Δ

Εικόνα 4: Χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα κυστικού νεφρώματος A. Χρώση Η-Ε: Διάφραγμα του Κυστικού Νεφρώματος με εμφανή επιθηλιακά και στρωματικά στοιχεία χωρίς βλάστημα B. Μεγαλύτερη μεγέθυνση του ανωτέρω (Α) Γ. Ανοσοϊστοχημική έκφραση Κερατίνης 8.19 στη επιθηλιακή κάλυψη των διαφραγμάτων και σε νεφρικά σωληνάρια Δ. Μεγαλύτερη μεγέθυνση του προηγούμενης εικόνας (Γ)

Συζήτηση Οι νεφρικές κυστικές εξεργασίες ανευρίσκονται σε μία ετερογενή ομάδα κληρονομικών, αναπτυξιακών ή και επίκτητων παθήσεων, ενώ η κλινική σημασία τους εξαρτάται από το πρότυπο της κληρονομικότητας και των συνυπαρχουσών νεφρικών και εξωνεφρικών ανωμαλιών. Οι απεικονιστικές τεχνικές παίζουν σημαντικό ρόλο στην αξιολόγηση της κυστικής νεφρικής νόσου. Συχνά, η τεκμηρίωση της σωστής διάγνωσης μπορεί να είναι δύσκολη λόγω της αλληλοεπικάλυψης ακτινολογικών και κλινικών σημείων και του ελλιπούς ή ανακριβούς οικογενειακού ιστορικού (3,7). Το κυστικό νέφρωμα αντιστοιχεί σε ένα πολύ μικρό αριθμό περιστατικών νεφρικών μαζών που αντιμετωπίζονται στις παιδοχειρουργικές μονάδες. Οι όγκοι αυτοί μπορεί να εμφανιστούν μία ή δύο φορές σε διάστημα 10 ετών, ακόμη και σε μεγάλα παιδιατρικά κέντρα, με αποτέλεσμα έμπειροι παιδοχειρουργοί να αντιμετωπίσουν 1-2 περιστατικά ή και κανένα κατά τη διάρκεια της θητείας τους. Το κυστικό νέφρωμα είναι ένα ιδιαίτερα σπάνιο κυστικό νεόπλασμα με καλοήθη βιολογική συμπεριφορά που απαντάται κυρίως σε ενήλικες αλλά και σε παιδιά. Γενικά, παρατηρείται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 30 ετών με μία αναλογία ανδρών/γυναικών 1:8. Στον παιδιατρικό πληθυσμό, εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών με επικράτηση του άρρενος φύλου (2:1). Το κυστικό νέφρωμα είναι συνήθως μονόπλευρο και με σποραδική εμφάνιση, ενώ έχουν αναφερθεί αμφοτερόπλευρες και οικογενείς περιπτώσεις (3,4,5,8). Η κλινική αυτή οντότητα είναι πράγματι σπάνια και η επίπτωσή της είναι δικόρυφη. Εμφανίζεται σε παιδιά κάτω των 2 χρόνων και σε ενήλικες άνω των 40 χρόνων (9-15). Η ασθενής που παρουσιάζεται είχε μονόπλευρη βλάβη, χωρίς οικογενειακό ιστορικό νεφρικής παθολογίας. Στο κυστικό νέφρωμα, οι κυστικοί χώροι δεν επικοινωνούν μεταξύ τους ή με τη νεφρική πύελο, αλλά πιθανόν να προπίπτουν μέσα στη πύελο, με αποτέλεσμα την απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος. Έχει αναφερθεί περίπτωση εξ ολοκλήρου ενδοπυελικού κυστικού νεφρώματος (16). Το κυστικό νέφρωμα είναι συνήθως ένας μεγάλος όγκος που μπορεί να απωθεί ένα μεγάλο μέρος του νεφρού, όπως στο περιστατικό που παρουσιάζεται. Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα μπορεί να ποικίλουν και περιλαμβάνουν κοιλιακή μάζα, κοιλιακό ή σωματικό πόνο, αιματουρία, υπέρταση και λοιμώξεις του ουροποιογεννητικού συστήματος (5,17). Μία ασυμπτωματική μάζα μπορεί να ανευρεθεί κατά την υπερηχογραφική εξέταση σε αδέλφια ασθενών με κυστικό νέφρωμα (8,11,12). Απεικονιστικά, το κυστικό νέφρωμα εμφανίζεται σαν πολύχωρη κυστική μάζα που καταλαμβάνει ολόκληρο το νεφρό ή μέρος αυτού. Χαρακτηριστικά, ο όγκος περιβάλλεται από κάψα στο υπερηχογράφημα ή την αξονική τομογραφία. Επιπλέον, στην αξονική τομογραφία, η αλλοίωση έχει τη μορφή “μπάλας ποδοσφαίρου” λόγω των πολλαπλών κύστεων που διαχωρίζονται με λεπτά διαφράγματα. Στο υπερηχογράφημα μπορεί επιπρόσθετα να εμφανιστούν μερικές συμπαγείς λωρίδες ή διογκώσεις των διαφραγματίων με άτυπη ηχογένεια και ακανόνιστα όρια (18). Στην ενισχυμένη με σκιαγραφικό αξονική τομογραφία μπορεί να φανεί ενίσχυση των τοιχωμάτων της βλάβης (7,17).

Πίνακας 1: Διαφορική Διάγνωση του Κυστικού Νεφρώματος (Βιβλιογραφικές Αναφορές 4,7,20,23,24) Κυστικά μερικά διαφοροποιημένο νεφροβάστωμα Όγκος Wilms’ με πολυεστιακές κυστικές αλλοιώσεις Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα Πολύχωρο νεφρικό καρκίνωμα Κυστικό αμάρτωμα της νεφρικής πυέλου

133

Κυστικό νέφρωμα

Η διαφορική διάγνωση (Πίνακας 1) περιλαμβάνει κυρίως το κυστικό μερικώς διαφοροποιημένο νεφροβλάστωμα, το νεφροβλάστωμα [όγκο Wilms] με πολυεστιακές κυστικές αλλοιώσεις, το συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα, το πολύχωρο νεφρικοκυτταρικό καρκίνωμα και το κυστικό αμάρτωμα της νεφρικής πυέλου (4,5,7,19). Η διαφορική διάγνωση από την πολυκυστική νεφρική δυσπλασία είναι επίσης σημαντική. Η πολυκυστική νεφρική δυσπλασία αφορά είτε ολόκληρο το νεφρό, είτε συχνότερα τον άνω πόλο του διπλού πυελοκαλυκικού συστήματος που παροχετεύεται από ένα άτρητο ή μερικά αποφραγμένο ουρητήρα και συνήθως δεν είναι εμφανής στην ενισχυμένη με σκιαγραφικό αξονική τομογραφία (3,7,11,20,21,22). Οι κυστικοί νεφρικοί όγκοι στα παιδιά περιλαμβάνουν το κυστικό νέφρωμα, το κυστικό μερικώς διαφοροποιημένο νεφροβλάστωμα και το κυστικό νεφροβλάστωμα (3,4,7,23,24). Απαρτίζουν δε φάσμα οντοτήτων, στο οποίο το κυστικό νέφρωμα εμφανίζει καλοήθη βιολογική συμπεριφορά, ενώ το κυστικό νεφροβλάστωμα χαρακτηρίζεται από κακοήθη συμπεριφορά. Το κυστικό μερικώς διαφοροποιημένο νεφροβλάστωμα και το κυστικό νέφρωμα αποτελούν όγκους χαμηλού κινδύνου κατά SIOP, προσβάλλουν παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών και αποτελούν περίγραπτες μάζες, σαφώς αφοριζόμενες από το νεφρικό παρέγχυμα. Ιστολογικά, το κυστικό μερικώς διαφοροποιημένο νεφροβλάστωμα αποτελείται μόνο από κύστεις αφοριζόμενες από λεπτά διαφραγμάτια. Χαρακτηριστική είναι η επένδυση των κύστεων από κυβοειδή/αποπλατυσμένα, ή τύπου οπλής αλόγου κύτταρα και διαγνωστικό στοιχείο αποτελεί το ποικίλο ποσοστό βλαστήματος σε διαφραγμάτια με ετερογενή ανάδειξη στρωματικού/ επιθηλιακού στοιχείου. Αντίθετα, στα διαφραγμάτια του κυστικού νεφρώματος αναγνωρίζονται μόνο στρωματικό στοιχείο και σωλήνια χωρίς ανάδειξη βλαστήματος. Η διάκριση των παραπάνω οντοτήτων από το κυστικό νεφροβλάστωμα βασίζεται στη ύπαρξη όζων από ποικίλα δομικά στοιχεία νεφροβλαστώματος στα παραμορφούμενα διαφράγματα του κυστικού νεφροβλαστώματος. Το κυστικό νέφρωμα αντιστοιχεί σε διαφορετική οντότητα από το κυστικό νέφρωμα ενηλίκων/μικτό επιθηλιακό στρωματικό όγκο και σε μερικές περιπτώσεις σχετίζεται με συνύπαρξη πνευμονουπεζωκοτικού βλαστώματος (3,4,816,23,24). Η χειρουργική εξαίρεση αποτελεί επαρκή θεραπευτική αντιμετώπιση για το κυστικό νέφρωμα και το κυστικό μερικώς διαφοροποιημένο νεφροβλάστωμα, ενώ το κυστικό νεφροβλάστωμα θεραπεύεται ανάλογα με την ιστολογική τυποποίηση και το στάδιο. Αν και τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά του κυστικού νεφρώματος είναι συνήθως διαγνωστικά, εν τούτοις, μπορεί να είναι και αναξιόπιστα. Η χειρουργική αντιμετώπιση συμβάλλει στην τελική διάγνωση και ταυτόχρονα στην οριστική θεραπεία του ασθενούς. Η διά βελόνης βιοψία δεν έχει θέση. Σκοπός της εγχείρησης είναι η πλήρης εξαίρεση του όγκου με διατήρηση κατά το δυνατόν του υγιούς νεφρικού ιστού. Ολική κυστεκτομή ή και μερική νεφρεκτομή γίνεται σε μικρού μεγέθους όγκους κυστικού νεφρώματος με σκοπό τη διατήρηση λειτουργικού νεφρικού παρεγχύματος (25). Η ολική νεφρεκτομή ενδείκνυται όταν το κυστικό νέφρωμα παρεκτοπίζει το μεγαλύτερο τμήμα του νεφρού, όπως συνέβη και στο περιστατικό που παρουσιάζεται. Δεν απαιτείται καμία περαιτέρω αγωγή μετά την ολική χειρουργική αφαίρεση. Η ακριβής διάγνωση, βέβαια, πιστοποιείται με την ιστοπαθολογική εξέταση. Σπάνια το κυστικό νέφρωμα συνδυάζεται με πλευροπνευμονικό βλάστημα. Για τον αποκλεισμό συνοδού πλευροπνευμονικού βλαστήματος, η ασθενής υποβλήθηκε μετεγχειρητικά σε αξονική τομογραφία εγκεφάλου και θώρακα, οι οποίες δεν ανέδειξαν άλλες βλάβες (26). Τα αποδεκτά παθολογοανατομικά διαγνωστικά κριτήρια του κυστικού νεφρώματος είναι τα ακόλουθα: μονόπλευρη εντόπιση, μονήρης, πολύχωρη αλλοίωση, μη επικοινωνία των κύστεων μεταξύ τους ή και με την νεφρική πύελο, [ύπαρξη επιθηλίου στις κύστεις και μη πλήρως ανεπτυγμένοι νεφρώνες παρόντες στο χώρο μεταξύ των κύστεων] (3,4,5,16,17). Η διάκριση του κυστικού νεφρώματος από το κυστικό, διαφοροποιημένο νεφροβλάστωμα βασίζεται στην απουσία βλαστήματος και συμπαγών περιοχών. Η

134

διαφορική διάγνωση του κυστικού νεφρώματος από την πολυκυστική νόσο στηρίζεται στο σαφή αφορισμό του όγκου από το παρακείμενο παρέγχυμα, στην απουσία παρεμβαλλόμενου φυσιολογικού παρεγχύματος και στην απουσία κύστεων στο λοιπό νεφρικό παρέγχυμα. Η χορήγηση χημειοθεραπείας δεν έχει αποτελέσματα επί του κυστικού νεφρώματος, αν και αναφέρεται προεγχειρητική χορήγηση σε ασθενή, λόγω λανθασμένης προεγχειρητικής διάγνωσης νεφροβλαστώματος (27). Δεν αφορά όμως ενδεδειγμένη χρήση. Συμπερασματικά: Το κυστικό νέφρωμα μπορεί να εμφανιστεί και κατά την παιδική ηλικία. Οι ασχολούμενοι με το παιδί επαγγελματίες υγείας οφείλουν να είναι εξοικειωμένοι με τα κλινικά, ακτινολογικά, χειρουργικά και ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά αυτής της οντότητας. Η χειρουργική αντιμετώπιση θα οδηγήσει στην ακριβή διάγνωση και στη ριζική αφαίρεση του όγκου. Η ολική κυστεκτομή ή και μερική νεφρεκτομή αποτελούν τη θεραπεία εκλογής, όπου αυτό είναι εφικτό. Η νεφρεκτομή πρέπει να επιφυλάσσεται στις περιπτώσεις όπου το κυστικό νέφρωμα αντικαθιστά πλήρως το νεφρικό παρέγχυμα. Η πρόγνωση της νόσου μετά την χειρουργική εξαίρεση είναι συνήθως άριστη.

Βιβλιογραφία 1. Glassberg KI. Renal dysplasia and cystic disease of the kidney. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan Jr ED, Wein AJ, editors. Campbell’s urology, 7th ed, Vol. 2, Ch 59. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1998. p. 1757-813.

2. Glassberg KI, Filmer RB. Renal dysplasia, renal hypoplasia and cystic disease of the kidney. In: Kelalis PP, King LR, Belman AB, editors. Clinical Pediatric Urology, 3rd ed, Volume 2, Ch 26. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1992. p. 1121-84.

3. Bisceglia M, Galliani CA, Senger C, Stallone C; Sessa A. Renal cystic diseases. A review.

Adv Anat Pathol 2006;13:26-56.

4. Sebire ΝJ and Vujanic GM, Paediatric renal tumours: recent developments, new entities and pathological features. Histopathology 2009;54:516-528.

5. Truong LD, Choi YJ, Shen SS, Ayala G, Amato R, Krishnan B. Renal cystic neoplasms and renal neoplasms associated with cystic renal diseases: pathogenetic and molecular links.

Adv Anat Pathol 2003;10:135-159.

6. Slywotzky CM, Bosniak MA. Localized cystic disease of the kidney. AJR 2001;176:843849.

7. Lowe LH, Isuan ΒΗ, Heller RM, Stein SM, Johnson JE, Navarro OM et al. Pediatric Renal Masses: Wilms Tumor and Beyond. RadioGraphics 2000;20:1585–1603.

8. Kondis-Pafitis A, Kontogianni K, Smyrniotis V, Psychoyios J: Cystic nephroma (multilocular cyst) of kidney: a rare entity. Hellenic Urology 2003;15:91-94 9. Stamatiou K, Sofras F: Multilocular cystic nephroma and multicystic clear cell carcinoma: two faces of the Roman god Janus? Int J Surg Pathol 2008 doi: 10.1177/1066896908316786.

10. Stamatiou K, Polizois K, Kollaitis G, Dahanis S, Zafeiropoulos G, Leventis C, Lambou T. Cystic nephroma: a case report and review of the literature. Cases J. 2008;1:267.

11. Castillo OA, Boyle ET, Kramer SA. Multilocular cyst of the kidney: A study of 29 patients & review of literature. Urology 1991;37:156-162.

12. Eble JN. Cystic nephroma and cystic partially differentiated nephroblastoma: Two entities or one? Adv Anat Pathol 1994;1:99-102.

135

Κυστικό νέφρωμα

13. Boulanger SC, Brisseau GF. Cystic nephroma: A benign renal tumor of children and adults. Surgery 2003;133:596-597.

14. Mukhopadhyay S, Valente AL, Luis A, de la Roza G: Cystic Nephroma: A histologic and immunohistochemical study of 10 cases. Arch Path Lab Med 2004;128:1404-1411.

15. Ashley RA, Reinberg YE. Familial multilocular cystic nephroma: a variant of a unique renal neoplasm. Urology 2007;70:179.e9-179.e10.

16. Kural AR, Obek C, Ozbay G, Onder AU. Multilocular cystic nephroma: an unusual localization. Urology 1998;52:897-899.

17. Okada T, Yoshida H, Matsunaga T, Kouchi K, Ohtsuka Y, Saitou T et al. Nephron-sparing surgery for multilocular cyst of the kidney in a child. J Pediatr Surg 2003;38:1689-1692.

18. Riccabona M. Imaging of renal tumors in infancy and childhood. Eur Radiol 2003;13:L116-L129.

19. Turbiner J, Amin MB, Humphrey PA, Srigley JR, De Leval L, Radhakrishnan A et al.

Cystic nephroma and mixed epithelial and stromal tumor of kidney: a detailed clinicopathologic analysis of 34 cases and proposal for renal epithelial and stromal tumor (REST) as a unifying term. Am J Surg Pathol 2007;31:489-500.

20. Casas JD, Mariscal A, Perez-Andres R. Localized renal cystic disease: imaging findings, pathologic correlation, and management approach. Comput Med Imaging Graph 2002;26:247-249.

21. Cho KJ, Thornbury JR, Bernstein J, Heidelberger KP, Walter JF. Localized cystic disease of the kidney: angiographic-pathologic correlation. AJR 1979;132:891-895.

22. Kim DJ, Kim MJ. Localized cystic disease of the kidney: CT findings. Abdom Imaging 2003;28:588-592.

23. Vujanic GM, Sandstedt B, Harms D, Kelsey A, Leuschner, de Kraker J. Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP) working classification of renal tumors of childhood. Med Pediatr. Oncol 2002; 38:79-82.

24. van den Hoek J, de Krijger R, van de V, Lequin M, van den Heuvel-Eibrink MM. Cystic nephroma, cystic partially differentiated nephroblastoma and cystic Wilm’s tumor in children: a spectrum with therapeutic dilemmas Urol Int 2009;82:65-70.

25. Hsiao HL, Wu WJ, Chang MY, Ke HL, Huang CH. Unusual case of multilocular cystic nephroma treated with nephron sparing technique: a case report. Kaohsiung J Med Sci 2006;22:515-518.

26. Boman F, Hill DA, Williams GM, Chauvenet A, Fournet JC, Soglio DB, et al. Familial association of pleuropulmonary blastoma with cystic nephroma and other renal tumors: a report from the International Pleuropulmonary Blastoma Registry. Pediatr 2006;149:850854.

27. Boybeyia Ö, Karnaka İ, Orhanb D, Ciftci AO, Tanyel FC, Kale G et al. Cystic nephroma and localized renal cystic disease in children: diagnostic clues and management. J Pediatr Surg 2008;43:1985-1989.

136

137

Βιβλιοκριτική: Τα παιδιά μας προσκαλούν σε διάλογο Συγγραφείς: Μάρθα Κούκκου, Αναστασία Γεωργούλη Εκδόσεις: Επιστημονικές Εκδόσεις ΠΑΡΙΣΙΑΝΟΥ Α.Ε. Έτος έκδοσης: 2010 ISBN: 978-960-394-640-3

Το βιβλίο «ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΑΣ ΠΡΟΣΚΑΛΟΥΝ ΣΕ ΔΙΑΛΟΓΟ» έρχεται σε μια περίοδο συζητήσεων και προβληματισμών σχετικά με την βιο-ψυχοκοινωνική υγεία παιδιών που μεγαλώνουν σε κοινωνίες χαμηλού κινδύνου που παρουσιάζουν όμως σημαντικές αντιθέσεις. Από τη μια πλευρά το καλύτερο βιοτικό επίπεδο και από την άλλη τα σύνθετα κοινωνικά χαρακτηριστικά και οι περίπλοκες ανθρώπινες σχέσεις. Πώς επηρεάζουν όλα αυτά την ανάπτυξη και εξέλιξη του παιδιού στη σημερινή κοινωνία; Οι συγγραφείς για να προσεγγίσουν μια απάντηση δίνουν ιδιαίτερη σημασία στην επικοινωνία. Επικοινωνία διάλογος των γονιών με τα παιδιά τους, της κοινωνίας με τους γονείς και τα παιδιά αλλά όχι μόνο. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι και ο διάλογος μεταξύ των επιστημών που διερευνούν την ανθρώπινη συμπεριφορά, από την δική του επιστημονική θέση ο καθένας, είναι απόλυτα αναγκαίος και προϋποθέτει την ύπαρξη ενός κοινού επικοινωνιακού κώδικα, μιας κοινής γλώσσας. Το βιβλίο της ψυχιάτρου - ψυχοφυσιολόγου Μάρθας Κούκκου και της παιδιάτρου Αναστασίας Γεωργούλη, χαρακτηρίζεται κυρίως από την προσπάθεια δημιουργίας μιας τέτοιας κοινής γλώσσας με βασικό στόχο την υπεράσπιση της ικανότητας και του δικαιώματος του παιδιού για ευλειτουργική και υγιή αναπτυξιακή πορεία. Το βιβλίο-διάλογος είναι γραμμένο με ασυνήθιστο τρόπο. Απαρτίζεται από δύο μέρη που διαβάζονται χωριστά αλλά και ταυτόχρονα, προκαλώντας το ενδιαφέρον των ειδικών όσο και των μη ειδικών γονιών ή μελλοντικών γονιών. Στο πρώτο μέρος παρουσιάζεται, υπό τη μορφή ενός ολιστικού μοντέλου των λειτουργιών του ανθρώπινου εγκεφάλου, μια σύνθεση πειραματικά τεκμηριωμένων ευρημάτων των επιστημών του εγκεφάλου, που διερευνούν τις μαθησιακές και μνημονικές λειτουργίες που εξάγουν προσωπικά συμπεράσματα από την ποιότητα της επικοινωνίας του κοινωνικού περιβάλλοντος με το αναπτυσσόμενο άτομο και έτσι δημιουργούν τη βιογραφία του. Το δεύτερο μέρος αναφέρεται σε κλινικά και πειραματικά τεκμηριωμένα ευρήματα της αναπτυξιακής παιδιατρικής και της παιδιατρικής και συζητά τα συμπεράσματα που προκύπτουν μέσα στο εννοιολογικό πλαίσιο του μοντέλου για τη βιογραφία του ανθρώπου. Αναφέρεται στους παράγοντες που συμμετέχουν, θετικά ή αρνητικά, στη διαμόρφωση της ποιότητας της βιογραφίας κάθε ανθρώπου. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι ο τρόπος με τον οποίο κάθε γονιός συνθέτει την επικοινωνιακή του σχέση - τον διάλογο με το παιδί του, εξαρτάται από τη δική του βιογραφία δηλαδή από το τι έχει βιώσει και τι έχει διδαχθεί και αποδεχθεί ο ίδιος κατά τη δική του αναπτυξιακή πορεία. Το βιβλίο μπορεί να διαβαστεί με διαφορετικό τρόπο από τον γονιό και από τον γονιό - ειδικό. Ο πρώτος θα ενδιαφερθεί περισσότερο για το 2ο μέρος, ο δεύτερος πιθανόν να προτιμήσει να αρχίσει από το 1ο μέρος. Σε κάθε περίπτωση όμως το βιβλίο αυτό φιλοδοξεί και επιτυγχάνει να είναι ένα κάλεσμα σε διάλογο σε όλους, ειδικούς και μη ειδικούς, για να αναζητήσουν δημιουργικές λύσεις απέναντι στο φαινόμενο δυσλειτουργικές σχέσεις του ανθρώπου με τα παιδιά του, τον εαυτό του, τους συνανθρώπους του και για να διερευνήσει τόσο τις αιτίες που οδηγούν σε δυσλειτουργικές σχέσεις όσο και τις απαραίτητες προϋποθέσεις για υγιή βιο - ψυχοκοινωνική ανάπτυξη του ανθρώπου και να επισημάνει την επείγουσα ανάγκη για πρωτογενή πρόληψη.

138

Πρόκειται για ένα βιβλίο που έχει ως κύριο στόχο την πρωτογενή πρόληψη και είναι γραμμένο «πάνω απ’ όλα για χάρη των παιδιών - μελλοντικών γονιών που κάποια στιγμή θέλουν να εξασκήσουν το επάγγελμα γονιός - σημαντικό πρόσωπο για παιδιά αλλά δεν ξέρουν πως». Ένα βιβλίο που υπερασπίζεται το δικαίωμα αλλά και πρωτίστως την ικανότητα του ανθρώπου για μια ευλειτουργική βιογραφία. Ασπασία Σερδάρη, Εκλ. Λέκτορας Παιδοψυχιατρικής Πανεπιστημιακή Παιδοψυχιατρική Κλινική Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

139

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

ACKNOWLEDGMENT

Ευχαριστίες προς τους Κριτές της «Παιδιατρικής» Η Συντακτική Επιτροπή ευχαριστεί θερμά τους κριτές του περιοδικού «Παιδιατρική», που προσέφεραν την πείρα και τον χρόνο τους για να εξασφαλίσουν τεκμηριωμένες και αντικειμενικές αξιολογήσεις για τις επιστημονικές εργασίες που δημοσιεύθηκαν κατά το έτος 2012.

Ο Διευθυντής Σύνταξης Γιώργος Βαρλάμης

Κριτές των εργασιών που δημοσιεύθηκαν στον τόμο 75 του έτους 2012

140

Αθανασιάδου - Πιπεροπούλου Φανή

Κόρπα Τερψιχόρη

Ανδρονίκου Στυλιανή

Κωνσταντόπουλος Ανδρέας

Ανθρακόπουλος Μιχάλης

Κώσταλος Χρήστος

Ανταχόπουλος Χαράλαμπος

Μάκης Αλέξανδρος

Βαρλάμης Γεώργιος

Μαλαμίτση - Πούχνερ Αριάδνη

Γαλανάκης Μανώλης

Μανταδάκης Ελπιδοφόρος

Γαρούφη - Κούτσα Αναστασία

Μαύρου Αριάδνη

Γιαννόπουλος Ανδρέας

Παναγιωτοπούλου - Γαρταγάνη Πολυτίμη

Δημητρίου Γαβριήλ

Παντελιάδης Χρήστος

Δογάνης Δημήτρης

Παπαβασιλείου - Συρίγου Αντιγόνη

Ευαγγελίου Αθανάσιος

Παπαδάκης Βασίλειος

Θεοδωρίδου Μαρία

Παπαδοπούλου - Αλατάκη Ευφημία

Θωμαϊδου Δάφνη-Λωρέττα

Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα

Ιατρού Ιωάννης

Παπαδοπούλου - Λεγμπέλου Κυριακή

Κανάριου Μαρία

Παπαευαγγέλου Βασιλική

Καπόγιαννης Αναστάσιος

Παπαθανασίου - Καϊμαρά Αστερούλα

Καραβανάκη - Καρανάσιου Κυριακή

Παυλοπούλου Ιωάννα

Καραγκιόζογλου - Λαμπούδη Θωμαή

Παύλου Ευάγγελος

Καρανταγλής Νικόλαος

Περβανίδου Παναγιώτα

Καττάμης Αντώνης

Πλατοκούκη Ελένη

Καφρίτσα Παναγιώτα

Ροηλίδης Εμμανουήλ

Κίτσιου - Τζέλη Σοφία

Ρώμα - Γιαννίκου Ελευθερία

Σαλάκος Χρήστος Σερβιτζόγλου Μαρίνα Σιαμοπούλου - Μαυρίδου Αντιγόνη Σούμπαση Βασιλική Στειακάκη Ευτυχία Τουρκαντώνη Ναταλία Φιλιππόπουλος Αντώνης Φούζας Σωτήρης Φρυσίρα - Κανιούρα Ελένη Χαρμανδάρη Ευαγγελία Χατζησεβαστού - Λουκίδου Χαρίκλεια

141

142