Παιδιατρική | Τόμος 89 • Tεύχος 2 • Μάιος - Ιούνιος - Ιούλιος - Αύγουστος 2026

257

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

ISSN 0377-2551

Τόµος 89 | Τεύχος 2

Μάιος | Ιούνιος | Ιούλιος | Αύγουστος 2026

Four monthly scientific journal of the Greek Paediatric Society

Volume 89 | Number 2

May | June | July | August 2026

258

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Τόμος 89 | Τεύχος 2 | Μάιος-Ιούνιος-Ιούλιος-Αύγουστος 2026 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 262

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Στέλιος Αντωνιάδης

264

ΑΡΘΡΟ ΕΙΔΙΚΟΥ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS. H ιστορία ενός σπάνιου κληρονομικού συνδρόμου με πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες Χρήστος Μπαρτσόκας

272

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα. Μ. Δεληγιάννη, Ι. Τσιόπτσιας, Β. Τσιόπτσια, Δ. Τσιόπτσια

284

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Σύνδρομο Long COVID: Η «Σιωπηλή Πανδημία» στα Παιδιά και τους Εφήβους Βασιλική Γκέτση, Μαργαρίτα-Ευθαλία Παπασάββα

290

Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων Αλέξιος Μαυρουδής

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

259

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

298

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner: παρουσίαση περίπτωσης και ανασκόπηση των πιο πρόσφατων σχετικών κατευθυντήριων οδηγιών. Καντζά Ευανθία, Αικατερίνη Ζιώγα, Χρυσούλα Κοσμέρη, Φανή Λαδομένου, Αικατερίνη Σιώμου, Αντώνιος Βλάχος, Σέρμπης Αναστάσιος

308

Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα σε έφηβη με γνωστή νόσο GRAVES. Παυλή Πωλίνα, Τσάκωνας Γεώργιος, Ροσσολάτου Μαρία Μαργαρίτα, Κωστέρια Ιωάννα, Σκόνδρας Ιωάννης, Γιαμαρέλου Παναγιώτα, Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίς-Αθηνά

316

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

318

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

260

President A. Constantopoulos

Volume 89 | Number 2 | May-June-July-August 2026 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 262

EDITORIAL Stelios Antoniadis

264

ARTICLE OF SPECIAL INTEREST Bartsocas-Papas syndrome: The story of a rare hereditary syndrome with multiple congenital anomalies Christos Bartsocas

272

RESEARCH STUDY Quality of Life and Self-Esteem in Young Individuals with Type 1 Diabetes: An Assessment of Influencing Factors M. Deligianni, I. Tsioptsias, V. Tsioptsia, D. Tsioptsia

284

REVIEW ARTICLES Long COVID Syndrome: The "Silent Pandemic" in Children and Adolescents Vasiliki Gketsi, Margarita-Efthalia Papasavva

290

Immunosurveillance of allergic diseases.

Alexios Mavroudis

Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

261

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

298

CASE REPORTS Normal Onset of Puberty in a Girl with Mosaic Turner Syndrome: Case Presentation and Review of the Most Recent Clinical Practice Guidelines.

Kantza Evanthia, Zioga Ekaterini, Kosmeri Chrysoula, Ladomenou Fani, Siomou Ekaterini, Vlachos P Antonios, Serbis Anastasios

308

Papillary thyroid carcinoma in an adolescent with known GRAVES’ disease.

Pavli Polina, Tsakonas Georgios, Rossolatou Maria Margarita, Kosteria Ioanna, Skondras Ioannis, Giamarelou Panagiota, Vlachopapadopoulou Elpis-Athina

316

BETWEEN COLLEAGUES Stelios Antoniadis

318

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

262

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

M

ολονότι υπάρχουν και άλλα ενδιαφέροντα θέματα που θα μπορούσα να

παρουσιάσω η ανατριχιαστική επικαιρότητα δεν με αφήνει να το κάνω. Και πως μπορώ να το κάνω όταν διαβάζω για τις δύο έφηβες που αυτοκτόνησαν πηδώντας από το μπαλκόνι του σπιτιού τους. Περισσότερα δεν μάθαμε. Ποια ήταν τα αίτια; Τι λένε οι οικογένειες τους; Τι λένε οι δάσκαλοι τους; Συζητήθηκε ως πιθανό αίτιο οι πανελλήνιες εξετάσεις που πραγματικά αποτελούν δύσκολη περίοδο για τα παιδιά αλλά δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυτή ήταν η αιτία.

Πολύ συχνά διαβάζουμε για εφήβους ληστές καταστημάτων αλλά και συμμορίες εφήβων που ληστεύουν άλλους εφήβους και όχι μόνον. Έφηβοι με μαχαίρια στα χέρια που όταν δεν ληστεύουν δέρνουν σε βαθμό που το θύμα χρειάζεται νοσοκομειακή περίθαλψη.

Ακόμα πιο συχνά ακούμε για σοβαρού βαθμού bullying κάτι που σε ήπια και αθώα μορφή πάντα υπήρχε τώρα όμως τα πράγματα έχουν ξεφύγει.

Το πιο σεκταριστικό που διάβασα τελευταία ήταν το ότι μια οικογένεια, πατέρας και μητέρα, άφησαν τα δύο παιδιά τους, ηλικίας 3 και 5 χρόνων σε ένα δάσος αφού έδεσαν τα μάτια τους λέγοντας ότι κάνουν κάποιο παιχνίδι. Τυχερά τα παιδάκια που πριν πάθουν κακό τα βρήκε κάποιος και τα παρέδωσε στην αστυνομία. Αξίζει να αναφερθεί αυτό συνέβη σε πολιτισμένη ευρωπαϊκή χώρα από ευρωπαίους γονείς.

263

Και μη χειρότερα. Τι άλλο να πω, το μόνο που σκέφτομαι να επαναλάβω είναι το πολύ αγαπημένο μου ΑΘΩΟΙ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΘΕΑΤΕΣ του αγαπημένου μου νομπελίστα ποιητή και λάτρη της Ελλάδας, Seamus Heaney.

Μοναδική παρηγοριά η μεγάλη επιτυχία του πρόσφατου Πανελλήνιου Παιδιατρικού Συνεδρίου.

Με ελπίδες για ένα ευχάριστο και χαλαρό καλοκαίρι Στέλιος Αντωνιάδης

264 ΑΡΘΡΟ ΕΙΔΙΚΟΥ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ

Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS H ιστορία ενός σπάνιου κληρονομικού συνδρόμου με πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες

Αλληλογραφία

Χρήστος Μπαρτσόκας Κ. 6944344717

Χρήστος Μπαρτσόκας

Αφιέρωση: Στη μνήμη του αξέχαστου συναδέλφου και συνεργάτη Κώστα Β. Παπά, με τον οποίο συνεφημερεύαμε καθημερινώς επί ένα έτος ως εσωτερικοί βοηθοί της Παιδιατρικής Κλινικής του Σπύρου Δοξιάδη στο Νοσοκομείο Παίδων "Η Αγία Σοφία".

Eισαγωγή Το ασύνηθες, το σπάνιο, το παράδοξο, το μη φυσιολογικό, αποτελεί πρόκληση για περαιτέρω διερεύνηση στην Ιατρική. Αν είναι τυχερός ο ερευνητής θα ανακαλύψει την αιτία που το προκάλεσε, ασύνηθες, ίσως όμως συμβάλλει στην ανεύρεση του τρόπου θεραπείας, αν υπάρχει, ή της αντιμετώπισής του. Μετά τη διαπίστωση από τον Jérôme Lejeune (1926-1994), ότι το Σύνδρομο Down οφείλεται σε ένα επιπλέον χρωμόσωμα 21, άνοιξε το ερευνητικό ενδιαφέρον και ο δρόμος για τη διερεύνηση της αιτιολογίας πολλών συνδρόμων με μορφολογικές ανωμαλίες, τα περισσότερα των οποίων, όπως διαπιστώνεται, ήσαν γενετικής αιτιολογίας (Lejeune et al. 1959). Δικαίως, οι δεκαετίες ’60 και ’70 χαρακτηρίσθηκαν ως περίοδοι περιγραφής νέων κλινικών συνδρόμων, τόσο δυσμορφογενετικών, όσο και μεταβολικής αιτιολογίας (π.χ. πολυσακχαριδώσεις, μεταβολικές διαταραχές αμινοξέων κλπ.). Πριν από 50 και πλέον έτη οι Επιμελητές της Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου Παίδων «Η Αγ. Σοφία», ο αείμνηστος Κώστας Β. Παπάς και ο γράφων, είχαμε την ευκαιρία να νοσηλεύσουμε το 1970 ένα βρέφος με πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες που πολύ μας προβλημάτισε διαγνωστικά.

Περιγραφή της πρώτης περίπτωσης Η περίπτωσή μας αφορούσε θήλυ βρέφος οικογένειας Ελλήνων από τη Μακεδονία, κατοίκων Γερμανίας. Οι γονείς (39 ετών ο πατέρας, 35 ετών η μητέρα) μας ανέφεραν συγγένεια (εξαδέλφια), είχαν δε αποκτήσει δύο άλλα βρέφη με παρόμοιες μορφολογικές ανωμαλίες, αλλά και δύο υγιή τέκνα. Το θήλυ βρέφος γεννήθηκε με καισαρική τομή μετά κύηση διαρκείας 36 εβδομάδων. Το βάρος γεννήσεως ήταν 2.750 γραμμ. και το μήκος 45 εκ. Η περίμετρος της κεφαλής ήταν 31 εκ. Εντύπωση έκαναν οι βαριές συγγενείς ανωμαλίες. Αυτές περιελάμβαναν μικροκεφαλία, νηματοειδές αγκυλοβλέφαρο, απλασία κερατοειδών, νηματοειδείς ταινίες στις γνάθους, λυκόστομα και ατελές αριστερό λαγώχειλο εκτεινόμενο από τον αριστερό ρώθωνα. Η ρις ήταν υποπλαστική. Συνυπήρχε αμφοτερόπλευρη απλασία αντιχείρων και συνδακτυλία χειρών με μοναδικό όνυχα. Υπήρχε επίσης συνδακτυλία δακτύλων άκρου ποδός και ραιβοϊπποποδία. Ιγνυακά πτερύγια υπήρχαν αμφοτεροπλεύρως, καθώς και απλασία των μεγάλων χειλέων. Από τον ακτινολογικό έλεγχο προέκυψε φυσιολογικό κρανίο, ενώ η κάτω γνάθος ήταν υποπλαστική. Οι οφθαλμικοί κόγχοι ήσαν φυσιολογικοί. Απεικονίζετο λυκόστομα.

Χρήστος Μπαρτσόκας Ομότ. Καθηγητής ΕΚΠΑ

ARTICLE OF SPECIAL INTEREST

Correspondence Christos S. Bartsocas T. +306944344717

Η πρώτη περίπτωση του συνδρόμου

Η σπονδυλική στήλη ήταν φυσιολογική, όπως οι ώμοι και τα ισχία. Υπήρχαν όμως συγκάμψεις αμφοτέρων των αγκώνων, δίχως όμως εξαρθρώσεις των κερκίδων και των ωλενών. Το δεξί χέρι ενεφάνιζε οστική συνοστέωση και διόγκωση των μαλακών μορίων περιφερικά. Οι φάλαγγες ήσαν παραμορφωμένες και μερικώς συμφυείς. Αμφοτεροπλεύρως, υφίσταντο τέσσερα μετακάρπια οστά, με το δεύτερο μετακάρπιο ελαφρώς αυξημένου μήκους. Στο δεξί χέρι υπήρχαν τρεις εγγύς φάλαγγες. Η μέση φάλαγξ σχημάτιζε μια οστική μάζα στο κέντρο της περιφερικής περιοχής του δεξιού χεριού. Υπήρχαν επίσης μόνο δύο μικρές περιφερικές φάλαγγες. Στο αριστερό χέρι υπήρχαν οι κεντρικές φάλαγγες επεκτεινόμενες με διφυή configuration. Η τρίτη κεντρική φάλαγγα ήταν ελαφρώς διογκωμένη. Οι περιφερικές φάλαγγες ήσαν μικρές και στρογγυλές, εμφανίζοντο συμφυόμενες στην κερκιδική πλευρά του αριστερού χεριού. Συνολικά υπήρχαν πέντε φάλαγγες στα δύο χέρια. Και τα δύο μηριαία οστά ήσαν φυσιολογικά με παρουσία των περιφερικών κέντρων οστεώσεως των επιφύσεων, ελαφρώς μικρότερων για τη χρονολογική ηλικία του βρέφους. Τα κεντρικά οστεοποιά επιφυσιακά κέντρα της περόνης ήσαν παρόντα αριστερά, ενώ δεν διακρίνοντο δεξιά. Υπήρχαν βαρείες συγκάμψεις στις μεμβράνες μαλακών μορίων αμφοτέρων των κατά γόνυ αρθρώσεων. Οι κατώτερες κνήμες και περόνες ήσαν φυσιολογικές άμφω. Υπήρχε αμφοτερόπλευρη ραιβοϊπποποδία. Αστράγαλος και κυβοειδές οστούν υπήρχαν άμφω. Επίσης υπήρχαν τρία μετατάρσια, τρεις κεντρικές φάλαγγες και δύο μέσες ή περιφερικές φάλαγγες με σύμφυση μαλακών μορίων. Στο αριστερό πόδι υπήρχαν τέσσερα μετατάρσια, τρεις κεντρικές ή μέσες φάλαγγες, καθώς και δύο περιφερικές. Παρατηρήθηκε σύμφυση μαλακών μορίων. Υπήρχε επίσης προεξοχή μαλακών μορίων στην πλάγια περιοχή του αριστερού ποδιού.

265

266 Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS

Ο καρυότυπος ήταν φυσιολογικός, καθώς και ο βιοχημικός έλεγχος. Το νεογνό σιτίσθηκε με ρινογαστρικό καθετήρα. Την τρίτη ημέρα ενεφάνισε φυσιολογικό ίκτερο, ο οποίος υπεχώρησε μετά μία εβδομάδα. Το βρέφος κέρδιζε βάρος, αλλά την ένατη εβδομάδα ζωής ενεφάνισε Gram-αρνητική σηψαιμία και απεβίωσε. Στη νεκροτομή διαπιστώθηκε δίκερως μήτρα.

Ονομασία του συνδρόμου Η περίπτωση ανακοινώθηκε στο 4ο Διεθνές Συνέδριο Γενετικής του Ανθρώπου στο Παρίσι, 6-11 Σεπτεμβρίου 1971 (Bartsocas CS, Papas CV, 1971). Στη συνεδρία ανακοίνωσης της περίπτωσης προήδρευε ο Widukind Lenz (1919-1995), Καθηγητής της Ιατρικής Γενετικής στο Πανεπιστήμιο του Münster της Γερμανίας. Σχολιάζων την παρουσίαση ο Lenz τη χαρακτήρισε ως την πρώτη ανακοίνωση νέου συνδρόμου και την ονόμασε Bartsocas-Papas Syndrome. Επηκολούθησε η δημοσίευση στο Journal of Medical Genetics (Bartsocas, Papas, 1972).

Η δημοσίευση του Συνδρόμου στο Journal of Medical Genetics (1972).

Σύντομα επακολούθησαν και άλλες δημοσιεύσεις περιπτώσεων του συνδρόμου από διάφορες χώρες. Εντυπωσιακό ήταν ότι πολλοί συνάδελφοι μας έστελναν φωτογραφίες των περιπτώσεών τους για να επιβεβαιωθεί η ομοιότητα με τη δική μας. Από τους πρώτους ήταν και ο Ιταλός Francesco Papadia (από τη Σικελία), ο οποίος και ανακοίνωσε τις δύο πρώτες ιταλικές δημοσιεύσεις (Papadia F et al. 1984, και Papadia et al. 1988).

Γεωγραφική κατανομή του συνδρόμου Μετά τις πρώτες δημοσιεύσεις του συνδρόμου από την Ιταλία, ακολούθησαν δημοσιεύσεις περιπτώσεων από την Τουρκία (Bender et al. 2017), την Αίγυπτο (Abdalla, Morsy, 2011; Zaki et al. 2012), τις Αραβικές χώρες (Massoud et al. 1988), την Ισπανία (Martinez-Frias et al. 1991), την Ινδονησία (Josh et al. 2021), την Ινδία (Godbolle et al. 2008) και το Ντουμπάι (Nikhat et al. 2022). Ενδιαφέρουσα ήταν και η δημοσίευση τριών περιπτώσεων του συνδρόμου οικογένειας με ενδογαμία που γεννήθηκαν στο Κουβέιτ. Το ενδιαφέρον αυτής της δημοσίευσης έγκειται στην παρατήρηση της διαφοράς ευρημάτων μεταξύ του Bartsocas-Papas Syndrome (BPS1) και του Συνδρόμου CHAND (BPS2), βαρύτερα και ελαφρότερα αντιστοίχως, βάσει των οποίων διαφοροποιήθηκε η ετερογένεια του συνδρόμου σε Bartsocas-Papas Syndrome 1 και 2 (Gollasch et al. 2015).

Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS 267

Από τις υπόλοιπες ευρωπαϊκές χώρες, πλην της Ιταλίας και της Ισπανίας, περιπτώσεις του συνδρόμου περιγράφησαν από την Ολλανδία (Hennekam et al. 1994, Veenstra-Knol et al.

2003). Η Hall και συνεργάτες (1982) περιέγραψαν περίπτωση BPS σε βρέφος Ινδών, ενώ οι ανακοινώσεις στις ΗΠΑ δεν αναφέρουν καταγωγή των γονέων (Cheinf et al. 1985, Dolan et al. 2003, Gripp et al. 2013).

Από τη συλλογή περιπτώσεων του Συνδρόμου Bartsocas-Papas 1.

O Adam, με το σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS Το άρρεν νεογνό Adam γεννήθηκε στην Ινδία στις 11 Σεπτεμβρίου 2011. Υιοθετήθηκε από ζεύγος Αμερικανών εθελοντών, διότι οι γονείς του, εξαδέλφια μεταξύ τους, είχαν σκοπό να το εξοντώσουν. Η υιοθεσία του Adam από τους Raja και Jessica Paulraj στις 2 Νοεμβρίου 2011 και η μετάβαση της οικογένειας στις ΗΠΑ, με σκοπό να υποβληθεί σε πλαστικές διορθωτικές επεμβάσεις, έγινε διεθνώς γνωστή. Ο αμερικανικός ημερήσιος Τύπος (The Florida Times-Union και άλλες εφημερίδες, ακόμη και ελληνικές) δημοσίευσαν την προσφορά του πλαστικού χειρουργού John van Aalst από το North Carolina Hospital του Chapel Hill, NC, και επέτυχαν τη συνεισφορά περισσοτέρων των $200,000.- για τις δέκα και πλέον χειρουργικές επεμβάσεις στον Adam. Στις επεμβάσεις αυτές περιλαμβάνετο διαχωρισμός του γαστρεντερικού σωλήνος από το ουρογεννητικό σύστημα, νέα βλέφαρα, διόρθωση σχιστιών προσώπου, διαχωρισμός δακτύλων κλπ. Δυστυχώς, ο Adam απεβίωσε το 2016 μετά από σηψαιμία (Palva 2011).

268 Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS

O Adam με τους θετούς του γονείς.

Γενετική του συνδρόμου BARTSOCAS-PAPAS Η ύπαρξη ενδογαμίας γονέων στις περισσότερες περιπτώσεις της βιβλιογραφίας ήταν σαφής ένδειξη για υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Η απόδειξη ήλθε με την ανακάλυψη μεταλλάξεων στο γονίδιο RIPK4, το οποίο συμβάλλει σημαντικά στην επιδερμική ανάπτυξη. Ο Mitchell και συνεργάτες (Amer J Hum Genet 2012; 90:69-75) σε αλληλουχίες εξονίων οικογένειας με ενδογαμία, ανεγνώρισαν ομόζυγο μετάλλαξη c.1127C/A στο εξόνιο 7 του γονιδίου RIPK4, αποτέλεσμα της οποίας ήταν εισαγωγή μη ασφαλούς μετάλλαξης p.Ser376X στην κωδικοποιημένη κινάση, πρωτεΐνη απαραίτητη για την κερατινοκυτταρική διαφοροποίηση. Μια δεύτερη μετάλλαξη στο εξόνιο 2 του RIPK4 (c.242T>A) είχε ως αποτέλεσμα τη λαθεμένη μετάλλαξη p.Ile>Asn στην περιοχή κινάσης της πρωτεΐνης. Το γονίδιο RIPK4 είναι ο άμεσος στόχος μεταγραφής της πρωτεΐνης p63, κυρίου ρυθμιστή της στρωματοποιημένης επιθηλιακής ανάπτυξης. Συγχρόνως με τους Mitchell et al. (2012), ερευνητές από την Τραπεζούντα, Τουρκία, ανακάλυψαν την αιτία του συνδρόμου. Η εργασία των Kalay et al. (2012) δημοσιεύθηκε στο ίδιο τεύχος του American Journal of Human Genetics (90:76-85, 2012) και αποδείκνυε ότι, μεταλλάξεις στο γονίδιο RIPK4 είναι η αιτία του συνδρόμου. Το παθολογικό γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 21q22.3. Οι Dincer et al. (2021) δημοσίευσαν μια νέα ομόζυγο παραλλαγή του γονιδίου RIPK4, το οποίο σε άτομο με BPS κωδικοποιούσε υποδοχέα σερίνης/θρεονίνης της κινάσης 4 με ομόζυγο μεταστροφή (c.481G>C), που οδηγεί σε αντικατάσταση ενός ασπαραγινικού οξέως σε ιστιδίνη (p.Asp>His) στην περιοχή κινάσης της πρωτεΐνης. Παράλληλα, ο De Groote και συνεργάτες (2015) διαπίστωσαν σε ποντίκια νέα σύνδεση RIPK4-IRF6 απαραίτητη για την πρόληψη των επιθηλιακών συμφύσεων χαρακτηριστικών των συνδρόμων ιγνυακών πτερυγίων. Οι ερευνητές παρετήρησαν επιδερμικές διαταραχές και συμφύσεις όλων των εξωτερικών στομίων σε ποντίκια με ανεπάρκεια της πρωτεϊνικής κινάσης, παρόμοιων με το BPS.

Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS 269

Επίπτωση του συνδρόμου BARTSOCAS-PAPAS Κατά την ΟΜΙΜ (On-line Inheritance in Man – OMIM 263650) η επίπτωση του συνδρόμου υπολογίζεται περίπου στο <1:1.000.000 γεννήσεις ή στην Ισπανία 1-9/1.000.000 γεννήσεις. Η σπάνια αυτή αυτόσωμη υπολειπόμενη διαταραχή, ενίοτε θανατηφόρος περιγεννητικά, αναγνωρίζεται από εκτεταμένα ιγνυακά πτερύγια, συνδακτυλία/συμφύσεις χεριών, γεννητικές ανωμαλίες και χαρακτηριστικές σχιστίες προσώπου, αγκυλοβλέφαρο και νηματοειδείς ταινίες βλεφάρων. Ελαφρότερη μορφή του συνδρόμου, το BPS2, οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CHUK (ή ΙΚΚ1) στο χρωμόσωμα 10q24.31. Ιγνυακά πτερύγια προκαλούνται από ετερόζυγες μεταλλάξεις στο γονίδιο IRF6 (Leslie et al. 2015).

Κλινική διάγνωση Ο προγεννητικός υπερηχογραφικός έλεγχος διαπιστώνει τις ανωμαλίες του εμβρύου ή και την καθυστέρηση αναπτύξεως. Υπάρχουν και λίγες ανασκοπήσεις των 50 περίπου περιπτώσεων του συνδρόμου, αλλά η κλινική διάγνωση είναι απλή και εύκολη βάσει των πολλαπλών χαρακτηριστικών συγγενών ανωμαλιών, ιδιαίτερα των ιγνυακών πτερυγίων. Διάγνωση του συνδρόμου BPS στο πρώτο τρίμηνο της κυήσεως επέτυχαν οι Dolan et al. (2003) με διακολπική υπερηχογράφηση.

Επίλογος Το Σύνδρομο Μπαρτσόκα-Παπά (Bartsocas-Papas Syndrome 1, BPS1) αποτελεί κληρονομική διαταραχή μεταβιβαζόμενη με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα του γονιδίου RIPK4 (στο χρωμόσωμα 21q22.3). Κλινικά εμφανίζεται με ιγνυακά πτερύγια, αγκυλοβλέφαρο, νηματοειδείς ταινίες μεταξύ των γνάθων, λαγώχειλο, λυκόστομα και συνδακτυλία. Υπάρχει γενετική ετερογένεια του BPS1 με το BPS2 προκαλούμενο από μετάλλαξη στο γονίδιο CHUK (600664). Ελαφρότερη μορφή του συνδρόμου ιγνυακών πτερυγίων (PPS: 119500) έχει αιτία μετάλλαξη στο γονίδιο IRF6 (607199). Λόγω της σπανιότητας του συνδρόμου και της εμφάνισής του στην περιοχή μας, δύναται να θεωρηθεί πιθανόν ότι η μετάλλαξη στα χρωμοσώματα 21 και 10 επήλθε σχετικά «πρόσφατα» στο ανθρώπινο DNA επεκτεινόμενη από την Ισπανία-Ιταλία-Ελλάδα στη Νότια Ευρώπη, καθώς και στην Ασία, Τουρκία-Αραβικές χώρες-Ινδία). Είναι ενδιαφέρον ότι η μετάλλαξη RIPK4 απαντάται και στα ποντίκια. Ήδη αναφέρονται 85 φαινότυποι του συνδρόμου σε ανθρώπους και 13 φαινότυποι σε ποντίκια (MalaCards Disorders Index).

270 Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS

Παράρτημα Το Σύνδρομο Bartsocas-Papas 1 σε βάσεις δεδομένων γενετικών νόσων

ICD11

LD26.4Y

MedGen

C1849718

MESH

D011625

MESH via Orphanet

C564874

MONDO

0009901

OMIM

263650

Orphanet

ORPHA1234

SNOMED-CT via HPO

103606006, 111246005, 11375002, 127559009, 13401001

UMLS

C1849718

BPS1

Γονίδιο (elite) του Συνδρόμου Bartsocas-Papas RIPK4* Receptor interactivity Serine/Threonine Kinase 4 1675 Χρωμόσωμα 21q22.3

BPS2

OMIM 6006694 Χρωμόσωμα 10q24.31 MalaCards 2016

Βιβλιογραφία Abdalla EM, Morsy H (2011): Bartsocas-Papas Syndrome: unusual findings in the first reported Egyptian family. Case Rep Genet; 2011:428714.

Al-Sawan RM, Soni AL, Al-Nakkas EM, Gang RK (2004): Bartsocas-Papas Syndrome in a Pakistani family from Kuwait. Indian Pediatr; 41:725-727.

Bartsocas CS, Papas CV (1971): Genetic considerations of the popliteal pterygium syndrome: evidence of an autosomal recessive and a dominant form. Excerpta Medica International Congress Series No 233, Abstracts, IV International Congress of Human Genetics, Paris, 6-11 September 1971.

Bartsocas CS, Papas CV (1972): Popliteal pterygium syndrome: Evidence for a severe autosomal recessive form. J Med Genet; 9:222-226.

Bender RA, Tanriverdi EC, Yucel A, Erdem MG (2017): A family from Turkey with BartsocasPapas Syndrome. Eurasian J Med; 49:74-75.

Busa T, Jeraiby M, Clemenson A, Manouvrier S, Granados V, Philip N, Touraine R (2017): Confirmation that RIPK4 mutations cause not only Bartsocas-Papas Syndrome but also CHAND syndrome. Amer J Med Genet A; 173:3113-3117.

Cheinf S, Grayson BH, Maccaro HA (1985): Bartsocas-Papas Syndrome: A case report. NY State Dent J; 51:101-102.

De Groote P, Tran HT, Fransen M, Tanghe G, Urwyler C, De Craene B, Leurs K, Gilbert B, Van Imschoot G, De Ryche R, Guerin CJ, Holland P, Berx G, Vandenabale P, Lippens S, Vleminclor K, Declerq W (2015): A novel RIPK4-IRF6 connection is required to prevent epithelial fusions characteristic for popliteal pterygium syndromes. Cell Death Differ; 22:1012-1024.

Dincer T, Gümüs E, Toraman B, Er I, Yildiz G, Yüksel Z, Kalay E (2021): A novel homozygous RIPK4 variant in a family with Bartsocas-Papas Syndrome. Amer J Med Genet A; 185:16911699.

Dolan SM, Shanske AL, Marion RW, Gross SJ (2003): First-trimester diagnosis of Bartsocas-Papas Syndrome (BPS) by transvaginal ultrasound: case report and review of the

Σύνδρομο BARTSOCAS-PAPAS

literature. Prenat Diagn; 23:138-142.

Erthuran G, Holton J, Wall S, Giele H (2016): Bartsocas-Papas Syndrome: A case report and review of the literature. Ann Plast Surg; 76:459-462.

Giannotti A, Digilio MC, Standoli L, Zama M, Dallapiccola B (1992): New case of BartsocasPapas Syndrome surviving at 20 months. Amer J Med Genet; 42:733-735.

Godbole K, Bhide V, Godbole B (2008): Bartsocas-Papas Syndrome. Indian Pediat; 45:780782.

Gollasch B, Basmanar FB, Nanda A, Fritz G, Mahmoudi H, Thiele H, Wehner M, Wolf S, Altmüller J, Nürnberg P, Frank J, Betz RC (2015): Identification of a novel mutation in RIPK4 in a kindred with phenotypic features of Bartsocas-Papas and CHAND Syndromes. Am J Med Genet A; 167A:2555-2562.

Gripp KW, Ennis J, Napoli J (2013): Exome analysis in clinical practice: expanding the phenotype of Bartsocas-Papas Syndrome. Am J Med Genet A; 161A:1058-1063.

Hall JG, Reed SD, Rosenbaum KN, Gershanik S, Chen H, Wilson K (1982): Limb pterygium syndromes. Amer J Med Genet; 12:377-409.

Hennekam RC, Huber J, Variend D (1994): Bartsocas-Papas Syndrome with internal anomalies: evidence for a more generalized epithelial defect or new syndrome? Am J Med Genet; 53:102-107.

Josh F, Soekanto TH, Marzochi D, Farut M (2021): Bartsocas-Papas Syndrome: the first case report of severe autosomal recessive form from Indonesia. Int J Surg Case Rep; 79:436439.

Kalay E, Sezgin O, Chellappa V, Mutlu M, Morsy H, Kayserili H, Kreiger E, Cansu A, Toraman B, Abdalla EM, Aslem Y, Pillai S, Akarsu NA (2012): Mutations in RIPK4 cause the autosomal-recessive form of popliteal pterygium syndrome. Am J Hum Genet; 90:76-85.

Lejeune J, Gauthier M, Turpin R (1959): Les chromosomes humains en culture de tissus.

Comptes Rendus Hebdomadaires des Séances de l’Académie des Sciences; 248:602-603.

Leslie EJ, O’Sullivan J, Cunningham ML, Singh A, Goudy SL, Ababneh F, Alsubaie L, Ch’ng GS, van der Laar IM, Hoogeboom AJ, Dunnwald M, Kapoor S, Jiramongkolchai P, Standley J, Manak JR, Murray JC, Dixon MJ (2015): Heterozygous mutations in IRF6 cause popliteal pterygium syndrome, while homozygous mutations in RIPK4 or ___ cause the more severe Bartsocas-Papas Syndrome and cocoon syndrome respectively. Am J Genet A; 167A:545552.

MalaCards Disorders Index (https://www.malacards.org), 2026.

Martinez-Frias JL, Vasquez I, Fernandez J (1991): Bartsocas-Papas Syndrome: three familial cases from Spain. Am J Med Genet; 39:34-37.

Massoud AA, Ammaari AN, Khan ASS, Ven Katraman B, Teebi AS (1998): Bartsocas-Papas Syndrome in an Arab family with four affected sibs: further characterization. Amer J Med Genet; 79:16-21.

Mehta S, Kale E, Ravi TK et al. (2021): Bartsocas-Papas Syndrome: a lethal multiple pterygium syndrome. J Clin & Diagn Research; 15:001-002.

Mitchell K, O’Sullivan JO, Missero C, Blair E, Richardson R, Anderson B, Antonini D, Murray JC, Shenske AL, Schutte BC, Romano R-A, Sinha S, Bhasker SS, Black GCM, Dixon J, Dixon MJ (2012): Exome sequence identifies RIPK4 as the Bartsocas-Papas Syndrome locus. Amer J Hum Genet; 90:69-75.

Nichat F, Fernande SD, Mashharawi N, Bahutair S (2022): Bartsocas-Papas Syndrome: case report. Dubai Med J; 5:125-128.

Palka MK: A one-in-a-billion kid survives his rare deformity and has a loving family. The Florida Times-Union, Thanksgiving 2011.

Papadia F, Longo N (1988): Nosological difference between the Bartsocas-Papas Syndrome and lethal multiple pterygium syndrome. Amer J Med Genet; 29:699-700.

Papadia F, Zimbalatti F, La Rosa C (1984): The Bartsocas-Papas Syndrome: autosomal recessive form of popliteal pterygium syndrome in a male infant. Amer J Med Genet; 17:841847.

Veestra-Knol HE, Kleibenker A, Timmer A, Ten-Kate LP, van Essen AJ (2003): Unreported manifestations in two Dutch families with Bartsocas-Papas Syndrome. Amer Med Genet A; 123A:243-248.

Zaki MS, Kamel AK, Effat LK, El-Ruly MO (2012): Bartsocas-Papas Syndrome with variable expressivity in an Egyptian family. Genet Coms; 23:269-279.

271

272 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα

Αλληλογραφία Δεληγιάννη Μαρία Περδίκκα 13, Πτολεμαϊδα Τ. 2463021555 Κ. 6973454309 e-mail: deligiannimaria1@ gmail.com

Μ. Δεληγιάννη, Ι. Τσιόπτσιας, Β. Τσιόπτσια, Δ. Τσιόπτσια

Περίληψη Εισαγωγή: Ο σακχαρώδης διαβήτης 1, αποτελεί μια σύνθετη και απαιτητική στη διαχείριση της νόσο, που μπορεί να επηρεάσει με ποικίλους τρόπους την ποιότητα ζωής τόσο των ιδίων των νέων όσο και των οικογενειών τους. Σκοπός: Η μελέτη εκπονήθηκε με σκοπό τη διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε νέους με διαβήτη, με σκοπό τον εντοπισμό και την αξιολόγηση των παραμέτρων που μπορούν να την επηρεάσουν αρνητικά και την παρέμβαση για τη βελτίωση της. Μέθοδος: Αποτελεί περιγραφική μελέτη που διενεργήθηκε με τη χρήση ερωτηματολογίων για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής (PedsQol, Diabetic module version 3.0) και της αυτοεκτίμησης (Rosenberg self-esttem). Τα ερωτηματολόγια ανιχνεύουν αφενός στάσεις και συμπεριφορές των νέων με ΣΔ1 σε σχέση με τα εμπόδια, τις ανησυχίες για τη νόσο και τη συμμόρφωση με τη θεραπεία και αφετέρου αξιολογούν τα συναισθήματα και την εικόνα που έχουν οι νέοι για τον εαυτό τους. Αποτελέσματα: Το 75,5% των νέων του δείγματος βίωνε καλή ποιότητα ζωής και το 81%, ανέφερε ότι έχει αυτοεκτίμηση. Ο παράγοντας που φαίνεται να επηρεάζει θετικά την ποιότητα ζωής είναι η χρήση αντλίας ινσουλίνης, ενώ η παράλειψη της ινσουλίνης έχει αρνητική συσχέτιση. Συμπεράσματα: Η ποιότητα ζωής σε νέους με ΣΔ1, είναι μια πολυδιάστατη έννοια που επηρεάζεται από οικογενειακούς, ψυχοκοινωνικούς παράγοντες και κλινικές παραμέτρους. Οι νέοι με ΣΔ1 που συμμετείχαν απολάμβαναν καλή ποιότητα ζωής και διέθεταν αυτοεκτίμηση. Λέξεις κλειδιά: Σακχαρώδης διαβήτης 1, ποιότητα ζωής, αυτοεκτίμηση, διαβουλιμία.

Μ. Δεληγιάννη

Ιδιώτης παιδίατρος, εντεταλμένη διδάσκουσα στο Πανεπιστήμιο Δυτικής Μακεδονίας, τμήμα Εργοθεραπείας

Ι. Τσιόπτσιας

Ηλεκτρολόγος μηχανικόςμηχανικός υπολογιστών, εκπαιδευτικός, διευθυντής 2ου δημοτικού σχολείου Μουρικίου Ν. Κοζάνης

Β. Τσιόπτσια Δ. Τσιόπτσια

Φοιτήτριες Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.

RESEARCH STUDY

Correspondence Deligianni Maria Perdikka 13, Ptolemaida T. +30 2463021555 M. +30 6973454309 e-mail: deligiannimaria1@ gmail.com

Quality of Life and Self-Esteem in Young Individuals with Type 1 Diabetes: An Assessment of Influencing Factors M. Deligianni, I. Tsioptsias, V. Tsioptsia, D. Tsioptsia

Abstract Introduction: Type 1 Diabetes Mellitus (T1DM) is a complex and demanding disease to manage, which can impact the quality of life for young individuals and their families in various ways.

Aim: This study was conducted to investigate the quality of life and self-esteem in young people with diabetes. The purpose was to identify and evaluate the parameters that can negatively influence these aspects and to propose interventions for their improvement.

Methodology: This was a descriptive study utilizing specific questionnaires for the assessment of quality of life (PedsQL, Diabetic module version 3.0) and self-esteem (Rosenberg Self-Esteem Scale). The questionnaires were designed to detect attitudes and behaviors of young individuals with T1DM regarding obstacles and concerns about the disease, adherence to treatment, and to evaluate their feelings and self-image.

Results: The majority of the study sample, specifically 75.5%, reported a good quality of life, and 81% reported having self-esteem. The use of an insulin pump was identified as a factor that positively influences quality of life, while the intentional skipping of insulin doses showed a negative correlation.

Conclusions: Quality of life in T1DM is a multidimensional concept that can be influenced by familial, psychosocial, and clinical factors. The young individuals with T1DM who participated in this study reported enjoying a good quality of life and possessing self-esteem.

Key words: Diabetes mellitus 1, quality of life, self-esteem, diabulimia M. Deligianni

Private sector, appointed teacher in University of Western Macedonia, occupational therapy department

I. Tsioptsias

Εlectrical engineer-computer engineer, principal of the 2nd primary school of Mourikio, Kozani

V. Tsioptsia D. Tsioptsia

Student in Medical school of Aristotle University of Thessaloniki

Εισαγωγή Ο ΣΔ1 αποτελεί αυτοάνοσο νόσημα, με παγκόσμια γεωγραφική κατανομή σε άλλοτε άλλη συχνότητα εμφάνισης μεταξύ των πληθυσμών. Εμφανίζεται κυρίως στις παιδική και εφηβική ηλικία, χωρίς όμως να αποκλείεται η εμφάνιση του σε μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες. Αποτελεί χρόνιο νόσημα που οφείλεται στην πλήρη έλλειψη της ινσουλίνης που παύει να εκκρίνεται από τα β-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans στο πάγκρεας. Παράγοντες γενετικοί και περιβαλλοντικοί, όπως διάφοροι ιοί, φαίνεται να συμμετέχουν στην αλυσίδα της αυτοάνοσης διαδικασίας που θα οδηγήσει τελικά στην αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης και στην εκδήλωση συμπτωμάτων. Ο ρόλος των παραγόντων αυτών και η βαρύτητα του καθενός δεν έχει απολύτως αποσαφηνιστεί. (1) Ως αποτέλεσμα της έλλειψης ινσουλίνης, εμφανίζεται η υπεργλυκαιμία, η οποία συνοδεύεται από πλήθος επιπλοκών άμεσων, όπως η ΔΚΟ και απώτερων τόσο από τα μικρά αγγεία του σώματος (μικροαγγειακές επιπλοκές), όσο και από τα μεγαλύτερα (μακροαγγειακές επιπλοκές). Στόχο της θεραπείας και της διαχείρισης της νόσου, αποτελεί η επίτευξη ευγλυκαιμίας, ώστε να κατορθωθεί αφενός η βελτίωση της ποιότητας ζωής και αφετέρου η αποφυγή άμεσων και απώτερων επιπλοκών. Ωστόσο η ορθή διαχείριση της νόσου, αποτελεί μια σύνθετη διαδικασία, ιδιαίτερα αν διαγνωστεί από την εφηβική ηλικία, που αποτελεί μια κρίσιμη περίοδο ψυχοκοινωνικής ανάπτυξης, στην οποία

273

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους

274 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα

το άτομο βιώνει μεγάλες σωματικές και ψυχικές αλλαγές. Ο έφηβος με ΣΔ1, πλημμυρίζεται από αισθήματα άγχους και θυμού, για το δύσκολο νόσημα που έχει να αντιμετωπίσει και το οποίο τον θέτει εντελώς έκτος του προγραμματισμένου έως τώρα τρόπου ζωής. (2) Η διάγνωση ΣΔ1 στην εφηβεία θέτει σημαντικές προκλήσεις, καθώς συμπίπτει με μια περίοδο στην οποία ο έφηβος καλείται να ενσωματώσει μια απαιτητική νέα πραγματικότητα σε ένα πλαίσιο που χαρακτηρίζεται από την αναζήτηση αυτονομίας και την αυξημένη επιρροή των συνομηλίκων. Συγκεκριμένα, ο έφηβος καλείται να διαχειριστεί μια σειρά από απαιτητικές διαδικασίες που αλλάζουν ριζικά τον τρόπο ζωής του. Η ανάγκη για συχνές μετρήσεις της γλυκόζης και η χορήγηση ινσουλίνης (σχήμα πολλαπλών ενέσεων, ή αντλία συνεχούς έγχυσης), αποτελεί καθημερινό μέλημα. Παράλληλα, υπάρχει ανάγκη προσαρμογής σε ένα νέο διατροφικό πρόγραμμα και εξοικείωσης με έννοιες όπως τα ισοδύναμα υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών. Επιπλέον, η ρύθμιση της δόσης ινσουλίνης και του διαιτολογίου γίνεται πιο σύνθετη σε ειδικές καταστάσεις όπως η άθληση, το άγχος, οι λοιμώξεις και ο καταμήνιος κύκλος στα κορίτσια. Επιπρόσθετα, η κατανόηση του κινδύνου της υπογλυκαιμίας, η αναγνώριση των συμπτωμάτων της και η άμεση αντιμετώπισή της, απαιτούν αυξημένο επίπεδο υπευθυνότητας και επαγρύπνησης. Ακόμα, η χρονιότητα του νοσήματος και η αναγκαιότητα τακτικών εργαστηριακών ελέγχων, δημιουργούν ένα επιβαρυντικό πλαίσιο, στο οποίο ο έφηβος μπορεί να εκδηλώσει συναισθήματα θυμού, αγανάκτησης, απογοήτευσης και άρνησης. Η βιβλιογραφία επιβεβαιώνει την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ψυχολογικών διαταραχών, όπως η κατάθλιψη και οι αγχώδεις διαταραχές, σε εφήβους με ΣΔ1, με ποσοστά 26% και 20% αντίστοιχα. (3,4,5) Επιβαρυντικοί παρόντες που μπορεί να πυροδοτήσουν την καταθλιπτική διαταραχή, είναι το φτωχό σε υποστήριξη οικογενειακό περιβάλλον, οι συχνές οικογενειακές συγκρούσεις που σχετίζονται με το θέμα διαχείρισης του διαβήτη, τα υψηλά επίπεδα γονεϊκού άγχους και η έλλειψη οικογενειακής συνοχής και προσαρμοστικότητας.

(6) Ένας ειδικός όρος που έχει αναδειχθεί στη βιβλιογραφία, είναι η δυσφορία του διαβήτη (diabetic distress), που περιγράφει τη συναισθηματική αντίδραση στη ζωή με τη νόσο και την προσπάθεια διαχείρισής της. Φαίνεται μάλιστα πως το 30% των έφηβων με ΣΔ1 εκδηλώνουν κάποια στιγμή, τέτοιου είδους δυσφορία. (7) Το ποσοστό αυτό αποδεικνύει ότι οι έφηβοι με διαβήτη διατρέχουν περίπου διπλάσιες πιθανότητες να διαγνωστούν με διαταραχές άγχους, διάθεσης, συμπεριφοράς και διατροφικές διαταραχές. (8,9,10,11) Συνοψίζοντας όλα τα παραπάνω η Butwika και οι συνεργάτες της, διαπιστώνουν ότι ο ΣΔ1 στους εφήβους, σχετίζεται με υψηλή συχνότητα ψυχολογικής νοσηρότητας, γεγονός που επιδρά αρνητικά στην ποιότητα ζωής. (12)

Σκοπός Σκοπός της παρούσας ερευνητικής μελέτης ήταν να προσδιοριστεί το επίπεδο της ποιότητας ζωής των εφήβων με ΣΔ1. Πιο αναλυτικά, διερευνήθηκε η ύπαρξη συσχετίσεων ανάμεσα σε δημογραφικά στοιχεία και γλυκαιμικές παραμέτρους, όπως οι υπογλυκαιμίες, το θεραπευτικό σχήμα και η τιμή της HbA1C, με την ποιότητα ζωής των εφήβων με ΣΔ1. Πρόκειται για αναδρομική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 49 έφηβοι-νέοι 12-19 χρόνων, κάτοικοι Βορείου Ελλάδας, εγγεγραμμένοι στο Σύλλογο Νομού Κοζάνης «Διαβητική πορεία» και στην «Ένωση Γονέων Παιδιών και Νέων με Διαβήτη» στη Θεσσαλονίκη. Η επιλογή των συλλόγων έγινε με βάση το γεγονός ότι ο σύλλογος της Κοζάνης, είναι οικείος στους ερευνητές και έτσι θα ήταν εύκολη η άντληση συμμετεχόντων ενώ η ένωση της Θεσσαλονίκης αποτελεί το μεγαλύτερο σύλλογο στη Βόρεια Ελλάδα, γεγονός που επίσης διευκόλυνε την όλη διαδικασία. Τα αρχικά κριτήρια εισόδου και συμμετοχής ήταν τα ακόλουθα: • Νέοι με ΣΔ1 • Ηλικία 12-19 ετών • Διάρκεια νόσου όχι μικρότερη από 1 έτος • Νέοι χωρίς διαγνωσμένη ψυχιατρική διαταραχή • Νέοι χωρίς διαγνωσμένη επιπλοκή εξαιτίας της νόσου

Υλικό - Μεθοδολογία Οι νέοι που συμμετείχαν κλήθηκαν να συμπληρώσουν ερωτηματολόγια. Μετά τη χορήγηση της απαραίτητης άδειας από τους συλλόγους, στάλθηκε έντυπο συγκατάθεσης, για τους νέους και τους γονείς τους. Εξηγήθηκε λεπτομερώς ο σκοπός της μελέτης, ο ανώνυμος

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα 275

Κατάλογος συντομογραφιών ΣΔ1: Σακχαρώδης

και εθελοντικός χαρακτήρας της συμμετοχής και ότι τα συμπεράσματα που θα εξαχθούν θα χρησιμοποιηθούν μόνο για τους σκοπούς της ερευνητικής εργασίας, τηρώντας πάντα την αρχή του ιατρικού απορρήτου.

διαβήτης τύπου 1 ΔΜΣ: Δείκτης μάζας

σώματος HbA1C: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη

Το ερωτηματολόγιο ήταν διαμορφωμένο ως εξής: 1). Δημογραφικές και γλυκαιμικές παράμετροι: ηλικία, διάρκεια νόσου, ηλικία διάγνωσης, φύλο, βάρος σώματος, ύψος, ΔΜΣ (υπολογίστηκε από την ερευνήτρια κατόπιν της συλλογής του δείγματος), θεραπευτικό σχήμα (εντατικοποιημένο πολλαπλών ενέσεων ή αντλία ινσουλίνης), ενασχόληση με τον αθλητισμό, τελευταία τιμή HbA1C, καθώς και ερωτήσεις που αφορούν την παράλειψη της δόσης της ινσουλίνης, την ύπαρξη υπογλυκαιμικών επεισοδίων κατά τον τελευταίο μήνα και αν το άτομο υπήρξε ποτέ υπέρβαρο.

2) Ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής και αυτοεκτίμησης των εφήβων με ΣΔ1. Συγκεκριμένα: Α) Ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής, PedsQol, Diabetic module version 3.0: περιλαμβάνει 17 ερωτήσεις, που ανιχνεύουν τη συχνότητα και την ένταση των συμπτωμάτων που βιώνει ο νέος (κόπωση, δίψα, συχνοουρία), αξιολογούν τις δυσκολίες (φόβος για τις ενέσεις, δυσκολία στη μέτρηση σακχάρου), τη συμμόρφωση στη θεραπεία και μετρούν το άγχος και τον φόβο των νέων για πιθανές επιπλοκές ή υπογλυκαιμικά επεισόδια. Βαθμολογείται με 5βαθμια κλίμακα από το ποτέ έως το σχεδόν πάντα Το συγκεκριμένο ερωτηματολόγιο έχει μεταφραστεί στην Ελληνική γλώσσα. (13) Β) Ερωτηματολόγιο αυτοεκτίμησης, Rosenberg self-esteem: 10 ερωτήσεων, που ανιχνεύει τα συναισθήματα του ατόμου για τον εαυτό του. Βαθμολογείται με 4βαθμια κλίμακα από «συμφωνώ απόλυτα» έως «διαφωνώ απόλυτα». Όσο υψηλότερο είναι το σκορ, τόσο υψηλότερη η αυτοεκτίμηση του ατόμου. (14) Για τα ερωτηματολόγια ζητήθηκε η άδεια χρήσης από τους δημιουργούς τους. Για τη στατιστική επεξεργασία χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα SPSS version 20. Αρχικά εφαρμόστηκε το τεστ κανονικότητας Kolmogorov-Smirnov. Οι κατανομές ήταν κανονικές. Ακολούθως εφαρμόστηκε ανάλυση αξιοπιστίας (δείκτης Cronbach A). Οι τιμές του δείκτη αυτού είναι από 0 μέχρι 1. Τιμές κοντά στο 0 ερμηνεύονται ως έλλειψη αξιοπιστίας, ενώ μεγαλύτερες του 0.7 ως ικανοποιητικές και ο παράγοντας κρίνεται αξιόπιστος. Έπειτα υπολογίστηκαν οι παράγοντες αθροίζοντας τα σκορ όλων των ερωτήσεων και διαιρώντας το άθροισμα με το πλήθος των ερωτήσεων, ώστε να προκύψει η μέση τιμή. Συνολικά δημιουργήθηκαν δύο παράγοντες. Ο πρώτος αναδεικνύει την ποιότητα ζωής και προέκυψε από το σκορ των 17 ερωτήσεων που σχετίζονται με τη θεραπεία και τις δυσκολίες εφαρμογής της. Όλες οι ερωτήσεις ήταν αρνητικές, δηλαδή όσο μικρότερο ήταν το σκορ ενός συμμετέχοντα τόσο πιο εύκολα εφαρμόζεται η θεραπεία και ο νέος-α απολαμβάνει καλύτερη ποιότητα ζωής. Αντίστοιχα, οι συμμετέχοντες με μεγάλο σκορ φαίνεται να δυσκολεύονται περισσότερο στη διαχείριση και τη θεραπεία. Από το τελευταίο τμήμα του ερωτηματολογίου υπολογίστηκε ο παράγοντας «Αυτοεκτίμηση», που προήλθε από το μέσο όρο των σκορ 10 ερωτήσεων. Ακολούθως μελετήθηκαν η ποιότητα ζωής ως προς τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τις γλυκαιμικές παραμέτρους του δείγματος, (φύλο, διάρκεια διαβήτη, ΔΜΣ, αν υπήρξαν υπέρβαροι, αν αθλούνται, αν φορούν αντλία ινσουλίνης, αν παραλείπουν την ινσουλίνη, αν έχουν υπογλυκαιμία και τιμή HbA1C).

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους

276 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα

Πίνακας 1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά Ν Ηλικία

Φύλο Δείκτης ΔΜΣ

Υπήρξες υπέρβαρος-η;

%

12-13

10

20,4

14-15

12

24,5

16-17

8

16,3

18-19

19

38,8

Κορίτσι

26

53,1

Αγόρι

23

46,9

Λιποβαρής

4

8,2

Κανονικό Βάρος

33

67,3

Υπέρβαρος-η

10

20,4

Παχυσαρκία 1ου βαθμού

1

2,0

Παχυσαρκία 2ου βαθμού

1

2,0

Ναι

15

30,61

34

69,39

MalaCards 2016 Όχι

Πίνακας 2. Περιγραφικά στατιστικά στοιχεία

Μεταβλητές

N

Ελάχιστο

Μέγιστο

Μέση τιμή

Τυπική απόκλιση

Βάρος σώματος kg

49

32

95

64,20

13,40

Ηλικία

49

12

19

15,98

2,61

HbA1C (αυτοί που απάντησαν)

47

5,3

11,3

7,46

1,32

Διάρκεια διαβήτη/ χρόνια

49

1

17

6,63

3,998

Ύψος σε m

49

1,36

1,91

1,67

0,11

Δείκτης ΔΜΣ

49

16

35

22,706

3,5822

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα 277

Πίνακας 3. Δημογραφικά στοιχεία με βάση το φύλο Φύλο

Δημογραφικά Στοιχεία Ενασχόληση με άθλημα

Αγόρι

Nαι

17

12

29

Όχι

9

11

20

26

23

49

Nαι

10

5

15

Όχι

16

18

34

26

23

49

Σύνολο

Υπήρξες υπέρβαρη/ος;

Σύνολο

Κορίτσι

Σύνολο

Πίνακας 4. Γλυκαιμικές παράμετροι με βάση το φύλο Φύλο

Έχεις παραλείψει ή μειώσει τη δόση της ινσουλίνης σου;

Αγόρι

Nαι

17

13

30

Όχι

9

10

19

26

23

49

Σύνολο

Φύλο

Σύνολο

Κορίτσι

Αγόρι

26

23

49

Nαι

21

14

35

Όχι

5

9

14

Σύνολο Είχες υπογλυκαιμικά επεισόδια τον τελευταίο μήνα;

Σύνολο

Κορίτσι

Πίνακας 5. Κλινικά χαρακτηριστικά του δείγματος

Ν

%

Εντατικοποιημένο σχήμα πολλαπλών ενέσεων

39

79,16

Αντλία ινσουλίνης

10

20,4

47

5,3

11,3

Υπογλυκαιμικά επεισόδια τον τελευταίο μήνα

Ναι

35

71,4

Όχι

14

28,6

Παράλειψη ή μείωση ινσουλίνης

Ναι

30

61,2

Όχι

19

38,8

Θεραπευτικό σχήμα

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους

278 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα

Aποτελέσματα Στη μελέτη πήραν μέρος 49 νέοι με ΣΔ1, 26 κορίτσια και 23 αγόρια. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι 17 από τα 26 κορίτσια (65,3%) και 13 από τα 23 αγόρια (50%), δήλωσαν ότι παραλείπουν σκόπιμα την ινσουλίνη ως προσπάθεια ελέγχου του βάρους τους. Ακόμα 21 από τα 26 κορίτσια (60,7%) και 14 από τα 23 αγόρια (60,8%) ανέφεραν επεισόδια υπογλυκαιμίας τον τελευταίο μήνα Πίνακας 6. Δείκτης αξιοπιστίας (Cronbach Alpha) για τους δυο παράγοντες

Παράγοντες

Cronbach's Alpha

N of Items

Ποιότητα Ζωής

0,814

17

Αυτοεκτίμηση

0,880

10

Όπως φαίνεται από το σχήμα 1, ο δείκτης αξιοπιστίας Cronbach Alpha, είναι > 0,7, άρα οι παράγοντες είναι αξιόπιστοι. Ακολούθησε ανάλυση μονόδρομης διακύμανσης (one way Anova), για να εξεταστεί ποιος από τους ανεξάρτητους παράγοντες (φύλο, ηλικία, ΔΜΣ.), επηρεάζει περισσότερο την εξαρτημένη μεταβλητή που διερευνάται, δηλαδή την ποιότητα ζωής. Τιμή p≤ 0,05, θεωρείται στατιστικά σημαντική διαφορά. Πίνακας 7. Ανάλυση μονόδρομης διακύμανσης (One way Anova): ποιότητα ζωής σε σχέση με δημογραφικά στοιχεία και γλυκαιμικές παραμέτρους

Sum of Squares

df

Mean Square

F

P-value

Ανάμεσα σε ομάδες

1,245

3

,415

,975

,413

Μεταξύ ομάδων

18,722

44

,426

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

,104

1

,104

,241

,626

Ανάμεσα σε ομάδες

19,863

46

,432

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

5,838

15

,389

,881

,589

Ανάμεσα σε ομάδες

14,129

32

,442

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

,323

13,887

34

,408

,873

Ανάμεσα σε ομάδες

19,645

6,080

13

,468

Σύνολο

19,967

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

,559

1

,559

Ανάμεσα σε ομάδες

19,409

46

,422

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

1,579

1

1,579

Ανάμεσα σε ομάδες

18,389

46

,400

Σύνολο

19,967

47

Συσχέτιση της ποιότητας ζωής

Φύλο

Διάρκεια Διαβήτη

ΔΜΣ

Υπήρξες υπέρβαρος-η;

Αθλητισμός

Θεραπευτικό σχήμα

1,324

,256

3,949

,050

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα 279

HbA1C

Παράλειψη μείωσηινσουλίνης

Υπογλυκαιμιες

Αυτοεκτίμηση

Μεταξύ ομάδων

1,541

1

1,541

Ανάμεσα σε ομάδες

18,427

46

,401

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

,621

1

,621

Ανάμεσα σε ομάδες

19,347

46

,421

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

5,811

16

,363

Ανάμεσα σε ομάδες

14,157

31

,457

Σύνολο

19,967

47

Μεταξύ ομάδων

1,760

3

,587

Ανάμεσα σε ομάδες

15,312

42

,365

Σύνολο

17,072

45

3,847

,231

1,476

,050

,795

,680

1,609

,202

Οι συσχετίσεις που προέκυψαν στατιστικά σημαντικές είναι οι εξής: ποιότητα ζωής σε σχέση με το θεραπευτικό σχήμα (αντλία ινσουλίνης ή σχήμα πολλαπλών ενέσεων), και ποιότητα ζωής σε σχέση με την τακτική παράλειψης της ινσουλίνης, ( Pvalue ≤0,05). Από το σχήμα 1, προκύπτει ότι οι νέοι που φορούν αντλία ινσουλίνης αισθάνονται ότι η ποιότητα ζωής τους είναι καλύτερη σε σχέση με αυτούς που ακολουθούν εντατικοποιημένο σχήμα πολλαπλών ενέσεων. Στο σχήμα 3 φαίνεται, ότι τα άτομα που δεν παραλείπουν ή μειώνουν σκόπιμα την ινσουλίνη, απολαμβάνουν ένα καλύτερο επίπεδο στην ποιότητα ζωής τους.

Σχήμα 1. Ποιότητα ζωής σε σχέση με το θεραπευτικό σχήμα

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους

280 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα

Σχήμα 1. Ποιότητα ζωής σε σχέση με την παράλειψη ινσουλίνης

Αντίθετα, παράγοντες όπως φύλο, ηλικία, διάρκεια του διαβήτη, ΔΜΣ, συμμετοχή σε αθλητικές δραστηριότητες, HbA1C και υπογλυκαιμίες, δεν επηρέασαν στατιστικά σημαντικά την ποιότητα ζωής των νέων της μελέτης. Από την αναλυτική στατιστική του δείγματος διαπιστώθηκε ότι το 75,5% των συμμετεχόντων έχει καλή ποιότητα ζωής και το 81%, εκφράζει υψηλή αυτοεκτίμηση

Περιορισμοί της μελέτης Σημαντικός περιορισμός της μελέτης είναι ο μικρός αριθμός του δείγματος που χρησιμοποιήθηκε, όπως επίσης και το γεγονός ότι το σωματικό βάρος, το ύψος και η HbA1C, δηλώθηκαν από τους εφήβους χωρίς να γίνουν εκ νέου μετρήσεις από την ερευνήτρια, ώστε να διασφαλιστεί η αξιοπιστία των δηλούμενων παραμέτρων. Ακόμη σημαντικός περιορισμός είναι ότι δεν χρησιμοποιήθηκε δείγμα υγιούς πληθυσμού εφήβων αντίστοιχης ηλικίας 12-19 ετών ώστε να υπάρξουν συγκριτικά αποτελέσματα.

Συζήτηση Από τη διεθνή βιβλιογραφία προκύπτει ότι τα κορίτσια παρουσιάζουν χαμηλότερα σκορ στα ερωτηματολόγια που αξιολογούν την ποιότητα ζωής. (15, 16, 17) Υπάρχουν δημοσιευμένες μελέτες που αναφέρονται στη σχέση υπογλυκαιμίας και ποιότητας ζωής, με αρνητική συσχέτιση μεταξύ τους (18,19), εύρημα που δεν επιβεβαιώθηκε στην παρούσα εργασία. Όσον αφορά τη σχέση HbA1C με την ποιότητα ζωής, ορισμένες μελέτες υποστηρίζουν την αρνητική συσχέτιση μεταξύ τους (19,20), ενώ άλλες μελέτες δεν επιβεβαιώνουν κάτι τέτοιο. (21,22) Στην Ελληνική βιβλιογραφία αναφέρεται μελέτη που συσχετίζει θετικά την ενασχόληση με τον αθλητισμό και την ποιότητας ζωής των νέων με ΣΔ1. (13) Όσον αφορά στο θεραπευτικό σχήμα, η χορήγηση ινσουλίνης μέσω αντλίας φαίνεται να πλεονεκτεί έναντι του εντατικοποιημένου σχήματος πολλαπλών ενέσεων, προσφέροντας καλύτερο επίπεδο ποιότητας ζωής στους νέους με ΣΔ1. Το εύρημα αυτό βρίσκεται σε πλήρη συμφωνία με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα που αναφέρουν βελτίωση της ποιότητας ζωής τους με τη χρήση της αντλίας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης. (23,24) Ακόμα, στατιστικά σημαντικό εύρημα της παρούσας εργασίας, αποτελεί η αρνητική σχέση ανάμεσα στον παράγοντα «ποιότητα ζωής» των νέων με ΣΔ1 και στην τακτική παράλειψης της ινσουλίνης. Αυτή η πρακτική της παράλειψης ή και της μείωσης της δόσης της ινσουλίνης, εφαρμόζεται σκόπιμα από τους νέους με ΣΔ1, ως προσπάθεια ελέγχου του σωματικού βάρους και αναφέρεται διεθνώς ως διαβουλιμία (diabulimia). H επικίνδυνη αυτή τακτική μπορεί να οδηγήσει σε άμεσες και σοβαρές επιπλοκές όπως η διαβητική κετόξευση, ενώ ταυτόχρονα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση διαταραχών πρόσληψης τροφής στους νέους με ΣΔ1, όπως φαίνεται από ελληνικές και διεθνείς δημοσιεύσεις. (2,25) Η Goncalves et al διαπίστωσε ότι οι έφηβοι με ΣΔ1 που επιθυμούν να χάσουν βάρος παραλείποντας την ινσουλίνη, εκτρέπονται

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα 281

σε λανθασμένα διατροφικά πρότυπα και συμπεριφορές, εκδηλώνοντας πιο συχνά διαταραχές πρόσληψης τροφής υποβαθμίζοντας τελικά την ποιότητα ζωής τόσο των ιδίων όσο και της οικογένειας τους. Από την παρούσα έρευνα εξάγεται το συμπέρασμα ότι οι νέοι με ΣΔ1 που μελετήθηκαν, αναφέρουν καλή ποιότητα ζωής. Το εύρημα αυτό συμπίπτει με αντίστοιχα Ελληνικών μελετών, που διαπίστωσαν ότι δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ποιότητα ζωής μεταξύ παιδιών και εφήβων με ΣΔ1 και των υγιών συνομηλίκων τους. (25, 26,27) Η καλή ποιότητα ζωής στους εφήβους με διαβήτη είναι καθοριστικής σημασίας, καθώς δεν περιορίζεται μόνο στη σωματική τους υγεία. Περιλαμβάνει την ψυχολογική τους ευεξία, την κοινωνική τους ένταξη και τη δυνατότητα να διαχειρίζονται τη νόσο τους χωρίς να επηρεάζονται αρνητικά η καθημερινότητά τους, οι σχέσεις τους και η αυτοεκτίμησή τους. Μια βελτιωμένη ποιότητα ζωής μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη συμμόρφωση με τη θεραπεία, καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο και μείωση του κινδύνου μακροχρόνιων επιπλοκών. Αντίθετα, η χαμηλή ποιότητα ζωής μπορεί να οδηγήσει σε συμπεριφορές υψηλού κινδύνου, όπως η παράλειψη της ινσουλίνης, με άμεσες και σοβαρές συνέπειες για την υγεία τους. Για την επίτευξη του στόχου της βελτίωσης της ποιότητας ζωής των εφήβων με ΣΔ1, απαιτείται αφενός ευαισθητοποίηση και επαγρύπνηση των κλινικών γιατρών που ασχολούνται με τη φροντίδα του διαβήτη και αφετέρου η ένταξη των εφήβων και των οικογενειών τους σε προγράμματα ψυχολογικής υποστήριξης και εκπαίδευσης, με σκοπό την ενίσχυση της αυτοπεποίθησης και την υιοθέτηση σωστών πρακτικών διαχείρισης της νόσου.

Βιβλιογραφία 1. Γαλλή-Τσινοπούλου, Α., Κοτανίδου, Ε. (2016). Αιτιολογία-παθογένεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Στο: Κ. Καζάκος (επιμ). ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΑΠΟΨΕΙΣ, σελ. 153160, Εκδόσεις Πασχαλίδης 2. Δεληγιάννη Μ. (2018). Διατροφικές διαταραχές και ποιότητα ζωής σε εφήβους διαβητικούς τύπου 1 (μεταπτυχιακή έρευνα). Θεσσαλονίκη. Α.Τ.Ε.Ι.Θ; 2018 3. Kovacs M., Goldston D., Obrosky D. S., Bonar L. K. Psychiatric disorders in youths with IDDM: rates and risk factors. Diabetes Care. 1997;20(1):36–44. doi: 10.2337/diacare.20.1.36.

4. Hood K. K., Huestis S., Maher A., Butler D., Volkening L., Laffel L. M. Depressive symptoms in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2006;29(6):1389–1391. doi: 10.2337/dc06-0087.

5. Alassaf Α, Gharaibeh L, Zurikat R., Farkouh A, Ibrahim S, Zayed A.A , Odeh R. Prevalence of Depression in Patients with Type 1 Diabetes between 10 and 17 Years of Age in Jordan. J diabetes Res (internet). 2023 Feb: webpage: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ 6. Jaser S. Psychological problems in adolescents with diabetes. Adolesc Med State Art Re (internet). 2010 April: wepage: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20568561/ 7. Hagger V, Hendrieckx C, Sturt J, Skinner TC, Speight J. Diabetes distress among adolescents with type 1 diabetes: a systematic review. Curr Diab Rep. 2016 Jan:webpage: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26748793/ 8. Dybdal D, Tolstrup JS, Sildorf SM, et al. Increasing risk of psychiatric morbidity after childhood onset type 1 diabetes: a population-based cohort study. Diabetologia. 2018 April: webapage: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29242985/ 9. Butwicka A, Frisén L, Almqvist C, Zethelius B, Lichtenstein P. Risks of psychiatric disorders and suicide attempts in children and adolescents with type 1 diabetes: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2015 Mar: webapage: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/25650362/ 10. Cooper MN, Lin A, Alvares GA, de Klerk NH, Jones TW, Davis EA. Psychiatric disorders during early adulthood in those with childhood onset type 1 diabetes: rates and clinical risk factors from population-based follow-up. Pediatr Diabetes. 2017 Nov: webpage: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27878933/ 11. Berger G, Waldhoer T, Barrientos I, et al. Association of insulin-manipulation and psychiatric disorders: a systematic epidemiological evaluation of adolescents with type 1

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους

282 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα

diabetes in Austria. Pediatr Diabetes. 2019 Feb:webapage: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/30267464/ 12. Butwicka A, Fendler W, Zalepa A, et al. Psychiatric disorders and health-related quality of life in children with type 1 diabetes mellitus. Psychosomatics. 2016 Mar-April:webpage: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26774893/ 13. Κωνσταντακη, Ε. (2014). Συγκριτική μελέτη ποιότητας ζωής παιδιών και εφήβων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και υγιών. (Διδακτορική διατριβή). Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών. Εθνικό Αρχείο Διατριβών (ανακτήθηκε στις 10-9-2025) 14. Rosenberg, M. (1979). Conceiving the Self. New York: Basic Books.

15. Al-Hayek AA, Robert AA, Abbas HM, Itani MB, Al-Saeed AH, Juhani AE, et al. Assessment of Health-Related Quality of Life among Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus in Saudi Arabia. Saudi Med J. 2014;35:712.

16. Alvarado -Martel, D. (14 Σεπτεμβρίου 2015). Quality of life and type 1 diabetes: a study assessing patients’ perceptions and self-management needs. Patient Preference and Adherence: 1315-1323.

17. Marques RD, de Moura Rodrigues ML, Marini AC, da Cunha Santos CR, Schincaglia RM. Associated Factors with the Quality of Life of Adolescents with Type 1 Diabetes. Clin Nutr ESPEN. 2021;42:387-92.

18. Madsen, S. (2002). The intersection of adolescent development and intensive intervention: age-related psychosocial correlates of treatment regimens in the diabetes control and complication trial. Journal of Pediatric Psychology 27, (5): 451-9 19.Caferoglu, Z. (2016). Health-Related Quality of Life and Metabolic Control in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 8, (1): 67-73.

20. Al-Hayek AA, Robert AA, Abbas HM, Itani MB, Al-Saeed AH, Juhani AE, et al. Assessment of Health-Related Quality of Life among Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus in Saudi Arabia. Saudi Med J. 2014;35:712.

21.Abdul-Rasoul M, AlOtaibi F, Abdulla A, Rahme Z, AlShawaf F. Quality of Life of Children and Adolescents with Type 1 Diabetes in Kuwait. Med Princ.Pract. 2013;22:379-84.

22. Naughton, M. (2008). Health-related quality of life of children and adolescents with type 1 or type 2 diabetes mellitus: SEARCH for Diabetes in Youth Study. Pediatric Adolescent Medicine 162, (7): 649-657.

23. Al Shaikh, A. et al. (2020) 'Quality of Life in Children With Diabetes Treated With Insulin Pump Compared With Multiple Daily Injections in Tertiary Care Center', Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes, 13, doi: 10.1177/1179551420959077.

24. Durmanova, A. et al. (2024) 'Glycemic control in children with type 1 diabetes: Insulin pump therapy versus multiple daily injections', Electronic Journal of General Medicine, 21(2). doi: 10.29333/ejgm/14101.

25. Oikonomou Α, Christoforidis Α , Kotanidou Ε , Giannopoulou Ι , Paschalidou Ε , Tsinopoulou V R , Sotiriou G , Tsiroukidou K , Galli-Tsinopoulou A. Detecting Disordered Eating Behaviors in Greek Youth with Type 1 Diabetes Mellitus by Using the Diabetes Eating Problem Survey-Revised (DEPS-R): Associations with Insulin Restriction, Glycemic Control, and Anthropometric Parameters. Children. Basel.(2025) ;12(6):795.

26. Goncalves, S. (2016). Eating-Disordered Behaviour in Adolescents with Type 1 Diabetes.

Canadian Journal of Diabetes 40, (2): 152-7.

27. Emmanouilidou E, Galli-Tsinopoulou A, Karavatos A, Nousia-Arvanitakis S. Quality of Life of Children and Adolescents with Diabetes of Northern Greek Origin. Hippokratia. 2008;12:168.

Διερεύνηση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης σε εφήβους και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 στη Βόρεια Ελλάδα 283

284 ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

Σύνδρομο Long COVID: Η «Σιωπηλή Πανδημία» στα Παιδιά και τους Εφήβους

Αλληλογραφία Βασιλική Γκέτση Λεωφόρος Στρατηγού Μακρυγιάννη 60, ΤΚ 454 45 Ιωάννινα Τ. 2651080785 e-mail: vikigetsi@gmail. com

Βασιλική Γκέτση, Μαργαρίτα-Ευθαλία Παπασάββα

Περίληψη Το Σύνδρομο μετά-COVID ή Long-COVID χαρακτηρίζεται από επιμονή των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 (κορονοϊό 2 του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου). Οφείλεται σε μακροχρόνια φλεγμονώδη βλάβη διαφόρων οργάνων (πνεύμονες, καρδιά, εγκέφαλος, ήπαρ, νεφροί) από απευθείας δράση του ιού, ανοσολογική δυσλειτουργία, αυτοανοσία, διάχυτη ενδοθηλιακή βλάβη ή μικροθρομβώσεις. Σε αυτή τη μελέτη συζητούνται οι ιδιαιτερότητες και οι σωματικές και ψυχολογικές επιπτώσεις του Συνδρόμου Long COVID στον παιδικό και εφηβικό πληθυσμό, καθώς και τρόποι πρόληψης και αντιμετώπισής του. Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Long CΟVID, παιδιά, έφηβοι

Βασιλική Γκέτση Μαργαρίτα-Ευθαλία Παπασάββα

Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων «Γ. Χατζηκώστα», Ιωάννινα

REVIEW ARTICLES

Correspondence Vasiliki Gketsi 60, General Makrigiannis Avenue, PC 454 45 Ioannina T. +30 2651080785 e-mail: vikigetsi@gmail. com

Long COVID Syndrome: The "Silent Pandemic" in Children and Adolescents Vasiliki Gketsi, Margarita-Efthalia Papasavva

Abstract Post COVID Condition or Long-COVID Syndrome is characterized by the persistence of symptoms associated with infection by the SARS-CoV-2 virus (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). It is caused by long-term inflammatory damage to various organs (such as the lungs, heart, brain, liver, and kidneys) caused by the direct action of the virus, immune dysfunction, autoimmunity, diffuse endothelial damage, or microthrombosis. This study discusses the specific characteristics and the physical and psychological impacts of Long COVID on children and adolescents, as well as methods for prevention and management.

Keywords: Long COVID Syndrome, children, adolescents

Εισαγωγή

Vasiliki Gketsi Margarita-Efthalia Papasavva

Department of Pediatrics, General Hospital of Ioannina “G. Hatzikosta”, Ioannina, Greece

Η οξεία λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 στα παιδιά (συμπεριλαμβανομένων και των βρεφών) και τους εφήβους είναι συνήθως ασυμπτωματική ή ήπια, με ιδιαίτερα χαμηλά ποσοστά νοσηλείας σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Παίδων ή και θανάτου (<0,03%) [1,2,3,4]. Αντίθετα, οι μακροπρόθεσμες συνέπειες της νόσου σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (άτομα ηλικίας <18 ετών) προκαλούν σαφώς αυξημένη ανησυχία. Η πρώτη εξ αυτών είναι το Πολυσυστηματικό Φλεγμονώδες Σύνδρομο στα παιδιά (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MISC) μετά από λοίμωξη COVID-19. Πρόκειται για μια σπάνια μεταλοιμώδη υπερφλεγμονώδη διαταραχή που σχετίζεται με τον SARS-CoV-2 και εμφανίζεται σε ένα μικρό ποσοστό (<0,1%) παιδιών, 2 έως 6 εβδομάδες μετά τη μόλυνση [1,5]. Η δεύτερη μακροχρόνια συνέπεια της νόσου COVID-19 είναι η Μακροχρόνια Νόσος ή Σύνδρομο COVID (Long COVID-19 disease/ Long COVID-19 Syndrome/ Long COVID). Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει σαφής ορισμός για αυτό το σύνδρομο. Από το National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ορίζεται όχι ως μία νόσος, αλλά ως «Σημεία και συμπτώματα που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια ή μετά από μια λοίμωξη που συνάδει με την COVID-19, τα οποία συνεχίζονται για περισσότερο από 12 εβδομάδες και δεν εξηγούνται από εναλλακτική διάγνωση» [6]. Επίσης, δεν υπάρχει συμφωνία σχετικά με τη διάρκεια των συμπτωμάτων. Πάνω από 200 συμπτώματα έχουν αποδοθεί στο Long COVID, πολλά από τα οποία είναι μη ειδικά και ιδιαίτερα διαδεδομένα στον γενικό πληθυσμό, όπως κόπωση, διαταραχή ύπνου, δυσκολίες συγκέντρωσης, απώλεια όρεξης, πόνος στους μυς ή τις αρθρώσεις [7, 8]. Η κόπωση είναι το πιο συχνά αναφερόμενο σύμπτωμα και αναφέρεται ότι μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 4 χρόνια [7, 9], ενώ η δύσπνοια και το άγχος ή η κατάθλιψη αναφέρθηκαν συχνότερα στους 12 μήνες από ό,τι στους 6 μήνες. Στους ενήλικες, οι αναφερόμενοι παράγοντες κινδύνου για Long COVID περιλαμβάνουν το γυναικείο φύλο, τη μέση ηλικία, τη λευκή εθνικότητα και συννοσηρότητες, ιδιαίτερα το άσθμα [7]. To Long COVID ονομάστηκε «σιωπηλή πανδημία». Εξελίχθηκε παράλληλα με την πανδημία, συνέχισε να εμφανίζεται και μετά το πέρας αυτής, διαρκώντας μέχρι και σήμερα. Πλήττει έως και το 80% των ασθενών μετά από μόλυνση. Σύμφωνα με στοιχεία του CDC, σχεδόν ένας στους πέντε Αμερικανούς ενήλικες πάσχει από Long COVID, κατάσταση η οποία μπορεί να ευθύνεται για την ανεργία έως και 4 εκατομμυρίων Αμερικανών πολιτών. Πολλοί γνωρίζουν ότι η νόσος COVID-19 μπορεί να έχει μακροχρόνιες επιπτώσεις στους πνεύμονες

285

286 Σύνδρομο Long COVID: Η «Σιωπηλή Πανδημία» στα Παιδιά και τους Εφήβους

και την καρδιά, αλλά δεν γνωρίζουν ότι μπορεί να επηρεάσει όλα τα όργανα και τις λειτουργίες (δέρμα, μυς, αρθρώσεις, πεπτικό σύστημα, έμμηνο ρύση, ψυχική υγεία κ.ά.) (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Σύμφωνα με στοιχεία του CDC, ένας στους πέντε ενήλικες πάσχουν από Long COVID, που μπορεί να επηρεάσει όλα τα όργανα (https://cv.nmhealth.org/long-covid/).

Σύνδρομο Long COVID στα παιδιά και τους εφήβους Υπάρχουν πολύ λιγότερα δεδομένα για το Σύνδρομο Long COVID στα παιδιά και τους εφήβους από ό,τι στους ενήλικες. Τόσο το ποσοστό εμφάνισης του όσο και τα χαρακτηριστικά του σε αυτή την ηλικιακή ομάδα δεν μπορούν να υπολογιστούν με ακρίβεια με βάση τις υπάρχουσες μελέτες, διότι: (Α) Οι περισσότερες μελέτες αφορούν κυρίως ενήλικες, (Β) Δεν υπάρχει σαφής ορισμός της νόσου σε άτομα ηλικίας <18 ετών, (Γ) Για τον παιδιατρικό και εφηβικό πληθυσμό οι πληροφορίες προέρχονται κατά κύριο λόγο από αναδρομικές μελέτες και μετα-αναλύσεις, (Δ) Το Long COVID μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και σε παιδιά και εφήβους που ήταν πλήρως ασυμπτωματικοί κατά τη διαδρομή της λοίμωξης από τον ιό SARS-COV-2 και (Ε) Υπήρξε μεγάλη ετερογένεια στον τρόπο διεξαγωγής των διαφόρων μελετών (επιλογή ομάδων ελέγχου με διαφορετικά κριτήρια, μεγάλη διακύμανση του αριθμού συμπτωμάτων που ελέγχθηκαν, απουσία τυποποιημένων εργαλείων αξιολόγησης, μικρή διάρκεια παρακολούθησης κ.ά.) [10]. Η εκτιμώμενη συχνότητα του Long COVID είναι ιδιαίτερα δύσκολο να προσδιοριστεί, κυρίως λόγω έλλειψης σαφούς ορισμού. Από συγκεκριμένες μετα-αναλύσεις προτάθηκε ότι αγγίζει το 25,24%. Συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν από πολλά συστήματα: από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (εγκεφαλική «ομίχλη»/ «brain fog», δυσκολία συγκέντρωσης, μειωμένη μνήμη, κεφαλαλγία, διαταραχές ύπνου, άγχος, καταθλιπτικά συμπτώματα, ήπια γνωστική δυσλειτουργία, πτώση σχολικής επίδοσης, ανοσμία, αγευσία), το Γαστρεντερικό Σύστημα (ανορεξία, κοιλιακά άλγη, ναυτία/έμετοι), το Μυοσκελετικό Σύστημα (μυαλγίες, αρθραλγίες, μειωμένη αντοχή στην άσκηση), το Κυκλοφορικό και Αναπνευστικό Σύστημα (επίμονη κόπωση, δύσπνοια κατά την προσπάθεια, αίσθημα παλμών, άτυπο θωρακικό άλγος), καθώς και ήπια δυσλειτουργία του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ορθοστατική δυσανεξία). Συχνότερα παρατηρούνται αλλαγές της διάθεσης, όπως λύπη, άγχος και ευερεθιστότητα (16,5 %), κόπωση (9,66%), διαταραχές ύπνου (8,42%), κεφαλαλγία (7,84%) και ακολουθούν τα συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα, όπως δύσπνοια και βήχας (7,62%) (Εικόνα 2) [10,11]. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τη μεγαλύτερη ηλικία εντός του παιδιατρικού πληθυσμού, το γυναικείο φύλο, τη σοβαρότερη οξεία λοίμωξη, την παχυσαρκία, συνυπάρχουσες αλλεργικές παθήσεις, υποκείμενες χρόνιες παθήσεις και συννοσηρότητες. Στον αντίποδα, στους πιθανούς μηχανισμούς που προστατεύουν τα παιδιά από το Long COV-

Σύνδρομο Long COVID: Η «Σιωπηλή Πανδημία» στα Παιδιά και τους Εφήβους 287

ID, αναφέρονται οι ίδιοι μηχανισμοί που τα προστατεύουν και από τη βαριά νόσηση. Πιο συγκεκριμένα, αυτοί αφορούν: (Α) Τη διαφορετική απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στα παιδιά. Το ανοσοποιητικό σύστημα των παιδιών, ειδικά το συγγενές ανοσοποιητικό σύστημα (η πρώτη γραμμή άμυνας), μπορεί να αντιδρά πιο γρήγορα και αποτελεσματικά στον ιό. Επίσης, η φλεγμονώδης απόκριση των παιδιών μπορεί να είναι πιο ισορροπημένη και λιγότερο πιθανό να οδηγήσει στην "καταιγίδα κυτοκινών" που παρατηρείται σε σοβαρά νοσούντες ενήλικες, (Β) Τις προηγούμενες λοιμώξεις από άλλους κορονοϊούς. Τα παιδιά εκτίθενται συχνότερα σε άλλους κοινούς, εποχικούς κορονοϊούς που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα. Αυτή η έκθεση μπορεί να έχει οδηγήσει στην παραγωγή διασταυρούμενα αντιδρώντων αντισωμάτων ή Τ-λεμφοκυττάρων που παρέχουν κάποια προστασία έναντι του SARS-CoV-2 (διασταυρούμενη κυτταρική ανοσία), (Γ) Τη συνύπαρξη λιγότερων υποκείμενων νοσημάτων. Τα παιδιά, ως ομάδα, έχουν πολύ λιγότερους παράγοντες κινδύνου και χρόνια υποκείμενα νοσήματα (όπως σοβαρές καρδιακές παθήσεις, χρόνια πνευμονοπάθεια, διαβήτη κ.ά.) σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους, τα οποία αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρής νόσησης COVID-19, (Δ) Είναι γνωστό ότι ο ιός SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί τον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ACE-2) για να εισέλθει στα ανθρώπινα κύτταρα. Θεωρείται ότι τα παιδιά μπορεί να έχουν μικρότερο αριθμό ή διαφορετική κατανομή των υποδοχέων ACE-2 στους πνεύμονες και τους αεραγωγούς τους σε σύγκριση με τους ενήλικες, καθιστώμενα έτσι λιγότερο ευάλωτα σε σοβαρή λοίμωξη, και (Ε) Ο εμβολιασμός. Υπάρχουν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα παιδιά/εφήβους και στους ενήλικες, όσον αφορά την προστασία από Long COVID μετά από εμβολιασμό. Οι διαφορές αυτές αφορούν τόσο στα ποσοστά προστασίας όσο και στους βιολογικούς μηχανισμούς. Όσον αφορά τα ποσοστά προστασίας από τον εμβολιασμό, πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι ο εμβολιασμός λειτουργεί διαφορετικά ανά ηλικιακή ομάδα. Οι έφηβοι (12-17 ετών) εμφανίζουν την ισχυρότερη προστασία από Long COVID, η οποία κατά τη διάρκεια της μετάλλαξης Δέλτα άγγιξε το 95%, ενώ με την Όμικρον κυμαίνεται γύρω στο 75% [12]. Στα παιδιά (5-11 ετών) η προστασία είναι μέτρια, γύρω στο 35% - 60%, ανάλογα με τη μελέτη και τη μετάλλαξη. Στους ενήλικες η προστασία από Long COVID κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 30% και 50%. Οι ενήλικες έχουν μεγαλύτερo όφελος από τις αναμνηστικές δόσεις (boosters), οι οποίες φαίνεται να «φρεσκάρουν» την προστασία έναντι των μακροχρόνιων συμπτωμάτων. Όσον αφορά τις αιτίες αυτών των διαφορών στα ποσοστά προστασίας, οι λόγοι είναι κυρίως η ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση των παιδιών και εφήβων στον εμβολιασμό, επειδή -όπως ειπώθηκεδιαθέτουν ένα πιο «δραστήριο» ανοσοποιητικό σύστημα, με αποτέλεσμα να παράγουν συχνά υψηλότερους τίτλους αντισωμάτων σε σχέση με τους ενήλικες, γεγονός που βοηθά στην ταχύτερη εξάλειψη του ιού πριν προλάβει να προκαλέσει τη χρόνια φλεγμονή που οδηγεί στη Long COVID. Μια άλλη ενδιαφέρουσα διαφορά είναι ότι στους ενήλικες, το εμβόλιο βοηθά στη μείωση της Long COVID κυρίως επειδή μειώνει τη σοβαρότητα της αρχικής νόσου. Στα παιδιά, η προστασία φαίνεται να προέρχεται κυρίως από την πλήρη πρόληψη της λοίμωξης [12]. Αν ένα παιδί εμβολιαστεί αλλά τελικά νοσήσει, η προστασία του έναντι της Long COVID είναι μικρότερη από ό,τι αν δεν είχε νοσήσει καθόλου.

Εικόνα 1. Σημεία και συμπτώματα του Long COVID σε παιδιά και εφήβους (https://doi. org/10.1007/s40124-021-00260-x).

288 Σύνδρομο Long COVID: Η «Σιωπηλή Πανδημία» στα Παιδιά και τους Εφήβους

Την περίοδο από την 1η Ιανουαρίου 2022 έως τις 13 Οκτωβρίου 2023, όταν η κυριαρχούσα παραλλαγή ήταν η Όμικρον, έγινε μια μεγάλη έρευνα με στόχο να μελετηθούν οι μακροχρόνιες επιπτώσεις της COVID-19. Έλαβε χώρα σε 40 παιδιατρικά νοσοκομεία των ΗΠΑ και περιλάμβανε > 465.000 παιδιά και εφήβους. Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα διαφωτιστικά: (Α) Ο κίνδυνος για Long COVID στα παιδιά και τους εφήβους διπλασιαζόταν έπειτα από δεύτερη μόλυνση, σε σύγκριση με όσους έχουν μολυνθεί μία φορά. (Β) Μεταξύ των παθήσεων που σχετίζονται με τη Long COVID στα παιδιά και τους εφήβους, η μυοκαρδίτιδα ήταν η πιο συχνή, με τον κίνδυνο να τριπλασιάζεται έπειτα από τη δεύτερη λοίμωξη COVID-19. (Γ) Οι θρομβώσεις ήταν δύο φορές πιο πιθανό να εμφανιστούν στα παιδιά έπειτα από δεύτερη λοίμωξη. (Δ) Τα παιδιά διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο και για άλλες παθήσεις, όπως βλάβη στους νεφρούς, αρρυθμίες, κεφαλαλγίες, κοιλιακό άλγος και σοβαρή κόπωση. (Ε) Ο κίνδυνος για Long COVID στα παιδιά και τους εφήβους ήταν αυξημένος, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα ή από το αν οι ασθενείς ήταν υπέρβαροι ή παχύσαρκοι. Οι ερευνητές επισήμαναν ότι αυτός ο αυξημένος κίνδυνος υπογραμμίζει τη σημασία της πρόληψης των μολύνσεων COVID-19 μέσω εμβολιασμού και άλλων προστατευτικών μέτρων, όπως η χρήση μάσκας και η κοινωνική αποστασιοποίηση [13]. Στο μέλλον οι ερευνητές σχεδιάζουν να μελετήσουν δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς που καλύπτουν μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα και να εξετάσουν εάν οι νεότερες παραλλαγές της COVID-19 αλλάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης Long COVID.

Συζήτηση Παρά τη μεγάλη ετερογένεια των σχετικών μελετών, είναι σαφές ότι το Σύνδρομο Long COVID στα παιδιά αποτελεί μια ετερογενή κλινική οντότητα με συμπτώματα που διαφέρουν σε ένταση και διάρκεια. Αν και τα περισσότερα συμπτώματα υποχωρούν σε λίγους μήνες, σε υποομάδες παιδιών επιμένουν πέραν του έτους και μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τη σχολική τους επίδοση και την ψυχική τους υγεία. Αντιμετώπιση και παρακολούθηση παιδιών με LongCOVID: 1. Αξιολόγηση: Η αρχική εκτίμηση περιλαμβάνει λεπτομερές ιστορικό, αποκλεισμό άλλων παθολογικών αιτίων και εκτίμηση της κόπωσης, των αναπνευστικών συμπτωμάτων και των αλλαγών στη συμπεριφορά. Δεν υπάρχουν έως σήμερα ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις για το Long COVID. 2. Πολυεπιστημονική προσέγγιση: Ανάλογα με την κλινική εικόνα, μπορεί να χρειαστεί παρακολούθηση του παιδιού σε συνεργασία με παιδοπνευμονολόγο, παιδοκαρδιολόγο, παιδονευρολόγο, παιδοψυχολόγο, παιδοψυχίατρο, φυσικοθεραπευτή και εργοθεραπευτή.

3. Υποστηρικτική θεραπεία: Η υποστηρικτική θεραπεία περιλαμβάνει σταδιακή επάνοδο σε δραστηριότητες, βελτίωση του ύπνου, ισορροπημένη διατροφή, ήπια αερόβια άσκηση και ψυχολογική υποστήριξη όταν υπάρχει ανάγκη.

4. Παρακολούθηση: Παιδιά με επίμονα συμπτώματα διάρκειας >3 μηνών πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά, με αξιολόγηση της λειτουργικότητας, της σχολικής επίδοσης και της ψυχικής ευεξίας. Πρόληψη Η πρόληψη παραμένει θεμελιώδης και περιλαμβάνει: (Α) Εμβολιασμό έναντι SARS-CoV-2, ο οποίος έχει φανεί ότι μειώνει τον κίνδυνο Long COVID στους ενήλικες και τα παιδιά. (Β) Μέτρα υγιεινής στις περιόδους αυξημένης κυκλοφορίας αναπνευστικών ιών. (Γ) Έγκαιρη αναγνώριση και υποστήριξη παιδιών με ψυχοκοινωνικές επιβαρύνσεις.

Συμπεράσματα Το Σύνδρομο Long COVID στα παιδιά είναι μια σύνθετη οντότητα που απαιτεί περαιτέρω έρευνα. Παρόλο που η πορεία του είναι συνήθως καλοήθης, η λειτουργική επιβάρυνση σε ορισμένες υποομάδες είναι σημαντική. Η έγκαιρη αναγνώριση των μη ειδικών συμπτωμάτων από τους γονείς, τους εκπαιδευτικούς και τους παιδιάτρους, η πολυεπιστημονική φροντίδα και η ενίσχυση του εμβολιαστικού προγράμματος είναι καθοριστικής σημασίας για την προστασία της υγείας των παιδιών και των εφήβων.

Σύνδρομο Long COVID: Η «Σιωπηλή Πανδημία» στα Παιδιά και τους Εφήβους 289

Βιβλιογραφία 1. Zimmermann P, Pittet LF, Curtis N. How Common is Long COVID in Children and Adolescents? Pediatr Infect Dis J. 2021 Dec 1;40(12):e482-e487. doi: 10.1097/INF.0000000000003328.

PMID: 34870392; PMCID: PMC8575095.

2. Castagnoli R, Votto M, Licari A, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection in Children and Adolescents: A Systematic Review. JAMA Pediatr.

2020;174(9):882–889. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.1467.

3. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020 Jun;109(6):1088-1095. doi: 10.1111/apa.15270.

Epub 2020 Apr 14. PMID: 32202343; PMCID: PMC7228328.

4. Uka A, Buettcher M, Bernhard-Stirnemann S, Fougère Y, Moussaoui D, Kottanattu L, et al; Swiss Paediatric Surveillance Unit (SPSU). Correction to: Factors associated with hospital and intensive care admission in paediatric SARS‑CoV‑2 infection: a prospective nationwide observational cohort study. Eur J Pediatr. 2022 Mar;181(3):1257. doi: 10.1007/ s00431-021-04359-7. Erratum for: Eur J Pediatr. 2022 Mar;181(3):1245-1255. doi: 10.1007/ s00431-021-04276-9. PMID: 35032201; PMCID: PMC8760592.

5. Patel JM. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Curr Allergy Asthma Rep. 2022 May;22(5):53-60. doi: 10.1007/s11882-022-01031-4. Epub 2022 Mar 22. PMID: 35314921; PMCID: PMC8938222.

6. National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ng188.

7. Huang L, Yao Q, Gu X, Wang Q, Ren L, Wang Y, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):747-758. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01755-4. Erratum in: Lancet. 2022 May 7;399(10337):1778. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00795-4. PMID: 34454673; PMCID: PMC8389999.

8. Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V, et al. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ. 2021; 372:n693.

9. Lam MH, Wing YK, Yu MW, Leung CM, Ma RC, Kong AP, et al. Mental morbidities and chronic fatigue in severe acute respiratory syndrome survivors: long-term follow-up.

Arch Intern Med. 2009 Dec 14;169(22):2142-7. doi: 10.1001/archinternmed.2009.384. PMID: 20008700.

10. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Ayuzo Del Valle NC, Perelman C, Sepulveda R, Rebolledo PA, et al. Long-COVID in children and adolescents: a systematic review and meta-analyses. Sci Rep. 2022 Jun 23;12(1):9950. doi: 10.1038/s41598-022-13495-5. PMID: 35739136; PMCID: PMC9226045.

11. Thallapureddy K, Thallapureddy K, Zerda E, Suresh N, Kamat D, Rajasekaran K, et al.

Long-Term Complications of COVID-19 Infection in Adolescents and Children. Curr Pediatr Rep. 2022;10(1):11-17. doi: 10.1007/s40124-021-00260-x. Epub 2022 Feb 1. PMID: 35127274; PMCID: PMC8803461.

12. Wu Q, Zhang B, Tong J, Bailey LC, Bunnell HT, Chen J, et al. RECOVER Consortium.

Real-world effectiveness and causal mediation study of BNT162b2 on long COVID risks in children and adolescents. EClinicalMedicine. 2024 Dec 6;79:102962. doi: 10.1016/j. eclinm.2024.102962. PMID: 39720603; PMCID: PMC11667630.

13. Zhang B, Wu Q, Jhaveri R, Zhou T, Becich MJ, Bisyuk Y, et al. Long COVID associated with SARS-CoV-2 reinfection among children and adolescents in the omicron era (RECOVEREHR): a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2025 Sep 30:S1473-3099(25)004761. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00476-1. Epub ahead of print.PMID: 41043442; PMCID: PMC12671941.

290 ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων Αλέξιος Μαυρουδής

Αλληλογραφία Αλέξιος Μαυρουδής MD,MSc. Συνταγματάρχου Δαδάκη 11 Καλλιθέα 17672 Τ. 6978699611 e-mail: alexis.mavroudis@ yahoo.gr

Περίληψη Τα αλλεργικά νοσήματα αποτελούν ένα κλινικό σύνδρομο με μεγάλη ετερογένεια στην εκδήλωση των συμπτωμάτων στην παιδική ηλικία σε βάθος χρόνου. Θεωρούνται πρότυπο μελέτης των ανοσολογικών μηχανισμών, ενώ παράλληλα αντιπροσωπεύουν ένα μικροπεριβάλλον μέσα στο οποίο συμβαίνει η αναγνώριση ενός αντιγόνου-αλλεργιογόνου, καθορίζοντας τις επόμενες αντιδράσεις σε βιολογικό επίπεδο. Ταυτοποιούνται κύτταρα με ιδιαίτερη λειτουργικότητα, όπως τα δενδριτικά κύτταρα, τα οποία με κατάλληλους υποδοχείς και ρυθμιστικούς παράγοντες στην επιφάνειά τους (CD80/86) συμμετέχουν με ενεργό τρόπο στην επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων. Παράγονται, επίσης, ένα πλήθος προφλεγμονοδών κυτταροκινών (IL-4, IL-5, IL-35) που με τη δράση τους επάγουν την οργανωμένη ενορχήστρωση των αλλεργικών παθήσεων. Δημιουργείται, λοιπόν, ένα δίκτυο γενετικών, μοριακών, αλλά και περιβαλλοντικών παραγόντων, όπου με τη δραστικότητά τους επιτυγχάνεται ένα μοναδικό γεγονός στην ανάπτυξη της αλλεργίας. Τελειώνοντας, θεσπίζονται και στρατηγικές πρόληψης ή θεραπείας, αφού γίνεται λόγος πια για εξατομικευμένα φάρμακα καταστολής της ατοπικής φλεγμονής. Λέξεις κλειδιά: Αλλεργία, Ανοσολoγία, Επιτήρηση, Παιδιατρική, Κύτταρα.

Αλέξιος Μαυρουδής

Παιδιατρικός τομέας Κέντρο Υγείας Καλλιθέας

REVIEW ARTICLES

Correspondence Alexios Mavroudis MD,MSc. Syntagmatarchou Davaki 11 Kallithea 17672 T. +30 6978699611 e-mail: alexis.mavroudis@ yahoo.gr

Immunosurveillance of allergic diseases Alexios Mavroudis

Abstract Allergic diseases are a clinical syndrome with great heterogeneity in the onset of symptoms in childhood over time. They are considered a model for the study of immune mechanisms, while representing a microenvironment in which the recognition of an antigen-allergen occurs, determining subsequent reactions at the biological level. Cells with specific functionality are identified, such as dendritic cells, which with appropriate receptors and regulatory factors on their surface (CD80/86) are actively involved in the surveillance of allergic diseases. A number of pro-inflammatory cytokines (IL-4, IL-5, IL-35) are also produced, which by their action induce the organized orchestration of allergic diseases. Thus, a network of genetic, molecular and environmental factors is created, where their activity achieves a unique event in the development of allergy. Finally, prevention or treatment strategies are also established, since there is now a discussion on personalised drugs to suppress atopic inflammation.

Keywords: Allergy, Immunology, Surveillance, Paediatrics, Cells.

Εισαγωγή Τα αλλεργικά νοσήματα των παιδιών αποτελούν ένα κλινικό σύνδρομο με μεγάλη ετερογένεια στην εκδήλωση των φαινοτυπικών συμπτωμάτων, αποδεικνύοντας την πολυπλοκότητα των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που ευθύνονται για την ισορροπία των μηχανισμών του ανοσοποιητικού συστήματος και τη σπουδαιότητα των μοριακών αλληλεπιδράσεων στον οργανισμό, στο πλαίσιο της εξατομικευμένης ιατρικής (1). Σε αυτή τη διαδικασία συμμετέχουν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία εμφανίζουν μια πρότυπη μοριακή «υπογραφή» με διαφορετικούς υποδοχείς στην επιφάνειά τους, αντιδρώντας σε εξωτερικά ερεθίσματα και παράγοντας ένα πλήθος κυτταροκινών που λειτουργούν ως αγγελιοφόροι μηνυμάτων σε βιολογικό επίπεδο. Το κύριο γνώρισμά τους είναι η παραγωγή των IgE αντισωμάτων από τα Β-λεμφοκύτταρα, η οποία εξαρτάται από την ενεργοποίηση των CD4+ Th2 (T-helper) βοηθητικών κυττάρων και από τη λειτουργία ειδικών κυτταρικών στοιχείων, όπως τα δενδριτικά κύτταρα (DC), τα μαστοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα και τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (Innate Lymphoid Cells – ILC) (2), (3).

Alexios Mavroudis

Paediatric sector Kallithea Health Centre

Η ανάπτυξη των αλλεργιών αποτελεί αποτέλεσμα σύνθετων και πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων των γονιδίων του ανθρώπινου οργανισμού με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι βέβαιο, άλλωστε, ότι οι βασικοί μηχανισμοί υπερευαισθησίας, σε συνδυασμό με το περιβάλλον, προβάλλουν τη δραστική ετοιμότητα της Τ-κυτταρικής ανοσιακής απάντησης, με αποτέλεσμα την κλινική ετερογένεια των αλλεργικών παθήσεων. Έτσι, στο πλαίσιο της κλινικής φροντίδας, ο νοσοκομειακός ιατρός οφείλει να προσδιορίσει την έκθεση σε αλλεργιογόνα, αναδεικνύοντας τους μηχανισμούς βλάβης, ενώ παράλληλα επιδιώκει την εφαρμογή προληπτικών περιβαλλοντικών ελέγχων για τη μείωση της έκθεσης σε παθολογικά φυσικά στοιχεία (υγρασία, ενδοτοξίνη και μούχλα) (4). Ο επιπολασμός των αλλεργικών νοσημάτων παγκοσμίως υπολογίζεται σε 8–10%. Η αναζήτηση των παραγόντων κινδύνου, μεταξύ των οποίων η φυλή, η εθνικότητα, η ατμοσφαιρική ρύπανση, η γεωγραφική ποικιλομορφία, η μείωση των μελών της οικογένειας (οικογενειακή

291

292 Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων

συνοχή), οι διατροφικές συνήθειες, το κοινωνικοοικονομικό προφίλ, το ατομικό ιστορικό υγείας, το μικροβιακό φορτίο, το μικροβίωμα, η πρώιμη έκθεση σε αλλεργιογόνα στη βρεφική ηλικία και ο μητρικός θηλασμός, αποτελούν τα κύρια επιδημιολογικά σημεία των αλλεργικών νοσημάτων (5), (6). Πρόκειται για μια «πολύπλευρη» επίδραση πολλών στοιχείων που επηρεάζουν τη νοσηρότητα των παιδιών, ιδιαίτερα σε περιόδους βιολογικής ασάφειας, όπου ο κίνδυνος (risk management) εξάπλωσης των αλλεργιών είναι αρκετά αυξημένος. Σύμφωνα με τα παραπάνω, η ετερογένεια των αλλεργικών νοσημάτων επηρεάζει τη φαινοτυπική μεταβλητότητα των μικρών ασθενών και, με την παρουσία των παραγόντων κινδύνου, καθορίζει σε μεγάλο βαθμό την έκφραση των παθολογικών συμπτωμάτων στην κατάλληλη χρονική ηλικιακή στιγμή. Σκοπός της εργασίας είναι μια σύντομη βιβλιογραφική ανασκόπηση, όπου περιγράφονται οι ανοσολογικοί μηχανισμοί επιτήρησης ή ελέγχου (checkpoints) των αλλεργιών και, σε συνδυασμό με τη γενετική προδιάθεση, καταγράφονται γονίδια που ευθύνονται για αλλεργικές νόσους, με συνέπεια να αναπτύσσονται στρατηγικές διάγνωσης ανάλογα με το γενετικό υπόστρωμα των παιδιών.

Γενετική και περιβάλλον Η προδιάθεση για την ανάπτυξη αλλεργιών επηρεάζεται από την κληρονομικότητα διαφόρων γονιδίων. Παθολογικά υψηλά επίπεδα IgE, με ταυτόχρονη ατοπία, εμφανίζονται συχνά σε οικογένειες με αυτοσωματική μετάδοση της νόσου, μολονότι το πλήρες πρότυπο κληρονομικότητας είναι πολυγονιδιακό. Το όργανο-στόχος της αλλεργικής νόσου ποικίλλει μέσα στην ίδια οικογένεια, ενώ η νόσος εκδηλώνεται με υψηλότερα επίπεδα IgE ανάλογα με τον κλινικό φαινότυπο της αλλεργίας. Μελέτες υποστηρίζουν ότι παιδιά με αλλεργία στο γάλα της αγελάδας παρουσιάζουν αυξημένες συγκεντρώσεις IgE στον ορό του αίματος, συγκριτικά με εκείνα με αλλεργική οισοφαγίτιδα (7). Με σύγχρονες, όμως, εξειδικευμένες τεχνικές και μεθόδους βιοπληροφορικής (αλληλούχιση επόμενης γενιάς – Next Generation Sequencing), ανιχνεύεται μια μεγάλη ποικιλία γονιδίων που συνδέονται με την αλλεργική νόσο, ιδιαίτερα στον δερματικό ιστό, γεγονός που υποδηλώνει ότι το δέρμα αποτελεί τον βασικό πυρήνα εκδήλωσης των συμπτωμάτων. Παράλληλα, τα γονίδια αυτά σχετίζονται και με άλλες παθήσεις, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου I, η υπέρταση, η κοιλιοκάκη και η ρευματοειδής αρθρίτιδα, καθώς και με συναισθηματικές διαταραχές, περιγράφοντας την ανάπτυξη ενός γενετικού δικτύου που ευθύνεται για τον φαινοτυπικό πολυμορφισμό (7). Με τις νέες προσεγγίσεις και τα σύγχρονα εργαλεία που χρησιμοποιούνται, οι ιατροί και οι γενετικοί σύμβουλοι ζητούν συχνά εξετάσεις που αξιολογούν μεγάλες ομάδες γονιδίων ή ακόμη και το σύνολο των εξωνίων του ατόμου. Σε άλλες περιπτώσεις, οι ίδιοι οι ασθενείς πραγματοποιούν γενετικές εξετάσεις που είναι απευθείας διαθέσιμες στους καταναλωτές (direct-to-consumer genetic testing). Οι πρακτικές αυτές μεταφράζονται σε αυξημένες πιθανότητες εντοπισμού γενετικών αλλαγών, οι οποίες είναι απρόσμενες, κάποιες φορές πολύπλοκες ή με πολλαπλές προεκτάσεις, καθιστώντας απαραίτητη τη συμβολή των γενετικών συμβούλων για την κατανόηση και την υποστήριξη κατά τη διαχείρισή τους. Παράλληλα, αναφέρονται και επιγενετικές αλλαγές, όπως η μεθυλίωση του DNA, με αποτέλεσμα την ανάδειξη μοριακών βιοδεικτών με διαγνωστικό και προβλεπτικό χαρακτήρα (8). Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η ταυτοποίηση μεταλλάξεων σε στοχευμένες αλληλουχίες σε ολόκληρο το μήκος του DNA και η δημιουργία γονιδιωματικής βιβλιοθήκης, με στόχο την εντόπιση των γενετικών βλαβών (πιν. 1).

Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων 293

Κατάλογος συντομογραφιών ADAM 33: Disintegrin and metalloproteinase domaincontaining protein 33 Πρωτεΐνη 33 που περιέχει το πεδίο της αποσυντεγκρίνης και της μεταλλοπρωτεϊνάσης

Πίνακας 1.Γενετική αλληλεπίδραση στα αλλεργικά νοσήματα, απόδοση (7),(8). ΓΟΝΙΔΙΑ, ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

ΧΡΩΜΟΣΟΜΙΚΗ ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ

ΑΣΘΕΝΕΙΑ

ΒΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

IL-4, IL-5, IL-13/IL-10

5q/1q

AΣΘΜΑ, ΥΠΕΡΤΑΣΗ

IL-4, IL-13 μεταστροφή στον ισότυποI gE. IL-5 ανάπτυξη ηωσινοφίλων.

IL-10 σύσπαση λείων μυϊκών ινών.

CAT: Catalase Kαταλάση

HLA II

6p

AΣΘΜΑ, ΚΟΙΛΙΟΚΑΚΗ

Βιοδραστικότητα των Τ κυττάρων σε αλλεργιογόνα.

CCR6: C-C chemokine receptor type 6 CC υποδοχέας χημειοκίνης τύπου 6

β αλυσίδα του υποδοχέα FcεRI

11q

AΣΘΜΑ

Ενεργοποίηση των σιτευτικών κυττάρων.

α αλυσίδα του υποδοχέα IL-4

16

AΣΘΜΑ

Κοινή υποομάδα των υποδοχέων της IL-4.

ADAM33

20p

AΣΘΜΑ

Μεταλλοπρωτεϊνάση για το remodelling των αεραγωγών.

APCs: Antigen presenting cells Aντιγόνο-παρουσιαστικά κύτταρα

CD: Cluster of differentiation Σύμπλεγμα διαφοροποίησης CNS1A: Chlorιine Nucleotide-Sensitive Channel 1A Κανάλι 1 ευαίσθητο σε νουκλεοτίδια χλωρίου

Ρύθμιση των μηχανισμών της προσαρμοστικής ανοσίας.

TLR4/CAT

9p/11

AΣΘΜΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Φιλαγγρίνη

1q

ΑΤΟΠΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΙΤΙΔΑ

Σύσταση των κερατινοκυττάρων στο δερματικό ιστό.

Μεθυλίωση των CpG στα γονίδια CLNS1A, mi-R548, GPATCH2, SUB1, WDR20 και 35.

ΑΣΘΜΑ

Οι αλλαγές μεθυλίωσης του DNA κατά τη γέννηση μπορεί να προβλέψουν τον μελλοντικό κίνδυνο άσθματος.

GPATCH2: Gene - G-Patch Domain Containing 2 Γονίδιο που περιέχει το τμήμα G-patch 2

Υπομεθυλίωση των γονιδίων ORMDL1 και STAT6.

ΑΣΘΜΑ

Ανάπτυξη άσθματος σε παιδιά αγροτικών περιοχών.

HLA: Human leukocyte antigen Ανθρώπινο αντιγόνου λευκοκυττάρου

Επιπλέον, στη διαδικασία αυτή συμμετέχει και η έκθεση σε μικρόβια κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, η οποία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης αλλεργιών. Μια εξήγηση για την αύξηση των αλλεργιών σε ανεπτυγμένες βιομηχανικά χώρες είναι η ταυτόχρονη μείωση των λοιμώξεων. Επιδημιολογικά δεδομένα προτείνουν την «υπόθεση της υγιεινής» (hygiene hypothesis), η οποία υποστηρίζει ότι η πιθανή έκθεση σε λοιμώδεις παράγοντες του αναπνευστικού οδηγεί σε ωρίμανση του ανοσολογικού συστήματος προς την κατεύθυνση της ανοχής. Ωστόσο, δεν επιβεβαιώνεται η χρονοεξαρτώμενη δράση των περιβαλλοντικών αλλεργιογόνων, όπως προκύπτει από μεταγενέστερες ερευνητικές μελέτες παιδιών που προέρχονται από αγροτικές περιοχές. Υπάρχει, επομένως, μια αμφιβολία ως προς τον σύγχρονο αστικό τρόπο ζωής, ωστόσο γίνεται αντιληπτό ότι η βιοποικιλότητα φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα, χωρίς, όμως, να αποτρέπει την εμφάνιση των αλλεργικών νοσημάτων.

DCs: Dendritic cells Δενδριτικά κύτταρα GM-CSF: Granulocytemacrophage colony-stimulating factor Παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρωνμακροφάγων

Ig: Immunoglobulins Ανοσοσφαιρίνες IL: Interleukins Ιντερλευκίνη MHC: Major histocompatibility complex Μείζων σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας

Aνoσοβιολογία Η εξέλιξη της αλλεργικής πορείας αποτελεί σημείο διαγνωστικής αναφοράς σε κάθε χρονική στιγμή και αρχίζει από την ατοπική δερματίτιδα και την τροφική αλλεργία στη βρεφική ηλικία, έως τη σταδιακή εξέλιξη σε αλλεργικό άσθμα και ρινίτιδα στην παιδική

294 Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων

ηλικία (9). Περιγράφονται πολλές θεωρίες που θα μπορούσαν να αποτελούν τη βάση της ατοπικής αντίδρασης, εστιάζοντας στους μηχανισμούς ελέγχου (checkpoints) των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τη διέγερση των Τ-κυττάρων (10). Ιδιαίτερα, τα βήματα για την ανάπτυξη άμεσης υπερευαισθησίας είναι: η έκθεση σε αντιγόνο (αλλεργιογόνο), η οποία πυροδοτεί την ενεργοποίηση των CD4+ Th2 βοηθητικών κυττάρων, η διασύνδεση πολλαπλών IgE της κυτταρικής επιφάνειας με το αλλεργιογόνο, η ενεργοποίηση των σιτευτικών κυττάρων και η απελευθέρωση μεσολαβητών της φλεγμονής. Πρόκειται για ένα μοναδικό γεγονός που διατηρεί την πλαστικότητα των βιολογικών φαινομένων, αποδεικνύοντας την εξέλιξη της νόσου σε βάθος χρόνου.

Σταδιακά αναπτύσσονται: i. Αντιγονοπαρουσίαση: Θεωρείται η διαδικασία κατά την οποία η προετοιμασία του αντιγόνου από τα επαγγελματικά κύτταρα (Antigen Presenting Cells – APCs) για αναγνώριση από τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι απαραίτητη, καθώς αυτά δεν μπορούν να αντιδράσουν σε αυτούσια (ανεπεξέργαστα, διαλυτά) αντιγόνα, αλλά μόνο σε αντιγονικά πεπτίδια. Αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι η διάσπαση των πρωτεϊνών σε πεπτίδια, ενώ στη συνέχεια επέρχεται η σύνδεση των πεπτιδίων με μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex – MHC) και η μετακίνηση του συμπλόκου MHC II– πεπτίδιο στην επιφάνεια του κυττάρου, προκειμένου να παρουσιαστεί στα Τ-λεμφοκύτταρα (αντιγονοπαρουσίαση). Απαραίτητη προϋπόθεση για να αναγνωρίσει ο υποδοχέας των Τ-λεμφοκυττάρων ένα ξένο πρωτεϊνικό αντιγόνο (στην πραγματικότητα έναν γραμμικό επίτοπο αντιγονικού πεπτιδίου) και να αντιδράσει προς αυτό είναι να αναγνωρίσει ως «ίδιο» το MHC που το παρουσιάζει. Η ιδιότητα αυτή των Τ-λεμφοκυττάρων ονομάζεται MHC-περιορισμός και αποκτάται κατά τη διάρκεια της ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων στο θύμο αδένα, όπου επιλέγονται για επιβίωση (θετική επιλογή) μόνο όσα από αυτά αναγνωρίζουν τα μόρια MHC των θυμικών επιθηλιακών κυττάρων. Η παρουσίαση και αναγνώριση των πεπτιδίων από τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα οδηγεί στην ενεργοποίηση των Τ-απαντήσεων, στην παραγωγή αντισωμάτων και στη φαγοκυττάρωση, με σκοπό την «κάθαρση» του εξωγενούς αντιγόνου (αλλεργιογόνου) (11). ii.Ανοσολογική επιτήρηση των επαγγελματικών κυττάρων (APCs): Πρωταρχικό ρόλο στην ενορχήστρωση της αλλεργικής αντίδρασης έχουν τα δενδριτικά κύτταρα. Μελέτες αποδίδουν την αλλεργία όχι στην απουσία της ανοσιακής απάντησης Th1, αλλά σε μια αυξημένη απόκριση Th2 μετά από έκθεση σε αλλεργιογόνο. Υποστηρίζεται ότι και οι δύο υποτύποι των δενδριτικών κυττάρων (pDC και mDC) εκφράζουν την παραλλαγή αγ2 του υποδοχέα IgE υψηλής συγγένειας FcεRI, η οποία, σύμφωνα με αναφορές, αυξάνει την αποτελεσματικότητα της παρουσίασης του αλλεργιογόνου-αντιγόνου έως και 1000 φορές μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται εστίαση αντιγόνου. Παράλληλα, με την παρουσία των συνδιεγερτικών μορίων (CD80/86) στην επιφάνειά τους, προκαλούν την απαραίτητη διέγερση των Τ-κυττάρων. Πρόκειται για ένα σημαντικό βιολογικό γεγονός, αφού οι διαφορετικοί υπότυποι των δενδριτικών κυττάρων εκφράζονται σε διαφορετικές συγκεντρώσεις στον ορό των παιδιών με διακριτή παθολογία (12). iii.Παραγωγή κυτταροκινών: Τα ενεργοποιημένα από το αλλεργιογόνο Th2 και ILC2 (έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα) παράγουν ένα πλήθος προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-4, IL-5, IL10, IL-13, GM-CSF και TNF-α). Οι IL-4 και IL-13 προάγουν την παραγωγή ειδικών για το αλλεργιογόνο IgE αντισωμάτων από τα Β-λεμφοκύτταρα. Τα αντισώματα αυτά συνδέονται με τον υποδοχέα υψηλής συγγένειας FcεRI στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων, με αποτέλεσμα τα κύτταρα αυτά να εισέρχονται σε κατάσταση υψηλής ετοιμότητας και το άτομο να καθίσταται «ευαισθητοποιημένο». Η παραγωγή κυτταροκινών στα αλλεργικά παιδιά συσχετίζεται με αλλοιωμένη έκφραση συνδιεγερτικών μορίων στα δενδριτικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την επαγωγή συνεχιζόμενης απελευθέρωσης κυτταροκινών από τα CD4+ Τ-κύτταρα. Όταν ο οργανισμός έρθει σε επαφή για δεύτερη φορά με το αλλεργιογόνο, προκαλείται γεφύρωση δύο ή περισσότερων γειτονικών συμπλόκων IgE–FcεRI, οδηγώντας στην αποκοκκίωση των βασεόφιλων και των μαστοκυττάρων. Η αποκοκκίωση αυτή οδηγεί στην απελευθέρωση αναφυλακτογενών ουσιών–μεσολαβητών (π.χ. ισταμίνη, τρυπτάση), οι

Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων 295

Κατάλογος συντομογραφιών ORMDL1: Sphingolipid biosynthesis regulator 1 Ρυθμιστής βιοσύνθεσης σφιγγολιπιδίων OX: Gene Homeobox Σύμπλεγμα γονιδίων Homeobox SUB1: SUB1 Regulator Of Transcription Θετικός συμπαράγοντας STAT: Signal transducer and activator of transcription Μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής TLRs: Toll like receptors Υποδοχείς τύπου Τoll.

TNF: Tumor necrosis factor Παράγοντας νέκρωσης όγκου

οποίες ευθύνονται για τις κλινικές εκδηλώσεις της οξείας φάσης της αλλεργικής αντίδρασης και την ενίσχυση της φλεγμονής. Ανάμεσα στους μεσολαβητές, η IL-5 αποτελεί τον κύριο χημειοτακτικό παράγοντα επιβίωσης των ηωσινοφίλων, τα οποία επικρατούν και επιμένουν στους ιστούς στο πλαίσιο της αλλεργίας. Τέλος, ενεργοποιούνται τα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα (Treg), τα οποία παράγουν αντιφλεγμονώδεις ουσίες, όπως η IL-10, οδηγώντας στην καταστολή της ανοσιακής απάντησης (5, 13). Συμπερασματικά, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στη διασύνδεση της μη ειδικής και της ειδικής ανοσιακής απάντησης, καθώς, μετά την ενεργοποίηση και την αλληλεπίδρασή τους με το αλλεργιογόνο, αποκτούν την ικανότητα επεξεργασίας του αντιγόνου, σύνδεσής του με μόρια του MHC και παρουσίασής του στα Τ-λεμφοκύτταρα. Στις λειτουργίες των APCs περιλαμβάνονται: α) η πρόσληψη του αντιγόνου και η μεταφορά του στα περιφερικά λεμφικά όργανα, όπου κυκλοφορούν τα παρθένα λεμφοκύτταρα, β) η διαμόρφωση του αντιγόνου, ώστε να μπορεί να αναγνωριστεί από ειδικά για αυτό λεμφοκύτταρα, και γ) η παροχή βοηθητικών σημάτων για την ενεργοποίηση των Τ-βοηθητικών και ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων, με σκοπό την ενίσχυση της φλεγμονής.

Συζήτηση Η αλλεργία αποτελεί πρωτότυπη νόσο που επάγεται από Th2 κύτταρα. Πολλά από τα πρώιμα γεγονότα αυτών των απαντήσεων οφείλονται σε ανοσολογικές αντιδράσεις έναντι μη μικροβιακών αντιγόνων του περιβάλλοντος, οι οποίες εμπλέκουν τα CD4+ Τ-βοηθητικά κύτταρα στην παραγωγή πλήθους κυτταροκινών, όπως οι IL-4, IL-5 και IL-13 κ.ά. Στην αλλεργική αντίδραση συμμετέχουν επίσης η ανοσοσφαιρίνη IgE, τα σιτευτικά κύτταρα, τα μαστοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα και τα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα. Κατά τη δραστική φάση αυτών των απαντήσεων, τα δενδριτικά κύτταρα είναι ζωτικής σημασίας, με αποτέλεσμα να ενεργοποιούνται προς ταχύτατη απελευθέρωση μεσολαβητών της φλεγμονής και να οδηγούν στη φυσική ενορχήστρωση της αλλεργικής αντίδρασης. Παράλληλα, η συμμετοχή ειδικών υποδοχέων TLRs (Toll-like receptors) λειτουργεί ως «αναγνώστης barcode», αναγνωρίζοντας μικροβιακά μοτίβα και αντιγόνα-«εισβολείς» στον οργανισμό και επάγοντας την ωρίμανση των DCs. Η ενεργοποίηση των DCs οδηγεί στην παρουσίαση των αλλεργιογόνων αντιγόνων μέσω του MHC II και σε αυξημένη έκφραση των συνδιεγερτικών μορίων CD80, CD86, OX40L και TIM-4 στην επιφάνειά τους. Έτσι, προάγεται η εκκίνηση και η διαφοροποίηση των CD4+ Τ-κυττάρων σε Th2 κύτταρα, καθώς και η έκφραση εξειδικευμένων υποδοχέων (CCR6), οι οποίοι καθοδηγούν τις κυτταρικές, τις φλεγμονώδεις και τις IgE αποκρίσεις, αντίστοιχα. Παράλληλα, αναδύονται στο μικροπεριβάλλον κύτταρα, όπως τα ηωσινόφιλα, τα μαστοκύτταρα και τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα τύπου 2, τα οποία ωθούν στην έκρηξη της αλλεργίας. Πρόκειται για ένα μοναδικό στιγμιότυπο που διατηρεί την ταυτότητα και τη μοριακή υπογραφή των ανοσολογικών απαντήσεων (14, 15). Συνοπτικά, η μελέτη των βασικών μηχανισμών αποτελεί σημείο αναφοράς για τους επιστήμονες, καθώς η πρόοδος στην κατανόηση των ανοσολογικών μηχανισμών της αλλεργίας και της ανοχής θα οδηγήσει στη βελτίωση, την ανάπτυξη και την ανακάλυψη νέων στοχευμένων θεραπειών. Πλέον γίνεται λόγος για εξατομικευμένα φαρμακευτικά σχήματα καταστολής των δενδριτικών, αλλά και άλλων κυττάρων, όπως τα μαστοκύτταρα, με σκοπό την πρόληψη και τη δημιουργία εμβολίων.

Βιβλιογραφία 1.Han X, Krempski JW, Nadeau K. Advances and novel developments in mechanisms of allergic inflammation. Allergy. 2020 Nov 4;75(12):3100–11.

2.Palomares O, Yaman G, Azkur AK, Akkoc T, Akdis M, Akdis CA. Role of Treg in immune regulation of allergic diseases. European Journal of Immunology. 2010 Apr 29;40(5):1232– 40.

3.Doherty TA, Broide DH. Airway innate lymphoid cells in the induction and regulation of allergy. Allergology International. 2019 Jan;68(1):9–16.

296 Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων

4.Permaul P, Phipatanakul W. School Environmental Intervention Programs. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2018 Jan;6(1):22–9.

5.Παπαδόπουλος ΝΓ. Αρχές αλλεργιολογίας. Βήτα Ιατρικές Εκδόσεις; 2023.

6.Vo TVA, Irizar H, Gibson K, Stanley S, Agarwal S, Groetch M, et al. Socioeconomic Status and Diet Quality in Children with and without Food Allergy. The Journal of Pediatrics. 2023 Sep;260.

7.Kabesch M, Tost J. Recent findings in the genetics and epigenetics of asthma and allergy.

Seminars in Immunopathology. 2020 Feb;42(1):43–60.

8.DeVries A, Vercelli D. Early predictors of asthma and allergy in children. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2015 Oct;15(5):435–9.

9.Zheng T. The Atopic March: Progression from Atopic Dermatitis to Allergic Rhinitis and Asthma. Journal of Clinical & Cellular Immunology. 2014;05(02).

10.Papadopoulos NG, Bacharier LB, Jackson DJ, Deschildre A, Phipatanakul W, Szefler SJ, et al. Type 2 Inflammation and Asthma in Children: A Narrative Review. The Journal of Allergy and Clinical Immunology In Practice [Internet]. 2024 Jun 13;12(9):2310–24. Available from: https://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(24)00634-2/fulltext 11.Κεραμιτζόγλου Θ. Διασύνδεση φυσικής και ειδικής ανοσοαπάντησης. Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. ανοσία. 2021;17(1):44–8.

12.Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, Chichester KL, Bieneman AP, Hamilton RA, Wood RA, et al. Dendritic cell and T cell responses in children with food allergy. Clinical & Experimental Allergy. 2011 Sep 5;41(1):61–71.

13.Simon D. Recent Advances in Clinical Allergy and Immunology 2019. International Archives of Allergy and Immunology. 2019;180(4):291–305.

14.Metz M, Kolkhir P, Altrichter S, Siebenhaar F, Levi-Schaffer F, Youngblood BA, et al. Mast cell silencing: A novel therapeutic approach for urticaria and other mast cell-mediated diseases. Allergy. 2024 Aug 22;79(1):37–51.

15.Liu EG, Yin X, Swaminathan A, Eisenbarth SC. Antigen-Presenting Cells in Food Tolerance and Allergy. Frontiers in Immunology. 2021 Jan 8;11.

Ανοσολογική επιτήρηση των αλλεργικών νοσημάτων 297

298 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner: παρουσίαση περίπτωσης και ανασκόπηση των πιο πρόσφατων σχετικών κατευθυντήριων οδηγιών

Αλληλογραφία Αναστάσιος Σέρμπης Λεωφόρος Σταύρου Νιάρχου, 45500, Ιωάννινα Τ. 6973303018 e-mail: aserbis@uoi.gr

Καντζά Ευανθία, Αικατερίνη Ζιώγα, Χρυσούλα Κοσμέρη, Φανή Λαδομένου, Αικατερίνη Σιώμου, Αντώνιος Βλάχος, Σέρμπης Αναστάσιος

Περίληψη Εισαγωγή: Το σύνδρομο Turner, γνωστό και ως σύνδρομο Ullrich-Turner, αποτελεί τη συχνότερη χρωμοσωμική διαταραχή των φυλετικών χρωμοσωμάτων στα θήλεα άτομα και εμφανίζεται σε περίπου 1 ανά 2.000–2.500 ζώντα θήλεα νεογνά. Γενετικά, χαρακτηρίζεται από πλήρη ή μερική έλλειψη ενός από τα δύο Χ χρωμοσώματα. Η κλινική εικόνα του συνδρόμου ποικίλλει, περιλαμβάνοντας συχνά χαμηλό ανάστημα, καθυστερημένη ή ατελή ήβη, καρδιακές ανωμαλίες και χαρακτηριστικά μορφολογικά γνωρίσματα, με μεγάλη ετερογένεια. Μέθοδοι: Στην παρούσα μελέτη παρουσιάζεται η ενδιαφέρουσα περίπτωση 11χρονης ασθενούς με μωσαϊκό σύνδρομο Turner και φυσιολογική έναρξη της ήβης. Καταγράφονται τα κλινικά, εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα, εξετάζεται η διαγνωστική διαδικασία καθώς και η παρακολούθηση της σωματικής και ορμονικής ανάπτυξης της ασθενούς. Παράλληλα, γίνεται συστηματική ανάλυση και εφαρμογή των πιο πρόσφατων διεθνών κατευθυντήριων οδηγιών (Ιούνιος 2024) για τη διάγνωση, θεραπεία και παρακολούθηση του συνδρόμου, με έμφαση στη διεπιστημονική συνεργασία και την εξατομικευμένη φροντίδα. Αποτελέσματα: Η ασθενής στα πλαίσια διερεύνησης χαμηλού αναστήματος, διαγνώστηκε με βάση το κυτταρογεννητικό έλεγχο, με μωσαϊκό σύνδρομο Turner (45,Χ/47,ΧΧΧ). Παρουσίαζε χαμηλό ανάστημα αλλά φυσιολογική έναρξη της ήβης και απουσία άλλων σοβαρών φαινοτυπικών ή οργανικών ευρημάτων. Έγινε έναρξη θεραπείας με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη αυξητική ορμόνη (rhGH) με θετική ανταπόκριση στην αύξηση. Συμπεράσματα: Η έγκαιρη διάγνωση και η εξατομικευμένη αντιμετώπιση συμβάλλουν ουσιαστικά στη βελτίωση της υγείας και της ποιότητας ζωής των ασθενών με σύνδρομο Turner. Η διεπιστημονική προσέγγιση, η τακτική παρακολούθηση και η ενημέρωση της οικογένειας παραμένουν καθοριστικής σημασίας για την πρόληψη επιπλοκών και την ομαλή μετάβαση στην ενήλικη φροντίδα. Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Turner, ήβη, κατευθυντήριες οδηγίες

Καντζά Ευανθία Αικατερίνη Ζιώγα Χρυσούλα Κοσμέρη Φανή Λαδομένου Αικατερίνη Σιώμου Αντώνιος Βλάχος Σέρμπης Αναστάσιος Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

CASE REPORT

Correspondence Anastasios Serbis Stavrou Niarchou Avenue, 45500, Ioannina Τ. +30 6973303018 e-mail: aserbis@uoi.gr

Normal Onset of Puberty in a Girl with Mosaic Turner Syndrome: Case Presentation and Review of the Most Recent Clinical Practice Guidelines Kantza Evanthia, Zioga Ekaterini, Kosmeri Chrysoula, Ladomenou Fani, Siomou Ekaterini, Vlachos P Antonios, Serbis Anastasios

Abstract Background: Turner syndrome (also known as Ullrich–Turner syndrome) is the most common sex chromosome abnormality in females, with a prevalence of approximately 1:2000– 1:2500 live female births. It results from the complete or partial loss of one X chromosome and presents with a broad phenotypic spectrum, frequently including short stature, delayed or incomplete puberty, cardiovascular anomalies, and variable dysmorphic features.

Methods: This study presents an interesting case of an 11-year-old patient with mosaic Turner syndrome and normal onset of puberty. The clinical, laboratory, and imaging findings are documented, examining the diagnostic process as well as the monitoring of the patient’s physical and hormonal development. Additionally, a systematic review and application of the most recent international guidelines (June 2024) for the diagnosis, treatment, and follow-up of the syndrome are conducted, emphasizing interdisciplinary collaboration and personalized care.

Results: Cytogenetic analysis confirmed a mosaic karyotype (45,X/47,XXX) following investigation for short stature. The patient demonstrated normal pubertal onset and no significant congenital or phenotypic comorbidities. Treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) led to an improvement in height velocity.

Conclusions: Timely diagnosis and individualized management are essential to achieving optimal health outcomes and quality of life for individuals with Turner syndrome. Familiarity with the relevant clinical guidelines and their consistent application are also crucial.

Continued multidisciplinary care, proactive surveillance, and active family engagement remain pivotal to minimizing long-term complications and ensuring a smooth transition to adult healthcare services.

Key words: Turner Syndrome, puberty, clinical practice guidelines Kantza Evanthia Zioga Ekaterini Kosmeri Chrysoula Ladomenou Fani Siomou Ekaterini Vlachos P Antonios Serbis Anastasios

University General Hospital of Ioannina

Εισαγωγή Το σύνδρομο Turner περιγράφηκε για πρώτη φορά κλινικά από τον Αμερικανό ενδοκρινολόγο Henry Turner το 1938, ενώ παρόμοιες παρατηρήσεις είχαν προηγηθεί από τον Γερμανό παιδίατρο Otto Ullrich. Για τον λόγο αυτό αναφέρεται και ως σύνδρομο Ullrich-Turner. Αποτελεί τη συχνότερη φυλετική χρωμοσωμική ανωμαλία και απαντάται περίπου σε 1:2000– 1:2500 ζωντανές γεννήσεις θηλέων ατόμων. Γενετικά χαρακτηρίζεται από πλήρη ή μερική απώλεια του ενός Χ χρωμοσώματος, η οποία μπορεί να αφορά ανευπλοειδίες ή δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Οι κύριες ανευπλοειδίες περιλαμβάνουν τη μονοσωμία 45,X (45–50%) και διάφορους τύπους μωσαϊκισμού: 45,X/46,XX (15–25%), 45,X/46,XY (10–12%) και 45,X/47,XXX (3%). Οι σπανιότερες δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες του Χ περιλαμβάνουν το ισοχρωμόσωμα Xq, το δακτυλιόμορφο χρωμόσωμα (ring X) και μερικές ελλείψεις των περιοχών Xp και Xq. (1)

299

300 Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner

Μεταξύ των κύριων κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου Turner ανάλογα με την ηλικία είναι ο εμβρυϊκός ύδρωπας, οι συγγενείς καρδιοπάθειες (όπως στένωση ισθμού αορτής, μεσοκολπική επικοινωνία, διάταση ρίζας αορτής κλπ.), το χαμηλό ανάστημα, η καθυστέρηση ήβης, η πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αμηνόρροια και η υπογονιμότητα. Επιπλέον, ιδιαίτερα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά ανευρίσκονται συχνά όπως ο ευρύς θώρακας, η μικρογναθία, οι βλαισοί αγκώνες και γόνατα, ο κοντός λαιμός, η χαμηλή πρόσφυση μαλλιών και ώτων, η βλεφαρόπτωση και το αυχενικό πτερύγιο. Τα δευτερεύοντα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν τη νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, σκελετικές ανωμαλίες (πχ δυσπλασία Madelung), συγγενείς ανωμαλίες νεφρών, νευρολογικές ή ψυχιατρικές διαταραχές, δυσπλασίες ονύχων, πολλαπλούς σπίλους και την παρουσία δίπτυχης αορτικής βαλβίδας. (2) Ο καρυότυπος είναι απαραίτητος για επιβεβαίωση, ενώ χαμηλό ανάστημα ή χαρακτηριστικά ευρήματα αποτελούν ενδείξεις ελέγχου. (3–5) Ωστόσο, η φαινοτυπική εικόνα του συνδρόμου εμφανίζει σημαντική ετερογένεια, η οποία σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τον υποκείμενο καρυότυπο. Τα άτομα με μωσαϊκισμό Turner συνήθως παρουσιάζουν ηπιότερη κλινική εικόνα, με λιγότερο συχνές συγγενείς καρδιοπάθειες και μεγαλύτερη πιθανότητα αυτόματης έναρξης της ήβης και, σε ένα μικρό ποσοστό, αυτόματης σύλληψης στην ενήλικη ζωή. Η μονοσωμία 45,X συνδέεται με τη βαρύτερη κλινική εικόνα και αυξημένο κίνδυνο συννοσηροτήτων, όπως συγγενείς καρδιοπάθειες (π.χ. στένωση ισθμού αορτής, δίπτυχη αορτική βαλβίδα), νεφρικές ανωμαλίες και μεταβολικές διαταραχές. Τα άτομα με καρυότυπο 45,X/46,XY εμφανίζουν αντίστοιχες ενδοκρινικές και σωματικές εκδηλώσεις, ενώ φέρουν αυξημένο κίνδυνο γοναδοβλαστώματος λόγω της παρουσίας υλικού Υ χρωμοσώματος, γεγονός που συχνά οδηγεί σε προφυλακτική γοναδεκτομή. (4) Πίνακας 1 Πίνακας 1. Ποικίλοι τύποι καρυότυπου που σχετίζονται με σύνδρομο Turner Καρυότυπος

Προγεννητική διάγνωση

Διάγνωση μετά τη γέννηση

45,Χ

134 (64%)

162 (47%)

45,Χ/46,ΧΧ

45 (22%)

59 (17%)

45,Χ/46,Χ,i(Xq)*; 46,Χ,i(Xq);

11q

AΣΘΜΑ

45,X/46,X, i(Xq)/47,X,i(Xq),i(Xq),etc

9 (4%)

41 (12%)

45,X/46,Χ,del(X); 46,X,del(X)

15 (7%)

27 (8%)

45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX;

9p/11

AΣΘΜΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

45,X/46,XX/47,XXX/48,XXXX

5 (2%)

16 (5%)

45,X/46,X,r(X)

1 (<1%)

20 (6%)

45,X/46,XY

10 (3%)

Άλλοι τύποι με υλικό από Y χρωμόσωμα

11 (3%)

Σύνολο

209 (100%)

346 (100%)

*i(Xq)= isochromosome X(Q) Προσαρμογή από: Gravholt CH. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. Eur J Endocrinol; 2004;151:657-787

Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner 301

Κατάλογος συντομογραφιών ΕΘ: Εκατοστιαία Θέση SD: Standard Deviation (τυπική απόκλιση) ΜΕΝΝ: Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών ΒΣ: Βάρος Σώματος ΥΣ: Ύψος Σώματος BMI: Body Mass Index (Δείκτης Μάζας Σώματος)

Δεδομένης της μεγάλης ετερογένειας του συνδρόμου Turner, των ποικίλων εκδηλώσεών του από διαφορετικά συστήματα και της εμφάνισής τους από την εμβρυϊκή περίοδο έως την ενήλικη ζωή, είναι απαραίτητη η συνεχής επαγρύπνηση και η έγκαιρη διάγνωση από κλινικούς ιατρούς ποικίλων ειδικοτήτων. Για να εξασφαλιστεί ότι οι ασθενείς με σύνδρομο Turner λαμβάνουν την πολυσυστηματική φροντίδα που καλύπτει τις ανάγκες τους και προάγει τη συνολική τους υγεία, είναι σημαντικό να ακολουθούνται οι σχετικές διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η παρουσίαση περιστατικού έφηβης με μωσαϊκό σύνδρομο Turner, με χαμηλό ανάστημα και φυσιολογική έναρξη της ήβης, σε συνδυασμό με την αποτύπωση των πιο πρόσφατων κατευθυντήριων οδηγιών, οι οποίες δημοσιεύθηκαν τον Ιούνιο του 2024. (6) Πίνακας 2 Πίνακας 2. Ανωμαλίες που σχετίζονται με το σύνδρομο Turner και οι εκτιμώμενες συχνότητες τους

ΕΡΑ: Ετήσιος Ρυθμός Αύξησης Tanner stage B: Βreast (μαστός), PH: Pubic Hair (τρίχωση ηβικής περιοχής), A: Axillary Hair (τρίχωση μασχαλιαίας περιοχής) LH: Luteinizing Hormone (Ωχρινοτρόπος Ορμόνη) FSH: Follicle Stimulating Hormone (Θυλακιοτρόπος Ορμόνη)

Προγεννητική διάγνωση

Διάγνωση μετά τη γέννηση

Αύξηση

Επιβραδυνόμενη αύξηση και χαμηλό ανάστημα

95–100

Γονάδες

Καθυστέρηση ήβης Στειρότητα Χρόνια ανεπάρκεια οιστρογόνων Ανεπάρκεια ανδρογόνων

85 98 95–98 ?

Ενδοκρινικό Σύστημα

Δυσανεξία στη γλυκόζη Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Θυρεοειδίτιδα και υποθυρεοειδισμός Υπέρταση Ανδροειδής κατανομή σωματικού λίπους

15–50 10 ?

15 50 ?

Γαστρεντερικό Σύστημα

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Κοιλιοκάκη Φλεγμονώδης Νόσος του Εντέρου

50–80 8 2–3

Επίκανθος Μυωπία Στραβισμός Βλεφαρόπτωση

20 20 15 10

Επεισόδια οξείας μέσης ωτίτιδας Βαρηκοΐα Δυσμορφία του έξω ωτός

60 30 15

Μικρογναθία Υψηλή υπερώα Ανώμαλη ανάπτυξη οδόντων

60 35 ?

Τράχηλος

Χαμηλή οπίσθια γραμμή τριχωτού Ευρύς, κοντός αυχένας Πτερύγιο αυχένα Χαλαρό δέρμα στον αυχένα νεογνών

40 40 25 25

Θώρακας

Ευρύς θώρακας (shield chest) με απομακρυσμένες θηλές

30

Δέρμα, όνυχες, τρίχες

Αυξημένες γραμμώσεις δέρματος Λεμφοίδημα χεριών και ποδιών Πολλαπλοί σπίλοι Υποπλασία ονύχων Λεύκη Αλωπεκία

30 25 25 10 5 5

Καρυότυπος

E2: Estradiol (Οιστραδιόλη) IGF-1: Insulin-like Growth Factor-1 (Ινσουλινόμορφος Αυξητικός Παράγοντας-1) ΑΜΗ: Anti-Mullerian Hormone (Αντιμυλλέριος Ορμόνη)

Οφθαλμοί

NIPT: Non-Invasive Prenatal Testing (Μη επεμβατικός Προγεννητικός Έλεγχος)

Ώτα

SHOX: Short Stature Homeobox-containing gene

Στοματική κοιλότητα

GH: Growth Hormone (Αυξητική Ορμόνη) rhGH: recombinant human Growth Hormone (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη αυξητική ορμόνη) ABPM: Ambulatory Blood Pressure Monitoring (24ωρη καταγραφή αρτηριακής πίεσης)

302 Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner

Μυοσκελετικό Σύστημα

Καθυστέρηση οστικής ηλικίας Μειωμένη οστική πυκνότητα Βλαισότητα αγκώνα Βραχύ τέταρτο μετακάρπιο Βλαισότητα γόνατος Συγγενές εξάρθρημα ισχίου Σκολίωση Δυσμορφία Madelung

85 50–80 50 35 35 20 10 5

Καρδιαγγειακό Σύστημα

Δίπτυχη αορτική βαλβίδα Συγγενής στένωση αορτής Διάταση/Ανεύρυσμα αορτής

14–34 7–14 3–42

Ψυχοκοινωνικά

Πεταλοειδής νεφρός Διπλό πυελοκαλυκικό σύστημα Απλασία νεφρού Νευρογνωστικές διαταραχές

~40 ~40 ~25 ?

Ανεπαρκής αύξηση και ανάπτυξη κατά το πρώτο έτος ζωής

50

Άλλα

Προσαρμογή από: Gravholt CH. Clinical practice in Turner syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2005 Nov;1:41-52

Παρουσίαση Περιστατικού Κλινική Εικόνα Πρόκειται για κορίτσι 11 ετών που προσήλθε στα Εξωτερικά Ιατρεία Παιδοενδοκρινολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων για διερεύνηση χαμηλού αναστήματος. Από τις καμπύλες αύξησης, το ύψος της ασθενούς από την ηλικία των 3 ετών ακολουθούσε πορεία οριακά κάτω από την 3η ΕΘ (αρκετά κάτω από -2 σταθερές αποκλίσεις [-2SD] από το ύψος-στόχο) ενώ το βάρος σώματος κυμαινόταν στην 3η-15η ΕΘ. Αναφέρεται θηλαρχή προ 6μηνου και εφηβαρχή προ μηνός της εκτίμησης. Από το περιγεννητικό ιστορικό δεν αναφέρονται προβλήματα στην κύηση, ενώ πρόκειται για πρωτότοκο κορίτσι που γεννήθηκε με καισαρική τομή λόγω μη εξέλιξης του τοκετού, σε ηλικία κύησης 38 εβδομάδων, με φυσιολογικό βάρος γέννησης. Δε χρειάστηκε νοσηλεία σε ΜΕΝΝ και δεν αναφέρονται ιδιαίτερα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, λεμφοίδημα, υπογλυκαιμίες, προβλήματα στη σίτιση ή λοιπά περιγεννητικά προβλήματα. Από το ατομικό ιστορικό δεν αναφέρεται κάποιο χρόνιο νόσημα ή η λήψη συστηματικής φαρμακευτικής αγωγής. Οι σχολικές επιδόσεις της αναφέρονται καλές χωρίς μαθησιακές δυσκολίες. Η διατροφή της αναφέρεται με καλή ποικιλία αλλά με μικρές ποσότητες τροφής, ενώ ακολουθεί συστηματική αθλητική δραστηριότητα. Από το οικογενειακό ιστορικό δεν αναφέρονται χρόνια νοσήματα, ενώ η μητέρα της ασθενούς είχε εμμηναρχή στα 14 έτη. Τα ύψη της μητέρας και του πατέρα της ήταν 167 cm και 179 cm αντίστοιχα και το ύψος-στόχος υπολογίστηκε στα 166,5 cm (εύρος: 158-175 cm). Αντικειμενική Εξέταση Κατά την κλινική εξέταση, καταγράφηκαν οι παρακάτω μετρήσεις: ΒΣ: 27kg (3η-15η ΕΘ), ΥΣ: 131cm (≤3η ΕΘ), ΒΜΙ: 16kg/m2 (15η-25η ΕΘ). Ο ετήσιος ρυθμός αύξησης (ΕΡΑ) υπολογίστηκε στα 4 cm/έτος. Ως προς την εξέλιξη της ήβης διαπιστώθηκε: στάδιο Tanner B:III και P: ΙΙ, Α: ΙΙ με οσμή, ενώ τα έξω γεννητικά όργανά της ήταν οιστρογονοποιημένα χωρίς κλειτοριδομεγαλία, ή άλλη ανατομική διαταραχή. Από την κλινική εξέταση δεν προέκυψαν παθολογικά ευρήματα από τα υπόλοιπα συστήματα και δεν παρατηρήθηκαν εμφανή δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Τα ζωτικά σημεία ήταν εντός φυσιολογικών ορίων και δεν διαπιστώθηκε αρτηριακή υπέρταση. Εργαστηριακός-Απεικονιστικός Έλεγχος Από τις αρχικές εργαστηριακές εξετάσεις αποκλείσθηκαν χρόνια νοσήματα (όπως αναιμία, κοιλιοκάκη, ινοκυστική νόσος, φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου, νεφρικές ή ηπατικές διαταραχές). Έγινε ορμονολογικός έλεγχος όπου διαπιστώθηκε ενεργοποίηση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες, με φυσιολογική υποφυσιακή λειτουργία, φυσιολογική

Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner 303

Κατάλογος συντομογραφιών HbA1C: Hemoglobin A1C (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη) ΗΚΓ: Ηλεκτροκαρδιογράφημα CMRI: Cardiac Magnetic Resonance Imaging (Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία) ΑΠ: Αρτηριακή Πίεση ARBS: Angiotensin II Receptor Blockers (Ανταγωνιστές Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ) ΩΡΛ έλεγχος: Ωτορινολαρυγγολογικός έλεγχος ΝΟΚ: Νεφρών Ουρητήρων Κύστης

θυρεοειδική και επινεφριδιακή λειτουργία, χωρίς υπερανδρογοναιμία. Ο IGF-1 ήταν φυσιολογικός για το φύλο και την ηλικία της ασθενούς. Πιο αναλυτικά σημειώνονται: TSH: 3,15μIU/mL, FT4: 1,02ng/dL, anti-TG: 3,9IU/mL, anti-TPO: 0,1 IU/mL, LH: 2,9IU/L, FSH: 3,9 IU/L, E2: 43pg/mL, Anti-mullerian hormone (AMH): 1,8ng/mL, IGF-1: 196ng/mL. Πραγματοποιήθηκε έλεγχος οστικής ηλικίας η οποία ήταν αντίστοιχη της χρονολογικής και υπέρηχος έσω γεννητικών οργάνων όπου σημειώνεται η παρουσία μικρού κυστικού σχηματισμού στη δεξιά ωοθήκη (0,9cm), χωρίς λοιπά παθολογικά ευρήματα και ικανοποιητική ανάπτυξη μήτρας και ωοθηκών για το στάδιο της ήβης. Ο έλεγχος συνεχίστηκε με μαγνητική τομογραφία κάτω κοιλίας όπου επιβεβαιώθηκε η παρουσία απλής κύστης στη δεξιά ωοθήκη. Ο υπέρηχος νεφρών-ουρητήρων-κύστης δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα όπως και ο καρδιολογικός έλεγχος. Στα πλαίσια διερεύνησης του χαμηλού αναστήματος της ασθενούς, στάλθηκε έλεγχος με κλασικό καρυότυπο όπου επιβεβαιώθηκε η διάγνωση του μωσαϊκισμού Turner (45,Χ/47,ΧΧΧ). Πιο συγκεκριμένα από τις 30 μεταφάσεις που μελετήθηκαν, σε 23 (77%) παρατηρήθηκε μονοσωμία 45,Χ και στις υπόλοιπες 7 (23%) τρισωμία 47,ΧΧΧ.

Συζήτηση Η διάγνωση του συνδρόμου Turner μπορεί να τεθεί ήδη από την προγεννητική περίοδο. Η υποψία από τα υπερηχογραφικά ευρήματα του 1ου ή 2ου τριμήνου της κύησης ή το υψηλού κινδύνου αποτέλεσμα από τον μη επεμβατικό προγεννητικό έλεγχο NIPT, θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με μεταγεννητική κυτταρογενετική ανάλυση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, συστήνεται αυστηρά η διενέργεια εμβρυϊκού ηχοκαρδιογραφήματος, για την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση πιθανών συγγενών καρδιοπαθειών. (6) Στην περίπτωση της ασθενούς μας, δεν υπήρχε υποψία του συνδρόμου από τον προγεννητικό έλεγχο υπερηχογραφικά. Η διάγνωση τέθηκε στα πλαίσια διερεύνησης επιβράδυνσης της αύξησης του ύψους και χαμηλού αναστήματος, ένα σχεδόν καθολικά παρόν κλινικό εύρημα του συνδρόμου (95-100%). (7) Η ανεπάρκεια αύξησης στο σύνδρομο Turner, αρχίζει συχνά πριν από τη γέννηση και είναι ταχεία στα πρώτα έτη της ζωής. (6,8) Η καθυστέρηση στην αύξηση συνεχίζεται έως την εφηβική ηλικία όπου απουσιάζει συνήθως η αιχμή στο ύψος που αναμένεται από τη δράση των οιστρογόνων. Αποτέλεσμα είναι το μέσο τελικό ανάστημα των ασθενών χωρίς θεραπεία να κυμαίνεται στα 138-147cm. Η κύρια αιτία του χαμηλού αναστήματος είναι η απουσία του γονιδίου SHOX που εδράζεται στο χρωμόσωμα Χ, ενώ έχουν περιγραφεί και άλλοι παράγοντες όπως η αντίσταση στη δράση της GH, του IGF-1 καθώς και η απουσία δράσης οιστρογόνων. (9) Χαρακτηριστικό επιπλέον εύρημα του συνδρόμου αποτελεί η παρουσία σκελετικών ανωμαλιών, όπως η κύφωση, η σκολίωση, η κυβοειδής διαμόρφωση των σπονδύλων και η δυσπλασία Madelung. Η χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (rhGH) συνιστάται όταν τεκμηριώνεται χαμηλό ανάστημα ή πτώση του ΕΡΑ, καθώς και γενικότερα όταν προβλέπεται τελικό ανάστημα κάτω από το αναμενόμενο. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ήδη από την ηλικία των 2–5 ετών, ανάλογα με το φαινότυπο και τις καμπύλες αύξησης, και συνεχίζεται έως την πλήρη σχεδόν σύγκλειση των επιφύσεων (οστική ηλικία ≥14 ετών ή/και ΕΡΑ <2 cm/έτος). (6) Η αρχική δόση της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (rhGH) για το σύνδρομο Turner είναι υψηλότερη από εκείνη που χρησιμοποιείται στην κλασική ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Η θεραπεία ξεκινά συνήθως με 45–50 μg/kg/ημέρα (1,3–1,5 mg/m²/ημέρα) και μπορεί να αυξηθεί έως 68 μg/kg/ημέρα (2 mg/m²/ημέρα), καθώς, όπως αναφέρθηκε, τα άτομα με σύνδρομο Turner παρουσιάζουν μειωμένη ευαισθησία στη δράση της GH και μειωμένη παραγωγή IGF-1. Η παρακολούθηση της θεραπείας απαιτεί μέτρηση ύψους και ΕΡΑ ανά 4–6 μήνες και προσδιορισμό IGF-1 κάθε 6–12 μήνες, με στόχο η τιμή να διατηρείται κατά προτίμηση εντός του φυσιολογικού εύρους και γενικά <+2 SD για την ηλικία και το φύλο. Η προεφηβική χορήγηση πολύ χαμηλών δόσεων οιστρογόνων με στόχο την επιτάχυνση της αύξησης δε συνιστάται ως συνήθης πρακτική. Αντίστοιχα, η συγχορήγηση οξανδρολόνης (αναβολικό ανδρογόνο στεροειδές) δεν προτείνεται πλέον ως ρουτίνα. Ωστόσο, μπορεί να εξεταστεί σε επιλεγμένες περιπτώσεις με σημαντικά μειωμένο αναμενόμενο τελικό ανάστημα, ιδίως όταν η διάγνωση τίθεται σε μεγαλύτερη ηλικία, μετά από προσεκτική στάθμιση του δυνητικού

304 Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner

οφέλους έναντι των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. (6) Η ασθενής της παρούσας εργασίας ξεκίνησε θεραπεία με rhGH στη δόση των 45μg/kg/ημέρα, με ικανοποιητική επιτάχυνση του ΕΡΑ (περίπου 8cm/έτος) και ΥΣ πλέον εντός των καμπυλών αύξησης (15η ΕΘ). Παράγοντες υπέρ της μεγαλύτερης αύξησης του ύψους των ασθενών με σύνδρομο Turner που τίθενται σε θεραπεία με rhGH, είναι το καλύτερο αρχικό ύψος (προ της έναρξης θεραπείας), το μεγαλύτερο ύψος-στόχος (γενετικό δυναμικό), η μικρότερη ηλικία έναρξης θεραπείας, η μεγαλύτερη διάρκεια αυτής και η υψηλότερη δόση χορήγησης rhGH. (10,11) Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας δε διαφέρουν από αυτές της χορήγησης σε παιδιά με ιδιοπαθή έλλειψη αυξητικής ορμόνης, με εξαίρεση πιθανώς την ηπίως αυξημένη επίπτωση της καλοήθους ενδοκράνιας υπέρτασης (που φαίνεται να είναι αυξημένη στο σύνδρομο και ανεξάρτητα της χορήγησης rhGH), της επιφυσιολίσθησης της κεφαλής του μηριαίου και της σκολίωσης. (12,13) Στον καρυότυπο 45,X/47,XXX η πιθανότητα αυτόματης έναρξης της ήβης είναι σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με τη μονοσωμία 45,X, με αναφερόμενα ποσοστά αυτόματης θηλαρχής περίπου 60–70% και εμμηναρχής 40–50%. Ωστόσο, παρά τη σχετικά ευνοϊκότερη ωοθηκική λειτουργία, η προοδευτική έκπτωση του ωοθηκικού αποθέματος και η πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια παραμένουν συχνές, γεγονός που καθιστά απαραίτητη τη στενή ενδοκρινολογική παρακολούθηση και την έγκαιρη συζήτηση για διατήρηση γονιμότητας. (14) Όσον αφορά την ήβη και τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με ορμόνες του φύλου, σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες, συνιστάται η μέτρηση της LH, FSH και AMH από την ηλικία των 8–9 ετών και κατ’ έτος έως την ηλικία των 11–12 ετών, για την έγκαιρη αναγνώριση επικείμενης ωοθηκικής ανεπάρκειας. Σε περίπτωση αυξημένων γοναδοτροπινών και έλλειψης εξέλιξης των σημείων της ήβης, συστήνεται η προοδευτική επαγωγή της ήβης με χαμηλές δόσεις οιστρογόνων από την ηλικία των 11–12 ετών, με βαθμιαία τιτλοποίηση κατά τη διάρκεια 2–4 ετών ώστε να προσομοιάζεται η φυσιολογική πορεία της εφηβείας. Προτιμάται η διαδερμική χορήγηση 17β-οιστραδιόλης έναντι της από του στόματος οδού λόγω καλύτερης επίδρασης στον μεταβολισμό και στην καρδιαγγειακή υγεία. Η προγεστερόνη προστίθεται όταν εμφανιστεί η πρώτη κολπική αιμόρροια (συνήθως μετά από 18–24 μήνες οιστρογονικής θεραπείας) ή νωρίτερα εάν το πάχος ενδομητρίου υπερβεί 4–8 mm στον υπερηχογραφικό έλεγχο. Η προτιμώμενη θεραπευτική επιλογή είναι προγεστερόνη 200mg για 10–12 ημέρες τον μήνα. Η παρακολούθηση περιλαμβάνει υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων, μέτρηση οστικής πυκνότητας, καθώς και προσδιορισμό οιστραδιόλης. Ο τελευταίος χρησιμοποιείται επικουρικά, καθώς η τιτλοποίηση της θεραπείας καθορίζεται κυρίως από την κλινική πρόοδο της ήβης και την ανάπτυξη της μήτρας, με εξατομίκευση ανά ασθενή. Η κυκλική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνα και προγεστερόνη συστήνεται να διατηρείται έως τη φυσιολογική ηλικία εμμηνόπαυσης (50–55 έτη), με εξατομίκευση βάσει κλινικού προφίλ και επιθυμιών της ασθενούς, ώστε η επαγωγή και η διατήρηση της ήβης να μιμείται όσο το δυνατόν περισσότερο τη φυσιολογική πορεία. (15) Στην περίπτωση της ασθενούς μας, η εξέλιξη της ήβης είναι προς το παρόν φυσιολογική κλινικά και εργαστηριακά, χωρίς να απαιτείται φαρμακευτική παρέμβαση. Ωστόσο, δεδομένου ότι η πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια είναι εξαιρετικά συχνή στο σύνδρομο Turner, είναι πολύ πιθανό να χρειαστεί μελλοντική ορμονική υποκατάσταση. (14) Η μελλοντική γονιμότητα στα κορίτσια με σύνδρομο Turner είναι συνήθως περιορισμένη λόγω προοδευτικής μείωσης του ωοθηκικού αποθέματος και πρώιμης ωοθηκικής ανεπάρκειας, ειδικά σε καρυότυπους με πλήρη μονοσωμία Χ. Σε περιπτώσεις με διατηρημένη ωοθηκική λειτουργία, όπως η ασθενής μας, μπορεί να εξεταστεί έγκαιρη κρυοσυντήρηση ωαρίων, ενώ η εξωσωματική γονιμοποίηση με δωρεά ωαρίων αποτελεί συχνά την κύρια εναλλακτική επιλογή για επίτευξη εγκυμοσύνης στο μέλλον. (14,16) Οι συγγενείς καρδιοπάθειες αποτελούν σημαντική αιτία νοσηρότητας στο σύνδρομο Turner, με συχνότερα ευρήματα τη δίπτυχη αορτική βαλβίδα και τη στένωση ισθμού της αορτής. Η δίπτυχη αορτική βαλβίδα εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 18–30%, δηλαδή 10–20 φορές συχνότερα σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. (6) Η έγκαιρη διάγνωση καρδιακών

Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner 305

ανωμαλιών, ιδίως από την εμβρυϊκή και νεογνική ηλικία, είναι κρίσιμη. Όταν η διάγνωση του συνδρόμου τίθεται σε μεταγενέστερη ηλικία, συνιστάται άμεση παιδοκαρδιολογική εκτίμηση με ΗΚΓ και υπερηχογράφημα καρδιάς, ενώ απεικόνιση με μαγνητική καρδιάς διενεργείται επί παθολογικών ευρημάτων ή ανεπαρκούς υπερηχογραφικής απεικόνισης. Σε ασθενείς με φυσιολογικά ευρήματα κατά την αρχική εκτίμηση, η επανεκτίμηση προτείνεται κάθε 5 έτη ή κάθε 3–5 έτη επί παραγόντων κινδύνου. Σε περιπτώσεις διγλώχινης αορτικής βαλβίδας, στένωσης του ισθμού της αορτής ή αυξημένου Z-score της αορτής, απαιτείται στενότερη παρακολούθηση με επανέλεγχο κάθε 1 έως 2 έτη. Η τακτική μέτρηση της αρτηριακής πίεσης, ιδανικά με 24ωρη καταγραφή ABPM, είναι σημαντική, καθώς η αρτηριακή υπέρταση εμφανίζεται σε 20–40% των ασθενών, συχνά χωρίς μείωση των τιμών ΑΠ κατά τη διάρκεια της νύχτας. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης πρέπει να εξετάζεται εξατομικευμένα. Σε περιπτώσεις διάτασης της ανιούσας αορτής απαιτείται στενή καρδιολογική παρακολούθηση και εξατομικευμένη αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης από παιδοκαρδιολόγο. Η επιλογή αντιυπερτασικής αγωγής (π.χ. β-αναστολείς ή αναστολείς του συστήματος ρενίνης–αγγειοτενσίνης) καθορίζεται κατά περίπτωση, δεδομένων των περιορισμένων ειδικών δεδομένων στο σύνδρομο Turner. (6) Πίνακας 3 Πίνακας 3. Κύριες συστάσεις σχετικά με τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρινολογικών εκδηλώσεων του συνδρόμου Turner

Οι συστάσεις (Recommendations (R)) διατυπώνονται ως «συνιστάται» (ισχυρή σύσταση) και «προτείνεται» (ασθενής σύσταση). Η ποιότητα των στοιχείων που υποστηρίζουν τις συστάσεις ταξινομείται ως εξής: πολύ χαμηλή (⊕○○○), χαμηλή (⊕⊕○○), μέτρια (⊕⊕⊕○) και υψηλή (⊕⊕⊕⊕). Διάγνωση και Γενετική • R 1.5 Συνιστούμε τον έλεγχο για TS σε κάθε γυναίκα με τυπικά σημεία TS (⊕⊕⊕⊕).

• R1.6 Κατά τον έλεγχο για TS, συνιστούμε να μετριούνται τουλάχιστον 30 μεταφάσεις σε χρωμοσωμική ανάλυση της εξέτασης πρώτης γραμμής. (⊕⊕⊕○).

• R 1.8 Συνιστούμε η προγεννητική διάγνωση του TS να επιβεβαιώνεται με κλασικό καρυότυπο μετά τη γέννηση (⊕⊕⊕⊕). Διαταραχές αύξησης και διαχείρισή τους • R 2.1 Συνιστούμε την έγκαιρη έναρξη θεραπείας με αυξητική ορμόνη (GH), καθώς η ανεπαρκής αύξηση στο TS αρχίζει πριν τη γέννηση και είναι ταχεία κατά τα πρώτα έτη ζωής, ενώ η πρώιμη χορήγηση GH μπορεί να προλάβει περαιτέρω απώλεια του δυναμικού αύξησης στο ύψος. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει από την ηλικία των 2 ετών στις ακόλουθες περιπτώσεις: ενδείξεις καθυστέρησης αύξησης (ρυθμός αύξησης κάτω από το φυσιολογικό ή σταδιακή μείωση του ρυθμού), κοντό ανάστημα ή πιθανότητα κοντού αναστήματος. Η χορήγηση GH μπορεί να συνεχιστεί αργότερα, εφόσον οι επιφύσεις παραμένουν ανοιχτές (⊕⊕⊕○).

• R 2.2 Προτείνουμε η θεραπεία με GH να συνεχίζεται μέχρι το πέρας του σημαντικού αυξητικού δυναμικού (οστική ηλικία ≥14 ετών και/ή ταχύτητα αύξησης <2cm ετησίως). Δεν υπάρχει λόγος για τη συνέχιση της θεραπείας με GH μετά το κλείσιμο των επιφύσεων (⊕⊕⊕○).

• R 2.3 Συνιστούμε αρχική δόση GH 45-50μg kg/day ή (1,3-1,5 mg/m2/day) στις περισσότερες περιπτώσεις, αυξάνοντας μέχρι μέγιστη δόση 68μg kg/day (2.0mg/m2/day) εάν η ανταπόκριση δεν είναι η βέλτιστη και/ή το τελικό ανάστημα προβλέπεται χαμηλό (⊕⊕⊕○).

306 Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner

Ήβη και θεραπεία με ορμόνες φύλου • R 3.1 Συνιστούμε τη μέτρηση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και της αντιμυλλέριου ορμόνης (AMH) στην ηλικία των 8-9 ετών και ετησίως μέχρι τα 11-12 έτη, ώστε να εξασφαλιστεί έγκαιρη παραπομπή για διατήρηση γονιμότητας εάν είναι σκόπιμο (⊕⊕⊕○).

• R 3.2 Συνιστούμε την έναρξη χορήγησης χαμηλής δόσης υποκατάστασης οιστρογόνων μεταξύ 11 και 12 ετών, εάν η FSH είναι αυξημένη σε τουλάχιστον δύο διαδοχικές μετρήσεις. Η δόση των οιστρογόνων θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά έως την δόση υποκατάστασης για ενήλικες μέσα σε 2-4 χρόνια (⊕⊕⊕○).

• R 3.3 Σε άτομα με καθυστερημένη διάγνωση (>12 ετών) που έχουν χαμηλό ανάστημα και δεν έχουν ακόμη σύγκλιση επιφύσεων προτείνουμε την έναρξη θεραπείας με χαμηλή δόση 17β-οιστραδιόλης (Ε2) ταυτόχρονα με GH (⊕○○○).

• R 3.4 Προτείνουμε τη διαδερμική χορήγηση E2, εφόσον είναι εφικτή, με δεύτερη επιλογή την από του στόματος χορήγηση E2. Η αιθινυλοιστραδιόλη έχει περισσότερους κινδύνους αλλά είναι προτιμότερη από την απουσία θεραπείας (⊕⊕○○).

• R 3.5 Συνιστούμε την προσθήκη κυκλικής δόσης προγεστερόνης όταν εμφανιστεί αιμορραγία από διακοπή (κυρίως μετά από περίπου 18-24 μήνες συνεχόμενης έκθεσης σε οιστρογόνα, αλλά μπορεί να εμφανιστεί αργότερα ανάλογα με το στάδιο της εφηβείας, τη συγκέντρωση E2 στον ορό, την ανάπτυξη της μήτρας, την πάχυνση του ενδομητρίου, και τη δόση των οιστρογόνων). Η προτιμώμενη επιλογή είναι προγεστερόνη 200mg για 10-12 ημέρες ανά μήνα (⊕⊕⊕⊕).

Οι συννοσηρότητες στο σύνδρομο Turner είναι ποικίλες και για τον λόγο αυτόν απαιτείται πολυσυστηματική προσέγγιση. Στις κατευθυντήριες οδηγίες προτείνεται ένα πλάνο παρακολούθησης των ασθενών που απαιτεί τη συνεργασία πολλών ιατρικών ειδικοτήτων, ιδιαίτερα στην παιδική ηλικία. Ήδη από τη νεογνική ηλικία λοιπόν, όταν υπάρχει η υποψία ή η διάγνωση του συνδρόμου, θα πρέπει να γίνεται σχολαστικά πλήρης κλινική εξέταση, με έλεγχο σταθερότητας ισχίων και παρουσίας λεμφοιδημάτων, καρδιολογικός έλεγχος καθώς και έλεγχος γλυκαιμικής ρύθμισης. Ο έλεγχος ηπατικών ενζύμων και HbA1C θα πρέπει να ξεκινά μετά την ηλικία των 10 ετών και να επαναλαμβάνεται κάθε 1-2 έτη, ο έλεγχος με αντισώματα κοιλιοκάκης από 2 ετών και κάθε 2-5 έτη και ο έλεγχος για αναιμία κάθε 1-2 έτη κυρίως στην εφηβική ηλικία. Λόγω των συχνών επιπλοκών με υποτροπιάζοντα επεισόδια οξείας μέσης ωτίτιδας, εκκριτικής ωτίτιδας και χολοστεατώματος, ο ΩΡΛ έλεγχος είναι απαραίτητος κάθε έτος, με τον ακοολογικό έλεγχο να ξεκινά από την ηλικία των 6-12 μηνών και την τυμπανομετρία να γίνεται κάθε έτος έως την ηλικία των 5 ετών. Ο οφθαλμολογικός έλεγχος είναι επίσης σημαντικό να ξεκινά από τη βρεφική ηλικία και να επαναλαμβάνεται κάθε έτος. Τη στιγμή της διάγνωσης συστήνεται να γίνεται υπέρηχος νεφρών-ουρητήρωνκύστης (ιδιαίτερα επί παρουσίας λευκωματουρίας), λιπιδαιμικό προφίλ, ορθοπεδική, οδοντιατρική και δερματολογική εκτίμηση, με τακτικούς επανελέγχους, ενώ επί ενδείξεων απαραίτητη είναι και η νευρολογική/ψυχιατρική εκτίμηση. (6)

Συμπεράσματα Το σύνδρομο Turner, μία σχετικά συχνή κλινική οντότητα, έχει ιδιαίτερη σημασία να διαγιγνώσκεται έγκαιρα καθώς επηρεάζει πολλούς τομείς της σωματικής και ψυχικής ανάπτυξης, όπως αναφέρθηκε. Η διάγνωση και η κατάλληλη, πολυεπιστημονική ιατρική φροντίδα μπορούν να συμβάλλουν ουσιαστικά στην αντιμετώπιση των προβλημάτων υγείας και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των κοριτσιών και των γυναικών με σύνδρομο Turner. Αυτός είναι και ο κύριος στόχος των πρόσφατων διεθνών κατευθυντήριων οδηγιών. Στο παρόν περιστατικό με μωσαϊκισμό Turner, από τον συνολικό έλεγχο που έχει διενεργηθεί μέχρι σήμερα, δεν έχουν προκύψει παθολογικά ευρήματα πέραν του χαμηλού αναστήματος. Η ασθενής δεν παρουσιάζει συννοσηρότητες, δεν έχει αυξημένη ευαισθησία σε ωτίτιδες, η νευρογνωσιακή της εξέλιξη είναι φυσιολογική και η πορεία της ήβης της εξελίσσεται ομαλά, τόσο κλινικά όσο και εργαστηριακά. Ωστόσο, η τακτική παρακολούθηση της ανάπτυξης, της αύξησης και της σεξουαλικής ωρίμανσης, καθώς και η συνέχιση της θεραπείας με αυξητική ορμόνη, είναι απαραίτητες. Ιδιαίτερη σημασία έχουν η σωστή ενημέρωση και η επαγρύπνηση της οικογένειας για πιθανές μελλοντικές επιπλοκές, οι έγκαιρες αποφάσεις όσον αφορά τη διατήρηση της γονιμότητας και τέλος η κατάλληλη προετοιμασία της ασθενούς για την ομαλή

Φυσιολογική έναρξη ήβης σε κορίτσι με μωσαϊκό σύνδρομο Turner 307

μετάβαση της στη φροντίδα υγείας κατά την ενηλικίωση.

Βιβλιογραφία 1. Mondal S, Bhattacharjee R, Chowdhury S, Mukhopadhyay S. Heterogeneity of Karyotypes in Turner Syndrome. Indian Journal of Pediatrics. Springer; 2021. p. 175. doi:10.1007/ s12098-020-03410-z PubMed PMID: 32623591.

2. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017 Sep;177(3):G1–70. doi:10.1530/EJE-17-0430 3. Gravholt CH, Viuff M, Just J, Sandahl K, Brun S, van der Velden J, et al. The Changing Face ofTurner Syndrome. Endocrine Reviews. Endocrine Society; 2023. p. 33–69. doi:10.1210/ endrev/bnac016 PubMed PMID: 35695701.

4. Cameron- Pimblett A, La Rosa C, King TFJ, Davies MC, Conway GS. The Turner syndrome life course project: Karyotype-phenotype analyses across the lifespan. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Nov 1;87(5):532–8. doi:10.1111/cen.13394 PubMed PMID: 28617979.

5. Bondy CA. Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):10–25. doi:10.1210/jc.20061374 6. Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S, Davis SM, Duijnhouwer A, Gawlik A, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. Eur J Endocrinol. 2024;190(6):G53–151. doi:10.1093/ejendo/lvae050 PubMed PMID: 38748847.

7. Gravholt CH. Clinical practice in Turner syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2005 Nov;1(1):41–52. doi:10.1038/ncpendmet0024 8. Davenport ML, Punyasavatsut N, Stewart PW, Gunther DF, Sävendahl L, Sybert VP. Growth Failure in Early Life: An Important Manifestation of Turner Syndrome. Horm Res Paediatr.

2002;57(5–6):157–64. doi:10.1159/000058376 9. Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet. 1997 May;16(1):54–63. doi:10.1038/ng0597-54 10. Davenport ML, Crowe BJ, Travers SH, Rubin K, Ross JL, Fechner PY, et al. Growth Hormone Treatment of Early Growth Failure in Toddlers with Turner Syndrome: A Randomized, Controlled, Multicenter Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep 1;92(9):3406–16. doi:10.1210/ jc.2006-2874 11. Ranke MB, Lindberg A, Longás AF, Darendeliler F, Albertsson-Wikland K, Dunger D, et al.

Major Determinants of Height Development in Turner Syndrome (TS) Patients Treated With GH: Analysis of 987 Patients From KIGS. Pediatr Res. 2007 Jan;61(1):105–10. doi:10.1203/01. pdr.0000250039.42000.c9 12. Maghnie M, Ranke MB, Geffner ME, Vlachopapadopoulou E, Ibáñez L, Carlsson M, et al. Safety and Efficacy of Pediatric Growth Hormone Therapy: Results From the Full KIGS Cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Nov 25;107(12):3287–301. doi:10.1210/clinem/dgac517 13. Bell J, Parker KL, Swinford RD, Hoffman AR, Maneatis T, Lippe B. Long-Term Safety of Recombinant Human Growth Hormone in Children. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan 1;95(1):167–77. doi:10.1210/jc.2009-0178 14. Dabrowski E, Jensen R, Johnson EK, Habiby RL, Brickman WJ, Finlayson C. Turner Syndrome Systematic Review: Spontaneous Thelarche and Menarche Stratified by Karyotype. Horm Res Paediatr. 2019 Feb 1;92(3):143–9. doi:10.1159/000502902 PubMed PMID: 31918426.

15. Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S, Davis SM, Duijnhouwer A, Gawlik A, et al.

Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome Proceedings from the 2023 Aarhus International Turner Syndrome Meeting. In: European Journal of Endocrinology. Oxford University Press; 2024. p. G53–151. doi:10.1093/ejendo/lvae050 PubMed PMID: 38748847.

16. Folsom LJ, Slaven JE, Nabhan ZM, Eugster EA. Characterization of Spontaneous and Induced Puberty in Girls with Turner Syndrome. Endocrine Practice. 2017 Jul;23(7):768–74. doi:10.4158/EP161738.OR

308 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα σε έφηβη με γνωστή νόσο GRAVES

Αλληλογραφία Ελπίς Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Θηβών και Λεβαδείας, Αθήνα 11527 Τ. 213 2009851 Κ. 6932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Παυλή Πωλίνα, Τσάκωνας Γεώργιος, Ροσσολάτου Μαρία Μαργαρίτα, Κωστέρια Ιωάννα, Σκόνδρας Ιωάννης, Γιαμαρέλου Παναγιώτα, Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίς-Αθηνά

Περίληψη Εισαγωγή: Η νόσος του Graves είναι μία σπάνια νόσος σε παιδιά και εφήβους με επίπτωση 1-4/100.000 ασθενείς ανά έτος. Ανάλογη είναι η πιθανότητα εμφάνισης διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς σε παιδιά (1/100.000 ανά έτος). Ωστόσο, η πιθανότητα αυτή αυξάνεται έως 10,4% σε παιδιά με ήδη γνωστή νόσο Graves, ενώ σε συνύπαρξη όζων στην υπερηχογραφική απεικόνιση το ποσοστό αυτό είναι σημαντικά υψηλότερο στο 21,7%. Μέθοδοι: Παρουσιάζεται έφηβη ηλικίας 15 ετών, η οποία προσήλθε λόγω νόσου Graves υπό θεραπευτική αγωγή με θειαμαζόλη από έτους και πρόσφατη ανεύρεση όζου θυρεοειδούς αδένα σε υπερηχογράφημα. Η κλινικοεργαστηριακή εικόνα της ήταν ευθυρεοειδική. Τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά του όζου ήταν τα ακόλουθα: ασαφών ορίων, υπόηχη, οζόμορφη περιοχή διαστάσεων 1,14X0,97εκ., με αδρές στικτές αποτιτανώσεις και περιφερική κυρίως αγγείωση. Αποτελέσματα: Τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά έθεταν υψηλή υποψία για κακοήθεια, κατά συνέπεια πραγματοποιήθηκε κατευθυνόμενη υπερηχογραφικά παρακέντηση θυρεοειδούς αδένα, η οποία ανέδειξε ευρήματα ενδεικτικά θηλώδους καρκινώματος (BETHESDA V). Ακολούθησε χαρτογράφηση τραχηλικών λεμφαδένων. Διενεργήθηκε ολική θυρεοειδεκτομή, με ομαλή μετεγχειρητική πορεία. Έλαβε μετεγχειρητικά λεβοθυροξίνη από του στόματος. Η παθολογοανατομική έκθεση ανέδειξε θηλώδες καρκίνωμα <0,6εκ. σε έδαφος νόσου Graves. Δύο μήνες μετεγχειρητικά πραγματοποιήθηκε επανέλεγχος, έχοντας ως θεραπευτικό στόχο TSH= 0,1-0,5 μIU/ml, βάσει του οποίου αναπροσαρμόστηκε η αγωγή. Συμπεράσματα: Η ανίχνευση όζου θυρεοειδούς αδένα στα πλαίσια νόσου Graves απαιτεί αξιολόγηση των χαρακτηριστικών του και ενδελεχή αποκλεισμό κακοήθειας. Η χειρουργική επέμβαση προϋποθέτει την προηγούμενη ευθυρεοειδική κατάσταση του ασθενούς. Η υψηλή επίπτωση του διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά με νόσο Graves απαιτεί αυξημένη εγρήγορση στη διαχείρισή τους. Λέξεις κλειδιά: νόσος Graves, διαφοροποιημένος καρκίνος θυρεοειδούς, θηλώδης καρκίνος θυρεοειδούς, όζοι θυρεοειδούς

Παυλή Πωλίνα Ροσσολάτου Μαρία Μαργαρίτα Κωστέρια Ιωάννα Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίς-Αθηνά

Τμήμα ΕνδοκρινολογικόΑύξησης και Ανάπτυξης, Νοσοκομείο Παίδων Π. & Α. Κυριακού

Τσάκωνας Γεώργιος

Ιδιώτης Ενδοκρινολόγος

Σκόνδρας Ιωάννης

Τμήμα Β’ Παιδοχειρουργικό, Νοσοκομείο Παίδων Π. & Α. Κυριακού

Γιαμαρέλου Παναγιώτα

Τμήμα Παθολογοανατομικό, Νοσοκομείο Παίδων Π. & Α. Κυριακού

309

Correspondence Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Thivon and Livadias Street, Athens 11527, Greece T. +30 213 2009851 M.+30 693 2247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Papillary thyroid carcinoma in an adolescent with known GRAVES’ disease Pavli Polina, Tsakonas Georgios, Rossolatou Maria Margarita, Kosteria Ioanna, Skondras Ioannis, Giamarelou Panagiota, Vlachopapadopoulou Elpis-Athina

Abstract

Pavli Polina Rossolatou Maria Margarita Kosteria Ioanna Vlachopapadopoulou Elpis-Athina

Department of Endocrinology, Growth and Development, P. & A. Kyriakou Children’s Hospital

Tsakonas Georgios

Private Endocrinologist

Skondras Ioannis

Second Department of Pediatric Surgery, P. & A. Kyriakou Children’s Hospital

Giamarelou Panagiota

Department of Pathology, P. & A. Kyriakou Children’s Hospital

Background: Graves' disease is a rare condition in children and adolescents. The incidence is 1–4 per 100,000 patients per year. Similarly, the incidence of differentiated thyroid cancer in children is approximately 1 per 100,000 per year. However, this probability rises to 10.4% when Graves' disease preexists. In the presence of coexisting nodules, the rate is significantly higher at 21.7%.

Methods: Presentation of the case of a 15-year-old girl with Graves' disease, who had been under thiamazole for the previous year. A recently performed sonogram revealed a thyroid nodule. Her clinical and laboratory findings indicated euthyroid status. The ultrasonographic characteristics of the nodule were: lobular margins at a hypoechoic area measured 1.14x0.97cm, with coarse punctate calcifications and predominantly peripheral vascularity.

Results: The sonographic characteristics raised a high suspicion of malignancy, thus an ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of the thyroid gland was performed, revealing papillary carcinoma (Bethesda V). Cervical lymph node mapping followed. An uncomplicated total thyroidectomy was performed. Following discharge, she received oral levothyroxine. The histopathological examination revealed papillary carcinoma <0.6 cm arising on the grounds of known Graves' disease. Two months postoperatively, reassessment was performed with a target of TSH = 0.1–0.5 μIU/mL. Thus, her treatment was adjusted accordingly.

Conclusions: The detection of a thyroid nodule in the context of Graves' disease requires careful evaluation of its characteristics and thorough investigation of possible malignancy.

Surgical intervention requires euthyroid status preoperatively. The high incidence of differentiated thyroid cancer in children with Graves' disease calls for greater vigilance in their management.

Keywords: Graves' disease; differentiated thyroid cancer; papillary thyroid carcinoma; thyroid nodules.

Σύντομη εισαγωγή Η νόσος του Graves είναι μία σπάνια νόσος σε παιδιά και εφήβους με επίπτωση 1-4/100.000 ασθενείς ανά έτος (1). Μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, με υψηλότερη επίπτωση στην εφηβεία (2). Υπάρχουν χαρακτηριστικά κλινικά διαγνωστικά σημεία και υπερηχογραφικά ευρήματα που συμβάλλουν στην επιβεβαίωση της νόσου (2). Ανάλογα σπάνια είναι η πιθανότητα εμφάνισης διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς σε παιδιά (3), με την πιθανότητα να αυξάνεται όταν υπάρχουν όζοι (4). Υψηλότερη υποψία για διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς παρουσιάζουν τα παιδιά που εμφανίζουν όζους με συγκεκριμένα ύποπτα χαρακτηριστικά στην υπερηχογραφική απεικόνιση (5). Ο συνήθης τύπος καρκίνου είναι ο θηλώδης (5). Πρόσφατη αναδρομική μελέτη έδειξε ότι η πιθανότητα αυτή αυξάνεται σε περιπτώσεις με ήδη γνωστή νόσο Graves, και είναι ακόμα υψηλότερη όταν συνυπάρχει όζος (6). Η αρχική κλινική αξιολόγηση συστήνεται να γίνεται μέσω κατευθυνόμενης υπερηχογραφικά βιοψίας δια λεπτής βελόνης του όζου, εκτίμησης του κινδύνου κακοήθειας βάσει της ταξινόμησης κατά BETHESDA και ανάλογα

310 Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα σε έφηβη με γνωστή νόσο GRAVES

με το αποτέλεσμα επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης (7). Συγκεκριμένα, κατά τα διαφορετικά στάδια BETHESDA προτείνονται ακολούθως: στάδιο 1-2, επανάληψη του ελέγχου με υπερηχογραφική απεικόνιση και κατευθυνόμενη υπερηχογραφικά βιοψία δια λεπτής βελόνης εντός 3μήνου και εντός 6-12 μηνών, κατ’ αντιστοιχία (7); στάδιο 3-4, επανάληψη της κατευθυνόμενης υπερηχογραφικά βιοψίας δια λεπτής βελόνης μετά από 6 μήνες, ενώ για τα στάδια 5-6 συστήνεται χειρουργική αντιμετώπιση (7). Προεγχειρητικά, προτείνεται να πραγματοποιείται χαρτογράφηση τραχηλικών λεμφαδένων, ενώ τραχηλικός λεμφαδενικός καθαρισμός είναι απαραίτητος σε περιπτώσεις προχωρημένου πρωτοπαθή όγκου ή όπου διαπιστώθηκαν προεγχειρητικά ή περιεγχειρητικά στοιχεία λεμφαδενικής μετάστασης (7). Στη συνέχεια, οι ασθενείς τίθενται σε φαρμακευτική αντιμετώπιση με λεβοθυροξίνη από του στόματος με στόχο επίπεδα TSH=0,1-0,5 μIU/ml (7). Όσον αφορά την παρακολούθηση των ασθενών αυτών, βάσει διαγνωστικού αλγορίθμου της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Θυρεοειδούς Αδένα που παρουσιάστηκαν το 2022 συστήνεται η παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής της λεβοθυροξίνης μέσω προσδιορισμού των επιπέδων θυρεοσφαιρίνης ορού και αντισωμάτων θυρεοσφαιρίνης (7).

Περιγραφή της περίπτωσης Παρουσιάζεται έφηβη ηλικίας 15 ετών, η οποία προσήλθε λόγω νόσου Graves υπό θεραπευτική αγωγή με θειαμαζόλη από έτους και πρόσφατη ανεύρεση όζου θυρεοειδούς αδένα σε υπερηχογράφημα. Η κλινικοεργαστηριακή εικόνα της κατά την πρώτη κλινική εξέταση ήταν ευθυρεοειδική (ΤSH=0,721 μIU/ml, FT4=1,55 ng/dl), με θυρεοειδή αδένα ψηλαφητό με ήπια αυξημένες διαστάσεις. Είχε φυσιολογικά αντανακλαστικά, χωρίς τρόμο άκρων χειρών και χωρίς κεντρομελική μυϊκή αδυναμία. Τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά του όζου ήταν τα ακόλουθα: ασαφών ορίων, υπόηχη, οζόμορφη περιοχή διαστάσεων 1,14χ 0,97εκ., με αδρές στικτές τιτανώσεις και περιφερική κυρίως αγγείωση, χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου για κακοήθεια (4). Τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά έθεταν υψηλή υποψία για κακοήθεια, κατά συνέπεια, πραγματοποιήθηκε κατευθυνόμενη υπερηχογραφικά βιοψία δια λεπτής βελόνης του όζου του θυρεοειδούς αδένα, η οποία ανέδειξε ευρήματα ενδεικτικά θηλώδους καρκινώματος (ταξινόμηση κατά BETHESDA V). Ακολούθησε χαρτογράφηση τραχηλικών λεμφαδένων, που δεν ανέδειξε διογκωμένους ή παθολογικά ύποπτους λεμφαδένες. Διενεργήθηκε ολική θυρεοειδεκτομή, χωρίς λεμφαδενικό καθαρισμό. Έλαβε μετεγχειρητικά λεβοθυροξίνη από του στόματος. Λόγω ταχείας μείωσης των επιπέδων του ασβεστίου την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα, έλαβε υποκατάσταση με ενδοφλέβιο ασβέστιο και αλφακασιδόλη/ ασβέστιο από του στόματος. Την τρίτη μετεγχειρητική ημέρα μετά από ομαλή κλινικοεργαστηριακή πορεία έλαβε εξιτήριο με οδηγίες για λήψη λεβοθυροξίνης από του στόματος, με προοδευτική μείωση και διακοπή του ασβεστίου. Μία εβδομάδα μετά το εξιτήριο πραγματοποίησε εργαστηριακό επανέλεγχο με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου. Η παθολογοανατομική έκθεση ανέδειξε θηλώδες καρκίνωμα <0,6εκ., με κυρίως θηλώδες και εν μέρει θυλακιώδες πρότυπο, σε έδαφος νόσου Graves. Δεν αναδείχθηκε διήθηση λεμφαδένων ή της θυρεοειδικής κάψας και σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα δεν συνιστάται θεραπεία με 131Ι (8). Δύο μήνες μετεγχειρητικά πραγματοποιήθηκε επανέλεγχος, έχοντας ως θεραπευτικό στόχο επίπεδα TSH=0,1-0,5 μIU/ml, βάσει του οποίου αναπροσαρμόστηκε η δοσολογία της θεραπευτικής αγωγής με λεβοθυροξίνη.

Βραχεία συζήτηση Παρουσιάστηκε περίπτωση 15χρονης ασθενούς με νόσο Graves και θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα. Η νόσος Graves απαντάται συχνότερα στα κορίτσια με αναλογία 5:1. (2). Στα παιδιά ηλικίας μικρότερης των 5 χρόνων, αντίθετα, διαπιστώνεται υψηλότερη συχνότητα στα αγόρια (2). Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα είναι τα ακόλουθα: αυξημένη όρεξη, απώλεια βάρους, υπεριδρωσία, ευαισθησία στη ζέστη, κνησμός, διαρροϊκές κενώσεις, αίσθημα παλμών, διπλωπία, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Αξιοσημείωτα είναι τα νευροψυχιατρικά συμπτώματα που μπορεί να εμφανιστούν κατά την παιδική ή εφηβική ηλικία, όπως μειωμένη σχολική απόδοση, μειωμένη προσοχή, αϋπνία, υπερδραστηριότητα, έντονες αλλαγές διάθεσης,. Στην κλινική εξέταση διαπιστώνεται «λάμπον» βλέμμα, σύσπαση άνω βλεφάρου,

Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα σε έφηβη με γνωστή νόσο GRAVES

εξόφθαλμος, μη ευαίσθητη συμμετρική βρογχοκήλη,ταχυκαρδία ή φύσημα, κεντρομυελική μυική αδυναμία, αυξημένα τενόντια αντανακλαστικά (2). Τα υπερηχογραφικά ευρήματα της νόσου Graves είναι: διάχυτη διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα, ετερογενής, υποηχογενής υφή, και αυξημένη αγγείωση στο έγχρωμο Doppler που δημιουργεί την εικόνα “thyroid inferno” (2). Στα παιδιά η πιθανότητα εμφάνισης διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς είναι πολύ σπάνια (επίπτωση 1/100.000 ανά έτος) (3). Όζοι που εγείρουν υψηλή υποψία για κακοήθεια έχουν τα ακόλουθα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά: μέγεθος >1εκ., υποηχογένεια, ωοειδές σχήμα, ακανόνιστα όρια, εσωτερική αγγείωση, αυξημένη σκληρότητα στην ελαστογραφία, μίκρο ή μακροαποτιτανώσεις, πρόσθια υποκάψια εντόπιση, ή ενδείξεις εξωθυρεοειδικής επέκτασης (4). Ο συνήθης τύπος καρκίνου είναι ο θηλώδης, σπανιότερα θυλακιώδης ή συνδυασμός των δύο (5). Πρόσφατη αναδρομική μελέτη αποδεικνύει ότι η πιθανότητα αυτή αυξάνεται έως 10,4% σε περιπτώσεις με ήδη γνωστή νόσο Grave’s, ενώ σε συνύπαρξη όζων στην υπερηχογραφική απεικόνιση το ποσοστό αυτό αυξάνεται έως το 21,7% (5). Αν και η νόσος του Graves έχει προταθεί ως παράγοντας κινδύνου, ο μηχανισμός δεν έχει ακόμη πλήρως αποσαφηνιστεί. Τα αντισώματα έναντι του υποδοχέα της TSH, προάγοντας τους μηχανισμούς της αγγειογένεσης και την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, είναι πιθανό να διεγείρουν τον σχηματισμό όζων, οι οποίοι ενδέχεται να έχουν κακοήθη δυναμική (9). Πολύ περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών περιστατικών με συνύπαρξη νόσου Graves και καρκίνου του θυρεοειδούς. Οι Niedziela et al έχουν δημοσιεύσει την περίπτωση αγοριού με θηλώδες Ca και νόσο Graves (10), ενώ οι Kojima-Ishiietal περιέγραψαν την περίπτωση κοριτσιού με νόσο Graves και θυλακιώδες καρκίνο θυρεοειδούς (11). Θεραπεία πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση των υψηλής υποψίας για κακοήθεια όζων αποτελεί η χειρουργική αντιμετώπιση με ολική θυρεοειδεκτομή. Στη συνέχεια, οι ασθενείς τίθενται σε φαρμακευτική αντιμετώπιση με λεβοθυροξίνη από του στόματος με στόχο επίπεδα TSH=0,1-0,5 μIU/ml (7). Βάσει του διαγνωστικού αλγορίθμου της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Θυρεοειδούς Αδένα που παρουσιάστηκε το 2022 συστήνεται η παρακολούθηση των ασθενών αυτών, αναλόγως ανιχνεύσιμων ή μη ανιχνεύσιμων επιπέδων θυρεοσφαιρίνης πλάσματος (7): σε χαμηλού ρίσκου ασθενείς με μη ανιχνεύσιμη τιμή θυρεοσφαιρίνης συνεχίζεται ο τακτικός έλεγχος των επιπέδων αυτών ανά καθορισμένα διαστήματα, ενώ σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με ανιχνεύσιμες τιμές θυρεοσφαιρίνης οι περιπτώσεις διαχωρίζονται με βάσει το αν οι τιμές αυτές είναι ανοδικές ή στάσιμες. Αναλόγως μπορεί να συσταθεί υπερηχογράφημα τραχήλου/ θυρεοειδούς αδένα, πιθανή επαναληπτική κατευθυνόμενη υπερηχογραφική παρακέντηση θυρεοειδούς αδένα ή ακόμα και θεραπεία με 131Ι (7,12). Συνοψίζοντας, η ανίχνευση όζου θυρεοειδούς αδένα στα πλαίσια νόσου Graves χρειάζεται αξιολόγηση των χαρακτηριστικών του και ενδελεχή διερεύνηση για αποκλεισμό κακοήθειας. Συνηθέστερος τύπος καρκίνου είναι ο θηλώδης όπως και στην περίπτωση της ασθενούς που περιγράφεται. Η χειρουργική θεραπεία της νόσου Graves είναι προτιμότερη σε περιπτώσεις συνύπαρξης όζου και προϋποθέτει την προηγούμενη ευθυρεοειδική κατάσταση του ασθενούς (7). Τέλος, πρόσφατη αναδρομική μελέτη αναδεικνύει την ανάγκη να πραγματοποιηθούν μελλοντικά περαιτέρω μεγαλύτερες προοπτικές έρευνες, οι οποίες να συμπεριλαμβάνουν επιπλέον γενετικό έλεγχο επί του διαφοροποιημένου θυρεοειδικού καρκίνου, όπως έλεγχο για τη μετάλλαξη BRAFV600E, ώστε να διαλευκανθεί το ενδεχόμενο να συσχετίζεται ο γενετικά διαφοροποιημένος θυρεοειδικός καρκίνος σε παιδιά και εφήβους με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου που δεν εμφανίζει συχνά μεταστάσεις ή δε χρήζει μετεγχειρητικά δια βίου στενής ενδοκρινολογικής παρακολούθησης, δηλαδή με θετικό προγνωστικό δυναμικό (13, 14).

311

312 Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα σε έφηβη με γνωστή νόσο GRAVES

Εικόνα 1Α. Υπερηχογραφική εικόνα του όζου θυρεοειδούς αδένα. Το κόκκινο βέλος απεικονίζει τη χαρακτηριστική υπόηχη, οζόμορφη περιοχή με ασαφή όρια. Το πορτοκαλί βέλος απεικονίζει τις αδρές, στικτές, εσωτερικές αποτιτανώσεις.

Εικόνα 1Β. Υπερηχογραφική εικόνα του όζου θυρεοειδούς αδένα με απεικόνιση έγχρωμου Doppler. Το κόκκινο βέλος απεικονίζει τη χαρακτηριστική περιφερική αγγείωση του όζου. Το πορτοκαλί βέλος απεικονίζει την ήπια αιμάτωση του λοιπού θυρεοειδικού παρεγχύματος, γεγονός που επιβεβαιώνει την ανενεργό θυρεοειδίτιδα Graves τη δεδομένη χρονική στιγμή.

Εικόνα 2Α. Ιστολογική εικόνα από το παθολογοανατομικό παρασκεύασμα του θυρεοειδικού ιστού. Το κόκκινο βέλος απεικονίζει την παθολογοανατομική εικόνα του θηλώδους καρκίνου με τη χαρακτηριστική δομή και τα μεγάλα κύτταρα με τους διαυγείς πυρήνες και τις πυρηνικές εντομές. Το κίτρινο βέλος απεικονίζει τη χαρακτηριστική ίνωση του πέριξ ιστού.

Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα σε έφηβη με γνωστή νόσο GRAVES 313

Εικόνα 2Β. Ιστολογική εικόνα από το παθολογοανατομικό παρασκεύασμα του θυρεοειδικού ιστού. Απεικονίζει τη χαρακτηριστική δομή, τα μεγάλα κύτταρα με τους διαυγείς πυρήνες και τις πυρηνικές εντομές. Το κίτρινο βέλος απεικονίζει ψαμμώδες σωμάτιο που συναντάται σε περιπτώσεις θηλώδους καρκίνου θυρεοειδούς αδένα.

Βιβλιογραφία 1. Lee HS, Hwang JS. The treatment of Graves' disease in children and adolescents. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19:122-6.

2. Burch HB, Cooper DS. Management of Graves disease: a review. GAMA. 2015; 314:25442554.

3. Salih AM, Qaradakhy AJ, Abdullah AM, Salih KM, Ahmed SF, Najmadden ZB, Abdulkarim MM, Ahmed HA, Hassan SH, Qadir AA, Qadir AA, et al: Papillary thyroid cancer in prepubertal patients: A report of two cases and a brief review of the literature. Med Int. 2025;5:74.

4. Kovatch KJ, Bauer AJ, Isaacoff EJ, Prickett KK, Adzick NS, Kazahaya K, Sullivan LM &Mostoufi-Moab S. Pediatric thyroid carcinoma in patients with Graves’ disease: the role of ultrasound in selecting patients for definitive therapy. Horm Res Paediatr 2015:408–413.

5. Gharib H, Papini E, Garber JR, Duick DS, Harrell RM, Hegedüs L, et al. American Association of clinical endocrinologists, american college of endocrinology, and associazione mediciendocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules—2016 update. Endocrine Pract. 2016;22:1–60.

6. Bricheva E.B., Nagaeva E.V., Pastuhova D.A., Babushkin A.V., Artemova A.M., Brovin D.N., Bezlepkina O.B., Kalinchenko N.Y., Urusova L.S. Thyroid carcinoma in children with graves’ disease. Endocrine Surgery. 2024;18:14-24.

7. Lebbink CA, Links TP, Czarniecka A, Dias RP, Elisei R, Izatt L, Krude H, Lorenz K, Luster M, Newbold K, Piccardo A, Sobrinho-Simões M, Takano T, Paul van Trotsenburg AS, Verburg FA, van Santen HM. 2022 European Thyroid Association Guidelines for the management of pediatric thyroid nodules and differentiated thyroid carcinoma. Eur Thyroid J. 2022;11:e220146.

8. StatPearls. Palot Manzil FF, Kaur H. Radioactive Iodine Therapy for Thyroid Malignancies, 2024.

9. Soares MN, Borges-Canha M, Neves C, Neves JS, Carvalho D. The role of Graves' disease in the development of thyroid nodules and thyroid cancer. Eur Thyroid J. 2023;12:e230055.

10. Niedziela M, Korman E. Thyroid carcinoma in a fourteen-year-old boy with Graves disease. Med Pediatr Oncol. 2002;38:290–1.

11. Kojima-Ishii K, Ihara K, Ohkubo K, Matsuo T, Toda N, Yamashita H, Kono S, Hara T. Thyroid Follicular Carcinoma in a Fourteen-year-old Girl with Graves' Disease. Clin Pediatr Endocrinol. 2014;23:59-64.

12. Öztürk AP, Karakılıç Özturan E, Gün Soysal F, Ünal S, Işık G, Yegen G, Önder S, Yıldız M, Poyrazoğlu Ş, Baş F, Darendeliler F. Long-term Follow-up of a Toddler with Papillary Thyroid Carcinoma: A Case Report with a Literature Review of Patients Under 5 Years of Age. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2022;14:119-125.

314

13. Lai ST, Bojarsky M, Baran J, Isaza A, Sisko L, Gonzales S, Spatz B, Bhatti T, Surrey LF, Baloch ZW, Adzick NS, Kazahaya K, Mostoufi-Moab S, Bauer A. pT1a papillary thyroid carcinomas in pediatric patients. Eur Thyroid J. 2025;14:e250119.

14. Kotanidou EP, Giza S, Tsinopoulou VR, Margaritis K, Papadopoulou A, Sakellari E, Kolanis S, Litou E, Serbis A, Galli-Tsinopoulou A. The Prognostic Significance of BRAF Gene Analysis in Children and Adolescents with Papillary Thyroid Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2023;13:1187.

315

316 ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Α

γαπητοί Συνάδελφοι, εκλεκτοί Φίλοι

Στο προηγούμενο τεύχος έγραψα μερικές λεπτομέρειες. που τελικά δεν είναι και τόσο πολύ λεπτομέρειες, στις οποίες πρέπει να δίνουμε σημασία κατά τη διάρκεια της εκτέλεσης της ιατρικής μας πράξης. Θα πείτε μα αυτά θα σκεφτόμαστε όταν το μυαλό μας ασχολείται με τη διάγνωση, την αντιμετώπιση, τη θεραπεία. Και όμως ύστερα από τόσα χρόνια άσκησης του λειτουργήματός μας σε τρεις χώρες (Ελλάδα, Αγγλία, ΗΠΑ) είμαι πεπεισμένος πως όλα έχουν σημασία. Για του λόγου το αληθές να παρουσιάσω ένα περιστατικό,

Κάποιο απόγευμα ήρθε

στο ιατρείο μου ένας πατέρας με το παιδί του. Ξεκίνησα όπως πάντα με το λεπτομερές ιστορικό από το οποία αμέσως κατάλαβα ότι είχαν πάει και σε άλλο συνάδελφο. Εξέτασα το παιδί κλινικά, πήρα την αρτηριακή του πίεση, έκανα το ηλεκτροκαρδιογράφημα, το υπερηχοκαρδιογράφημα σιγουρεύτηκα για τη διάγνωση μιας σύμπλοκης καρδιοπάθειας και του είπα προσεκτικά και αργά αργά αυτά που έπρεπε. Τα δέχτηκε όλα στωικά. Συζητήσαμε ο τι θα κάνουμε (καθετηριασμό για τη λεπτομερέστερη διάγνωση, χειρουργική αντιμετώπιση για τη διόρθωση) και αποφασίσαμε μετά από τις απαντήσεις μου σε όλα του τα ερωτηματικά. Στο τέλος τον ρώτησα αν συμφωνούν αυτά που του είπα με όσα του είχε πει ο προηγούμενος γιατρός. Μου απάντησε θετικά. Βλέποντας ότι η σχέση μας είχε ζεσταθεί δεν άντεξα και τον ρώτησα ποιος ήταν ο συνάδελφος στον οποίο είχαν πάει προηγούμενος. Μου είπε το όνομα ενός πραγματικού (υπάρχουν και μη πραγματικοί) έμπειρου παιδοκαρδιολόγου και αγαπημένου φίλου. Του είπα ότι τον γνωρίζω μαζί με τα καλά λόγια που λέω συνήθως για τους συναδέλφους σε αυτές τις περιπτώσεις. Συνέχισα ρωτώντας τι δεν του άρεσε αφού με είχε προηγούμενος διαβεβαιώσει ότι δεν είχε έρθει σε εμένα για δεύτερη γνώμη. Η απάντησή του ήταν: «Ακούστε γιατρέ μου μετά από αυτά που μου είπε ο γιατρός τον ρώτησα αν θα χρειαστεί χειρουργική επέμβαση για να πάρω την άκρως απρεπή απάντηση, δεν νομίζετε; Ακούς εκεί να μου πει δεν νομίζετε».

BETWEEN COLLEAGUES

Παρακολούθησα το παιδί για πολλά χρόνια και όλα πήγαν καλά αλλά το «δεν νομίζετε» μου έμεινε, για αυτό και σας το παρουσιάζω επιμένοντας στο ότι πρέπει να προσέχουμε.

Στέλιος Αντωνιάδης

317

318 ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολο­γίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submit-

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 319

ted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις.

• Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις.

• Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική.

• Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους.

• Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης.

• Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις.

• Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση.

ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 320 ΟΔΗΓΙΕΣ

Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/ uniform_requirements.html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279.

Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19. Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 321

Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Let­ter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979.

Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation].

St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995.

III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role.

Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet].

Washington: National Academy Press; 2001.

Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος.

322 ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 323

creative communication services