Medical Magazine 51

221.5 x 280.0 mm

Лечение на нокътен псориазис с биологични средства стр. 30

Купероза стр. 22

БРОЙ 51/3.2018 Г.

Алергични прояви в оториноларингологията стр. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 51 / 3.2018 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

НЕВРОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ì ÿ ÷ ø ð ï ô ö ëź ì ÿ÷ ï ð ù þë ÷ ńʼnŮńŋźøëõźŅŃńŋ

Дулоксетин и диабетна невропатна полиневропатия Проф. Ст. Янчева

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Ваня Юрукова

Доц. д-р Вили Стоянова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Росица Вачева Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Веселин Люцканов Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Росица Димитрова Д-р Стоянка Динева

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър Алергични прояви в оториноларингологията стр. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 51 МАРТ 2018 ISSN: 1314-9709

Лечение на нокътен псориазис с биологични средства стр. 30

Купероза стр. 22

БРОЙ 51 / 3.2018 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

НЕВРОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ì ÿ ÷ ø ð ï ô ö ëź ì ÿ÷ ï ð ù þë ÷ ńʼnŮńŋźøëõźŅŃńŋ

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

Дулоксетин и диабетна невропатна полиневропатия Проф. Ст. Янчева

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: office@medmag.bg Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[ www.medmag.bg ] 1

215.0 x 280.0 mm

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ НЕВРОЛОГИЯ 62 ДУЛОКСЕТИН И ДИАБЕТНА НЕВРОПАТНА ПОЛИНЕВРОПАТИЯ Ст. Янчева

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 70 КЪРМЕНЕ И СМЕСЕНО ХРАНЕНЕ М. Русинова, Ц. Борисова

ДЕРМАТОЛОГИЯ 22 КУПЕРОЗА В. Вълчев

АЛЕРГОЛОГИЯ

26 ФОТОТЕРАПИЯТА НА ПСОРИАЗИСА В ЕРАТА НА БИОЛОГИЧНИТЕ СРЕДСТВА Л. Дурмишев

04 АЛЕРГИЧНИ ПРОЯВИ В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯТА Разговор с доц. д-р Александър Райнов

30 ЛЕЧЕНИЕ НА НОКЪТЕН ПСОРИАЗИС С БИОЛОГИЧНИ СРЕДСТВА Х. Добрев

12 УРТИКАРИЯ ВАСКУЛИТ И КАЧЕСТВО НА ЖИВОТ – ИСТИНСКО ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВО ПРЕД КЛИНИЦИСТА Пл. Яковлиев

38 НАЙ-ЧЕСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА СКАЛПА И ХИРУРГИЧНИ МЕТОДИ ЗА ОТСТРАНЯВАНЕТО ИМ М. Михов, Д. Етугов, Л. Дурмишев, Л. Митева

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

20 ОЦЕНКА НА НЯКОИ АСПЕКТИ ОТ

КАЧЕСТВОТО НА ЖИВОТ ПРИ СТУДЕНТИ РЕХАБИЛИТАТОРИ И ПРЕПОДАВАТЕЛИ КЪМ ФАКУЛТЕТА ПО ОБЩЕСТВЕНО ЗДРАВЕ И ЗДРАВНИ ГРИЖИ ПРИ МЕДИЦИНСКИ КОЛЕЖ НА ТРАКИЙСКИ УНИВЕРСИТЕТ

Хр. Милчева, Пл. Яковлиев, Д. Комсийска, К. Костов

2 Medical Magazine | март 2018

44 ПАТОГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ НА СЕБОРЕЙНИЯ ДЕРМАТИТ Ж. Димитрова-Михнева, С. Марина 50 РЕТИНОИДИ В ДЕРМАТОЛОГИЧНАТА ТЕРАПИЯ Й. Пожарашка, Л Дурмишев, Л Митева 56 СЪВРЕМЕННИ ТЕРАПЕВТИЧНИ СХЕМИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЛУПУС ЕРИТЕМАТОЗУС Д. Гулева, Л. Дурмишев, Л. Митева

78 ХРОНИЧНАТА ХЕПАТИТ С ВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ - НАСТОЯЩЕ И БЪДЕЩЕ Р. Цонев 84 ГАСТРО-ИНТЕСТИНАЛНИ СТРОМАЛНИ ТУМОРИ (ГИСТ). ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОБЛЕМИ. КОНСЕНСУСНИ ПОЛИТИКИ И СЛУЧАИ ОТ ПРАКТИКАТА С. Ханджиев, А. Петров, Д. Петров, А. Маринов, А. Дудов, Ц. Бошнакова, В. Стойнова 90 ПРОБИОТИЦИ ПРИ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Разговор с доц. д-р Ваня Герова 94 ОСНОВНИ РИСКОВИ ФАКТОРИ И ТЯХНОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРИ КЪРВЕНЕ ОТ ПЕПТИЧНА ЯЗВА М. Влахова, Г. Сарафилоски, И. Лалев 98 СЪВРЕМЕННА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СИНДРОМА НА РАЗДРАЗНЕНОТО ЧЕРВО Р. Наков, В. Герова, В. Наков, Л. Танкова 102 УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ЕНДОСКОПСКА РЕТРОГРАДНА ХОЛАНГИОПАНКРЕАТОГРАФИЯ (ERCP) ПОВЕДЕНИЕ И ПРЕВЕНЦИЯ Г. Сарафилоски, М. Влахова, И. Лалев

215.0 x 280.0 mm

Кое е ефективното решение на коликите и запека?

Aptamil Comfort с Pronutra+ При 94%1 от кърмачетата, хранени с Aptamil Comfort omfort, настъпва облекчаване на коликите и запека, основание да се доверите на дългогодишния опит и експертните решения на Milupa за овладяване на храносмилателните смущения в кърмаческа възраст.

Aptamil Comfort Comfort с Pronutra+ е доказано ефективен: Намалява епизодите на плач при кърмачески колики след 1-седмичен прием2 По-чести изхождания на ден след 1 седмица3 Изпражненията са с по-мека и кашава консистенция, подобни на тази при кърмените деца4,5

Ефективно облекчаване на проявите на храносмилателен дискомфорт - болки в корема, метеоризъм, както и на плача, провокиран от колики след 1-та седмица1 Преодолява се запекът3,6.

Бъдещето на детето започва от днес

1.Veitl et al. (2000). Akzeptanz, Toleranz und Wirksamkeit von milupa Comformil bei Säuglingen mit kleineren Ernährungs- und Verdauungsproblemen, J. Ernährungsmed., 2/ 4: 14-20. 2. Savino et al. (2006).

Reduction of crying episodes owing to infantile colic: a randomized controlled study on the efficacy of a new infant formula.

Eur J Clin Nutr, 60: 1304-10 3. Savino et al. (2005). Advances in the management of digestive problems during the first months of life. Acta Paediatr, 94 (suppl 449): 120-124 4. Bongers et al. (2007). The clinical effect of a new infant formula in term infants with constipation: a double-blind, randomized cross-over trial. J Nutr, 6:8. 5. Schmelze et al. (2003).

Randomized double-blind study of the nutritional efficacy and bifidogenicity of a new infant formula containing partially hydrolyzed protein, a high beta-palmitic acid level and non-digestible oligosaccharides. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 36: 343-51 6. Savino et al. (2003). “Minor” feeding problems during the first months of life: effect of a partially hydrolysed milk formula containing fructo- and galacto-oligosaccharides. Acta Paediatr, 92 (suppl 441): 86-90

Comfort

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

Алергични прояви в оториноларингологията Разговор с доц. д-р Александър Райнов, д.м.,

Отделение по ушни, носни и гърлени болести, УБ „Лозенец” - София

В основата на острите респираторни инфекции (ОРИ) лежат разнообразни етиологични фактори, резултат на които е инфекциозното възпаление. Възникването на възпаление на лигавицата на горните и долни дихателни пътища е съпроводено с: респираторна хиперсекреция, лигавичен оток, нарушен мукоцилиарен клирънс и бронхиална обструкция. Тези патологични промени обуславят клничните симптоми на острите респираторни инфекции. Ролята на възпалението при ОРИ се изразява в захващане и елиминиране на патогените, резултат на сложен възпалителен процес, изхождащ от увредените тъкани с формиране на „порочен“ кръг.

Доц. Райнов, потърсихме ви, за да коментирате най-често срещаните алергични прояви във вашата практика на УНГ-специалист. Кои са най-често срещаните сезонни прояви в това отношение? Безспорен фаворит сред алергичните заболявания в оториноларингологичната практика е алергичният ринит (АР). В зависимост от използваните статистически методи за анализ, демографски характеристики и географски особености, неговата честота варира в широки граници. В световен мащаб наблюдаваната честота е в диапазона от 15 до 25%, а за България, по данни от 2013 г., честотата на АР е определена на 39.3%. Алергичният ринит не се характеризира само с изолирано засягане на лигавицата на носа и околоносните кухини. Много често се наблюдават симптоми от други органи и системи. Така например, поради наличието на анатомична и физиологична връзка (споделена парасимпатикова инервация през

4 Medical Magazine | март 2018

ganglion pterygopalatinum), между носната кухина и окото се наблюдава съпътстваща алергичния ринит неспецифична очна симптоматика – зачервяване, оток на конюнктивата и водниста секреция, състояние, което се обозначава като риноконюнктивит и се среща в около 70% от пациентите с алергичен ринит. В подкрепа на тази структурно-функционална взаимовръзка е и фактът, че при приложение на локални интраназални кортикостероидни спрейове настъпва благоприятно повлияване на съпътстващата очна симптоматика. В други случаи може да се наблюдава стичане на секрет от епифаринкса към гърлото (т.нар. постназален дрип), а в случаите на по-силно изразена назална обструкция може да се регистрира и намалено обоняние. Поради засиленото изтичане на секрет от носа и сърбеж, много често децата избърсват с длани носа в посока отдолу нагоре жест, известен в клиничната практика на педиатрите и общопрактикуващите

лекари като „алергичен салют”. Това често повтаряно действие води до временно облекчаване на симптоматиката. В областта на дисталната 1/3 на гърба на носа, в зоната на прегъване се образува напречна кожна гънка, индикаторна за алергичния салют. Тази кожна гънка може да варира от слабо изразена линия до добре оформена атрофична зона, видима като постоянна деформация на гърба на носа в по-късна възраст. Много често при алергичния ринит, в резултат на венозен застой, се наблюдава оток на долните клепачи и образуване на линиите на Dennie-Morgan. Тези линии представляват 2-3 дубликатури на кожата на долния клепач, които се разпространяват от медиално към латерално. Друг характерен белег на алергичния ринит в детска възраст е появата на подкръжавания около очите, цветът на които може да варира от сиво-син до виолетов, в зависимост от цвета и дебелината на кожата. Тези подкръ-

215.0 x 280.0 mm

жавания се дължат на прозиращите подкожно разположени венозни съдове видими вследствие на венозния застой, съпътстващ развитието на алергичния ринит. Подкръжаванията обикновено са двустранни и са свързани най-често с целогодишните алергични ринити. В оториноларингологичната практика често продължителната дисфункция на Евстахиевата тръба води до натрупването на течност зад тъпанчевата мембрана, състояние известно като хроничен серозен отит с излив (otitis media with effusion, ОМЕ). При отоскопия се наблюдават най-често двустранно ретрахирани тъпанчеви мембрани и/или наличие на патологичен невъзпалителен секрет ретротимпанално, което се характеризира клинично със звукопроводно намаление на слуха. Нерядко хипертрофията на лимфната тъкан в състава на третата сливица и небните тонзили се свързва с честите рецидивиращи възпалителни епизоди при децата с алергии, което нерядко води до значителна обструкция в горни дихателни пътища и до развитие на апноични епизоди по време на сън и разгъването на клиничната картина на обструктивна сънна апнея, или синдром на повишено съпротивление на горни дихателни пътища (ГДП). Друга често срещана в оториноларингологичната практика патология е хроничният ринит с носна полипоза, който по последни статистически данни за Европа достига до приблизително 11%, като засяга най-често възрастовия диапазон 20-40 години, с превалиране на пациентите от мъжки пол и постепенно засилване на честотата с напредване на възрастта. Когато носната полипоза се съчетае с бронхиална астма и алергия към нестероидни протививъзпалителни средства, се манифестира клинично рано, характеризира се с тежко клинично протичане, съпроводено от костна деструкция и деформация на външния нос и рецидивиращ ход, известна в клиничната практика като „триадна астма“ или триада на Samter. Как специалистите оториноларинголози отдиференцират сезонния алергичен ринит или полинозата от едно заболяване с бактериален или вирусен произход? Клиничният ход на един неусложнен алергичен ринит се различава съществено от клиничната изява на един остър ринит от бактериален или вирусен произход. Полинозата има подчертана сезонност – през пролетните или летните месеци, което съвпада с цъфтежа на дървесните и тревистите полени. В зависимост от тежестта на клиничните симптоми, при АР

могат да се проявят: кихане, сърбеж, ринорея, характеризираща се най-често с прозрачна водниста секреция и различна по степен назална обструкция. Изключение правят т.нар. „целогодишни АР“, където липсва подчерта сезонност и видима връзка с определена алергична причина. Острите ринити (бактериални и/или вирусни) се характеризират с белези на възпаление – отпадналост, общо неразположение, болки по стави и мускули, нерядко повишена телесна температура, болки в гърлото и др. При предна риноскопия се установява наличие на хиперемирана и оточна носна лигавица, секрецията е слузна или слузно-гноевидна. При допълнително наслагване на бактериална инфекция и продължителност на възпалителната реакция повече от 10-14 дни се създават условия за засягане на лигавицата и на околоносните кухини и последващо развитие на клиничната картина на остър риносинуит, като към оплакванията се добавят тежест и главоболие, а секрецията се превръща в гноевидна. Когато гноевидната секреция се визуализира в среден носов ход, тогава по всяка вероятност става въпрос за засягане на предна група синуси (фронтални, предни и средни етмоидални, максиларни синуси), докато наличието на гнойна ивица в общия носов ход е индикаторна за засягане на задна група синуси (задни етмоидални и сфеноидални синуси). За разлика от острите риносинуити, при алергичния ринит липсват белезите на активно възпаление, лигавицата е бледо-ливидна, оточна, а секрецията – най-често водниста. Гореописаните клинични находки не са абсолютни, имат единствено ориентировъчен характер, като не бива да се забравя, че е възможно наличието на различни комбинация и съчетаване на симптомите, при което за тяхното разграничаване от съществено значение е клиничният опит на лекаря и използваната апаратура. Симптомите водещи ли са в този смисъл и какви изследвания се налага да бъдат направени, за да се докаже причината за патологията? Трябва да отбележим, че при наличие на суспектни анамнестични и клинични данни за алергия е необходимо консултирането на пациентите с алерголог и провеждането по възможност на специализирани тестове (кожно-алергични проби, молекулярни техники и др.) за определяне на вероятния алерген. В клиничната практика на общопрактикуващите лекари и специалисти оториноларин-

[ www.medmag.bg ] 5

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

голози много често намират приложение 2 изключително неспецифични лабораторни показатели – еозинофилия и/или определяне на общия IgE. На базата на проведените в световен мащаб проучвания е установено, че приблизително 90% от пациентите с АР показват нормални стойности на еозинофилите в кръвта, като тяхното по-значимо увеличаване се установява в случаите на ко-морбидност с бронхиална астма. Определянето на общия IgE е друг неспецифичен показател, който може да се позитивира при различни физиологични и патологични състояния, като: паразитни заболявания, употреба на алкохол, тютюнопушене, HIV-инфекция, диетичен режим, расова принадлежност и др. Комбинираното интерпретиране на стойности >80 еозинофили/ml и общ IgE >140/ml са в голяма степен показателни за наличието на вероятна алергична генеза на заболяването. Носната цитология доскоро беше считана за бърз и надежден метод за разграничаване на алергичните от възпалителните заболявания, но с натрупването на клиничен опит и познания стана възможно дефинирането на нови нозологични единици на ГДП като: неалергичен ринит с еозинофилия (Non-allergic rhinitis with eosinophils, NARES), неалергичен ринит с мастоцитна инфилтрация (Non-allergic rhinitis with mast cell, NARMA), неутрофилни форми на неалергичен ринит (Non-allergic rhinitis with neutrophils, NARNE) и неалергичен ринит с мастоцитно-еозинофилна клетъчна доминанта (Non-allergic rhinitis with eosinophils and mast cell, NARESMA), което превръща носната цитология в изключително ниско информативен метод за диагностициране на атопични състояния. Определянето на серум-специфичните антититела от клас IgE в кръвни проби на пациентите с алергичен ринит се базира на различни имунологични техники за разпознаване на маркирани антигени чрез методите на флуресценция, радиоактивност или хемилуминисценция. Доскоро считаният за „своебразен” стандарт в диагностиката на алергичните състояния радиоалергосорбентен тест се характеризира със слаба чувствителност към комплексните антигени и значително отложено във времето поставяне на диагнозата. Рутинни за прецизната оториноларингологична диагностика са ендоскопските техники за визуализиране на носната патология чрез ригидни и/или флексибилни ендоскопи с различен ъгъл на видимост (0⁰, 30⁰, 45⁰, 70⁰ и 120⁰ градуса) и възможност за видеорегистрация и прицелно взимане на биопсичен материал за последващо хисто-

6 Medical Magazine | март 2018

логично изследване. Широко използваната конвенционална рентгенова образна диагностика за визуализиране на остър синузит, намерила голяма приемственост сред общопрактикуващите лекари в тяхната ежедневна клинична практика, е грешна и е свързана с ненужно лъчево натоварване на пациентите. Като алтернатива в клиничната практика се използва ехографското изследване (B-mode и M-mode) с линеарен трансдюсер на околоносните кухини. Използването на образна диагностика, и то на прецизно компютърно-томографско изследване с висока разделителна способност, при което се извършва сканиране поне в 2 различни равнини (аксиална и коронарна) с реконструкция на костен прозорец за елиминиране на артефактите, е оправдано само в случаите на: определяне на степента на развитие на носната полипоза, наличие на деструкция на костните структури на носната и околоносните кухини при суспектни данни за преканцероза (инвертен папилом) или наличие на неоплазма. Често срещано ли е съчетанието на двата проблема - алергична компонента с вирусен или бактериален причинител? Концепцията за т.нар. остео-меатален комплекс (ОМК) е въведена още през миналия век от Messerklinger, като важна структурна и функционална единица на околоносните кухини, разположен в средния носов ход и включващ следните анатомични структури – була етмоидалис, процесус унцинатус и средна носна конха, откъдето се осъществява дренажът на предна група синуси в носната кухина. Блокирането на ОМК може да бъде както от анатомични вариации (конха булоза, девиация на септума, и др.), така и от различни алергични и неалергични стимули (инфекция, медикаменти, хормонални стимули, цилиарна дискинезия и др.). При IgE-медиирания отговор се отделят различни медиатори на възпалението – хистамин, тромбоцит-активиращ фактор, триптаза, кинини, вещества със спазмогенен и стимулиращ мукусната секреция ефект (простагландини, левкотриени), както и вещества, действащи като клетъчни атрактанти (неутрофил и еозинофил хемотактични фактори). Като резултат от тази каскада от цитокини, в организма настъпват оток на лигавицата, засилена мукусна секреция, вазодилатация с повишен съдов пермеабилитет, които в крайна сметка водят до оток на носната лигавица и блокиране дренажа в областта на ОМК. Повишената продукция на мукус в околоносните кухини и

215.0 x 280.0 mm

последващото блокиране на техния дренаж създава условия за наслагване на допълнителна бактериална (аеробна или анаеробна) суперинфекция с последващо развитие на остър/хроничен синуит. За този процес до голяма степен допринасят редица други фактори – защитни сили на организма, вирулентност на микроорганизмите и др. Хроничният риносинуит (cronic rhinosinuitis, CRS) се разделя на 2 основни вида – с носни полипи (CRS with nasal polyposis, CRSwNP) и без носни полипи (CRS without nasal polyposis, CRSsNP) с продължителност на симптоматиката повече от 3 месеца. Патоморфологичният пъзел на CRSwNP се усложнява допълнително, поради наличието на 2 подформи - с еозинофилен тип (ЕТ) и с неутрофилен тип (НТ) възпалителна реакция, всеки от които с особености в клиничното протичане и терапевтичното повлияване. ЕТ носна полипоза протича с по-тежко изразена клинична картина, по-голяма продължителност на оплакванията и често рецидивиране, както и по-често се наблюдава ко-морбидност с бронхиална астма. В лечението на тази форма с голяма ефективност намират приложение кортикостероидите. НТ полипоза е по-често срещана в азиатските страни, като пациентите се подобряват по-добре от комбинацията от функционална ендоназална синус хирургия (ФЕСХ) и антибиотична терапия. Кое според вас може да се нарече отключващ фактор? За поява на алергична реакция е необходимо наличие на няколко условия: промяна на реактивността на организма (ендогенен фактор) и наличие на сенсибилизиращ агент – алерген (екзогенен фактор). Голямо е разнообразието на потенциалните фактори на околната среда, които биха могли да отключат патологична имунна реакция на организма. Но за да станем свидетели на такава реакция е необходимо попадането им в „податлив” организъм. Различни фактори на околната среда (серен диоксид, твърди частици, автомо-

билни газове и др.) могат да доведат до увреждане на лигавицата на ГДП, директно упражнявайки имунотоксичен ефект, или индиректно - чрез увеличаване на податливостта към чести инфекции от бактериален или вирусен произход, които могат да отключат цитокиновата каскада на Ig-E медиираната алергична реакция. Други известни фактори на средата, които имат отношение към „отключването” на алергичната реакция, са: домашен прах (акари), домашни любимци (котки, кучета, рибки, пернати любимци и др.), пасивно тютюнопушене, ранно прекъсване на кърменето, ниско социално-икономическо положение и др., които определят вероятната мултифакторна генеза на АР. Сред ендогенните фактори за основен се счита наличието на генетична предиспозиция, като през годините е обръщано внимание на различни генни локуси, разположени в 2, 5, 6, 7, 11, 13 и др. Понастоящем за най-важен за развитието на атопия се счита генът C11orf30. В световен мащаб въвеждането на унифицирани схеми за имунизации доведоха до значително намаляване на острите животозастрашаващи инфекции от вирусен произход. Тази активна имунизационна профилактика доведе до промяна на профила на заболяванията. Известно е, че доминирането на Th1 имунния отговор има протективен ефект спрямо развитието на алергичните реакции, докато Th2 отговорът има по-скоро ролята на провокиращ фактор. През последните няколко години във фокуса на клиничните проучвания попаднаха респираторните синцитиални вируси (respiratory syncytial viruses, RSV), като рисков фактор за развитието на алергични реакции от страна на организма. RSV са сред най-често срещаните вируси в детска възраст и същевременно една от най-честите причини за хоспитализация, поради тежки възпалителни усложнения в долни дихателни пътища (ДДП) при деца до 2-годишна възраст. При тези деца инфектирането с RSV преди навършване на 6-месечна възраст увеличава значително риска от развитие на тежки

бронхиолитни изменения. Това важи с особено голяма сила за преждевременно родените деца (преди 37-ма гестационна седмица). Доказано е, че острата възпалителна реакция, под въздействие на RSV, може да доведе до вирус-индуцирана имуно-патологична реакция с последващо развитие на бронхиална астма в по-късните етапи от индивидуалното развитие на децата. Някои интересни закономерности бяха установени във връзка с един от най-често изолираните бактериални патогени в горни дихателни пътища – Staphylococcus aureus (SA). В експериментални условия е установено, че този микроорганизъм заздравява връзките (tight junction) между клетъчните елементи на здравата носната лигавица, като по този начин усилва нейните защитни функции. В случаите на CRwNP, SA води до намаляване устойчивостта и бариерните функции на носната лигавица, като би могъл да допринесе за цикличния рецидивиращ клиничен ход на носната полипоза. Наличието на тези сложни механизми на взаимодействие между алергичното заболяване и възпалителните процеси на ГДП и ДДП поставя по афористичен начин въпроса за това: „Кое е първичното състояние – алергия или инфекция?“ Каква е терапията в тези случаи строго индивидуална, или има определени критерии, които следвате в лечението? В световната клинична практика фигурират унифицирани схеми за лечение на алергичните състояния, които служат като изключително ценни наръчници за избора на подходящ медикамент, съобразно вида на алергичната реакция и тежестта на симптоматиката. Под егидата на Световната здравна организация (СЗО) са разработени диагностично-терапевтични препоръки за лечение и профилактика на алергичния ринит и астма, обединени в студията „Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma”, известни под акронима ARIA. От своето създаване до наши дни ARIA претърпява няколко последователни ревизии, където са описват типът медикаменти

[ www.medmag.bg ] 7

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

и начинът на приложение, в зависимост от клиничната картина. Същевременно, подходът трябва да бъде оптимализиран в съответствие с индивидуалните особености на организма, вида придружаващи заболявания и ко-морбидност, странични действия на препаратите и възможните нежелани лекарствени взаимодействия. Лечението на алергичните заболявания, съгласно инструкциите на ARIA, изключва употребата на хомеопатични препарати, фитопрепарати, фототерапия, акопунктура и др. физични методи за повлияване. Накратко, можем да споменем някои от представителите на основните групи медикаменти, използвани в лечението на АР и бронхиалната астма, без да навлизаме в детайли на отделните терапевтични схеми. В леките и умерено

8 Medical Magazine | март 2018

тежки форми на АР, без изразена назална обструкция, най-често намират приложение локалните или системни антихистаминови препарати от групата на H1-блокерите, докато при умерено тежките и тежки форми могат да се комбинират с локални кортикостероиди. Локалните антихистамини действат бързо и намират основно приложение за повлияване на симптомите на сезонните алергични ринити, но не са подходящи за лечение на целогодишните ринити. Ефектът на интраназалните кромолини се изчерпва бързо, което налага тяхната честа употреба (4-6 пъти/ дневно), като чрез тях се постига по-скоро облекчаване, отколкото спиране на симптомите. Ипратропиум бромидът повлиява само ринореята, докато локалните кортикостероиди

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

намират приложение за повлияване на умерено тежките и тежките форми на АР с изразена назална обструкция. Пероралните кортикостероиди са резервирани само за най-тежките форми на АР, неповлияващи се от други консервативни средства, и то само за кратък интервал от време. За лечение на АР не се препоръчват парентерални форми на кортикостероиди. Блокаторите на левкотриените са приложими при случаите на сезонен АР, както и за намаляване на реактивността на трахео-бронхиалното дърво в случаите на ко-морбидност с бронхиална астма. В последните няколко години от проведените клинични проучвания се установи добра ефективност при комбинираното приложение на локални кортикостероиди и блокатори на левкотриените за повлияване на назалната обструкция и редуциране размерa на носните полипи в случаите на CRwNP. Съгласно препоръките на ARIA, единствената форма на лечение, която е в състояние да модифицира хода на алергичната реакция, е т.нар. специфична имунотерапия (десенсибилизация), която съществува в 2 основни форми – подкожна и сублингвална имунотерапия (ИТ). Алергените екстракти се приготвят според нуждите на пациентите индивидуално от фармацевтичните компании, а за постигане на трайно терапевтично повлияване продължителността на ИТ трае години. Подкожната ИТ се препоръчва при възрастни пациенти със сезонен или целогодишен АР, както и при деца с АР без астма. В последно време беше разработена и въведена в клиничната практика локална форма на ИТ, при която постепенно повишаващите дози алергени се поставят интраназално в домашни условия, което изисква обучение на пациентите за да се избегне попадане на алергените в ДДП и провокиране на бронхоспазъм. В относително начална фаза на клинични проучвания се намира приложението на моноклоналното антитяло (омализумаб) срещу циркулиращия серумен IgE, който намира ограничено приложение само при деца >12-годишна възраст с тежка

10 Medical Magazine | март 2018

форма на бронхиална астма, а през последните години - и при лечение на носна полипоза с изразена обструктивна компонента. В експериментална фаза на клиничните проучвания се намират още някои нови молекули - моноклонални антитела срещу IL-5 (меполизумаб и реслизумаб), които неутрализират еозинофилното възпаление. Дупиломаб е моноклонално антитяло, насочено срещу IL-4 и IL-13, регистрирано първоначално за лечение на средно тежки и тежки форми на бронхиална астма, което понастоящем показва обещаващи резултати за ефективно повлияване на назалната обструкция при пациенти с носна полипоза. На кои медикаменти бихте се доверили, когато има съчетание на алергия с инфекциозен причинител? При наличието на инфекциозен причинител и усложнения от остър или хроничен характер трябва да се пристъпи към съответната антибактериална терапия. Така например, наличието на остър гноен синузит налага провеждането на антибактериалната терапия спрямо най-честите патогени на ГДП (Str. Pneumoniaе, H. influenza, M. catarrhalis), като продължителността на терапията варира минимум от 10 до 14 дни. Участието на анаеробни микроорганизми в генезата на острия синуит налага включването на метронидазол и саниране на първичното огнище което най-често е от зъбен произход, като нерядко се налага пункция и/или оперативно лечение на засегнатия синус. Интересно е да отбележим, че са разработени специализирани схеми за лечение на НТ носна полипоза, в основата на която стои антибиотична терапия с макролиди, в ниска концентрация за дълъг период от време (около 6 месеца), т. нар. Low-dose long-term antibiotic therapy, при която се постига значително намаляване на честотата на постоперативните рецидиви на заболяването. Доскоро считаното за догматично схващане, че употребата на локалните кортикостероиди (ЛКС) няма място в лечението на острите синуити и са по-скоро противопоказани в острата фаза на възпалителния процес,

претърпя значителна еволюция през последните няколко години. Независимо от своя все още противоречив и дискутабилен характер, установено е, че ЛКС (и по-специално мометазон фуроатът) като моно- или съпътстваща терапия, помагат в значителна степен за намаляване на отока на носната лигавица и подобряване на дренажа в зоната на ОМК в хода на лечението на острия риносинуит. От друга страна, при хроничните риносинуити с носна полипоза употребата на ЛКС води до значително редуциране на размера на носните полипи и значително намаляване на честотата на рецидивите. Поради своя сравнително безопасен профил на приложение, ЛКС намират още приложение в лечението и на други, свързани с алергичния ринит, заболявания на ГДП, като аденоидна вегетация (хипертрофична назофарингеална тонзила) и среден отит с излив в средното ухо. В това отношение как си сътрудничите с колегите - клинични алерголози? Ефективността на лечението, особено когато става въпрос за такава патология като алергичните заболявания, зависи в голяма степен от правилната и навременна диагностика. Имайки предвид че едни от първите клинични специалисти, които консултират пациентите с алергичен ринит са оториноларинголозите, те в голяма степен са задължени не само да проведат симптоматично лечение с временен ефект, но и да потърсят вероятните причини за болестта. Тук огромният клиничен опит на алерголозите е безспорен и би бил неоценим не само за правилното определяне на вероятните алергични причини чрез съвременните молекулярни методики за диагностика, но и за разработването на ефективни профилактични схеми за постигане на трайно повлияване или пълно ерадикиране на заболяването. Медицината не е индивидуален спорт и тясната интердисциплинарна колаборация стои в основата за постигане на ефективно лечение и профилактика на алергичните заболявания на горните дихателни пътища.

215.0 x 280.0 mm

За ПЪРВИТЕ ЗЪБКИ, които идват с усмивка!

ПЕРФЕКТНАТА КОМБИНАЦИЯ ПРИ БОЛКА ОТ НИКНЕЩИ ЗЪБКИ

Дентокинд цялостно действие

Дентокинд гел

локално защитно действие

y Успокоява болката и

възпалението

y Повлиява повишената

температура, болките в ушите, диарията

y Облекчава неспокой-

ството и безсънието

y Локално обезболяващо действие y Успокоява и хидратира венците y Регенерира и защитава лигави-

цата в устната кухина

Високата ефективност на комбинацията се дължи на прецизно подбраните натурални активни съставки:

Belladonna D6 Chamomilla D6 Ferrum phosphoricum D6 Hepar sulfuris D12 Pulsatilla D6

ДОЗИРОВКА Деца от 0 до 1 г.

Заyлечение » 1 т. през час до 6 т./ден

Деца от 1 до 6 г.

Заyлечение » 2 т. през час до 12 т./ден

След острия период » 3 x 1 т./ден т./ден След острия период » 3 x 2 т./ден т./ден

ДЕНТОКИНД гел

СЪСТАВ

СЪСТАВ

ДЕНТОКИНД таблетки

Malva Silvestris (Екстракт от слез) Panthenol (Провитамин В5)

УПОТРЕБА » Гелът се нанася в количество колкото грахово зърно и нежно с пръст се масажират венците по няколко пъти на ден.

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

П. Яковлиев Тракийски университет, Медицински факултет - Медицински колеж Стара Загора

Уртикария васкулит и качество на живот – истинско предизвикателство пред клинициста Уртикария васкулитът е отделна нозологична единица, описана от McDuffie през 1973 г., включваща уртикария подобни лезии, представляващи еритематозни плаки, които много наподобяват уртикариален обрив, но след биопсия хистологично се установява левкоцитокластичен васкулит[1]. Смята се, че 1-10% от всички случаи с хронична уртикария са уртикария васкулит.

ЕТИОЛОГИЯ

По-често болестта се наблюдава при жени на средна възраст. Уртикариалният васкулит бива два вида: нормо- и хипокомплементарен. Хипокомплементната форма често се асоциира със системна симптоматика и наличие на заболявания на съединителната тъкан, като системен лупус еритематодес, и по-рядко синдрома на Sjögren[2]. Клиника: Лезиите варират от обикновени уртики до гигантски такива, понякога съпроводени от еритемо-мултиформени лезии, пурпура или булозни лезии. Лезиите, обаче, се задържат по-дълго от 24 часа, и са асоциирани освен със сърбеж, и с парене, и с болка. Обривите могат да са с продължителност няколко дни, като обхващат големи кожни пространства, но при някои пациенти са с продължителност седмици, месеци и по-рядко - години, с минимално изостряне и ограничено развитие на уртиките. Описани са пациенти със симптоматични оплаквания в продължение на 23 години[3]. Основните клинични прояви на кожата освен обрива, продължаващ повече от 24 часа и често придружен с висока температура, включват и болки в ставите, болки в корема; уголемени лимфни възли; и понякога сериозно увреждане на бъбреците[4].

ПАТОГЕНЕЗА[5]

Страданието спада към имунно-комплексните заболявания и етиологията и патогенезата са изключително сложни. В литературата се разглеждат 3 групи причини: 1. Уртикария васкулит от неизвестни

12 Medical Magazine | март 2018

фактори. Съобщава се, че химическите вещества, лекарства (като йод), повтарящо се излагане на студ, както и вируси, бактерии, паразити и други алергични реакции, причиняват уртикария васкулит.

2. Циркулиращите имунни комплекси, с ниско молекулно тегло, водят до образуването на анти-ендотелни антитела и клетки, с последващ клетъчен имунен отговор, причиняващ C1q свързване. Тези възпалителни медиатори могат да увредят ендотелните клетки, което води до появата на васкулит.

3. Артюс реакция с развитие на IgG и IgM медиирани алергични реакции и с последваща васкулитна изява. Биопсията от лезиите показва типичните промени, характерни за левкоцитоклазичните васкулити - микроскопските находки се изразяват в задебеляване стените на съдовете и инфилтрирането им с възпалителни клетки, които са предимно полиморфонуклеарни левкоцити[6]. Имунологично, тези пациенти често са с ниско ниво на комплемента и високи нива на циркулиращите имунни комплекси (ЦИК). Имунно-флуоресцентните изследвания доказват и наличие на отклонение в криоглобулините и комплемента. В серума могат да се установят С4, С1q, С3, С2, но мненията за тяхното значение и роля са противоречиви. Серумната концентрация на комплемента може да е ниска или поради отсъствието на С4, или поради активирането на комплемента, а може също да е свързана с увеличаване на циркулиращите имунни комплекси,

или с криоглобулинемия, както и с двете едновременно[7]. В случай на уртикария васкулит, свързан с тежка хипокомплементемия (особено С1q, а също С4, С2 и С3 отклонения), се използва терминът хипокомплементарен уртикария-васкулит синдром. При състояние, свързано с С1q естеразния инхибитор, се наблюдава уртикария васкулит, поради дефицит на С1q инхибитора или генетичен, или придобит (напр. при лимфоми), което пък води до дефицит на С4 и С2. Наличието на IgG антитела към С1q при хипокомплементарен уртикария васкулит синдром наскоро беше доказано[8]. Има данни, че генетични фактори играят роля в патогенезата на хроничната уртикария и уртикария васкулит. Заболяването е много по-често при родственици от първа линия. При хроничната идиопатична уртикария преобладава носителство на HLA-DR4 и HLA-D8Q. HLA-DR4 и се асоциира с авто-имунна хронична уртикария[9]. Диагностицирането на уртикария васкулита е основно клинично и хистопатологично, и се основава на характерния обрив, продължаващ повече от 24 часа и оставящ след себе си хиперпигментни петна, появата на оток по лицето и/или ръцете при всички тях, наличието на артрит и/или артралгии при голяма част от болните, повишаването на температурата при една трета от болните, и данните от лабораторното изследване - високи стойности на циркулиращите имунни комплекси, и промени във фракциите на комплемента, както и на данните от хистологичното изследване[10].

215.0 x 280.0 mm

При директно микроскопско флуоресцентно изследване на биопсичен материал от стената на съда се визуализира отлагане на имуноглобулини в интимата и медията на кръвоносния съд, както и инфилтрация на полиморфонуклеарни левкоцити. Наблюдават се и други формени елементи, като еритроцити и често ендотелен оток около артериолите и венулите[11]. Вследствие на отока в ендотелните клетки, лумените на засегнатите съдове може да бъдат стеснени, по-рядко и напълно тромбозирали. Отлагането на фибрин в стените на съдовете отличава хистопатологичната картина на кожните васкулити от други възпалителни процеси, протичащи с периваскуларни възпалителни инфилтрати, при които също могат да се открият клетъчни елементи в стените на съдовете, попаднали там чрез диапедезата. Наблюдава се и и фибриноидна дегенерация[12]. *ASST (Autologous serum skin test) – автоложен серумен кожен тест, се извършва като проба от серума на пациента, взета, когато е налице обрив, се инжектира интрадермално в участък от незасегната кожа на предмишницата. Контролите са физиологичен разтвор и хистамин. Резултатът е положителен, когато диаметърът на уртиката в областта на инжектиране на серума е с 1.5 mm по-голям от мехурчето в участъка с инжектиран физиологичен разтвор. Чувствителността на теста е 65-81%, а специфичността - 71-78%. При положителен резултат се провежда in vitro тестуване (златният стандарт), който показва освобождаване на хистамин от таргетни базофили и кожни мастоцити от здрави донори. ASST е полезен и при мониториране хода на хроничната уртикария – положителният резултат показва изостряне на симптоматиката, а отрицателният – ремисия. Уртикария васкулитът може да бъде самостоятелна болест, но може да бъде и начална фаза на автоимунна болест – системен лупус, смесена съединително-тъкана болест, синдром на Sjögren, онко-хематологична болест или вирусна инфекция. Това налага изследването при част от болните на антинуклеарни антитела и вирусни маркери, както и

прецизиране на данните от изследването на кръвната картина[13,14].

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА[15,16]

• Хроничната уртикария се дефинира като развитие на кожни обриви, които възникват регулярно (обикновено всекидневно) за повече от шест седмици, като отделните лезии се задържат за четири до 36 часа. Симптомите могат да бъдат тежки и да нарушат качеството на живота.

• Смята се, че физикалната уртикария е отговорна за около 35% от всички случаи с хронична уртикария. Малък процент от случаите с хронична уртикария се причиняват от инфекция или псевдоалергия. При анамнеза за обрив, задържащ се <1 час, влиза в съображение наличието на физикална уртикария. Най-честата форма е симптоматичният дермографизъм. Той е асоцииран със системни заболявания, атопия, хранителна алергия или автоимунитет. Други разновидности на физикалната уртикария са студова, слънчева, аквагенна уртикария, ангиоедем-причинен от вибрации.

• Холинергичната уртикария е втората по честота форма на физикална уртикария. Тя се характеризира с обрив със зачервяване на кожата в отговор на физическо натоварване, горещ душ или внезапен емоционален стрес. За разлика от нея, адренергичната уртикария се характеризира с бледа кожа с вазоконстрикция, която заобикаля малки розови обриви. Има данни, че голяма част от така наречената идиопатична уртикария е с автоимунна етиология.

• Контактна уртикария. Тя се дефинира като развитие на уртикариален обрив на мястото на контакт на външен агент с кожата или лигавиците. Контактната уртикария се разделя на алергична (с участието на IgE) и неалергична (IgE-независима) форма.

• IgE-медиираната уртикария възниква при налична сенсибилизация към алергени от околната среда – трева, животни, храни, латексови ръкави-

ци. Неалергичната се обуславя от сорбиновата киселина в капките за очи, канелен алдехид в козметичните продукти и хистамин, ацетилхолин и серотонин, съдържащи се в копривата (Urtica dioica).

• Пациентите с уртикария от натиск могат да имат и системни прояви, като неразположение, грипоподобни симптоми, артралгии. За това състояние са характерни еритемни отоци в области на продължителен натиск върху кожата, възникващи след латентен период от 30 минути до 12 часа. Типични локализации при тази форма са областта на талията при носене на тесни дрехи и тази част от подбедриците, която е в контакт с ластика на чорапите. Много от хората с тази форма на заболяването имат също и съпътстваща хронична идиопатична уртикария. За потвърждаване на диагнозата хронична уртикария могат да се извършат провокационни тестове в амбулаторни условия. Холинергичната уртикария се диагностицира чрез тест с физическо натоварване или горещ душ. Лезиите при студовата форма се индуцират чрез приложение на кубчета лед, при аквагенната – чрез компреси с вода, а при тази от натиск – при поставяне на осемкилограмова тежест върху бедрото на пациента[17]. Най-трудна е диференциалната диагноза между хронична уртикария и уртикария васкулит. На Табл. 1 са представени данните на DR Mehregan и сътр.[18].

ПО-РЕДКИ СИНДРОМИ[19,20]

Синдромът на Schnitzler е уникален вариант на хроничната уртикария, който се характеризира с рецидивиращи несърбящи уртики, интермитентен фебрилитет, костни болки, артралгии (arthralgias) и/или артрит, повишена скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ) и моноклонална IgM гамапатия. Синромът на Muckle-Wells е автоимунно нарушение, което се среща рядко, и при него освен уртикария, има и артралгии, сензо-неврална глухота и амилоидоза. Фамилният студов авто-инфламаторен синдром е сходно

[ www.medmag.bg ] 13

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

Табл. 1 Сравнителни данни при хронична уртикария и уртикария васкулит

Симптоми

Хронична уртикария

Уртикария васкулит

Треска

-

++/-

Артралгия

-

++/-

Пурпура

-

++

Пруритус

+++

++/-

Пигментация

-

+++

Продължителност > 24 ч.

-

+++

СУЕ

норма

↑↑

ANA

-

++/-

Комплемент (С)

норма

↑↑/норма

Циркулиращи имунни комплекси(ЦИК)

норма

↑↑/норма

+/-

++/-

Увеит

-

++/-

Артрит

-

++/-

Цирозит

-

+/-

клетки на възпалението

мононуклеарни

неутрофили

Локализация

периваскуларна

Периваскуларна в клетъчната стена

ендотелен оток

-

++

екстравазация на еритроцитите

-

++

Хронична обструктивна белодробна болест/астма

Хистопатология

левкоцитоклазия фибриново отлагане

-

++

+/-

++

Имунофлуоресценция С3 Имуноглобулини Лечение

нарушение, свързано с промени в температурата. Сърбящите уртикариални папули и плаки на бременността (рruritic urticarial papules and plaques of pregnancy – PUPPP) са най-честата дерматоза при бременните. Те са разположени по трункуса и предимно в областта на стриите по корема. PUPPP обикновено се изявява през третия триместър и има доброкачествен, самоограничаващ се ход. Комплемент-медиираната остра уртикария може да се предизвика от серумна болест, трансфузионни реакции и вирусни или бактериални инфекции. Aspirin и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) могат да причинят уртикария чрез ефектите си върху метаболизма на арахидоновата киселина. Усложненията на болестта уртикария васкулит включват: анафилактичен шок, левокамерна недостатъчност, двустранна болка в горната част крайниците и др.

14 Medical Magazine | март 2018

-

++

+/-

++

H1/H2 блокери Стероиди

Dapsone, Colchicine, Cytotoxins, Стероиди

В проведени по-рано наши проучвания, ние проследихме клинично 22 болни с уртикария васкулит, от които 14 жени и 8 мъже, кавказки тип, на възраст от 27 до 70 години, с давност на болестта от 1 до 12 години[14]. Най-честите клинични симптоми при болни с уртикария васкулит са продължителност на обрививните единици повече от 24 часа, ангиоедема на лицето или ръцете, паренето и болката по кожата, както и остатъчната хиперпигментация, наблюдаващи се при 22 болни (100%). При 9 болни (40%) бе установена чувствителност към медикаменти, а 7 (32%) имаха свързани с уртикарията артралгия или артрит. С повишена температура или треска бяха 8 болни (36%). От нашите пациенти със синдром на Raynaud и изявена фоточувствителност бяха съответно по 1 пациент (4.5%), а с лимфаденомегалия - 2 (9%). Основните клинични симптоми на уртикария васкулит, които наблюдавахме, бяха: продължителна пурпура хиперпигментации и ангиоедема,

215.0 x 280.0 mm

както и паренето и усещането за болка, свързани с лезиите. Лабораторните ни изследвания показват, че ЦИК са повишени при всички наши пациенти. При една четвърт до една трета от болните могат да се установят ниски стойности на С3 и С4 компонентите на комплемента, повишаване на серумните имуноглобулини, позитивиране на ANA и/или ANCA антителата и високи стойности на СУЕ. Болните с положителни ANA и/или ANCA антитела не изпълват критериите за системен лупус или друга автоимунна болест. Повишението на серумните ALAT и ASAT не се асоциира с вирусна болест на черния дроб, тъй като не бяха доказани никакви вирусни маркери. Това прави диагнозата на болестта много трудна в някои случаи. Болните от уртикария васкулит се лекуват от различни специалисти: дерматолози, алерголози или ревматолози и понякога единственото насочващо параклинично изследване са данните от хистологичното изследване[21]. Основните отклонения, намерени в биопсичния материал при нашите болни, са: фибриноидно отлагане, натрупване на възпалителен инфилтрат, ендотелен оток във и около артериолите и венулите, които съвпадат и с основните хистопатологични показатели в литературата за уртикария васкулит[6]. Ние изработихме и алгоритъм[5] за поставяне на диагнозата уртикария-васкулит, който включва следните стъпки: Основните клинични симптоми на уртикария васкулит, наблюдавани и при нашите пациенти, са: • продължителна пурпура • остатъчна хиперпигментация • ангиоедема • системни реакции - артрит/артралгия, треска, увеит, бъбречни прояви Основните лабораторни показатели на уртикария васкулит, необходими за потвърждение на диагнозата, са: • повишени нива на ЦИК • понижени серумни нива на С3 и С4 Основните хистопатологични показатели - много важни при поставяне на

диагнозата на уртикария васкулит, са: • фибриново отлагане • левкоцитоклазия на неутрофилите • екстравазация на еритроцитите • eндотелен оток във и около артериолите и венулите Лечението на уртикария васкулита е труден процес[22]. Започва се обикновено с Dapsone (антибиотичен препарат с бактериостатичен ефект, спадащ към групата на антилепрозните средства) в доза 2 пъти дневно по 0.05 g и Colchicine (сух екстракт от семена на есенен минзухар, стандартизиран като 0.5 mg колхицин - дестабилизира микротубулите на делителното вретено и по този начин възпрепятства митозата, аксоналния транспорт, както и други микро-тубулно зависими клетъчни функции, използван за овладяване на острите пристъпи на подагра) в доза 2 пъти дневно по 0.5 mg дават добър резултат при лечение на уртикариалния васкулит. Този резултат се дължи на способността им да модулират функцията на полиморфонуклеарните клетки[23]. В някои уртикариални лезии е налице смесен и полиморфонуклеарен инфилтрат. Този вид инфилтрат е характерен именно за случаите на тежка и рефрактерна на антихистаминови препарати уртикария[12]. Има и съобщения[24-26] за използване на Methotrexat в обичайните дози - 7.5 mg седмично и Ciclosporin A - цикличен полипептид, образуван от 11 аминокиселини, с мощно имуносупресивно действие, инхибитор на клетъчно медиираните реакции[27]. Въздейства първично на Т-хелперните клетки, които намаляват продукцията и освобождаването на лимфокини, включително интерлевкин-2 (Т-клетъчния растежен фактор), IL-3 и потиска продукцията на Т-клетъчно зависимите антитела. По време на терапията с Ciclosporine A в доза 3-5 mg/kg/дневно е необходимо да се мониторират артериалното налягане и бъбречната функция. Трябва да се имат предвид сериозните странични ефекти на дългосрочното лечение с този медикамент (хипертензия, бъбречна токсичност), както и потенциалната опасност за rebound феномен след прекратяване на приема. Опитът с други имуномодулатори (tacrolimus,

methotrexate, and cyclophosphamide) е по-ограничен, но зачестяват научните съобщения за постигнати добри терапевтични резултати с тях, особено при кортикостероидно-зависима и при рефрактерна уртикария. Има ограничени данни, че Sulfasalazine (синтетичен дериват на салициловата киселина с афинитет към съединителната тъкан) повлиява и хроничната идиопатична уртикария и уртикарията от натиск, но е най-ефективен при уртикариален васкулит. Дозировката трябва да се съобрази с тежестта на заболяването и евентуалните нежелани реакции. Пациентите трябва да приемат таблетките по време на хранене с чаша течност. При остри пристъпи или екзацербация на проявите на заболяването, пациентът трябва да приема 2 до 4 таблетки Сулфасалазин EN (1 g до 2 g) 4 пъти дневно. След отзвучаване на симптомите, дозата постепенно се понижава. За поддържане на ремисия е достатъчен прием на 1 таблетка Сулфасалазин EN (500 mg) 4 пъти дневно, като лечението може да продължава колкото е необходимо. Hydroxychloroquine (има противовъзпалителни, антитромботични, антихиперлипидемични и антихипергликемични ефекти) спада към групата на аминоквинолоните и е показал обещаващи резултати при лечението на хроничната идиопатична уртикария, както и при хипокомплементния уртикариален васкулит. Той има добър профил на безопасност.

Hydroxychloroquine е регистриран в България като Resochin на Bayer. Има съобщения за намаляване на сърбежа и интензитета на обрива след прием на nifedipine, самостоятелно или в комбинация с антихистамини. Предполага се, че механизмът на действие е свързан с модификация на калциевия инфлукс в кожните мастоцити. Като крайна алтернатива остава IVIG (intravenous immune globulin), който е ефективен при лечението на пациенти с тежка рефрактерна автоимунна хронична уртикария и уртикария васкулит, но няма достатъчно данни от контролирани проучвания за приложението им при тези страдания. Вероятно IVIG съдържа антииди-

[ www.medmag.bg ] 15

215.0 x 280.0 mm

АЛЕРГОЛОГИЯ

отипни антитела, които се конкурират с ендогенните IgG за H1-рецепторите и така блокират освобождаването на хистамин[27]. При проведени наши психосоматични проучвания на 35 пациента с уртикария васкулит се установи невротична симптоматика, свързана с повишена тревожност при 87.5% от болните, а депресивност (по-често умерена) е отбелязана при 38% 28. Изследвахме психосоматичния статус на болните чрез следните психологични методики: за личностова характеристика - въпросникът на Айзенк и Гисен-тестът, за невротичност - въпросникът на Ташев и тестът на Кокошкарова, за оценка на емоционалната реактивност - Хум-тестът на Иванов, за изследване състоянията на депресивност - самооценъчните скали на Цунг, на Хамилтън и на Бек, за състоянията на тревожност - скалите на Спилбъргър и на Хамилтън, за агресивност - тестът на Бъс-Дюрки, за тежест на психосоциалните стресори - скала по DSM-III-R. Тревожността и депресивността са две основни оси на качеството на живот, което е нарушено значително при нашите пациенти. Повлияването на придружаващата тревожно-депресивна симптоматика води до по-бърза и пълноценна клинична ремисия[29]. Необходимостта от холистичен (психосоматичен подход) при лечението на алергичните заболявания, в това число на васкулитите и на уртикария васкулит, трябва да се счита за безспорна. Това предполага съчетание на соматотропното с психотропно лечение. Последното от своя страна включва също комплексен подход: лечение

с психофармакологични средства и психотерапия. Счита се, че началото на комбинираната медикаментозна и психотерапия е поставено през 1960 г. от J. Croen и Н. Реlsеr, които са приложили групова психотерапия. Последователно се прилагат и други психотерапевтични методи: релаксация, автогенен тренинг, поведенческа терапия, комбинация от когнитивно-поведенчески методи и автогенен тренинг, системна десенсибилизация, индивидуална и фамилна аналитична терапия, за която данните от ефекта са противоречиви. При нашия контингент от болни беше прилагана системно рационална психотерапия. При редица от пациентите тя беше съчетана с психофармака, от която бяха представени предимно антидепресантите и анксиолитиците, а също и невролептиците. Психо-социалните фактори са важно звено в етиопатогенетичната верига на алергичните заболявания. Нашите изследвания установиха някои личностови особености при алергично болните, като необщителност, мнителност, затруднено изграждане на трайни, емоционално ангажирани връзки. При повечето от пациентите се наблюдава наличие на предхождащи заболяването психосоцални стресори, които се срещат в 83% от изследваните болни. Страдащите от уртикария или екзема, особено жените, са склонни към развитието на майчинска загриженост към околните, имат нарцистични изяви, и са с наранимо самообладание. Централно-неврогенни (психогенни) стресори и периферно-рецепторни стимули могат да индуцират пасивно свързване на IgЕ или IgG антитела с

Fc-рецептори от мастоцитната мембрана, и да предизвикат мастоцитна дегранулация с излив на медиатори, които разгръщат крайната биохимична, и патофизиологична фаза, която не се отличава от предизвиканата по IgЕ път алергична реакция. Проучванията показват умерена депресивност при болните с уртикария васкулит. Затова към противоалергичното лечение се прибави и психофорин с добър ефект. Допълнителната терапия с психофорин има своето място, наред с основното лечение на заболяването, поради подобряване комфорта на психо-емоционалната сфера на пациентите, а също и поради синергичния ефект на психофорин. Трицикличният антидепресант doxepin е мощен антагонист на H1- и H2-рецепторите, като е по-ефективен и с по-слабо седиращо действие, в сравнение с diphenhydramine при лечението на хронична уртикария. Тъй като се метаболизира чрез CYP (cytochrome P450) системата, трябва да се прилага с внимание при пациенти, получаващи cimetidine, erythromycin и cyclosporine. Doxepin е много подходящ при съчетание между хронична уртикария и депресия. Антидепресантната доза варира от 25 до 150 mg/дневно, но при хронична уртикария се препоръчват 10-30 mg/дневно. Терапията на алергично болните с уртикария васкулит изисква съчетаване на медикаментозното лечение с психотерапия. Най-достъпни са рационалната и когнитивно-поведенческата терапия. Психофармакотерапията най-често си служи с антидепресанти, анксиолотици, а също и невролептици в по-малки дози[30].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Gammon W.R, Wheeler C.E J. (1979) Urticarial vasculitis.

Arch. Dermatol., 115, 312-317.

2. Caller J., Kalbfleisch S. (1982) Urticaria vasculitis: a report of nine cases and review of the literature. British Journal of Dermatology, 107, 87.

3. Gammon W.R. (1985) Urticarial vasculitis. Dermatol. Clin., 3, 97-105.

4. Божков М.Б.и сътр.(2013) Нова хипотеза за патогенезата на автоимунните болести и неоплазми. Арсо, София 5. Яковлиев Пл., Уртикария васкулит-една трудна диагноза (2015), Алергии Хиперсензитивност Астма , т.12, N 2, 14 – 21.

6. Николов Кр., Яковлиев Пл., Балева М., Шомов Г. (2001), Уртикария васкулит. Ревматология 4, 24-26.

7. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1995), Имунологична диагноза на системните васкулити. Съвременна медицина, 4, 47-49.

8. Яковлиев Пл. (2012), Клинични и имунологични проучвания на диагностичните критерии при някои васкулити. Докт. дис. С.

9. Fauci A.S., Haynes B.F., Katz P. (1978) The spectrum of

16 Medical Magazine | март 2018

vasculitis: clinical, pathologic, immunologic, and therapeutic considerations. Ann. Intern. Med., 89, 660-676.

10. Berg R.E., Kauter G.R, Bergfeld W.F., (1988) Urticarial vasculitis. Int. J. Dermatol., 27, 468-472.

11. Lie J.T. (1997) Biopsy diagnosis of systemic vasculitis.

Baillieres-Clin.Rheumatol., May, 11(2), 219-236.

12. Jones R.E., Bogal B., Desh A., Shfferly J. (1983) Urticaria and vasculitis: a continuum of histological and immunopathological changes. Br. J. Dermatol., 108, 6, 695703.

13. Gammon W.R., Wheeler C.E. (1979) Urticarial vasculitis: Report of a case and review of the literature. Archives of Dermatology, 115, 76-80, 312-317.

14. Yakovliev P., Nikolov K., Baleva M., Shomov G., Takovska.N. (2007) Urticarial vascultis – immunological and clinical aspect.

Allergy-EJACI vol. 62 sup. 83,#882, 316-317.

15. Jones R.E. (1985) Criteria for identifying vasculitis of small blood vessels by conventional microscopy. Am. J. Dermatopathol., 7, 181-183.

16. Monroe E.W. (1981) Urticarial vasculitis: an updated review. J. Am. Acad. Dermatol., 5, 88-95.

17. Warin R.P. (1983) Urticarial vasculitis. B.M.J., 286, 19191920.

18. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Vasculitis. Baillieres Clin.

Rheumatol., Aug. 9(3), 529-554.

19. Sneller M.C., Fauci, A.S. (1997) Pathogenesis of vasculitis syndromes. Med. Clin.North-Am., Jan., 81(1), 221-42.

20. Sanchez N.P., Winkelmann R.T., Schroeter A.L., Dicken C.H. (1982) The clinical and histopathlogical spectrums of urticarial vasculitis: study of forty cases. J. Am. Acad.

Dermatol., 7, 599-605.

21. Jayne D, Rasmussen N, Andrassi K et al. (2003) A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.

N Engl J Med; 349: 36-44 22. Lugmani, R.A., Pall, A., Adu, D. et al (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, Suppl. 2: 26.

23. Wiles J.C., Hansen R.C., and Lynch P.J. (1984) Urticarial vasculitis treated with colchicine. J. Allergy Clin. Immunology, 73, 600-603.

24. Kaplan A. (2012) Treatment of chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Immunol Res.;4 (6):326-331

25.www.e-aair.org/search.php? where =aview&id =10. 4168/aai r.2012.4.6.326&code=9999AAIR&vmode=FULL 26. Hall S., Conn D.L. (1995) Immunosuppressive therapy for vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol., Jan., 7(1), 25-29.

27. Stack P.S. (1994) Methotrexate for urticarial vasculitis.

Ann. Allergy, 72, 36-38.

28. Lugmani R.A., Pall A., Adu D. et al. (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, Suppl. 2, 26.

29. Комсийска Д., Яковлиев Пл., Вълчева Т., Паскова Е., Таковска Н. (1995), Психологичен профил при болни от бронхиална астма и уртикария васкулит (състояния на депресивност). Психосоматична медицина 2-3, 53-55.

30. Вълчева Т., Яковлиев Пл., Таковска Н., Паскова Е.

(1997), Повлияване на синдрома депресивност-тревожност при алергично болни с Melitracen-Flupentixol (Deanxit). Психосоматична медицина, 5-1, 53-55. Вл. Иванов, Т. Вълчева, Н. Таковска, Д. Комсийска, Пл. Яковлиев, Е. Паскова. (2000), Психосоматични аспекти при алергичните заболявания. Психосоматична медицина ½, 77-82.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

НОВИ ИЗСЛЕДВАНИЯ ХВЪРЛЯТ СВЕТЛИНА ВЪРХУ ДЕЙСТВИЕТО НА ХОМЕОПАТИЯТА Седмата научно-практическа конференция по хомеопатия и Шуслерова терапия събра изтъкнати български и международни лектори и специалисти в тези области и разгледа нови научни изследвания и разработки върху действието на хомеопатичната терапия, които доказват, че ефектът на хомеопатичното лечение няма нищо общо с плацебо ефекта. По традиция, участниците в конференцията имаха възможността да споделят клиничен опит и да обменят идеи. В контекста на нестихващите научни полемики за действието на хомеопатичната терапия бяха представени и интересни резултати от проведените в България клинични наблюдения и проучвания с Шуслерови соли на Немския хомеопатичен съюз.

Д-р Нонна Петрова, директор на Алпен Фарма България, потопи присъстващите в емоционална изповед, провокирана от агресивната манипулация срещу хомеопатията през последните години, и обърна оптимистичен поглед към новостите в науката и интегративната медицина. За първи път в България се излъчи документалният филм Just one drop („Само една капка”), създаден в отго-

18 Medical Magazine | март 2018

вор на нападките срещу хомеопатията в различни държави през последните години. Това е увлекателен разказ за възможностите, успехите и историята на алтернативната медицина, с участието на едни от водещите британски хомеопати. Хомеопатията съществува в продължение на повече от 200 години и се използва от милиони хора по целия свят. Филмът разсейва митовете и погрешните схващания за нея,

и оборва всички обвинения на т.нар. „Австралийски доклад” на Националния съвет за здраве и медицински проучвания на Австралия, който през 2015 г. излиза с твърдението, че не съществуват стойностни научни доказателства в подкрепа на хомеопатията като лечебен метод. На конференцията д-р Дора Пачова, председател на Асоциацията на

215.0 x 280.0 mm

лекарите хомеопати в България, директор на Център за здраве и образование „Едикта”, координатор в Европейския комитет по хомеопатия и представител на България в Международната медицинска хомеопатична лига, изнесе стряскащи статистически данни за ключовите работни фактори, свързани с особено високата честота на психологическите заболявания и високите нива на стрес в лекарското съсловие. Огромното напрежение, на което непрекъснато са подлагани лекарите, води до преждевременни метаболитни заболявания, гръбначни или вегетативни нарушения, неврози и др. Стресът е почвата за развитие на болестите, но хомеопатията разполага с ефективни методи да му противодейства и д-р Пачова говори за подходящите хомеопатични лекарства, с които специалистът може да помогне и на себе си, и на своите пациенти, които ежедневно трябва да се справят в условията на враждебна околна среда, които се борят с несъразмерно или болестно чувство за отговорност и вина, които изпитват страхове, липса на радост и мотивация, депресивни мисли и др. Докладът на гл. ас. Оскан Тасинов, от катедра по биохимия, молекулна медицина и нутригеномика, МУ – Варна, представи изследването на екип български учени за действието на Шуслерова сол №3 Ferrum phosphoricum D12 на Немския хомеопатичен съюз върху клетъчни култури на макрофаги. Анализирани са както клетъчната преживяемост, така и ефектът на ШС №3 Ferrum phosphoricum D12 върху генната

експресия на: антиоксидантни ензими (GCLc, GPx-4); възпалителни цитокини (IL-1β, IL-6, TNFα, NADPHoxidase); метаболизъм на Fe3+ (Fth1, TfR1, Ireb2). На този етап е установено, че сол №3 в ниски концентрации от 0,0125 ÷ 0,025 mg/ml увеличава статистически значимо клетъчната преживяемост и проявява напълно различен от плацебо групата ефект! Освен това, някои от резултатите показват, че ниските концентрации на желязо, доставено от ШС №3, могат да имат имуностимулиращ ефект, за поддържане на имунната система в състояние на готовност, ако възникне възпаление. Изследването продължава. Друга научна гледна точка разви маг.-фарм. Антон Вълев, председател на Националната аптечна камара, който говори за усилването на сигнала в терапията с Шуслеровите соли при комбинираното им приложение като таблетки и мази (мехлеми). Новите за България начини на външно приложение на минералните соли позволяват локално третиране – непосредствено върху засегнатите тъкани, и субститутивно - по точките на енергийните меридиани. Специален гост лектор на конференцията беше д-р И. А. Митюряева, д.м.н., професор от катедрата по педиатрия на Националния медицински университет „А.А.Богомолца”, Киев, Украйна. Д-р Митюряева направи преглед на клинични изследвания върху Шуслерова сол №3 и №5 на Немския хомеопатичен съюз, направени в Украйна, чиито резултати неоспоримо доказват, че Шуслерова сол №5 Kalium phosphoricum D6 води

до: повишаване нивото на формиране на оперативната памет при 70% от учениците; увеличаване високоефективността на работа и добрата адаптация при 55,0% от изследваните деца; подобрява самочувствието при 60% от участвалите в изследването ученици! А Шуслерова сол №3 Ferrum phosphoricum D12 има изключително благоприятен ефект при лечение на остри респираторни вирусни инфекции в детска възраст – основните оплаквания на ОРВИ отшумяват 2 пъти по-бързо, както и интоксационния синдром и др. И в двете изследвания е констатирана добра поносимост към препарата и отсъствие на странични ефекти при приложението на Шуслеровите соли на Немския хомеопатичен съюз. Практическата част на конференцията беше подбрана така, че да предостави разнообразие от актуални теми и съвети от някои от най-добрите специалисти в България. Метаболитни нарушения, вирусни и херпесни инфекции, детоксикация и проблеми от гинекологичната практика бяха представени от д-р Димитър Янев, УНГ-специалист и Шуслеров терапевт, Бургас, д-р Иван Несторов, лекар-хомеопат, ЦОПХ, София, д-р Василка Юрукова, лекар-хомеопат, Пловдив, д-р Ирена Маждракова, лекар-хомеопат, София, и д-р Антоанет Топчиян, акушер-гинеколог и Шуслеров терапевт, които облягайки се на клиничния опит, резюмираха прояви на заболяванията при свои пациенти, излекувани успешно с помощта на хомеопатичните монопрепарати в D потенции и Шуслеровите соли на Немския хомеопатичен съюз.

[ www.medmag.bg ] 19

215.0 x 280.0 mm

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Хр. Милчева1, Пл. Яковлиев1, Д. Комсийска2, К. Костов1 1 Тракийски университет, Медицински факултет - Медицински колеж Стара Загора 2 Тракийски университет, Медицински факултет Катедра по психиатрия и медицинска психология - Стара Загора

Ключови думи: качество на живот, психо-терапевтични техники.

Оценка на някои аспекти от качеството на живот при студенти рехабилитатори и преподаватели към Факултета по обществено здраве и здравни грижи при Медицински колеж на Тракийски университет

Изследвани са 52 рехабилитатори студенти и преподаватели, с цел да се анализира влиянието на следването и преподаването - от една страна, и социалното функциониране, като две взаимно свързани оси, определящи качеството на живот. При анализиране на получените резултати се установи, че качеството на живот на наблюдаваните групи значимо се влияе от възрастта и пола. Най-съществено е влошено качеството на живот на преподавателите жени във възрастта 30-45 години. Предлагаме да се използват психотерапевтични техники за подобряване на компенсаторните им възможности.

О

пределянето на качеството на живот е мултидименсионална и абстрактна концепция. Опитите за неговото дефиниране са трудни, както е трудно и определянето на различните нива на абстракция. Здравният и социалният статус са две дименсии от свързания със здравето качество на живот. Качеството на живот се разглежда като концепция, представляваща индивидуален отговор на физикалните, психичните и социални въздействия на учението и преподаването върху ежедневието на индивида. По време на човешкия жизнен цикъл се комбинират аспекти от индивидуалната биография, елементи на социалните структури и история, както и здравното състояние на индивида по време на жизнения му път. Качеството на живота се отнася до общото благосъстояние на индивидите и обществата. Това е степента на благополучие и лична удовлетвореност, изпитвано от даден човек или група от хора[3,4,6]. Оценката на качеството на живот е свързана с

Табл. 1

20 Medical Magazine | март 2018

Общо

Мъже

Жени

Възраст

брой

брой

брой

години

52

20

32

18-55

персоналните особености на всеки индивид. Качеството на живот отразява стремежа да се преодолее дистанцията между това, което индивидът би искал да постигне, и това, което е реалната му проекция в живота. Качеството на живот е свързано с промяната на човешките възможности, ограниченията, болестните симптоми и психосоциалната характеристика на хората. Основните компоненти, които се включват в различните въпросници за качеството на живот, са: активност, функционалност, възможности и ограничения, болестни симптоми, промени в настроението, самочувствие, очаквания и надежди, възможности за самоконтрол, когнитивни особености[1,2,5,7].

КОНТИНГЕНТ И МЕТОДИКА

Проучването е открито и съпоставително. Изследвани са 52 рехабилитатори студенти и преподаватели, от които 32 жени и 20 мъже на възраст от 18 до 55 години (Табл. 1). При проучването е използван въпросник за качеството на живот (SF-36 Health Survey – въпросник за вашето здраве), включващ 11 основни въпроса с множество подвъпроси, попълнен от наблюдаваните индивиди. Въпросникът за качеството на живот включва списък на дейностите, при които хората са били

215.0 x 280.0 mm

ограничени през последните четири седмици преди изследването. В него въпросите се разделят на две групи: А – Отчитане на петте най-важни дейности (от общо 27 подвъпроса), в които индивидите са били ограничени в ежедневието. Б – Отчитане на субективното страдание и неудобство на изследваните (от общо 32 подвъпроса). Пациентите определят тежестта на А и Б индивидуално, според предложените им пет степени – от много силно ограничение или неудобство до тяхната липса. Статистическата обработка е извършена за установяване значимите разлики между групите формирани по пол и в зависимост от етиологията – t тест на Стюдънт-Фишер, и за установяване влиянието на възрастта върху степента на страданието и неудобството - с едно факторен дисперсионен анализ.

РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ

Всички рехабилитатори студенти и преподаватели завършиха проучването и съдействаха за неговото провеждане. Само 6 от индивидите (11.5%) са посочили, че през последните четири седмици са се чувствали ограничени най-вече при извършване на дейностите на работното място, поддържането на къщата, бързането, изкачване на височина и съня (въпроси от група А). При отчитане на резултатите на отговорите на въпросите от група Б се установиха значими разлики между групите, формирани в зависимост от възрастта и пола.

При отчитане на влиянието на възрастта, при рехабилитатори студенти и преподаватели върху качеството на живот, се установи, че възрастта и пола значимо влияят върху степента на влошаването му (p<0.01). Преподавателите жени по-често преживяват тревога, страх, разочарование и смущения в съня си. Най-младите – до 22-годишни, най-леко приемат промяна на начина им на живот. Тази тенденция не се запазва с напредването на възрастта, а именно индивидите, които са на възраст между 30-45 години, в много по-голяма степен ограничават обичайните си дейности и контакти с хората и света, и изпитват много по-силно разочарование, в сравнение с по-възрастните (тези на възраст между 45-55 години). Изключение прави смущенията в съня, които са по-изразени във възрастовата граница между 45-55 години. Тези резултати могат да се интерпретират от гледна точка на адаптацията, която вероятно става по-успешна с напредването на възрастта. Голямо значение очевидно имат и по-големите компенсаторни възможности на хората в по-млада възраст - до 22 години. Възрастта от 30 до 45 години е натоварена и с най-големи професионални амбиции и трудности, които изискват пълна трудоспособност. Нейната липса вероятно повишава тревожността и равнището на стреса при изследваните пациенти, което оказва влияние върху стила им на боледуване, а оттам - и върху качеството на живота им като цяло.

на живот. При жените в много по-голяма степен е влошено качеството на живот, което налага изработването на специфичен психо-терапевтичен подход към тях, особено във възрастовия диапазон между 30-45 години.

ИЗВОДИ

1. Качеството на живот при жени, във възрастта от 30-45 години, е нарушено в най-голяма степен.

2. Налага се изработването на специфичен подход, който да бъде насочен към по-бърза и успешна адаптация за избягване на стресорите и оттам - по-добро качество на живот.

3. Приложението на психо-терапевтични процедури, особено групова психотерапия, би допринесло за по-успешното адаптиране и повишаване на компенсаторните им възможности, а също така и за ограничаване на въздействието на стресовете върху качеството на живота им като цяло.

Резултатите показват, че полът влияе съществено върху стила на качеството

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Т. Вълчева, Пл. Яковлиев, М. Петкова, Д. Комсийска, Н. Таковска. (2001), Качество на живот при болни с БА в ремисия. Психосоматична Медицина, 1, 31-36.

2. Комсийска Д., Яковлиев Пл., Вълчева Т., Паскова Е., Таковска Н. (1995), Психологичен профил при болни

от бронхиална астма и уртикария васкулит (състояния на депресивност). Психосоматична медицина 2-3, 53-55.

3. Т. Вълчева, Пл. Яковлиев, Е. Паскова, Н. Таковска. (2005), Качество на живот при болни от бронхиална астма теоретични аспекти. Психосоматична

Медицина , 1, 20-26.

4. Вл. Иванов, Т. Вълчева, Н. Таковска, Д. Комсийска, Пл. Яковлиев, Е. Паскова.

(2000), Психосоматични аспекти при алергичните заболявания. Психосоматична Медицина ½, 77-82.

5. Farguhar M., Definition of quality of life: a

taxonomy, J. Adv. Nurs , 1995;22; 502-508.

6. Goodinson SM, Singleton J., Quality of life : a critical review of current concepts, measures and their clinical implications; Int J. Nurs Stud 1989; 26; 327-341.

7. Meeberg G A; Quality of life: a concept analysis; J. Adv. Nurs 1993; 18; 32-38.

[ www.medmag.bg ] 21

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

В. Вълчев, д.м., гл.ас. Катедра „Физиология и биохимия”, Национална спортна академия „Васил Левски” - София

Купероза Куперозата е заболяване, което се характеризира с телангиектазии по кожата. Съдовите промени на кожата могат да варират съобразно индивида, неговия тип кожа, продължителността на експозиция на външни фактори (студ, слънце и др.). Съдовете могат да бъдат малко или повече разширени, с цвят, вариращ от яркочервено до виолетово и даже до синьо. Засягането много често е относително симетрична: понякога само страничните части на носа са засегнати, най-общо казано - скулите и бузите са най-податливата зона. Има и случаи на изцяло засегнато лице. При куперозата понякога се наблюдават ангиоми. Появата й може да бъде предхождана от усещане за парене и зачервявания. Външните климатични фактори игрят важна роля, тъй като излагането на студ, на слънце или на външни температурни промени при упражняване на професия или спорт, предразполага към поява на купероза.

ПРИЧИНИ ЗА КУПЕРОЗАТА

• Повишена чувствителност на кожата • При жените – киста на яйчниците, фибромиоми, бременност, приемът на някои противозачатъчни средства и др.

• Заболявания на сърдечно-съдовата система • Работа в условия на резки промени на температурата • След сауна и гореща баня • Пушене • Продължително излагане на слънце без фотозащита, както и използването на солариуми • Злоупотребата с алкохол, кафе, какао, черен чай • Повишена консумация на шоколад Жените със светла и атопична кожа са най-застрашени от купероза. Кожата е най-големият органи при човека – тя представлява 5% от общото телесно тегло. Има разнообразна функция – предпазва организма от вредните фактори на външната среда, участва в отделянето на отпадни продукти, участва в топлообмяната и регулацията на водния баланс в организма. В нея са разположени голям брой осезателни, температурни

22 Medical Magazine | март 2018

и други нервни окончания. Епидермисът е най-външната обвивка на кожата, която се състои от различни клетки: кератиноцити – около 95% от общата популация от клетки; меланоцити; Лангерхансови клетки; Меркелови клетки; недиференцирани дендритни клетки. Дебелината на епидермиса е около 50 микрометра и е с плътност на клетките около 50 000 кл/mm2. Светлинно-микроскопски въз основа на различията в броя, големината, формата, морфологията на кератиноцитите се различават четири слоя. От дермата към повърхността тези слоеве са, както следва: 1) stratum basale 2) stratum spinosum 3) stratum granulosum 4) stratum corneum. Първите три слоя са съставени от клетки с ядра и се наричат още stratum Malpighii. При нормални условия пролиферират само кератиноцитите от базалния слой, след което се диференцират. Терминалната степен на диференциране е образуването на stratum corneum. Този слой има различна дебелина в различни области, като най-дебел е по дланите и ходилата, а най-тънък е в областта на клепачите и скротума.

Stratum basale (основен, базален

слой) – състои се от един ред призматични клетки, с дълга ос, перпендикулярна на базалната мембрана. Размерът им е 10-14 nm. Цитоплазмата им е базофилна, а ядрата са богати на хроматин. Клетките са свързани помежду си с десмозоми, а с базалната мембрана се свързват чрез хемидесмозоми[8].

Stratum spinosum (бодлив слой) – състои се 5-10 реда сплеснати клетки, които в близост до базалния слой са кубични, по-повърхностните са с полигонална форма, а най-повърхностно разположените са с ромбична форма, чиято дълга ос е успоредна на кожната повърхност. Между клетките в спинозния слой има свободни пространства, които се затварят от десмозомите, и са изпълнени с глюкозоаминогликани, улесняващи проникването на водноразтворими субстанции[8].

Stratum granulosum (гранулозен, зърнист слой) – съставен е от 1 до 4 реда клетки, които са хоризонтално приплеснати, тъмно оцветени и най-силно развити в участъци със силно вроговяване като длани и ходила. Ядрата на тези клетки са по-малки от тези на стратум спинозум, а цитоплазмата

215.0 x 280.0 mm

им е изпълнена с кератохиалинни гранули. В клетките и извън тях има телца на Odland[8].

Stratum corneum (рогов слой, 10-100 µm) – образува се от плоски, безядрени, еозинофилни, рогови клетки, наречени корнеоцити. Те се прикрепват помежду си чрез десмозоми. Корнеоцитите имат неправилна шестоъгълна или петоъгълна форма. Stratum corneum се състои от две части: pars conjuncta – към stratum granulosum и pars desjuncta - отвън, от него непрекъснато отпадат единични или групирани клетки. При оцветяване с ХЕ под роговия слой се наблюдава светла хомогенна еозинофилна зона, която не се наблюдава електронномикрокопски. Нарича се stratum lucidum – блестящ слой. Stratum lucidum найдобре се визуализира в участъци с изразена физиологична хиперкератоза (ортокератоза) – длани и стъпала[8]. Меланоцитите не се оцветяват с хематоксилин и еозин и изглеждат като светли клетки на светлинна микроскопия. При DOPA реакция се виждат като овални, черни клетки с дендрити, като съотношението им с кератиноцитите от базалната мембрана е 1:4 до 1:12. На 1 mm2 кожна повърхност средно има около 1000-2000 меланоцита (1500 генитално, 900 по гърба), като един меланоцит доставя меланозоми на 36 кератиноцита от базалния до роговия слой. В меланоцитите се образуват меланинови органели, наречени меланозоми. Те съдържат матриксни протеини, които формират гънки, между които се депозира меланинът и протеините, регулиращи биосинтезата на меланин. Основните различия между расите се дължат не на разлики в броя на меланоцитите – те са в почти еднакво количество в идентични области при различните раси, а на различия във формата и разпространението на меланозомите, и в частност пакетирането им в кератиноцитите. Меркеловите клетки са разположени в базалния слой и се свързват с десмозоми на клетките от базалния слой. Те имат лобулирано ядро, а в цитоплазмата имат окръглени невросекреторни гранули, обвити с мембрана. Те съдържат нискомолекулни кератини; имат няколко дендрита, към които се допират немиелинизирани аксони. Меркеловите клетки са рецептори на усета за допир и имат имунореактивна функция. Лангерхансовите клетки са дендритни клетки, подобни на меланоцитите, но не съдържат пигмент и са DOPA негативни. Разположени са в stratum

spinosum и по-рядко в stratum basale. Броят им е 460-1000/mm2. Електронно микроскопски имат специфични органели – Биберкови гранули. Те са дископодобни, при напречен срез изглеждат като ракета за тенис, и се свързват помежду си, като формират структура, подобна на мрежа. Лангерхансовите клетки са имунокомпетентни клетки, произхождащи от костния мозък. Епидермисът на дланите, стъпалата, гениталиите и букалната мукоза съдържа по-малко количество Лангерхансови клетки. Броят им се редуцира с възрастта и след продължително излагане на слънце. Дендритни недиференцирани клетки - в тях не се установяват нито меланинозоми, нито Биберкови гранули, или невросекреторни органели. Характерна особеност е наличието на дендрити. Дендритните клетки са антиген-представящи клетки, които взаимодействат с Т-клетките, и имат важно значение за имунитета. Има различни маркери, с които се диференцират дендритните клетки[8]. Дермата е около 15-20% от общата маса на тялото. Разположена е под епидермиса и чрез дермоепидермалната гранична зона се свързва здраво с епидермиса. Осигурява структурата и храненето на кожата. Дебелината й варира от 5 mm на кожата на гърба до 1 mm на кожата на клепачите[8]. Дермата е съставена от: мукополизахариден гел – основна субстанция, в която има различен брой фиксирани клетки – фибробласти, фиброцити и подвижни клетки – мастоцити, макрофаги, плазматични клетки, лимфоцити, гранулоцити, хистиоцити; фиброзни компоненти – колагенни, еластични, ретикуларни (микрофибрили) влакна. Дермата структурно се разделя на два слоя[8]: 1. Stratum papillare (папиларна дерма) – под епидермиса, състои се от конусообразни папили, които в различните части на тялото са с различна височина. Съставен е от ограничен брой клетки и хлабава съединителна тъкан, представена от тънки колагенови снопчета и фини еластични влакна, които по диаметър се увеличават прогресивно от повърхностната към по-долната част на дермата (приблизително от 20 до 70 nm). Нежните ретикуларни влакна образуват субепидермални сплетения.

2. Stratum reticulare (ретикуларна дерма) – състои се от по-едри фиброзни компоненти. Клетките са малко на брой и включват

[ www.medmag.bg ] 23

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

тъканите - като макрофаги. Макрофагите са метаболитно активни клетки, с богато съдържание на фагозоми. Те могат да бъдат включени в различни видове гигантски клетки – клетки тип чуждо тяло, епителоидни клетки, клетки на Touton. Дендритните клетки са антиген-представящи клетки, които взаимодействат с Т-клетките. Плазматични клетки – подобни по морфология на мастоцитите, но ядрото им е ексцентрично разположено, като прилежащата му цитоплазма е по-бледа, отговаряща на зоната на Golgy. Лимфоцити - клетки, чийто брой се увеличава при възпаление и неоплазия.

фибробласти (фиброцити), мастоцити, хистиоцити, лимфоцити, плазматични клетки. В области като пенис, скротум, перинеум, зърната на гърдите ретикуларната дерма съдържа гладко-мускулни влакна.

тите съдържат голямо ядро, богата на гранулиран ЕПР цитоплазма и струпвания от филаменти. Фиброцитите представляват диференцирани фибробласти и нямат секретираща способност.

Ретикуларните влакна (микрофибрилите) са локализирани в горната част на папиларната дерма, както и около потни, мастни жлези и около космените фоликули. Ориентирани са перпендикулярно и се свързват с хоризонталните еластични влакна на ретикуларната дерма. Фибробласти – те са най-многобройните клетки в съединителната тъкан. Това са клетки в ранен етап на диференциране, които са отговорни за производството на всички елементи от съединителната тъкан. Фиброблас-

Мастоцити – разполагат се предимно около кръвоносни съдове и нерви в папиларната дерма (около 7000 кл./mm3). Отличителна особеност са цитоплазмените гранули. Гранулите съдържат хистамин, серотонин, хепарин, хиалуронова киселина[1,2,3]. Хистиоцитите се делят на две групи: дендритни клетки и макрофаги. И двата вида клетки произхождат от костния мозък. Макрофагите са фагоцити, като в периферната кръв се идентифицират като моноцити, а в

Разширените капиляри могат да бъдат премахнати чрез съдов лазер или IPL, но за тази цел трябва много добре да се познава анатомията на кожата[4,5,6,7]. Куперозата се представя от постоянен дифузен еритем на кожата вследствие на разширени капиляри, най-често в областта на бузите, носа и челото. Червената мрежа от разширени капиляри по лицето е неприятен естетичен проблем, който създава дискомфорт и понижава самочувствието[9]. При купероза трябва да се консултирате с дерматолог и да се започне правилно лечение. За защита от ултравиолетовите лъчи трябва да използвате слънцезащитен крем с висок фактор. Да се избягват резки температурни промени, както и топлинни процедури – сауна, солариум, парна баня.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Златков Н., 1997, Дерматология и сексуално предавани болести. АРСО.

2. Златков Н., Петранов Е., 2000, Терапия на кожните и полово предавани болести.АРСО.

3. Crawford G, Pelle M, James W. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification. J Am Acad Dermatol. 2004;3:327-41.

24 Medical Magazine | март 2018

4. Crawford G, Pelle M, James W. Rosacea, William D. II. Therapy 1. J Am Acad Dermatol. 2004;4:499-512.

5.

Macroestética.

Dermatología: Cuperosis. En: http://medestetica. macroestetica.com/?p=277 6. Powell FC. Clinical Practice. Rosacea.

N Engl J Med. 2005;352:793-803.

7. Tribó MJ. Actualidad dermatológica.

Dermatología Cosmética. Actualización de la Rosácea/Cuperosis. Disponible en: http://www.actualidaddermatol. com/art38996.pdf 8. https://medpedia.framar.bg/ 9. Chumpalova P., Stoimenova, М., Тоdorov, А., Veleva, I., Georgiev, G., Коlarov, P., Тumbev, L., Тоnev, R., Кirov, D. Rеsiduаl sуmрtоms in dерrеssеd

раtiеnts whо rеspоnd асutеlу tо escitalopram.

The International Congress of Medical Sciences (ICMS), 12 – 15 May 2016. Abstract Book, p.

177 10. Van Zuuren EJ, Gupta AK, Gover MD, Graber M, Hollis S. Systematic review of Rosacea treatments. J Am Acad Dermatol. 2007;1.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Л. Дурмишев, д.м. Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет - София

Фототерапията на псориазиса в ерата на биологичните средства

ИСТОРИЯ НА ФОТОТЕРАПИЯТА ОТ ДРЕВНОСТТА ДО НАШИ ДНИ

Историческите данни показват, че още древните египтяни са познавали лечебните свойства на ултравиолетовите лъчи. Хелиотерапията се е ползвала с успех от елини и римляни. Съвременен основател на фототерапията е Niels Finsen, ползвал светлина от въглеродни лампи за лечение на кожна туберкулоза. За този свой принос той получава Нобелова награда за медицина през 1903 г.[1]. 20 години по-късно, през 1923 г., Goeckerman въвежда комбинираната терапия с катран и ултравиолетови (UV) лъчи за лечение на псориазис. През 30-те години се появяват първите солариуми, в които се лекуват пациенти както с туберкулоза, така и с кожни болести. Най-известен е солариумът, построен през 1934 г. в Джамнагар, Индия, притежаващ различни помещения с филтри, пропускащи различен спектър UV лъчи. През 1953 г. Ingram предлага свой метод на лечение на псориазис, комбинирайки UV-лъчи с дитранол. През 1974 г. Parrish и сътр. публикуват резултатите си от лечението на пациенти със псорален и UVA-лъчи, поставяйки началото на фотохимиотерапията и в частност на PUVA терапията[2]. През 1984 г. Van Weelden демонстрира ефективността на тясноспектърната (NB UVB) терапия с дължина на вълната 311-313 nm. С появата си в 1997 г., 308 nm еxcimer лазерът поставя началото на таргетната лазертерапия на псориазиса. В последните десетилетия в лечението на псориазиса влязоха нови биологични средства, които стесниха индикациите на приложение на съществуващата антипсориатични терапии. Днес все по-актуално звучи въпросът за мястото на съвременната фототерапия в лечението на псориазиса.

26 Medical Magazine | март 2018

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА УЛТРАВИОЛЕТОВИТЕ ЛЪЧИ ПРИ ПСОРИАЗИС

На клетъчно ниво UV-лъчите водят до директно увреждане на ДНК, с последваща редукция на синтезата на ДНК, РНК и протеини и потискане на клетъчната пролиферация. Доколкото хиперпролиферацията на кератиноцитите е основен патогенетичен механизъм при псориазиса, антипролиферативният ефект на UV-лъчите е в основата на тяхната висока ефективност. Паралелно с това, UV-лъчите имат имуно-модулиращ ефект, индуцирайки апоптоза на Лангерхансовите клетки и Т-лимфоцитите, и редуцирайки експресията на адхезионни молекули (ICAM-1) по кератиноцитите[3]. Доказано е, че UVB-лъчите потискат Th1-имунен отговор и про-инфламаторните IL-2, INFγ и TNFα цитокини, като паралелно се установява повишение на анти-имфламаторните IL-10, PGE2, TGFβ, IL-4[4]. Друг механизъм на въздействие е потискането на Th17 и INF сигналните пътища и нормализиране на кератиноцитната диференциация[5].

ИНДИКАЦИИ И КОНТРАИНДИКАЦИИ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ НА ФОТОТЕРАПИЯ

Фототерапията е метод на първи избор при лечение на средно тежки и тежки форми на псориазис, както и при пациенти с определени предилекации на лезиите (длани, стъпала). Широко- или тясноспектърната UVB-терапии са препоръчителна като начална опция, като при резистентност се преминава към PUVA фотохимиотерапия. При продължително лечение на пациенти с псориазис трябва да се взема предвид безопасността и да се мониторират курсовете

на лечение. Таргетната терапия е инициирана при единични кожни лезии или такива в определени анатомични зони[6]. Абсолютни контраиндикации за провеждане на фототерапия са вродените фотодерматози (Xeroderma pigmentosum, синдром на Cockayne и на Bloom); кожни неопластични тумори и преканцерози (меланом, немеланомни тумори, диспластични невуси), фоточуствителна или фотоувредена кожа. Към относителните противопоказания спадат: епилепсия, употреба на фотосенсибиризатори, остра исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, остра чернодробна и бъбречна недостатъчност, анамнеза за фотодерматози в миналото, автоимунни заболявания, агравиращи се от UV-лъчи (lupus erythematosus, dermatomyositis, pemphigus vulgaris), клаустрофобия, екстензивно излагане на слънчева светлина или фототерапия[7]. По време на процедурите пациентите трябва да носят предпазни очила, а при лекуваните със системна PUVA - да спазват правилата на фотопротекцията до края на деня на процедурата.

СЪВРЕМЕННИ ФИЗИОТЕРАПЕВТИЧНИ МЕТОДИ И ТЯХНАТА ЕФЕКТИВНОСТ

Днес се прилагат няколко фототерапевични методи за лечението на псориазис: широкоспектърна UVB (BB UVB) фототерапия с дължина на вълните от 290 до 320 nm, както монотрапия, или вече твърде рядко в комбинации с катрани (Goeckerman) или дитранол (Ingram); тясноспектърна NB UVB фототерапия с пик на излъчване 311313 nm; PUVA - псорален плюс UVА (320-400 nm), както и таргетна фототерапия (NB UVB и еxcimer лазер).

215.0 x 280.0 mm

Широкоспектърна UVB-фототерапия. Ефектът на широкия спектър UVB-лъчи се постига при суберитемни при близка до минималната еритемна дози. Цели се постигане на персистиращ асимптомен еритем на кожата. Съществуват различни терапевтични схеми, с фиксирано покачващи се дози, или индивидуални схеми, отчитащи кожния еритем. Ефективността на широкоспектърната фототерапия при средно и тежък псориазис е съпоставима с тази на другите фототерапевтични методи. След 30 процедури BB UVB се постига пълна клинична емисия при 40% от пациентите с псориазис[8]. При същото проучване средният PASI индекс на „незадоволително повлияните“ от лечението пациенти е 3.9[8]. Широкоспектърната UVB-терапия е по-безопасна, с около 50% по-нисък карциногенен риск от тясноспектърната фототерапия[8].

по-късно от реакцията след UVB-облъчване, и трае по-дълго, около седмица, след което следва пигментация[7]. За локална PUVA се използва алкохолен разтвор или крем-съдържащи псорален, като подлежащите на облъчване участъци се намазват 1 час преди процедурата. Друг вариант е bath PUVA, при която тялото на пациента се облива с разреден разтвор на псорален с последващо облъчване. Локалната PUVA се предпочита при лечение на ограничени площи от кожната повърхност, определени анатомични зони (длани, стъпала), както и поради по-кратка продължителност на облъчване. Средство на първи избор е и когато системните ефекти (фоточувствителност, хепатотоксичност) са лимитиращи. Недостатък на локалната PUVA е неравномерната пигментация на кожата и повишеният риск от фототоксични реакции[7].

NB UVB-фототерапия. В основата й е емитираният много тесен спектър 311-313 nm UVB-лъчи, излъчвани TL-01 луминисцентна лампа, и съчетаващи оптимален баланс между терапевтичен ефект и минимален еритем на кожата. По отношение на ефективността, NB-UVB е по-ефективна от BB UVB-фототерапия. В трикратен седмичен курс на лечение тясноспектърната фототерапия постига пълна клинична ремисия при 56% от пациентите[8]. В отворено проучване при 25 пациенти с псориазис Tanew и сътр. постигат 84% редукция на PASI индекса след 15 процедури[9]. В друго рандомизирано проучване всички пациенти постигат пълна клинична ремисия на заболяването след средно 25 процедури[10]. Проучванията сочат NB UVB-фототерапия като по-ефективна от BB UVB, докато сравненията с PUVA са противоречиви, с по-висока или по-ниска ефективност, най-често без статистически сигнификантни разлики[9].

Ефективността на PUVA-фотохимиотерапия е потвърдена в множество клинични проучвания. В рандомизирано проучване на 100 пациенти с псориазис, лекувани с PUVA, Gordon и сътр. отчитат редукция в PASI индекса при 84% от болните след средно 17 процедури[11]. Ефектът от лечението е траен, като 6-месечна пълна клинична ремисия е наблюдавана при 35% от пациентите, лекувани с PUVA-терапия и при едва при 12% от тези, провели NВ UVB[11]. Подобен ефект, изразен в 89% редукция на PASI индекса, е постигнат при 25 пациенти с псориазис, лекувани с локална PUVA[9]. В други проучвания, обаче, локална PUVA постига по-слаби резултати, в сравнение с NB UVB фототерапията[10].

PUVA фотохимиотерапия. Терапевтичният принцип се отнася към контролирана фототоксична реакция с фотосенсибилизатор псорален, приет системно или локано, с последващо UVA облъчване. Псоралените са химични съединения от групата на фурокумарините, първоначално изолирани от семената и корените на P. corylifolia, а днес синтезирани като 8-метоксипсорален, 5-метоксипсорален и трисорален. При системна PUVA облъчването се провежда 1-2 часа след перорален прием на псоралена, когато се достига най-висока плазмена концентрация. Трябва да се отчита, че еритема предизвикан PUVA се появява

Excimer лазерът навлиза в сравнително скоро в дерматологичната практика като таргетна фототерапия за лечение на ограничени псориатични лезии. Лазерът е на основата на ксенонов димер (Xe2), излъчващ монохроматична, кохерентна емисия, с дължина на вълната от 308 nm. Предимствата му като метод включват: селективност (въздействие с високи дози тясноспектърни UVB-лъчи само върху засегнатите полета от кожната повърхност), ефективност (постигане на по-бърза ремисия) и безопасност. Недостатъците, обаче, като високата цена, ограничават приложението му и го правят икономически по-неефективен, в сравнение с другите фототерапевтични методи. В мултицентърично отворено проучване Fikrle и сътр. наблюдават 50% редукция на PASI индекса при 90% от пациентите след 6 до 10 облъчвания[12].

[ www.medmag.bg ] 27

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

БЕЗОПАСНОСТ НА ФОТОТЕРАПИЯТА

Макар да основава ефекта си на увреждането на ДНК в клетките, механизъм в основата на карциногенезата, оценките за безопасността на фототерапията са нееднозначни. Широкоспектърната UVB-терапия се счита за сравнително безопасна, с около 50% по-нисък карциногенен риск от тясноспектърната фототерапия[8].

NB UVB-фототерапия също се свързва с релативно нисък риск от развитие на неопластични заболявания на кожата. От друга страна, съществува консенсус, че PUVA-терапия носи повишен риск за индуциране както на меланом, така и на немеланомни тумори на кожата[13]. Това налага стриктното мониториране на фототерапевтичните процедури, още повече те не са единственият източник на UV-лъчи върху кожата. Процесът е комплексен, като включва изчаване на индивидуалната фоточувствителност на пациента и неговите поведенчески навици, фототестуване и индивидуализиране на фототерапевтичните протоколи, избягване на допълнително ултравиолетво натоварване от солариуми и излагане на слънце по време на терапевтичния курс.

КОМБИНИРАНА ТЕРАПИЯ

Комбинирането на фототерапията с

локални средства бележи началото си от опитите на Goeckerman и Ingram. В по-ново време се възлагат надежди на комбинацията на NB-UVB с vitamin D3-аналози, като комбинацията се счита за ефективна, безопасна и удачна за продължителен контрол на заболяването[14]. В някои страни фототерапията се комбинира с бани със соли, като се имитира таласотерапия. От съществено значение са възможностите за комбиниране на фототерапията със системна антипсориатична терапия при пациенти с тежък псориазис. В този аспект класическа е комбинацията на фототерапия и ретиноиди, означени съответно като ReNB-UVB и RePUVA. Тези терапевтични схеми се отличават освен с повишена ефективност, намаляване на необходимата доза за постигане на оптимален ефект като на ретиноида, така и на UV-лъчите, така и според някои автори - с повишена безопасност[3]. Някои автори препоръчват комбиниране на метотрексат с NB-UVB, отчитайки повишена ефективност и по-траен терапевтичен ефект, отколкото при NB-UVB монотерапия[15], други са скептични, поради зачестилите случаи на фототоксичност, свързани с прием на метотрексат[16]. Комбинирането на циклоспорин и PUVA е контраиндицирано, поради доказан риск от развитие на спиноце-

луларен карцином, докато съчетанието с NB-UVB не се препоръчва, поради риск от имуносупресия[6]. С навлизането на новите биологични средства се появяват единични съобщения за ефективност на комбинирана фототерапия с adalimumab[17], etanercept[18], infliximab и ustekinumab[19], но данните са твърде оскъдни за преценка както на ефективността, така и на безопасността на подобна комбинирана терапия. В повечето случаи фототерапията е включвана като адювант при пациенти, резистиращи на стандартната билогична терапия. В заключение, макар с около век активна история, съвременната фототерапия остава ефективен комплекс от методи за лечение на болни с псориазиса. Независимо от новите средства за лечение, като цитостатици, ретиноиди и биологични средства, тя остава алтернатива при умерено тежки и тежки форми на заболяването, като възможностите й за комбиниране с други локални и системни средства са огромни. Причина за това „дълголетие“ е доказаната висока ефективност, отличният профил на безопасност и трайността на постигнатият ефект, както и икономическата ефективност на фототерапевтичните методи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Niels Ryberg Finsen - Facts. Nobelprize. org. Nobel Media AB 2014. Web. http:// www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1903/finsen-facts.html 2. Parrish JA, Fitzpatrick TB, Tanenbaum L, Pathak MA. Photochemotherapy of psoriasis with oral methoxsalen and longwave ultraviolet light. N Engl J Med.1974; 291(23):1207-11.

3. Krutman J, Hoenigsman H, Elmets CA. Dermatological phototherapy and photodiagnostic methods. 2 nd ed. Berlin-Heidelberg: Springer; 2009. p 448.

4. Johnson-Huang LM, Suárez-Farinas M, Sullivan-Whalen, Gilleaudeau P, Krueger JG, Lowes MA. Effective NBUVB radiation therapy suppresses the IL-23/IL-17 axis in normalized psoriatic plaques. J Invest Dermatol 2010;130:2654-63.

5. Rácz E, Prens EP, Kurek D, Kant M, de Ridder D, Mourits S, et al. Effective treatment of psoriasis with narrow-band UVB phototherapy is linked to suppression of the IFN and Th17 pathways. J Invest Dermatol. 2011;131(7):1547-58.

28 Medical Magazine | март 2018

6. Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P, Smith C, Spuls PI, Nast A, et al. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23 Suppl 2:1-70.

7. Herzinger T, Berneburg M, Ghoreschi K, Gollnick H, Hölzle E, Hönigsmann H, et al. S1-Guidelines on UV phototherapy and photochemo-therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2016;14(8):853-76.

8. Kirke SM, Lowder S, Lloyd JJ, Diffey BL, Matthews JN, Farr PM. A randomized comparison of selective broadband UVB and narrowband UVB in the treatment of psoriasis. J Invest Dermatol. 2007; 127(7):1641-6.

9. Tanew A, Radakovic-Fijan S, Schemper M, Hönigsmann H. Narrowband UV-B phototherapy vs photochemotherapy in the treatment of chronic plaque-typepsoriasis: a paired comparison study. Arch Dermatol. 1999;135(5):519-24.

10. Dawe RS, Cameron H, Yule S, Man I, Wainwright NJ, Ibbotson SH, et al. A randomized controlled trial of narrowband ul-

traviolet B vs bath-psoralen plus ultraviolet A photochemotherapy for psoriasis. Br J Dermatol. 2003;148(6):1194-204.

11. Gordon PM, Diffey L, Matthews JNS, Farr PM. A randomised comparison of narrowband TL-01 phototherapy and PUVA photochemotherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1999;41:728-732.

12. Fikrle T, Pizinger K. The use of the 308 nm excimer laser for the treatment of psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges. 2003;1(7):559-63. German.

13. Narayanan DL, Saladi RN, Fox JL. Ultraviolet radiation and skin cancer. Int J Dermatol. 2010;49(9):978-86.

14. Bourke JF, Iqbal SJ, Hutchinson PE. The effects of UVB plus calcipotriol on systemic calcium homeostasis in patients with chronic plaque psoriasis. Clin Exp Dermatol 1997; 22: 259–261.

15. Asawanonda P, Nateetongrungsak Y. Methotrexate plus narrowband UVB phototherapy versus narrowband UVB phototherapy alone in the treatment of

plaque-type psoriasis: a randomized, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol. 2006; 54(6):1013-8.

16. Hoffmann K, Casetti F, Schempp C. Methotrexate-associated photosensitization. Hautarzt. 2015;66(6):459-61.

17. Bagel J. Adalimumab plus narrowband ultraviolet B light phototherapy for the treatment of moderate to severe psoriasis.

J Drugs Dermatol. 2011;10(4):366-71.

18. Park KK, Wu JJ, Koo J. A randomized, 'head-to-head' pilot study comparing the effects of etanercept monotherapy vs. etanercept and narrowband ultraviolet B (NB-UVB) phototherapy in obese psoriasis patients. J Eur Acad Dermatol Venereol.

2013;27(7):899-906.

19. Belinchón I, Arribas MP, Soro P, Betlloch I. Recovery of the response to biological treatments using narrow band ultraviolet-B in patients with moderate to severe psoriasis: a retrospective study of 17 patients.

Photodermatol Photoimmunol Photomed.

2014;30(6):316-22.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Х. Добрев Катедра по дерматология и венерология, МУ - Пловдив

Лечение на нокътен псориазис с биологични средства В хода на боледуване, при около 80% от болните с псориазис настъпват нокътни промени, които често са асоциирани с по-тежко протичане, ставно засягане и допълнително нарушение в качеството на живот на пациентите. За тяхното лечение се прилагат локални и системни средства с различна ефективност. В статията се представят данни за терапевтичната ефективност на съвременните биологични средства в лечението на нокътния псориазис.

П

сориазисът е хронично възпалително заболяване с комплексна етиопатогенеза, включваща генетични, имунологични и фактори от околната среда, засягащо кожата, ставите и ноктите. Нокътно засягане се наблюдава при 10-90% от болните. То възниква в различно време след началото на заболяването, като честотата му се увеличава с давността на псориазиса и при наличие на псориатичен артрит. Измененията на ноктите могат да бъдат придружени от субективни оплаквания, смутена физическа активност и психически стрес, които оказват допълнително негативно влияние върху качеството на живот на пациентите. Нокътният псориазис се поддава трудно на прилаганото локално и системно лечение, поради което непрекъснато се търсят нови възможности[23,37]. През последните години настъпи значителен напредък в изясняване на патогенезата на псориазиса и ключовата роля на някои възпалителни медиатори в развитието на имунния отго-

30 Medical Magazine | март 2018

вор, наблюдаван при заболяването, като tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin 12 (IL-12), interleukin 23 (IL-23) и interleukin 17A (IL-17A)[23]. Подтискането на тяхната активност с т.нар. биологични средства има доказана терапевтична ефективност в лечението на умерен до тежък плакатен псориазис и псориатичен артрит. Тъй като патогенезата на нокътните промени при заболяването е аналогична, очаква се биологичните средства да имат терапевтична ефективност и в лечението на нокътния псориазис. Понастоящем, за лечение на псориазис у нас са регистрирани биологичните агенти adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab и secukinumab[2,3]. В предишна наша публикация бяха разгледани подробно клиничната картина, методите за оценка и конвенционално лечение на псориатичните нокътни промени[1]. В настоящата статия се представят съвременните познания и опит в лечението на нокътен псориазис с биологични средства.

ИНХИБИРАНЕ НА TUMOR NECROSIS FACTOR-Α (TNF-Α)

1. Adalimumab Adalimumab е рекомбинантно човешко моноклонално IgG1-антитяло, което специфично свързва и неутрализира TNF-α. Одобрен е за лечение на псориазис и псориатичен артрит. Прилага се подкожно в дозировка 80 mg при започване на лечение и поддържаща доза 40 mg през седмица. За първи път Irla et al. (2009) съобщават два случая на бързо подобрение на нокътен псориазис след самостоятелно приложение на adalimumab. При първия пациент нокътните промени са били асоциирани с тежък плакатен псориазис, докато при втория лечението е било включено по повод на псориатичен атрит, без придружаващи кожни лезии. И при двамата пациенти е отчетена редукция на NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) с 63%, спрямо изходните стойности, съответно след 6 и 8 месеца[15]. Последват няколко други проучвания.

Rigopoulos et al. (2010) проследяват 7 пациенти с тежък плакатен псориазис

215.0 x 280.0 mm

Автор / година

Брой пациенти

NAPSI 10-16 седм.

22-28 седм.

38-48 седм.

Книгопис

Adalimumab Rigopoulos et al. (2010)

21

-47%

Van den Bosch et al. (2010)

259

-57%

Sola-Ortigosa et al. (2012)

15

Leonardi et al. (2011)

28

-50%

Thachi et al. (2015)

457

-40%

Elewski et al. (2016)

109

-44% -29%

-85%

33 41

-57%

39

-54%

19

-56%

10

Табл. 1 Литературни данни за ефективността на биологичните продукти в лечението на нокътен псориазис

40

Etanercept Luger et al. (2009)

562

Coelho et al. (2009)

2

Ortonne et al. (2013)

38

-51%

20

-93%

9

-72%

21 31

Infliximab Rich et al. (2008)

305

-27%

-57%

Rigopoulos et al. (2008)

18

-47%

-87%

-96%

34

Fabroni et al. (2011)

48

-63%

-79%

-85%

11

Bianchi et al. (2005)

25

-65%

-99%

27

-50%

-80%

-90%

35

Patsatsi et al. (2013)

27

-42%

-86%

-97%

24

Igarashi et al. (2012)

158

-62%

14

8

Ustekinumab Rigopoulis et al. (2011)

Secukinumab Armstrong et al. (2016)

304

-45%

и нокътно засягане, и 14 пациенти с псориатичен артрит, кожни и нокътни промени. След 8 апликации на adalimumab (24 седмици), при всички пациенти било наблюдавано подобрение на нокътните изменения, като средните стойности на NAPSI били редуцирани с 86% - за ноктите на ръцете и с 68% - за ноктите на краката[33]. Сходни са наблюденията на Sola-Ortigosa et al. (2012), които при 15 пациенти с умерен до тежък псориазис и засягане на ноктите са установили подобрение с 56% на средната оценка на нокътните промени след 24-седмично лечение[39].

Adalimumab е ефективен върху нокътните промени както при болни само с псориазис, така и с псориатичен артрит. В проучването на Van den Bosch et al. (2010), включващо 259 пациенти с активен псориатичен артрит и нокътни

5

промени, лекувани с adalimumab, е установена редукция на NAPSI с 57% на седмица 12. Според авторите, добрият отговор на нокътния псориазис би могъл да се счита за фактор, предсказващ добър терапевтичен отговор на псориатичния артрит[41]. Добри резултати са наблюдавани и в т.н. проучване BELIEVE. Paul et al. (2012) анализират 730 пациенти с псориазис със или без данни за псориатичен артрит, разделени в две групи – монотерапия с adalimumab и adalimumab съчетан с локална терапия (calcipotriol/betamethasone dipropionate), и установяват, че независимо от наличието на псориатичен артрит и вида на приложената терапия, след 16-седмично лечение при всички пациенти настъпва подобрение на нокътните промени на пръстите на ръцете, малко по-изразено при пациентите без псориатичен артрит[25]. В допълнителен анализ на резултатите от същото проучване, включващ 457 пациенти с нокътен псори-

[ www.medmag.bg ] 31

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

азис, Thachi et al. (2015) определят поотделно редукцията на NAPSI на седмица 16 за промените в матрикса (-39%) и в нокътното легло (-60%)[40]. Добър ефект на adalimumab върху нокътния псориазис е наблюдаван и в проучването REACH при пациенти с псориазис на дланите и стъпалата и нокътни промени. При 28 пациенти NAPSI на таргетния нокът бил редуциран с 50% и 54% на седмица 16 и 28, съответно[19]. Най-ново е извършеното от Elewski et al. (2016) многоцентрово, двойно сляпо и плацебо-контролирано проучване върху пациенти с кожен и нокътен псориазис, лекувани с adalimumab. Стойностите на NAPSI били редуцирани спрямо изходното ниво с 44% на седмица 16 и с 56% на седмица 26[10].

2. Etanercept Etanercept представлява рекомбинантен човешки димерен фузионен протеин, състоящ се от Fc-частта на IgG1 и екстрацелуларната (свързваща) част на TNF-α рецептор (TNFR2, p75). Одобрен е за лечение на пациенти със средно тежък до тежък плакатен псориазис и/или псориатичен артрит. Прилага се подкожно в дозировка при започване на лечение 25 mg или 50 mg 2х седмично до 12-та седмица, след което - в поддържаща доза 25 mg 2х седмично или 50 mg веднъж седмично. За първи път Rallis et al.

(2008) съобщават за 35-годишен мъж с плакатен псориазис и псориатични промени на всички нокти на ръцете, при който било наблюдавано видимо подобрение на ноктите още след 3-седмично лечение, докато пълното им излекуване настъпило след 6 месеца[27]. Barrera et al. (2008) са лекували 66 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и нокътни промени с две схеми на приложение на etanercept: начална и поддържаща доза 25 mg два пъти седмично за 24 седмици и 50 mg два пъти седмично първите 12 седмици, след което - 25 mg седмично следващите 12 седмици. Независимо от приложената схема, при всички пациенти било наблюдавано значимо подобрение

32 Medical Magazine | март 2018

на нокътния псориазис[7]. Luger et al.

(2009) са анализирали пациенти с псориазис, ставно и нокътно засягане, част от проучването CRYSTEL, при които след лечение с etanercept било наблюдавано намаление на средните стойности на NAPSI с 29% на 12-та седмица и с 51% на 24-та седмица. При 30% от болните нокътните промени изчезнали напълно в края на лечението. Освен това, пациентите с нокътен псориазис, които преди започване на лечението имали по-изразено нарушение в качеството на живот, в сравнение с пациентите без нокътни промени, показали достоверно подобрение в стойностите на DLQI (Dermatology Quality of Life Index) след лечението с etanercept[20]. Coelho et al. (2009) са наблюдавали двама пациенти с плакатен псориазис и нокътно засягане на всички пръсти на ръцете. Първият пациент бил лекуван с etanercept 50 mg два пъти седмично за 12 седмици, последвано с приложение на etanercept 50 mg веднъж седмично до 48-ма седмица. Вторият пациент, след неуспешно предшестващо лечение с efalizumab, бил включен на лечение с etanercept 50 mg два пъти седмично за 12 седмици, след което 25 mg два пъти седмично до 48-ма седмица. При двамата пациенти настъпила редукция на стойностите на NAPSI съответно с 93% и 57% спрямо изходното ниво[9]. Сходно е наблюдението на Gomez et al. (2011) на мъж с умерен плакатен псориазис и придружаваща псориатична тотална нокътна дистрофия, при който след лечение с etanercept 50 mg седмично било наблюдавано почти пълно възстановяване на ноктите на ръцете след 6-9 месеца и значително подобрение на ноктите на краката след 12-месечно лечение[12]. Резултатите от проведено многоцентрово, интернационално, рандомизирано открито проучване на пациенти с умерен до тежък псориазис (Ortonne et al, 2013), при които преди това неуспешно е било прилагано друго системно лечение за нокътен псориазис, показват, че след провеждане на 24-седмично лечение с etanercept 50 mg два пъти седмично за 12 седмици, последвано

от 50 mg веднъж седмично за 12 седмици (група А), или с etanercept 50 mg веднъж седмично за 24 седмици (група Б), настъпва достоверно и приблизително еднакво подобрение на нокътните изменения на пръстите на ръцете спрямо изходното ниво (NAPSI -72% и -76%), както и подобрение в качеството на живот на пациентите[21].

3. Infliximab Infliximab представлява химерно моноклонално антитяло, състоящо се от вариабилната част на миши и константната част на човешки IgG1-α. Одобрен е за лечение на псориазис и псориатичен артрит. Прилага се в iv инфузия в дозировка: при започване на лечение 5 mg/kg на 0, 2 и 6 седмица, и поддържаща доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици. Първото съобщение за приложение на infliximab при нокътен псориазис е свързано с проведеното от Reich et al.

(2005) многоцентрово, двойно сляпо проучване (EXPRESS study), в което са участвали 378 пациенти с плакатен псориазис[25]. Впоследствие, резултатите по отношение на 305 (82%) от тези болни с придружаващ нокътен псориазис били допълнително анализирани от Rich et al. (2008). В резултат на приложеното 24-седмично лечение настъпила достоверна редукция на NAPSI с 27% и 57% на седмица 10 и 24, която се запазила до седмица 50. Пълно оздравяване на таргетния нокът на пръстите на ръцете било наблюдавано при 7%, 26% и 45% от пациентите, съответно на седмица 10, 24 и 50[31]. Други автори са наблюдавали подобно и дори по-голямо подобрение на нокътния псориазис. Hussain et al. (2008) съобщават за два случая на нокътен псориазис, които отговарят забележимо на лечението с infliximab. Първият пациент боледувал от стабилен плакатен псориазис и тежка нокътна дистрофия на ръцете и краката. Първоначалната средна стойност на NAPSI (0-32) от 24 намаляла на 3 (-87%) след третата инфузия на infliximab. Вторият

215.0 x 280.0 mm

пациент имал псориазис на скалпа, придружен от нокътно засягане на всички нокти на ръцете и краката. Още след първата инфузия NAPSI от 22 намалял на 6 (-73%), но лечението било прекратено след втората инфузия, поради поява на парестезии в крайниците[13]. Rigopoulos et al. (2008) са лекували с infliximab и проследили 18 болни от псориазис с нокътни промени в продължение на 38 седмици. Било наблюдавано прогресиращо подобрение в нокътното засягане, демонстрирано с непрекъснато намаление на NAPSI (0-160) – 55.8 изходна стойност, 29.8 (-47%) на седмица 14, 16.3 (71%) на седмица 22, 7.3 (-87%) на седмица 30 и 3.2 (-96%) на седмица 38. Не са наблюдавани странични ефекти. При пациентите настъпило значимо подобрение в качеството на живот[34]. През 2011 г. са публикувани резултатите от проучване, имащо за цел да демонстрира ефикасността на infliximab върху псориазис с кожно и нокътно засягане при 186 пациенти, лекувани до 46 седмици. На седмица 50 авторите установили, че 74% и 54% от пациентите са достигнали съответно PASI 75 и PASI 90, което съответствало на подобрение на средните стойности на PASI с -94% и 97%. Подобрението на средните стойности на NAPSI било 78 и 80%, а на DLQI – 91% и 94%. Това показва, че едногодишното лечение с infliximab води до стабилно подобрение в стойностите на PASI, NAPSI и DLQI[30]. Safa et al. (2011) са приложили infliximab при мъж със стабилен локализиран плакатен псориазис и нокътно засягане на 4 от ноктите на ръцете, което, обаче, смущавало изключително много неговата трудоспособност и качество на живот. Още след втората инфузия било наблюдавано драматично подобрение на нокътния псориазис, като след третата инфузия настъпило пълно и трайно оздравяване[36]. Fabroni et al.

(2011) лекували в продължение на 38 седмици 14 пациенти с умерен до тежък псориазис и 34 с псориатичен артрит, които са имали и нокътен псоразис. Средните стойности на NAPSI показали прогресираща редукция с 63% след 14 седмици, 79% - след 22 седмици и 85% след 38 седмици, но само при 5 от пациентите (12%) било наблюдавано пълно изчезване на нокътните изменения[11]. Наблюденията показват, че infliximab e еднакво ефективен за лечение на нокътен псориазис при пациенти с плакатен псориазис и с псориатичен артрит. Bianchi et al. (2005) са лекували 9 пациенти с плакатен псориазис и 16 пациенти с псориатичен артрит, които

имали нокътно засягане (изходен NAPSI>14) с infliximab в продължение на 22 седмици. След 14 седмици лечение и в двете групи пациенти средните стойности на NAPSI намаляли с 52% спрямо изходните, докато след 22 седмици при всички бил отчетен NAPSI = 0, т.е. клинична ремисия, която се запазила до 12 месеца след последната инфузия[8].

ИНХИБИРАНЕ НА INTERLEUKIN 12/23 (IL-12/23)

4. Ustekinumab Ustekinumab представлява човешко моноклонално антитяло, което специфично свързва p40 субединицата на IL-12 и IL-23, предотвратявайки по този начин взаимодействието им с клетъчните рецептори, и оттук диференциацията на Т-клеките към Th1 и Th17 и секрецията на проинфламаторни цитокини. Одобрен е за употреба при пациенти със средно тежък до тежък плакатен псориазис. Прилага се подкожно в дозировка при започване на лечението 45 mg на 0 и 4 седмица и поддържаща доза - 45 mg на всеки 12 седмици. Rallis et al. (2010) съобщават случай на мъж боледуващ от резистентен плакатен псориазис и нокътен псориазис на 4 нокти на ръцете, при който след лечение с ustekinumab било наблюдавано изразено подобрение на нокътния псориазис още на 4-та седмица след първата апликация, а пълно излекуване настъпило на 8-ма седмица[28]. В открито, проспективно проучване, проведено от Rigopoulos et al. (2011), са били включени 27 пациенти с плакатен псориазис и засягане на ноктите. Приложено е лечение с подкожни инжекции на ustekinumab в доза 45 mg при започване и (седмица 0) и седмица 4, след което един път на 3 месеца. При пациенти с телесно тегло над 100 кг лечението стартирало с 90 mg. Авторите наблюдавали прогресираща и достоверна редукция на NAPSI (0-80): 19.6 при започване на лечението, 16.9 (-13%) на седмица 4, 9.7 на седмица 16 (-50%), 3.8 (-80%) на седмица 28 и 2.0 (-90%) на седмица 40. Подобно подобрение били наблюдавано и в стойностите на DLQI[35]. В своето открито, неконтролирано и нерандомизирано проучване, включващо 27 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и нокътно засягане, Patsatsi et al. (2013) прилагат подкожни апликации с ustekinumab в доза 45 mg (или 90 mg при телесно тегло > 100 kg) на седмици 0, 4 и на всеки 12 седмици след това. Средните стойности на NAPSI били дос-

[ www.medmag.bg ] 33

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

товерно редуцирани, в сравнение с изходното ниво с 42% на седмица 16, до 86% на седмица 28, и със 97% на седмица 40.[24] Igarashi et al. (2012) провеждат двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на безопасността и ефикасността на ustekinumab при 158 японски пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, разделени в две групи. В първата група бил прилаган ustekinumab 45 mg (n=64) или 90 mg (n=62) на седмици 0 и 4. При втората група били правени апликации на ustekinumab на всеки 12 седмици, или плацебо, (n=32) с размяна на ustekinumab на седмица 12. На седмица 28, пациентите с по-малко от 50% подобрение на PASI прекратявали приложението на проучвания медикамент. При започване на лечението 65% от пациентите имали нокътен псориазис. На седмица 12 не било наблюдавано статистически достоверно подобрение в стойностите на NAPSI, в сравнение с плацебо групата. На седмица 64, обаче, имало подобрение в NAPSI с -57% и -68% съответно за групите, лекувани с ustekinumab 45 и 90 mg[14]. През 2014 г. са съобщени резултатите от проучването PHOENIX-1 (Rich et al, 2014), което е било рандомизирано, плацебо-контролирано, включващо 766 пациенти с псориазис, които са били лекувани с ustekinumab 45 mg (или 90 mg при телесно тегло >100 kg) по общоприетата схема. Над 70% от пациентите са имали нокътен псориазис. Авторите са наблюдавали по-голямо подобрение на нокътния псориазис при пациентите с по-добър PASI отговор – стойностите на NAPSI варирарили от -30% при пациенти с PASI 50 до -57% при пациенти с PASI 90 на седмица 24. Освен това, след лечението пациентите с точковидни депресии на ноктите намаляли с 20%, а тези с онихолиза - с 30%, което подсказва положителния ефект на ustekinumab едновремено върху нокътния матрикс и нокътното легло[32].

34 Medical Magazine | март 2018

ИНХИБИРАНЕ НА INTERLEUKIN IL-17А

5. Secukinumab Секукинумаб е човешко моноклонално антитяло, неутрализиращо активността на interleukin IL-17A (IL-17A). Одобрен е за лечение на плакатен псориазис и псориатичен артрит. Прилага се подкожно в дозировка: при започване на лечението 300 mg веднъж седмично на седмица 1, 2, 3 и 4, след което поддържащо по 300 mg ежемесечно. За първи път Paul et al. (2014) съобщават резултати от клинично проучване фаза 2 на две схеми на лечение със secukinumab при пациенти с плакатен псориазис, придружен от засягане на дланите или/и стъпалата, или ноктите (n=304). На седмица 12 било наблюдавано достоверно намаляване на средните стойности на NAPSI при лекуваните със secukinumab пациенти, докато стойностите му били завишени в плацебо групата[26]. Ефективността на secukinumab при нокътен псориазис е проучена от Armstrong et al. (2016) в рамките на двойно сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, проучване (т.нар.

TRANSFIGURE study). Пациентите били разделени на случаен принцип в 3 равни групи, които са получавали лечение със secukinumab 300 mg, secukinumab 150 mg или placebo до 76 седмици. След седмица 16, всички индивиди, получавали плацебо, са рандомизирани в съотношение 1:1 в останалите две групи. Определян е NAPSI на пръстите на ръцете преди и след 16 седмично лечение. В края на лечението (16 седмици) е наблюдавано намаление в средните стойности на NAPSI в трите групи съответно с -45%, -39% и -11%, което потвърждава ефективността на secukinumab в лечението на нокътен псориазис[5].

СРАВНИТЕЛНИ ПРОУЧВАНИЯ НА ЕФЕКТИВНОСТТА НА БИОЛОГИЧНИТЕ СРЕДСТВА

Съществуват няколко проучвания, сравняващи едновременно ефи-

касността на различни биологични агенти въру нокътния псориазис. В ретроспективно проучване върху ефективността на системното лечение (класическо и биологично) на 84 болни от псориазис с нокътно засягане Sanchez-Regana et al. (2011) са установили[37]: • Група, лекувана с infliximab (n=8) – редукция на NAPSI с 50% на седмица 24 и с 91% на седмица 48.

• Група, лекувана с etanercept (n=9) – редукция на NAPSI с 24% на седмица 12, с 68% на седмица 24 и с 87% на седмица 48.

• Група, лекувана с adalimumab (n=8) – редукция на NAPSI с 36% на седмица 12, с 73% на седмица 24 и с 84% на седмица 48. Въпреки че процентът на редукция на NAPSI score е сигнификантно по-висок при infliximab и adalimumab на седмици 12 и 24, разликите между биологичните средства изчезват на седмица 48. В групата, лекувана с конвенционални средства, най-голямо подобрение на нокътния псориазис било наблюдавано при пациентите, лекувани с cyclosporine, следвани от тези, лекувани с acitretin, methotrexate, PUVA и RE-PUVA. Достоверна редукция в стойностите на NAPSI на седмици 12, 24 и 48 била наблюдавана при всички антипсориатични средства, с изключение на NB-UVB. Ефективността на cyclosporine била съпоставима с тази на infliximab и adalimumab. Сходно ретроспективно сравнително проучване е извършено също от Kyriakou et al. (2013). То включва пациенти с псориазис и нокътни промени от ежедневната практика, както следва: 12 пациенти, лекувани с infliximab, 14 - с adalimumab и 13 - с etanercept. NAPSI е определян преди лечението и след 12, 24 и 48 седмици, като е наблюдавано сигнификантно намаление в неговите средни стойности, както следва: infliximab – с 48%, 80% и 95%; adalimumab – с 35%, 70% и 90%; etanercept – с 42%, 76% и 93%. Проучването показва, че всички anti-TNF агенти водят до достоверно подобрение в NAPSI, с минимално

215.0 x 280.0 mm

Автор / година Sanchez-Regana et al.

(2011)

Kyriakou et al. (2013)

Saraceno et al. (2013)

Препарат / брой пациенти

NAPSI 12 седм.

infliximab (n = 8)

24 седм.

48 седм.

-50%

-91%

etanercept (n = 9)

-24%

-68%

-87%

adalimumab (n = 8)

-36%

-73%

-84%

infliximab (n = 12)

-48%

-80%

-95%

etanercept (n = 13)

-42%

-76%

-93%

adalimumab (n = 14)

-35%

-70%

-90%

infliximab (n = 24)

-55%

-91%

etanercept (n = 24)

-22%

-70%

adalimumab (n = 24)

-37%

-67%

предимство в полза на infliximab, спрямо etanercept и adalimumab[16,17]. Резултатите от сравнителното проучване на Bardazzi et al. (2013), включващо пациенти с псориазис и нокътни промени, лекувани с infliximab, adalimumab, etanercept, ustekinumab, също не показва статистически достоверна разлика в ефективността на отделните биологични средства. При всички пациенти било наблюдавано сходно подобрение, като на 12-ата седмица 28% от пациентите постигнали NAPSI 75, на 24-та седмица – 82% и на 36-та седмица – 89%[6]. Статистически недостоверна разлика в ефикасността на infliximab, etanercept и adalimumab върху нокътния псориазис е съобщена също в проучването на Ozmen et al. (2013), които след 48-седмично лечение установяват редукция на NAPSI съответно с 40%, 57% и 54 %[22]. Saraceno et al. (2013) са изследвали ефикасността на същите три anti-TNF-α биологични средства при 60 пациенти с нокътен псориазис. На седмица 24 не били наблюдавани статистически достоверни различия между тях, въпреки че средните стойности на NAPSI били редуцирани до -91% в групата на infliximab, - 70% в групата на etanercept и -66% в групата на adalimumab. Обаче, на седмица 14, най-висока ефикасност била наблюдавана в групата на infliximab, спрямо групите на adalimumab и etanercept.

NAPSI-75 бил постигнат съответно при 65, 45 и 50% от пациентите на седмица 24[38]. Предмет на изследвания е била не само ефикасността на биологичните средства, но и тяхната безопасност. В проспективно, рандо-

Книгопис 37

Табл. 2 Сравнителни резултати за ефективността на биологичните средства при нокътен псориазис

17

38

мизирано и открито проучване на честотата на онихомикозата при 315 пациенти с нокътен псориазис, лекувани с infliximab, etanercept и adalimumab, е установена единствено статистически достоверна позитивна асоциация между гъбичната инфекция и лечението с infliximab. В края на седмица 24, 33% от пациентите, получаващи infliximab, имали положителни култури за гъбички, докато при пациентите, лекувани с etanercept, adalimumab и плацебо, честотата била съответно 15%, 13% и 14%. От друга страна, стойностите на NAPSI били подобрени повече (86%) при пациентите, лекувани с infliximab, отколкото при тези, с лекувани с etanercept (68%) и adalimumab (71%)[4]. От посочените проучвания биха могли да се направят предварителни изводи, че конвенционалната терапия е по-малко и по-бавно ефективна, в сравнение с биологичните средства, с изключение на cyclosporine. Наблюденията показват, че макар и статистически недостоверно, infliximab притежава по-бързо и по-ефективно действие, което се заличава при период на проследяване повече от 1 година. От друга страна, приложението на infliximab може да има за резултат по-висока честота на онихомикози при пациентите.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все още броят на проучванията върху лечението на нокътен псориазис с биологични средства е ограничен. Оценката на тяхната терапевтична ефективност върху нокътните промени обикновено е допълваща част към

[ www.medmag.bg ] 35

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

оценката на ефективността върху кожните и ставните промени. Малкият брой пациенти, използването на различни терапевтични схеми, клинични скали и времеви моменти за оценка на нокътните промени затрудняват статистическия анализ на резултатите по отношение на клиничната ефикасност и безопасност. Въпреки това, съществуващите до момента наблюдения са окуражаващи и в

подкрепа на ползата от използването на одобрените за лечение на псориазис и псориатичен артрит биологични агенти (adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab и secukinumab) и в лечението на нокътен псориазис. Изработването на консенсус за менажиране на нокътния псориазис би имало голяма стойност за ежедневната практика. Първа стъпка в тази насока се явяват изготвените от група

експерти (Nail Psoriasis Delphi Expert Panel) препоръки за лечение на нокътен псориазис при пациенти с умерен до тежък псориазис[18]. Според тях, по отношение на биологичната терапия, най-многобройни и най-убедителни са данните за ефикасност и безопасност едновременно върху кожния и нокътния псориазис на infliximab и adalimumab, следвани от etanercept и ustekinumab.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Добрев Х, Христова Р. Псориазис на ноктите – клиника, оценка, лечение.

MEDICAL magazine. 2015; 20: 40-45.

2. Изисквания на НЗОК при издаване на протоколи за провеждане на лечение на тежък псориазис в извънболничната помощ. НЗОК, 01.06.2017 г.

3. Кадурина М, Василева С, Господинов Д. и др. Ръководство за лечение на псориазис с биологични продукти на Българското дерматологично дружество 2013. Дерматология и венерология.

2013; 51 (Supplement 1): 15-39.

4. Al-Mutairi N, Nour T, Al-Rqobah D. Onychomycosis in patients of nail psoriasis on biologic therapy: a randomized, prospective open label study comparing etanercept, infliximab and adalimumab.

Expert Opin Biol Ther. 2013; 13 (5): 625–9.

5. Armstrong A, Vender R, Kircik L. Secukinumab in the Treatment of Palmoplantar, Nail, Scalp, and Pustular Psoriasis. J Clin Aesthet Dermatol. 2016; 9 (6 Suppl 1): S12-S16.

6. Bardazzi F, Antonucci V, Tengattini V. et al. A 36-week retrospective open trial comparing the efficacy of biological therapies in nail psoriasis.J Dtsch Dermatol Ges. 2013; 11 (11): 1065-70.

7. Barrera M, Habicheyn S, Mendiola M. et al.

Etanercept in the treatment and retreatment of psoriasis in daily clinical practice. Eur J Dermatol. 2008;18 (6): 683-7.

8. Bianchi L, Bergamin A, de F. et al.

Remission and time of resolution of nai psoriasis during infliximab therapy.J Am Acad Dermatol. 2005; 52 (4):736-7.

9. Coelho JD, Diamantino F, Lestre S, et al. Treatment of severe nail psoriasis with etanercept. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011; 77 (1): 72-4.

10. Elewski B, Okun M, Papp K. et al.

Adalimumab for nail psoriasis: Efficacy and safety from the first 26 weeks of a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. JAAD. 2018; 78 (1): 90–99.e1.

11. Fabroni C, Gori A, Troiano M, et al.

Infliximab efficacy in nail psoriasis. A retrospective study in 48 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 (5): 54953.

12. Gomez VM, Navarra AR. Marked improvement in nail psoriasis during

36 Medical Magazine | март 2018

treatment with etanercept. Dermatol Ther.

2011; 24 (5): 498-500.

13. Hussain W, Coulson I, Owen C. Severe recalcitrant nail psoriasis responding dramatically to infliximab: report of two patients. Clin Exp Dermatol. 2008; 33 (4): 520-2.

14. Igarashi A, Kato T, Kato M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in Japanese patients with moderate-to-severe plaquetype psoriasis: long-term results from a phase 2/3 clinical trial. J Dermatol. 2012; 39 (3): 242-52.

15. Irla N, Yawalkar N. Marked improvement in nail psoriasis during treatment with adalimumab. Dermatology. 2009; 219 (4):353-6.

16. Kyriakou A, Patsatsi A, Sotiriadis D. Biologic agents in nail psoriasis: efficacy data and considerations. Expert Opin Biol Ther. 2013; 13 (12): 1707-14.

17. Kyriakou A, Patsatsi A, Sotiriadis D. AntiTNF agents and nail psoriasis: a singlecenter, retrospective, comparative study. J Dermatolog Treat. 2013; 24 (3): 162-8.

18. Langley R, Saurat J, Reich K; Nail Psoriasis Delphi Expert Panel.

Recommendations for the treatment of nail psoriasis in patients with moderate to severe psoriasis: a dermatology expert group consensus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26 (3): 373-81.

19. Leonardi C, Langley RG, Papp K. et al.

Adalimumab for treatment of moderate to severe chronic plaque psoriasis of the hands and feet: efficacy and safety results from REACH, a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Arch Dermatol. 2011; 147 (4): 429–36.

20. Luger T, Barker J, Lambert J. et al.

Sustained improvement in joint pain and nail symptoms with etanercept therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis.

J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009; 23 (8): 896-904.

21. Ortonne J, Paul C, Berardesca E. et al. A 24-week randomized clinical trial investigating the efficacy and safety of two doses of etanercept in nail psoriasis. Br J Dermatol. 2013; 168 (5): 1080–7.

22. Ozmen I, Erbil A, Koc E. et al. Treatment of nail psoriasis with tumor necrosis factor-alpha blocker agents: an open-label,

unblinded, comparative study. J Dermatol.

2013; 40 (9): 755–6.

23. Pasch M. Nail psoriasis: A review of treatment options.Drugs. 2016; 76 (6): 675-705.

24. Patsatsi A, Kyriakou A, Sotiriadis D. Ustekinumab in nail psoriasis: an openlabel, uncontrolled, nonrandomized study.

J Dermatolog Treat. 2013; 24 (2): 96-100.

25. Paul C, van de Kerkhof P, Puig L, et al. Influence of psoriatic arthritis on the efficacy of adalimumab and on the treatment response of other markers of psoriasis burden: subanalysis of the BELIEVE study. Eur J Dermatol. 2012; 22 (6): 762-9.

26. Paul C, Reich K, Gottlieb A. et al.

Secukinumab improves hand, foot and nail lesions in moderate-to-severe plaque psoriasis: subanalysis of a randomized, double-blind, placebocontrolled, regimen-finding phase 2 trial. J Eur Acad Dermatol Venereol.

2014; 28 (12): 1670-5.

27. Rallis E, Stavropoulou E, Rigopoulos D, et al. Rapid response of nail psoriasis to etanercept. J Rheumatol. 2008; 35 (3): 544-5 28. Rallis E, Kintzoglou S, Verros C. Ustekinumab for rapid treatment of nail psoriasis. Arch Dermatol 2010; 146 (11): 1315-6.

29. Reich K, Nestle F, Papp K. et al.

Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a Phase III, multicentre, double-blind trial.

Lancet. 2005; 366 (9494): 1367-74.

30. Reich K, Ortonne JP, Kerkmann U. et al. Skin and nail responses after 1 year of infliximab therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: a retrospective analysis of the EXPRESS Trial. Dermatology. 2010; 221 (2): 172-8.

31. Rich P, Griffiths C, Reich K. et al.

Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (2): 224-31.

32. Rich P, Bourcier M, Sofen H, Fakharzadeh S, Wasfi Y, Wang Y, et al.

Ustekinumab improves nail disease in patients with moderate-to-severe psoriasis:

results from PHOENIX 1. Br J Dermatol.

2014; 170 (2): 398–407.

33. Rigopoulos D, Gregoriou S, Lazaridou E, et al. Treatment of nail psoriasis with adalimumab: an open label unblinded study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24 (5): 530-4.

34. Rigopoulos D, Gregoriou S, Stratigos A. et al. Evaluation of the efficacy and safety of infliximab on psoriatic nails: an unblinded, nonrandomized, open-label study. Br J Dermatol. 2008; 159 (2): 453-6.

35.

Rigopoulos D, Gregoriou S, Makris M, et al. Efficacy of ustekinumab in nail psoriasis and improvement in nailassociated quality of life in a population treated with ustekinumab for cutaneous psoriasis: an open prospective unblinded study. Dermatology. 2011; 223 (4): 325-9.

36. Safa G, Darrieux L. Dramatic response of nail psoriasis to infliximab. Case Rep Med. 2011; 2011: 107928.

37. Sanchez-Regana M, Sola-Ortigosa J, Alsina-Gibert M. et al. Nail psoriasis: a retrospective study on the effectiveness of systemic treatments (classical and biological therapy). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25 (5): 579-86.

38. Saraceno R, Pietroleonardo L, Mazzotta A. et al. TNF-alpha antagonists and nail psoriasis: an open, 24-week, prospective cohort study in adult patients with psoriasis. Expert Opin Biol Ther. 2013;13 (4): 469-73.

39. Sola-Ortigosa J, Sanchez-Regana M, Umbert-Millet P. Efficacy of adalimumab in the treatment of psoriasis: a retrospective study of 15 patients in daily practice. J Dermatolog Treat. 2012; 23 (4): 203-7.

40. Thaci D, Unnebrink K, Sundaram M. et al. Adalimumab for the treatment of moderate to severe psoriasis: subanalysis of effects on scalp and nails in the BELIEVE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (2): 353–60.

41. Van den Bosch F, Manger B, Goupille P. et al. Effectiveness of adalimumab in treating patients with active psoriatic arthritis and predictors of good Nail Psoriasis: A Review of Treatment Options 703 clinical responses for arthritis, skin and nail lesions. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (2): 394–9.

215.0 x 280.0 mm

Полезна иновация от 1930

ANACAPS 2 ХРАНИТЕЛНИ ДОБАВКИ С ПРИЦЕЛНО ДЕЙСТВИЕ

РЕАКТИВЕН КОСОПАД

ПРОГРЕСИВЕН КОСОПАД

СИЛА, ЖИЗНЕНОСТ За коса и нокти

СЪХРАНЯВА космения капитал*

- Желязо, - Витамини В3 (РР), В6, В8 (биотин), Е - 250 mg сяра-съдържащи аминокиселини (цистин + метионин)

- Желязо, - Селен*, Цинк*, Молибден + Витамини В2, B3, В5, В6, В8*, В9, С, Е

ANACAPS REACTIV

ANACAPS PROGRESSIV

+

-ТЕ

НА ANACAPS - Пълна и таргетно действаща формула - Само 1 капсула/дневно - Добра стомашно-чревна поносимост * Съхранение на космения капитал, благодарение на селен, цинк, вит.В8

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

М. Михов, Д. Етугов, Л. Дурмишев, д.м., Л. Митева, д.м. Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет – София

Най-чести злокачествени тумори на скалпа и хирургични методи за отстраняването им Туморите по капилициума са чест диагностичен и терапевтичен проблем в дерматологичната практика. Пациентите се обръщат за лекарска помощ при наличие на различни неравности на кожата, хеморагии и притеснителни лезии, забелязани от близки и роднини. Има и хора, които неглижират туморите по скалпа, като скриването на лезията от окосмяването протрахира консултацията с дерматолог и своевременното излекуване. Лечението при такива пациенти е изключително трудно, поради намаления еластицитет на кожата по скалпа, като в същото време дефектите от премахването на лезиите са значителни по размер. Именно такива случаи ни провокираха да систематизираме доброкачествените и злокачествени туморни образувания и да дадем примери за хирургично поведение от практиката ни. Класификацията на туморните образувания е разделянето им на доброкачествени и злокачествени лезии. Злокачествените се делят на немеланомни и меланомни, поради различията в етиологията, клиниката и прогнозата.

Немеланомните злокачествени новообразувания на кожата са едни от най-честите злокачествени тумори по кожата на скалпа[1]. Най-често срещаните форми са базоцелуларният (75%) и спиноцелуларен (20%) карциноми. Основната причина за появата им е прекомерното излагане на слънчева светлина, при бяла раса, като алопецията и генетичното предразположение са предразполагащи фактори[1,2]. От кожата на окосмената част на главата и шията могат да възникнат следните злокачествени немеланомни неоплазии: базоцелуларен, спиноцелуларен, себацеен карциноми и по-редките карциноми на потните жлези[2]. Базоцелуларният карцином (БК) е най-честото злокачествено кожно новообразувание, което възниква от

38 Medical Magazine | март 2018

клетки на базалния слой на епидермиса. Обикновено се засягат хора над 50-годишна възраст, като рискът от развитие нараства с възрастта. Заболеваемостта е средно 100-200 на 100 000 души на година[1,2]. Рисковите фактори за развитие на БК са: повишено излагане на слънчева светлина, светла кожа, руси или рижи коси, сини очи, лунички и др. Алопецията по скалпа също е рисков фактор за развитие на БК на скалпа. Патогенезата на БК включва мутации в определени тумор-супресиращи гени, причинени предимно от UV-B спектъра на светлината, като се говори за дозова зависимост на облъчването[1,3]. Други фактори в патогенезата на заболяването са експозиция на йонизираща радиация и състояния, водещи до имунна супресия[2].

Различават се пет основни клинични форми на БК: нодуло-улцеративна, пигментна, склеродермиформена, повърхностна и фиброепителиомна. Нодуло-улцеративният БК е най-честият клиничен под тип на базоцелуларен карцином. Възниква предимно по изложените на слънце кожни участъци на главата и шията. Най-често се касае за единична солитарна лезия. Първоначално туморите са малки, с леко надигнат, "перловиден ръб". Обикновено под полупрозрачната повърхност на кожната лезия се виждат няколко разширени телангиектазии. Впоследствие се появява малка улцерация, наподобяваща екскориация от нокът, и нерядко е точно такава (пациентът съобщава "разчоплих бенката"). На този етап поставянето на диагнозата може да бъде силно затруднено. Постепен-

215.0 x 280.0 mm

но туморът нараства, като се оформя възел (полусферичен или лобуларен) или индурирана плака която запазва първоначалния си "перловиден" изглед. По повърхността на тумора се наблюдават крусти или улцерации, като в най-късните фази улцерацията прогресира. Дъното на улкуса е под нивото на кожата и може да ангажира подлежащите тъкани и структури, дори и костите на черепа[1] (Фиг. 1). Пигментният базоцелуларен карцином има характеристики на нодуларна форма, като единствената разлика е наличието на пигментация с различен интензитет и неправилно разпределение. Склеродермиформен (морфеоподобен, фиброзиращ) БК представлява рядък, но агресивно нарастващ вариант на базоцелуларен карцином. Този карцином се представя като восъкоподобна, бледа или жълта, склеротична, плътна плака, която може да наподобява цикатрикс. Именно поради тази причина – появата на цикатрициална тъкан без анамнестични данни за предшестваща травма, може да бъде тревожно, и е необходимо да се изследва хистологично, с цел отхвърляне на БК. Повърхностен БК – рядко се развива по кожата на скалпа, така че не е обект на настоящата статия. Спиноцелуларният (плоскоклетъчен) карцином (СК) е вторият по честота немеланомен рак на кожата, произхождащ от епидермалните кератиноцити. Най-честата локализация е кожата на скалпа, лицето и откритите части на ръцете и краката. По-често се среща при мъже и в средна и напреднала възраст[3,4]. Етиологията на възникването на спиноцелуларния кожен карцином на скалпа не е достатъчно добре изяснена. Известни са много предразполагащи фактори, като кумулативния ефект от многогодишно излагане на UV-лъчи,

Фиг. 1. Нодуларен базалноклетъчен карцином у 71-годишна жена

йонизираща радиация, локална употреба на различни средства – катрани и канцерогени, имуносупресия и други[3,4]. Генетичните фактори също имат значение в образуването на кожния СК на скалпа. Установена е и ролята на различни вируси – като например човешкият папиломен вирус[3]. Възникването най-често става върху предишна лезия на кожата - актинична или соларна кератоза. Клинично се презентира като уплътнена, еритематозна плака, като впоследствие се формира надигната възловидна кожна лезия. Впоследствие е възможна появата на крусти и подлежаща улцерация. Прогресивното туморно нарастване води до инфилтриране на подлежащите тъкани и ангажиране на регионалните лимфни възли. Карциномът на мастните жлези (себацеен карцином) представлява рядкосрещано и агресивно малигнено кожно новообразувание, произхождащо от мастните жлези, което се среща рядко в областта на кожата на окосмената част на главата и шията (предилекционна локализация са кожата на клепачите). Карциномите на екринните потни жлези са изключително редки и включват малигнена екринна порома, сирингоиден екринен карцином, муцинозен екринен карцином и светлоклетъчен екринен карцином. Тези тумори са различими от другите кожни карциноми само хистологично, клиничната диференциална диагноза е трудна. Често са с по-агресивно развитие.

[ www.medmag.bg ] 39

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Фиг. 2 Оперативна техника за големи лезии с ротационни ламба по Rohrer[8]

Малигненият меланом (MM) на скалпа представлява злокачествено заболяване на пигмент-продуциращите клетки (меланоцити), разположени предимно в кожата, но също така налични и в очите, ушите, стомашно-чревния тракт, лептоменингите, орална и генитална лигавици. Това е най-злокачественият тумор, известен в медицината. Заболеваемостта в последните години нараства и откриването на този вид тумори е все по-често в практиката ни[5]. Малигненият меланом на скалпа се характеризира с агресивен растеж и като цяло има по-лоша прогноза, в сравнение други кожни локализации. В детска възраст има описани само единични случаи и като цяло това състояние е изключителна рядкост. Появата на тумора зачестява след 50-ото десетилетие. При мъже се среща по-рядко[6]. Етиологията и патогенезата на ММ не са напълно изяснени. Смята се, че основният рисков фактор е ултравиолетовата радиация. Други фактори са: 1 и 2 фототип кожа, прекомерното излагане на слънце в детството, чести слънчеви изгаряния, увеличен брой доброкачествени и диспластични бенки, фамилна анамнеза за меланом, напреднала възраст. Съществува и фамилно предразположение към развитие на заболяването.

КЛАСИФИКАЦИЯ НА МАЛИГНЕНИЯ МЕЛАНОМ НА СКАЛПА

Повърхностно разпространяващ се ММ на скалпа – това е най-често срещаният подтип.

40 Medical Magazine | март 2018

В ранните стадии се проявява под формата на пигментирана и леко надигната плака с добре ограничен, но неправилен ръб. Лезията е пигментирана и неравна, като в по-късните фази се наблюдават улцерации и е възможна появата на сателитни лезии. В този стадий нарастването е периферно. След различно дълъг период на време лезията започва да нараства вертикално и често намалява, спира или дори регресира радиалното си нарастване. Така започва инвазията на по-дълбоките слоеве на кожата. В тази фаза се наблюдава пигментиран тумор, който лесно кърви. Нодуларният меланом представлява агресивно нарастваща кожна лезии, която се характеризира единствено с вертикална фаза на растеж. Два пъти по-чест е при мъжете[6]. Клинично се представя като надигната, куполообразна или педункуларна лезия с различна пигментация, най-често с червеникаво-кафав цвят. Съдържанието на меланин може да бъде ниско, дори и оскъдно. Улцерациите са чести. Тези тумори представляват чест диагностичен проблем за лекаря поради необилния пигмент и бързия растеж[6]. Лентиго малигна меланом – при него хоризонталната фаза на растеж е много удължена и понякога дори не прогресират до инвазивна фаза. Тук пациентите обикновено са по-възрастни. Най-често започва като плоска кафява макула, която нараства периферно, повърхността й се покрива с неравномерен цвят – появяват се тъмни и светли участъци, както и сивкави зони.

215.0 x 280.0 mm

Фиг. 3 1) Обширен БК в капилициума, с размери около 4 сm в диаметър у 68-годишна жена 2) и 3) Етапи в оперативната интервенция 4) Затваряне на оперативния дефект и фиксиране на кожните ламба

Диагнозата на ММ на окосмената част на главата и шията се поставя от специалист-дерматолог или онколог, като за целта се извършват клиничен преглед, преглед с дерматоскоп, хистологично изследване и ексцизия. Търсенето на метастази в регионални лимфни възли е наложително, като за целта се използват образни изследвания – компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс, позитронна емисионна томография и хистологично изследване[7]. При наличие на данни за засягане на регионалния лимфен басейн се извършва биопсия на предполагаемо засегнатите лимфни възли. При всички пациенти е важно стадиране по TNM класиранията, определяща оптималното за всеки случай лечение. Лечението на първичния тумор е оперативно, като изискванията за изрязване от видимия ръб на тумора са значителни (1 сm при <0.76 mm лезия, 2 сm при 1-4 mm лезия и 3 сm дистанция при лезия над 4 mm). При инвазия в регионални лимфни възли и/или наличие на далечни метастази се провежда химиотерапия и имунотерапия. В последните години се възлагат големи надежди на биологичните средства при лечение на метастатичен ММ. В България като имунотерапия се прилага и адювантно лечение на меланом с BGC ваксина. Хирургично лечение на тумори по кожата на скалпа. Кожата на капилициума е добре захваната с черепната основа и не е достатъчно еластична. Поради тази причина е необходимо обширно отпрепариране дори при малки лезии. При средни до големи лезии се налага прибягването до различни методи за резекция и вторично затваряне на оперативния отвор. Описани са различни методи на вторично за-

тваряне на оперативния дефект. При по-малки лезии е възможно да се направят "O-T" или "О-Z" пластика, които имат значителна реализация в практиката[8]. Съществуват множество методи за затваряне на по-големи хирургични дефекти - всичките с ограничено използване в практиката. Използват се методи с периодично затяган конец, както и с разтягане на кожата с предварително поставен периодично увеличаван експандер, с оглед разпъване на кожата и последваща възможност за ексцизия и затваряне[7]. При по-големи и относително централни лезии тези техники са трудно приложими и се предпочита методът на ротационните ламба. При тази методика кожният дефект се отстранява до здраво, спазвайки минималното отстояние[7]. Кожата се отпрепарира в обширни граници и се оформят ламба, като бленда на фотоапарат, които чрез подходяща ротация могат да бъдат зашити, като покриват хирургичния дефект с относително малка тензия (Фиг. 2). Като пример, представяме 68-годишна жена с базоцелуларен карцином на скалпа, оперирана в нашата клиника. Необходимо е да се отпрепарира и да се спази минималното отстояние, като по този начин хирургичният дефект се получава с размери около 4-4.2 mm в диаметър. Големината на дефекта и разположението му изключват другите видове пластики и тук се препоръчва да се извърши хирургия с ротационни ламба. На Фигури 3-2 и 3-3 е представена пациентката в хода на операция. Ясно се вижда отпрепа-

[ www.medmag.bg ] 41

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Фиг. 4 1) 79-годишен пациент с андрогенна алопеция и наличие на СК с размери 3 сm в диаметър 2) Резултат от оперативната интервенция 3) Пациентът след триседмичен период

рирането на три ламба, които впоследствие с неголяма ротация се фиксират с единични шевове. Фигура 3-4 представя затварянето на оперативния дефект. Опъването на кожата при ротационната техника е изключително ниска, което води до бърз и гладък възстановителен период. Друг случай на 79-годишен пациент със спиноцелуларен карцином с размер около 3 сm в диаметър и андрогенна алопеция, която е рисков фактор, за развитие на малигнени тумори на скалпа. (Фиг. 4-1). Фигура 4-2 представя резултатът от оперативната интервенция. Малката тензия предполага добра трофика на кожните ламба, по-бърз възстановителен период и по-малък риск от усложнения (некроза). След три седмици наблюдавахме отличното възстановяване на кожния дефект с формиране на минимален цикатрикс (Фиг. 4-3). Получените резултати са изключително добри, поради малкото напрежение в кожните ламба, водещо до минимални промени в кръвообращението, от което при тази манипулация рядко се наблюдават некротични

изменения. При спазване на всички правила получените резултати са изключително естетични и качеството на живот на пациентите е много добро. Недостатък на метода е необходимостта от по-сложна и обемна интервенция, както и необходимостта от относително централно разположение на лезията по скалпа. В заключение, откриването и лечението на кожните тумори е една от основните задачи на дерматолога в ежедневната му практика. Клиничните познания са в основата на ранната диагностика на малигените тумори на кожата, доколкото насочват лекаря към изследване на всички суспектни лезии. При съмнение за злокачественост на лезията е необходимо да се премине към хистологично лечение, или направо към радикална ексцизия. Дерматохирургът определя вида на хирургичната интервенция, като по-горе описаната техника за ротационни ламба е средство на избор при големи тумори на скалпа, с възможност за бърз възстановителен период и излекуване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Dourmishev LA, Rusinova D, Botev I. Clinical variants, stages, and management of basal cell carcinoma. Indian Dermatol Online J. 2013; 4(1):12-7.

2. Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD, et al. Sunlight exposure, pigmentation factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer. I. Basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 1995; 131(2):157-63.

42 Medical Magazine | март 2018

3. Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol. 2002; 146 Suppl 61:1-6.

4. Dourmishev A, Popova L, Dourmishev L. Basal-cell carcinoma and squamous-cell carcinomas: epidemiology, location and radiotherapy. Skin Cancer and UV radiation 1996; 11:195-200.

5. Barnhill R,Trotter MJ. Pathology of Malignant Melanoma. Springer New York 2004 ISBN 9781441990648 6. Benmeir P, Baruchin A, Lusthaus S, Weinberg A, Ad-El D, Nahlieli O, Neuman A, Wexler MR. Melanoma of the scalp: the invisible killer. Plast Reconstr Surg.

1995;95(3):496-500.

7. Wollina U, Langner D, Hansel G, et al.

Scalping Surgery -Dermatologic Indications beyond Curative Primary Skin Cancer Surgery. Open Access Maced J Med Sci. 2017; 5(4):414-419.

8. Rohrer TE, Cook JL, Nguyen T. Flaps and grafts in dermatologic surgery. Saunders 2009, 256. ISBN 9781437720723

215.0 x 280.0 mm

Б УЛ М Е Д И К А Б УЛ Д Е Н ТА Л 1 6 –1 8 M A Й 2018 международно изложение за медицина

www.bulmedica.bg

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Ж. Димитрова-Михнева, С. Марина Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, Медицински университет „Проф. д-р Параскев Стоянов” - Варна

Патогенетични фактори на себорейния дерматит Себорейният дерматит е често срещано, хронично еритемо-сквамозно заболяване, което въпреки че има доброкачествено протичане, може значително да влоши психо-емоционалното състояние и качеството на живот на пациентите. Традиционно заболяването се свързва със свръхомазняването в себорейните зони и хиперпролиферацията на дрождите от род Malassezia. Изследванията в последните години свързват появата на себорейния дерматит с индивидуални особености на засегнатите субекти, като дисфункции на нервната и имунна система, наследственост, бариерна функция на кожата, роля на оксидативния стрес и биомолекулярни промени в медиаторите на възпалението.

ВЪВЕДЕНИЕ

Себорейният дерматит(СД) е заболяване, засягащо значителна част от населението на света. Тъй като ангажира лицето и скалпа, които играят важна роля при осъщестяване на междуличностните взаимоотношения, то може значително да повлияе на усещането за здраве и привлекателност на засегнатите индивиди. В последните години се провеждат проучвания, които доказват влиянието на СД върху самооценката, психо-емоционалното състояние и качеството на живот на пациентите[2]. Етиологията на заболяването все още не е напълно изяснена. Множество индивидуални предразположения, както и фактори на околната среда, се подозират като играещи роля в патогенезата на заболяването.

ИСТОРИЧЕСКИ ДАННИ

Използването на различни термини за обозначаване на състоянието като себореен дерматит, себорейна екзема, пърхот и питириазис капилиции отразяват широкия клиничен спектър на себорейния дерматит и противоречивостта на възгледите за неговата етиология, които варират от форма на дерматит до прекурсор на псориазис или микотична инфекция. Себорейният дерматит обичайно се разглежда в групата на екземите, въпреки че е

44 Medical Magazine | март 2018

бил отделен от тази група още от Paul Gerson Unna през 1887 г.[3]. Същият автор през 1894 г. описва основната хистопатологична характеристика на състоянието - спонгиоза на епидермиса, която отдава на въздействието на коки (Morococcus)[4]. През 1902 г. на лезиите е било дадено името питириазис и се е предположило, че поне в една трета от случаите се касае за форми на псориазис[5]. През 1947 г. себорейният дерматит бил класифициран като екзематид, който може да се изяви със стеатоидни фигурирани лезии (seborrhoea mediothoracica, pityriasi steatoides, seborrhoea corporis), псориазиформени лезии (seborrhea или parakeratosis psoriasiformis) и питириазифромени лезии (pityriasis simplex или parakeratosis pityriasiformis)[6]. На годишната среща на Американската академия по дерматология през 1957 г. се дефинира „себорейният статус“. Допуска се, че клиничната изява на състоянието варира според индивида, като ендокринната система, храненето и емоциите също са засегнати[7]. Повечето автори разглеждат СД в раздела на екземите, като акцентират на хроничния ход, характерната морфология и локализация на лезиите

в областите с повишена гъстота на мастните жлези[8]. Някои проучвания установяват, обаче, че себумната продукция при пациентите невинаги е завишена, в сравнение със здравите индивиди[8,9]. Диагнозата остава клинична, базирана на характерната морфология на еритем и десквамация и разпространението на лезиите в характерните за заболяването зони - скалп, назолабиални гънки, вежди, престернално, интерскапуларно, ретроаурикуларните и големите гънки на тялото. Липсата на стандартизирана дефиниция на себорейния дерматит затруднява научните изследвания и отдиференцирането на състоянието от пърхота[10], който често се разглежда като лека форма на себореен дерматит[1], представена от сърбеж и десквамация без изразени белези на възпаление. При себорейния дерматит от друга страна се засягат и зони от кожата извън скалпа, като освен десквамация, се намира и изразен еритем.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

Данните за заболеваемостта от СД значително варират, независимо от факта, че той се разглежда като една от най-честите дерматози. Трудностите в епидемиологичните изследвания се дължат на клиничната хетеро-

215.0 x 280.0 mm

генност на заболяването, липсата на единни критерии за тежест на състоянието и множеството фактори, които влияят върху протичането му. Епидемиологичните данни варират от заболеваемост от себореен дерматит в 1% от населението до 11.6%[11,12]. Проучванията върху честотата на заболяването в различните възрастови групи също показват противоречиви резултати. Някои намират най-висока честота на заболяването в третата и четвъртата декада от живота, а други - след 50-годишна възраст[11,13,14]. Някои автори отдиференцират три възрастови пика на заболеваемост от СД - в първите три месеца от живота, в пубертета и във възрастта между 40 и 60 години[15,16,17]. Изследване на 631 пациенти със себореен дерматит, проведено от български изследователски екип, показва възрастов пик между 20 и 42 години и плато след 42 години, като най-често е засегнатата възрастта между 25 и 40 години[18]. Епидемиологично проучване в Турция установява по-висока заболеваемост от себореен дерматит - както при индивидите с по-висока степен на образованост, така и при тези консумиращи алкохол[19].

КЛИНИЧНА КАРТИНА

Себорейният дерматит е хронична еритемо-сквамозна дерматоза, засягаща себорейните области на тялото - скалп, лице, престернална и интерскапуларна област и големите гънки на тялото. Той има характерна клиника и ход в зависимост от възрастта, в която се проявява заболяването, така че се разграничават себореен дерматит в детската възраст, в ранната училищна възраст и при възрастни. Названието себореен дерматит при новородени и кърмачета се използва за характерна ерупция, започваща в първото тримесечие от живота, и в повечето случаи се самоизлекува до шестия месец, засягаща капилициума, седалището и гънките и може да се разпространи до еритродермия. Смята се, че тази клинична картина не е аналог на СД при възрастните, при които е характерен хронично-рецидивиращ ход на заболяването. В предучилищната и ранната училищна възраст заболяването може да се прояви като pseudotinea amiantacea, pityriasis seborrhoides flexurarum и pityriasis steatoides figuratа, които се представят с наслоени сквами в областта на вертекса и еритемо-сквамозни лезии по лицето и предмишниците. Клинично себорейният дерматит се представя с еритемо-сквамозни плаки с жълто-розов цвят, неясни граници и мазни сквами по капилициума, веждите, назолабиалните гънки,

външния слухов канал, ретроаурикуларно и по брадата. При по-тежките форми на протичане, освен над 50% от лицето и капилициума, са засегнати и трункусът и перигениталните гънки с еритем и обилни сквами. Лезии без залющване могат да се наблюдават интертригинозно в аксилите, субмамарните, ингвинални гънки, перинеума и интерглутеално. При някои пациенти се намира самостоятелен себореен блефарит, протичащ с еритем и десквамация по мигления ръб[20].

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА НА СЕБОРЕЙНИЯ ДЕРМАТИТ

Активност на мастните жлези Себорейният дерматит е мултифакторно кожно заболяване, чиято поява се влияе от ендогенни и екзогенни фактори. Появата на заболяването е най-често в пубертета, локализацията на лезиите в така наречените себорейни зони, както и установената по-висока честота при мъже, предполага ролята на половите хормони, основно андрогените[11]. В полза на тази хипотеза са данните от някои проучвания за най-висока заболеваемост от себореен дерматит в периодите от живота, когато мастните жлези са най-активни. Свързването на СД с повишено омазняване на кожата по-скоро се базира на естествената еволюция на заболяването, която е синхронна на нормалната флуктуация в себумната секреция в хода на живота, както и на факта че в някои проучвания повечето пациенти със себореен дерматит показват повишени нива на липидите по повърхността на кожата[21]. Въпреки това, пациенти със себореен дерматит могат да имат нормална себумна продукция, а пациенти с тежка себорея понякога не развиват заболяването[22,23]. Не са провеждани, обаче, мащабни проучвания, които да докажат, че индивидите с повишена себумна секреция в популацията имат повишен риск от развитие на себореен дерматит. Проучванията по отношение разликите в състава на себума при пациенти със себореен дерматит спрямо здрави индивиди имат противоречиви резултати. Изследванията на B. Ro и кол.[24], например, показват повишени нива на свободните мастни киселини и намаляване на триглицеридите по повърхността на лезионелната кожа[24,25]. В хроматографско изследване на липидите, извлечени от челата на HIV-позитивни и негативни пациенти със себореен дерматит и съпоставката спрямо серопозитнивни без себореен дерматит и здрави

[ www.medmag.bg ] 45

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

контроли, се установяват намалени нива на свободните мастните киселини и увеличние на триглицеридите[26]. Роля на дрожди от рода Malassezia Липофилните дрожди от род Malassezia са коменсални микроорганизми, откривани у 75% до 98% от здравите индивиди.Те имат способност да метаболизират мастните съставки на себума. Смята се, че са част от патогенезата на питириазис верзиколор, маласеция фоликулит и себореен дерматит. В научната литература има всеобщо съгласие за ролята на дрождите от род Malassezia в етиологията на себорейния дерматит, макар че за конкретния патогенетичен механизъм все още се дебатира. Сред тринайсетте вида Malassezia, разпознати досега (М. furfur, M. obtusa, M. globosa, M. slooffiae, M. sympodalis, M. pachydermatis, M. restricta, M. yamotoensis, M. nana, M. japonica, M. equinae, M. carpae, M. dermatis), M. restricta и M. globosa се разглеждат като най-важни патогенни микроорганизми в развитието на СД, въпреки че някои съобщения подозират и М. furfur, M. sympodalis, M. obtusa и M.s looffiae[27]. Някои автори съобщават, че M. globosa доминира при пациентите със себореен дерматит. При здравите се открива M. sympodalis[28], други намират M. restricta типична за засегнатите от СД[29]. Други проучвания установяват M. sympodalis - както при пациентите със СД, така и при контролите[30]. Вариациите в относителното ниво на носителство на различните видове Malassezia - според географския регион, до известна степен, биха могли да обяснят тези различния в проучванията. Ролята на дрождите Malassezia може да се сведе до три основни патогенетични механизма. Първият е липазната активност на липофилните микроорганизми, при която от себумните триглицериди се освобождават свободни мастни киселини, като арахидонова и олеинова[31]. Те, от своя страна, предизвикват промени в кератиноцитната диференциация, което

46 Medical Magazine | март 2018

се изявява с паракератоза, интерцелуларни липидни капки и неправилна корнеоцитна обвивка[25]. Тези промени водят до нарушена епидермална бариерна функция и отключват възпалителния кожен отговор. Ненаситените мастни киселини, освен това, индуцират кератиноцитите да продуцират проинфламаторни цитокини, като IL -1α, IL-6, IL-8, TNF-α, като така удължават възпалителния отговор[32]. Арахидоновата киселина също е източник на простагландини, които могат да предизвикат възпаление чрез вазодилатация и преразпределение на неутрофилите[22]. Третият подозиран патогенетичен механизъм за въздействие на Malassezia spp. е активирането на комплемента по класическия и алтернативния път[33].

Съществуват, обаче, и доказателства, че по-скоро индивидуалната предразположеност и взаимодействието на гостоприемника с дрождите от род Malassezia, отколкото самото им наличие, играе патогенетична роля при себорейния дерматит. Mаlassezia се открива по нормалната кожа на голяма част от здравите възрастни индивиди, което я прави коменсален микроорганизъм[39]. Освен това, локалното приложение на олеинова киселина не е предизвикало видими промени в кожата на индивиди без пърхот и е предизвикало залющване в извънлезионелна кожа по скалпа на пациенти със себореен дерматит[40]. Тези наблюдения предполагат, че роля в патогенезата на себорейния дерматит играе и дефект в епидермалната бариерна функция на кожата.

Като доказателство за етиологичната роля на дрождите от род Malassezia се разглежда и установената при някои изследвания корелация между гъстотата на колонизиране на Malassezia и тежестта на себорейния дерматит. В подкрепа на тази хипотеза е и повлияването на състоянието от приложение на антимикотици[34]. В проучване на Зисова Л.[18] върху ролята на Malassezia spp. в патогенезата на себореен дерматит не се намира пряка зависимост между тежестта на клиничната картина и броя на дрождевите колонии. Допуска се, че тежестта на СД не зависи от повишения брой дрожди Malassezia, а от реактивността на организма. Някои автори свързват СД с усилване на косопада. Съобщава се и за намерена асоциация между себорейния дерматит и някои особености на космите по скалпа, която може да е директен ефект от наличието на Malassezia[35]. Сравнението между космите на пациенти със СД и здрави индивиди показва, че при първите те са по-тънки, с по-чуплива повърхност и по-малко блясък[36]. Противопърхотните шампоани с антимикотична активност, според някои проучвания, намаляват разреждането на косите[37,38], което допълнително подкрепя ролята на Malassezia.

Malassezia значимо намалява продукцията на проинфламаторни цитокини от мононуклеарни клетки инвитро, според проучване на S. Kesavan и кол[41]. Следващо проучване на същите автори показва, че екстрахирането на липиди от клетъчната стена обръща способността на дрождите за редуциране на проинфламаторните цитокини[41]. При себореен дерматит тези дрожди нямат липиден слой, поради промените в достъпността на нутриенти по кожната повърхност. Някои автори смятат, че по този механизъм промененият липиден слой може да доведе до инфламаторните промени при заболяването[42]. Други проучвания, обаче, не намират нито количествени, нито морфологични различия между дрождевата популация при пациенти със себореен дерматит и здрави контроли[43].

ИНДИВИДУАЛНА ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНОСТ

Структура и функция на епидермиса В последните години все повече проучвания се насочват към промяната на бариерната функция в засегнатите от себореен дерматит участъци от кожата. Авторите установяват променена ултраструктура на стратум корнеум в лезионелната кожа при болни със СД и липса на такива промени в здра-

215.0 x 280.0 mm

ва кожа при същите пациенти[25]. Докато при почти всички индивиди се намира Malassezia на повърхността на епидермиса, при СД те са интерцелуларно в стратум корнеум[44]. Дрождите са тясно свързани със сквамите и паракератотичните клетки[45]. Паракератозата е разултат от хиперпролиферация на епидермиса, която се изразява в ускорено транзиторно време и задебелен епидермис. Установява се, че структурата на корнеалния плик е неправилна и силно нагъната, заради липсата на синхрон между пролиферацията и диференциацията, намират се и отклонения в корнеодесмозомите и ламеларната липидна структура[25]. Тези структурни промени водят до влошена бариерна функция на корнеалния слой на кожата, което се проявява с повишена трансепидермална водна загуба и повишена проницаемост за хистамин-съдържащи разтвори[46]. Както се очаква, след лечение се намира нормализиране на структурните промени и впоследствие - нормализиране на трансепидермалната водна загуба и интегритета на корнеалния слой измерен чрез корнеометрия. Инфламаторната активност на клетъчно ниво включва левкоцитна инфилтрация, наличие на лимфоидни клетки и NK клетки[47]. Биомолекулярни промени Чрез имунохистохимични изследвания на биопсичен материал се установяват повишени нива на някои медиатори на възпалението както в лезионелна, така и в незасегнатата кожа на пациенти със себореен дерматит, съпоставени със здрави доброволци[47]. Такива цитокини са: IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α и INF-γ. Тези данни подкрепят инфламаторния компонент в етиопатогенезата на себорейния дерматит и дават основание да се смята, че това състояние може да се отдиференцира от нормата на молекулярно ниво. Използването на неинвазивни методи за вземане на кожни проби и високочувствителните ELISA методи дават възможност да се направят сравнения между здравата популация и по-го-

ляма група пациентки със себореен дерматит. Такова проучване показва точната корелация на състоянието и параметри като IL-1α/IL- 1β ,IL-2, INF-γ, TNF-α[48]. Статистически значими различия в нивата на някои биомаркeри на възпалението, като IL-1β/IL-1α, IL-8 и хистамин, са установени в още две проучвания[49,50]. С използването на тези нови методи за изследване се очаква в бъдеще да бъдат идентифицирани други биомаркери на СД, в това число индуцирането на антимикробните пептиди като β-defensin, наблюдавано инвитро като резултат от излагане на Malassezia, както и експресията на Malassezia-свързани възпалителни медиатори като malassezin[51]. Тези нови изследвания подкрепят включването на СД в групата на инфламаторните заболявания като псориазис, атопичен дерматит и акне. Другите инфламаторни дерматози са много по-задълбочено изследвани, но споменатите биомаркери демонстрират приликите в патофизиологичните механизми на себореен дерматит и тези добре проучени заболявания[53]. Имунологични промени при себореен дерматит Имунологичните изследвания при пациенти със себореен дерматит имат противоречиви резултати. Някои акцентират върху по-силно изразен хуморален имунен отговор към повърхностните антигени на Malassezia spp. при засегнатите от себореен дерматит индивиди[18]. Други установяват увеличени NK1+ и CD16+ в биопсии от лезионелна кожа на пациенти със себореен дерматит, които заедно с активацията на комплемента, насочват към иритативно, неимуногенно стимулиране на имунната система[43]. Докато едни проучвания съобщават за повишена продукция на инфламаторни интерлевкини и регулаторни интерлевкини за Т хелпер1(Th1) и Т хелпер 2(Th2) клетките[43], други намират подтисната функция на Т клетките[54]. Проведените досега имунологични изследвания на клетъчния имунитет също имат противоречиви резултати.

Някои автори допускат подтискане на клетъчния имунитет при пациентите със себореен дерматит, дължащ се на повишени нива на IL-10[55], а други не намират значими имунологични отклонения[56]. Проучвания върху клетъчния имунитет спрямо Malassezia furfur, измерен чрез теста на лимфоцитна трансформация и тест на инхибиране на левкоцитната миграция, не установяват дефицит при пациентитте със себореен дерматит и питириазис верзиколор[57].

НОВИ ПРОУЧВАНИЯ

Проучване на серумния тотален антиоксидантен статус, тоталния оксидативен статус и индекса на оксидативен стрес при 54 пациенти със себореен дерматит открива, че оксидативният стрес участва в патогенезата на себорейния дерматит[58]. Интерес представляват и откритите в корнеоцитите допаминови рецептори и тяхното отношение към поддържането на епидермалната бариерна хомеостаза. Изследване на японски екип показва, че допаминовите рецепторни агонисти ускоряват възстановяването на кожната бариера и инхибират епидермалната хиперплазия, индуцирана от нарушаването на бариерата на кожата[59]. Тези данни са в съгласие с бързото обостряне на себорейния дерматит при стрес, както и честата асоциация на заболяването със състояния, свързани с допаминов дефицит, като Паркинсонова болест и невролептиндуциран паркинсонизъм. Други проучвания върху ефекта на допаминовите агонисти върху корнеоцитите, установяват, че те повишават продукцията на IL-6 и IL-8[60] и доказват ролята на допамина в инфламаторния отговор в кожата. Появата на себореен дерматит след лицеви парализи вследствие на мозъчен инсулт или периферна нервна увреда, обикновено в кореспондиращата на увредата страна, също насочва към нервна дисрегулация като част от патогенезата на себорейния дерматит[61]. За такава връзка говори и провокирането на себореен дерматит от медикаменти, директно въздeйст-

[ www.medmag.bg ] 47

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ващи върху мозъчната биохимия и нивата на невротрансмитерите като хлорпромазин, халоперидол, литий, метилдопа, фенотиазини, тиотиксен и тиоксален. Генетичната предразположеност е още една пренебрeгвана доскоро патогенетична възможност. Проучвания при животни, обаче, доказват наследствена рецесивна и доминантна форма на себореен дерматит[62].

Проведено от нас проучване установява влошен витамин Д статус при пациентите със себореен дерматит независимо от сезона, като тежестта на клиничната картина корелира със степента на установения витамин-Д дефицит. Резултатите от това проучване дават основание пациентите с обострен себоеен дерматит да бъдат разглеждани като рискова група за влошен витамин Д статус[63].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Макар че СД е описан още през деветнайсети век, все още неизяснени остават етиопатогенетичните механизми на това разпространено кожно заболяване. Установените нови патогенетични фактори на СД допринасят за задълбочаване на разбирането за същността на състоянието и откриване на по-ефективни методи за терапевтичното му повлияване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Szepietowski JC, Reich A, Wesołowska-Szepietowska E, Baran E. National Quality of Life in Dermatology Group. Quality of life in patients suffering from seborrheic dermatitis: influence of age, gender and education level. Mycoses 2009 Jul; 52(4): 357–363.

2. Peyrí J, Lleonart M, Grupo español del Estudio SEBDERM. Clinical and therapeutic profile and quality of life of patients with seborrheic dermatitis.

Actas Dermosifiliog 2007 Sep; 98(7): 476–482.

3. Unna PG. Seborrhoeae eczema. J Cutan Dis. 1887; 5: 449-459 4. Unna PG. Die Histopathologie der Hautkrankheiten. Berlin: Hirschwald;1894 5. Sabouraud R, Apud. In:MacKenna RMB, ed. Modern Trends in Dermatology .New York, NY: Hoeber PB; 1948: 122.

6. Darier J, Civatte A, Tzank A. Taches squameuses et erythemo-squameuses. In:Darier J, Civatte A, Tzanck A, eds.Precis de Dermatologie. Paris: Masson; 1947:122-140 7. Ingram JT. The seborrheic diathesis. Arch Dermatol. 1957; 76: 157-161.

8. Plewig G, Jansen T. Seborrheic dermatitis. In :Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, FreebergIM, Austen KF, eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 5th ed. New York, NY:McGraw-Hill; 1999: 1482-1488.

9. Accioly Filho JW. Dermatite seborreica. In: Ramos-e-Silva M, Carneiro MCR, eds. Fundamentos de Dermatologia. Rio de Janeiro: Atheneu; 2010: 449-452.

10. Hay RJ. Malassezia, dandruff and seborrhoeic dermatitis: an overview. Br J Dermatol. 2011 Oct; 165: 2–8.

11. Berk T, Scheinfeld N. Seborrheic Dermatitis.

Pharm Ther. 2010 Jan ;35(6):348–52.

12. Emre S, Metin A, Demirseren DD, Akoglu G, Oztekin A, Neselioglu S, et al. The association of oxidative stress and disease activity in seborrheic dermatitis. Arch Dermatol Res. 2012 Nov; 304(9): 683-687.

13. Del Rosso JQ. Perspectives on seborrheic dermatitis: looking back to move ahead. Clin Dermatol 2009 Nov ; 27(6): 39–40.

14. de Avelar Breunig J, de Almeida Jr HL, Duquia RP, Souza PRM, Staub HL. Scalp seborrheic dermatitis: prevalence and associated factors in male adolescents. Int J Dermatol . 2012 Jan; 51(1): 46–49.

15. Gupta AK, Madzia SE, Batra R. Etiology and Management of Seborrheic Dermatitis. Dermatology. 2004 Mar 29; 208(2): 89–93.

16. Del Rosso JQ. Adult seborrheic dermatitis: a status report on practical topical management. J Clin Aesthet Dermatol. 2011 May; 4(5): 32–38.

17. Sampaio ALSB, Mameri ACA, Vargas TJ de S, Ramos-e-Silva M, Nunes AP, Carneiro SC da S. Seborrheic dermatitis. An Bras Dermatol; 86(6): 1061-1071.

18. Зисова ЛГ. Дрожди от род Malassezia и тяхната роля в етиологията, протичането и терапията на себорейния дерматит. Автореферат, Пловдив; 2006 19. Baş Y, Seçkin HY, Kalkan G, Takci Z, Çitil R, Önder Y, et al. Prevalence and related factors of psoriasis

48 Medical Magazine | март 2018

and seborrheic dermatitis: A communitybased study.

Turkish J Med Sci. 2016 Feb 17; 46(2): 303-309.

20. Златков Н. Питироспорози. В: Никола БотевЗлатков (Редактор). Дерматология и сексуално предавани болести. София (С.), Арсо, 1997 , 122123.

21. Zisova LG. Malassezia species and seborrheic dermatitis. Folia Med (Plovdiv [Internet]. 2009; 51(1): 23–33.

22. Reider Norbert and Fritsch Peter O. Other Eczematous Eruptions - ClinicalKey . Dermatology UK: Elsevier Health Sciences . 2012, 219–221.

23. Burton JL, Pye RJ. Seborrhoea is not a feature of seborrhoeic dermatitis. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Apr 9 [cited 2017 Mar 19]; 286(6372): 1169–1170.

24. Ro BI, Dawson TL. The Role of Sebaceous Gland Activity and Scalp Microfloral Metabolism in the Etiology of Seborrheic Dermatitis and Dandruff. J Investig Dermatology Symp Proc [Internet]. 2005; 10(3): 194–197.

25. Warner RR, Schwartz JR, Boissy Y, Dawson TL. Dandruff has an altered stratum corneum ultrastructure that is improved with zinc pyrithione shampoo. J Am Acad Dermatol. 2001 Aug; 38(4): 461-468.

26. Ostlere LS, Taylor CR, Harris DW, Rustin MH, Wright S, Johnson M. Skin surface lipids in HIV-positive patients with and without seborrheic dermatitis.

Int J Dermatol [Internet]. 1996 Apr [cited 2017 Mar 9]; 35(4): 276–279.

27. Gupta AK, Batra R, Bluhm R, Boekhout T, Dawson TL. Skin diseases associated with Malassezia species. J Am Acad Dermatol 2004 Nov; 51(5):785– 798.

28. Gupta AK, Kohli Y, Summerbell RC, Faergemann J. Quantitative culture of Malassezia species from different body sites of individuals with or without dermatoses. Med Mycol . 2001 Jun [c; 39(3): 243–251.

29. Nakabayashi A, Sei Y, Guillot J. Identification of Malassezia species isolated from patients with seborrhoeic dermatitis, atopic dermatitis, pityriasis versicolor and normal subjects. Med Mycol. 2000 Oct; 38(5): 337–341.

30. Falk MHS, Linder MT, Johansson C, Bartosik J, Bäck O, Särnhult T, et al. The Prevalence of Malassezia Yeasts in Patients with Atopic Dermatitis, Seborrhoeic Dermatitis and Healthy Controls. Acta Derm Venereol . 2005 Jan 1; 85(1): 17–23.

31. DeAngelis YM, Saunders CW, Johnstone KR, Reeder NL, Coleman CG, Kaczvinsky JR, et al. Isolation and Expression of a Malassezia globosa Lipase Gene, LIP1. J Invest Dermatol . 2007 Sep 127(9): 2138–2146.

32. Schwartz JR, Mesenger AG, Tosti A, Todd G, Hordinsky M, Hay RJ, et al. A comprehensive pathophysiology of dandruff and seborrheic dermatitis - Towards a more precise definition of scalp health. Acta Dermato-Venereologica. 2013 Mar 27;93(2):131-137.

33. Zisova LG. Malassezia species and seborrheic dermatitis. Folia Med (Plovdiv);51(1):23–33 34. Heng MC, Henderson CL, Barker DC, Haberfelde G. Correlation of Pityosporum ovale density

with clinical severity of seborrheic dermatitis as assessed by a simplified technique. J Am Acad Dermatol.1990 Jul; 23(1): 82–86.

35. Alexander S. Loss of hair and dandruff. Br J Dermatol. 1967 Oct;79(10):549–52.

36. Kim KS, Shin MK, Ahn J-J, Haw C-R, Park H-K. Investigation of hair shaft in seborrheic dermatitis using atomic force microscopy. Ski Res Technol.

2011 Aug ; 17(3): 288–294.

37. Berger RS, Fu JL, Smiles KA, Turner CB, Schnell BM, Werchowski KM, et al. The effects of minoxidil, 1% pyrithione zinc and a combination of both on hair density: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2003 Aug; 149(2): 354–362.

38. Piérard-Franchimont C, De Doncker P, Cauwenbergh G, Piérard GE. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia. Dermatology 1998;196(4):474–477.

39. Mokos B, Kralj Z, Basta-Juzbašić M, Jukić L. Seborrheic dermatitis: an update. Acta Dermatovenerol Croat. 2012; 20(2): 98–104.

40. DeAngelis YM, Gemmer CM, Kaczvinsky JR, Kenneally DC, Schwartz JR, Dawson TL. Three Etiologic Facets of Dandruff and Seborrheic Dermatitis: Malassezia Fungi, Sebaceous Lipids, and Individual Sensitivity. J Investig Dermatology Symp Proc. 2005 Dec; 10(3): 295–297.

41. Kesavan S, Holland KT, Ingham E. The effects of lipid extraction on the immunomodulatory activity of Malassezia species in vitro. Med Mycol. 2000 Jun; 38(3): 239–47.

42. Prohic A. Distribution of Malassezia species in seborrhoeic dermatitis: correlation with patients’ cellular immune status. Mycoses. 2009 May; 53(4): 344–9.

43. Dessinioti C, Katsambas A. Seborrheic dermatitis: Etiology, risk factors, and treatments: Facts and controversies. Clinics in Dermatology 2013, 31, 343–351.

44. Piérard-Franchimont C, Xhauflaire-Uhoda E, Piérard GE. Revisiting dandruff. Int J Cosmet Sci. 2006 Oct; 28(5): 311–318.

45. Piérard-Franchimont C, Arrese JE, Piérard GE. Immunohistochemical aspects of the link between Malassezia ovalis and seborrheic dermatitis. J Eur Acad Dermatology Venereol . 2006 Jul 28; 4(1): 14–19.

46. Harding CR, Moore AE, Rogers SJ, Meldrum H, Scott AE, McGlone FP. Dandruff: a condition characterized by decreased levels of intercellular lipids in scalp stratum corneum and impaired barrier function. Arch Dermatol Res. 2002 Jul 7; 294(5): 221–230.

47. Faergemann J, Bergbrant I-M, Dohsé M, Scott A, Westgate G. Seborrhoeic dermatitis and Pityrosporum ( Malassezia ) folliculitis: characterization of inflammatory cells and mediators in the skin by immunohistochemistry. Br J Dermatol. 2001 Mar; 144(3): 549–556.

48. Perkins MA, Cardin CW, Osterhues MA, Robinson MK. A non-invasive tape absorption method for recovery of inflammatory mediators to differentiate normal from compromised scalp conditions. Skin Res Technol. 2002 Aug; 8(3): 187–193.

49. Kerr K, Darcy T, Henry J, Mizoguchi H, Schwartz JR, Morrall S, et al. Epidermal changes associated with symptomatic resolution of dandruff: biomarkers of scalp health. Int J Dermatol. 2011 Jan ; 50(1): 102–113.

50. Szepietowski J, Kerr K, Schwartz J, Filloon T, Fieno A, Wehmeyer K, et al. Scalp Stratum Corneum Histamine Levels: Novel Sampling Method Reveals Association with Itch Resolution in Dandruff/Seborrhoeic Dermatitis Treatment.Acta Derm Venereol . 2011 Jun ;91(4): 404–408.

51. Donnarumma G, Paoletti I, Buommino E, Orlando M, Tufano MA, Baroni A. Malassezia furfur induces the expression of beta-defensin-2 in human keratinocytes in a protein kinase C-dependent manner.

Arch Dermatol Res . 2004 Apr 1 ; 295(11): 474–481.

52. Mills KJ, Hu P, Henry J, Tamura M, Tiesman JP, Xu J. Dandruff/seborrhoeic dermatitis is characterized by an inflammatory genomic signature and possible immune dysfunction: transcriptional analysis of the condition and treatment effects of zinc pyrithione. Br J Dermatol. 2012 Jun; 166: 33–40.

53. Bergbrant I-M, Johansson S, Robbins D, Scheynius A, Faergemann J, Soderstrom T. An immunological study in patients with seborrhoeic dermatitis. Clin Exp Dermatol. 1991 Sep ; 16(5): 331–338.

54. Prohic A, Kasumagic-Halilovic E. Identification of Malassezia species from immunocompetent and immunocompromised patients with seborrheic dermatitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2010 Dec; 14(12): 1019–1023.

55. Parry, Sharpe. Seborrhoeic dermatitis is not caused by an altered immune response to Malassezia yeast. Br J Dermatol]. 1998 Aug; 139(2): 254–63.

56. Ashbee HR, Ingham E, Holland KT, Cunliffe WJ. Cell-mediated immune responses to Malassezia furfur serovars A, B and C in patients with pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis and controls. Exp Dermatol. 1994 Jun; 3(3): 106–112.

57. Emre S, Metin A, Demirseren DD, Akoglu G, Oztekin A, Neselioglu S, et al. The association of oxidative stress and disease activity in seborrheic dermatitis. Arch Dermatol Res. 2012 Nov 15 ; 304(9): 683–687.

58. Fuziwara S, Suzuki A, Inoue K, Denda M. Dopamine D2-Like Receptor Agonists Accelerate Barrier Repair and Inhibit the Epidermal Hyperplasia Induced by Barrier Disruption. J Invest Dermatol .

2005 Oct ; 125(4): 783–789.

59. Parrado AC, Canellada A, Gentile T, Rey-Roldán EB. Dopamine Agonists Upregulate IL-6 and IL-8 Production in Human Keratinocytes. Neuroimmunomodulation 2012 ; 19(6): 359–366.

60. Piérard GE. Seborrheic dermatitis today, gone tomorrow? The link between the biocene and treatment. Dermatology 2003 ; 206(3): 187–188.

61. Höger H, Gialamas J, Adamiker D. Inherited seborrheic dermatitis - a new mutant in mice. Lab Anim . 1987 Oct ; 21(4): 299–305.

62. Женя К. Димитрова-Михнева.Патогенетични фактори и коморбидитет при себореен дерматит. Роля на витамин Д. Дис., д.м. Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, МУ Варна, 2017.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Й. Пожарашка, Л Дурмишев, д.м., Л Митева, д.м. Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет - София

Ретиноиди в дерматологичната терапия Ретиноидите са структурни или функционални аналози на витамин А, които оказват влияние върху клетъчната диференциация и пролиферация, състоянието на имунната система и ембрионалното развитие. Осъществяват ефекта си посредством свързване с ядрени рецептори и модулация на генната транскрипция. Съвременен и актуален е въпросът и за негеномните ефекти на ретиноидите, които все още са обект на проучване.

В

дерматологичната практика ретиноидите се използват ежедневно под формата на локални и системни средства. Локалните ретиноиди имат широко приложение при лечение на акне, псориазис, фотостареене на кожата, както и редица други дерматози. Лимитиращ фактор при употребата им е дозозависимата кожна иритация. Рискът от тератогенност при локална апликация макар и минимален, съществува. Системните ретиноиди са най-ефективнaтa съвременна терапия при тежки форми на акне (isotretinoin) и дерматози с нарушения на кератинизацията (acitretin, isotretinoin). Te заемат важно място в лечението на псориазис, особено пустулозни и еритродермични форми (аcitretin), pityriasis rubra pilaris (acitretin, isotretinoin), кожен Т-клетъчен лимфом (bexarotene) и хронична екзема на ръцете (alitretinoin). Лечението със системни ретиноиди изисква внимателен подбор на пациентите и стриктен мониторинг за странични ефекти. Ретиноидите са структурни или функционални аналози на витамин А, които оказват влияние върху клетъчната диференциация и пролиферация, състоянието на имунната система и ембрионалното развитие.

Табл. 1

50 Medical Magazine | март 2018

Ретиноидите се подразделят основно на природни и синтетични. Към природните ретиноиди принадлежат витамин А (ретинол), ретиналдехид (ретинал) и техните метаболити. Третиноин (all-trans-retinoic acid, at- RA, tretinoin) е естественият лиганд на RARs ядрените рецептори. 13-cis-ретиноевата киселина (13-cis-retinoic acid, isotretinoin) e натурално съществуващ изомер на ретиноевата киселина. 9-cis-ретиноева киселина (9-cis-retinoic acid, alitretinoin) e естественият лиганд на RXRs ядрените рецептори. Синтетичните ретиноиди са създадени с цел намаляване на нежеланите реакции и оптимизиране на ефикасността на ретиноидите. Исторически те са представени от три генерации[1]. Ретиноидите функционират посредством два вида ядрени рецептори - RARs (retinoic acid receptors) и RXRs (retinoid X receptors), които по същество са лиганд - зависими транскрипционни фактори[2-4]. Кератиноцитите основно експресират RAR-γ и RXR-α рецепторни изотипове. Свързването на ретиноидите с RAR/ RXR рецепторите като краен резултат води до модулация на генната транскрипция. Механизмите, по които се осъществява последното, биват два - директен и индиректен. Когато

Генерация

Химическа структура

Представители

I - генерация

Неароматни

tretinoin, isotretinoin, alitretinoin

II - генерация

Моноароматни

etretinate, acitretin

III - генерация

Полиароматни

аdapalene, bexarotene, tazarotene

215.0 x 280.0 mm

Ретиноиди за локална употреба

Ретиноиди за системна употреба

retinyl esters, retinol, retinaldehyde, tretinoin, isotretinoin, adapalene, tazarotene, bexarotene

isotretinoin, alitretinoin, acitretin, bexarotene

ретиноид-рецепторният комплекс въздейства върху генната транскрипция чрез свързването си със специфични ДНК-регулаторни секвенции се говори за т.нар. директна ъпрегулация. Ретиноидите могат да проявяват и индиректно действие върху генната транскрипция - даунрегулация на гени, които не съдържат ДНК-регулаторни секвенции в промоторните си зони. Счита се, че индиректното действие на ретиноид-рецепторния комплекс се дължи на антагонизиране на редица транскрипционни фактори като АP1 (activator protein 1) и NF-IL 6 (nuclear factor - interleukin 6). Вероятно противовъзпалителното и антипролиферативното действие на ретиноидите се обясняват именно с индиректната негативна генна регулация. При редица кожни заболявания механизмът на действие на ретиноидите все още не е напълно изяснен и концепцията за ядрените рецептори се оказва инсуфициентна предвид богатото разнообразие от ефекти на ретиноидите. Въпросът за биологичната значимост на негеномните въздействия на ретиноидите (фосфорилация, мембранни ефекти) предстои да бъде обект на различни проучвания. Регистрираните за употреба ретиноиди се различават не само по спектъра си на клинично действие, а и по фармакокинетичните си особености и наблюдавана токсичност. Всеки ретиноид би следвало да бъде разгледан като самостоятелен лекарствен препарат. Ретиноидите могат да се предписват като локално лечение при дерматози с по-леко протичане, които обхващат ограничени кожни участъци или системно - налични са само форми за перорален прием. Системна терапия с ретиноиди се налага при недостатъчен ефект от локалната терапия или засягане на екстензивни кожни повърхности от болестния процес. На Табл. 2 са изброени всички налични представители за локална и системна употреба. Ретинил естерите са основната депо форма на витамин А в човешкия организъм. Те се складират предимно в черния дроб. Ретинил естерите имат най-добрия профил на толерантност сред локалните ретиноиди. По тази

Табл. 2

причина се съдържат в много козметични средства. Ретинол за локално приложение по-лесно се трансформира в ретиноева киселина от ретинил естерите и има по-добра антиейдж активност от тях. В Европа обичайно е наличен в концентрация 0.1% или повече за козметично лечение на фотостареене на кожата. Ретиналдехид, заедно с ретинол и ретинил естерите, принадлежи към природните прекурсори на ретиноевата киселина. Ретиналдехид е природният ретиноид с най-добра пенетрация в кожата при in vivo животински и ex vivo човешки модели[5]. Благодарение на алдехидната функционална група, ретиналдехид притежава антибактериална активност срещу P. acnes - свойство, неприсъщо за останалите представители на групата. Вземайки предвид CYP26 ензимната активност, билологичният ефект на локалните ретиноиди е както следва: ретиноева киселина > ретиналдехид > ретинол >>> ретинил естери

Профилът на толерантност е почти обратно пропорционален: ретинил естери > ретинол > ретиналдехид > ретиноева киселина

Ретиноева киселина, като локално средство, има дълга история на клинична и козметична употреба, поради високата си биологична активност. При остра промиелоцитна левкемия се използва като системен агент в комбинация с антрациклинови химиотерапевтици (daunorubicin)[6]. Изотретиноин (13-cis retinoic acid) и третиноин (all-trans-retinoic acid) са изомери, които се различават по времето си на полуживот - 20 ч. за изотретиноин и 1 ч. за ретиноева киселина. След преустановяване на перорална терапия с изотретиноин, естествената за организма концентрация на 13-cys-RA и неговите метаболити се достига за 2 седмици. Следователно, контрацепция в продължение на 1 месец след спиране на терапия с изотретиноин е достатъчна предпазна мярка за избягване на тератогенност. В сравнение с останалите ретиноиди, единствено пероралният изотретиноин

[ www.medmag.bg ] 51

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Табл. 3

Индикации за приложение на ретиноиди в дерматологичната терапия

Локални ретиноиди

Акне вулгарис (tretinoin, adapalene, tazarotene) Фотостареене на кожата (tretinoin, tazarotene) Псориазис (<20% от BSA - tazarotene) Koжен Т-клетъчен лимфом (bexarotene) Сарком на Kaposi (alitretinoin)

Системни ретиноиди

Псориазис (аcitretin): - пустулозен - локализиран, von Zumbusch - еритродермичен - тежки и трудно повлияващи се форми Нодулокистично акне (isotretinoin) Koжен Т-клетъчен лимфом (bexarotene)

кокинетично предимство и много по-бърза елиминация в сравнение с етретинат[9]. Въпреки това, реестерификацията на ацитретин до етретинат при едновременната му употреба с алкохол е причината да се препоръчва удължено време на контрацепция след прием на ацитретин (2 години след спиране на медикамента), както е показано и при етретинат. FDA препоръчва дори срокът на контрацепция да се удължи до 3 год. Адапален е синтетичен ретиноид за локално приложение, чието огромно предимство е неговата фотостабилна молекула. потиска значително себумната продукция и притежава мощен терапевтиен ефект при пациенти с тежки форми на акне. Тъй като липсва ясен афинитет на изотретиноин към някой от ретиноидните рецептори, вероятно ефективността му се обяснява посредством други механизми[7]. Изотретиноин притежава специфичен антипролиферативен ефект върху човешките себоцити, опосредстван главно от арест на клетъчния цикъл и себоцитна апоптоза. Алитретиноин (9-cis-retinoic acid) ендогенен панагонист (свързва се едновременно с RAR и RXR рецепторите. Алитретиноин гел (0.1%) е показан при кожни форми на сарком на Kaposi, докато системният алитретиноин е наскоро въведена в терапевтичната практика алтернатива за лечение на рефракторна хронична хиперкератотична екзема на ръце при възрастни[8]. Ацитретин е основният фармакологично активен метаболит на етретинат. Въпреки че ацитретин и етретинат са сходни по своята ефективност, ацитретин има огромно факма-

52 Medical Magazine | март 2018

Тазаротен е предлекарство, което бързо се трансформира от кожните естерази до тазаротенова киселина. Използва се само като локално средство и притежава противопролиферативен ефект. Бексаротен е селективно свързващ се с RXR рецепторите ретиноид. От 1999 г. е одобрен в САЩ за лечение на рефрактерен кожен Т-клетъчен лимфом. Индикациите за започване на терапия с локални или системни ретиноиди са многобройни. Най-важните от тях са синтезирани в Табл. 3. Съществуват и редица по-редки индикации за приложение на ретиноиди като hidradenitis suppurativa, различни нарушения на кератинизацията (ихтиози, болест на Darier, кератодермии), хронична екзема на ръцете, pityriasis rubra pilaris и др. При започване на лечение с локални ретиноиди от основно значение е пациентът да бъде информиран за правилния начин на приложение и възможните нежелани реакции[10]. Някои от ретиноидите водят до кожно раздразнение (зачервяване и парене), особено в първия месец на приложението

215.0 x 280.0 mm

им, докато настъпи привикване. Необходимо е пациентите да знаят, че ефектът настъпва след седмици до месец. Приложението на локалните ретиноиди трябва да се титрира в съответствие с кожната иритация - предписват се продукти с по-ниска концентрация, или се разреждат апликациите. Удачно е ретиноидите да се прилагат вечер, само през сезоните със слаба UV-радиация, тъй като притежават фотосенсибилизиращ ефект. Сутрин върху кожата следва да се нанасят подходящ емолиент и UV-фактор. Потенциалната тератогенност при дълготрайна употреба на локални ретиноиди е минимална[11]. Въпреки това, приложението на този клас медикаменти би следвало да бъде избягвано при бременни жени и кърмачки.

[ www.medmag.bg ] 53

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Лечението със системни ретиноиди изисква внимателен подбор на пациентите и стриктен мониторинг за странични ефекти. Тъй като системните ретиноиди са мощни тератогени[12,13], те са абсолютно противопоказани за употреба при бременност и лактация и попадат в категория X на FDA. Адекватните интервали, в които трябва да се спазва контрацепция при жени във фертилна възраст, са разгледани при Табл. 4

съответните представители на групата. Към момента няма доказателства за ембриопатия при бременности, при които бащата е употребявал орални ретиноиди по време на контрацепцията. Въпреки това, същите интервали на контрацепция са препоръчителни и при мъже. Страничните ефекти при употреба на системни ретиноиди са обобщени в Табл. 4.

Нежелани ефекти при употреба на системни ретиноиди

Кожно-лигавични

Кожна ксероза и сърбеж Хейлит Сухота на лигавиците Фоточувствителност Ретиноиден дерматит Палмоплантарна десквамация Телогенен ефлувиум

Очни

Ксерофталмия Блефароконюнктивит Намалено нощно виждане Фотофобия Ерозии на корнеята (рядко)

Системни

Миалгии Артралгии Анорексия, гадене, диария Главоболие, pseudotumor cerebri Умора, раздразнителност Депресия, опити за суицид (рядко) Хипотироидизъм (bexarotene) Панкреатит, токсичен хепатит

Лабораторни Изменения

Завишени чернодробни ензими Хиперлипидемия (завишени триглицериди, холестерол) Левкопения Агранулоцитоза Тромбоцитоза, тромбоцитопения Хиперурикемия

Кожно-лигавични

Алопеции Ксерофталмия

Остри

Хронични

Дифузна идиопатична скелетна хиперостоза (DISH синдром) Остеофити ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Orfanos C, Zouboulis C, Almond-Roesler B, et al. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs 1997;53(3):358-88.

2. Berbis P. Retinoids: mechanisms of action. Ann Dermatol Venereol 2010;137 Suppl 3:S97-103.

3. Kang S. The mechanism of action of topical retinoids. Cutis 2005;75(2 Suppl):10-3; discussion 13.

4. Blomhoff R, Blomhoff H. Overview of retinoid metabolism and function. J Neurobiol 2006;66(7):606–30.

54 Medical Magazine | март 2018

5. Creidi P, Vienne M, Ochonisky S, et al.

Profilometric evaluation of photodamage after topical retinaldehyde and retinoic acid treatment.

J Am Acad Dermatol 1998;39(6): 960–5.

6. Douer D. Acute promyelocytic leukemia.

Curr Treat Options Oncol 2000;1(1):31–40.

7. Torma H. Interaction of isotretinoin with endogenous retinoids. J Am Acad Dermatol 2001;45(5):S143–9.

8. Molin S, Ruzicka T. Alitretinoin: a new treatment option for chronic refractory hand eczema. Hautarzt 2008;59(9):703–4. 6–9.

9. Wiegand U, Chou R. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. J Am Acad Dermatol 1998;39 (2 Pt 3):S25–33.

10. Sorg O, Kuenzli S, Saurat J. Side effects and pitfalls in retinoid therapy. In: Vahlquist A, Duvic M, editors. Retinoids and carotenoids in dermatology. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 225–48.

11. Nohynek G, Meuling W, Vaes W, et al.

Repeated topical treatment, in contrast to single oral doses, with Vitamin A-containing preparations does not affect plasma

concentrations of retinol, retinyl esters or retinoic acids in female subjects of childbearing age. Toxicol Lett 2006;163(1):65–76.

12. Lammer E, Chen D, Hoar R, et al.

Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985;313(14):837–41.

13. Tangrea J, Adrianza E, Helsel W, et al. Clinical and laboratory adverse effects associated with long-term, low-dose isotretinoin: incidence and risk factors. The Isotretinoin- Basal Cell Carcinomas Study Group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.1993;2(4):375–80.

215.0 x 280.0 mm

За регулиране на кашличния рефлекс и облекчение на суха кашлица от различен произход

Синекод разбива порочния кръг „кашлица-дразнене-кашлица“ · Разрежда кашличните пристъпи · Подпомага дишането · Различни форми за различните нужди и предпочитания · Подходящ и за деца (сироп и капки)

Перорални капки 10 капки съдържат 2,5mg бутамиратов цитрат

Деца от 2 месеца до 1 год.

10 капки 4 пъти дневно Деца от 1 до 3 год.

15 капки 4 пъти дневно Деца от 3 до 6 год.

25 капки 4 пъти дневно

Сироп с дозировъчна чашка 5ml съдържат 7,5mg бутамиратов цитрат

Деца от 3 до 6 год.

5 ml - 3 пъти дневно Деца от 6 до 12 год.

10 ml - 3 пъти дневно

*Бутамиратовият цитрат се абсорбира бързо след орално прилагане, с измерени концентрации, установени в кръвта от 5 до 10 минути след прилагането на 22.5 mg, 45mg, 67,5mg и 90mg дозови нива.

Юноши над 12 год.

15 ml - 3 пъти дневно Възрастни над 18 год.

15 ml - 4 пъти дневно

Таблетки с удължено освобождаване 1 таблетка Юноши над 12 год. съдържа 1 таблетка 1-2 пъти 50mg дневно бутамиратов Възрастни над 18 год. цитрат 1 таблетка 2-3 пъти дневно

Синекод 0,15% сироп, Синекод 0,5% перорални капки разтвор и Синекод 50 mg таблетки с удължено освобождаване са лекарствени продукти без лекарско предписание. Съдържат бутамиратов цитрат. За подробна информация,относно противопоказания, специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, както и нежелани лекарствени реакции, запознайте се с пълните текстове на кратките характеристики на продуктите (КХП 34986/18.10.2016; КХП 34987/18.10.2016 и КХП 35675/30.11.2016) на официалната страница на ИАЛ (www.bda.bg). Синекод е търговска марка, притежавана от или лицензирана на групата компании GSK. Притежател на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (UK) Trading Limited, Обединено кралство За повече информация: GSK Consumer Healthcare, тел. 02/9531034 Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата.

CHBA/CHMSM/0003/17e

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Д. Гулева, Л. Дурмишев, д.м., Л. Митева, д.м. Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет - София

Съвременни терапевтични схеми за лечение на лупус еритематозус Lupus erythematosus (LE) е хетерогенно автоимунно заболяване, което засяга множество органи и системи в човешкото тяло, включително кожата и/или лигавиците. Лезиите по кожата могат да бъдат специфични и неспецифични. Освен конвенционалната локална и перорална терапия, биологичните средства също намериха своето приложение през последните години в лечението на автоимунните заболявания. Според някои изследователи сравнително добри резултати има от прилагането на анти-TNF-α, анти-BLyS, анти-CD20, анти-CD22, анти-IL-2R и антитела срещу фактора на комплемента, но липсват убедителни данни относно безопасността им.

Lupus erythematosus е автоимунно заболяване на съединителната тъкан, при което се засягат голяма част от клетките на имунната система. Той може да бъде системен, когато се засегнат различни органи и системи, или кожен, когато се засегне само кожата. Терапията на LE се разделя в две направления – фармакотерапия и такава, свързана със социалния начин на живот. Под втората се има предвид физикалната протекция под формата на облекло, широкополи шапки и употребата на слънцезащитни продукти. Да се избере най-подходящата терапия за даден пациент е предизвикателство и изкуство.

ЛОКАЛНА ТЕРАПИЯ НА КОЖНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЛУПУС ЕРИТЕМАТОЗУС

Първа линия на терапия са локалните кортикостероиди и калциневринови инхибитори. Кортикостероидите са широко разпространени локални медикаменти, но за съжаление, при продължителна употреба и голямата площ, се асоциират с редица нежелание ефекти. Локалните калциневринови инхибитори (tacrolimus 0.1% и pimecrolimus 0.3%) се използват предимно при деца и се предпочитат при наличие на лезии по кожата на лицето. Те имат същите ефекти като локалните стероиди, но за разлика от тях се избягват появата на телеангиектазии и атрофия, тъй като нямат ефект върху ендотелиалните клетки и кожните фибробласти. Добър терапевтичен ефект се наблюдава при lupus erythematosus cutaneus acutus (LECA) и LE cutaneus

56 Medical Magazine | март 2018

chronicus (LECC), докато при LE cutaneus subacutus (LECS) и tumidus (LT) ефектът е минимален[1].

R-salbutamol е β2-адренергичен рецепторен агонист, който инхибира IL-2 и IFN-γ продукцията. Той е под формата на 0.5% крем, който се прилага два пъти дневно, което сигнификантно подобрява десквамация/хипертрофия, наличието на улцерации и субективна симптоматика при пациенти с LECC[2].

СИСТЕМНА ТЕРАПИЯ

Системната терапия влиза в съображение при липса на ефект от локалната, дисеминиране или системна форма на заболяването. Към конвенционална терапия на LE принадлежат следните лекарствени средства: Антималарици. Те са първа линия на системна терапия при LE. Hydroxychloroquine, chloroquine и quinacrine са трите медикамента,

които принадлежат към този клас. Първите съобщени случаи на LE, лекувани с хидроксихлороквин сулфат, са публикувани през 1955 г.[3]. Антималариците имат имуномодулиращото действие като резултат от въздействието върху антигенната презентация, стабилизираща лизозомите, супресираща TLR-9 и редуцираща плазмоцитната продукция на IFN, с цел превенция на нуклеиновите киселини от действието на TLR. Възможните нежелани ефекти са гадене, повръщане, ретинопатия (рядко срещана; дозозависима) и жълто оцветяване на кожата и/или лигавиците. Подобрение се наблюдава при 75-95% от пациентите. Метотрексат (MT). МТ се прилага от 1965 година, като втора линия на терапия. Използва се при болни, резистентни към антималариците, и за ограничаване страничните ефекти от стероидната терапия. Механизмът

215.0 x 280.0 mm

им на действие се обяснява с таргетирането на аденозина, индуциране на апоптозата на CD4+ клетките и противовъзплителния ефект. Страничните ефекти могат да бъдат гастро-интестинални оплаквания (купират се с приложение на фолиева киселина преди или след приема на метотрексата), хепатотоксичност, нефротоксичност, потискане на костния мозък или интерстициален пневмонит. Ретиноиди. Въведени са в дерматологичната практика през 1983 г. и по препоръка на Американската академия по дерматология са приети за втора линия на терапия на LECC[4]. Ретиноидите са предпочитани при хипертрофични/верукозни лезии на дискоидния кожен лупус[5]. По механизъм на действие инхибират експресията на проинфламаторните цитокини IL-6, MRP-8 и IFN-γ, което обяснява противовъзпалителното и антипролиферативното им действие, както и нормализират кератиноцитната диференциация в епитела. Страничните ефекти, които могат да се наблюдават са хейлит, ефлувиум (дозозависим) и повишаване на триглицеридите в серума. Трябва да се следи за лекарствено-индуциран хепатит. Ruzicka и сътр.[6] сравняват ефикасността на ретиноиди и антималарици чрез двойно сляпо, рандомизирано, мултицентрично проучване при

пациенти с LECC. Установява се подобрение при 46% от пациентите, лекувани с ацитретин и при 50% от тези с хидроксихлороквин. Ретиноидите са абсолютно забранени при бременни, като при прилагането им се провежда контрацепция. През 1980 г. в терапията на кожния лупус се включва и дапсонът. Той се препоръчва при LECC - васкуларни или уртикариални лезии, орални улцерации, нецикатрициални лезии, както и при хлороквинова непоносимост, LE bullosus и lupus panniculitis. Булозните лезии при LE отговарят много добре на тази системна терапия[7], докато това не се наблюдава при хиперкератотични форми[8] Дапсонът блокира миелопероксидазния ензим, което може да обясни противовъзпалителния и имуномодулаторния му ефект. От друга страна, той оказва действие върху неутрофилите и контролира TNF-α продукцията. Нежелани ефекти са хемолитична анемия и метхемоглобинемия, като е необходимо да се изключи наличие на глюкозо-6-фосфатен дефицит. При идиосинкреазия са наблюдавани агранулоцитоза, лекарствен хиперсензитивен синдром, периферна невропатия, гастро-интестинални оплаквания и психози.

Mycophenolate mofetile (MMF). В отворено пилотно проучване за пациенти със системен

[ www.medmag.bg ] 57

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

лупус (LES), MMF е показал подобрение на кожните прояви[9]. Индикация за лечение с препарата са клинични форми, рефрактерни на антималарици и имуномодуалтори. MMF въздейства на Т- и В-клетките чрез индуциране на апоптоза на Т-клетките и превенция на В-клетките от продуцираните антитела. MMF предизвиква изчерпване на гуанозин трифосфата и възпрепятства захващането на лимфоцитите и моноцитите към ендотелиалните клетки по време на възпалението, като същевременно изчерпва моноцитите и макрофагите продуциращи проинфламаторни цитокини.

MMF въздейства върху дендритните клетки чрез инхибиране на антигенната матурация и презентация, а в дермата превентира фибробластното възстановяване и пролиферация с последваща фиброза. Не трябва да се прилага при бременност. Възможните странични реакции са левкопения, инфекции на уринарния тракт, гадене, повръщане, абдоминални крампи и диария.

Thalidomide През 1983 г. Knop[10] публикува работата си върху 60 пациента с LECCD. Дурмишев и сътр.[11] публикуват своя опит с thalidomide за лечение на кожен лупус, като резултатите показват много добър ефект при lupus paniculitis, където инфилтративните лезии се резорбират средно за 20 дни. След

58 Medical Magazine | март 2018

спиране на медикамента е налице около 2-месечна ремисия, след което се налага отново иницииране на лечението. Нежеланите ефекти включват периферна полиневропатия, левкопения, обстипация и промени в съня[11]. Друг идентичен медиакмент е lenalidomide, изполван при двама пациенти с резистентен LECCD с добър ефект при един от пациентите[12]. Mayo клиниките публикували своя опит с lenalidomide за период от около 14 години при 9 пациенти с LE, като установяват, че дискоидни лезии отговарят добре на терапията, докато болните с LT са резистентни[13]. Механизмът на действие на thalidomide включва инхибиране на синтеза на TNF-α. Талидомид и леналидомид са прилагани при LECC пациенти, резистентни на конвенционалната терапия, или при такива с противопоказания към такава[14]. Те могат да се комбинират с антималарици, тъй като монотерапията се асоциира с висок риск от рецидиви. Thalidomide е тератогенен. Може да предизвика сънливост, аменорея и тромбози. Преди започване на терапията е необходимо да бъде извършен неврологичен преглед на пациентите, поради високия риск от необратима полиневропатия (25-30%).

Clofazimine има антибактериален, противовъзпалителен и имуносупресивен ефект. Като странични реакции могат да се наблюдават

215.0 x 280.0 mm

кафеникаво оцветяване на кожата и телесните течности, ксероза на кожата, гадене, повръщане, а рядко и еозинофилен целулит и инфаркт на слезката.

Azathioprine е резервен медикамент за системен лупус, докато cyclosporine и cyclophosphamide не са индикирани за кожен лупус.

БИОЛОГИЧНА ТЕРАПИЯ

Тези нови медикаменти са насочени към ключови инфламаторни пътища, които играят важна роля в патогенезата на заболяването. Следващото предизвикателство е това те да бъдат по-прецизни в терапевтичния си отговор към пациентите, подобрявайки кожните лезии, включително в ограничаването на цикатризацията и превенцията от появата на нови. Антицитокини TNF-α е плеотропен цитокин с имунорегулаторна и проифламаторна активност. Установени са високи нива TNF-α при пациентите с LE, в сравнение със здравите контроли, което корелира с активността на заболяването. Еtanercept е с доказана дълготрайна ефективност и безопасност при лечението на LE артрит[15].

TNF-α инхибиторите, обаче, могат да предизвикат LE или LE-подобни кожни лезии. Има съобщение за пациент с ревматоиден артрит, при който 2-3 седмици след приложението на golimumab се появява LECS[16]. Възможните механизми на TNF-индуцирания лупус се свързват с освобождаване на ядрен прах и тригериране на продукцията на АNA[17].

Sifalimumab е хуманизирано анти-IFN-α моноклонално антитяло срещу разтворими цитокини или мембранно-свързващи форми на цитокините. Към настоящия момент все още продължава рандомизирано двойно-сляпо проуване на този агент при лупус[18]. Показва добра безопасност и с нисък риск от инфекции.

Antifrolumab е IFN 1α-рецепторно антитяло във втора фаза на клинич-

но проучване. Все още данните за ефективността и безопасността му са малко.

BlyS (В-клетъчен активационен фактор) е цитокин на TNF-лигант суперфамилията, който играе ключова роля в В-лимфоцитната диференциация, преживяемост и активация. При повече от половината пациенти с LES има дефектна регулация на BlyS, което води до високи BlyS серумни нива и корелация с анти-двойно верижна ДНК концентрацията[19]. Belimumab е IgC1 човешко моноклонално антитяло, което инхибира биологичната активност на BlyS. Механизмът му на действие все още не е напълно изяснен. Belimumab инхибира стимулираните В-клетки и възстановява потенциала на автоантителната продукция на В-клетките да преминат през нормалната апоптоза. Медикаментът редуцира броя на циркулиращите В-клетки, но не така трайно като анти-CD20 моноклоналните антитела. Тези характеристики на belimumab го правят индициран при пациенти със LES, като редуцира рецидивите, нормализира С3 нивата и има стероид-спестяващ ефект. Главно предимство е употребата му при леко до умерено мукокутанно и мусколо-скелетно заболяване[20]. Нежелан страничен ефект е депресията. Анти-CD20 антигенът е мембранен протеин, експресиран върху всички зрели В-клетки, но не и върху плазматичните клетки. Rituximab е химерно анти-CD20 моноклонално антитяло, което индуцира В-клетъчната лиза чрез антитяло-зависимата клетъчна и комплемент-зависима цитотоксичност, като същевременно и стимулира апоптозата in vitro[21]. Много ефективен е за намаляване броя на В-клетките от периферната кръв, но не толко ефективен за премахването им от лимфните възли и костния мозък. Проведени са няколко неконтролирани проучвания, съобщаващи ефективността му при пациенти с LES и LECS резистентни на конвенционалната терапия[22]. Описани са, обаче, индуцирани LE-кожни лезии след приложение на rituximab[23]. По правило, дискоидните кожни лезии

са В-клетъчно независими и rituximab, като терапевтичен агент, няма ефект върху тези лезии. Най-честите странични ефекти са свързани с първата апликация и се изразяват в главоболие, гадене, повръщане, хипер- или хипотензия. Може да предизвика тежка неутропения и предразположение към инфекции. Тежко усложнение е прогресиваната мултифокална левкоенцефалопатия. Rituximab се толерира добре, когато се прилага с умерени дози стероиди или имуносупресори. Veltuzumab и ocrelizumab са нови анти-CD20 антитела с модифицирана структура, по-ефективни от rituximab[24].

CD22 е трансмемранен гликопротеин, инхибиторен рецептор, регулиращ В-клетъчната миграция и активност. Приема се, че CD19/CD22 е потенциален терапевтичен таргет за модулиране на B-клетъчния отговор при LES. Epratuzumab е рекомбинантно моноклонално антитяло, насочено срещу CD22, което е представено върху зрелите В-клетки и някои типове малигнени В-клетки. След свързването към CD22, epratuzumab има предимно антитуморна активност, което е медиирано чрез антитяло-зависимата клетъчна фототоксичност. При болни с LES се наблюдава значително и бързо подобрение на кожните изменения, артралгията и симптомите от страна на централната нервна система, докато сърдечните и бъбречните промени се подобряват по-бавно. За разлика от CD20 антителата, ефектът на epratuzumab се проявява чрез модулиране на В-клетките, а не чрез намаляване на броя им[25]. Антитела срещу системата на комплемента Установено е, че компонентите на комплемента по класическия път С1q и С4 имат протективно действие и липсата им предразполага за развитие на системен лупус. От друга страна, активацията на терминалните компоненти на комлемента С5b-С9 действа проинфламаторно. Eculizumab е напълно човешко моноклонално антитяло, действащо срещу С5 протеина в системата на

[ www.medmag.bg ] 59

215.0 x 280.0 mm

ДЕРМАТОЛОГИЯ

комлемента. Eculizumab се свързва с С5, което инхибира разцепването на С5а и С5b и предпазва от възникване на комплекса С5b-C9, действащ инфламаторно и хемолитично. Проучва се приложението му при пациенти с LES и антифосфолипиден синдром[26]. Анти-интерлевкини, антиинфламаторни пептиди и други Tocilizumab е хуманизирано анти-IL6R моноклонално антитяло, одобрено за лечение на ревматоиден артрит. Блокирането на IL-6 рецептора води до намаляване на острата фаза и до намаляване на имуноглобулините и анти-двойно верижни ДНК антителата. Въпреки ефективността си, употребата му е ограничена, поради риск от бактериален кератит и тежка неутропения[27].

Sirukumab е също анти-IL-6 моноклонално антитяло, което се толерира добре в периодите на ремисии и

редициви на LECC и LES. Страничен ефект при този медикамент е панцитопенията[28].

Anakinra е рекомбинантна версия на човешкия IL-1 рецепторен антагонист блокирайки биологичната активност на IL-1. Използва се за лечение на тежък активен ревматоиден артрит.

IL-1 участва в етиологията на лупусния нефрит, което го прави средство на избор при LES с бъбречно засягане. Н2А хистонови фрагменти, наречени IIIM1 и α-1-антитрипсин фрагменти (UBE), са изследвани при миши модели със системен лупус[29]. Те редуцират протеинурията, серумните нива на IL-17, IL-12 и анти-двойно верижни ДНК антителата при животни, което ги прави потенциални таргети за изследване в бъдещето.

Ustekinumab е човешко моноклонал-

но антитяло, което свързва IL-12 и IL-23 и превентира активирането на Th17 клетките. Прилаган е при LES и LECC с добър профил на безопасност и ефективност[30].

Apremilast е фосфодиестеразен инхибитор, който подтиска Th1 и Th17 имунния отговор. Проучва се при пациенти с LECC[31]. В заключение, развитието на моноклоналните антитела, действащи срещу специфични таргети е релативно ново средство за лечение на LE. Все още липсват убедителни данни за съотношението полза-риск и профил на безопасност, което ги прави средства на втори или трети избор в терапията. Нови ранодимзирани и двойно-слепи проучвания ще определят мястото на биологичните средства в терапията на кожния лупус еритематозус.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Sardy M, Ruzicka T, Kuhn A. Topical calcineurin-inhibitors in cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol Res 2009; 145:303-8.

2.Tokunaga M, Fujii K, Saito K, et al.

Down-regulation of CD-40 and CD 80 on B cells in patients with life threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab. Rheumatology 2005; 44:176-82.

3.Lewis H. Chloroquine sulphate in treatment of chronic discoid lupus erythematosus. Br Med J 1955; 1(4909):329-30 4.Drake L, Dinehart S, Farmer E, et al. Guidelines of care for cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 1996; 34(5Pt 1):830-6.

5.Al-Mutairi N, Rijhwani M, Nour-Eldin O. Hypertrophic lupus erythematosus treated successfully with acetretin as monotherapy. J Dermatol 2005; 32:482-6.

6.Ruzicka T, Sommerberurg C, Goerz G, et al. Treatment of cutaneous lupus erythematosus with acetretin and hydroxychloroquin. Br J Dermatol 1992; 127:513-8.

7.Hall R, Lawley T, Smith H, et al. Bullous eruption of systemic lupus erythematosus.

Dramatic response to dapsone therapy.

Ann Intern Med 1982; 97:165-70.

8.Ruzicka T, Goerz G. Dapsone in the treatment of lupus erythematosus. Br J Dermatol 1981; 104:53-6.

9.Kreuter A, Tomi N, Weiner S, et al. Mycophenolate sodium for subacute cutaneous lupus erythematosus resistant to standard

60 Medical Magazine | март 2018

therapy. Br J Dermatol 2007; 156:1321-7.

10.Knop J, Bonsmann G, Happle R, et al.

Thalidomide in the treatment of sixty cases of chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 1983; 108:461-6.

11.Дурмишев А, Серафимова Д, Марина С, и сътр. Thalidomide в терапията на афтозни лезии при болест на Behchet и кожни изменения при Lupus erythematosus. Дерматол и венерол 2000; 39(1):1518.

12.Shaha A, Albrecht J, Bonilla-Martinez Z, et al. Lenamidomide for the treatment of resistant discoid lupus erythematosus. Arch Dermatol 2009; 145:303-6.

13.Kindle S, Wetter D, Davis M et al. Lenalidomide treatment of cutaneous lupus erythematosus: the Mayo Clinic experience. Int J Dermatol 2016; 55:e431-9.

14.Baret I, De Haes P. Thalidomide: Still an important second-line treatment in refractory cutaneous lupus erythematosus? J Dermatolog Treat 2015; 26:173-7.

15.Cortés-Hernández J, Egri N, Vilardell-Tarrés M, et al. Etanercept in refractory lupus arthritis: An observational study.

Semin Arthritis Rheum 2015;44(6):672-9.

16.Wilkerson E, Hazey M, Bahrami S, et al.

Golimumab-exacerbated subacute cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol 2012;148(10):1186-90.

17.Soforo E, Baumgartner M, Francis L, et al. Induction of systemic lupus erythematosus with tumor necrosis factor blockers. J

Rheumatol 2010;37(1):204-5.

18.Khamashta M, Merrill J, Werth V et al.

Sifalimumab, an anti-interferon-α monoclonal antibody, in moderate to severe systemic lupus erythematosus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2016; 75:1901-16.

19.Stohl W, Metyas S, Tan SM, et al. B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus: longitudinal observations. Arthritis Rheum 2003; 48(12):3475-86.

20.Hahn B. Belimumab for systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2013; 368:1528-35.

21.Smith M. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene 2003; 22(47):7359-68.

22.Sardesai V, Sardesai V, Agarwal T. Steroidresistant autoimmune thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus treated with rituximab. Indian J Dermatol 2015;60(1):106 23.Vital E, Wittmann M, Edward S, et al.

Brief report: respose to rituximab suggest B-cell independent inflammation in cutaneous SLE. Arthritis Rheumatol 2015; 67:1586-91 24.Faria R, Isenberg D. Three different B-cell depletion (anti-CD20 monoclonal antibodies) treatments for severe resistant systemic lupus erythematosus. Lupus 2010; 19(10):1256-7.

25.Goldenberg D. Epratuzumab in the

therapy of oncological and immunological diseases. Expert Rev Anticancer Ther 2006; 6(10):1341-53.

26.de Holanda M, Pôrto L, Wagner T, at al. Use of eculizumab in a systemic lupus erythemathosus patient presenting thrombotic microangiopathy and heterozygous deletion in CFHR1-CFHR3. A case report and systematic review. Clin Rheumatol 2017;36(12):2859-2867.

27.Illei G, Shirota Y, Yarboro C, et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary effi cacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum 2010; 62(2):542-52.

28.Szepietowski J, Nilganuwong S, Wozniacka A, et al. Phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi intravenous, dose-ascending study of sirukumab in cutaneous or systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2013; 65:2661-71.

29.Shapira E, Proscura E, Brodsky B, et al. Novel peptides as potential treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus.

2011; 20(5):463-72.

30.Winchester D, Duffi K, Hansen C. Response to ustekinumab in a patient with both severe psoriasis a hypertrophic cutaneous lupus. Lupus 2012; 21:1007-10.

31.De Souza A, Strober B, Merola J et al.

Apremilast for discoid lupus erythematosus: results of a phase 2, open-label, pilot study. J Drug Dermatol 2012; 11:1224-6.

215.0 x 280.0 mm

Волтарен Форте 2,32% Гел облекчава болката в ставите и възпалението през целия ден* Болката в ставите пречи на много от Вашите пациенти в по-зряла възраст да извършват ежедневни дейности, на които се наслаждават. Независимо дали пропускат хобитата си или се затрудняват да се качват по стълбите, може да им е трудно да не позволяват на болката да контролира живота им. Освен това, много от Вашите пациенти вече приемат перорално множество лекарства, така че дали наистина искаме да ги обременим с още една таблетка?

Над половината хора на възраст над 55 години изпитват болки в ставите1

Волтарен Форте 2,32% Гел би могъл да е решението Диклофенак

Място на болката

Волтарен Форте 2,32% Гел съдържа диклофенак, ефикасно противовъзпалително вещество, което блокира синтеза на простагландини и има прицелно действие върху болката в ставите и възпалението.2,3 Освен това, Волтарен Форте 2,32% Гел съдържа вещество, подобряващо проникването, което означава увеличено проникване на диклофенак през кожата и до тъканите.4,5 След локално приложение, неговото противовъзпалително вещество прониква в зоната на ставата, за да действа срещу болката.5–7 В рандомизирано, плацебо контролирано проучване при пациенти с остро навяхване на глезена, се установява, че Волтарен Форте 2,32% Гел, прилаган два пъти дневно, осигурява до 12 часа облекчаване на ставната болка.6

Над 70% от пациентите съобщават за намаляване на интензитета на болката след използване на Волтарен Форте 2,32% Гел Волтарен Форте 2,32% Гел е приблизително два пъти по-ефективен за намаляване на болката при движение, чувствителността на ставите и за подобряване функцията на глезенната става, сравнен с плацебо гел.8‡ Седмица след прилагането му, възпалението на ставите е три пъти помалко, отколкото при пациентите, използващи плацебо гел.8§

Диклофенак за локално приложение: допълнително удобство, намален риск Знаем, че нашите пациенти могат да се тревожат за риска от странични ефекти. Поради тази причина е добре да се знае, че Волтарен Форте 2,32% Гел не само осигурява доказано облекчаване на болката, а също и че локалните лечения с продукти, съдържащи диклофенак са добре поносими, с намален риск от нежелани системни реакции в сравнение с перорални НСПВС.9–11||

100 g осигуряват на пациентите 12 дни облекчение на болките в ставите без прием на таблетки2,8¶ Волтарен Форте 2,32% Гел освен това има предимството да бъде удобен за използване. 100 g стигат за 12 дни,¶ осигурявайки толкова дози, колкото 48 таблетки напроксен (250 mg), 72 таблетки ибупрофен (200 mg) или 144 таблетки ацетилсалицилова киселина (300 mg).2,12–14

ТАБЛЕТКИ

или

За пациенти в зряла възраст, асортимента от лекарства, които приемат перорално може да причини безпокойство и объркване. С Волтарен Форте 2,32% Гел можете да предложите на своите пациенти алтернатива на пероралните аналгетици, продавани без лекарско предписание, която осигурява облекчаване на болката в ставите без да се добавя още една таблетка към тяхното ежедневие. *Акоо се прил прилага веднъ веднъж сутрин и веднъж ж вечер. † ≥ 50% намаляване яване на бо болката при движ движение ение в проучване учване на бо болка следствие едствие навяхване на гглезена между ден 1 и 5. ‡ В ден 5 в проучване учване на бо болка лка следствие едствие навяхване на гглезена. лезена. || При диклофенак дикл за локално лно прил приложение ение има повишен риск от ллеки еки дермато дерматологични огични странични ефекти (напр. ккожни раздразнения), но те не саа серио сериозни зни и са с обратими.11,15 ¶ Изчисления ения на базата на броя до дози,, а не на ефективността. До Дозите на Волтарен Волтарен Форте ¶ Изчисления ения на базата на броя до дози,, а не на ефективността. До Дозите зите на Волтарен лтарен Форте 2,32% ГГел саа изчислени,, като два пъти на ден ден, по 4 g гел за едно приложение, приложение,, водещи до 12 дни ллечение ечение с една туба от 100 g. Фразата „без прием на табл таблетки“ етки“ се отнася до форму формул формулировката ировката за локално прилож приложение ожение на то този зи продукт спрямо перора перорални лни форму формулировки ировки на аалтернативни лекарства екарства за обл облекчаване на бо болката, лката, и не означава, че пациентите ник никога огаа няма да имат причина пара паралелно но с това да използват лзват перора перорални ллекарства екарства (напр. като бързодействащ медикамент).

OTC (ov (over-the-counter) -the-counter) = продаван без рецепта Специални Специал ециални ппредупреждения и предпазни дпазни ни ме мерки ппри употреба: отреба: При локално лно прил приложение на ВОЛТАРЕН ФОРТЕ ТЕ 2.32% ге гел върху го големи области асти от кожата ожата и за продъ продължителен ен период от време не мож може да се изключи ючи вероятността за поява на системни неж нежелани ани реакции. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ ТЕ 2.32% гел гел трябва да се поставя ссамо амо върху здрава и интактна ккожа (при липсаа на отворени рани ил или наранявания). Той не бива да ввлиза в контакт онтакт с очите ил или лигавици л авици и не трябва да се поглъща. ъща. Да се преу преустанови лечението,, ако се развие ккожен обрив след прилагането прилаг агането на ллекарствения проду продукт. кт. ВОЛТАР ВОЛТАРЕН ЛТАРЕН ФОР ФОРТЕ 2.32% гел можее да се използва с неокл неоклузивни превръзки превръзки,, но не трябва да се употребява с оклузивни зивни превръзки. Информация Информ ация за помощните омощните ввещества ВОЛТАРЕН ЕН ФОР ФОРТЕ ТЕ 2.32% Гелл съдържа: Пропил Пропиленгликол, Пропиленглик енгликол, ликол, ккойто ойто може мож да предизвика сслабо або локализирано изирано дразнене на ккожата ожата при някои хора;Бутилхидрокситолуен, който хора;Бутилхидрокситолуен хора;Бутилхидроксито ойто може да причини ккожни ожни реакции (напр. кконтактен дерматит) ил илии дразнене на очите и ллигавиците.

Волтарен олтарен Форте 2,32 % гел е лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и юноши над 14 години. Съдържа диклофенак диетиламин. амин. За подробна информация, информация относно противопоказания, специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, както и нежелани лекарствени екарствени реакции, запознайте знайте се с пълния пъ текст на кратката характеристика на продукта (КХП 38227/20.06.2017) на официалната страница на ИА ИАЛ (www.bda.bg). Притежателл на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (UK) TTrading LLimited, Притежате imited, Обединено кра кралство За повече информация: GSK Consumer Healthcare Healthcare,, тел. 02/9531034 Волтарен лтарен е търговска марка, притежавана от ил или лицензирана ицензирана на гр групата компании компании GSK. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. митКлайн. Ак Ако считате, считате че сте наблюдавали ли нежел нежелана лекарствена реакция, предозиране зиране ил или неправилна употреба, ако междувременно е настъпилаа бременност, ак ако сте наблюдавалии неочаквана по полза или липса на ефект, моляя да се свърж свържете с нас на телефон: ефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Мо Моляя съблюдавайте юдавайте също изискванията за докл докладване на неж нежелани лекарствени екарствени реакции към Изпъ Изпълнителна агенция по лекарствата. екарствата. Референции Рефе еференции 1. GSK. Global Pain P Index, 2017 (data on file). 2. VVoltaren oltaren Diclofenac Diethylamine Gel (T (Tube ube and/or Dispenser). Core data sheet sheet,, 2016. 3. Altman R, etal. Drugs ugs 2015;75:859–77. 4. Br Brune K. Curr Med Res es Opin 2007;23:2985–95. 5. Quar Quartarone G, Hasler-Nguyen -Nguyen N. Presented at the AACR/ARHP RHP Annual Meeting, Boston, MA, USA, 2014. Abstract act 2243. 6. Riess W W, etal. Arzneimitte-Forsch orsch 1986;36:1092–6. 7. Gondolph- Zink BB, Gronwald onwald U. Akt Rheumatol 1996;21:298– 304. 8. PPredel HG, et al. Med Sci Sports ts Exerc 2012;44:1629–36. 9. Davies NM, Anderson KE. Clin Pharmacokinet 1997;33:184–213. 10. US Depar Department of Health and Human Ser Services. Comparativee effectiveness review review, 2011. Available vailable at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65646/pdf/Bookshelf_NBK65646. .ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65646/pdf/Bookshelf_NBK65646. pdf.. 11. Zacher J, et al. PPostgrad pdf ad Med 2011;123: 1–7. 12. Ibupr Ibuprofen 200 mg. Summary Summar y of product oduct char characteristics, 2016. Available vailable at: https://www.medicines. https://www org.uk/emc/medicine/15681. 13. Aspirin 300 mg. Summar Summaryy of pr product char characteristics, 2015. Available vailable at: https://www https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30291. .medicines.org.uk/emc/medicine/30291.

14. Naproxen oxen 250 mg. Summar Summary of product characteristics, char , 2016. Available vailable at: https://www https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/25766. .medicines.org.uk/emc/medicine/25766. 15. Der Derryy S, et al. Cochrane Database Syst Sy Rev ev 2015:CD007402.

CHBA/CHVOLT/0002/18

215.0 x 280.0 mm

НЕВРОЛОГИЯ

Проф. д-р Стефка Янчева, д.м.н. Консултант към МЦ "Ортомед" - София

Източник на снимката: CredoWeb

Фиг. 1 Адаптирано по IDF Diabetes Atlas, 7th ed., 2015

Дулоксетин и диабетна невропатна полиневропатия Захарният диабет (ЗД) е широко разпространено хронично, мултифакторно заболяване с голямо медико-социално значение. Захарният диабет тип 1 (ЗД 1) се предизвиква от автоимунно разрушаване на инсулин-продуциращите β-клетки в панкреаса. По-честата форма на заболяването – ЗД тип 2 (ЗД 2) е резултат от инсулинова резистентност и е свързана със затлъстяване[29]. Прогностичните очаквания от 2004 г., че през 2030 г. от ЗД ще страдат около 4.4% от възрастното население на Земята, вече са надхвърлени. Съвременни проучвания показват, че заболяването се разпространява с по-голяма честота и понастоящем от ЗД боледуват около 415 милиона (т.е. 8.3%) от възрастните, с тенденция през 2040 г. цифрата да надхвърли 600 милиона[1,2,3], (Фиг. 1).

Приблизителен брой хора с диабет в целия свят и по региони в 2015 и 2040 г. Северна Америка и Кариби 2015 - 44 млн.

2040 - 61 млн. Европа

2015 - 60 млн.

2040 - 71 млн.

Близък Изток и Северна Африка 2015 - 35 млн.

2040 - 72 млн.

Южна и Централна Америка 2015 - 30 млн.

2040 - 49 млн.

Африка

2015 - 14 млн.

2040 - 34 млн.

Западен Пасифик 2015 - 153 млн.

2040 - 215 млн. Югоизточна Азия 2015 - 78 млн.

2040 - 140 млн.

В световен мащаб 2015 - 415 млн.

2040 - 642 млн.

П

риема се, че в България има 600 хиляди болни със ЗД, с презумцията, че още около 300 хиляди са нерегистрирани. ЗД е причина за развитие и/или утежняване на различни болестни състояния (сърдечно-съдови, мозъчно-съдови, бъбречни, очни и др). Социалната значи-

62 Medical Magazine | март 2018

мост на заболяването се обуславя от факта, че засяга всички възрастови групи и изисква сериозни финансови разходи. Годишно в Европа и САЩ се харчат респективно 106 и 174 милиарда долара за диагноза, лечение и обгрижване на диабетиците[4]. Диабетните невропатии (ДН) са най-чес-

215.0 x 280.0 mm

тите хронични усложнения на ЗД, но могат да се появят и при лица с предиабет. Те засягат различни части на нервната система. Биват фокални, мултифокални или дифузни[2,20] и се представят с разнообразна клинична симптоматика[2,5,6,7,8,9,10,11,12,20,29]. Класификация на ДН[7]: А. Дифузни невропатии: • Дистални симетрични полиневропатии (засягащи малките и/или големите фибри); • Диабетна кахексия; • Автономни невропатии (кардиоваскуларни, гастро-интестинални, урогенитални, внезапна хипогликемия, судомоторна дисфункция, нарушена пупиларна функция). Б. Мононевропатии (множествен мононеврит). В. Радикулопатия или полирадикулопатия. Дисталната симетрична полиневропатия (ДСПН), която е най-честото неврологично усложнение на ЗД, представлява около 75% от всички ДН, докато диабетната невропатна полиневропатия (ДНПН) засяга около 26% от болните[2,7,15,18,19,20]. Болестността и заболяемостта от ДСПН варират според различните източници, но данни от кохортни наблюдения върху голям контингент показват, че тя засяга 20% от болните със ЗД 1 след около 20 години от началото на заболяването. Среща се поне в 1015% от новозаболелите от ЗД 2, но достига до 50% след 10-годишна продължителност на болестта[2,7,15,16,29]. Приема се, че патогенезата на ДСПН и ДНПН при ЗД е мултифакторна, но причините остават неизвестни. Обуславя се от метаболитни и микро- и/или макросъдови лезии, като резултат от хронична хипергликемия, и съпътстващи сърдечно-съдови фактори[2,17]. В контекста на метаболитната дисфункция, оксидативният и възпалителният стрес могат да увредят нервните клетки[7,26,27] и да отключат каскада от патофизиологични процеси[29], които водят до появата на ДСПН и ДНПН. ДНПН преобладава

при ЗД 2, при жените и жителите на южноазиатския район[2,22,24,25]. Основните рискови фактори (РФ) за възникване на ДСПН и ДНПН в голяма степен са идентични. Това са продължителността и типът на ЗД, хипергликемията, възрастта, наличието на предиабет, артериалната хипертония, дислипидемията, затлъстяването (особено в областта на корема). Допълнителни РФ са ръст (дължината на нервните проводници), тютюнопушене, консумация на алкохол, ограничена физическа активност, инсулинова резистентност, хипоинсулинемия, метаболитен синдром, оксидативен стрес, ниски нива на витамин D, възпаление, генетични фактори и др.[5,6,20,21]. Въпреки че само някои РФ подлежат на промяна (хипергликемия, артериална хипертония, дислипидемия, стил на живот, затлъстяване и тютюнопушене), те заслужават по-голямо внимание[6,7,22,23], тъй като чрез въздействие върху тях може да се предоврати или отложи във времето появата на ДСПН и ДНПН. Стриктният кръвно-захарен контрол се свързва със снижен невропатен риск при ЗД 1[20,28]. Резултатите от 24-годишно проучване доказват, че строгият контрол върху хипергликемията е ефективен при болни със ЗД 1, но ефектът му липсва или е само частичен при тези със ЗД 2[2,30]. Широкомащабно 4-годишно проучване върху 15 692 диабетици във Великобритания показва, че 1/3 от болните съобщават за невропатна болка, независимо от неврологичния дефицит и провежданото противодиабетно лечение[2,22,24,25]. ДСПН се определя като симетрична сензомоторна полиневропатия, зависеща от дължината на нервните проводници, поради което засяга най-често долните крайници. По-късно може да се прояви и в ръцете. Засяга сетивните, двигателните и автономните влакна. Клиничната картина включва позитивни (дизестезия, парене, мравучкане, сърбежи) и негативни (скованост, мускулна слабост, нарушения в равновесието) симптоми. Сухожилните рефлекси на

засегнатите крайници са отслабени или липсват. Нарушават се вибрационният и температурният усет, потоотделянето и др. За диагнозата и диференциалната диагноза е ценна информацията от електромиографското изследване[7,11,12,13,14,15,18,20,34]. ДНПН засяга около 25% от болните. Към проявяващите се при ДСПН симптоми се прибавят усещане за горене, пробождане като „удар от ток”, боцкане. Основната характеристика на ДНПН, обаче, е невропатната болка, която е особено силна през нощта. Някои от болните в началото неглижират появата й, но при други тя е първият симптом, заради който търсят лекарска помощ[33]. За разлика от ноцицептивната, невропатната болка няма протективен характер и е резултат от първична дисфункция на периферни ноцицептори, на не-ноцицептивни нерви и/или на части от централната нервна система[2,7, 8,19,29,31,32] . По-късно болката може да се измести от пълна загуба на сетивността, последвана от различни усложнения, включително и от т.нар. „диабетно стъпало”[7,29], което е причина и за по-висока смъртност при тези болни. ДНПН нарушава съществено ежедневието на диабетиците. Съчетаването на болката с другите симптоми създава затруднения при изпълнение на задълженията им, нарушава съня им и води до депресия и тяхната социална изолация. Качеството на живот на болните рязко се влошава. Свързаните с ДНПН усложнения и коморбидни заболявания (когнитивна дисфункция, автономна невропатия, периферни артериални лезии, калцификация на tunica media на артериалната стена, кардиоваскуларни заболявания, нефропатия, ретинопатия, обструктивна сънна апнея и др.) инвалидизират допълнително болните[2,6,7,18,19,20,21,29,34]. Тъй като ДСПН и ДНПН нямат обратно развитие е небходимо да се положат усилия върху тяхната профилактика. Препоръчва се интензивен

[ www.medmag.bg ] 63

215.0 x 280.0 mm

НЕВРОЛОГИЯ

Фиг. 2 Адаптирано по Callaghan, B. et al. Diabetic neuropathy: Clinical manifestation and current treatments. Lancet Neurol. 2012 June; 11(6): 521-534.

Доказана Диабетна невропатна болка

ПЪРВА ЛИНИЯ

Трициклични антидепресанти

SNRI

Няма ефект

Частичен ефект

Опитай друго лекарство на първа линия

ВТОРА ЛИНИЯ

Опиоидни аналгетици

Опитай комбинация на две лекарства от първа линия Ако и трите класа и комбинацията не успеят

глюкозен контрол, коригиране на другите метаболитни фактори, патогенетично и симптоматично лечение. Контролът върху хипергликемията, обаче, дава резултат предимно при ЗД 1. Понастоящем липсва доказана, модифицираща заболяването терапия на ДСПН и ДНПН, а невропатната болка обикновено не се поддава на конвенционални обезболяващи[38]. Наред с въздействие върху поддаващите се на промяна РФ, се прилагат медикаменти от най-различни групи (алдозоредуктазни инхибитори, нервен растежен фактор, C-пептид, мембрано-стабилизиращи, α 2-адренергични агонисти, NMDA антагонисти, α-липоева киселина, вазоактивни, витамини и др.), чийто ефект, обаче, е несигурен, а някои имат доста нежелани лекарствени реакции. Ефектът на аналгетиците, нестероидните противовъзпалителни средства и локалните анестетици върху болката е недостатъчен[2,7,17,18,19,29,30,31,32,34]. По-голямата част от ръководствата за лечение на невропатната болка включват като медикаменти на І-ва линия трициклични антидепресанти (ТЦА), инхибитори на обратния захват на серотонина и норепинефрина (SNRIs) и антиконвулсанти (GABA аналози), последвани от опиоиди (ІІ-ра линия) и локални анестетици[7,19,30,34,35,36,37]. Въпреки че не е одобрен от Американската агенция FDA, поради високия риск от нежелани реакции, Amitriptyline е включен в препоръките на Американската диабетна асоциация (ADA) за лечение на ДНПН, но на ниво В[7]. Антидепресантът Duloxetine и антиконвулсантите Pregabalin и Gabapentin са по-нови медикаменти от І-ва линия, които са показани

64 Medical Magazine | март 2018

Волтаж-зависими антагонисти на калциевите канали

Трамадол

за лечение на болката при ДНПН. За ограничаване на нежеланите лекарствени реакции, които са по-чести при по-възрастните болни, се препоръчва титриране на дозата[7,19,34,37, 30,40] . При лечение на ДНПН е необходимо да се спазват следните препоръки: 1. Лечението да се започне с медикамент от І-ва линия.

2. При липса на резултат от максималната толерирана доза - да се премине към друг медикамент от І-ва линия или към комбинирано лечение с друг медикамент от І-ва линия.

3. Следващата стъпка (при липса на ефект от медикаментите от І-ва линия) е да се премине към медикаменти от ІІ-ра линия – опиоиди[7,30]. Възможна е и комбинация на медикаменти от І-ва и ІІ-ра линия (Фиг. 2). Необходимо е да се открие подходящият режим за всеки болен. За достигане на желания ефект, особено важно е индивидуалният подход при избора на лечение да е съобразен с медицинските и психологичните коморбидности[19,34] на болния. Продължителното приложение на опиоиди не се препоръчва, поради риска от привикване и тежките нежелани лекарствени реакции[7,30]. Препоръките за начално приложение на антидепресант при болни с ДСПН и ДНПН, съчетани с депресия, са добре обосновани[34]. Депресията, която е честа при ДСПН и ДНПН, се свързва с невропатната болка и с постуралната нестабилност на болните, а комбинация-

Duloxetine (60mg/дн.)

Pregabalin (300mg/дн.)

1

А

0 p<0.007*

-1

p<0.001*

-2

-3 0

4

8

Период на монотерапия (седмици)

та от тези симптоми влошава драматично качеството на живот[20]. Поради това Duloxetine е особено подходящ за лечение на болни с ДНПН с депресивни симптоми[36].

Duloxetine е първият селективен, добре балансиран и силен инхибитор на обратния захват на серотонина и норепинефрина, който е приет от американската агенция FDA[19]. Duloxetine е включен в препоръките на Европейската федерация за неврологични науки – EFNS[41], на ADA и в Канада[7] на ниво А за симптоматично лечение на болката при ДНПН. За отчитане на терапевтичния ефект на Duloxetine са прилагани различни скали, които отразяват влиянието му върху бързината на настъпване на ефекта (още в първите 24 часа), силата на болката, продължителността на обезболяването и появата на нежелани лекарствени реакции[19,34,37,39,40]. Терапевтичната ефективност и лекарствената безопасност на медикамента са потвърдени и чрез индиректен мета-анализ на резултатите от рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Duloxetine има сравним терапевтичен ефект и профил на безопасност с фармакологично различните от него антиконвулсанти Pregabalin и Gabapentin[36,39,40]. През 2013 г. са публикувани резултатите от мултинационално, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово изследване (COMBO-DN) на болни с диабетна периферна невропатна болка. Ефектът от лечението е отчитан чрез скали за средната промяна на болката за 24 часа, интензитета на болката, продължителността на обезболяването и възникването на нежелани лекарствени реакции. Болните са разделени в 4 групи. В две от групите е провеждана 8-седмична монотерапия с 60 mg до 120 mg дневно Duloxetine или

BPI Скала за промяна на болката за 24 часа

BPI Скала за промяна на болката за 24 часа

215.0 x 280.0 mm

1

В

Комбинирана терапия (60mg Duloxetine + 300mg Pregabalin) Монотерапия във високи дози (120mg Duloxetine или 600mg Pregabalin)

0 p<0.098

-1

p<0.370

-2

-3 0

4

8

Период на комбинирана терапия или монотерапия във високи дози (седмици)

Фиг. 3 Адаптирано по Tesfaye, S. et al. Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The „COMBO-DN study” – a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain, 2013; 154: 2616-2625.

с 300 mg до 600 mg дневно Pregabalin. При липса на ефект от монотерапията с максимални дози на медикаментите, в следващиге 8 седмици болните от първите две групи са на комбинирано лечение с 60 mg Duloxetine и 300 mg Pregabalin дневно. Доказва се, че първоначалното лечение с 60 mg Duloxetine е по-ефективно от това с 300 mg Pregabalin (p<0.001). Окончателният анализ в 51.2% е в полза на комбинацията на Duloxetine и Pregabalin срещу 39.3% – на монотерапия с максималните дози. Окуражаващ е фактът, че комбинацията е ефективна, безопасна и се понася добре[39] (Фиг. 3). Началната и препоръчителната поддържаща доза на Duloxetine при ДНПН е 60 mg веднъж дневно. В клинични проучвания медикаментът е прилаган до максимална доза 120 mg дневно на равно разделени приеми. За избягване на нежелани лекарствени реакции (особено при по-възрастни болни) е желателно титриране на дозата, като се започне с 30 mg дневно. Лечебният ефект настъпва до 2-ия месец от началото на лечението. Медикаментът не оказва съществено влияние върху системното кръвообращение и върху телесното тегло[42] (Фиг. 4).

Duloxetine може да се комбинира с други медикаменти от І-ва линия. Медикаментът подобрява общото състояние на болните, повишава настроението им, води до тяхното активно участие в терапевтичния процес. Като резултат от всичко това, Duloxetine подобрява съществено качеството на живот.

Duloxetine е изключително подходящ за лечение на ДСНП и ДНПН, поради съчетанието на добър терапевтичен ефект и благоприятен профил на безопасност.

[ www.medmag.bg ] 65

215.0 x 280.0 mm

НЕВРОЛОГИЯ

Систолно кръвно налягане

10

8 *

4 *

2

*

*

*

*

*

*

* *

*

*

*

*

*

* *

*

*

6 *

*

0 -2 10

-4

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Седмици

-6 -8

Средна промяна (mm Hg)

6

2

-2 -4

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Седмици

-8

10

Сърдечна честота

10

Duloxetine (60-120mg)

Телесно тегло

8

6 * ** *

2 *

*

*

* *

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Седмици

-6 -8

Duloxetine (60-120mg)

4

*

*

-2 10

6

*

*

*

Средна промяна (кг)

4

-10

10

-6

-10

-4

*

0

Duloxetine (60-120mg)

8

Средна промяна (уд./мин.)

4

-10

0

Диастолно кръвно налягане

10

8

Средна промяна (mm Hg)

Фиг. 4 Адаптирано по Wohlreich et al. Duloxetine for the treatment of MDD; Depression and anxiety DOI 10.1002/da; 2007

2 0

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

-2 -4 -6

10

* * ***

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Седмици

-8 -10

Duloxetine (60-120mg)

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wild, S. et al., Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care, 2004; 27, 1047-1053.

2. Abbott, C.A. et al. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the UK. DiabetesCare, 2011; 34, 2220-2224.

3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th ed., Brussels, 2015.

4. Fradkin, J., Rodgers, G.P. The economic imperative to conquer diabetes. Diabetes Care, 2008, 31, 624-625.

5. Ziegler, D. et al., KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy; the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care, 2008; 31,464-469.

6. Ziegler, D. et al. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes. Handb.

Clin. Neurol., 2014, 126: 3-22.

7. Pop-Busui, R. at al. Diabetic neuropathy: A position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2017, 40: 136-154.

8. Spallone,V. et al. Toronto consensus Panel on diabetic neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical inpact, assessment, diagnosis and management.

Diabetes Metab Res Rev, 2011; 27: 639-653.

9. Maser R.E. et al. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: meta-analysis.

Diabetes Care, 2003; 26: 1895-1901.

10. Soedamah-Muthu, S.S. et al.; EURODIAB Prospective Complications Study Group. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study /PCS/: Diabetes Care, 2008; 31: 1360-1366.

11. Даскалов, М. Метаболитни полиневропатии. Диабетна полиневропатия. В:

66 Medical Magazine | март 2018

Неврология. Клинична неврология, т. ІІ / Ст. Янчева, ред./, София, „Знание”ЕООД, 2000, 60-62.

12. Даскалов, М. Метаболитни полиневропатии. Диабетна полиневропатия. В: Неврология /Ив. Миланов, Ст. Янчева, ред./, София, Мед. и физк., 2007, 352- 355.

13. Даскалов, М., Миланов, И. Полиневрити и полиневропатии. Метаболитни полиневропатии. В: Неврология /И. Миланов, ред./, София, Мед. и физк., 2012, 496-500.

14. Национален консенсус за диагностика и лечение на неврологично обусловени болки /Ив. Миланов, ред./, Cephalgia, 2015, 17, Suppl. 1, 9-64.

15. Albers, J. W., Pop-Busui,R. Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Curr Neurol Neurosci Rep, 2014; 14:473.

16. Ang, L. et al. Glucose control and diabetic neuropathy: lesions from recent large clinical trials . Curr Diab Rep 2014; 14: 528.

17. Tesfaye, S. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care, 2010; 33: 2285-2293.

18. Hebert, H. et al. Risk factors for neuropathyc pain in diabetes mellitus.

PAIN 158, 2017, 560-568.

19. Javed, S. et al. Burning through the pain: treatments for diabetic neuropathy. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015; 17: 11151125.

20. Papanas, N., Ziegler, D. Risk Factors and Comorbidities in Diabetic Neuropathy: Un Update 2015. Rev Diabet Stud, 2015; 12: 48-62.

21. Papanas, N. et al. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? Nat Rev Endocrinol, 2011; 7 (11): 682-690.

22. Callaghan, B.C. et al. Enhanced glucose control for preventing and tredting diabetic neuropathy. Cohrane Database Syst Rev, 2012; 6: CD007543.

23. Ylitato, K.R. et al. Peripheral vascular disease and peripheral neuropathy in individuals with cardiometabolic clustering and obesity. National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004. Diabetes Care 2011; 34(7): 1642-1647.

24. Ziegler, D. et al. Near-normoglycaemia and development of neuropathy: a 24-year prospective study from diagnosis of type 1 diabetes. BMJ Open, 2015,5:e006559.

25. Davies, M. et al. The prevalence, severity, and impact of paiful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1518-1522.

26. Biessels, G.J. et al. Phenotyping animal models of diabetic neuropathy: a consensus statement of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (Neurodiab). J Peripher Nerv Syst, 2014; 19: 77-87.

27. Zenker, J. et al. Novel Pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci. 2013; 36: 439-449.

28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).

Lancet, 1998; 352: 837-353.

29. Todorovich , Sl. Treating painful diabetic neuropathy: Peventing pain vs. blocking pain by targeting nociceptive ion chanels in sensory neurons. Int Rev Neurobiol. 2016; 127: 211-225.

30. Callaghan, B. et al. Diabetic neuropathy : Clinical manifestation and current treatments. Lancet Neurol. 2012 June; 11(6): 521-534.

31. Van Hecke, O. Et al. Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. PAIN, 2014; 155: 654-662.

32. Van Acker,K. et al. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy

with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics. Diabetes Metab, 2009; 35: 206-213.

33. Ziegler, D. et al.; KORA Study Group. Neuropathic pain in diabetes, prediabetes and normal glucose tolerance: the MONICA/KORA Augsburg Surveys 52 and 53. Pain Med 2009; 10:393-400.

34. Alabdali, M. et al. Choosing drugs for he treatment of diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother., 2015; 16(12), 1-10.

35. Spallone, V. Management of painful diabetic neuropathy: guideline guidance or jungle? Curr Diab Rep 2012; 403-413.

36. Quilici, S. et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurology 2009; 9:6, 1-14.

37. Max, M.B. et al. Effects of desipramine, amitriptylline, and fluoxitin on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med, 1992; 326:12501256.

38. Boulton, A.J. et al. Whither pathogenetic treatments for diabetic polneuropathy? Diabetes Metab Res Rev, 2013; 29:327-333.

39. Tesfaye,S. et al. Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The „COMBO-DN study” – a multinational , randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain, 2013; 154: 2616-2625.

40. Wernicke, J.F. et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006; 67: 1411-1420.

41. Attal, N. et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010; 17 (9): 1113- e88 / PubMed: 20402746/.

42. Wohlreich et al. Duloxetine for the treatment of MDD; Depression and anxiety DOI 10.1002/da; 2007.

215.0 x 280.0 mm

По-лесно е в дует!

Терапевтични показания: Лечение на голямо депресивно разстройство

Код по НЗОК NF 960

Лечение на диабетна периферна невропатна болка Лечение на генерализирано тревожно разстройство Лекарствен продукт по лекарско предписание. Моля, преди да предпишете Dulodet®, прочетете кратката характеристика на продукта (КХП). Дата на последно одобрена КХП: 20.06.2017. BG 17 DUL 005 PA; IAL 47659/16.11.2017.

Търговско представителство EГИС Фармасютикълс София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6 тел. 02/ 987 60 40, www.egis.bg

НОВО Код по НЗОК NF 914

215.0 x 280.0 mm

НОВИНИ

12 ЕВРОПЕЙСКИ СТРАНИ СЕ АНГАЖИРАТ С ПОВЕЧЕ УСИЛИЯ ЗА ЗАЩИТА НА ХОРАТА ОТ ЗАБОЛЯВАНИЯ, ПРЕДОТВРАТИМИ ЧРЕЗ ВАКСИНИ Здравните министерства на 12 страни в Югоизточна Европа и отвъд пределите на региона приеха становище за намерение за ускоряване на процеса за постигане на стратегическите цели на Еропейския план за действие за ваксините - 2015– 2020 (EVAP). Представители на здравните министерства, както и представители на други институции на страните, обединиха съвместни усилия в Подгорица, Черна гора, на 20 февруари 2018 г., с цел създаване на детайлна пътна карта, фокусирана върху общите предизвикателства и възможности за повишаване на индивидуалната защита и защитата на обществото от заболявания като морбили, рубеола, дифтерит и др. НЕРАВНОМЕРЕН ПРОГРЕС В РЕГИОНА Европейският регион на СЗО направи реален, но неравномерен прогрес към целите на EVAP, включително елиминирането на морбили и рубеола. В края на 2016 г.

42 oт 53 cтрани преустановиха ендемичната трансмисия на морбили. Следвайки, обаче, рекорда от около 5000 случая през 2016 г., заболяването се "обновява" през 2017 г., засягайки над 21 000 души. "Страните в Югоизточна Европа се срещат с много общи предизвикателства, които са пресечна точка, и засягат прогреса във и извън границите им", твърди регионалният директор на СЗО д-р Зузана Якаб. "Чрез установяването и стремежа към тази детайлна пътна карта ние ще допринесем до по-силни основи за имунизиране в подрегиона и за допринасянето за по-добър живот на всеки в Европейския регион като цяло." "Дори и там, където наблюдаваме няколко случая, ние трябва да знаем, че това индикира слабост в здравните ни системи и неспособност да се преустановят напълно предотвратими заболявания", каза на срещата г-н Милутин Симович - заместник министър-председател на Черна гора. "Хоспитализацииите и смъртните случаи заради морбили, дифтерит или коклюш трябва да се смятат за напълно неприемливи. Ние притежаваме способности, ресурси, ангажименти и колаборативен дух да спрем появата на тези заболявания за в бъдеще." Нова пътна карта за управление на подрегионалните дейности На срещата присъстваха министрите на

68 Medical Magazine | март 2018

здравеопазването и други представители на министерствата на здравеопазването от Албания, Босна и Херцеговина, България, Хърватия, Израел, Малта, Черна гора, Молдова, Румъния, Сърбия и Република Македония. Всички участници приеха становище за намерение, наред с министерството на здравеопазването на Словения, от което не беше изпратен представител. При приемането на становището, министрите се обединиха окоро тезата СЗО да действа бързо в ключови области, включително: • предлагане на възможности за съвместно доставяне на ваксини; • поддържане и изграждане на капацитет по отношение на мобилизацията на ресурсите за постоянно финансиране на имунизационните програми; • създаване на подрегионален център за необходимост от ваксини; • засилване на ролята и отговорностите на националните имунизационни технически консултативни групи.

Mинистрите одобриха разработването на пътна карта, която да очертае дейностите и инициативите, които следва да бъдат предприети в подрегиона, с цел изпълнението на специфични стратегически цели. Те изразиха интерес към провеждането на консултации при разработването на пътната карта, в партньорство със СЗО и донори в региона. В допълнителен порядък, дискусиите около кръглата маса на министерската среща бяха съсредоточени около приоритетни теми за региона на Югоизточна Европа, а именно: • интегриране на имунизационни приграми в устойчиви здравни системи чрез координиране с други програми, частния сектор, партньори и общности; • вземане на политически решения, базирани на доказателства и данни; • специфични за страните и съвместни действия, с цел противодействие на антиваксинирането и стимулирането на необходимостта от рутинно ваксиниране в детска възраст. Резултатите от срещата в Черна гора ще бъдат обсъдени на дискусия в доклада в средата на годината на EVAP, когато ще се проведе на 68-мата сесия на Регионалния комитет на СЗО за Европа през септември 2018 г.

В периода 23-29 рил 2018 г. Световната здравна организация, отговорна за Европейския регион, празнува Седмицата на европейската имунизация (EIW) - ежегодна инициатива, която повишава съзнанието относно важността от имунизирането за здравето на хората и добрия начин на живот. От самото си начало през 2005 г. Седмицата на европейската имунизация прераства в популярно събитие, представлявано предимно от страните-членки на региона, наред с офисите в страните и партньори на Световната здравна организация, здравни министерства, професионални и родителски организации, местни здравни заведения, политици и т.н. Целта на инициативата е да се подпомогне поддържането на обществените нужди и политическа подкрепа за имунизиране чрез защита и целева комуникация и образователни дейности. Европейският регион продължава да се радва на високо, като цяло, "покритие" на имунизирането, и върви към изпълнението на Европейския план за действие за ваксините, включващ елиминирането на морбили и рубеола. За съжаление, ползите от ваксините се разпростират неравномерно в региона, като е голям броят на децата, които не получват под-

крепата, която заслу15 деца не е получило нужната защита в региона и 1 от 21 деца не е получило всички препоръчителни ваксини срещу дифтерит, тетанус и заушка. Подобни пропуски при покритието са довели до избухване на предотвратими заболявания в региона. Ваксините осигуряват индивидуална протекция от опасни заболявания, но ползите от тях не спират с това. Когато всички индивиди в обществото са ваксинирани, няма достатъчно хора, които да позволяват разпространението на заразни заболявания. Заедно те предпазват най-уязвимите, включително бебетата. Всеки човек заслужава да бъде имунизиран и да сподели социалната отговорност да предпази тези, които сами не могат да се защитят. ИМУНИЗАЦИЯТА НИ ПРАВИ ЗАЩИТЕНИ - ЗАЕДНО. Във връзка с други регионални инициативи и Седмицата на световната имунизация европейският регион ще използва Седмицата на европейската имунизация (EIW) 2018 като възможност да подчертае как действат ваксините, за да предпазят хората и обществата, в които живеем, с цел по-нататъшен напредък към глобалните цели за устойчиво развитие.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

М. Русинова1, Ц. Борисова2 1 Специалност хранене и диететика, директор на Комплекс за детско хранене с Банка за майчина кърма 2 Педиатър, завеждащ Сектор по събиране, съхранение и пласмент на майчина кърма към Банка за майчина кърма

Кърмене и смесено хранене В продължение на хилядолетия, откакто на Земята се е появил човекът, единствената храна за малкото бебе си остава майчината кърма. Правилното хранене е жизненонеобходимо за всяка възраст, но то е особено важно за детето, защото доставената чрез храната енергия се използва не само за поддържане на жизнените процеси, но и за растеж. Поради това хранителните потребности на детето са толкова по-големи, колкото по-малко е то. Естествено е храненето, при което детето получава майчино мляко или дарителска кърма. Новороденото дете от биологична гледна точка е част от организма на майката. Раждането променя само естеството на връзката – тя се осъществява чрез майчиното мляко. Колкото по-бързо нараства новороденото на един животински вид, толкова по-високо е съдържанието на пластични вещества в неговото мляко. По тази причина различията в състава на женското и кравето мляко са значителни (Табл. 1 и Табл. 2).

2).

Табл. 1 Количествен състав на някои животински млека, в сравнение със състава на майчината кърма в грам/литър мляко

Съставка

Майчина кърма

Краве мляко

Козе мляко

Овче мляко

Вода

870

870

860

810

Сухо вещество от него:

130

130

140

190

Белтъчини

11

34

41

57

Въглехидрати

78

48

44

43

Соли

2

7

8

9

660 kcal

660 kcal

640 kcal

1050 kcal

Енергия Табл. 2 Различия в химичния състав на майчината кърма и кравето мляко

Съставка

Майчина кърма

Краве мляко

Вода

870

870

Сухо вещество

130

130

Белтък

11

34

60:40

20:80

Съотношение белтък на суроватката към казеин Масти

34

33

от тях линоленова киселина

4

0=9

Въглехидрати

78

48

от тях олигозахариди

0.4

Следи

Съставът на майчиното мляко варира в отделните периоди на лактацията, в различните часове на деня и в процеса на едно кърмене. Така например, в началните порции концентрацията на лактоза е по-висока, а в последните порции (крайно мляко), както и в сутрешните часове се увеличава съдържанието на мастите.

70 Medical Magazine | март 2018

В отделните периоди на лактацията се различават: коластра - секретира се в първите дни след раждането; тя е в малко количество, но с високо съдържание на протеини, специално секреторен IgA (sIgA), вит. А и цинк. Калоричността й варира от 1500 kcal/l през първия ден до 700 kcal/l на шестия ден. С увеличаване количество-

215.0 x 280.0 mm

то на кърмата започва да се отделя преходно мляко, а след 10-ия ден зрялото мляко, което съдържа всички хранителни съставки и в такова съотношение, че задоволява напълно всички хранителни нужди на бебето през първите 6 месеца от живота, осигурявайки му оптимално физическо и нервно-психическо развитие. Белтък. Белтъкът в майчината кърма наподобява този в кръвта и се състои от белтъци на Вид фактор Клетъчен

Хуморален

Специфично тегло

1024-1030

Киселинност в градус по Тьорнер

2.8-6.8

рН

7.08-7.56

Масти

2.4-5.2 g/100 ml

Белтък

0.8-2.0 g/100 ml

Лактоза

7.0-7.8 g/100 ml

Сухо вещество

10.4-13.8 g/100 ml

Специфичен фактор

Начин на защита срещу инфекции

Макрофаги и неутрофили

Почистват гастро-интестиналния тракт на бебето от патогенни бактерии. Синтезират sIgA.

Лимфоцити Секреторен IgA

Прикрепват се към чревната мукоза, предпазвайки я от действието на патогенни микроорганизми.

Лактоферин и други свързващи компоненти Бифидус фактор, ниско съдържание на соли и високо съдържание на лактоза

Улесняват абсорбцията на микроелементите. Всички те способстват за поддържането на ниско рН в дебелото черво, стимулират размножаването на lactobacilli и Bifidobacteria и потискат развитието на патогенни микроорганизми.

Интерферон, комплемент, лизозим

Улесняват имунологичното унищожение на болестотворните бактерии.

суроватката и казеин, като преобладават суроватъчните белтъци - аблумини и глобулини, а казеинът е с по-ниско съдържание. Кърмата доставя и всички необходими за кърмачето есенциални аминокиселини. Съставките на белтъка на майчината кърма са специфични само за млякото на човека и към тях се отнасят алфа-лакталбумин, казеин, лактоферин, лизозим, витамин В12-свързващ протеин. Освен тях в кърмата се откриват още серумни албумини и имуноглобулини – IgA, IgG, IgM. Масти. Те са основен енергетичен източник за кърмачето и източник на мастноразтворими витамини и есенциални мастни киселини. Мастите в майчината кърма съдържат значителни количества есенциални ненаситени мастни киселини – особено линоленова и арахидонова киселина, които са градивен материал за мозъка и ретината на окото. Голямо биологично значение има съдържанието на фосфатиди в кърмата. Те предизвикват затваряне на пилора при преминаването им в дванайсетопръстника и по този начин се създават условия за по-равномерна евакуация на стомашното съдържимо; ограничават отлагането на масти в различните органи и специално в черния дроб, участват в изграждането на биологичните мембрани.

Табл. 3 Биохимични показатели на майчината кърма. Референтни стойности, изработени в биохимичната лаборатория на Банка за майчина кърма, и сравнени с някои международни

Табл. 4. Антиинфекциозни свойства на кърмата

Въглехидрати. Въглехидратите в кърмата са представени главно от лактоза. Майчината кърма съдържа най-много лактоза измежду всички животински млека и това съответства на бурния растеж и развитие на главния мозък през първите месеци след раждането. Тя стимулира размножаването на млечните бактерии в храносмилателния тракт и допринася за поддържането на киселата реакция на на чревното съдържимо, потискайки по този начин размножаването на Escherichia coli. Лактозата стимулира и резорбцията на калция в червата и играе роля за предотвратяване на рахита. Минерални вещества. Кърмата е източник на всички макроелементи, необходими за бързо растящото бебе. Солите в кърмата са относително малко (2 г/л, срещу 7 г/л в кравето мляко), тъй като незрелите бъбреци на бебето не могат да се справят с голямо количество соли (Табл.

3). Кърмата доставя на детето и всички необходими микроелементи, с изключение на желязо. Кърмата съдържа още лактопероксидаза, интерферон, антивирусни липиди, бифидус-фактор, клетъчни антиинфекциозни фактори, факт поради който някои народи наричат кърмата “бяла кръв” (Табл. 4).

[ www.medmag.bg ] 71

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ЗА КЪРМЕНЕ

В редки случаи актът на кърмене или съставът на майчината кърма могат да увредят здравето на бебето или на майката. Такива състояния са тежки заболявания на новороденото, затрудняващи дишането и сърдечната му дейност, мозъчни увреждания, галактоземия. Трансмисията на някои инфекции от майката на детето чрез кърмата също е сериозно противопоказание за кърмене.

72 Medical Magazine | март 2018

СМЕСЕНО ХРАНЕНЕ

Смесено е храненето на кърмачето, когато недостигът на майчината кърма се допълва от специално произвежданите млека за кърмачета (познати като „формули”, „адаптирани млека”), които са единствената препоръчителна алтернатива на кърмата за кърмачетата до 1-годишна възраст. Най-честата причина за преминаване на смесено хранене е хипогалактията. При анализа на причините за нама-

ляването на естественото хранене на бебето се изтъкват различни мнения. Преди всичко хипогалактията се свързва със заетостта на майката в работата, нежеланието да се кърми и повишаващите се възможности за тази цел да се използват голям асортимент от адаптирани формули. Трябва да се знае, че липсата на кърма в първите дни след раждането не трябва да тревожи майката и това да е причина бебето да се дохранва. През този период трябва да се прояви

215.0 x 280.0 mm

Възраст на кърмачето (месеци)

Брой хранения/ден

Количество мляко за кърмаче (мл) за един хранителен прием

Необходимо количество мляко за кърмаче мл/ден*

от 0 до 1

8

60

480

от 1 до 2

7

90

630

от 2 до 4

6

120

720

от 4 до 6

6

150

900

търпение, да се кърми по-често, включително и през нощта, и да се изцеждат гърдите след кърмене. Един от въпросите, които най-често се задават от майките на естествено хранените деца, е дали имат достатъчно кърма, която да задоволи нуждите на детето им. Проблемът става по-тревожен, ако детето е неспокойно и плачливо, което погрешно се обяснява с гладуване. В този случай пред майката има две възможности: Първата е да се започне дохранване с адаптирана формула и да се отчете ефектът от това. Тази възможност е по-достъпна, но е неправилна, тъй като невинаги безпокойството и плачът се дължат на глад. Освен това, след започване на дохранването, с което се засища гладът и се утолява жаждата, бебето започва да суче вяло, лактацията намалява, количеството на добавената адаптирана формула се увеличава и след кратко време детето се отбива. Преминава се на изкуствено хранене с всички неблагоприятни последици. Втората възможност е майката да сподели опасенията си с педиатъра на детето, който трябва да реши дали наистина то гладува. Обикновено отговор на този въпрос се търси в т.нар. „пробно кърмене“ - метод лесен както за приложение, така и за интерпретация, но за съжаление неточен. За целта най-добре е да се проследява тегловният прираст на бебето: ако през първото тримесечие от живота му прирастът е над 25 г/ дневно, а през второто тримесечие над 20 г/ дневно, няма основания за безпокойство, че детето гладува и кърменето трябва да продължи по същия начин. Ако тегловният прираст е недостатъчен, трябва да се приеме, че детето гладува. Тогава трябва да се прецени защо гладува. Възможностите са две: 1) майката няма достатъчно кърма или 2) има кърма, но детето не може да я изсуче. Отговор на този въпрос може да се даде, като след кърмене гърдата се изцеди. Ако се окаже, че в гърдата има още мляко, причината трябва да се търси в детето. Причините могат да бъдат понижен апетит при

заболяване; затруднено сукане при смутено дишане през носа при хрема; недобре оформени гръдни зърна; претопляне; обилно оводняване; необичайна за бебето миризма на кърмата, ако майката е консумирала храни съдържащи етерични масла (чесън, лук, силен ментов чай и др.). В тези случаи се вземат мерки за отпушване на носа преди кърмене. При лоши гръдни зърна може да се използват специални приспособления, или кърмата да се изцежда и поднася с лъжичка; избягване на храни, променящи миризмата на кърмата.

Табл. 5. Препоръки за необходимото среднодневно количество, предлагано мляко за кърмачета и режим на хранене за деца на възраст от 0 до 6 месеца, (СЗО, 2006)

*Количеството мляко за кърмачета се отнася за готов за консумация продукт в мл, приготвен съобразно изискванията на фирмата производител, посочени на етикета на съответното мляко за кърмаче

По-често, обаче, се открива, че майката няма достатъчно кърма и детето наистина гладува. И в този случай прибързаният съвет за дохранване с адаптирана формула не е най-правилният. Необходимо е да се приложат всички възможни средства за стимулиране на лактацията и увеличаване на количеството кърма на майката. За целта: • Майката се успокоява, тъй като безпокойството, тревогата, страхът, че детето гладува потискат т.нар. „рефлекс на изхвърляне на кърмата“ и сукането се затруднява, кърмата се застоява в млечните канали и лактацията намалява. Положителна роля оказва и емоционалната подкрепа от страна на съпруга и близките; • На кърмачката се осигурява почивка през деня и достатъчно сън нощем. Налага се майката да бъде подпомогната в грижите за детето и домакинството от съпруга и други близки; • Кърмачката трябва да приема, освен обичайната си храна, и допълнително 700-800 kcal и 1 литър течности дневно. Това се постига с допълнителна консумация на 1-2 филии хляб, намазани с масло, 250 мл мляко, 1 яйце и 1 л течности (вода, плодов сок, чай, билкови отвари, айран). Тази добавка е достатъчна за образуването на 1 л кърма; • Бебето се кърми по-често, през 2-2.5 часа, включително и нощем, ако се събужда, като се поставя последователно на двете гърди; • Избягва се даването на течности извън кърмата, защото бебето суче енергично както

[ www.medmag.bg ] 73

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

поради глад, така и поради жажда. Обилното оводняване утолява жаждата на бебето, то започва да суче вяло и не поема достатъчно кърма, която е източник на енергия; • Прилагат се медикаменти, които увеличават лактацията чрез стимулиране отделянето на пролактин от хипофизата. Подходящ е метоклопрамид (церукал) в доза 10 мг 2-3 пъти дневно. Медикаментът се излъчва слабо през кърмата и в посочената доза не представлява опасност за кърмачето; • Използват се билки и чайове с доказан лактогонен ефект: анасон, кориандър, резене, копър, листа от мащерка и коприва под формата на запарка; • Полезни са физиотерапевтичните процедури като ултравиолетово облъчване на гърдите и особено лазерна акупунктура. Ефектите от опитите за стимулиране на лактацията се преценяват след около седмица въз основа на тегловния прираст и усещането на майката за по-голяма напрегнатост в млечните жлези. Стимулирането на лактацията не е лесно, но е напълно възможно. То изисква правилни съвети от лекаря и медицинската сестра, съобразени с физиологията на лактацията, доверие на майката в лекаря, стриктно спазване на съветите, морална и емоционална подкрепа от съпруга и близките. Често майките се стъписват пред сложността на този подход и прибягват до по-лесното – добавка от адаптирана формула. Това обаче не е от полза за детето. При неуспех от тези усилия се преминава към смесено хранене, като целта е да се съхрани възможно най-дълго време кърменето.

КАК ДА СЕ ПРОВЕЖДА СМЕСЕНОТО ХРАНЕНЕ?

Смесеното хранене се провежда по 2 начина: при единия към всяко кърмене се дава добавка от адаптирана формула, а при втория - едно или повече кърмения изцяло се заместват с формула. Вторият начин не е за препоръчване по няколко причини. Към смесено хранене се прибягва обикновено при недостиг на майчина кърма, а ежедневното пропускане на 1, 2 или повече кърмения и заместването им с адаптирана формула още повече намалява млечната секреция на майката. От друга страна, майчиното мляко улеснява смилането и усвояването на добавката от краве мляко. Въпреки това, обаче, понякога се прилага вторият начин на смесено хранене. Това става при известни заболявания на майката (например

74 Medical Magazine | март 2018

сърдечни), които налагат по-дълга нощна почивка и избягване на всяка преумора. В такива случаи едно или повече кърмения се заменят с изкуствена храна.

КОЛИЧЕСТВОТО МЛЯКО ЗА КЪРМАЧЕ ЗА ДЕН СЕ ОПРЕДЕЛЯ НА КГ ОТ НАСТОЯЩОТО ТЕГЛО.

За децата, родени с нормално тегло (≥2500 г) необходимото количество мляко е 150 мл/кг/ ден, разпределено в средно 6, 7 или 8 хранения (хранителни приема), в зависимост от възрастта на детето в месеци. Пример: 3 месечно кърмаче с тегло 5 кг (5000 г) се нуждае от 150 мл х 5 кг = 750 мл мляко за кърмаче на ден.

750 мл мляко/24 часа или 750 мл: 6 приема ≈ 130 мл мляко на прием. Препоръчваните количества млека за кърмачета са ориентировъчни и трябва да бъдат съобразени с апетита, здравословното състояние и физическото развитие на детето. Поради факта че лактацията не е еднаква в отделните часове на денонощието и зависи от много психологически фактори, количеството мляко за дохранване трябва да се определя и от апетита на детето и от начина, по който то реагира при храненето – дали плаче за повече храна, дали повръща или оригва, дали наддава добре на тегло, и с оглед на това да увеличим или съответно намалим количеството на добавката. Възможно е в сутрешните часове детето да не се дохранва, поради факта че тогава количеството майчина кърма е по-голямо. В този случай детето не трябва да се насилва да приеме цялото количество адаптирано мляко, тъй като насилственото хранене води до създаване на отрицателно отношение към кърменето и храненето. Във всеки случай в първите 2-3 дни даваме не повече от 20 мл (4-5 кафени лъжички) добавка след кърмене, следващите дни - 30-40 мл, докато в продължение на една седмица се достигне необходимото количество добавка. Важно правило при смесеното хранене е добавката да се дава след кърмене от двете гърди и винаги с лъжичка, а не с биберон. Приемането на храната от биберон става много по-лесно, с по-малко усилия от страна на детето, отколкото при сученето. Кърмачето постепенно привиква към този по-лесен начин на хранене и започва да отказва да суче. За разлика от детето, което се храни изключително с майчина кърма, смесено храненото кърма-

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

че отрано привиква към адаптираните формули. Това позволява по-рано да се захрани. Така например, пюрето може да се дава още през 5-я месец, кашата – през 6-я, попарата – през 7-ия. При смесеното хранене се налага още една корекция в хранителния режим на децата, предвид по-трудната смилаемост на изкуствените млечни смеси, които се дават като добавка към кърмата, а именно - интервалът между храненията се удължава на 3 ½ часа още от втория месец. Така че до 5-месечна възраст, когато децата са все още на 6 хранения, има едно нощно хранене в 23.30 ч. Както и при естественото хранене, след петия месец се преминава на 5 хранения, на обяд се дава зеленчуково пюре, като между храненията се запазва интервалът от 3 ½ часа. Кравето мляко не е подходящо да замести кърмата. То съдържа много повече белтък, натрий и калий, както и недостатъчно желязо, витамин Е и незаменими мастни киселини, необходими за развитието на мозъка. Белтъкът и мазнините в кравето мляко много трудно се смилат и усвояват от храносмилателната система на кърмачето. Алергията към белтъка на кравето мляко е най-често срещаната алергия през първата година от развитието на детето. Козето и овчето мляко също не са подходящи за заместител на кърмата. Проучванията в тази насока показват,

че не се наблюдава по-ниска честота на хранителни алергии при кърмачета, когато те са хранени с козе мляко, в сравнение с тези, хранени с краве мляко. Около 90% от състава на белтъка на кравето, козето и овчето мляко е еднакъв и когато има алергия към кравето мляко, най-често има изразена алергия и към козето и овчето мляко (кръстосана реакция). Банките за майчина кърма в Европа съществуват от създаването на първата банка във Виена през 1909 г., а през 30-те и 40-те години на XX век са въведени по-широко в цяла Европа. БАНКАТА ЗА МАЙЧИНА КЪРМА (БМК) в София е единствена по рода си в България. Имайки предвид значението на майчината кърма и в подкрепа на световната тенденция за защита на кърменето Министерство на здравеопазването създава през 1989 г. "Банка за майчина кърма”, която работи по европейски и световни стандарти. БМК се състои от: Сектор по събиране, съхранение и пласмент на майчината кърма, Отделение по пастьоризация и лиофилизация, Лаборатории по микробиология и биохимия, в които работят 4 лекари, 4 лаборанта, 1 медицинска сестра. Дарителки могат да бъдат здрави лактиращи жени, които не употребяват алкохол, цигари, лекарства, живеят при добри битови условия. Необходимо е да притежават нискотемпературна хладилна камера или фризер.

Количеството кърма, което отделят, трябва да бъде около 250-300 мл за денонощие, слeд като са задоволили нуждите на собственото си бебе. Кандидат-донорките задължително се изследват за: СПИН, хепатит В и С, сифилис, носителство на болестотворни микроорганизми в гърлен и носен секрет, фекална проба за чревно заразоносителство, взема се сведение от ГТД за заболяване от туберкулоза. Пласмент на майчината кърма: На здравни заведения кърма се предоставя безплатно по установения ред. На частни лица кърмата се предоставя по Постановление №188 от 05.05.1997 г. - по т.2 на здрави кърмачета в домашна обстановка срещу заплащане по 1.80 лв. за литър; - по т.3 на кърмачета със заболявания, нуждаещи се от майчина кърма - безплатно срещу талон-направление (със съответния изходящ № от здравно заведение); по т.4 на кърмачетата, чиито майки са със заболявания от туберколоза, диабет, сърдечно-съдови и психически заболявания – безплатно (срещу талон-направление с изходящ № от здравно заведение). Внедрена е НАССР система за управление и контрол на качеството и безопасността на майчината кърма, която представлява научно обоснован и систематичен подход, който определя всички опасности и мерките за техния контрол, за да се осигури безопасността при манипулирането и обработката на майчина кърма.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Никола Мумджиев, Майчина кърма и кърмене, Изд. Медицина и физкултура, 1984, стр. 9-18 2. Никола Мумджиев, Хранене на кърмачето, 2003, стр. 65-66.

3. Н. Мумджиев, Основи на педиатрията, Медицинско издателство Райков, 1998, стр. 58-61 4. Н. Мумджиев, Ръководство по детски болести за ОПЛ, педиатри, специализанти и студенти, 2006, стр. 21-24 5. Н. Мумджиев, Майчина кърма и кърмене, Изд. Медицина и физкултура, 1984, стр. 50.

6. Др. Бобев, Е. Генев, Педиатрия, Медицинско издателство Арсо, 2010, стр.

76 Medical Magazine | март 2018

78 и 81.

7. Л. Рачев, О. Каменова, Ж. Желев, Л. Бойдашева, М. Чернева, Отглеждане на кърмачето и малкото дете, Изд. Медицина и физкултура, 1978, стр. 72-75.

8. Елена Николова и сътр., Проучване върху свойствата на майчиното мляко, Институт по ескпериментална морфология и антропология при БАН.

9. Стефка Петрова, Лалка Рангелова, Препоръки за здравословно хранене на кърмачетата, стр. 3-7;10-16.

10. С. Петрова, В. Дулева, Л. Рангелова, Основи на здравословното хранене при деца от 0 до 3-годишна възраст, 2013, стр.36-38.

11. С. Ташкова, Д. Димитрова, Р. Александрова, Е. Николова, Имунни свойства на майчината кърма, Сп. Акушерство и Гинекология, 5`2003, стр. 31.

12. Лиляна Трифонова, Хранене на детето в кърмаческа възраст, Изд. Медицина и физкултура, 1986, стр.104-105, 109, 112-113, 142-150, 154.

13. М. Я. Студеникин, К. С. Ладоло, Питание детей раннего возраста, Изд. Медицина, 1978, стр. 74-94.

14. Maria Staikova, Elena Nikolova, Anatoliy Neronov, Hristo Neychev, Cryoprotection of human milk cells, Cryo-Letters 12, 1991, p. 59-64.

15. Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B.Jenson,W. B. Saunders, Nelson Textbook of Pediatrics, 2003, p. 247-248.

16. Catherine A. Geissler, Hilary J. Powers, Human Nutrition 2005, p. 281-288 17. Tricia Lacy Gomella, M. Douglas Cunningham, Fabien G. Eyal, Karin E. Zenk 2004, p. 680-685.

18. Eleanor Bimla Schwarz, Roberta M. Ray, Alison M. Stuebe; Matthew A. Allison, Roberta B. Ness, Matthew S. Freiberg, Jane A. Cauley, Duration of Lactation and Risk Factors for Maternal Cardiovascular Disease, Journal of Obstetrics & Gynecology 2009, Issue 5 - pp 974-982.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Цонев "Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда"

Ключови думи: НСV, DAAS, ТВО, RAS, HIV, MSM, CЗО, ДДАС, APRI.

Х

Хроничната хепатит С вирусна инфекция - настояще и бъдеще Промененото съотношение на заболеваемостта в хепатологията е обусловено изцяло от навлизането на новите терапии, с които се постигна висок до 95-100% ТВО. Това наложи да се предриемат нови насоки към диагностиката и навлизане на неинвазивната диагностика за оценка на чернодробните увреждания и на фиброзата. Макар и все още невалидизирани за България, те са препоръчани от повечето европейски и американски консенсуси. До този момент имаме поводи за гордост от добре свършената работа и участието на българските институции за справяне с проблема, наречен НСV-инфекция. Проблемите остават все още със скрининга както на общата популация, така и на рисковите групи, които все още не са обхванати достатъчно.

епатит С е заболяване, причинено от един сравнително млад вирус - РНК вирус, открит през 1989 г. Заразяването с него става по кръвен път и най-често срещаните начини на предаване са чрез излагане на малки количества кръвни продукти. Това може да се случи чрез употреба на инжекционен

78 Medical Magazine | март 2018

наркотик, прием на наркотици, което обикновено се подценява от лицата с наркозависимост, компрометирани инжекционни практики и здравни грижи и трансфузия на кръв и кръвни продукти до преди 25 години, при хомо- и хетеросексуални контакти. В световен мащаб, около 80 млн. души имат хронична инфекция с хепатит С.

Значителен брой от тези, които са хронично инфектирани, ще развият цироза или рак на черния дроб. Приблизително 399 000 души умират всяка година от хепатит С, предимно от цироза и хепатоцелуларен карцином. Антивирусните лекарства могат да лекуват повече от 95% от хората с

215.0 x 280.0 mm

Фиг. 1 Начин на протичане

инфекция с хепатит С, като по този начин намаляват риска от смърт от рак на черния дроб и цироза, но достъпът до диагноза и лечение е нисък, поради липса на достатъчно добър скрининг и високата цена на медикаментите. В някои страни с висок епипедемиологичен риск, като Индия, Пакистан и Египет, има програми за ранен достъп с предоставяне на медикаментите на преференциални цени. В Египет, например, при население от 200 млн. 10% от населението е с данни за НСV инфекция. Хепатит С вирус (HCV) причинява както остра, така и хронична инфекция. Острата HCV-инфекция обикновено е асимптомна и е много рядко e животозастрашаващо заболяване. Около 15-20% от заразените лица спонтанно изчистват вируса в рамките на 6 месеца от инфекцията без никакво лечение. Останалите 75-85% от хората ще развият хронична HCV-инфекция. От тези с хронична HCV-инфекция рискът от цироза на черния дроб е между 15-30% в рамките на 20 години. Какво е настоящето - в момента делът на хроничните вирусни хепатити е около 2/3 от общите чернодробни увреждания. Бъдещето след 2030 г. дава основание да се предполога, че честотата на хоничните вирусни хепатити ще намалее, след успешната ерадикация на НСV-инфекцията. Ще нарастне делът на неалкохолните и алкохолните хепатити и цирози, така че съотношението ще се промени като 50/50%, във връзка с факторите на околната среда-урбанизация, хранителните навици и свързаното с него свръхтегло и метаболитни промени, както и нарастване на дела на пациентите, употребяващи алкохол.

ГЕОГРАФСКО РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ

Хепатит С се среща в целия свят. Най-засегнатите региони са Източното Средиземноморие и Европейските региони, като разпространението е съответно от 2.3% и 1.5%. Разпространението на HCV-инфекцията в други региони варира от 0.5% до 1.0%. В зависимост от страната, инфекцията с вируса на хепатит С може да бъде съсредоточена в определени рискови популации (например сред хората, които инжектират наркотици) и/или в общото население. За България по най-новите данни, публикувани в Polaris, честотата е около 1.2%. Има многобройни генотипове и субгенотипи на HCV-вируса и тяхното разпределение вари-

ра в различните региони. За България най-разпространеният генотип е 1, като в популацията на наркозависимите е най-разпространен 3-ти генотип. Епидемиологичните данни показват, че през 2015 г. в световен мащаб са новоустановени 1.75 милиона HCV-инфектирани (глобално, 23.7 нови HCV-инфектирани на 100 000 души).

СИМПТОМИ

Инкубационният период за хепатит С е от 2 седмици до 6 месеца. След първоначалната инфекция приблизително 80% от хората не проявяват никакви симптоми.

СКРИНИНГ И ДИАГНОСТИКА

Поради факта че острата HCV-инфекция обикновено е асимптоматична, малко хора са диагностицирани по време на острата фаза. При тези хора, които продължават да развиват хронична HCV-инфекция, инфекцията често е недиагностицирана, тъй като тя остава асимптоматична до десетилетия след инфекцията, когато симптомите се развият вследствие на сериозно увреждане на черния дроб.

HCV-инфекцията се диагностицира на 2 етапа: • Скринингът за антитела срещу HCV със серологичен тест идентифицира хората, които са били заразени с вируса.

• Ако тестът е положителен за анти-HCV-антитела, е необходим тест за HCV-рибонуклеинова киселина (РНК) или вирусен товар, за да се потвърди хроничната инфекция, тъй като около 20% от хората, инфектирани с HCV, спонтанно изчистват инфекцията спонтанно чрез имунен отговор, без да е необходимо лечение. Въпреки че вече не са заразени, те все още ще са положителни за анти-HCV-антитела. След като човек е диагностициран с хронична инфекция с хепатит С, те трябва да имат оценка на степента на увреждане на черния дроб (фиброза и цироза). Това може да се направи чрез чернодробна биопсия (валидна за Бълга-

[ www.medmag.bg ] 79

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 2

• хора, които са имали татуировки или пиърсинг.

рия), или чрез различни неинвазивни сурогатни тестове. Последните препоръки на EASL са при хронична хепатит С-вирусна инфекция да се използват неинвазивнш методики за оцента на фиброзата-Фиброскен или Фибротест, Фибромакс. Те са достатъчно презентативни за оценка на заболяването, в ерата на съвременно лечение с директно действащите антивирусни средства (ДДАС). Освен това, тези пациенти трябва да имат лабораторен тест за идентифициране на генотипа на щама на хепатит С. Има 8 генотипа на HCV и те реагират различно на лечението. Освен това е възможно човек да бъде заразен с повече от 1 генотип. Според степента на увреждане на черния дроб и генотипа на вируса се използва най-подходящият медикамент за постигане на траен вирусологичен отговор (ТВО).

СКРИНИНГ

Ранната диагностика може да предотврати сериозни бъдещи здравословни проблеми, които могат да бъдат резултат от HCV инфекцияq и да предотвратят предаването на вируса. СЗО препоръчва скрининг за хора, които са изложени на повишен риск от инфекция. Населението с повишен риск от HCV инфекция включва: • хора, които си инжектират и приемат наркотици • хора, които използват интраназални лекарства • получатели на заразени кръвни продукти или инвазивни процедури в здравни заведения с неадекватни практики за контрол на инфекциите (трансплантации в държави от близкия и среден Изток) • деца, родени от майки, заразени с HCV • хора със сексуални партньори, заразени с НСV • хора с ХИВ-инфекция • MSM - мъже, правещи секс с мъже • лишени от свобода

80 Medical Magazine | март 2018

Около 2.3 милиона души от оценените 36.7 милиона души, живеещи с ХИВ в световен мащаб, имат серологично доказателство за минали или настоящи HCV инфекции. Обратно, сред всички инфектирани с HIV лица, разпространението на анти-HCV е 6.2%. Чернодробните заболявания представляват основна причина за заболеваемостта и смъртността сред лицата, живеещи с ХИВ, поради по-бързата прогресия на заболяването и по-голям процент на развитие на чернодробна цироза и първичен хепатоцелуларен карцином.

ЛЕЧЕНИЕ

Хепатит С невинаги изисква лечение, поради наличието на спонтанен вирусологичен клирънс. Във всички останали случаи лечението е наложително, независимо от степента на чернодробно увреждане и наличието или отсъствие на фиброза. Когато лечението е необходимо, целта на лечението с хепатит С е лек. Целта е да направим всичко възможно за изкореняване на инфекцията в международен план от епидемиологична гледна точка. Възниква въпросът без наличието на ваксина това постижимо ли е, независимо от отличния ТВО, в над 95% при съвременното лечение. Идеята е до 2030 г. света да се справи с тази пандемия. Съвременните терапии с новите ДДАС доведоха до истинска революция в хепатологията след 2014 г. Sofosbuvir, Daclatasvir, 3-D-режима - Оmbitasvir, Paritaprevir, с бустер от Ritonavir и Dasabuvir, комбинациитe Sofosbuvir/Ledipasvir и Grazoprevir/Elbasvir бяха част от предпочитаните режими в насоките на ЕASL, AASL и доведоха до излекуване в над 95%. Тези лекарства са много по-ефективни, благодарение на комбинацията от NS 3,4A протеазни инхибитори и NS 5A и NS5B полимеразни инхибитори, те са безопасни и по-добре поносими от по-старите терапии. Терапията с DAA може да лекува повечето хора с HCV-инфекция и лечението е по-кратко (обикновено 8-12 седмици). При някои генотипи, като 3-ти генотип, обаче, имаме по-нисък ТВО. Това наложи да се търсят нови опростени компинации от молекули с пангенотипно покритие, каквито са комбинацията Glekaprevir/Pibretasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Тези молекули целят не само опростяване на лечението и справяне с трудния за лечение 3-ти генотип,

215.0 x 280.0 mm

но и справяне с трудните за лечение релапсирали или неотговорили на предходните терапии пациенти, поради наличие на RAS мутации. Опасността при съвременното лечение с ДДАС идва единствено от лекарствените взаимодействия между ДДАС и другите медиакаменти, вкл. и билкови. Това налага точна оценка на медикаментите и управление на потенциално възникналите странични реакции. Въпреки че производствените разходи на DAA са ниски, тези

лекарства остават много скъпи в повечето държави. Достъпът до лечение с НСV се подобрява, но остава ограничен. През 2015 г. от 71-те милиона души, живеещи с HCV-инфекция в световен мащаб, 20% (14 милиона) са знаели своята диагноза. 7.4% от диагностицираните (1.1 млн.) са започнали лечение през 2015 г. През 2016 г. 1.76 млн. души са лекувани допълнително, за да доведат до глобално покритие

на лечение за хепатит С до 13%. Необходимо е да се направи много, за да може светът да постигне целта за над 90% излекувани болни до 2030 г. За чест на малка България, в нашата страна няма рестрикции за лечение на пациентите. Факторите за чернодробно увреждане - фиброзата и ензимната активност не са лимитиращи. Единствено има какво да се желае за подобрен и опростен достъп до програмите на лечение на

[ www.medmag.bg ] 81

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

наркозависимите лица, с нестабилно поведение, както и на затворниците. Те са най-трудните групи за лечение, поради риск от реинфакция, но и създаващи епидемиорогичен риск.

ПРОФИЛАКТИКА

Първична профилактика Няма ваксина за хепатит С, поради което превенцията на HCV-инфекцията зависи от намаляването на риска от излагане на вируса в здравните заведения и по-високорисковите популации, например хора, които инжектират наркотици и чрез безразборни сексуални контакти, MSM. Вторична и третична профилактика За хората, заразени с вируса на хепатит С, СЗО препоръчва: • образователни програми за консултиране относно възможностите за лечение и лечение; • имунизация с ваксини срещу хепатит А и В за предотвратяване на коинфекции • ранно и подходящо лечение, включително антивирусна терапия, ако е необходима • редовно наблюдение за ранна диагностика на хронично чернодробно заболяване. Проверка, грижи и лечение на лица с инфекция с хепатит С През април 2016 г. СЗО актуализира своите "Насоки за скрининг, грижи и лечение на лица с хроничен хепатит С". Тези насоки допълват съществуващите насоки на СЗО относно предотвратяването на предаването на кръвни вируси, включително HCV. В световен мащаб 7% от диагностицираните (1.1 милиона) са започнали лечение през 2015 г. От тези, които са започнали лечение през 2015 г., около половината са получили ДДАС. В световен мащаб през годините кумулативният брой на пациентите на лечение е достигнал 5.4 милиона души през 2015 г. Повечето от лекуваните преди 2015 г. пациенти са получавали по-стари лечения, основно терапии на базата на интерферон.

82 Medical Magazine | март 2018

ОБОБЩЕНИЕ НА ОСНОВНИТЕ ПРЕПОРЪКИ

Препоръки за скрининг за HCV-инфекция 1. Проверка за идентифициране на лица с HCV-инфекция Препоръчва се използване на HCV-серологичните тестове при лица, които са рискови с висока степен на разпространение на HCV-наркозависими, затворници, HIV-позитивни MSM. 2. Кога да се потвърди диагнозата хронична HCV-инфекция При положителна серология - насочване към специалист-хепатолог за изследване на вирусен товар-HCV РНК и преценка дали да се започне лечение за хепатит С. Препоръки относно грижите за хора, заразени с HCV. 3. Проверка за употреба на алкохол и консултиране за намаляване на умерените и високи нива на прием на алкохол Оценката на приема на алкохол се препоръчва за всички лица с HCV-вирусна инфекция, последвана от предлагане на поведенческа интервенция за намаляване на алкохола за лица с умерен до висок прием на алкохол.

4. Оценка на степента на чернодробна фиброза и цироза При ограничено използване на ресурсите, индексът на аминотрансферазата/АСАТ спрямо тромбоцитите (APRI) или FIB4 тестовете трябва да се използва за оценка на чернодробната фиброза, а не на други неинвазивни тестове, които изискват повече ресурси, като еластография или фибротест. Проведените в нашата клиника изследвания за неинвазивна оценка на фиброзата, включваща използването на апарата FibroScan на фирма Echosens, доказаха при натрупан опит от над 3 000 изследвания с публикации, че има сигнификантна зависимост между хистологично доказаната фиброза и елостографски установената. Същите резултати дават и серологичните маркери за фиброза чрез

Fibrotest и Fibromax. Препоръки за лечение на хепатит С 5. Оценка за лечение на HCV Всички възрастни и деца с хронична HCV инфекция трябва да бъдат оценени за антивирусно лечение.

6. Лечение с директно действащи антивирусни лекарства (DAAs) СЗО препоръчва всички пациенти с хепатит С да бъдат лекувани с режими на базата на DAA, като напоследък се застъпват правилата за по-кратки терапевтични курсове с новите пангенотипни режими.

СТРАТЕГИЯ НА СЗО

През май 2016 г. Световната здравна асамблея прие първата "Стратегия на световния здравен сектор за вирусния хепатит, 2016-2021". Стратегията подчертава важната роля на универсалното здравно покритие и целите на стратегията са съгласувани с целите на устойчивото развитие. Стратегията има визия за премахване на вирусния хепатит като проблем на общественото здраве и това е включено в глобалните цели за намаляване на новите вирусни хепатитни инфекции с 90% и намаляване на смъртните случаи, дължащи се на вирусен хепатит, с 65% до 2030 г. Действия, които трябва да бъдат предприети от страните и секретариатът на СЗО за постигането на тези цели, са посочени в стратегията. СЗО работи в следните области, за да подпомогне страните да се стремят към постигане на глобалните цели за хепатита в рамките на Програмата за устойчиво развитие 2030: • повишаване на осведомеността, насърчаване на партньорствата и мобилизиране на ресурси • формулиране на основана на доказателства политика и данни за действия • предотвратяване на предаването, й • повишаване на скрининга, грижата и услугите за лечение.

215.0 x 280.0 mm

АБОНАМЕНТ 2018 Абонамент за 12 броя на списание MEDICAL Magazine можете да направите, като:

• Платите по банков път на IBAN: BG89FINV91501004004978, BIC: FINVBGSF при Банка: ПИБ АД

30

лв.

за 12 броя

• С пощенски запис на адрес: 1164 София, ул. Плачковица №11 • Чрез разпространителска агенция ДОБИ ПРЕС

12 БРОЯ В ГОДИНАТА Диагностика и лечение на пневмония, придобита в обществото при деца стр. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Уретрален онанизъм: клиничен случай стр. 60

Хирзутизъм стр. 46

БРОЙ 47 / 11.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

ИНФЕКЦИИ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ

HPV инфекция при новородени стр. 72

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Респираторни вируси стр. 10

Носна полипоза стр. 30

БРОЙ 42 / 6.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ

ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Тежка астма стр. 8

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Дерматоскопски критерии при някои възпалителни заболявания на кожата стр. 20

Хипертрихоза стр. 36

БРОЙ 44 / 8.2017 БЕЗПЛАТНО ИЗДАНИЕ

АЛЕРГОЛОГИЯ “БЪДЕЩОТО НА ДРУЖЕСТВОТО ПО АЛЕРГОЛОГИЯ Е АКТИВНОТО УЧАСТИЕ НА ЧЛЕНОВЕТЕ МУ КАТО ЛЕКТОРИ, КОИТО СПОДЕЛЯТ СВОЯ ОПИТ” АКАДЕМИК БОГДАН ПЕТРУНОВ

НЕВРОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

АЛЕРГИЯТА

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

С. Ханджиев, А. Петров, Д. Петров, А. Маринов, А. Дудов, Ц. Бошнакова, В. Стойнова Клиника по гастроентерология, Клиника по патоморфология, Клиника по медицинска онкология, Клиника по образна диагностика Аджибадем Сити клиник - онкологичен център

Гастро-интестинални стромални тумори (ГИСТ). Диагностични и терапевтични проблеми. Консенсусни политики и случаи от практиката

ВЪВЕДЕНИЕ

ГИСТ са мезинхимални тумори, произхождащи от гастро-интестиналния тракт, като първо описание и дефиниция са дадени през 1983 г.[1]. Първичната локализация е възможна и в мезентериума, като част от изследователите на това заболяване считат, че това е по-скоро територия на метастазиране при недоказано първично огнище. Характеризират се със специфична хистологична картина и имунохистологичен еквивалент, със съответна молекулярна онкогенеза. Свързана с мутация в KIT-тирозин киназните рецептори и/или в рецепторите на тромбоцитния растежен фактор α (PD6FR2)[1]. По честота представляват 1% от всички неоплазми на ГИТ и са на трето място сред аденокарциномите и лимофмите с тази локализация. Локализират се най-често в стомаха (60-70%), в тънкото черво (20-30%), хранопровода (10%) и по-рядко в оментум, мезентериум и панкреас. Притежават висок индекс на метастазиране, предимно в черен дроб и перитонеум, нерядко след отстраняване на първичното огнище (стомах, дванайсетопръстник, тънко черво). ГИСТ определено са резистентни на конвенционална химиотерапия, като терапия на избор от 2000 г. е тирозин-киниазният инхибитор (ТКИ)

84 Medical Magazine | март 2018

Imatinib. Необходимостта от изработване на единно становище за поведение при ГИСТ налага първата среща на 41 експерти от Европа, Азия, Австралия и САЩ под патронажа на ESMO (European Society of Medical Oncology), състояла се в Лугано през март 2004 г. Целта на конференцията е да отговори на всички въпроси, свързани с ГИСТ, и да създаде правила за всички страни по отношение на диагностика, лечение и проследяаване на пациентите с това заболяване. Акцентите са: 1. Хистологичните критерии със задължителен имунихистохимичен анализ (ИХХ), свързани с молекулярните мутации CD-117; CD-34.

2. Образната диагностика за локализиране на първичния тумор и метастази: • Компютърна томография (КТ) • Магнитно-резонансна томография (MRI) • Позитрон-емисионна томография (PET) • Ултразвукова томография (УЗТ) • ГИ-ендоскопия (ФТС, ФГС) • Ехоендоскопия 3. Изработване на хирургичен стандарт при ГИСТ: • Първично огнище - радикална операция?

• Перкутанна предоперативна биопсия? Ендоскопска биопия? Отворена биопсия?

• Риск от кървене и дисеминация.

4. Адювантна химиотерапия с

Imanitib?

• при голям тумор, преценен като нерезектабилен – НЕ.

• след радикална резекция на първичен тумор – ДА.

5. Проследяване след резекция на първичният тумор: КТ всеки трети месец за три години и на всеки шест месеца до пет години.

6. Лечение с Imanitib: • При нерезектабилни и метастатични тумори • Продължителност на лечението: до прогресиране на болестта, непоносимост или отказ на пациента.

7. Образни стратегии за отговор на лечението: KT, PET, УЗТ (CEUS): оценка на размер на тумора; структура; васкуларизация → RESIST критерии при дисеминация в черен дроб.

8. При прогресиране на заболяването → нарастване на неоперирания тумор, метастазиране в черен дроб и перитонеум: частична резекция на тумора, радиофреквентна аблация и алкохолизация (РФА, ПЕИ). Представяме два случая от клиничната практика на клиниката за илюстрация на заболяването ГИСТ, като доказателство за особената клинична изява, непредвидими усложнения, късната диагноза понякога, необходимостта от точен образен и пълен хисто (имуно) морфологичен анализ и задълбочено познание на проблемите, свързани с това заболяване. При първия случай се касае за жена на 71 години, постъпила в клиниката

215.0 x 280.0 mm

Фиг. 1

с тежък анемичен синдром: Hb – 58 без данни за кървене от гастро-интестинален тракт и урогенитална система с отвърлено хематологично заболяване. От лабораторните изследвания е налице железен дефицит от 2.9 ммол при нормален биохимичен лабораторен статус.

FGS-данни за образ, наподобяващ linitis plastica и избутване на задна стена от процес извън територията на стомаха с хистологичен вариант на хронично-обострен гастрит (Фиг. 1).

2

4

Фиг. 2, 3, 4, 5

5

3

(Фиг. 2, 3, 4, 5).

Конвенционална, Doppler, контрастно-усилена и B-Flow ехография: данни за голяма 17-20 сm. Туморна формация с богата васкуларизация, избутваща стомаха краниално и панкреаса каудално, с наличие на две зони в чернодробния паренхим с характеристика на метастази

КТ с контраст: туморна формация с размери 19/11 сm с компресия на тялото и форникса на стомаха с уголемени лимфни възли паравентрикуларно. Вероятна метастаза в десен чернодробен дял с размер 17 mm (Фиг. 6). Дебелоиглена перкутанна биопсия под ехографски контрол с хистологичен резултат: 1. C-КIТ (CD-117) – силна по интензитет експресия в 100% от туморните клетки

[ www.medmag.bg ] 85

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 6

ОТ СТАТУСА:

Умерено увреден, афебрилен Кожа и видими лигавици – иктерични Симптом на Мърфи – отрицателен

ОТ ЛАБОРАТОРНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ:

Хематологични и хемостазни показатели – в норма; Общ билирубин – 120 - 57 - 42; Директен билирубин 63 - 22 - 15 АСАТ – 87 - 136 - 124; Фиг. 7, 8, 9, 10

Хистологична картина (имунохистохимия) при ГИСТ с ниска пролиферативна активност

7

9

8

10

2. Ki-67 - пролиферативна активност – 10% Заключение: Гастро-интестинален стромален тумор с ниска пролиферативна активност (Фиг.

7, 8, 9, 10). Решението на онкологичната комисия е стартиране на инициална терапия с Imanitib 400 mg дневно. Вторият случай от клиничната практика касае 43-годишен мъж с жлъчна колика 6 дни преди хоспитализацията - силна болка в дясно подребрие, пожълтяване на кожата и склерите, потъмняване на урината, без температура. Насочен за извършване на ЕРПХГ при подозирана холедохолитиаза.

86 Medical Magazine | март 2018

АЛАТ – 250 - 359 - 188; ГГТП – 309 - 294 - 116; Алкална фосфатаза – 405 - 353 Амилаза – 62 - 1929 - 112

ОТ ИНСТРУМЕНТАЛНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ:

Рентгенография на бял дроб – б.о. Абдоминална ехография: дилатиран холедох до 10 mm по цялото протежение, без видими конкременти в лумена; жлъчен мехур - пълен със седимент, без конкременти, с равномерно задебелена неразслоена стена, без екстравезикални течни колекции. При извършената ендоскопска ретроградна панкреатография (ЕРХПГ) се установи голяма полипоидна формация, обтурираща дуктус хо-

215.0 x 280.0 mm

Фиг. 11, 12, 13, 14

ледохус, която след радикална полипектомия показа признаци за артериално кървене, което наложи ендоскопска хемостаза с клипсиране (Фиг. 11, 12, 13) и финализиране на процедурата при окончателно спряло кървене (Фиг.

14). Проведен курс на лечение с венозно приложение на Nexium 40 mg, прясно замразена плазма и две единици еритроцитна маса. Изписан на четвъртия ден от постъпването, със стабилни хемодинамични и хематологични показатели. Препоръки за лечение с PPI и железен препарат. Хистологичен резултат от полипоидната формация: Гастро-интестинален стромален тумор (ГИСТ) с ниска пролиферативна активност, представен на Онкологичен комитет, показан за лечение с Imatinib (Фиг. 15, 16). Хистологичен вариант на ГИСТ с имунихистохимия

ОБСЪЖДАНЕ И КОМЕНТАР:

Представените два случая са показателни за различната цялостна физиономия на ГИСТ, като в първия случай на фона на дълъг безсимптомен период се установява авансирал тумор с ретроперитонеална локализация, произхождащ от мезентериалния сегмент на ГИТ с дисеминация в черен дроб и лимфни възли, с единствено изявен тежък анемичен синдром без манифестно кървене в клиничния дебют. Случаят е демонстрация на по-рядката локализация на този вид неоплазма (под 10%), но с голяма онкологична значимост и късна диагностика (Т4М2), сравнима с тази на панкреасните тумори, когато радикалното лечение е невъзможно. При втория случай с ГИСТ е налице полипоиден вариант с перипапиларна дуоденална локализация и еквивалент обтурационна екстрахепатална жълтеница от дистален тип, като усложнение. Случаят е решен радикално с извършване на тотална ендоскопска бримкова полипектомия с хистологична верификация на ГИСТ с ниска пролиферативна активност и двукратно постпроцедурно кървене, наложило ендоскопска механична (клипсиране) Фиг. 15 и 16

HEx20

CD 117

[ www.medmag.bg ] 87

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

хемостаза и PPI профилактика. Случаят е доказателствен за статистически доказаната склонност за кървене на този вид тумори, което е възможно и при всички варианти на перкутанно, ендоскопско и отворено-оперативно биопсиране. Изложеният материал показва необходимостта от задълбочено познаване на проблема ГИСТ, като интерпретацията се съобразява с насоките (препоръките) на ESMO по отношение на диагностика, терапевтичен подход и проследяване.

Прилагането на диагностичния алгоритъм в последвателност клинична оценка, ендоскопска диагностика, образна (УЗТ, КТ, PET, MRI), интерпретация, хистоморгологична верификация, изисква синхронизирани действия в екип, завършени с решението на онкологична еспертиза за лечебен подход (химиотерапия, лъчетерапия, оперативно лечение). Нашите случаи са доказателствени за ролята на абдоминалната ехография с всички приложения на Doppler, B-Flow, контрастно-усилено и ендос-

копско моделиране на диагностичния процес, включително и за стадиране. Приложението на хирургичната ендоскопия, в един от представените случаи с извършване на ERCP, полипектомия и ендоскопска хемостаза, както и извършената перкутанна ехографски асистирана биопсия при първия случай, са доказателство за съкращаване на времето за диагноза при работа в екип и отправна точка бързо терапевтично решение от онкологичния консилиум, в състава на високотехнологичен онкологичен център.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol1983; 7: 507–519.

2. Schaldenbrand JD, Appelman HD. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen's disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathol1984;15: 229–232.

3. Nishida T, Hirota S, Taniguchi M. Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutations of the KIT gene. Nat Genet1998; 19: 323–324.

CrossRefMedlineWeb of Science 4. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology.

Hum Pathol1999; 30: 1213–1220.

88 Medical Magazine | март 2018

CrossRefMedlineWeb of Science 5. Nishida T, Hirota S. Biological and clinical review of stromal tumors in the gastrointestinal tract. Histol Histopathol2000; 15: 1293–1301.

MedlineWeb of Science 6. Rubin BP, Fletcher JA. Molecular insights into the histogenesis and pathogenesis of gastrointestinal tumors. Int J Surg Pathol2000; 8: 5–10.

7. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless CL et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach.

Hum Pathol2002; 33: 459–465.

CrossRefMedlineWeb of Science 8. van Oosterom AT, Verweij J. New drugs for the treatment of sarcomas. Hematol Oncol Clin North Am1995; 9: 909–925.

9. Plaat BE, Hollema H, Molenaar WM. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal tumors: differences in clinical outcome and expression of multidrug resistance proteins. J Clin Oncol2000; 18: 3211–3220.

10. Ryan DP, Puchalski T, Supko JG et al.

A phase II and pharmacokinetic study of ET743 in patients with gastrointestinal stromal tumors. Oncologist2002; 7: 531– 538.

11. Blay JY, Le Cesne A, Verweij J et al.

A phase II study of ET-743/trabectedin (‘Yondelis’) for patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer2004; 40: 1327–1331.

12. Emory TS, Sobin LH, Lukes L. Prognosis of gastrointestinal smooth-

muscle (stromal) tumors: Dependence on anatomic site. Am J Surg Pathol1999; 23: 82–87.

13. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med2001;344: 1052–1056.

14. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study. Lancet2001; 358: 1421–1423.

15. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med2002; 347: 472–480.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ПРОБИОТИЦИ ПРИ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Разговор с доц. д-р Ваня Герова, д.м.

Доц. д-р Ваня Герова е доцент в клиника по гастроентерология към Клиничен център по гастроентерология на УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”. Член е на български и международни научни дружества. Научните й интереси са: болести на тънкото черво (глутенова ентеропатия и глутенова непоносимост, синдром на малабсорбция, чревна дисбиоза и бактериален свръхрастеж, мотилитетни нарушения, лактозна непоносимост), възпалителни (улцерозен колит и болест на Крон) и функционални чревни заболявания.

Доц. Герова, кои са най-често срещаните гастроентерологични заболявания във вашата практика? Клиниката по гастроентерология в Университетската болница „Царица Йоанна-ИСУЛ“ е сред водещите в страната. Затова при нас са концентрирани пациенти с разнообразна и в повечето случаи тежка патология, включваща всички органи на гастро-интестиналния тракт. Кога казваме, че чревната флора е нарушена? Човешката чревна микробиота представлява комплексна екосистема с 500 до 1000 вида. В този високоорганизиран микросвят живеят „полезни” бактериални видове, които преобладават и контролират „вредните”, но в

90 Medical Magazine | март 2018

здравия човек чревните микроорганизми съществуват в хармония както помежду си, така и с организма. Тази симбиотична връзка е от съществено значение за интегритета и функциите на целия организъм. Чревната микробиота участва в защитата на организма срещу патогенни микроорганизми, в регулацията на метаболитните и трофични функции на епителните клетки, в синтезата на витамини и нутриенти и пр. Нарушенията в чревната микробиота (дисбиоза) под влияние на различни фактори (антибиотици, химио- и лъчетерапия, стрес, продължителни диети и пр.) са сред основните причини за възникване не само на гастро-интестинални, но и на други заболявания,

като сърдечно-съдови, автоимунни, алергични, дори злокачествени. Затова поддържането на нормалната чревна микроекология е от изключително значение за човешкото здраве. Какво представляват пробиотиците и кога се налага употребата им? Според СЗО пробиотиците са жизнеспособни, непатогенни микроорганизми, които приети перорално в адекватни количества повлияват благоприятно човешкото здраве чрез подобряване на микробния баланс. Действително, пробиотиците са една от възможностите за терапевтична модулация на чревната дисбиоза и осъществяват своя ефект чрез различни механизми. Но за приложението им в клиничната практика са необходими достатъчно

215.0 x 280.0 mm

научни доказателства за тяхната ефикасност и безопасност в профилактиката и/или лечението на заболявания в различни възрастови групи. Понастоящем съществуват категорични доказателства за терапевтичния ефект на пробиотиците в профилактиката и лечението на инфекциозната диария при деца и възрастни, антибиотик-асоциираната диария, както и при рецидивиращи инфекции с Clostridium difficile. Приложението на пробиотиците е полезно и при други състояния, протичащи с дисбиоза, като радиационно-индуцирана диария, възпалителните чревни заболявания (болест на Крон и улцерозен колит), синдрома на раздразненото черво, дивертикулоза на дебелото черво. Директната роля на пробиотиците в ерадикацията на Нр-инфекция не е доказана, но те могат да повишат ефикасността на ерадикиращата терапия чрез профилактика на антибиотик-асоциираните странични реакции. Пробиотиците може да съдействат за стабилизиране на интестиналната бариера и предотвратяване на бактериалната транслокация от чревния лумен, която е в основата на бактериалните усложнения при пациентите с хронични чернодробни заболявания, особено случаите с алкохолна етиология. Чрез редуциране нивата на амоняка в лумена, пробиотиците може да подобрят чернодробната енцефалопатия. С директния си ефект върху лекостепенното възпаление, инсулиновата резистентност и липидното отлагане в черния дроб, пробиотиците са обещаваща терапевтична стратегия и при пациенти с болестно затлъстяване и неалкохолната стеатозна болест. Какви трябва да бъдат продуктите (съдържание), за да се постигне очакваният ефект върху пациента? Най-важните критерии, на които трябва да отговарят пробиотичните продукти, са: да съдържат бактерии от човешки произход в достатъчно количество, които да са резистентни на секретите в горните отдели на ГИТ, и да останат жизнеспособни по време на пасажа през него, за да могат да полепват към чревните епителни клетки и да колонизират чревния лумен; да са непатогенни и безопасни за организма. Най-добре е проучен пробиотичният потенциал на млечно-киселите бактерии, особено Lactobacillus и Bifidobacterium, на Saccharomyces bоulardii, Streptococcus и пр. Търговските пробиотични продукти обикновено съдържат повече от един щам.

От какво зависи изборът на определен пробиотик? Изборът на пробиотик е труден, защото на пазара има стотици различни видове. Трябва да имаме предвид, че всички пробиотици, с изключение на Sacharomyces boulardii CNCM-I-745, са хранителни добавки, т.е. не са преминали строгия контрол на регулаторните органи. Това означава, че много от пробиотиците не са тествани и няма гаранции, че продуктът отговаря на претенциите. Като цяло, изборът на пробиотика зависи от очакваните нарушения в чревната микробиота. За всяко състояние трябва да сме сигурни, че препоръчваме пробиотичния щам, който ще бъде от най-голяма полза. Пробиотикът трябва да съдържа достатъчно количество бактерии (между 5 и 10 милиарда CFU), с гарантирана жизнеспособност до изтичане на срока за годност. Всички претенции за ползи за човешкото здраве трябва да бъдат подкрепени от научни изследвания на този пробиотичен продукт и на пробиотичния щам в него, като тези проучвания трябва да са цитирани в продуктовата характеристика. Производството на пробиотика трябва да отговаря на правилата за добра производствена практика, което да гарантира неговото качество. Не на последно място, важна е и репутацията на фирмата производител. Самостоятелната употреба на пробиотици достатъчна ли е за желания изход от заболяването или има и други изисквания по отношение на лечението? Терапевтичната стратегия при всеки пациент зависи от основното заболяване и наличните клинични симптоми. В повечето случаи поведението е комплексно и включва медикаменти за повлияване на съответните патогенетични нарушения на фона на подходяща диета. Изключение не правят и пробиотиците. Най-добре е тяхното включване в комплексния лечебен план, с изключение на случаите за профилактика и лечение на острия гастроентерит при деца и възрастни, както и на антибиотик-асоциираната диария. С каква продължителност трябва да бъде лечението, или подходът е строго индивидуален и зависи от конкретната ситуация? Няма категоричен отговор в литературата за продължителността на пробиотичния прием. Въпросът е резонен и точен - подходът е индивидуален и действително зависи от конк-

[ www.medmag.bg ] 91

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

тиците пред последните 80 години е спасило милиони човешки животи. Но, за съжаление, се унищожава неизброимо количество не само патогенни, но и коменсални микроорганизми. Има строги доказателства, че антибиотиците оказват по-краткотрайни или по-дълготрайни неблагоприятни ефекти върху чревната микроекология и съответно върху човешкото здраве. Диарията е най-честият страничен ефект на антибиотичното лечение. Среща се в 5-30% от лекуваните с антибиотици. Основният патогенетичен механизъм за възникването й са нарушенията в състава и метаболитната активност на чревната микробиота. Антибиотик-асоциираната диария (ААД) може да възникне рано след включването на антибиотика, но може и до 8 седмици след приключване на антибиотичното лечение. Затова профилактирането на ААД е от изключително значение. Един от лесно достъпните начини е чрез приемане на пробиотик по време на антибиотичното лечение и поне 1 седмица след неговото приключване. Важно уточнение в тези случаи е, че антибиотикът и пробиотикът трябва да се приемат на разстояние от 3-4 часа, за да не бъде унищожен пробиотичният щам от антибиотика. Изключение прави само S. boulardii, който е генетично резистентен на антибиотици и може да се приема едновеременно с тях. Профилактирането на ААД чрез едновремемен прием на пробиотик с антибиотика е по-ефикасният начин на поведение, отколкото провеждане на пробиотичния курс след антибиотичното лечение. ретната ситуация. Предполага се, че нарушенията в чревната микробиота се възстановяват за 4-8 седмици. Това е и обичайната продължителност на пробиотичното лечение. Разбира се, в някои случаи може да е необходим и по-дълъг прием или приложение на повтарящи се през интервал пробиотични курсове.

92 Medical Magazine | март 2018

Какво можете да споделите относно употребата на пробиотици, успоредно с антибиотичното лечение? Има ли особености този вид терапия и кога всъщност трябва да се приемат пробиотиците - по време на лечението с антибиотици или след приключване на курса на лечение? Широкото приложение на антибио-

Нещо, което желаете да споделите с читателите на сп. MEDICAL Magazine? Чърчил е казал: да се погрижим за тялото, за да е приятно на душата ни да живее в него. Пожелавам на вашите читатели много здраве, радостни емоции, позитивизъм и удовлетвореност за постигане на хармонията между душата и тялото.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

М. Влахова, Г. Сарафилоски, И. Лалев Клиника по гастроентерология, УМБАЛ “Д-р Г. Странски“ - Плевен

Основни рискови фактори и тяхното взаимодействие при кървене от пептична язва Приемът на медикаменти (НСПВС, антитромбозни лекарства, кортикостероиди) и инфекцията с HP са основни рискови фактори за гастродуоденалното лигавично увреждане, респ. кървене. 90% от всички лезии са резултат на един или на двата фактора[10,12,13,21,24,27].

МЕДИКАМЕНТИ

НСПВС НСПВС се прилагат масово, поради техния противовъзпалителен, аналгетичен, антипиретичен и антиагрегантен ефект в ревматология, кардиология, неврология, ортопедия, стоматология, гинекология, онкология. Тяхната употреба достига безпрецедентни нива, поради по-голямата продължителност на живот на населението, увеличението на дегенеративните и възпалителните ставни заболявания, ИБС, МСБ, тромбоемболичните усложнения. Тези лекарствени средства се приемат ежедневно от около 40 млн. души по света. Нежеланите увреждания на горния ГИТ са диспепсия, ГЕРБ, стомашни и дуоденални ерозии, стомашни и дуоденални язви. Повърхностни стомашни лезии се откриват при около 50% от хронично приемащите НСПВС пациенти. Асимптомни язви се диагностицират ендоскопски при 15-45% от тях. Около 30% от кръвоизливите от горния ГИТ се дължат на прием на НСПВС[6,7]. Резултатите от проучвания на Тramer и сътрудници показват, че след около 2 месеца употреба на НСПВС на всеки 5 пациенти един има ендоскопски установена язва, на всеки 150 един има кървяща язва, на всеки 1200 един загива от кървяща язва. Няма безопасна доза и фармакологична форма.

94 Medical Magazine | март 2018

Патогенезата на гастро-интестиналните увреди е мултифакторна: • директно токсично действие на НСПВС върху гастродуоденалната лигавица, което е синергично с киселината и пепсина • системно действие - намалена мукозна защита на лигавицата, поради инхибиране на циклооксигеназните ензими, осъществяващи метаболизирането на арахидоновата киселина и синтезата на простагландини. Антитромбозни медикаменти Сърдечно-съдовите заболявания са основна причина за заболеваемост и смъртност. По данни на СЗО от ССЗ годишно умират 16.7 млн. души, в Европа - около 4.35 млн. В България статистиката е още по-впечатляваща – ССЗ са причина за приблизително 67% от всички смъртни случаи[2,3]. Антитромбозните медикаменти се използват за лечение и профилактика на много сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания. Те са три основни класа[3]: • антитромбоцитни (антиагреганти) - потискат образуването на тромбоцитна запушалка и намаляват риска от образуване на съсирек.

• антикоагуланти – инхибират кръвосъсирването чрез блокиране на една или няколко стъпки от коагула-

ционната каскада, респ. инхибират образуването на съсирек.

• фибринолитици – повишават фибринолизата, т.е. процеса на разтваряне на съсирека. Антитромбоцитните медикаменти (антиагреганти) инхибират тромбоцитната адхезия, активация, агрегация и тромбоцит-медиираното възпаление. Те действат чрез различни рецепторни механизми: • необратимо инхибиране на тромбоцитната циклооксигеназа, респ. синтеза на тромбоксан А (аспирин).

• намеса в аденозин-дифосфат-медиираното тромбоцитно активиране (тиенопиридини - клопидогрел), инхибиране на обратното поемане на аденозин-дипиридамол (дипиридамол), промяна в метаболизма на аденозин чрез инхибиране на сАМР фосфодиестераза (цилостазол).

• намеса в последния етап на тромбоцитна агрегация чрез блокиране свързването на фибриногена с глико-протеин рецептора, разположен върху тромбоцитната повърхност (абсиксимаб, тиробифан, ептифибатид). Аспиринът, като тромбоцитен антиагрегант и кардиоваскуларен протектор, е най-употребяваният и евтин меди-

215.0 x 280.0 mm

1996 г.

1999 г.

2002 г.

Аспирин

19.8%

20.3%

27.1%

НСПВС

12.8%

10.8%

13.5%

Антикоагуланти

4.5%

9.0%

12.4%

камент за първична и вторична профилактика на миокардния инфаркт, мозъчния инсулт, периферната артериална болест[1,2]. Световните публикации показват, че при пациенти с висок сърдечно-съдов риск антитромбоцитната терапия с АСК в доза 75-100 mg намалява риска от сериозни сърдечно-съдови и мозъчно-съдови инциденти с 25%, и редуцира общата смъртност с 6%, но сигнификантно увеличава риска от кървене с 69%[13]. Девет клинични проучвания в САЩ, включващи 100 000 пациенти, констатират, че редовният прием на аспирин намалява риска от ССЗ с 10%, а повишава риска от кървене с 30%[22,34]. Този риск е сходен при всички лекарствени форми (обикновени, буферирани, ентеросолвентни таблетки), което се дължи на системното му действие[2]. Резултатите при вариации на дозата в ниско-дозов диапазон (75-325 mg) са противоречиви. Редукцията на дозата не намалява антитромбоцитната ефективност, докато повишението й увеличава риска от кървене[16]. Тиенопиридините не нарушават простагландиновата синтеза и не променят зависимата от тях мукозна протекция, респ. не предизвикват образуване на язви или ерозии. Антиагрегантният им ефект може да улесни кървенето от вече съществуващи лезии, причинени от прием на аспирин, НСПВС или инфекция с HP. Антикоагулантите са две основни групи: • директни: ▪ парентерални - с бърз ефект - хепарини, хепариноиди ▪ перорални – с бързо начало и край на действие, фиксирана дневна доза, предсказуем антикоагулационен отговор, не променят фармакологичните си характеристики при взаимодействие с храна и медикаменти, не изискват мониториране на статуса на кръвосъсирване за поддържане на INR в определен диапазон. Те блокират само една стъпка в коагулационната каскада: Dabigatran (Pradaxa) - директен тромбинов инхибитор; Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) - директни инхибитори на фактор Х2 • индиректни - перорални, със забавен или отдалечен ефект, инхибират витамин К-зависимия синтез на факторите 7, 9, 10 и

Табл. 1

2 (протромбин) в черния дроб, и се отнасят към т.нар. вит. К антагонисти - Варфарин и Синтром. Те имат тесен терапевтичен прозорец - недостатъчната антикоагулация може да резултира в мозъчен инсулт или коронарен инцидент, а постигането на изразена антикоагулация повишава риска от кървене. Те не водят до образуване на лезии, но могат да усложнят с кървене вече съществуващи такива. Приемащите ги имат 2.3 до 4.9 по-висок риск от кървене[3,4]. Изборът на определена комбинция от антиагреганти и/или антикоагуланти при конкретен пациент се основава на баланса между индивидуалния тромботичен и хеморагичен риск. Непредсказуемите фармакологични ефекти изискват системно мониториране на коагулацията и при необходимост корекция на дозата за поддържане на ефектите в рамките на терапевтичните. Самостоятелната употреба на кортикостероиди не води до повишен риск от развитие на язви или кървене. Добавянето им към НСПВС - терапия повишава двойно риска за сериозни гастро-интестинални кръвоизливи (S. E. Gabrieletal, 1991), а според други автори - десетократно (J. M. Poperetal, 1991). Ролята на медикаментите като рисков фактор за кървене от горния ГИТ е проучена от редица автори. Lanas съобщава за остър кръвоизлив, провокиран от НСПВС при 20% от пациентите, от аспирин при 16.9%, от варфарин - при 7.7%, от клопидогрел при 3.1%[25]. Makris и VanVeen във Великобритания в едногодишно проследяване на болни с остро кървене констатират провеждане на монотерапия с аспирин при 43%, с антикоагуланти 27%, двойна антикоагулантна терапия 16%, тиенипиридин монотерапия 10%[11]. Таha A. S. et al., Шотландия, в анализ на пациенти с остър кръвоизлив от горния ГИТ за 6-годишен период (1996-2002 г.) установяват, че употребата на улцерогенни медикаменти се увеличава[35] - Табл. 1.

ИНФЕКЦИЯ С ХЕЛИКОБАКТЕР ПИЛОРИ H. pylori е Грам-негативен, микроаерофилен, спираловиден бактерий, обитаващ стомаха,

[ www.medmag.bg ] 95

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Табл. 2

2002 г.

2008 г.

H. pylori

83.3%

72.6%

71.4%

НСПНС

12.5%

28.9%

47.6%

най-честно антрум. Инфекцията е отговорна за около 90-96% от дуоденалните и 60-87% от стомашните язви[8]. Диагностичните тестове за доказване на инфекция с HP се разделят на две групи: • инвазивни (след гастроскопия и вземане на 4 щипкови биопсии от антрум и корпус, голяма кривина) - БУТ; хистологично и микробиологично изследване при първична и вторична резистентност на HP към стандартните медикаменти за лечение.

• неинвазивни - серологично изследване – ELISA-методи; фекален тест за определяне антиген на HP; 13С уреен дихателен тест; други (доказване на НР в дентална плака, слюнка, урина). Съществува ясна и важна разлика между алгоритъма за диагностика и лечение на инфекцията с НР и реалната практика. Диагностичната точност на различните тестове при остър неварикозен кръвоизлив от горния ГИТ е предмет на дискусия. Според Shirin[31] и Tang[36] инвазивните тестове имат ниска чувствителност, но висока специфичност. Gilbert установява, че дихателният тест е с много висока точност, когато е осъществен възможно най-рано[18,19]. Lin констатира неточност на фекалния тест[26]. Серологичните тестове според Gene не се повлияват от кървенето, но не се препоръчват като първи диагностичен тест[17]. Алгоритъмът на поведение при остра хеморагия включва предендоскопска и следендоскопска терапия с ИПП. Тези медикаменти въздействат върху бактерия и повлияват уреазната му активност, което резултира в получаване на фалшиво-негативни резултати[29]. Европейската изследователска група по HP, АGA и ACG препоръчват прекъсване на ИПП-терапията за две седмици преди тестуването. Данните за честотата на HP-инфекция при пациенти с остри кръвоизливи от язвена лезия са противоречиви - 50-84%[10,17,18,29]. Японско проучване констатира значително намаляване на инфекцията с HP при кървяща язва - през 2002 г. - в 83.3% от случаите, през 2005 г. - в 72.6 %, през 2008 г. - 71.4%[15].

96 Medical Magazine | март 2018

2005 г.

Не съществува единомислие за ролята на инфекцията при ранен рецидив на кървенето от пептична язва след успешна първична ендоскопска хемостаза. Някои автори считат, че не е необходима ранна ерадикационна терапия за подобряване на прогнозата в острата фаза[30] или поне резултатите са несигурни[28].

Chan FC et al. оценяват краткосрочния ефект на терапията с Омепразол върху стомашното рН при пациенти с кървене от пептична язва със и без инфекция с HP, и стигат до извода, че киселинната секреция е по-бързо и по-ефективно инхибирана при пациенти, заразени с HP[9]. Резултатите от проучванията за взаимодействието между рисковите фактори варират в двете противоположни посоки - от сигнификантно редуциран до сигнификантно по-висок риск от увреждания при HP-позитивни пациенти, приемащи НСПВС. При кървяща язва се съобщават конфликтни резултати за влиянието на инфекцията, която може да увеличи[12], понижи[9] или да няма ефект[20] върху кървенето при прием на НСПВС. Някои автори съобщават за увеличаване на риска от кървене с 6.13 пъти, когато и двата фактора са налице, което свидетелства за синергизъм по отношение на ефекта[21]. Испанско проучване установява при кървяща ДЯ честота на инфекцията с HP 95.7%, употреба на НСПВС 25.4%, липса на двата рискови фактора 1.6% и при кървяща СЯ – съответно 87%, 52.8%, 4.5%[29]. Друго изследване съобщава за остро кървене от горния ГИТ при 27.8% от пациентите, причинено само от медикаменти (11% НСПВС, 13% аспирин, 3.8% комбинирана терапия аспирин (НСПВС) и при 28.8% наличие на два рискови фактора – медикаменти и инфекция с HP (12.2% НВПВС + HP, 10.8% аспирин + HP, 5.8% НСПВС + аспирин + HP[32]. Haruka Fujinami et al. отчитат динамика в честотата на рисковите фактори през годините - намаление на HP-инфекция, увеличение на приема на НСПВС[15] - Табл. 2. Според други изследователи честотата на НР-инфекцията е сигнификантно по-ниска при пациенти с кървяща язва, отколкото при контролите с неусложнена пептична язва[22]. Употребата на НСПВС е по-честа при кървяща язва, в сравнение с контролите в почти всички сту-

215.0 x 280.0 mm

дия, независимо от НР-статуса[27]. При пациенти с язва, провеждащи лечение с НСПВС, HP-инфекция се асоциира с по-нисък риск от кървене[21]. Поради това, ерадикацията на HP е недостатъчна като самостоятелна мярка за превенция на язвено кървене при HP /+/ пациенти, подложени на лечение с НСПВС. Необходима е поддържаща киселинносупресираща терапия с ИПП и заместване на НСПВС със селективни СОХ-2 инхибитори[9,14].

Racz et al. анализират данните на 292 пациенти, получили успешна ендоскопска терапия – 189 с ДЯ и 103 със СЯ. Рецидив на кървене наблюдават при 14.7% от пациентите с ДЯ и 11.8% от пациентите със СЯ. Интересното е, че само 3% от пациентите с повторно кървене са положителни за HP и са лекувани с НСПВС, а 16,2% са HP-негативни и не са употребявали НСПВС[28]. Подобни са констатациите на Schilling et al. - най-висок е рискът

от повторно кървене при пациенти отрицателни за HP и неупотребявали НСПВС[30]. Авторите стигат до заключението, че нито предишното лечение с НСПВС, нито инфекцията с HP са рискови фактори за ранно рекървене при пациенти, получили успешна първоначална ендоскопска хемостаза. Логично възниква въпросът дали инфекцията с HP има реална защитна роля в острата фаза на кървенето и дали е необходима ранна ерадикационна терапия за подобряване на прогнозата?[9].

Gene et al. оценяват резултатите на 4 стратегии за превенция на рекървене при пациенти с кървяща язва: 1. Тест за HP и лечение, ако е положителен - 7.4% повторно кървене.

2. Поддържашо лечение с ИПП – 11.1% повторно кървене.

3. Няма превантивно лечение – 18.4% поворно кървене.

4. Емпирично поведение – елиминира-

не на HP непосредствено след кървенето – 6.1% повторно кървене. Т.е. господстващата, най-ефективна стратегия за предотвратяване на повтарящи се кръвоизливи, е емпиричната ерадикация на HP, веднага след рестартиране на храненето[17]. Всички проучвания се отличават със своята хетерогенност. Не се уточняват доза, продължителност, честота на приема на медикаментите, начин на тестуване за HP, провеждане на антисекреторна терапия. Затова взаимодействието между рисковите фактори за провокиране на кървене от горния ГИТ остава несигурно, сложно и лошо дефинирано към момента. За клиничната практика ще е от полза осъществяването на големи систематизирани наблюдения в тази посока. Най-добрата стратегия за лечение е в процес на разискване и уточняванe.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Балкански,Ст.,Л.Пейкова,Е.Григоров и др..Фармацевтичен факултет,МУ,София. Преглед на употребата на ниски дози ацетилсалицилова киселина като антитромботична терапия.-сп.“Сърдечно-съдови заболявания“,2014 ;13:3-10.

2.Владимиров Г.Гастроинтестинален риск и антиагрегантна терапия.сп.“Наука Кардиология сърдечно-съдов риск.сп.“Наука Кардиология“2012 г.,бр.1,стр.39-42.

3.Георгиев Б.,И.Паскалева,Д.Динева и др.Антитромбоцитни медикаменти за перорално приложение-настоящи и нови перспективи за клиничната практика.сп.“Наука Фармакология“2013 г.,бр.2,стр.13-24.

4.Георгиев Б.Коагулация и фибринолиза.В търсене на орален фибринолитик. сп.“Наука Кардиология“,215; 3:130-134.

5.Матева Л.Нестероидни противовъзпалителни средства и гастроинтестиналния тракт.Бълтарска медицинска практика 2004;2,:18-19 6. Николов Р.Нежелани реакции,свързани с приложение на нестероидни противовъзпалителни лекарства и неопиоидни аналгетици.Ревматология 2010,;8:18-22.

7.Сираков И.,К.Кацаров,Д.Таков и др.Неварикозно кървене от горния гастроинтестинален тракт при прием на нестероидни противовъзпалителни средства/ НСПВ/.Българска хепато-гастроентерология 2011;1: 26-30

8. Чернев К.,Николов Ст.Диагностика и лечение на инфекция с Хеликобактер пилори.Българска хепато-гастроентерология 2006;1:9-13.

9.Chan FC,Sung R ,Suen JJ. Does eradication of H.pylori impair healing of nonsteroidal anti-inflammatori drug associated bleeding peptic ulcer ?A prospective randomized study.Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1201-1205.

10. Chan FC,Chung SC,Suen BY, et al.Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobakter pylory infection who are taking lowdose aspirin or Naproxen.N Engl J Med 2001;344:967-973.

11.Makris M, Van Veen JJ, Tait CR et al.

British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. Br J Haematol 2013; 160: 35–46.

12.Fletcher E.H. Heliccobacter pylori and the risk of GI bleeding risk in patients taking aspirin.Systematic review.Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 831–839.

13.FrancisK.L.Chan,S.C.SydneyChung et al.Preventing Recurrent Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients with Helicobacter pylori InfectionWho Are Taking Law- Dose aspirin or Naproxen.NEnglJMed 2001;344:967-973.

14.FrancisK.L.Chan,JessicaY.L. et al. Clopidogrel versus Aspirin and Esomepazole to Prevent Recurrent Ulcer Bleeding.N.EnglJMed 2005;352:238-244 .

15.Fujinami H.,T.Kudo .A study of the changes in the cause of peptic ulcer bleeding. World J Gastrointest.Endosc.2012;4:323-327..

16.García Rodríguez L., Cea-Soriano L., Martín-Merino E. et al. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ 2011;343:d4094 .

17.Gene E, Sanchez-Delgado J .What is the best strategy for diagnosis and treatment of Helicobacter pylori in the prevention of recurrent peptic ulcer bleeding?A cost-effectiveness analysis.Value Health 2009;Jul-Aug;12:759-62 18.Gilbert JP,Abraira V.Accuracy of H. pylori diagnostic tests in patients with bleeding peptic ulcer:a systematic review and meta-snslysis.Am J Gastroenterol.2006.101:848-863.

19.Gilbert JP,Esteban C,Jimenez I et al.13C-urea breath test during hospitalization for the diagnosis of H.pylori infection in peptic ulcer bleeding.Helicobacter 2007;Jun;12:231-7.

20. Hsiu-Chi Cheng,Chung-Tai Wu .Risk factors determining the need for second –look endoscopy for peptic ulcer bleeding after endoscopic hemostasis and PPI infusion.Endosc Int Open 2016;04:E255-E262.

21.Hunt RH1, Bazzoli F.Review article: should NSAID/low-dose aspirin takers be tested routinely for H. pylori infection and treated if positive? Implications for primary

risk of ulcer and ulcer relapse after initial healing.Aliment Pharmacol Ther. 2004 Feb;19 Suppl 1:9-16.

22.Laine L. Gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin - what's the risk?Aliment Pharmacol Ther. 2006 Sep 15;24(6):897908.

23.Lanes A,,Garsia-Rodriges LA,Arroyo MT.Effect of antisecretori drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with NSAID,antiplateiets agents and anticoagulants.

American J of Gastroenterology 2007,March;102/3/:507-515.

24.Lanas A. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin.Aliment Pharmacol Ther.2002 Apr.;16:779-86.

25.Lanas A.Update on nonvariceal gastrointestinal bleeding.Gastroenterol/Hepatol 2013;36:57-65.

26.Lin HJ,Lo WC , Cheng YC et al.Helicobacter pylori stool antigen test in patients with bleeding peptic ulcers.Helicobacter 2004;Dec;9:663-8.

27.Ootani H,Iwakiri R,Shomoda R. et al.Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drug use in bleeding peptic ulcers in Japan.Gut. 2006 Dec;55(12):1731-8.

28.Racz I,Bircher K.The influence of Helicobacter pylori infection on early rebleeding rate in patients witg peptic ulcer bleeding.

Endoscopy 2004 May;36:461-2.

[ www.medmag.bg ] 97

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Наков, д.м., В. Герова, д.м., В. Наков, д.м., Л. Танкова, д.м.н. Клиничен център по гастроентерология, УМБАЛ „Царица ЙоаннаИСУЛ, МУ - София

Съвременна диагностика и лечение на синдрома на раздразненото черво Irritable Bowel Syndrome или синдром на дразнимото черво (СДЧ) е често срещащо се нарушение в общата популация с голямо медицинско и социо-икономическо значение, свързано със значителна нетрудоспособност и разходи за лечение[1,2]. Той е най-често диагностицираното гастроинтестинално нарушение и едно от най-честите функционални нарушения на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) в клиничната практика (41% от всички функционални ГИ нарушения). Честотата на СРЧ в развитите развитите страни в общата популация е между 5 и 20%. СРЧ е причина за оплакванията на 12% от пациентите при общопрактикуващите лекари и на 28% от пациентите в гастроентерологичната практика[3]. Често симптомите започват в по-млада възраст, като жените боледуват около 2 пъти по-често от мъжете.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Въпреки че физиологичните и патофизиологичните нарушения са добре описани, комплексната патофизиология на СРЧ не е напълно изяснена и диагнозата и лечението са предизвикателство за клиницистите. Най-важните патофизиологични фактори са нарушенията в ГИ мотилитет, висцералната перцепция и психологическият фактор. Понастоящем се приема, че СРЧ възниква, поради нарушена регулация на оста „мозък-черво”, включваща патологични взаимодействия и функции на ентералната, автономната и централната нервна системи. Оста „мозък-черво” регулира и модулира висцералния мотилитет, секреция, перцепция и имунна функция чрез комплексен модел на feedback сигнализиране. В различните подгрупи пациенти вероятно преобладават различни нарушения в зависимост от пола, доминиращия тип дефекация, психологичния статус и пр. ГИ мотилитет има особена роля в патофизиологията на СРЧ. Ключово значение има мигриращият моторен комплекс (MMК), който е циклично мотилитетно движение, появяващо се в стомаха и червата между хранения-

98 Medical Magazine | март 2018

та. Регулацията му включва различни хормони и активирането на ентералната нервна система. Доказано е, че най-активната фаза от ММК – фаза 3 – е намалена или липсва при пациенти със СРЧ. Ключовата роля на серотонина в интестиналната моторна и секреторна функция подкрепя хипотезата, че нарушеното серотониново сигнализиране може да доведе както до диария, така и до констипация[4]. В последните години се обсъжда и ролята на нискостепенното интестинално възпаление, повишения интестинален пермеабилитет, нарушенията в имунните функции и в чревната микрофлора[5]. Все повече доказателства за развитие на IBS в резултат на остър инфекциозен процес на гастро-интестиналния тракт – постинфекциозен СРЧ. Настъпва при 10-30% от пациентите след остър гастроентерит. В България до 44% от пациентите са с IBS[13]. Механизмите за това са различни хронифициране и персистиране на клиничните чревни прояви след остра инфекция; морфологични увреждания и дезинтеграция на чревната лигавица; нарушаване на бариерната функция с повишаване на чревния пермеабилитет за ексцесивната луменна експозиция на антиге-

ни; навлизането на тези антигени в лигавицата и активиране на локалната имунна, ендокринна и автономна нервна система; секретиране на проинфламаторни фактори, гастро-интестинални хормони, физиологично активни субстанции и др.[13]. СРЧ е мултифакторно нарушение и все още има много неразрешени въпроси относно връзката между различните патофизиологични фактори и симптомите на пациентите.

ДИАГНОЗА НА СРЧ В КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Клинични прояви СРЧ е с променлив клиничен ход и с широк спектър от гастро-интестинални и екстраинтестинални симптоми. Основните оплаквания, обаче, са хронична коремна болка, в съчетание с промени в чревните функции, които не могат да бъдат обяснени със структурни или биохимични нарушения[1,6]. Хроничната коремна болка при СРЧ обикновено е коликообразна, с променлива локализация и интензитет. Емоционалният стрес и храненето може да я обострят, дефекацията не води до облекчаването й. Прогресивната болка, която събужда пациента или пречи на заспиването, обикно-

215.0 x 280.0 mm

Рецидивираща коремна болка в средно поне 1 ден в седмицата през последните 3 месеца, свързана с две или повече от изброените по-долу: Свързана с дефекацията Свързана с промяна в честотата на изхожданията Свързана с промяна във формата (вида) на изпражненията

вено е свързана с други причини. Типично липсват алармиращи прояви за органично заболяване, като некотролирана редукция на тегло, анемия или ректално кървене. Според нарушенията в дефекационния ритъм пациентите се групират в 3 подтипа (Bristol Stool Scale Chart – 7 типа): с доминиране на диарията (СРЧ-Д), с доминиране на констипацията (СРЧ-К) и алтерниращ тип (редуване на диария и констипация, СРЧ-А). Честотата на трите подтипа е сходна[5].

ДИАГНОСТИКА НА СРЧ

Доскоро диагнозата „СРЧ” се приемаше след изключване на други заболявания чрез редица изследвания. Понастоящем синдромът може да бъде диагностициран само на базата на точно идентифициране на основните клинични симптоми чрез използване на модифицирани критерии от Рим ІV, 2016 г. (Табл. 1)[3]. Така се избягват изтощителни и ненужни изследвания. Според различни проучвания положителна диагностика може да бъде поставена при липса на аларамиращи симптоми и покриване на Рим критериите с 98% точност[14]. Наличието на „алармиращи” симптоми (кръв в изпражненията, анемия, редукция на тегло, мъже над 50-годишна възраст, рязка промяна в обичайния ритъм на дефекация, персистираща диария, прояви на чревна непроходимост, температура, фамилна анамнеза за колоректален рак, скорошен прием на антибиотици и пр.) изисква извършването на необходимите диагностични изследвания за изключване на органично заболяване, като глутенова ентеропатия, колоректален рак, микроскопски колит, дивертикулоза и др.[9]. Изборът на изследванията обикновено зависи от характера и тежестта на симптомите. Включва хематологични, биохимични, микробиологични, серологични, ендоскопски, рентгенови, ехографски и др. изследвания. Друг подход за диагнозата на СДЧ е „диагноза на изключването“. Фекалният калпротектин различава IBS от възпалителните чревни забо-

лявания (болест на Крон и язвен колит) с 95% чувствителност и 91% специфичност[15]. През последните години се доказа, че повишените стойности на антитела срещу винкулин и срещу Cdt могат да са от полза при диагнозата на IBS с диария или IBS- смесен тип, но не и при IBS с констипация[16].

Табл. 1

Rome IV (2016) диагностични критерии за Irritable Bowel Syndrome (Синдром на раздразненото черво) Критериите трябва да са изпълнени за последните 3 месеца със симптоматично начало най-малко 6 месеца преди диагностицирането

ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ

Поради хетерогенността на симптомите лечението при СРЧ трябва да бъде индивидуализирано. Ефективната връзка между лекар и пациент, обучението и диетичните препоръки са от съществено значение при лечението на тези пациенти. Нефармакологични средства Физическата активност поне 3 пъти в седмицата е с доказан ефект за повлияване на симптоматиката при СРЧ. Съществуват и различни диетични режими – ниска на FODMAP диета, NICE диета, бедна на въглехидрати диета и др., които обаче са трудни за спазване. Други методи са промяна в количеството на фибрите (псилиум) в диетата според дефекационния ритъм, biofeedback и психологично лечение (психотерапия, хипнотерапия и релаксиращи техники, насочени към овладяване на стреса). Тези методи, обаче, нямат ефект върху симптомите на констипацията и постоянната коремна болка[9]. Даване на адекватна информация на пациентите за същността на заболяването, целите на лечението и това, че СДЧ нe може да бъде дефакто излекувано. Фармакологични средства Обикновено са насочени към повлияване на отделни симптоми, а не към контрол на широкия спектър от прояви, характерни за СРЧ. Терапевтичните прицели се променят в годините; първоначално са фиксирани върху релаксация на гладката мускулатура на червата, а по-късно - към възстановяване на нарушения чревен мотилитет и модулация на висцералната свръхчувствителност, които са подлежащи механизми на основните клинични симптоми при СРЧ. Най-често се прилагат лоперамид или дифеноксилат при диария, антихолинер-

[ www.medmag.bg ] 99

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

гици, спазмолитици, трициклични антидепресанти или инхибитори на серотониновото захващане за болката, серотонергични медикаменти, антибиотици и пробиотици[9-11].

риновите рецептори върху чревните гладкомускулни клетки. Често причиняват нежелани странични реакции, а ефектът им при дългосрочно приложение не е доказан.

Лоперамид е ефективен при лечението на функционалната диария, а осмотичните и контактни лаксативи и полиетиленгликол – при функционалната констипация. Приложението им се препоръчва като симптоматично лечение, а също и като лечение „при нужда” при определени пациенти, поради непредвидимия или дори нежелан ефект при голяма част от случаите с алтерниращ ритъм на дефекация[10].

Антидепресанти. Трицикличните антидепресанти се препоръчват при изразени оплакванията или при липса на отговор от провежданото лечение. Наред с психотропните ефекти, те имат невромодулаторни и аналгетични свойства. Може да се комбинират със спазмолитици. Започва се с ниска доза, която постепенно се повишава. Лечението може да продължи 6-12 месеца, след което се прекъсва с постепенно понижение на дозата. Селективни инхибитори на серотониновото захващане и други по-нови атидепресанти се прилагат широко при пациентите със СРЧ, особено в случаите със съпътстващи психо-емоционални нарушения. Те са лишени от страничните ефекти на трицикличните антидепресанти и имат сходна ефикасност по отношение на депресията и тревожността.

Спазмолитиците (мебеверин, отилониев бромид) водят до релаксация на гладката мускулатура на червата главно чрез инхибиране постъпването на калций в клетката. Дротавериновият хидрохлорид е селективен инхибитор на PDE IV, което го прави ефективен спазмолитик без сериозни сърдечно-съдови нежелани реакции. Спазмолитиците обикновено се понасят добре, но трябва да бъдат прилагани с внимание при пациентите с констипация или с алтерниращия тип на дефекация[11]. Холитнолитиците инхибират ГИ мотилитет чрез блокиране на муска-

Серотонергични медикаменти. Поради ключовата роля на серотонина в модулацията на ГИ функции и наличието на около 95% от него в чревната лигавица, усилията на фармацевтичните фирми са насочени към създа-

ване на медикаменти със селективна активност в червото. Фокусът върху серотониновите субтипове доведе до създаване на уникални медикаменти за лечение на СРЧ. Тегасерод (5HT4-агонист) е ефективен при жени със СРЧ с доминиране на констипация. Алосетрон (5HT3 - aнтагонист) е ефективен при жени с тежка, неповлияна от други средства диария, но приложението му е ограничено заради съобщени усложнения от исхемичен колит[4,9]. Поради установената роля на ентералната нервна система и на пътищата, които я свързват с ЦНС, не е изненада, че в момента се проучва ефектът на много агонисти и антагонисти на други важни невротрансмитери и невромодулатори върху клиничните симптоми при СРЧ[12].

ПРОБИОТИЦИ И АНТИБИОТИЦИ

Приложението на пробиотици и нерезорбиращи се антибиотици е с цел повлияване нарушенията в чревната микрофлора и евентуално висцералната перцепция. Чрез повлияване на ферментацията и редуциране продукцията на газове от дебелочревните бактерии, пробиотиците могат да бъдат полезни в подобряване на клиничните симптоми при пациентите със СРЧ[9].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Spinelli A. Irrirable bowel syndrome. Clin Drug Invest 2007: 27 (1): 15-33 2. Сamilleri M, Dubois D, Coulie B, et al.

Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: Results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol.

Hepatol. 2005;3:543-552.

3. Drossman DA. The Rome IV Committees, editor. History of functional gastrointestinal symptoms and disorders and chronicle of the Rome Foundation.

In: Drossman DA, Chang LC, Kellow WJ, Tack J, Whitehead WE, editors. Rome IV functional gastrointestinal disorders: disorders of gut-brain interaction. I. Raleigh, NC: The Rome Foundation; 2016. pp. 549–576.

4. Camilieri M, Di Lorenzo C. Brain-gut axis: from basic understanding to treatment of IBS and related disorders. J Pediatr

100 Medical Magazine | март 2018

Gastroenterol Nutr. 2012; 54 (4): 446-53 5. Gasbarrini A, Lauritano EC, Garcovitch M et al. New insights into the pathophysiology of IBS: intestinal microflora, gas production and gut motility. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2008, 12 (Suppl1):111-7.

6. Eugene J Burbige. Irritable bowel syndrome: diagnostic approaches in clinical practice. Clinical and Experimental Gastroenterology 2010:3, 127-137 7. Frissora CL, Koch KL. Symptom overlap and comorbidity of irritable bowel syndrome with other conditions.

Curr Gastroenterol Rep. 2005;7(4):264– 271.

8. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR. Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology.

2002;122(4):1140–1156

9. Corazziari E, Bytzer P, Delvaux M et al.

Consensus report: clinical trial guidelines for pharmacological treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 569–580.

10. Manable N, Rao AS, Wong BS et al. Emerging pharmacologic therapies for irritable bowel syndrome. Curr Gastroenterol Rep. 2010, 12 (5): 408-16.

11. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Review: smooth muscle relaxants improve symptoms and reduce pain in irritable bowel syndrome. Am Coli Physic Journal.

2001b:135-53.

12. Quigley EM. Changing face of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol.

2006, 7; 12(1): 1-5 .

13. Nakov VN, Gerova VA, Nakov RV. Fecal Calprotectin is a reliable non-invasive marker for assessment of intestinal inflammation in patients with irritable

bowel syndrome. Compt rend Acad Bulg Sci, 66, 2013, 9, 1339-1344 14. Langhorst, J., Elsenbruch, S., Koelzer, J., Rueffer, A., Michalsen, A. and Dobos, G. (2008) Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol 103: 162–169.

15. Наков В. „Фекален калпротектин - неинвазиен маркер за оценка на чревното възпаление” – дисертация за присъждане на ОНС „доктор“. 2011, София.

16. Rezaie A, Park SC, Morales W et al. Assessment of Anti-vinculin and Anti-cytolethal Distending Toxin B Antibodies in Subtypes of Irritable Bowel Syndrome. Dig Dis Sci. 2017 Jun;62(6):1480-1485.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Г. Сарафилоски, М. Влахова, И. Лалев, д.м. Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ - Плевен

Усложнения при ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ERCP) Поведение и превенция

Ендоскопската ретроградна холангиопанкреатография (ERCP) е комбиниран ендоскопски и рентгенологичен метод за визуализиране на жлъчните пътища, жлъчния мехур и панкреасния канал, въведен през 1968 г. Тя е инвазивна манипулация с висока диагностична стойност при заболявания на жлъчните пътища и панкреаса. Изследването винаги трябва да е съчетано с терапевтични процедури като папилосфинктеротомия или дилатация на папила Фатери, екстракция на конкременти при наличие на такива и реканализация чрез поставяне на протези при стенози на жлъчните пътища и панкрасния канал. Показания за извършване на ЕRCP са: • механичен иктер при наличие на конкременти в общия жлъчен канал, злокачествени заболявания на жлъчния мехур, жлъчните пътища и панкреаса, възпалителни стриктури • следоперативни усложнения и травми на билиарния тракт • недиагностицирана с други методи болка е горна коремна половина

ERCP е една от най-сложните, високоспециализирани, инвазивни ендоскопски процедури. Осъществява се от опитен ендоскопист в специализиран център след подписване на информирано съгласие от пациента. Основните усложнения са: • панкреатит • кървене • перфорация • инфекции (холангит и холецистит) • усложнения, свързани със седацията Честотата на усложненията зависи от сложността на интервенцията и общото състояние на пациента. Тя е различна в различните центрове, и е около 7%, а смъртността е 0.5%[2].

ПАНКРЕАТИТ

Панкреатитът е най-често срещаното усложнение. Честотата му варира в широки граници (1.6-15.7%), приблизително 3.5%. Преходно повишаване на серумната амилаза може да възникне в до 75% от случаите, но не е задължително то да представлява панкреатит. За пост ЕRCP панкреатит

102 Medical Magazine | март 2018

(ПЕП) се говори при новопоявила се или персистираща коремна болка, увеличаване на серумната амилаза три или повече пъти над нормалната стойност, измерена след 24-ия час от процедурата и удължаване на болничния престой. Рисковите фактори за развитието на ПЕП са възраст и пол на пациентите (при по-млади пациенти рискът от развитие на ПЕП е доста по голям, в сравнение с по-възрастните), трудна канюлация, балонна диладация на сфинктера на Оди, ПЕП в миналото, нормален билирубин, инжектиране на контраст в панкреасния канал, панкреасна и пре-кът сфинктеротмия, дисфункция на сфинктерът на Оди[2,4,7].

ПРЕВЕНЦИЯ НА ПЕП:

1. Медикаментозна Няколко медикамента се използват за профилактика на ПЕП, насочени към прекъсване на определен етап от възпалителната каскада, която придружава и потенцира острия панкреатит. Мета-анализите показват статистически значимо намаление на ПЕП

при използване на indometacin или diklofenaс, приложени ректално непосредствено преди или след ERCP[2].

2. Ендоскопска • използване на водачи за канюлиране преди инжектирането на контрастната материя[18].

• поставяне на временни стентове в панкреасния канал, особено при високо рискови пациенти[6,19].

КРЪВОИЗЛИВ

Кръвоизливите са интралумени, интрадуктални и образуване на хематоми (чернодробни, далачни и/ или интраабдоминални). Най-често те са усложнение, свързано с папилосфинктеротомията. Честотата е 1-2%. В 70% от случате се класифицират като леки, без голяма кръвозагуба. Тежка хеморагия, проявена с мелена, хематохезия или хематемеза, намаляване нивото на хемоглобина с поне 2 g/ dL и/или необходимост от кръвопреливане се среща по-малко от 1/1 000 папилосфинктеротомии, и изисква незабавна интервенция. Кръвоизливите се изявяват в хода на ендоскопската

215.0 x 280.0 mm

манипулация или до 2 седмици след процедурата. Други фактори, които могат да провокират кървене, са коагулопатии, употребата на антикоагуланти в рамките на 72 часа преди манипулацията, периампуларни дивертикули, наличие на остър холангит или папиларна стеноза, пре-кът сфинктеротомия. Кръвоизливът е по-чест при пациенти на хемодиализа, с висок билирубин и при използване на чист ток при папилосфинктеротомията[2,11]. За да се намали рискът от кървене, трябва да се обърне специално внимание при позиционирането по време на сфинктеротомията. Необходимо е познаване на анатомията на артериалното кръвоснабдяване на папилата. Значение има правилното боравене с електроножа и избягване на дългите разрези. Рискът от кървене е по-голям при използване на чист ток вместо смесен (рязане и коагулация)[13]. Използването на частично покрита жица на сфинктеротома не предотвратява кървенето. В повече от случаите кръвоизливът спира спонтанно. При клинично значимо кървене се използва инжекционна хемостаза с адреналин 1:10 000 около мястото на кървене или в горната част на разреза с ефективност 96% от случаите. Рецидив може да се появи в 4-16%. При неуспех от инжекционата терапия, или при противопоказания за приложението й, се използват термална (монополярна или биполярна електрокоагулация) и/или механична (ендоскопски клипсове) хемостаза. Кървенето след ЕRCP може да бъде овадяно и чрез балона тампонада, или чрез поставяне на покрити саморазширяващи се метални стентове (SEMS)[14,15].

ПЕРФОРАЦИЯ

Честотата на перфорациите варира от 0.1% до 0.6%. Описани са три вида перфорации: • перфорация, предизвикана от водача • дуоденална (ретроперитонеална) перфорация по време на сфинктеротомията • луменна перфорация (интраперитонеална) на място, отдалечено от папилата, предизвикана от ендоскопска травма или от стента При 15% от пациентите точната причина за перфорация остава неизвестна. Рискови фактори за перфорация са Billroth II резекция, интрамурално инжектиране на контраст, продължителна процедурата, дилатация на жлъчни стриктури, дисфункция на сфинктер

на Оди, злокачествени заболявания и пре-кът сфинктеротомия[2,16]. Бързото диагностициране на на периампуларната (ретроперитонеална) перфорация и лечението с жлъчен и дуоденален дренаж (чрез назобилиарни и назогастрални сонди), съчетано с широкоспектърни антибиотици, могат да доведат до клинично подобрение без оперативна намеса при 86% от пациентите. Интраперитонеалната перфорация на дуоденума изисква спешна оперативна интервенция. Лечението на перфорацията зависи от местоположението й, клиничното състояние на пациента и компютърно-томографските (CT) находки. Ранната диагностика и експедитивността намаляват заболеваемостта и смъртността. Перфорацията се лекува от мултидисциплинарен екип, включващ ендоскопист и хирург. Подозираната перфорация на лумена по време на процедурата трябва да бъде незабавно затворена с помощта на ендоскопски клипсове. Осъществява се спешно СT-изследване с орален контраст, с цел търсене на доказателства за изтичане на контраст интраабдоминално. Перфорацията на жлъчните канали и панкреасния канал се лекува чрез поставяне на стент с цел покриване на дефекта и продължително набюдение. При развитие на билом, перкутанният дренаж и приложението на антибиотици, в съчетание с поставения стент, са ефективни[2,17].

ИНФЕКЦИЯ

Едно от най-сериозните усложнения след ERCP е холангитът, който може да доведе до септицемия. Чревните бактерии навлизат в билиарното дърво по хематогенен път или след ендоскопската манипулация. Най-често изолираните микроорганизми са Enterobacteriaceae (особено Escherichia coli и Klebsiella species), Streptococus alpha hemolytic, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus и Staphylococcus epidermidis. Пост-ERCP холангит се развива до 1% от случаите, преходна бактериемия се установява в 27% при терапевтичната манипулация. Смъртността, дължаща се на инфекция, е 8%. Рисковите фактори са осъществяване на комбинирани перкутанно-ендоскопски процедури, поставяне на стент при злокачествени стриктури, наличие на жълтеница, първичен склерозиращ холангит, непълни или неуспешени жлъчни дренажи[2,8]. Холецистит се развива в 0.2-0.5% при ERCP. Рискът се свързва с наличие на камъни в жлъчния мехур и евентуално контрастиране на жлъчния мехур по време на изследването.

[ www.medmag.bg ] 103

215.0 x 280.0 mm

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Поставянето на покрити саморазширяващи се метални стентове възпрепятства оттичането на дуктус цистикус и увеличава риска от холецистит.

ограничаване на диагностичната ЕRCP и контрастиране на жлъчните пътища.

2. Разумно използване на антибиотици.

ПЕП може да се усложни с наслояване на инфекция при транслокация на бактерии при нарушена чревна бариера. Панкреасната некроза може да се инфектира в 30% от случаите. Инфектирането се подозира при клинично влошаване или проява на сепсис.

Антибиотична профилактика се препоръчва преди ERCP при пациенти, имащи панкреасни кисти или псевдокисти преди транспапиларно или трансмурмално дрениране на същите. Тя се прилага и при имунокомпрометирани пациенти.

При инфектирана панкреасна некроза, консервативното лечение трябва да бъде комбинирано с по-малко инвазивни техники като перкутана или лапароскопска некректомия. При липса на ефект се прибягва до отворена хирургия. По този начин рискът от усложнения и смъртност е по малък. Антибиотиците, използвани за лечение на инфекцията след ERCP, са цефалоспорини, аминогликозиди и флуорохинолони. Те са ефективни срещу най-често срещаните микроорганизми.

При болни с жлъчна обструкция, при които не може да бъде осигурен пълен дренаж (хиларни стриктури и първичен склерозиращ холангит) се препоръчва профилактично приложение и продължение на антибиотичната терапия, покриваща жлъчната флора 3-5 дни след манипулацията.

Превенция на инфекцията: 1. Провеждане на МР - холангиография при съмнение за стриктури, с цел

Не се препоръчва антибиотична профилактика при пациенти с жлъчна обструкция, при които е вероятно да се постигне пълен жлъчен дренаж, и когато няма съмнение за обструкция на жлъчния тракт[2,9,10].

ДРУГИ УСЛОЖНЕНИЯ

Илеус, образуване на чернодробни

абсцеси, пневмоторакс (пневмомедиастинум), дуоденален хематом, антибиотикасоциирана диария. Възможни са усложнения от поставените стентове - миграция или оклузия на стента, перфорация на дуоденалната стена, абсцес на черния дроб, остър холецистит, нараняване на жлъчния или панкреасния канал, компресиране на съседни органи[2].

СМЪРТНОСТ

Общата смъртност при диагностично ERCP е приблизително 0.2%, а при терапевтично ERCP е два пъти по-висока (0.4-0.5%)[2].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ERCP е основен метод за диагностика и лечение на пациенти с различни билиарни и панкреасни нарушения. Тя е технически най-трудната за изпълнение манипулация в инвазивната гастроентерология, при която могат да се развият животозастрашаващи усложнения. Всеки гастроентеролог трябва да е добре запознат с рисковите фактори за възникване на усложнения, ранното им разпознаване и терапевтичния подход за редуцирането им.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Alam MR1, Islam ASMN2, Islam AMMS3, Masud MH4Complications of ERCP (endoscopic retrograde cholangio pancreaticogrphy) in Gastroenterology department of BSMMU . Bangladesh Med J. 2015 May; 44 (2) 2. Anderson MA, Fisher L, Jain R, et al; ASGE Standards of Practice Committee.

Complications of ERCP. Gastrointest Endosc. 2012;75(3):467-473.

3. Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, et al. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy. N Engl J Med. 1996;335(13):909-918.

4. Wang P, Li ZS, Liu F, et al. Risk factors for ERCP-related complications: a prospective multicenter study. Am J Gastroenterol. 2009;104(1):31-40.

5. Andriulli A, Loperfido S, Napolitano G, et al. Incidence rates of post-ERCP complications: a systematic survey of prospective studies. Am J Gastroenterol. 2007;102(8):1781-1788.

104 Medical Magazine | март 2018

6. Pahk A, Rigaux J, Poreddy V, et al.

Prophylactic pancreatic stents: does size matter?A comparison of 4-Fr and 5-Fr stents in reference to post-ERCP pancreatitisand migration rate. Dig Dis Sci. 2011;56(10):3058-3064.

7. Cheng CL, Sherman S, Watkins JL, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a prospective multicenter study.

Am J Gastroenterol. 2006;101(1):139147.

8. Kullman E, Borch K, Lindstrцm E, et al. Bacteremia following diagnostic and therapeutic ERCP. Gastrointest Endosc.

1992;38(4):444-449.

9. Subhani JM, Kibbler C, Dooley JS. Review article: antibiotic prophylaxis for endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). Aliment Pharmacol Ther. 1999;13(2):103-116.

10. Brand M, Bizos D, O’Farrell P Jr. Antibiotic prophylaxis for patients un-

dergoingelective endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2010;6:CD007345.

11. Ferreira LE, Baron TH. Post-sphincterotomy bleeding: who, what, when, and how. Am J Gastroenterol.

2007;102(12):2850-2858.

12. Freeman ML. Adverse outcomes of ERCP. Gastrointest Endosc. 2002; 56(suppl):S273-S382.

13. Verma D, Kapadia A, Adler DG. Pure versus mixed electrosurgical current for endoscopic biliary sphincterotomy: a meta-analysis of adverse outcomes.

Gastrointest Endosc. 2007;66(2):283290.

14. Baron TH, Norton ID, Herman L. Endoscopic hemoclip placement for postsphincterotomy bleeding. Gastrointest Endosc. 2000;52(5):662.

15. Shah JN, Marson F, Binmoeller KF. Temporary self-expandable metal stent placement for treatment of post-sphinc-

terotomy bleeding. Gastrointest Endosc.

2010;72(6):1274-1278.

16. Enns R, Eloubeidi MA, Mergener K, et al. ERCP-related perforations: risk factors and management. Endoscopy.

2002;34(4):293-298.

17. Wu HM, Dixon E, May GR, Sutherland FR. Management of perforation after endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP): a population-based review. HPB (Oxford).

2006;8(5):393-399.

18. Lee TH, Park do H, Park JY, et al.

Can wire-guided cannulation prevent post- ERCP pancreatitis? A prospective randomized trial. Gastrointest Endosc.

2009; 69(3 pt 1):444-449.

19. Singh P, Das A, Isenberg G, et al.

Does prophylactic pancreatic stent placement reduce the risk of post-ERCP acute pancreatitis? A meta-analysis of controlled trials. Gastrointest Endosc.

2004;60(4):544-550.

215.0 x 280.0 mm

215.0 x 280.0 mm