Medical Magazine 06 2019

ДВАЙСЕТ ГОДИНИ КОХЛЕАРНА ИМПЛАНТАЦИЯ СТР. 18

СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ В ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ВЕНОЗНА БОЛЕСТ СТР. 52

БРОЙ 66 | 6.2019

ПОСТОПЕРАТИВНО ВЪЗПАЛЕНИЕ И БОЛКА СЛЕД ОПЕРАЦИИ НА ОЧИТЕ СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 66 / 6.2019

СЪДОВА ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ УНГ И ИНФЕКЦИИ

GIOTRIF® - Доказано подобрява общата преживяемост при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с установена активираща EGFR мутация5 Единствената таргетна терапия, която удължава преживяемостта с повече от 1 година в сравнение с химиотерапия при най-честата мутация на EGFR (del 19)*1 В сравнение с химиотерапия: - Увеличава свободната от прогресия преживяемост (първична крайна цел)2 - Значително подобрява качеството на живот и симптоматиката свързана със заболяването3

Е Ф И К АС Н О С Т

- Увеличава средната обща преживяемост с повече от 1 година при del19†1 - Което води до средна обща преживяемост от над 2,5 години при пациенти с del19†1

ТЕРАПИЯ

ТЕСТ ДИАГНОЗА

В LUX-Lung 3 (в сравнение с pemetrexed/cisplatin) и LUX-Lung 6 (в сравнение с gemcitabine/cisplatin) в подгрупа от пациенти с del19; ОП е вторична крайна цел, а първичната крайна цел е СПП и тя е постигната. † LUX-Lung 3 (N=345); 169 пациенти с del19 в сравнение с pemetrexed/cisplatin, средна ОП 33,3 спрямо 21,1 месеца (HR 0.54; 95% CI, 0,36-0,79; Р=0,0015); при ITT средна ОП 28,2 спрямо 28,2 месеца (HR 0,88, 95% CI, 0,66-1,17, Р=0,39). LUX Lung-6 (N=364): 186 пациенти с del19 в сравнение с gemcitabine/ cisplatin, средна ОП 31,4 спрямо 18,4 месеца (HR 0,64; 95% CI, 0,44-0,94; P=0,023); при ITT, 23,1 месеца спрямо 23,5 месеца (HR 0,93, 95% CI 0,72-1,22, P=0,61). В Европейския съюз GIOTRIF® (afatinib) е разрешен за употреба, като монотерапия при нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, страдащи от локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и), а също и при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина.5 EGFR – рецептор на епидермалния растежен фактор; HR=относителен риск; ITT = всички рандомизирани пациенти; PFS (Progression Free Survival) – свободна от прогресия преживяемост (СПП); OS (Overall Survival) – обща преживяемост (ОП). *

Информация от кратката характеристика на продукта GIOTRIF® 30 mg филмирани таблетки: Една филмирана таблетка съдържа активна съставка 30 mg афатиниб и помощни вещества в състава, на които 176 mg лактоза. GIOTRIF® 40 mg филмирани таблетки: Една филмирана таблетка съдържа акивна съставка 40 mg афатиниб и помощни вещества в състава, на които 235 mg лактоза. Терапевтични показания: GIOTRIF®, като монотерапия, е показан за лечение на: нелекувани с ТКИ на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и); възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен НДКРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина. Дозировка и начин на приложение: Лечението с GIOTRIF® трябва да се започне и да се контролира от лекар с опит в провеждането на противоракови лечения. Преди започване на лечението с GIOTRIF® трябва да се установи мутационният статус на EGFR. Препоръчителната доза е 40 mg веднъж дневно. Лечението с GIOTRIF® трябва да продължи до прогресиране на заболяването или докато пациентът започне да проявява непоносимост към лечението. Повишаване на дозата: Повишаване до не повече от 50 mg дневно може да се има предвид при пациенти, които понасят дозата от 40 mg дневно (т.е. липса на диария, кожен обрив, стоматит и други нежелани реакции от степен > 1 според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE)) през първия цикъл от лечението. Дозата не трябва да се повишава при пациенти, при които вече е била намалявана. Максималната дневна доза е 50 mg. Корекция на дозата при нежелани реакции: Симптоматични нежелани реакции (напр. тежка/продължителна диария или кожни нежелани реакции) могат да бъдат успешно овладяни чрез прекъсване на лечението и намаляване на дозата или прекратяване на лечението с GIOTRIF®. Противопоказания:Свръхчувствителност към афатиниб или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Диария: Има съобщения за диария, включително тежка форма, при лечение с GIOTRIF®. Диарията може да предизвика дехидратация със или без бъбречно увреждане, която в редки случаи е завършвала с фатален изход. Обикновено диарията е възниквала през първите 2 седмици от началото на лечението. Диария от степен 3 най-често е възниквала през първите 6 седмици от лечението. Важно е да се прилагат активни мерки за овладяване на диарията, включително подходящо хидратиране в комбинация с антидиарични лекарствени продукти, особено през първите 6 седмици от лечението, и те трябва да започнат още при първите признаци за диария. При пациентите с тежка форма на диария може да се наложи прекъсване и намаляване на дозата или преустановяване на лечението с GIOTRIF®.

Нежелани реакции, свързани с кожата: Има съобщения за обрив/акне при пациенти, лекувани с този лекарствен продукт. Като цяло обривът се проявява като лек до умерен еритематозен и акнеформен обрив, който може да възникне или да се влоши в области, изложени на слънчева светлина. На пациентите, които се излагат на слънчева светлина, се препоръчва употребата на защитно облекло и слънцезащитен крем. Ранните мерки (напр. емолиенти, антибиотици) в случай на кожни реакции могат да подпомогнат продължаването на лечението с GIOTRIF®. При пациенти със сериозни кожни реакции може да е необходимо временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата, допълнителни терапевтични мерки, както и насочване към специалист с опит в справянето с подобни дерматологични ефекти. Женски пол, ниско телесно тегло и съществуващо бъбречно увреждане: По-висока експозиция на афатиниб е наблюдавана при пациенти от женски пол, пациенти с ниско телесно тегло и такива със съществуващо бъбречно увреждане. Това може да доведе до по-висок риск от възникване на нежелани реакции, по-специално диария, обрив/акне и стоматит. Препоръчва се стриктно наблюдение на пациенти с такива рискови фактори. Интерстициална белодробна болест (ИББ): Има съобщения за ИББ или нежелани реакции, подобни на ИББ, включително с летален изход, при пациенти, приемащи GIOTRIF. Всички пациенти с остри и/или необяснимо влошаване на белодробни симптоми (диспнея, кашлица, фебрилитет) трябва да бъдат внимателно прегледани, за да се изключи ИББ. Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекъсне по време на оценката на тези симптоми. В случай на диагностициране на ИББ, приложението на GIOTRIF трябва окончателно да се преустанови и да се започне съответното необходимо лечение. Тежко чернодробно увреждане: Има съобщения за чернодробна недостатъчност, включително с летален изход, по време на лечение с този лекарствен продукт при по-малко от 1 % от пациентите. Фертилитет, бременност и кърмене: Като предпазна мярка, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с GIOTRIF. Майките трябва да бъдат съветвани да не кърмят докато приемат този лекарствен продукт. Нежелани реакции: Видовете нежелани лекарствени реакции (НЛР) като цяло са били свързани с инхибиторното действие на афатиниб върху EGFR. Най-честите НЛР са били диария и кожни реакции, както и стоматит и паронихия. Като цяло, намаляването на дозата води до по-ниска честота на честите нежелани реакции. За пълния списък на НЛР вижте кратката характеристика на продукта. Кратка характеристика на продукта от 28.06.2018г.

Референции: 1. Yang JC et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-51.

2. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34.

3. Wu YL et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-22.

4. Yang JC et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3342-50.

5. Kpaтka xapakтeристиka на пpoдуkтa oт дaтa 28.06.2018 година. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете Giotrif, моля прочетете пълната кратката характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Актуалната КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП 28.06.2018г. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм (e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com)

За пълна информация: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/958 79 98

PC-BG-100037

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Валентин Вълчев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Росица Димитрова Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ДВАЙСЕТ ГОДИНИ КОХЛЕАРНА ИМПЛАНТАЦИЯ СТР. 18

СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ В ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ВЕНОЗНА БОЛЕСТ СТР. 52

БРОЙ 66 | 6.2019

ПОСТОПЕРАТИВНО ВЪЗПАЛЕНИЕ И БОЛКА СЛЕД ОПЕРАЦИИ НА ОЧИТЕ СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 66 ЮНИ 2019 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 66 / 6.2019

СЪДОВА ХИРУРГИЯ И АНГИОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ УНГ И ИНФЕКЦИИ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ ОФТАЛМОЛОГИЯ 04 ПОСТОПЕРАТИВНО ВЪЗПАЛЕНИЕ И БОЛКА СЛЕД ОПЕРАЦИИ НА ОЧИТЕ Х. Видинова 08 СУХО ОКО - НОВИ ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В ТЕРАПИЯТА Х. Видинова

СЪДОВА ХИРУРГИЯ УНГ И ИНФЕКЦИИ 12 "В ОТДЕЛЕНИЕТО, КОЕТО ЗАВЕЖДАМ КЪМ УМБАЛ "СОФИЯМЕД", ПОКРИВАМЕ ЦЕЛИЯ СПЕКТЪР ОТ ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА УНГ ПАТОЛОГИИТЕ" Разговор с д-р Иван Йорданов, началник на Отделение по УНГ 14 ПОДХОД ПРИ ДИАГНОСТИКАТА НА ВЕСТИБУЛАРНИТЕ СИНДРОМИ В КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА С. Вълчева, Ор. Стоянов, Ю. Хаджиев, В. Добриянова 18 ДВАЙСЕТ ГОДИНИ КОХЛЕАРНА ИМПЛАНТАЦИЯ Д. Попова, С. Върбанова, Сп.Тодоров, Ор. Стоянов 22 ВИРУСОЛОГИЧНО ДОКАЗАНИ СЛУЧАИ НА РЕСПИРАТОРНИ И ЧРЕВНИ ВИРУСИ ПРИ ДЕЦА A. Гоцева, В. Улевинов, В. Илчова, А. Новоместски 26 ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НОСНА ПОЛИПОЗА С. Консулов, Т. Минков, И. Дойков, И. Йовчев, М. Диба 2 І Medical Magazine | юни 2019

32 ДЪЛБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА НА ДОЛНИ КРАЙНИЦИ – ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ П. Антова, Цв. Цветанов, Д. Николов 38 СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ В ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ВЕНОЗНА БОЛЕСТ А. Касим, Д. Николов, М. Станева 46 РЕОПЕРАЦИИ В КАРДИОХИРУРГИЯТА - ТРУДНОСТИ И РЕШЕНИЯ И. Тодоров, Д. Николов 54 ПРЕДОПЕРАТИВНА ОЦЕНКА НА АРТЕРИЯ РАДИАЛИС И ОЦЕНКА НА КОЛАТЕРАЛНАТА ЦИРКУЛАЦИЯ НА РЪКАТА ПРЕДИ РАДИАЛЕН ХАРВЕСТИНГ Цв. Цветанов, Д. Николов, М. Станева 58 ПРЕДОПЕРАТИВЕН УЛТРАЗВУКОВ СЪДОВ СКРИНИНГ ПРИ ПАЦИЕНТИ, ПОКАЗАНИ ЗА КАРДИОХИРУРГИЯ. М. Станева, Д. Николов 64 ИЗБОР НА ГРАФТ ЗА КОНСТРУИРАНЕ НА АОРТОКОРОНАРЕН БАЙПАС Цв. Цветанов, Д. Николов, М. Станева

ОНКОЛОГИЯ 72 СЪВРЕМЕНЕН ОБЗОР НА ИМУНОТЕРАПЕВТИЧНИТЕ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АВАНСИРАЛИЯ НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН РАК НА БЕЛИТЕ ДРОБОВЕ – ФОКУС ВЪРХУ PD-1 И PD-L1 ИНХИБИТОРИТЕ Т. Златанова, Ж. Арабаджиев, А. Контилев, К. Орешков

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Х. Видинова Очна клиника, ВМА - София

Постоперативно възпаление и болка след операции на очите Очните операции са винаги свързани с лек дискомфорт и зачервяване на очите, който притеснява пациентите. Освободените по време на оперативната интервенция простагландини от роговица, ирис и цилиарно тяло често са причина за ранно пост оперативно възпаление. От всички оперативни интервенции на очите най-честата е катаракталната хирургия.

ЧЕСТОТА НА КАТАРАКТАЛНИТЕ ОПЕРАЦИИ И ВЪЗПАЛЕНИЯТА СЛЕД ТЯХ Катараракта е една от основните причини за сериозно намаляване на зрителната острота, водещата причина за обратима слепота, засягаща повече от 20 милиона души по света. Почти половината от хората на възраст над 65 години развиват катаракта. Само в САЩ броят на пациентите, които ще развият катаракта до 2020 г. ще достигне 30.1 милиона души. Катарактата остава на първо място като причина за намаление на зрението в развиващите се страни. Основните рискови фактори за развитие на старческо перде включват: напредващата възраст, генетични фактори, тютюнопушене, диабет, затлъстяване, бъбречни заболявания, очна хипертензия и др. Не съществува възможност неоперативно да се лекува възрастовото перде. Катаракталната хирургия остава единствената възможна лечебна интервенция, като това е и най-честата операция в западноевропейските страни. Както всяка операция, така и тази си има своите постоперативни компликации, които включват възпаление - постоперативно, намалено зрение, болка и зачервяване. Най-честите ранни компликации са задни синехии - 7%, зеничен блок 1.5%, внезапно повишаване на ВОН.

4 І Medical Magazine | юни 2019

Късните усложнения са: помътняване н а задната капсула в 38%, кистоиден макулен едем в 4%. Честотата на усложненията е по-голяма при пациенти с предшестваща очна патология, заболявания на ретината, миопия или глаукома. ВЪЗПАЛЕНИЕ И ЗАЧЕРВЯВАНЕ СЛЕД КАТАРАКТАЛНА ХИРУРГИЯ Една от основните причини за очно възпаление след катарактална хирургия е физическата травма. Тя води до нарушаване на кръвно-ретинната бариера и освобождаване на медиатори на възпалението - простагландини и левкотриени (Фиг. 1). Простагландините се освобождават обикновено от ириса и цилиарното тяло и оттам мигрират към ретината. Включващата се имуно-възпалителна каскада води до включването на неутрофили, макрофаги и Т-лимфоцити в процесите на възпаление. Най-често постоперативното възпаление се проявява с наличието на протеини в предната очна камера: появата на Тиндалов ефект, хиперемия и зачервяване на конюнктивата, тясна зеница, изразена оточност на роговицата. В редки случаи може да има и изразена склоност за фиброзиране и цикатризация в мястото на оперативния разрез, но това е по-изразено при трабекулектомиите - операциите за глаукома. Най-общо усложненията при катаракталната хирургия свързани с въз-

паление, могат да се обобщят в: - Интраоперативни - свиване на зеницата - миоза.

- Ранни постоперативни: зачервяване, остро възпаление, ендофталмит, остро повишаване на ВОН.

- Късни постоперативни усложнения - кистоиден макулен едем, помътняване на задната лещена капсула. Най-общо тези усложнения, могат да се представят в схемата на (Фиг. 2). Наличието на възпаление и болка в първите 1-2 дни след операцията е нормално и не трябва да притеснява пациентите. ИРИДОЦИКЛИТ Появата на признаци на остро възпаление са важни и трябва веднага да бъдат лекувани. Най-честите симптоми на остро възпаление са: • Внезапно намаляване на зрението, което преди това е било добро.

• Появата на петна и мътнини пред окото.

• Силно зачервяване на конюнктивата.

• Внезапна силна болка в окото и цветни кръгове пред него, в резултат на повишеното ВОН. Всички тези признаци са свързани с развиващ се остър иридоциклит. Наличието на клетки и преципитати в предната камера, тясната или сраснала зеница са белезите, които ние наблюдаваме на биомикроскоп. Вся-

ко влошаване на зрението и зачервяване на окото постоперативно трябва да се изследват внимателно, за да не се изпусне наличието на иридоциклит (Фиг. 3).

Фиг. 1 Роля на медиаторите на арахидоновата киселина за развитие на възпалението

Развитието на постоперативно възпаление е различно при различните пациенти. То е по-изразено при пациенти на лечение с простагландинови препарати. Свиването на зеницата по време на операцията е свързано с отделянето на простагландини при оперативната травма и може да бъде предотвратено, като се поставят предварително нестероидни противовъзпалителни средства, блокиращи отделянето на простагландините. Пациентите с налично възпаление в окото или сухота на очите, поради хиперосмоларитета на слъзния филм, са с повишен риск от развитие на постоперативно възпаление. Също с повишен риск са пациентите с розацеа и сухо око, както и тези с ревматоидни заболявания.

Фиг. 2 Възможни възпалителни реакции след катарактална хирургия

Често пъти в резултат от оперативната интервенция за катаракта се развива токсична реакция на окото към някой от консумативите използвани през време на операцията. Това е т.нар. TASS синдром, който в първите дни може да предизвика токсичен увеит, наподобяващ напълно бактериалния. Хубавото при него е добрата прогноза - при адекватно лечение се възстановява зрението напълно. ЕНДОФТАЛМИТ Безспорно най-тежкото усложнение на оперативната интервенция на окото е развитието на ендофталмит. Етиологичните причинители са най-различни, но обикновено причината са бактерии, попадащи в окото от конюнктивата или клепачите, които намират идеална среда за развитие в окто. Така се получава гнойно възпаление, заемащо и предната и задна част на окото. Това усложнение често пъти води до напълна загуба на зрението и може да бъде получено след всяка една оперативна интервенция. Симптомите на ендофталмита са много характерни: • Болка в окото, която се е появила след операцията и се засилва.

• Намалено до напълно нарушено зрение.

• Силно зачервено око.

• Наличие на гной в окото.

• Подпухнали клепачи. По дефиниция ендофталмитът представля-

ва възпаление на вътрешните ретинни слоеве, с ексудация на клетки във вътрешността на стъкловидното тяло, най-често в резултат на навлизане на патогенни микроорганизми в окото. Ако не се открие и лекува навреме, води до загуба на зрението. В зависимост от пътя на проникване на микроорганизмите, ендофталмитите са екзогени и ендогенни. В зависимост от причината пък, екзогенните ендофталмити са постоперативни или пост травматични. В зависимост от времето на поява, ендофталмитите биват остри и подостри - хронични.

Фиг. 3 Възпаление на окото при остър иридоциклит. Зеницата е разкръглена поради образуващите се синехии

Фиг. 4 Заден хипопион при остър бактериален ендофталмит

Лечението на ендофталмитите и до днес си остава предизвикателство. Поставянето на антибиотици интравитреално подпомага достигането на високи терапевтични нива в окото и е най-ефективното средство за лечение на ендофталмита. Според много автори ранната витректомия за извеждане на възпалителната компонента от окото е една основна възможност при лечението. По време на процедурата се поставят [www.medmag.bg ] 5

ОФТАЛМОЛОГИЯ

и антибиотици интравитреално. Все пак има и привържаници на тезата да се поставят само интревитреални инжекции, а с ППВ да се изчака.

дини. Краткотрайното прилагане на кортикостероиди не само действа противовъзпалително, но и намалява риска от вторични странични ефекти.

Прието е да се прилагат антибактериални инжекции в окото, съчетани с изразена системна терапия в продължение на 10 дни.

В последно време навлизат широко т.нар. меки кортикостериди, които почти нямат странични ефекти. Един такъв нов препарат е Softacort - мек кортикостероид, който концентрира действието си върху очната повърхност, без да прониква навътре и да причинява странични ефекти. Изключително бързо повлияващ болката и хиперемията на очната повърхност и подтискащ отделянето на простагландини и развитието на възпалителна реакция. Приложението му следоперативно довежда до значително намаляване на риска от възпалителни реакции.

При гъбичков ендофталмит се съчетават системните антибиотици с интравитреален амфотерицин В. ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ БОЛКАТА И ВЪЗПАЛЕНИЕТО В СЛЕДОПЕРАТИВНИЯ ПЕРИОД За съжаление, няма точни правила как да се лекува постоперативното възпаление или болка. Тъй като е невъзможно да се предскаже кой от пациентите ще развие такова възпаление, рутинно се дават противовъзпалителни средства и кортикостероиди. Във Великобритания кортикостероидите са предпочитаното средство. У нас много често се предписват комбинирани препарати, съдържащи антибиотик и кортикостероид като - Tobradex и Maxitrol. Те се поставят в окото 3 пъти дневно в подължение на не повече от 20 дни следоперативно. Чисти кортикостероиди Чистите кортикостероиди традиционно се използват за кратковременна профилактика на очното възпаление след очни операции. Те са предпочитани, защото бързо подтискат възпалението, като въздействат както на пътя на цикло оксигеназата и липохидрогеназата, така и като спират отделянето на простаглан-

Нестероидни противовъзпалителни средства НСПВ средства са циклооксигеназни инхибитори, които действат като подтискат продукцията на простагландини и по този начин спират възпалителната каскада. Те се използват преди и след катарактална хирургия като профилактика на възпалението, и за да се задържи интраоперативната мидриаза. НПСВ имат и най-силно противоболково действие и са често прилагани да супресират очната болка. Един от новите продукти в този клас на пазара е КETOROLAC, който е с изразено аналгетично и противовъзпалително действие. Много често препаратът се използува като профилактика при следните състояния:

 Профилактика на следоперативни възпаления (при катарактална, рефрактивна и глаукомна хирургия, интравитреални инжекции).  Профилактика на интраоперативната миоза.  Профилактика на постоперативния кистовиден макулен едем. Използването на НСПВ средства като КETOROLAC и Yellox има значение и при профилактиката на кистовидния макулен едем. Това доста неприятно усложнение на хирургичната интервенция се характеризира със следните особености:  Появява се 4-6 седмици постоперативно.  В около 30% от всички оперирани - доста по-често отколкото се предполага.  ОСТ - открива в 10% още на 4 седмица след оперативната намеса  Клинично - намаляване на зрителната острота - 20/40.  Ангиографски - типична картина хиперфлуоресценция тип листенца на Астра. Използването на НСПВ средства 2 пъти дневно в продължение на 20 дни значително намалява вероятността от развитие на кистовиден макулен едем. Както става ясно от изложеното наличието на болка и възпаление са чести странични явления на всяка очна хирургия. Тяхното своевременно откриване и адекватно терапевтично поведение биха попречили да се стигне до тежки увреждащи зрението компликации.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. I mmunology and Uveitis Foundation preferred practice patterns of uveitis management. Surv Ophthalmol. 2016 Jan-Feb;61(1):1-17. doi: 10.1016/j. survophthal.2015.07.001. Epub 2015 Jul 9. Review. PubMed PMID: 26164736.

2. American Academy of Ophthalmology.

Basic and Clinical Science Course: Section 9. San Francisco, CA, Intraocular Inflammation and Uveitis; 2016 3. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, Cohen RD, Hanson K, Terdiman JP, et al. Intentional infliximab use during

6 І Medical Magazine | юни 2019

pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(6):733–8.

4. Gómez-Gómez A, Loza E, Rosario MP, Espinosa G, Morales JMGR de, Herreras JM, et al. Efficacy and safety of immunomodulatory drugs in patients with anterior uveitis: A systematic literature review. Medicine (Baltimore) 2017;96(42):e8045.

5. You C, Lamba N, Lasave AF, Ma L, Diaz MH, Foster CS. Rituximab in the treatment of ocular cicatricial

pemphigoid: a retrospective cohort study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2017;255(6):1221–8.

6. Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, Foster CS, Gangaputra S, Hanish A, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs: retrospective cohort study. BMJ 2009;339:b2480.

7. Anglade E, Aspeslet LJ, Weiss SL. A new agent for the treatment of noninfectious uveitis: rationale and

design of three LUMINATE (Lux Uveitis Multicenter Investigation of a New Approach to Treatment) trials of steroidsparing voclosporin. Clin Ophthalmol Auckl NZ 2008;2(4):693–702.

8. Retinal Physician - The Role of Sirolimus in the Management of Uveitis [Internet]. Retin. Physician [cited 2018 Jun 3];Available from: https://www. retinalphysician.com/issues/2017/ september-2017/the-role-of-sirolimus-inthe-management-of-uveitis 9. Lichtenstein L, Ron Y, Kivity S, Ben-

Horin S, Israeli E, Fraser GM, et al.

Infliximab-Related Infusion Reactions: Systematic Review. J Crohns Colitis 2015;9(9):806–15.

10. William M, Faez S, Papaliodis GN, Lobo A-M. Golimumab for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritisassociated uveitis. J Ophthalmic Inflamm Infect 2012;2(4):231–3.

11. Cordero-Coma M, Salom D, DíazLlopis M, López-Prats MJ, Calleja S. Golimumab for Uveitis. Ophthalmology 2011;118(9):1892.e3-1892.e4.

Ketorolac Vision Ketorolac trometamol 5 mg/ml, еye drops, solution

ЕФЕКТИВНА ЗАЩИТА ПРИ ОЧНО ВЪЗПАЛЕНИЕ

При катарактална, рефрактивна и глаукомна хирургия, интравитреални инжекции – намалява постоперативното възпаление и дискомфорт – потиска интраоперативната миоза1 – профилактира развитието на постоперативен кистоиден макулен оток2, 3 – потиска повишаването на ВОН4 В лечението на очно възпаление и дразнене при конюнктивити5 В лечението на алергични конюнктивити – вернален конюнктивит6

гр. София 1404. бул. „България” 81Б, офис 10 гр. Разград 7200. бул. „Априлско въстание” 68, офис 201

www.antibiotic.bg

1. Topical 0.5% Ketorolac vs 0.03% Flurbiprofen for Inhibition of Miosis During Cataract Surgery. Article in Archives of Ophthalmology 115(9):1119-22 · October 1997 with 167 Reads. 2. Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Macular Edema. Andrea Russo, Ciro Costagliola, Luisa Delcassi, Francesco Parmeggiani, Mario R. Romano, Roberto dell’Omo, and Francesco Semeraro. Mediators of Inflammation. Volume 2013, Article ID 476525, 11 pages. 3. The Effect of Perioperative Topical Ketorolac 0.5% on Macular Thickness after Uneventful Phacoemulsification. Derya Dal, Ozge Sarac, Yasin Toklu, Ayse Gul Kocak Altintas, Hasan Basri Cakmak, Elif Damar Gungor, and Saban Simsek. Journal of Ophthalmology. Volume 2017, Article ID 4271671, 8 pages. 4. Effect of ketorolac add-on treatment on intra-ocular pressure in glaucoma patients receiving prostaglandin analogues. Turan-Vural E1, Torun-Acar B, Acar S. 5. Optometric Clinical Practice Guideline Care оf the Patient With Conjunctivitis. American Optometric Association 1995, 2002. 243 N. Lindbergh Blvd., St. Louis, MO 63141–7881. Ophthalmologica. 2012;227(4):205-9. doi: 10.1159/000333822. Epub 2011 Nov 22. 6. Ketorolac tromethamine 0.4% as a treatment for allergic conjuctivitis. Schechter BA1. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008 Apr; 4(4):507-11. doi: 10.1517/17425255.4.4.507.

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Х. Видинова Очна клиника, ВМА - София

Сухо око - нови предизвикателства в терапията

Сухият синдром е много често срещано полиетиологично заболяване, често хронично, и свързано с изразена субективна симптоматика от страна на пациента, което може да влоши сериозно качеството на живот. Налице е нарушение в нормалната структура на слъзния филм.

СЪСТАВ НА СЛЪЗНИЯ ФИЛМ Съгласно трислойния модел слъзният филм е съставен от външен липиден (мастен), среден воден и вътрешен муцинозен слой (Фиг. 1). Епителните клетки на роговицата имат многобройни микровили, които образуват голяма повърхност за прилепване на муцините. МУЦИНОВ СЛОЙ Муцините са от съществено значение за задържане на водната фаза върху окото. Муцинозният слой се секретира от чашковидните клетки, разположени в конюнктивата[1,9]. ВОДЕН СЛОЙ Водният слой е по-голямата част от слъзния филм и се продуцира от слъзната жлеза. Този слой осигурява дифузията на кислород до роговицата, богат е на електролити, метаболитни продукти и имуноглобулини.

8 І Medical Magazine | юни 2019

При недостиг на водния слой се увеличава осмоларитетът на слъзния филм. ЛИПИДЕН СЛОЙ Най-повърхностно е разположен липидният слой, който се секретира от мейбомиевите жлези. Той стабилизира слъзния филм, увеличава повърхностното напрежение и забавя неговото изпаряване. Сухото око или Keratocojunctivitis sica е комплексен мултифакторен синдром, свързан с количествено или качествено нарушение на слъзната секреция на едното или двете очи. Честотата му е около 10-15%. Среща се при почти 90% от хората, работещи с компютри, или на монитор[2,7]. Оказва,се че работата на компютър за повече от 8 часа на ден е достатъчна,за да възникнат симптомите на

сухото око. Причината за промените са най-вече намаляването на честотата на мигане при работа с компютър. Ако нормално човек мига по 18 пъти в минута, то когато работи на монитор, това се случва едва 6-8 пъти. Това води до нестабиллност на слъзния филм и изсъхване на очната повърхност. Много чести са оплакванията, че след продължителна работа на компютър очите са зачервени, болезнени, сухи, а понякога и зрението е замъглено. Развива се т. нар. „компютърна болест.” Сухото око е доста често срещано при жените, при бременност, менопауза или след употреба на контрацептивни средства. Много често се среща и при синдрома на Sjogren - автоимунно заболяване, засягащо слузопродуциращите жлези и муко-

Фиг. 1 Нормална структура на слъзния филм

зните мембрани. Характерни за него са ксерофталмията и сухотата на устата - ксеростомия. Сухо око може да се развие и вторично вследствие на други общи, най-често автоимунни заболявания на окото[3,6]. Най-общо сухото око може да бъде разделено на две големи групи: • вследствие на инсуфициенция на слъзна секреция; • поради ускорено изпаряване на сълзите. Много по-често причина за сухото око се оказва недостатъчната или намалена слъзна секреция. Недостиг на сълзи може да се развие при увреждане или генетична липса на слъзна жлеза, както и при нарушение на аферентната или еферентна инервация на слъзната жлеза. Може да се наблюдава при: • конгенитална агенезия на слъзната жлеза; • синдрома на Riely-Day - алакримия; • възпаление или травма на слъзната жлеза; • тумори на жлезата; • блокиране на екскреторните канали на слъзната жлеза[4].

Фиг. 2 Сухо око при преглед на биомикроскоп

Сухото око в най-голям процент от случаите се дължи на придобита дисфункция на слъзната жлеза, която не произвежда достатъчно количество сълзи. Някои автори доказват, че в постменопаузата функцията на жлезата намалява и така обясняват честотата на синдрома при жените в по-късна възраст[5]. Дисфункция на слъзната жлеза се наблюдава при автоимунните заболявания. Освен синдрома на Sjogren - второто по честота системно заболяване на съединителната тъкан след ревматоидния артрит, сухо око се среща и при много други автоимунни заболявания. Такива са: артрит, системен лупус еритематодес, склеродермия, полимиозит, тиреоидит на Хашимото и други. Среща се при някои инфилтративни процеси - лимфома, саркоидоза, амилоидоза. Липса на сълзи се среща при някои вирусни инфекции - инфекциозна мононуклеоза, трахома, СПИН[8]. Нарушения в аферентните нервни влакна на слъзната жлеза се наблюдават често след пенетрираща кератопластика, херпес симплекс или зостер, фоторефрактивна хирургия[1,8]. Повишено изпарение на сълзите се появява при болести на придатъците на окото при нормална слъзна секреция. Такива заболявания са възпаленията на мейбомиевите жле-

Фиг. 3 Отчитане на разкъсването на слъзния филм след багрене с флуоресцин

зи, блефарит, травми, ектропион. Може да се наблюдава при аплазия на мейбомиевите жлези, при дерматит, розацея, след химични изгаряния, трахома, пемфигус, синдрома на Steven Johnes. Други причини са: нарушена форма на клепачите, рядко мигане, при продължителна работа с компютър, при невротрофичния кератит, поради рефлексна хипосекреция, прекомерна употреба на меки [www.medmag.bg ] 9

ОФТАЛМОЛОГИЯ

следване (ANA). В някои случаи може да се прибегне до оценка на слъзния филм със сълзоскоп - метод за неинвазивна оценка на състоянието на слъзния филм.

контактни лещи. Други причини за сухо око могат да бъдат: • Хиповитаминоза А - при различни заболявания на гастроинтестиналния тракт или интензивни диети.

• Медикаментозни въздействия - от консерванти на някои очни колири, при продължително приемане на антихистамин, диуретици, бета-блокери, антидепресанти, антиаритмични средства, топикални анестетици. Особено изразен ефект имат оралните контрацептиви.

• Инфекции и алергични реакции на конюнктивата. КЛИНИЧНА КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА Клиничната картина е много характерна и включва парене, чувство за чуждо тяло, сухота, дразнене и зачервяване, понякога болка. В някои случаи се съпровожда от сълзене, което е компенсаторна проява при недостатъчна или непълноценна муцинозна или липидна компонента на слъзния филм. Оплакванията се обострят след резки промени на климата, при престой в климатизирани

помещения и след продължителна работа, особено на компютър и пред монитор, в края на деня. Обективните признаци, открити при офталмологичен преглед, включват инфекция и дилатация на съдовете на булбарната конюнктива (Фиг. 2), понякога с развитието на калцификати или до кератопатия с увреждане на роговицата. При напреднали случаи могат да се наблюдават болезнени кератопатии с разязвяване на роговицата и в най-лошите случаи - дори до нейната перфорация. Диагнозата се поставя чрез няколко специфични теста, отчитащи състоянието на слъзната секреция. Най-точен и даващ информация за тежестта на състоянието е тестът на Ширмер, измерващ слъзната секреция за определено време, с помощта на специални тест лентички. Може да се изследва и разкъсването на слъзния филм на биомикроскопа след багрене с флуоресцин (Фиг. 3). За отдиференциране на различните етиологични причини е добре да се направят също антинуклеарни антитела - из-

ЛЕЧЕНИЕ В по-голямата част от случаите лечението е симптоматично, а когато етиологичната нокса е известна, се предприема и етиологично лечение. Лечението зависи също и от тежестта на състоянието. При по-леките случаи се използват изкуствени сълзи, поставяни 4-5 пъти дневно. В по-тежки случаи се предписват и антиинфламаторни лекарствени средства като локални стероиди. При мейбомит или розацея е възможно да се приложат тетрациклинови антибиотици. При по-тежки форми може да се наложи да се направи оклузия на пунктите с поставяне на специални колагенови или силиконови тапички в едното или двете очи. По-рядко се налага да се направи латерална тарзорафия. Обикновено лечението е продължително, а постигането на резултати става бавно. При доказана автоимунна генеза добро действие има Restasis (Cyclosporine), а при увреда на клепачите се налага оперативна пластика. При най-тежките случаи се налага прилагането на автоложен серум. Ако и това не подейства, се поставя мека контактна леща, или се прави перманентна оклузия на пунктата. Важно е да се знае, че слъзната дисфункция е хронично заболяване, което се поддържа успешно, но не се лекува напълно. Необходима е продължителна колаборация между пациента и лекаря за овладяване на състоянието и предотвратяване на усложненията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kaiserman I., Kaiserman N., Nakar S., Vinker S. (2005), "Dry eye in diabetic patients". Am J Ophthalmol 139 (3): 498–503. doi:10.1016/j.ajo.2004.10.022.

PMID 15767060.

2. Li H, Pang G, Xu Z (2004), "Tear film function of patients with type 2 diabetes". Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan

10 І Medical Magazine | юни 2019

Xue Bao 26 (6): 682–6. PMID 15663232.

3. Millodot M. (1978), "Effect of long term wear of hard contact lenses on corneal sensitivity". Arch Opthalmol 96 (7): 1225–7.

4.Macsai MS, Varley GA, Krachmer JH (1990), "Development of keratoconus after contact lens wear. Patient

characteristics". Arch Opthalmol 108 (4): 534–8.

5. Murphy PJ, Patel S., Marshall J. (2001), "The effect of long term daily contact lens wear on corneal sensitivity". Cornea 20 (3): 264–9. doi:10.1097/00003226200104000-00006. PMID 11322414.

6. Mathers WD, Scerra C. (2000), "Dry

eye; investigators look at syndrome with new model". Opthalmol Times 25 (7): 1–3.

7. A. Peral, G. Carracedo, M.C. Acosta, J. Gallar, J. Pintor, "Increasing Levels of Diadenosine Polyphosphates in Dry Eye" (2006) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.47 (9):4053–4058 [1].

8.Lemp MA (2008), "Management of Dry Eye". American Journal of Managed Care 14 (4): S88–S101. PMID 18452372.

9.Tatlipinar S., Akpek E. (2005), "Topical cyclosporine in the treatment of ocular surface disorders". Br J Ophthalmol 89 (10): 1363–7. doi:10.1136/ bjo.2005.070888.

УНГ И ИНФЕКЦИИ

"В Отделението, което завеждам към УМБАЛ "Софиямед", покриваме целия спектър от диагностиката и лечението на УНГ патологиите" РАЗГОВОР С Д-Р ИВАН ЙОРДАНОВ, НАЧАЛНИК НА ОТДЕЛЕНИЕ ПО УНГ

Д-р Йорданов завършва Медицинска академия в София през 1992 г., а от 1996 г. е специалист по оториноларингология. Към настоящия момент е началник на Отделение по ушно-носно-гърлени болести в УМБАЛ „Софиямед“. Работил е в Първа градска болница - София, и в Англия - в James Cook University Hospital, както и в Whipps Cross University Hospital в Лондон. Специализирал е лицева пластична хирургия и хирургия на глава и шия в Америка и Италия. Член е на Европейската академия по лицева и пластична хирургия, Европейското дружество по ринология, Българско национално сдружение по оториноларингология и хирургия на глава и шия, Софийско сдружение по оториноларингология, Български лекарски съюз, Българско ринологично сдружение.

Д-р Йорданов, кои са най-често срещаните УНГ патологии, с които се срещате в ежедневната си практика? В Отделението, което завеждам към УМБАЛ "Софиямед", покриваме целия спектър от диагностиката и лечението на УНГ патологиите. В тази връзка, моите тесни интереси са в областта на ринологията или лечението на заболяванията на носа и околоносните кухини. Споменатата патология включва както остри, така и хронични проблеми, като при нас пациентите най-често идват за оперативно лечение. Едно от най-честите заболявания, с които се сблъскваме тук в Отделе12 І Medical Magazine | юни 2019

нието, е затрудненото носно дишане - голям социално-значим проблем. Причините за него най-често са изкривената носна преграда, хроничните синуити и произтичащите от тях усложнения, носните полипози и за съжаление, туморните заболявания, които значително се увеличиха в последно време. А как стои въпросът относно пластичните операции? Освен затрудненото носно дишане, което успешно лекуваме тук, ние се занимаваме и с пластични операции на лицето - най-често с естетическо оформяне на носа, т.нар. ринопластика. В това отношение смея да твър-

дя, че сме едни от иноваторите в Европа и страната, тъй като започнахме да прилагаме изключително съвременна оперативна техника, като ултразвуковата ринопластика. Тази процедура позволява изключително точно и атравматично да направим това, което е необходимо, като пациентите се възстановяват много бързо и могат да се върнат към нормалния си начин на живот. При какви други случаи най-често се използва ултразвуковият скалпел? Освен това, ултразвуковият скалпел може да се използва и при по-големи резекции на костите при тумори на околоносните кухини, например.

Прилагате ли тук, в Отделението, ендоскопс­ ка хирургия при патологиите на ухото? Разбира се. Това е другата област, в която се развиваме успешно и с високи темпове, а именно - заболяванията на ушите. Оперативната техника, която за първи път въведохме в България, е ендоскопската хирургия на ухо, което позволява добра диагностика на патологията и едновременно с това отстраняване на всички болестни процеси, които съществуват. Тук диагностицираме и лекуваме и злокачествени заболявания на ларинкса. Имаме необходимата апаратура за доказване на диа­гнозата, както и можем да предложим съ-

ответното адекватно лечение и по-нататъшно наблюдение на пациентите. Криотерапията е нова технология в оториноларингологията. За какво се използва това направление? При лечението на хроничния тонзилит, освен класическите методи за хирургия, започнахме да прилагаме и криотерапия - нова технология на основата на замразяването на тъканите, която позволява безболезнено и безкръвно да се премахнат тонзилите във всяка една възраст. Това неминуемо води до по-бързо възстановяване на пациентите, което всъщност е и нашата основна цел. [www.medmag.bg ] 13

УНГ И ИНФЕКЦИИ

С. Вълчева, Ор. Стоянов, Ю. Хаджиев, В. Добриянова УМБАЛ "Царица Йоанна - ИСУЛ"

Подход при диагностиката на вестибуларните синдроми в клиничната практика Вестибуларният орган възниква непосредствено след бластогенезата в периода между втората и третата герминативна седмица. Приема се като критичен за първични малформации и аномалии в областта на вътрешното ухо при наличие на тератогенни фактори. Тези аномалии от този период се разполагат по хода на оста на зародиша, но първата критична фаза в това отношение се приема между 15-и и 75-и ден от началото на ембриогенезата. В този етап от развитието на слухово вестибуларния орган се създават ципестият лабиринт, слуховите компоненти на вътрешното и средното ухо, а това е периодът, когато към него прорастват нервните влакна от сектора на създадения заден мозък. Критичната фаза в морфогенезата на външното и средното ухо се наблюдават в периода между 3-та – 4-та герминативни седмици – време, в което е възможно въздействие на различни увреждащи нормалното формиране на ухото. Късната критична фаза настъпва след 180-ия ден и при нея се ангажират пневматизацията на pars pyramidis, респективно - тази на темпоралната кост, когато се осъщестяват и активират резорбционните възможности на ембрионалния мезенхим. В темпоралната кост изцяло се поместват периферните структури на средното и вътрешното ухо, а централните части - нервните пътища с коровите представителства на слуха и равновесието се намират в субкортикалните и коровите ядра на мозъка.

A

натомо-топографската граница между периферните и централните части е изходното място на VIII черепно мозъчен нерв, мястото, където излиза от мозъчния ствол, или на това място завършва периферният дял на n.vestibulocochlearis, който преминава краниално и завършва в глиалните клетки, след което навлиза в централните аксонални трасета. Към момента на раждането вътрешното ухо е напълно конфигурирано. С напредване на годините и нарастване на черепа лабиринтната капсула само се измества по оста на черепа без изменения в структурата на акустичната и равновесните компоненти на вътрешното ухо.

14 І Medical Magazine | юни 2019

Вестибуларният апарат има задача да поддържа в оптимално напрежение дълбоката проприорецепция, особено при движение на главата и торса. Вестибуларният орган притежава три сетивни системи, отчитащи ъгловото ускорение, а именно полуокръжните канали и две сетивни системи, отчитащи линейното ускорение-отолитовите органи. Трите полуокръжни канали са разположени в три вертикални една спрямо другата плоскости в трите равнини на пространството. Сетивната система за ъгловите ускорения се разполага в ампулата, където се разполага плътната мемебрана на куполата. При ъглово ускоряване на главата вследствие на инерцията течността се задържа в полуокръжните

канали и куполата се накланя на противоположната страна, което променя мембранния потенциал. Сanales semicirculares. Трите ципести полуокръжни канали са разположени под прав ъгъл в трите взаимно перпендикулярни плоскости. Латералният полукръжен канал се намира под ъгъл от 30 градуса към хоризонталната равнина. Трите полуокръжни ципести канала излизат от utriculus’a, като в единия си край показват крушовидно разширение pars ampullaris. В тези разширения се разполагат - cristaе ampullarеs, съставени от подпорни и сетивни клетки възприемащи ъгловите ускорения. Ресничките на клетките формират

cupula, която достига до покрива на ампулата, така че торзионното раздвижване на ресничките се предава като нервно дразнене към първия неврон. В ампулите на полуокръжите канали се разполагат ресничестите сензитивни клетки на равновесието - cristae ampullares, в преддверните utriculares et sacculares се намират maculae uticuli et sacculi, над които лежат statoconi..

Utriculus et sacculus – в тях се разполагат maculae staticae,представляващи крайните окончания за възприемане на линеарните ускорения. Те са съставени от опорни и ресничести с въси клетки - ciliae, подредени в една желатинозна маса. На тяхната повърхност се намират otolithe, които химически са съставени от кристали калцев карбонат. Линеарните ускорения, породени от промяната в позицията на главата, водят до промяна силата на натиска, оказван от отолитите върху ресничките на рецепторните клетки, което променя потенциала на покой. Най-съществено за клиничната практика заболяване, изразяващо се с периферна вестибуларна функционална недостатъчност, е лабиринтитът. Това е възпаление на вътрешното ухо възникнало след стопяване на лабиринтната костна капсула и нахлуване на бактериалните причинители към мембранозния лабиринт. Заболяването представлява остро или хронично възпаление на ципестите мембранозни структури на лабиринта, възникнали след кариозна деструкция на костната стена от холестеатом или гранулиращ остеит. Възможно е и възникване на лабиринтит след ятрогенна или битова травма при фрактури на базата на черепа. Заболяванато започва със световъртеж, съпроводен с гадене и повръщане, шум в ушите, постепенно или внезапно намаление на слуха от приемен тип - понякога достигащ до пълна глухота, без температура и

болки. При острия отит настъпва или дифузия на токсините през лабиринтните прозорчета, или инвазия на бактериалната инфекция по хода на кръвоносните съдове. При хроничния отит с холестеатом възникванато на лабиринтита се осъщестява след формиране на лабиринтна фистула, през която директно нахлува инфекцията в перилимфното пространство. Третата възможност е след травма (фрактура на пирамида или при ятрогенно вмешателство), директно нараняване на хоризонталния полуокръжен канал, най-често при радикална операция и мебмранозния лабиринт с вторично възпаление.

На второ място в клиничната практика са острите вестибулопатии. Това е частично или пълно отпадане на една или няколко вестибуларни структури на ухото, или на аферентните влакна на n.vestibularis, остро, едностранно отпадане функцията на вестибуларния апарат с прояви на тежък световъртеж, гадене и повръщане, без кохлеарна симптоматика.

Налице са кохлеовестибуларни прояви с бързо прогресиращо отпадане функцията на вътрешното ухо.

Подходът при тези пациенти в острия стадий задължително е постелен режим на легло, леки седиращи средст­ ва, антиеметика, антивертигиноза, интравенозно електролити, глюкокортикостероиди. При млади хора бързо напълно възстановяване, при възрастни - тенденция за протрахирано протичане, месеци с прояви на централно компенсиране с възможни рецидиви.

Подходът при тези болни е антибиотици във високи дози, дрениране на средното ухо, тимпаностомия при острите отити, при необходимост - мастоидектомия. При холестеатом - радикална трепанация, а при фрактури - хирургическа ревизия на отоликвореята, лезията на лицевия нерв или при менингит. Патоанатомично са възможни различни форми според причините: • Серозен лабиринтит - посттравматични или вирусни инфекции.

• Гноен лабиринтит - бактериална инвазия в перилимфатичното пространство.

• Циркумскриптен лабиринтит - според дифузията на възпалителния процес, ограничен само около лабиринтна фистула при холестеатом.

• Генерализиран, дифузен лабиринтит - обхващане на целия лабиринт, или при обща септична инфекция.

• Фудроаянтен лабиринтит - по начин на протичане с тотална загуба на функция при менингит.

• Субакутен лабиринтит с бавно авансиране на симптоматиката и и протрахирано разгръщане на клиничната картина.

Започва с внезапен пристъп на силен световъртеж, гадене, повръщане, светобоязън, прогресираща невъзможност за движение и стоеж в изправено положение. Пристъпът на световъртеж бързо отзвучава в продължение на няколко дни.

Друга голяма група пациенти е с провокация на вестибуларна симптоматика, възникваща поради изменения в зоната на шийните прешлени. Съществуването на шийната вестибулопатия се определя от патологични изменения в областта на цервикалната част на гръбначния стълб, които често се съчетават с болки в тази област и възникване на прогресивна имобилизация на гръбначния стълб, в частност на шията, съпроводено с вестибуларна симптоматика. Заболяването се характеризира с костни или мускулни необратими изменения в областта на цервикалната част на гръбначния стълб или раменния пояс. Патомеханизмът е свързан с дразнене на симпатиковите влакна, които обгръщат адвентицията на a.vertebralis, особено при стесненията от разрастналите се остеофити на foramen intervertebralia на шийните прешлени. Симптоматиката се доми[www.medmag.bg ] 15

УНГ И ИНФЕКЦИИ

нира от пристъпен световъртеж при прогресивна ригидност с болезненост на шията, понякога едностранен тинитус и приемно намален слух. Пациентите са несигурни и изживяват страх от падане на земята. Подходът при тези пациенти е консервативна физикална терапия на цервикалната част на гръбначния стълб, релаксиращи масажи на шията и раменния пояс, физиотерапия и мануална терапия. Тук е мястото и на посттравматичен цервикален синдром. Този синдром се манифестира късно - седмици или месеци след преживяна травма на шията, без особена симптоматика, и се типизира с появата на позиционен нистагъм след "камшичен удар" на шийната част на гръбначния стълб. Освен възпалително дегенеративните изменения на шийната част на гръбначня стълб и посттравматични смущения, съществуват и патологично циркулаторни причини - т.нар. вертебробазиларна инсуфициенция. Тази циркулаторна недостатъчност предизвиква централни вестибуларни симптоми, спонтанен нистагъм, позиционен нистагъм, координационни нарушения на очната моторика, зрителни смущения, късовременни смущения на съзнанието. Последните са най-важният отграничителен симптом от цервикалния синдром. В тази група се отнасят и "Subclavia steal syndrom" като ефект от проксимална стеноза на a.subclavia, която дава кръв за a.vertebralis. Пониженият циркулаторен дебит кръв създава условия за намалено налягане във вертебробазиларния кръг на мозъчната циркулация и въз-

никва транзитивна исхемия на мозъчния ствол със съответните пристъпи на световъртеж, шум в ушите и нестабилност. Напоследък в клиничната практика се увеличават пациентите с пароксизмален "доброкачествен" позиционен световъртеж. Позиционният доброкачествен нистагъм възниква при определена позиция на главата поради патологични калциеви отлагания върху рецепторните клетки на куполата "Cupololithiasis", или поради свободно мигриращи в лумена на полуокръжните канали, части от отолитите-canalolithiasis. Повечето автори приемат, че BPPV се дължи на патологичните калциеви частици върху ресничестите клетки на куполата на задния полуокръжен канал, или на свободните плуващи микрочастици в задния или хоризонталния канал от калциеви кристални конгломерати, които при определени движения на главата придърпват или компримират рецепторния епител на куполата и това се дължи на дегенерация на отолитовата мембрана, или откъсването на отделни отолити или части от тях при contusio labyrinthi,операция на средното ухо и др., като свободни тела. Симптомите са повтарящи се световъртежни кризи с продължителност около 30 sec., възникващи при определена позиция на главата с доминация при легнало положение, или при изправяне от хоризонтално положение, съпроводено от гадене, изпотяване, чувство на страх от внезапно падане с наранявания и много рядко повръщане. Няма нарушение на слуха. Последното отключва появата на позиционен нистагъм. За диагнос­

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Топична и клинична синдромология в неврологията. Доц. д-р Иво Райчев, д.м., проф. д-р Радослав Райчев, д.м.н.

3. Основи на неврологията, проф. Радослав Райчев д.м.н., доц. Иво Райчев д.м.

4. Неврология - учебник за студенти по медицина Под редакцията на акад. проф. Иван Миланов, проф. Лъчезар Трайков.

5. Textbook of nervous diseases. General neurology Edited by Ekaterina Titianova.

16 І Medical Magazine | юни 2019

тиката се използват провокационни тестове за позиционен нистагъм (Hollpaik). Подходът при тези пациенти е прилагането на лечебна рехабилитация с различни масажи и упражнения за главата и шията, медикаментозната терапия е безсмислена. Не на последно място има голяма група от пациенти, които имат болест на пътуването, но те са свикнали с това заболяване и рядко търсят медицинска помощ. Кинетозите обхващат няколко симптома, отключващи се от прекомерното дразнене на няколко от сензорните системи при бързо движение на тялото спрямо околните предмети. Симптоматиката се провокира от дразнене на вегетативния център в ствола на мозъка, поради свръхстимулиране на равновесния орган от многобройните ускорения в различните равнини на главата. Различават се различни кинетози – автомобилни, морски, въздушни, влакови, скиорски и др. Жените са по-често засегнати от кинетозите. Симптомите се манифестират с умора, напрежение в корема, изпотяване, бледност, гадене, повръщане и др. Подходът при тях е превенция, избягване на пътуване с определено превозно средство. Медикаментозната терапия се състои в предписване 4-6 часа преди пътуване на антиеметични средства, които действат седиращо, препоръчва се да не използват алхохолни напитки и прекомерно хранене.

Таблетки 800 mg и 1200 mg

Стабилност и баланс Терапевтични показания: Лечение на Мениеров синдром, симптомите на който могат да включат световъртеж, шум в ушите, загуба на слух и гадене Лекарствен продукт по лекарско предписание. Дата на последно одобрена КХП на продукта 09.01.2014 BG 15 EMP 002 – PA

За пълна информация: ТП ЕГИС ФАРМАСЮТИКЪЛС София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6 тел.: 02/ 987 60 40 www.egis.bg

УНГ И ИНФЕКЦИИ

Д. Попова, С. Върбанова, Сп. Тодоров, Ор. Стоянов Клиника по УНГ болести, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“

20 години кохлеарна имплантация Кохлеарната имплантация (КИ) е необходимо да се разглежда като съвкупност от медицина, техника, стратегия, условия и процедури, които осигуряват оптимално развитие на говорния език по слухов път, който играе основна роля при цялостното израстване на детето в личен, персонален, социален и академичен начин на живот. Кохлеарните импланти се използват като биомедицински протези, които осигуряват слуховата чувствителност при пациенти с практическа глухота и без резултат от слухопротезирането. Програмата за кохлеарната имплантация на децата с тежки слухови нарушения позволява те да растат, да се развиват и обучават в нормална среда, която да им осигури адекватен и достоен начин на живот, да се запазят основните им права на развитие в семейството и общността. За да се реализира е необходимо да се спазят принципите за профилактика, диагностика, лечение (консервативно и оперативно) и рехабилитация - по-възможност на принципите на слухово-вербалната терапия. За това е необходимо да се осъществи: 1. Ранна диагностика на слуховите увреждания, чрез въвеждане на неонатален слухов скрининг.

2. При необходимост да се осъществят всички общо медицински и аудиологични изследвания, за да се уточни конкретната слухова увреда, и да се подходи индивидуално към всяко дете.

3. За да може да се подпомогне всяко дете в неговия критичен период на развитие в неврологичен и лингвистичен план, е необходимо да се осигури на децата медицинската диагностика и необходимата усилвателна биотехнология.

4. Да се осигури интегриране на слухово увредените деца в средата на чуващите.

ИСТОРИЯ НА КОХЛЕАРНАТА ИМПЛАНТАЦИЯ Немалко автори считат, че научните изследвания на Volta (1745-1827) в областта на електрическия поток, също допринасят за раждането на идеята за кохлеарната имплантация. През 1790 г. Volta прави своеобразна стимулация на слуховата функция, като поставя метални пръчки в двете уши и ги свързва с електрически ток с мощност около 50 волта. Volta, както и други изследователи, са раз18 І Medical Magazine | юни 2019

очаровани от електрическото чуване и идеята за електрическата стимулация се забравя за около 50 години.

Stevens’s и Jones (1939) считат, че електрическата енергия се превръща в звукова вибрация, преди да достигне вътрешното ухо. Те разработват тази идея и слуховият стимул, получен по този начин, е наречен електрофоничен ефект. Те откриват и проучват механизма на електрофоничнито чуване, като изучават начи-

на, по който електрическата енергия се превръща в звукова. За първи път определят начина на линеарното и нелинеарното преобразуване и последващо звуково дразнене при наличието на допълнителни тонове с различна сила. Те се улавят от пациента като туптене, образувано от прибавянето на допълнителен тон с подобна честотна характеристика. По-нататъшните изследвания на начина на провеждане на електричес­

кото дразнене, проведени от Sommer и von Gierke (1964), показват по-добра реакция по костен и въздушен път (при наличие на слух), отколкото директното дразнене на слуховите нерви. Първата пряка стимулация на слуховия нерв от директната апликация на електроди при напълно глух пациент (по време на операция от холестеатом) е осъществена от Djorno и Eyries през 1957 г. Пациентът съобщил, че чува звуци и усеща разликата между стимулите при промяна на подаваните сигнали, които са добре контролирани. Приема се, че е развил ограничена възможност за разпознаване на обикновени думи ("мама", "папа", "ало"). През 1980 г. започва ера на комерсиалното

развитие на кохлеарната имплантация. През 1985 г. FDA приема кохлеарната имплантация като метод за лечение на глухотата при деца. Днес КИ е надежден и единствен метод за лечение на вродената и придобитата глухота. ЕДНИ ОТ ОСНОВНИТЕ ВЪПРОСИ НА КОХЛЕАРНАТА ИМПЛАНТАЦИЯ СА: • Вътрешното ухо притежава около 20 до 30 000 слухови нерви и трябва добре да се прецени колко е минималната електродна стимулация на групите от слуховите нерви, необходима за развитие на говор и говорната разбираемост.

• Дали имплантът уврежда слуховите нерви по време на стимулация? [www.medmag.bg ] 19

УНГ И ИНФЕКЦИИ

• Дали чрез електрическа стимулация на слуховия нерв се получава достатъчно добра разбираемост на сложната говорна структура при кодирането й в централните говорни полета?

• Друга основна насока е какви са индикациите за кохлеарна имплантация, и как се променят с технологичното развитие на имплантните системи. Основните индикации са следните: • Вродена конгенитална или придобита прелингвална глухота.

• Придобита постлингвална глухота.

• Прогресивна слухова загуба. Основните контраиндикации са: • Лезия на осми черепно-мозъчен нерв.

• Хронични инфекции на средното 20 І Medical Magazine | юни 2019

ухо с перфорация на тъпанчевата мембрана.

• Липса на кохлеата. Когато говорим за успех на кохлеарната имплантация, е необходимо да се преценят и някои от индивидуалните характеристики на пациентите, като: • Продължителност на глухотата.

• Време на настъпване заболяването.

• Структура на запазените клетки на ганглион спирале.

• Оптимален период за условията на нашата страна е от една до тригодишна възраст.

• Кога е настъпила глухотата - прелингвално или постлингвално.

• Състояние на структурите на кохлеата и клетките на спиралния ганглий.

• Интелигентност и комуникативност на пациента.

• Продължителност на настъпилата глухота. През 1999 г. за първи път се имплантираха две деца в УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“. През следващите 20 години са оперирани около 700 пациента. През тези години се натрупа опит, които ние използваме при лечението на нашите пациенти. Нашият стремеж е да се осигури по-добра говорна разбираемост, по-лесна комуникация, по-бързо развитие на говорната реч. Целта на кохлеарната имплантация е децата с тежки слухови нарушения да растат, да се развиват и обучават в нормална среда, която да им осигури адекватен и достоен начин на живот, да се запазят основните им права на развитие в семейството и общността.

УНГ И ИНФЕКЦИИ

A. Гоцева1, В. Улевинов2, В. Илчова2, А. Новоместски2 1 Лаборатория Вирусология, МБАЛ "Уни Хоспитал" 2 Отделение по педиатрия, МБАЛ "Уни Хоспитал"

Вирусологично доказани случаи на респираторни и чревни вируси при деца

Значителен дял от инфекциозната патология в детска възраст, налагаща амбулаторни посещения при педиатър или хоспитализация, е свързана с респираторни и чревни вирусни инфекции. Поради сходната клинична симптоматика, поставянето на точна диагноза изисква лабораторно потвърждение. В рутинната практика широко се използват експресни имунохроматографски тестове (ИХТ) за детекция на вирусен антиген в назални и фекални проби.

Н

ад 80% от острите респираторни инфекции са с вирусна етиология. Високата им честота се свързва с лесния въздушно-капков механизъм на предаване на инфекцията, краткия инкубационен период и високия контагиозен индекс. Сред основните пневмотропни вирусни патогени са грипните вируси А и В (Influenza А/В) и респираторно-синцитиалният вирус (Respiratory Syncytial virus, RSV). Те проявяват подчертан тропизъм към епитела на дихателните пътища и обуславят развитието на ларинготрахеобронхит, бронхиолит и пневмония. В немалък брой от случаите може да настъпи като усложнение остра дихателна недостатъчност. Грипът е най-широко разпространеното инфекциозно заболяване в световен мащаб. По време на сезонните грипни епидемии се отчита повишаване на броя на амбулатор22 І Medical Magazine | юни 2019

ните прегледи и хоспитализациите. В преобладаващия брой случаи грипът е остро, самоограничаващо се заболяване, което завършва с оздравяване за около 7-10 дни (неусложнен грип). В протичането на грипната инфекция е възможно развитието на различни усложнения, най-често от страна на дихателната система (първична грипна пневмония, вторична бактериална пневмония) и среден отит (при деца). При 6-20% от хоспитализираните деца с грип се регистрират фебрилни гърчове. Инфекцията с RSV е широко разпространена, като за страните от Северното полукълбо е с подчертана зимна сезонност. Тежестта на инфекцията с RSV е сред водещите причини за хоспитализация в педиатричната практика. RSV се сочи за главен причинител на бронхиолит при деца от 2 месеца до 2-годишна възраст. Изолиран е в 50-80% от хос-

питализирани деца с бронхиолит и в 30-60% от случаите с пневмония до 1 година. RSV може да бъде мощен тригер за начало или екзацербация на бронхиална астма. Вирусните гастроенерити са сред най-честите заболявания в детска възраст. 20% от прегледите при педиатър до 2-годишна възраст и 10% при по-големите деца се дължат на остра диария. Инфекциозните диарии с вирусна генеза протичат предимно като остър гастроенетерит (ГЕ). Водещо място в етиологичната им структура заемат рота- и норовирусите, които са РНК-ови вируси, отличаващи се с изключителна антигенна и генетична хетерогенност и преимуществено засягане на детската възраст. Ротавирусите (RV) са лидер в класацията на причинителите на инфекциозна диария в кърмаческа и ранна детска възраст. При

деца <5 години те са отговорни за повече от 2 млн. хоспитализации и до 600 000 смъртни случая годишно. RV също така са важна причина за нозокомиална диария (ВБИ). Епидемиологичните данни сочат, че норовирусите (Nov) са най-честите причинители в света на взривове от остри небактериални ГЕ във всички възрастови групи и втори по честота вирусни агенти, отговорни за 5-20% от спорадичните случаи на остра диария в детска възраст. Фекално-оралният механизъм на предаване на инфекцията, значителната им устойчивост във външна среда, както и ниската инфектираща доза (10100 вириони), ги определят като висококонтагиозни и способстват за повсеместното им разпространение. Вирусите провокират водниста, профузна диария, обикновено в съчетание и с други прояви (гадене, повръщане, коремни болки, фебрилитет). Критериите за тежест на заболяването се определят от продължителността и интензивността на диарийния синдром. Според степента на дехидратация се различават леки, среднотежки и тежки форми. В протичането им може да настъпят усложнения, най-често свързани с развитието на дехидратация и постентеритен синдром (резултат от въглехидратна малабсорбция). ЦЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО Приложение на качествени имунохроматографски тестове (ИХТ) за експресна вирусологична диагностика на най-често срещаните респираторни и чревни вируси в педиатричната практика. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Във вирусологичната лаборатория на МБАЛ "Уни Хоспитал" - гр. Панагюрище, от отде-

Фиг. 1 Интерпретация на бърз ИХТ за грип - позитивен резултат за грип (а)

Фиг. 2 Разпределение на получените резултати за чревни вируси

Фиг. 3 Разпределение на получените резултати за респираторни вируси

лението по педиатрия са изследвани 71 фекални проби за чревни вируси и 97 назални проби за респираторни вируси. Проучването обхваща периода от декември 2016 г. до февруари 2019 г. Изследваните деца са в широк възрастов диапазон - от 2 месеца до 12 години. Етиологичната диагноза е поставена с бързи ИХТ (rapid test) за детекция на вирусен антиген в назални и фекални проби (CerTest, Spain; Laboquick test, Turkey). ИХТ е готов за употреба, изисква се разреждане на фекалната или назална проба в буфера за разреждане, приложен към теста. В рамките на 10 минути след накапване на пробата позитивните резултати се визуализират с две цветни линии (Фиг. 1). [www.medmag.bg ] 23

УНГ И ИНФЕКЦИИ

товия диапазон от 1-3 години. Водещ етиологичен агент при кърмачета и малки деца са ротавирусите. За доказване на най-честите респираторни вирусни патогени са изследвани 97 назални тампонни проби на хоспитализирани деца в отделението по педиатрия на МБАЛ "Уни Хоспитал", от които 66 (68%) за грип А/В и 31 (32%) за RSV (Фиг. 3). От всички изследвани деца за грип А/В (n = 66), разпределението по пол е следното - 38 (58%) са момчета и 28 (42%) са момичета. При 43 (65%) не е установен грипен вирус. С позитивен резулатат са 23 (35%) деца, като при 17 (74%) е доказан грип А и при 6 (26%) грип В. За RSV са изследвани общо 31 назални проби на 19 (61%) момчета и 12 (39%) момичета. При 7 (23%) деца е доказан RSV, а 24 (77%) са с отрицателен резултат (Фиг. 3). Анализът на данните показва, че най-голям е броят на регистрирани заболели деца от респираторни вирусни инфекции през месеците януари - февруари. Качеството на изпълнение на теста зависи от правилното вземане на пробата за изследване и от стриктното спазване на процедурата по изпълнение на теста. Тампоните трябва да се поставят (размиват) във вирусната транспортна среда. При работа следва да се спазват стриктно правилата за добра лабораторна практика. Основно предимство на тази методика е, че резултатите се отчитат максимално бързо, което е от особено важно значение за клиницистите с оглед своевременното поставяне на етилогичната диагноза.

РЕЗУЛТАТИ За чревни вируси са изследвани 71 фекални проби, като при 33 (46%) е установен вирусния агент и съответно 38 (54%) остават етиологично неразшифровани. Като най-чест причинител при 19 (58%) деца се детектира ротавирус, на второ място по честота - при 11 (33%) деца, се доказват норовируси и с най-нисък дял са ентеровирусите (9%) (Фиг. 2). Извършеното проучване показва, че вирусните диарии се срещат целогодишно. Засегнати са всички възрастови групи, но преимуществено децата във възрас-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Респираторните и чревни вирусни инфекции са сред най-често срещаните в педиатричната практика и имат важно значение за заболяемостта на детската популация. Диаг­ нозата се поставя въз основа на клинико-епидемиологичните данни и се потвърждава с вирусологично изследване. Експресната вирусологична диагностика позволява бърза етиологичната верификация на причинителя, което е от съществено значение за своевременната и адекватна профилактика и терапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гоцева А., А. Кахтан, В. Улевинов, Г. Падарева. Вирусологично проучване на случаи на грип и RSV през зимен сезон 2016/2017 и 2017/2018 г. Мединфо, 8/2018, 32-34. 2. Гоцева А., В. Улевинов, Г. Падарева, В. Илчова. Етиологична структура на вирусните гастроентерити. Мединфо, 6/2018, 28-31. 3. Гоцева А., Д. Велчева. Вирусни диарии - обща и ети-

24 І Medical Magazine | юни 2019

ологична характеристика. Medical Magazine. бр. 59/11.2018, 14-18. 4.

Bernstein, D.Rotavirus overview. The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2009 - Volume 28 - Issue 3 - p S50-S53 5. Centers of Disease Control and Prevantion. Prevantion of Rotavirus Gastroenteritis Among Infants Children. Recommendation of the Advisory Committee on Immunisation

practices (ACIP). – MMWR,55,2006 (PR-12). 6. Clark B., M. McKendrick.

A review of viral gastroenteritis.Curr.

Opin.Infect.Dis., 2004,17. 7. Fischer TK., Viboud C., Parashar U. et al.

Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirusamong children.

J Infect Dis. 2007 Apr 15.195 (8):111725. 8. Gleizes O. et al. Pediatr Infect Dis J.2006;25:S12-S21. 9. Nair H, Nokes

DJ, Gessner BD, et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2010; 375:1545-1555.

10. Monto AS, Graverstein S., Elliott M, et al. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000; 160; 3243-3247.

11. Respiratory tract viruses - Influenza

viruses. In:Oxford Textbook of Medicine, 4th Edition, 2003.

12. Samson L. Prevention of respiratory syncytial virus infection. Paediatr Child Health. 2009;14(8):521–32. 13. Wafa I Elhag et al. Prevalence of rotavirus and adenovirus associated with diarrhea among displaced communities in Khartoum, Sudan. BMC Infect Dis. 2013; 13: 209.

УНГ И ИНФЕКЦИИ

С. Консулов, Т. Минков, И. Дойков, И. Йовчев, М. Диба Университетска болница "Каспела", Катедра по УНГ болести, Медицински университет - Пловдив

Хроничен риносинуит с носна полипоза Хроничен риносинуит с назални полипи (CRSwNP) е важна клинична единица, диагностицирана от наличието на субективни и обективни доказателства за хронично синоназално възпаление. Симптомите включват предна или задна ринорея, назална конгестия, хипосмия и/или лицево налягане или болка, които продължават повече от 12 седмици. Носните полипи са възпалителни лезии, които проникват в носните дихателни пътища, обикновено са двустранни и произхождат от етмоидния синус. Мъжете са по-склонни да бъдат засегнати от жените, но досега няма специфични генетични или екологични фактори, свързани с развитието на това заболяване. CRSwNP често се свързва с астма и алергичен ринит, но клетъчните и молекулярните механизми, които допринасят за клиничните симптоми, не са напълно разбрани. Счита се, че дефектите в бариерата на сино-назалните епителни клетки, повишената експозиция на патогенни и колонизирани бактерии и дис­ регулирането на имунната система на гостоприемника играят важна роля в патогенезата на заболяването. Необходими са допълнителни проучвания за по-нататъшно проучване на клиничните и патофизиологичните характеристики на CRSwNP, така че да могат да се идентифицират биомаркери и да се постигне нов напредък за подобряване на лечението и управлението на това заболяване.

Х

роничният синуит е едно от най-честите заболявания в областта на горните дихателни пътища и може да засегне всяка възрастова група, като се характеризира с възпаление на лигавицата на носа и околоносите кухини. Базирано според интернационалния консенсус за риносинуити, се квалифицира на остър бактериален риносинуит, хроничен риносинуит и алергичен гъбичен синуит, който е базиран на продължителнноста и времето, през което симптомите персиситрат. При повече от 12 седмици се асоциира със значително увреждане и понижено качество на живот. При тези обстоятелства го разделяме на риносинуит с носна полипоза (CRSwNP) и риносинуит без носна полипоза (CRSsNP). Хроничния синуит с носна полипоза е едно от най-трудните лечебни предизвикателства, поради все още ненапълно изяснената етиология и 26 І Medical Magazine | юни 2019

патофизиология. Рецидивите са често срещани, въпреки медикаментозното и оперативно лечение. В допълнение, при пациентите с хроничен риносинуит и с носна полипоза има доста често и придружаващи заболявания, като бронхиална астма, интолеранс към аспирин синобронхиален синдром или кистозна фиброза. Клинично диагнозата хроничен риносинуит се поставя на базата на два или повече симптома: затруднено носно дишане, предна или задна ринорея, лицева болка или тежест в областта на синусите, частична или пълна загуба на обоняние. В допълнение към симптомите е необходимо да се направи ендоскопия, както и образна диагностика (компютърна томография) за потвърждение на възпалителните изменения, кои-

то могат да са: изтичане на мукус или оток в областта на среден носов ход или етмоидалните клетки, както и потвърждение за възпаление при извършената образна диагностика. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Хроничният риносинуит с носна полипоза се среща предимно в средна възраст. Честотата на заболяването е 1-20/1 000 човека и варира географски. Мъжете боледуват по-често от жените, но едно проучване показва, че последните имат по-изразена клинична картина. Съществува повишен риск при определени системни заболявания. Противно на общоприетите схващания, скорошни проучвания доказаха , че хора с алергични заболявание не са с повишен риск от развитие на носна полипоза. Още повече, че заболяването се срещало по-често при пациенти с неалергични ринит или астма. Това доказва, че точният механизъм на възникване на

Фиг. 1 Схематично представяне на патогенезата на хроничния риносинуит с полипи

носните полипи е неизяснен и допълнителни изследвания са необходими за разбиране на патофизиологията и социалните фактори, които влияят. ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА Точната етиология на носните полипи остава все още неразгадана. Развитието на риносинуит зависи от различни фактори, включващи: алергични или имунологични причини, анатомични абнормалитети, системни заболявания и метаболитни състояния, както и инфекциозни агенти, травми, вредни химикали и ятрогенни причини.

Фиг. 2 Ендоскопки образ на носен полип

Въпреки че голям брой доказателства свързват бактериите, гъбичките, алергените и суперантигените с развитието на носна полипоза, точната причина остава неизяснена. През последното десетилетие са индетифицирани уникални цитокини клетки на възпалението, които може би са свързани с появата на носни полипи. Около 80% от носните полипи в западните страни се характеризират със силен отговор на T2 - хелперите, еозинофилна инфилтрация, понижена Т регулаторна функция и изобилие от IL-5 цитокини, (Фиг. 1). Хистопатологично острият риносинуит е предимно разглеждан като ексудативен процес, асоцииран с некрози, кървене и/или улцерация, в които неутрофилите предоминират. Хроничният риносинуит е предоминантно пролиферативен процес, асоцииран с фиброза в областта на ламина проприя, в която лимфоцитите, плазмените клетки и еозинофилиите измежду тях може би оказват промяна и на подлежащата кост. Много находки доказват включително различна степен еозинофилия в тъканите и секреция, също както и полипозна формация и наличие на грануломи, бактерии и гъбички. Полипите възникват при наличието на възпаление, което може би е инициирано от набор от фактори, водещи до нарушено взаимодействие между епитела на околоносните кухини и лимфоидната система. Хистологично полипите се състоят от рехава съединителна тъкан, възпалителни клетки и течност, които са покрити от псевдостратифициран, цилиндричен цилиарен епител. Полипите се формират, когато оточната съединително-тъканна строма руптурира и херниира към базалната мембрана.

Преобладаващият клетъчен инфилтрат и хистологичната картина са довели до историческо класифициране на носните полипи на: еозинофилни, хронично инфламаторни и серомуцинозни. Преобладаващият тип е еозинофилният. Морфологично носните полипи са едематозни образувания с вид на гроздови зърна, които най-често произхождат от предната група синуси и горната част на носната кухина около остеометалния комплекс на латералната стена. На външен вид са гладки, меки, съставени от бледа прозрачна тъкан, което лесно ги разграничава от по-кръвоснабдената лигавица на носната кухина. Тези с голяма давност могат да изглеждат по-васкуларизирани и фиброзирали. Полипите варират по големина, като обикновено процесът е двустранен. Случаите на едностранни полипи трябва да се диагностицират само след като други подобни патологии са предварително отхвърлени в диференциално-диагностичния план. КЛИНИЧНА КАРТИНА Клиничната картина е разнообразна и зави[www.medmag.bg ] 27

УНГ И ИНФЕКЦИИ

си от разпространенито на носната полипоза. Малките полипи могат да са асимптоматични и да се диагностицират случайно по време на риноскопия. Големите полипи може да причинят значителни оплаквания. Като цяло, пациентите с носни полипи имат разнообразни оплаквания, които са с давност от месеци до години. Симптомите варират от леко запушване на носа с воднист секрет до трайна носна обструкция, придружена от намаление или загуба на обонянието, стичане на гъст секрет назад в гърлото и главоболие. Кървенето от носа не се асоциира с доброкачествените полипи и може да е знак за по-сериозен патологичен (малигнен) процес в носната кухина. Масивната полипоза и по-големите полипи, които запушват носните кухини и назофаринкса, могат да доведат до хронично дишане през устата и симптоми на обструктивна сънна апнея. В редки случаи проптоза, хипертелоризъм и диплопия могат да са резултат от засягане на краниофацилните структури. Носните полипи имат бавнорастящ характер, поради което не причиняват неврологична симптоматика или болка, дори и да засягат вътречерепната кухина. ДИАГНОСТИКА След щателно снетата анамнеза, предната риноскопия е първият етап от поставяне на диагнозата. Тя често е недостатъчна и липсата на визуализиране на полипи не отменя диаг­ нозата. Синоназалната ендоскопия е изключително важен етап при поставя на диагнозата „носна полипоза“ (Фиг 2). Тя може да се извърши без или след поставяне на локални деконгестанти в носа. Освен че помага за ясно визуализиране на полипите, при назалната ендоскопия могат да се установят секрети, крусти или синехии - резултат от предишни хирургични интервенции. Ендоскопското изследване дава възможност да се установят белези на други подлежащи заболявания (например алергичен гъбичен риносинуит). Възможно е носната 28 І Medical Magazine | юни 2019

полипоза да маскира други заболявания, като папиломатоза, енцефалоцеле, и най-вече злокачествени новообразувания. Лесно кървящите, трошливите и разязвените полипозни образувания насочват повече към неопластична, отколкото възпалителна генеза. Новообразувания, които изглеждат, че се залавят на краче - медиално на вертикалната ламела на средната носна раковина, са подозрителни за невъзпалителна етиология (например енцефалоцеле). От образните изследвания компютърната томография (КТ) е основен метод на изследване при диагностициране на хроничен синуит с носна полипоза (Фиг. 3). Чрез КТ изследването може да се определи степента на разпространение на процеса в синусите, и евентуално съществуващо вече изтъняване и разрушаване на засегнатите кости. В повечето случаи този метод на изследване е достатъчен за диагностиката, адекватна консултация на пациента и предоперативно планиране. Ядрено-магнитният резонанс е полезен при отдеференцирането на носните полипи от други новообразувания, както и при съмнение за вътречерепно разпространение на процеса. Извършването на кожни алергични тестове е препоръчително, като около 50% от пациентите с носна полипоза имат позитивни резултати. Особено важно е това да се извърши при пациенти с придружаваща астма и такива със симптоми на алергичен ринит - сърбеж в очите и на носа, сълзене, носен/конюнктивален пруритус, кихане. Определени пациенти, особено деца, могат да се изследват за имунен дефицит. Всяко дете с носна полипоза трябва да бъде изследвано за кистична фиброза. Ако потният тест е отрицателен, но продължава да има съмнение за заболяването, се извършва генетично изследване. Според гайдлайните от EPOS 2012, хроничният риносинут се дефини-

ра като възпаление на носа и околоносните кухини, харктеризиращо се с присъствието на два или повече от следващите симптоми в продължителност на 12 или повече седмици: 1) носна блокада/обструкция/конгестия; 2) секрети от носа; 3) лицева болка/напрежение; 4) намаление или загуба на обоняние. Обективното потвърждаване на диагнозата се прави от КТ на синусите или назална ендоскопия, при която се определя и фенотипът: хроничен риносинуит с носни полипи (CRSwNP) или хроничен ринусинуит без носни полипи (CRSsNP). При възрастни, носните полипи би трябвало да ангажират двата носни хода и при всеки едностранен полип трябва да се мисли за друга етиология, най-вече малигнена. Съществуват стадиращи системи, базирани на ендоскопското и КТ изследване. Чрез тях се определят степента на разпространение на процеса в носа и синусите, което влиза в помощ на лечебната стратегия и оценката от терапията. Клиничното и ендоскопското стадиране се базират на факта, че полипите произхождат от средния носов ход и предната група синуси по посока пода на носа (Табл. 1). КТ-базираната стадираща система включва всички синуси и остеомеаталния комплекс двустранно. Такава е Lund-Mackay, при която според степента на изпълване на всеки околоносен синус и остеомеатален комплекс се дават от 0 до 2 точки, като максималният брой е 12 за всяка страна (24 точки за тотално ангажиране на носа и околоносните кухини) (Табл. 2). ЛЕЧЕНИЕ Лечението на носната полипоза e комплексно. Основната му цел е да елиминира симптомите и полипите, да възстанови носното дишане и обонянието, предотврати рецидивите и най-вече да подобри качеството на живот на пациента. Лечението може да се раздели на медикаментозно и хирургично. Всички пациенти, страдащи от носна полипоза, трябва да започнат с медикаментозно лечение, освен в случаите, при

които е нужно хистологично изследване. МЕДИКАМЕНТОЗНО Медикаментозното лечение се състои основно от локални и системни кортикостероиди, които се вярва, че влияят Ендоскопско стадиране на носните полипи директно върху 0 – липсва полип функцията на еозиПолип 1 – полип само в средния носов ход нофилите - чрез по2 – отвъд средния носов ход нижаване на актива0 – липсва цията и жизнеността Едема 1 – лека им, и индиректно 2 – тежка - чрез намаляне 0 – липсва секрецията на хеСекрети 1 – бистър, воднист секрет мотактик цитокини 2 – гъст, пурулентен секрет от носната лигавица 0 – липсват и епителните клетБелези / синехии 1 – малко ки на полипа. Интра2 - много назалните кортикосКрусти 0 – липсват тероиди показват 1 – малко по-добра ефектив2 – много ност върху подобряването на назалния въздухоток, смаляКТ стадиране на хроничните риносинуити ването на полипиОколоносни кухини Ляво Дясно те и честотата на реМаксиларен 0,1,2 цидиви. Ефектът Предни етмоидални клетки 0,1,2 върху обонянието Задни етмоидални клетки 0,1,2 е слаб, в сравнение със системните корСфеноидален синус 0,1,2 тикостероиди, коеФронтален синус 0,1,2 то може би се дължи Остеомиеатален комплекс 0*2* на факта, че спреОбщ брой точки за всяка страна йовете не могат да достигнат до олфакторния епител, поради съществуващия оток. Капките за нос имат ка. При малки ограничени полипи, медикапо-добър ефект върху обонянието, в сравнементозната терапия може да е достатъчние със спрейовете, но може да се използват на. Прилагат се системни кортикостероиди, като начална терапия за еднократен курс на последвани от дълъг курс на интраназални лечение не по-дълъг от 2 месеца, или не покорикостероиди. вече от 4 месеца за 12-месечен период Това се налага заради системната им резорбция. Оралните кортикостероиди се прилагат осПри по-големите полипи може да има нужновно при: 1) част от медикаментозния да от системни кортикостероиди, например курс, преди следващата стъпка - хирургичПреднизолон 0.5 мг/кг всяка сутрин за 5-10 но лечение 2) в периоперативния период дни. Препоръчителна е поддържаща терапия за намаляне на възпалението и подпомагас локални кортикостероиди заради по-нискане оптималния следоперативен заздравита бионаличност и по-малката възможност от телен процес. 3) по време на екзацербации неправилно прилагане.

4) лечение на придружаващи заболявания Началната терапия зависи от първоначалните като астма или други алергични/възпалиоплаквания на пациента и клиничната находтелни състояния.

Фиг. 3 КТ образ на 63-годишна жена с носна полипоза.

Табл. 1 Ендоскопско стадиране на носните полипи

Табл. 2 Lund-Mackay стадиращи изменения 0 = без изменения, 1 – частично засенчване, 2 – пълно засенчване; 0* - не са запушени, 2* - запушени

[www.medmag.bg ] 29

УНГ И ИНФЕКЦИИ

Странични ефекти на интраназалните кортикостероиди са локално дразнене и епистаксис. Възможно е да имат ефект върху хипоталамо-хипофизо-адреналата ос, като са описани редки случаи на надбъбречна супресия и Къшинг синдром, вследствие на системно усвояване на локални кортикостероиди. Измерването на кортизол в слюнката е достъпен и полезен тест за проследяване на пациенти, лекуващи се с интраназални кортикостероиди. При пациенти с персистираща симптоматика и при тези с авансирала полипоза (особено при алергичен гъбичен синуит и триадата на Самтер (аспиринов интолеранс, астма и носна полипоза) често се налага хирургично лечение, акомпанирано с кортикостероидно лечение. Назалните душове облекчават симптомите, като трябва да се приготвят със стерилизирана или дистилирана вода, за да се предотврати контаминиране. Терапевтивната схема трябва да се съобрази с наличието на подлежащи заболявание и състояния, като за всеки пациент съотношението полза/ риск е индивидуално. Пациенти, които не се повлияват от лечението и при тези с авансирала полипоза, се насочват за хирургично лечение. ХИРУРГИЧНО Хирургичното лечение на носната полипоза се извърша при пациенти, които медикаментозното лечение е изчерпано и без ефект, както и при такива с усложнения.

Функционалната ендоскопска хирургия на синусите (FESS) цели да подобри вентилацията и дренажа на синусите, както и да премахне полипите. Обемът на хиругичната интервенция зависи от разпространението болестния процес, от индивидуалния опит на хирурга и от наличния инструментариум. FESS е незаменима част от лечението на синоназалните заболявания. При нея се осигурява по-добро визуализиране на хирургичното поле, което допринася за по-прецизно разграничаване на възпалителна лигавица от нормалнит и презервиране на мукозата, което от своя страна има важно значение за оздравителния период и по-малко рецидиви. В следоперативния период пациентите трябва да се лекуват с назални душове и интраназални или системни кортикостероиди. През 2011 г. Американската администрация за храни и лекарства (FDA) одобрява използването на биоразградим имплант - Propel, който отделя мометазон за период от 30 дни. Поставени по време на хирургичната интервенция върху синусите, тези стентове намаляват следоперативните операции с 51%, използването на орални кортикостероиди с 40%, и чистата носна полипоза с 46% след 1 месец. В момента се изпитва по-дългоустойчив стент с потенциала значително да повлияе размера на полипите и носните симптоми 3 месеца след поставянето му.

•

• •

•

•

•

•

•

•

•

• ЗАКЛЮЧЕНИЕ • Въпреки че не са животозастрашаващи, носните полипи могат

да доведат до силно изразени симптоми, които значително да повлияят качеството на живот. Обширни проучвания показват, че бактериите, гъбичките, алергените и суперантигените играят видна роля в патофизиологията на носните полипи. Начално лечение с локални кортикостероиди. Периодични прегледи за оценка и корекция на медикаментозната терапия. Обмисляне на хирургично лечение при пациенти, които не се подобряват при приложени всички възможности на медикаментозната терапия. Едностранните носни полипи са тумори, докато не се докаже обратното. Носните полипи могат да причинят тежки симптоми, които значително да повлияят качеството на живот. Състоянието е свързано с хронично възпаление, но точният етиопатогенетичен механизъм е все още неразгадан. Носните полипи са свързани с много хронични болести, включително астма, аспирин екзацербирана респираторна болест и кистична фиброза. Диагнозата може да се постави лесно чрез предна риноскопия и назална ендоскопия. Комбинацията от медикаментозно и хирургично лечение е препоръчителна за дългосрочно обладяване на симптомите. Едностранните носни полипи трябва да се третират като злокачествени, докато биопсията не докаже обратното.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Stevens WW, Schleimer RP, Kern RC. Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jul-Aug;4(4):565-72. doi: 10.1016/j.jaip.2016.04.012. PubMed PMID: 27393770; PubMed Central PMCID: PMC4939220.

2. Pawankar, R. & Nonaka, M. Curr Allergy Asthma Rep (2007) 7: 202. https://doi.org/10.1007/s11882-007-0073-4 3. Sataloff's Comprehensive Textbook of Otolaryngology Head & N (Book 2) 4. Rhinology: Diseases of the Nose, Sinuses, and Skull Base 1st Edition 5. Scott-Brown's Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery, Eighth Edition 6. Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery (European Manual of Medicine) 7. CURRENT Diagnosis & Treatment Otolaryngology--Head and Neck Surgery, Third Edition 8. Nasal Polyposis: Pathogenesis, Medical and Surgical Treatment 9. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012 Mar(23): 1-298.;

30 І Medical Magazine | юни 2019

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

П. Антова1, Цв. Цветанов1, Д. Николов2 1 Клиника по ангиология, 2 Клиника по кардиохирургия "Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда" - София

Ключови думи: дълбока венозна тромбоза, белодробна тромбемболия, диагноза, цветно-кодирана дуплекс сонография

Дълбока венозна тромбоза на долни крайници – диагностика и лечение Дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) и белодробната емболия са две взаимосвързани заболявания, които се обединяват в термина венознен тромбемболизъм (ВТЕ). В голяма част от случаите на ДВТ протича асимптомно, а нерядко - въпреки наличните симптоми, диагнозата е ненавременна. Белодробната емболия е третата по честота сърдечно-съдова болест след миокардния инфаркт и мозъчния инсулт, което прави ВТЕ здравен проблем с голямо медицинско и социално значение. Целта на бързата диагноза и правилното лечение на ДВТ е да се предотвратят усложненията на заболяването – БТЕ, рецидив на ДВТ, постромбозен синдром или смърт. Цветно-кодирана дуплекс сонография е бърз, безвреден с висока чувствителност и специфичност метод на изследване, основен в диагностика на ДВТ. Лечението на ДВТ основно е консервативно и включва антикоагулант, ластична компресия, венотоничен медикамент.

ДЕФИНИЦИЯ Дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) и белодробната емболия (БТЕ) са две взаимосвързани заболявания, които се обединяват в термина венознен тромбемболизъм (ВТЕ). Дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) е състояние, при което в лумена на съда (дълбока вена) се формира тромб. Последва вторична възпалителна реакция, обхващаща постепенно тромба, венозната стена и перивенозните тъкани. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Честотата на заболяването е значителна, но често то остава неразпознато. В мултицентров регистър, в който проспективно са включени над 2 000 пациента, 72.7% са с ДВТ, 9.7% са с БТЕ и 17.5% са и с ДВТ и с БТЕ[1]. Средната годишна честота на ВТЕ в повечето проучвания е на 100/100 000. Според Международния консенсус за превенция и лечение на ВТЕ средната годишна честота на ДВТ в Северна Америка и Европа е 160/100 000. Въпреки това, много епизоди на ВТЕ са асимптоматични, а най-честите симптоми на ДВТ, като оток, болка и еритем на крайника, са крайно неспецифични.

32 І Medical Magazine | юни 2019

Поне 2/3 от пациентите с клинични симптоми на долните крайници, наподобяващи ДВТ, имат нетромботична причина за симптоматиката. Поставянето на точна и бърза диагноза е от фундаментално значение за навременното и правилно лечение на пациентите с ДВТ, а също и за избягване неправилното антикоагулантно лечение при пациенти с друго заболяване. Целта на лечението на ДВТ е да се предотвратят усложненията на заболяването – БТЕ, рецидив на ДВТ, пост­ ромбозен синдром или смърт. Белодробната емболия е третата по честота кардио-васкуларна болест след миокардния инфаркт и мозъчния инсулт, което прави ВТЕ здравен проблем с голямо медицинско и социално значение[2]. Постромбозният синдром е най-важното късно усложнение на ДВТ. ПАТОГЕНЕЗА Венозната тромбоза е резултат от взаимодействието на много фактори, групирани още от R. Wircow през 1856 г. в класическата триада на Вирхов, включваща увреждане на съдова-

та стена, забавен венозен кръвен ток (веностаза) и повишена съсирваемост (хиперкоагулабилитет). Обтурацията на венозния съд води до веноспазъм, който компрометира кръвотока около тромба и стартира възпалителната реакция на венозната стена. След образуването си за 5-6 дни тромбът се фиксира към съдовата стена. Развитието на ДВТ минава през три основни фази: остра (1-7-и ден на заболяването); подостра (8-30-и ден); хронична (от 30-ия ден до края на първата година от заболяването). Хроничната фаза е стадият, през който се осъществява реканализация на тромбозата, като до голяма степен се възстановява кръвотокът през засегнатия венозен съд, но се нарушава интактността на венозната стена и клапния апарат на вената, в резултат на което се появява венозна клапна инсуфициенция. ЕТИОЛОГИЯ И РИСКОВИ ФАКТОРИ Причините за ДВТ невинаги могат да бъдат открити. С цел увеличаване на преживяемостта, избягване на риска от рецидив, превенция на компликации и намаляване на разходите за лечение, честотата на ДВТ

трябва да бъде редуцирана. За осъществяването на тази цел индивидите, изложени на риск от венозен емболизъм, трябва да бъдат идентифицирани. Независимите рискови фактори за ДВТ са възраст на пациента, хирургия, травма, хоспитализация, активна малигнена неоплазма със или без придружаваща химиотерапия, катетеризация на централен венозен път (ЦВП), имплантация на пейсмейкър, предхождаща тромбоза на повърхностна вена, варикозни вени сред младите и пациенти с неврологични заболявания, усложнени с пареза на крайниците. Пациентите с хронична чернодробна недостатъчност имат редуциран риск[3,4]. ОБРАТИМИ РИСКОВИ ФАКТОРИ Обезитет. Наднорменото тегло е важен обратим рисков фактор за ДВТ. Обезитет се дефинира като body-mass index (BMI) над 30 кг/ м2. Наднорменото тегло повишава 2 до 3 пъти рис­ка от ВТЕ и при мъжете, и при жените[5,6,7]. Хоспитализация. Хоспитализираните пациенти имат над 150 пъти по-висок риск от поява на ВТЕ, в сравнение с общата популация[5]. Хоспитализациите и престоят в хосписи заедно са отговорни за над 60% от ДВТ, възникващ в обществото[6]. Рискът за възникване на ДВТ сред пациентите, подложени на хирургия, може допълнително да бъде разделен според възраст­та на пациента, вида на хирургията и наличието на активен малигнен процес. Рискът от постоперативен ВТЕ нараства с напредване възрастта на пациентите и по-специално при пациенти над 65 години[8]. Високорисковите хирургични процедури включват неврохирургия; голяма ортопедична хирургия на крак; торакална, абдоминална или пелвична хирургия за малигненитет; бъбречна трансплантация и кардиовакуларна хирургия[8].

Имобилизация. Имобилизацията повишава риска от ДВТ, главно поради стаза на кръвта във венозната система. Различните видове имобилизация включват: лежане на легло, имобилизационни шини на крайника и пареза на долните крайници при неврологични заболявания. Дефиницията за имобилизацията на легло като продължителност варира при различните прочувания, но продължителност над 4 дни се смята за рискова. Малигнено заболяване. Туморните клетки активират коагулационната каскада, а самият тумор може да доведе до компресия на вени, водещо до стаза. Освен това, пациентите с малигнено заболяване подлежат на хоспитализации, хирургия и химиотерапия, увеличаващи риска от ДВТ[9]. Пътуване. Всякакъв вид пътуване предразполага към повишен риск от ВТЕ, като от първостепенна важност е продължителността на пътуването. Пътуване, продължаващо над 4 или повече часа, увеличава над 2 пъти риска от тромбообразуване за няколко седмици след самото пътуване. Хормонална терапия и бременност. Приемът на контрацептиви повишава риска за ДВТ 3-5 пъти, но като цяло абсолютният риск при здрави жени на тази терапия е ~ 0,05% годишно. Релативният риск за ДВТ при бременни и постпартални жени е 4.29 до 5.22[10]. Годишната честота на ВТЕ е 5-кратно по-висока при постпарталните, в сравнение с бременните жени, като ДВТ е 3-кратно по-честа от БТЕ. Хомоцистеин. Повишени нива на хомоцистеин често се докладват като рисков фактор за ДВТ, а нивата му могат да се редуцират с прием на витамин В. Ролята на нивата на хомоцистеина на този етап е лимитирана и предстоят проучвания.

Клинична характеристика

Точкова оценка

Активен злокачествен тумор

1

Парализа или имобилизация на долни крайници

1

Залежаване над 3 дни, или голяма хирургия в предходните 12 седмици

1

Чувствителност по хода на дълбока вена

1

Оток на целия крайник

1

Едностранен оток на подбедрицата с разлика в обиколката над 3 см на това ниво спрямо здравия крайник

1

Едностранен оток с остатъчна ямка след палпация (pitting edema)

1

Koлатерални повърхностни вени

1

Предишна история за ДВТ

1

Алтернативна диагноза с вероятност, колкото ДВТ

-2

Табл. 1 Клиничен модел за оценка вероятността за ДВТ - Wells score* *≥3 точки - вискока вероятност , 1-2 точки умерена вероятности, ≤0 точки - ниска вероятност за ДВТ

[www.medmag.bg ] 33

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

НЕОБРАТИМИ РИСКОВИ ФАКТОРИ Тромбофилии. През последните 30 години няколко генетични вариабилности се идентифицираха като рискови фактори за ДВТ. Тези състояния се дефинират като тромбофилии или хиперкоагулабилни синдроми. Тромбофилните нарушения могат да бъдат разделени на две групи – затруднена коагулантна функция и увеличаване на коагулантната способност - вроден или придобит дисбаланс на про/ анти-коагулантната система на организма[11,12,13]. Затруднената коагулантна способност включва дефицита на ендогенни антикоагуланти, антитромбин, протеин С и протеин S. Те са по-редки, в сравнение с хиперкоагулабилитетните. Увеличена антикоагулантна функция има при фактор V Лайден, протромбин 20210А вариант и възможно увеличение на прокоагуланни фактори, като фактор VIII, фактор на von Willebrand и фактор V, VII, IX и XI. Сред бялата раса най-разпространена е мутацията във фактор V, така наречената Leiden мутация (FVL). Честотата на хетерозиготно носителство за бялата раса е 2-15%, което увеличава 3 до 8 пъти риска за ДВТ[14,15]. Честотата на хомозиготно носителство за бялата раса е 0.02-0.1%, увеличаващо риска за ДВТ и БТЕ до 80 пъти[16]. Втората по честота генетична тромбофилия е протромбиновата мутация (Рr.G20210A) с разпространеност сред бялата раса от 1% до 17%. Протромбиновата мутация увеличава риска за ВТЕ от 3 до 5 пъти. Хомозиготното носителство на протромбонова мутация е изключително рядко. Възраст. Дълбоката венозна тромбоза без БТЕ е рядка във възрастта 20-35 години (20/100 000) и нараства след 60 години, като за възрастта 7080 години достига до 200/100 000 [1]. ДВТ е заболяване, чиято годишна честота нараства експоненциално с възрастта. При липсата на тромбофилия, ДВТ е рядко заболяване в ранна до късна юношеска възраст. РЕЦИДИВИ По-големият процент ДВТ се проявява при пациентите с т.нар. първично неувреден терен. Рискът за рецидив при 34 І Medical Magazine | юни 2019

непровокираните ДВТ е по-голям от провокираните и достига 30-50%. Венозният тромбоемболизъм рецидивара често. Около 30% от пациентите развиват рецидив в рамките на 10 години [17]. Рискът от рецидив варира с времето, изминало от индексния инцидент, и е най-висок в първите 6 до 12 месеца. Въпреки това, дори и след 10 години, рискът от ВТЕ никога не спада до нула. Годишната честота на рецидивите след спиране на антикоагулантната терапия е 3-5% годишно, като пикът е в първите 2 години след спирането на антикоагуланта. СИМПТОМИ И КЛИНИЧНИ НАХОДКИ НА ДВТ Добре известно е, че клиничната диагноза на ДВТ на долните крайници е ненадеждна. Клиничното представяне на острата ДВТ е различно при засягането на различни анатомични региони, броят на обхванатите съдове, разпространението и степеннта на оклузия на съда от тромба. Симптомите при остра ДВТ могат широко да варират – от липсата на каквото и да било оплакване до масивен оток, цианоза и начеваща венозна гангрена (т.нар.

Phlegmasia cerulea dolens). Колкото по-проксимална е ДВТ, толкова по-изразени и тежки са симптомите. Условно ДВТ се разделя на три типа – изолирана дистална (обхващаща вени на подбедрицата), феморопоплитеална и илиофеморална тромбоза (проксимална). Повечето проучвания докладват, че над 50% от пациентите с остра ДВТ могат да нямат никакъв симтом или клиничен признак за ДТВ. Когато ДВТ има клинична изява, тя най-често се изразява в болка, оток, еритем, повишена чувствителност, повишена локална и телесна температура, проминиращи повърхностни вени, болка при пасивна дорзална флексия на стъпалото (симптом на Хоманс) и периферна цианоза. Симптомът на Louvel се изразява в болка по хода на тромбозиралата вена при кихане и кашляне. Тези симптоми могат да се появят в разнообразна комбинация и за различно време. Phlegmasia cerulea dolens се характеризира с триада-

та масивен оток, цианоза и болка и е най-тежката форма на ДВТ. Резултат е от пълна тромбоза на венозния оток на крайника. В тежки случи се появява тежка венозна хипертензия с тромбоза на колатерални вени и блокиране на микроциркулацията, което води до венозна гангрена. Симптомите и клиничните изяви на ДВТ са неспецифични и могат да бъдат объркани с други състояние на долните крайници, като в едно изследване те са лимфедем (17%), венозен рефлукс (8%), тромбоза на повърхностна вена, целулит (3%), мускулно-скелетна травма (40%), Бейкерова киста (5%) и др. Сред пациенти със симтоми за ДВТ, насочени към съдов специалист (ангиолог или съдов хирург) и изследвани с ултразвук, около 12-31% ще имат ДВТ. Най-често срещаните симптоми са оточност и болка в подбедрицата. Комбинацията на симптоми, насочващи към ДВТ, с наличието или липсата на рис­ кови фактори за ВТЕ, може да насочи към или да отхвърли диагнозата. При амбулаторни пациенти без малигнено заболяване, продължителност на симптомите над 7 дни и разлика в обиколката на бедрото под 3 см има негативна прогностична стойност над 95%, докато положителната прогностична стойност е едва 28.6%[18]. Лечение, базирано само на клиничната изява и симптомите, дава неприемлив риск за ВТЕ от 2 до 4% на пациети, насочени към съдов специалист и 12% при такива, потърсили първична доболнична помощ. При клинична вероятност на ДВТ са необходими последващи диагностични тестове. ДИАГНОЗА Диагнозата на дълбоката венозна тромбоза е трудна, поради неспецифичните клинични симптоми и често олигосимптомното протичане. Съвременният диагностичен процес протича на етапи, които постепенно изграждат хипотезата за наличие (или отсъствие) на ДВТ, като в последния етап я доказват или отхвърлят чрез заключително инструментално изследване.

Фиг. 1 АFC VFC VP AP ЦКДС – A. Остра тромбоза на v. Poplitea (VP) Б. Остра тромбоза на v.femoralis communis (VFC) A

Б Фиг. 2 Тромб VI VCI F

КЛИНИЧНА ВЕРОЯТНОСТ През 1997 г. Wells et all. създават клиничен модел за оценка вероятността за ДВТ, базиран на девет променливи (Табл. 1)[20]. Въз основа на тези клинични характеристики, пациентите се разделят на три групи с висок, умерен и нисък риск за ДВТ.

СТ ангиография – V. Cava inferior филтър, тромбоза на v. Iliaca и v. femoralis двустранно

Нито едно проучване не показва, че клинико-диагностичен скор сам по себе си е достатъчен, за да потвърди или отхвърли ДВТ, като смисълът на скор системата е да комбинира ниската и средна вероятност с допълнително изследване, за да се потвърди/отхръвли ДВТ.

D-ДИМЕР Използването на D-димер за предварителна селекция на пациенти с вероятност за ДВТ получи голям интерес в усилията за намаляване разхода за дианостика и да ускори поставянето на диагноза. Нормалните стойности за плазмения D-димер са ≤250 ng/mL D-dimer units (DDU) или ≤0.50 mcg/mL fibrinogen equivalent units (FEU). Плазмените нива на D-димер се повишават при остра венозна тромбоза, което отразява повишеното образуване на фибрин и реактивната фибринолиза. Повишени стойности на D-димер има при бременност, малигненост, скорошни оперативни интервенции и др. Изследването на D-димер е задължителен елемент от съвременния диагностичен алгоритъм при ДВТ. Съвременните методи за изследване осигуряват близо 100% негативна предикторна стойност на нормалните нива на D-димер в диагностичния алгоритъм на ДВТ. Позитивната му предиктивна стойност е ниска, поради ниската специфичност на метода. ИНСТРУМЕНТАЛНИ МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ Най-широко приложение в ежедневната практика за диагностиката на ДВТ намират цветно-кодирана дуплекс сонография (ЦКДС) и

компресионен ултразвук (КУС) - неинвазивен, лесно осъществим, достъпен по всяко време и сравнително евтин метод. Комбинацията от B-mode Image, Pulse Doppler, Colour Flow и/или Power Doppler позволява изследване на венозния кръвоток и визуализиране на ДВТ с над 95% сензитивност и повече от 94% специфичност (Фиг. 1). Освен възможността да се диагностицира наличието на ДВТ, както и да се проследи ефектът от лечението, ЦКДС и КУС обичайно представят информация и затова дали тромбозата е остра или хронична. ЦКДС и КУС могат да бъдат полезни и за откриване причината за болка или оток в крайника, когато не се открива ДВТ. Контрастната венография (доскоро приемана за „златен стандарт“ в диагностиката на ДВТ) днес се прилага много рядко. Изследването е лимитирано в своята практичност, поради наличието на високо сензитивни неинвазивни други методи и поради своите недоста[www.medmag.bg ] 35

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

тъци – риск от флебит, интравенозно въвеждане на контраст с риск от нефротоксичност и алергични реакции, висока цена и нужда от адекватен венозен достъп. Прилага се, ако се обсъжда ендоваскуларно лечение на ДВТ. ИМПЕДАНС ПЛЕТИЗМОГРАФИЯ (ИПГ) Е ВЕЧЕ С ИСТОРИЧЕСКА СТОЙНОСТ. Магнитно-резонансна флебография (МРФ) и Компютър-томографс­ка флебография (КТВ) се изполват сравнително рядко в диагностиката на ДВТ на долните крайници - предимно при съмнение за компресия на венозни съдове от процеси в съседство, когато ЦКДС не дава нужната информация. Те са метод на избор при илиачни и субклавийни венозни тромбози, и тромбоза на горна и долна празна вена и мезентериални вени (Фиг. 2). Изследванията са лимитирани и поради необходимостта от конт­ растно вещество, йонизираща радиация (при КТВ), относително трудното изпъление, необходимото време и високата цена. ЛЕЧЕНИЕ При пациенти с остра ДВТ се препоръчва антикоагулантна терапия, с цел превенция на ранна смърт и поява на симптоматична или фатална БТЕ, както и превенция на късните усложнения – постфлебитен синдром.

Основното лечение на ДВТ и днес все още е с антикоагуланти, а хирургическата дезоблитерация, ендоваскуларното лечение и тромболитичната терапия все още се прилагат при ограничен брой случаи. Обичайната антикоагулантна терапия продължава поне 3 месеца. В острата фаза на заболяването се прилага парентерален антикоагулант (нефракциониран хепарин (НФХ); нискомолекулен хепарин (НМХ) или fondaparinux) през първите 5-10 дни. Парентералният хепарин трябва да се застъпи със започването на витамин К антагонист (ВКА) при регулярен контрол на INR 2.0-3.0 или като алтернатива би могло да се започне нов орален антикоагулант: Dabigatran или Edoxaban. Ако се използва rivaroxaban или apixaban, оралното приложение на препарата трябва да се стартира директно или след 1-2-дневно приложение на НФХ, НМХ или fondaparinux. В последния случай лечението се състои в увеличени дози орален анткоагулант през първите 3 седмици (за Rivaroxaban 2х15 мг по време на хранене, след което 20 мг/дн. по време на хранене), или през първите 7 дни (за Apixaban 2х10 мг, след което 2х5 мг). В някои случаи пролонгирана антикоагулантна терапия след първите 3 месеца или дори до живот може да бъде необходима за вторична превенция на ВТЕ след преценка на риска

от рецидив срещу риска от кървене. Антиагрегантите не намират приложение при лечението на ДВТ, предвид особеностите на венозния ендотел и венозния кръвоток, които са много различни, в сравнение с артериалния ендотел и артериалния кръвоток. Задължителни елементи на консервативното лечение са елевацията на крайника (поне 15 см над нивото на дясно предсърдие) и дозираната компресивна превръзка с еластичен бинт или ластичен чорап (подпомага фиксирането на тромба и ускорява венозния отток). Прилагат се и флеботонични медикаменти - Диосмини – микронизиран Detralex – 2x1 tabl/d; Диосмини – немикронизиран Phlebodia – 1 t/d; Dioket – 1 l/d; екстракти от жълт кантарион, залист, жълта комунига - Cyclo-3 fort 2-3 x1 tabl; екстракт от семена на грозде – Endotelon 2x150 mg; Троксерутин - Troxevazin, Venorutin 2x300 mg; Калциев добезилат - Doxium 2x1 tabl; и други[11]. ВТЕ е мултифакторно заболяване с множество екзогенни и генетични риск­ови фактори. Въпреки наличието на алгоритми за диагностика, лечение и профилактика, ДВТ/ВТЕ продължава да бъде животозастрашаващо заболяване, водещо до множество усложнения за индивида, както и до големи финансови разходи за обществото.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton III LJ. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population- based study. Archives of Internal Medicine.

1998:158(6);585.

2.Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, et al.

2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) * Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). European Heart Journal [Internet]. 2014: Aug 29 3.Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Heinrich F, Grosser KD, et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol.

1997: Nov 1;30(5):1165– 71.

4. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M. Moderate Pulmonary

36 І Medical Magazine | юни 2019

Embolism Treated With Thrombolysis (from the “MOPETT” Trial). The American Journal of Cardiology. 2013: Jan;111(2):273–7.

5. Tzoran I, Brenner B, Papadakis M, Di Micco P, Monreal M. VTE Registry: What Can Be Learned from RIETE? Rambam Maimonides Medical Journal. 2014: Oct 29;5(4):e0037 6. Pedrajas JM, Garmendia C, Portillo J, Gabriel F, Mainez C, Yera C, et al.

Enfermedad tromboembólica venosa idiopática versus secundaria. Hallazgos del registro RIETE. Revista Clínica Española. 2014 Oct;214(7):357 7.Chamberlain AM, Folsom AR, Heckbert SR, Rosamond WD, Cushman M. High-density lipoprotein cholesterol and venous thromboembolism in the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE).

Blood. 2008 Oct 1;112(7):2675–80.

8.Ohira T, Cushman M, Tsai MY, Zhang Y, Heckbert SR, Zakai NA, et al. ABO blood group, other risk factors and incidence of venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation

of Thromboembolism Etiology (LITE). Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007 Jul 1;5(7):1455–61.

9. Steffen LM, Folsom AR, Cushman M, Jacobs DR, Rosamond WD. Greater Fish, Fruit, and Vegetable Intakes Are Related to Lower Incidence of Venous Thromboembolism The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Circulation. 2007 Jan 16;115(2):188–95.

10. Ivanov P, Komsa-Penkova R, Kovacheva K, Ivanov Y, Stoyanova A, Ivanov I, et al. Impact of Thrombophilic Genetic Factors on Pulmonary Embolism: Early Onset and Recurrent Incidences.

Lung.

2007 Dec 21;186(1):27–36.

11. Драмов А, Б. Магаев, В. Червенков, Д. Луканова, Е. Горанова, Е. Иванов, М. Станева, С. Генадиев, Хр. Запрянов. Под редакцията: К. Гиров, Е. Пазванска, Лечение на дълбока венозна тромбоза и профилактика на венозен тромбоемболизъм. Клинично ръководство. Издател БНДСЕХА Второ допълнено издание, София

2015. ISBN 978-619-90206-2-3 12. Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Polak JF, Folsom AR. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Arch Intern Med. 2002 May 27;162(10):1182–9.

13. Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis.

In: Seminars in hematology [Internet].

Elsevier; 2007 [cited 2015 Jul 19]. p.

62–9.

14. Caprini JA, Goldshteyn S, Glase CJ, Hathaway K. Thrombophilia testing in patients with venous thrombosis.

Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005 Nov;30(5):550–5.

15. Bosler D, Mattson J, Crisan D. Phenotypic Heterogeneity in Patients with Homozygous Prothrombin 20210AA Genotype. The Journal of Molecular Diagnostics. 2006 Sep;8(4):420–5.

16. Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H, et al.

Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Annals of internal medicine. 2006;144(3):165.

17. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM; O’Fallon WM, Melton LJ III. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based cohort study, Arch Intern Med 2000:160;761768 18. Lijfering WM, Veeger NJGM, Middeldorp S, Hamulyak K, Prins MH, Buller HR, et al. A lower risk of recurrent venous thrombosis in women compared with men is explained by sex-specific risk factors at time of first venous thrombosis in thrombophilic families. Blood. 2009 Jul 1;114(10):2031–6.

19.Stojanovich L. Pulmonary manifestations in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2006 May;5(5):344–8.

20. Anderson DR, Bormanis J et all.

Modifiled from Wells PS, Lancet 1997:350;1795-1798,

Резултати от клинично проучване на dabigatran, сравнен с АСК при емболичен инсулт с неизвестен произход (ESUS) са публикувани в New England Journal of Medicine • Първото рандомизирано клинично проучване Фаза III, което сравнява dabigatran etexilate и ацетилсалицилова киселина (АСК).

• Не се наблюдава статистически значима разлика при превенция на повторен инсулт след емболичен инсулт с неизвестен произход (ESUS).

• Данните от проучването доказват, че dabigatran не показва статистически значима разлика при голямо кървене. Ингелхайм, Германия, 05 юни 2019 г. Фармацевтична компания Boehringer Ingelheim обяви пълните резултати от Фаза III на клиничното изпитване RESPECT ESUS® - рандомизирано, двойно сляпо проучване, което има за цел да изследва профила на безопасност и ефикасност на dabigatran etexilate в сравнение с ацетилсалицилова киселина (АСК) при превенция на повторен инсулт при пациенти с емболичен инсулт с неясен произход (ESUS). Данните от изпитването са публикувани в New England Journal of Medicine (NEJM)1. Клиничното изпитване RE-SPECT ESUS® не достигна първичната си крайна цел за клинично значима разлика между dabigatran etexilate и АСК за понижаването на риска от повторен инсулт при пациенти с емболичен инсулт с неясен произход. Въпреки това, post-hoc анализът показва положителен терапевтичен ефект в полза на dabigatran при прилагане на лечението в продължение на една година1. Резултатите от проучването не показват статистически значима разлика между dabigatran etexilate и ACK при риск от голямо кървене1. Наблюдава се сравнително нисък риск от сериозни кръвоизливи като вътречерпно кървене1.

телства в подкрепа на утвърдения профил на безопасност на медикамента за одобрените му индикации, който вече е установен в обширната клинична програма RE-VOLUTION®2-24.

Резултатите от първото по рода си сравнително проучване на dabigatran с АСК прибавят допълнителни доказа-

Dabigatran не е одобрен за употреба при терапия на пациенти с емболичен инсулт с неясен произход (ESUS).

“Резултатите от RE-SPECT ESUS ни предоставят изключително интересна информация. Данните показват, че dabigatran сравнен с ACK показва сходен нисък риск от голямо кървене при пациенти, преживели инсулт. Тези резултати ясно потвърждават положителния профил на съотношението полза-риск на dabigatran”, заяви д-р Уахид Джамал, Корпоративен Вицепрезидент, ръководител на отдел Кардиометаболитна медицина в Boehringer Ingelheim.

ESUS представлява емболичен инсулт с неустановен произход и е част от криптогенните инсулти25. Като емболичен инсулт се определя всеки един, при който други потенциални диагнози са изключени25,26, а един от общо шест е определян за такъв25. След емболичен инсулт повечето пациенти са подложени на лечение с антитромбоцитна терапия като АСК27, но въпреки лечението един на всеки трима пациенти получава повторен мозъчен инцидент в рамките на 5 години28.

За клиничното изследване RE-SPECT ESUS Клиничното проучване RE-SPECT ESUS е рандомизирано, двойно сляпо сравнително проучване, което оценява превенцията на вторичен инсулт и изследва профила на безопасност и ефикасност на dabigatran etexilate – перорален тромбинен инхибитор, сравнен с ацетилсалицилова киселина (АСК) при пациенти с емболичен инсулт с неясен произход (ESUS)1.

RE-SPECT ESUS® - Фаза III e двойно сляпо проучване, което сравнява dabigatran с АСК за превенция на вторичен инсулт при пациенти с емболичен инсулт с неясен произход (ESUS). В проучването участват 5390 пациенти от повече от 40 държави, рандомизирани да получават dabigatran etexilate 150 mg два пъти дневно, коригиран до 110 mg два пъти дневно за пациенти на възраст над 75 години или с нарушена бъбречна функция, и плацебо, съответстващо на АСK 100 mg, или АСК 100 mg и плацебо, съответстващи на dabigatran etexilate. Първичната крайна цел на проучването е да докаже клинично значима разлика между dabigatran etexilate и АСК при риск от повторен инсулт при пациенти, преживели емболичен инсулт с неизвестен произход (ESUS)1.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Diener HC et al. Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med 2019; 380:1906-1917.

2. Connolly SJ et al. Dabigatran versus

warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

3. Connolly SJ et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-76.

4. Connolly SJ et al. Additional Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2014;371:1464–5.

5. Connolly SJ et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of

Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study.

Circulation. 2013;128:237–43.

6. Ezekowitz MD et al. Long-term evaluation of dabigatran 150 vs. 110 mg twice a day in

patients with non-valvular atrial fibrillation.

Europace. 2016;18:973–8. Пълната библиографска справка съдържа 28 източника и е на разположение в редкацията на списанието.

[www.medmag.bg ] 37

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

А. Касим1, Д. Николов2, М. Станева1.

1 Клиника по ангиология.

2 Клиника по кардиохирургия, "Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда" - София

Ключови думи: хронична венозна болест (ХВБ), хронична венозна недостатъчност (ХВН), варикоза

Съвременни подходи в диагностиката и лечението на хроничната венозна болест

РЕЗЮМЕ Хронична венозна болест (ХВБ) е сборно понятие от венозни аномалии, свързани с първична слабост на съединителната тъкан, в комбинация с рисковите фактори, които водят до нарушен венозен дренаж, венозна хипертензия и веностаза. Тя се отличава с много висока заболеваемост, с хроничнопрогресищ ход, с чести рецидиви и висок процент на инвалидизиране на пациента. Диагностика на ХВБ изисква подробна и задълбочена анамнеза, целенасочено търсене на предразполагащи и провокиращи фактори. Разгледани са различните методи за диагностика. Лечението е комплексно, като в различните етапи от развитието на заболяването се изискват различни подходи. Хроничната венозна болест е социално значимо заболяване, което прогресира целогодишно, и се нуждае от продължително лечение.

Х

роничната венозна болест обединява варикозни вени, посттромботичен синдром (последицa от преживяна дълбока венозна тромбоза), вродени венозни малформации (хемангиоми) и придобити венозни малформации. Тя протича с венозен клапен рефлукс със или без наличие на венозна обструкция и повишено венозно налягане в повърхностни, дълбоки и/или перфорантни вени на долни крайници. Хронична венозна недостатъчност (ХВН) е термин, запазен за напредналa ХВБ, поради венозни 38 І Medical Magazine | юни 2019

функционални аномалии, предизвикващи оток, промени в кожата или венозна язва. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ ХВБ на долните крайници е едно от най-разпространените заболявания в индустриално развитите страни на Европа и Северна Америка. Заболяването има бавен, хронично прогесиращ и рецидивиращ характер. Данните от епидемиологичните проучвания, като Vein Consult (2012 г.) и DETECT (2009 г.), показват, че 15-40% от възрастното население в Източна Европа, и в частност в България, стра-

дат от ХВБ. Близо 2/3 от тях не са се лекували, а само един 1% са потърсили консултация със специалист и са получили терапия. ЕТИОЛОГИЯ Рисковите фактори, като възраст, пол, бременност, затлъстяване, диета и хранителни навици, употреба на контрацептиви, професии, които изискват принудително изправено или седнало положение, с големи физически натоварвания, както и работа в гореща и влажна среда, играят съществена роля за появата и развитието на заболяването. Пре-

живяната дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и наследственността имат най-отчетливо значение за клиничната изява. Женският пол е засегнат по-често. Генетична обусловеност се среща в 50% от случаите и е по-силно изразена в случаите, когато страдат и двамата родители. Фамилната обремененост се установява в 68% от диагностицираните пациенти, като 13.5% носят наследственост от бащата, а около 40% от майката. Хормоналните промени и механичното притискане на тазовите вени по време на бременност също обясняват по-честата проява на заболяването при женския пол. ПАТОГЕНЕЗА НА ХВБ Патогенезата е свързана с първичната слабост на венозната стена, в комбинация с рисковите фактори, които водят до повишаване на хидростатичното налягане и предизвикват венозен рефлукс. Рефлуксът отключва верига от биохимични реакции: левкоцитна адхезия и миграция, гранулоцитна активация и свръхактивност на матрикс металопротеиназите. Това от своя страна води до увреждане на клапните платна и венозната стена, които правят съда атоничен и предизвикват венозен застой. Затрудненото отичане допълнително увеличава венозната хипертензия и затваря порочния кръг на ХВН. КЛАСИФИКАЦИЯ През 1994 г. от Американски венозен форум е приета и препоръчана за прилагане от флебологичната общност класификацията CEAP (C - клинична тежест; Е - етиология; А анатомия; P - патофизиология), с която прецизно се определят степента, произхода, локализацията и причината за заболяването. През 2004 г. класификацията е ревизирана и се приема т.нар. "основен" CEAP, като се прилага предимно клиничната класификация ХВБ - С0 - С6 Клинична класификация – C C0 – никакви видими или палпируеми белези на венозно заболяване, тежест C1 – Телеангиектазии, ретикуларни вени C2 – Варикозни вени C3 – Едем, без кожни промени C4 – Кожни промени, дължащи се на венозното заболяване – пигментация, венозна екзема, липодерматосклероза, бяла атрофия C5 – Кожни промени и излекувана язва C6 – Кожни промени и активна язва

Етиологична класификация - Е • Ec - Конгенитални • Ep - Първични • Es - Вторични (post-thrombotic) • En - Не може да се идентифицира венозната етиология Анатомична класификация - А • As - Суперфициални вени • Ap - Перфорантни вени • Ad - Дълбоки вени • An - Не може да се идентифицира венозната анатомия Патофизиологична класификация Р • Pr - Рефлукс • Po - Обструкция • Pr,o - Рефлукс и обструкция • Pn - Не може да се идентифицира венозната патофизиология Класификация на анатомични венозни сегменти Повърхностни вени • 1 Teлангиектазии/ретикуларни вени • 2 V.saphena magna (VSM) бедрен сегмент • 3 V.saphena magna (VSM) подбедрен сегмент • 4 V.saphena parva (VSP) • 5 Не сафенни вени Дълбоки вени • 6 Vena cava inferior • 7 V.iliaca communis • 8 V.iliaca interna • 9 V.iliaca externa • 10 Малък таз: gonadal, broad ligament veins, др.

• 11 V. femoralis communis • 12 V. femoralis profunda • 13 V. femoralis • 14 V. poplitea • 15 Подбедрични вени: anterior tibial, posterior tibial, peroneal veins • 16 Мускулни вени: gastrocnemius, soleal, други • 17 Бедрени перфорантни вени • 18 Подбедрени перфорантни вени ДИАГНОСТИКА НА ХВБ Диагностика на ХВБ изисква подробна и задълбочена анамнеза. Необходимо е целенасочено да се търсят предразполагащи и провокиращи фактори или друга патология (хемороиди, хернии и др.), която може да е израз на обща слабост на съединителна[www.medmag.bg ] 39

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

та тъкан. При подробна анамнеза най-честите субективни оплаквания са тъпа, разпъваща болка в мускулите на прасеца, тежест в подбедриците, умора в краката, сърбеж и парене. Симптомите се усилват при недостатъчна мускулна активност на краката, особено към края на деня, и намаляват след почивка и елевация на долните крайници. Наблюдава се сезонност, като симптоматиката се засилва през топлите месеци. При жени описаните оплаквания могат да се усилват непосредствено преди менст­ руалния цикъл. ОБЕКТИВНИ СИМПТОМИ НА ХВБ Телеангиектазии (паяжиновидни, метличковидни вени) - представляват перманентно дилатирани интрадермални венули с диаметър до 1 mm. Ретикуларни вени - перманентно дилатирани интрадермални вени между 1-3 mm диаметър. Варикозни вени - подкожно дилатирани вени с размер над 3 mm в изправено положение. Корона флебектатика - ветрилообразни интрадермални телеангиектазии по вътрешната или външната страна на глезена. Оток - видимо увеличение в обема на подкожната тъкан, като отокът при ХВБ е хипостатичен - мекотестоват, намаляващ постепенно при елевация. Важно е да се отличава от субфасциалния оток при ДВТ, който е с твърдоеластична консистенция. Пигментация - кафяво пигментно потъмняване на кожата, най-често започващо в област­ та над вътрешната част на глезена. Екзема - зачервяване, мехури, сълзяща или лющеща се ерупция на кожата на долните крайници. Липодерматосклероза - хронично уплътняване на кожата. Хиподермит - остра форма на липодерматосклероза, протичащо с остро възпаление, зачервяване и болезненост на кожата и подкожението. Бяла атрофия - ограничена белезникава и атрофична кожа.

40 І Medical Magazine | юни 2019

Венозна язва - хронична, труднозарастваща рана на кожата, причинена от ХВБ. Между първите функционални прояви и появата на основния симптом на ХВБ – конгломерати от разширени вени могат да минат години. Симптомите могат да са в най-различни комбинации. В резултат на внимантелно клинично изследване – анамнеза, прецизен обективен локален и общ статус, при повечето пациенти могат да бъдат изяснени нозологията и стратегията за лечение на ХВБ. Клиничната картина се изразява в тежест, оток на крайника, мускулни крампи, болка в изправено положение, парене, варикозни вени, промени в цвета на кожата, мравучкане. По-късно се появяват трофични кожни промени (пигментация, липодерматосклероза, дерматит, бяла атрофия), варикозна язва и техните усложнения. Инструментална дианостика на ХВБ включва лабораторни изследвания – кръв, урина, пълна хемостаза, изследване за тромбофилия (при пациенти с рецидивиращи венозни тромбози или фамилна анамнеза за ВТЕ/ ДВТ). Неинвазивни методи на съдова диагностика са постоянно вълновата доплерова сонография, цветно-кодирана дуплекс сонография (ЦКДС) и компресионен ултразвук (КУС), плетизмография, компютър-томографска флебография и магнитнорезонансна флебография. Към инвазивните методи спадат флебография и вътресъдова ехография (IVUS). Метод на избор за диагностика на ХВБ е ЦКДС и КУС, при която се визуализират съдовата стена и лумен, а също и околните тъкани. Дава информация за венозната хемодинамика и състоянието на колатералния кръвоток на проксималните и дистални сегменти, венозната морфология, състоянието на клапния апарат, наличие на патологичен клапен рефлукс, вида на патологичния процес (частична или пълна обтурация на съда, степен на реканализация). КТ/ЯМР флебография с инжектирането на контраст е допълнителен метод към ЦКДС по отношение на диагностиката на венозна система в долни и горни крайници, и метод на избор при илиачна и субклавийна венозна система, и изследване на горна и долна празна вена и мезентериалните вени.

Фиг. 1 ЦКДС на v. Femoralis communis и приложена функционална проба - проксимална мускулна компресия

Флебографията е основен инвазивен метод за диагностиката на венозна патология. Все още е „златен стандарт” за венозната диагностика. Понастоящем най-често се прилага при пациенти, с венозни тромбози или компресия на вена, при които се предполага, че ще бъде извършена хирургична или ендоваскуларна интервенция. Най-често срещаните усложнения на повърхностните разширени вени са варикозна язва (ХВБ - С6), тромбофлебитите и кървенето. Лечението на ХВБ е комплексно и продължително, като в различните етапи от развитието на заболяването изисква различни подходи. Специфичното лечение на ХВБ се определя според възрастта, цялостно здравословно състояние и история на заболяванията досега, степента на развитие на болестта, толерантност към определени медикаменти и процедури, наличните симптоми, прогнозата на болестта и съдействието на пациента. То включва промяна в начина на живот, еластокомпресия, медикаментозна терапия или оперативно лечение. Промяната на начина на живот включва: грижа за кожата на подбедрицата против възпаление, да не се кръстосват краката, докато се седи, да не се носят много стегнати чора-

пи, които биха попречили на циркулацията на кръвта в бедрата и прасците, да не се носят обувки с много високи токчета, следене на теглото и редукция при затлъстяване, избягване на консервираните или пържени храни, да не се злоупотребява с тютюнопушене, алкохол или сол, приемане на повече фибри с храната, при спаднал свод и болки в стъпалата – носене на ортопедични подложки и обувки с ток между 3 и 5 сm. Методи за понижаване на кръвното налягане във вените на долните крайници са: повдигане на крайниците винаги, когато можете, правене на редовни упражнения (натискане на педали, повдигане пети-пръсти), физическата активност (ходене пеша, бягане, плуване), спазването на режим – да не се стои или седи продължително време неподвижно, при продължително пътуване - раздвижване през 1-1.5 часа, плуването в морето или в басейн с хладка вода. Краката не трябва да се излагат продължително време на слънчевите лъчи. На пациентите с изявена ХВБ не се препоръчват професии, свързани с продължително стоене прав, или седнал без движение, при големи физически натоварвания, както и при работа в гореща и влажна среда.

Eластокомпресията е стандарт от първа линия при лечение на ХВБ, вкл. венозни язви, [www.medmag.bg ] 41

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

аблация, стрипинг и реконструктивна венозна съдова хирургия. Тя също може да се прилага във всички стадии на заболяването, но степента на компресия и видът на ластичните бинтове или чорапи се определя от съдов специалист (ангиолог или съдов хирург). Еластично-компресивните превръзки целят да притиснат меките тъкани към мускулутурата на долните крайници, чрез което да се подобри ефектът на мускулната помпа. Този метод намалява оплакванията, но в повечето случаи не може да излекува разширените вени. Противопоказани за компресионна терапия са пациенти с периферна артериална болест (стъпално-брахиален индекс <0.7), с тежки кожни промени от възпалителна реакция, алергия към тестилни материали. Европейската комисия по стандартите определя пет степени на компресия: • клас А – 10 – 14 mm Hg – за профилактика на субективните оплаквания от ортостатизъм (или клас С0 по СЕАР); • клас І – 15 – 22 mm Hg – лека варикоза или оток.

• клас ІІ – 23 – 32 mm Hg – напреднала варикоза, оток при дълбока венозна тромбоза, профилактика на венозни тромбози, след венозна операция или веносклерозиране; • клас ІІІ – 33 – 48 mm Hg – много тежка варикоза, посттромбозен синдром (ПТС), начален лимфедем, венозен улкус • клас ІV – над 49 mm Hg – тежък ПТС с незаздравяващ улкус, лимфедем. МЕДИКАМЕНТОЗНО ЛЕЧЕНИЕ Медикаментозното лечение включва различни групи медикаменти - венотоници, противовъзпалителни, антибиотик, локална терапия и други. С прилагането на флеботропни медикаменти се цели прекъсване на патологичните механизми на адхезия, миграция и активация на клетките от белия кръвен ред, подобряване на функцията на венозната микроциркулация и мобилизиране на лимфния отток, като по този начин се намалява отокът на подбедриците и се облекчават субективните оплаквания на пациентите. Прилагат се регулярно от 3-6 месеца – 2 х годишно. Най-често прилаганите медикаменти са: Диосмини – микронизиран - Detralex – 2x1 tabl/d; Диосмини – немикронизиран 42 І Medical Magazine | юни 2019

Phlebodia – 1 t/d; Dioket – 1 l/d; екстракти от жълт кантарион, залист, жълта комунига Cyclo-3 fort 2-3 x1 tabl; екстракт от семена на грозде – Endotelon 2x150 mg; Троксерутин Troxevazin, Venorutin 2x300 mg; Калциев добезилат - Doxium 2x1 tabl; Varixinal – 1 tabl/d (Черна боровинка, див кестен, див чемшир и др). През 2018 г. при актуализация на Международнто ръководство за лечение на ХВБ Internаtional Union of Phlebology, Europеan Venous Forum и International Union of Angiology-IUA, микронизираният диосмин и Цикло 3 форт са удостоени с най-високата степен на препоръка (Grade 1A) за лечение на болка, тежест, оток, усещане за подуване и парестезии. Въпреки доказаните механизми на действие и ползи от медикаментозната терапия, тя не засяга първопричината за възникване на венозна болест. Комбинираното прилагане на флеботонични медикаменти с модификация на начина на живот и еластокомпресия повишава тяхната ефективност и подобрява качеството на живот на пациентите с ХВБ. Антикоагуланти се прилагат при строги ингикации при ХВБ. Антибиотиците са показани при ХВБ само насочено след антибиограма, при септични усложнения, гнойни тромбофлебити и рядко при лечение на венозни язви. Локалната терапия се използва широко при пациентите с ХВБ. Прилагат се гелове и унгвенти, съдържащи най-често див кестен, лозови листа, троксерутин и други, които имат охлаждащ, противосърбежен ефект. ПРЕПОРЪКИТЕ НА EUROPЕAN VENOUS FORUM ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВАРИКОЗНИ ВЕНИ СА: Пациенти с варикозни вени с рефлуксна ВСМ: • Лигатура и стрипинг: GRADE 1A; • Мини-инвазивни техники: Радиофреквентна аблация или ендовенозен лазер или механо-химична аблация: GRADE 1A; • Химична аблация (включително склеротерапия): GRADE 1B; Пациенти с варикозни вени без рефлуксна ВСМ: • Флебектомия и склеротерапия с пяна: GRADE 1B;

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Пациенти с рецидивни варикозни вени: • Флебектомия или склеротерапия: GRADE 1B; • Хирургия при рецидиви: GRADE 2C. Склерозиращата терапия е нехирургичен метод на лечение и представлява интралуменно инжектиране на склерозиращо вещество. Принципът на този метод се състои в увреждане на венозния ендотел чрез подходящ химичен или физичен агент и облитерация на варикозната вена. Скле-

ротерапията може да бъде с течност (за по-малки вени) или с пяна (чрез смесването на склерозиращия агент с въздух по специална технология) при по-големи вени. Склеротерапията най-често се комбинира с оперативно или мини-инвазивно лечение. ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА ХВБ Оперативното лечение заема съществено място в лечението на разширение вени. Вариантите са няколко и се използват самостоятелно или в комбинация - лигиране на vena saphena magna, стрипинг

(stripping) или ексцизия на варици и лигиране на перфорантни вени. Радиофреквентна или лазер аблацията са израз на навлизане на високите технологии в медицината. Целта е да се постигне максимален терапевтичен ефект с минимално инвазивен метод, в резултат на който се редуцира болничният престой до един ден и работоспособността се възстановява в кратък срок. По същество представляват вътрелуменно въвеждане на катетър, от върха на който се провежда високочестотен електрически ток с температура 85°С или с отделяне на лазерна енергия с определени параметри и температура от 180°С. Прилага се тумесцентна анестезия. Ефектът от тези процедури е пълна облитерация на венозния лумен. Последните години в практиката навлизат и мини-инвазивни методи без тумесцентна анестезия - механо-химичната аблация. Други оперативни методи са лигиране на перфорантна вена, флебектомия на изолирани варикозни гроздове и минифлебектомия на изолирани варици. Последните години все по-често в практиката навлиза и ендоваскуларното лечение чрез имплантация на стент при стеноза/тромбоза/компресия на v.iliaca. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хроничната венозна болест е социално-значимо заболяване, което прогресира целогодишно и се нуждае от продължително лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ангелов А, Темелкова И., Бъчваров Ч., Темелков Т., Индикации и контраиндикации за приложение на лазерната енергия при лечение на варикозните вени, Флебология и Ангиология, София, 2008, Том 1, Брой 2, 62-65 2. Андреев А., Ангелов А., Драмов А., Магаев Б., Луканова Д., Петков Д., Горанова Е., Станева М., Дончев Н., Димитров С., Кавръков Т., Захариев Я. Под редакцията на Гиров К., Станкев М.. Диагностика и лечение на хронична венозна болест. Клинично ръководство. Издател: БНДСЕХА. София 2013 г. ISBN 978-619-90206-1-6 3. Дойчинов А. Съвременна терапия на съдовите заболявания, 2001, стр.

133-136

44 І Medical Magazine | юни 2019

4. Beebe-Dimmer J. L., The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins., Ann. Epidemiol., 2005 5. Bergan J., The Vein Book. New York, 2007., ISBN-13: 978-0-12-369515-4 6. Cavezzi A. , Labropoulos N., Partsch H., Ricci S., Caggiati A., Myers K., Nicolaides A.,Smith P.C., Duplex Ultrasound Investigation of the Veins in Chronic Venous Disease of the Lower Limbs—UIP Consensus Document. Part II. Anatomy. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006: 31: 288–299 7. Coleridge- Smith PD. Deleterious effects of white cells in the course of skin damage in CVI. Int Angiol 2002;21(2 (Suppl 1)):S26-32 8. Coleridge- Smith Ph., Labropoulos N., Partsch H., Myers K., Nicolaides

A., Cavezzi A., Duplex Ultrasound Investigation of the Veins in Chronic Venous Disease of the Lower Limbs— UIP Consensus Document. Part I. Basic Principles Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 83–92 9. Eberhardt R., Raffetto J,. Chronic Venous Insufficiency. Circulation, 2014.

Jul 22; 130(4):333-46.

10. Ekloff B, Rutherford R.B., Bergan J.J., Carpentier P.H., Gloviczki P., Kistner R.L., et al. American venous forum international ad hoc committee for revision of the CEAP classification.

Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg 2004 Dec;40(6): 1248e52 11. Gloviczki P., MD,a Anthony J.

Comerota, MD,b Michael C. Dalsing, MD, Bo G. Eklof, MD, David L. Gillespie, MD,e Monika L. Gloviczki, MD, et all.

The 8990 care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: Clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg.

2011;53:2S-48S 12. Pellerito J., Polak J., Introduction to Vascular Ultrasound 6th Edition, Philadelphia, 2012. Isbn 978-1-43771417-3 13. Lattimer C.R., Azzam M., Kalodiki E., Makris G.C., Geroulakos G. Saphenous pulsation on duplex may be a marker of severe chronic superficial venous insufficiency. J Vasc Surg 2012;56:1338-43.

14. Neumann H..A, Partsch H., Mosti G., Flour M. Classification of compression stockings: report of the meeting of the International Compression Club, Copenhagen. Int Angiol 2016;35:122-8 15. Nicolaides A, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2018;37(3):232-254 16. Nicolaides A., Clark H., Labropoulos N., Geroulakos G., Lugli M., Maleti O. Quantitation of reflux and outflow obstruction in patients with CVD and correlation with clinical severity. Int Angiol 2014;33:275-81.

17. Partsch H. Compression for the management of venous leg ulcers: which material do we have? Phlebology 2014 (1 suppl):140-5

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

И. Тодоров, Д. Николов Клиника по кардиохирургия "Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда" София

Ключови думи: канюлация, кардиохирургия, лява артерия мамаря интерна (LIMA), обезвъздушаване, реоперации.

Реоперации в кардиохирургията - трудности и решения Реоперациите в кардиохирургията са свързани с повишен риск от постоперативна заболеваемост и смъртност. В настоящия етап пациентите, индицирани за този вид хирургично лечение, стават все по-комплицирани във връзка с множеството придружаващи заболявания. Във връзка с това се обсъждат някои основни проблеми при тези операции и начините за решаването им. Съобщава се за опита на Клиника по каридогирургия към “Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда (за периода юли 2007 – юли 2018). За 11 години са извършени 330 реоперации, като видовете интервенции са операция на една клапа – 145 души (43.94%), две клапи – 66 души (20%), една клапа + друго – 38 души (11.52%), една клапа + байпас хирургия – 35 души (10.61%), други операции – 18 души (5.45%), три клапи – 12 души (3.64%), две клапи + байпас хирургия – 9 души (2.73%), ре-байпас хирургия – 7 души (2.11%). Оперативният достъп е рестернотомия – 322 души (97.58%), и торакотомия – 8 души (2.42%). На базата на прегледа на литературата и конкретния опит се обобщават основните проблеми при подобен тип хирургични интервенции: общото състояние на пациента зависи от типа сърдечна увреда, която налага реоперация, наличието на значимо постоперативно кървене след първата процедура създава условия за образуване на повече и по-тежки сраствания между сърцето и околните структури, свързаността на предходната интервенция с извършване на аорто-коронарен байпас, тяхното нормално функциониране към момента на интервенцията, наличие на интраоперативното оклудиране на LIMA графт с ангиографски балонен катетър, което дава възможност за по-добра миокардна протекция и безкръвно оперативно поле. Отбелязва се подходящият избор на артериална канюлация за екстракорпорално кръвообращение (ЕКК), използването на ултразвуков скалпел, което позволява отпрепариране на адхезиите със значително по-малък риск от нараняване на сърдечни структури и предизвикване на сърдечни фибрилации. Отбелязва се проблемът с обезвъздушаването на сърдечните кухини и невъзможността за пункция на сърдечния връх при някои пациенти инсуфлирането на въглероден диоксид в оптимална концентрация по време на интервенцията. Значителната ранева повърхност, както и продължителното време на ЕКК, нуждата от хипотермия създават предпоставки за значителна пост­ оперативна кръвозагуба и пр. С разгледаните проблеми далеч не се изчерпват всички трудности и предизвикателства в този вид хирургия, но дават една добра отправна точка за хирурзите, изправени пред подобен тип интервенции. Въпреки напредъка на медицината и технологиите, тази група пациенти остават с повишена морбидност и смъртност, и са истинско предизвикателство за целия лекуващ екип.

П

ървата сърдечна операция на отворено сърце с помпа и оксигенатор за извънтелесно кръвообращение е извършена от Gibbon във Филаделфия на 6 май 1953 г., а през следващите няколко години реоперациите в кардиохирургията стават все по-голяма и неразделна част от хирургичната практика. Първоначално смърт46 І Medical Magazine | юни 2019

ността при повторни интервенции е била изключително висока, предимно поради проблеми, свързани с ексцесивна интра- и постоперативна кръвозагуба, но с всяко следващо десетилетие оперативните усложнения и смъртността са намалявали[4]. Отбелязва се, че това се дължи на подобрението в хирургичните техники, по-ранното насочване на пациенти-

те, реферирани за реоперации и подобрените периоперативни фактори, което позволява дори на пациенти в напреднала възраст да преминат през сравнително безопасни сърдечни реинтервенции[3]. Въпреки установения напредък, тези операции все още са свързани с по-висок риск, а техният брой

Фиг. 1 Пациент с поставени падове за външна дефибрилация

нараства ежегодно. Понастоящем големите центрове посочват 10-15% за сърдечни репроцедури от общия им хирургичен обем, като смъртността при тях е от 7% до 15% в различните институции. За периода юли 2007 – юли 2018 (11 години) в клиниката по кардиохирургия към Токуда Болница София са извършени 330 реоперации на сърдечно оперирани пациенти. Разпределението по пол и възраст е следното: мъже – 198 души (60%), жени – 132 (40%). Средната възраст на пациентите към момента на реоперацията е 64.10 г. Видовете интервенции се разпределят по следния начин: операция на една клапа – 145 души (43.94%), две клапи – 66 души (20%), една клапа + друго – 38 души (11.52%), една клапа + байпас хирургия – 35 души (10.61%), други операции – 18 души (5.45%), три клапи – 12 души (3.64%), две клапи + байпас хирургия – 9 души (2.73%), ре-байпас хирургия – 7 души (2.11%). Оперативният достъп е рестернотомия – 322 души (97.58%) и торакотомия – 8 души (2.42%). В резултат на прегледа на литературата и натрупания ни опит през последните години си позволяваме да обобщим основните проблеми, възникващи при тези операции: 1. Често това са пациенти в напреднала възраст.

2. Имат множество придружаващи заболявания, както и страдания, свързани с нарушената сърдечна функция.

3. Общото им състояние зависи от типа сърдечна увреда, която налага реоперация. Така например, при дегенерация на клапна протеза, която е следена във времето, или новопоявила се лезия на нативна клапа, обикновено пациентите са в компенсирано добро общо състояние. При остра тромбоза на механична клапа или тежък клапен бактериален ендокардит с протезна дисфункция, обаче, пациентите могат да бъдат докарани в тежко шоково състояние, което налага спешна хирургична намеса, криеща oгромен риск.

4. От значение е и времето от предходната операция и настоящата (но не по-малко от 30 дни). Отбелязва се, че наличието на значимо постоперативно кървене след първата процедура създава условия за образуване на повече и по-тежки сраствания между сърцето и околните структури. Ако при предходната операция са отваряни плевралните пространства, това може да

Фиг. 2 Осцилиращ стернотом

е довело до наличие на сраствания в тях, което е важно при вземането на решение за вида на оперативния достъп (ре-стернотомия или торакотомия). Така например, масивните плеврални сраствания понякога изключват възможността за използване на дясна торакотомия като безопасен достъп при определени сърдечни реоперации.

5. Затварянето на перикардния сак около сърцето при първата операция обикновенно води до значително по-малко сраства[www.medmag.bg ] 47

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

ния и по-лесно се извършва отпрепариране на сърцето. Спазване на принципа за лимитирана дисекция само в областите, които cа ни нужни за коректна експозиция на дадена сърдечна структура.

6. Дали предходната интервенция е свързана с извършване на аорто-коронарен байпас/и. Функционират ли нормално към момента на настоящата интервенция? Възможно е временното оклудиране на LIMA графт с ангиографски балонен катетър, което дава възможност за по-добра миокардна протекция и безкръвно оперативно поле.

7. Избор на артериална канюлация за екстракорпорално кръвообращение (ЕКК) (централно канюлиране – асцендентна аорта или периферни канюлации а.субклавия или а.феморалис комунис). Отбелязва се, че неудобството при периферна канюлация е свързано от една страна с негативния ефект на ретроградния кръвоток при феморална канюлация, риска от дисеминация на детритни партикули от ниския отдел на торакалната и абдоминална аорта. От друга страна - периферната канюлация преди извършването на рестернотомия налага по-ранното хепаринизиране на пациента и отпрепариране на сърдечните сраствания при значително кървене и неоптимална визуализация на сърдечните структури.

8. Използването на ултразвуков скалпел пред стандартния елекрокаутер позволява отпрепариране на адхезиите със значително по-малък риск от нараняване на сърдечни структури. Основното му предимство е значително по-ниският риск от пре­ дизвикване на сърдечни фибрилации, преди да бъде възможно дефибрилирането на сърцето с „лъжици“ за дирекна сърдечна дефибрилация. За решаването на този проблем в клиниката по кардиохирургия на МБАЛ Токуда се възприе стандарт за поставянето предоперативно на външни па48 І Medical Magazine | юни 2019

дове за дефибрилация, които да бъдат използвани при нужда в етапа, преди да е завършило отпрепарирането на сърцето.

9. Изборът на кардиопротекция се основава на основни правила, които важат и при конвенционалната кардиохирургия.

10. Проблем при роперациите е и обезвъздушаването на сърдечните кухини и невъзможността за пункция на сърдечния връх при някои пациенти. Това налага инсуфлирането на въглероден диоксид в оптимална концентрация по време на интервенцията.

11. Значителната ранева повърхност, както и продължителното време на ЕКК, нуждата от хипотермия, създават предпоставки за значителна постоперативна кръвозагуба. Това налага използването на хемостатични пудри, лепила и на някои химически агенти като трансекземична киселина. С оглед на нарастващия брой на реоперациите и тяхната сложност, би било уместно да се обърне внимание на някои от основните рискове и предотвратяване на усложненията при този вид хирургия. Реоперациите в кардиохирургията са свързани с повишен риск от постоперативна усложнения и смъртност. В настоящия етап пациентите, индицирани за този вид хирургично лечение, стават все по-комплицирани, във връзка с множеството придружаващи заболявания. Опитът на редица автори, както и нашият опит в тази област за редуциране на риска и усложненията при реоперация, насочва към следните предложения: ПРЕДОПЕРАТИВНО КОМПЮТЪРНОТОМОГРАФСКО ИЗСЛЕДВАНЕ НА ГРЪДЕН КОШ КТ играе все по-голяма роля при предоперативната оценка и изготвенето на хирургична стратегия. Рискът за пациента от провеждането на предоперативен КТ е малък. Инцидентите с контраст-иницирана нефропатия в общата популация е по-малък от 2%[9]. Тежките анафилактични ре-

акции, последвали инфузия на контрастно вещество, съставляват 0.160.03% от случайте[13]. В същото време провеждането на предоперативно компютърно томографско изследване, може да ни позволи да идентифицираме пациентите в риск от увреда при рестернотомията. Могат да бъдат идентифицирани структури, като възходяща аорта, дясно предсърдие и дясна камера, функциониращи венозни или артериални графтове, както и тяхното отстояние или „свързаност“ със стернума. От значение е хирурзите да положат усилия по време на първичната интервенция, които да предпазят потенциално рисковите структури от „прилепване към стернума“ и евентуалната им увреда при рестернотомия. Така например, при клапни пациенти се препоръчва затварянето на перикардния сак посредством ситуационни шевове с резорбируеми конци, което при следващо хирургично вмешателство значително намалява срастванията и улеснява тяхното отпрепариране. При коронарни пациенти използването на LIMA графт с оптимална дължина и създаването на ложе в перикардния сак отдалечава артериалния педикул от стерналната повърхност. Също така, ориентацията на венозен графт от RCA, който да не лежи върху стерналната повърхност на ДК, помага при евентуална реоперация. В различни серии инцидентите с риентри увреда е по-висок при пациенти без проведен КТ (3.6%), в сравнение с тези, при които изследването е извършено предоперативно (0.6%), като най-честата увреда е на ДК 68% от случайте[7]. Някои от различните стратегии, използвани при повторно влизане и очакване на наранявания, варират от експозиция на периферни съдове, които трябва да бъдат канюлирани до периферна канюлация със или без установяване на ЕКК преди стернотомия и използване на нестернални пътища за достъп до медиастинума (лява или дясна торакотомия). ПЕРИФЕРНА КАНЮЛАЦИЯ ПРИ ЕКК Периферната канюлация се счита за

безопасна и бърза техника за установяване ЕКК. Показанията за периферна канюлация и установяване ЕКК при реоперации включват: • Хемодинамична нестабилност • Тип I дисекация на аортата по Дебейки • Тежка калцификация на възходящата аорта и невъзможност за канюлация.

• Минимално инвазивна хирургия • По преценка на хирурга - при висок риск от нараняване на сърдечни структури при реексплорация на медиастинума. Установено е, че при наличие на инцидент и сърдечна увреда при установен предварително ЕКК, кръвозагубата е значително по-малка и хирургичното въстановяване на лезиите е по-лесно, когато сърдечните кухини са декомпресирани. От друга страна, започването на ЕКК преди стернотомията увеличава значително времето на екстракорпорална циркулация и свързаните с това повишено постоперативно кървене. Също така, даването на пълна доза хепарин затруднява отпрепарирането на срастванията и намиране на правилния хирургичен план за дисекция. Друга алтернатива, която също се прилага в клиниката по кардиохирургия, е започването на ЕКК с периферна канюлация и след извършването на рестернотомия да се прекрати ЕКК до завършване на отпрепарирането на сърцето. Според изследване на Peter Ellman и съавт. сърдечната травма по време на рестернотомия не повлиява периоперативната смъртност. Също така, четвърта рестернотомия е сама по себе си независим рисков фактор за сърдечна увреда свързана с достъпа[11]. В нашата практика, с течение на времето и натрупания опит, се наложиха следните правила: • При всеки пациент на възраст над 40 г., постъпил за реоперация, се провежда контролна коронарография. При наличие на предходна коронарна операция, освен проходимостта на графтовете, се оценява и топографското им съотнасяне спрямо задната стернална повърхност и възможността за увреда при реексплорацията на медиастинума. При наличие на проходим LIMA графт към LAD се прибягва до временна оклузия с ангиографски балонен катетър, което дава възможност за по-добра протекция на сърцето и безкръвно оперативно поле (особено при хирургия на аортната клапа, или аортния корен).

• Предоперативен КТ на гръдния кош при реоперативни пациенти извършваме при

Фиг. 3 След стернотомия - сърце обхванато в сраствания

Фиг. 4 Същият пациент след приключване на отпрепарирането на сърцето

тези с ехографски данни за значителна дилатация на асцендентната аорта, дъгата на аортата или с подозирана дисекация. Също така, и при пациенти със значително деснокамерно обременяване или кардиомегалия.

• При рискови за риентри увреда пациенти отпрепарираме и подготвяме съдове за периферна канюлация с готовност за такава, но отдаваме предпочитание на централна канюлация с антеграден кръвоток.

• В редки случаи при пациенти със значителна дилатация на ДК и ДП доказана ехографски се започва ЕКК с периферна канюлация преди рестернотомията, като след навлизане в медиастинума и намиране на добър хирургичен план се преустановява ЕКК и отпрепарирането продължава по стандартния ред.

• Използваме изключително осцилиращ стернотом, като запазваме теловете от предходната остеосинтеза като репери защитаващи подлежащите структури от увреда. В редки случаи с осцилирашия стер[www.medmag.bg ] 49

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

нотом стигаме до долната ламина, но не я прекъсваме. Прерязването й става посредст­вом ножица под директен визуален контрол. АНГИОГРАФСКА БАЛОННА ОКЛУЗИЯ НА IМA ПОСРЕДСТВОМ БАЛОН ЗА АНГИОПЛАСТИКА Друг специфичен момент в реоперативната кардиохирургия е наличието на работещи байпаси от предходната операция, като особен момент е наличието на проходим LIMA графт, който най-често е анастомозиран към LAD. Затрудненията идват, от една страна от риска от нараняване на артериалния кондюит при отпрепариране на срастванията, а от друга страна - нуждата от временното оклудиране на LIMA по време на клампажа на аортата, за да може да се осъществи добра миокардна протекция и безкръвно оперативно поле. Според Ellman и сътр. от всички случай с нараняване на структури при рестернотомии в 21.4% е засегнат именно LIMA графтът[11]. Но дори и да не бъдат засегнати тези структури по време на реексплорацията, остава въпросът с кардиоплегичния арест на сърцето и нуждата от „контрол“ върху IMA. Вариантите пред хирургичния екип са работа при хипотермия на фибрилиращо сърце, без клампаж на аортата, или отпрепариране на сегмент от IMA и нейното временно клампиране. При първия вариант фибрилиращото сърце, дори в условията на хипотермия, има по-висока кислородна консумация, отколкото при кардиоплегичен арест. Това крие рискове при пролонгирано оперативно време. Друго неудобство е „движещото се оперативно поле“, както и ретроградното кървене от ствола на LMCA при работа върху аортната клапа и наличието на работеш, неоклудиран IMA-LAD графт. При варианта с отпрепариране и директно клампиране на IMA, съществува реален риск от нараняване и компрометиране на графта, който е с особено значение за изхода и прогнозата от операцията. В такива случаи, нашата практика в последните 6 години е използването на един сравнително нов метод с ангиографска балонна оклузия на IМA, посредством балон за ангиопластика. Непосредствено преди операцията, пациентът постъпва в ангиографска лаборатория. Извършва се контролна ангиография на нативните коронарни артерии и на съществуващите байпаси. Преценява се тяхната анатомия и проходимост. В края на процедурата се достига до лявата а.субкла50 І Medical Magazine | юни 2019

вия, откъдето се пласира водач директно в LIMA. Въвежда се оклудиращ балон за коронарна ангиопластика, който се раздува до минималното налягане, при което е оклузивен. Процедурата се извършва при частична хепаринизация на пациента (5-10 000 Е Хепарин), а параметрите на оклудиращия балон се подбират спрямо анатомичните особености на конкретния пациент. Така пациентът се превежда в операционна зала, където непосредствено преди клампажа на аортата се оклудира IMA и операцията протича по стандартен начин. Непосредствено след деклампажа на аортата оклузивният балон се спада, а преди назначаването на протамин се изваждат балонът и водачът. Оставя се само артериалното дезиле, което се експлантира следоперативно. Този метод ни позволява оптимален контрол върху IMA, с минимален риск за увреда на съда. В същото време сигурният клампаж и добрата миокардна протекция създават спокойствие и подобряват оперативните резултати. Според Grinda и съавт. този метод е приложим при определени условия. Той описва двама пациенти, при който е използван, но поради малкия брой случаи и невъзможността за оценка на отдалечените последици, които може да има върху IMA (риск от ендотелна увреда, свързан с раздуването на оклузивният балон), не може да даде точна оценка полза-риск. И според неговата преценка за избора на стратегия за контрол върху а.мамария се базира изцяло върху предпочитанията и възможностите на хирурга във всеки конк­ ретен случай. В нашата досегашна практика не сме имали интраоперативна увреда на IMA, използвайки този метод, както и в ранния следоперативен перод не сме регистрирали случай с исхемия в областта на манипулирания LIMA-LAD сегмент. УЛТРАЗВУКОВ СКАЛПЕЛ Реоперациите в сърдечната хирургия са комп­лексни и времеемки за хирурга. Постоперативната кръвозагуба, която ако е значима, налага ревизия, поради кървене, е предиктор, увеличаващ смъртността и удължаващ реанимационния престой[14]. Перикардните сраствания при втора и последващи реоперации са основният източник на оперативни трудности и значител-

но повишават оперативния риск. Ултразвуковият скалпел първоначално е въведен в клиничната практика, с цел намаляване на травмата на тъканите, улесняване на дисекцията, и подобряване на хирургичната хемостаза. Използва енергията на ултразуковите вълни (лонгитудинални осцилации на върха на устройството с честота 55 милиона цикъла/сек.) за постигане на едновременно рязане и коагулация на тъканите, като същевременно минимализира латералната термална увреда на съседни структури. Доскоро приложението му беше основно при харвестинга на артериални кондюити за байпас хирургията. За разлика от традиционната електокауеризация, при УЗ скалпел се намалява до минимум рискът от увреда на пулсовия генератор на имплантиран постоянен пейсмейкър, както и неговото инхибиране или погрешно тригериране по време на операция. При сърдечните реоперации използването му намалява интра- и постоперативните ритъмни нарушения[8].

Luciani и съавт. изследват 150 пациента, подложени на сърдечни реоперации, като ги разделят на две групи - със и без използване на УЗС. Значимите аритмии, нараняването на сърдечни кухини и големите съдове повреме на отпрепарирането на сърцето, както и ревизиите за кървене, са значително по-чести в групата, където УЗС не е използван. В клампажното време и времето за ЕКК няма разлика в двете групи, но цялостното оперативно време в УЗС-кохортата е по-кратко, във връзка със значително по-слабото кървене във фазата на финална хемостаза. Разлика има и в количеството на използваните алогенни кръвни продукти и по-кратката ендотрахеална интубация в УЗС-групата, както и значително по-малката кръвозагуба отчетена на 24 СОЧ. Използването на УЗС е свързано със намаляване на оперативното време и постоперативната кръвозагуба, без да има какъвто и да е негативен ефект върху пациента при сърдечни реоперации[10]. ТРАНЕКСАМОВАТА КИСЕЛИНА (ТА) Ексцесивната кръвозагуба след кардиохирургични операции е сериозен проблем както в операционната зала, така и в интензивните отделения. Отчасти на този проблем се дължи негативният ефект на екстракорпо-

ралната циркулация върху механизмите на хемостаза. Положителният ефект от намаляването на кръвозагубата включва редукция на използваните алогенни биопродукти (намален риск от трансмисивни инфекции), подобряване на хирургичните резултати, редуциране на оперативното време и ограничаване на разходите за кръвни продукти. През последните години в световната кардиохирургична практика се наложиха няколко фармакологични агента от групата на синтетичните антифибринолитици. Въпреки това, никое лекарство не може да замени нуждата от внимателна хирургична дисекция и щателната хемостаза. Един от тези фармакологични агенти е транек­самовата киселина (ТА). Тя се свързва обратимо в комплекс с плазминогена и го отстранява от повърхността на фибрина, забавяйки по този начин фибринолизата. Така ТА забавя разпадането на фибриновите съсиреци, което води до подобряване на хемостазата.

Peter Dryden и съавт. при проведеното двойно-сляпо проучване на действието на ТА при пациенти, подложени на кардиохирургични реоперации, установяват, че профилактиката с ТА значително намалява както кръвозагубата, така и трансфузията на кръвни продукти при пациенти, подложени на планова реоперативна хирургия. Общата кръвозагуба е намалена с над 50%, а трансфузията на еритроцитен концентрат - с над 60%. Също така, отчитат и значително по-висока смъртност в плацебо-групата (21%), отколкото при ТА групата - 4.5%[12]. Освен интравенозната апликация на ТА, има и публикации за топикалното й приложение при пациенти, подложени на кардиохирургични интервенции. Реексплорациите за кървене, според различни доклади при първи сърдечни операции, са между 2-7%, като при 50-80% не се идентифицират хирургични източници на кървене. Lemmer и колеги доказват, че ЕКК води до сигнификантна фибринолиза и увеличени концентрации на плазмин и фибрин деградационни продукти (ФДП), а те от своя страна имат негативен ефект върху тромбоцитната функция. А.Abdul-Azm и съавт. използват разтвор на 2 g. TA в 100 мл.

NaCl, който се иригира в перикардната кухина и върху медиастиналните тъкани преди затварянето на стернума. Разтворът се еваку[www.medmag.bg ] 51

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

ира след затваряне на медиастинума. Постоперативното кървене отчетено в контролната група (без ТА), е сигнификантно по-голямо количество, както и по-голяма е нуждата от кръвопреливане (4.54 единици срещу 2.64 единици на пациент). При проведеното проучване не са открити нива на апротинин в серума на пациентите, което доказва неговото локално прилижение[1]. Следва да се отбележи, обаче, че това проучване е проведено върху пациенти подложени на първична кардиохирургична намеса. ВЪГЛЕРОДЕН ДВУОКИС (СО2), ИНСУФЛИРАН В ГРЪДНИЯ КОШ ПО ВРЕМЕ НА ОПЕРАЦИЯТА В редица сърдечни операции често се отварят кухините на сърцето и големите съдове. Когато това се случи, те неизбежно се пълнят със въздух. Като правило въздухът се натрупва в най-високите части на сърцето и съдовете. Открива се предоминантно в левия вентрикуларен връх, в белодробните вени, ухото на лявото предсърдие, горната стена на лявото предсърдие и десният коронарен синус на асцендентната аорта. След приключване на клампажа и възстановяване на сърдечнат дейност, въздухът останал в сърдечните кухини се мобилизира под формата на вътресъдови въздушни мехурчета, които предизвикват обструкция на кръвоносните съдове и по този начин причиняват дистална тъканна исхемия. Това на свой ред води до ендотелна увреда, което индиректно води до трайно запушване на съда от

активирани левкоцити и последвалия възпалителен отговор. Тъй като въздухът, и особено основният му компонент - азотът, не се разтварят лесно в кръвта, артериалната въздушна емболия е сред най-неприятните усложнения при операцииите на отворено сърце. Такава емболия може да доведе до церебрална увреда, миокардна дисфункция или аритмия. Рискът от наличието на въздушни емболи се подкрепя и от редица проучвания, които доказват, че количеството въздушни мехурчета корелира пряко със степента на постоперативните невропсихически разстройства. А при много големи количества могат да доведат до необратими промени и дори смърт[2]. Церебралните микроемболи обикновено обтурират артериоли с вътрешен диаметър 30-60 μm. Когато балонът бавно се резорбира, той се измества дистално и причинява допълнителни щети. Дори мехурчета, по-малки от 25 μL, запушват артериолите за по-малко от 30 секунди, но това води да нарушения във функцията на мозъка[6]. За да бъде предотвратено това и да се сведе до минимум рискът от въздушна емболизация, са въведени редица техники за обезвъздушаване на сърдечните кухини и големите съдове. Обичайните маневри за обезвъздушаване включват поставяне на вент във възходящата аорта, белодробна компресия в положение Трен-

деленбург, разклащане на сърцето, обезвъздушаване на лявото предсърдие през горна дясна пулмонална вена или през атриална инцизия при хирургия на митралната клапа. За съжаление, всички тези ръчни техники за обезвъздушаване се оказват неспособни да премахнат напълно остатъчния въздух. Установено е, че дори ако тези техники са стриктно спазени, голям брой микроемболи все още се срещат[5]. Въглероден двуокис (СО2) инсуфлиран в гръдния кош повреме на операцията подобрява обезвъздушаването, СО2 се разтваря в кръвта и тъканите близо 25 пъти по-бързо от въздуха. Ако атмосферата в гръдната кухина съдържа СО2 вместо въздух, то наличните емболи ще изчезнат много по-бързо и това води до редуциране на риска от неврологични и миокардни усложнения. Тъй като въглеродният двуокис е с 50% по-тежък от въздуха, то той лесно измества въздуха от гръдната клетка. Има проучвания, според които въпреки използването на СО2, в перикардния сак остават между 20-80% въздух. Това се дължи главно на използването на помпите от ЕКК и тази за външна аспирация, които намаляват количеството на наличния СО2 за сметка на атмосферния въздух. Посочените проблеми далеч не изчерпват всички трудности и предизвикателства в този вид хирургия, но според нас дават една добра отправна точка за хирурзите, изправени пред подобен тип интервенции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. A. Abul-Azm*, K. M. (2006). Effect of topical tranexamic acid in open heart surgery. European Journal of Anaesthesiology , 23: 380–384.

2. Borger MA, P. C. (2001).

Neuropsychologic impairment after coronary bypass surgery: effect of gaseous microemboli during perfusionist interventions. J Thorac Cardiovasc Surg. , 121:743-749.

3. Cohn LH, A. S. (1993). Decrease in operative. Ann Thorac Surg , 56:15-21.

52 І Medical Magazine | юни 2019

4. Cohn LH, K. J. (1982). The in-hospital.

Circulation 1982 , 66(Suppl I):I153-I156.

5. Dalmas JP, E. A. (1996). Intracardiac air clearing in valvular surgery guided by transesophageal echocardiography.

J Heart Valve Dis , 5:553-557.

6. Hindman BJ, D. F. (1999). Brain injury after cerebral arterial air embolism in the rabbit as determined by triphenyltetrazolium staining.

Anesthesiology , 90:1462-1473.

7. Imran Hamid U, D. R. (2015).

Incidence and outcome of re-entry injury in redo cardiac surgery: benefi ts of preoperative planning. Eur J Cardiothorac Surg 2015 , 47:819–23.

8. Lamm P, J. G. (2001). Is the harmonic scalpel feasible in cardiac reoperations? Ann Thorac Surg 2001 , 72:2185.

9. Newmark JL, M. A. (2012).

Radiocontrast media allergic reactions and interventional pain practice. Pain Phys 2012 vol.15 , E665–75.

10. Nicola Luciani, M. A. (2005).

Harmonic Scalpel Reduces Bleeding and Postoperative Complications in Redo Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg, 80:934–8.

11. Peter I Ellman, M. R. (2008). Cardiac Injury During Resternotomy Does Not Affect Perioperative Mortality. Jurnal of American College of Surgeons , 993997.

12. Peter J. Dryden MSc MD, J. P. (1997). Tranexamic acid reduces blood

loss and transfusion in rcopcrafi ve cardiac surgery. CANADIAN JOURNAL OF ANAESTHESIA , 934-941.

13. Tepel M, A. P. (2006). Contrastinduced nephropathy: a clinical and evidence-based approach. Circulation , 113:1799–806.

14. Unsworth-White M, H. A. (1995).

Resternotomy for bleeding after cardiac operation: a marker for increased morbidity and mortality. Ann Thorac Surg 1995 , 59:664 –7.

ПРЕБОРИ

тревожността, безсънието, депресията

Лекарствени продукти по лекарско предписание. Съдържат Trazodone hydrochloride 75 mg, 150 mg. КХП 35640-1/22.11.2016, IAL 52116/06.12.2016 Анджелини Фарма България ЕООД София 1592, бул.„Асен Йорданов“ №10

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Цв. Цветанов1, Д. Николов2, М. Станева1 1 Клиника по ангиология, 2 Клиника по кардиохирургия, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ София

Ключови думи: артерия радиалис, артериален графт, колатерална циркулация, предоперативна оценка.

Предоперативна оценка на артерия радиалис и оценка на колатералната циркулация на ръката преди радиален харвестинг

Артерия радиалис (АР) е третият по честота на използване графт при конструиране на аорто-коронарен байпас (АКБ). Харвестингът на радиалната артерия може да доведе до катастрофални усложнения на горния крайник при компроментирана колатерална циркулация. Предоперативно изследване на АР е от първостепенно значение за преживяемостта на графта и за дългосрочните резултати след АКБ, от една страна и избягване риска от пост­оперативна исхемия на горния крайник. За предоперативна оценка на АР и колатералното кръвообращение на ръката се използват физикални методи (тест на Алън), редица инструментални методи – фотоплетизмография, доплерова сонография, цветно кодирана дулекс сонография, пулсоксиметрия, както и някои функционални проби. Към днешна дата няма ръководства за изследване на АР преди харвестинг.

З

а да се избегнат усложненията при използване на венозен графт е уместно да се използва автоложен артериален кондуит, когато е възможно. Проведени са опити с множество артерии, като радиалната (АР) се е доказала като най-подходяща. Aртерия радиалис е третият по-честота на използване графт при конструиране на аорто-коронари байпаси, което се дължи на напредъка на кардиохирургията и хирургичните техники за съдов харвестинг[11]. Първоначалните опити с АР за артериален графт при АКБ започват още през 1973 г., но резултатите не са задоволителни, поради твърде чест вазоспазъм[4,11]. Стената на АР е съставена от интима от ендотелни клетки, единичен слой ламина еластика и дебел слой туника медия 54 І Medical Magazine | юни 2019

от гладкомускулни клетки, което е предпоставка за вазоспазъм. Въпреки че АР показва по-голяма склонност към атеросклеротични промени спрямо LIMA, излежда че АР разполага с механизми за увеличване на кръвотока и превенция на атеросклеротични плаки при използването й като графт[5]. Дългосрочното проследяване на радиланите артериални графтове, обаче, показва приемлива преживяемост с относителна липса на атеросклеротични промени в графтовете[1,3]. Все повече кардиохирурзи използват АР като артериален графт. Радиалната артерия е вторият по честота на избор артериален графт за АКБ след лявата артерия мамария (LIMA) – ниво на препоръка I, B според ръководствата на The European Society of Cardiology/

European Association of Cardio Thoracic Surgery, ASC/EACTS). Спорeд ръководствата на The American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association използването на АР е основателно, когато има стеноза на левите коронарни артерии >70% и при >90% стеноза на десни коронарни артерии, които кръвоснабдяват лява камера (клас IIb)[9]. Радиалната артерия е една от двете артерии на предмишница, която поради своята лесна достъпност и повърхностно разположение лесно може да бъде взета за графт, като дължината й позволява да бъде байпасирана всяка една коронарна артерия. Изследването на колатералната улнарна циркулация на ръката преди артериалния харвестинг

е задължително, поради риск от постоперативна исхемия на крайника. Атеросклероза на АР преди харвестинга може да компрометира резултатите при АКБ при възрастни пациенти, но възрастта не трябва да е лимитиращ фактор[17]. Артериалното кръвоснабдяване на ръката се осъществява от повърхностна и дълбока палмарна дъга с множество анастомози помежду им. Повърхностната дъга се формира като директно продължение на улнарна артерия (АУ) и повърхностни клонове на АР[6]. Дълбоката палмарна дъга се формира от дълбоките клонове на АУ и дорзалното продължение на АР[14]. Повърхностната палмарна дъга се определя като пълна или непълна - в зависимост от наличието на пълен брой анастомози между съставящите я съдове. Досега в литературата не е описана непълна дълбока палмарна дъга. Средният диаметър на АР на ниво китка се различава при пълна и непълна повърностна палмарна дъга. При пълна дъга средният диаметър е 3.1 ± 0.2 мм, докато при непълна дъга е 2.6 ± 0.3 мм[14]. Средният диаметър на АУ при пълна дъга е 2.5±0.2 мм, а при непълна дъга 2.6 ± 0.2 мм[14]. Методи на изследване. Все още се обсъжда най-подходящият метод на изследване, който трябва да бъде неинвазивен, високо чувствителен и с голяма сензитивност, както и достатъчно евтин. Първа задача при решение за харвестинг на АР е дали улнарната колатерална циркулация е адекватна и достатъчна за перфузия на ръката. Втората цел е намиране и използване на кондуит с добър калибър и без атеросклеротични промени. Една на всеки четири АР в някои проучвания се докладва като неподходяща за графт, поради малък калибър, хипоплазия или атеросклеротични промени[10,20]. Използването на тест на Алън при физикален преглед се приема от

много хирурзи като прост и с добри клинични резултати метод за изследване на колатерлната циркулация на ръката. Въведен е още през 1927 г. от д-р Едгар В Алън при пациенти с тромбангиитис облитеранс[2]. Днес се използва т.нар. модифициран тест на Алън, при който пациентът свива пръстите на ръката в юмрук и стиска 30 секунди, докато изследващият прилага компресия върху АР и АУ едновременно. Пациентът се инструктира да отвори свитата в юмрук ръка, след което се отпуска компресията върхи АУ. За избягване на фалшиво положителен (абнормален) резултат горният крайник трябва да е леко елевиран и пристите на ръката да се изпънат изцяло. При наличие на адекватна колатерална циркулация цветът на ръката се възвръща в рамките на 3-12 секунди. Невъзвръщането цвета на ръката за този интервал се отчита като положителен модифициран тест на Алън и изключва използването на АР за графт. Невинаги има корелация между тест на Алън и дуплекс сонографско изследване[8,13]. Около 10% от пациентите, оценени като подходящи за АКБ с използване на АР за артериален графт, развиват исхемия на горния крайник след харвестинг на АР[15]. Друг метод е използването на фотоплетизмография. Поставя се сензор на върха на пръста, най-често 1-ви, 2-ри и 5-ти пръст, и малък маншет в основата на пръста, след което се провеждат проби с компресия на АР и АУ. Дигиталната плетизмография се определя като нормална или абнормална. Този метод е труден за изпълнение и с множество ограничения. Пулсовият доплер също може да бъде използван. В основата на пръст на ръката се поставя малък маншет, който се инфлира до изчезване на доплеровия сигнал, с цел определяне на артериалното налягане в пръста. За нормални стойност се приема пръст-брахиален индекс >0.90, като се изследва налягането в ипсилатералната брахиална аретерия[17].

Цветно кодираната дуплекс сонография (ЦКДС) е полезна в допълнение към физикалните методи. Изпозва се високочестотен линеен трансдюсер (8 до 15 MHz). Измерва се диаметърът на АР в проксимален (3 см дитално от лакътната става), среден и дистален (1см преди китката) сегмент в трансверзално сечение. Допълнителни измервания се правят при наличието на големи клонове на артерията. Диаметърът на АР варира широко, като за нормален се счита диаметър между 2.3 и 5 мм[7]. При лонгитудинално изследване се отчита първо видът на доплеровата вълна, който нормално е трифазен за АР, както и пиковата систолна скорост (PSV), която за АР е средно 40-90 см/сек. Цветно кодираният сигнал позволява определяне на посоката на кръвотока. При добър калибър на артерията се използва ЦКДС за изключване на хемодинамично значими стенози в комбинация с доплеров спектрален анализ. Двойно увеличение на скоростните показатели в мястото на стенозата се счита като хемодинамично значимо стеснение. Предимставата на ЦКДС са възможността за бързо, напълно безвредно за пациента изследване, mapping на целите съдове на предмишницата, откриване на анатомични варианти, изследване на тяхната морфология, търсене на калцификати и стенози. Освен това са налични динамични дуплекс сонографски тестове за оценка на колатералната циркулация. Изследва се PSV на АУ на ниво китка, на повърхностния палмарен клон на АР и дорзалната артерия на палеца. Провежда се динамичен тест на Алън с измерване на PSV в АУ преди и след компресия на АР, като повишаване на PSV след компресията на АР показва адекватна колатерализация. Увеличаване на кръвотока през АУ с по-малко от 20% се счита за абнормална[10]. Обратен кръвоток в АР дистално от компрсията също е знак за добра колатерално кръвообръщение. Изследването на палмарната дъга се извършва с поставяне на [www.medmag.bg ] 55

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

калибър (<2 мм в диаметър) - измерен в проксимална, средна и дистална част, дифузна калцификация на съдовата стена и различни анатомични варианти (рефер. към статия). Към функционалните контраиндикации спада липсата на обратен кръвоток в АР след проксимална компресия или нарастване с <20% на PSV на АУ при компресия на АР[19]. При плетизмография контраиндикация е намаляване с >40% налягането в пръста при компресия на АР[18]. Хемодиализа също трябва да се приема като контраиндикация, поради евентуални нужди от конструиране на диализен съдов достъп на горния крайник[16].

трансдюсера на еминенцията на тенара, като се проследява посоката на кръвотока в повърхностната палмарна дъга при компресия на АР. Появата на обратен кръвоток е признак за добра колатерална циркулация, докато при непълна повърхностна палмарна дъга не се появява ретрограден кръвоток в АР.

зовата кислородна сатурация и се оценява формата на вълните. Следва проба с компресия едновременно на АР и АУ, при което оксигенацията пада до нула. Отчита се времето за достигане отново на базова кислородна сатурация след отпускане на АУ(норма <12 сек.) и формата на вълната[12].

Пулсоксиметрията е друг метод за фунционална оценка на колатералното кръвообращение. На върха на палеца или показалеца се поставя пулсоксиметър, като се изследва ба-

Контраиндикациите за харвестинг на АР могат да бъдат класифицирани като морфологични и функционални. В повечето проучвания за изключващ критерий се приема малък

Заключения Към момента не съществува общоприет консенсус относно това кой е най-добрият тест за оценка на колатералната циркулация на ръката. Изборът за предоперативна оценка на АР зависи от предпочитанията на съдовата лаборатория или съответния кардиохирург. Не съществува и препоръка относно нормален и абнормален резултат при изследване с ЦКДС. Използването на тест на Алън, плетизмография, доплерова сонография, ЦКДС и пулсоксиметрия имат своето приложение при предоперативна оценка възможността за харвестинг на АР, но всеки от тях има и своите предимства и недостатъци.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Acar C, Jebara VA, Portoghese M, Beyssen B, Pagny JY, Grare P, Chachques JC, Fabiani JN, Deloche A, Guermonprez JL, Carpentier AF. Revival of the radial artery for coronary artery as a coronary artery bypass graft. Ann Thorac Surg 1992;59:652±660 2. Allen EV. Thromboangiitis obliterans; methods of diagnosis of chronic occlusive arterial lesions distal to the wrist with illustrative cases. Am J Med Sci 1929; 178: 237–244.

3. Calaore AM, Teodori G, Di Giammarco G, D'Annunzio E, Angelini R, Vitolla G, Maddestra N. Coronary revascularization with the radial artery: new interest for an old conduit. J Card Surg 1995;10:140±146.

4. Carpentier A, Guermonprez JL, Deloche A, Frechette C, Dubost C. The aorta-to-coronary radial artery bypass graft: a technique avoiding

56 І Medical Magazine | юни 2019

pathological changes in grafts. Ann Thorac Surg 1973;16:111±121 5. Curtis JJ, Stoney WS, Alford WC, Burrus GR, Thomas CS. Intimal hyperplasia: a cause of radial artery aortocoronary bypass graft failure. J Thorac Cardiovasc Surg 1975;70:414±431 6. Fazan VPS, Borges CT, da Silva JH, Caetano AG, Filho OAR. Superficial palmar arch: An arterial diameter study.

J Anat 2004; 204: 307–311 7. Gellman H, Botte MJ, Shankwiler J, Gelberman RH. Arterial patterns of the deep and superficial palmar arches.

Clin Orthop Relat Res 2001; 383: 41–46.

8. Grenhow DE. Incorrect performance of the Allen's test: ulnar artery ¯ow erroneously presumed inadequate.

Anesthesiology 1992;37:356± 357 9. HillisLD, SmithPK, Anderson JL, et al. ACCF/AHA guidelinefor coronary

artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;124:e652– e735.

10. Hosono M, Suehiro S, Shibata T, Sasaki Y, Kumano H, Kinoshita H. Duplex scanning to assess radial artery suitability for coronary artery bypass grafting. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 48: 217–221 11. Iaco AL, Teodori G, Di Giammarco G, et al. Radial artery for myocardial revascularization: Long-term clinical and angiographic results. Ann Thorac Surg 2001; 72: 464–469.

12. Johnson WH, Cromartie RS, Arrants JE, Wuamett JD, Holt JB. Simplified method for candidate selection for radial artery harvesting. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1167

13. Kaminski RW, Barnes RW. Critique of the Allen test for continuity of the palmar arch assessed by Doppler ultrasound. Surg Gynecol Obstet 1976;142:861±864.

14. Loukas M, Holdman D, Holdman S. Anatomical variations of the superficial and deep palmar arches. Folia Morphol 2005; 64: 78–83 15. Manabe S,Tabuchi N,Tanaka H,et al. Handcirculation after radial artery harvest for coronary artery bypass grafting. J Med Dent Sci. 2005;52:101–7.

16. Meharwal ZS, Trehan N. Functional status of the hand after radial artery harvesting: Results in 3,977 cases. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1557–1561.

17. Papasavas PK, Reifsnyder T, Birdas TJ, Caushaj PF, Leers S. Prediction of arteriovenous access steal syndrome utilizing digital pressure

measurements. Vasc Endovascular Surg 2003; 37: 179–184 18. Paul BZS, Feeney CM. Combining the modified Allen’s test and pulse oximetry for evaluating ulnar collateral circulation to the hand for radial artery catheterization of the ED patient. Cal J Emerg Med 2003; 4: 89–91 19. Pola P, Serricchio M, Flore R, Manasse E, Favuzzi A, Possati GF. Safe removal of the radial artery for myocardial revascularization: A Doppler study to prevent ischemic complications to the hand. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 737–744.

20. Rodriguez E, Ormont ML, Lambert EL, et al. The role of preoperative radial arter y ultrasound and digital plethysmography prior to coronar y artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19: 135– 139.

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

М. Станева1, Д. Николов2 1 Клиника по ангиология, 2 Клиника по кардиохирургия, "Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда" София

Ключови думи: аорто-коронарен байпас (АКБ), каротидна стеноза, периферна артериална болест (ПАБ), ултразвуков скрининг.

Предоперативен ултразвуков съдов скрининг при пациенти, показани за кардиохирургия

Аорто-коронарният байпас (АКБ) е голяма хирургична операция. При пациентите с атеросклероза в един съдов басейн често се установява засягане в други артериални области, вариращо от 10 до 15% при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС), до 60 до 70% при пациенти с тежка каротидна стеноза или периферна артериална болест (ПАБ). В редица проучвания е установено, че предоперативният ултразвуков (УЗ) скрининг за каротидна стеноза или ПАБ на асимптоматични, нискорискови пациенти не води до редукция на постоперативните усложнения, поради което не се препоръчва рутинно. Ехографско изследване на каротидни артерии, артерии на долни и горни крайници се препоръчва при високорискови за АКБ хирургия пациенти. УЗ мепинг на в.сафена магна предоперативно е точен метод за оценка на качеството на вените, намалява ненужните хирургически разрези, времето за операция и разходите за пациента, поради което трябва да се прилага рутинно.

А

орто-коронарният байпас (АКБ) е голяма хирургична операция, при която атероматозните лезии в коронарните артерии на пациента се заобикалят с венозен или артериален кондуит. Байпасът възстановява кръвотока към исхемичния миокард, който от своя страна подобрява функцията, жизнеспособността и облекчава симптомите на ангината. Почти 400 000 АКБ операции се извършват всяка година, което я прави най-често провежданата основна хирургична процедура, но тенденциите са за намаляването им, тъй като се увеличава прилагането на алтернативни опции като медикаментозно лечение и перкутанна коронарна интервенция (PCI)[3]. Двата вида процедури по време на АКБ като цяло са със или без екстракорпоралното кръвообраще58 І Medical Magazine | юни 2019

ние (ЕКК). При ЕКК се използва система за кардиопулмонален байпас и спряно сърце, за да се работи по време на АКБ. Обичайните съдови кондуити, използвани като байпаси, са лявата вътрешна торакална артерия (LIMA) и графтове от вена сафена магна (ВСМ). Други графтове, които могат да бъдат използвани, включват дясната вътрешна торакална артерия (RIMA), артерия радиалис и артерия гастроепиплоика. Видът и местоположението на графтовете зависят от анатомията на пациента и местоположението на артериите, които са запушени. Обикновено LIMA се присажда към лявата предна низходяща артерия (LAD), а другите графтове се използват за другите оклузирани артерии. Мултифокалната атеросклероза

(МФА) се определя от едновременното наличие на клинично-значими атеросклеротични лезии в най-малко две основни съдови територии. Субклиничните плаки са извън обхвата на това определение. При пациентите с атеросклероза в един съдов басеин често се установява засягане в други артериални области, вариращо от 10 до 15% при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС), до 60 до 70% при пациенти с тежка каротидна стеноза или периферна артериална болест (ПАБ).[12] Сред 3,6 милиона американски доброволци за систематичен ултразвуков (УЗ) скрининг за ПАБ (стъпално-брахиален индекс (СБИ) <0.90), ИБС и аневризма на коремната аорта (AAA), делът на участниците с две или повече локализации нараства с

Препоръки

Клас

Ниво

I

B

При пациенти без скорошна (<6 месеца) анамнеза за TIA/инсулт УЗ може да се има предвид в следните случаи: възраст ≥70 години, многоклонова коронарна артериална болест, придружаваща ПАБ или каротиден шум

IIb

B

При пациенти, нуждаещи се от спешна АКБ без скорошен инсулт/TIA, не е показан скрининг за каротидна стеноза.

III

С

Клас

Ниво

I

C

При пациенти подлежащи на АКБ УЗ се препоръчва при тези със скорошна (<6месеца) анамнеза за TIA/инсулт

Препоръки Препоръчва се показанията (а ако има такива – методът и подходящият момент) за каротидна реваскуларизация да бъдат индивидуализирани след обсъждане в мултидисциплинарен тим включващ невролог.

Табл. 1 Препоръки за скрининг за каротидна болест при пациенти, подлежащи на АКБ хирургия[12]

Табл. 2

При пациенти със скорошна (<6 месеца) анамнеза за TIA/инсулт, при които е насрочена CABG: Трябва да се има предвид каротидна реваскуларизация при тези с 50-99% каротидна стеноза.

IIa

В

Каротидна реваскуларизация чрез CEA трябва да се има предвид като първи избор при пациенти с 50-99% каротидна стеноза.

IIa

В

Каротидна реваскуларизация не се препоръчва при пациенти с каротидна стеноза <50%

III

С

Не се препоръчва рутинна профилактична каротидна реваскуларизация при пациенти със 70-99% каротидна стеноза.

III

B

Каротидна реваскуларизация може да се има предвид при пациенти с двустранни каротидни стенози 70-99% или 70-99% каротидна стеноза + контралатерална оклузия.

IIb

B

Каротидна реваскуларизация може да се има предвид при пациенти със 70-99% каротидна стеноза, ако са с една или повече характеристики, които могат да бъдат свързани с повишен риск от ипсилатерален инсулт, с с цел намаляване на рис­ка от инсулт след периоперативния период.

IIb

С

При пациенти без неврологична симптоматика с насрочена АКБ:

възрастта от 0.04% при 40-50 години до 3,6% при 81-90 години[14]. При пациентите с ИБС, 5-9% имат съпътстваща каротидна стеноза (КС) > 70%, 7-16% - ПАБ и 4-15% - ренална стеноза >75%. В групата с каротидна стеноза >70%, ИБС се установява при 39-61% от пациентите и 1822% - с ПАБ. При пациентите с ПАБ, 25-70% се диагностицира ИБС, 14-19% - КС >70% и 10-23% - са с ренална стеноза >75%[1]. Мултифокалната атеросклероза е неизменно свързана с по-лоши клинични резултати, в сравнение със засягането на една съдова област. Рандомизирани клинични проучвания, предназначени за оценка на системния скрининг за МФА при пациенти с високорискова коронарна болест, не успяват да докажат значима клинична полза от системния скрининг при асимптоматична МФА[6].

КАРОТИДНА АРТЕРИАЛНА БОЛЕСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ ПОКАЗАНИ ЗА АКБ В клинично проучване се установява, че едностранна каротидна стеноза над 50% се диагностицира при 11% от пациенти показани за АКБ, двустранна каротидна стеноза - над 50% при 5.6%, а хронична тромбоза – при 1.3%[8]. Исхемичният инсулт след АКБ е многофакторен: тромбоемболия от аортата, нейните клони или сърцето по време на канюлация или други периоперативни процедури; предсърдни аритмии; тромбоцитна агрегация по време на ЕКК и хиперкоагулационни състояния; каротидна емболизация; хемодинамична нестабилност при пациенти с намален церебро-васкуларен резерв[12,13]. Установено е, че най-важният предиктор на периоперативния инсулт е предшестващ исхемичен инсулт [www.medmag.bg ] 59

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

(ИМИ) или транзиторна исхемична атака (ТИА). Няма убедително доказателство, че стенозата на каротидната артерия е значима причина за периоперативен ИМИ. Двустранната високостепенна каротидна стеноза или едностранната тромбоза са свързани с висок риск от ИМИ[11]. Асимптоматичните каротидни стенози при АКБ-кандидати не са свързани с по-висок риск от периоперативен ИМИ/ТИА, поради което реваскуларизацията не е показана. Каротидна реваскуларизация (ендартереко-

60 І Medical Magazine | юни 2019

мия (ТЕА) или стентиране (КАС)) може да се обсъжда при пациенти с много висок риск от постоперативен ИМИ/ТИА, а именно тези с високостепенни двустранни каротидни стенози или с анамнеза за преживян ИМИ/ТИА. Решението трябва да се вземе от мултидисциплинарен екип включващ и невролог. Все още няма единен отговор кога да се направи каротидната реваскуларизация и какъв вид да бъде – тромбедаректомия (ТЕА) или ка-

Препоръки

Клас

Ниво

При пациенти с ПАБ радиалният артериален достъп се препоръчва като първи избор за коронарна ангиография/интервенция.

II

C

При пациенти с ПАБ подлежащи на АКБ трябва да се има прeдвид пощадяване на автоложната голяма вена сафена, с цел потенциална бъдеща употреба при хиругична периферна реваскуларизация.

IIa

C

При пациенти подложени на АКБ с необходимост от харвестинг на вена сафена, трябва да се вземе предвид скрининг за ПАБ

IIa

С

При пациенти с ИБС може да се има предвид скриниг за ПАБ чрез измерване на ABI с цел рискова стратификация.

IIb

B

Табл. 3

ротидно стентиране (КАС). Решението трябва да се взема индивидуално за всеки пациент, като се имат предвид клиничната картина, нивото на спешност и тежестта на каротидната и ИБС[12]. Препоръките за скрининг за каротидна болест при пациенти, подлежащи на АКБ хирургия на Европейското кардиологично дружество (ESC) и на Европейското дружество по съдова хирургия (European Society for Vascular Surgery, ESVS), oдобрени от: Европейската организация по инсулта (European Stroke Organization, ESO), са представени в Табл. 1, (ПАБ)[12]. Препоръките за поведение към каротидната стеноза при пациенти, подлежащи на коронарна артериална байпас-хирургия на ESC и ESVS, oдобрени от ESO, са показани в Табл. 2.[12] ПЕРИФЕРНА АРТЕРИАЛНА БОЛЕСТ НА КРАЙНИЦИТЕ (ПАБ) (СТЪПАЛНО-БРАХИАЛЕН ИНДЕКС (ABI) <0.9) ПАБ се установява при 7-16% от пациентите с ИБС и е свързана с по-лоша прогноза, макар че в повечето случаи е асимптоматична. От друга страна, до 70% от пациентите с ПАБ са със съпътстваща ИБС[2]. Независими предиктори за ПАБ са стволовата стеноза на лява коронарна артерия и многоклоновата коронарна болест. Не е ясно дали ПАБ е маркер или причина за неблагоприятната прогноза. При пациенти с тежка ИБС е уместно извършването на скрининг за ПАБ чрез измерване на ABI. Локализацията и степента на оклузията могат да се доуточнят чрез УЗ или КТ/ЯМР ангиография. Макар че проучането AMERICA не е успяло да установи значима полза за пациентите при прилагане на проактивна стратегия, която включва скрининг за МФА[6], все пак трябва да се обмисли такава за високорисковите пациенти. Изследването на аорто-илио-феморалния артериален сегмент предоперативно е [www.medmag.bg ] 61

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

важно, за да се сведе до минимум риска от емболия/тромбоза на долните крайници и клиника на исхемия след канюлиране за ЕКК или когато е необходимо използването на подпомагаща сърцето система - интрааортна балонна контрапулсация (IABP). По време на ЕКК артериалното налягане е по-ниско и това може да причини исхемия на крайника при наличие на умерена или тежка ПАБ. При пациенти с ПАБ, при които са показани за АКБ, уместно е да се запази максимално ВСМ. При следваща операция на артериите на крайниците наличието на достатъчно автоложен венозен кондуит ще е от значение за функцията на байпаса. ПАБ може да затрудни постоперативната рехабилитация. Освен това, харвестингът на вена сафена може да причини по-бавно зарастване на раната при тези пациенти[9]. При пациентите, подлежащи на АКБ, се препоръчва измерване на артериалното налягане (АН) на двете ръце. Асиметрията на АН между горните крайници трябва да доведе до изследване за уточняване на стенозата на артерия субклавия, от която се отделя LIMA/RIMA. Скринингът за ПАБ с помощта на ABI би могъл да служи като неинвазивен и евтин метод за прогностична стратификация на пациентите.

Препоръки за скрининг и поведение при едновременно наличие на артериална болест на долните крайници и коронарна артериална болест на ESC и ESVS, oдобрени от ESO, са показани в Табл. 3[12] УЛТРАЗВУКОВ МЕПИНГ НА В.СЕФЕНА МАГНА (ВСМ) ПРЕДИ АКБ ХИРУРГИЯ Използването на УЗ мепинг на ВСМ при АКБ хирургия открива и оценява ВСМ и води до значително намаляване на усложненията на раната и ненужните разрези. Този неинвазивен и лесен за приложение метод се препоръчва да се използва рутинно при АКБ хирургия[9]. Най-добрата тема за доказателствата, базирана на структуриран протокол, е написана в кардиоторакалната хирургия[7]. Въпросът е дали УЗ мепинг на ВСМ може да намали усложненията на раната на долния крайник чрез намаляване на ненужните разрези, дължащи се на части от вена с лошо качество. Пет публикации представляват най-добри доказателства за отговор на клиничния въпрос. Хирургичните инфекции на място могат да бъдат изключително тревожни за пациентите и се смята, че лечението на хирургично лечение на раната може да струва по 1554 паунда всяка[5]. Luckraz et al. съ-

общават, че УЗМ на ВСМ е точен начин за оценка на качеството на вените предоперативно, намаляване на ненужните хирургически разрези, време за операция и разходи за пациента[10]. Доказателствата от публикациите подкрепят прилагането на предоперативна ултразвукова оценка на сафенозната вена[4]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Атеросклеротичната артериална болест засяга едновременно различни съдови басейни. Предоперативният ултразвуков (УЗ) скрининг за каротидна стеноза, или ПАБ на асимптоматични, нискорискови пациенти, не се препоръчва системно, тъй като не води до редукция на постоперативните усложнения. При високорисковите за АКБ хирургия пациенти се препоръчва ехографско изследване на каротидни артерии, артерии на долни и горни крайници, с цел оценка на общия риск и намаляване на честотата на периоперативните усложнения. УЗ мепинг на в. сафена магна предоперативно е точен метод за оценка на качеството на вените, намалява ненужните хирургически разрези, времето за операция и разходите за пациента, поради което трябва да се прилага рутинно.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aboyans V, Desormais I, Magne J, Morange G, Mohty D, Lacroix P. Renal Artery stenosis in patients with peripheral artery disease: prevalence, risk factors and long-term prognosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2016;53:380–385.

2. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Bjorck M, Brodmann M, Cohnert T, Collet JP, Czerny M, De Carlo M, Debus S, Espinola-Klein C, Kahan T, Kownator S, Mazzolai L, ПАБ-364 - Eagle KA, Rihal CS, Foster ED, Mickel MC, Gersh BJ. Long-term survival in patients with coronary artery disease: importance of peripheral vascular disease. The Coronary Artery Surgery Study (CASS) Investigators. J Am Coll Cardiol 1994;23:1091–1095 3. Alexander JH, Smith PK. CoronaryArtery Bypass Grafting. N. Engl. J. Med. 2016 Sep 08;375(10):e22 4. Broughton JD, Asopa S, Timothy

62 І Medical Magazine | юни 2019

A. Goodwin and Sue Gildersleeve Could routine saphenous vein ultrasound mapping reduce leg wound complications in patients undergoing coronary artery bypass grafting?

Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 16 (2013) 75-78 5. Coello R, Chartlett A, Wilson V et al. Adverse impact of surgical site infection on English Hospital . J Hosp Infect 2005;60:93-103 6. Collet JP, Cayla G, Ennezat PV, Leclercq F, Cuisset T, Elhadad S, Henry P, Belle L, Cohen A, Silvain J, Barthelemy O, Beygui F, Diallo A, Vicaut E, Montalescot G, for the AMERICA Investigators. Systematic detection of polyvascular disease combined with aggressive secondary prevention in patients presenting with severe coronary artery disease: the randomized AMERICA Study (submitted).Dunning J, Prendergast B,

Mackway-Jones K. Towards evidencebased medicine in cardiothoracic surgery: Best BETS. Interact CardioVasc Thorac Surg 2003;2:405 -9 7. Dunning J, Prendergast B, MackwayJones K. Towards evidence-based medicine in cardiothoracic surgery: Best BETS. Interact CardioVasc Thorac Surg 2003;2:405 -9 8. Lin JC, Kabbani LS, Peterson EL, Masabni K, Morgan JA, Brooks S, Wertella KP, Paone G. Clinical utility of carotid duplex ultrasound prior to cardiac surgery. J Vasc Surg 2016;63:710–714.

9. Lopes FC1, Oliveira OWB1, Moreira DG1, Santos MAD1, Oliveira JLR1, Cruz CB1, Lubanco Filho G1, Chaccur P1, Souza LCB1Use of Doppler Ultrasound for Saphenous Vein Mapping to Obtain Grafts for Coronary Artery Bypass Grafting. Braz J Cardiovasc Surg.

2018 Mar-Apr;33(2):189-193. doi:

10.21470/1678-9741-2017-0201.

10. Luckraz H, Lowe J, Pugh N, Azzu AA. Preoperative long saphenous vein mapping predicts vein anatomy and quality leading to improved postoperative leg morbidity. Interact CardioVasc Thorac Surg 2008;7:188–91 11. Naylor AR, Bown MJ. Stroke after cardiac surgery and its association with asymptomatic carotid disease: An updated systematic review and metaanalysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011;41:607–624 12. Naylor AR, Roffi M, Rother J, Sprynger M, Tendera M, Tepe G, Venermo M, Vlachopoulos C, Desormais I, ESC Scientifi c Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial

carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: The European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018;39:763–816 13.

Neumann F-J, Sousa-Uva M., Ahlsson1 A. et al. 2018 ESC/ EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2019) 40, 87–165. doi:10.1093/ eurheartj/ehy394 14. Savji N, Rockman CB, Skolnick AH, Guo Y, Adelman MA, Riles T, Berger JS. Association between advanced age and vascular disease in different arterial territories: a population database of over 3.6 million subjects.

J Am Coll Cardiol 2013;61:1736–1743.

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Цв. Цветанов1, Д. Николов2, М. Станева1 1 Клиника по ангиология, 2 Клиника по кардиохирургия "Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда" София

Ключови думи: Аорто-коронарен байпас, лява артерия мамария (LIMA), радиална артерия, сафенна вена (SVGs).

Избор на графт за конструиране на аортокоронарен байпас Изборът на графт за миокардна реваскуларизация е от най-важно значение за дългосрочния успех при конструиране на аорто-коронарен байпас. Първият избор, който прави кардиохирургът, е дали да използва венозен или артериален графт. Множеството проведени проучвания показват предимство в преживяемостта на графта и дългосрочния клиничен резултат при използване на артериални спрямо венозни графтове. Като „златен стандарт“ в кардиохирургията се приема използването на лявата артерия мамария (LIMA) като артериален графт към лявата предна десцендентна коронарна артерия (LAD). За артериален графт могат в зависимост от нуждата да се използват радиалната артерия, дясната артерия мамария, или дясната артерия гастроепиплоика. Въпреки някои недостатъци, своята роля при миокардна реваскуларизация е доказало използването на сафенна вена (SVGs), особено в условия на спешност. Предстои да се докаже и утвърди ролята на хибридната реваскуларизация.

И

нтензивната медицинска грижа и световно разпространение на скринингови програми за кардиоваскуларна превенция доведе до по-добър контрол на коронарната артериална болест (КАБ) на сърцето. Технологичният прогрес (нова генерация медикамент-излъчващи стентове), в комбинация с нови фармакологични агенти, доведе до значимо подобряване на клиничните резултати от перкутанната транслуминална коронарна ангиопластика (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA). Въпреки тези значими подобрения, ръководствата на Европейскато дружество по кардиология (European Society of Cardiology, ESC) и Европейско дружество по кардио-торакална хирургия (European Association for CardioThoracic Surgery, EACTS) препоръчват пациентите с по-малко изразена КАБ да бъдат третирани с PTCA, докато тези със стволова стеноза на лява ко64 І Medical Magazine | юни 2019

ронарна артерия, особени при стеноза на лява предна десцендентна артерия (LAD), да бъдат третирани с аорто-коронарен байпас (coronary artery baypass grafting, CABG). Понастоящем кардиохирургичната интервенция се базира на пълната анатомична реваскуларизация и цели байпасиране на всични епикардни артерии с диаметър ≥1.5 mm и редукция на лумена ≥50% поне в една ангиографска равнина. ИЗБОР НА ГРАФТ Изборът на оптимална реваскуларизационна стратегия при пациенти с многоклонова коронарна болест е голямо предизвикателство в световен мащаб сред интервенционалните кардиолози и кардиохирурзи от дълго време. Аорто-коронарните байпаси остават най-честата сърдечна хирургична процедура и техниката се усъвършенства през последните 50 години[12]. Изборът на графт

се определя от различни фактори и е от фундаментално значение за успех след CABG. Първата задача на хирурга е изборът между венозен или артериален графт. В допълнение към факторите, зависещи от самия пациент, резултатите след CABG зависят от дългосрочната проходимост на графта, което се оптимизира с използването на артериален графт най-често артерия мамария интерна (internal mammary artery, IMA)[4,22]. Предимството на артериален графт е по-дългата му преживяемост, в сравнение с венозните сафенни графтове (SVGs). Използването на артериални графтове е за предпочитане при млади пациенти и при такива с очаквана продължителност на живота над 10 години, което надхвърля ползата от SVGs[9,16,20]. С някои малки изключения, всички пациенти трабва да получат поне един артериален графт – лявата IMA (LIMA), най-често като кондиут към LAD[4,24].

Tрябва да се има предвид, че техниката при използване на артериален графт е много по-сложна и отнемаща време, в сравнение с използването на сафенна вена. По тази причина в условия на спешност и при пациенти с висок оперативен риск се предпочита венозен графт. Преживяемостта на SVGs (без тези към LAD), е преценена като субоптимална[13]. За разлика от венозните графтове, артериалните имат способността да се адаптират към различни нужди от доставката на кръв. Това се дължи на различното съдържание и подредба на еластина и мускулните клетки в съдовата стена, като някои артерии са по-податливи на вазоконстрикция, за разлика от други. Според Не и Yang, артериалните графтове се разделят на три функционални типа: тип I – соматични артерии, тип II – спланхникови артерии и тип III – периферни артерии[11]. По-високото съдържание на гладкомускулни клетки при артерии тип II и тип III ги прави по-чувствителни към вазопазъм[10,11]. Двустранното използване на IMA или артерия радиалис за не-LAD байпаси в лявата коронарна система показва по-добра преживяемост на графта, в сравнение с SVGs[3]. Използването на втори артериален графт трябва да бъде взето предвид, в комбинация с рис­ковите фактори за евентуална постоперативна инфекция на гръдната стена, очакваната продължителност на живот на пациента, коронарната анатомия, степента на стеноза на таргетния съд, качество на графта и опита на хирурга. Изборът на графт за CABG остава решение на кардиохирурга, което трябва да бъде обсъдено с целият хирургичен екип. През 2016 г.

EACTS публикува ръководства за избор на кондуит за CABG[1]. Лява артерия мамария интерна (left internal mammary artery, LIMA). Използването на LIMA за байпас към LAD се счита за златен стандарт. Това е най-важният фактор, подобряващ преживяемостта на пациента и намаляващ рис­ка от значим съдов инцидент при пациенти след CABG[17]. Използването на LIMA-графт към LAD е ниво на препоръка клас I В според ръководствата на ESC/EACTS за миокардна реваскуларизация[2]. LIMA-графтът е с по-добра преживяемост от SVGs и другите артериални графтове. Кръвотокът в LIMA e много по-сходен с този в LAD, за разлика от кръвотока в SVGs, което е причина за по-редките тромбози на

LIMA-графта. Отбелязва се >90% 10-годишна преживяемост на LIMA-кондуитите[18,19,20]. Съществуват малко контраиндикации за използване на LIMA – атеросклеротична болест на лявата артерия субклавия, деформиран гръден кош, спешни ситуации и предхождаща лъчетерапия[6]. Харвестингът на вена сафена е предимно инвазивна техника, включваща хирургична инцизия на вената – сафенектомия, или ендоскопски процедури. SVGs се използват от 1960 г. Бързата атеросклеротична дегенерация на венoзния графт, сравнен с артериалните графтове, наличието на венозни клапи, интимална хиперплазия след преживян тромбофлебит, ограничават преживяемостта на SVGs. Въпреки това, множество проучвания показват, че при използване на отворена хирургия, "notouch" техниката показва преживяемост на графта над >80% след 16 години (ниво на препоръка IIa B)[7,15,23,25]. За да се избегнат усложненията, съпътстващи SVGs, се използват артериални графтове, ако е възможно. Най-широка употреба има артерия радиалис (radial artery, RA) – ниво на препоръка I B. Използването на RA като графт се свързва с незначима на крайника, ако преди това е изследвана колатералната циркулация на ръката. RA e артерия тип III по Не и Yang, което рефлектира при използването й като кондуит, поради чест вазоспазъм[27]. RA има по-голяма склонност към атеросклеротични промени, в сравнение с LIMA[21]. Харвестингът на цялата артерия, съпроводен с вътрелуменна и субадвентициално инжектиране на вазодилататор, може да предотврати вазоспазъм. Тhe Radial Artery Versus Saphenous Vein Patency Randomised Trial показва, че използването на RA-графтовете, подобно на LIMA-графта, показва ниско ниво на увреда през първите 5 години[31]. The Radial Artery Patency Study ниски нива на оклузия на RA-графта на първата година и значимо по-ниска честота на пълна оклузия на графта при 5-годишно aнгиографско проследяване, сравнено с SVGs[5]. Използването на RA непосредствено след селективна коронарна ангиография може да доведе до проб­лем с графта, поради увреда на ендотела[8]. Относителна контраиндикация за използването на RA е хемодиализата поради евентуална нужда от конструиране на диализен път на горния крайник[29]. Според American College of Cardiology, използването на RA е уместно при байпас на левите коронарни артерии [www.medmag.bg ] 65

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

с високостепенна стеноза (>70%) и на десни артерии с критична стеноза (>90%), които кръвоснабдяват лявата камера (клас II b препоръка)[14]. При мета-анализ на 27 клинични проучвания се установява значимо повишаване на дългосрочната преживяемост при използване и на двете артерии мамария интерна (bilateral mammary artery, BIMA) – ниво на препоръка IIa B, сравнено със самостоятелното използване на LIMA[30]. Тhe Arterial Revascularisation Study (ART), сравняващо BIMA и самостоятелното използване на LIMA, не показва значима разлика в двете групи пациенти по отношение на смъртността и честотата на сърдечно-съдови инциденти при 5-годишно проследяване[28]. Наблюдва се по-високо ниво на усложнения на оперативната рана при BIMA -групата. Продължава 10-годишното проследяване[28]. На този етап BIMA-байпас заема едва 4-12% от CABG. Алтернатива за артериален байпас е използването на дясната гастроепиплоична артерия (gastroepiploic artery, GEA) – клон на гастродуоденална-

та артерия. Проучване показва около 85% преживяемост на GEA – графт при 5-годишно проследяване[26]. Въпреки това, използването на GEA е свързано с допълнителен коремен достъп, което може да доведе до компликации, както и със сложна ангиография за определяне годността на артерията за графт. Контраиндикации са болест на десцендентната аорта и незначимо стеснение на дясна доминантна артерия[6,9]. При многоклонова коронарна болест трябва да се има предвид хибридна техника за коронарна реваскуларизация, особено при пациенти с много висок оперативен риск. Комбинацията от PTCA и CABG позволява по-бързо въстановяване след хирургията и по-малко периоперативни усложнения. Въпреки това, според ръководствата на ESC/EACTS при многоклонова коронарна болест със значима стеноза на LAD при приемлив хирургичен риск, се препоръчва CABG[1]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Последните европейски и амери-

кански ръководства за миокардна реваскуларизация препоръчват колаборация между пациента и кардиологичния екип, в който се включват неинтервенционален и интервенционален кардиолог, кардиохирург и при необходимост други специалисти. Техниките на коронарна реваскуларизация продължават да се усъвършенстват, преосмисляйки вече наличната информция. Използването на LIMA-графт е златен стандарт при пациенти с многоклонова коронарна болест, показващ значително превъзходство в сравнение с останалите венозни и артериални графтове по отножение на преживяемост на графта и на клиничните резултати. От друга страна, останалите артериални графтове имат предимство пред венозните, въпреки че последните все още се използват преимуществено в множество центрове и особено в случите на спешност. Напредването на интервенционалната кардиология води със себе си все по-голяно очакване към хибридната реваскуларизация в близкото бъдеще.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aldea GS, Bakaeen FG, Pal J, et al. The Society of Thoracic Surgeons clinical practice guidelines on arterial conduits for coronary artery bypass grafting.

Ann Thorac Surg. 2016;101:801–9 2. Authors/Task Force members, Windecker S, Kolh P, et al. ESC/ EACTS Guidelines on myocardial revascularisation: The Task Force on Myocardial Revascularisation of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS), developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014;35:2541–619.

3. Benedetto U, Raja SG, Albanese A, Amrani M, Biondi-Zoccai G, Frati G. Searching for the second best graft for coronary artery bypass surgery: A network meta-analysis of randomized controlled trials†. Eur J Cardiothorac Surg 2015;47:59–65 4. Boylan MJ, Lytle BW, Loop FD, Taylor PC, Borsh JA, Goormastic M, Cosgrove DM. Surgical treatment of isolated left anterior descending coronary stenosis.

Comparison of left internal mammary artery and venous autograft at 18 to 20 years of follow-up. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:657–662 5. Deb S, Cohen EA, Singh SK, et al.

Radial artery and saphenous vein patency more than 5 years after coronary artery bypass surgery: results from RAPS (Radial Artery Patency

66 І Medical Magazine | юни 2019

Study). J Am Coll Cardiol. 2012;60:28– 35.

6. Dion R, Glineur D, Derouck D, et al.

Complementary saphenous grafting: long-term follow-up. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122:296–304.

7. Dreifaldt M, Mannion JD, Bodin L, Olsson H, Zagozdzon L, Souza D. The notouch saphenous vein as the preferred second conduit for coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2013;96:105–111.

8. Gaudino M, Leone A, Lupascu A, Toesca A, Mazza A, Ponziani FR, Flore R, Tondi P, Massetti M. Morphological and functional consequences of transradial coronary angiography on the radial artery: Implications for its use as a bypass conduit. Eur J Cardiothorac Surg 2015;48:370–374.

9. Gaudino M, Taggart D, Suma H, et al. The choice of conduits in coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1729–37.

10. He GW. Arterial grafts for coronary artery bypass grafting: biologicalcharacteristics, functional classification, and clinicalchoice. Ann Thorac Surg. 1999;67:277–84.

11. He GW, Yang CQ. Comparison among arterial grafts and coronary artery. An attempt at functional classification. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109:707–15.

12. Head SJ, Milojevic M, Taggart DP, Puskas JD. Current practice of state-of-theart surgical coronary revascularization.

Circulation

2017;136:1331–1345.

13. Hess CN, Lopes RD, Gibson CM, Hager R, Wojdyla DM, Englum BR, Mack MJ, Califf RM, Kouchoukos NT, Peterson ED, Alexander JH. Saphenous vein graft failure after coronary artery bypass surgery: Insights from PREVENT IV. Circulation 2014;130:1445–1451 14. HillisLD, SmithPK, Anderson JL, et al. ACCF/AHA guidelinefor coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;124:e652– e735.

15. Johansson BL, Souza DS, Bodin L, Filbey D, Loesch A, Geijer H, Bojo L. Slower progression of atherosclerosis in vein grafts harvested with 0 touch0 technique compared with conventional harvesting technique in coronary artery bypass grafting: An angiographic and intravascular ultrasound study. Eur J Cardiothorac Surg 2010;38:414–419.

16. Locker C,Schaff HV,Dearani JA,etal.

Improved latesurvival with arterial revascularisation. Ann Cardiothorac Surg. 2013;2:467–74.

17. Loop FD. Internal-thoracic-artery grafts. Biologically better coronary arteries. N Engl J Med. 1996;334:263–5.

18. Loop FD, Lytle BW, Cosgrove DM, et al. Influence of the internalmammaryartery graft on10-year survival and other cardiac events. N Engl J Med. 1986;314:1–6.

19.

Motwani JG, Topol EJ.

Aortocoronary saphenous vein graft disease: pathogenesis, predisposition, and prevention.

Circulation.

1998;97:916–31.

20. Otsuka F, Yahagi K, Sakakura K, et al. Whyis themammary artery so special and what protects it from atherosclerosis? Ann Cardiothorac Surg. 2013;2:519–26.

21. Ruengsakulrach P, Sinclair R, Komeda M, et al. Comparative histopathology of radial artery versus internal thoracic artery and risk factors for development of intimal hyperplasia and atherosclerosis.

Circulation.

1999;100(Suppl):II139–II144 22. Sabik JF III, Blackstone EH, Gillinov AM, Banbury MK, Smedira NG, Lytle BW. Influence of patient characteristics and arterial grafts on freedom from coronary reoperation. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131:90–98 23. Samano N, Geijer H, Liden M, Fremes S, Bodin L, Souza D. The notouch saphenous vein for coronary artery bypass grafting maintains a patency, after 16 years, comparable to the left internal thoracic artery: A randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2015;150:880–888 24. Schmitto JD, Rajab TK, Cohn LH. Prevalence and variability of internal mammary graft use in contemporary multivessel coronary artery bypass graft. Curr Opin Cardiol 2010;25:609– 612 25. Souza DS, Dashwood MR, Tsui JC, Filbey D, Bodin L, Johansson B,

Borowiec J. Improved patency in vein grafts harvested with surrounding tissue: Results of a randomized study using three harvesting techniques. Ann Thorac Surg 2002;73:1189–1195.

26. Suma H, Tanabe H, Takahashi A, et al. Twenty years’ experience with the gastroepiploic artery graft for CABG. Circulation. 2007;116(11 Suppl):I188– I191.

27. Taggart DP. Current status of arterial grafts for coronary artery bypass grafting. Ann Cardiothorac Surg. 2013;2:427–30.

28. Taggart DP, Altman DG, Gray AM, et al. Randomized trial to compare bilateral vs. single internal mammary coronary artery bypass grafting: 1-year results of the Arterial Revascularisation Trial (ART). Eur Heart J. 2010;31:2470– 81.

29. Tranbaugh RF, Dimitrova KR, Friedmann P, et al. Radial artery conduits improve long-term survival after coronary artery bypass grafting.

Ann Thorac Surg. 2010;90:1165–72.

30. Weiss AJ, Zhao S, Tian DH, et al. A meta-analysis comparing bilateral internal mammary artery with left internal mammary artery for coronary artery bypass grafting. Ann Cardiothorac Surg. 2013;2:390–400.

31. Weisz G, Moses JW, Teirstein PS, et al. Safety of sirolimus-eluting stenting and its effect on restenosis inpatients withunstable angina pectoris (a SIRIUS substudy). Am J Cardiol.

2007;99:1044–50.

Прием на в лечението на заболявания на отделителната система Интересът на лекари и пациенти към терапията с растителни средства в последно време се възобновява. Тази тенденция се свързва с няколко фактора: лечебните растения са по-малко токсични от синтетичните вещества; те съдържат цял набор от активни компоненти, които позволяват по-пълно коригиране на нарушените функции на организма; тяхната ефективност често е сравнима със синтетичните аналози. В настоящия обзор ще се спрем на препарата с растителен , прилаган за лечение на заболявания на пикочпроизход ните пътища. Всяко от растенията - жълт енчец (Solidago virgaurea L.), пачи очиболец (Potentilla anserinа L.) и полски хвощ (Equisetum arvense L.) - е доказано в практиката на традиционната медицина за лечение на заболявания на пикочните пътища. За да се подобри терапевтичният ефект, е получен екстракт — смес от всички тези билки, който се предлага на фармацевтичния пазар под името . В този преглед описваме деветте основни фармакологични ефекта на Солидагорен: антимикробен, имуномодулиращ, противовъзпалителен, антиоксидантен, аналгетичен, диуретичен, спазмолитичен, укрепващ и противодействащ на образуването на камъни (Фигура 1).

АНТИМИКРОБНО действие

АДСТРИНГЕНТЕН ефект

Проявява умерена/висока активност по отношение на широк спектър уропатогени: G+ бактерии, G- бактерии и гъбички.

Полският хвощ има укрепващи свойства поради високото съдържание на силиций.

ДИУРЕТИЧНО действие Сравнителен по сила ефект с хидрохлоротиазид, като не предизвиква електролитни нарушения.

ИМУНОМОДУЛИРАЩО действие Стимулира фагоцитарната активност на макрофагите, активира NK клетките.

ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНО действие

Профилактика на БЪБРЕЧНА КАЛКУЛОЗА

Снижава нивата на противовъзпалителните цитокини (TNF-α), инхибира протеазите, участващи в развитието на възпалението (левкоцитна еластаза), стимулира производството на хормони, инхибиращи възпалителния процес (глюкокортикоиди).

Намалява образуването на камъни в бъбреците, благодарение на диуретично и антисептично действие. Съдържа сапонини, които разрушават мукопротеиновите суспензии, забавяйки процеса на кристализация при калкулоза; препаратът понижaва рН на урината, което способства за разтварянето на камъните.

АНТИОКСИДАНТНО действие

ОБЕЗБОЛЯВАЩО действие

СПАЗМОЛИТИЧНО действие

Умерена до висока антиоксидантна активност при оценка на общата регенерираща мощност, способността за улавяне на свободни радикали и способността за директно намаляване на липидната пероксидация.

Намалява болката в резултат на повлияването на възпалението и спазъма, но притежава и собствен обезболяващ ефект чрез антагонизъм на брадикиновите рецептори.

Отпуска гладката мускулатура чрез неконкурентно блокиране на М2- и М3-мускариновите рецептори и смазмолитично действие на флавоноидите.

Фигура 1. Фармакологични ефекти на Солидагорен

В допълнение, представяме резултатите от наличните клинични проучвания за употребата при лечението на остри и хронични заболявания на пикочните пътища на (синдром на раздразнения пикочен мехур, цистит, пиелит, цистопиелит, уретрит, пиелонефрит, уролитиаза), включително рецидивиращите форми и случаи на хематурия (Фигура 2). Лекарството се понася добре. Нежеланите реакции са редки и леки по характер.

Синдром на раздразнениия пикочен мехур Остри Хронични Рецидивиращи Включително случаи с хематурия

Цистит Пиелит Цистопиелит Уретрит Пиелонефрит Уролитиаза

Фигура 2.

Спектър на клиничните активности на Солидагорен

АНТИМИКРОБНО ДЕЙСТВИЕ Резултатите от in vitro проучвания показват наличието на антимикробна (антибактериална, противогъбична) активност в екстракта от жълт енчец, полски хвощ и пачи очиболец. Таблица 1

Обща антимикробна активност на билковите екстракти, които се съдържат в Солидагорен Грам-положителни Staphylococcus aureus*, (G+) бактерии Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus*, Enterococcus faecalis*, Micrococcus luteus Грам-положителни Bacillus subtilis, Bacillus pumilus, (G+) бактерии Bacillus cereus Грам-отрицателни (G-) бактерии

Escherichia coli*, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris*, Salmonella enteritidis*, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae*, Pseudomonas aeruginosa*

Гъбички

Aspergillus niger*, Candida albicans*

Забележка: * - микроорганизми, които могат да причинят инфекции на пикочните пътища.

РЕЗУЛТАТИ ОТ КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА СОЛИДАГОРЕН В отворено, проспективно, нерандомизирано проучване са включени 34 пациенти с остро заболяване (остър пиелонефрит, гломерулонефрит, цистит) и поствъзпалителни хронични заболявания на пикочните пътища (хроничен пиелонефрит, цистит и интерстициален нефрит) с давност не повече от 6 години. Заболяванията на бъбреците или на пикочните пътища често се идентифицират като съпътстваща диагноза. 25 пациенти получават , 9 пациенти, осмонотерапия вен екстракта, приемат друго съпътстващо лечение (антибиотици, антихипертензивни лекарства). Екстрактът се прилага в доза 20 капки 3 пъти на ден. В групата с остри заболявания продължителността на лечението е средно 55,6 дни, а в групата с хронични - 48,8 дни. В резултат на това е установено, че в групата с монотерапия приблизително 50% от пациентите имат значително субективно подобрение на симптомите. В групата със съпътстваща терапия този показател е само 20% (авторите не анализират причините за тази ситуация). В групата със съпътстващо лечение диурезата се увеличава средно с 200 ml/24 ч. В групата с монотерапия увеличението на диурезата е малко по-малко - средно със 112 ml/24 ч. И в двете групи се наблюдава снижаване на теглото (в резултат на противооточния ефект). При това намаляването на теглото при пациентите в групата с монотерапия средно е с 2,26 кг и е малко помалко, отколкото в групата със съпътстваща терапия – средно 2,83 кг. В групата с монотерапия показателите за систолично и диастолично налягане само в отделни случаи намаляват с 6-7

Етанолов екстракт от полски хвощ

По време на проучването повечето от нежеланите реакции са с лек характер и не са свързани с продължаващото лечение със Авторите докладват много добра поносимост на Солидагорен. В резюме, авторите съобщават, че намаляването на общите възпалителни параметри (кръвни левкоцити, СУЕ) е обективно потвърдено, което показва противовъзпалителен ефект на препарата. Въз основа на намаленото количество бактерии в урината антибактериалният ефект на препарата е доказан. Екскреционният и диуретичният ефект на се потвърждават от намаляването на кръвните нива на алфа-амилазата, пикочната киселина, креатинина и повишеното отделяне на урина. Авторите на проучването заключават, че е подходящ като средство за лечение на остри и хронични възпалителни и невъзпалителни заболявания на пикочните пътища. Следващо отворено, проспективно, нерандомизирано проучване включва 24 пациенти с леки и умерени заболявания на пикочните пътища (по-специално повтарящи се инфекции на бъбреците и пикочните пътища, нарушения на уринирането, бъбречен оток и бъбречна хипертония). По-голяма част от пациентите получават Солидагорен в доза 30 капки 3 пъти дневно. Лекуващият лекар оценява резултата от лечението в 16 случая като много добър (67%), в 5 случая като добър (21%) и в 3 случая като умерен (13%). Самите пациенти дават още по-положителна оценка на резултата от лечението: 17 души го оценяват като много добър, а 7 - като добър (фиг.4).

Оценка на ефективността на лечение със Солидагорен на болести на уринарния тракт според лекарите и пациентите [57] Оценка на пациентите

Оценка на лекарите 23

23

20 18 15 13 10 8 5 3 0 Много добра Добра

20 18 15 13 10 8 5 3 0

Брой пациенти

При анализа на урината дори при пациентите с остри прояви, които приемат само монотерапия , броят на бактериите намалява от 105 микроорганизми на 1 милилитър до 103 микроорганизми на милилитър. При пациенти с хронични заболявания в някои случаи с екзацербация броят на бактериите намалява от 103 на 102 микроорганизми на 1 милилитър или повече.

Фигура 4

Брой пациенти

mm Hg според изчислената средна стойност. Обратно, в групата с комбинирана терапия систолното и диастолното кръвно налягане намаляват средно с 9 mm Hg. Авторите считат наблюдавания антихипертензивен ефект за незначителен.

Умерена

Много добра Добра

Умерена

Симптомите, възникнали в момента на започване на лечението, в повечето случаи значително отслабват или напълно изчезват. Проблемите с уринирането, възникнали при 8 пациенти (ноктурия, олигурия и дизурия), до края на проучването напълно изчезват при 5 пациенти, а при 3 пациенти имат значително подобрение. При 10 от 12 пациенти бъбречният оток напълно изчезва по време на лечението. Авторите отбелязват, че има мек (щадящ) подход за отстраняване на отока. Само при 2 пациенти по време на прекратяване на лечението остават малки отоци. Първоначално високото кръвно налягане, което се измерва при 9 пациенти (систолно>150 mm Hg, диастолно>95 mm Hg), се нормализира при 7 пациенти; в един случай се подобрява, но остава патологично; при друг пациент налягането не се променя. Параметрите на седимента на урината се подобряват при 15 от 24 пациенти, а при 11 пациенти в края на лечението той е без особености. При пациентите, при които количеството бактерии в урината първоначално е надхвърляло 105, по време на лечението със този показател значително намалява или бактериите изчезват напълно. По време на лечението със са забелязани странични ефекти.

не

Имайки предвид добрата поносимост, високата ефиктивност на и готовността на пациентите да го приемат, авторите смятат, че е целесъобразно използването на този препарат в рутинната медицинска практика.

Следващо отворено, проспективно, нерандомизирано проучване [58] включва 50 пациенти с възпалителни заболявания на пикочните пътища (основно цистит, пиелит, цистопиелит, уретрит, пиелонефрит). се прилага в доза 20 капки 3 пъти на ден. Въз основа на положителната динамика на симптомите на заболяванията и лабораторните параметри резултатът от лечението е регистриран като много добър или добър при 86% от пациентите. В 3 случая лечението е прекратено след една седмица поради пълното възстановяване на пациентите. В 1 случай лечението е прекъснато след 14 дни: поради тежестта на острия пиелонефрит пациентът е бил подложен на антибиотична терапия. се понася добре, не се наблюдават нежелани ефекти. Отчитайки добра поносимост и висока ефективност препаратът може да бъде препоръчан за лечение на пациенти в клиничната практика.

Изводи В три клинични проучвания на се демонстрира ефективността на препарата при пациенти с остри и хронични заболявания на уринарния тракт (цистит, пиелит, цистопиелит, уретрит, пиелонефрит), вклю-

чително и при техните рецидивиращи форми. най-ясно се От ефектите на демонстрират диуретичен, противооточен и антисептичен.

ОСОБЕНОСТИ НА ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ПРИЕМ се прилага при лечение на остри и хронични заболявания на пикочните пътища (синдром на раздразнения пикочен мехур, цистит, пиелит, цистопиелит, уретрит, пиелонефрит, уролитиаза), включително техните рецидивиращи форми и случаи с хематурия. При леки случаи с нетежки заболявания препаратът може да се използва като базисна терапия. При по-тежки случаи се предписва като допълваща терапия с други лекарства (антибиотици и други средства). За възрастни и деца над 12-годишна възраст Солидагорен се предписва перорално по 20-30 капки със 100-200 ml вода 3 пъти на ден. Количеството течност, консумирано през деня, когато се приема , трябва да бъде най-малко 1,5-2 литра. Продължителността на лечението се определя от лекар. Списък с използваната литература може да получите в редакцията Подготовил: А.В. САВУСТЬЯНЕНКО

Троен ефект при инфекции на пикочните пътища Натурален продукт с противовъзпалително действие Облекчава паренето, честото уриниране и болката Подпомага оздравителния процес след антибиотично лечение и предпазва от рецидиви ДОЗИРОВКА Възрастни и деца над 12 г.

20-30 капки, разтворени в чаша вода три пъти дневно

„Д-р Густав Клайн” (Dr. Gustav Klein GmbH@Co.KG) – компания с над 65-годишен опит в областта на натуропатията. От 2012 г. тя е част от швейцарската фирма Алпен Фарма Груп.

РАКЪТ НА ПРОСТАТАТА Е НАЙ-ЧЕСТО СРЕЩАНОТО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ ПРИ МЪЖЕТЕ Над 92 000 души в Европа губят битката с болестта всяка година, 2 млн. са с поставена диагноза На 6 юни 2019 г. се проведе пресконференция на тема „Съвременни методи за лечение и диагностика на рак на простатата“. Организатор на събитието бе Българското урологично дружество, а поводът е XIII Национален конгрес по урология, провел се от 30. 05 до 01. 06. 2019 г. в Правец. Научното събитие обедини представители на водещи специалности като урология, образна диагностика, нефрология и онкология, които демонстрираха най-новите методи за диагностика и лечение на онкоурологичните заболявания, и дискутираха иновативните и неинванзивни решения в областта на урологията.

простатата е третата водеща причина за смърт, свързана с онкологично заболяване. Доц. Георгиев съобщи, че повече от 2 млн. европейци живеят със заболяването. Броят на новодиагностицираните пациенти в държавите от Стария континент е нараснал до 417 000. Всяка година в Европа умират над 92 хил. души от болестта. Годишните разходи за простатния карцином възлизат на 9 млрд. евро, като здравното обслужване възлиза на 5.8 млрд. евро.

П

о време на пресконференцията лекари специалисти представиха актуална информация за рака на простатата, който е най-често срещаното онкологично заболяване при мъжете, с тенденция за нарастваща заболеваемост.

72 І Medical Magazine | юни 2019

Доц. д-р Марин Георгиев, началник на Клиника по урология към УМБАЛ “Александровска” и председател на Българското урологично дружество обясни, че заболяването представлява значителен и дългосрочен здравен проблем за населението в Европа. Данните сочат, че ракът на

„Разликата в преживяемостта на пациентите в Източна и Западна Европа достига до 40%. Това е неприемливо и се дължи на разликите в качеството на лечение и ранната диагностика“, каза още доц. Георгиев. Според Европейската асоциация по урология за скрининг и ранна диагностика ранното откриване на рака на простатата, в комбинация със съвременните методи на лечение, понижава раково обусловената смъртност до 20-30%. Ранното откриване на заболяването, освен това намалява риска пациентът да

се диагностицира в напреднал или метастатичен стадий, а PSA скринингът трябва да се прави при мъже на 40-45-годишна възраст, за да се определи рискът и да се адаптира по-нататъшно проследяване. Ракът на простатата няма характерни симптоми, по които да се постави точна диагноза. Много често те се откриват при профилактични прегледи. Рискови фактори са възрастта, семейната история, етническата принадлежност, генетичните фактори и факторите от околната среда, както и тютюнопушенето и употребата на алкохол в големи количества. Мъже, които имат първа степен роднини (брат или баща) с рак на простатата, са с два пъти по-голям риск от развитие на болестта. Освен това, честотата на рака на простатата ескалира драстично с увеличаване на възрастта.

В пресконференцията участваха проф. д-р Петър Панчев, ръководител направление „Онкоурология“ към УМБАЛ „Александровска“, и доц. д-р Красимир Янев, ръководител нап­равление „Лапароскопска урология“ към УМБАЛ „Александровска“. Те акцентираха върху необходимостта от конкретни мерки за намаляване различията между по-ниската заболеваемост и по-високата смъртност в България, и върху предоставянето на равен и безплатен достъп на всички пациенти, показани за радикално хирургично лечение до съвременната минимално инвазивна простатектомия (лапароскопска/роботизирана). Медицинските специалисти представиха също и възможностите на роботизираната хирургия за пациентите с простатен карцином и предимствата спрямо стандартните операции, тъй като се приема за минимално инвазивен метод, осигуряващ на пациентите бързо връщане към нормален живот.

Лекарите от Българското урологично дружество препоръчаха още и подкрепа на панeвропейската програма за повишаване на информираността за рака на простатата и иницииране и прилагане на програми на национално ниво, определящи рака на простатата като приоритет.

[www.medmag.bg ] 75

ОНКОЛОГИЯ

Т. Златанова, Ж. Арабаджиев, А. Контилев, К. Орешков Отделение по медицинска онкология, "Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница" - София

Ключови думи: Недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД), имунотерапия, инхибитор на програмираната клетъчна смърт 1 (PD-1 инхибитор), инхибитор на лиганда на програмираната клетъчна смърт (PD-L1 инхибитор).

Съвременен обзор на имунотерапевтичните възможности за лечение на авансиралия недребноклетъчен рак на белите дробове – фокус върху PD-1 и PD-L1 инхибиторите Първичният рак на белите дробове (РБД) e най-честото онкологично заболяване, след немеланоцитния рак на кожата[1]. Имуноонкологията през последните години се превърна в потенциална стратегия в лечението на онкологичните заболявания, в това число и на недребноклетъчния рак на белите дробове (НДРБД). През последните 10 години, с натрупването на все повече информация относно молекулярно-генетичните механизми на възникване и развитие на рака, се експлоатират нови възможности за комбиниране на имунотерапевтичните медикаменти с таргетна терапия, химиотерапия, лъчелечение, както и комбиниране на отделните имунотерапии помежду им.

ВЪВЕДЕНИЕ В световен мащаб, ракът на белия дроб е най-често диагностицираното онкологично заболяване за двата пола взети заедно (11.6% от всички новодиагностицирани случаи) и водеща причина за смърт от онкологични заболявания (18.4% от всички случаи на смърт от онкологични заболявания)[2]. Най-често се диагностицира във възрастта над 65 г.[4]. По-често се диагностицира при мъжете, отколкото при жените, като за 2018 г. данните показват 1 368 524 новодиагностицирани случаи при мъжете, спрямо 725 352 при жените[2]. Недребноклетъчният рак на белите дробове (НДРБД) представлява около 80-90% от всички случаи на белодробен рак. Дребноклетъчният рак на белите дробове (ДРБД) през пос­ледните две десетилетия в много държави по света е с намаляваща честота[3]. Около 70% от случаите на НДРБД се диагностицират в III и IVстадий, за които единствените терапевтич76 І Medical Magazine | юни 2019

ни опции до началото на 2015 г. бяха приложение на химиотерапия, таргетна терапия или лъчелечение. В исторически план, доскоро платиновите дублети бяха единствен метод на избор като първа линия за лечение на авансиралия НДРБД, при който не се откриват драйвър мутации (EGFR, ALK, ROS1), като резултатът от тази терапия показваше степен на общ отговор около 1530%[5,6]. НДРБД е изключително хетерогенно заболяване, с голям мутационен товар, което предполага наличието на голям брой потенциални неоантигени[7,8]. Въпреки това, заболяването често се изплъзва от контрола на противотуморния имунитет. С идентифицирането на имунните чекпойнт инхибитори се появи възможността да бъдат проучвани нови противотуморни терапии. За първи път тези медикаменти демонстрираха отговор при лечението на авансиралия НДРБД, като при някои пациенти беше наблюдаван продължителен отговор, дори след приключване на лечението. През 2015 г. за първи път

Американската агенция по храни и лекарства FDA одобри приложението на два медикамента, чекпойнт инхибитори, блокиращи рецептора на програмираната клетъчна смърт 1 (PD-1 инхибитори) - Пембролизумаб и Ниволумаб, като втора линия на терапия за лечението на НДРБД[8]. През 2016, друг чекпойнт инхибитор, таргетиращ лиганда на програмираната клетъчна смърт (PD-L1 инхибитор), Атезолизумаб, получи одобрение от FDA за същата индикация като втора линия на лечение. Така чекпойнт инхибиторите се превърнаха в предпочитана втора линия на лечение на НДРБД, което е заложено и в настоящите международни фармако-терапевтични ръководства за лечение на онкологични заболявания. Днес пред медицинските онколози стои въпросът какъв чекпойнт инхибитор да предпочетат като втора линия за лечение - PD-1 – или PD-L1 – инхибитор, и кой да е той. Все още липсват достатъчно данни за сравнение между двата сигнални пътя. Освен това, през 2016 Пембролизумаб получи одобрение от FDA за първа линия терапия при НДРБД с висока експресия на PD-L1, над 50%. Понастоящем

редица клинични изпитвания са фокусирани върху ролята на чек­пойнт инхибиторите в адювантен аспект и като консолидираща терапия при лечението на НДРБД. Провеждат се множество клинични изпитвания с чекоийнт инхибитори, като монотерапия и в комбинация с химиотерапия, или лъчелечение, с цел утвърж­ даване на ролята им във всички етапи на лечение на НДРБД. Необходимо е дефинирането и утвърждаването на предиктивни и прогностични биомаркери, които да селектират най-добре пациентите, подходящи за лечение със съответните чекпойнт инхибитори. МЕХАНИЗЪМ НА ЧЕКПОЙНТ ИНХИБИЦИЯТА Имунните механизми, чрез които раковите клетки, и в частност клетките на НДРБД, избягват противотуморната защита, най-общо могат да бъдат определени в две категории, според клетъчните и молекулярните характеристики на туморната микросреда: 1/ механизми при инфламиран Т-клетъчен фенотип, който активно подтиска имунната активация, и 2/ механизми при не-инфламиран фенотип, който пасивно избягва имунната детекция[8,9]. Инфламираният фенотип се характеризира с инфилтрация на тумора от CD8+ T-клетки, което води до цитотоксичен ефект, осъществен чрез Т-клетъчен отговор[8,10]. За да противодействат, туморните клетки секретират цитокини, като напр. IL10, които предизвикват пролиферация на регулаторни Т-клетки (Treg), и подтискат медиираното от CD8+ T-клетките цитотоксично унищожаване на туморните клетки[8,10]. В допълнение, туморните клетките на НДРБД притежават повишена експресия на хемокин CCL20, което улеснява привличането на FOXP3+ Treg-клетки към туморната микросреда[8,11]. По този начин Treg-клетките играят важна роля в поддържането на имунната хомеостаза, позволявайки толерантност и предотвратявайки развитието на автоимунна реакция чрез супресията на CD8+ T-лимфоцитите[8].

T-клетъчната активация е строго кон-

тролиран процес, който представлява баланс между ко-стимулаторни и ко-инхибиторни сигнали, обменени при свързването между Т-клетъчния рецептор (TCR) към главния комплекс на тъканната съвместимост (MHC) или към антиген-представящите клетки (APCs), в допълнение към регулацията, осъществявана от Т-регулаторните клетки, описани по-горе[8,12]. Ко-инхибиторните сигнали (т.е. имунните чекпойнти) имат за цел да поддържат толерантност към собствения организъм и да предотвратят деструкцията на нормалната собствена тъкан[8,13]. При нормални условия за активирането на Т-лимфоцитите са необходими два имунологични сигнала: (I) взаимодействие на антигена, свързан с MHC върху повърхността на антиген – представящите клетки с Т-клетъчния рецептор (TCR), и (II) ко-стимулация посредством взаимодействие между B7 и CD28 рецепторите[8,14]. Първият сигнал създава специфичност, а вторият амплифицира сигнала чрез Т-клетъчния рецептор, което води да Т-клетъчна активация. Т-клетъчната активация също така индуцира паралелен, инхибиторен път, медииран от цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA-4), който може да отслаби и преустанови Т-клетъчния отговор. Много чекпойнти са проучени до момента, вкл. CTLA-4, PD-1 (и неговият лиганд PD-L1), B7-H3, B7x, T-клетъчен имуноглобулин, муцин домейн-съдържаща молекула -3 (Tim-3), и B- и T-клетъчен лимфоцитен атенюатор[8,15]. Най-добре проучени сред изброените чекпойнти са CTLA-4, PD-1 и PD-L1.

PD-1 ИНХИБИТОРИ Пембролизумаб (MK-3475) (KEYTRUDA®, MSD) Пембролизумаб е хуманизирано моноклонално, анти-PD-1, IgG4 антитяло, което се свързва към рецептор-1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1) и блокира неговото взаимодействие с PD-L1 и PD-L2 лигандите. PD-1 рецепторът е негативен регулатор на активността на T-клетките, включен в контрола на T-клетъчния

имунен отговор. Пембролизумаб потенцира T-клетъчните отговори, включително антитуморния отговор, чрез блокиране на свързването на PD-1 с PD-L1 и PD-L2, които се експресират върху антиген-представящи клетки, туморни или други клетки в туморната микросреда.

Kлиничното изпитване KEYNOTE – 010 е рандомизирано, отворено фаза 2/3 проучване при пациенти с авансирал НДРБД, с експресия на PD-L1 върху туморните клетки над 1%, което сравнява Пембролизумаб спрямо Доцетаксел като втора линия на лечение[16]. Пациентите са рандомизирани в три рамена 1:1:1, да получат съответно Пембролизумаб 2 мг/кг, Пембролизумаб 10 мг/кг, или Доцетаксел 75 мг/кв/м и.в. на всеки 3 седмици. Първичните крайни цели са били обща преживяемост (OS) и преживяемост без прогресия (PFS) в цялата популация и при пациентите с PD-L1 експресия върху минимум 50% от туморните клетки. В проучването са включени общо 1034 пациенти: 345 са разпределини в рамото с Пембролизумаб 2 мг/ кг, 346 в рамото с Пембролизумаб 10 мг/кг, и 343 са получили Доцетаксел. В общата популация, средната обща преживяемост в рамото с Пембролизумаб 2 мг/кг е била 10.4 месеца; в рамото с Пембролизумаб 10 мг/кг общата преживяемост е била 12.7 месеца, и съответно 8.5 месеца в рамото с Доцетаксел. Общата преживяемост е сигнификантно по-голяма за Пембролизумаб в доза 2мг/кг, спрямо Доцетаксел (hazard ratio [HR] 0.71; 95% CI 0.58-0.88; p=0.0008) и за Пембролизумаб 10 мг/кг спрямо Доцетаксел (0.61; 0.49–0.75; p<0.0001). Средната преживяемост без прогресия е била 3.9 месеца за Пембролизумаб 2 мг/кг; 4.0 месеца за Пембролизумаб 10 мг/кг, и 4,0 месеца за Доцетаксел, без да е регистрирана сигнификантна разлика между рамената с Пембролизумаб 2 мг/кг срещу Доцетаксел (0.88; 0.74-1.05; p=0.07) или Пембролизумаб 10 мг/кг спрямо Доцетаксел (HR 0,79; 95% CI 0,66[www.medmag.bg ] 77

ОНКОЛОГИЯ

0,94; p=0,004). Сред пациентите с експресия на PD-L1 на минимум 50% от туморните клетки, общата приживяемост е била сигнификантно по-голяма в рамото с Пембролизумаб 2 мг/кг спрямо Доцетаксел (средно 14.9 месеца спрямо 8,2 месеца; HR 0.54; 95% CI 0.38-0.77; p=0.0002), като същото се отнася за Пембролизумаб 10 мг/кг спрямо Доцетаксел (17.3 месеца спрямо 8.2 месеца; 0.50, 0.360.70; p<0.0001). По подобен начин в тази пациентска популация преживяемост без прогресия е била значително по-голяма в рамото с Пембролизумаб 2 мг/кг, отколкото р рамото с Доцетаксел (средно 5.0 месеца спрямо 4.1 месеца; HR 0.59, 95% CI 0.44-0.78; p=0.0001) и в рамото с Пембролизумаб 10 мг/кг спрямо Доцетаксел (5.2 месеца срещу 4.1 месеца; 0.59, 0.45-0.78; p<0.0001). В рамото с Пембролизумаб са регистрирани по-малък процент нежелани лекарствени реакции от степен 3-5, отколкото в рамото с Доцетаксел (43 [13%] от 339 пациенти за дозата 2 мг/кг, 55 [16%] oт 343 пациенти с доза 10 мг/кг, и 109 [35%] от 309 пациенти, получили Доцетаксел). В заключение, авторите установяват, че Пембролизумаб удължава общата преживяемост и има благоприятен профил на безопасност при пациенти с PD-L1-позитивен авансирал НДРБД като втора линия на лечение. Въз основа на тези данни, на 2 октомври 2015 г. американската асоциация по храни и лекарства FDA одобри Пембролизумб (Keytruda, MSD) за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД, чиито тумори експресират PD-L1 протеин, при прогресия след първа линия на лечение. Медикаментът е одобрен заедно с валидиран специфичен диагностичен тест за изследване на PDL1 чрез имунохистохимия (IHC): 22C3 - pharmDx тест. Това е първият тест, създаден за детекция на PD-L1 експресиия при НДРБД.

KEYNOTE-024 е многоцентрово, контролирано проучване за определяне на безопасността и ефикасността на 78 І Medical Magazine | юни 2019

Пембролизумаб при лечение на пациенти с нелекуван преди това метастатичен НДКБД с висока експресия на PD-L1 над 50%. Туморите на тези пациентите имат PD-L1 експресия повече или равно на 50% пропорционален туморен скор (TPS), въз основа на специфичен тест - PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM Kit. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават доза от 200 mg пембролизумаб на всеки 3 седмици (n=154), или платина-базирана химиотерапия, по избор на изследователя (n=151; включително пеметрексед + карбоплатин, пеметрексед + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, гемцитабин + карбоплатин или паклитаксел + карбоплатин. Пациенти с несквамозен недребноклетъчен карцином на белия дроб е могло да получат пеметрексед като поддръжаща терапия). Пациентите са лекувани с пембролизумаб до настъпване на неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Било е възможно лечението да продължи и след прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и изследователят счита, че има клинична полза. Пациентите без прогресия на заболяването са можели да бъдат лекувани до общо 24 месеца. От проучването са изключени пациенти с EGFR или ALK геномни туморни аберации; автоимунно заболяване, което изисква системна терапия в рамките на 2-годишно лечение; заболяване, което изисква имуносупресия; или които са получили повече от 30Gy при торакално облъчване през последните 26 седмици. Оценка на туморния статус е извършвана на всеки 9 седмици. Пациентите на химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение е регистрирана прогресия на заболяването, са можели да преминат към прием на пембролизумаб. Сред 305 пациенти, включени в KEYNOTE-024, характеристиките на изходното ниво включват: средна възраст 65 години (54% на възраст 65години или повече); 61% мъже; 82% от бялата раса, 15% азиатци; и 35% и 65% съответно функциона-

лен статус 0 и 1 по ECOG. Характеристиките на заболяването са: плоскоклетъчен (18%) и неплоскоклетъчен (82%) НДКБД; M1 (99%), наличие на мозъчни метастази в 9% от пациентите. Първичният показател за ефикасност е ПБП, съгласно оценка от заслепен независим централизиран преглед (blinded independentcentral review, BICR) с помощта на RECIST 1.1. Вторичните показатели за ефикасност са ОП и ОСО (съгласно оценка от BICR с помощта на RECIST1.1). Анализите показват значително предимство на Пембролизумаб по отношение на ПБП (преживяемост без прогресия) спрямо рамото с химиотерапия – 48% спрямо 15% на 12-я месец, HR 0,50 (0.37; 0.68) 95% CI, p<0.001[19]. Данните за обща преживяемост също показват предимство на рамото с Пембролизумаб – 70% спрямо 54% на 12-я месец, с HR (95% CI) 0.60 (0.41, 0.89), p - 0.005[19] Обновеният анализ на данните от проучването KEYNOTE-024 за обща преживяемост в отделните терапевтични рамена (data cutoff: July 2017), докладвани от Brahmer на Световния конгрес за лечение на рак на белия дроб (WCLC) през 2017 г., показва средна обща преживяемост 30.0 месеца за рамото с Пембролизумаб, спрямо 14.2 месеца в рамото с химиотерапия. Това доведе до регистрацията на пембролизумаб oт FDA на 24 октомври 2016, като първа линия на терапия за метастатичен НДРБД, с експресия на PD-L1 над 50%. НИВОЛУМАБ (OPDIVO®, BMS) Ниволумаб е човешко анти-PD-1 IgG4 моноклонално антитяло. Това е първият анти-PD-1 чекпойнт инхибитор, одобрен от FDA за лечение на НДРБД като втора линия терапия. Резултати от клинично изпитване фаза I за лечение с BMS-936558 (Ниволумаб) на 296 пациенти с авансирали онкологични заболявания, вкл. НДРБД, бяха

публикувани за първи път през 2012 г. Ниболумаб е прилаган венозно в доза от 0.1 до 10.0 mg на килограм телесно тегло, на всеки 2 седмици. Пациентите са получили максимален брой 12 цикъла, до прогресия на заболяването или пълен отговор. Кумулативният процент на пълен отговор (за всички дози) е бил 18% за пациентите с НДРБД (14 от 76 пациенти); 65% от отговорите са били с продължителност една година или повече. При 14% от пациентите са настъпили нежелени лекарствени събития от степен 3/4; били са регистрирани три случая на смърт в резултат на белодробна токсичност. На базата на клинична ефективност и благоприятен профил на безопасност, в сравнение с химиотерапия, впоследствие са инициирани голям брой клинични изпитвания за НДРБД. През 2015 са докладвани резултатите от три пилотни проучвания[8,20-22]. Клиничното фаза II изпитване CheckMate 063, с наличие на едно рамо, включва 117 пациенти с авансирал, рефрактерен, плоскоклетъчен НДРБД, регистрирани от ноември 2012 до юли 2013 г. (ClinicalTrials.gov, NCT01721759) [8,20] . Пациентите са получавали ниволумаб венозно в доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици, до прогресия на заболяването, или неприемлива токсичност. Общо 14.5% (17 от 117) от пациентите са получили обективен отговор, което е и първичната крайна цел на проучването. Въпреки това, средната продължителност на отговора не е била достигната по време на анализа. Общо 30 от 117 пациенти (26%) са били със стабилно заболяване. Степен 3/4 нежелани лекарствени реакции са регистрирани при 17% от пациентите; най-честите сред тях са били: умора (4%), пулмонит (3%), и диария (3%).

CheckMate 057 (ClinicalTrials.gov, NCT01673867), е рандомизирано, отворено, международно фаза III проучване, оценяващо ефективност и безопасност на ниволумаб, в сравнение с доцетаксел, при 272 пациенти с авансирал плоскоклетъчен НДРБД с прогресия по време на или след първа линия химиотерапия[22]. Средната обща преживяемост (OS) е била 9.2 месеца за рамото с ниволумаб, спрямо 6.0 месеца за доцетаксел (HR 0.59; 95% CI, 0.44 до 0.79). Степента на отговор е била 20% за ниволумаб срещу 9% с доцетаксел (P=0.008). Средната преживяемост без прогресия (PFS) е била 3.5 месеца с ниволумаб срещу 2.8 месеца с доцетаксел (HR,

Фиг. 1 Място на действие на PD-1 чекпойнт инхибиторите

Фиг. 2 Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични рамена в KEYNOTE-010 (пациенти с тумор с експресия на PD-L1, с пропорционален скор над 1%, intent-to-treat популация)

Фиг. 3 Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в отделните терапевтични рамена в KEYNOTE-024 (intent to treat популация)

Фиг. 4 Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични рамена в Крива в KEYNOTE-024 (intent to treat популация)

[www.medmag.bg ] 79

ОНКОЛОГИЯ

0.62; 95% CI, 0.47 до 0.81). Експресията на PD-1 лиганд (PD-L1) не е била прогностичен или предиктивен фактор за отговор. Фаза III клинично изпитване CheckMate 017 (ClinicalTrials.gov, NCT01642004) включва 292 пациенти с не-плоскоклетъчен НДРБД в стадий IIIB/IV с прогресия по време на или след 1-ва линия химиотерапия. Пациентите са получавали ниволумаб в доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици, или доцетаксел в доза 75 mg/ m2 венозно на всеки 3 седмициs[8,21]. Средната обща преживяемост (OS) е била 12.2 месеца (95% CI, 9.7 до 15.0) в рамото с ниволумаб, и 9.4 месеца (95% CI, 8.1 до 10.7) в групата с доцетаксел (HR, 0.73; 95% CI, 0.59 до 0.89). Степента на отговор е бил 19% за ниволумаб срещу 12% за доцетаксел (P=0.02). Ниволумаб не регистрира предимство спрямо доцетаксел по отношение на преживяемост без прогресия (PFS), но проучването няма силата за доказване на този показател. Ниволумаб показва още по-добра ефективност спрямо доцетаксел във всички подгрупи, разделени според експресията на PD-L1 върху мембраната на туморните клетки (≥1%, ≥5%, и ≥10%). Сериозни нежелани лекарствени реакции са регистрирани при 10% от пациентите в групата с ниволумаб, спрямо 54% в групата с доцетаксел. На базата на тези резултати през март 2015 ниволумаб получава одобрение от FDA за 2-ра линия на лечение при пациенти, прогресирали след първа линия лечение за авансирал или метастатичен НДРБД. В проучванията CheckMate, биомаркерът PD-L1 е бил изследван, но ретроспективно, и не е бил критерий за участие в изпитването.

PD-L1 ИНХИБИТОРИ Докато PD-1 антителата атакуват PD-1 рецептора върху активираните имунни клетки, то PD-L1 инхибиторите блокират взаимодействието между PD-L1 и PD-1, и взаимодействието между PD-L1 и B7.1 (инхибиторен рецептор върху повърхността на Т-клетките).

80 І Medical Magazine | юни 2019

ДУРВАЛУМАБ(MEDI-4736) (IMFINZI®, ASTRAZENECA) Дурвалумаб (MEDI-4736) е изцяло човешко моноклонално антитяло от клас имуноглобулин G1 капа (IgG1κ), което селективно блокира взаимодействието на PD-L1 с PD-1 и CD80 (B7.1). Дурвалумаб не индуцира антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC). Селективното блокиране на взаимодействията между PD-L1/PD-1 и PD-L1/CD80 засилва антитуморните имунни отговори и активирането на T-клетките. Ефикасността на Дурвалумаб е оценена в проучването PACIFIC - рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване при 713 пациенти с локално авансирал, неоперабилен НДРБД[24]. Пациентите са завършили най-малко 2 цикъла на дефинитивна лъчехимиотерапия на базата на платинов препарат в рамките на 1 до 42 дни преди започване на проучването, и не са били с прогресия на заболяването след това лечение. Функционалният статус на пациентите според ECOG е бил 0 или 1. Деветдесет и два процента от пациентите са получили обща доза радиация 54 до 66 Gy. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получат 10 mg/kg Дурвалумаб (n=476) или 10 mg/kg плацебо (n=237) чрез интравенозна инфузия през 2 седмици в продължение на до 12 месеца или до неприемлива токсичност или потвърдена прогресия на заболяването. Рандомизирането е стратифицирано по пол, възраст(< 65 години спрямо ≥65 години) и статус на тютюнопушене (пушачи спрямо непушачи). На пациентите с контрол на заболяването след 12 месеца е дадена възможност за повторно лечение при прогресия на заболяването. Оценка на тумора е извършвана през 8 седмици за първите 12 месеца и през 12 седмици след това. Пациентите са включвани независимо от нивото на PD-L1 туморна експресия. При наличие, архивни проби от туморна тъкан, взети преди лъчехимиотерапията, са тествани ретроспективно за PD-L1 експресия върху

туморните клетки, като е използван имунохистохимичният метод VENTANA PD-L1 (SP263). При рандомизирани 713 пациенти, 63% от пациентите предоставят туморна проба със задоволително качество и количество, за да се определи PD-L1 експресията, а при 37% е неизвестна. Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходното ниво са добре балансирани между раменaта на проучването. Демографските данни на изходното ниво на общата популация в проучването са както следва: мъже (70%), възраст ≥65 години (45%), възраст ≥75 години (8%), от бялата раса (69%), от азиатски произход (27%), други (4%), настоящи пушачи (16%), бивши пушачи (75%), такива, които никога не са пушили (9%), функционален статус 0 по ECOG (49%), функционален статус 1 по ECOG (51%). Характеристиките на заболяването са както следва: стадий IIIA (53%), стадий IIIB (45%), хистологични подгрупи с плоскоклетъчен (46%), неплоскоклетъчен (54%). От 451 пациенти с налична PDL1 експресия, 67% са с PD-L1 експресия върху туморни клетки ≥ 1% [PDL1 експресия върху туморни клетки 1-24% (32%), PD-L1 експресия върху туморни клетки ≥ 25% (35%)] и 33% са с експресия върху туморни клетки < 1% . Двете първични крайни точки на проучването са преживяемост без прогресия (ПБП) и обща преживяемост (ОП) за Дурвалумаб спрямо плацебо. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ПБП след 12 месеца (ПБП12) и 18 месеца (ПБП18) от рандомизирането и Време от Рандомизирането до Втора Прогресия (ПБП2). ПБП е оценена чрез заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR) по критериите на RECIST v.1.1. Проучването показва статистически значимо подобрение на ПБП в групата, лекувана с Дурвалумаб, в сравнение с плацебо групата (16,8 спрямо 5,6 месеца) [коефициент на риска (HR)= 0,52 (95% CI: 0,42; 0,65), p <0,0001]. Проучването показва ста-

тистически значимо подобрение на ОП в групата, лекувана с Дурвалумаб, в сравнение с плацебо групата [HR=0,68 (95% CI: 0,53; 0,87), p=0,00251]. Най-честите нежелани лекарствени реакции са били: кашлица (40,2% спрямо 30,3% при плацебо), инфекции на горните дихателни пътища (26,1% спрямо 11,5% при плацебо) и обрив (21,7% спрямо 12,0% при плацебо). Най-честа нежелана реакции Степен 3-4 е била пневмония (6,5% спрямо 5,6% при плацебо). Общата честота на нежелани реакции Степен 3 или 4 е била 12,8% в рамото на Дурвалумаб спрямо 9,8% при плацебо. Подобрението в ПБП и ОП е в полза на пациентите, получаващи Дурвалумаб, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, и се наблюдава последователно във всички предварително определени анализирани подгрупи, включително по етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене, статус на EGFR мутация и хистология. Posthoc подгрупов анализ по отношение на PD-L1 експресията е проведен за оценка на ефикасността според PD-L1експресията в туморните клетки (≥ 25%, 1-24%, ≥ 1%, <1%) и при пациенти, чиито PD-L1 статус не може да бъде определен (PD-L1 неизвестен). Резултатите за ОП са по-добри при пациентите, получаващи Дурвалумаб, спрямо пациентите на плацебо за всички подгрупи, с изключение на пациентите с PD-L1 експресия <1%. Въз основа на позитивните резултати от клиничното проучване PACIFIC, на 16 февруари 2018 FDA одобри приложението на Дурвалумаб при пациенти с авансирал, нерезектабилен НДРБД в стадий III, чието заболяване не е прогресирало след провеждането на лъчехимиотерапия на базата на платина, и чиито тумори експресират PD-L1 в ≥1% от туморните клетки. На 24 септември 2018 г. Дурвалумаб получи одобрение и от ЕМА за същата индикация. АТЕЗОЛИЗУМАБ (MPDL3280A)/ TECENTRIQ®,ROCHE/ Атезолизумаб е Fc-модифицирано хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу PD-L1. По-ранни нерандомозирани контролирани клинични проучвания потвърдиха наличието на ефективност и ниската честота на нежелани лекарствени реакции при приложението на медикамента за лечение на авансирал НДРБД[25,28]. Клиничното проучване POPLAR е рандомизирано фаза II клинично проучване, което цели оценка на ефи-

Фиг. 5 Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост в отделните терапевтични рамена в KEYNOTE-024 – обновен анализ, 2017

Фиг. 6 Диаграма на Forest за ОП според PD-L1 експресията

касност и безопасност на атезолизумаб като втора линия на терапия за авансирал НДРБД, и сравнение спрямо доцетаксел. Резултатите показват, че общата преживяемост (ОП), която е първична крайна цел в проучването, е била 12.6 и респективно 9.7 месеца в групите с атезолизумаб и доцетаксел (HR = 0.73, P = 0.04), като PFS е без сигнификантна разлика (2.7 и 3.0 месеца респективно; HR = 0.94). Продължителността на отговора (DOR) е била сигнификантно по-голяма в групата с атезолизумаб, отколкото в групата с доцетаксел (14.3 и 7.2 месеца, респективно). Клиничното проучване OAK също регистрира удължена ОП в рамото с атезолизумаб, в сравнение с химиотерапия, като втора или трета линия за лечение на НДРБД в IIIB (IV клиничен стадий, след неуспех от предходна линия терапия) 13.8 месеца спрямо 9.6 месеца, HR = 0.74, P = 0.0004)[27,28]. Общата преживяемост е била подобрена с атезолизумаб, независимо от нивото на PD-L1 експресията, която е била изследвана върху туморни и върху имунни клетки. В OAK, пациентите са могли да продължат лечението с атезолизумаб след рентгенографска прогресия на базата на критерии, определени в протокола) доказателства за клинична полза, установени от изследователя; липса на признаци (симптоми на несъмнена прогресия на заболяването; липса на спад във функционалния статус по ECOG, дължащ се на прогресия на заболяването; липса на туморен [www.medmag.bg ] 81

ОНКОЛОГИЯ

растеж в критични органи (напр. лептоменингеално заболяване); пациентите с одобрени алтернативни терапии декларират прекъсването на тези терапии. Лечението с атезолизумаб след прогресия на заболяването се асоциира с клинична полза - медианата на ОП за атезолизумаб след прогресия на заболяването е била 12.7 месеца[27,28]. Атезолизумаб е одобрен от FDA и EMA като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастазирал НДРБД след предшестваща химиотерапия. КОМБИНАЦИИ МЕЖДУ ЧЕКПОЙНТ ИНХИБИТОРИ И ХИМИОТЕРАПИЯ Комбинирането на терапии с различен механизъм на действие може да увеличи ефикасността спрямо туморните клетки[29]. Доказано е, че някои видове химиотерапия притежават имуногенни ефекти[30-35] и могат да действат синергично заедно с имунотерапия, като засилват противотуморния ефект[29,36]. На тази научна хипотеза са базирани редица клинични изпитвания, като положителните резултати от някои от тях станаха причина за включването на комбинирани терапевтични режими в световните стандарти за лечение на онкологични заболявания .

KEYNOTE 189 е рандомизирано, двойно-сляпо, фаза 3 проучване на pembrolizumab, или placebo с pemetrexed и платина, като първа линия терапия на пациенти с метастатичен недребноклетъчен неплослоклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC). Основните критерии за включване са метастатичен несквамозен NSCLC, липса на предходно системно лечение за метастатичен NSCLC, и липса на EGFR и ALK геномни туморни аберации. Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават една от следните схеми: 1) Пембролизумаб 200 mg с пеметрексед 500 mg/m2 и по преценка на изследователя, цисплатин 75 mg/m2 или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки 3 седмици за 4 цикъла, последвани от пембролиз82 І Medical Magazine | юни 2019

умаб 200 mg и пеметрексед 500 mg/ m2 интравенозно на всеки 3седмици (n=410). 2) Плацебо с пеметрексед 500 mg/m2 и по преценка на изследователя, цисплатин 75 mg/m2 или карбоплатин AUC 5 mg/ml/min интравенозно на всеки 3 седмици за 4 цикъла, последвани от плацебо и пеметрексед 500 mg/m2 интравенозно на всеки 3 седмици (n=206). Лечението с пембролизумаб продължава до RECIST1.1 - дефинирана прогресия на заболяването, определена от изследователя, неприемлива токсичност, или максимум 24 месеца. Приложението на пембролизумаб е допустимо след RECIST1.1 - дефинирана прогресия на заболяванеточрез BICR или след прекратяване на пеметрексед, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, определена от изследователя. На пациенти, получаващи плацебо плюс химиотерапия, при които съгласно независимо потвърждение има прогресия на заболяването, е предложен прием на пембролизумаб като монотерапия. Първичните показатели за ефикасност са ОП и ПБП (оценени чрез BICR с помощта на RECIST 1.1). Медианата на периода на проследяване е 10.5 месеца (диапазон: 0.2 до 20.4 месеца). Средната обща преживяемост в рамото с Пембролизумаб + химиотерапия не е достигната (median (95% Cl) NR (NE-NE), докато средната обща преживяемост в рамото с плацебо + химиотерапия е била 11.3 месеца (8.7-15.1). Средната преживяемост без прогресия в рамото с пембролизумаб + химиотерапия е била 8.8 мес, докато в контролното рамо е била 4.9 мес. (95% CI). Общата степен на отговор в групата на лечение с пембролизумаб + химиотерапия е била 47.6%, респективно 18.9% в групата с плацебо + химиотерапия. На основание на тези резултати, пембролизумаб получи одобрение от FDA и EMA, за приложение в комбинация с пеметрексед и химиотерапия с платина, за лечение от първа линия на метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR или ALK положителни мутации[19].

KEYNOTE 407 Ефикасността на пембролизумаб в комбинация с карбоплатин и или паклитаксел, или nab-паклитаксел е изследвана в проучване KEYNOTE-407, рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо контролирано проучване. Основните критерии за включване в това проучване са метастатичен плоскоклетъчен НДРБД, независимо от статуса на туморната PD-L1експресия, и без предходна системна терапия за метастатично заболяване. Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните терапевтични рамена с интравенозна инфузия: 1) Пембролизумаб 200 mg и карбоплатин AUC 6 mg/ ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, и паклитаксел 200 mg/m2 на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, или nab-паклитаксел 100 mg/m2 на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg на всеки 3 седмици. Пембролизу­ маб е приложен преди химиотерапията на Ден 1. 2) Плацебо и карбоплатин AUC 6 mg/ml/min на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла и паклитаксел 200 mg/m2 на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, или nab-паклитаксел 100 mg/m2 на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, последвани от плацебо на всеки 3 седмици. Лечението с пембролизумаб или плацебо продължава до прогресия на заболяването, определена чрез заслепен независим централизиран преглед (blinded independentcentral review, BICR), според RECIST1.1, или до неприемлива токсичност, или при липса на прогресия до максимум 24 месеца. Приложението на пембролизумаб е било допустимо след прогресия на заболяването, ако пациентът е клинично стабилен и има клинична полза, според мнение на изследователя. На пациенти в рамото на плацебо е предложен прием на пембролизумаб като монотерапия по време на прогресия на заболяването. Общо 559 пациенти са рандомизирани. Първичните измерители на

резултата за ефикасност са ОП и ПБП. Регистрираната ОП за групата с пембролизумаб + химиотерапия е 15.9 месеца (13.2; NA) (95% CI), респективно 11,3 месеца (9.5; 14.8) за групата с плацебо + химиотерапия, р - 0.0008. ПБП - 6.4 месеца (6.2; 8.3) за експерименталното рамо и 4.8 месеца (4.3; 5.7) за контролното рамо (95% CI), р < 0,0001. Общо 65 пациенти с НДРБД на възраст ≥75 години са включени в проучването KEYNOTE-407 (34 в комбинация с пембролизумаб и 31 в контролата). В рамките на тази подгрупа в проучването е съобщен HR=0.96 [95% CI 0.37; 2.52] в ОП, HR=0.60 [95% CI 0.29; 1.21] в ПБП, и ОСО 47% и 42%за комбинирано лечение с пембролизумаб, спрямо химиотерапия. Данните за ефикасност и безопасност на пембролизумаб, в комбинация с химиотерапия с платина, са ограничени при тази популация пациенти. Пембролизумаб, в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, или в комбинация с карбоплатин и nab-паклитаксел (nanoparticle albumin-bound paclitaxel), е показан за лечение от първа линия на метастатичен сквамозен НДРБД при възрастни[19].

IMpower150 e фаза III, отворено, глобално клинично проучване, включващо 1202 пациенти с не-плосоклетъчен НДРБД в IV стадий[37]. Пациентите са рандомизирани в 3 рамена (1:1:1) да получат съответно атезолизумаб, карбоплатин и паклитаксел (рамо A; n = 349), атезолизумаб + бевацизумаб + карбоплатин + паклитаксел (рамо B; n = 359), или бевацизумаб + карбоплатин + паклитаксел (рамо Cконтролно рамо; n = 337). Сред трите кохорти, общо 104 пациенти са били с наличие на EGFR мутация или ALK пренареждане. 94 пациенти са били с наличие на чернодробни метастази при старта на лечение. В рамена A и B, атезолизумаб е прилаган в доза 1200 mg венозно на всеки 3 седмици, а бевацизумаб (рамена B и C) е прилаган в доза 15 mg/kg. Във всяко от рамената, карбоплатин

и паклитаксел са прилагани в стандартни дози на ден 1 от всеки цикъл, общо 4 до 6 цикъла. В рамо A е прилагано поддържащо лечение с атезолизумаб, а в рамо B пациентите са получавали поддържаща терапия с комбинацията от бевацизумаб и атезолизумаб. В рамо C е прилагано поддържащо лечение с бевацизумаб. Първичните крайни цели са били преживяемост без прогресия (ПБП, PFS), оценена от изследователя, и обща преживяемост (ОП, OS) в цялата intent to treat (ITT) популация с EGFR/ALK див тип, както и ПБП при пациенти с Т-ефекторна (T-effector, T-eff ) сигнатура. Сред пациентите с не-плоскоклетъчен НДРБД без EGFR или ALK мутация, средната ОП е била 19.2 месеца за пациентите, получаващи 4-компонентен режим (рамо В), и 14.7 месеца за пациентите, получили карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб (рамо С) (hazard ratio [HR] 0.78; 95% CI: 0.64, 0.96; p = 0.016). Средната ПБП е била 8.5 месеца за пациентите, получили 4-компонентна схема на лечение, и 7.0 месеца за контролното рамо (HR 0.71; 95% CI 0.59, 0.85; p = 0.0002). Общата степен на отговор е била 55% в рамото с 4 медикамента, и 42% за контролното рамо. Не е наблюдавана сигнификантна разлика при междинната ОП или крайната ПБП при 3-компонентната схема спрямо контролното рамо. Най-честите нежелани лекарствени реакции (докладвани при ≥20% от пациентите) в рамото с атезолизумаб/карбоплатин/паклитаксел/бевацизумаб, са били умора/астения, алопеция, гадене, диария, констипация, намален апетит, артралгия, хипертония, и перифервна невропатия. При 15% от пациентите приемът на атезолизумаб е бил преустановен, поради нежелани лекарствени реакции. Най-честата причина за преустановяване на лечението е била пневмонит (1.8%). На базата на тези

резултати, на 6 декември 2018 FDA одобри приложението на Атезолизумаб в комбинация с карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб, за първа линия лечение на пациенти с метастатичен, неплоскоклетъчен НДРБД без наличие на EGFR или ALK геномни аберации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Сигналният път PD-1/PD-L1 играе съществена роля за съхраняване на имунитета и предпазване от автоимунен отговор. Туморните клетки използват този сигнален път за да избегнат имунното елиминиране. Взаимодействието между PD-1 – рецептор и PD-L1 - лиганд инхибира T-клетъчния отговор, индуцира апоптоза на тумор-специфични Т-клетки, и предизвиква диференциирането на CD4 T-клетките в Tregs, като създава туморна резистентност[8,17]. PD-1 се експресира върху повърхността на активираните Т-клетки, В клетки и естествените клетки – убийци (natural killer, NK cells)[8,18]. Повишена PD-L1 експресия е установена при голям брой тумори, вкл. НДРБД. Имунотерапията вече има утвърдена роля в лечението на НДРБД.

PD-1 и PD-L1 инхибиторите са новият стандарт на лечение за втора линия терапия при авансирал НДРБД, при пациенти без противопоказания за приложение на имунотерапия. Сред PD-1 – инхибиторите, ниволумаб и пембролизумаб получиха одобрение като втора линия на лечение, а сред PD-L1 –инхибиторите атезолизумаб е регистриран за тази индикация. Голям брой други инхибитори на PD-1/PD-L1 сигналния път са в процес на проучване. В момента са в ход 2 250 активни проучвания с участието на анти-PD1/PDL1 медикаменти, в сравнение с 1 502 през 2017 г.[38].

PD-1 инхибиторът пембролизумаб е одобрен за първа линия на лечение при пациенти с местастатичен НДРБД, чиито тумори имат висока PD-L1 експресия (≥50% от туморните клетки). Поради липсата на достатъчно данни за сравнение между двата сигнални пътя, решението кой медика[www.medmag.bg ] 83

ОНКОЛОГИЯ

мент да бъде предпочетен на втора линия терапия се базира на индивидуалната преценка на медицинс­ кия онколог. След утвърждаването на чекпойнт инхибиторите за лечение на НДРБД в метастатичен стадий, днес фокусът се измества върху проучването на тяхната роля в неоадювантен, адювантен аспект и като консолидираща терапия. Въпреки че СЪКРАЩЕНИЯ:

тези медикаменти показаха огромен терапевтичен потенциал, степента на общ отговор все още е сравнително ниска, с изключение на тази при тумори с висока експресия на PD-L1. Поради тази причина усилията са насочени към проучване на ефекта от приложението на нови комбинации между PD-1 или PD-L1 инхибитори и други медикаменти, напр. химиоте-

рапия, лъчелечение или други имунотерапевтични агенти. Необходимо е утвърждаването на прогностични и предиктивни фактори за отговор към имунотерапия. Все още остава неясен въпросът относно оптималната продължителност на лечение при пациенти с добър отговор към лечение.

Рак на белите дробове (РБД) Недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) Дребноклетъчният рак на белите дробове (ДРБД) Инхибитор на програмираната клетъчна смърт 1 (PD -1 инхибитор) Инхибитор на лиганда на програмираната клетъчна смърт (PD–L1 инхибитор) Food and Drug Administration (FDA) - Американската агенция по храни и лекарства ЕМА – European Medicines Agency – Европейска агенция по лекарствата T-cell receptor (TCR) – Т-клетъчен рецептор

Major histocompatibility complex (MHC) – главен комплекс на тъканната съвместимост Antigen presenting cells (APCs) – антиген – представящи клетки Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) – цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген-4 ICH – имунохистохимия NK cells - естествените клетки – убийци (natural killer cells) Степен на обективен отговор - objective response rate (ORR) ECOG статус – Еastern Cooperative Oncology Groop – скала за оценка на функционалното състояние на пациента според Обединена-

та източна онкологична група АDCC – Antibody - dependent cellular cytotoxicity – антитяло - зависима клетъчна цитотоксичност OS – overall survival – обща преживяемост (ОП) PFS – progression free survival преживяемост без прогресия (ПБП) HR - hazard ratio – коефициент на риска DOR - duration of response – продължителност на отговора BICR - blinded independent central review – заслепен независим централизиран преглед ОСО – обща степен на отговор

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. IARC. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide GLOBOCAN 2012. http://gco.iarc.fr/ 2. Freddie Bray BSc, MSc, PhD Jacques Ferlay ME Isabelle Soerjomataram MD, MSc, PhD Rebecca L. Siegel MPH Lindsey A. Torre MSPH Ahmedin Jemal PhD, DVM - Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, https://doi.org/10.3322/ caac.21492 3. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69–90 4. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, based on November 2016 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2017.

5. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:928. 10.1056/NEJMoa011954 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, Jr, et al.

Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non--small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001;19:3210-8.

10.1200/JCO.2001.19.13.3210 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348:124-8. 10.1126/ science.aaa1348 [PMC free article]

84 І Medical Magazine | юни 2019

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Jyoti Malhotra,corresponding author Salma K. Jabbour, and Joseph Aisner - Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer, Transl Lung Cancer Res. 2017 Apr; 6(2): 196–211. doi: 10.21037/tlcr.2017.03.01 9. Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat Immunol 2013;14:1014-22. 10.1038/ni.2703 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Neurath MF, Finotto S. The emerging role of T cell cytokines in non-small cell lung cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2012;23:315-22. 10.1016/j. cytogfr.2012.08.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Zhang CY, Qi Y, Li XN, et al. The role of CCL20/CCR6 axis in recruiting Treg cells to tumor sites of NSCLC patients. Biomed Pharmacother 2015;69:242-8. 10.1016/j. biopha.2014.12.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.

Nat Rev Cancer 2012;12:252-64. 10.1038/ nrc3239 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Fife BT, Bluestone JA. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol Rev 2008;224:16682. 10.1111/j.1600-065X.2008.00662.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH. The B7 family revisited. Annu Rev Immunol 2005;23:515-48. 10.1146/ annurev.immunol.23.021704.115611 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Harvey RD. Immunologic and clinical effects of targeting PD-1 in lung cancer.

Clin Pharmacol Ther 2014;96:214-23.

10.1038/clpt.2014.74 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Prof Roy S Herbst, MD, Prof Paul Baas, MD, Dong-Wan Kim, MD, Enriqueta Felip, MD, José L Pérez-Gracia, MD, Prof Ji-Youn Han, MD, et al, Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-smallcell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial, https://doi. org/10.1016/S0140-6736(15)01281-7 17. Aerts JG, Hegmans JP. Tumor-specific cytotoxic T cells are crucial for efficacy of immunomodulatory antibodies in patients with lung cancer. Cancer Res 2013;73:2381-8.

10.1158/0008-5472.

CAN-12-3932 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol 1996;8:76572. 10.1093/intimm/8.5.765 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Keytruda – Кратка характеристика на продукта - https://www.ema.europa. eu/en/documents/product-information/ keytruda-epar-product-information_bg.pdf 20. Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, singlearm trial. Lancet Oncol 2015;16:257-65.

10.1016/S1470-2045(15)70054-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al.

Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:162739. 10.1056/NEJMoa1507643 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.

Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung

Cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35.

10.1056/NEJMoa1504627 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in Combination With Platinum-Based Doublet Chemotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016;34:2969-79.

10.1200/ JCO.2016.66.9861 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim YC, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, PazAres L, de Castro Carpeño J, Wadsworth C, Melillo G, Jiang H, Huang Y, Dennis PA, Özgüroğlu M PACIFIC Investigators.

Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer.

N Engl J Med. 2017;377:1919–1929.

[PubMed] [Google Scholar] 25. Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A, Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature.

2014;515:563–567. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 26. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, Kowanetz M, Vansteenkiste J, Mazieres J, Park K, Smith D, Artal-Cortes A, Lewanski C, Braiteh F, Waterkamp D, He P, Zou W, Chen DS, Yi J, Sandler A, Rittmeyer A POPLAR Study Group. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, openlabel, phase 2 randomised controlled

trial. Lancet. 2016;387:1837–1846.

[PubMed] [Google Scholar] 27. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, Gadgeel SM, Hida T, Kowalski DM, Dols MC, Cortinovis DL, Leach J, Polikoff J, Barrios C, Kabbinavar F, Frontera OA, De Marinis F, Turna H, Lee JS, Ballinger M, Kowanetz M, He P, Chen DS, Sandler A, Gandara DR OAK Study Group. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-smallcell lung cancer (OAK): a phase 3, openlabel, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2017;389:255–265. [PubMed] [Google Scholar] 28. Haifeng Qin,* Fang Wang,* Hui Liu,# Zhen Zeng,# Shasha Wang,# Xin Pan,# and Hongjun Gao. New advances in immunotherapy for non-small cell lung cancer, Am J Transl Res. 2018; 10(8): 2234–2245 29. Emens LA, Middleton G. Cancer Immunol Res. 2013;3(5):436–443.

30. Hodge JW et al. Semin Oncol.

2012;39:323–339.

31. Gelbard A et al. Clin Cancer Res. 2016;12(6):1897–1905.

32. Tanaka H et al. Cancer Res. 2009;69(17): 6978–6986.

33. McDonnell AM et al. Eur J Immunol.

2015;45(1):49–59.

34. Lesterhuis WJ et al. J Clin Invest.

2011;121(8):3100–3108.

35. Leao IC et al. Clin Transl Sci. 2008;1(3):228–239 36. Kersten K et al. Front Immunol.

2015;6(516):1–15.

37. Socinski M, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Overall survival (OS) analysis of IMpower150, a randomized Ph 3 study of atezolizumab (atezo) + chemotherapy (chemo) ± bevacizumab (bev) vs chemo + bev in 1L nonsquamous (NSQ) NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9002).

38. Tang J, et al. Nat Rev Drug Discov.2018;17(12):854-85

09.05.2019 г.

PC-BG-100171

24.08.2018 г.