Παιδιατρική | Τόμος 74 • Τεύχος 3 • Ιούλιος - Αύγουστος - Σεπτέμβριος 2011

Παιδιατρική Τόμος 74 • Τεύχος 3 • Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2011 Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Υποβολή εργασιών e-mail: hps@ath.forthnet.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Φιλολογική επιμέλεια Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου Eκδότης K. Γριβέας Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία© Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 2107771140 2107771663 Fax: 2107758354

e-mail: hps@ath.forthnet.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

Paediatriki Volume 74 • Number 3 • July-August-September 2011 Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President A. Constantopoulos Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou Manuscript submission e-mail: hps@ath.forthnet.gr Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Manuscript editing English editing S. Nakou Publisher K. Griveas Owner Greek Paediatric Society 92, Michalakopoulou st.

GR - 115 28, Athens Tel.: +302107771140 +302107771663 Fax: +302107758354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνά: Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση Ε. Ευσταθίου, Τ. Σδόγκου, Χ. Παγανιάς Am 2306 Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία παιδιών και εφήβων: Κλασσικοί και νεότεροι προγνωστικοί παράγοντες Μ. Αμπατζίδου, Ε. Ρηγάτου, Σ. Πολυχρονοπούλου am 2308 Διατροφικές συνήθειες και άσθμα στα παιδιά. Υπάρχει συσχέτιση; Α. Παπαδοπούλου am2315 Η πρωτεΐνη S-100B ως δείκτης εγκεφαλικής βλάβης μετά από τραυματική κάκωση σε παιδιά Ε. Γκουγκούδη, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης Αμ 2362

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Συμμόρφωση των γονέων παιδιών με καρκίνο στις οδηγίες εμβολιασμού έναντι της γρίπης Α – Η1Ν1 Δ. Δογάνης, Ε. Δανά, Δ. Μπουχούτσου, Α. Πουρτσίδης, Μ. Mπάκα, Μ. Βαρβουτσή, Μ. Σερβιτζόγλου, Β. Ραφαηλίδου, Π. Χαντζή, Ε. Σκιαδοπούλου, Μ. Τσολιά, Ε. Κοσμίδη Αμ 2349 Μελέτη της περιγεννητικής υγείας μεταναστευτικών πληθυσμών σε δημόσιο μαιευτήριο της Αθήνας Π. Κωλέτση, Χ. Κώσταλος, Μ. Δέτσης, Δ. Παπαμιχαήλ, Τ. Παναγιωτόπουλος AM 2386

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ Συστάσεις για τη διάγνωση και αντιμετώπιση της αναφυλαξίας στα παιδιά Ομάδα Εργασίας της Ελληνικής Παιδοαλλεργιολογικής Εταιρείας: Σ. Τσαμπούρη, Μ. Ζήβα, Δ.Χ Κασίμος, Ε. Μαντζουράνη, Κ.N. Πρίφτης, Μ. Τρίγκα, Δ.K. Χατζής am2352

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ Σύνδρομο Zellweger σε νεογνό Α. Ανδρέου, Β. Περιστέρη, Ε. Μιχελακάκη, Μ. Μωραΐτου, Μ. Μπαντουράκη, Θ. Μπουτζέτης Αμ 2313 Σύνδρομα μικροελλείμματος και μικροδιπλασιασμού 17q21.31 διαγνωσμένα με τη νεότερη τεχνολογία μοριακού καρυοτύπου (αrray-cgh) Σ. Κίτσιου-Τζέλη, Μ. Τζέτη, Κ. Γιαννίκου, Β. Οικονομάκης, Α. Σύρμου, Κ. Κοσμά, Ε. Λεζέ, Ε. Καναβάκης Αμ 2345 Οικογενής μεσογειακός πυρετός σε νήπιο 26 μηνών Σ. Νικορέλου, Μ. Μαυρίκου, Δ. Δελής, Α. Τριανταφυλλίδου, Ε. Παναγιώτου, Λ. Σταμόγιαννου αμ 2318

Βρέφος με κυστική ίνωση και σοβαρή αναιμία Ε. Μάντζιου, Χ. Κουτσαυτίκη, Γ. Ταπάκη, Κ. Παπαντζίμας, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης Αμ 2319

REVIEW ARTICLES Metabolic bone disease of prematurity: Diagnostic and therapeutic approach E. Efstathiou, Τ. Sdogkou, C. Paganias Acute lymphoblastic leukemia in childhood and adolescence: Contemporary and updated prognostic factors M. Abatzidou, E. Rigatou, S. Polychronopoulou Diet habits and asthma in children. Are they related?

A. Papadopoulou S-100B protein as marker after traumatic brain injury in children Ε. Gougoudi, E. Rahmani, A. Zavitsanakis

ORIGINAL ARTICLES Parent’s compliance with immunization of children with cancer against H1N1 influenza virus D. Doganis, E. Dana, D. Bouhoutsou, A. Pourtsidis, M. Baka, M. Varvoutsi, Μ.

Servitzoglou, B. Raphailidou, P. Hantzi, E. Skiadopoulou, M. Tsolia, E. Kosmidi Study of perinatal health of immigrant populations in a Greek public maternity hospital.

P. Koletsi, C. Costalos, M. Detsis, D. Papamichail, T. Panagiotopoulos

PRACTICAL ISSUE Recommendations for the diagnosis and management of anaphylaxis in children Working group of the Greek Pedoallergiologic Society: S. Tsabouri, M. Ziva, D. Kasimos, E. Mantzourani, K. Priftis, M. Triga, D. Hatzis

CASE REPORTS Zellweger Syndrome in neonate A. Andreou, V. Peristeri, E. Michelakaki, M. Moraitou, M. Mpantouraki, Th. Boutzetis Microdeletion and microduplication 17q21.31 identified by molecular karyotype (array-CGH) S. Kitsiou-Tzeli, M. Tzeti, K. Giannikou, V. Oikonomakis, A. Syrmou, K. Kosma, E. Leze, E. Kanavakis Familial Mediterranean Fever S. Nikorelou, M. Mavrikou, D. Delis, A. Triantafillidou, E. Panagiotou, L. Stamogiannou Infant with cystic fibrosis and severe anemia E. Mantziou, C. Koutsaftiki, G. Tapaki, K. Papantzimas, N. Miriokefalitakis

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ - EDITORIAL Αγαπητοί μου συνάδελφοι, Σας είχαμε υποσχεθεί επιτάχυνση της έκδοσης των επόμενων τευχών και τηρούμε την υπόσχεσή μας. Σήμερα είμαστε σε θέση να σας ενημερώσουμε ότι θα υπάρξει ακόμη μεγαλύτερη … ταχύτητα! Στο τεύχος αυτό έχουμε τη χαρά και την ικανοποίηση να δημοσιεύουμε τα συμπεράσματα από την ομαδική δουλειά της «Ομάδας Εργασίας της Ελληνικής Παιδοαλλεργιολογικής Εταιρείας». Οι «Συστάσεις» και οι «Οδηγίες» αποτελούν διεθνώς, όπως είναι γνωστό, ένα είδος χρέους των επιστημονικών εταιρειών προς τα μέλη τους, αλλά και των περιοδικών επιστημονικών εκδόσεων προς τους αναγνώστες-μέλη. Και αυτό γιατί διεθνώς αποδείχτηκαν εξαιρετικά χρήσιμο εργαλείο – οδηγός για το μαχόμενο γιατρό και όχι μόνο … Οι συστάσεις και οι οδηγίες των ομάδων ειδικών γιατρών, κλινικών και/ή ερευνητών, οφείλουν να ανανεώνονται - και ανανεώνονται - εφόσον υπάρχουν εξελίξεις. Διαφορετικά θα είχε αγκυλωθεί η επιστήμη σε κάποιες παλιές αντιλήψεις. Ο δικός μας ρόλος τόσο της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, όσο και της Συντακτικής Επιτροπής του περιοδικού «Παιδιατρική» είναι να παρουσιάζει στα μέλη και στους αναγνώστες τις νεότερες πάντοτε αντιλήψεις συγκροτημένες σε συστάσεις ή οδηγίες. Τα μέλη της Ομάδας Εργασίας της Ελληνικής Παιδοαλλεργιολογικής Ετααιρείας, οι κκ Σ. Τσαμπούρη, Μ. Ζήβα, Δ.Χ Κασίμος, Ε. Μαντζουράνη, Κ.N. Πρίφτης, Μ. Τρίγκα, Δ.K. Χατζής, προσφέρουν στον παιδίατρο ένα πολύ εύληπτο και συγκροτημένο κείμενο διαπιστώσεων και διαγνωστικών κριτηρίων, που πιστεύουμε ότι θα αποβεί πολύ χρήσιμο στην πράξη. Με συναδελφικούς χαιρετισμούς ΤΥ Γιώργος Βαρλάμης Διευθυντής της Συντακτικής Επιτροπής

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ – LETTER FROM THE PRESIDENT Αγαπητοί μου συνάδελφοι, Με το προηγούμενο τεύχος του περιοδικού μας, άρχισε νέα εποχή στην Παιδιατρική ενημέρωση. Η "ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ" θα βρίσκεται πλέον εύκολα προσβάσιμη στο διαδίκτυο, δίπλα σας πάντοτε, μαζί σας, με την ευχέρεια να ενημερώνεστε άμεσα και εύκολα σε τρέχοντα θέματα, αλλά και σε άρθρα παλαιότερων τευχών, που θα σας ενδιαφέρουν. Από αυτό το τεύχος θα αποστέλλεται άμεσα η "ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ" υπό μορφή NEWSLETTER, ώστε να είναι εύκολη και γρήγορη η ενημέρωσή σας. Την επόμενη εβδομάδα θα λάβετε το τελευταίο τεύχος του 2011, ώστε να καλυφθεί η καθυστέρηση που υπήρξε λόγω αλλαγής γραφείου. Με τον τρόπο αυτό η δημοσίευση των εργασιών σας θα γίνεται εντός ενός μηνός, γι΄ αυτό αν επιθυμείτε τη γρήγορη δημοσίευση των εργασιών σας συνεχίστε να στέλνετε τα άρθρα σας στην "ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ". Οι βασικές δομές και αρχές δεν πρόκειται να αλλάξουν. Ήδη η "ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ" είχε κερδίσει την εμπιστοσύνη αλλά και την αγάπη των παιδιάτρων και αποτελεί περιοδικό αναφοράς και κύρους. Φιλοδοξία όλων είναι να αυξηθεί ακόμη περισσότερο το κύρος του περιοδικού. Τα μέλη της Συντακτικής Επιτροπής συντάσσονται με θέρμη στο σκοπό αυτό, απαιτείται όμως και η δική σας συμβολή συνεχίζοντας την αποστολή ποιοτικών άρθρων, αλλά και επιστολών, σύμφωνα πάντοτε με τις σταθερές οδηγίες του περιοδικού προς τους συγγραφείς. Είμαι αισιόδοξος για τη νέα εποχή του περιοδικού μας, το οποίο πιστεύω ότι διαρκώς θα ανεβαίνει το επιστημονικό του επίπεδο. Με συναδελφικούς χαιρετισμούς Ο Πρόεδρος Ανδρέας Κωνσταντόπουλος

Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία παιδιών και εφήβων: Κλασσικοί και νεότεροι προγνωστικοί παράγοντες Μ. Αμπατζίδου, Ε. Ρηγάτου, Σ. Πολυχρονοπούλου am 2308 Διατροφικές συνήθειες και άσθμα στα παιδιά. Υπάρχει συσχέτιση; Α. Παπαδοπούλου am2315 Μελέτη της περιγεννητικής υγείας μεταναστευτικών πληθυσμών σε δημόσιο μαιευτήριο της Αθήνας. Π. Κωλέτση, Χ. Κώσταλος, Μ. Δέτσης, Δ. Παπαμιχαήλ, Τ. Παναγιωτόπουλος AM 2386 Η πρωτεΐνη S-100B ως δείκτης εγκεφαλικής βλάβης μετά από τραυματική κάκωση σε παιδιά Ε. Γκουγκούδη, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης Αμ 2362

ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 1. «Ε.Η. Ευσταθίου, Τ.Β. Σδόγκου, Χ.Γ. Παγανιάς. Μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνά: Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση». Am 2306 Οι συγγραφείς ανασκοπούν την εκτεταμένη βιβλιογραφία των διαφόρων μορφών της μεταβολικής νόσου των οστών και συζητούν τις νεότερες απόψεις, παραθέτοντας με ευκρίνεια μια σύγχρονη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της συχνής αυτής νόσου στα πρόωρα νεογνά.

2. Μ. Αμπατζίδου, Ε. Ρηγάτου και Σ. Πολυχρονοπούλου. Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: Σύγχρονα θεραπευτικά αποτελέσματα και νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις. am 2308 Οι τρεις συγγραφείς ανασκοπούν τη νεότερη θεραπευτική στρατηγική και τους νεότερους θεραπευτικούς παράγοντες που έχουν ήδη βελτιώσει θεαματικά την επιβίωση των παιδιών που πάσχουν από οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Η ενδιαφέρουσα αυτή ανασκόπηση κατατοπίζει τον παιδίατρο για την πρόοδο που συντελείται και στη χώρα μας ως προς την αντιμετώπιση της σοβαρότατης αυτής πάθησης.

3. Α. Παπαδοπούλου. Διατροφικές συνήθειες και άσθμα στα παιδιά. Υπάρχει συσχέτιση; am2315 Ένα καθημερινό ερώτημα που απασχολεί ερευνητές, μαχόμενους παιδίατρους, αλλά και γονείς είναι η σχέση του άσθματος της παιδικής ηλικίας με περιβαλλοντικούς παράγοντες, από τους οποίους ο πιο οικείος στην Κοινή Γνώμη είναι η διατροφή, ως προς την οποία, τις τελευταίες δεκαετίες έχουν συντελεσθεί πολλές αλλαγές, αλλαγές που αναφέρονται στην επεξεργασία των τροφών, τη συσκευασία και διάθεση των τροφίμων, αλλά και στις διαιτητικές συνήθειες. Η κ. Παπαδοπούλου μας ξεναγεί με την ανασκόπησή της στο πολύ ενδιαφέρον αυτό πεδίο.

4. «Ε. Γκουγκούδη, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης. Η πρωτεΐνη S-100B ως δείκτης εγκεφαλικής βλάβης μετά από τραυματική κάκωση σε παιδιά». Αμ 2362 Η εγκεφαλική βλάβη μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση αποτελεί συχνή αιτία θανάτου ή αναπηρίας στην παιδική ηλικία. Η πρώιμη εκτίμηση της βαρύτητας της βλάβης, αν και δύσκολη στα παιδιά, είναι απαραίτητη καθώς είναι καθοριστική για την τελική έκβαση. Η πρωτεΐνη S-100B αποτελεί αξιόπιστο δείκτη βαρύτητας της εγκεφαλικής βλάβης; Οι συγγραφείς ανακεφαλαιώνουν τη διεθνή και ελληνική βιβλιογραφία, καταλήγοντας σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ 5. «Δ. Δογάνης, Ε. Δανά, Δ. Μπουχούτσου, Α. Πουρτσίδης, Μ. Mπάκα, Μ. Βαρβουτσή και συν. Συμμόρφωση των γονέων παιδιών με καρκίνο στις οδηγίες εμβολιασμού έναντι της γρίπης Α – Η1Ν1» Αμ 2349 Η γρίπη αποτελεί κοινή αιτία λοίμωξης της αναπνευστικής οδού και εισαγωγής στο νοσοκομείο σε ασθενείς με χρόνιες παθήσεις. Η ετήσια επίπτωση της γρίπης στα παιδιά κυμαίνεται από 18-48%, αλλά η λοίμωξη είναι πιο συχνή στα

παιδιά με καρκίνο. Οι συγγραφείς Δ. Δογάνης και συν. αναλύουν τα δεδομένα από τον συστηματικό εμβολιασμό μιας ομάδας πασχόντων από νεοπλασίες παιδιών και μεταξύ των άλλων διαπιστώνουν πολύ καλή συμμόρφωση των γονέων τους στις οδηγίες.

6. «Π. Κωλέτση, Χ. Κώσταλος, Μ. Δέτσης, Δ. Παπαμιχαήλ, Τ. Παναγιωτόπουλος. Μελέτη της περιγεννητικής υγείας μεταναστευτικών πληθυσμών σε δημόσιο μαιευτήριο της Αθήνας». AM 2386 Στην παρούσα μελέτη, των Κωλέτση Π. και συν., επιχειρείται η περιγραφή των δεικτών αναπαραγωγικής και περιγεννητικής υγείας μεταναστριών επιτόκων, μετά από ομαδοποίηση της χώρας προέλευσής τους, με βάση το «δείκτη ανάπτυξης» (ΔΑ-Human Development Index), και η συμμετοχή τους στη γεννητικότητα και την περιγεννητική νοσηρότητα, και η σύγκριση αυτών με τα χαρακτηριστικά των Ελληνίδων μητέρων και των νεογνών τους.

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ 7. «Ομάδα Εργασίας της Ελληνικής Παιδοαλλεργιολογικής Εταιρείας: Σ. Τσαμπούρη, Μ. Ζήβα, Δ.Χ. Κασίμος, Ε. Μαντζουράνη, Κ.N. Πρίφτης, Μ. Τρίγκα, Δ.K. Χατζής. Συστάσεις για τη διάγνωση και αντιμετώπιση της αναφυλαξίας στα παιδιά». am2352 Η Σ.Ε. με ευχαρίστησή της παρουσιάζει τις συστάσεις για την αναφυλαξία που εκπόνησε η πιο πάνω ομάδα εργασίας της Ελληνικής Παιδοαλλεργιολογικής Εταιρείας. Η αναφυλαξία είναι οξεία, σοβαρή, δυνητικά θανατηφόρος συστηματική αλλεργική αντίδραση. Η έλλειψη, μέχρι πρόσφατα, ομοφωνίας για τον ορισμό της καθιστά συχνά δύσκολη τη διάγνωση και την αντιμετώπιση. Σκοπός της παρούσας δημοσίευσης είναι η διατύπωση συστάσεων από την Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας για τα διαγνωστικά κριτήρια και την αντιμετώπισή της στα παιδιά.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ 8. «Α. Ανδρέου, Β. Περιστέρη, Ε. Μιχελακάκη, Μ. Μωραΐτου, Μ. Μπαντουράκη, Θ. Μπουτζέτης. Σύνδρομο Zellweger σε νεογνό» Αμ 2313 Το σ. Zellweger ανήκει στις υπεροξυσωμικές βλάβες, κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1964 με τον όρο «εγκεφαλο-ηπατο-νεφρικό σύνδρομο». Η συχνότητά του υπολογίζεται σε 1:50.000 – 100.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. Χαρακτηριστικό εργαστηριακό εύρημα είναι η αύξηση των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλύσου στο πλάσμα. Η διάγνωση τίθεται κυρίως με την χαρακτηριστική κλινική εικόνα. Οι συγγραφείς Α. Ανδρέου και συν. περιγράφουν μια τυπική περίπτωση.

9. «Σ. Κίτσιου-Τζέλη, Μ. Τζέτη, Κ. Γιαννίκου, Β. Οικονομάκης, Α. Σύρμου, Κ. Κοσμά, και συν. Σύνδρομα μικροελλείμματος και μικροδιπλασιασμού 17q21.31 διαγνωσμένα με τη νεότερη τεχνολογία μοριακού καρυοτύπου (αrray-cgh)» Αμ 2345 H νέα τεχνολογία του μοριακού καρυοτύπου ή μικροσυστοιχίας συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array-CGH) αποδεικνύεται στην πράξη ιδιαίτερα αποτελεσματική για την ουσιαστική βελτίωση στη διάγνωση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών που δεν είναι εμφανείς με τον κλασικό γενετικό έλεγχο. Οι συγγραφείς Σ. Κίτσιου-Τζέλη και συν. περιγράφουν τρεις περιπτώσεις συνδρόμων μικροελλειμμάτων που διαγνώστηκαν με τη μέθοδο αυτή, παραθέτουν τη μέθοδο και ολοκληρώνουν με καλά τεκμηριωμένη συζήτηση.

10. «Σ. Νικορέλου, Μ. Μαυρίκου, Δ. Δελής, Α. Τριανταφυλλίδου, Ε. Παναγιώτου, Λ. Σταμόγιαννου. Οικογενής μεσογειακός πυρετός σε νήπιο 26 μηνών» αμ 2318 Οι συγγραφείς Σ. Νικορέλλου και συν. περιγράφουν περίπτωση ασθενούς 26 μηνών στην οποία διεγνώσθη οικογενής μεσογειακός πυρετός και συζητούνται η παθογένεια, η διαφορική διάγνωση και η θεραπεία της νόσου. Η ασθενής εμφάνιζε επαναλαμβανόμενα κοιλιακά άλγη ορισμένα εκ των οποίων συνοδεύονταν από πυρετό. Η διάγνωση της νόσου γίνεται με κλινικά κριτήρια και επιβεβαιώνεται με μοριακό έλεγχο.

11. «Ε. Μάντζιου, Χ. Κουτσαυτίκη, Γ. Ταπάκη, Κ. Παπαντζίμας, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης. Βρέφος με κυστική ίνωση και σοβαρή αναιμία» Αμ 2319 Στη συμπτωματολογία της κυστικής ίνωσης, οι αιματολογικές διαταραχές δεν είναι συχνές ούτε ιδιαίτερα σοβαρές. Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές περιστατικών με αιμολυτική αναιμία. Οι συγγραφείς Ε. Μάντζιου και συν. περιγράφουν περίπτωση κυστικής ίνωσης σε τελειόμηνο βρέφος 5 εβδομάδων, με ανεπαρκή πρόσληψη βάρους, υποπρωτεϊναιμία και σοβαρή αναιμία. Γ.Σ. Βαρλάμης

1 Μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνά: Διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση

Ε.Η. Ευσταθίου1, Τ.Β. Σδόγκου2, Χ.Γ. Παγανιάς3

1

2

Τμήμα Νεογέννητων, Νοσοκομείο Παίδων «Π.& Α.Κυριακού» Β’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π.&Α.

Κυριακού» 3

Δ’ Ορθοπαιδική Κλινική, Νοσοκομείο ΚΑΤ, ΠΜΣ «Μεταβολικά Νοσήματα των Οστών»

Αλληλογραφία: Ελένη Ηρ.Ευσταθίου Ηρώδου Αττικού 19, Μαρούσι 151 24, Αθήνα Τηλ. 210 8067160 e-mail: elenhef@yahoo.gr

2

Περίληψη

Η μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνά είναι ένα νόσημα που παρουσιάζει αυξανόμενη επίπτωση με την πάροδο των χρόνων, δεδομένης της βελτίωσης της επιβίωσης αυτών των νεογνών. Συχνά αναφέρεται ως οστεοπενία της προωρότητας, αλλά στην πραγματικότητα αποτελεί μία ευρύτερη νόσο που περιλαμβάνει και καταστάσεις όπως η ραχίτιδα. Η αιτιολογία της εξακολουθεί να αποτελεί πεδίο έρευνας, καθώς η κλασσική αντίληψη που ενοχοποιεί κατά κύριο λόγο την έλλειψη ασβεστίου και φωσφόρου αμφισβητείται και διευρύνεται. Η έγκαιρη διάγνωση της νόσου είναι δυσχερής, καθώς στα αρχικά της στάδια διαδράμει υποκλινικά. Γι’ αυτό το λόγο υπάρχει μία σειρά βιοχημικών δεικτών στον ορό και στα ούρα, καθώς και ακτινολογικών και άλλων απεικονιστικών εξετάσεων, μέσω τον οποίων είναι, σε μεγάλο βαθμό, εφικτός ο προσδιορισμός εκείνων των πρόωρων νεογνών που διατρέχουν το μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης μεταβολικής νόσου των οστών. Ο σκοπός είναι να ξεκινήσει όσο το δυνατό πιό έγκαιρα η θεραπευτική παρέμβαση, η οποία περιλαμβάνει αγωγή υποκατάστασης ασβεστίου, φωσφόρου και βιταμίνης D, τροποποίηση της συγχορηγούμενης αγωγής και φυσικοθεραπεία.

Λέξεις- κλειδιά: μεταβολική νόσος των οστών, οστεοπενία, ραχίτιδα, πρόωρα νεογνά

3

Metabolic bone disease of prematurity: Diagnostic and therapeutic approach

E.I. Efstathiou1, Τ.V.Sdogkou2, C.G. Paganias3

1

Newborns’ Department, “P. & A. Kyriakou” Children Hospital, Athens, Greece

2

Second Pediatric Clinic of Athens University, “P. & A. Kyriakou” Children Hospital.

Athens, Greece 3

Fourth Orthopaedic Department, KAT Hospital- Postgraduate Student in Metabolic

Bone Diseases, Athens, Greece

Correspondence: Eleni Ir. Efstathiou Irodou Attikou 19, Maroussi 151 24, Athens Tel. : 210 8067160 e-mail: elenhef@yahoo.gr

4

Summary

The metabolic bone disease of prematurity is a condition which prevalence is augmenting through the years, as the survival rates of the prematurely born infants are ameliorating. It is commonly referred to as osteopenia of prematurity, though it concludes rickets as well. The etiology of this disease is still a field of research, as the classical belief that the major cause of the disease is the calcium and phosphate deficiency is now doubted and widened. Early diagnosis is difficult, because the disease is subclinical on its onset. This is why there are numerous serum and urine biochemical markers as well as radiographic and other imaging examinations, by which it is feasible to detect those premature infants at risk to develop metabolic bone disease of prematurity. The purpose is to diagnose the situation in time, so that intervention, which includes administration of calcium, phosphates and vitamin D, reevaluation of medicine administered for concomitant diseases, and physiotherapy, will start as soon as possible.

Keywords: metabolic bone disease, osteopenia, rickets, prematurity

5

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ

ΚΝΣ: Κεντρικό Νευρικό Σύστημα VDR: Υποδοχέας βιταμίνης D ER: Υποδοχέας οιστρογόνων COLIA1: Κολλαγόνο τύπου Ι α1 IGF-1: Ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 1 ALP: Αλκαλική φωσφατάση PICP: Καρβοξυτελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου Ι NTx: Αμινοτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου Ι DXA: Απορροφησιομετρία διπλής ενεργειακής δέσμης φωτονίων QUS: Ποσοτική υπερηχοτομογραφία BUA: Εξασθένηση δέσμης ηχητικών κυμάτων SOS: Ταχύτητα μετάδοσης του ήχου AAP: Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής ESPGAN: Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας και Διατροφής

6

1. Εισαγωγή Τις τελευταίες δεκαετίες, η εφαρμογή των νέων επιτευγμάτων της τεχνολογίας και οι σύγχρονες μέθοδοι αντιμετώπισης των πολύπλοκων προβλημάτων των νεογνών πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (< 1.500 g), προσέδωσαν στον τομέα της νεογνολογίας ραγδαία ανάπτυξη. Χαρακτηριστικά σημειώνεται ότι, ήδη το 2000, το ποσοστό επιβίωσης νεογνών 24, 25 και 26 εβδομάδων κύησης ανερχόταν σε 50%, 70% και 80% αντίστοιχα (1). Το γεγονός αυτό έφερε στο προσκήνιο κλινικές οντότητες που στο παρελθόν ήταν σπάνιες, όπως τη μεταβολική νόσο των οστών των πρόωρων νεογνών. Οι μορφές της οστικής νόσου περιλαμβάνουν την οστεομαλακία (διαταραχή της επιμετάλλωσης της οστικής θεμέλιας ουσίας), την οστεοπενία (ελαττωμένη ποσότητα οστίτη ιστού με συνοδα ακτινολογικά ευρήματα) και την οστεοπόρωση (στην παιδιατρική: ιστορικό κατάγματος χαμηλής ενέργειας)(2). Η συχνότητα της νόσου ανέρχεται στο 30% των νεογνών με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης. Εμφανίζεται κλινικά με τη μορφή καταγμάτων στο 10% αυτής της ομάδας νεογνών, κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της ζωής τους (συνηθέστερα μεταξύ της 6ης και της 12ης εβδομάδας από τη γέννηση) και είναι συχνότερη σε νεογνά κάτω των 28 εβδομάδων κύησης (3). Οι εντοπίσεις των καταγμάτων περιλαμβάνουν τα μακρά οστά, τις πλευρές και τις μεταφύσεις και, κατά μέσο όρο, η διάγνωσή τους τίθεται την 76η ημέρα ζωής (4).

2. Αιτιοπαθογένεια Προκειμένου να γίνει κατανοητή η διαγωστική και νόσου,

θα

παρουσιαστεί

συνοπτικά

η

θεραπευτική προσέγγιση της

αιτιοπαθογένειά

της,

στην

οποία

συμπεριλαμβάνονται τα ακόλουθα: 1) Ανεπαρκής πρόσληψη ασβεστίου, φωσφόρου και βιταμίνης D, τόσο κατά την ενδομήτρια όσο και κατά την εξωμήτρια περίοδο. Στην πρώτη περίπτωση, σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η διαταραχή στη λειτουργία του πλακούντα (5),

7 καθώς και η λήψη από την έγκυο φαρμακευτικών σκευασμάτων, όπως, για παράδειγμα, θειικού μαγνησίου (6). Στη δεύτερη, ενοχοποιείται η δυσχέρεια στη χορήγηση ασβεστίου και φωσφόρου σε επίπεδα ιδανικά για τα πρόωρα νεογνά, με παρεντερική, αλλά ακόμα και με εντερική σίτιση (7). Η έλλειψη βιταμίνης D δε θεωρείται πλέον σημαντική παράμετρος της ανάπτυξης της νόσου στα πρόωρα νεογνά, καθώς τα επίπεδα της 1, 25 διύδροξυβιταμίνης D είναι 23 φορές υψηλότερα στα πρόωρα σε σχέση με τα τελειόμηνα νεογνά, ενώ η συγκέντρωσή της δε φαίνεται να συσχετίζεται ισχυρά με τισ συγκεντρώσεις του ασβεστίου και του φωσφόρου σε αυτές της ηλικίες (8).

2) Φαρμακευτική αγωγή, συχνά χορηγούμενη στις νεογνικές μονάδες: -

Κορτικοστεροειδή, τα οποία επιδρούν αρνητικά στο μεταβολισμό του ασβεστίου, καταστέλλουν τη δράση των οστεοβλαστών και διεγείρουν τοπικά τη δράση των οστεοκλαστών, επιτείνοντας έτσι την οστική απώλεια, ενώ επιδρούν αρνητικά στη σύνθεση του κολλαγόνου τύπου Ι και επιτείνουν και τον καταβολισμό του (9).

-

Φουροσεμίδη, η οποία δρα στην αγκύλη του Henle, αναστέλλοντας την ενεργητική επαναρρόφηση νατρίου και χλωρίου, και, κατ’επέκταση, την εξαρτώμενη από αυτήν επαναρρόφηση ασβεστίου (10).

-

Μεθυλοξανθίνες, οι οποίες αυξάνουν την αποβολή ασβεστίου στα ούρα (11).

-

Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους. Αν και θεωρείται ότι δεν προκαλεί οστεοπενία στους ενήλικες, στα νεογνά έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση μεταβολικής νόσου των οστών, χωρίς, ωστόσο, ο ρόλος της να είναι σαφής (12).

3) Αιφνίδια μεταβολή του ορμονικού περιβάλλοντος και, ειδικότερα, αποστέρηση από τα πρόωρα νεογνά του οιστρογονικού περιβάλλοντος της μητέρας τους, το οποίο, εκτός των άλλων, επιδρά και στην ομοιόσταση του οστίτη ιστού (13).

8 4) Έλλειψη φορτίων στα οστά των πρόωρων νεογνών. Συγκεκριμένα, σύμφωνα με τη θεωρία του Frost (14), η φυσιολογία του οστικού σχηματισμού επηρεάζεται σημαντικά από τα φορτία που δέχονται τα οστά του εμβρύου, τα οποία καθορίζονται κατά βάση από την κινητικότητά του. Η κινητικότητα, όμως, των πρόωρων νεογνών είναι μειωμένη και τα νεογνά αυτά είναι σαφώς υποτονικά, ενώ εκλείπει και η αντίσταση του τοιχώματος της μήτρας και του αμνιακού υγρού κατά την κίνησή τους (15), επηρεάζοντας αρνητικά τα φορτία που δέχονται τα οστά.

5) Συνοδές παθολογικές καταστάσεις: -

νευρομυϊκές παθήσεις (16), βλάβες του ΚΝΣ και ημιπληγία (17) μειώνουν την κινητικότητα και, κατά συνέπεια, τα φορτία που δέχονται τα οστά,

-

νεκρωτική εντεροκολίτιδα, όπου παρατηρείται αυξημένη οστική απορρόφηση, χωρίς συνοδό μεταβολή της οστικής παραγωγής (18),

-

χολοστατικός ίκτερος και λοιπές καταστάσεις δυσαπορρόφησης λίπους, που προκαλούν ελαττωμένη απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών, όπως η βιταμίνη D (19).

6) Γενετικοί πολυμορφισμοί, κατά κύριο λόγο στα γονίδια που κωδικοποιούν τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) (20,21), τον υποδοχέα των οιστρογόνων (ER) (2), το

κολλαγόνο τύπου Ι α1 (COLIA1) (2)

και τον ινσουλινοειδή

αυξητικό παράγοντα 1 (IGF- 1) (20,22).

7) Άρρεν φύλο, πιθανότατα λόγω των χαμηλότερων επιπέδων οιστρογόνων μετά τον πρόωρο τοκετό των άρρενων σε σχέση με τα θήλεα νεογνά, καθώς και των υψηλότερων επιπέδων τεστοστερόνης των άρρενων εμβρύων, η οποία συσχετίζεται με υψηλότερο ρυθμό οστικού μεταβολισμού (23).

8) Αριθμός προηγούμενων κυήσεων. Φαίνεται ότι ο αριθμός των προηγηθεισών εγκυμοσυνών αποτελει επιβαρυντικό παράγοντα για την ανάπτυξη της μεταβολικής νόσου των οστών σε τυχόν επόμενο νεογνό που γεννηθεί πρόωρα, χωρίς να είναι γνωστή η αιτιολογία αυτής της συσχέτισης (2,23).

9

3. Διαγνωστική προσέγγιση Η μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνά διαδράμει, γενικά, υποκλινικά και γίνεται αντιληπτή όταν η απομετάλλωση των οστών φτάσει στο επίπεδο της πρόκλησης παθολογικών καταγμάτων (24). Προκειμένου η διάγνωση να τεθεί έγκαιρα, έχουν θεσπιστεί ανεξάρτητα κριτήρια για τη διερεύνηση της παρουσίας της νόσου (25): Ι. Βάρος γέννησης < 1500g ΙΙ. Διάρκεια κύησης < 28 εβδομάδες ΙΙΙ. Ολική παρεντερική σίτιση > 4 εβδομάδες IV. Αγωγή με κορτικοστεροειδή V. Αγωγή με διουρητικά Η εξακρίβωση του κινδύνου εμφάνισης του νοσήματος γίνεται με τη διενέργεια μίας σειράς βιοχημικών και ακτινολογικών εξετάσεων.

3.1. Βιοχημικοί δείκτες ορού Αλκαλική φωσφατάση (ALP) Η ALP αυξάνεται σε όλα τα νεογνά κατά τη διάρκεια των 2-3 πρώτων εβδομάδων της ζωής τους, αλλά ο βαθμός της αύξησής της είναι μεγαλύτερος όταν δεν υπάρχει επαρκής πρόσληψη ασβεστίου ή φωσφόρου (26). Όσον αφορά τα νεογνά με βάρος γέννησης <1000 g, θεωρείται ότι επίπεδα ALP υψηλότερα από το πενταπλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής ενηλίκου αποτελούν δείκτη αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης μεταβολικής νόσου των οστών ή, συγκεκριμένα, μέγιστη τιμή ALP >1000 IU/ l ή δύο μετρήσεις με διαφορά μίας εβδομάδας με τιμές ALP>800 IU (27). Εδώ όμως θα πρέπει να σημειωθεί και η ύπαρξη ερευνών οι οποίες έχουν καταλήξει στο αντίθετο εντελώς συμπέρασμα σύμφωνα με το οποίο τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης δε σχετίζονται με την οστική μάζα των πρόωρων νεογνών (28).

10 Επιπλέον, η τιμή της ALP επηρεάζεται και από άλλα μέταλλα. Η ανεπάρκεια χαλκού προκαλεί

αυξημένα

επίπεδα

ALP,

συνοδευόμενα

από

ουδετεροπενία

και

υπαλβουμιναιμία. Η έλλειψη ψευδαργύρου αντιθέτως, συνοδεύεται από πτώση των επιπέδων της ALΡ. Συνεπώς, ειδικά σε νεογνά σιτιζόμενα παρεντερικά για μεγάλα χρονικά διαστήματα, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα όλων των ιχνοστοιχείων.

Καρβοξυτελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου Ι (PICP) Το PICP αντακλά ποσοτικά τη σύνθεση κολλαγόνου τύπου Ι, παράγεται από οστεοβλάστες στο στάδιο του πολλαπλασιασμού και θεωρείται κατ’ εξοχήν μέτρο οστικής κατασκευής. Η παρακολούθηση της μέσης τιμής του PICP, ή ακόμη και μία μεμονωμένη τιμή του, ίσως αποτελέσει τον καλύτερο δείκτη οστικής πυκνότητας στα πρόωρα νεογνά στο μέλλον(29), δεδομένης της, έως τώρα, έλλειψης τιμών αναφοράς για αυτές τις ηλικίες.

Φωσφόρος Πρόωρα νεογνά με χαμηλά επίπεδα ανόργανου φωσφόρου (<2 mmol/L) αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπενίας, ενώ επίπεδα χαμηλότερα από 1.8 mmol/L έχουν συσχετιστεί ισχυρά με την παρουσία ακτινολογικά επιβεβαιωμένης μεταβολικής νόσου των οστών (30). Η ευαισθησία του φωσφόρου ως δείκτη της μεταβολικής νόσου μπορεί να βελτιωθεί εάν συνεκτιμηθούν τα επίπεδα της ALΡ (31).

Ασβέστιο Σημειώνεται, εδώ, ότι το ασβέστιο ορού δεν έχει χρησιμότητα ως δείκτης για την ανίχνευση νεογνών με κίνδυνο ανάπτυξης μεταβολικής νόσου των οστών, γιατί τα νεογνά διατηρούν φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου στον ορό, απορροφώντας ασβέστιο από τον καταβολισμό οστίτη ιστού (25).

11

3.2 Βιοχημικοί δείκτες ούρων Αποβολή ασβεστίου και φωσφόρου στα ούρα Τα νεογνά με συγκεντρώσεις ασβεστίου >1,2mmol/L και ανόργανου φωσφόρου > 0,4mmol/L στα ούρα, εμφανίζουν και την υψηλότερη οστική μετάλλωση (32). Τα νεογνά με ηλικία κύησης μεταξύ 26 και 31 εβδομάδων εμφανίζουν ουδό για την απέκκριση φωσφόρου στα ούρα ο οποίος κυμαίνεται περίπου στα επίπεδα της φυσιολογικής συγκέντρωσης φωσφόρου στον ορό (2 mmol/L). Αντίθετα, μελέτες έχουν δείξει ότι τα εξαιρετικά πρόωρα νεογνά (ηλικίας κύησης 23- 25 εβδομάδων) παρουσιάζουν πολύ χαμηλότερο ουδό απέκκρισης φωσφόρου, με αποτέλεσμα την απώλεια φωσφόρου στα ούρα ακόμη και επί παρουσίας χαμηλών επιπεδων φωσφόρου ορού (33). Με αυτή την εξαίρεση, η ποσοστιαία σωληναριακή επαναρρόφηση του φωσφόρου αποτελεί τον καλύτερο δείκτη πρόσληψης για αυτό το ιχνοστοιχείο. Σωληναριακή επαναρρόφηση φωσφόρου μεγαλύτερη από 95% δείχνει ανεπαρκή πρόσληψη (25). Οι απώλειες φωσφόρου θα πρέπει να συνεκτιμώνται με τα επίπεδα ασβεστίου στον

ορό.

Ανεπαρκής

υπερπαραθυρεοειδισμού

πρόσληψη και

συνεπώς

ασβεστίου

οδηγεί

σωληναριακής

στην

απώλειας

ανάπτυξη φωσφόρου.

Αντίθετα, εάν η πρόσληψη φωσφόρου είναι χαμηλή, αυξάνεται η αποδόμηση του οστίτη ιστού και, κατά συνέπεια, η απελευθέρωση ασβεστίου (34).

Ο λόγος των συγκεντρώσεων ασβεστίου και φωσφόρου ούρων προς τη συγκέντρωση κρεατινίνης Σε πρόσφατες έρευνες έχουν καταγραφεί τιμές για αυτά τα κλάσματα στα πρόωρα νεογνά 24-34 εβδομάδων κύησης, από τη 3η μέχρι τη 18η εβδομάδα ζωής τους μετά τη γέννηση (35). Συγκεκριμένα, η 95η εκατοστιαία θέση για το κλάσμα ασβεστίου ούρων προς κρεατινίνη ούρων είναι 3.8 στις 3 εβδομάδες μετά τη γέννηση

12 και μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Αντίστοιχα, η 95η εκατοστιαία θέση για το λόγο της συγκέντρωσης φωσφόρου ούρων προς τη συγκέντρωση κρεατινίνης ούρων στην ίδια ηλικία αντιστοιχεί σε 26,7 και παραμένει σταθερή με την αύξηση της ηλικίας (35). Το φύλο στην ίδια μελέτη δεν φαίνεται να επηρεάζει αυτούς τους δύο δείκτες. Σε παρεντερική σίτιση και στη σίτιση με μητρικό γάλα μη εμπλουτισμένο, ο λόγος της απέκκρισης ασβεστίου αυξάνεται και των φωσφορικών μειώνεται. Οι συγκεντρώσεις ασβεστίου και φωσφόρου στα ούρα- και οι διορθωμένες ως κλάσμα προς τη συγκέντρωση κρεατινίνης ούρων- ποικίλουν εξαρτώμενες σε σημαντικότατο βαθμό από τον τύπο του χορηγούμενου γάλακτος (τα νεογνά που λαμβάνουν τεχνητό γάλα, εμφανίζουν πολύ χαμηλή συγκέντρωση ασβεστίου στα ούρα και υψηλή συγκέντρωση φωσφόρου, ενώ, αντίθετα, το μητρικό γάλα περιέχει ανεπαρκή ποσότητα φωσφόρου για τις ανάγκες του πρόωρου νεογνού, με αποτέλεσμα να μεγιστοποιείται η επαναρρόφηση του φωσφόρου) (36). Ο υπολογισμός τους, εντούτοις, είναι χρήσιμος καθώς θεωρείται ότι συγκεντρώσεις ασβεστίου και φωσφορικών στα ούρα της τάξης των 1–2 mmol/l είναι δείκτες επαρκούς ρυθμού επιμετάλλωσης των οστών (παρόμοιου με της αντίστοιχης εμβρυϊκής ζωής) όπως έχει επιβεβαιωθεί και με πυκνομετρία μονής δέσμης απορρόφησης φωτονίων (SPA) (37). Τέλος, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η φουροσεμίδη και η θεοφυλλίνη οδηγούν σε σημαντική αύξηση του κλάσματος ασβεστίου/ κρεατινίνης. Αντίθετα, το κλάσμα του φωσφόρου προς την κρεατινίνη δεν επηρεάζεται, οπως δεν επηρεάζεται και από τη λήψη δεξαμεθαζόνης (35).

Το αμινοτελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου Ι (NTx) Η αποβολή στα ούρα του αμινοτελικού τελοπεπτιδίου του κολλαγόνου τύπου Ι αποτελεί ειδικό δείκτη οστικής απορρόφησης. Σε πρόσφατη μελέτη (38) σε πρόωρα νεογνά, βρέθηκε ότι τα επίπεδα NTx αυξάνονται από την 1η έως την 7η ημέρα, ενώ υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας κύησης και της συγκέντρωσης NTx, γεγονός που συνάδει με τον αυξημένο οστικό μεταβολισμό των πρόωρων νεογνών.

13

3.3 Ακτινολογικά ευρήματα Ακτινογραφία Η ακτινολογική επιβεβαίωση της μεταβολικής νόσου των οστών της προωρότητας με απλή ακτινογραφία συνήθως συμβαίνει μετά το πέρας του πρώτου μήνα της εξωμήτριας ζωής του νεογνού. Και αυτό γιατί η οστική πυκνότητα θα πρέπει να εμφανίσει μείωση κατά 20- 40% ώστε να γίνουν ορατές αλλαγές (39), όπως αραίωση των οστικών δοκίδων στο σπογγώδες οστό, κατάγματα σε φάση πώρωσης, επιβράδυνση της ανάπτυξης σε μήκος των μακρών οστών και αποπλάτυνση των επιφύσεών τους.

Απορροφησιομετρία διπλής ενεργειακής δέσμης φωτονίων- Χ (Dual Energy X- ray Absorptiometry- DXA) Η τεχνική βασίζεται στη χρήση δύο δεσμών φωτονίων διαφορετικής ενέργειας και στον υπολογισμό, μέσω της απορρόφησής τους, της οστικής μάζας ολόκληρου του σώματος του νεογνού, ή κάποιας περιοχής του. Η μάζα σώματος παραμένει ο κύριος προγνωστικός παράγοντας του επιπέδου οστικής μετάλλωσης κατά τη νεογνική ηλικία, συνεπώς οι τιμές που υπολογίζονται απο τη DXA, ήτοι η συνολική οστική μάζα, η περιοχική οστική μάζα και η οστική πυκνότητα, εξαρτώνται από το βάρος του νεογνού. Οι μετρήσεις με τη μέθοδο DXA παρουσιάζουν ευαισθησία στην ανίχνευση μικρών μεταβολών της οστικής μάζας και πυκνότητας, με συνέπεια την αυξημένη ικανότητα πρόβλεψης του καταγματικού κινδύνου (40). Η χρησιμότητα της μεθόδου, πλέον, εκτιμάται και στα πρόωρα- και όχι μόνο- νεογνά (41) και τείνει να καταδειχθεί η αξία της, αν και η σχετική μελέτη που την υποστηρίζει είναι μικρού μεγέθους (42).

Ποσοτική υπερηχοτομογραφία (Quantitative Ultrasound- QUS)

14 Οι παράμετροι που εκτιμά η ποσοτική υπερηχοτομογραφία είναι η εξασθένηση δέσμης ηχητικών κυμάτων (Broadband Ultrasound Attenuation- BUA) και η ταχύτητα μετάδοσης του ήχου (Speed Of Sound - SOS), συνήθως στην κνήμη. Τιμές αναφοράς υπάρχουν διαθέσιμες τόσο για τα πρόωρα, όσο και για τα τελειόμηνα νεογνά (43). Θεωρείται μία από τις αξιόπιστες μεθόδους παρακολούθησης της οστικής πυκνότητας των νεογνών, ενώ υπάρχουν και μελέτες που εντοπίζουν σαφή συσχέτιση των ευρημάτων της SOS με τις τιμές της ALΡ (44). Τέλος, σχετικές έρευνες, με μικρό αριθμό νεογνών όμως, προτείνουν τη χρήση της SOS σε συνδιασμό με τα επίπεδα ορού της ALP και του φωσφόρου για τον εντοπισμό των πρόωρων νεογνών που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης μεταβολικής νόσου των οστών (45).

4. Προτεινόμενοι διαγνωστικοί αλγόριθμοι Για τον εντοπισμό πρόωρων νεογνών με κίνδυνο ανάπτυξης μεταβολικής νόσου των οστών, προτείνεται εβδομαδιαία μέτρηση της συγκέντρωσης ασβεστίου, φωσφόρου και ALP στον ορό, από τη δεύτερη εβδομάδα για τα νεογνά με βάρος γέννησης <1500g ή με ηλικία κύησης <28 εβδομάδων. Εάν η συγκέντρωση του φωσφόρου είναι χαμηλότερη από 1,8 mmol/L και της ALP υψηλότερη από 500 IU/L, θα πρέπει να ελέγχεται η σωληναριακή επαναρρόφηση του φωσφόρου. Άν αυτή ξεπερνά το 95%, κρίνεται σκόπιμη η έναρξη υποκατάστασης του φωσφόρου. Εάν τα επίπεδα φωσφόρου δεν ανταποκρίνονται στη χορήγηση και επιπλέον συνεχίζεται η άνοδος των τιμών της ALP, συνιστάται η έναρξη χορήγησης αλφακαλσιδόλης (25). Όσον αφορά τον εντοπισμό πρόωρων νεογνών με κίνδυνο ανάπτυξης ραχίτιδας, ο προτεινόμενος αλγόριθμος απεικονίζεται στο σχήμα 1 (27,46).

5. Πρόληψη- Αντιμετώπιση της νόσου

15 Ο στόχος της παρέμβασης στα πρόωρα νεογνά θα πρέπει να είναι ασφαλώς η πρόληψη και, κατά δεύτερο λόγο, η αντιμετώπιση της μεταβολικής νόσου των οστών. Οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και οι οποίοι επιδέχονται τροποποίηση θα πρέπει να τροποποιούνται προς την κατεύθυνση της ελαχιστοποίησης της επίδρασής τους.

5.1 Τροποποίηση φαρμακευτικής αγωγής Όπως ειπώθηκε, τα διουρητικά που δρουν στην αγκύλη του Henle, όπως η φουροσεμίδη, επιτείνουν τις απώλειες ασβεστίου στα ούρα. Συνεπώς, η αλλαγή της αγωγής και η μετάβαση σε διουρητικά όπως η χλωροθειαζίδη, τα οποία κατακρατούν το ασβέστιο, κρίνεται σκόπιμο να γίνεται το συντομότερο δυνατό. Αντίστοιχα, κορτικοστεροειδή, όπως η δεξαμεθαζόνη, εφόσον κρίνεται απαραίτητη η χορήγησή τους, θα πρέπει να χορηγούνται στις μικρότερες δυνατές δόσεις. Το ίδιο θα πρέπει να γίνεται και με τις μεθυλοξανθίνες όπως η αμινοφυλλίνη, καθώς η δράση τους επιδεινώνει την απώλεια ασβεστίου στα ούρα. Το συντομότερο δυνατό δε, συνεκτιμώντας πάντα την υποκείμενη νόσο του νεογνού, θα πρέπει να γίνεται τροποποίηση της αγωγής, προς την κατεύθυνση της χορήγησης εκλεκτικών αγωνιστών των β2 υποδοχέων, όπως η αλβουτερόλη (47).

5.2 Αγωγή υποκατάστασης ασβεστίου και φωσφόρου Στα παρεντερικά σιτιζόμενα νεογνά Η επαρκής χορήγηση ασβεστίου και φωσφόρου έγκαιρα στο πρόωρο νεογνό είναι γεγονός ύψιστης σημασίας. Θεωρητικά, με τα σύγχρονα παρεντερικά διαλύματα είναι δυνατό να επιτευχθεί ρυθμός συσσώρευσης αυτών των στοιχείων αντίστοιχος του ενδομήτριου, αν και η αναγκαιότητα για κάτι τέτοιο αμφισβητείται από κάποιες μελέτες (48), κάτι όμως που θα αναπτυχθεί στη συνέχεια. Η περιεκτικότητα των παρεντερικών διαλυμάτων σε ασβέστιο και φωσφόρο ποικίλλει και αποτελεί αντικείμενο έρευνας η εύρεση της κατάλληλης ποσότητας αλλά και αναλογίας για τα

16 δύο στοιχεία. Είναι γενικώς παραδεκτή η χορήγηση ασβεστίου και φωσφόρου σε αναλογία 1,3- 1,7: 1, στα πλαίσια μίας παρεντερικής διατροφής με επαρκές θερμιδικό (> 80 Kcal/kg/d) και πρωτεϊνικό (2.5-3 g/kg/d) περιεχόμενο (49). Σχετικά με τις απόλυτες τιμές, η πλέον πρόσφατη μελέτη (50) κάνει λόγο για χορήγηση 80- 100 mg/kg/d ασβεστίου και 43- 63 mg/kg/d φωσφόρου. Όπως όμως έχει ήδη ειπωθεί, η παρεντερική διατροφή αποτελεί και αυτή παράγοντα που επιτείνει τον κίνδυνο εμφάνισης της μεταβολικής νόσου των οστών της προωρότητας, καθώς αυτές οι ποσότητες που αναφέρθηκαν δεν είναι πάντα εφικτό να χορηγηθούν μέσα από τον περιορισμένο όγκο ενός διαλύματος. Συνεπώς είναι σκόπιμη η ταχύτερη δυνατή μετάβαση στην εντερική σίτιση των νεογνών.

Στα εντερικώς σιτιζόμενα με τεχνητό γάλα Και σε αυτή την περίπτωση, όμως, οι απόψεις ποικίλουν σε σχέση με την απαιτούμενη ποσότητα ασβεστίου και φωσφόρου. Για το ασβέστιο, η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (AAP) συνιστά τη χορήγηση 140- 160 mg/100 kcal, ενώ η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας και Διατροφής (ESPGAN) 70140 mg/100 kcal. Οι αντίστοιχες προτεινόμενες τιμές για το φωσφόρο είναι 95- 108 mg/100 kcal (AAP) και 50- 87 mg/100 kcal (ESPGAN). Πρόσφατες μελέτες (50,51), προτείνουν τιμές βασισμένες στο βάρος του νεογνού και όχι στη θερμιδική αξία της διατροφής του και συνιστούν, η πρώτη, τη χορήγηση 90- 150 mg/kg ασβεστίου και 45- 80 mg/kg φωσφόρου, ενώ η δεύτερη, 100–160 mg/kg ασβεστίου και 60–75 mg/kg φωσφόρου. Στο εμπόριο κυκλοφορούν αρκετά σκευάσματα φωσφόρου τα οποία συνδυάζουν φωσφόρο με άλατα, όπως φωσφορικό κάλιο, φωσφορικό νάτριο και φωσφορικά σε διάλυμα Joulie’s (52) (εκτός Ελλάδας). Εντούτοις, ο υποχρεωτικός συνδυασμός των φωσφορικών με κάποιο ηλεκτρολύτη θέτει, όπως ήδη έχει

17 αναφερθεί, περιορισμούς στη χορήγησή τους, ιδίως στα νεογνά που σιτίζονται παρεντερικά.

Στα εντερικώς σιτιζόμενα με μητρικό γάλα Όσον αφορά την εντερική σίτιση με μητρικό γάλα, όπως αναφέρθηκε, ενέχει και αυτή κινδύνους, καθώς δεν καλύπτονται επαρκώς οι ανάγκες του πρόωρου νεογνού σε ασβέστιο και φωσφόρο. Γι’ αυτό το λόγο απαιτείται η προσθήκη ενίσχυσης στο μητρικό γάλα, αν και η επίδρασή της στην αύξηση της οστικής μάζας του νεογνού είναι αμφίβολη, σε αντίθεση με την επιβεβαιωμένη θετική δράση της στην αύξηση του μήκους του νεογνού και της περιμέτρου της κεφαλής (53). Ο χρόνος εισαγωγής της ενίσχυσης ποικίλει. Θεωρείται πάντως αναγκαία από τη στιγμή που το νεογνό λαμβάνει πάνω από 90 ml/kg/d εντερικής σίτισης, ενώ η διατήρησή της φτάνει έως την 40η διορθωμένη εβδομάδα κύησης, ή, για τα νεογνά με ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη, έως την 52η εβδομάδα (52). Η

χορήγηση

φωσφόρου

θα

ρυθμιστεί

περαιτέρω

με

τη

συστηματική

παρακολούθηση των επιπέδων φωσφόρου, ασβεστίου και ALP ορού καθώς και της σωληναριακής επαναρρόφησης φωσφόρου, στα εντερικώς σιτιζόμενα νεογνά.

5.3 Χορήγηση βιταμίνης D Όσον αφορα τη βιταμίνη D, ο ρόλος της έλλειψής της στην ανάπτυξη της μεταβολικής νόσου των οστών στα πρόωρα νεογνά θεωρείται δευτερεύων σε σχέση με την ανεπάρκεια ασβεστίου και φωσφόρου, όπως ήδη ειπώθηκε (8). Η συνιστώμενη ποσότητα βιταμίνης D για τα πρόωρα νεογνά ανέρχεται σε 400 IU ημερησίως, αν και αυτό αμφισβητείται σε πρόσφατη μελέτη (54), η οποία αποφαίνεται ότι αυξανόμενης της ημερήσιας δόσης βιταμίνης D έως των επιπέδων των 800 IU,

παρατηρείται και αύξηση,

αντίστοιχη περίπου,

του οστικού

μεταβολισμού. Έτσι, ορισμένες μελέτες (52) συνιστούν τη χορήγηση 400- 800 IU βιταμίνης D ημερησίως, ενώ άλλες (51), 800- 1000 IU. Μεγαλύτερο κίνδυνο

18 ανεπαρκούς πρόσληψης βιταμίνης D διατρέχουν τα νεογνά που σιτίζονται αποκλειστικά με μητρικό γάλα, καθώς και εκείνα που πάσχουν από ηπατοπάθειες, με αποτέλεσμα να εμφανίζουν ανεπαρκή απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών, όπως η βιταμίνη D. Τα τεχνητά γάλατα που προορίζονται για τα πρόωρα νεογνά καθώς και οι ενισχυτές του μητρικού γάλακτος περιέχουν βιταμίνη D, η οποία επίσης μπορεί να χορηγηθεί και μέσα από πολυβιταμινούχα σκευάσματα. Εν γένει, υπάρχουν πολλά σκευάσματα που περιέχουν βιταμίνη D σε διάφορες μορφές της. Εντούτοις δε συνιστάται η χορήγηση ενεργών μεταβολιτών της (50).

5.4 Φυσικοθεραπεία Ο ρόλος της φυσικοθεραπείας στην πρόληψη και αντιμετώπιση της μεταβολικής νόσου των οστών στα πρόωρα νεογνά σχετίζεται με το γεγονός ότι η νόσος οφείλεται, εν μέρει, στην έλλειψη μηχανικών ερεθισμάτων στο σκελετό του πρόωρου νεογνού. Σε αυτά τα πλαίσια αμφισβητείται (48) και η ανάγκη ακριβούς υποκατάστασης του ασβεστίου και του φωσφόρου σε επίπεδα αντίστοιχα των ενδομήτριων, δεδομένου του γεγονότος ότι οι ανάγκες αυτών των νεογνών είναι μειωμένες σε σχέση με την ενδομήτριο ζωή, καθώς η κινητικότητά τους είναι ελαττωμένη και επομένως γίνεται, φυσιολογικά, μεγαλύτερη απορρόφηση οστίτη ιστού και κατά συνέπεια απελευθέρωση ενδογενούς προέλευσης ασβεστίου και φωσφόρου από αυτή τη διαδικασία. Θεωρείται ότι σχήματα καθημερινών παθητικών ασκήσεων στα πρόωρα νεογνά ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικής νόσου των οστών. Το μήκος των οστών και η οστική μάζα στα πρόωρα νεογνά που υποβλήθηκαν σε πρόγραμμα παθητικής κινησιοθεραπείας σημείωσαν αύξηση σε σχέση με εκείνα που δεν υποβλήθηκαν (55). Η φυσικοθεραπεία σε αυτά τα νεογνά φαίνεται να επηρεάζει θετικά το σχηματισμό νέου οστίτη ιστού, ενώ δεν επιδρά στην οστική απορρόφηση (56), δρώντας τελικά

19 θετικά στο ισοζύγιο οστικής παραγωγής. Σε ανάλογα συμπεράσματα καταλήγουν και νεότερες μελέτες σε νεογνά που υποβλήθηκαν σε παθητική κινησιοθεραπεία των άκρων, στο εύρος κίνησής τους (57). Σχετικά με τη διάρκεια της φυσικοθεραπείας, από εργασίες (58) συμπεραίνεται ότι, κατά κύριο λόγο, ο ρόλος της είναι σημαντικότερος κατά τη διάρκεια των τεσσάρων πρώτων εβδομάδων, αν και φαίνεται να προσφέρει βοήθεια ακόμη και οκτώ εβδομάδες μετά την έναρξή της. Εντούτοις, τα συμπεράσματα πολλών από αυτές τις έρευνες τίθενται εν αμφιβόλω, καθώς η μεθοδολογία τους είναι αμφισβητήσιμη και τα ευρήματά τους είναι ανεπαρκώς τεκμηριωμένα, ή η στατιστική τους σημασία είναι οριακή, γεγονός που οδηγεί μελέτες (59) ακόμη και στο συμπέρασμα της μη τεκμηριωμένης αναγκαιότητας της φυσικοθεραπείας στα πρόωρα νεογνά.

6. Διάρκεια χορήγησης αγωγής Δεν υπάρχει συμφωνία μεταξύ των κλινικών που αντιμετωπίζουν πρόωρα νεογνά και, κατά συνέπεια, νεογνά που πάσχουν από μεταβολική νόσο των οστών, σχετικά με τον τρόπο παρακολούθησης και κατ’ επέκταση το χρόνο διακοπής της αγωγής σε αυτά τα νεογνά. Αυτό καταδείχθηκε και σε πρόσφατη μελέτη μεταξύ των βρετανικών νοσοκομείων (25). Σύμφωνα με αυτή, το 56% των κλινικών διακόπτουν την αγωγή βασιζόμενες στη βελτίωση των βιοχημικών δεικτών που αφορούν το μεταβολισμό των οστών, αν και δεν υπήρχε συμφωνία στο ζήτημα των τιμών αυτών των δεικτών που επιτρέπουν τη διακοπή της αγωγής. Το 28% των μονάδων διακόπτει την αγωγή σύμφωνα με την υποκειμενική κρίση των θεράποντων ιατρών, το 11% τη διακόπτει κατά την έξοδο του νεογνού από τη μονάδα, ενώ το 5% με βάση το βάρος του νεογνού (> 1,8 kg).

7. Πρόγνωση

20

Η μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνά γίνεται εμφανής κλινικά μεταξύ της 6ης και της 12ης εβδομάδας μετά τη γέννηση, όπως ήδη ειπώθηκε. Η αμεσότερη επιπλοκή της νόσου είναι τα κατάγματα, συνήθως στα μακρά οστά και στις πλευρές, τα οποία εμφανίζονται στο 10% περίπου των νεογνών με χαμηλό βάρος γέννησης και πωρώνονται χωρίς περαιτέρω προβλήματα στην πλειονότητα των περιπτώσεων (60). Η επιμετάλλωση των οστών φαίνεται ότι αργεί, αλλά εν τέλει φτάνει στα φυσιολογικά επίπεδα. Όπως αναφέρθηκε ήδη, η οστική μάζα των πρόωρων νεογνών ελαττώνεται ακόμη περισσότερο μετά τον τοκετό και προσεγγίζει τα φυσιολογικά επίπεδα μετά τον πρώτο χρόνο της ζωής σύμφωνα με παλαιότερες μελέτες (61), ενώ σύμφωνα με νεότερες αυτό επέρχεται κατά τον 6ο μήνα (62) και, σίγουρα, κατά το 2ο έτος της ζωής (42). Η επίτευξη φυσιολογικής οστικής μάζας στις προαναφερθείσες ηλικίες, συμφωνα πάντα με αυτές τις μελέτες, είναι ανεξάρτητη της διάρκειας κύησης κατά τον τοκετό, με τα περισσότερο πρόωρα νεογνά να εμφανίζουν ταχύτερη αύξησή της. Εκτός όμως από τα κατάγματα, η μεταβολική νόσος των οστών στα πρόωρα νεογνα συσχετίζεται και με την εμφάνιση δολιχοκεφαλίας, καθυστέρησης της σωματικής ανάπτυξης (63), έκπτωσης της αναπνευστικής τους λειτουργίας στα πλαίσια της εμφάνισης καταγμάτων στις πλευρές (64), καθώς και μυωπίας της προωρότητας (7). Η τελευταία φαίνεται να συνοδεύει την εμφάνιση δολιχοκεφαλίας, καθώς οι οφθαλμικοί βολβοί ακολουθούν την παραμόρφωση του κρανίου και εμφανίζονται με αυξημένες διαστάσεις στο οβελιαίο σε σχέση με το στεφανιαίο επίπεδο(63). Όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση της νόσου, έχει αναφερθεί συσχέτισή της με επιβράδυνση της σωματικής ανάπτυξης κατά την παιδική ηλικία (65), χωρίς όμως να έχει τεκμηριωθεί κάτι τέτοιο σε νεότερες έρευνες. Επίσης, η μέτρηση της οστικής πυκνότητας σε παιδιά ηλικίας 9- 11 ετών δεν κατέδειξε την

21 ύπαρξη διαφορών μεταξύ παιδιών που γεννήθηκαν πρόωρα και παιδιών που ήταν τελειόμηνα κατά τη γέννησή τους (66).

8. Συμπεράσματα Η μεταβολική νόσος των οστών αποτελεί κλινική οντότητα που επηρεάζει τα πρόωρα νεογνά, τόσο λόγω της εγγενούς προδιάθεσής τους, όσο και των ιατρικών παρεμβάσεων που διενεργούνται κατά τη νοσηλεία τους. Είναι, επομένως, απαραίτητη η τακτική παρακολούθησή τους, προκειμένου να εντοπιστούν εκείνα που διατρέχουν το μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου και να καταστεί δυνατή η έγκαιρη παρέμβαση των νεογνολόγων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Lorenz JM. Survival of the extremely preterm infant in North America in the 1990s.

Clin Perinatol 2000;27:255-262

2. Funke S, Morava E, Czako M, Vida G, Ertl T, Kosztolanyi G. Influence of genetic polymorphisms on bone disease of preterm infants. Pediatr Res 2006 Nov;60(5):607612

3. Berseth, B, Abrams, S. Special Gastrointestional Concerns. In R Ballard, H Taeusch. Avery's Diseases of the Newborn. 7th ed. Philadelphia:W.B. Saunders Co; 1998; 970-973

22 4. Dabezies EJ, Warren PD. Fractures in very low birth weight infants with rickets.

Clin Orthop 1997;335:233-239

5. Holland PC, Wilkinson AR, Diez J, et al. Prenatal deficiency of phosphate, phosphate supplementation, and rickets in very-low-birthweight infants. Lancet 1990; 335: 697–701

6. Kaplan W, Haymond MW, McKay S, Karaviti LP. Osteopenic effects of MgSO4 in multiple pregnancies. J Pediatr Endocrinol Metab 2006 Oct;19(10):1225-1230

7. Demarini S. Calcium and phosphorus nutrition in preterm infants. Acta Pediatr Suppl 2005 Oct;94(449):87-92

8. Bernard L Salle, Edgar E Delvin, Alexandre Lapillonne, Nicholas J Bishop, Francis H

Glorieux.

Perinatal

metabolism

of

vitamin

D1–3.

Am

J

Clin

Nutr

2000;71(suppl):1317S–1324S

9. Weiler HA, Wang Z, Atkinson SA. Dexamethasone treatment impairs calcium regulation and reduces bone mineralization in infant pigs. Am J Clin Nutr 1995; 61: 805–811.

10. Venkataraman PS, Han BK, Tsang RC, et al. Secondary hyperparathyroidism and bone disease in infants receiving long-term furosemide therapy. Am J Dis Child 1983; 137: 1157–1161.

11. Zanardo V, Dani C, Trevisanuto D. Methylxanthines increase renal calcium excretion in preterm infants. Biol Neonate 1995; 68: 169–174.

23 12. Malowany JI, Knoppert DC, Chan AK, Pepelassis D, Lee DS. Enoxaparin use in the neonatal intensive care unit: experience over 8 years. Pharmacotherapy 2007 Sep;27(9):1263-1271.

13. Toth P, Erdei G, Vasarhelyi B. Potential consequences of the sudden postnatal drop of estrogen levels in preterm neonates. Orv Hetil 2003 Aug 31;144(35):17191724.

14. Frost H. From Wolffâ&#x20AC;&#x2122;s law to the Utah paradigm: insights about bone physiology and its clinical applications. Anat Rec 2001;262:398- 419

15. Kakebeeke TJ, von Siebenthal K, Largo RH. Differences in movement quality at term among preterm and term infants. Biol Neonate 1997;71:367- 378

16. Rodriguez JI, Palacios J, Garcia- Alix A, Pastor I, Paniagua R. Effects of immobilization on fetal bone development. A morphometric study in newborns with congenital neuromuscular diseases with intrauterine onset. Calcif Tissue Int 1988;43:335- 339

17. Eliakim A, Nemet D, Friedland O, Dolfin T, Regev RH. Spontaneous activity in premature infants affects bone strength. J Perinatol 2002 Dec;22(8):650-652

18. Cakir M, Mungan I, Karahan C, Can G, Okten A. Necrotizing enterocolitis increases the bone resorption in premature infants. Early Hum Dev 2006 Jun;82(6):405-409

19. Barbara J Stoll, Overview of mortality and morbidity (chapter 93). In: The fetus and the neonatal infant (Part XI). In: Nelson Textbook of Paediatrics 18th edition, Saunders, Philadelphia, 2007, pp.707

24 20. MC Backström, A Mahonen, M Ala- Houhala, H Sievanen, P Maenpaa, AM Koivisto, et al. Genetic determinants of bone mineral content in premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;85:F214- F216

21. Gross C, Eccleshall TR, Malloy PJ et al. The presence of polymorphism at the translation initiation site of vitamin D receptor gene is associated with low bone mineral density in postmenopausal Mexican- American women. J Bone Miner Res 1996; 11:1850-1855

22. Moreira- Andres MN, Papapietro K, Canizo FJ, et al. Correlations between bone mineral density, insuline- like growth factor I and auxological variables. Eur J Endocrinol 1995; 132: 573-579

23. Hany A, Mohamed FM, Hanna AA, Sahar H, Christine K, Kantilal P. Gestational age, sex and maternal parity correlate with bone turnover in premature infants.

Pediatr Res. 2005; 57(5):708-711

24. Barbara J Stoll, Overview of mortality and morbidity (chapter 93). In: The fetus and the neonatal infant (Part XI). In: Nelson Textbook of Paediatrics 18th edition, Saunders, Philadelphia, 2007, pp.778

25. Harrison CM, Johnson K, McKechnie E. Osteopenia of prematurity: A national survey and review of practice Acta Pædiatrica 2008; 97: 407–413

26. Faerk J, Peitersen B, Petersen S, et al. Bone mineralization in premature infants cannot be predicted from serum alkaline phosphatase or serum phosphate. Arch Dis Child 2002; 87:F133–136

27. Mitchell SM, Rogers SP, Hicks PD, Hawthorne KM, Parker BR, Abrams SA. High frequencies of elevated alkaline phosphatase activity and rickets exist in extremely

25 low birth weight infants despite current nutritional support. BMC Pediatr 2009 Jul 29;9:1471- 2431

28. J Faerk, B Peitersen, S Petersen, K F Michaelsen. Bone mineralisation in premature infants cannot be predicted from serum alkaline phosphatase or serum phosphate. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;87:F133–F136

29. Crofton PM, Shrivastava A, Wade JC, et al. Bone and collagen markers in preterm infants: relationship with growth and bone mineral content over the first 10 weeks of life. Ped Research 1999; 46: 581–587

30. Aiken CGA, Sherwood RA, Lenney W. Role of plasma phosphate measurements in detecting rickets of prematurity and in monitoring treatment. Ann Clin Biochem 1993; 30:469–475

31. Backstrom MC, Kouri T, Kuusela A-L, et al. Bone isoenzyme of serum alkaline phosphatase and serum inorganic phosphate in metabolic bone disease of prematurity. Acta Paediatr 2000;89: 867–873

32. Pohlandt F. Prevention of postnatal bone demineralisation in VLBW infants by individually monitored supplementation with calcium and phosphorus. Pediatr Res 1994; 35: 125–129

33. Hellstern G, Poschl J, Linderkamp O. Renal handling of premature infants of 23– 25 weeks gestational age. Ped Nephr 2003; 18: 756–758

34. Catache M, Leone CR. Role of plasma and urinary calcium and phosphorus measurements in early detection of phosphorus deficiency in very low birthweight infants. Acta Pediatr 2003;92(1):76-80

26 35. Aladangady N, Coen PG, White MP, et al. Urinary excretion of calcium and phosphate in preterm infants. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1225–1231

36. Schilling R, Haschke F, Kovarik J, et al. Phosphorus and calcium metabolism of premature infants fed human milk and formulated milk. Paediatr Padol 1982; 17: 667–674

37. Pohland F, Mihatsch WA. Reference values for urinary calcium and phosphorus to prevent osteopenia of prematurity. Pediatr Nephrol 2004 Nov;19(11):1192-1193.

38. Pratico G, Palano GM, Curreri R, Marletta M, Parisi G, Pratico ER. Normal urine levels of the aminoterminal telopeptide of type I collagen (NTx) in premature newborns in the first week of life. Pediatr Med Chir 2005 Jan-Apr;27(1-2):81-85

39. Mazess RB, Peppler WW, Chesney RW, et al. Does bone measurement of the radius indicate skeletal status? J Nucl Med 1984; 25: 281–288

40. Mussolino ME, Looker AC, Madans JH, et al. Risk factors for hip fracture in white men: the NHANES I epidemiologic follow-up study. J Bone Miner Res 1998; 13: 918– 924

41. Rigo J, Nyamugabo K, Picaud JC. Reference values of body composition obtained by DEXA in preterm and term neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27: 184–190

42. Yeste D, Almar J, Clemente M, Gussinye M, Audi L, Carrascosa A. Areal bone mineral density of the lumbar spine in 80 premature newborns: a prospective and longitudinal study. J Pediatr Endocrinol Metab 2004 Jul;17(7):959-966

27 43. Littner Y, Mandel D, Mimoumi FB, et al. Bone ultrasound velocity curves of newly born term and preterm infants. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 43â&#x20AC;&#x201C;47

44. Altuncu E, Akman I, Yurdakul Z, Ozdogan T, Solakoglu M, Selim N et al.

Quantitative ultrasound and biochemical parameters for the assessment of osteopenia in preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med 2007 May;20(5):401-405

45. Ashmeade T, Pereda L, Chen M, Carver JD. Longitudinal measurements of bone status in preterm infants. J Pediatr Endocrinol Metab 2007 Mar;20(3):415-424

46. Aiken CG, Sherwood RA, Lenney W. Role of plasma phosphate measurements in detecting rickets of prematurity and in monitoring treatment. Ann Clin Biochem 1993, 30;469- 475

47. B. K. Cross & E. Vasquez : Osteopenia Of Prematurity Prevention And Treatment. The Internet Journal of Advanced Nursing Practice. 2000 Volume 4 Number 2, ISSN: 1523-6064

48. Rigo J, Pieltain C, Salle B, Senterre J. Enteral calcium, phosphate and vitamin D requirements and bone mineralization in preterm infants. Acta Pediatr 2007 Jul;96(7):969-974

49. Smith S, Kirchhoff K. Metabolic bone disease in very-low-birth-weight infants: assessment, prevention, and treatment by neonatal nurse practitioners. Journal of Obstetric, Gynecologic and Neonatal Nursing 1997;26:297-302

50. Wesol- Kucharska D et al. Prevention of osteopenia in premature infants. Med Wieku Rozwoj 2008 Oct-Dec;12(4 Pt 1):924-932

51. Rigo J, Senterre J. Nutritional needs of premature infants: current issues. J Pediatr 2006; 149: S80â&#x20AC;&#x201C;88

28

52. Lowey A, Jackson M. Joulie’s Solution. NHS Pharmaceutical Quality Assurance Committee – Working Party for Extemporaneous Dispensing 2007 (January)

53. Kuschel CA, Harding JE. Multicomponent fortified human milk for promoting growth in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1.

Art. No.: CD000343. DOI: 10.1002/14651858.CD000343.pub2

54. Kislal FM, Dilmen U. Effect of different doses of vitamin D on osteocalcin and deoxypyridinoline in preterm infants. Pediatr Int 2008 Apr;50(2):204-207

55. Moyer-Mileur LJ, Brunstetter V, McNaught TP, et al. Daily physical activity program increases bone mineralization and growth in preterm very low birth weight infants. Pediatrics 2000; 106: 1088–1092

56. Aly H, Moustafa AN, Amer HA, Patel K. Physical activity combined with massage improves bone mineralization in premature infants: a randomized trial. J Perinatol 2004 May;24(5):305-309

57. Eliakim A, Nemet D. Osteopenia of prematurity - the role of exercise in prevention and treatment. Pediatr Endocrinol Rev 2005 Jun;2(4):675-682

58. Litmanovitz I, Dolfin T, Arnor S, Regev RH, Nemet D, Eliakim A. Assisted exercise and bone strength in preterm infants. Calcif Tissue Int 2007 Jan;80(1):39-43

59. Schulzke SM, Trachsel D, Patole SK. Physical activity programs for promoting bone mineralization and growth in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2007 Apr 18;(2):CD005387

60. Dabezies EJ, Warren PD. Fractures in very low birth weight infants with rickets.

Clin Orthop Relat Res 1997; 335: 233–239

29

61. Abrams SA, Schanler RJ, Tsang RC, et al. Bone mineralization in former very low birthweight infants fed either human milk or commercial formula: one year follow-up observation. J Pediatr 1989; 114: 1041–1044

62. McDevitt H, Tomlinson C, White MP, Ahmed SF. Changes in quantitative ultrasound in infants born at less than 32 weeks' gestation over the first 2 years of life: influence of clinical and biochemical changes. Calcif Tissue Int 2007 Oct;81(4):263-269.

63. Pohlandt F. Bone mineral deficiency as the main factor of dolichocephalic head flattening in very-low-birth-weight infants. Eur J Pediatr 1994; 153: 234–236

64. Glasgow JFT, Thomas PS. Rachitic respiratory distress in small preterm infants.

Arch Dis Child 1977; 52: 268–273

65. Lucas A, Brooke OG, Baker BA, et al. High alkaline phosphatase activity and growth in preterm neonates. Arch Dis Child 1989; 64: 902–909

66. Halaba ZP, Bursa J, Kaplon UK, Pluskiewicz W, Marciniak S, Drzewiecka U. Phalangeal quantitative ultrasound measurements in former pre-term children aged 9-11 years. Br J Radiol 2007 Jun;80(954):401-405

Βεβαιώνεται ότι η παρούσα εργασία δεν έχει δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Οι συγγραφείς της εγκρίνουμε τη δημοσίευσή της στο περιοδικό «Παιδιατρική».

30

Αθήνα, 08/03/2010 Ελένη Ευσταθίου, Τριανταφυλλιά Σδόγκου, Χρήστος Παγανιάς

1 Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία παιδιών και εφήβων: Κλασσικοί και νεότεροι προγνωστικοί παράγοντες

Μαρία Αμπατζίδου, Ευθυμία Ρηγάτου και Σοφία Πολυχρονοπούλου Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων "Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ", Αθήνα

Συγγραφέας επικοινωνίας Μαρία Αμπατζίδου Σινώπης 34, Αμπελόκηποι Τ.Κ.11527, Αθήνα Τηλέφωνο επικοινωνίας: 6973631032 e-mail: mirellaaba@yahoo.gr

2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Κατά την τελευταία δεκαετία και με τις σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις, τα ποσοστά επιβίωσης στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) της παιδικής ηλικίας έχουν υπερβεί το 80%. Η επιτυχία αυτή έχει επιτευχθεί μέσω της διαστρωμάτωσης των ασθενών σε ομάδες κινδύνου και κυρίως μέσα από τη βαθύτερη κατανόηση των γενετικών ανωμαλιών που υπεισέρχονται στη λευχαιμογένεση (χρωμοσωμικές ανωμαλίες και μοντέλα γονιδιακής έκφρασης). Η αναγνώριση βιολογικά διακριτών υποομάδων στην παιδική ΟΛΛ με τη βοήθεια κυτταρογενετικών και μοριακών τεχνικών, η μελέτη της γονιδιακής έκφρασης, η χρήση ανοσοφαινοτυπικών μεθόδων ανίχνευσης υπολειμματικής νόσου και η χρήση της φαρμακoγενωμικής προσφέρουν τη δυνατότητα εξέλιξης των προγνωστικών κριτηρίων, επιτρέποντας την πιο ακριβή διαστρωμάτωση των ασθενών και την εξατομίκευση του σχεδιασμού θεραπείας ενώ η πρώιμη απάντηση στη θεραπεία παραμένει ένας από τους κυριότερους προγνωστικούς παράγοντες. Η μελλοντική έρευνα στρέφεται προς την κατεύθυνση της αναγνώρισης, με σύγχρονες τεχνικές, ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων που θα οδηγήσουν στην αντικατάσταση / συμπλήρωση των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου και στην περαιτέρω εξέλιξη και διαβάθμιση της εφαρμοσθείσης χημειοθεραπείας και των νέων θεραπειών. Οι σύγχρονες κυτταρογενετικές και μοριακές τεχνικές προσφέρουν ελπιδοφόρα μηνύματα όσον αφορά στην περαιτέρω μείωση της τοξικότητας της χημειοθεραπείας και στην εφαρμογή πρότυπων εξατομικευμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων ενώ ο τελικός στόχος παραμένει πάντα η βελτίωση της μακροχρόνιας επιβίωσης των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ.

ΛΕΞΕΙΣ-ΚΛΕΙΔΙΑ: Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, προγνωστικοί παράγοντες, γονιδιακή έκφραση, ελάχιστη υπολειμματική νόσος, φαρμακoγενωμική.

3

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ

ΟΛΛ: Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία ΧΜΘ: Χημειοθεραπεία ΚΝΣ: Kεντρικό Νευρικό Σύστημα ALL: Acute Lymphoblastic Leukemia MRD: Minimal Residual Disease OS: Overall Survival EFS: Event-free survival FISH: Fluorescent in situ hydridization ΜΑΑΚ: Mεταμόσχευση Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων

4 ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE: CONTEMPORARY AND UPDATED PROGNOSTIC FACTORS

ABSTRACT: During the past decade and due to modern therapeutic approaches, survival rates in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) have already exceeded 80%. This success has been accomplished through patient stratification in risk groups and mainly through an increasingly sophisticated understanding of genetic abnormalities that are associated with leukemogenesis (chromosomal abnormalities and patterns of gene expression). Identification of biologically distinctive subsets of childhood ALL by cytogenetic and molecular techniques, gene expression analysis,

flow

cytometry

investigation

of

minimal

residual

disease

(MRD)

and

host

pharmacogenomics offer the potential of evolutionary prognostic criteria allowing for more precise risk stratification and individualized treatment planning. Early response to treatment remains, beyond doubt, one of the most fundamental and resolute prognostic factors. Advanced future research is oriented towards the identification of individual prognostic factors that will substitute or supplement traditional risk factors as well as further evolution and modification of currently applied chemotherapy and novel agents. Recent advances in cytogenetics and molecular techniques offer promising avenues in further decreases in treatment toxicity as well as novel individualized treatment implementation. The main goal always remains the improvement of long term outcome and survival of pediatric ALL patients.

KEY-WORDS: Childhood acute lymphoblastic leukemia, prognostic factors, gene expression profile, minimal residual disease, pharmacogenomics.

5 Η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ) στα παιδιά αποτελεί το 80-85% των λευχαιμιών της παιδικής ηλικίας και αποτελεί πρότυπο εντυπωσιακής προόδου στο πεδίο της παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας με βάση τα υψηλά ποσοστά ίασης που έχουν επιτευχθεί διεθνώς αλλά και στη χώρα μας. Τα ποσοστά μακροχρόνιας ύφεσης είναι σαφώς υψηλότερα από τα αντίστοιχα των ενηλίκων. Βασικές αρχές θεραπείας της ΟΛΛ των παιδιών αποτελούν η χορήγηση συνδυασμένης χημειοθεραπείας (ΧΜΘ) και προφύλαξης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) με τελική έκβαση την μακρόχρονη επιβίωση 85% στους χαμηλού και ενδιαμέσου κινδύνου ασθενείς και 50-60% στους υψηλού κινδύνου. Μείζονες αρχικές θεραπευτικές παρεμβάσεις που βελτίωσαν την επιβίωση των παιδιών με ΟΛΛ, απετέλεσαν: 

Η πρώϊμη και εντατικοποιημένη προφύλαξη ή αντιμετώπιση της συμμετοχής του ΚΝΣ με υψηλή δόση μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) και ενδοραχιαίες εγχύσεις (ΕΡ)



Η χρήση της δεξαμεθαζόνης αντί της πρεδνιζόνης για την αντιμετώπιση της υποκλινικής συμμετοχής του ΚΝΣ



Εντατικοποιημένη έφοδος με 4 ή περισσότερα φάρμακα



Εντατικοποιημένη θεραπεία σταθεροποίησης με κυκλοφωσφαμίδη και αρασυτίνη άμεσα μετά την επίτευξη ύφεσης



Χρήση σχημάτων επανεφόδου

Κατά την τελευταία δεκαετία, η ανάδειξη ανοσοφαινοτυπικών, κυτταρογενετικών και

μοριακών

ιδιαιτεροτήτων των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ έχουν συμβάλλει στην ακριβέστερη ταξινόμηση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου με βάση τις οποίες τα διεθνή συνεργατικά πρωτόκολλα έχουν τροποποιήσει σημαντικά την θεραπεία (risk stratified therapy) και την τελική έκβαση των παιδιών με ΟΛΛ. Πληθώρα κλινικών και βιολογικών παραμέτρων έχουν, εδώ και πολλά χρόνια, αποδειχθεί σημαντικής προγνωστικής σημασίας, όπως η ηλικία, ο αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων στη διάγνωση, ο ανοσοφαινότυπος, συγκεκριμένες χρωμοσωμικές ανωμαλίες καθώς και η αρχική απάντηση στη θεραπεία1.

6 Οι προγνωστικοί αυτοί παράγοντες έχουν μέχρι σήμερα χρησιμοποιηθεί στη ταξινόμηση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου με περισσότερη ή λιγότερη εντατικοποίηση της χορηγούμενης θεραπείας ανάλογα με τη προγνωστική σημασία των συνοδών αυτών χαρακτηριστικών2,3.

ΚΛΑΣΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

•

Σχετιζόμενοι με τον ασθενή

Ηλικία, Φύλο, Φυλή

•

Σχετιζόμενοι με τη νόσο

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων Ανοσοφαινότυπος ( ΟΛΛ Τ- ή Β-Κυτταρικής αρχής) Καρυότυπος (Υπερδιπλοειδισμός, υποδιπλοειδισμός) Κυτταρογενετικές ανωμαλίες όπως: Μετάθεση t(9;22) Μετάθεση t(4;11) Μετάθεση t(12;21) Μετάθεση t(1;19) •

Σχετιζόμενοι με την θεραπεία

Πρωτόκολλο θεραπείας Πρώιμη ανταπόκριση (όπως αυτή εκφράζεται στο μυελόγραμμα (ΜΟ) ή στο αίμα (ΠΑ) σε απόλυτο αριθμό ή % ποσοστό βλαστών) –

ΜΟ ή ΠΑ 7ης ημέρας

–

ΜΟ 14ης ημέρας

–

ΜΟ 33ης ημέρας

7 Οι κλασσικοί αυτοί προγνωστικοί παράγοντες συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Ωστόσο, για το 15-20% των ασθενών με ΟΛΛ οι οποίοι τελικά υποτροπιάζουν, η αποτίμηση του κινδύνου με τους κλασσικούς προγνωστικούς παράγοντες, παραμένει ανεπαρκής. Προσπάθειες για περαιτέρω βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης αφορούν τις νεώτερες γνώσεις που προστίθενται στην

περαιτέρω

διερεύνηση

της

λευχαιμογένεσης

και

του

φαινομένου

ανάπτυξης

χημειοανθεκτικότητας της νόσου. Οι συνεχώς αναδεικνυόμενες νέες ανοσοφαινοτυπικές και κυτταρογενετικές ιδιαιτερότητες της ΟΛΛ μεταξύ των παιδιών και εφήβων καθώς και η διαχρονικά διαφοροποιούμενη διάκριση των ασθενών σε νεώτερες ομάδες κινδύνου κατά τα διεθνή πρωτόκολλα, σε συνδυασμό με το είδος της χορηγούμενης χημειοθεραπείας, εξακολουθούν να καθορίζουν και να τροποποιούν την πρόγνωση και την τελική έκβαση των παιδιατρικών ασθενών και των εφήβων1,2,3,4. Συνεπώς, η τρέχουσα έρευνα στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας περιλαμβάνει εμπεριστατωμένη και συνεχώς καλύτερη κατανόηση των γενετικών ανωμαλιών που εμπλέκονται στη λευχαιμογένεση είτε σε επίπεδο χρωμοσωμικών ανωμαλιών είτε σε επίπεδο γονιδιακής έκφρασης. Επίσης, η απάντηση στη θεραπεία μέσω προσδιορισμού της υπολειμματικής νόσου (minimal residual disease) και η «φαρμακογενωμική» του ξενιστή (pharmacogenomics) επιτρέπουν την εξέλιξη ή αντικατάσταση των μέχρι τώρα χρησιμοποιούμενων προγνωστικών κριτηρίων θεραπείας

με

διάκριση

ομάδων

ασθενών

με

και τον καλύτερο σχεδιασμό της

διαφορετική

προγνωστική

δυναμική

(risk

classification).1,3,4 ΠΡΩΙΜΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σύμφωνα με μεγάλο αριθμό μελετών η ταχύτητα ανταπόκρισης στην αρχική ΧΜΘ αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη της τελικής έκβασης 5. Οι ασθενείς που χρειάζονται δύο ή περισσότερους κύκλους ΧΜΘ εφόδου για επίτευξη μορφολογικής ύφεσης έχουν χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με αυτούς που επιτυγχάνουν ύφεση σε ένα μήνα από τη διάγνωση. Η μορφολογική ανίχνευση λευχαιμίας στο μυελό 7 ή 14 ημερών από την έναρξη της ΧΜΘ εφόδου σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση αν και η εντατικοποίηση της θεραπείας στη συνέχεια έχει τη δυνατότητα νε εξαλείψει την αρνητική αυτή αρχική απάντηση5. Η φτωχή απάντηση στην κορτιζόνη μετά από 7 ημέρες

8 συστηματικά χορηγούμενων στεροειδών και μιας ενδοραχιαίας έγχυσης MTX την ημέρα 1 εξακολουθεί, σε κάθε περίπτωση να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα δυσμενέστατης έκβασης6. Η ανίχνευση υπολειμματικής νόσου (minimal residual disease, MRD) αποτελεί μια πιο ευαίσθητη μέθοδο εκτίμησης της αρχικής ανταπόκρισης στη θεραπεία. Με τη χρήση κυτταρομετρίας ροής ή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction-PCR) είναι δυνατή η ανίχνευση κυττάρων λευχαιμίας της τάξης 1/1000007. Πολλές μελέτες αναγνωρίζουν την MRD ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα8, υψηλά επίπεδα της οποίας αμέσως μετά το τέλος της εφόδου αλλά και τις ημέρες 8 και 15 από την έναρξη αυτής, σχετίζονται άμεσα με αυξημένη πιθανότητα υποτροπής8. Η εκτίμηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) σε καθορισμένες χρονικές φάσεις της θεραπείας και η αποτύπωση της διακύμανσης του φορτίου της νόσου καθώς και η συσχέτιση των διαφόρων προτύπων διακύμανσης με την κλινική πορεία του ασθενούς και τους γνωστούς προγνωστικούς δείκτες αποτελούν κριτικής σημασίας παραμέτρους της πορείας ενός ασθενούς με ΟΛΛ. Η πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία η οποία εκτιμάται με τον υπολογισμό της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου έχει αποδειχθεί μείζων προγνωστικός παράγοντας και ολοένα και περισσότερο χρησιμοποιείται στην αξιολόγηση διαβάθμισης του κινδύνου8,9,10. Ο προσδιορισμός της MRD μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες για περαιτέρω διαστρωμάτωση των ασθενών. Ασθενείς με ευνοϊκές μεταθέσεις όπως η t(12;21) και τρισωμίες 4 ή 10 και αρνητική MRD στο τέλος της επανεφόδου εμφανίζονται με ιδιαίτερα ευνοϊκή πρόγνωση11 ενώ η ύπαρξη ανιχνεύσιμης MRD σε συνδυασμό με iAMP21 (intrachromosomal AML1 amplification/ενδοχρωμοσωμική AML1 γονιδιακή ενίσχυση) επιβαρύνει σημαντικά την τελική έκβαση. Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν ήδη ενσωματώσει τον προσδιορισμό της MRD σε διάφορα χρονικά σημεία κλειδιά (time-points) στα αρχικά στάδια θεραπείας με επακόλουθη ανάλογη τροποποίηση της χορηγούμενης ΧΜΘ3,10. Τέλος, η εκτίμηση της υπολειμματικής νόσου έχει δυνητικά προγνωστική σημασία στις περιπτώσεις υποτροπής OΛΛ. Σε προοπτικές μελέτες ασθενών σε πρώτη υποτροπή7,12, η διάρκεια της πρώτης ύφεσης καθώς και τα επίπεδα MRD στο τέλος της επανεφόδου αποτελούν σημαντικούς

9 ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ενώ σε κάθε περίπτωση, υψηλά επίπεδα MRD προ της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΑΚ) έχουν συσχετισθεί με δυσμενή έκβαση σε ασθενείς με υποτροπή λευχαιμίας13.

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΕΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ

Αρκετές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που παρατηρούνται συχνά στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας αποτελούν σημαντικούς, ανεξάρτητους ή όχι , προγνωστικούς παράγοντες με σημαντικότερους τους κάτωθι:

ΥΨΗΛΗ ΥΠΕΡΔΙΠΛΟΕΙΔΙΑ

H υψηλή υπερδιπλοειδία που ορίζεται ως αριθμός χρωμοσωμάτων 51-65 ή ως DNA Index ≥1.16 παρατηρείται στο 25-30% των περιπτώσεων της ΟΛΛ στα παιδιά έχει συσχετισθεί με ευνοϊκή πρόγνωση2,3. Η υπερδιπλοειδία συνδυάζεται συνήθως με πρώιμη παιδική, μη βρεφική ηλικία και χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση καθώς και ανοσοφαινότυπο14 πρώιμου Β κυττάρου (B-precursor). Νεότερες μελέτες προσδίδουν επιπλέον ετερογένεια στην ομάδα της υπερδιπλοειδίας με επιπλέον ευνοϊκή έκβαση στην περίπτωση συνύπαρξης συγκεκριμένων τρισωμιών (4,10,17 και 18) καθώς και νεαρή ηλικία (1-10 έτη) κατά τη διάγνωση15.

TEL-AML1 ΜΕΤΑΘΕΣΗ Η κρυπτική t(12;21)(p13;q22) κυτταρογενετική μετάθεση (TEL-AML1 υβριδικό γονίδιο) απαντάται σε περίπου 20% των περιπτώσεων παιδικής ΟΛΛ και, όπως και η υπερδιπλοειδία, συνδυάζεται με χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων στη διάγνωση και νεαρή ηλικία (1-10 έτη)16. Ωστόσο, η μετάθεση δεν είναι συχνή στις περιπτώσεις υπερδιπλοειδίας και συνδυάζεται με B-precursor ανοσοφαινότυπο. Νεότερες προοπτικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει μεν την σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση που σχετίζεται με τη μετάθεση, διαφωνούν όμως στο κατά πόσο η παρουσία της t(12;21) ανωμαλίας αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της τελικής έκβασης των ασθενών2,3,15,16. H TEL/AML1 θετική OΛΛ αποτελεί την πιο συχνή μορφή στην παιδική ηλικία, με ανίχνευση του αντίστοιχου ETV6/RUNX1 υβριδικού γονιδίου σε αναφερόμενο ποσοστό 20-25% επί του συνόλου των παιδιατρικών λευχαιμιών.

10 Η συχνότητα της μετάθεσης t(12;21) στους Έλληνες παιδιατρικούς ασθενείς είναι η ίδια με τα διεθνή κρατούντα ενώ το ποσοστό της υπερδιπλοειδίας φαίνεται να είναι μικρότερο. Η t(12;21)(p13;q21) κυτταρογενετική ανωμαλία (ETV6/RUNX1) θεωρείται κατά WHO ένα από τα 7 κριτήρια καθορισμού διακριτής νοσολογικής οντότητας και σχετίζεται με ευνοϊκή έκβαση, αντιπροσωπεύοντας ποσοστό 20-25% των παιδιατρικών λευχαιμιών.17 Ωστόσο, η διαπίστωση

με

τη χρήση μεσοφασικού FISH (Φθορίζων in situ υβριδισμός),

κλωνικής ετερογένειας/εξέλιξης, του φέροντος την βασική μετάθεση νεοπλασματικού κλώνου και η ανεύρεση

διαφόρων

υποκλώνων

του

νεοπλασματικού

κυτταρικού

πληθυσμού

επηρεάζει,

ενδεχομένως, την μέχρι τώρα θεωρούμενη καλή πρόγνωση της νόσου15,16,18. Σε μελέτη παιδιατρικών ασθενών με TEL/AML1 θετική ΟΛΛ που διαγνώσθηκαν και θεραπεύθηκαν ομοιογενώς στο Τμήμα

μας από το 2001 έως σήμερα μελετήθηκαν τα

επιδημιολογικά, κλινικά, αιματολογικά και ανοσοφαινοτυπικά χαρακτηριστικά, οι πρόσθετες κυτταρογενετικές ανωμαλίες καθώς και η πορεία της MRD, με σκοπό την ανίχνευση τυχόν ιδιαιτεροτήτων στη διακριτή αυτή νοσολογική ομάδα. Τα δεδομένα της μελέτης μας συμφωνούν με αυτά της διεθνούς βιβλιογραφίας ότι η t(12;21)(p13;q21) αποτελεί τη συχνότερη κυτταρογενετική ανωμαλία της παιδικής ΟΛΛ με ευνοϊκή πρόγνωση. Ωστόσο, η εκτεταμένη κλωνική ετερογένεια που διαπιστώσαμε να εκφράζεται με την παρουσία υποκλώνων στους TEL/AML1(+) παιδιατρικούς ασθενείς μας με ΟΛΛ, στη μελέτη μας σχετιζόταν με επιβραδυνόμενη κάθαρση του λευχαιμικού φορτίου και μεγαλύτερη πιθανότητα ανίχνευσης υπολειμματικής νόσου την ημέρα 15. Συνεπώς με την συνέχεια της μελέτης, αναμένεται να διευκρινιστεί αν η κλωνική εξέλιξη και ο συνδυασμός της t(12;21)(p13;q21) με άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες τροποποιεί σε βαθμό στατιστικά σημαντικό την πρόγνωση της νόσου στους TEL/AML1 + ΟΛΛ ασθενείς.

ΕΛΛΕΙΜΜΑΤΑ ΤΗΣ ΘΕΣΗΣ ΙΝΚ4 (ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΗ ΠΕΡΙΟΧΗ 9P21) Τα ελλείμματα της θέσης ΙΝΚ4 (χρωμοσωμική περιοχή 9p21), επί της οποίας εδράζονται τα ογκοκατασταλτικά γονίδια p16/p14 και p15, είναι συνήθη στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας18. Αν και ο ρόλος των γονιδίων αυτών στην ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, της χημειοευαισθησίας και στην προαγωγή απόπτωσης θεωρείται επαρκώς τεκμηριωμένος in vitro, η κλινική σημασία του

11 ελλείμματος της 9p21 παραμένει ασαφής18,19. Σε μελέτη παιδιατρικών ασθενών που διαγνώσθηκαν και θεραπεύθηκαν ομοιογενώς στο Τμήμα μας μελετήθηκαν 78 παιδιά (49 αγόρια, 29 κορίτσια) με ΟΛΛ, διάμεσης ηλικίας 60 (8-198) μηνών. Η νόσος ήταν Β κυτταρικής προέλευσης σε 70 και Τ προέλευσης σε 8 περιπτώσεις. Η αναζήτηση ελλείμματος της ΙΝΚ4 έγινε με εφαρμογή μεσοφασικού FISH (περιγραφή) σε διαγνωστικά επιχρίσματα μυελού των οστών. Τα ευρήματα συσχετίσθηκαν με τα δημογραφικά στοιχεία, τις ουσιώδεις βιολογικές και κλινικές παραμέτρους, καθώς και την έκβαση της νόσου. Η θεραπευτική αντιμετώπιση βασίσθηκε στο πρωτόκολλο ALL-BFM-95. Η διάμεση παρακολούθηση των ασθενών ήταν 41 (7-105) μήνες. Έλλειμμα της ΙΝΚ4 διαπιστώθηκε σε 24 περιπτώσεις (30,8%), ημίζυγο σε 15 (19,2%) και ομόζυγο σε 9 (11,5%). Η παρουσία του ελλείμματος (ημιζύγου ή ομοζύγου) βρέθηκε να σχετίζεται σε βαθμό στατιστικά σημαντικό με την Τ κυτταρική προέλευση (p=0.008), ενώ διαπιστώθηκε επιπλέον ασθενής συσχέτιση ειδικά του ομοζύγου ελλείμματος με μεγαλύτερη ηλικία (p=0.068). Αντιθέτως, δεν διαπιστώθηκαν ουσιώδεις συσχετίσεις με το φύλο, τον αριθμό λευκών στη διάγνωση, τις κυτταρογενετικές κατηγορίες υψηλού κινδύνου, το σύστημα προγνωστικής κατάταξης των ασθενών κατά το BFM-ALL-95 ή την παρουσία υπολειμματικής νόσου τις ημέρες 15 και 33. Ωστόσο, το ομόζυγο έλλειμμα της ΙΝΚ4 βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά τόσο με το ελεύθερο νόσου διάστημα (p=0,002), όσο και με την συνολική επιβίωση (p=0,004), ενώ οι αντίστοιχες συσχετίσεις για το ημίζυγο έλλειμμα αποδείχθηκαν ασαφείς (p=0,137 και p=0,131, αντίστοιχα). Από την συγκεκριμένη ομάδα ασθενών προέκυψε ότι το ομόζυγο έλλειμμα της θέσης ΙΝΚ4/9p21 αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα στην παιδική ΟΛΛ, ακόμη και σε περιπτώσεις όπου η επιθετική πορεία της νόσου δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί από τις καθιερωμένες σήμερα παραμέτρους. Η ασάφεια ως προς την αντίστοιχη αξία του ημιζύγου ελλείμματος ενδεχομένως σχετίζεται με την λειτουργική κατάσταση (πχ αδρανοποίηση με άλλο μηχανισμό) των αλληλόμορφων γονιδίων p16/p14 και p15 επί του μη ελλειμματικού χρωμοσώματος 9. Τα δεδομένα επιβάλλουν διεύρυνση της μελέτης σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών και ενδεχομένως μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης, προκειμένου να διερευνηθεί η ανεξαρτησία του ελλείμματος της INK4 ως προγνωστικού παράγοντα και η δυνατότητα ενσωμάτωσης στα συστήματα προγνωστικής αξιολόγησης της παιδικής ΟΛΛ, ιδίως σε περιπτώσεις οι οποίες κατά τα άλλα χαρακτηρίζονται χαμηλού ή μέσου κινδύνου3,18,19,20.

12

PHILADELPHIA ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ ΘΕΤΙΚΗ ΟΛΛ Το χρωμόσωμα Philadelphia που προκύπτει από τη μετάθεση t(9;22)(q34;q11) αποτελεί διακριτό αρνητικό προγνωστικό παράγοντα που απαντάται στο 3-5% της ΟΛΛ των παιδιών με σημαντικά υψηλότερη επίπτωση σε εφήβους και ενήλικες21,22. Η αλλογενής ΜΑΑΚ σε πρώτη ύφεση από απόλυτα συμβατό συγγενή δότη παραμένει η θεραπεία εκλογής με καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με τη συμβατική ΧΜΘ, ενώ η εναλλακτική της ΜΑΑΚ από μη απόλυτα συμβατό δότη παραμένει ως δεύτερη επιλογή23. Οι αναστολείς της BCR-ABL τυροσινικής κινάσης (π.χ. ιματινίμπη) στα πλαίσια μιας πολυπαραγοντικής ΧΜΘ αποτελούν την νέα ελπιδοφόρα θεραπευτική προσέγγιση με υψηλότερα ποσοστά πλήρους ύφεσης και σημαντική επίδραση στην ελάττωση της MRD στους ενήλικες24. Ωστόσο, η προγνωστική σημασία της ενσωμάτωσης των κινασών ως πρώτης γραμμής θεραπεία στην

ΟΛΛ

της

παιδικής

ηλικίας

απαιτεί

περαιτέρω

διερεύνηση

και

μεγαλύτερο

χρόνο

παρακολούθησης23,24.

ΥΠΟΔΙΠΛΟΕΙΔΙΑ

Η υποδιπλοειδία που ορίζεται ως αριθμός χρωμοσωμάτων<44-45 απαντάται στο 5-6% των περιπτώσεων παιδικής ΟΛΛ και σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση 14. Σε πρόσφατη πολυκεντρική αναδρομική ανάλυση 130 περιπτώσεων Ph(-) υποδιπλοειδικής ΟΛΛ, η ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS) και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν 38.5% και 49.8% αντίστοιχα14. Ασθενείς με περισσότερα από 44 χρωμοσώματα παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό EFS σε σχέση με τους υποδιπλοειδικούς (52.2% vs 30.1% αντίστοιχα) ενώ δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των παιδιών με 24-29, 33-39 ή 40-43 χρωμοσώματα14. Άλλες μελέτες προσδίδουν ιδιαίτερα αρνητική πρόγνωση στην ομάδα των ασθενών με απλοειδία (21-23 χρωμοσώματα).

13 Η επίδραση της εντατικοποιημένης ΧΜΘ ή της αλλογενούς ΜΑΑΚ στην πρόγνωση των υποδιπλοειδικών ασθενών δεν έχει αποσαφηνισθεί.

ΕΝΔΟΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΗ AML1 ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΕΝΙΣΧΥΣΗ (AML1 AMPLIFICATION)

H ενίσχυση του AML1 γονιδίου στο χρωμόσωμα 21 (iAMP21) ανιχνεύεται στο 1-2% της παιδικής ΟΛΛ και σχετίζεται, ενδεχομένως, με δυσμενή έκβαση. Πρόσφατη βρετανική μελέτη ανέδειξε τριπλάσια πιθανότητα υποτροπής και σημαντικά μειωμένα ποσοστά επιβίωσης (EFS 29 vs 78%) σε σύγκριση με τις υπόλοιπες περιπτώσεις ΟΛΛ Β-κυτταρικής προέλευσης15. Ανάλογα ποσοστά EFS (37%) προκύπτουν και από την ομάδα του BFM με αυξημένη επίπτωση υποτροπής σε παιδιά με iAMP21 και υψηλά επίπεδα MRD στο τέλος της εφόδου25. Αν και ο αριθμός, μέχρι σήμερα, του αναλυθέντος δείγματος ασθενών παραμένει μικρός, η ενίσχυση του AML1 θα μπορούσε να αποτελέσει μελλοντικά, σε συνδυασμό και με άλλους προγνωστικούς παράγοντες, σημαντική ένδειξη για περαιτέρω διαστρωμάτωση των ασθενών με επακόλουθη εντατικοποίηση της θεραπείας.

ΑΝΑΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΤΟΥ MLL ΓΟΝΙΔΙΟΥ

Αναδιατάξεις του MLL γονιδίου (mixed lineage leukemia gene rearrangements) που εδράζεται στην περιοχή 11q23 αναγνωρίζονται στο 5-8% των περιπτώσεων παιδικής ΟΛΛ (80% σε βρεφικές ΟΛΛ) και συνδυάζονται με pro-B ανοσοφαινότυπο και αρνητική έκφραση του CD10 αντιγόνου26. Η MLL (mixed lineage leukemia) ΟΛΛ θεωρείται διακριτή νοσολογική οντότητα που χαρακτηρίζεται από ιδιαίτερο προφίλ γονιδιακής έκφρασης (gene expression profile)27.

H πρόγνωση ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία. Βρέφη με αναδιατάξεις του MLL γονιδίου έχουν ιδιαίτερα δυσμενή πρόγνωση με ποσοστά EFS που κυμαίνονται από 10 έως 30%28,29, ενώ η έκβαση είναι ακόμα πιο δυσοίωνη για βρέφη < 6 μηνών με αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων στη διάγνωση > 300 K/ul. Νήπια και παιδιά ηλικίας άνω του έτους έχουν καλύτερη πρόγνωση, οπωσδήποτε όμως χειρότερη αυτής των αντίστοιχης ηλικίας ασθενών που στερούνται MLL αναδιατάξεων28.

14 Το έτερο χρωμόσωμα που εμπλέκεται στην αναδιάταξη έχει επίσης διαφορετικό αντίκτυπο στην τελική έκβαση, αναδεικνύοντας κλινική ετερογένεια εντός της διακριτής αυτής ομάδας. Η πιο συχνή t(4;11) μετάθεση (MLL-AF4) και ενδεχομένως η t(9;11) μετάθεση είναι αυτές που σχετίζονται με τη δυσμενέστερη πρόγνωση ενώ η t(11;19) μετάθεση (MLL-ENL) σε συνδυασμό με Τ προέλευσης ανοσοφαινότυπο προδιαθέτουν σε σχετικά ευνοϊκότερη έκβαση. Τα παραπάνω δεν ισχύουν στην περίπτωση της βρεφικής ηλικίας όπου οποιαδήποτε MLL αναδιάταξη επιβαρύνει σημαντικά την τελική πρόγνωση26,27,28,29. Ο ρόλος της αλλογενούς ΜΑΑΚ σε πρώτη ύφεση στη βελτίωση της πρόγνωσης παραμένει αμφίβολος. Το ιδιαίτερο προφίλ γονιδιακής έκφρασης που χαρακτηρίζει αυτή την ομάδα ασθενών οδηγεί σταδιακά στην εισαγωγή νεότερων θεραπευτικών παραγόντων, όπως σε αναστολείς FLT3, ενός υποδοχέα τυροσινικών κινασών που εμπλέκεται στη λευχαιμογένεση με σημαντική υπερέκφραση του αντίστοιχου γονιδίου στη διακριτή αυτή ομάδα30,31. Η αξιολόγηση των νεότερων αυτών ερευνητικών δεδομένων μπορεί να οδηγήσει σε κλινικές δοκιμές ενσωμάτωσης των παραγόντων αυτών στην πολυπαραγοντική ΧΜΘ πρώτης γραμμής με θετικά συνεργικά αποτελέσματα και αξιόλογη βελτίωση της πρόγνωσης.

t(1;19) ΜΕΤΑΘΕΣΗ

H χρωμοσωμική μετάθεση t(1;19) απαντάται στο 5-6% της παιδικής ΟΛΛ με αμοιβαία μετάθεση του E2A γονιδίου στο χρωμόσωμα 19 με το PBX1 γονίδιο στο χρωμόσωμα 1. Η μετάθεση συνδέεται ιστορικά με δυσμενή έκβαση, ωστόσο με τη σύγχρονη εντατικοποίηση της ΧΜΘ στα νεότερα πρωτόκολλα, η χρωμοσωμική αυτή διαταραχή στερείται σημαντικής προγνωστικής σημασίας4.

15 ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΤΗΝ ΟΛΛ Τ-ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ

Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες που προαναφέρθηκαν αφορούν κυρίως τις περιπτώσεις Β προέλευσης ΟΛΛ και απαντώνται σπάνια στις ΟΛΛ Τ-κυτταρικής προέλευσης που αντιπροσωπεύουν ποσοστό 10-15% της ΟΛΛ4,32 της παιδικής ηλικίας. Ο ανοσοφαινότυπος της Τ προέλευσης ΟΛΛ θεωρείται παραδοσιακά χαρακτηριστικό υψηλού κινδύνου, ωστόσο η εντατικοποίηση της χορηγούμενης θεραπείας στα σύγχρονα πρωτόκολλα έχουν τοποθετήσει την έκβαση σε επίπεδα παραπλήσια με αυτά των περιπτώσεων Β-κυτταρικής προέλευσης4. Στην ομάδα αυτή, λίγες είναι οι χρωμοσωμιακές ανωμαλίες με στατιστικά σημαντική επίπτωση στην πρόγνωση, με σημαντικότερες τις μεταλλάξεις του NOTCH1 γονιδίου και την νεότερη NUP214-ABL1 μετάθεση.

Μεταλλάξεις του NOTCH1 γονιδίου

Σε περισσότερες από 50% των περιπτώσεων Τ-ΟΛΛ παρατηρούνται ενεργείς μεταλλάξεις του NOTCH1 γονιδίου33. Το NOTCH1 γονίδιο κωδικοποιεί έναν διαμεμβρανικό υποδοχέα που εμπλέκεται στη ρύθμιση της Τ κυτταρικής ωρίμανσης και διαφοροποίησης ενώ οι μεταλλάξεις του γονιδίου φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της Τ-ΟΛΛ34. Η προγνωστική σημασία των μεταλλάξεων αυτών παραμένει αμφίβολη με ενδεχόμενη ευνοϊκή επίπτωση στην πρόγνωση των παιδιών33,35 και αρνητική σε αυτή των ενηλίκων36. Η περαιτέρω κατανόηση της παθογένειας και η ενδεχόμενη μελλοντική χρήση αναστολέων του NOTCH υποδοχέα παραμένει αντικείμενο εντατικής διερεύνησης34,35.

16 NUP214-ABL1 μετάθεση

Η αμοιβαία NUP214 και ABL1 μετάθεση ανιχνεύεται στο 4-6% των ενηλίκων με Τ-ΟΛΛ ως εξωχρωμοσωμική μετάθεση που δεν ανιχνεύεται με τις συνήθεις κυτταρογενετικές μεθόδους και οδηγεί σε ενεργοποίηση τυροσινικής κινάσης37. Ο ρόλος της μετάθεσης παραμένει αμφίβολος, με κάποιες μελέτες να την ενοχοποιούν για αρνητική έκβαση και κάποιες άλλες ότι στερείται σημαντικής προγνωστικής σημασίας37. Σε οποιαδήποτε περίπτωση, η χρήση αναστολέων τυροσινικών κινάσεων (συμπεριλαμβανομένων των νιλοτινίμπη και ντασατινίμπη και όχι ιματινίμπη) μπορεί να αποτελεί τη νέα ελπιδοφόρα πρόκληση για τη θεραπεία της NUP214-ABL1 θετικής Τ-ΟΛΛ38.

Oι συχνότερες κλασσικές κυτταρογενετικές ατυπίες στην παιδική ΟΛΛ συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

ΑΝΑΛΥΣΗ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ

Η ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης με τη χρήση microarrays (μικροσυστοιχίες) παρέχει τη δυνατότητα αναγνώρισης προγνωστικών υποομάδων, καλύτερης κατανόησης των διαδικασιών λευχαιμογένεσης καθώς και ανίχνευση πιθανών θεραπευτικών στόχων. Διαφορετικά πρότυπα γονιδιακής έκφρασης (gene expression profiles) έχουν αναγνωριστεί σε σημαντικές προγνωστικές υποομάδες όπως οι περιπτώσεις Τ-ΟΛΛ, E2A-PBX1, BCR-ABL, TEL-AML1, MLL αναδιατάξεων και υψηλής υπερδιπλοειδίας27,30. Το προφίλ γονιδιακής έκφρασης έχει, επίσης, ιδιαίτερη σημασία στην αναγνώριση λευχαιμικών κυττάρων με in-vitro ευαισθησία ή ανθεκτικότητα στους συνήθεις χορηγούμενους

χημειοθεραπευτικούς

παράγοντες

όπως

κορτικοστεροειδή,

ασπαραγινάση,

βινκριστίνη και νταουνορουμπικίνη39. Η ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης σε 187 παιδιά με ΟΛΛ στη διάγνωση ανέδειξε μια ομάδα γονιδίων που σχετίζονται με ανιχνεύσιμη MRD την ημέρα 19 ενώ μια υποομάδα των γονιδίων αυτών αποτελούν ανεξάρτητη ένδειξη υποτροπής (l)39. Mειωμένη έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στην κυτταρική διαφοροποίηση σχετίζεται με φτωχή απάντηση στη

17 θεραπεία (υψηλή MRD) ενώ η γονιδιακή έκφραση έχει ακόμη χρησιμοποιηθεί στην πρόβλεψη αποτυχίας της θεραπείας εφόδου στη Τ-ΟΛΛ (l)40. Με τον τρόπο αυτό, η ανάλυση του γενετικού προφίλ μπορεί να αναγνωρίσει εγκαίρως φτωχή απάντηση στη θεραπεία, δίνοντας έτσι τη δυνατότητα πρώιμης παρέμβασης και τροποποίησης της θεραπείας πριν το πέρας του θεραπείας εφόδου με σαφώς μεγαλύτερες πιθανότητες υπερπήδησης του σκοπέλου της χημειοανθεκτικότητας41. Στις περιπτώσεις Τ-ΟΛΛ, μελέτες γονιδιακής έκφρασης και ποσοτική PCR ανέδειξαν διάφορα Τκυτταρικά ογκογονίδια [TAL1 (1p32), LYL1 (19p13.2), TLX1/HOX11 (10q24)] που εκφράζονται παθολογικά ακόμη και επί απουσίας άλλων κυτταρογενετικά ανιχνεύσιμων χρωμοσωμικών ανωμαλιών32,35. Διαστρωμάτωση των ασθενών μπορεί να γίνει με βάση την υπερέκφραση ανάλογων γονιδίων που κωδικοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες με ξεχωριστό προφίλ γονιδιακής έκφρασης σε κάθε υποομάδα και ανάλογη προγνωστική σημασία. Έτσι, ΤLX1/HOX11 (10q24) ανωμαλίες σχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση, η ΤΑL1 (1p32) διαταραχή παραμένει υπό διερεύνηση ενώ η TLX3/HOX11L2 (5q35.1) διαταραχή σχετίζεται, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, με αρνητική έκβαση. Τέλος, η προγνωστική σημασία συγκεκριμένων υποομάδων γονιδίων απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση καθώς η υπερέκφραση προδιαθέτει σε καλή πρόγνωση (π.χ. TLX1) σε αντίθεση με τη μειωμένη έκφραση που ενδεχομένως να μην έχει καμιά ιδιαίτερη προγνωστική σημασία32,39,40,41.

ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΩΜΙΚΗ (PHARMACOGENOMICS)

Πολλαπλές μελέτες υποστηρίζουν ότι η τελική έκβαση παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ επηρεάζεται, ενδεχομένως, από την ικανότητα ταχέως και αποτελεσματικού μεταβολισμού συγκεκριμένων χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Germ line (γενετικοί) πολυμορφισμοί επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα της θεραπείας ενώ πολυμορφισμοί σε γονίδια όπως η μεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης και η θυμιδυλική συνθετάσηπου εμπλέκονται στο μεταβολισμό των χημειοθεραπευτικών έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής42. Ευνοϊκότερη μακροχρόνια έκβαση έχει αναφερθεί σε ασθενείς με μεταλλάξεις της μεθυλοτρανσφεράσης της θειοπουρίνης που σχετίζεται με το μεταβολισμό των θειογουανινών (π.χ. μερκαπτοπουρίνη, 6-MP)

18 αν και οι ασθενείς αυτοί κινδυνεύουν από σημαντική, σχετιζόμενη με τη θεραπεία, τοξικότητα (λοιμώξεις, ηπατική δυσλειτουργία)43. Οι πολυμορφισμοί σε άλλα γονίδια όπως της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης και σε γονίδια μεταβολισμού του φυλλικού οξέος (π.χ. Μethylenetetrahydrofolate reductase/MTHFR) δεν έχουν διευκρινιστεί ως προς την ενδεχόμενη προγνωστική τους σημασία και οι μελέτες δεν έχουν καταλήξει σε ομοφωνία. Πολυμορφισμοί στον προαγωγέα της διυδροφολικής ρεδουκτάσης φαίνεται ότι σχετίζονται με επιβάρυνση της πρόγνωσης ενώ σε άλλη μελέτη αναδεικνύεται ότι συνήθεις πολυμορφισμοί στον υποδοχέα 5 των χυμοκινών σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα MRD44.

H χρήση της φαρμακογενωμικής μπορεί, σύμφωνα με τα παραπάνω, να βοηθήσει στην αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για εμφάνιση τοξικότητας (treatment-related toxicities) και στην πιο αποτελεσματική εξατομίκευση της θεραπείας. Αξιόλογο παράδειγμα αποτελεί η εμπειρία από το νοσοκομείο St. Jude όπου VDR και TYMS πολυμορφισμοί συσχετίσθηκαν σημαντικά με ανάπτυξη οστεονέκρωσης. Ωστόσο, το γεγονός ότι δεν υπήρξε αναπαραγωγή της συσχέτισης σε ξεχωριστό δείγμα ασθενών, υποδηλώνει την ανάγκη αξιολόγησης και εκτίμησης των αποτελεσμάτων της φαρμακογενωμικής στα πλαίσια της εκάστοτε εφαρμοζόμενης χημειοθεραπείας45.

Συμπερασματικά η αναγνώριση βιολογικά διακριτών υποομάδων στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας με τη βοήθεια κυτταρογενετικών τεχνικών, μοριακών μεθόδων και τεχνικών ανάλυσης της γονιδιακής έκφρασης, σε συνδυασμό με ποσοτικούς προσδιορισμούς της υπολειμματικής νόσου και εκτίμηση της φαρμακογενωμικής του ξενιστή, προσφέρουν τη δυνατότητα καθιέρωσης και εφαρμογής βελτιωμένων προγνωστικών κριτηρίων. Η μελλοντική έρευνα στρέφεται προς την κατεύθυνση της αναγνώρισης, με σύγχρονες μοριακές τεχνικές, ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων που θα οδηγήσουν στην ενδεχόμενη αντικατάσταση ή συμπλήρωση των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου46 ενώ ο τελικός στόχος παραμένει πάντα η βελτίωση της μακροχρόνιας επιβίωσης των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ και η μείωση της άμεσης και απώτερης τοξικότητας.

Πίνακας 1: Kλασσικοί προγνωστικοί παράγοντες στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας 19 ΚΛΑΣΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Σχετιζόμενοι με τον ασθενή

Ηλικία Φύλο Φυλή

Σχετιζόμενοι με τη νόσο

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων Ανοσοφαινότυπος (Β- ή Τ-κυτταρικής αρχής) Καρυότυπος ( Υπερ/υποδιπλοειδία) Κυτταρογενετικές ατυπίες: t(9;22), t(11q23), t(1;19), t(12;21)

Σχετιζόμενοι με τη θεραπεία

Πρωτόκολλο Θεραπείας Πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία -ΜΟ ή ΠΑ 7ης ημέρας -ΜΟ 14ης ημέρας -ΜΟ 33ης ημέρας

20

Πίνακας 2: Συχνότερες κυτταρογενετικές ατυπίες στην ΟΛΛ της παιδικής ηλικίας* Χρωμ. ατυπία

Συχνότητα

DFS

(%)

(%)

Υπερδιπλοειδία

25

80

Υποδιπλοειδία

6

30

Τρισωμίες 4,10

20

90

TEL/AML1 ή ETV6/RUNX1

20

90

MLL

6

10

t(1;19)(q13;p13)

TCF3/PBX1

5

60

t(9;22)(q34;q11)

BCR/ABL1

5

20

t(11;14)(p15;q11)

LMO1/TRA@

15

60

t(10;14)(q24;q11)

TALX1/TRA@

t(5;14)(q31;q32)

IL3/IGH@

t(12;21)(p13;q22) t(11q23)

Γονίδιο

<1

* Vrooman LM, Silverman LB. Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Current Opinion in Pediatrics 2009; 21: 1-8

21 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1) Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:18–24.

2) Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 109:896–904.

3) Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al. Risk- and response-based classification of childhood Bprecursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children’s Cancer Group (CCG). Blood 2007; 109:926–935.

4) Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008; 111:4477–4489.

5) Oudot C, Auclerc MF, Levy V, et al. Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 2008; 26:1496–1503.

6) Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster.

Leukemia 2000; 14:2205–2222.

7) Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100:52– 58.

22 8) Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al. Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 9501. Blood 2007; 110:1607–1611.

9) van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998; 352:1731–1738.

10) Flohr T, Schrauder A, Cazzaniga G, et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using

real-time quantitative PCR analysis

of

immunoglobulin and T-cell receptor gene

rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008; 22:771–782.

11) Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood 2008; 111:5477–5485.

12) Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al. Reinduction platform for children with first marrow relapse of acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2008; 26:3971–3978.

13) Bader P, Hancock J, Kreyenberg H, et al. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor for posttransplant outcome in children with ALL. Leukemia 2002; 16:1668–1672.

14) Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 110:1112–1115.

23 15) Moorman AV, Richards SM, Robinson HM, et al. Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21). Blood 2007; 109:2327–2330.

16) Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, et al. Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 2008; 26:2186–2191.

17) Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (eds). WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC: Lyon 2008

18) Papadhimitriou SI, Polychronopoulou S, Tsakiridou AA, Androutsos G, Paterakis GS, Athanassiadou F. p16 inactivation associated with aggressive clinical course and fatal outcome in TEL/AML1-positive acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2005 Dec;27(12):675-7.

19) Tsellou E, Troungos C, Moschovi M, Athanasiadou-Piperopoulou F, Polychronopoulou S, Kosmidis H, Kalmanti M, Hatzakis A, Dessypris N, Kalofoutis A, Petridou E. Hypermethylation of CpG islands in the promoter region of the p15INK4B gene in childhood acute leukaemia. Eur J Cancer.

2005 Mar;41(4):584-9.

20) Dacou-Voutetakis C, Kitra V, Grafakos S, Polychronopoulou S, Drakopoulou M, Haidas S. Auxologic data and hormonal profile in long-term survivors of childhood acute lymphoid leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993 Aug;15(3):277-83.

21) Τζιφή Φ, Κολιαλέξη Α, Σαλαβούρα Κ, Κίτσιου Σ, Μαύρου Α. Γενετικός έλεγχος οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας της παιδικής ηλικίας. Παιδιατρική 2008; 71: 255-262

24 22) Γαλλά-Βαμβουράκη Α. Κυτταρογενετικά ευρήματα στις λευχαιμίες της παιδικής ηλικίας. Παιδιατρική 2008; 71: 263-270. .

23) Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2000; 342:998–1006.

24) Schultz KR, Aledo A, Bowman WP, et al. Minimal toxicity of imatinib mesylate in combination with intensive chemotherapy for Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children: a report of the Childrens Oncology Group (COG) AALL0031 protocol for very high risk ALL. Blood 2006; 108:A-283.

25) Attarbaschi A, Mann G, Panzer-Grumayer R, et al. Minimal residual disease values discriminate between low and high relapse risk in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia and an intrachromosomal amplification of chromosome 21: the Austrian and German acute lymphoblastic leukemia Berlin-Frankfurt-Munster (ALL-BFM) trials. J Clin Oncol 2008;26:3046–3050.

26) Behm FG, Raimondi SC, Frestedt JL, et al. Rearrangement of the MLL gene confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia, regardless of presenting age. Blood 1996; 87:2870–2877.

27)Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, et al. MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 2002; 30:41–47.

28) Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007;370:240–250.

25 29) Hilden JM, Dinndorf PA,Meerbaum SO, et al. Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children’s Oncology Group. Blood 2006; 108:441–451.

30) Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, et al. Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002; 1:133–143.

31) Brown P, Levis M, McIntyre E, et al. Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and childhood MLLrearranged ALL cells in a sequencedependent manner. Leukemia 2006; 20:1368–1376.

32) van Grotel M, Meijerink JP, van Wering ER, et al. Prognostic significance of molecularcytogenetic abnormalities in pediatric T-ALL is not explained by immunophenotypic differences.

Leukemia 2008; 22:124–131.

33) Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 108:1151–1157.

34) Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004; 306:269–271.

35) O’Neil J, Grim J, Strack P, et al. FBW7 mutations in leukemic cells mediate NOTCH pathway activation and resistance to gamma-secretase inhibitors. J Exp Med 2007; 204:1813–1824.

26 36) Zhu YM, Zhao WL, Fu JF, et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res 2006; 12:3043–3049.

37) Burmeister T, Gokbuget N, Reinhardt R, et al. NUP214-ABL1 in adult T-ALL: the GMALL study group experience. Blood 2006; 108:3556–3559.

38) Quintas-Cardama A, Tong W, Manshouri T, et al. Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive T cell malignancies. Leukemia 2008; 22:1117–1124.

39) Flotho C, Coustan-Smith E, Pei D, et al. A set of genes that regulate cell proliferation predicts treatment outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 110:1271–1277.

40) Winter SS, Jiang Z, Khawaja HM, et al. Identification of genomic classifiers that distinguish induction failure in T-lineage acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Blood 2007;110:1429–1438.

41) Holleman A, Cheok MH, den Boer ML, et al. Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment. N Engl J Med 2004; 351:533–542.

42) Rocha JC, Cheng C, Liu W, et al. Pharmacogenomics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005; 105:4752-4758.

43) Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2005; 293:1485-1489.

27 44) KrajinovicM, Costea I, Chiasson S. Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2002; 359:1033-1034.

45) Relling MV, Yang W, Das S, et al. Pharmacogenetic risk factors for ostonecrosis of the hip among children with leukemia. J Clin Oncol 2004; 22:3930-3936.

46) Charalampopoulou A, Petridou E, Spyridopoulos T, Dessypris N, Oikonomou A, AthanasiadouPiperopoulou F, Baka M, Kalmanti M, Polychronopoulou S, Trichopoulos D. An integrated evaluation of socioeconomic and clinical factors in the survival from childhood acute lymphoblastic leukaemia: a study in Greece. Eur J Cancer Prev. 2004 Oct;13(5):397-401.

Σ. Zellweger σε νεογνό Α. Ανδρέου1, Β. Περιστέρη1, Ε. Μιχελακάκη2, Μ. Μωραΐτου2, Μ. Μπαντουράκη3, Θ. Μπουτζέτης1 Γεν. Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» - Νεογνολογικό Τμήμα

1

Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Αθήνα - Ινστιτούτο Υγείας Παίδων, Δ/νση

2

Ενζυμολογίας και Κυτταρικής Λειτουργίας Γεν. Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» - Ακτινολογικό Τμήμα

3

1

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Περιγράφεται νεογνό με σύνδρομο Zellweger, το οποίο είχε τυπικές κρανιοπροσωπικές μικροκεφαλία,

δυσμορφίες

χαμηλή

με πλατύ

πρόσφυση

μέτωπο,

αυτιών,

μεγάλη

βαρειά

πρόσθια

υποτονία,

πηγή,

σπασμούς,

ηπατομεγαλία, πολλαπλές μικρές νεφρικές κύστεις. Ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε αύξηση των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλύσου και μείωση των πλασμαλογόνων των ερυθροκυττάρων. Η καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος, έδειξε απουσία υπεροξυσωμάτων

και

η

μελέτη

με

ανοσοφθορισμό

έδειξε

παρουσία

υπεροξυσωμικών μεμβρανών (ghosts). Το νεογνό παρουσίασε συνεχή επιδείνωση της κατάστασης και κατέληξε σε ηλικία 4 μηνών. Στην επόμενη κύηση έγινε προγενετικός έλεγχος σε κύτταρα τροφοβλάστης, ο οποίος ήταν φυσιολογικός. Η κύηση κατέληξε στη γέννηση φυσιολογικού νεογνού. Λέξεις κλειδιά: νεογνό, σ. Zellweger, υπεροξυσώματα

2

Zellweger Syndrome in neonate

A. Andreou

1,

V. Peristeri 1, E. Michelakaki 2, M. Moraitou2, M.Mpantouraki 3, Th.

Boutzetis1.

1

‘Hippokration’General Hospital of Thessaloniki, Department of Neonatology

2

Children’s Hospital Agia Sofia ,Athens Institute of Children’s Health, Department of

Enzymology and cellular function 3

‘Hippokration’ General Hospital of Thessaloniki, Department of Radiology

ABSTRACT

A neonate with typical Zellweger syndrome is described as follows. That neonate had typical craniofacial abnormalities (flat face, high forhead, large anterior fontanel, low ear set, microcephaly), severe hypotonia, seizures, hepatomegaly, renal cysts, elevated very long chain fatty acids in plasma and deficient plasmalogen synthesis.

Fibroblasts

culture

has

demonstrated

deficiency

of

peroxisomes

and

the

immunofluorescence study showed evidance of “peroxisomal ghosts”. The neonate died at the age of four months. In the following pregnancy specimen from biopsed chorion villous was examined for s.Z and was found normal. A healthy baby was born.

Key words: neonate, Zellweger syndrome, peroxisome

Συντομογραφίες: σ.Z

Σύνδρομο Zellweger

ΥΟΣ

Υπεροξυσώματα

ΛΟΠΜΑ

Λιπαρά οξέα πολύ μακράς αλύσου

NARD

Νεογνική αδρενολευκοδυστροφία

IRD

Βρεφική νόσος Refsum

HPA

Υπερπιπεκολική οξυαιμία

3

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το σ. Zellweger (σ.Ζ) ανήκει στις υπεροξυσωμικές (ΥΟΣ) βλάβες και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα (1,2,3). Περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1964 και ονομάστηκε εγκεφαλο-ηπατο-νεφρικό σύνδρομο (4). Η συχνότητα του υπολογίζεται σε 1: 50.000 – 100.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών (4,5,6). Οι τυπικές εκδηλώσεις του σ.Ζ περιλαμβάνουν ιδιάζον προσωπείο (πλατύ μέτωπο, μεγάλη πρόσθια πηγή, αβαθείς κόγχους, χαμηλή πρόσφυση αυτιών), βαρειά υποτονία, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νεογνικούς σπασμούς, γλαύκωμα, εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, έκπτωση ακοής, διόγκωση και δυσλειτουργία ήπατος, μικρές νεφρικές κύστεις, ασβεστοποίηση στις επιφύσεις των μακρών οστών. Στις ανωμαλίες του εγκεφάλου αναφέρονται δυσπλασία του φλοιού, ανωμαλίες στη μετανάστευση των νευρώνων και απομυελίνωση (1,2,5,6). Το χαρακτηριστικό εργαστηριακό εύρημα είναι η αύξηση των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλύσου (ΛΟΠΜΑ) στο πλάσμα (1,2,4,6,7). Η διάγνωση τίθεται με την κλινική εικόνα, τον έλεγχο των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλύσου στο αίμα, του φυτανικού οξέος, και των πλασμαλογόνων των ερυθροκυττάρων. Περιγράφεται νεογνό με τυπικά κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα σ. Z.

4

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Πρόκειται για θήλυ νεογνό, που γεννήθηκε από δευτεροτόκο μητέρα με φυσιολογικό τοκετό μετά από κύηση 38 εβδομάδων. Μεταφέρθηκε στο Νεογνολογικό Τμήμα την 1η ημέρα ζωής λόγω συγγενών ανωμαλιών και γενικευμένης υποτονίας. Το οικογενειακό ιστορικό ήταν ελεύθερο και δεν υπήρχε συγγένεια μεταξύ των γονέων. Την 34η εβδομάδα κύησης το υπερηχογράφημα του εμβρύου έδειξε διάταση των πλαγίων κοιλιών του εγκεφάλου. Ο προγεννητικός έλεγχος για συγγενείς λοιμώξεις ήταν αρνητικός. Ο καρυότυπος μετά από αμνιοπαρακέντηση ήταν 46,ΧΧ. Η φυσική εξέταση κατά την εισαγωγή έδειξε ιδιάζον προσωπείο που χαρακτηριζόταν από επίπεδο πρόσωπο, ευρύ μέτωπο, μεγάλη πρόσθια πηγή (5,1 x 5,6cm), χαμηλή πρόσφυξη αυτιών, αβαθείς οφθαλμικούς κόγχους, πτερύγιο αυχένα και μικροκεφαλία (ΠΚ 31,5cm < 10η ΕΘ) (εικόνα). Το βάρος γέννησης 2.500γρ και το μήκος σώματος 47cm ανήκουν στα κατώτερα φυσιολογικά όρια (10η Ε.Θ.) όπως αναμένεται για νεογνό με σύνδρομο. Η εξέταση του αναπνευστικού και του κυκλοφορικού ήταν φυσιολογική. Το ήπαρ ήταν ψηλαφητό 3cm κάτω από το δεξιό πλευρικό τόξο. Η νευρολογική εξέταση έδειξε βαρειά γενικευμένη υποτονία, ελαττωμένα τενόντια αντανακλαστικά, οριζόντιο νυσταγμό και υψίσυχνο κλάμα.

Η

οφθαλμολογική εξέταση ήταν φυσιολογική. Το πρώτο 24ωρο ζωής παρουσίασε επανειλημένα επεισόδια γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών. Εργαστηριακά ευρήματα Ο συνήθης αιματολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Το SGOT ήταν: 82UI (ΦT 24-60U/L), το SGPT: 447UI (ΦT 10-33U/L), το γGT: 236UI (ΦT 14-161U/L), τα ολικά λευκώματα: 5,3g/dl, ο σίδηρος ορού: 63μg/dl (ΦΤ 70-180μg/dl) και η φερριτίνη ορού: 1024ng/ml (ΦΤ 22-322ng/ml). Ο ακτινολογικός έλεγχος των μακρών οστών έδειξε οστεοπενία στις μεταφύσεις. Στο υπερηχογράφημα νεφρών υπήρχε αύξηση της ηχογένειας του φλοιού, μη σαφής φλοιομυελικός διαχωρισμός, πολλαπλές μικρές φλοιϊκές κύστεις και ήπια διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος άμφω. Το υπερηχογράφημα ήπατος ήταν φυσιολογικό. Η αξονική και μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου έδειξαν περικοιλιακές αιμορραγικές εστίες και ήπια κολποκεφαλία. Με βάση τα παραπάνω ευρήματα, τέθηκε η διάγνωση σ. Zellweger, που επιβεβαιώθηκε με τον παρακάτω ειδικό εργαστηριακό έλεγχο: Τα ΛΟΠΜΑ C26:0 και C24:0 / C22:0, C26:0 / C22:0 ήταν πολύ αυξημένα (Πίνακας Ι),τα επίπεδα των πλασμαλογόνων των ερυθροκυττάρων μειωμένα ενώ το φυτανικό οξύ ήταν φυσιολογικό. Η καλλιέργεια ινοβλαστών από βιοψία δέρματος έδειξε παθολογικό προφίλ ΛΟΠΜΑ, έλλειψη του DHAPAT (dihydroxyacetone phosphate

acyltransferase),

παθολογικά

5

επίπεδα

acyl-Coa

οξειδάσης

και

υπεροξυσωμικής θειολάσης (μελέτες ανοσοστύπωσης), πλήρη απουσία ΥΟΣ (μικροσκοπική ανάλυση με ανοσοφθορισμό για κατάλαση και ALDP) και παρουσία υπεροξυσωμικών μεμβρανών (ghosts). Το νεογνό παρουσίασε συνεχή επιδείνωση της γενικής κατάστασης με επανειλημένα επεισόδια σπασμών, έντονη δυσφαγία και βαριά υποτονία. Κατέληξε σε ηλικία 4 μηνών.Στην επόμενη κύηση, έγινε προγεννητικός έλεγχος για ΥΟΣ βλάβες, σε κύτταρα τροφοβλάστης, με ενζυμικές αναλύσεις και ήταν φυσιολογικός. Η κύηση κατέληξε στη γέννηση φυσιολογικού νεογνού.

6

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η ασθενής είχε τα τυπικά κλινικά ευρήματα σ. Z με χαρακτηριστική κρανιοπροσωπική δυσμορφία, έντονη γενικευμένη υποτονία, σπασμούς, κατάργηση των εν τω βάθει αντανακλαστικών, μικρές πολλαπλές νεφρικές κύστεις, με τα οποία τέθηκε η διάγνωση. Η επιβεβαίωση έγινε από την ανεύρεση αυξημένων τιμών ΛΟΠΜΑ που είναι το κύριο χαρακτηριστικό των παθήσεων των ΥΟΣ. Η συσσώρευση ΛΟΠΜΑ έχει τοξική επίδραση στην κατασκευή και λειτουργία των κυτταρικών μεμβρανών, οδηγεί σε δυσμυελίνωση με έντονη φλεγμονώδη αντίδραση στη λευκή ουσία και συμβάλει στη βλάβη της μετανάστευσης των νευρώνων (2,6). Ο μηχανισμός βλάβης της μετανάστευσης των νευρώνων δεν είναι πλήρως γνωστός. Στις βλάβες αυτές αποδίδονται οι σοβαροί σπασμοί και η βαρειά ψυχοκινητική καθυστέρηση (2). Το σ. Z είναι η πιο συχνή βαρειά ΥΟΣ διαταραχή, που εκδηλώνεται στη βρεφική ηλικία. Η επιβίωση δεν ξεπερνά τον πρώτο χρόνο ζωής (1,6). Ανήκει στην κατηγορία διαταραχών της βιοσύνθεσης των ΥΟΣ, στις οποίες υπάρχει μη φυσιολογικός σχηματισμός των ΥΟΣ με αποτέλεσμα την έλλειψη πολλών λειτουργιών τους. Τα ΥΟΣ είναι κυτταρικά οργανύλια που συμμετέχουν σε σοβαρές κυτταρικές

λειτουργίες

όπως

η

β.

οξείδωση

των

ΛΟΠΜΑ,

η

παραγωγή

πλασμαλογόνων, η σύνθεση χολικών οξέων και χοληστερόλης, η οξείδωση πιπεκολικού οξέως (1,2,6,8). Οι περοξίνες είναι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα PEX γονίδια και συμβάλλουν στην βιοσύνθεση των ΥΟΣ (1,8). Μετάλλαξη ή μεταλλάξεις στα γονίδια PEX έχει σαν αποτέλεσμα αναστολή του σχηματισμού των περοξινών και διαταραχή στην βιοσύνθεση των ΥΟΣ. Τότε δημιουργούνται δομές βιολογικά μη λειτουργικές (peroxisomal ghosts) (2). Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 13 και κατ’ άλλους 14 PEX γονίδια (1,2,3,7,8). Στους ασθενείς με διαταραχή στη βιοσύνθεση των ΥΟΣ πιο συχνά απαντούν μεταλλάξεις στα γονίδια PEX 1 και PEX 6 (9). Στην κατηγορία των διαταραχών των ΥΟΣ ανήκουν το σ. Ζ., η νεογνική αδρενολευκοδυστροφία

(NARD),

η

βρεφική

νόσος

Refsum

(IRD)

και

η

υπερπιπεκολική οξυαιμία (ΗΡΑ) (1,6,8). Σχεδόν όλες οι ΥΟΣ βλάβες μπορεί να ανιχνευτούν προγεννητικά είτε με ενζυμικές αναλύσεις καλλιεργειών κυττάρων χοριακής λάχνης ή αμνιοκυττάρων, είτε με ανάλυση ΛΟΠΜΑ ή παράγωγων των χολικών οξέων στο αμνιακό υγρό (1,10). Εάν είναι γνωστή η μοριακή βλάβη στην οικογένεια, μπορεί να γίνει DNA ανάλυση (7,8,11,12).

7

ΠΙΝΑΚΑΣ Ι ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΠΟΛΥ ΜΑΚΡΑΣ ΑΛΥΣΟΥ (ΠΛΑΣΜΑ) ΑΣΘΕΝΗΣ

ΤΙΜΕΣ Zellweger

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΤΙΜΕΣ

C26:0

8,6

μ mol/L C24:0 / C22:0

1,65

μ mol/L C26:0 / C22:0

0,49

μ mol/L

8

5,46

0,79

(2,9- 12,22)

(0,45-1,32)

1,71

0,75

(1,29-2,13)

(0,57-0,92)

0,34

0,01

(0,11-0,63)

(0,01-0,02)

Εικόνα. Νεογνό με σ. Zellweger. Φαίνεται η μεγάλη πρόσθια πηγή, το επίπεδο προσωπείο, η ηπατομεγαλία, η υποτονία.

9

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Mattias R, Baumgartner and Jean Marie Saudurney. Peroxisomal disorders.

Semin Neonatol 2002; 7: 85-94.

2. Grayer Jen. RN, CNNP. Recognition of Zellweger Syndrome in infancy.

Advances in Neonatal Care,) 2005; S(1): 5-13.

3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ OMIM/214100 4. Bowen P, Lee CS, Zellweger H, Lindenberg R. A familial Syndrome of multiple Congetinal Detects. Bull Johns Hopkins Hosp. Jun 1964; 114: 402414 (Medline).

5. Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Maltormation. 6th ed Philadelphia, Pa: Elsevier Saundres; 2005.

6. Chedvawi

AK,

Clark

GD.

Peroxisomal

disorders.

Available

in:

http://www.emedicine.com/NEURO/topic309.htm. Accessed May 27, 2006.

7. Krause C., Rosewich H., Gartner J.. Rational diagnostic strategy for Zellweger syndrome spectrum patients, Eur J Hum Genet (2009) 17, 741-748 8. Arira

Chedvawi

MD :

Peroxisomal

disorders.

Available

in :

http://www.emedicine.Medscape.com/article/1177387-print. Updated: May 8, 2007.

9. Yik Y.W., Steinberg J. S., Moser B. A., Moser W. H., Hacia G. J.. Identificaton of novel mutations and sequence variation in the Zellweger syndrome spectrum of peroxisome biogenesis disorders. Hum Mutat. 2009 March ; 30 (3): E467-E480 10. Steven J. Steinberg, Nursel E. Icioglu, Christina M. Slade, Arum Saukaralingam, Nikolas Dennis, Shehla N.Mohammed and Anthony H. Fensom. Peroxisomal disorders: Clinical and Biochemical Studies in 15 Children and Prenatal Diagnosis in 7 Families. Am S Med Genetic 1999; 85: 502-510.

11. Gould SJ, Raymound GV, Valle D. The peroxisome biogenesis disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, Sly WS (eds). The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 2001; 3181-3217.

12. Wanters RJA, Bath PG, Heymanns HS. Single peroxisomal enzyme deficiencies. In: Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, Sly WS (eds). The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-Hill, 2001; 3219-3256.

10

Διατροφικές συνήθειες και άσθμα στα παιδιά. Υπάρχει συσχέτιση;

Αθηνά Παπαδοπούλου

Ιατρείο Άσθματος και Αλλεργιών Παιδιατρικό Τμήμα Νοσοκομείο ΚΑΤ

Αθηνά Παπαδοπούλου Επιμελήτρια Α΄, Ιατρείο Άσθματος και Αλλεργιών, Παιδιατρικό Τμήμα Νοσοκομείο ΚΑΤ Νίκης 2, Κηφισιά 14561 athinapap@yahoo.com

Περίληψη Η διατροφή αποτελεί ένα από τους κυριότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι μεταβολές της οποίας πιθανολογείται ότι συσχετίζεται με την αύξηση του επιπολασμού του άσθματος. Οι αντιοξειδωτικοί παράγοντες, τα ω3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα και η μεσογειακή δίαιτα έχουν ελέχθη σε μελέτες παρατήρησης και παρέμβασης κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, της παιδικής και σχολικής ηλικίας και αρκετές αναφορές αναδεικνύουν την παρουσία προστατευτικού μηχανισμού. Όμως, η ποσοτική και ποιοτική περιεκτικότητα των ευεργετικών συστατικών καθώς και η συνεπίδραση άλλων παραγόντων όπως κάπνισμα, παχυσαρκία και ατοπία δεν έχουν διευκρινιστεί.

Λέξεις κλειδιά: διατροφή, άσθμα, παιδιά

Summary Diet habits and asthma in children. Are they related?

Diet consist one of the major changing environmental factors that is probable related to the increasing prevalence of asthma. The antioxidants factors, the n3 polyunsaturated fatty acids and the Mediterranean diet have been investigated in observational and interventional studies during pregnancy and early life and a possible protective effect has been proposed.

However, quantity and quality of beneficial nutritional supplements and the effect of additional factors such as tobacco smoke, obesity and atopy have not been cleared.

Key words: diet, asthma, children

Συντομογραφίες

ΛΟ: λιπαρά οξέα ALA: άλφα λινολεϊκό οξύ ΕPA: εικοσαπεντανοϊκό οξύ DHA: δεκαεξανοϊκό οξύ ΑΑ: αραχιδονικό οξύ LA: λινολεϊκό οξύ TΝF: tumor necrotic factor CAPS: Childhood and atopy prevention study ISAAC: International Study of Allergy and Asthma in Children

Εισαγωγή Οι διατροφικές συνήθειες αποτελούν ένα από τους κυριότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες φαίνεται να συμβάλουν αποφασιστικά στην εμφάνιση και έκφραση του άσθματος. Η συνεχώς αυξανόμενη τάση του επιπολασμού της ασθματικής συμπτωματολογίας και της ατοπίας στις δυτικές κοινωνίες και στις εν δυνάμει αναπτυσσόμενες χώρες τις τελευταίες δεκαετίες, δεν μπορεί να αποδοθεί σε διαφοροποίηση του γενετικού υλικού - το οποίον παραμένει ισχυρός επιβαρυντικός παράγοντας - αλλά πιστεύεται ότι αλληλεπιδράσεις του περιβάλλοντος στο γενετικό υπόστρωμα (όπως κάπνισμα, ατμοσφαιρική ρύπανση, ενδοοικιακή ρίποι, χρήση αντιβιοτικών και παρακεταμόλης, εμβολιασμός, λοιμώξεις, καισαρική τομή, θηλασμός, διατροφή) διαφοροποιούν το τελικό φαινότυπο (1). Η διατροφή αποτελεί μια από τις κύριες συνήθειες που άλλαξαν ουσιαστικά τα τελευταία χρόνια ως αποτέλεσμα των αλλαγών στην παραγωγή και συντήρηση τροφίμων, της εισαγωγής και εξαγωγής προϊόντων και της ανάγκης παροχής προπαρασκευασμένων ή ετοίμων γευμάτων. Η εποχική εμφάνιση των διαφορετικών ειδών διατροφής στις αγορές καταργήθηκε και όλα τα προϊόντα μετά από κατάλληλη επεξεργασία, παρέχονται ολοετώς ώστε να καλύπτουν την καταναλωτική και κερδοσκοπική μανία της εποχής. Πολλές μελέτες έχουν αναφερθεί στην συσχέτιση της διατροφής με το άσθμα χρησιμοποιώντας είτε μεμονωμένη αναφορά σε συγκεκριμένο θρεπτικό συστατικό ή συνδυασμό τροφών και τρεις κύριες παθοφυσιολογικές θεωρίες έχουν διατυπωθεί (2-4). Η επίδραση της μεσογειακής διατροφής, των ω3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και των αντιοξειδωτικών ουσιών όπως ελέχθησαν στην εγκυμοσύνη, στην πρώτη παιδική και στην σχολική ηλικία αναφέρεται άλλοτε θετική και άλλοτε αδιάφορη ενώ επισημαίνεται η δυσκολία συλλογής των δεδομένων διατροφής αφού είναι αποτέλεσμα αναφορών μνήμης και πολιτισμικών διατροφικών προτύπων.

Μεθοδολογία Η ανασκόπηση αυτή είχε ως στόχο την συλλογή και την αξιολόγηση των δημοσιευμένων μελετών σε έγκυρα ιατρικά περιοδικά χρησιμοποιώντας σαν λέξεις κλειδιά τις asthma, wheezing, diet, antioxidants, fatty acids, Mediterranean diet. Επιλέγησαν μελέτες που αφορούσαν παιδιά και εφήβους και διαχωρίστηκαν σε ομάδες ανάλογα με τις τρείς επικρατούσες θεωρίες και την μεθοδολογία τους. Η πλειονότητα της βιβλιογραφίας αναφέρεται σε μελέτες παρατήρησης (αναδρομικές ή προδρομικές). Οι μελέτες παρέμβασης αν και λίγες, θεωρούνται ουσιαστικές στην εξαγωγή συμπερασμάτων. Σε αυτές χορηγείται για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα συνδυασμός ή μεμονωμένοι διατροφικοί παράγοντες ή προϊόντα αυτών και αξιολογείται η αναπνευστική λειτουργία πριν και μετά την τροφική παρέμβαση. Η αξιολόγηση της διατροφής γίνεται με την κατά προσέγγιση καταγραφή του διαιτολογίου ή την εργαστηριακή ανίχνευση ιχνοστοιχείων, πρωτεϊνών και λιπιδίων στο πλάσμα (3). Η καταγραφή γίνεται με τρείς τρόπους: α) 24ωρη λεπτομερής καταγραφή του διαιτολογίου της προηγούμενης μέρας στηριζόμενο στην πρόσφατη μνήμη β) λεπτομερή καταγραφή της ποσότητας και περιεκτικότητας των τροφών για περισσότερες από μια μέρες γ) χρήση λίστας τροφών ή συνδυασμών ανάλογα με τις εθνικές και θρησκευτικές ιδιαιτερότητες και καταγραφή της εβδομαδιαίας ή μηνιαίας κατανάλωσης. Όμως αρκετές φορές το διαιτολόγιο συνεχών ημερών είναι παρόμοιο και τόσο ο πρώτος όσο και ο δεύτερος τρόπος δεν αντανακλά τις πραγματικές διακυμάνσεις της διατροφής ανάλογα με την ηλικία ή την εποχή. Αντίθετα, με την τρίτη μέθοδο επιτυγχάνεται η καταγραφή των διακυμάνσεων και επιπλέον μπορούν να αξιολογηθούν οι διατροφικές αλλαγές με την πάροδο των ετών. Αρκετές μελέτες ελέγχουν την διατροφή μέσα από συγκεκριμένα διαιτολόγια στα οποία εφαρμόζεται σταθερή ποσοτική και ποιοτική κατανάλωση και δίνεται έμφαση στο συνδυασμό και στην ισορροπία των θρεπτικών συστατικών όπως μεσογειακή διατροφή. Τα θρεπτικά συστατικά που έχουν περισσότερο μελετηθεί, είναι οι αντιοξειδωτικές ουσίες, το σελήνιο, το μαγνήσιο και τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, και η μεσογειακής δίαιτα.

Ο μητρικός θηλασμός και η παχυσαρκία έχουν αναλυθεί σε παλαιότερη ανασκόπηση (5). Αντιοξειδωτικές ουσίες είναι οι βιταμίνες C, E, τα καροτενοειδή και φλαβοειδή. Βιταμίνη C περιέχουν τα φρέσκα λαχανικά (πιπεριές, σπανάκι, πατάτα, ντομάτα, μπρόκολο) και τα φρούτα (πορτοκάλια μανταρίνια, φράουλες, πεπόνι και φρέσκοι χυμοί). Βιταμίνη Ε περιέχεται στο μήλο, μάγκο, αρκετά λαχανικά, στα φυτικά έλαια, στο κρέας, στο κοτόπουλο, στα αυγά και στους ξηρούς καρπούς. Καροτενοειδή περιέχουν τα καρότα, οι γλυκοπατάτες, οι ντομάτες, τα πράσινα λαχανικά και κυρίως το σπανάκι. Φλαβοειδή συντίθενται από πολλά λαχανικά και φρούτα και επιπλέον ανευρίσκονται στο τσάι, στην σόγια και στα όσπρια. Το σελήνιο και το μαγνήσιο θεωρούνται αντιοξειδωτικά συστατικά γιατί το μεν πρώτο είναι συνένζυμο της γλουταθειονικής περοξειδάσης η οποία διασπά την γλουταθειόνη, το δε δεύτερο ρυθμίζει την σύσπαση των λείων μυϊκών ινών έτσι ώστε η έλλειψη στο ορό να οδηγεί σε βρογχόσπασμο ενώ αντίθετα η αύξηση σε βρογχοδιαστολή. Τα φυτά αποτελούν την κύρια πηγή σεληνίου, και η περιεκτικότητά τους σε σελήνιο εξαρτάται από την περιεκτικότητα του σεληνίου στο έδαφος. Το μαγνήσιο βρίσκεται στα πράσινα λαχανικά και κυρίως στο σπανάκι. Τα ω 6 και ω3 λιπαρά οξέα (ΛΟ) τα οποία έχουν ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη και ανάπλαση των κυττάρων, ανήκουν στην ομάδα των πολυακόρεστων απαραίτητων ΛΟ αφού δεν παράγονται ενδογενώς ή παράγονται περιορισμένα και έτσι απαιτείται πρόσληψη με την διατροφή. Τα ω 3 διακρίνονται σε άλφα λινολεϊκό οξύ (ALA), εικοσαπεντανοϊκό οξύ (ΕPA) και δεκαεξανοϊκό οξύ (DHA). Το ALA μετατρέπεται γρήγορα σε ΕPA και DHA. Το ALA βρίσκεται στον λιναρόσπορο, στο φυτοπλαγκτόν και τα φύκη ενώ τα EPA και DΗΑ στα ιχθυέλαια και στα λιπαρά ψάρια όπως σκουμπρί, σολομός, ρέγκα, φρέσκος τόνος και σαρδέλα. Τα απαραίτητα ω6 ΛΟ είναι το λινελεϊκό (LA) και αραχιδονικό οξύ (ΑΑ) που ανευρίσκονται στα σπορέλαια, στο κρέας, στο αγελαδινό γάλα και στα προϊόντα τους. Στους ενήλικες το ΑΑ μπορεί να συντεθεί από το LA που συνήθως βρίσκεται στον υποδόριο λίπος, αλλά στα παιδιά προσλαμβάνεται μόνο με την διατροφή. Στο ανθρώπινο σώμα το ALA και το LA βρίσκονται σε σταθερή αναλογία και μεταβολίζονται χρησιμοποιώντας κοινά ενζυμα

όπως δέλτα-6-δεσατουράση και η υπεροχή του ενός έναντι του άλλου διαταράσσει την μεταβολική ισορροπία (σχήμα 1).

Θεωρίες επίδρασης της Διατροφής στην παθοφυσιολογία του άσθματος και μελέτες παρατήρησης και παρέμβασης στα παιδιά Τόσο οι μελέτες παρέμβασης όσο και παρατήρησης στηριχτήκαν σε τρείς βασικές θεωρίες οι οποίες αναφέρονται στους παθογενετικούς μηχανισμούς επιρροής της διατροφής στο άσθμα. Στους ενήλικές οι περισσότερες μελέτες δεν οδήγησαν σε θετικές συσχετίσεις, αρκετές όμως αναφορές στα παιδιά δίνουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα (2-8).

Αντιοξειδωτική θεωρία Από το 1994, ο Seaton et al, δημοσίευσε την θέση ότι οι διατροφικές αλλαγές που προκλήθηκαν από την δυτικοποίηση των κοινωνιών, είναι υπεύθυνες για την αύξηση του επιπολασμού του άσθματος (9). Η θεωρία του στηρίχθηκε στην παρατήρηση ότι ο επιπολασμός του άσθματος αυξάνεται ενώ σταδιακά μειώνεται η κατανάλωση αντιοξειδωτικών συστατικών στην διατροφή των Βρετανών. Αντιοξειδωτικές ουσίες όπως βιταμίνη Α, C και E, καροτενοειδή, φλαβοειδή, σελήνιο και ψευδάργυρος δύναται να προστατεύουν ή να περιορίζουν την φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών μειώνοντας τις ενεργείς ρίζες οξυγόνου και αναστέλλοντας την οξείδωση των λιπιδίων (6,7,10). Έτσι, η μείωση της κατανάλωσης αντιοξειδωτικών τροφών περιορίζει την αντιοξειδωτική άμυνα του πνεύμονα και επάγει την φλεγμονή των αεραγωγών και την ασθματική συμπτωματολογία. Τα δεδομένα αυτά ενισχύονται από πειραματικά μοντέλα σε ποντίκια στα οποία η παρουσία α-τοκοφερόλης και βιταμίνης C, μείωσε την φλεγμονώδη απάντηση των πνευμόνων μετά από έκθεση σε καπνό τσιγάρου ή αλλεργιογόνα (11,12). Σύμφωνα με την μελέτη του Schock BC σε παιδιά, τα επίπεδα των καροτενοειδων, της α-τοκοφερόλης και του ασκορβικού οξύ στο περιφερικό αίμα είναι ανάλογα με τις συγκεντρώσεις αυτών στο πνευμονικό ιστό και στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (13). Όμως, φαίνεται ότι τα ασθματικά παιδιά έχουν (πιθανόν γονοτυπικά) μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων

(γλουταθειονική περοξειδάση και δισμουτασική υπεροξειδάση) και αντιοξειδωτικών βιταμινών ακόμα και σε περιόδους ύφεσης (14-16).

Μελέτες παρατήρησης με αντιοξειδωτικούς παράγοντες (πίνακας 1) Ο Burns JS και συν και Gilliland και συν στις μελέτες τους για την διατροφή των εφήβων διαπίστωσαν ότι η κατανάλωση φρούτων, μαγνησίου και καλίου ήταν ευθέος ανάλογη με τις τιμές της FEV1 (17,18). Η προστατευτική δράση φαίνεται να είναι μεγαλύτερη σε παιδιά που υφίστανται επιβλαβείς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Έτσι, οι έφηβοι που κάπνιζαν αλλά προσλάμβαναν μεγάλες ποσότητες βιταμίνης C είχαν λιγότερα αναπνευστικά συμπτώματα σε σύγκριση με τους καπνιστές συνομήλικους με χαμηλή πρόσληψη βιταμίνης. Επιπρόσθετα, στην μελέτη του Rubin RN και συν όπου μελέτησαν τα επίπεδα των σεληνίου και νικοτίνης, διαπίστωσαν 5 φορές λιγότερη συμπτωματολογία άσθματος στα παιδιά παθητικοί καπνιστές με υψηλά επίπεδα σεληνίου σε σχέση με τα παιδιά μη παθητικοί καπνιστές (19). Επίσης, παιδιά σχολικής ηλικίας που προσλάμβαναν καθημερινά φρούτα και λαχανικά, είχαν λιγότερα επεισόδια συριγμού και αλλεργικής ρινίτιδας (20-23). Στην Ολλανδική μελέτη όπου καταγράφηκε το διαιτολόγιο παιδιών από την γέννηση μέχρι την ηλικία των 8 ετών διαπιστώθηκε ότι η συνεχής αυξημένη κατανάλωση φρούτων ήταν ο μόνος διατροφικός παράγοντας που παρέμεινε προστατευτικός (24). Τέλος, η περιβαλλοντική μελέτη της ISAAC Ι, έδειξε σαφή συσχέτιση της κατά χώρα κατανάλωσης λαχανικών, δημητριακών και βιταμίνης Α, με χαμηλό επιπολασμό ενεργού άσθματος στα παιδιά όλων των ηλικιών (25). Λίγες μελέτες όπως του Cook DG και συν ανάφεραν αντίθετα αποτελέσματα όπως δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση των επιπέδων της βιτ C με την FEV1 η οποία όμως συσχετίστηκε θετικά με την πρόσληψη φρούτων (26).

Μελέτες παρέμβασης με αντιοξειδωτικούς παράγοντες (πίνακας 1) Οι παρεμβατικές μελέτες στα παιδιά είναι σπάνιες και δίνουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Η χορήγηση φρούτων για ένα χρόνο στο νηπιαγωγείο σε παιδιά προσχολικής ηλικίας στη μελέτη του Fogarty AW και συν δεν επηρέασε τον επιπολασμό και την σοβαρότητα των

αναπνευστικών συμπτωμάτων κατά τον χρόνο της παρέμβασης(27). Όμως σημειώνεται η πιθανότητα διαφορετικών λοιμογόνων παραγόντων αφού οι ομάδες παρέμβασης βρίσκονταν σε διαφορετικές περιοχές από τις ομάδες μαρτύρων. Αντίθετα, στην πολύ καλά σχεδιασμένη διπλή τυφλή μελέτη της Romier I στην σοβαρά μολυσμένη πόλη του Μεξικού, παρατηρήθηκε βελτίωση της αναπνευστική λειτουργίας σε παιδιά με μετριο-σοβαρό άσθμα με την χορήγηση βιταμίνης C και Ε για 12 εβδ (28).

Η θεωρία των λιπιδίων Το 1997 οι Black and Sharpe et al παρατήρησαν ότι οι μείωση της κατανάλωση λιπιδίων από την κοινότητα με σκοπό την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου συνέπεσαν με την αύξηση του επιπολασμού του άσθματος (29). Η παρατήρηση αυτή οδήγησε στην θεωρία των λιπιδίων όπου πιστεύεται ότι η αύξηση του άσθματος οφείλεται στη αύξηση των ω6 ΛΟ και στη μείωση των ω3 και των κορεσμένων λιπών. Η δομή και λειτουργία των ω3 διαφέρει σημαντικά από αυτή των ω6 και τα ανθρώπινα φλεγμονώδη κύτταρα έχουν αυξημένα ποσοστά ω6 και μειωμένα ω3 (30). Tα ω6 διεγείρουν τους διαμεσολαβητές της οικογένειας των εικοσανοειδών (προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες λευκοτριένια) τα οποία έχουν προφλεγμονώδη δράση και ρυθμίζουν την παραγωγή των φλεγμονωδών κυτοκινών (TΝF, IL-6). Αντίθετα, τα ω3 μειώνουν την παραγωγή φλεγμονωδών πρωτεϊνών και την έκφραση των μορίων προσκόλλησης αυτών. Τα ίδια ένζυμα που μεταβολίζουν το ΑΑ συμμετέχουν και στο μεταβολισμό των ω3 ΛΟ οδηγώντας στην παραγωγή της σειράς 3 των προσταγλανδινών και της σειράς 5 των λευκοτριενιών με ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες όπως PGD3, PGE3, PGA3 LTA5,LTB5,LTC5,LTE5 (31) (σχήμα 1). Έτσι, η αυξημένη πρόσληψη ω3 οδηγεί σε μερική αντικατάσταση του ΑΑ με το ΕΡΑ στα φλεγμονώδη κύτταρα και στην μείωση των προφλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Σε πειραματικά μοντέλα όπου προκλήθηκε αύξηση των ω6, διαπιστώθηκε αναστολή της δράση των βοηθητικών Τ1 κυττάρων με μείωση της παραγωγής ιντερφερόνης γ και ενεργοποίηση της δράσης των ΤΗ2 κυττάρων με παραγωγή ΙgE, IL 4 και IL5, λευκοτριενίου Β4 και προσταγλανδίνης Ε2 (31, 32).

Μελέτες παρατήρησης με λιπίδια (πίνακας 2) Με βάση την θεωρία των λιπιδίων υλοποιήθηκαν αρκετές μελέτες σε παιδικούς ή εφηβικούς πληθυσμούς. Η μεγαλύτερη μελέτη αφορά 25,033 παιδιά 6-15 χρ. στην Ιαπωνία στην οποία διαπιστώθηκε ότι η αυξημένη κατανάλωση ω3 και ω6 ΛΟ αυξάνουν το επιπολασμό του άσθματος (33) χωρίς ο λόγος των ω3/ω6 όπως και η συνολική κατανάλωση των λιπών να ήταν σημαντικά. Ομοίως στο Μεξικό, η αυξημένη κατανάλωση έτοιμων γρήγορων φαγητών και μεζέδων συσχετίστηκε με τα ασθματικά συμπτώματα σε παιδιά 6-8 χρ. και 11-14χρ. (34). Στην Ολλανδία και στην Ισπανία η αυξημένη πρόσληψη κορεσμένων ΛΟ επέδρασε θετικά στο ενεργό άσθμα στα μικρά και μεγαλύτερα παιδιά αντίστοιχα (35,36). Και σε βρέφη στην Νορβηγία, η αυξημένη κατανάλωση ψαριών από την βρεφική ηλικία ήταν ευεργετική στην πρόληψη των ασθματικών συμπτωμάτων στα 2 χρ. (37) ενώ στην μελέτη της ISAAC Ι, η αυξημένη κατά περιοχή κατανάλωση κορεσμένων λιπαρών οξέων συσχετίστηκε με αυξημένο ενεργό άσθμα στους εφήβους (25). Στην μελέτη του Bolte G και συν, η αύξηση των ω6 ΛΟ στο ορό παιδιών ηλικίας 8-11 χρ. συσχετίστηκε με ενεργό άσθμα και με μειωμένη FEV1 όμως η αύξηση των ω3 όπως και του λόγου ω3/ω6 δεν αποδείχθηκαν ευεργετικά (38).

Μελέτες παρέμβασης με λιπίδια (πίνακας 2) Σήμερα, η πρόσληψη ΛΟ μπορεί να γίνει επιπλέον με προϊόντα εκχυλίσματος λιπιδίων με υψηλή περιεκτικότητα σε ΕΡΑ, τα οποία πιθανόν να είναι ευεργετικά στην αναπνευστική λειτουργία (39). Η μεγαλύτερη αναφερόμενη μελέτη παρέμβασης με λιπίδια είναι η μελέτη CAPS (Childhood and atopy prevention study ) στην οποία χορηγήθηκαν ω3 ΛΟ σε 616 παιδιά μητέρων υψηλού κινδύνου από την βρεφική ηλικία. Στην πρώτη αξιολόγηση στην ηλικία των 18 μηνών, ο αυξημένος λόγος ω3/ω6 ΛΟ στο ορό συσχετίστηκε με μειωμένο επιπολασμό ενεργού άσθματος, συσχέτιση όμως που δεν επιβεβαιώθηκε στην ηλικία των 5 ετών (40,41).

Θεωρίας της διατροφής της μητέρας (θεωρία του επαγόμενου φαινοτύπου) Με βάση τη θεωρία του Barker et al, η διατροφή της μητέρας θεωρείται υπεύθυνη για την ανάπτυξη του αναπνευστικού συστήματος στο έμβρυο (42). Η ανάπτυξη των πνευμόνων είναι σχεδόν ολοκληρωμένη στην γέννηση και καθώς το βρέφος μεγαλώνει παρατηρείται μόνο ανάπτυξη του μεγέθους των αεραγωγών. Έτσι, πιστεύεται ότι η διατροφή στην διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να επηρεάζει θετικά ή αρνητικά ρυθμίζοντας την ποιότητα και ποσότητα των κυτοκινών (3,43). Το οξειδωτικό περιβάλλον δύναται να μειώσει την ελαστικότητα του αναπτυσσόμενου πνεύμονα ή να καταστρέψει λειτουργικές μονάδες. Σε πειραματικά μοντέλα, φάνηκε ότι η βιταμίνη Ε και ο ψευδάργυρος μπορούν να βελτιώσουν την εμβρυική ανάπτυξη του πνεύμονα και να ρυθμίσουν την Τ- κυτταρική απάντηση (44, 45). Επίσης, η αύξηση των ω3 μειώνει το οξειδωτικό στρες ενώ οι μεταβολίτες του ΑΑ προκαλούν παραγωγή φλεγμονωδών κυττάρων στο πνευμονικό παρέγχυμα περιορίζοντας την ανάπτυξη των βρογχιολίων (46). Όμως, δε φαίνεται ότι όλες οι ουσίες έχουν την ίδια απορρόφηση στο έμβρυο. Μελέτη της διατροφής της μητέρας και των επιπέδων αντιοξειδωτικών ουσιών στο ομφάλιο λώρο έδειξε ότι οι διατροφικές συνήθειες της μητέρας επηρεάζουν τα επίπεδα των β-καροτένης και βιταμίνης C αλλά όχι τα επίπεδα των βιταμινών Α και Ε (47). Τρεις birth cohort μελέτες δημοσίευσαν συσχέτιση της διατροφής της μητέρας με το άσθμα στα παιδιά (πίνακας 3). Η μελέτη της Μεγάλης Βρετανίας και της Σκωτίας αναφέρει αρνητική συσχέτιση των επιπέδων σεληνίου και βιτ Ε στο αίμα του ομφαλίου λώρου με την πιθανότητα εμφάνισης άσθματος στην προσχολική ηλικία (48-50). Ενισχύοντας τα ευρήματα αυτά, η Αμερικάνικη μελέτη έδειξε ότι η μειωμένη πρόσληψη βιτ Ε και ψευδαργύρου στη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρουσίασαν ανεξάρτητη συσχέτιση με το συριγμό στη ηλικία των 2 χρόνων (51). Η επίδραση της βιτ Ε φαίνεται να είναι σημαντική από τις πρώτες εβδομάδες της κύηση αφού μειωμένα επίπεδα α-τοκοφερόλης στην 12 εβδ. κύησης συσχετίστηκαν με θετική απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά ενώ αυξημένα επίπεδα στη γέννηση με αυξημένη FEV1 στην προσχολική ηλικία (49, 52).

Ενώ οι μελέτες με αντιοξειδωτικές ουσίες, αν και λίγες, έδειξαν πιθανή προστατευτική δράση, οι μελέτες με λιπαρά οξέα είχαν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Στη μελέτη CAPS, η χορήγηση στην κύηση ω3 έδειξε μη στατιστικά σημαντική επίδραση (40, 41). Παρομοίως, τα επίπεδα των ΑΑ και LA στο ομφάλιο λώρο νεογνών και στο ορό των μητέρων, δεν συσχετίστηκαν με επεισόδια συριγμού (53). Αντίθετα, σε άλλες αναφορές, η κατανάλωση ψαριών στην κύηση συσχετίστηκε με μειωμένο άσθμα στην προσχολική ηλικία ενώ η συνολική κατανάλωση λιπών με αυξημένο (54, 55). Στη μελέτη παρέμβασης του Dunstan JA όπου χορηγήθηκε λάδι ψαριού σε έγκυες από την 20 εβδ. κύησης μέχρι τον τοκετό παρατηρήθηκε μειωμένη αλλεργική απάντηση στα νεογνά (56).

Διερεύνηση Μεσογειακής δίαιτας (πίνακας 4) Η μεσογειακή διατροφή η οποία χαρακτηρίζει τις ευρωπαϊκές μεσογειακές περιοχές στηρίζεται στην καθημερινή χρήση ελαιόλαδου, δημητριακών, λαχανικών και φρούτων, συχνή κατανάλωση όσπριων και ξηρών καρπών, μερική κατανάλωση γαλακτοκομικών και αυγού και σπάνια κρέατος και πουλερικών ενώ το ψάρι συνιστάται τουλάχιστον 2 φορές την εβδομάδα. Η δίαιτα αυτή είναι πλούσια σε υδατάνθρακες, φυτικές ίνες και αντιοξειδωτικές ουσίες, έχει μειωμένη περιεκτικότητα σε κορεσμένα και αυξημένη σε μονοακόρεστα και ω3 πολυακόρεστα ΛΟ. Η αξιολόγησή της γίνεται με τη βοήθεια βαθμολογικού πίνακα όπου η κατανάλωση φρούτων, ψαριού, οσπρίων, δημητριακών, ζυμαρικών, ρυζιού και πατάτας θεωρούνται προστατευτικά και ανάλογα με την εβδομαδιαία πρόσληψη λαμβάνουν βαθμολόγηση από 0,1 ή 2 ( 0: ποτέ ή περιστασιακά, 1: 1-2/εβδ., 2: >3/εβδ.). Αντίθετα το κρέας, τα γαλακτοκομικά και τα γρήγορα φαγητά θεωρούνται επιβλαβή και βαθμολογούνται με 0,1,2 από τη μεγαλύτερη στην μικρότερη πρόσληψη (0: >3/εβδ., 1: 1-2/εβδ., 2: ποτέ ή περιστασιακά) (57). Πολλές αναφορές αναδεικνύουν την προστατευτική επίδραση της μεσογειακής διατροφής σε κακοήθειες και καρδιοπάθειες, ενώ η επίδρασή της στο άσθμα είναι μάλλον ευεργετική ανεξάρτητα από την φυσική δραστηριότητα και την παχυσαρκία (58, 59). Τόσο στη μελέτη της Ισπανίας με 20,106 παιδιά όσο και στην μελέτη της ΙSAAC II με 50,004 παιδιά, η μεσογειακή διατροφή μείωσε τον επιπολασμό και τη σοβαρότητα του

άσθματος (60,61). Στη Χιλή σε παιδιά προσχολικής ηλικίας, η μεσογειακή δίαιτα μείωσε τα επεισόδια συριγμού (62) ενώ στην Ισπανία τη σοβαρότητα του άσθματος (63). Τέλος, στη μελέτη της Βοστόνης όπου αξιολογήθηκαν διάφοροι παραδοσιακοί διατροφικοί συνδυασμοί, η μεσογειακή διατροφή δε συσχετίστηκε με το άσθμα (64). Η μεσογειακή διατροφή αξιολογήθηκε στην κύηση κυρίως από δύο μελέτες με αντίθετα όμως αποτελέσματα. Η πρώτη είναι προοπτική μελέτη σε Ισπανές και η δεύτερη αναδρομική σε Μεξικάνες μητέρες. Η πρώτη ανέδειξε προστατευτικό ρόλο στο επίμονο και ατοπικό συριγμό στα παιδιά ηλικίας 6χρ. ενώ αντίθετα η δεύτερη δεν αναφέρεται σε κανένα συσχετισμό για την ίδια ηλικία (65, 66). Όμως στη δεύτερη μελέτη, όπως σημειώνεται και από τους συγγραφείς, η πιθανότητα συλλογής λανθασμένων στοιχείων είναι μεγάλη, αφού η καταγραφή αφορά δεδομένα παλαιότερων χρόνων. Οι ίδιες μελέτες, επιπλέον, αξιολόγησαν την επίδραση της μεσογειακής δίαιτας στα παιδιά και ομοφώνως κατέληξαν στην ευεργετική δράση αυτής στο συριγμό και στο ενεργό άσθμα.

Ελληνικά δεδομένα Στη χώρα μας, υψηλή συμμόρφωση στη μεσογειακή διατροφή αναγνωρίζεται στο 10% των παιδιών-εφήβων και φαίνεται να είναι ευθέως ανάλογη με το μορφωτικό επίπεδο των γονέων(67). Η αξιολόγηση της διατροφής σε σχέση με τον επιπολασμό και τη σοβαρότητα του άσθματος έγινε κυρίως με τέσσερις μελέτες. Στην πρώτη μελετήθηκαν 1964 παιδιά ηλικίας 24-72μ. και διαπιστώθηκε ότι η αυξημένη κατανάλωση βιταμίνης C μείωσε τα επεισόδια συριγμού ενώ αντίθετα η αυξημένη κατανάλωση μονοακόρεστων λιπιδίων ήταν επιβλαβής(68). Στην μελέτη του Πρίφτη και συν. σε 700 παιδιά σχολικής ηλικίας στην περιοχή της Αττικής φάνηκε η θετική συσχέτιση των αναψυκτικών και των αλμυρών μεζέδων στην εμφάνιση ασθματικών συμπτωμάτων (69). Αντίθετα, στα παιδιά της επαρχιακής Κρήτης, η κατανάλωση φρούτων και ξηρών καρπών και η συμμόρφωση στη μεσογειακή διατροφή ήταν προστατευτική (22). Τέλος στη συμμετοχή της Ελλάδας στην μελέτη ISAAC II, η αυξημένη κατανάλωση κρέατος συσχετίστηκε με το ενεργό άσθμα στα παιδιά της Αθήνας (70).

Συμπεράσματα To άσθμα είναι ένα πολύπλοκο ετερογενές σύνδρομο το οποίο εξαρτάται από την μη ειδική βρογχική υπεραπαντητικότητα, την IgE μεσολαβούμενη φλεγμονή, τις ιογενείς λοιμώξεις και την ανοσολογική απάντηση του ξενιστή. Ελάχιστες αναφορές δείχνουν την επίδραση κάποιου διατροφικού παράγοντα στις παθοφυσιολογικές οδούς στα παιδιά. Αν και οι πρώτες ενδείξεις για αυξημένη κατανάλωση αντιοξειδωτικών συστατικών και πολυακόρεστων λιπαρών είναι ενθαρρυντικές και είναι σαφέστερες για την επίδραση της διατροφής στην αρχή της ζωής πριν την τελική ωρίμανση του ανοσολογικού και πνευμονικού ιστού, η αξιολόγησης της διατροφής δεν οδηγεί σε τελικά συμπεράσματα. Η θεώρηση ότι η ικανή κατανάλωση συγκεκριμένης ουσίας οδηγεί σε κλινικό όφελος, έρχεται αντιμέτωπη με πληθώρα ερωτημάτων, όπως ποια η ιδανική ποσότητα της κατανάλωσης για κάθε τροφή και πώς διαπιστώνεται. Μήπως η ατοπία, το παθητικό κάπνισμα, η ατμοσφαιρική ρύπανση, η ηλιακή ακτινοβολία ή ακόμα το στρες επηρεάζουν την απορρόφηση ή την ενδογενή άμυνα κάθε παιδιού; Επιπρόσθετα, ποιά η επίδραση της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου; Αν και η ολοκληρωμένη γνώση για την συσχέτιση της διατροφής στο άσθμα φαίνεται μακρινό μέλλον, οι μέχρι σήμερα αναφορές επιτρέπουν την σύσταση διαιτολογίου το οποίο να συνδυάζει αυξημένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών και ω3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και μειωμένη κορεσμένων από την κύηση και ένθεε σαν το πιθανότερο διατροφικό προστατευτικό παράγοντα στο επιπολασμό του άσθματος αφού η συνεργική δράση των συστατικών είναι πολύ πιθανή.

Βιβλιογραφία 1. Holgate ST, Arshad HS, Roberts GC, Howarth PH, Thurner P, Davies DE. A new look at the pathogenesis of asthma.Clin Sci (Lond). 2009;118(7):439-50.

2. Kim JH, Ellwood PE, Asher MI Diet and asthma: looking back, moving forward. Respir Res 2009;10:49.

3. Litonjua AA. Dietary factors and the development of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28(3):603-29.

4. Devereux G. Early life events in asthma--diet. Pediatr Pulmonol 2007;42(8):663-73.

5. Παπανδρέου Δ, Εμποριάδου Μ. Διατροφή και άσθμα στα παιδιά. Παιδιατρική 2005;68:399-407.

6. Kaur B, Rowe BH, Arnold E. Vitamin C supplementation for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD000993.

7. Burney P, Potts J, Makowska J, Kowalski M, Phillips J, Gnatiuc L, Shaheen S, Joos G, Van Cauwenberge P, van Zele T, Verbruggen K, van Durme Y, Derudder I, Wohrl S, Godnic-Cvar J, Salameh B, Skadhauge L, Thomsen G, Zuberbier T, Bergmann KC, Heinzerling L, Renz H, Al-Fakhri N, Kosche B, Hildenberg A, Papadopoulos NG, Xepapadaki P, Zannikos K, Gjomarkaj M, Bruno A, Pace E, Bonini S, Bresciani M, Gramiccioni C, Fokkens W, Weersink EJ, Carlsen KH, Bakkeheim E, Loureiro C, Villanueva CM, Sanjuas C, Zock JP, Lundback B, Janson C A case-control study of the relation between plasma selenium and asthma in European populations: a GAL2EN project. Allergy 2008;63(7):865-71.

8. Kew S, Mesa MD, Tricon S, Buckley R, Minihane AM, Yaqoob P. Effects of oils rich in eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on immune cell composition and function in healthy humans. Am J Clin Nutr. 2004 (4):674-81.

9. Seaton A, Godden DJ, Brown KM. Increase in asthma: a more toxic environment or a more susceptible population? Thorax 1994;49:171–174.

10. Kawai M, Hirano T, Higa S, Arimitsu J, Maruta M, Kuwahara Y, Ohkawara T, Hagihara K, Yamadori T, Shima Y, Ogata A, Kawase I, Tanaka T. Flavonoids and related compounds as anti-allergic substances. Allergol Int 2007 ;56(2):113-23.

11. Silva Bezerra F, Valença SS, Lanzetti M, Pimenta WA, Castro P, Gonçalves Koatz VL, Porto LC. Alpha-tocopherol and ascorbic acid supplementation reduced acute lung inflammatory response by cigarette smoke in mouse. Nutrition 2006 ;22(11-12):1192201.

12. Okamoto N, Murata T, Tamai H, Tanaka H, Nagai H. Effects of alpha tocopherol and probucol supplements on allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of allergic asthma. Int Arch Allergy Immunol 2006;141(2):172-80.

13. Schock BC, Young IS, Brown V, Fitch PS, Taylor R, Shields MD, Ennis M. Antioxidants and protein carbonyls in bronchoalveolar lavage fluid of children: normal data. Pediatr Res 2001;49(2):155-61.

14. Sackesen C, Ercan H, Dizdar E, Soyer O, Gumus P, Tosun BN, Büyüktuncer Z, Karabulut E, Besler T, Kalayci O. A comprehensive evaluation of the enzymatic and nonenzymatic antioxidant systems in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2008;122(1):78-85.

15. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, Soyer OU, Dut R, Sackesen C, Besler T, Kalayci O. Oxidative stress and genetic and epidemiologic determinants of oxidant injury in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006 ;118(5):1097-104.

16. Al Senaidy AM. Serum vitamin A and beta-carotene levels in children with asthma. J Asthma 2009;46(7):699-702.

17. Burns JS, Dockery DW, Neas LM, Schwartz J, Coull BA, Raizenne M, Speizer FE. Low dietary nutrient intakes and respiratory health in adolescents. Chest 2007;132(1):238-45.

18. Gilliland FD, Berhane KT, Li YF, Kim DH, Margolis HG. Dietary magnesium, potassium, sodium, and children's lung function. Am J Epidemiol 2002 ;155(2):125-31.

19. Rubin RN, Navon L, Cassano PA. Relationship of serum antioxidants to asthma prevalence in youth. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(3):393-8.

20. Okoko BJ, Burney PG, Newson RB, Potts JF, Shaheen SO. Childhood asthma and fruit consumption. Eur Respir J 2007;29(6):1161-8.

21. Chatzi L, Torrent M, Romieu I, Garcia-Esteban R, Ferrer C, Vioque J, Kogevinas M, Sunyer J. Diet, wheeze, and atopy in school children in Menorca, Spain. Pediatr Allergy Immunol 2007 ;18(6):480-5.

22. Chatzi L, Apostolaki G, Bibakis I, Skypala I, Bibaki-Liakou V, Tzanakis N, Kogevinas M, Cullinan P. Protective effect of fruits, vegetables and the Mediterranean diet on asthma and allergies among children in Crete. Thorax 2007;62(8):677-83.

23. Farchi S, Forastiere F, Agabiti N, Corbo G, Pistelli R, Fortes C, Dell'Orco V, Perucci CA. Dietary factors associated with wheezing and allergic rhinitis in children. Eur Respir J. 2003 ;22(5):772-80.

24. Willers SM, Wijga AH, Brunekreef B, Scholtens S, Postma DS, Kerkhof M, de Jongste JC, Smit HA. Childhood diet and asthma and atopy at 8 years of age: the PIAMA birth cohort study. Eur Respir J 2010 Nov 25. [Epub ahead of print].

25. Asher MI, Stewart AW, Mallol J, Montefort S, Lai CK, A誰t-Khaled N, Odhiambo J; The ISAAC Phase One Study Group Which population level environmental factors are associated with asthma, rhinoconjunctivitis and eczema? Review of the ecological analyses of ISAAC Phase One. Respir Res 2010;11(1):8.

26. Cook DG, Carey IM, Whincup PH, Papacosta O, Chirico S, Bruckdorfer KR, Walker M. Effect of fresh fruit consumption on lung function and wheeze in children. Thorax 1997;52(7):628-33.

27. Fogarty AW, Antoniak M, Venn AJ, Davies L, Goodwin A, Salfield N, Britton JR, Lewis SA. A natural experiment on the impact of fruit supplementation on asthma symptoms in children. Eur Respir J 2009;33(3):481-5.

28. Romieu I, Sienra-Monge JJ, Ramirez-Aguilar M, et al. Antioxidant supplementation and lung functions among children with asthma exposed to high levels of air pollutants. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(5):703–709 29. Black PN, Sharpe S. Dietary fat and asthma: is there a connection? Eur Respir J 1997;10(1):6-12.

30. Calder PC. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases.

Am J Clin Nutr 2006;83(6 Suppl):1505S-1519S. 31. Harizi H, Juzan M, Moreau JF, Gualde N. Prostaglandins inhibit 5-lipoxygenaseactivating protein expression and leukotriene B4 production from dendritic cells via an IL10-dependent mechanism. J Immunol 2003 ;170(1):139-46.

32. Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML. IL-12-deficient dendritic cells, generated in the presence of prostaglandin E2, promote type 2 cytokine production in maturing human naive T helper cells. J Immunol 1997;159(1):28-35.

33. Miyake Y, Sasaki S, Arakawa M, Tanaka K, Murakami K, Ohya Y Fatty acid intake and asthma symptoms in Japanese children: the Ryukyus Child Health Study. Clin Exp Allergy 2008 (10):1644-50.

34. Gutiérrez-Delgado RI, Barraza-Villarreal A, Escamilla-Núñez MC, Solano-González M, Moreno-Macías H, Romieu I. Food consumption and asthma in school children in Cuernavaca, Morelos, Mexico. Salud Publica Mex 2009;51(3):202-11.

35. Tabak C, Wijga AH, de Meer G, Janssen NA, Brunekreef B, Smit HA. Diet and asthma in Dutch school children (ISAAC-2). Thorax 2006 ;61(12):1048-53.

36. Rodríguez-Rodríguez E, Perea JM, Jiménez AI, Rodríguez-Rodríguez P, López-Sobaler AM, Ortega RM. Fat intake and asthma in Spanish schoolchildren. Eur J Clin Nutr 2010;64(10):1065-71.

37. Oien T, Storrø O, Johnsen R. Do early intake of fish and fish oil protect against eczema and doctor-diagnosed asthma at 2 years of age? A cohort study. J Epidemiol Community Health 2010;64(2):124-9.

38. Bolte G, Kompauer I, Fobker M, Cullen P, Keil U, Mutius E, Weiland SK. Fatty acids in serum cholesteryl esters in relation to asthma and lung function in children. Clin Exp Allergy 2006 Mar;36(3):293-302.

39. Wood LG, Hazlewood LC, Foster PS, Hansbro PM. Lyprinol reduces inflammation and improves lung function in a mouse model of allergic airways disease. Clin Exp Allergy 2010 Dec;40(12):1785-93.

40. Mihrshahi S, Peat JK, Marks GB, Mellis CM, Tovey ER, Webb K, Britton WJ, Leeder SR; Childhood Asthma Prevention Study. Eighteen-month outcomes of house dust mite avoidance and dietary fatty acid modification in the Childhood Asthma Prevention Study (CAPS). J Allergy Clin Immunol 2003 ;111(1):162-8.

41. Almqvist C, Garden F, Xuan W, Mihrshahi S, Leeder SR, Oddy W, Webb K, Marks GB; CAPS team. Omega-3 and omega-6 fatty acid exposure from early life does not affect atopy and asthma at age 5 years. J Allergy Clin Immunol 2007;119(6):1438-44.

42. Barker DJ. Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life. Nutrition 1997;13(9):807-13.

43. Calder PC, Kremmyda LS, Vlachava M, Noakes PS, Miles EA. Is there a role for fatty acids in early life programming of the immune system? Proc Nutr Soc 2010 Aug;69(3):373-80.

44. Islam S, Narra V, CotĂŠ GM, Manganaro TF, Donahoe PK, Schnitzer JJ. Prenatal vitamin E treatment improves lung growth in fetal rats with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 1999 ;34(1):172-6 45. Vojnik C, Hurley LS. Abnormal prenatal lung development resulting from maternal zinc deficiency in rats. J Nutr 1977;107(5):862-72.

46. Prescott SL, Dunstan JA. Prenatal fatty acid status and immune development: the pathways and the evidence. Lipids 2007;42(9):801-10.

47. Scaife AR, McNeill G, Campbell DM, Martindale S, Devereux G, Seaton A. Maternal intake of antioxidant vitamins in pregnancy in relation to maternal and fetal plasma levels at delivery. Br J Nutr 2006 Apr;95(4):771-8.

48. Shaheen SO, Newson RB, Henderson AJ, Emmett PM, Sherriff A, Cooke M; ALSPAC Study Team. Umbilical cord trace elements and minerals and risk of early childhood wheezing and eczema. Eur Respir J 2004;24(2):292-7.

49. Devereux G, Turner SW, Craig LC, McNeill G, Martindale S, Harbour PJ, Helms PJ, Seaton A. Low maternal vitamin E intake during pregnancy is associated with asthma in 5-year-old children. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(5):499-507.

50. Devereux G, McNeill G, Newman G, Turner S, Craig L, Martindale S, Helms P, Seaton A. Early childhood wheezing symptoms in relation to plasma selenium in pregnant mothers and neonates. Clin Exp Allergy 2007;37(7):1000-8.

51. Litonjua AA, Rifas-Shiman SL, Ly NP, Tantisira KG, Rich-Edwards JW, Camargo CA Jr, Weiss ST, Gillman MW, Gold DR. Maternal antioxidant intake in pregnancy and wheezing illnesses in children at 2 y of age. Am J Clin Nutr 2006;84(4):903-11.

52. Arvaniti F, Priftis KN, Panagiotakos DB. Dietary habits and asthma: a review. Allergy Asthma Proc 2010 Mar;31(2):e1-10.

53. Newson RB, Shaheen SO, Henderson AJ, Emmett PM, Sherriff A, Calder PC. Umbilical cord and maternal blood red cell fatty acids and early childhood wheezing and eczema.

J Allergy Clin Immunol 2004;114(3):531-7.

54. Willers SM, Devereux G, Craig LC, McNeill G, Wijga AH, Abou El-Magd W, Turner SW, Helms PJ, Seaton A. Maternal food consumption during pregnancy and asthma, respiratory and atopic symptoms in 5-year-old children. Thorax. 2007;62(9):773-9.

55. Fitzsimon N, Fallon U, O'Mahony D, Loftus BG, Bury G, Murphy AW, Kelleher CC; Lifeways Cross Generation Cohort Study Steering Group. Mothers' dietary patterns during pregnancy and risk of asthma symptoms in children at 3 years. Ir Med J 2007 ;100(8):suppl 27-32.

56. Dunstan JA, Mori TA, Barden A, Beilin LJ, Taylor AL, Holt PG, Prescott SL Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003;112(6):1178-84.

57. Psaltopoulou T, Naska A, Orfanos P, Trichopoulos D, Mountokalakis T, Trichopoulou A. Olive oil, the Mediterranean diet, and arterial blood pressure: the Greek European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Am J Clin Nutr 2004: 80:1012â&#x20AC;&#x201C;18.

58. Trichopoulos D, Lagiou P. Mediterranean diet and cardiovascular epidemiology. Eur J Epidemiol 2004;19(1):7-8.

59. Lagiou P, Trichopoulos D, Sandin S, Lagiou A, Mucci L, Wolk A, Weiderpass E, Adami HO. Mediterranean dietary pattern and mortality among young women: a cohort study in Sweden. Br J Nutr 2006;96(2):384-92.

60. Garcia-Marcos L, Canflanca IM, Garrido JB, Varela AL, Garcia-Hernandez G, Guillen Grima F, Gonzalez-Diaz C, Carvajal-UrueĂąa I, Arnedo-Pena A, Busquets-Monge RM, Morales Suarez-Varela M, Blanco-Quiros A. Relationship of asthma and rhinoconjunctivitis with obesity, exercise and Mediterranean diet in Spanish schoolchildren. Thorax 2007;62(6):503-8.

61. Nagel G, Weinmayr G, Kleiner A, Garcia-Marcos L, Strachan DP, the ISAAC Phase Two Study Group. Effect of diet on asthma and allergic sensitisation in the International Study on Allergies and Asthma in Childhood (ISAAC) Phase Two. Thorax 2010; 65(6): 516522.

62. Castro-Rodriguez JA, Garcia-Marcos L, Alfonseda Rojas JD, Valverde-Molina J, Sanchez-Solis M. Mediterranean diet as a protective factor for wheezing in preschool children. J Pediatr 2008 ;152(6):823-8 63. Gonzalez Barcala FJ, Pertega S, Bamonde L, Garnelo L, Perez Castro T, Sampedro M, Sanchez Lastres J, San Jose Gonzalez MA, Lopez Silvarrey A. Mediterranean diet and asthma in Spanish schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2010 Nov;21(7):1021-7 64. Lange NE, Rifas-Shiman SL, Camargo CA Jr, Gold DR, Gillman MW, Litonjua AA. Maternal dietary pattern during pregnancy is not associated with recurrent wheeze in children. J Allergy Clin Immunol 2010 Aug;126(2):250-5.

65. Chatzi L, Torrent M, Romieu I, Garcia-Esteban R, Ferrer C, Vioque J, Kogevinas M, Sunyer J. Mediterranean diet in pregnancy is protective for wheeze and atopy in childhood. Thorax 2008;63(6):507-513.

66. de Batlle J, Garcia-Aymerich J, Barraza-Villarreal A, Antó JM, Romieu I. Mediterranean diet is associated with reduced asthma and rhinitis in Mexican children Allergy 2008;63(10):1310-1316.

67. Βίδρα Ν, Φαρμάκη ΑΕ, Κοϊνακη Σ, Μπελογιάννη Κ,Σωφρονά Σ, Μαγκανάρη Φ, Κοντογιάννη Μ, Γιαννακούλια Μ. Υιοθέτηση της μεσογειακής δίαιτας από παιδιά και εφήβους στην Ελλάδα. Παιδιατρική 2008;71(5):361-367.

68. Emmanouil E, Manios Y, Grammatikaki E, Kondaki K, Oikonomou E, Papadopoulos N, Vassilopoulou E. Association of nutrient intake and wheeze or asthma in a Greek preschool population. Pediatr Allergy Immunol 2010;21(1 Pt 1):90-95.

69. Priftis KN, Panagiotakos DB, Antonogeorgos G, Papadopoulos M, Charisi M, Lagona E, Anthracopoulos MB. Factors associated with asthma symptoms in schoolchildren from Greece: the Physical Activity, Nutrition and Allergies in Children Examined in Athens (PANACEA) study. J Asthma 2007;44(7):521-7.

70. Papadopoulou A, Hatziagorou E, Matziou VN,. Grigoropoulou DD, Panagiotakos DB, Tsanakas JN, Gratziou C, Priftis KN. Comparison in asthma and allergy prevalence in the two major cities in Greece: the ISAAC phase II survey. Allergol Immunopathol (Madr). 2011 (accepted Oct 2010).

Πίνακας 1. Επιλεγμένες μελέτες αξιολόγησης των αντιοξειδωτικών ουσιών στη ασθματική συμπτωματολογία Συγγραφείς

Υλικό

Μελέτες παρατήρησης Burns JS17 2112 (17χρ) 2007,Βοστόνη Gilliland FD18 2566 (11-19χρ) 2002, Los Angeles Rubin RN19 7505 (4-16χρ) 2004, NY Okoko BJ20 2640 (5-10χρ) 2007, Λονδίνο Chatzi L21 460 (6-7χρ) 2007, Ισπανία

Μέθοδος

Αποτελέσματα

παρατηρήσεις

ΕΔ, ΕΑΛ, σπιρομέτρηση, ΔΜΣ ΕΔ, σπιρομέτρηση

Η πρόσληψη φρούτων αυξάνει FEV1 Μειωμένη πρόσληψη Μg και K+ μειώνει FEV1

Σημαντικότερη προστατευτική δράση βιτ C σε εφήβους καπνιστές

Μέτρηση βιτ C, βιτ E , σελήνιο και νικοτίνη ορού ΕΔ, ΕΑΛ,

Αυξημένα επίπεδα βιτ C, και σεληνίου μειώνει άσθμα χυμός μήλου και μπανάνα μειώνει συριγμό Αυξημένη πρόσληψη λαχανικών μειώνει ενεργό και ατοπικό άσθμα Αυξημένη πρόσληψη φρούτων και λαχανικών μειώνουν συριγμό Αυξημένη πρόσληψη φρούτων και λαχανικών μειώνει ενεργό άσθμα Αυξημένη πρόσληψη φρούτων μειώνει άσθμα Αυξημένη πρόσληψη λαχανικών μειώνει άσθμα Μη συσχέτιση βιτ C με FEV1

Σημαντικότερη προστατευτική δράση σεληνίου σε παιδιά παθητικοί καπνιστές Ανάγκη για μεγάλη ποσότητα πρόσληψης

ΕΔ, ΕΑΛ, ΔΔΝ

Chatzi L22 2007, Κρήτη

690 (7-18χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ,

Farchi S23 2002, Ιταλία

4104 (6-7χρ)

ΕΔ

Willers SM24 2010, Ολλανδία Asher MI25 2010, ISAAC II Cook DG,26 1997, Αγγλία

2870 (2-3χρ και 78χρ) 257,800 (6-7χρ) 463,801 (13-14χρ) 2650 (8-11χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ,

Emmanouil E68, 1964 (2-6 χρ) 2010, Ελλάδα Μελέτες παρέμβασης

Ερωτηματολόγιο Isaac, Προϊόντα /πόλη ΕΔ, σπιρομέτρηση, βιτ C στο ορό Ερωτηματολόγιο Isaac, ΕΔ

Αυξημένη πρόσληψη βιτ C μειώνει επεισόδια συριγμού

Αυξημένη πρόσληψη ψαριού προστατευτική στην ευαισθητοποίηση Αυξημένη πρόσληψη μαργαρίνη αυξάνει συριγμό Μεσογειακή δίαιτα μειώνει αλλεργική ρινίτιδα Αυξημένη πρόσληψη βουτύρου και ψωμί αυξάνει άσθμα. Η συνεχής χορήγηση φρούτων προστατεύει από άσθμα Αυξημένη πρόσληψη λίπους αυξάνει άσθμα Μικρή συσχέτιση πρόσληψης φρούτων με επίπεδα βιτ C. Ασθματικά παιδιά με αυξημένη πρόσληψη φρούτων και λαχανικών είχαν υψηλότερη FEV1 Αυξημένη πρόσληψη μονοακόρεστων αυξάνει συριγμό

Χορήγηση φρούτων για Μη βελτίωση στο ενεργό Μη έλεγχος άλλων παραγόντων, από ένα χρόνο στο άσθμα διαφορετικές περιοχές η ομάδα παρέμβασης νηπιαγωγείο από τους μάρτυρες 28 Romieu I, Καθημερινή χορήγηση Βελτίωση FEV1 Συσχέτιση αυξημένης ατμοσφαιρικής ρύπανσης 2002, Μεξικό βιτ C και βιτ E για 12 εβδ. με μειωμένη FEV1 , σπιρομέτρηση ΕΔ: ερωτηματολόγιο διατροφής, ΕΑΛ: ερωτηματολόγιο αναπνευστικής λειτουργίας, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΔΔΝ: δερματικές δοκιμασίες νυγμού, Fogarty AW 27 2009, Αγγλία

4971 (4-6χρ) 5770 (46χρ)μάρτυρες 158 (6-16χρ)

Πίνακας 2. Επιλεγμένες μελέτες αξιολόγησης των λιπιδίων στη ασθματική συμπτωματολογία Συγγραφείς

Υλικό

Μέθοδος

Αποτελέσματα

παρατηρήσεις

Μελέτες παρατήρησης Burns JS17 2007,Βοστόνη

2112 (17χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ, σπιρομέτρηση, ΔΜΣ ΕΔ, ΕΑΛ

Η μειωμένη πρόσληψη ω3 αυξάνει άσθμα

Η πρόσληψη φρούτων αυξάνει FEV1

Αυξημένη πρόσληψη ω3, ω6, LA αυξάνει άσθμα Αυξημένη πρόσληψη γρήγορων φαγητών και μεζέδων αυξάνει άσθμα Αυξημένη πρόσληψη ψαριών μειώνει ενεργό άσθμα

Μεμονωμένα ή όλα μαζί τα λιπίδια δεν συσχετίστηκαν

Miyake Y33 2008, Ιαπωνία Gutiérrez-Delgado RI34, 2009, Μεξικό

25,033 (6-15χρ) 5460 (6-8χρ) ή (11-14χρ)

ΕΔ ,ΕΑΛ

Tabak C, 35 2006, Ολλανδία

598 (8-13χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ

Rodríguez-Rodríguez E36 2010, Ισπανία Oien T37, 2010, Νορβηγία

638 (8-13χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ

Asher MI25 2010, ISAAC II

Παρακολούθηση διατροφής παιδιών για ένα χρόνο 257,800 (6-7χρ) Ερωτηματολόγιο Isaac 463,801 (13-14χρ) Ι, Προϊόντα /πόλη 3086 (1-2χρ)

Αυξημένη πρόσληψη κεκορεσμένων ΛΟ αυξάνει ενεργό άσθμα Αυξημένη πρόσληψη ψαριών από βρεφική ηλικία μειώνει συριγμό Αυξημένη πρόσληψη κορεσμένων λιπών αυξάνει άσθμα στους εφήβους

Δημητριακά ολικής αλέσεως προστατεύουν ατοπικό άσθμα

Μέση ηλικία έναρξη ψαριού 9μ, Αυξημένη πρόσληψη λαχανικών μειώνει άσθμα

Bolte G38, 2006, Γερμανία Papadopoulou A70, 2011, AθήναΘεσσαλονίκη Μελέτες παρέμβασης Mihrshahi S40, 2003, Αυστραλία (CAPS)

526 (8-11χρ) 2023 (9-10χρ)

Μέτρηση ω3 και ω6 στο ορό Ερωτηματολόγιο Isaac ΙΙ

Αυξημένα ΑΑ αυξάνει άσθμα Ω3 δεν συσχετίστηκαν Η αυξημένη κατανάλωση κρέατος συσχετίστηκε με το άσθμα στα παιδιά της Αθήνας

Κανένα παιδί με άσθμα δεν κατανάλωνε ψάρι > 2/εβδ

616 μητέρες – νεογνά

Χορήγηση ω3 στην βελτίωση στο ενεργό άσθμα στους εγκυμοσύνη και μετά 18 μ μέτρηση λιπιδίων στο ορό νεογνού Almqvist C41, Χορήγηση ω3 στην Μη συσχέτιση στα 5 χρ Συσχέτιση αυξημένης ατμοσφαιρικής 516 μητέρες – εγκυμοσύνη και μετά, ρύπανσης με μειωμένη FEV1 2007, Αυστραλία νεογνά μέτρηση λιπιδίων στο (CAPS) ορό νεογνού ΕΔ: ερωτηματολόγιο διατροφής, ΕΑΛ: ερωτηματολόγιο αναπνευστικής λειτουργίας, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΔΔΝ: δερματικές δοκιμασίες νυγμού, LA: λινολεικό οξύ, ΑΑ: αραχιδονικό οξύ, ΛΟ: λιπαρά οξέα Πίνακας 3. Επιλεγμένες μελέτες αξιολόγηση της διατροφής στην διάρκεια της εγκυμοσύνης με το άσθμα των παιδιών Συγγραφείς

Υλικό

Μέθοδος

Αποτελέσματα

Παρατηρήσεις

Shaheen SO48 2004, Λονδίνο

2044 μητέρεςνεογνά

Υψηλότερα επίπεδα σεληνίου στο ομφάλιο λώρο συσχετίστηκε με μειωμένο συριγμό στα 3 χρ.

H διατροφή της μητέρας δεν συσχετίστηκε με τα επίπεδα του σεληνίου στο ορό

Devereux G49, 2006, Σκωτία

1861 μητέρες νεογνά

Μέτρηση στο ορό της μητέρας στην εγκυμοσύνη, στο αίμα του ομφαλίου λώρου και στο Se, Zn, Cu, Mn, Fe , EAL ΕΔ και ορός στις μητέρες στην εγκυμοσύνη, ΕΔ, σπιρομετρία. ΔΔΝ σε 478 παιδιά στα 5 χρ.

Αυξημένη βιτ Ε και Zn στην διατροφή της μητέρας μειώνει άσθμα παιδιών ενώ στο ορό συσχετίζεται με αυξημένη FEV1

η διατροφή του παιδιού δεν συσχετίστηκε με άσθμα

Devereux G50, 2007, Σκωτία

1924 μητέρεςνεογνά

Υψηλότερα επίπεδα στην κύηση μειώνει συριγμό στα 2χρ.

Αλλά η συσχέτιση δεν επιβεβαιώθηκε στα 5χρ.

Litoujua AA51,

1290 μητέρες-

Μέτρηση επιπέδων Se την 12 εβδ. και στα νεογνά, ΕΑΛ 1,3,5 χρ., σπιρομετρία 5χρ Ποσοτική καταγραφή διατροφής

Αυξημένη πρόσληψη βιτ Ε και Zn

2006, Βοστώνη νεογνά Newson RB53, 1191 μητέρες2004, νεογνά Willers SM54 , 2007, Aυστραλία Fitzsimon N55, 2007, Δουβλίνο Dustan JA56, 2003 Αυστραλία

εγκυμοσύνης, Μέτρηση ω3 και ω6 στο ορό στις μητέρες και στα ομφάλιο λώρο, ΕΑΛ στους 6και 30-42 μήνες ΕΔ μητέρας στην εγκυμοσύνη και παιδιού στα 5 χρ., ΕΑΛ

μειώνει συριγμό στα 2 χρ. Αυξημένα ω3 μειώνει το όψιμο συριγμό

631 μητέρες νεογνά

ΕΔ εγκυμοσύνης, ΕΑΛ στα 3χρ.

Αυξημένη πρόσληψη φρούτων, λαχανικών και ψαριού μειώνει άσθμα

Στην πολλαπλή παραγοντοποίηση η συσχέτιση χάθηκε Αυξημένη πρόσληψη λιπιδίων συσχετίστηκε με άσθμα. Αύξηση ψαριού μειώνει έκζεμα Αυξημένη πρόσληψη λιπιδίων αυξάνει άσθμα

98 ατοπικές μητέρες- νεογνά

Χορήγηση λάδι ψαριού από 20 εβδ. κύησης – τοκετό. Μέτρηση επιπέδων PUFA στο ορό νεογνού και έλεγχος ανοσολογικής απάντησης σε αλλεργιογόνα Χορήγηση ω3 στην εγκυμοσύνη και μετά μέτρηση λιπιδίων στο ορό νεογνού

Η χορήγηση συσχετίστηκε με αύξηση PUFA και μειωμένη αλλεργική απάντηση στο νεογνό

Επιπλέον, μειωμένη ευαισθητοποίηση στο 1ο χρ. και λιγότερο σοβαρό έκζεμα

1253 μητέρεςνεογνά

Αυξημένη πρόσληψη μήλου μειώνει το άσθμα

Mihrshahi S40, 616 μητέρες – Η χορήγηση στην εγκυμοσύνη μείωσε 2003, νεογνά επεισόδια συριγμού στους 18 μ Αυστραλία (CAPS) Almqvist C41, 516 μητέρες – Χορήγηση ω3 στην εγκυμοσύνη και Μη συσχέτιση στα 5 χρ Συσχέτιση αυξημένης 2007, νεογνά μετά, μέτρηση λιπιδίων στο ορό ατμοσφαιρικής ρύπανσης με Αυστραλία νεογνού μειωμένη FEV1 (CAPS) ΕΔ: ερωτηματολόγιο διατροφής, ΕΑΛ : ερωτηματολόγιο αναπνευστικής λειτουργίας, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΔΔΝ: δερματικές δοκιμασίες νυγμού, Πίνακας 4. Επιλεγμένες μελέτες αξιολόγησης της μεσογειακής διατροφή στην ασθματική συμπτωματολογία Συγγραφείς

Υλικό

Μέθοδος

Αποτελέσματα

παρατηρήσεις

Garcia-Marcos L60, 2007, Ισπανία

20106 (6-7χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ,

Αυξημένη πρόσληψη ψαριού και δημητριακών μειώνει άσθμα

Nagel G61,

50004 (8-12χρ)

Ερωτηματολόγιο

Μεσογειακή διατροφή μειώνει σοβαρότητα άσθματος στα κορίτσια Η μεσογειακή δίαιτα

Δεν επηρεάζει ευαισθητοποίηση

2010, Castro-Rodriguez JA62, 2008, Χιλή Gonzalez Barcala FJ63, 2010, Ισπανία

1784 ( 3-5χρ)

ISAAC II ΕΔ, ΕΑΛ

14700 (6-14χρ)

Ερωτηματολόγιο ISAAC II

Large ΝΕ64, 2010, Βοστώνη Chatzi L65, 2008, Ισπανία

1376 μητέρεςπαιδιά 460 (6χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ

De Battle J66, 2008, Μεξικό

1476 (6-7χρ)

Chatzi L22 2007, Κρήτη

690 (7-18χρ)

ΕΔ στην εγκυμοσύνη και το προηγούμενο χρόνο ΕΔ, ΕΑΛ,

ΕΔ στην εγκυμοσύνη και στα 6χρ.

μειώνει άσθμα Μεσογειακή διατροφή μειώνει συριγμό Υψηλή συμμόρφωση στη μεσογειακή δίαιτα συσχετίστηκε με σοβαρό άσθμα στα κορίτσια 67χρ Η μεσογειακή δίαιτα δεν συσχετίστηκε με άσθμα Μεσογειακή διατροφή στην εγκυμοσύνη μειώνει συριγμό Μεσογειακή δίαιτα στην εγκυμοσύνη δεν συσχετίστηκε με συριγμό Μεσογειακή δίαιτα μειώνει αλλεργική ρινίτιδα .

Αυξημένη πρόσληψη αλμυρών μεζέδων αυξάνει άσθμα ΕΔ: ερωτηματολόγιο διατροφής, ΕΑΛ: ερωτηματολόγιο αναπνευστικής λειτουργίας, Priftis K69, 2007, Αθήνα

700 (10-12χρ)

ΕΔ, ΕΑΛ

Ίσως η σοβαρότητα του άσθματος παροτρύνει σε υγιεινή διατροφή

Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση με κανένα διατροφικό πρότυπο Μεσογειακή διατροφή στα παιδιά μειώνει άσθμα στα 6χρ. Μεσογειακή διατροφή στα παιδιά μειώνει άσθμα στα 6χρ Αυξημένη πρόσληψη μαργαρίνη αυξάνει συριγμό Αυξημένη πρόσληψη φρούτων και λαχανικών μειώνουν συριγμό Αυξημένη πρόσληψη συσχετίστηκε με μειωμένη συμμόρφωση στην μεσογειακή δίαιτα

Σχήμα 1: Μεταβολικός δρόμος πολυακόρεστων λιπαρών οξέων

Ω6 μεταβολικός δρόμος

ω3 μεταβολικός δρόμος

λινολεϊκό οξύ (LA)

α- λινολεϊκό οξύ (ALA) Δ6 δεσατουράση

γ- λινολεϊκό οξύ (GLA)

στεαριδονικο οξύ (SA)

Δ6 δεσατουράση δι-ομο-γ-λινολεϊκό οξύ (DGLA)

20: 4 ω3 (ETA) Δ6 δεσατουράση

αραχιδονικό οξύ (AA) κυκλοξυγενάση

εικοσαπεντανοϊκό οξύ (ΕPA) 5-λιποξυγενάση δοσοσαπεντανοϊκο οξύ (DPA)

προσταγλανδίνες

λευκοτριένια

(PGI2, PGE2,PGD, PGA2, PGF2a) (LTA4, LTC4,LTD4,LTE4)

δεκαεξανοϊκό οξύ (DHA)

Εικόνα 1. Μεταβολικός δρόμος πολυακόρεστων λιπαρών οξέων

Ενδιαφέρουσα περίπτωση – Οικογενής μεσογειακός πυρετός σε νήπιο 26 μηνών Σ. Νικορέλου, Μ. Μαυρίκου, Δ. Δελής, Α. Τριανταφυλλίδου, Ε. Παναγιώτου, Λ. Σταμογιάννου

Α΄ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ, ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΙΔΩΝ Π.&Α. ΚΥΡΙΑΚΟΥ

ΣΠΥΡΙΔΟΥΛΑ ΝΙΚΟΡΕΛΟΥ ΠΟΝΤΟΥ 88, 11527, ΓΟΥΔΗ, ΑΘΗΝΑ, E-mail: rnikorelou@yahoo.gr Τηλ: 6947619407

1

Περίληψη: Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός (Familial Mediterranean Fever - FMF ) ανήκει στα περιοδικά εμπύρετα σύνδρομα ή αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Κληρονομείται με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου MEFV, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρίνη-μαρενοστρίνη, διαταραχή της οποίας προκαλεί επέλευση των διεργασιών της φλεγμονής. Έχουν περιγραφεί πάνω από 180 μεταλλάξεις έως τώρα. Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός χαρακτηρίζεται από περιοδικά επεισόδια πυρετού, διάρκειας μιας έως τριών ημερών, τα οποία συνοδεύονται από περιτονίτιδα, πλευρίτιδα, αρθρίτιδα ή ερυσιπελατοειδές εξάνθημα καθώς και αύξηση των δεικτών φλεγμονής. Η ηλικία έναρξης της νόσου μπορεί να ξεκινάει από τη βρεφική ηλικία, με μέση ηλικία εμφάνισης τα 5-10 έτη. Η διάγνωση της νόσου γίνεται με κλινικά κριτήρια και επιβεβαιώνεται με μοριακό έλεγχο. Κύρια επιπλοκή του οικογενούς μεσογειακού πυρετού είναι η αμυλοείδωση των νεφρών. Η θεραπεία εκλογής είναι η χορήγηση κολχικίνης δια βίου, η οποία προλαμβάνει την αμυλοείδωση. Πρόσφατα, σε ανθεκτικές στη θεραπεία περιπτώσεις έχουν χρησιμοποίηθει

IFN-a,

βιολογικοί

παράγοντες

(etanercept,

infliximab,

anakinra), thalidomide και SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors). Παρακάτω περιγράφεται περίπτωση ασθενούς 26 μηνών στην οποία διεγνώσθη οικογενής μεσογειακός και συζητούνται η παθογένεια, η διαφορική διάγνωση και η θεραπεία της νόσου. Η ασθενής εμφάνιζε επαναλαμβανόμενα κοιλιακά άλγη ορισμένα εκ των οποίων συνοδεύονταν από πυρετό. Λέξεις κλειδιά: περιοδικά εμπύρετα σύνδρομα, οικογενής μεσογειακός πυρετός, φλεγμονή, κολχικίνη, MEFV.

2

Abstract: Familial Mediterranean Fever (FMF) belongs to recurrent febrile syndromes or autoinflammatory syndromes. It is an autosomal recessive disease, caused by a mutation on MEFV gene, which is located on 16 chromosome. This gene encodes a protein called pyrin - marenostrin. The disorder of this protein provokes the clinical manifestation of inflammation.

There are have been described more than 180 mutations so far.

The Familial Mediterranean Fever is characterized by recurrent episodes of fever, one to three days duration, which is accompanied by peritonitis, pleuritis, arthritis, or erysipelas-like erythema. Age of disease onset may be during infancy with median age of onset 5-10 years old.

The diagnosis of the disease is done by clinical criteria and is confirmed with genetical testing. The main complication of Familial Mediterranean Fever is renal amyloidosis. Lifelong treatment with colchicine is the therapy of choice. Colchicine may prevent renal amyloidosis. In cases resistant to colchicine have been used IFNa, biological agents (etanercept, infliximab, anakinra), thalidomide and SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors).

We are reporting the case of a 26-month patient who has been diagnosed with FMF. Also, we are going to discuss the pathogenesis, the differential diagnosis and the treatment of the disease.

The patient was referred to our department for evaluation of recurrent abdominal pain and fever.

Key words: recurrent febrile syndromes, familial mediterranean fever, inflammation, colchicine, MEFV

3

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ

FMF - Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός: Familial Mediterranean Fever TRAPS - TNF receptor-associated periodic fever syndrome CAPS - cryopyrin-associated periodic syndrome FCAS - familial cold autoinflammatory syndrome NOMID / CINCA - neonatal onset multi-system inflammatory disease/ chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome HIDS σύνδρομο υπεργαμμασφαιριναιμίας D

4

Εισαγωγή Ο

οικογενής μεσογειακός πυρετός ανήκει

αυτοφλεγμονώδη

νοσήματα,

μία

ομάδα

στα περιοδικά πυρετικά σύνδρομα ή κληρονομικών

νοσημάτων

που

χαρακτηρίζονται από υποτροπιάζοντα επεισόδια φλεγμονής με απουσία λοίμωξης και χωρίς αύξηση του τίτλου αυτοαντισωμάτων ή αντιγoνοειδικών Τ-λεμφοκυττάρων (1). Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός, το πιο συχνό από τα περιοδικά πυρετικά σύνδρομα (2), κληρονομείται με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφείλεται σε μετάλλαξη στο γονίδιο MEFV. Εμφανίζεται κυρίως σε λαούς γύρω από τη Μεσόγειο. Χαρακτηρίζεται από περιοδικά επεισόδια πυρετού, ορογονίτιδα και αύξηση των δεικτών φλεγμονής (3). Παρουσιάζεται η περίπτωση νηπίου θήλεoς ηλικίας 26 μηνών με περιοδικά κοιλιακά άλγη και πυρετό, στο οποίο διεγνώσθη οικογενής μεσογειακός πυρετός.

Περιγραφή περίπτωσης Νήπιο θήλυ ηλικίας 26 μηνών εισήχθη στην κλινική μας για διερεύνηση περιοδικών κοιλιακών αλγών. Πρόκειται για το πρώτο παιδί τετραμελούς οικογένειας με φαινοτυπικά υγιείς γονείς και έναν αδελφό ηλικίας 2,5 μηνών. Δεν υπάρχει συγγένεια μεταξύ των γονέων και το οικογενειακό ιστορικό είναι ελεύθερο. Γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό μετά από τελειόμηνη κύηση και με βάρος γέννησης 3450 gr. Από το ατομικό ιστορικό αναφέρεται ατοπική δερματίτιδα. Από την ηλικία των 3 μηνών αναφέρονται κοιλιακά άλγη, αρχικά ένα επεισόδιο ανά τρεις μήνες και στη συνέχεια ανά μήνα. Η διάρκεια των επεισοδίων ήταν περίπου 30 λεπτά. Ορισμένα από αυτά συνοδεύονταν από πυρετό έως 38,3ο C για 2- 3 ώρες, υπνηλία και μειωμένη διάθεση. Eίχαν αιφνίδια έναρξη και αφύπνιζαν το μικρό ασθενή. Υποχωρούσαν χωρίς αναλγητικά και δεν συνοδεύονταν από εμέτους, διάρροιες, δυσκοιλιότητα ή άλλα συμπτώματα.

5

Σε εργαστηριακό έλεγχο που είχε γίνει κατά τη διάρκεια ορισμένων επεισοδίων είχε παρατηρηθεί λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρήνωση, αύξηση της ΤΚΕ και της CRP. Στο πλαίσιο του ελέγχου των προαναφερθέντων επεισοδίων είχε γίνει εκτεταμένος κλινικός και παρακλινικός έλεγχος για λοιμώξεις, νοσήματα του γαστρεντερικού, ουροποιητικού, νευρικού συστήματος, αυτοάνοσα νοσήματα και κληρονομικό αγγειονευρωτικό οίδημα, ο οποίος δεν είχε παθολογικά ευρήματα. Κατά την εισαγωγή στην κλινική μας, ο ασθενής ήταν σε καλή γενική κατάσταση. Η σωματική αύξηση, η ψυχοκινητική εξέλιξη και η κατά συστήματα κλινική εξέταση ήταν φυσιολογικά. Με βάση το ιστορικό, την κλινική εξέταση και τον αρνητικό προηγηθέντα εργαστηριακό και παρακλινικό έλεγχο η διαγνωστική σκέψη στράφηκε προς αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, σπάνια κληρονομικά νοσήματα που χαρακτηρίζονται από περιοδικά επεισόδια απρόκλητης φλεγμονής, στα οποία περιλαμβάνονται κυρίως: 1. το περιοδικό πυρετικό σύνδρομο που σχετίζεται με τον υποδοχέα του TNF (TNF receptor-associated periodic fever syndrome-TRAPS), 2. το περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με την κρυοπυρίνη (cryopyrin-associated periodic syndrome-CAPS) στο οποίο ανήκει το οικογενές αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο στο ψύχος (familial cold autoinflammatory syndrome-FCAS), το σύνδρομο Muckle-Wells και το σύνδρομο NOMID / CINCA (neonatal onset multi-system inflammatory disease / chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), 3. ο οικογενής μεσογειακός πυρετός (FMF), 4. το σύνδρομο υπεργαμμασφαιριναιμίας D (HIDS). Το σύνδρομο TRAPS κληρονομείται με τον αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα, οφείλεται σε μεταλλάξεις στον υποδοχέα TNF και χαρακτηρίζεται από περιοδικά εμπύρετα διάρκειας 3-4 εβδομάδων (4). Η ηλικία έναρξης της νόσου ποικίλλει. Εκτός από τον πυρετό, κλινικά εκδηλώνεται με μεταναστευτικό ερυθηματώδες εξάνθημα,

6

σοβαρή μυαλγία και αρθραλγία, επώδυνη επιπεφυκίτιδα, περικογχικό οίδημα και κοιλιακό άλγος(1). Η ηλικία έναρξης της νόσου ποικίλλει. Το σύνδρομο Muckle-Wells ανήκει στην ομάδα περιοδικών συνδρομών που συνδέονται με την κρυοπυρίνη. Χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση επώδυνου κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος και πυρετού

μετά από έκθεση στο ψύχος(6).

Επίσης, παρατηρούνται αρθραλγίες, κεφαλαλγία, κόπωση ,επιπεφυκίτιδα και νευροαισθητήρια βαρηκοΐα (6). Το σύνδρομο υπεργαμμασφαιριναιμίας D κληρονομείται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα εμπύρετα, κοιλιακό άλγος, λεμφαδενοπάθεια, εξάνθημα, ηπατοσπληνομεγαλία και αρθρίτιδα (6). Η ηλίκια έναρξης είναι το πρώτο έτος ζωής. Υπεύθυνο γονίδιο είναι το MVK, το οποίο κωδικοποιεί την κινάση του μεθυλμηλονικού. Χαρακτηριστικά ανιχνεύονται στο αίμα αυξημένη IgD και στα ούρα αποβολή αυξημένης ποσότητας μεθυλμηλονικού (6). Τόσο το

σύνδρομο

TRAPS

όσο

και

το σύνδρομο

Muckle-Wells

εύκολα

αποκλείσθηκαν από το ιστορικό και την κλινική εικόνα του παιδιού.

Το νήπιο, κατά τη νοσηλεία του, εμφάνισε κοιλιακό άλγος και πυρετό. Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε λευκοκυττάρωση, αύξηση της ΤΚΕ και της CRP. Το αμυλοειδές Α ορού ήταν αυξημένο( 274 ,0 mg/ l) ενώ η IgD ήταν φυσιολογική. Ο μοριακός έλεγχος για οικογενή μεσογειακό πυρετό έδειξε ότι η ασθενής μας ήταν διπλός ετεροζυγώτης για τις μεταλλάξεις E148Q και M694I του γόνου MEFV της πυρίνης. Με βάση τα παραπάνω τέθηκε η διάγνωση του οικογενούς μεσογειακού πυρετού. Χορηγήθηκε κολχικίνη σε δόση αρχικά 0,25 mg ημερησίως. Τους επόμενους 6 μήνες από τη διάγνωση και την έναρξη θεραπείας δεν εμφάνισε νέο επεισόδιο πυρετού και κοιλιακού άλγους.

7

Συζήτηση Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός είναι το πιο συχνό περιοδικό πυρετικό σύνδρομο. Κληρονομείται με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα (1,2). Κυρίως εμφανίζεται σε λαούς γύρω από τη Μεσόγειο αν και τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερες περιπτώσεις αναφέρονται σε άλλες περιοχές όπως τις Η.Π.Α. και την Ιαπωνία (7). Η ακριβής συχνότητα του FMF στους διάφορους λαούς δεν έχει επακριβώς προσδιοριστεί. Η Τουρκία θεωρείται η χώρα με τους περισσότερους ασθενείς παγκοσμίως με επίπτωση της νόσου μεταξύ 1:400 με 1:1000. Στο Ισραήλ η επίπτωση είναι 1:1000 ενώ στην Αρμενία 1:500. Επίσης σημαντικός αριθμός ασθενών παρατηρείται και σε χώρες όπως η Ελλάδα, η Β. Αφρική, η Ιταλία, η Γαλλία, η Αμερική (7). ( εικ.1)

Το υπεύθυνο γονίδιο για τον FMF είναι το MEFV, ανακαλύφθηκε το 1997

και

βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 16. Έχουν περιγραφεί πάνω από 180 μεταλλάξεις. Οι κυριότερες είναι οι p.M680I, p.M694V, p.M694I, p.V726A και η p.E148Q (7). Διαφορετικές μεταλλάξεις απαντώνται στους διάφορους λαούς και σχετίζονται με τη βαρύτητα και την πρόγνωση της νόσου (7). Το γονίδιο MEFV κωδικοποιεί

την πρωτεΐνη

πυρίνη ή μαρενοστρίνη, η οποία

εκφράζεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των μυελοειδών κυττάρων. Η δράση της δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί (8). Η πυρίνη ανήκει στις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση της απόπτωσης και της φλεγμονής. Δρα ως ανασταλτικός παράγοντας της φλεγμονής κυρίως στα πολυμορφοπύρηνα. Διαταραχή της πυρίνης έχει ως αποτέλεσμα την πυροδότηση φλεγμονωδών διεργασιών (1). Ο FMF μπορεί να εμφανιστεί από τη βρεφική ηλικία με μέση ηλικία έναρξης τα 5-10 έτη (5) και αναλογία αρρένων προς θηλέων 1.5- 2: 1.

8

Παρουσιάζεται

κυρίως

με

πυρετό,

περιτονίτιδα,

πλευρίτιδα,

αρθρίτιδα

ή

ερυσιπελατοειδές ερύθημα (7,8). Το κοιλιακό άλγος αποτελεί το πιο συχνό σύμπτωμα εμφανιζόμενο στο 95% των ασθενών (6). Το κοιλιακό άλγος μπορεί να είναι ήπιο έως πολύ έντονο, έχει αιφνίδια έναρξη και διαρκεί από 6-96 ώρες. Ο πυρετός συνήθως είναι υψηλός αν και δεν παρατηρείται σε όλους τους ασθενείς ή σε όλα τα επεισόδια στον ίδιο ασθενή. Ο πυρετός σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να αποτελεί την μοναδική εκδήλωση της νόσου (6). Διαρκεί περίπου 1-3ημέρες. Η αρθρίτιδα είναι συνήθως μη μεταναστευτική μονοαρθρίτιδα και αφορά στις μεγάλες αρθρώσεις, κυρίως στο γόνατα και στον αγκώνα. Μπορεί όμως να προσβάλλει ταυτόχρονα δυο μεγάλες αρθρώσεις (γόνατα-αγκώνες άμφω) και σπανιότερα μικρές αρθρώσεις άνω και κάτω άκρων (5). Θωρακικό άλγος λόγω φλεγμονής του υπεζωκότα έχει αναφερθεί σε 30% των περιπτώσεων. Συνήθως είναι ετερόπλευρο και διαρκεί ώρες μέχρι μερικές ημέρες. Το ερυσιπελατοειδές ερύθημα έχει περιγραφεί σε 7-40% των ασθενών και τυπικά εντοπίζεται στην κνήμη. Σπανιότερες εκδηλώσεις του FMF είναι η περικαρδίτιδα, η κεφαλαλγία, η σοβαρή εμπύρετη μυαλγία, η οξεία ορχίτιδα, οι σπασμοί, οι δερματικές βλάβες τύπου πορφύρας Henoch-Schonlein (1,5). Στη βρεφική ηλικία τα συμπτώματα είναι πιο άτυπα, με κυριότερα τον πυρετό και την ανησυχία λόγω κοιλιακού άλγους, πλευρίτιδας ή αρθραλγίας (9). Οι ασθενείς με FMF διαφέρουν ως προς την κλινική έκφραση της νόσου. Η συχνότητα των επεισοδίων ποικίλλει από μερικά επεισόδια το μήνα σε ένα κάθε λίγα χρόνια. Η διάρκεια των επεισοδίων ποικίλλει από μερικές ώρες σε μερικές ημέρες. Η εντόπιση και η ένταση των συμπτωμάτων μπορεί να διαφέρει μεταξύ των ασθενών καθώς και στον ίδιο ασθενή σε διάφορες προσβολές (7). Η διάγνωση του οικογενούς μεσογειακού πυρετού τίθεται βάσει της κλινικής εικόνας (τυπικά επαναλαμβανόμενα επεισόδια πυρετού και ορογονίτιδας διάρκειας 1-4 ημερών, ανάπτυξη νεφρικής αμυλοείδωσης). Το θετικό οικογενειακό ιστορικό για FMF και η απάντηση στην κολχικίνη ενισχύουν τη διάγνωση. Σήμερα, η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τον μοριακό έλεγχο για τον FMF (7).

9

Ανάλογα με το προεξάρχον σύμπτωμα η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει από νοσήματα

του

γαστρεντερικού,

ουροποιητικού,

αναπνευστικού,

ερειστικού,

αυτοάνοσα, λοιμώξεις, κακοήθειες και άλλα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα και κυρίως TRAPS και HIDS. Τα εργαστηριακά ευρήματα αφορούν κυρίως στην εύρεση αυξημένων δεικτών φλεγμονής στην οξεία φάση (Λευκά, ΤΚΕ, CRP, β2-μικροσφαιρίνη, ινωδογόνο, αμυλοειδές ορού, C3-C4, απτοσφαιρίνη, σφαιρίνες ορού, σερουλοπλασμίνη) καθώς και παροδική μικροσκοπική αιματουρία ή λευκωματουρία. Σήμερα, η ανίχνευση της γονιδιακής εξαλλαγής επιτρέπει τη μοριακή επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης, γεγονός που καθιστά εφικτή τη χορήγηση συγκεκριμένων φαρμάκων, τη συμμόρφωση του ασθενούς και τη γενετική καθοδήγηση. Κύρια επιπλοκή του FMF είναι η αυξημένη παραγωγή αμυλοειδούς ΑΑ, με αποτέλεσμα συσσώρευσή του κυρίως στους νεφρούς (7). Η νεφρική αμυλοείδωση εκδηλώνεται αρχικά με πρωτεϊνουρία και προοδευτικά με νεφρωσικό σύνδρομο και νεφρική ανεπάρκεια. Πριν τη θεραπεία με κολχικίνη αμυλοείδωση αναφερόταν σε περίπου 75% των ασθενών άνω των 40 ετών. Νεφρική αμυλοείδωση έχει αναφερθεί και σε παιδί ηλικίας 5 ετών (10). Όσον αφορά τη θεραπεία, η κολχικίνη παραμένει φάρμακο εκλογής από το 1972 όταν ο Goldfinger πρώτος ανέφερε την αποτελεσματικότητα της στην πρόληψη επεισοδίων FMF (11). Η κολχικίνη δρα μέσω της μείωσης της χημειοτακτικής και φαγοκυτταρικής δραστηριότητας των ουδετερόφιλων. Ελαττώνει τη συχνότητα, τη σοβαρότητα και τη διάρκεια των επεισοδίων. Επί πλέον προλαμβάνει, σταματά και ίσως υποστρέφει την αμυλοείδωση των νεφρών. Η δόση κυμαίνεται από 0,5-2 mg ημερησίως (8). Παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών μπορεί να χρειάζονται δόσεις από 0,03-0,07 mg/kg/24ωρο. Η κολχικίνη είναι ένα σχετικά ασφαλές φάρμακο. Δεν αναστέλλει την ανάπτυξη των παιδιών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι από το γαστρεντερικό όπως διάρροια, ναυτία, έμετος. Σπάνιες ανεπιθύμητες

10

ενέργειες είναι η απλαστική αναιμία, η ακοκκιοκυτταραιμία, η θρομβοπενία, η περιφερική νευρίτιδα, η αλωπεκία, η αναστρέψιμη αζωοσπερμία, η ηπατική δυσλειτουργία (3). Με την κολχικίνη 65% των ασθενών παρουσιάζουν πλήρη ύφεση, 30% σημαντική βελτίωση, ενώ 5% εμφανίζει αντοχή (3). Περίπου 5-10% των ασθενών συνεχίζουν να έχουν σοβαρά επεισόδια παρά τη θεραπεία με κολχικίνη. Υπό μελέτη βρίσκονται φάρμακα για τον ανθεκτικό στην κολχικίνη FMF. Σε μικρές σειρές ασθενών έχουν βρεθεί θετικά αποτελέσματα με τη χορήγηση IFN-a, βιολογικούς παράγοντες (etanercept, infliximab, anakinra), thalidomide και SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) (12). Η πρόγνωση της νόσου εξαρτάται από το γονότυπο, την εμφάνιση αμυλοείδωσης και από την απάντηση στην κολχικίνη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η βαρύτητα της νόσου καθώς και η συχνότητα των κλινικών εκδηλώσεων μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας (7). Η έγκαιρη διάγνωση της νόσου είναι ιδιαίτερα σημαντική για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών όπως η αμυλοείδωση.

11

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ:

1. Donato Rigante. Autoinflammatory syndromes behind the scenes of Recurrent fevers in children. Med Sci Monit, 2009; 15(8): RA179-187 2. M. Lidar, A. Livneh. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. The Netherlands Journal of Medicine, 2007;65(9): 318323.

3. Marwan Shinawi, Fernando Scaglia. Hereditary Periodic Syndromes. Webpage: http://emedicine.medscape.com/aricle/952254-overview 4. Hoffman, H.M. & Simon, A. Recurrent febrile syndromes-what a rheumatologist needs to know. Nat. Rev. Rheumatol, 2009; 5:249-256 5. Majeed HA et al, Familial Mediterranean fever in children the expanded clinical profile, QJM 1999; 92 (6):309-18 6. Lierl M. Periodic fever syndromes: a diagnostic challenge for the allergist. Allergy 2007; 62: 1349–1358 7. Ben-Chetrit E, Touitou I. Familial Mediterranean Fever in the World. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research), 2009; 61(10):1447–1453 8. Jae J. Chae, Ivona Aksentijevich, Daniel L. Kastner. Advances in the understanding of familial Mediterranean fever and possibilities for targeted therapy.

Br J Haematol. 2009; 146(5): 467-478.

9. Eldad Ben-Chetrit Periodic Fever in Infants: Familial Mediterranean Fever Only?

IMAJ 2003;5:739±740 10. Oner A, Erdogan o, Demircin G, et al. Efficacy of colchicines therapy in amyloid nephrothapy of familial Mediteerranean fever. Pediatr Nephrol 2003; 18(6): 521-6 11.Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever [letter]. N Engl J Med 1972;287: 1302.

12. Galip Guza, Mehmet Kanbayb and M. Akif Ozturk. Current perspectives on familial Mediterranean fever. Curr Opin in Infect Dis 2009, 22:309-315.

12

Βρέφος με ινοκυστική νόσο και σοβαρή αναιμία Ε. Μάντζιου, Χ. Κουτσαυτίκη, Γ. Ταπάκη, Κ. Παπαντζίμας, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης Α' Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης

Eλπίδα Μάντζιου, Ζωσιμάδων 5, Άνω Λιούμη 12243 elmantziou@gmail.com τηλ. 210-5980036 κιν. 6948830850

Περίληψη Η κυστική ίνωση είναι γενετικό νόσημα που κληρονομείται με τον υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα. Στη συμπτωματολογία της Κ.Ι, οι αιματολογικές διαταραχές δεν είναι

συχνές

ούτε

ιδιαίτερα

σοβαρές.

Υπάρχουν

μεμονωμένες

αναφορές

περιστατικών με αιμολυτική αναιμία λόγω χαμηλών τιμών βιταμίνης Ε, με διαταραχή της πήξεως λόγω ανεπάρκειας της βιταμίνης Κ, με χαμηλά επίπεδα σιδήρου στα πλαίσια αναιμίας χρόνιας νόσου, με παγκυτταροπενία (ένα περιστατικό), με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και με υποπλασία ερυθράς σειράς στον μυελό. Η αναιμία στη Κ.Ι είναι συνήθως ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική, χωρίς ευρήματα από τον μυελό. Καθώς σε πολλούς ασθενείς η νόσος εμφανίζεται με ήπια ή άτυπη συμπτωματολογία, ο ιατρός πρέπει να βρίσκεται σε εγρήγορση και να υποψιάζεται την ύπαρξη της νόσου, ακόμη και όταν αυτή παρουσιάζεται με λιγότερα από τα συνήθη συμπτώματα. Περιγράφεται η περίπτωση ινοκυστικής νόσου σε τελειόμηνο βρέφος 5 εβδομάδων, με ανεπαρκή πρόσληψη βάρους, υποπρωτεϊναιμία και σοβαρή αναιμία.

Λέξεις

κλειδιά:

Κυστική

υποπρωτεϊναιμία, οίδημα

ίνωση,

αναιμία,

ανεπαρκής

πρόσληψη

βάρους,

INFANT WITH CYSTIC FIBROSIS AND SEVERE ANEMIA E. Mantziou, C. Koutsaftiki, G. Tapaki, K. Papantzimas, N. Miriokefalitakis

Abstract Cystic fibrosis is the most common fatal autosomal recessive disease. In the symptomatology of CF haematological abnormalities are not so frequent and not so severe. There are cases with hemolytic anemia due to vitamine E deficiency, with consequent coagulopathy related to vitamine K deficiency, with low iron levels due to anemia of cronic disease, one with pancytopenia ,with myelodysplastic syndrome and with erythroid hypoplasia. The anemia in CF usually is normocytic-normochronic without any abnormalities in the bone marrow aspiration. However, many patients demonstrate mild or atypical symptoms and clinicians should remain allert to the possibility of cystic fibrosis even when only a few of the usual features are present. A 5-week old boy was presented with failure to thrive, severe anemia and hypoproteinemia.

Key words: Cystic fibrosis, anemia, failure to thrive, hypoproteinemia, edema.

Συντομογραφίες ΚΙ

Κυστική ίνωση

ΓΟΠ

Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

ΔΕΚ

Δικτυοερυθροκύτταρα

XNA

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Εισαγωγή Παρόλο που η Κ.Ι είναι η συχνότερη κληρονομική πολυσυστηματική νόσος της λευκής φυλής (στη χώρα μας η συχνότερη νόσος μετά την μεσογειακή αναιμία ) ,η διάγνωση και κατ΄ επέκταση η αντιμετώπισή της, μπορεί να καθυστερήσουν αν αυτή προβάλλει με άτυπη κλινική εικόνα. Η συχνότητά της ανέρχεται σε 1 ανά 3000 ζώντα νεογνά (στην Ελλάδα 1 ανά 3500 νεογνά) (1), ενώ η συχνότητα των φορέων στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται σε 5%-5.5% περίπου (2). Η πρώτη περιγραφή της νόσου έγινε το 1938 από την Andersen, ενώ στην Ελλάδα το 1949 (1). Το 1986 εντοπίστηκε το υπεύθυνο γονίδιο σε τμήμα του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 7 ενώ η απομόνωση και η λεπτομερής ανάλυση του γονιδίου έγινε το 1989 (1). Το γονίδιο κωδικοποιεί πρωτεΐνη 1480 αμινοξέων, υπεύθυνη για τη μεταφορά ιόντων νατρίου και χλωρίου διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών και ονομάζεται «ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων» (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator) η διαταραχή της οποίας

οδηγεί στη δημιουργία παχύρρευστης βλέννης και στην απόφραξη των

πόρων των βλεννοποιών αδένων των πνευμόνων, του παγκρέατος, του ήπατος, του εντέρου και του αναπαραγωγικού συστήματος συμπτωματολογία (Πίνακας 1).

με αποτέλεσμα ποικίλη κλινική

Περιγραφή περίπτωσης Βρέφος άρρεν, ηλικίας 35 ημερών,

εισήχθη στην κλινική λόγω εμέτων και

αναγωγών από 15ημέρου, ανεπαρκούς πρόσληψης βάρους και ικτερικής χροιάς. Οι γονείς ήταν ελληνικής καταγωγής, χωρίς συγγένεια αίματος, φαινοτυπικά υγιείς. Αναφέρεται θάνατος αδελφής του πατέρα σε ηλικία 3 ετών λόγω αφυδάτωσης, ύστερα από επεισόδιο γαστρεντερίτιδας. Το βρέφος γεννήθηκε ύστερα από φυσιολογική κύηση, διάρκειας 38 εβδομάδων, από πρωτότοκο μητέρα νεαρής ηλικίας, με καισαρική τομή, λόγω προεκλαμψίας και πυρετού της μητέρας, με βάρος γέννησης 3230g (25η Ε.Θ), περίμετρο κεφαλής 34cm (25η Ε.Θ) και μήκος σώματος 50cm (50η Ε.Θ).Η βαθμολογία Αpgar στο 5' ήταν 8, ενώ προφυλακτικά χορηγήθηκαν αντιβιοτικά, παρέμεινε δε σε θερμοκοιτίδα για ένα 24ωρο.Εμφάνισε ίκτερο το τρίτο 24ωρο της ζωής και εξήλθε από το μαιευτήριο με τιμή ολικής χολερυθρίνης 8,6mg/dl, με υπεροχή της έμμεσης. Κατά την είσοδο στο νοσοκομείο, το βάρος σώματος ήταν 3240g (10η Ε.Θ.),το μήκος σώματος 56cm (75η Ε.Θ.) και η περίμετρος κεφαλής 36cm (40ηΕ.Θ.). Η γενική κατάστασή του ήταν καλή, απύρετο, με ικτερική χροιά δέρματος, ενώ σιτιζόταν αποκλειστικά με μητρικό γάλα. Ο έλεγχος για λοίμωξη, υποθυρεοειδισμό, λήψη φαρμάκων, αιμολυτική αναιμία, ηπατική νόσο, έλλειψη G6PD ήταν αρνητικός, αφετέρου της ανεπαρκούς πρόσληψης βάρους η οποία θα μπορούσε να οφείλεται είτε σε ανεπαρκή πρόσληψη θερμίδων (μειωμένη όρεξη λόγω αναιμίας, κακοήθειας, νεφρικής ή ηπατικής νόσου, λοίμωξης, οισοφαγίτιδας από ΓΟΠ), δυσχερούς πρόσληψης τροφής (κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, ακατάλληλη τεχνική σίτισης, χορήγηση ανεπαρκούς ποσότητας γάλατος) είτε

σε

ανεπαρκή

απορρόφηση

θερμίδων

(Κ.Ι.,

κοιλιοκάκη,

τροφική

αλλεργία/δυσανεξία). Ο εργαστηριακός έλεγχος ήταν φυσιολογικός εκτός από το υπερηχογράφημα οισοφάγου-στομάχου, όπου διαπιστώθηκε μετρίου βαθμού ΓΟΠ (Πίνακας 2). Έτσι η υπερχολερυθριναιμία αποδόθηκε στον μητρικό θηλασμό, ενώ η ανεπαρκής

πρόσληψη βάρους σε σιτιστικά αίτια και στην παλινδρόμηση. Μετά την προσθήκη γάλατος πρώτης βρεφικής ηλικίας στη διατροφή του, το βρέφος παρουσίασε σταδιακή αύξηση του βάρους (περίπου 30g/ημέρα). Στη συνέχεια εμφάνισε εκ νέου στασιμότητα βάρους, παρόλο ότι σιτιζόταν καθημερινά με επαρκή ποσότητα γάλατος και σταδιακή πτώση της αιμοσφαιρίνης σε 6,1g/dl, σε ηλικία 53 ημερών. Υπό φυσιολογικές συνθήκες στα βρέφη παρατηρείται προοδευτική πτώση της αιμοσφαιρίνης αλλά δεν αναμένεται η τιμή της να είναι μικρότερη από 9g/dl (6η-8η εβδομάδα ζωής). Ως εκ τούτου η χαμηλή τιμή της αιμοσφαιρίνης ήταν εκείνη που οδήγησε σε περαιτέρω εργαστηριακό έλεγχο για τον αποκλεισμό παθολογικής αιτίας της αναιμίας (Πίνακας 2). Δεν διαπιστώθηκαν ασυμβατότητα Rh, ABO και υποομάδων

ούτε

στοιχεία

αιμόλυσης,

εκτός

από

την

επανεμφάνιση

της

υπερχολερυθριναιμίας, η Μayer κοπράνων ήταν αρνητική, η ερυθροποιητίνη φυσιολογική. Ακόμη, ο γονιδιακός έλεγχος για αιμοσφαιρινοπάθεια α και β δεν έδωσε παθολογικά ευρήματα, ο έλεγχος για λοίμωξη από παρβοϊό Β19 ήταν αρνητικός και η α1–αντιθρυψίνη φυσιολογική. Ο έλεγχος του μυελού των οστών φυσιολογική

κυτταροβρίθεια

και

ερυθροποίηση.

Διαπιστώθηκε

ανέδειξε επίσης

υπολευκωματιναιμία, με εμφάνιση οιδημάτων στα κάτω άκρα καθώς και επίμονη ταχυκαρδία-ταχύπνοια οπότε και κρίθηκε απαραίτητο να γίνει μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά. Συγχρόνως

το βρέφος παρουσίασε

μεγάλες και δύσοσμες κενώσεις στις οποίες διαπιστώθηκε αύξηση του λίπους κοπράνων, ενώ η

θρυψίνη κοπράνων ήταν <1/25 (ουδεμία πέψη ζελατίνης). Η

διαγνωστική σκέψη μας οδήγησε στη δοκιμασία ιδρώτα με πιλοκαρπίνη η οποία όμως ήταν ανεπιτυχής

ενώ ο γονιδιακός έλεγχος έδειξε την ύπαρξη ινοκυστικής

νόσου. Στη μητέρα του ασθενούς διαπιστώθηκε η μετάλλαξη F508del και στον πατέρα η N1303K/N. Πριν ακόμη γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα του γονιδιακού ελέγχου, άρχισε αγωγή με χορήγηση παγκρεατικών ενζύμων και λιποδιαλυτών βιταμινών. Με την έναρξη της θεραπείας σημειώθηκε σταδιακή αύξηση του βάρους του βρέφους (≈20-25 g/24ωρο), μείωση του αριθμού και βελτίωση της σύστασης των

κενώσεων, σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης του και επαναφορά της λευκωματίνης και της χολερυθρίνης στα φυσιολογικά επίπεδα. Το βρέφος -ηλικίας σήμερα 4μηνών- παρακολουθείται στο τμήμα ινοκυστικής νόσου στο νοσοκομείο «Αγία Σοφία», είναι υπό αγωγή με λιπάση, βιταμίνες Α, D, E και

προφύλαξη

με

αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό

σε

δόση

φυσικοθεραπεία, χορήγηση άλατος και ζυγίζει 6240g (50η Ε.Θ.).

50mg/kg

Β.Σ.,

Συζήτηση Η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους, σε συνδυασμό με εμέτους και αναγωγές, είναι συχνή στα βρέφη και μπορεί να αποπροσανατολίσουν, ως προς την ορθή διάγνωση, ιδιαίτερα αν διαπιστωθεί ΓΟΠ. Παρατεινόμενος νεογνικός ίκτερος, είναι συχνός σε θηλάζοντα βρέφη και υποχωρεί περί την 16η εβδομάδα. Προβλημάτισαν όμως η σοβαρή αναιμία, παράλληλα με την υπολευκωματιναιμία και την εκ νέου ανεπαρκή πρόσληψη βάρους. Η αναιμία δεν αποτελεί νόσημα αλλά εκδήλωση κάποιας πρωτοπαθούς παθολογικής διεργασίας. Στα βρέφη μπορεί να προκαλεί ελαττωμένη σίτιση και να οδηγήσει σε ανεπαρκή πρόσληψη βάρους. Η αναιμία αρχικά ήταν ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική, η οποία μπορεί να οφείλεται σε χρόνιο νόσημα, πρόσφατη απώλεια αίματος, κακοήθεια ή διήθηση του μυελού, ΧΝΑ, παροδική ερυθροβλαστοπενία, υποπλασία/απλασία μυελού. Με βάση τον εργαστηριακό έλεγχο, η συγκεκριμένη ήταν αναιμία χρόνιου νοσήματος (4). Από το ιστορικό, η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους, διαρροϊκές κενώσεις γαστρεντερίτιδα, αλλά

σε συνδυασμό με τις

θα μπορούσαν να προκαλούνταν από σύνδρομο

μετά

ο έλεγχος κοπράνων ήταν αρνητικός ,ενώ ο ασθενής

παρουσίαζε στεατόρροια. Η αλλεργία στην πρωτεΐνη του γάλακτος μέσω υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου χωρίς μεσολάβηση της IgE, που μπορεί να προβάλλει με στεατόρροια, αναιμία, ανεπαρκή πρόσληψη βάρους, που για να διαγνωσθεί όμως χρειάζεται ενδοσκοπικός έλεγχος ήταν μια πιθανή διάγνωση για τον ασθενή. Όμως η μη ανταπόκριση του παιδιού στη δίαιτα και το ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό, απομάκρυναν από αυτή τη διάγνωση. Η

παρουσία της

παγκρεατικής ανεπάρκειας με αποτέλεσμα τις ογκώδεις δύσοσμες κενώσεις, οδήγησαν

τη

ανεπάρκειας,

σκέψη όπως

σε το

σύνδρομο σύνδρομο

δυσαπορρόφησης

λόγω

Schwachman-Diamond

το

παγκρεατικής οποίο

όμως

χαρακτηρίζεται και από ουδετεροπενία που δεν παρουσίαζε ο ασθενής, το σύνδρομο Pearson, που και αυτό εκτός

από ανεπάρκεια της εξωκρινούς μοίρας του

παγκρέατος παρουσιάζει και σοβαρή σιδηροπενική αναιμία οπότε ούτε αυτό δεν ευσταθεί σαν πιθανή διάγνωση και η Κ.Ι..(5) Η διάγνωση ήταν αυτή της Κ.Ι. με προβολή από το πεπτικό. Η παγκρεατική ανεπάρκεια,

που

εμφανίζεται

σε

ποσοστό

85%-90%

(3),

εκδηλώνεται

με

συμπτώματα πλημμελούς απορρόφησης, ογκώδεις δύσοσμες, λιπαρές κενώσεις, σημεία

υποθρεψίας,

ανεπαρκή

πρόσληψη

βάρους,

αυξημένη

όρεξη,

υπολευκωματιναιμία, ανεπάρκεια λιποδιαλυτών βιταμινών (Α, D, E, K) και χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη δύο μεταλλάξεων.(2) Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υπονατριαιμική αφυδάτωση, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση), εμφανίζονται και αυτές στην ΚΙ, κυρίως τους θερινούς μήνες σε περιόδους καύσωνα, πυρετού ή μετά γαστρεντερίτιδα. Στην παρούσα περίπτωση υπάρχει αναφορά θανάτου στενού συγγενούς από γαστρεντερίτιδα. Στο συγκεκριμένο βρέφος, η έντονη αναιμία ήταν αυτή που αρχικά προβλημάτισε και επικάλυψε προσωρινά το πρόβλημα της ανεπαρκούς πρόσληψης βάρους, που είχε αποδοθεί στην ΓΟΠ και στον ανεπαρκή μητρικό θηλασμό. Δεν πρέπει βέβαια να διαφεύγει ότι και η ΓΟΠ

αποτελεί από μόνη της κλινική εκδήλωση της νόσου

(Πίνακας 1). Η αναιμία επίσης αποτελεί μορφή εκδήλωσης της Κ.Ι, κυρίως στα νεογνά και τα βρέφη, εμφανίζεται την 6η με 10η εβδομάδα, σε ποσοστό περίπου 4%5% (αιμοσφαιρίνη από 3,4-9,3g/dl). Σε πρόσφατη μελέτη, το ποσοστό εμφάνισης αναιμίας φαίνεται ότι έχει αυξηθεί σε 12% στα παιδιά. (6) Η παθογένειά της δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη και φαίνεται ότι είναι πολυπαραγοντική. Περιγράφεται για πρώτη

φορά

το

1961

και

συσχετίστηκε

με

υπολευκωματιναιμία

λόγω

δυσαπορρόφησης επί εδάφους παγκρεατικής ανεπάρκειας (8,9,12) ενώ αργότερα και με την αναιμία της χρόνιας νόσου (7,12). Στην παθογένεια της αναιμίας της χρόνιας νόσου αναφέρεται η βράχυνση της ζωής των ερυθρών κατά 20%-30% χωρίς να υπάρχει απαραιτήτως αύξηση των ΔΕΚ, η μειωμένη απάντηση του μυελού στην ερυθροποιητίνη

(λόγω

της

υποπρωτεϊναιμίας)

όπως

συμβαίνει

και

στον

συγκεκριμένο ασθενή γιατί παρόλο που η ερυθροποιητίνη ήταν αυξημένη δεν ήταν

τόσο όσο η σοβαρότητα της αναιμίας, κάτι που διαπιστώνεται και από τον δικτυοερυθροκυτταρικό δείκτη, η μειωμένη χρησιμοποίηση σιδήρου από τον μυελό των οστών, καθώς και η αύξηση της Ιl-1 (πιθανολογείται συνεργική δράση αυτής με τα λεμφοκύτταρα-Τ για την παραγωγή γ-ιντερφερόνης, που καταστέλλει την ερυθροποιητική δραστηριότητα).(4) Πολλοί ερευνητές αποδίδουν την αναιμία σε αιμόλυση λόγω έλλειψης της βιταμίνης Ε, που ως γνωστόν δρα ως προστατευτικός αντιοξειδωτικός παράγοντας στην μεμβράνη των ερυθροκυττάρων. Σε ασθενείς με ΚΙ και υποβιταμίνωση Ε, η αναιμία αποκαταστάθηκε με τη χορήγηση βιταμίνης Ε. Παρόλο που η έλλειψη της βιταμίνης Ε είναι συχνή ( 38%-59%), κυρίως στα βρέφη με υποπρωτεϊναιμία και στα πρόωρα με βάρος γέννησης<1500g (12), η αναιμία είναι σπάνια. Αυτό δείχνει ότι ίσως απαιτείται η δράση και άλλων παραγόντων, όπως η γλουταθειόνη, τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα και ο σίδηρος για την πρόκληση αναιμίας (8,9). Σε ποσοστό 5%-13% παιδιών η Κ.Ι. προβάλει ως PEM ( proteinenergy malnutrition) κυρίως τους πρώτους 6 μήνες ζωής, που εκδηλώνεται με αναιμία, υπολευκωματιναιμία και οιδήμα, αποτέλεσμα της δυσαπορρόφησης πρωτεϊνών λόγω παγκρεατικής ανεπάρκειας, συνδυασμός με αυξημένη θνητότητα και θνησιμότητα, κυρίως σε βρέφη που σιτίζονται με μητρικό γάλα (10,11). Η εμφάνιση της Κ.Ι με το συνδυασμό αυτό φαίνεται ότι είναι μεγαλύτερη, όπως αναφέρεται σε πρόσφατη έρευνα (33,9%), αφού η διάγνωση μπορεί να διαφύγει αρχικά λόγω των ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων της δοκιμασίας ιδρώτα και διαπίστωσής της αργότερα με πιο εμφανή συμπτωματολογία της νόσου από το αναπνευστικό ή το πεπτικό (10). H γενετική ανάλυση των ασθενών αυτών ανέδειξε σε ποσοστό 59% γονότυπο ΔF508/ΔF508, σε ποσοστό 13% γονότυπο ΔF508/G524X ενώ σε ποσοστό 5,1% ΔF508/N1303K όπως συνέβη και στο δικό μας ασθενή (10). Η βρεφική ηλικία εμφάνισης της νόσου, ο μητρικός θηλασμός, η ύπαρξη σοβαρών μεταλλάξεων (π.χ F508del) φαίνεται ότι συμβάλλουν στην προβολή της Κ.Ι με αυτή την συμπτωματολογία (10). Η αναιμία βέβαια στο ΡΕΜ έχει αποδοθεί σε έλλειψη της βιταμίνης Ε (10). Αναφέρεται ότι η διαταραχή της

πρωτεϊνοσύνθεσης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της τρανσφερρίνης και των λευκωματινών, καθώς και τη σχετική μείωση της ερυθροποιητίνης (8).Παράλληλα, η εμφάνιση αναιμίας στην Κ.Ι. φαίνεται ότι επιδρά με κατασταλτικό τρόπο και στη λειτουργία του αναπνευστικού συστήματος (6). Συμπερασματικά, είναι σημαντικό να τίθεται έγκαιρα η διάγνωση ώστε να αποφεύγεται η άσκοπη ταλαιπωρία με περιττές διαγνωστικές εξετάσεις , να χορηγείται η κατάλληλη αγωγή ώστε να αποφεύγονται οι μόνιμες βλάβες και να δίδεται η σωστή γενετική συμβουλή στην οικογένεια. Η αναιμία αποτελεί

κλινική

εκδήλωση της νόσου όμως σπάνια είναι τόσο σοβαρή ώστε να απαιτήσει μετάγγιση του ασθενούς, όπως συνέβη στην περίπτωση που περιγράφεται.

Ευχαριστίες: Ευχαριστούμε θερμά και από τη θέση αυτή τον κ .Σ. Ντουντουνάκη, Διευθυντή του Τμήματος Ινοκυστικής Νόσου του Νοσοκομείου Παίδων «Αγία Σοφία» για τις πολύτιμες συμβουλές του σχετικά με τη διάγνωση και την αντιμετώπιση του ασθενούς .

Βιβλιογραφία 1. Μ. Τζέτη, Α. Ευθυμιάδου, Ε. Καναβάκης. Επιδημιολογία, μοριακή διαταραχή και πρόληψη Κ.Ι. 2006, σελ: 11-23. Συστηματικά νοσήματα με πνευμονική συμμετοχή (ΙΙ). Επιμέλεια έκδοσης Μ. Ανθρακόπουλος, Κ. Πρίφτης 2. Μ. Φωτουλάκη, Σ. Νούσια-Αρβανιτάκη. Γαστρεντερικές

εκδηλώσεις Κ.Ι

2006, σελ:58-64. Συστηματικά νοσήματα με πνευμονική συμμετοχή (ΙΙ). Επιμέλεια έκδοσης Μ. Ανθρακόπουλος, Κ. Πρίφτης.

3.

Walkowiak J, Lisowska A, Blaszczynski M. The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis: pancreatic sufficiency, pancreatitis and genotype. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008 Mar; 20 (3): 157-160.

4. Stanley L Schrie, MD. Anemia of chronic disease. 2007 Webpage: http://www.uptodate.com 5. Μ. Κωστάκη Σύνδρομο δυσαπορρόφησης Κλινική Παιδιατρική 2007 σελ.

771-779.

6. Drygalski A, Biller J. Anemia in cystic fibrosis: incidence, mechanisms, and association with pulmonary function and vitamin deficiency. Nutr Clin Pract.

2008 0ct-Nov; 23(5): 557-63.

7. Kahre T, Teder M, Panov M, Metspalu A. Severe Cystic Fibrosis manifestation with anemia and failure to thrive in a394delTT homozygous patients. Journal of Cystic Fibrosis 3, 58-60. (2004).

8. Γ. Αδάμ, Γ. Αναστασιάδης, Σ. Ντουντουνάκης, Ν. Μανωλάκη. Αιμολυτική αναιμία και κυστική ινώδης νόσος. Δελτ Α' Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 1995, 42(3): 137-139.

9. Savasan S, Bhambhani K, Abdulhamid I, Ravindranathy. Cystic fibrosis and anemia in infancy. Lancet 1997 Jul 26;350(9073): 295 10. Fustik S, Jacovska T, Spirevska L, Koceva S. Protein-energy malnutrition as the first manifestation of cystic fibrosis in infancy. Pediatr Int 2009 Oct; 51(5): 678-683

11. Swann IL, Kendra JR. Anemia, vitamin E deficiency and failure to thrive in an infant. Clin Lab Haematol. 1998 Feb; 20 (1): 61-63 12. Minasian CC, Sriskandan S, Balfour-Lynn IM, Bush A. Cystic fibrosis presenting with haematological abnormalities. Clin Lab Haematol. 2006 Dec;28(6): 423-6

Πίνακας 1. Κλινικές εκδηλώσεις Κ.Ι. από το πεπτικό σύστημα (2) •

Υπερηχογενές έντερο (5%-15%)

•

ΓΟΠ (25%-50%)-Οισοφαγίτιδα-Γαστρίτιδα (λόγω παγρεατικής ανεπάρκειας)

•

Κιρσοί οισοφάγου (σε κίρρωση ήπατος)

•

Ειλεός από μηκώνιο(10%-20%)

•

Σύνδρομο χαμηλής εντερικής απόφραξης

•

Παγκρεατική ανεπάρκεια (85%-90%)

•

Παγκρεατίτιδα (παγκρεατική επάρκεια)

•

Σακχαρώδης διαβήτης

•

Υποπρωτεϊναιμία –Οιδήματα- Αναιμία

•

Ανεπαρκής πρόσληψη βάρους

•

Ινώδης κολοπάθεια

•

Πρόπτωση ορθού (10%-20%)

•

Νεογνικός ίκτερος(0.1%-1%)

•

Χολολιθίαση (20%-30%)

•

Χολική κίρρωση

Πίνακας 2. Εργαστηριακός έλεγχος Αρχικός

Επανεισόδου

Λευκά αιμοσφαίρια : 9530/mm3 (Π:21%, Λ:70%, ΜΜ:5%, Η:4%) Αιματοκρίτης:34,7%, Αιμοσφαιρίνη:11,9g/dl MCV:90,1fl, MCH:31,1pg Άμεση Coombs:(-), ΔΕΚ:0,1% , CRP:(-) Ομάδα αίματος και Rhesus μητέρας και βρέφους: Α(+) G6PD:150 UI/109 Ουρία:< 10 mg/dl, κρεατινίνη:0,3 mg/dl K+:5,7mEq/lt, Na+:141 mEq/lt, Cl-:111mEq/lt Χολερυθρίνη:8,6mg/dl (άμεση:0,3) Τρανσαμινάσες φυσιολογικές Έλεγχος για συγγενείς λοιμώξεις: αρνητικός

9090 mm3, Eρυθρά αιμοσφαίρια:2520M/mL (Π:23%, Λ:68%, ΜΜ:6%, Η:3%) Αιματοκρίτης:18,2%, Αιμοσφαιρίνη:6,1g/dl MCV:84,3fl, MCH:28,3pg Άμεση Coombs:(-), ΔΕΚ:1,6% Rh, ΑΒΟ, υποομάδες : χωρίς ασυμβατότητα Φερριτίνη:241ng/dl Ερυθροποιητίνη:40μU /ml (Φ.Τ <25) Γονιδιακός έλεγχος για αιμοσφαιρινοπάθεια α και β: χωρίς παθολογικά ευρήματα Χολερυθρίνη:8,7mg/dl (άμεση :0,4mg/dl) Mayer κοπράνων: (-) Λευκώματα ολικά:3,6 g/dl

Λευκωματίνη ορού:1,8g/dl Λοιπός βιοχημικός έλεγχος : φυσιολογικός α1–αντιθρυψίνη φυσιολογική Έλεγχος για λοίμωξη από παρβοϊό: αρνητικός Καλλιέργεια ούρων : στείρα στομάχου Καλλιέργεια κοπράνων: φυσιολογική χλωρίδα Μικροσκοπική κοπράνων: αύξηση λίπους Θρυψίνη κοπράνων: ουδεμία πέψη Έλεγχος μυελού των οστών: φυσιολογική κυτταροβρίθεια και ερυθροποίηση ‘Ελεγχος λιποδιαλυτών βιταμινών A, D, E, K : ↓βιτ. A Δοκιμασία ιδρώτα : ανεπιτυχής 2 φορές Γονιδιακός έλεγχος για ινοκυστική νόσο :

Φυσιολογικές τιμές Τ3, Τ4 και TSH Καλλιέργεια ούρων: στείρα Καλλιέργεια κοπράνων :φυσιολογική χλωρίδα Υπερηχογράφημα οισοφάγου:μετρίου βαθμού ΓΟΠ

Μητέρα F508del Πατέρας: Ν1303Κ/Ν RPI= 0,37 Δικτυοερυθοκυτταρικός δείκτης (RPI) = ΔΕΚ x φυσιολογική αιμοσφαιρίνη ) x 0,5.

RPI <2 —> Ανεπαρκής ανταπόκριση του μυελού RPI >3—> Επαρκής ανταπόκριση

( αιμοσφαιρίνη ασθενούς /

Σύνδρομα μικροελλείματος και μικροδιπλασιασμού 17q21.31 διεγνωσμένα με τη νεότερη τεχνολογία μοριακού καρυότυπου (ArrayCGH)

Κίτσιου-Τζέλη Σοφία, Τζέτη Μαρία, Γιαννίκου Κρινιώ, Οικονομάκης Βασίλης, Σύρμου Αρετή, Κοσμά Κωνσταντίνα, Λεζέ Ελένη, Καναβάκης Εμμανουήλ

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Η Aγία Σοφία» Θηβών και Λεβαδείας, Aθήνα, 11527

ΑΛΛΗΛΟΓΡΑΦΙΑ: Σοφία Κίτσιου-Τζέλη Διεύθυνση:Θηβών και Λεβαδείας, Αθήνα, Τ.Κ.11527 Τηλ.210-7795553 e-mail: skitsiou@med.uoa.gr

ΠΕΡΙΛΗΨΗ H αναγνώριση των συνδρόμων μικροελλείμματος και μικροδιπλασιασμού της χρωμοσωμικής περιοχής 17q21.31 έχει γίνει δυνατή μόνο μετά την εφαρμογή της νέας τεχνολογίας του μοριακού καρυοτύπου ή μικροσυστοιχίας συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array-CGH). Με τη μοριακή ανάλυση αναδείχθηκε ότι στην περιοχή 17q21.31 εντοπίζονται τουλάχιστον έξι κρίσιμα για το φαινότυπο γονίδια, με σημαντικότερα τα STH και MAPT. Η συχνότητα του συνδρόμου μικροελλείματος 17q21.31 εκτιμάται 1/16000 γεννήσεις ενώ, μέχρι στιγμής έχουν περιγραφεί μόνο πέντε ασθενείς με σύνδρομο μικροδιπλασιασμού 17q21.31. Ο φαινότυπος που σχετίζεται με μικροδιπλασιασμούς 17q21.31 φαίνεται να είναι ηπιότερος σε σχέση με τα σύνδρομα μικροελλείμματος 17q21.31. Παρουσιάζονται τρεις ασθενείς, που προσήλθαν για γενετική εκτίμηση στα πλαίσια διερεύνησης λόγω νοητικής υστέρησης και συνοδών ελασσόνων συγγενών ανωμαλιών με φυσιολογικό κλασικό καρυότυπο. Η μοριακή ανάλυση με array-CGH ανέδειξε μικροέλλειμα 17q21.31 στους

δύο

πρώτους ασθενείς και μικροδιπλασιασμό 17q21.31 στον τρίτο ασθενή ο οποίος αποτελεί την έκτη γνωστή περίπτωση στη διεθνή βιβλιογραφία. Περιγράφονται οι βασικές αρχές και η μεθοδολογία της νεότερης τεχνολογίας μοριακού καρυοτύπου (array CGH) και επισημαίνεται η αξία της στην παιδιατρική πράξη για τη διαγνωστική προσπέλαση ασθενών με προηγούμενο γενετικό έλεγχο αρνητικό.

Λέξεις κλειδιά: μικροέλλειμμα, μικροδιπλασιασμός, 17q21.31, array CGH

MICRODELETION

AND

MICRODUPLICATION

17q21.31

INDENTIFIED

BY

MOLECULAR KARYOTYPE (array-CGH) ABSTRACT The recognition of the 17q21.31 microdeletion and microduplication syndrome has been facilitated by high resolution microarray technology (array-CGH). Molecular analysis of the deletions 17q21.31 demonstrated a critical region involving at least six genes, including STH and MAPT. The estimated prevalence of the microdeletion 17q21.31 syndrome seems to be 1 in 16000 births, while microduplication 17q21.31 syndrome has been reported so far only in five patients. In general, phenotypes associated with microduplications 17q21.31 seem to be milder than those associated with microdeletions. Here, we present three patients who have been referred for genetic evaluation due to developmental delay and minor congenital abnormalities.

Previous standard karyotypes were negative, while array-CGH molecular analysis identified 17q21.31 microdeletion syndrome in the first two patients and 17q21.31 microduplication syndrome in the third, consisting the sixth reported case so far. The basic principles and the methodology of the new technology array CGH are described and its importance for the differential diagnosis of patients with previous negative genetic tests is emphasized.

Key words: deletion, duplication, 17q21.31, array-CGH

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ:

ΕΘ

Εκατοστιαία θέση

ΝΥ

Νοητική υστέρηση

ΗΕΓ

Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα

FISH

Fluorescent In Situ Hybridization

array-CGH

Array Comparative Genomic Hybridization

NAHR

Non-Allelic Homologous Recombination

CNVs

Copy Number Variations

LCRs

Low-Copy Repeats

ΕΙΣΑΓΩΓΗ H νέα τεχνολογία του μοριακού καρυοτύπου ή μικροσυστοιχίας συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού (array-CGH) αποδεικνύεται στην πράξη ιδιαίτερα αποτελεσματική για την ουσιαστική βελτίωση στη διάγνωση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών που δεν είναι εμφανείς με τον κλασικό γενετικό έλεγχο (1-4). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι σε 20-25% των ατόμων με πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες και νοητική υστέρηση (ΝΥ) που είχαν φυσιολογικό κλασικό καρυότυπο, εντοπίστηκαν με array-CGH κλινικά σημαντικές ανωμαλίες, δηλαδή συνολικά υπερτριπλάσια διαγνωστική εντόπιση σε σχέση με τη συμβατική χρωμοσωμική ανάλυση (1,3,4). Ένα από τα σύνδρομα που έχουν πρόσφατα αναγνωριστεί μετά την εισαγωγή των array CGH στη γενετική πράξη είναι το μικροέλλειμμα και ο μικροδιπλασιασμός της περιοχής 17q21.31. Περίπου 30 περιπτώσεις με μικροέλλειμμα στην περιοχή 17q21.31 έχουν καταγραφεί διεθνώς (συχνότητα 1/16000

γεννήσεις)

καθυστέρηση,

με

υποτονία

πιο και

χαρακτηριστικές δυσμορφία

εκδηλώσεις:

προσώπου.

αναπτυξιακή

Μικροδιπλασιασμός

17q21.31 έχει περιγραφεί μόνο σε πέντε μέχρι σήμερα περιπτώσεις που δεν εμφανίζουν σταθερά φαινοτυπικά ευρήματα, εκτός από διαταραχές φάσματος αυτισμού.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 1: De novo del 17q21.31 (248.3Kb) Ο ασθενής είναι το δεύτερο από τα τρία παιδιά φαινοτυπικά υγιών, ελληνικής καταγωγής, γονέων, ηλικίας 28 ετών η μητέρα και 32 ετών ο πατέρας. Από το οικογενειακό ιστορικό δεν αναφέρεται σοβαρή νόσος. Το αγόρι γεννήθηκε με φυσιολογικό

τοκετό

μετά

από

ανεπίπλεκτη

κύηση

38

εβδομάδων,

η

περιγεννητική περίοδος ήταν ομαλή και είχε βάρος 3500g (50η ΕΘ), μήκος σώματος 52cm (75η ΕΘ) και περίμετρο κεφαλής 35cm (25-50η ΕΘ). Η σωματική

και ψυχοκινητική εξέλιξη ήταν φυσιολογική μέχρι την ηλικία των 7 μηνών, ενώ στη συνέχεια καθυστέρησε (κάθισε χωρίς υποστήριξη 10 μηνών και περπάτησε 17 μηνών) και σε ηλικία 3-4 ετών διαγνώστηκαν διαταραχές του φάσματος αυτισμού. Κατά τον επανέλεγχο σε ηλικία των 7 ετών, δεν είχε προφορικό λόγο, εμφάνισε στερεοτυπίες, ήταν υπερκινητικός και απομονωμένος. Ο ακουολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός, όπως και ο καρυότυπος (46,ΧΥ) και ο μοριακός έλεγχος για το σύνδρομο εύθραυστου-Χ. Η

MRI

εγκεφάλου

αποκάλυψε

εστίες

γλοίωσης

ή

καθυστερημένης

μυελίνωσης στη λευκή ουσία όπισθεν και άνωθεν των ινιακών κεράτων των πλάγιων κοιλιών καθώς και μικρή αραχνοειδή κύστη αριστερού κροταφικού βόθρου. Στο ΗΕΓ διαπιστώθηκαν εκφορτίσεις αιχμηρών κυμάτων εστιακού τύπου αριστερού κροταφικού λοβού. Παρά την απουσία κλινικών κρίσεων επιληψίας, πιθανολογήθηκε το σύνδρομο Landau-Kleffner για το οποίο υπεβλήθη σε αγωγή με Lamotricine για 6 μήνες, χωρίς όμως αποτέλεσμα στην παραγωγή λόγου. Ο ασθενής παραπέμφθηκε για πληρέστερο γενετικό έλεγχο σε ηλικία 8 ετών, λόγω διάχυτων αναπτυξιακών διαταραχών και αυτιστικών στοιχείων. Κατά τη κλινική γενετική εξέταση σημειώθηκαν ήπια μορφολογικά στίγματα, όπως στενές βλεφαρικές σχισμές με αντιμογγολοειδή φορά, λεπτό άνω χείλος, μεγάλα προέχοντα ώτα και έντονο φίλτρο. ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 2: De novo del 17q21.31-q21.32 (810kb) O ασθενής είναι το δεύτερο παιδί φαινοτυπικά υγιών, ελληνικής καταγωγής γονέων, ηλικίας 30 ετών η μητέρα και 27 ετών ο πατέρας. Το οικογενειακό ιστορικό σημειώνεται ελεύθερο. Γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό μετά από ανεπίπλεκτη τελειόμηνη κύηση, με βάρος 3450g (50η ΕΘ), μήκος σώματος 52cm (75η EΘ) και περίμετρο κεφαλής 37,5cm (75η ΕΘ). Η ψυχοκινητική εξέλιξη ήταν ομαλή μέχρι την ηλικία των 18 μηνών, με σταδιακή καθυστέρηση μετέπειτα. Η

MRI εγκεφάλου, ο ακουολογικός έλεγχος, ο μοριακός έλεγχος για το σύνδρομο εύθραυστου-Χ και ο καρυότυπος (46,ΧΥ), ήταν φυσιολογικά. Ο ασθενής παραπέμφθηκε για εκτενέστερο γενετικό έλεγχο σε ηλικία 15 ετών λόγω μέτριας ΝΥ (νοητικό πηλίκο 67). Κατά τη κλινική γενετική εξέταση παρατηρήθηκε μακροκεφαλία, περίμετρος κεφαλής 57cm (97η ΕΘ) και ιδιότυπος φαινότυπος: στενές βλεφαρικές σχισμές με αντιμογγολοειδή φορά, μακρύ φίλτρο λεπτό άνω χείλος, μακρογναθία και οριζόντιο έντονο εντύπωμα κάτω γνάθου. ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 3: Μητρικής κληρονόμησης dup 17q21.31-q21.32 (810kb) Η ασθενής είναι το πρώτο από τα δύο παιδιά φαινοτυπικά υγιών, ελληνικής καταγωγής γονέων, ηλικίας 25 ετών η μητέρα και 29 ετών ο πατέρας. Γεννήθηκε με καισαρική τομή λόγω υπέρτασης της μητέρας, μετά από κύηση διάρκειας 40 εβδομάδων, με βάρος σώματος 2500g (10η ΕΘ), μήκος 48cm (25η ΕΘ), περίμετρος κεφαλής 33cm (10-25η ΕΘ) και φυσιολογικό Apgar Score. Σε ηλικία 10 μηνών διαγνώστηκε μικρή μεσοκολπική επικοινωνία με ροή από δεξιά προς τα αριστερά Qp/Qs:1,2 και διαφυγή από τη μιτροειδή βαλβίδα. Στην ηλικία 3 ετών διαγνώστηκαν σοβαρά προβλήματα συμπεριφοράς και επειδή είχε αναπτύξει εκσεσημασμένη παχυσαρκία και υπέρταση ετέθη σε κατάλληλη δίαιτα. Κατά τη διάρκεια επανειλημμένων εισαγωγών στο νοσοκομείο αποκλείσθηκε μεταβολική, ενδοκρινολογική ή άλλη συστηματική νόσος. Τα αποτελέσματα CT/MRI εγκεφάλου, ΗΕΓ και υπερηχογραφικού ελέγχου του ουροποιητικού, ήταν φυσιολογικά. Ο ενδελεχής αιματολογικός, βιοχημικός, ενδοκρινολογικός, οφθαλμολογικός και ακουολογικός έλεγχος δεν αποκάλυψαν παθολογικά ευρήματα. Ο καρυότυπος ήταν φυσιολογικός (46,ΧΧ) και η μοριακή ανάλυση με FISH για το σύνδρομο Prader-Willi αρνητική. Στην ηλικία των 10 ετών εμφάνισε εμμηναρχή, τα σωματομετρικά στοιχεία ανήκαν στην 90-97ηΕΘ και ετέθη σε Risperidone λόγω επιδείνωσης των προβλημάτων συμπεριφοράς και εκρήξεων θυμού.

Κατά τη νευρολογική εξέταση στην ηλικία των 18 ετών επισημάνθηκαν βάδισμα ευρείας βάσης, με δυσχέρεια επί ευθείας γραμμής, καθώς και στη διατήρηση του αριστερού κάτω άκρου σε έξω στροφή. Οι παρεγκεφαλιδικές δοκιμασίες έδειξαν ήπια αταξία κάτω άκρων άμφω. Διατηρούσε μερικώς τον προσανατολισμό σε χώρο/ χρόνο, ο λόγος της ήταν φτωχός σε περιεχόμενο, ενώ παρά την έγκαιρη λογοθεραπεία/εργοθεραπεία, δεν ήταν ικανή να διαβάζει και να γράφει ικανοποιητικά. Η MRI εγκεφάλου ανέδειξε μικρή κύστη κωναρίου, διαμέτρου 1.5cm, χωρίς πιεστικά φαινόμενα στο τετράδυμο πέταλο. Η ασθενής δεν

ανέφερε

ναυτία

ή

κεφαλαλγία

και

αποκλείστηκαν:

υποφυσιακή

ανεπάρκεια/διαταραχή, άποιος διαβήτης και διαταραχές όρασης. Επίσης ο έλεγχος ήταν αρνητικός για νεόπλασμα εμβρυικής προέλευσης (β-HGH, aFP). Κλινική γενετική εξέταση, έγινε για πρώτη φορά σε ηλικία 18 ετών. Εμφάνιζε παχυσαρκία, επίπεδο αιμαγγείωμα δεξιάς κροταφικής χώρας, ήπια εξωφορία αριστερά, κοντή μύτη με προέχον ακρορρίνιο, λείο φίλτρο, μικρογναθία και καθολική ήπια υπερτρίχωση στο κορμό.

ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Απομόνωση γενωμικού DNA

Γενωμικό DNA από τoυς ασθενείς και τους γονείς απομονώθηκαν από 3ml περιφερειακού αίματος, χρησιμοποιώντας το BioRobot® M48 σύστημα (Qiagen, Hilden, Γερμανία) και το εμπορικά διαθέσιμο kit MagAttract® DNA Blood Midi M48 Kit (Quiagen). Η ποιότητα και ποσότητα των DNA δειγμάτων ελέχθησαν χρησιμοποιώντας το NanoDrop ND-1000 UV-VIS σπεκτροφωτόμετρο.

Array-CGH Το εργαστηριακό πρωτόκολλο που ακολουθείται στην παρούσα μελέτη βασίζεται στο πρωτόκολλο array CGH της εταιρείας Agilent (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Οι Agilent DNA συστοιχίες είναι μικροσυστοιχίες συγκριτικού γενωμικού υβριδισμού με απόσταση παρακείμενων ανιχνευτών από 43Κb για τις λιγότερο υψηλής ευκρίνειας έως 2.1Κb για τις υψηλής ευκρίνειας μικροσυστοιχίες. Παρέχουν

κάλυψη

των

κωδικοποιουσών

(~7.4Kb

απόσταση

παρακείμενων

ανιχνευτών) και μη κωδικοποιουσών περιοχών του γονιδιώματος (16.5Kb απόσταση παρακείμενων ανιχνευτών) [gene oriented arrangement]. Οι υψηλής ευκρίνειας μικροσυστοιχίες έχουν τη δυνατότητα κάλυψης του ~99% των γονιδίων με ≥3 ανιχνευτές (Εικόνα 1). Οι συστοιχίες που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη ήταν υψηλής ευκρίνειας 1Χ244 (>236,000 ανιχνευτές; απόσταση μεταξύ των ανιχνευτών 8.9Kb) με διακριτική ευκρίνεια 12 kb.

Αρχικά έγινε πέψη γενωμικού DNA του ασθενή και DNA αναφοράς ατόμου ίδιου φύλου από δεξαμενή γενετικού υλικού (Promega Corporation, Madison, WI) με AluI and RsaI ένζυμα (Promega Corporation) και ακολούθησε σήμανση με χρήση του Agilent Genomic DNA labelling Kit σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Το DNA του ασθενούς και το DNA αναφοράς σημάνθηκαν με φθορίζουσες χρωστικές Cy3 και Cy5 αντίστοιχα και υβριδοποιήθηκαν μαζί σε μικροσυστοιχίες 60-μερών ολιγονουκλεοτιδίων για 40 ώρες στους 650C σε κλίβανο με περιστρεφόμενη βάση (Agilent Technologies) στα 20 rpm. Οι μικροσυστοιχίες κατόπιν πλύθηκαν και σαρώθηκαν στο Σαρωτή Agilent Microarray (G2565CA). Η εξαγωγή των δεδομένων έγινε με χρήση του Feature Extraction 9.1 λογισμικού (Agilent Technologies) και η ανάλυση των αποτελεσμάτων με το λογισμικό CGH Analytics v.3.4 (Agilent Technologies). Οι γενωμικές αλλαγές αριθμού αντιγράφων ταυτοποιήθηκαν με τη βοήθεια του στατιστικού αλγοριθμού ADM1 (Aberration

Detection Method 1) με κατώφλι διακριτικότητας 6.7, επιτρέποντας την ανίχνευση χρωμοσωμικών μεσοδιαστήματων (intervals) οποιουδήποτε μήκους για τα οποία η log αναλογία είναι σημαντικά διαφορετική από το μηδέν. Για την αποδοχή μιας ανωμαλίας, ο ελάχιστος αριθμός των ανιχνευτών που περιλαμβάνoνταν στην περιοχή της έλλειψης ή του διπλασιασμού ορίστηκε στα 4 ολιγονουκλεοτίδια. Το κατώφλι για τις log2 αναλογίες ορίστηκε στα -0.32 για ελλείμματα και στα +0.26 για διπλασιασμούς, Για τη θέση των γονιδίων στα γενωμικά τμήματα των ελλειμμάτων και διπλασιασμών, χρησιμοποιήθηκαν οι βάσεις δεδομένων UCSC (http://genome.ucsc.edu/) και Database of Genomic Variants (http://projects.tcag.ca/variation/) (human genome build 18). Από τις βάσεις δεδομένων συγκεντρώθηκαν επίσης πληροφορίες για το μέγεθος και τη θέση εντοπισμού της κάθε χρωμοσωμικής περιοχής και την ύπαρξη πολυμορφικών περιοχών CNPs (Copy Number Polymorphisms). Τα γονεϊκά δείγματα DNA μεταχειρίστηκαν με τον ίδιο τρόπο.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Oι χρωμοσωμικές ανωμαλίες ευθύνονται για ένα ευρύ φάσμα σύνθετων φαινοτύπων, συμπεριλαμβανομένης της νοητικής υστέρησης και των συγγενών ανωμαλιών.

Ενώ

η

μικροσκοπική

χρωμοσωμική

ανάλυση

(κλασικός

καρυότυπος), πάνω από 30 χρόνια, θεωρείται ο χρυσός κανόνας για τη διάγνωση

χρωμοσωμικών

ανωμαλιών

τμημάτων

μεγέθους

έως

5-10

μεγαβάσεων(Mb) δεν είναι δυνατόν να εντοπίσει αξιόπιστα τις αναδιατάξεις μικρότερων τμημάτων ή τη χρωμοσωμική προέλευση των υπεράριθμων χρωμοσωμικών δεικτών (markers) και τη θέση θραύσης των αναδιατάξεων. Έτσι στις μείζονες συγγενείς ανωμαλίες, που υπάρχουν σε ~ 2-3% των νεογέννητων και αποτελούν την κύρια αιτία βρεφικής θνησιμότητας, ή/και απώτερης νοσηρότητας, οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες αποκαλύπτονται μόνο στο 0,5% με τον κλασικό καρυότυπο. Από τα άτομα δε με ιδιοπαθή νοητική υστέρηση (ΝΥ),

περισσότερα από 75% παραμένουν ακαθόριστης αιτίας μετά το καθιερωμένο γενετικό έλεγχο με καρυότυπο, ενώ συνολικά πάνω από 25% των ασθενών με δυσμορφολογίες και ΝΥ παραμένουν αδιάγνωστοι (1,4). Προκειμένου να βελτιωθούν οι διαγνωστικές δοκιμασίες και να γεφυρωθεί το χάσμα μεταξύ της κυτταρογενετικής (κλασικός καρυότυπος) και της μοριακής γενετικής (DNA ανάλυση) έχει αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια η τεχνολογία του συγκριτικού

γενομικού

υβριδισμού

(array-CGH)

που

βασίζεται

στις

μικροσυστοιχίες DNA. Η χρησιμότητά της έγκειται στην αποκάλυψη και χαρτογράφηση ποσοτικών αλλαγών των αντιγράφων του DNA (Copy Number Variations,CNVs) (5,6) με αναλυτική ευχέρεια κατά πολύ ισχυρότερη (1010000πλάσια) από το κλασικό καρυότυπο, ανάλογα με το μέγεθος του στόχου, την κάλυψη και την πυκνότητα των ανιχνευτών που χρησιμοποιούνται. Ανιχνεύονται

μικροελλείμματα-μικροδιπλασιασμοί

μεγέθους

μερικών

κιλοβάσεων(kb) έως πολλών μεγαβάσεων (Mb) (3-7). Οι μικροσυστοιχίες ολιγονουκλεοτιδίων συνδυάζουν την κάλυψη τόσο στοχευμένων περιοχών όσο και ολόκληρου του γονιδιώματος σε περιοχές της ευχρωματίνης, που αντιπροσωπεύουν μοναδικές αλληλουχίες στο γονιδίωμα. Με τη νέα απλή μεθοδολογία συγκρίνεται ο αριθμός αντιγράφων DNA(CNVs) ενός γονιδιώματος δείγματος αναφοράς (control) με εκείνο ενός ασθενούς, μέσω διαφορετικής σήμανσης του γενομικού DNA με διαφορετικά φθοριοχρώματα. Τα ιχνηθετημένα

δείγματα

υβριδίζονται

ανταγωνιστικά

πάνω

σε

συστοιχία

αλληλουχιών DNA, στέρεα ακινητοποιημένων σε γυάλινα πλακίδια- και όχι σε μεταφασικά χρωμοσώματα. Η τεχνική array CGH είναι καθαρά μοριακή, με κυτταρογενετικές εφαρμογές και αντιπροσωπεύει μέθοδο υβριδική. Η αξιολόγηση και ερμηνεία των σημαντικών ευρημάτων που προκύπτουν από την ανάλυση στηρίζεται

σε

διεθνείς

βάσεις

δεδομένων

[Decipher

(http//www.sanger.ac.uk/PostGenomics/decipher/),

Ecaruca

(http//www.ECARUCA.net),

Ensembl

UCSC

(http://genome.ucsc.edu/),

(http://www.ensembl.org)

και

Database

of

Genomic

Variants

(http://projects.tcag.ca/variation)] από όπου συγκεντρώνονται πληροφορίες για το μέγεθος και τη θέση εντοπισμού της κάθε χρωμοσωμικής

περιοχής, τα

γονίδια που περιέχει αλλά και την ύπαρξη πολυμορφικών περιοχών, που είναι γνωστές ως CNPs (Copy Number Polymorphisms). Τα σύνδρομα μικροελλείμματος και μικροδιπλασιασμού στο χρωμόσωμα 17 και συγκεκριμένα στην περιοχή 17q21.31 έχουν αποκαλυφθεί μετά την εφαρμογή της τεχνικής array-CGH και αποδίδονται στη συχνή διαδικασία ομόλογου ανασυνδυασμού

μη

αλληλόμορφων

περιοχών

(Non-Allelic

Homologous

Recombination, NAHR (8-12). Ο ανασυνδυασμός προέρχεται συνήθως από την ύπαρξη παρακείμενων περιοχών με επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες που έχουν μικρό αριθμό επαναλήψεων (Low-Copy Repeats, LCRs). Η χρωμοσωμική ζώνη 17q21.31 εδράζεται σε γενωμική περιοχή που περιέχει μία συχνή 900Κb πολυμορφική αναστροφή με δύο αποκλίνοντες απλοτύπους που ονομάζονται Η1 και Η2, εκ των οποίων το Η2 αλλήλιο είναι κατάλληλο για να συμβούν μικροελλείψεις μέσω του NAHR (8,9). Απαραίτητος παράγοντας για να συμβεί αυτή η ποσοτική διαταραχή, είναι ο γονέας από τον οποίον προήλθε το έλλειμμα να φέρει τη συχνή 900kb πολυμορφική αναστροφή (Η2 απλότυπο) (9). Το χρωμόσωμα 17 καταλαμβάνει τη δεύτερη σε πυκνότητα θέση στο γενωμικό υλικό

για κωδικοποιά γονίδια και ειδικότερα η 17q21.31 περιοχή

περιέχει τουλάχιστον τα σημαντικά γονίδια MAPT, STH, KIAA1267 και C17orf69 (9,10). Η συσχέτιση αυτών των γονιδίων με το σύνδρομο

μικροελλείμματος

17q21.31, μεγέθους περίπου 0,5Mb, βασίζεται στην παρατήρηση ότι η απλοανεπάρκεια (δηλαδή η παρουσία σε μονήρη δόση ενός ή περισσοτέρων των ανωτέρω γονιδίων) φαίνεται να προκαλεί εκδήλωση ενός φαινοτύπου ευρέος φάσματος, με ειδικό προσωπείο, συγγενείς ανωμαλίες του καρδιαγγειακού και ουροποιητικού συστήματος, καθυστέρηση λόγου, νοητική υστέρηση, υποτονία και σπασμούς (10).

Στην ίδια περιοχή 17q21.31 έχει επίσης περιγραφεί μικροδιπλασιασμός σε πέντε μόνο ασθενείς (8,12) που εμφανίζουν διαταραχές φάσματος αυτισμού ή/ και άλλες μη ειδικές εκδηλώσεις, όπως υποτονία και συγγενή καρδιοπάθεια, ενώ η νοητική τους ικανότητα ποικίλει από φυσιολογική έως ελαφρά ΝΥ (12). Γενικότερα όσον αφορά τους μικροδιπλασιασμούς παρατηρείται περιορισμένος αριθμός ασθενών στη βιβλιογραφία που αφορά όλες σχεδόν τις χρωμοσωμικές περιοχές στις οποίες εμφανίζονται πολύ συχνότερα τα μικροελλείματα. Επιπλέον, οι

φαινότυποι των διαφόρων χρωμοσωμικών μικροδιπλασιασμών

φαίνεται να είναι ηπιότεροι από τα μικροελλείματα. Όσον αφορά στα αυτιστικά στοιχεία, που αποτελούν σταθερά ευρήματα στον μικροδιπλασιασμό 17q21.31, πιθανώς υποδηλώνουν ότι στη διπλασιασμένη περιοχή υπάρχουν γονίδια υποψήφια για το ευρύτερο φάσμα αυτισμού. Από το σύνολο των περίπου 250 ασθενών που έχουν εξεταστεί στο Εργαστήριο

Ιατρικής

Γενετικής

με

τη

νεότερη

τεχνολογία

array-CGH,

μελετήθηκαν δυο περιπτώσεις με μικροέλλειμμα (Εικόνες 2 και 3) και μια με μικροδιπλασιασμό της περιοχής 17q21.31 (Εικόνα 4) και έγινε σύγκριση με τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας (Πίνακας 1 και 2). Ο

φαινότυπος

των

ασθενών

μας

με

μικροέλλειμμα

17q21.31

και

μικροδιπλασιασμό 17q21.31 φαίνεται στους πίνακες 1 και 2 αντιστοίχως ,σε σχέση με τις υπάρχουσες βιβλιογραφικές αναφορές (8-11). Μία ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι ο 1ος ασθενής με σύνδρομο de novo μικροελλείμματος 17q21.31 (Εικόνα 2) έχει ήπια μορφολογικά στίγματα και σε αντίθεση με τη φιλική/ευγενική συμπεριφορά που περιγράφεται στο 80% των ασθενών με το σύνδρομο, χαρακτηρίζεται ως υπερκινητικός και απομονωμένος. Στον ασθενή ανιχνεύθηκε

το

μικρότερο

βιβλιογραφικά

αναφερόμενο

έλλειμμα,

αποκαλύπτωντας μερική έλλειψη του γονιδίου MAPT (το 3’UTR του γονιδίου απουσιάζει), ενώ το γονίδιο STH παραμένει άθικτο. Μελέτες έχουν δείξει ότι η

θέση 3’UTR του γονιδίου MAPT είναι στόχος για αρκετά miRNAs (miR-34/449, miR-219, miR-181, miR-27 και miR-214) (http//www.targetscan.org). Τα miRNAs ρυθμίζουν πάνω από το 90% των γονιδίων στον άνθρωπο και η ρύθμιση της έκφρασης ενός γονιδίου που βασίζεται σε ένα δυσλειτουργικό miRNA αποτελεί ενδεχομένως την αιτιολογική βάση της ΝΥ, νευροεκφυλιστικών και νευρολογικών διαταραχών. (13,14). Η

miRNA απορύθμιση του

MAPT θα μπορούσε να

θεωρηθεί ως δευτερεύουσα αιτία της διαταραχής αφού το MAPT , το οποίο είναι miRNA

γονίδιο

στόχος

θεωρείται

υπεύθυνο

γονίδιο

για

το

17q21.3

σύνδρομο.(14) Όσον αφορά τον 2ο ασθενή με σύνδρομο de novo μικροελλείμματος 17q21.31-q21.32 (Εικόνα 3), παρουσιάζει τόσο τον ιδιότυπο φαινότυπο του συνδρόμου με τη βαριά ΝΥ καθώς και τη φιλική συμπεριφορά. Κανείς από τους δύο ασθενείς δεν εμφάνιζε κρίσεις επιληψίας, ανωμαλίες ουροποιητικού και νεφρών, εξωδερμικές δυσπλασίες ή μυοσκελετικά προβλήματα, που αποτελούν άλλες εκδηλώσεις του συνδρόμου μικροελλείματος 17q21.31 (Πίνακας 1). Τέλος η 3η ασθενής με μικροδιπλασιαμό 17q21.31-q21.32 (Εικόνα 4), μητρικής κληρονόμησης διαφέρει από τις μέχρι σήμερα περιγραφές

(8,12) κατά το ότι

παρουσιάζει σοβαρή παχυσαρκία, αλλά εμφανίζει φαινοτυπικά στοιχεία από το πρόσωπο και συγγενή καρδιοπάθεια που έχουν περιγραφεί (Πίνακας 2). Η τεχνολογία του array-CGH αποτελεί πολύτιμο εργαλείο σε αδιάγνωστες με τον κλασικό καρυότυπο περιπτώσεις νοητικής υστέρησης και συγγενών ανωμαλιών.

Η

συνεχής

καταγραφή

των

μοριακών

και

φαινοτυπικών

χαρακτηριστικών που οφείλονται σε μικροδιπλασιασμούς/μικροελλείμματα θα συντελέσει στην αναγνώριση νέων συνδρόμων, στη συσχέτιση γονότυπουφαινότυπου και στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.Menten B, Maas N, Thienpont B, Buysse K, Vandesompele J, Melotte C et al.

Emerging patterns of cryptic chromosomal imbalance in patients with idiopathic mental retardation and multiple congenital anomalies: a new series of 140 patients and review of published reports. J Med Genet 2006;43:625-633 2.Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al.

Consensus statement:chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010;86:749-764 3.Aradhya S, Manning MA, Splendore A, Vherry AM. Whole-genome array-CGH indentifies novel contiguous gene deletions and duplications associated with developmental delay,mental retardation, and dysmorphic features. Am J Med Genet A 2007;143:1431-1441 4.Shaffer LG, Kashork CD, Saleki R, Romen E, Sundin K, Ballif BC, Bejjani BA. Targeted genomic microarray analysis for indentification of chromosome abnormalities in 1500 consecutive clinical cases. J Pediatr 2006;149:98-102 5.Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, Feuk L, Perry GH, Andrews TD et al. Global variation in copy number in the human genome. Nature 2006;444:444-454 6.Sebat J, Lakshmi B, Troge J, Alexander J, Young J, Lundin P et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science 2004;305:525-528 7.Sismani C, Kitsiou-Tzeli S, Ioannides M, Christodoulou C, Anastasiadou V, Stylianidou G et al. Cryptic genomic imbalances in patients with de novo or familial apparently balanced translocations and abnormal phenotype. Mol Cytogenet 2008 8.Kirchhoff M, Bisgaard AM, Duno M, Hansen FJ, Schwartz M. A 17q21.31 microduplication, reciprocal to the newly described 17q21.31 microdeletion,in a girl with severe psychomotor developmental delay and dysmorphic craniofacial feautures. J Med Genet 2007;50:256-263 9.Koolen DA, Sharp AJ, Hurst JA, Firth HV, Knight SJL, Goldenberg A et al.Clinical and molecular delineation of the 17q21.31 microdeletion syndrome. J Med Genet 2008;45:710-720 10.Tan TY, Aftimos S, Worgan L, Susman R, Wilson M, Ghedia S et al. Phenotypic expansion and further characterization of the 17q21.31 microdeletion syndrome. J Med Genet 2009;46:480-489 11. Show-Smith C, Pittman AM, Willatt L, Martin H, Rickman L, Gribble S et al.Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.31 is associated with developmental delay and learning disability. Nat Genet 2006;38:1032-1037 12. Grisart B, Willatt L, Destree A, Fryns J-P, Rack K, de Ravel T et al. 17q21.31 microduplication patients are characterized by behavioural problems and poor social interaction. J Med Genet 2009;46:524-530

13. Provost P. MicroRNAs as a molecular basis for mental retardation, Alzheimerâ&#x20AC;&#x2122;s and prion disease. Brain Res 2010;1338:58-66.

14. Bandiera S, Hatem E, Lyonnet S, Henrion-Claude A. MicroRNAs in diseases: from candidate to modifier genes. Clin Genet 2010;77:306-313.

Πίνακας 1: Κλινικές εκδηλώσεις ασθενών με σύνδρομο μικροελλείμματος 17q21.31 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ (8-11) Μακροκεφαλία

Βλεφαρικές σχισμές στενές

ΑΣΘΕΝΗΣ 1 -

+

+/αντιμογγολοειδείς

Δυσμορφίες ώτων

Μεγάλα/ αφεστώτα ώτα

Δυσμορφίες ρινός

Επίπεδο ριζορρίνιο

Μακροδακτυλία Άλλα ευρήματα

Συγγενείς ανωμαλίες

Υποτονία/ΝΥ/επιληψία

ΑΣΘΕΝΗΣ 2

Λεπτό άνω χείλος/έντονο φίλτρο

-

+/+/στερεοτυπικές κινήσεις

+/αντιμογγολοειδείς

-

-

Λεπτό άνω χείλος/μακρύ φίλτρο/εντύπωμα κάτω γνάθου

-

-/+/-

Πίνακας 2: Κλινικές εκδηλώσεις ασθενών με μικροδιπλασιασμό 17q21.31 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ (8,12) Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης Δυσμορφίες ώτων

Δυσμορφίες ρινός/ προέχον ακρορρίνιο

Μικροστομία/μικρογναθία

ΝΥ/Υποτονία/Διαταραχές συμπεριφοράς

Άλλα ευρήματα:

ΑΣΘΕΝΗΣ 3 παχυσαρκία _

+/+

-/+

+/ - /+

Αιμαγγείωμα κροταφικής χώρας

Υπερτρίχωση/

+

Προέχοντες τομείς οδόντων

-

Συνδακτυλία

-

Εικόνα 1.

Εικόνα 2.

Εικόνα 3.

Εικόνα 4.

ΛΕΖΑΝΤΕΣ ΕΙΚΟΝΩΝ Εικόνα 1. Σάρωση και ανάλυση μιας μικροσυστοιχίας array CGH

Εικόνα 2: del 17q21.31 (248.3kb) : σχηματική απεικόνιση του ελλείμματος του χρωμοσώματος 17 (ασθενής 1)

Εικόνα 3: del17q21.31-q21.32 (810kb):σχηματική απεικόνιση του ελλείμματος χρωμοσώματος 17 (ασθενής 2)

Εικόνα 4: dup 17q21.31-q21.32 (694kb): σχηματική απεικόνιση του διπλασιασμού του χρωμοσώματος 17 (ασθενής 3)

1

Συμμόρφωση των γονέων παιδιών με καρκίνο στις οδηγίες

2

εμβολιασμού έναντι της γρίπης Α-Η1Ν1

3

Δογάνης Δημήτριος, Δανά Ελένη, Μπουχούτσου Δέσποινα, Πουρτσίδης Απόστολος,

4

Mπάκα Μαργαρίτα, Βαρβουτσή Μαίρη, Σερβιτζόγλου Μαρίνα, Ραφαηλίδου Βαΐα,

5

Χαντζή Παναγιώτα, Σκιαδοπούλου Ειρήνη, Τσολιά Μαρίζα* και Κοσμίδη Ελένη

6

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ, Β΄ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ

7

ΑΘΗΝΩΝ*. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΙΔΩΝ Π. & Α. ΚΥΡΙΑΚΟΥ Δογάνης Δημήτρης, Επιμελητής Β΄ Δανά Ελένη, Επικουρικός Ιατρός Μπουχούτσου Δέσποινα, Διευθύντρια Πουρτσίδης Απόστολος, Διευθυντής Μπάκα Μαργαρίτα, Διευθύντρια Βαρβουτσή Μαίρη, Διευθύντρια Σερβιτζόγλου Μαρίνα, Επιμελήτρια Β΄ Ραφαηλίδου Βαΐα, Νοσηλεύτρια Χαντζή Παναγιώτα, Νοσηλεύτρια Σκιαδοπούλου Ειρήνη, Νοσηλεύτρια Τσολιά Μαρίζα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Κοσμίδη Ελένη, Συντονίστρια Διευθύντρια του Ογκολογικού Τμήματος

Υπεύθυνος Αλληλογραφίας: ΔΟΓΑΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β’ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΙΔΩΝ «Π. & Α. ΚΥΡΙΑΚΟΥ» ΚΑΠΕΤΑΝ ΠΕΤΡΟΥΤΣΟΥ 12, ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ, 11523 Τηλ.: 2132009241 (εργασίας) e-mail: doganisd@gmail.com 8

9

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

10

EIΣΑΓΩΓΗ: Η εμφάνιση της προκαλούμενης από τον ιό Η1Ν1 πανδημίας γρίπης

11

οδήγησε στην ανάγκη εμβολιασμού, με ιδιαίτερη στόχευση στις ομάδες υψηλού

12

κινδύνου και ιδιαίτερα στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. ΣKOΠΟΣ: H

13

καταγραφή της συμμόρφωσης των γονέων παιδιών με καρκίνο σε ένα ογκολογικό

14

τμήμα. MEΘΟΔΟΙ: Σύμφωνα με τις οδηγίες από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας

15

και το Κέντρο Ελέγχου Λοιμώξεων σχεδιάσαμε να εμβολιάσουμε όλα τα παιδιά υπό

16

θεραπεία καθώς και αυτά στα οποία η τελευταία θεραπεία είχε χορηγηθεί σε χρονικό

17

διάστημα ίσο ή μικρότερο των 12 μηνών από την έναρξη του προγράμματος

18

εμβολιασμού. Στους ασθενείς μας σχεδιάστηκε η χορήγηση δύο δόσεων εμβολίου με

19

μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων. Δε χορηγήθηκε εμβόλιο στα βρέφη κάτω των 6 μηνών

20

ενώ στα παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών χορηγήθηκε η μισή δόση του

21

εμβολίου. Σε ασθενείς υπό αντινεοπλασματική αγωγή κατά τη διάρκεια του

22

εμβολιασμού, η χορήγηση χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας διακόπηκε για

23

τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη χορήγηση του εμβολίου. AΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Mε

24

βάση τις οδηγίες εμβολιασμού προγραμματίσθηκε εμβολιασμός σε 169 παιδιά με

25

καρκίνο. Εμβολιάσθηκαν συνολικά 122 παιδιά-93 στο τμήμα μας και 29 σε άλλα

26

κέντρα εμβολιασμού. Δεκαοκτώ γονείς αρνήθηκαν να υποβάλλουν το παιδί τους σε

27

εμβολιασμό ενώ 8 παιδιά είχαν ήδη νοσήσει από τη γρίπη Η1Ν1 πριν το πρόγραμμα

28

εμβολιασμού, χωρίς να παρουσιάσουν σοβαρές επιπλοκές. Σε 21 παιδιά δε

29

χορηγήθηκε εμβόλιο καθώς βρισκόταν σε φάση εντατικής χημειοθεραπείας ή

30

ακτινοθεραπείας. Δε διαπιστώθηκαν σοβαρές παρενέργειες εκτός από βραχείας

31

διάρκειας τοπικό οίδημα και πόνο. Κανένας εμβολιασθείς ασθενής δε νόσησε από τη

32

γρίπη Η1Ν1 σε χρόνο τουλάχιστον 4 μηνών από την πρώτη δόση και ενώ η Ελλάδα

33

βρισκόταν στην κορύφωση της πανδημίας. Επιπλέον στο τμήμα μας εμβολιάσαμε

34

107

35

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η συμμόρφωση των γονέων των ασθενών μας που η κατάστασή

36

τους επέτρεπε τον εμβολιασμό κυμάνθηκε σε υψηλότατα επίπεδα (87%, 122/140)

γονείς

ή

άτομα

του

στενού

περιβάλλοντος

των

ασθενών

μας.

37

τόσο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό όσο και με αναφορές από άλλα κέντρα. Δεν

38

διαπιστώθηκαν σοβαρές παρενέργειες από το εμβόλιο το οποίο αποδείχθηκε

39

αποτελεσματικό σε μία ομάδα υψηλού κινδύνου όπως είναι τα παιδιά με καρκίνο.

40

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: ΓΡΙΠΠΗ, ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ, ΠΑΙΔΙΑ, ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ

41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57

58 59

PARENT’S COMPLIANCE WITH IMMUNIZATION OF CHILDREN WITH CANCER AGAINST H1N1 INFLUENZA VIRUS

60

SUMMARY

61

ΒΑCKGROUND: The emergence of the pandemic H1N1 swine-origin influenza-A

62

virus has generated an additional concern about vaccinating immunocompromised

63

children. We evaluated the parent’s compliance with vaccination against H1N1 in our

64

Oncology department. METHODS: In our department approximately 80 new patients

65

with hematological malignancies or solid tumors are diagnosed every year. According

66

to guidelines, we scheduled to vaccinate all patients on treatment as well as children

67

during the first 12 months after the end of treatment. The available doses in our

68

country were adjuvant-inactivated vaccine. Immunocompromised children were

69

scheduled to receive two doses of the vaccine given 4 weeks apart holding

70

chemotherapy and/or radiotherapy the following week. RESULTS: A total of 169

71

patients were scheduled to be vaccinated. Ninety three of them were vaccinated in

72

our department and 29 in other health center. Eighteen parents refused to have their

73

children vaccinated whereas 8 children had already recovered from H1N1 infection.

74

Twenty one children were excluded since they were on intensive chemotherapy or

75

radiotherapy. No major complications were detected except for local swelling

76

resolving within a few days. None of the vaccinated patients experienced H1N1 flu

77

for at least 4 months after having had their first dose, although at that time, Greece

78

was experiencing the peak of the pandemic attack. Furthermore, a total of 107

79

parents or close relatives were vaccinated at the same time in our department.

80

CONCLUSIONS: A remarkable compliance (87%, 122/140) was documented among

81

parents of immunocompromised children eligible for vaccination.The vaccine was

82

well tolerated and was proven effective for such a high risk population since no cases

83

of H1N1 flu were detected so far among vaccinated children.

84

Κey words: Influenza, malignancy, children, compliance

85

86

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

87

Η γρίπη αποτελεί κοινή αιτία λοίμωξης της αναπνευστικής οδού και εισαγωγής στο

88

νοσοκομείο σε ασθενείς με χρόνιες παθήσεις. Η ετήσια επίπτωση της γρίππης στα

89

παιδιά κυμαίνεται από 18-48% (1) αλλά η λοίμωξη είναι πιο συχνή στα παιδιά με

90

καρκίνο (2). Για το λόγο αυτό

91

ρουτίνα τον ετήσιο εμβολιασμό έναντι της γρίππης σε παιδιά με καρκίνο (3) ενώ

92

άλλοι είναι αντίθετοι καθώς διατυπώνουν την υπόθεση πως σε παιδιά με καρκίνο τον

93

εμβολιασμό δεν ακολουθεί ικανοποιητική αντισωματική απάντηση τη στιγμή μάλιστα

94

που η εμπειρία πολλών κλινικών ιατρών δείχνει πως η λοίμωξη από γρίπη είναι καλά

95

ανεκτή στα παιδιά με νεοπλασία (4). Αν και η πορεία της λοίμωξης στα παιδιά με

96

καρκίνο είναι πράγματι ήπια, η συχνότητά της είναι μεγαλύτερη σε περίοδο

97

επιδημίας, διαρκεί περισσότερο και συχνά οδηγεί σε νοσηλεία και διακοπή της

98

αντινεοπλασματικής θεραπείας (2) (5). Σοβαρές και θανατηφόρες επιπλοκές έχουν

99

αναφερθεί επίσης στα παιδιά αυτά (2) (5) (6). Απρίλιο

του

100

Τον

101

ταυτοποιημένα κρούσματα της νέας γρίππης Α (Η1Ν1) σε δύο παιδιά στην

102

Καλιφόρνια (7) καθώς και σε ασθενή στο Μεξικό (8). Τελικά ο Παγκόσμιος

103

Οργανισμός Υγείας ανακοίνωσε πως χαρακτηρίζει τη νόσο Πανδημία στις 11 Ιουνίου

104

2009 (9).

105

Μεταξύ

106

καταγράφηκαν στο CDC (Centers for Disease Control and Prevention) 31.320

107

νοσηλείες σε Νοσοκομεία και 1336 θάνατοι σχετιζόμενοι με - εργαστηριακά

108

τεκμηριωμένη- γρίπη. Στο 99% των περιπτώσεων ταυτοποιήθηκαν στελέχη Η1Ν1

109

(10).

110

Στο τέλος Νοεμβρίου 2009 και όταν πλέον το εμβόλιο ήταν διαθέσιμο και υπήρχε η

111

έγκριση για χρήση του από τις αρμόδιες αρχές (Υπουργείο Υγείας, Κέντρο Ελέγχου

112

Ειδικών Λοιμώξεων) προχωρήσαμε στον σχεδιασμό του εμβολιασμού των παιδιών

30/8/2009

2009,

65% των παιδίατρων ογκολόγων συνιστούν ως

και

σχεδόν

28/11/2009

ταυτόχρονα,

παρ’

όλες

ανακοινώθηκαν

τις

δυσκολίες

τα

πρώτα

καταγραφής,

113

με καρκίνο που αντιμετωπίζονται στο τμήμα μας. Στην Ελλάδα μάλιστα

114

αποφασίσθηκε πως πρώτοι στη σειρά εμβολιασμού θα ήταν οι επαγγελματίες υγείας

115

και οι ευπαθείς ομάδες (11).

116

Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι η καταγραφή της συμμόρφωσης των γονέων

117

παιδιών με καρκίνο σε ένα ογκολογικό τμήμα. Επιπλέον καταγράψαμε την εμφάνιση

118

ανεπιθύμητων ενεργειών στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς μας μετά τη

119

χορήγηση του εμβολίου αλλά και την επίπτωση της νέας γρίππης μεταξύ των

120

ασθενών μας την ίδια περίοδο.

121

ΑΣΘΕΝΕΙΣ – ΜΕΘΟΔΟΣ

122

Στο τμήμα μας κατά μέσο όρο αντιμετωπίζονται κάθε χρόνο 80 νεοδιαγνωσθέντα

123

παιδιά με καρκίνο. Σύμφωνα με τις οδηγίες από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας

124

(12) και το Κέντρο Ελέγχου Λοιμώξεων (13) σχεδιάσαμε να εμβολιάσουμε όλα τα

125

παιδιά υπό θεραπεία καθώς και αυτά στα οποία η τελευταία θεραπεία είχε χορηγηθεί

126

σε χρονικό διάστημα ίσο ή μικρότερο των 12 μηνών από την έναρξη του

127

προγράμματος εμβολιασμού. Στους ασθενείς μας σχεδιάστηκε η χορήγηση δύο

128

δόσεων εμβολίου με μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων. Δε χορηγήθηκε εμβόλιο στα βρέφη

129

κάτω των 6 μηνών ενώ στα παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών χορηγήθηκε η μισή

130

δόση του εμβολίου. Σε ασθενείς υπό αντινεοπλασματική αγωγή κατά τη διάρκεια του

131

εμβολιασμού, η χορήγηση χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας καθυστέρησε για

132

τουλάχιστον μία εβδομάδα μετά τη χορήγηση του εμβολίου. Επιπλέον ο εμβολιασμός

133

πραγματοποιήθηκε μόνο εάν η απόλυτη τιμή των ουδετεροφίλων υπερέβαινε τα 1.0 x

134

109/l και των λεμφοκυττάρων τα 1.0 x 109/l. Η αλλεργία στο αυγό αποτελούσε αιτία μη

135

χορήγησης του εμβολίου (14). Για τον εμβολιασμό χρησιμοποιήθηκαν τα δύο

136

διαφορετικών εταιρειών μονοδύναμα αδρανοποιημένα εμβόλια που κυκλοφόρησαν

137

στη χώρα μας και περιέχουν το στέλεχος A/California/07/2009 (H1N1) (15).

138

Για την τεκμηρίωση της λοίμωξης σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων/σημείων

139

γριπώδους συνδρομής (16) χρησιμοποιήθηκαν η δοκιμασία rapid antigen και η

140

αντίδραση αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR). Στα παιδιά της μελέτης ανεξάρτητα από

141

το αποτέλεσμα του rapid test ακολουθούσε επιβεβαίωση με PCR (17). Σε παιδιά με

142

ουδετεροπενία και πυρετό κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου εχορηγείτο

143

προφυλακτικά επί 10ημέρου οσελταμιβίρη.

144

Στην παρούσα μελέτη καταγράψαμε τους ασθενείς που με βάση τα αναφερθέντα

145

κριτήρια επιλέχθηκαν να υποβληθούν σε εμβολιασμό, εκείνους που τελικά

146

υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό καθώς και τους λόγους για τους οποίους δεν έγινε ο

147

εμβολιασμός

148

ασθενών καθώς και τα άτομα του περιβάλλοντος των ασθενών μας που επίσης

149

υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό.

150

Του εμβολιασμού προηγήθηκε πλήρης ενημέρωση των γονέων για τα οφέλη αλλά

151

και τις πιθανές παρενέργειες του εμβολίου. Η άποψη των γονέων καταγράφηκε μετά

152

από προσωπική συνέντευξη με συγκεκριμένους ιατρούς του τμήματος. Στα πλαίσια

153

της παρακολούθησης των παιδιών για την κύρια νόσο τους, καταγράφηκαν τυχόν

154

παρενέργειες του εμβολίου αλλά και η ενδεχόμενη νόσηση από τη γρίπη. Τα στοιχεία

155

αυτά καταγράφηκαν στο φάκελο του ασθενούς είτε κατά την τακτική επίσκεψη στα

156

εξωτερικά ιατρεία της κλινικής είτε με τηλεφωνική επικοινωνία σε μεσοδιαστήματα

157

μικρότερα της εβδομάδας.

158

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

159

Mε βάση τις οδηγίες εμβολιασμού προγραμματίσθηκε εμβολιασμός σε 169 παιδιά με

160

καρκίνο. Εμβολιάσθηκαν συνολικά 122 παιδιά - 93 στο τμήμα μας και 29 σε άλλα

161

κέντρα εμβολιασμού. Δεκαοκτώ γονείς αρνήθηκαν να υποβάλλουν το παιδί τους σε

162

εμβολιασμό ενώ 8 παιδιά είχαν ήδη νοσήσει από τη γρίπη Α - Η1Ν1 πριν από το

163

πρόγραμμα εμβολιασμού, χωρίς να παρουσιάσουν σοβαρές επιπλοκές και είχαν

164

λάβει την προβλεπόμενη αντιική αγωγή. Σε 21 παιδιά δε χορηγήθηκε εμβόλιο καθώς

165

βρισκόταν σε φάση εντατικής χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, (γράφημα). Στον

στους υπολοίπους. Επιπλέον καταγράψαμε το φύλο, τη νόσο των

166

πίνακα περιγράφεται επίσης ο τύπος της νεοπλασίας από την οποία έπασχαν τα

167

παιδιά ανάλογα με το αν υποβλήθηκαν ή όχι σε εμβολιασμό.

168

Μεταξύ των γονέων που αρνήθηκαν να υποβάλουν τα παιδιά τους σε εμβολιασμό, ο

169

λόγος που προέβαλαν στο σύνολό τους ήταν ανησυχία για πιθανές παρενέργειες

170

ειδικά «στα παιδιά αυτά που είχαν υποβληθεί ήδη σε εντατική θεραπεία». Η ανησυχία

171

τους προερχόταν από τη διαπίστωσή τους πως υπήρχε διαφορετική προσέγγιση

172

έναντι του εμβολιασμού στους κόλπους της επιστημονικής κοινότητας, γεγονός που

173

προκάλεσε σύγχυση η οποία μάλιστα ενισχύθηκε με τη δημοσιοποίηση αυτών των

174

διχογνωμονιών από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης. Παρ’ όλα αυτά κάποιοι από τους

175

γονείς οι οποίοι δεν επέτρεψαν τον εμβολιασμό των παιδιών τους, δήλωσαν πως

176

ενδεχομένως οι ίδιοι θα έκαναν το εμβόλιο. Σημειώνεται πως στο τμήμα μας

177

εμβολιάσαμε 107 γονείς ή άτομα του στενού περιβάλλοντος των ασθενών μας

178

ανεξάρτητα από το εάν τα ίδια τα παιδιά εμβολιάστηκαν.

179

Δε διαπιστώθηκαν σοβαρές παρενέργειες εκτός από βραχείας διάρκειας τοπικό

180

οίδημα και πόνο. Κανένας εμβολιασθείς ασθενής δε νόσησε από τη γρίπη Η1Ν1 σε

181

χρόνο τουλάχιστον 4 μηνών από την πρώτη δόση και ενώ η Ελλάδα βρισκόταν στην

182

κορύφωση της πανδημίας.

183

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

184

Μέχρι τις 24/5/2010 στην Ελλάδα είχαν τεκμηριωθεί εργαστηριακά 18.230 κρούσματα

185

νέας γρίππης Η1Ν1 και είχαν σημειωθεί 149 θάνατοι ενώ είχαν εμβολιασθεί συνολικά

186

364.559 άτομα έως τις 28/2/2010 (18). Σύμφωνα με αναφορές από τη διεθνή

187

βιβλιογραφία αλλά και τη δική μας εμπειρία η πλειοψηφία του πληθυσμού δε

188

χρειάστηκε να ελεγχθεί εργαστηριακά, να θεραπευθεί ή ακόμη και να εξετασθεί από

189

γιατρό. Αντιικά φάρμακα χρειάσθηκαν μόνο σε άτομα υψηλού κινδύνου για την

190

πρόληψη επιπλοκών ή την αντιμετώπισή τους (19).

191

Είναι γνωστό πως ειδικά τα παιδιά με καρκίνο παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο

192

νόσησης από τους ιούς γρίππης (5) (14). Στο παρελθόν δημοσιευμένες μελέτες για

193

εμβολιασμό παιδιών με καρκίνο με διαφόρους τύπους εμβολίων είτε κατά τη διάρκεια

194

είτε μετά από τη θεραπεία για νεοπλασματική νόσο επιβεβαίωσαν την ασφάλεια του

195

εμβολιασμού σε αυτόν τον πληθυσμό (14).

196

Κατά τη διάρκεια της επιδημίας της νέας γρίππης, οι κλινικοί γιατροί κλήθηκαν να

197

λάβουν μία σειρά από αποφάσεις σχετικά με το πότε να ελέγξουν εργαστηριακά έναν

198

ασθενή, πότε να θεραπεύσουν και πότε απλά να διαβεβαιώσουν ότι δεν απαιτείται

199

περαιτέρω αντιμετώπιση. Τα ερωτηματικά σχετικά με τον εμβολιασμό ήταν ακόμη

200

περισσότερα.

201

Όπως και η κοινή γρίπη, η γρίπη Α - Η1Ν1, θεωρείται πως μεταδίδεται με άμεση

202

επαφή (όταν ένα μολυσμένο χέρι έρχεται σε επαφή με τους βλεννογόνους της

203

στοματικής κοιλότητας, της μύτης ή των ματιών), με έκθεση σε σταγονίδια

204

βλεννογόνων και εισπνοή μολυσματικού υλικού (15) (20). Η περίοδος επώασης της

205

νέας γρίππης Α - Η1Ν1 είναι 1-7 μέρες (21) (22) και είναι παρόμοια με αυτή της

206

κοινής γρίππης. Οι ήδη νοσούντες μεταδίδουν την νόσο μία μέρα πριν από την

207

έναρξη των συμπτωμάτων έως τουλάχιστον τη λύση αυτών. Πρόσφατες μελέτες

208

δείχνουν πως μέχρι το 80% των ασθενών μεταδίδουν στις 5 μέρες, 40% στις 7 και

209

10% στις 10 μέρες (23). Ειδικότερα τα παιδιά και οι νεαροί ενήλικες μπορεί να

210

μεταδίδουν τον ιό για 10 ή και περισσότερες μέρες και οι ανοσοκατασταλμένοι για

211

εβδομάδες (24) (25) (26).

212

Για την τεκμηρίωση της λοίμωξης, χρησιμοποιούνται οι δοκιμασίες rapid antigen και

213

PCR με ευαισθησία 17.8% και 97.8% αντίστοιχα. Συνεπώς η θετική δοκιμασία rapid

214

antigen είναι βοηθητική αλλά όταν το αποτέλεσμά της είναι αρνητικό δεν αποκλείεται

215

η λοίμωξη και συνεπώς απαιτείται μία άλλη πιο ευαίσθητη δοκιμασία όπως ο άμεσος

216

ανοσοφθορισμός και η καλλιέργεια ή η ακόμη πιο αξιόπιστη PCR (27).

217

Όσον αφορά την πρόληψη, η συμβουλευτική επιτροπή για τον εμβολιασμό και το

218

CDC προτείνουν ταυτόχρονο εμβολιασμό για την εποχιακή και τη γρίπη Α – Η1Ν1 σε

219

όλους τους ανθρώπους άνω των 6 μηνών που βρίσκονται σε κίνδυνο οι ίδιοι ή

των

220

μπορεί να μεταφέρουν τον ιό σε άλλους. Η οδηγία αυτή ουσιαστικά απευθύνεται σε 5

221

ομάδες πληθυσμού (1) παιδιά και νεαρούς ενηλίκους έως 24 ετών (2) εγκύους (3)

222

εργαζόμενους στο χώρο της υγείας (4) άτομα 24-65 ετών με χρόνιες παθήσεις (5)

223

άτομα που ζουν ή φροντίζουν παιδιά < 6 μηνών (19).

224

Αυτοί που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση επιπλοκών μετά από

225

γρίπη είναι τα παιδιά μικρότερα των 5 ετών και κυρίως τα μικρότερα των 2 ετών, οι

226

ασθενείς μεγαλύτεροι των 65 ετών, γυναίκες σε εγκυμοσύνη και ασθενείς με χρόνια

227

υποκείμενα νοσήματα (άσθμα, πνευμονικές, καρδιακές παθήσεις, αιματολογικές,

228

νευρολογικές και μεταβολικές παθήσεις) (28) (29).

229

ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς και αυτοί που νοσηλεύονται επί μακρόν. Οι

230

παχύσαρκοι αποτελούν επίσης μία άλλη ομάδα κινδύνου ενώ θα πρέπει να

231

λαμβάνεται υπ’ όψιν

232

μικρότερους των 19 ετών που λαμβάνουν χρονίως ασπιρίνη (30).

233

Οδηγίες από τη Μ Βρετανία (31) και τις ΗΠΑ (32) αναφέρουν την αναγκαιότητα για

234

τον ετήσιο εμβολιασμό έναντι της εποχιακής γρίππης στις ομάδες υψηλού κινδύνου.

235

Ο εμβολιασμός έναντι της κοινής γρίππης προβλέπεται για όλους τους ασθενείς με

236

καρκίνο άνω των 6 μηνών σε ετήσια βάση και πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν πιο

237

σύντομα από τη διάγνωση του καρκίνου. Τα εμβόλια δεν πρέπει να χορηγούνται

238

κατά τη διάρκεια σοβαρής ουδετεροπενίας ώστε να αποφεύγεται η σύγχυση με την

239

εμφάνιση πυρετού επί ουδετεροπενίας (33) (34).

240

Είναι προφανές πως τα άτομα του στενού περιβάλλοντος καθώς και το προσωπικό

241

που ασχολείται με τη φροντίδα των παιδιών αυτών θα πρέπει να εμβολιάζονται κάθε

242

χρόνο με το εμβόλιο έναντι της κοινής γρίππης αν και δεν υπάρχει άμεση απόδειξη

243

και αποδοχή αυτής της πρακτικής (14).

244

Παρ’ όλα αυτά η συμμόρφωση παραμένει χαμηλή (1) (35). Σε μελέτη του 2006, σε

245

ασθενείς με καρκίνο μετά την αντινεοπλασματική θεραπεία με διάμεση ηλικία 5.5 έτη,

246

το 39% αυτών δεν υποβλήθηκαν στους προβλεπόμενους επαναληπτικούς

η πιθανότητα συνδρόμου

Επιπλέον σε κίνδυνο είναι οι

Reye σε παιδιά και εφήβους

247

εμβολιασμούς μετά το πέρας της θεραπείας. Οι μικρότεροι και αυτοί που έπασχαν

248

από λευχαιμία είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να λάβουν τουλάχιστον μία δόση

249

εμβολίου. Ειδικά για τη γρίπη, το 47% είχε λάβει τουλάχιστον μία δόση δείχνοντας

250

επίσης χαμηλή συμμόρφωση (36). Παράγοντας που συμβάλει στη χαμηλή

251

συμμόρφωση είναι η αβεβαιότητα για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου (1). Αυτό

252

οφείλεται

253

εμβολιασμό με διάφορα εμβόλια στα παιδιά με καρκίνο υπό θεραπεία (37) αλλά και

254

μετά από εμβολιασμό έναντι της γρίππης ειδικότερα (38).

255

Η αντισωματική απάντηση διαφέρει σε διάφορες μελέτες ανάλογα και με τον τύπο

256

του εμβολίου που χρησιμοποιείται. Φαίνεται επίσης πως δύο δόσεις προκαλούν

257

καλύτερη αντισωματική απάντηση (39) (40). Προστατευτικά επίπεδα μετά από

258

εμβολιασμό έχουν αναφερθεί στο 29-75% των παιδιών υπό χημειοθεραπεία (39) (14)

259

(40) (41) σε σχέση με την αναλογία 70-90% στα υγιή παιδιά (42) (43).

260

Επιπλέον έχει δειχθεί πως η μεγαλύτερη ηλικία του παιδιού σχετίζεται με αυξημένη

261

απάντηση στα στελέχη H1N1 και H3N2 ενώ ο συνολικός αριθμός των λευκών

262

αιμοσφαιρίων, ο αριθμός των πολυμορφοπυρήνων, ο τύπος του καρκίνου και

263

επιπλέον η διάρκεια και ο χρόνος της θεραπείας για την ΟΛΛ δεν επηρεάζουν την

264

αντισωματική απάντηση (14). Τα παιδιά που έχουν ολοκληρώσει τη θεραπεία

265

δείχνουν συγκρίσιμη αντισωματική απάντηση με τα υγιή (44). Άλλες παλαιότερες

266

μελέτες έχουν δείξει πως παιδιά με συμπαγείς όγκους έχουν καλύτερη αντισωματική

267

απάντηση σε σχέση με παιδιά με λευχαιμία (14) (45). Αντίθετα ασθενείς που έχουν

268

υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού παρουσιάζουν μακρόχρονη ανοσολογική

269

καταστολή και δεν δείχνουν καμμία αντισωματική απάντηση έως και 6 μήνες μετά τη

270

μεταμόσχευση (45)

271

Όσον αφορά τον εμβολιασμό στο τμήμα μας το ποσοστό συμμόρφωσης ήταν

272

εξαιρετικά υψηλό (122/140, 87%) και σαφώς υψηλότερο από αυτό του γενικού

273

πληθυσμού, εύρημα που θα πρέπει να αποδοθεί στην εμπιστοσύνη που

274

αναπτύσσεται μεταξύ της οικογένειας και της ιατρονοσηλευτικής ομάδας στα ειδικά

στην

τεκμηριωμένη

μειωμένη

αντισωματική

απάντηση

μετά

από

275

αυτά τμήματα. Η αποκλειστική αιτία μη συμμόρφωσης συνδεόταν με την ανησυχία

276

των γονέων για ενδεχόμενες παρενέργειες. Η ανησυχία αυτή προέκυψε, ιδιαίτερα στη

277

χώρα μας, από τα αντιφατικά μηνύματα που η επιστημονική κοινότητα εξέπεμπε και

278

αφορούσαν τόσο την αναγκαιότητα όσο και τον προβληματισμό για τη συχνότητα και

279

τη βαρύτητα των παρενεργειών του εμβολίου. Με βάση πραγματικά δεδομένα για το

280

γενικό πληθυσμό, σοβαρές παρενέργειες έναντι του εμβολίου κατά το φθινόπωρο

281

του 2009 διαπιστώθηκαν σε αναλογία 4.4 και 2.9 ανά ένα εκατομμύριο δόσεις για τη

282

νέα και την εποχιακή γρίπη αντίστοιχα. Μεταξύ όμως όλων των παρενεργειών οι

283

σοβαρές παρενέργειες ήταν 5.8% για την εποχιακή γρίπη και 5.5% για τη νέα όσον

284

αφορά το αδρανοποιημένο εμβόλιο (46). Εκτός των διαφορετικών απόψεων εντός

285

της ιατρικής κοινότητας, ο τρόπος που τα μέσα ενημέρωσης και κυρίως τα

286

τηλεοπτικά παρουσίασαν το θέμα συνέβαλε στη μειωμένη συμμόρφωση. Στο

287

παρελθόν υπήρξαν περιπτώσεις από τις οποίες προκύπτει σαφής μείωση της

288

συμμόρφωσης με τις οδηγίες εμβολιασμού έναντι της γρίπης εξαιτίας του πανικού

289

που προκάλεσε η συζήτηση στα τηλεοπτικά κανάλια των θανάτων ατόμων που είχαν

290

εμβολιαστεί, ανεξαρτήτως μάλιστα από την πραγματική αιτία του θανάτου (47).

291

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

292

Η συμμόρφωση των γονέων των ασθενών μας κυμάνθηκε σε υψηλότατα επίπεδα

293

(87%) τόσο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό όσο και με αναφορές από άλλα κέντρα.

294

Δε διαπιστώθηκαν σοβαρές παρενέργειες από το εμβόλιο το οποίο αποδείχθηκε

295

αποτελεσματικό σε μία ομάδα υψηλού κινδύνου όπως είναι τα παιδιά με καρκίνο. Ο

296

εμβολιασμός των ατόμων του στενού περιβάλλοντος ή των επαγγελματιών υγείας

297

αποτελεί εναλλακτική λύση ιδιαίτερα σε περίπτωση μη αποδοχής ή επί αντένδειξης

298

του εμβολιασμού.

299

300 301 302 303 304 305

306

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

307

1. Hall CB. Influenza—a shot or not? Pediatrics. 1987;79:564–565.

308

2. Kempe A, Hall CB, MacDonald NE, Foye HR, Woodin KA, Cohen HJ, Lewis ED,

309

Gullace M, Gala CL, Dulberg CS, et al. Influenza in children with cancer. J Pediatr.

310

1989;115:33–39.

311

3. Porter CC, Poehling KA, Hamilton R, Frangoul H, Cooper WO. Influenza

312

immunization practices among pediatric oncologists. J Pediatr Hematol Oncol.

313

2003;25:134–138.

314

4. Ridgway D, Wolff LJ. Active immunization of children with leukemia and other

315

malignancies. Leuk Lymphoma. 1993;9:177–192.

316

5. Feldman S, Webster, RG, Sugg M. Influenza in children and young adults with

317

cancer. Cancer. 1977;39:350–353.

318

6. Potter MN, Foot, ABM, Oakhill Α. Influenza A and the virus associated

319

haemophagocytic syndrome: cluster of three cases in children with acute leukaemia.

320

J Clin Pathol. 1991;44:297–299.

321

7. Centers for Disease Control and Prevention: Swine influenza A (H1N1) infection in

322

two children—Southern California, March-April 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep

323

(24/4/2009). 2009;58:400-402.

324

8. Centers for Disease Control and Prevention. US outbreak of swine origin influenza

325

A (H1N1) virus infection-Mexico, March-April 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep

326

(30/4/2009). 2009;58:1-3.

327

9. Chan M. World Health Organization. World now at the start of 2009 influenza

328

pandemic.http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2009/h1n1_pandemic_p

329

hase 6_20090611/en/index.html. World Health Organization. Accessed August 15,

330

2009.

331

10. http://cdc.gov/h1n1flu/reportingqa.htm.

332

11.http://www.keelpno.gr/images/stories/keelpno/nosimata/H1N1/epaggelmaties/odig

333

ies_nosokomeia. pdf

334

12. http://www.cdc.gov/h1n1flu/vaccination/acip.htm.

335

13. http://www.keelpno.gr/articles/topic/?id=984.

336

14. Chisholm JC, Devine T, Charlett A, Pinkerton CR, Zambon M. Response to

337

influenza immunisation during treatment for cancer. Arch Dis Child. 2001;84:496â&#x20AC;&#x201C;

338

500.

339

15. Sullivan SJ, Jacobson RM, Dowdle WR, Poland GA. 2009 H1N1 Influenza. Mayo

340

Clin Proc. 2010;85:64-76.

341

16.http://www.keelpno.gr/images/stories/keelpno/nosimata/H1N1/epaggelmaties/algo

342

rithmos_anilikwn.pdf

343

17.http://www.keelpno.gr/images/stories/keelpno/nosimata/H1N1/epaggelmaties/gripi

344

_nosok.pdf

345

18. http://www.keelpno.gr/keelpno/2010/id994/gripi_ebdo_20100526.pdf.

346

19. Gordon SM. Update on 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Cleveland clinic

347

journal of medicine. 2009;76:577-582.

348

20. Nicas M, Jones RM. Relative contributions of four exposure pathways to

349

influenza infection risk. Risk Anal. 2009;29:1292-1303.

350

21. Maines TR, Jayaraman A, Belser JA, Wadford DA, Pappas C, Zeng H, Gustin

351

KM, Pearce MB, Viswanathan K, Shriver ZH, Raman R, Cox NJ, Sasisekharan R,

352

Katz JM, Tumpey TM. Transmission and pathogenesis of swine-origin 2009 A

353

(H1N1) influenza viruses in ferrets and mice. Science. 2009;325:484-487.

354

22. Temte JL. Basic rules of influenza: how to combat the H1N1 influenza (swine flu)

355

virus [editorial]. Am Fam Physician. 2009;79:938-939.

356

23. Jeannot AC, Hamoudi M, Bourayou N, Tabuteau C, Garandeau C, Trapateau JM,

357

Bouscambert M, Lina B, Fleury HJ. First cases of secondary transmission of a novel

358

swine-origin influenza A (H1N1) virus in France. Med Mal Infect. 2010;40:48-50.

359

24. Lye DC, Chow A, Tan A, et al. Oseltamivir therapy and viral shedding in

360

pandemic (H1N1) 2009. In: Program and Abstracts of the 49th Interscience

361

Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, California,

362

September 12-15, 2009.

363

25. Klimov AI, Rocha E, Hayden FG, Shult PA, Roumillat LF, Cox NJ. Prolonged

364

shedding of amantadine-resistant influenzae A viruses by immunodeficient patients:

365

detection

366

1995;172:1352-1355.

367

26. Ison MG, Gubareva LV, Atmar RL, Treanor J, Hayden FG. Recovery of drug-

368

resistant influenza virus from immunocompromised patients: a case series. J Infect

369

Dis. 2006;193:760-764.

370

27. Ginocchio CC, Zhang F, Manji R, Arora S, Bornfreund M, Falk L, Lotlikar M,

371

Kowerska M, Becker G, Korologos D, de Geronimo M, Crawford JM. Evaluation of

372

multiple test methods for the detection of the novel 2009 influenza A (H1N1) during

373

the New York City outbreak. J Clin Virol. 2009;45:191-195.

374

28. Weinstock DM, Gubareva LV, Zuccotti G. Prolonged shedding of multidrug-

375

resistant influenza A virus in an immunocompromised patient. N Engl J Med.

376

2003;348:867-868.

377

29. Vaillant L, La Ruche G, Tarantola A, Barboza P; Epidemic Intelligence Team at

378

InVS. Epidemiology of fatal cases associated with pandemic H1N1 influenza 2009.

379

Euro Surveill. 2009;14(33). pii:19309.

by

polymerase

chain

reaction-restriction

analysis.

J

Infect

Dis.

380

30. Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde

381

V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K. Severe human influenza

382

infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS

383

ONE. 2009;4:e6051.

384

31. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Intensive-care patients with

385

severe novel influenza A (H1N1) virus infection—Michigan, June 2009. MMWR Morb

386

Mortal Wkly Rep. 2009;58:749-752.

387

32. Department of Health. Immunisation against infectious disease. London: HMSO,

388

1996:113–120.

389

33. Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP) of the US Public Health

390

Service. Prevention and control of influenza. MMWR. 1999;48:1–23.

391

34. Harper SA, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Bridges CB; Advisory Committee on

392

Immunization Practices (ACIP), Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

393

Prevention and control of influenza: Recommendations of the Advisory Committee on

394

Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2004;53:1–40.

395

35. Joseph C, Goddard N, Gelb D. Influenza vaccine uptake and distribution in

396

England and Wales using data from the General Practice Research Database,

397

1989/90-2003/04. J Public Health (Oxf). 2005;27:371-377.

398

36. Kosmidis S, Baka M, Bouhoutsou D, Doganis D, Kallergi C, Douladiris N,

399

Pourtsidis

400

Longitudinal assessment of immunological status and rate of immune recovery

401

following treatment in children with ALL. Pediatr Blood Cancer. 2008;50:528-532.

402

37. Gross PA, Gould L, Brown AE. Effect of cancer chemotherapy review of

403

published studies. Rev Infect Dis. 1985;7:613–618.

A,

Varvoutsi

M,

Saxoni-Papageorgiou

F,

Vasilatou-Kosmidis

H.

404

38. Allison JE, Glezen WP, Taber LH, Paredes A, Webster RG. Reactogenicity and

405

immunogenicity of bivalent influenza A and monovalent influenza B virus vaccines in

406

high-risk children. J Infect Dis. 1997;136(suppl):S672–676.

407

39. Sumaya CV, Williams TE, Brunell PA. Bivalent influenza vaccine in children with

408

cancer. J Infect Dis. 1997;136 (suppl):S656–660.

409

40. Gross PA, Lee H, Wolff JA, Hall CB, Minnefore AB, Lazicki ME. Influenza

410

immunization in children with cancer. J Pediatr. 1978;92:30–35.

411

41. Gross PA. Reactogenicity and immunogenicity of bivalent influenza vaccine in

412

one and two-dose trials in children: a summary. J Infect Dis. 1997; 136 (suppl):S616–

413

625.

414

42. Wright PF, Cherry JD, Foy HM, Glezen WP, Hall CB, McIntosh K, Monto AS,

415

Parrott RH, Portnoy B, Taber LH. Antigenicity and reactogenicity of influenza

416

A/USSR/77 virus vaccine in children—a multicentred evaluation of dosage and

417

safety. Rev Infect Dis. 1983;5:758–764.

418

43. Matsuzaki A, Suminoe A, Koga Y, Kinukawa N, Kusuhara K, Hara T. Immune

419

Response After Influenza Vaccination in Children With Cancer Pediatr Blood Cancer.

420

2005;45:831–837.

421

44. Engelhard D, Nagler A, Hardan I, Morag A, Aker M, Baciu H, Strauss N, Parag G,

422

Naparstek E, Ravid Z, et al. Antibody response to a two-dose regimen of influenza

423

vaccine in allogeneic T cell-depleted and autologous BMT recipients. Bone Marrow

424

Transplant. 1993;11:1–5.

425

45. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Safety of influenza A (H1N1)

426

2009 monovalent vaccines - United States, October 1-November 24, 2009. MMWR

427

Morb Mortal Wkly Rep. 2009 Dec 11;58:1351-1356.

428

46. Nigel W. Crawford, John A. Heath, David Ashley, Peter Downie, Jim P. Buttery.

429

Survivors of Childhood Cancer: An Australian Audit of Vaccination Status After

430

Treatment. Pediatr Blood Cancer. 2010;54:128â&#x20AC;&#x201C;133.

431

47. Perlman GY. The influence of an event in the Israeli media on the compliance of

432

patients with influenza vaccinations in the winter of 2006-2007. Harefuah.

433

2009;148:811-814, 856.

Συστάσεις για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση της Αναφυλαξίας στα Παιδιά.

Περίληψη

Η αναφυλαξία είναι οξεία, σοβαρή, δυνητικά θανατηφόρος συστηματική αλλεργική αντίδραση. Η έλλειψη, μέχρι πρόσφατα, ομοφωνίας για τον ορισμό της καθιστά συχνά δύσκολη τη διάγνωση και την αντιμετώπιση. Σκοπός της παρούσας δημοσίευσης είναι η διατύπωση συστάσεων από την Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας για τα διαγνωστικά κριτήρια και την αντιμετώπισή της στα παιδιά. Η αναφυλαξία προβάλλει με ποικιλία συμπτωμάτων, με ιδιαίτερα ανησυχητικά ως δυνητικά θανατηφόρα, την απόφραξη του αναπνευστικού και την κυκλοφορική καταπληξία. Η θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση της αναφυλαξίας τόσο στο νοσοκομείο, όσο και εξω-νοσοκομειακά είναι η ενδομυϊκή χορήγηση αδρεναλίνης. Μετά την οξεία φάση, είναι αναγκαία η λεπτομερής και εξειδικευμένη εκτίμηση του ασθενούς με ιστορικό αναφυλακτικής αντίδρασης, για τον ακριβή προσδιορισμό του υπεύθυνου αιτίου-αλλεργιογόνου, ώστε να αποφευχθεί τυχόν επανέκθεση σε αυτό. Επιπλέον, συνιστάται η χορήγηση σαφών οδηγιών αντιμετώπισης αναφυλαξίας, που βασίζεται στην εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου.

Λέξεις κλειδιά: αναφυλαξία, αδρεναλίνη, τροφική αλλεργία, παιδιά, αντιμετώπιση

Recommendations for the Diagnosis and Management of Anaphylaxis in Children Î&#x2018;bstract: Anaphylaxis is a severe, potentially fatal systemic allergic reaction, that is rapid in onset and may cause death. Τhe lack of a consensus definition for anaphylaxis, until recently, has made its diagnosis and management difficult. This paper, prepared by the Greek Society of Paediatric Allergy, summarizes the accurate diagnostic criteria and provides practical guidelines for managing anaphylaxis in childhood. Anaphylaxis has many clinical presentations, but respiratory compromise and cardiovascular collapse cause the greatest concern, because they can potentially lead to fatalities. Intramuscular epinephrine is the recommended first-line therapy for anaphylaxis, in hospital and in the community, and should be given as soon as the condition is recognised. Allergy assessment by paediatrician allergists is mandatory in all children with a history of anaphylaxis, in order to identify and avoid the trigger-allergen to prevent symptoms recurrence. Moreover, a tailored anaphylaxis management plan is needed, based on an individual risk assessment.

Key words: anaphylaxis, adrenaline, food allergy, children, management.

Εισαγωγή Η αναφυλαξία είναι μία οξεία, σοβαρή, δυνητικά απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση (1). Οι κλινικές εκδηλώσεις της ποικίλουν σε βαρύτητα, αλλά ιδιαίτερη ανησυχία προκαλούν η απόφραξη του αναπνευστικού και η κυκλοφοριακή καταπληξία (collapse). Η έλλειψη συγκεκριμένων διαγνωστικών κριτηρίων και ομοφωνιών στην αντιμετώπιση της αναφυλαξίας έχει οδηγήσει στη συχνά παρατηρούμενη υποδιάγνωση και σε ποικιλία θεραπευτικών πρακτικών στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών σε πολλές χώρες ανά τον κόσμο (3,4). Στα περισσότερα θανατηφόρα περιστατικά φαίνεται ότι δεν είχε χορηγηθεί αδρεναλίνη ή χορηγήθηκε καθυστερημένα (2,5,6). Επειδή η αναφυλαξία αποτελεί σοβαρό κλινικό πρόβλημα και πολλές ευρωπαϊκές χώρες δεν έχουν ειδικές κατευθυντήριες οδηγίες, η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI) εκπόνησε συγκεκριμένες οδηγίες για την αναφυλαξία στα παιδιά. Οι οδηγίες αυτές αφορούν στη διάγνωση και αντιμετώπιση της αναφυλαξίας κατά την παιδική ηλικία με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία από αξιόπιστες μελέτες (7). Σκοπός της παρούσας δημοσίευσης είναι η διατύπωση συστάσεων από την Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας για τη διάγνωση, τον καθορισμό παραγόντων κινδύνου και την αντιμετώπιση της αναφυλαξίας στα παιδιά σύμφωνα με την έως σήμερα καταγεγραμμένη γνώση. Οι προτεινόμενες συστάσεις απευθύνονται στον ασκούντα παιδίατρο και σε όσους ασκούν πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας

σε

παιδιά

έτσι

ώστε

να

συμβάλουν

στην

ορθή

διερεύνηση

και

αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των αναφυλακτικών αντιδράσεων στα παιδιά στη χώρα μας.

Ορισμός Ως αναφυλαξία ορίζεται η σοβαρή, επικίνδυνη για τη ζωή γενικευμένη ή συστηματική αντίδραση υπερευαισθησίας με υποκείμενο IgE ή άλλο μεσολαβούμενο μηχανισμό

(8).

Η

αντίδραση

προκαλείται

από

την

άμεση

απελευθέρωση

μεσολαβητών, όπως η ισταμίνη και η τρυπτάση από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα (1). Σε πρόσφατο συμπόσιο που οργανώθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νόσων/ Τροφικής Αλλεργίας και της Ομάδας Αναφυλαξίας των ΗΠΑ προτάθηκαν 3 κλινικά κριτήρια που στηρίζονται στο ιστορικό, τα

συμπτώματα και τα ευρήματα από τη φυσική εξέταση, και βοηθούν στη ορθή διάγνωση των παιδιών με αναφυλαξία (Πίνακας 1) (1).

Επιδημιολογία Η συχνότητα της αναφυλαξίας στα παιδιά δεν μπορεί να υπολογισθεί με ακρίβεια, διότι υπάρχουν ελάχιστες μελέτες που παρέχουν στοιχεία για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Οι αλλεργικές αντιδράσεις σε τροφές υπολογίζεται ότι αποτελούν το ένα τρίτο έως και το ήμισυ των περιστατικών αναφυλαξίας που αντιμετωπίζονται στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών ανά τον κόσμο (9). Οι αντιδράσεις στα φάρμακα αποτελούν 5%, τα υμενόπτερα επίσης 5% των αιτίων, ενώ στα υπόλοιπα περιστατικά το αίτιο παραμένει άγνωστο (10). Όταν δεν αναγνωρίζεται κάποιο αλλεργιογόνο για την πρόκληση της αναφυλαξίας, τότε η αντίδραση χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής, η οποία αν και σπάνια, μπορεί να εμφανισθεί και στα παιδιά (11). Σε μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο, διαπιστώθηκε ότι το ένα πέμπτο των αλλεργικών αντιδράσεων σε τροφές συμβαίνει στο σχολείο (12). Η ετήσια επίπτωση της αναφυλαξίας στα παιδιά φαίνεται ότι είναι ίδια με τους ενηλίκους, δηλαδή 30 ανά 100.000 ετησίως (10). Σε μελέτη ενηλίκων, το 10% εκείνων που εκδηλώνουν καρδιαγγειακή προσβολή οφείλεται σε τροφικό αλλεργιογόνο, με θανατηφόρο τελικό αποτέλεσμα στο 0,65-2% (13). Στα βρέφη και στα νήπια τα συχνότερα τροφικά αλλεργιογόνα είναι το γάλα, το αυγό και τα σιτηρά. Με τη πάροδο της ηλικίας, λόγω ανάπτυξης της γαστρεντερικής ανοχής, μειώνεται η συχνότητα στις ανωτέρω τροφές και εκδηλώνονται συμπτώματα αλλεργίας σε τροφές, όπως το ψάρι, τα οστρακοειδή, το αράπικο φιστίκι και άλλοι ξηροί καρποί. Ανάλυση του ιστορικού 32 θανατηφόρων αναφυλακτικών αντιδράσεων από τροφή, στις ΗΠΑ, έδειξε ότι στο 87% των ασθενών είχαν ιστορικό προηγούμενης αντίδρασης στο υπεύθυνο τροφικό αλλεργιογόνο (14). Η υπεύθυνη τροφή ήταν κυρίως φιστίκια (63%) και άλλοι ξηροί καρποί (31%). Η ηλικία ασθενών ήταν μεταξύ 2 και 33 ετών με κύριο σύμπτωμα τον οξύ σοβαρό συριγμό σε ποσοστό 96% (14). Τα αποτελέσματα αυτά ήταν παρόμοια με εκείνα μελέτης από το Ηνωμένο Βασίλειο (15). Στην Ελλάδα δεν έχουμε επιδημιολογικά στοιχεία για τη συχνότητα των τροφικών αλλεργιογόνων, αλλά από την κλινική εμπειρία φαίνεται ότι η συχνότητα αλλεργίας στο αράπικο φιστίκι και στους άλλους ξηρούς καρπούς (φιστίκι αιγίνης, κάσιους, αμύγδαλο, καρύδι κλπ) είναι χαμηλότερη σε σχέση με τις ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο.

Κλινικές εκδηλώσεις Η αναφυλαξία περιλαμβάνει ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων και συχνά προσβάλλει πολλά όργανα από διάφορα συστήματα. Μπορεί να εκδηλώνεται με κνησμό (κεφαλής, πελμάτων, παλαμών), αιφνίδια ερυθρότητα προσώπου, κνιδωτικό εξάνθημα, αγγειιοοίδημα, εμέτους, διάρροια, κολικοειδές κοιλιακό άλγος, συριγμό, «αίσθημα ξένου σώματος» στο λαιμό, βράγχος φωνής, αναπνευστική δυσχέρεια, υπόταση, συγκοπή και κυκλοφορική καταπληξία. Λιγότερο συχνά μπορεί να εκδηλώνεται με κεφαλαλγία, οπισθοστερνικό άλγος (16). Όταν στην αλλεργική αντίδραση μεσολαβεί η IgE, τα συμπτώματα παρουσιάζονται ταχύτατα, το αργότερο μέσα σε 2 ώρες από την έκθεση στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο. Τα συμπτώματα από τροφικά αλλεργιογόνα συνήθως εμφανίζονται μέσα σε 30 λεπτά, ενώ τα συμπτώματα από φάρμακα ή δήγματα υμενοπτέρων ακόμα ταχύτερα. Στον παιδικό πληθυσμό, τα δερματικά συμπτώματα είναι τα συχνότερα και εκδηλώνονται σε περισσότερο από το 80% των περιπτώσεων αναφυλαξίας (Πίνακας 1). Ωστόσο θα πρέπει να τονισθεί ότι δεν υπάρχουν πάντοτε δερματικά συμπτώματα, ιδιαίτερα όταν τα αλλεργιογόνα είναι τροφές και δήγματα εντόμων (11). Σε σπάνιες περιπτώσεις, πρώιμο σύμπτωμα αναφυλαξίας μπορεί να είναι η υπόταση. Στο 39% των τροφικών αλλεργικών αντιδράσεων υπάρχει συμμετοχή από το καρδιαγγειακό (17). Συνεπώς είναι σημαντικό να αναγνωρίζονται πρώιμα οι πιθανές επιπλοκές από το καρδιαγγειακό ώστε να χορηγείται έγκαιρα η κατάλληλη αγωγή. Συνοδά συμπτώματα της υπότασης είναι: ναυτία, έμετος, εφίδρωση, δύσπνοια, υποξία, ζάλη, σπασμοί και τελικά κυκλοφορική καταπληξία (18). Στα βρέφη και τα μικρά παιδιά πολύ συχνά εμφανίζεται έντονη υπνηλία και μειωμένη απαντητικότητα σε ερεθίσματα. Να σημειωθεί επίσης ότι η δύσπνοια, ο έμετος και η ναυτία είναι από μόνα τους συμπτώματα της αναφυλαξίας. Επιπλέον, η καρδιακή δυσλειτουργία μπορεί να συνοδεύεται από μη ειδικές ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές παρά τη φυσιολογική λειτουργία των στεφανιαίων αρτηριών (19). Ανησυχητική εκδήλωση αναφυλαξίας στα παιδιά είναι τα συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό που οφείλεται σε λαρυγγικό οίδημα. Τέτοια είναι ο σιγμός, η δυσφωνία, η αφωνία ή η αναπνευστική δυσχέρεια, που υποδηλώνουν μεγάλη σοβαρότητα

της

αλλεργικής

αντίδρασης.

Από

το

κατώτερο

αναπνευστικό

ανησυχητικά συμπτώματα ενδεικτικά βρογχόσπασμου είναι ο εκπνευστικός συριγμός

με δύσπνοια (20, 21). Επίσης προάγγελος σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης μπορεί να είναι το κολικοειδές κοιλιακό άλγος με συνοδό επίμονο έμετο και/ ή διάρροια (18). Άλλες πρώιμες εκδηλώσεις αναφυλαξίας μπορεί να είναι η οξεία ρινόρροια και η αιφνίδια έναρξη κνησμού οφθαλμών και μύτης. Στον Πίνακα 2 παρουσιάζεται σύστημα ταξινόμησης της βαρύτητας των αναφυλακτικών αντιδράσεων για την έγκαιρη έναρξη κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής (21). Παρόλο αυτά, αξίζει να σημειωθεί ότι η αναφυλαξία αποτελεί πάντα μια επείγουσα και σοβαρή οντότητα, που καλείται να αντιμετωπίσει ο γιατρός. Διφασικές αντιδράσεις Ως διφασική αντίδραση ορίζεται η υποτροπή των συμπτωμάτων μετά το πέρας της αρχικής αντίδρασης και σε απουσία νέας έκθεσης στο υπεύθυνο αίτιο. Η συχνότητα των διφασικών αναφυλακτικών αντιδράσεων κυμαίνεται περίπου στο 6% των αναφυλακτικών επεισοδίων, ενώ το 3% περιλαμβάνει πολύ σοβαρές διφασικές αντιδράσεις, σύμφωνα με αναδρομική μελέτη σε παιδιατρικό πληθυσμό στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (20). Το 90% των διφασικών αντιδράσεων παρουσιάζονται μέσα σε 4-12 ώρες από την αρχική αντίδραση, με την πλειοψηφία αυτών να είναι μέσα στις πρώτες 8 ώρες. Τα τροφικά αλλεργιογόνα που προκαλούν διφασική αντίδραση είναι συνήθως ξηροί καρποί και θαλασσινά. Οι διφασικές αντιδράσεις μπορεί να είναι ηπιότερες έως και πολύ σοβαρότερες της αρχικής (22). Δεν υπάρχουν σαφή συμπτώματα που προκαθορίζουν την πιθανή εμφάνιση διφασικής αντίδρασης, αν και πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα συμπτώματα από το αναπνευστικό σχετίζονται λιγότερο συχνά με την ανάπτυξη των διφασικών αντιδράσεων (23). Έχει διαπιστωθεί ότι καθυστερημένη χορήγηση αδρεναλίνης, ανεπαρκής δόση ή ανάγκη για χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων αυξάνουν την πιθανότητα των διφασικών αντιδράσεων (24). Παράγοντες κινδύνου Ασθενείς, που είχαν ήδη μια αναφυλακτική αντίδραση στο παρελθόν, έχουν αυξημένη πιθανότητα να παρουσιάσουν και στο μέλλον (25). Η σοβαρότητα των

προηγούμενων αντιδράσεων και τα χαρακτηριστικά της τελευταίας φαίνεται να είναι σημαντικά στην εκτίμηση του κινδύνου της αναφυλαξίας (26). Το ιστορικό άσθματος αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση πολύ σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων σε παιδιά με τροφική αλλεργία (25,27). Σχεδόν όλες οι θανατηφόρες αναφυλακτικές αντιδράσεις έχουν συμβεί σε ασθενείς με άσθμα (14,22,28). Ωστόσο, το ιστορικό άσθματος ή η ευαισθητοποίηση σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα, δεν είναι ειδικοί δείκτες, καθώς το ένα τρίτο των ασθενών με τροφική αλλεργία έχουν άσθμα ή ευαισθητοποίηση σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για αναφυλακτική ή δυνητικά θανατηφόρα αναφυλακτική

αντίδραση

περιλαμβάνουν

την

ποσότητα

και

το

είδος

του

αλλεργιογόνου (π.χ φιστίκι), τη φυσική κατάσταση του ασθενούς, τον τόπο διαμονής του ασθενούς, την ύπαρξη ατοπίας, και το έγκαιρο ή μη της χορήγησης της κατάλληλης θεραπείας (22,26,28) (Πίνακας 3). Επίσης, αυξημένο κίνδυνο για θανατηφόρο αναφυλακτική αντίδραση έχουν ασθενείς με μαστοκυττάρωση, μετά από έκθεση σε γνωστό γι'αυτούς αλλεργιογόνο ή σε παράγοντες αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων (π.χ φάρμακα, δηλητήρια φιδιού και υμενοπτέρων) (11). Η άσκηση μπορεί να οδηγήσει σε αναφυλαξία, ιδιαίτερα

άτομα με τροφική αλλεργία και

συνήθως 2-4 ώρες μετά το γεύμα. Αντιδράσεις δεν αναπτύσσονται χωρίς άσκηση ή αν η υπεύθυνη τροφή δεν καταναλωθεί πριν από την άσκηση. Αυτή η μορφή αντίδρασης, εμφανίζεται κυρίως σε έφηβους και χαρακτηρίζεται από κνιδωτικό εξάνθημα, συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό και καρδιαγγειακή καταπληξία (29,30). Διάγνωση Η διάγνωση της αναφυλαξίας γίνεται κυρίως με κλινικά κριτήρια τα οποία περιγράφονται στον Πίνακα 1. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη εργαστηριακή εξέταση για την αναφυλαξία. Η τρυπτάση ορού, που εκλεκτικά παράγεται από μαστοκύτταρα, αυξάνεται για λίγες ώρες μετά την έναρξη της αναφυλαξίας (31). O βαθμός της αύξησης σχετίζεται με την σοβαρότητα της αντίδρασης.

Αν και οι φυσιολογικές τιμές δεν αποκλείουν τη

διάγνωση της αναφυλαξίας, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις της τροφικής αναφυλαξίας η συμβολή της μέτρησής της είναι σημαντική τόσο στη διάγνωση, όσο και στη εκτίμηση του πιθανού μελλοντικού κινδύνου (32). Επειδή η τιμή της τρυπτάσης αυξάνεται στη

μαστοκυττάρωση, για το λόγο αυτό χρειάζονται και σειριακές μετρήσεις μετά από ένα επεισόδιο αναφυλαξίας. Σε περίπτωση ανεύρεσης υψηλών τιμών, επιβάλλεται και έλεγχος εκτός επεισοδίου (11). Επειδή

στις

περισσότερες

αναφυλακτικές

αντιδράσεις

ο

υπεύθυνος

μηχανισμός είναι μέσω της IgE συστήνεται να γίνεται έλεγχος ειδικών IgE αντισωμάτων, κατά προτίμηση 3-4 εβδομάδες μετά το αναφυλακτικό επεισόδιο. Ενδεικτικό ιστορικό σε συνδυασμό με θετικές δερματικές δοκιμασίες ή ειδικά ΙgE αντισώματα ορού θέτουν την αιτιολογική διάγνωση. Ο αρνητικός έλεγχος έχει υψηλή αρνητική προγνωστική αξία για το κάθε αλλεργιογόνο που εξετάζεται και στις περιπτώσεις εκείνες, στις οποίες δεν επιβεβαιώνεται κάποιο αίτιο η αναφυλαξία ορίζεται ως ιδιοπαθής (33). Αξίζει να τονιστεί ότι θετικές δοκιμασίες υπάρχουν και σε ασυμπτωματικά παιδιά. Στους ασθενείς με ιστορικό σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων, τροφική πρόκληση θα πρέπει να γίνεται μόνο όταν ο αιτιολογικός παράγοντας δεν μπορεί να προσδιοριστεί με το ιστορικό και τον εργαστηριακό έλεγχο ή για να επιβεβαιωθεί αν ο ασθενής έχει αναπτύξει ανοχή έναντι του αλλεργιογόνου. Να τονιστεί ότι οι τροφικές προκλήσεις πρέπει να γίνονται από εκπαιδευμένο προσωπικό σε αυτή την διαδικασία, σε περιβάλλον όπου μια νέα αντίδραση μπορεί να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά με τη χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας. Στις τροφικές προκλήσεις θα πρέπει να προστίθεται και η δοκιμασία κόπωσης, εφόσον υπάρχει η υποψία ότι η άσκηση μπορεί να εμπλέκεται αιτιολογικά στην εκδήλωση της αντίδρασης (29). Ο εντοπισμός του τροφικού αλλεργιογόνου είναι εξαιρετικά σημαντικός, ώστε να διασφαλιστεί η σωστή διατροφή και κατ’ επέκταση η αύξηση του παιδιού (34), και παράλληλα να αποκλείεται ο κίνδυνος έκθεσης σε παράγοντα δυνητικά απειλητικό για τη ζωή του παιδιού με την κατάλληλη εκπαίδευση των κηδεμόνων και του ιδίου. Διαφορική διάγνωση Δεδομένου ότι η αναφυλαξία μπορεί να προσβάλει πολλά όργανα, η συμπτωματολογία της είναι δυνατόν να συγχέεται με εκείνη άλλων νόσων. Τα δερματικά συμπτώματα μπορεί να είναι αποτέλεσμα οξείας ή χρόνιας κνίδωσης. Τα συμπτώματα από το αναπνευστικό είναι παρόμοια με εκείνα του ασθματικού παροξυσμού, της εισρόφησης ξένου σώματος και της δυσλειτουργίας των φωνητικών χορδών. Μπορεί επίσης να συγχέεται με καταστάσεις που προκαλούν καρδιαγγειακή

καταπληξία όπως η καρδιακή αρρυθμία και η σηψαιμία. Συμπτώματα παρόμοια με αναφυλαξία από τροφή μπορεί να παρουσιασθούν και σε τροφική δηλητηρίαση, ιδιαίτερα από σκομβροειδή ψάρια. Τέλος, ως αναφυλαξία μπορεί να εκληφθούν άλλες καταστάσεις, όπως είναι η κρίση

πανικού,

το

φαιοχρωμοκύττωμα,

το

καρκινοειδές

σύνδρομο,

η

μαστοκυττάρωση, η έλλειψη του αναστολέα της C1 εστεράσης, η ορονοσία και η βαγοτονική αντίδραση (35). Στις βαγοτονικές αντιδράσεις, απουσιάζει η κνίδωση, ο συριγμός και η αναπνευστική δυσχέρεια και το δέρμα είναι τυπικά κρύο και ωχρό, η αρτηριακή πίεση είναι συνήθως αυξημένη ή φυσιολογική, και ο καρδιακός ρυθμός είναι τυπικά βραδύς. Αντίθετα, στην αναφυλαξία είναι συνήθης η παρουσία ταχυκαρδίας. Είναι όμως πιθανόν η ταχυκαρδία να απουσιάζει όταν η αναφυλαξία συνοδεύεται από διαταραχές

αγωγιμότητας,

αυξημένο

τόνο παρασυμπαθητικού

ή αγωγή

με

συμπαθητικολυτικά φάρμακα. Επιπλέον, σχετική βραδυκαρδία έχει αναφερθεί σε πειραματικό μοντέλο πρόκλησης αναφυλαξίας από δήγμα υμενόπτερου και σε ορισμένες καταστάσεις υποογκαιμίας (π.χ, τραύμα) (36). Θεραπεία Η θεραπεία της αναφυλαξίας περιλαμβάνει τόσο την αντιμετώπιση των οξέων επεισοδίων όσο και την εφαρμογή μέτρων για την αποφυγή των υποτροπών. Αδρεναλίνη Η αδρεναλίνη (επινεφρίνη) είναι το φάρμακο εκλογής για τις αναφυλακτικές αντιδράσεις, στις οποίες η άμεση αντιμετώπιση είναι κρίσιμη. Διατίθεται σε ενέσιμη μορφή τόσο σε αµπούλες υδατικού διαλύματος 1:1000 (1mg/ml), όσο και σε προγεμισμένη σύριγγα αυτόματης έγχυσης μιας χρήσης. Το σκεύασμα που κυκλοφορεί στην χώρα μας είναι: Anapen (0,30 mg) και Anapen junior (0,15 mg). Τρόπος δράσης Λόγω των α-αδρενεργικών ιδιοτήτων της, η αδρεναλίνη αυξάνει την περιφερική αντίσταση των αγγείων, την αρτηριακή πίεση και την αιματική ροή στα στεφανιαία αγγεία, ενώ μειώνει την εξαγγείωση πλάσματος, άρα το αγγειοίδημα. Με τις β1-αδρενεργικές ιδιότητες ενισχύει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου (θετική ινότροπη δράση) και τη συχνότητα συστολής (θετική χρονότροπη), ενώ με τις β2-

αδρενεργικές ιδιότητες προκαλεί χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων, άρα βρογχοδιαστολή, και αναστολή της απελευθέρωσης των μεσολαβητών της φλεγμονής (37). Η έγκαιρη χορήγηση της αδρεναλίνης πριν από την εγκατάσταση των σοβαρών αναφυλακτικών εκδηλώσεων, είναι ευνόητο ότι οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα, ενώ αντίθετα η καθυστερημένη χορήγηση της έχει καταστροφικά αποτελέσματα και μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο. Σε αυτό διευκολύνει ιδιαίτερα η χρήση

των

προγεμισμένων

αυτοχορηγούμενων

ενέσεων.

Συνεπώς,

τυχόν

επιφυλακτικότητα στη συνταγογράφηση των αυτοχορηγούμενων ενέσεων στην κλινική πράξη (38) δεν είναι δικαιολογημένη αφού πρόκειται για σαφώς καλύτερη επιλογή σε σχέση με την κλασική λύση της αδρεναλίνης σε αμπούλες, που είναι εξίσου αποτελεσματική, αλλά δύσχρηστη εκτός νοσοκομείου (39). Τρόπος χορήγησης Μελέτες έχουν δείξει ότι η ενδομυϊκή χορήγηση αδρεναλίνης στην έξω πλάγια επιφάνεια του μηρού επιτυγχάνει ταχύτερα υψηλότερη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα σε σύγκριση με τη υποδόρια χορήγηση (37, 40). Επίσης, η ενδομυϊκή χορήγηση εξασφαλίζει μεγαλύτερη ασφάλεια και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από την ενδοφλέβια (15). Σε παιδιά με σοβαρή αναφυλαξία ανθεκτική στην ενδομυϊκή χορήγηση ή με κυκλοφορική καταπληξία, η αδρεναλίνη μπορεί να δοθεί ενδοφλέβια, αλλά υπό συνεχή παρακολούθηση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης λόγω κινδύνου πρόκλησης υπερτασικής κρίσης ή κοιλιακής αρρυθμίας (19,35). Η εισπνεόμενη αδρεναλίνη, σε δόσεις που μπορούν να δοθούν από τους νεφελοποιητές ή τις συσκευές εισπνοών, δεν είναι δραστική λόγω της ανεπαρκούς συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας. Ίσως έχει επίδραση στο στοματικό οίδημα (41).

Ενδείξεις Για τον θεράποντα ιατρό: Η αδρεναλίνη θα πρέπει να χορηγείται σε κάθε παιδί που παρουσιάζει αναφυλακτική αντίδραση με συμπτώματα από το αναπνευστικό και/ή το καρδιαγγειακό. Η θεραπεία τροποποιείται ανάλογα με τον ασθενή, τα χαρακτηριστικά του και τα χαρακτηριστικά του εκλυτικού αιτίου. Για παράδειγμα, αν ένα παιδί παρουσιάζει υποτροπιάζοντα επεισόδια αναφυλαξίας με προέχον σύμπτωμα το οξύ κοιλιακό άλγος, τότε σε περίπτωση εκδήλωσης κοιλιακού άλγους μετά από επαφή με

γνωστό αλλεργιογόνο ενδείκνυται η πρώιμη χορήγηση αδρεναλίνης. Επίσης, παιδί με κνίδωση και έμετο μετά από βρώση φιστικιού ή άλλων ξηρών καρπών επιβάλλεται να φέρει αυτοενιέμενη αδρεναλίνη. Το ίδιο ισχύει για τα παιδιά με τροφική αναφυλαξία (ειδικά από ξηρούς καρπούς, φιστίκι, οστρακοειδή), αναφυλαξία από άσκηση, υμενόπτερα, ιδιοπαθή αναφυλαξία, παιδιά με άσθμα, εφήβους ανεξάρτητα από τα χαρακτηριστικά της αντίδρασης (Πίνακας 4) (7). Ο

αριθμός

των

προγεμισμένων

συριγγών

που

θα

πρέπει

να

συνταγογραφούνται εξαρτάται από το παιδί, την οικογένεια και τις κοινωνικές συνθήκες. Είναι προτιμότερο να συνταγογραφούνται δύο συσκευές, ώστε να υπάρχει καλύτερη εξασφάλιση για την περίπτωση λανθασμένης χρήσης, απομακρυσμένης διαμονής από ιατρικό σταθμό, μεγαλόσωμου παιδιού (>45 Kg), μη ανταπόκρισης στην πρώτη δόση και φύλαξης επιπλέον σκευάσματος στο σχολείο (15). Επιπλέον έχει φανεί ότι παιδιά με τροφικής αιτιολογίας αναφυλαξία, συχνά χρειάζονται και δεύτερη δόση αδρεναλίνης (42). Για τους γονείς ή ασθενείς: Οι οικογένειες συνήθως θεωρούν δύσκολο τον προσδιορισμό των συμπτωμάτων που επιβάλλουν τη χρήση αδρεναλίνης. Στους γονείς συνιστάται, σε περίπτωση αμφιβολίας, να χορηγούν άμεσα την αδρεναλίνη, χωρίς

να

περιμένουν

να

εκδηλωθούν

σοβαρότερες

αντιδράσεις,

διότι

η

καθυστερημένη χορήγηση έχει συνδεθεί με αυξημένη θνητότητα (15, 28). Δυστυχώς, πολλοί γονείς και συγγενείς δεν χρησιμοποιούν την αδρεναλίνη, ακόμα και αν τα παιδιά τους παρουσιάζουν αντιδράσεις που απειλούν τη ζωή, επειδή δεν νοιώθουν ασφαλείς για τον τρόπο χρήσης ή την ανάγκη χορήγησης. Συνεπώς, είναι πολύ σημαντική η διεξοδική εκπαίδευσή τους και η επανάληψη αυτής σε τακτά χρονικά διαστήματα. Οι απόλυτες ενδείξεις για τη χρήση των αυτοχορηγούμενων ενέσεων αδρεναλίνης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Η ατοπική δερματίτιδα από τροφική αλλεργία και το σύνδρομο στοματικής αλλεργίας δεν αποτελούν ένδειξη για τη συνταγογράφηση αυτοχορηγούμενων ενέσεων αδρεναλίνης. Αντενδείξεις Στον παιδιατρικό χώρο δεν υπάρχουν ουσιαστικά απόλυτες αντενδείξεις για τη χρήση της αδρεναλίνης καθώς τα παιδιά δεν πάσχουν από νοσήματα φθοράς όπως είναι η στεφανιαία νόσος ή η καρδιακή αρρυθμία με θνητότητα από τη χρήση της. Μπορεί όμως να υπάρχουν κάποιες πολύ ειδικές περιπτώσεις, όπως είναι το παιδί με

τροφική αλλεργία και ταχυαρρυθμία λόγω π.χ. συνυπάρχουσας υπερτροφικής αποφρακτικής μυοκαρδιοπάθειας (6). Ακόμα όμως και σε αυτές τις περιπτώσεις, όταν υπάρχει αναφυλαξία, θα πρέπει να σταθμίζονται τα οφέλη και οι πιθανές επιπλοκές, δεδομένου ότι σε περίπτωση σοβαρής αναφυλαξίας η χρήση της αδρεναλίνης μπορεί να είναι αναγκαία και να αποδειχτεί σωτήρια. Δοσολογία Για την ενδομυϊκή χορήγηση υδατικού διαλύματος αδρεναλίνης 1:1000 (1mg/ml), η δόση που συνιστάται είναι 0,01 ml/kg βάρους σώματος, με μέγιστη δόση=0,3 mg για το παιδί και 0,5 mg για τον ενήλικα (7,11). H συνιστώμενη δόση ισοδυναμεί με 10 μg αδρεναλίνης ανά kg βάρους σώματος και μπορεί να επαναληφθεί με μεσοδιαστήματα 5-10 λεπτών μέχρις ότου σταθεροποιηθεί η κατάσταση του ασθενούς. Πολλές φορές, η επιλογή της σωστής δόσης δημιουργεί διλήμματα επειδή οι σταθερές δόσεις που υπάρχουν στις προγεμισμένες σύριγγες μπορεί να μην ανταποκρίνονται ακριβώς στις ανάγκες του συγκεκριμένου ασθενούς. Εναλλακτικές λύσεις αναφέρονται αναλυτικά στον Πίνακα 5 (43), που όμως δεν είναι πρακτικές για χρήση εκτός νοσοκομείου. Ένας πρακτικός τρόπος προσέγγισης σύμφωνα με τη Εταιρεία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Aνοσολoγίας της Αυστραλίας είναι παιδιά με βάρος σώματος 10-20 kg να προμηθεύονται προγεμισμένη σύριγγα αδρεναλίνης 0,15 mg και παιδιά και ενήλικες με βάρος μεγαλύτερο των 20 kg να προμηθεύονται με προγεμισμένη σύριγγα αδρεναλίνης 0,3 mg (http://www.allergy.org.au). Σε περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης η δόση που συστήνεται είναι 0,1 μg/kg/min (19, 24). Η δόση αυτή υπολογίζεται με τον κανόνα του 6, δηλαδή: 0,6 X βάρος σώματος ασθενούς (σε kg) = δόση σε mg, διαλύεται σε 100ml φυσιολογικού ορού και χορηγείται με έγχυση 1ml/h, αποδίδοντας τελικά 0,1 μg/Kg/min (44). Γλυκαγόνη Η αδρεναλίνη μπορεί να μην είναι αποτελεσματική στη θεραπεία ασθενών με αναφυλαξία που λαμβάνουν β-αδρενεργικούς αποκλειστές. Τέτοιες περιπτώσεις ανθεκτικής αναφυλαξίας είναι σπάνιες στα παιδιά. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν παράδοξη βραδυκαρδία, σοβαρή υπόταση και βρογχόσπασμο. Εδώ συνιστάται η χορήγηση γλυκαγόνης που έχει τη ιδιότητα να αναστρέφει την υπόταση και τον βρογχόσπασμο ενεργοποιώντας την αδενυλ-κυκλάση και παρακάμπτοντας τους β-

αδρενεργικούς υποδοχείς. Η συνιστώμενη δόση για τα παιδιά είναι 0,5 έως 1 mg (2030 μg/kg), χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα περισσότερο από 5 λεπτά και στη συνέχεια με έγχυση 5-15 μg/min (45, 46). Επισημαίνεται βέβαια ότι η γλυκαγόνη προκαλεί έντονη ναυτία και έμετο, που μπορεί να εκλειφθούν ως συμπτώματα αναφυλαξίας. Χορήγηση υγρών Τα σοβαρά επεισόδια αναφυλαξίας προσβάλλουν συνήθως το καρδιαγγειακό σύστημα με συνέπεια την ταχυκαρδία και πτώση της αρτηριακής πίεσης. Σε αυτές τις περιπτώσεις χορηγείται αδρεναλίνη και αναπληρώνεται ο όγκος των υγρών. Συνιστάται η χορήγηση κρυσταλλοειδούς ή κολλοειδούς διαλύματος σε δόση 20 ml/kg σε διάστημα 10-20 λεπτών.

Η δόση μπορεί να επαναληφθεί, αλλά εάν τα

απαιτούμενα υγρά είναι πάνω από 40 ml/kg, συνίσταται χορήγηση ινότροπων φαρμάκων (ντοπαμίνη). Σε σοβαρές καταστάσεις που δεν υπάρχει ανταπόκριση στα παραπάνω είναι δυνατόν να χορηγηθεί αδρεναλίνη ενδοφλεβίως με συνεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης (35, 47). Εισπνεόμενοι β2-αγωνιστές Σε περίπτωση βρογχόσπασμου συνιστάται η χορήγηση β2-αγωνιστών με αεροθάλαμο (π.χ σαλβουταμόλη 2-6 ψεκασμοί ανά δόση) ή με νεφελοποιητή (2,5-5 mg σε 3 ml φυσιολογικό ορό) και επαναλαμβάνεται ανάλογα με την εξέλιξη. Οξυγόνο Η χορήγηση οξυγόνου με υψηλή ροή (6-8 L/min) χορηγείται σε όλους τους ασθενείς με αναπνευστικά συμπτώματα ή υπόταση (35,48). Η1-ανταγωνιστές Σε παιδί με ευαισθητοποίηση και ιστορικό αναφυλαξίας που εκτίθεται στο ενοχοποιούμενο αλλεργιογόνο ή παρουσιάζει συμπτώματα αλλεργικής αντίδρασης, συνιστάται η άμεση λήψη Η1-ανταγωνιστών, αν και δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να αποδεικνύουν τη δραστικότητά τους σε περιπτώσεις αναφυλαξίας (49). Η χρήση τους δεν θα πρέπει να καθυστερεί τη χορήγηση της αδρεναλίνης. Το ιδανικό αντισταμινικό θα πρέπει να είναι σε υγρή μορφή, να δρα γρήγορα, να διαρκεί πολύ και να μην καταστέλλει το παιδί.

Κορτικοστερεοειδή Δεν θεωρούνται ότι περιλαμβάνονται στη θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση της αναφυλαξίας, διότι δεν δρουν γρήγορα και η ιδιότητά τους να μειώνουν τον κίνδυνο διφασικής αντίδρασης δεν έχει επιβεβαιωθεί στα παιδιά. Λόγω της δυνητικά προληπτικής δράσης τους, σε ηπιότερες περιπτώσεις αναφυλαξίας η χορήγηση από το στόμα (πρεδνιζολόνη 1 mg/kg για 72 ώρες) μπορεί να είναι επαρκής (36). Στις σοβαρότερες χορηγείται παρεντερικά, με δόση 1 έως 2 mg/kg/ημέρα, πάντα μετά την αδρεναλίνη, και αφού ο ασθενής σταθεροποιηθεί σύμφωνα με το Σχήμα 1. Πρωτόκολλο θεραπείας Τα μέτρα που θα πρέπει να λαμβάνονται για την αντιμετώπιση της αναφυλαξίας φαίνονται αναλυτικά στο Σχήμα 1, είναι δε συνοπτικά τα παρακάτω (7, 24, 35, 49, 50).

1. Εκτίμηση

αεραγωγού

(Airway),

αναπνοής

(Breathing),

κυκλοφορίας

(Circulation) και επιπέδου συνείδησης. Εάν το παιδί είναι επηρεασμένο αποτελεί ένδειξη υποξίας.

2. Σε περίπτωση καρδιοαναπνευστικής ανακοπής, εφαρμογή πρωτοκόλλου καρδιοπνευμονικής αναζωογόνησης.

3. Χορήγηση αδρεναλίνης ενδομυϊκά. Επανάληψη ανά 5-10 λεπτά (μέχρι 3 φορές) έως ότου ελεγχθούν τα συμπτώματα και αυξηθεί η αρτηριακή πίεση.

4. Τοποθετήστε τον ασθενή σε ύπτια θέση και ανασηκώστε τα πόδια του, με προσοχή αν υπάρχουν ναυτία και έμετοι ή έντονη αναπνευστική δυσχέρεια.

5. Χορήγηση οξυγόνου. Παρακολούθηση με παλμικό οξύμετρο και ίσως μέτρηση αερίων αίματος.

6. Τοποθέτηση φλεβικής γραμμής για χορήγηση υγρών.

7. Σε περίπτωση υπότασης ή καταπληξίας, εισαγωγή σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας και εφόσον δεν υπάρχει αυτή η δυνατότητα, στενή ιατρική παρακολούθηση με συνεχή καταγραφή των ζωτικών σημείων του ασθενούς.

8. Σε

περίπτωση συνύπαρξης αναπνευστικών

συμπτωμάτων,

χορήγηση

εισπνεόμενων β2-αγωνιστών και παρακολούθηση για τις επόμενες 6-8 ώρες.

9. Ενημέρωση της οικογένειας για τον κίνδυνο εμφάνισης διφασικής αντίδρασης.

10. Ενημέρωση της οικογένειας και χορήγηση γραπτών αναλυτικών οδηγιών για τον τρόπο αντιμετώπισης τυχόν νέου αναφυλακτικού επεισοδίου (Πίνακας 6).

11. Εκπαίδευση των γονέων και του παιδιού (αν το επιτρέπει η ηλικία του) στη χρήση

των

αυτοχορηγούμενων

ενέσεων

αδρεναλίνης

σε

περίπτωση

εμφάνισης παρόμοιου επεισοδίου μελλοντικά. Συμπεράσματα •

Η διάγνωση της αναφυλαξίας γίνεται πρωτίστως με κλινικά κριτήρια.

•

Συνηθέστερο αίτιο είναι τα τροφικά αλλεργιογόνα. Συνιστάται να καταβάλλεται προσπάθεια

προσδιορισμού

του

ενοχοποιούμενου

αλλεργιογόνου

προκειμένου να αποφευχθεί η επανέκθεση με τυχόν νέες αντιδράσεις στο μέλλον.

•

Προηγούμενο επεισόδιο αναφυλακτικής αντίδρασης και συνύπαρξη άσθματος αποτελούν παράγοντες υψηλού κινδύνου για επανεκδήλωση νέου σοβαρού επεισοδίου σε άτομα με τροφική αλλεργία.

•

Θεραπεία εκλογής είναι η άμεση χορήγηση ενδομυϊκής αδρεναλίνης.

•

Είναι

απαραίτητη

η

συνταγογράφηση

αυτοχορηγούμενων

ενέσεων

αδρεναλίνης και η εκπαίδευση των γονέων και του παιδιού για τον τρόπο αντιμετώπισης τυχόν νέου επεισοδίου.

Σχήμα 1. Πρωτόκολλο αντιμετώπισης αναφυλακτικής αντίδρασης στα παιδιά (7 ) (με βάση την εκτίμηση αεραγωγου, οξυγόνωσης, κυκλοφορίας ) Χορήγηση αδρεναλίνης im, άμεσα: - Σε ιστορικό προηγούμενης σοβαρής αντίδρασης - Σε συνυπάρχον άσθμα

Καρδιοαναπνευστική

Εφαρμογή πρωτόκολλου καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης

-Αδρεναλίνη im -Οξυγόνο -Φυσ. Ορός ή κολλοειδές διάλυμα 20mg/kg iv -Κορτικοστεροειδή iv /im -Αντισταμινικάiv /im iv/ Παρακολούθηση στη ΜΕΘ για 24 ώρες Όχι ανταπόκριση σε 5'-10' ?

-Επανάληψη αδρεναλίνης im -Επανάληψη υγρών bolus -Αδρεναλίνη iv

Οδηγίες εξόδου από το νοσοκομείο: • Χορήγηση αυτοχορηγούμενων ενέσεων αδρεναλίνης • Αντισταμινικά και πρεδνιζολόνη (1-2 mg/kg) για 72 • Ενημερωτικό για τον παιδίατρο.

• Παραπομπή σε παιδοαλλεργιολόγο.

• Γραπτές οδηγίες για πιθανή μελλοντική αλλεργική αντίδραση.

Αγγειοοίδημα ή Κνίδωση

Αναπνευστική δυσχέρεια

Υπόταση ή collapsus

Αντισταμινικά pos

Αδρεναλίνη im Συνυπάρχει Σιγμός ; (λαρυγγικός)

Συνυπάρχει Συριγμός ,

Παρακολούθηση για 4 ώρες για πιθανή εξέλιξη σε τυπική αναφυλαξία

-Οξυγόνο -Αδρεναλίνη (με νεφελοποιητή)

-Οξυγόνο -β2 αγωνιστές (με νεφελοποιητή)

Όχι ανταπόκριση σε 5'-10' ;

Όχι ανταπόκριση σε 5'-10' ;

-Αδρεναλίνη im -Κορτικοστεροειδή (με νεφελοποιητή) Τ θέ ή i Όχι ανταπόκριση σε 5'-10' ; -Αδρεναλίνη (με νεφελοποιητή) -Αδρεναλίνη im (πιθανά ?)

-Κορτικοστεροειδή iv -Αντισταμινικά iv/im

Επιμένων έμετος και/ή κοιλιακό άλγος

-Αδρεναλίνη im -Τοποθέτηση γραμμής iv

Όχι ανταπόκριση σε 5'-10' ; - β2 αγωνιστές (με νεφελοποιητή) - β2 αγωνιστές iv (πιθανά ?)

- Κορτικοστεροειδή iv - Αντισταμινικά iv/im

Σε γνωστό άσθμα: -β2 αγωνιστές (εισπνοή) -πρεδνιζολόνη pos

Αδρεναλίνη im (πιθανά )

i.v= ενδοφλέβια οδός, i.m= ενδομυική οδός, pos= από του στόματος χορήγησης

Πίνακας 1. Κλινικά κριτήρια για την διάγνωση της αναφυλαξίας (Απαιτούνται ένα από τα παρακάτω κριτήρια) (1)

1ο κριτήριο : Οξεία έναρξη της νόσου (λεπτά έως αρκετές ώρες) με συμμετοχή από το δέρμα και/ή βλεννογόνους (π.χ. γενικευμένη κνίδωση, κνησμός, ή αιφνίδια ερυθρότητα προσώπου, οίδημα χειλέων/ γλώσσας/ σταφυλής) και συνύπαρξη τουλάχιστον ενός από τα ακόλουθα: α) συμμετοχή από το αναπνευστικό (π.χ. δύσπνοια, βρογχόσπασμος, σιγμός, υποξαιμία). β) κυκλοφοριακή καταπληξία ή συμπτώματα δυσλειτουργίας ενός οργάνουστόχου, όπως: υποτονία, συγκοπή, ακράτεια.

2ο κριτήριο: Δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα, που μπορούν να συμβούν άμεσα (σε λεπτά έως ώρες) μετά την έκθεση σε πιθανό, για τον συγκεκριμένο ασθενή, αλλεργιογόνο: α) συμμετοχή από το δέρμα και/ή βλεννογόνους (π.χ. γενικευμένη κνίδωση, κνησμός, ή αιφνίδια ερυθρότητα προσώπου, οίδημα χειλέων / γλώσσας / σταφυλής) β) συμμετοχή από το αναπνευστικό (π.χ. δύσπνοια, σιγμός, συριγμός, υποξαιμία) γ) κυκλοφοριακή καταπληξία ή συμπτώματα που σχετίζονται με δυσλειτουργία ενός οργάνου- στόχου, όπως υποτονία, συγκοπή, ακράτεια. δ) εμμένοντα συμπτώματα από το γαστρεντερικό (π.χ. κολικοειδές κοιλιακό άλγος, έμετοι) 3ο κριτήριο: Υπόταση μετά την έκθεση σε ένα ήδη γνωστό αλλεργιογόνο για το συγκεκριμένο παιδί (μέσα σε λεπτά έως αρκετές ώρες). Η υπόταση στα παιδιά ορίζεται ως ΣΑΠ (συστολική αρτηριακή πίεση) <70 mmHg για ηλικίες 1 μήνα έως 1 έτους, < 70 mmHg + (2 Χ ηλικία) από 1 έως 10 ετών και < 90 mmHg από 11 έως 17 ετών.

Sampson (9)

Πίνακας 2. Ταξινόμηση της βαρύτητας των αναφυλακτικών αντιδράσεων

Βαθμός αντίδρασης Δέρμα

Γαστρεντερικό

Ήπια

Μέτρια

Αιφνίδιος κνησμός οφθαλμών και μύτης, γενικευμένος κνησμός, αιφνίδια ερυθρότητα προσώπου, κνίδωση, αγγειοοίδημα Αίσθημα στοματικού κνησμού και καύσους, ήπιο οίδημα χειλέων, ναυτία, έμετος, ήπιο κοιλιακό άλγος

Οποιοδήποτε από Οποιοδήποτε από τα προηγούμενα τα προηγούμενα

Αναπνευστικό

Ρινική απόφραξη και/ή πταρμοί, ρινόρροια, κνησμός λαιμού, αίσθημα «σφιξίματος», ήπιος συριγμός

Καρδιαγγειακό

* Ταχυκαρδία

Οποιοδήποτε από τα συμπτώματα ήπιας αντίδρασης + οξύ κοιλιακό άλγος, υποτροπιάζοντες έμετοι Οποιοδήποτε από τα συμπτώματα ήπιας αντίδρασης + **βράγχος φωνής, υλακώδης βήχας, δυσκολία κατάποσης, σιγμός, συριγμός, δύσπνοια Ταχυκαρδία

Νευρικό

Αλλαγή στο επίπεδο δραστηριότητας, ανησυχία

Ζάλη, αίσθημα επικείμενου θανάτου

Σοβαρή

Οποιοδήποτε από τα συμπτώματα μέτριας αντίδρασης + απώλεια ελέγχου του εντέρου Οποιοδήποτε από τα συμπτώματα σοβαρής αντίδρασης + κυάνωση ή SaO2<92%, αναπνευστική απόφραξη Υπόταση και/ ή κυκλοφοριακή καταπληξία, αρρυθμία, σοβαρή βραδυκαρδία και/ή ανακοπή Σύγχυση, απώλεια συνείδησης

□ Sampson HA (21) * Ταχυκαρδία > 120-130 σφύξεις/λεπτό από τον 3ο μήνα - 2ο χρόνο ζωής (50). ** Τα συμπτώματα με έντονα γράμματα αποτελούν απόλυτη ένδειξη για την χρήση αδρεναλίνης.

Πίνακας 3. Παράγοντες κινδύνου για αναφυλαξία

Είδος αλλεργιογόνου: φυστίκι ή ξηροί καρποί Συνυπάρχον άσθμα Ηλικία: εφηβεία Καθυστερημένη ή μη χορήγηση αδρεναλίνης σε σοβαρή αλλεργική αντίδραση. Μαστοκυττάρωση

Πίνακας 4. Ενδείξεις για χορήγηση αυτοχορηγούμενων ενέσεων αδρεναλίνης (7) Απόλυτες ενδείξεις: 1. Προηγούμενο επεισόδιο με αντίδραση από το αναπνευστικό ή καρδιαγγειακό μετά από λήψη τροφής, δήγμα υμενοπτέρου ή επαφή με φυσικό λάστιχο.

2. Αναφυλαξία μετά από άσκηση 3. Ιδιοπαθής αναφυλαξία 4. Τροφική αλλεργία και συνυπάρχον, επίμονο άσθμα. Σχετικές ενδείξεις: 1. Οποιαδήποτε αντίδραση σε μικρές ποσότητες τροφής (π.χ εισπνεόμενο τροφικό αλλεργιογόνο ή επαφή με το δέρμα) 2. Ιστορικό προηγούμενης ήπιας αντίδρασης σε φυστίκι ή ξηρό καρπό 3. Διαμονή σε περιοχή μακριά από υγειονομική μονάδα 4. Τροφική αλλεργική αντίδραση σε έφηβο.

Πίνακας 5. Δόσεις για χορήγηση αυτοχορηγούμενων ενέσεων αδρεναλίνης □□

Βάρος (Kg) ≤10 15 20 25 ≥30

Απαιτούμενη δόση (0,01 mg/kg) ≤0,10 *0,15 0,20 0,25 *0,30

* Σκευάσματα διαθέσιμα στην Ελλάδα. □□ Sicherer S (43)

Πίνακας 6 . Προτεινόμενο σχήμα για τη θεραπεία παιδιού με τροφική αλλεργία και αυξημένο κίνδυνο για αναφυλαξία (7)

Ασθενής Προηγούμενη σοβαρή αντίδραση

Συνυπάρχο ν άσθμα

Ναι Ναι Όχι Όχι Όχι

Όχι Ναι Ναι Ναι Όχι

Άλλοι παράγοντε ς κινδύνου* Ναι/ Όχι Ναι /Όχι Ναι /Όχι Όχι Ναι

Θεραπεία Αυτοχορηγ. ένεση αδρεναλίνης

Αντισταμινικό

Εισπνεόμενο βρογχοδιασταλτικό

Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι

Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι

Μόνο σε συνυπάρχον άσθμα

* Ιστορικό: • ήπιας αλλεργικής αντίδρασης σε φιστίκι ή άλλο ξηρό καρπό.

• οποιασδήποτε αντίδρασης (δερματική ή άλλη) σε επαφή με τροφικό αλλεργιογόνο ή μετά από εισπνοή μορίων τροφίμων σε μορφή αεροζόλ (50).

• τροφικής αλλεργικής αντίδρασης σε έφηβο (14, 22).

• απομακρυσμένη κατοικία από ιατρικό κέντρο

Βιβλιογραφία 1. Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL, Adkinson NF Jr, Bock SA, Branum A, Brown SG et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report-Second National Institute Of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117:391-397.

2. Simons FE, Chad ZH, Gold M. Real time reporting anaphylaxis in infants, children, and adolescents by physicians involved in the Canadian Pediatric Surveillance Program. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:S181.

3. Boudreau- Romano M, Sullivan C, Pongracic J. A Retrospective Review of Anaphylaxis Management in a Pediatric Emergency Department. J Allergy Clin Immunol. 2008;121 (2)(Suppl 1): S25.

4. Weiler JM. Anaphylaxis in the general population: a frequent and occasionally fatal disorder that is underrecognized. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:271273.

5. Bock SA, Munoz-Furlong, Sampson HA. Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1016-1018.

6. Pumphrey RSH, Gowland MH. Further fatal reactions to food in the United Kingdom 1999-2006. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1018-1019.

7. Muraro A, Roberts G, Clark A, Eigenmann P, Halken S, Lack G, et al. EAACI Task Force on Anaphylaxis in Children. Allergy 2007; 62: 857-871.

8. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R. Friedmann PS, Lanier B, Lockey R et al. A revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of World Allergy Organization. J Allergy Clin Immunol.

2004;113:832-836.

9. Brown A, McKinnon D, Chu K. Emergency department anaphylaxis: a review of 142 patients in one single year. J Allergy Clin Immunol 2001;108:861-866.

10. Braganza SC, Acworth JP, Mckinnon DR, Peake JE, Brown AF. Pediatric emergency department anaphylaxis: different patterns from adults. Arch Dis Child 2006; 91:159-163.

11. Simons E. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S161-181.

12. Uguz A, Lack G, Pumphrey R, Ewan P, Warner J, Dick J et al. Allergic reactions in the community: a questionnaire survey of members of the anaphylaxis campaign. Clin Exp Allergy 2005; 35: 746-750.

13. Helbling A, Hurni T, Mueller UR, Pichler WJ. Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms: a study over a 3- year period compromising 940,000 inhabitants of the Swiss Canton Bern. Clin Exp Allergy 2004; 34:285-290.

14. Bock SA, Muňoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 191-193.

15. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1144-1150.

16. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology and Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115 (Suppl. 2): S483-523.

17. Cianferoni A, Novembre E, Mugnaini L et al. Clinical features of acute anaphylaxis in patients admitted to a university hospital: a 11 year retrospective review (1985-1996). Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: 2732.

18. Brown SGΑ. Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 371-376.

19. Brown SGΑ. Cardiovascular aspects of anaphylaxis: implications for treatment an diagnosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 359-364.

20. Dibs S, Baker M. Anaphylaxis in children: a 5 year experience. Pediatrics 1997; 99: 1-5.

21. Sampson HA. Anaphylaxis and emergency treatment. Pediatrics 2003; 111S: 1601-1607.

22. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4: 285-290 23. Smit de V, Cameron PA, Rainer TH. Anaphylaxis presentations to an emergency department in Hong Kong: incidence and predection of biphasic reactions. J Emerg Med 2005; 28: 381-388.

24. Lieberman P. Biphasic anaphylactic reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 217-26;quiz 226,258.

25. Mullins RJ. Anaphylaxis: risk factors for recurrence. Clin Exp Allergy 2003;33: 1033-1040.

26. Hourihane JO, Grimshaw KE, Lewis SA, Briggs RA, Trewin JB, King RM et al.

Does severity of low- dose, double-blind, placebo-controlled, food challenge reflect severity of allergic reactions to peanut in the community. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1227-1233.

27. Pumphrey RS, Stanworth SJ. The clinical spectrum of anaphylaxis in northwest England. Clin Exp Allergy. 1996; 26: 1364-1370.

28. Sampson HA, Mendelson LM, Rosen JP. Fatal and near fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Eng J Med. 1992; 327: 380384.

29. Romano A, Di Fonso M, Giuffreda F, Papa G, Artesani MC, Viola M et al.

Food-dependent exercise-induced anaphylaxis: clinical and laboratory findings in 54 subjects. Int Arch Allergy Immunol 2001; 125: 264-272.

30. Tewari A, Du Toit G, Lack G. The difficulties of diagnosing food-dependent exercise-induced anaphylaxis in childhood-a case study and review. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 157-160.

31. Brown SGA, Blackman KE, Heddle RJ. Can serum tryptase help diagnose anaphylaxis? Emerg Med Australas 2004; 16: 120-124.

32. Sampson HA. Fatal food-induced anaphylaxis. Allergy 1998; 53(Suppl. 46): 125-30.

33. Host A, Andrae S, Charkin S, Diaz-Vazquez C, Dreborg S, Eigenamnn PA et al. Allergy testing in children: why, who, when and how? Allergy 2003; 58: 559-569.

34. Hogan MB, Kelly MA, Wilson NW. Idiopathic anaphylaxis in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81:140-142.

35. 2005 American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 10.6: Anaphylaxis. Circulation 2005; 112: IV-143, IV-145.

36. Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J, Kemp SF, Lang DM, Bernstein DA et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice. JACI 2010; 477-80.e1-42 [Epub 2010 Aug 7] 37. Gu X, Simons FE, Simons KJ. Epinephrine absorption after different routes of administration in animal model. Biopharm Drug Dispos 1999; 20:401-405.

38. Gold MS, Sainsbury R. First aid anaphylaxis management in children who were prescribed an epinephrine autoinjector device (Epipen). J Allergy Clin Immunol 2000; 106:171-176.

39. Simons FER, Chan ES, Gu X, Simons KJ. Epinephrine for out-of-hospital (first-aid) treatment of anaphylaxis in infants: is the ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 1040-1044.

40. Simons FE. First-aid treatment of anaphylaxis to food: focus on epinephrine. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 837-844.

41. Simons FER, Gu X, Johnston LM, Simons KJ. Can epinephrine inhalation be substitued for epinephrine injection in children at risk for systemic anaphylaxis? Pediatrics 2000; 106: 1040-1044.

42. Järvinen KM, Sicherer SH, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn. Use of multiple doses of epinephrine in food-induced anaphylaxis in children. J Allergy Clin Immunol 2008 Jul; 122 (1):133-8.

43. Sicherer S, Simons E. Self-injectable Epinephrine for First-Aid Management of Anaphylaxis. Pediatrics 2007; 119(3): 638-646.

44. Lieberman P, Kemp SF, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S483-523.

45. Pollack CV Jr. Utility of glucagon in the emergency department. J Emerg Med 1993; 11:195-205.

46. Thomas M, Crawford I. Best evidence topic report. Glucagon infusion in refractory anaphylactic shock in patients on beta-blockers. Emerg Med J 2005;

22: 272-3.

47. Nolan J, Basket P. ERC Guidelines for Resuscitation 2005. Oxford: Elsevier, 2005.

48. Sheikh A, Ten Broek V, Brown S, Simons F. H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD006160.

49. Î&#x2022;llis AK, Day JH. Incidence and characteristics of biphasic anaphylaxis: a prospective evaluation of 103 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 98: 64-92.

50. Simons E. Anaphylaxis in infants: can recognition and management be improved? Current Allergy & Clinical Immunology, June 2009; 22 (2): 67-69.

Η πρωτεΐνη S-100B ως δείκτης εγκεφαλικής βλάβης μετά από τραυματική κάκωση σε παιδιά. Ευαγγελία Γκουγκούδη, Ευαγγελία Ραχμάνη, Αθανάσιος Ζαβιτσανάκης

Α' Κλινική Χειρουργικής Παίδων Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΑΛΛΗΛΟΓΡΑΦΙΑΣ Ευαγγελία Γκουγκούδη Χειρουργός Παίδων Λέκτορας Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Πλαστήρα 4 55236 Θεσσαλονίκη ΤΗΛ: 6944513211 email: evagougoudi@yahoo.com

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Η εγκεφαλική βλάβη μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση αποτελεί συχνή αιτία θανάτου ή αναπηρίας στην παιδική ηλικία. Η πρώιμη εκτίμηση της βαρύτητας της βλάβης, αν και δύσκολη στα παιδιά, είναι απαραίτητη καθώς είναι καθοριστική για την τελική έκβαση. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση της πρωτεϊνης S-100, σε παιδιά, ως δείκτης βαρύτητας της εγκεφαλικής κάκωσης μετά από τραυματισμό κρανίου. Μέθοδος: Για το λόγο αυτό ανασκοπήθηκαν σχετικά άρθρα της Ελληνικής και Διεθνούς βιβλιογραφίας. Αποτελέσματα: Από την ανασκόπηση προέκυψε ότι η εκτίμηση της βαρύτητας μιας κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης στα παιδιά γίνεται: κλινικά με προσδιορισμό της Κλίμακας Γλασκώβης (GCS, Glasgow Coma Scale), ή με απεικονιστικές εξετάσεις όπως είναι η απλή ακτινογραφία και η αξονική τομογραφία κρανίου. Κατά καιρούς έχουν αναζητηθεί μέθοδοι που θα μπορούσαν να αποδώσουν τη βαρύτητα της βλάβης και να λειτουργήσουν προγνωστικά. Δείκτες που έχουν χρησιμοποιηθεί για το σκοπό αυτό είναι οι πρωτεΐνες του ορού ειδική ενολάση (neuron-specific enolase, NSE), μυελίνη (myelin basic protein, MBP) και η πρωτεΐνη S-100B. Η πρωτεΐνη S-100B φαίνεται να είναι ειδικός δείκτης της εγκεφαλικής λειτουργίας, καθώς, ανιχνεύεται στα αστρογλοιακά και τα κύτταρα Schwann του εγκεφάλου. Συμπεράσματα: Από τις μελέτες που ανασκοπήθηκαν διαπιστώνεται με ασφάλεια ότι, ο προσδιορισμός της πρωτεϊνης S-100Β μπορεί να έχει διαγνωστική και προγνωστική αξία για την μακροχρόνια έκβαση της εγκεφαλικής βλάβης μετά από κάκωση κρανίου, στα παιδιά.

Λέξεις κλειδιά: κρανιοεγκεφαλική κάκωση, εγκεφαλική βλάβη, παιδιά, S-100B

S-100B protein as marker after traumatic brain injury in children ABSTRACT Objective: To evaluate the potential role of protein S-100B as a biochemical marker following head injury in children Method: Literature review Results: Brain injury is still difficult to be quantified despite the progress in cerebral monitoring.

Glasgow Coma Scale (GCS) or Computed Tomographic scan (CT) and x-ray are mainly clinical and imaging tools. Several biochemical substances such as neuron-specific enolase-NSE, myelin basic protein-MBP and protein S-100B, have been studied to find a specific marker that indicates brain damage. Protein S-100B, as a specific brain injury marker, can be determined in several post-traumatic moments also in blood and urine.

Conclusions: S-100B protein may have potential as a serum marker of brain damage. It can be concluded that the protein might be of clinical value for assessing the extent of brain injury.

Key words: head injury, brain injury, biomarkers, children, S-100B

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το τραύμα αποτελεί κύρια αιτία θανάτου στην παιδική ηλικία, ενώ η τραυματική κάκωση του εγκεφάλου ευθύνεται για το 50% των θανάτων από τραυματισμό. Ειδικά στη νεογνική ηλικία, η επιπλεγμένη κρανιοεγκεφαλική κάκωση αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου και ανέρχεται στο 95% του συνόλου των κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων

. Για το λόγο αυτό και καθώς η τελική

1

αποκατάσταση ενός παιδιού έχει διαφορετική βαρύτητα για το υπόλοιπο του βίου του σε σχέση με τους ενήλικες, είναι σημαντική η αναζήτηση και χρήση ενός βιοχημικού δείκτη που να “απεικονίζει” με αξιοπιστία τόσο τη βαρύτητα της εγκεφαλικής βλάβης όσο και να λειτουργεί προγνωστικά για την τελική έκβασή της. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αναζήτηση, μέσα από την διαθέσιμη βιβλιογραφία, ενός συγκεκριμένου βιοχημικού δείκτη όπως είναι η πρωτεΐνη S-100B, που να μπορεί να χρησιμοποιηθεί διαγνωστικά και προγνωστικά αναφορικά με την κρανιοεγκεφαλική κάκωση στην παιδική ηλικία.

Η ΠΡΩΤΕΪΝΗ S-100Β ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΗΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Παρά τη δυνατότητα που δίδει η τεχνολογία για την απεικονιστική παρακολούθηση της εξέλιξης της εγκεφαλικής βλάβης μετά από κάκωση, εξακολουθεί να παραμένει κρίσιμη και αμφίβολη η αξιόπιστη παρακολούθηση της εξέλιξής της και η αποτελεσματική αναστολή της. Ο μηχανισμός της κάκωσης και η παθοφυσιολογία της προκαλούμενης βλάβης μπορεί να ερμηνεύσει την επιλογή βιοχημικών δεικτών τόσο για τη διάγνωση όσο και την πρόγνωση της πορείας της εγκεφαλικής βλάβης. Εγκεφαλική κάκωση – Μηχανισμός βλάβης Η εγκεφαλική βλάβη μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση είναι αποτέλεσμα συνδυασμού της μηχανικής κάκωσης που υφίσταται ο εγκέφαλος με την υποξαιμία/ισχαιμία συνεπεία της βλάβης. Η υποξαιμία/ισχαιμία αφορά συνήθως τις επιπλεγμένες εγκεφαλικές κακώσεις που είναι και οι σοβαρότερες2. Η απλή εγκεφαλική βλάβη (noninflicted traumatic brain injury – nTBI) μετά από κάκωση αφορά αρχικά στην πρωτογενή βλάβη (primary injury) που συνίσταται σε καταστροφή εγκεφαλικών κυττάρων σε τμήματα του εγκεφάλου που έχουν υποστεί σοβαρό τραυματισμό. Δευτερογενώς (secondary damage), σε συνέχεια της αρχικής βλάβης και σε συνδυασμό με την εγκεφαλική

ισχαιμία, το εγκεφαλικό οίδημα και τη φλεγμονή, ακολουθεί ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος των εγκεφαλικών κυττάρων και η αξονική εκφύλιση, με τη διαδικασία της απόπτωσης1. Η επιπλεγμένη εγκεφαλική βλάβη (inflicted taumatic brain injury – TBI) αποτελεί σοβαρότερη βλάβη που χαρακτηρίζεται από στοιχεία όπως η βιαιότητα της κάκωσης – βίαιη πρόσκρουση της κεφαλής με πιθανή κάκωση σε σκληρή επιφάνεια – που δεν συνηθίζεται σε απλές κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις. Η βλάβη είναι σοβαρότερη γιατί εκτός από την επίδραση της ισχαιμίας ή υποξίας υπεισέρχεται η καθυστερημένη διάγνωση. Η ύπαρξη σπασμών ή άπνοιας αποτελεί επιπλέον επιβαρυντικό στοιχείο1,3,4. Φαίνεται όμως ότι και η βιοχημική αντίδραση στην επιπλεγμένη κάκωση είναι διαφορετική και αντανακλά τη βαρύτητα της βλάβης καθώς οι συγκεντρώσεις των ουσιών “διαβιβαστών – μεσολαβητών” της δευτερογενούς βλάβης είναι ιδιαίτερα αυξημένες σε σχέση με τη συγκέντρωση των ενδογενών νευροπροστατευτικών ουσιών που εμφανίζονται σημαντικά μειωμένες5. Αξιολόγηση της εγκεφαλικής βλάβης μετά από κάκωση Η εκτίμηση της εγκεφαλικής βλάβης, ειδικά σε πρώιμο μετατραυματικό χρόνο, αν και δύσκολη στα παιδιά, είναι απαραίτητη ώστε να αξιολογηθεί η έκταση της πρωτογενούς βλάβης. Σκοπός είναι η παρακολούθηση των δευτερογενών εγκεφαλικών αλλοιώσεων και η, κατά το δυνατόν, πρόβλεψη της τελικής νευρολογικής κατάστασης. Τα κύρια “εργαλεία” για την εκτίμηση της εγκεφαλικής κάκωσης είναι η κλινική εξέταση με τον προσδιορισμό της Κλίμακας Γλασκώβης (Glasgow Coma Scale, GCS), η απλή ακτινογραφία και η αξονική τομογραφία κρανίου6,7,8. Στα πλαίσια της αναζήτησης βιοχημικών δεικτών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν προγνωστικά για την εξέλιξη και την έκβαση της μετατραυματικής εγκεφαλικής βλάβης, έχουν μετρηθεί κατά καιρούς διάφοροι πρωτεϊνικοί παράγοντες όπως είναι η ειδική ενολάση (neuronspecific enolase, NSE), η μυελίνη (myelin basic protein, MBP) και η πρωτεΐνη S-100B. Από υπάρχουσες βιβλιογραφικές αναφορές φαίνεται ότι οι πρωτεΐνες αυτές παρουσιάζουν αύξηση μετατραυματικά και σχετίζονται ευθέως με την πρόγνωση. Όσο μεγαλύτερες είναι οι μετρούμενες τιμές, τόσο βαρύτερη είναι η εγκεφαλική βλάβη και δυσμενέστερη η πρόγνωση. Βρέθηκε ότι, ειδικά σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 4 ετών η σχέση αυτή είναι περισσότερο αναλογική σε σχέση με μεγαλύτερα παιδιά2 ,9.

H πρωτεΐνη S-100B H πρωτεΐνη S-100B αποτελεί διμερές του κυττοπλάσματος και απαντά σε διάφορες μορφές ανάλογα με τη συμμετοχή στη δομή της αλύσεως Α ή Β. Η Β-μορφή που αφορά την παρούσα μελέτη, ανιχνεύεται

σε αστρογλοιακά και κύτταρα Schwann του εγκεφάλου, συνδεδεμένη με

ασβέστιο, αποτελώντας ειδικό δείκτη της λειτουργίας τους. Η αύξηση της πρωτεΐνης του ορού σε βλάβες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, αποτελεί ειδικό δείκτη εγκεφαλικής βλάβης και πιο συγκεκριμένα θανάτου των αστρογλοιακών κυττάρων. Η μηχανική διαφυγή από τον επηρεασμένο

αιματο-εγκεφαλικό φραγμό συνεπεία εγκεφαλικής κάκωσης οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης τόσο στον ορό όσο και στα ούρα, καθώς μεταβολίζεται από τα νεφρά και απεκκρίνεται με τα ούρα. Σχετικά με τη διαφυγή της πρωτεΐνης από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό έχουν εκφραστεί ενστάσεις που σχετίζονται με το μοριακό βάρος του μορίου της πρωτεΐνης που πιθανώς να λειτουργεί ανασταλτικά για την διέλευσή του από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Φαίνεται όμως ότι η δευτερογενής εγκεφαλική βλάβη και η νέκρωση – απόπτωση των κατεστραμένων από την πρωτογενή βλάβη, εγκεφαλικών κυττάρων οδηγεί σε διάσπαση του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού και αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης στον ορό. Από το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί έως την επαναφορά των αυξημένων επιπέδων σε φυσιολογικά επίπεδα μπορεί να προσδιοριστεί η βαρύτητα της εγκεφαλικής βλάβης (σε βαριές κακώσεις η χρονική περίοδος είναι 8 ημέρες, σε μέτριες 5 ημέρες και σε ελαφρές κακώσεις σε 2 ημέρες η βελτίωση είναι εμφανής)1,5,7,10,11,12. Σχετικά πρόσφατα, βρέθηκε από τον Berger ότι η αύξηση της πρωτεΐνης και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) είναι ευθέως ανάλογη με την βαρύτητα της εγκεφαλικής βλάβης1. Παρά ταύτα, ο Anderson διαπίστωσε ότι, παρά το γεγονός ότι, η πρωτεΐνη S100B εντοπίζεται κυρίως σε αστρογλοιακά κύτταρα όπως και κύτταρα Schwann, η αύξησή της δεν είναι ειδική για εγκεφαλική βλάβη, καθώς παρατηρήθηκε και σε τραυματίες που δεν έφεραν κάκωση κεφαλής αλλά άλλου είδους τραύματα (κάταγμα οστών, έγκαυμα, κάκωση μαλακών μορίων). Για το λόγο αυτό έγινε προσπάθεια να μελετηθούν 2 διμερή της πρωτεΐνης (S100A1B και S100A1A1) και οι μεταβολές τους μετά από εγκεφαλική βλάβη. Τα αποτελέσματα ενισχύουν τα έως τώρα δεδομένα και συνηγορούν στην αξιοπιστία της μέτρησης των επιπέδων της πρωτεΐνης S100Β και μόνο, ως δείκτη εγκεφαλικής βλάβης σε ασθενείς με κάκωση κρανίου13. Τέλος, αναφέρεται αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης εκτός από περιπτώσεις εγκεφαλικής βλάβης από κάκωση, σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία ή νευρολογικές επιπλοκές μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση, όπως και σε περιπτώσεις καρδιακής ανακοπής14,15,16,17,18. Μελέτες σε νεογνά έδειξαν ότι τα επίπεδα της πρωτεΐνης S-100B στο αίμα είναι αυξημένα σε τελειόμηνα νεογνά με ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, σε πρόωρα νεογνά με μεθαιμορραγικό υδροκέφαλο όπως και σε νεογνά που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις19,20,21,22. Η πρωτεΐνη S-100B ως δείκτης εγκεφαλικής βλάβης Από μελέτη του Spinella έχουν προσδιοριστεί τα φυσιολογικά επίπεδα της πρωτεΐνης στον ορό 136 υγιών παιδιών, ώστε να διερευνηθεί η πιθανή μεταβολή αυτών των τιμών σε 27 περιπτώσεις κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης και εγκεφαλικής βλάβης. Φαίνεται ότι η πρωτεΐνη παρουσιάζει διακύμανση ανάλογα με την ηλικία σε υγιή παιδιά (με μέση τιμή 0.3microg/L), ενώ σε παιδιά με εγκεφαλική βλάβη τιμές μεγαλύτερες από 2microg/L σχετίζονται με πτωχή πρόγνωση, σε συνδυασμό με προσδιορισμό της Κλίμακας Γλασκώβης (GCS) και δεικτών που αφορούν τη νοσηρότητα και την τελική έκβαση (Pediatric Risk of Mortality score at 24h – PRISM 24 και

Pediatric Cerebral Performance Category score – PCPC score). Η ευαισθησία της μεθόδου αγγίζει το 86% και η ειδικότητα το 95%, με αποτέλεσμα να σχετίζεται άμεσα τουλάχιστον με τη δυσμενή πρόγνωση23. Από αντίστοιχη μελέτη του Akhtar σε μικρότερο αριθμό παιδιών με εγκεφαλική βλάβη συνεπεία κάκωσης (17 ασθενείς), βρέθηκε ότι σε παιδιά πολυτραυματίες, τα επίπεδα της πρωτεΐνης στον ορό του αίματος, ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερα σε σύγκριση με τις

τιμές που

καταγράφηκαν σε παιδιά με μεμονωμένη εγκεφαλική βλάβη. Στην ίδια μελέτη, δεν διαπιστώνεται στατιστικά σημαντική διαφορά στις τιμές της πρωτεΐνης μεταξύ ασθενών με θετικά απεικονιστικά ευρήματα εγκεφαλικής βλάβης από την μαγνητική τομογραφία και ασθενών με φυσιολογική μαγνητική τομογραφία. Παρά τον περιορισμένο αριθμό των ασθενών που περιλαμβάνονται στη μελέτη, οι συγγραφείς “αποτολμούν” να εξάρουν τη σημασία της μαγνητικής τομογραφίας για την πρόγνωση της εγκεφαλικής βλάβης24. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η μελέτη του Piazza που αναφέρεται λεπτομερώς στο μηχανισμό αύξησης της πρωτεΐνης S-100B σε πρώιμο μετατραυματικό χρόνο και την προγνωστική αξία αυτής της μέτρησης. Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης στον ορό άμεσα μετατραυματικά, κατά την προσέλευση στα επείγοντα εξωτερικά ιατρεία ή την εισαγωγή, αποδίδεται στην απελευθέρωσή της στη συστηματική κυκλοφορία από διάσπαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, όπως ήδη έχει αναφερθεί, όσο και στη συμμετοχή της πρωτεΐνης στη συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση που ακολουθεί την εγκεφαλική κάκωση. Παρά το γεγονός ότι στη συγκεκριμένη μελέτη διαπιστώνεται αύξηση της πρωτεΐνης άμεσα μετατραυματικά και ειδικά σε τραυματίες με χαμηλή Κλίμακα Γλασκώβης και περιφερικές εγκεφαλικές βλάβες από την αξονική τομογραφία, οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί με απόλυτη αξιοπιστία ειδικά ως προγνωστικός δείκτης, καθώς σε όλους τους ασθενείς με αυξημένες τιμές S100B, η νευρολογική αποκατάσταση ήταν πλήρης6. Διχογνωμία προκαλεί ο ακριβής χρόνος προσδιορισμού της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης στον ορό ή ακόμη και στα ούρα, καθώς ο προσδιορισμός της στο ΕΝΥ μπορεί να είναι εξίσου ή και περισσότερο αξιόπιστος, αλλά αποτελεί εξαιρετικά επεμβατική και ειδική ιατρική πράξη. Έτσι, επισημαίνεται η ταχεία μεταβολή στις τιμές της πρωτεΐνης στον ορό, γεγονός που μπορεί να καθιστά τη μέτρηση αμφίβολη ως προς την αξιοπιστία της, ενώ σε σύγκριση με αντίστοιχες μεταβολές των τιμών στα ούρα των ασθενών, φαίνεται ότι οι τελευταίες παραμένουν, σε πρώιμο μετατραυματικό στάδιο τουλάχιστον, αυξημένες για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Για το λόγο αυτό θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ο προσδιορισμός της πρωτεΐνης στα ούρα όταν δεν είναι δυνατή η πρώιμη μέτρηση των επιπέδων της στον ορό, εξαιτίας καθυστερημένης προσέλευσης. Προγνωστική αξία έχει βέβαια η συνεκτίμηση των μετρήσεων τόσο των ούρων όσο και του ορού. Πέρα από αυτά τα δεδομένα, ευρήματα άλλων μελετών επισημαίνουν ότι η μέτρηση της πρωτεΐνης στον ορό σε χρονικό διάστημα συντομότερο των 12 ωρών από την κάκωση μπορεί να μην είναι αξιόπιστη, ενώ μετρήσεις σε μεταγενέστερο χρόνο μπορεί να λειτουργήσουν περισσότερο

αξιόπιστα προγνωστικά25,7. Την ίδια αύξηση στα επίπεδα της πρωτεΐνης του ορού μπορεί να προκαλέσει οποιαδήποτε άλλη εξωκρανιακή κάκωση, σε πρώιμο μετατραυματικό στάδιο, γεγονός που μπορεί να δημιουργεί διαγνωστικό πρόβλημα ειδικά σε παιδιά – πολυτραυματίες26. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η μέτρηση των επιπέδων της πρωτεΐνης S-100Β σε ασθενείς με εγκεφαλική βλάβη συνεπεία κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης μπορεί να γίνει στον ορό, τα ούρα ή περισσότερο επεμβατικά, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η αξιοπιστία της μεθόδου σε ενήλικες ασθενείς οδηγεί στη δυνατότητα χρήσης της μέτρησης της πρωτεΐνης ως δοκιμασία screening σε περιπτώσεις εγκεφαλικής βλάβης από κάκωση1,27. Τα επίπεδα της πρωτεΐνης S-100B αυξάνονται τόσο στον ορό όσο και στα ούρα παιδιών με εγκεφαλική βλάβη από κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Καθώς φαίνεται να υπάρχει άμεση σχέση των επιπέδων της πρωτεΐνης με την τελική έκβαση, μπορεί δυνητικά να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης της επιτυχίας της θεραπευτικής αγωγής που ακολουθείται σε επιπλεγμένες ή μη κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις με εγκεφαλική βλάβη. Η βαρύτητα της κάκωσης επίσης αποδίδεται από τα μετρούμενα επίπεδα στον ορό των ασθενών. Η δυνατότητα αυτή διάγνωσης και εκτίμησης της βαρύτητας της εγκεφαλικής βλάβης στην παιδική ηλικία αποκτά ιδιαίτερη σημασία, καθώς ο μόνος ίσως τρόπος κλινικής εκτίμησης, η κλίμακα Γλασκώβης για το τραύμα, δεν είναι πάντα αξιόπιστη ειδικά σε μικρές ηλικίες, ενώ απαιτείται τροποποίηση ανάλογα με την ηλικία27,28,29. Επιπλέον, φαίνεται ότι, με τη χρήση του προσδιορισμού των επιπέδων της πρωτεΐνης στον ορό, μπορεί να γίνει διαφοροδιάγνωση της επιπλεγμένης από τη μη επιπλεγμένη εγκεφαλική βλάβη, όπως επίσης να προσδιοριστεί ο χρόνος της κάκωσης σε επιπλεγμένες κακώσεις και να ανιχνευθεί η κεκαλυμένη, επιπλεγμένη κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Η μέτρηση της πρωτεΐνης στον ορό αποτελεί λιγότερο επεμβατική μέθοδο σε σχέση με την οσφυονωτιαία παρακέντηση και για το λόγο αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως σε επαναλαμβανόμενες, συγκριτικές μετρήσεις1. Φαίνεται τελικά ότι η μέτρηση της πρωτεΐνης μπορεί να εκτιμηθεί τόσο σε κλινικό όσο και σε πειραματικό επίπεδο. Κλινικά, η αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης στον ορό και η παραμονή σε παθολογικά όρια υποδηλώνει εξέλιξη της πρωτογενούς εγκεφαλικής βλάβης που δεν αναστέλλεται από την χορηγούμενη θεραπεία. Αντίθετα ελάττωση των τιμών της πρωτεΐνης σε επίπεδα <0,5μg/L, πιθανώς υποδηλώνει αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Μπορεί επομένως να χρησιμοποιηθεί και σε πειραματικό επίπεδο για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας νέων θεραπευτικών μεθόδων7.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Berger RP, Pierce MC, Wisniewski SR, Adelson PD, Clark RSB, Ruppel RA, Kochanek PM. Neuron-specific enolase and S100B in cerebrospinal fluid after severe traumatic injury in infants and children. Pediatrics 2002;109(2):1-6 2. Berger RP, Adelson PD, Richichi R, Kochanek PM. Serum biomarkers after traumatic and hypoxemic brain injuries: insight into thw biochemical response of the pediatric brain to inflicted injury. Dev Neurosci. 2006;28(4-5):327-335 3. Jenny C, Hymel K, Pitzen A, Reinert S, Hay T. Analysis of missed cases of abusive head trauma. JAMA 1999;281:621-626 4. Adelson P, Kochanek P. Head injury in children. J Child Neurol. 1998;13:2-15 5. Ruppel R, Kochanek P, Adelson P, et al. Excitotoxicity after severe traumatic brain injury in infants and children: the role of child abuse. J Pediatr 2001;138:18-25 6. Piazza O, Storti MP, Cotena S, Stoppa F, Perrotta D, Esposito G, Pirozzi N, Tufano R. S100B is not a reliable prognostic index in paediatric TBI. Pediatr Neurosurg 2007;43(4):258-264 7. Raabe A, Grolms C, Sorge O, Zimmermann M, Seifert V. Serum S-100B protein in severe head injury. Neurosurgery Online 1999;45(3):477 8. Vollmer DG. Prognosis and outcome of severe head injury. In Cooper PR (ed): Head injury.

Baltimore, Williams & Wilkins, 1993:553-581 9. Berger RP, Beers SR, Richichi R, Wiesman D, Adelson PD. Serum biomarker concentrations and outcome after pediatric traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007;24(12):1793-1801 10. Nylen K, Ost M, Csajbok LZ, Nilsson I, Hall C, Blennow K, Nellgard B, Rosengren L. Serum levels of S100B, S100A1B and S100BB are all related to outcome after severe traumatic brain injury. Acta Neurochir 2008;150:221-227 11. Kanner AA, Marchi N, Fazio V, Mayberg MR, Koltz MT, Siomin V, Stevens GH, Masaryk T, Aumayr B, Vogelbaum MA, Barnett GH, Janigro D. Serum S-100beta: a noninvasive marker of blood-brain barrier function and brain lesions. Cancer 2003;97:2806-2813 12. Kapural M, Krizanac-Bengez LJ, Barnett G, Perl J, Masaryk T, Apollo D, Rasmussen P, Mayberg MR, Janigro D. Serum S-100beta as a possible marker of blood-brain barrier disruption. Brain Res 2002;940:102-104 13. Anderson RE, Hansson LO, Nilsson O, Dijlai-Merzoug R, Settergen G. Serum S100B levels for trauma patients without head injuries. Neurosurgery 2001;48:1255-1260 14. Astudillo R, van der Linden J, Radegran K, Hansson LO, Aberg B. Elevated serum levels of S-100 after deep hypothermic arrest correlate with duration of circulatory arrest. Eur J Cardiothorac Surg 1996;10:1107-1113 15. Taggart DP, Mazel JW, Bhattacharya K, Menston N, Standing SJ, Kay JD, Pillai R, Johnsson P, Westaby S. Comparison of serum S-100(beta) levels during CABG and

intracardiac operations. Ann Thorac Surg 1997;63:492-496 16. Wiesmann M, Missler U, Hagenstrom H, Gottmann D. S-100 protein plasma levels after aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien) 1997;139:1155-1160 17. Kim JS, Yoon SS, Kim YH, Ryu JS. Serial measurement of interleukin-6, transforming growth factor-(beta), and S-100 protein in patients with acute stroke. Stroke 1996;27:15531557 18. Missler U, Wiesmann M, Friedrich C, Kaps M. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke. Stroke 1997;28:1956-1960 19. Αγακίδου Ε, Ευδωρίδου Ι, Σλαβάκης Α, Καραγιάννη Π, Σούμπαση-Γρίβα Β, Σοφιανού Δ, Δρόσου Β. Πρωτεΐνη S-100B: Πρώιμος δείκτης εγκεφαλικής βλάβης σε πρόωρα νεογνά με βάρος γέννησης >1500 γραμμάρια. Paediatr N Gr 2008;20:332-339 20. Qian J, Zhou D, Wang Y-W. Umbilical artery blood S100β protein: a tool for the early identification of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Eur J Pediatr 2009;168:71-77 21. Murabayashi M, Minato M, Okuhata Y, Makimoto M, Hosono S, Masaoka N, et al. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions. Pediatr Internat 2008;50:17-22 22. Florio P, Marinoni E, Di Iorio R, Bashir M, Ciotti S, Sacchi R, et al. Urinary S100B protein concentrations are increased in intrauterine growth retarded fetuses. Pediatrics 2006;118:e747-754 23. Spinella PC, Dominguez T, Drott HR, Huh J, McCormick L, Rajerda A, Argon J, McIntosh T, Helfaer M. S-100beta protein-serum levels in healthy children and its association with outcome in pediatric traumatic brain injury. Crit Care Med 2003;31(3):939-945 24. Akhtar JI, Spear RM, Senac MO, Peterson BM, Diaz SM. Detection of traumatic brain injury with magnetic resonance imaging and S-100B protein in children, despite normal computed tomography of the brain. Pediatr Crit Care Med 2003;4(3):322-326 25. Berger RP, Kochanek PM. Urinary S100B concentrations are increased after brain injury in children: A preliminary study. Pediatr Crit Care Med 2006;7(6):557-561 26. Pickering A, Carter J, Hanning I, Townend W. Emergency department measurment of urinary S100B in children following head injury: can extracranial injury confound findings?

Emerg Med J 2008;25(2):88-89 27. Raabe A, Grolms C, Seifert V. Serum markers of brain injury and outcome prediction in patients after severe head injury. Br J Neurosurg 1999;13:56-59 28. Rommer B, Ingebrigtsen T, Kongstad P, Borgesen S. Traumatic brain damage: serum S100

protein

measurments

related

to

neuroradiological

findings.

J

Neurotrauma

2000;17:641-647 29. Fridriksson T, Kini N, Walsh-Kelly C, Hemnes H. Serum neuron-specific enolase as a predictor of intracranial lesions in children with head trauma: a pilot study. Acad Emerg Med 2000;7:816-820

Μελέτη της περιγεννητικής υγείας μεταναστευτικών πληθυσμών σε δημόσιο μαιευτήριο της Αθήνας. Πάτρα Κωλέτση1, Χρήστος Κώσταλος2, Μάριος Δέτσης3, Δημήτρης Παπαμιχαήλ1, Τάκης Παναγιωτόπουλος1.

1. Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας, Αθήνα 2. Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Γενικό Νοσοκομείο ‘’Αλεξάνδρα’’, Αθήνα 3. Κέντρο Ελέγχου & Πρόληψης Νοσημάτων, Αθήνα Αλληλογραφία συγγραφέα: Πάτρα Κωλέτση Email: pkoletsi@gmail.com Τομέας Υγείας του Παιδιού, Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας Λ. Αλεξάνδρας 196 11521, Αθήνα Τηλ. 6945082709

1

Study of perinatal health of immigrant populations in a Greek public maternity hospital.

Patra Koletsi1, Christos Costalos2, Marios Detsis3, Dimitris Papamichail1, Takis Panagiotopoulos1 1. National School of Public Health 2. Neonatal Intensive Care Unit, â&#x20AC;&#x153;Alexandraâ&#x20AC;? General Hospital 3. Center for disease control and prevention, Athens, Greece

Corresponding author Patra Koletsi Email: pkoletsi@gmail.com Department of Child Health National School of Public Health 196 Alexandra ave.

11521, Athens, Greece Tel. 6945082709

2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Οι μεταναστευτικές ροές προς την Ελλάδα έχουν αυξηθεί σημαντικά παράλληλα με τον αριθμό των γυναικών που επιλέγουν να μεταναστεύσουν στη χώρα μας, επιδρώντας στα δημογραφικά δεδομένα. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδραση της μετανάστευσης στην περιγεννητική υγεία των νεογνών συγκρίνοντας τις εκβάσεις των γεννήσεων μεταξύ Ελληνίδων και μεταναστριών επιτόκων. Μέθοδοι: Έγινε αναδρομική μελέτη των καταγραφών των γεννήσεων της Μαιευτικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών ‘’Αλεξάνδρα’’, από 01/01/2008 έως 31/12/2008. Συμπληρώθηκε ερωτηματολόγιο με μεταβλητές που αφορούσαν στις επιτόκους (εθνικότητα, ηλικία, ιατρικό ιστορικό, έκβαση κύησης, μητρικός θάνατος) και τα νεογνά όπως το βάρος γέννησης (ΒΓ) και η ηλικία κύησης. Οι μετανάστριες ταξινομήθηκαν σε 3 ομάδες ανάλογα με τη χώρα προέλευσης με βάση το Δείκτη Ανθρώπινης Ανάπτυξης (ΔΑ) της εκάστοτε χώρας καταγωγής, σύμφωνα με την κατάταξη του Αναπτυξιακού Προγράμματος Ηνωμένων Εθνών (UNDP) ενώ οι ελληνίδες αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Χρησιμοποιήθηκαν οι δοκιμασίες t test και χ2 με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0.05. Αποτελέσματα:

Σημειώθηκαν

4196

γεννήσεις:

51.7%

Ελληνίδες,

48.3%

μετανάστριες. Τη μεγαλύτερη εμβρυική και μητρική θνησιμότητα εμφάνισαν οι επίτοκες από χώρες μέτριου ΔΑ (3.0% και 0.15%, p<0.05). Παρολαυτά, οι μετανάστριες ήταν νεότερες, γεννούσαν συχνότερα με φυσιολογικό τοκετό, είχαν μικρότερα ποσοστά πρόωρων και χαμηλού βάρους γέννησης νεογνών και ήταν συχνότερα φορείς του ιού ηπατίτιδας Β, σε σχέση με τις ελληνίδες (p<0.05). Συμπεράσματα: Είναι απαραίτητη η ενίσχυση των δομών προγεννητικής φροντίδας για τις μετανάστριες από χώρες με ΜΔΑ για τη βελτίωση των δεικτών ΕΘ και μητρικής θνησιμότητας, ενώ οι ευνοϊκοί δείκτες περιγεννητικής νοσηρότητας πιθανώς ενισχύουν την υπόθεση του ‘’μεταναστευτικού παράδοξου’’. Λέξεις-κλειδιά: μετανάστες, νεογνά, περιγεννητική νοσηρότητα, μεταναστευτικό παράδοξο

3

ABSTRACT Study of perinatal health of immigrant populations in a Greek public maternity hospital.

Patra Koletsi, Christos Costalos, Marios Detsis, Dimitris Papamichail, Takis Panagiotopoulos Background: The increasing immigrant flows along with the augmenting number of women who chose to immigrate towards our country poses significant impact on Greek demographics. We aimed to study the influence of immigration on perinatal health in Greece comparing the births outcomes between Greek and immigrant parturients.

Methods: We conducted a retrospective study on the birth records of a Greek public maternal hospital, in Athens, from 01/01/2008 to 31/012/2008. A questionnaire with variables regarding the parturient (ethnicity, age, medical history, birth outcome, maternal deaths) and the neonate (birth weight, gestational age) was filled.

Immigrants were classified by country of origin in 3 clusters according to Human Development Index (HDI), introduced by UNDP (United Nations Development Program) and Greeks were the control group. For the analyses, we used t-test and x2, with a level of statistical significance when p<0.05.

Results: 4916 births were recorded: 51.7% Greeks and 48.3% immigrants. The highest fetal and maternal mortality was observed among immigrants coming from countries with medium HDI (3.0 and 0.15%, p<0.05). However, immigrants were younger, had more often a vaginal delivery, had lower rates of premature and low birthweight neonates but were more frequently carriers of hepatitis B antigen, than Greeks (p<0.05).

Conclusions: It is necessary to reinforce prenatal care settings for immigrants coming from countries with medium HDI in order to improve fetal and maternal mortality indices. The favorable indices of perinatal morbidity possibly strengthen the â&#x20AC;&#x153;immigrant paradoxâ&#x20AC;? theory.

Key words: immigrants, neonate, perinatal morbidity, immigrant paradox

4

Κατάλογος συντομογραφιών γρ: γραμμάρια ΔΑ: Δείκτης ανάπτυξης κρατών ΕΘ: Εμβρυική θνησιμότητα ΜΔΑ: μέτριος δείκτης ανάπτυξης ΥΔΑ: χαμηλός δείκτης ανάπτυξης ΧΔΑ: υψηλός δείκτης ανάπτυξης ΧΒΓ: χαμηλού βάρους γέννησης

5

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η διεθνής μετανάστευση, επιδρώντας στους κοινωνικούς καθοριστές της υγείας όπως η φτώχεια, η ανεργία και ο κοινωνικός αποκλεισμός, αποτελεί μία διαδικασία που μπορεί να εκθέσει τα άτομα που την επιλέγουν σε αυξημένο κίνδυνο νόσου (12). Η Ελλάδα, ξεχωρίζει πλέον, λόγω γεωγραφικής θέσης, σαν χώρα υποδοχής ιδιαίτερα μεγάλου αριθμού νόμιμων αλλά και ‘’άτυπων’’ μεταναστών,

ενώ η

‘’θηλυκοποίηση της μετανάστευσης’’, δηλαδή η αυξανόμενη συμμετοχή των γυναικών στα μεταναστευτικά ρεύματα, επιδρά σημαντικά στα δημογραφικά δεδομένα και στη φθίνουσα πορεία της γεννητικότητας που σημειώνεται στη χώρα μας. Υποστηρίζεται πλέον, ότι χάρη στις γεννήσεις από αλλοδαπές, ο συνολικός πληθυσμός της χώρας παρουσιάζει φυσική αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες. Παρολαυτά, ελάχιστα είναι τα επιστημονικά δεδομένα που αφορούν στην αναπαραγωγική και περιγεννητική υγεία των μεταναστριών και των νεογνών τους που ζουν και γεννιούνται στη χώρα μας (35). Το ‘’μεταναστευτικό παράδοξο’’ ή ‘’φαινόμενο του υγιούς μετανάστη’’ (immigrant paradox ή healthy immigrant effect) αναφέρεται στα θετικά χαρακτηριστικά της κατάστασης υγείας των μεταναστών με επέκταση στις περιγεννητικές εκβάσεις και στο χαμηλό επιπολασμό χρόνιων νοσημάτων στις μετανάστριες επιτόκους και έχει απασχολήσει εκτενώς τη διεθνή βιβλιογραφία. Το φαινόμενο έχει αποδοθεί σε πολιτισμικούς και γενετικούς παράγοντες οι οποίοι τροποποιούνται κατά τη διαδικασία

ενσωμάτωσης

στη

χώρα

υποδοχής

αλλά

και

στην

επιλεκτική

μετανάστευση υγιών ατόμων (6-11). Ο προβληματισμός που προκύπτει μέσα από την ανασκόπηση αυτών των μελετών είναι

ότι

υπάρχουν

σημαντικές

διαφοροποιήσεις

στη

μεθοδολογία

που

χρησιμοποιείται και κυρίως στον ορισμό και στη σύνθεση του πληθυσμού των μεταναστριών που μελετώνται, με αποτέλεσμα να υπάρχει δυσκολία στη σύνθεση και ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Έτσι, η Σύνοδος των μελών EURO-PERISTAT

και

της

διεθνούς

Ερευνητικής

του προγράμματος

Συνεργασίας

ROAM

(the

Reproductive Outcomes and Migration) που ασχολούνται με την παρακολούθηση των δεικτών περιγεννητικής υγείας και την επίδραση της μετανάστευσης, απηύθυναν κατευθυντήριες οδηγίες σύμφωνα με τις οποίες χρήσιμη και εφικτή είναι η συλλογή δεδομένων για τη μητρική χώρα προέλευσης και η ταξινόμηση αυτής, για λόγους ευκολίας διαχείρισης των πληροφοριών, με βάση το Δείκτη Ανάπτυξης (ΔΑ) όπως έχει περιγραφεί από το Πρόγραμμα Ανάπτυξης των Ηνωμένων Εθνών (UNDP). Ο ΔΑ (Human Development Index) κατατάσσει τις χώρες σε σχέση με την ποιότητα ζωής των κατοίκων λαμβάνοντας υπόψη τρεις μεταβλητές: το προσδόκιμο 6

επιβίωσης, την ικανότητα γραφής και ανάγνωσης και το πραγματικό Ακαθάριστο Εθνικό Προϊόν ανά κάτοικο σε μονάδες ισοδύναμης αγοραστικής αξίας. Παίρνει τιμές από 0 έως 1 κατηγοριοποιώντας με αυτόν τον τρόπο τις χώρες ανάλογα με την κοινωνικό-οικονομική τους ανάπτυξη (12-14). Στην παρούσα μελέτη, επιχειρείται η περιγραφή των δεικτών αναπαραγωγικής και περιγεννητικής υγείας μεταναστριών επιτόκων, μετά από ομαδοποίηση της χώρας προέλευσής τους με βάση το ΔΑ, και η συμμετοχή τους στην γεννητικότητα και την περιγεννητική νοσηρότητα, και η σύγκριση αυτών με τα χαρακτηριστικά των Ελληνίδων μητέρων και των νεογνών τους.

ΜΕΘΟΔΟΙ Για το σκοπό της μελέτης, έγινε αναδρομική καταγραφή των γεννήσεων της Μαιευτικής Κλινικής του δημόσιου Γενικού Νοσοκομείου ‘’Αλεξάνδρα’’ για

την

περίοδο 01/01/2008 έως 31/12/2008. Η μελέτη εγκρίθηκε, μετά από αίτηση, από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Νοσοκομείου. Συμπεριλήφθηκαν όλες οι έγκυες που γέννησαν στη Μαιευτική Κλινική κατά την περίοδο της μελέτης και τα ζώντα νεογνά τους, χωρίς κριτήρια αποκλεισμού. Για τον προσδιορισμό της Εμβρυικής Θνησιμότητας (ΕΘ) συμπεριλήφθηκαν οι έγκυες των οποίων η έκβαση της κύησης ήταν εμβρυικός θάνατος μετά από διάρκεια κύησης ίσης ή μεγαλύτερης των 22 εβδομάδων ή βάρος γέννησης ίσο ή μεγαλύτερο από 500 γρ. Οι μετανάστριες επίτοκες ταξινομήθηκαν ανάλογα με τη χώρα προέλευσης που δήλωσαν και με βάση αυτή, έγινε περαιτέρω ομαδοποίηση ανάλογα με το ΔΑ της εκάστοτε χώρας καταγωγής. Δημιουργήθηκαν ξεχωριστές κατηγορίες για τις αθίγγανες που είναι ελληνικής καταγωγής μεν , αλλά αποτελούν ιδιαίτερη μειονότητα στην Ελλάδα και τις επίτοκες που προέρχονταν από χώρες με πολύ υψηλό ΔΑ: και οι δύο αυτές κατηγορίες αποκλείστηκαν από την ανάλυση. Έτσι, προέκυψαν 4 ομάδες ανάλογα με την κατάταξη της χώρας προέλευσης: 1) Επίτοκες από χώρες με υψηλό δείκτη ανθρώπινης ανάπτυξης (ΥΔΑ) μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται και η Αλβανία, η Βουλγαρία και η Ρωσία 2) Επίτοκες από χώρες με μέσο ΔΑ (ΜΔΑ) όπως οι χώρες της πρώην Σοβιετικής Ένωσης αλλά και η Κίνα και η Ινδία 3) Επίτοκες από χώρες με χαμηλό ΔΑ (ΧΔΑ) όπου περιλαμβάνονται κυρίως οι χώρες της Υποσαχάριας Αφρικής και το Αφγανιστάν και 4) οι Ελληνίδες επίτοκες που αποτέλεσαν την ομάδα αναφοράς.

7

Μεταβλητές Οι μεταβλητές που αναλύθηκαν αφορούν στη μητέρα και στο νεογνό. Οι μεταβλητές που αφορούσαν στις επιτόκους είναι η εθνικότητα, οι μητρικοί θάνατοι, η ηλικία, το είδος της κύησης (μονήρης ή πολύδυμη), το είδος τοκετού (φυσιολογικός τοκετός, καισαρική τομή), η παθολογία της κύησης για τις εξής καταστάσεις: σακχαρώδης διαβήτης, αρτηριακή υπέρταση, φορία ηπατίτιδας Β, C και

HIV και η χρήση

ναρκωτικών ουσιών. Ο σακχαρώδης διαβήτης περιλαμβάνει το διαβήτη κύησης αλλά και προϋπάρχουσες μορφές (τύπου 1 ή 2 σακχαρώδη διαβήτη) και η υπέρταση περιλαμβάνει χρόνια προϋπάρχουσα ή υπέρταση της κύησης, προεκλαμψία, εκλαμψία ή σ.HELLP (15). Οι μεταβλητές που αφορούσαν στο νεογέννητο περιλαμβάνουν την έκβαση της κύησης (ζων νεογνό ή εμβρυικός θάνατος), το φύλο, το βάρος γέννησης, την ηλικία κύησης και το apgar score στο 1ο λεπτό μετά τη γέννηση. Ανάλυση Για την ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο Epidata (Epidata software 2008, EpiData Association,Denmark). Έγινε σύγκριση των μεταβλητών για κάθε ομάδα μεταναστριών με πληθυσμό αναφοράς την ομάδα των Ελληνίδων. Χρησιμοποιήθηκε το t test για τις συνεχείς και η δοκιμασία χ2 για τις κατηγορικές μεταβλητές. Θεωρήθηκε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας όταν p< 0.05. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σημειώθηκαν 4916 γεννήσεις. Το 51.7% των νεογνών είχαν μητέρα ελληνικής καταγωγής. Οι μετανάστριες επίτοκες είχαν καταγωγή από χώρες με ΥΔΑ

σε

ποσοστό 34.0% και το 70.0% αυτών ήταν αλβανίδες, 13.4% είχαν καταγωγή από χώρες με ΜΔΑ και οι μεγαλύτερες συρροές εξ αυτών προέρχονταν από τη Γεωργία, τη Μολδαβία και τη Συρία ενώ το ποσοστό των επιτόκων από χώρες με χαμηλό ΔΑ ήταν μικρό (1.2%), και οι περισσότερες επίτοκες προέρχονταν από το Αφγανιστάν, τη Σομαλία κα την Ερυθραία. Η συνολική εμβρυική θνησιμότητα (ΕΘ) ήταν της τάξης του 2.0% και η πλειοψηφία των θνησιγενών νεογνών (85.6%) προέρχονταν από απλές κυήσεις. Οι δείκτες αναπαραγωγικής και περιγεννητικής νοσηρότητας αναλύονται ανάλογα με την ταξινόμηση της χώρας προέλευσης της μητέρας βάσει του ΔΑ στον πίνακα 1. Φαίνεται ότι το μεγαλύτερο ποσοστό ΕΘ εμφάνισαν νεογνά με μητέρες από χώρες με ΜΔΑ (3.0%) αν και δεν έφτασε σε επίπεδο στατιστικά σημαντικής διαφοράς σε σχέση με την ΕΘ των νεογνών ελληνίδων μητέρων (p=0.08). Επιπλέον, οι μετανάστριες με 8

προέλευση από χώρες με ΜΔΑ παρουσίασαν μεγαλύτερη μητρική θνησιμότητα σε σχέση με τις ελληνίδες σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p=0.04). Από την άλλη μεριά, η μέση ηλικία της μετανάστριας μητέρας ανεξαρτήτως χώρας προέλευσης ήταν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μικρότερη της Ελληνίδας μητέρας, ανάμεσα στις πρωτοτόκους. Σο σύνολο δε, των επιτόκων, το ποσοστό των μεταναστριών, πλην αυτών από χώρες με ΜΔΑ, ηλικίας μικρότερης των 20 ετών, ήταν σε στατιστικό βαθμό μεγαλύτερο σε σχέση με αυτό των Ελληνίδων. Μικρά ήταν τα ποσοστά των επιτόκων ηλικίας μεγαλύτερης των 35 ετών σε όλες τις ομάδες των μεταναστριών σε σύγκριση με τις ελληνίδες οι οποίες παρουσίασαν ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό (25.8%). Επιπλέον, όλες οι ομάδες των μεταναστριών είχαν μικρότερα ποσοστά πολύδυμων κυήσεων και διεξαγωγής καισαρικής τομής σε σχέση με τις Ελληνίδες μητέρες (p<0.001). Αντίστοιχα, όλες οι ομάδες μεταναστριών πλην αυτών με προέλευση από χώρες με ΧΔΑ, εμφάνισαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μικρότερα ποσοστά πρόωρων και χαμηλού βάρους νεογνών σε σχέση με τις ελληνίδες (p<0.001). Παρολαυτά, το ποσοστό φτωχού apgar score (<7) στο πρώτο λεπτό μετά τη γέννηση δεν εμφάνισε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των νεογνών μεταναστριών και ελληνίδων μητέρων. Στον πίνακα 2 φαίνονται οι συχνότητες μεταδοτικών και μη νοσημάτων ανάμεσα στις ομάδες της μελέτης. Παρατηρούμε ότι οι μετανάστριες επίτοκες από χώρες με ΥΔΑ παρουσίασαν μικρότερη συχνότητα σακχαρώδη διαβήτη αλλά και υψηλότερο επιπολασμό φορίας αντιγόνου επιφανείας της ηπατίτιδας Β σε στατιστικά σημαντικό βαθμό σε σχέση με τις ελληνίδες. Στον πληθυσμό της μελέτης μας η φορία ηπατίτιδας C και HIV παρέμεινε χαμηλή (0.1%) και δεν αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων. Τέλος, η χρήση τοξικών ουσιών κατά τη διάρκεια της κύησης αφορούσε αποκλειστικά στις Ελληνίδες επίτοκες.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Μέσω της μελέτης μας αναδεικνύεται η αυξημένη συρροή μεταναστριών επιτόκων (48.0% επί του συνόλου των γεννήσεων), συμβάλλοντας σημαντικά στις γεννήσεις που λαμβάνουν χώρα στο δημόσιο μαιευτήριο. Είναι δε γνωστή η προτίμηση των ελληνίδων επιτόκων στα ιδιωτικά μαιευτήρια, για τη διεξαγωγή τοκετού, όπως αποδεικνύει και η ιδιαίτερα αναπτυγμένη επιχειρηματικότητα του συγκεκριμένου κλάδου στον ελληνικό χώρο (16). Κύρια ευρήματα αποτελούν επίσης, η μεγαλύτερη εμβρυική και μητρική θνησιμότητα των επιτόκων με προέλευση από χώρες με ΜΔΑ (3.0 και 0.2% έναντι 1.9 και 0.0% 9

των ελληνίδων, αντίστοιχα). Μέσω αυτών, πιθανώς υποσημαίνεται

η μειωμένη

προσβασιμότητα αυτής της ομάδας επιτόκων σε υπηρεσίες αναπαραγωγικής φροντίδας; διαμορφώνεται έτσι, δυνητικά, ομάδα-στόχος προγεννητικής φροντίδας μεταξύ των μεταναστριών αναπαραγωγικής ηλικίας, από τους λειτουργούς Δημόσιας Υγείας. Ανάλογες διεθνείς δημοσιεύσεις αναφέρουν ότι οι μετανάστριες αποτελούν ομάδα αυξημένου κινδύνου για μεγαλύτερη εμβρυική αλλά και μητρική θνησιμότητα σε σχέση με τις γηγενείς (17-19). Η νεαρότερη ηλικία της μητέρας κατά την παρούσα κύηση στον πληθυσμό των μεταναστριών σε σχέση με τις Ελληνίδες αποτελεί κοινή διαπίστωση των περισσότερων σχετικών δημοσιεύσεων πάνω στο θέμα. Οι μετανάστριες γυναίκες γεννούν σε μικρότερη ηλικία γεγονός που παίζει σημαντικό ρόλο στην ευνοϊκή έκβαση της κύησης (20). Από την άλλη, το αυξημένο ποσοστό κυήσεων σε ηλικίες κάτω των 20 ετών στις μετανάστριες μητέρες πιθανώς υποδεικνύει τη μειωμένη προσβασιμότητα των γυναικών αυτών σε αποτελεσματικές υπηρεσίες οικογενειακού προγραμματισμού. Επίσης, πολύ λιγότερες μετανάστριες γεννούν σε ηλικία μεγαλύτερη των 35 ετών σε σχέση με τις ελληνίδες, γεγονός που αντανακλάται στις καλύτερες εκβάσεις κύησης των μεταναστριών σε ό,τι αφορά στο βάρος γέννησης και την προωρότητα. Ένα άλλο εξίσου σημαντικό εύρημα αποτελεί η υψηλότερη συχνότητα διεξαγωγής φυσιολογικού τοκετού σε όλες τις ομάδες μεταναστριών σε σχέση με τις ελληνίδες γεγονός που έχει σημαντική επίδραση στην αναλογία των καισαρικών που διεξάγονται επί του συνόλου των τοκετών, σε σύγκριση με αυτή των ελληνίδων (40.8 έναντι 47.7%). Η στάση αυτή των μεταναστριών πιθανώς οφείλεται σε πολιτισμικές αντιλήψεις για την υγεία και στο φόβο υποβολής σε χειρουργική επέμβαση και ίσως στη μικρότερη ηλικία των μεταναστριών αλλά και στα μειωμένα οικονομικά κίνητρα εκ μέρους των μαιευτήρων όπως αναφέρουν στη μελέτη τους οι Μόσσιαλος και συν.

(16,21). Επιπλέον σημαντικό εύρημα αποτελεί η μικρότερη αναλογία πρόωρων και χαμηλού βάρους γέννησης (ΧΒΓ) νεογνών σε όλες τις ομάδες μεταναστριών πλην των μητέρων με προέλευση από χώρες με ΧΔΑ σε στατιστικά σημαντικό βαθμό σε σχέση με τις ελληνίδες. Η ανασκόπηση σχετικών δημοσιεύσεων πάνω στο θέμα υποδεικνύει ότι η συχνότητα χαμηλού βάρους και πρόωρων νεογνών διαφέρει ανάλογα με τη χώρα υποδοχής και την προσβασιμότητα των μεταναστριών στις υπηρεσίες προγεννητικής φροντίδας. Έτσι, σε μία μελέτη από τη Φιλανδία το ποσοστό χαμηλού βάρους γέννησης και πρόωρων νεογνών ήταν μεγαλύτερο για τις 10

μετανάστριες μητέρες σε σχέση με τις γηγενείς (3.8% και 5.1% έναντι 3.3% και 4.8% αντίστοιχα) ενώ στην Ισπανία και το Βέλγιο, αποδίδονται μεγαλύτερα ποσοστά ΧΒΓ και πρόωρων νεογνών στις γηγενείς σε σχέση με τις μετανάστριες. Τέλος, σταθερό εύρημα στη βιβλιογραφία αποτελεί η αυξημένη συχνότητα πρόωρων και ΧΒΓ νεογνών με μητρική προέλευση από χώρες της Υπό-Σαχάριας Αφρικής (20-24). Η υπόθεση του μεταναστευτικού παράδοξου μαζί με τη νεαρότερη ηλικία των επιτόκων, τη μικρότερη συχνότητα διεξαγωγής καισαρικής τομής, το χαμηλότερο επιπολασμό μη μεταδοτικών νοσημάτων όπως ο σακχαρώδης διαβήτης μεταξύ των μεταναστριών

αποτελούν πιθανές εξηγήσεις του φαινομένου. Επιπλέον, να

σημειώσουμε ότι στο υψηλό συνολικό ποσοστό πρόωρων και ΧΒΓ νεογνών πιθανώς συμβάλλει και το γεγονός ότι η συγκεκριμένη μαιευτική κλινική δέχεται αξιόλογο αριθμό περιστατικών κυήσεων υψηλού κινδύνου από τα υπόλοιπα ιδιωτικά ή δημόσια μαιευτήρια της χώρας με ανάλογη επίδραση στις εκβάσεις των γεννήσεων. Παρολαυτά, στην Ελλάδα, υπάρχει μία διαχρονική αύξηση της επίπτωσης ΧΒΓ και πρόωρων νεογνών όπως διαπιστώνεται και από τη 2η Πανελλήνια Περιγεννητική Έρευνα που διεξήχθη το 1998, η οποία απέδωσε ποσοστά προώρων και ΧΒΓ νεογνών 10 και 7.5%, αντίστοιχα σε σχέση με 7 και 5% το 1983 (25). Σε ό,τι αφορά στην παθολογία της κύησης, ο επιπολασμός της φορίας HBSAg στο σύνολο των επιτόκων ήταν 1%, ενώ οι γυναίκες από χώρες με ΥΔΑ παρουσίασαν το μεγαλύτερο επιπολασμό (1.9%). Σε μία ανάλογη μελέτη από τους Ελευσινιώτης και συν. αναφέρονται αντίστοιχα ευρήματα (26). Από την άλλη, οι επίτοκες από χώρες με ΥΔΑ παρουσιάζουν λιγότερο συχνά σακχαρώδη διαβήτη κατά την κύηση, σε σχέση με τις Ελληνίδες, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p<0.001)

Είναι επίσης,

αξιοσημείωτο ότι η συχνότητα των επιπλοκών της υπέρτασης όπως η προεκλαμψία και εκλαμψία είναι ανάλογες με αυτή όλων των μορφών υπέρτασης σε όλες τις ομάδες των μεταναστριών. Πιθανή εξήγηση αυτού μπορεί να αποτελεί η συστηματική υποδήλωση των μη μεταδοτικών νοσημάτων, λόγω αδυναμίας επικοινωνίας ή καθυστερημένης ένταξης της μετανάστριας στην προγεννητική φροντίδα, με αποτέλεσμα την καταγραφή μόνο των σοβαρών επιπλοκών, σε αντίθεση με την καταγραφή των μεταδοτικών νοσημάτων η οποία φαίνεται να γίνεται συστηματικά. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας προοπτικής μελέτης από την Ισπανία που συμπεριέλαβε 902 επίτοκες με ποσοστό μεταναστριών 17.6% δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά της συχνότητας εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης (1.9% έναντι 0.6%) και σακχαρώδη διαβήτη (7.1% έναντι 6.0%) μεταξύ γηγενών και μεταναστριών μητέρων, αντίστοιχα. Από την άλλη μεριά, μία μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη από τη 11

Φιλανδία, έδειξε ότι οι επίτοκες με καταγωγή από την Ασία εμφάνισαν τη μεγαλύτερη συχνότητα προεκλαμψίας σε ποσοστό 1.2% (20-21,27). Τέλος, η μηδενική χρήση τοξικών ουσιών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκ μέρους των μεταναστριών επιτόκων σε σχέση με τις ελληνίδες πιθανώς υποσημαίνει το χαμηλό κοινωνικό-οικονομικό υπόβαθρο των ελληνίδων επιτόκων στο υπό μελέτη μαιευτήριο, πληροφορία που δεν κατέστη δυνατό να ανακτήσουμε λόγω του αναδρομικού σχεδιασμού της μελέτης. Εντούτοις, ανάλογα ευρήματα καταδεικνύονται από αντίστοιχες μελέτες σε μετανάστριες αναπαραγωγικής ηλικίας (20,28). Συμπερασματικά, η μελέτη μας παρουσιάζει δεδομένα για τη μητρική και νεογνική νοσηρότητα και θνησιμότητα στον πληθυσμό των μεταναστριών σε ένα μαιευτήριο της πρωτεύουσας και κατά τη διάρκεια ενός έτους, αποδίδοντας μία στατική και μερική εικόνα της συνολικής κατάστασης. Επιπλέον περιορισμοί της συγκεκριμένης μελέτης αποτελούν ο αναδρομικός σχεδιασμός της που υποθάλπει την ύπαρξη συστηματικών σφαλμάτων, την αδυναμία ανάκτησης επιθυμητών πληροφοριών όπως το κοινωνικό-οικονομικό επίπεδο των ελληνίδων επιτόκων αλλά και επιπλέον δημογραφικά χαρακτηριστικά των μεταναστριών όπως ο χρόνος παραμονής τους και το καθεστώς νομιμότητας που φαίνεται να επηρεάζουν περαιτέρω τις περιγεννητικές εκβάσεις. Παρολαυτά, η πρωτοτυπία της έγκειται στο γεγονός ότι είναι η πρώτη μελέτη για τα ελληνικά δεδομένα που αποτυπώνει ιδιαίτερα δημογραφικά και ιατρικά χαρακτηριστικά των μεταναστριών επιτόκων και των νεογνών τους, καθώς και την ευαίσθητη πληροφορία της εμβρυικής και μητρικής θνησιμότητας κάνοντας σύγκριση με τις ελληνίδες επίτοκες. Επιπλέον, η ταξινόμηση των μεταναστριών επιτόκων ανάλογα με το Δείκτη ανθρώπινης ανάπτυξης της χώρας προέλευσης αντανακλά το κοινωνικό-οικονομικό τους επίπεδο αποδίδοντας έτσι την επίδραση αυτού στη διαμόρφωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Τέλος, η μελέτη μας αναδεικνύει

την

αναγκαιότητα

συγκρότησης

ομάδας-στόχου

ανάμεσα

στις

μετανάστριες αναπαραγωγικής ηλικίας, στο πλαίσιο οργάνωσης πρωτοβάθμιων υπηρεσιών προγεννητικής φροντίδας. Ο σχεδιασμός προοπτικών μελετών που να περιλαμβάνουν τις αντίστοιχες μεταβλητές εμβρυικής και μητρικής θνησιμότητας καθώς και η καταγραφή της μητρικής εθνικότητας μπορούν ίσως να απαντήσουν καλύτερα στα ερωτήματα που ανακύπτουν από την παρούσα αναδρομική μελέτη. Μία ολοκληρωμένη απεικόνιση της κατάστασης θα είναι βέβαια, δυνατή μόνο μέσα από τη συγκρότηση πανελλήνιου, μηχανογραφημένου μητρώου γεννήσεων που θα συνδέει

τα στοιχεία από τα

μαιευτήρια με τα ληξιαρχεία, ενώ η καταγραφή της μητρικής εθνικότητας θα μας επιτρέψει τη δυνατότητα σαφούς απεικόνισης της συμβολής των μεταναστριών στη 12

γεννητικότητα που σημειώνεται στη χώρα μας, αλλά και στη διαμόρφωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

13

Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν επιδότηση, χορηγία ή άλλη πηγή υποστήριξης για την εκπόνηση της παρούσας μελέτης.

14

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά μητέρων και νεογνών και ταξινόμηση των μεταναστριών ανάλογα με το δείκτη ανθρώπινης ανάπτυξης (ΔΑ) της χώρας καταγωγής. Ν(%) [95%Διάστημα Εμπιστοσύνης] Σύνολο

Ελληνίδες

ΥΔΑ

ΜΔΑ

ΧΔΑ

Σύνολο γεννήσεων

4916

2541 (51.7) [50.3-53.1]

1658 (33.7) [32.4-35.1]

658 (13.4) [12.5-14.4]

59 (1.2) [0.9-1.5]

Εμβρυική θνησιμότητα

96 (2.0) [1.6-2.4]

49 (1.9) [1.5-2.5]

27 (1.6) [1.1-2.4]

20 (3.0) [2.0-4.6]

0.0

Μητρική θνησιμότητα

1 (0.02) [0.0-0.1]

0.0

0.0

1 (0.2) † [0.0-0.9]

0.0

Μ.Τ. ηλικίας πρωτοτόκων μητέρων

30.0 [29.7-30.4]

30.1 [29.8-30.5]

24.8 * [24.4-25.1]

27.0 * [26.4-27.7]

25.0 * [23.0-27.0]

Μητέρες<20ετών

226 (4.6) [4.0-5.2]

167 (3.4) [2.7-4.2]

104 (6.3) * [5.2-7.6]

18 (2.7) [1.7-4.3]

6 (10.3) † [4.8-20.8]

949 (19.3) [18.2-20.4]

656 (25.8) [24.1-27.5]

159 (9.6) * [8.3-11.2]

127 (19.3) * [16.5-22.5]

5 (8.6) † [3.7-18.6]

251 (5.1)

163 (6.4) [5.5-7.4]

61 (3.7) * [2.9-4.7]

25 (3.8) † [2.5-5.6]

2 (3.4) [0.9-11.5]

Μητέρες >35ετών

Νεογνά από

15

πολύδυμη κύηση

[4.5-5.8]

Φυσιολογικός τοκετός

2551 (51.9) [50.5-53.4]

1154 (45.4) [43.4-47.3]

975 (58.8) * [56.4-61.2]

383 (58.2) * [54.3-61.9]

40 (67.8) † [55.1-78.3]

Καισαρική τομή

2006 (40.8) [39.4-42.2]

1212 (47.7) [45.7-49.6]

550 (33.2) * [31.0-35.6]

231 (35.1) * [31.5-38.9]

17 (28.8) † [18.8-41.4]

Πρόωρα νεογνά (<37εβδ) στις μονήρεις κυήσεις

504 (11.1) [10.2-12.1]

296 (12.8) [11.5-14.2]

442 (9.4) † [8.0-10.9]

58 (9.5) † [7.5-12.1]

4 (7.3) [4.9-21.1]

248 (10.6) [9.1-11.6]

105 (6.7) * [5.5-8.0]

47 (7.4) † [5.5-9.7]

4 (6.8) [2.7-16.2]

78 (3.2) [2.2-3.6]

43 (2.7) [2.0-3.5]

20 (3.2) [1.9- 4.7]

1 (1.8) [0.3-9.3]

Xαμηλού Βάρους Γέννησης Νεογνά (<2500γρ) στις μονήρεις κυήσεις

404 (8.6) [7.8-9.5]

apgar score<7

107 (2.4) [2.0-2.9]

Συντμήσεις: ΥΔΑ: επίτοκες από χώρες με υψηλό ΔΑ, ΜΔΑ: επίτοκες από χώρες με μέτριο ΔΑ, ΧΔΑ: επίτοκες από χώρες με χαμηλό ΔΑ, Μ.Τ.: Μέση τιμή, εβδ: συμπληρωμένες εβδομάδες κύησης, γρ: γραμμάρια. *: p<0.001 σε σχέση με τις ελληνίδες. †: p<0.05 σε σχέση με τις ελληνίδες.

16

Πίνακας 2. Παθολογία της κύησης των επιτόκων και ταξινόμηση των μεταναστριών ανάλογα με το Δείκτη ανθρώπινης ανάπτυξης (ΔΑ) της χώρας καταγωγής. Ν(%) [95%Διάστημα Εμπιστοσύνης] Σακχαρώδης Διαβήτης Αρτηριακή Υπέρταση (όλες οι μορφές) Προεκλαμψία & εκλαμψία Χρήση ναρκωτικών

Σύνολο 152 (3.2) [2.7-3.7]

Ελληνίδες 108 (4.3) [3.6-5.2]

ΥΔΑ 26 (1.6) * [1.1-2.3]

ΜΔΑ 18 (2.8) [1.8-4.4]

ΧΔΑ

55 (1.1) [0.8-1.3]

31 (1.2) [0.9-1.8]

19 (1.2) [0.8-1.8]

4 (0.6) [0.2-1.6]

1 (1.8) [0.3-9.4]

0.0

14 (0.9) 42 [0.9] 23 (0.9) 4 (0.6) 1 (1.8) [0.7-1.3] [0.6-1.4] [0.2-1.6] [0.3-9.4] [0.5-1.4] 10 (0.4) 10 (0.2) 0.0 † 0.0 0.0 [0.1-0.4] [0.2-0.7] 50 [1.0] 12 (0.5) 30 (1.9) * 7 (1.1) 1 (1.8) HBSAg [0.8-1.4] [0.3-0.8] [1.3-2.6] [0.5-2.2] [0.3-9.0] 6 (0.1) 3 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3) 0.0 HCV [0.1-0.3] [0.0-0.4] [0.0-0.3] [0.1-1.1] 6 (0.1) 3 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3) 0.0 HIV [0.1-0.3] [0.0-0.4] [0.0-0.3] [0.1-1.1] Συντμήσεις: ΥΔΑ: επίτοκες από χώρες με υψηλό ΔΑ, ΜΔΑ: επίτοκες από χώρες με μέτριο ΔΑ, ΧΔΑ: επίτοκες από χώρες με χαμηλό ΔΑ, HBSAg: Φορία αντιγόνου επιφανείας ηπατίτιδας Β, HCV: Φορία ηπατίτιδας C, HIV: φορία του ιού AIDS. * : p<0.001 σε σχέση με τις ελληνίδες. † : p<0.05 σε σχέση με τις ελληνίδες.

17

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Marmot M. Health in an unequal world. Lancet 2006;368:2081-2094 2. Gushulak B. Monitoring Migrants’ Health. Global consultation on migrant health. [Monograph, Internet]. WHO 2010. http://www.who.int/hac/events 3. Κοτσιώνη Ι. Έκθεση για την υγεία των μεταναστών στην Ελλάδα.

[Monograph, Internet]. MIGHEALTHNET 2009. http://www.mighealth.net/el 4. Πουλοπούλου- Έμκε Η. Η Μεταναστευτική Πρόκληση. Αθήνα: Εκδόσεις Παπαζήση;2007.

5. Ιωαννίδη-Καπόλου E Η Σεξουαλική και αναπαραγωγική υγεία των μεταναστών/προσφύγων και η πρόσβαση στις υπηρεσίες υγείας. Στο: Κωνσταντίνος Φελλάς. ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ Ψυχοκοινωνικές και πολιτισμικές προσεγγίσεις στον κυπριακό και στον ελλαδικό χώρο. Αθήνα: Εκδόσεις ΚΡΙΤΙΚΗ;2009. σ.26-60.

6. Mendosa FS. Health disparities and children in immigrant families: A research agenda. Pediatrics 2009;124 (3Suppl): S187-S195 7. Mladovsky P. Migrant health in the EU. Eurohealth 2007;13(1):9-11.

8. Acevedo-Garcia D, Soobader MJ, Berkman LF. The differential effect of foreign-born status on low birth weight by race/ethnicity and education.

Pediatrics 2005; 115(1):20-30.

9. El-Sayed AM, Galea S. Explaining the low risk of preterm birth among Arab Americans in the United States: an analysis of 617451 births. Pediatrics 2009; 123(3): 438-443.

10. Gushulak B. Healthier on arrival? Further insight into the ‘’healthy immigrant effect’’ CMAJ 2007;176(10):1439-1440 11. Ray JG, Vermeulen MJ, Schull MJ, Singh G, Shah R, Redelmeier DA. Results of the recent Immigrant pregnancy and perinatal long-term evaluation study (RIPPLES). CMAJ 2007;176(10):1419-1426.

12. Zeitlin J et al (2003) PERISTAT Indicators for monitoring and evaluating perinatal health in Europe. Eur J Public Health 2003;13(3):29-37.

13. Gagnon AJ, Zimbeck M, Zeitlin J. Migration and perinatal health surveillance: An international Delphi survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;149:37-43.

14. Klugman Jeni. Human Development Report 2009. Overcoming barriers: Human mobility and development [Monograph, Internet]. New York: United Nations Development Programme (UNDP);2009.

Webpage:http://hdr.undp.org 15. Clarke SD and Nelson-Piercy C. Pre-eclampsia and HELLP syndrome.

Anaesthesia Intensive Care 2008;9(3):110-114.

18

16. Mossialos E, Allin K, Karras K, Davaki K. An investigation of Caesarian sections in three Greek hospitals. Eur J Public Health 2005;15(3):p 288-295.

17. MMWR. Racial/Ethnic trends in fetal mortality-United States, 1990-2000.

JAMA 2004;292(5):559-561.

18. Racape J, De Spiegelaere M, Alexander S, Dramaix M, Buekens P, Haelterman E. High perinatal mortality rate among immigrants in Brussels.

Eur J Public Health 2010;20(5):536-542.

19. Luque Fernandez MA, Bueno Cavanillas A, de Mateo S. Excess of maternal in foreign nationalities in Spain, 1996-2006. Eur J Obstet Reprod Biol 2010.149(1):52-56.

20. Rio I et al Reproductive and perinatal health indicators in immigrant and Spanish-born women in Catalonia and Valencia (2005-2006). Gaceta Sanitaria 2010; 24(2): 123-7.

21. Malin M, Gissler M. Maternal care and birth outcomes among ethnic minority women in Finland. BMC Public Health 2009;9:84 22. WHO [Webpage,Internet]. Neonatal and Perinatal Mortality Country Regional and global estimates 2007: http://www.who.int/entity/reproductive health/publications/en 23. Urquia ML et al. International migration and adverse birth outcomes: role of ethnicity, region of origin and destination. J Epidemiol Community Health 2010; 64(3):243-51.

24. Balchin I, Whittaker JC, Patel RR, Lamont RF, Steer PJ. Racial variation in the association between gestational age and perinatal mortality: prospective study. British Medical Journal 2010;334(7598):807-8.

25. Τζουμάκα-Μπακούλα Χ, Λεκέα Β, Καββαδίας Α, Μακρής Α, Κουτσοβίτης Π, Ματσανιώτης Ν. Η περιγεννητική φροντίδα στην Ελλάδα τα τελευταία 15 χρόνια. Στο: Τιμητικός τόμος ομότιμου καθηγητή Γ. Μ. Μεσσαριτάκη. Αθήνα: Α ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ; 2001:325338.

26. Elefsiniotis IS et al. HBeAg negative serological status and low viral replication levels characterize chronic hepatitis B virus-infected women at reproductive age in Greece: A one-year prospective single center study.

World J Gastroenterol 2005;11(31):4879-4882.

27. Domingo Puiggros M, Figaro Volta C, Loverdos Eseverri I, Costa Colomer J, Badia Barnusell J. Immigrant pregnancy and neonatal morbidity. An Pediatr (Barc) 2008;68(6):596-601.

28. Puig Sola C et al. Hospital admission in newborns according to ethnicity and parents’ country of origin in an urban area of Barcelona (Spain). Gac Sanit 2008; 22(6):555-64.

19