Medical Magazine 04 2026 by Списание Кенгуру

Ползите от колаген

ни аминокиселини и къси пептиди. След това ентероцитите използват протон-свързания олигопептиден транспортер 1 (PepT1), за да транспортират ди- и трипептиди, по-специално пролин хидроксипролин (Pro Hyp), през чревната граница, докато остатъчните пептиди се хидролизират допълнително до аминокиселини.

При хора единична доза от 10 g CH увеличава плазмения свободен хидроксипролин със седем до десет пъти и въвежда измерим Pro Hyp, хидроксипролин глицин (Hyp Gly) и сродни пептиди. Pro Hyp бързо се превръща в доминиращ циркулиращ вид, въпреки ниското си съдържание в добавката.

Това наблюдение предполага преференциално освобождаване и висока стабилност, като и двете могат да подобрят доставката до богати на

колаген тъкани като кожа, хрущял и кости. Комбинирането на CH с антиоксидантни хранителни

и да усили фибробластните отговори, за да подобри тъканното

1. Campos, L. D., Junior, V. D. A. S., Pimentel, J. D., Carregã, G. L. F., & Cazarin, C. B. B. (2023). Collagen supplementation in skin and orthopedic diseases: A review of the literature. Heliyon, 9(4). DOI:10.1016/j. heliyon.2023.e14961, https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/ S2405844023021680

2. León-López, A., Morales-Peñaloza, A., Martínez-Juárez, V. M., Vargas-Torres, A., Zeugolis, D. I., & Aguirre-Álvarez, G. (2019). Hydrolyzed Collagen—Sources and Applications. Molecules, 24(22). DOI:10.3390/molecules24224031, https:// www.mdpi.com/1420-3049/24/22/4031

3. Virgilio N, Schön C, Mödinger Y, van der Steen B, Vleminckx S, van Holthoon FL, Kleinnijenhuis AJ, Silva CIF and Prawitt J (2024) Absorption of bioactive peptides following collagen hydrolysate intake: a randomized, double-blind crossover study in healthy individuals. Front. Nutr. 11. DOI:10.3389/fnut.2024.1416643, https://www.frontiersin.org/ journals/nutrition/articles/10.3389/ fnut.2024.1416643/full

4. Cole, M. A., Quan, T., Voorhees, J. J., & Fisher, G. J. (2018). Extracellular matrix regulation of fibroblast function: redefining our perspective on skin aging. Journal of

cell communication and signaling, 12(1), 3543. DOI:10.1007/s12079-018-0459-1, https:// link.springer.com/article/10.1007/s12079018-0459-1

5. Shan, F., Liu, L., Li, L., Wang, W., Bi, Y. and Li, M. (2025), Management, Safety, and Efficacy Evaluation of Nutraceutical and Functional Food: A Global Perspective. Compr Rev Food Sci Food Saf., 24 (4). DOI:10.1111/15414337.70222, https://ift.onlinelibrary.wiley. com/doi/abs/10.1111/1541-4337.70222

6. Wang, H. (2021). A review of the effects of collagen treatment in clinical studies. Polymers, 13(22). DOI:10.3390/ polym13223868, https://www.mdpi.

ността на кожата.

Хидролизираният

ДОКАЗАТЕЛСТВА Рандомизирани контролирани проучвания и мета-анализи показват, че пероралните колагенови добавки подобряват състоянието на кожата, ставите, костите и мускулите. Например, мета-анализ на 19 проучвания и 1124 възрастни съобщава, че 60-90 дни прием на колагенови добавки увеличава еластичността и плътността, като едновременно с това намалява дълбочината на бръчките.

com/2073-4360/13/22/3868

7. Martini Nataly (2019) Collagen supplements. Journal of Primary Health Care 11, 385-386. DOI:10.1071/HC15947, https://www.publish.csiro.au/hc/fulltext/ HC15947

8. Shiloah A. Kviatkovsky, Robert C. Hickner, Hannah E. Cabre, Stephanie D. Small & Michael J. Ormsbee (2023) Collagen peptides supplementation improves function, pain, and physical and mental outcomes in active adults, Journal of the International Society of Sports Nutrition, 20:1, 2243252, DOI: 10.1080/15502783.2023.2243252, https:// www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/155

02783.2023.2243252

9. Collagen Supplementation for Joint Health: The Link between Composition and Scientific Knowledge. Nutrients, 15(6), 1332. DOI:10.3390/nu15061332, https://www. mdpi.com/2072-6643/15/6/1332

10. Inácio, P. A., Gomes, Y. S., De Aguiar, A. J., Leonardo, P. S., Aimbire, F., Leonardo, P. S., Sá Filho, A. S., & B., R. A. (2023). The Effects of Collagen Peptides as a Dietary Supplement on Muscle Damage Recovery and Fatigue Responses: An Integrative Review. Nutrients, 16(19), 3403. DOI:10.3390/nu16193403, https://www. mdpi.com/2072-6643/16/19/3403

Колагеновите добавки са сред най-масово

препоръчваните в аптечната практика – и

точно затова качеството на суровините е от ключово значение. Главен индикатор за

надеждност са утвърдени сертификации

(GMP, ISO, HACCP, ISURA). Без тях рисковете

включват несъответствия в състава, микробиологично

реакции.

VERISOL® и COLLACTIVE®:

VERISOL® (патент на Gelita AG, Germany)

COLLACTIVE® (патент на PLT Health Solutions, France)

производителите, влагащи тези суровини, е канадският бранд Natural Factors – създател на серията Total Body Collagen, ориентирана към естетичната медицина, ревматологията и ортопедията. Формулите комбинират VERISOL® и COLLACTIVE® с кофактори за колагеногенезата (витамин C, аминокиселини), хиалуронова киселина и биотин.

М.

Сърдечно здраве

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА ТЕЖЕСТ И

ПАРАДИГМИ НА ВТОРИЧНАТА

ПРОФИЛАКТИКА

Въпреки безпрецедентния напредък

в интервенционалната кардиология и фармакотерапията, острият коронарен синдром (ОКС) продължава да бъде водеща причина за глобал -

на заболеваемост и смъртност. Ус -

пешното овладяване на острата фаза

на миокардния инфаркт (МИ) чрез

първична перкутанна коронарна интервенция (PCI) и съвременни антитромботични протоколи е довело

до драстичен спад на вътреболнич -

ната смъртност, достигаща нива от едва 3% до 7% в съвременните европейски регистри като френския FASTMI[1]. Тази ранна терапевтична победа обаче често

след изписването[2]. Още по-тревожни са дългосрочните епидемиологични данни за тригодишната смъртност по всякаква причина, която варира между 19.6% и 30.2% при пациенти, преживели първата година[1]. Този статистически парадокс подчертава факта, че стабилизирането на пациента в острата фаза не е дефинитивно излекуване, а по-скоро начало на сложен, доживотен терапевтичен процес. Най-новите актуализации

кардиологичен подход. РИСКОВА СТРАТИФИКАЦИЯ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ СЛЕД ОСТЪР КОРОНАРЕН СИНДРОМ Оценката на риска при пациенти след ОКС съществено се различава от подходите в първичната профилактика. Наличието на документирана атеросклеротична болест и преживян сърдечно-съдов инцидент

Дългосрочна профилактика След първата година Монотерапия с OAC (при ПМ)

та сложност на коронарната артериална болест и обема на извършената реваскулари -

зация. Успоредно се анализират биомаркери

за бъбречна функция, гликемичен контрол

и липиден профил. Нивата на холестерола с

липопротеини с ниска плътност (LDL-C) имат физиологична тенденция към фалшиво пони -

жаване в дните непосредствено след острия

инцидент, поради реактивния отговор на острата фаза, което налага тяхното изследване още в първите часове при приема в интензивното отделение[5].

Разпознаването на патофизиологията на рекурентните инциденти се измества от класическата формална концепция за локално уязвима плака към по-широко разбиране за системен възпалителен отговор и дифузна съдова ендотелна дисфункция.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ

Съвременната фармакотерапия във вторичната профилактика се гради върху интегрирания контрол на тромботичния риск, интензивна липидопонижаваща терапия, целевата неврохормонална модулация и контрола на гликемията.

Антитромботична и антикоагулантна терапия: Персонализиран подход според ESC

стандарт за предотвратяване на стент тромбоза и рекурентен миокарден

Доживотно

Мощните от ново поколение P2Y12 инхибитори като прасугрел и тикагрелор категорично се предпочитат пред клопидогрел[2]. Прасугрел демонстрира предимство пред тикагрелор специално при пациенти, подложени на PCI, но остава противопоказан при пациенти, чийто ОКС се води консервативно без реваскуларизация[2]. Клопидогрел се запазва като опция, препоръчвана основно при гериатрични пациенти или такива с дефиниран висок риск от хеморагични усложнения.

При пациенти с индикация за дългосрочна перорална антикоагулация (OAC), като тези със съпътстващо предсърдно мъждене, ESC предлага ясно дефинирана "step-down" стратегия: тройна антитромботична терапия (TAT)

за до 1 седмица, последвана от двойна антитромботична терапия (DAT), използваща OAC (предимно не-витамин К антагонист - NOAC)

и един антиагрегант (най-често клопидогрел) за до 12 месеца. След приключването на първите 12 месеца, стандартната препоръка е преустановяване на антитромбоцитната терапия и преминаване към монотерапия с OAC[2]

Липидопонижаваща терапия: Новите стандарти от 2025 г. за ранна интензификация Управлението на липидния профил след ОКС претърпя революционна промяна, чиято цел е минимизиране на кумулативната атеросклеротична експозиция. Целите остават безкомпромисни: достигане

(високоинтензивен статин плюс езетимиб) още по време на индексната хоспитализация за ОКС, в случаите когато пациентите не са приема -

терапия до

и се очаква, че монотерапията със статин няма да бъде доста -

тъчна за достигане на целевите нива на LDL-C. Това радикално измества

досегашната практика, която изискваше изчакване от 4 до 6 седмици

преди добавянето на втори медика -

мент.

Актуализацията въвежда и нови мо -

дификатори на риска, които нала -

гат по-агресивно прекласифициране

на пациентите. Стойности на липо -

протеин(а) [Lp(a)] над 50 mg/dL (>105 nmol/L), както и повишен коронарен

калциев скор (CAC), вече официално

се разглеждат като рискови модифи -

катори, които прецизират индивиду-

алната оценка около терапевтичните прагове.

Ако въпреки ранната комбинирана терапия целите не бъдат постигнати, ръководствата от 2025 г. разширяват терапевтичния арсенал. Наред с добре установените PCSK9 инхибитори и базираната на малка интерферираща РНК (siRNA) терапия (инклисиран), ESC официално включва бемпедоевата киселина (bempedoic acid) като препоръчителна алтернатива, самостоятелно или в комбинация, за пациенти, които са с непоносимост към статини или се нуждаят от допълнително понижаване на LDL-C.

Контрол на артериалното налягане, неврохормонална модулация, контрол на гликемията и антиинфламаторна терапия

Новите ръководства на ESC за управление на повишено артериално налягане и хипертония,

достигане на нива от 120-129 mmHg за по-голямата част от пациентите, получаващи антихипертензивна терапия. По отношение на неврохормоналната модулация, бета-блокерите запазват своята Клас I препоръка за всички пациенти с LVEF ≤40% след ОКС[5], докато при тези пациенти, които имат запазена фракция на изтласкване на лявата камера (ФИЛК >40-50%) и са преминали успешна ранна реваскуларизация (PCI), дългосрочната полза от бета-блокери е по-малко категорична в сравнение с ерата преди масовото навлизане на стентирането и мощната антитромбоцитна терапия[16]

Изключително важно допълнение към терапевтичния подход представляват инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) и GLP-1 рецепторните агонисти. Според актуализацията на ESC за диабет и сърдечно-съдови заболявания от 2023 г., SGLT2 инхибиторите имат категорична Клас I препоръка при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и преживян ОКС. Тези медикаменти редуцират сърдечно-съдовите събития чрез мощни, независими от хипо гликемията плейотропни механизми. Основните им кардиопротективни свойства включват: намаляване на циркулаторния обемен товар (чрез осмотична диуреза и натриуреза), оптимизиране на миокардния енергиен метаболизъм, поддържане на вътреклетъчната йонна хомеостаза, директно инхибиране на сърдечните SGLT1 рецептори, както и силно изразени антиинфламаторни и анти

циране на остатъчния сърдечно-съ

дов риск (Клас на препоръка IIb, Ниво на доказателственост А). Мащабни мета-анализи потвърждават, че тази доза значително намалява риска от големи сърдечно-съдови събития (MACE), редуцирайки специфично честотата на рекурентен миокарден инфаркт

чин на живот е независимо свързано с близо

четирикратно увеличение на риска от големи сърдечно-съдови събития.

Диета, физическа активност и контрол на

теглото

Прекратяване на тютюнопушенето: Отказът от тютюнопушене остава най-ефективната единична превантивна мярка във вторичната профилактика. Продължаването на

тютюнопушенето след МИ увеличава риска от рекурентни коронарни инциденти с 51%, докато пълното спиране на цигарите намалява риска от сърдечно-съдова смърт с близо 45%, като добавя между 3 и 5 години към продължителността на живота при пациентите на средна възраст. Електронните цигари категорично не се препоръчват като алтернатива или

за вторична профилактика широко се препоръчваха нисколипидни (low-fat) диети. Съвременните доказателства обаче категорично фаворизират Средиземноморската диета, която е богата на екстра върджин зехтин, риба и морски дарове, ядки, пълнозърнести храни и зеленчуци. Този консенсус се базира на знаковото дългосрочно рандомизирано клинично проучване CORDIOPREV, което директно сравнява ефектите на Средиземноморската диета спрямо нисколипидната диета при над 1000 пациенти с установена коронарна болест на сърцето в продължение

хлорид и 25% калиев хлорид).

Този подход е показан за масова употреба, при условие че пациентите нямат напреднало бъбречно заболяване, не приемат калий-съхраняващи диуретици и нямат друг

висок риск от хиперкалиемия.

По отношение на алкохола, европейските

препоръки съветват ограничаване на консумацията до под 100 g седмично или 15 g дневно, тъй като надвишаването на тези дози корелира с по-висока обща и сърдечно-съдова смъртност.

Физическа активност

към минимум 150 минути умерено интен -

зивна аеробна физическа активност седмич -

но, която е желателно да бъде допълне -

на със силови и резистентни тренировки. Системните физически упражнения водят

до значителен спад на специфичната сърдечно-съдова смъртност с 26% и на общата смъртност с 20%. Те индуцират редица благоприятни физиологични промени: подобряват съдовата ендотелна функция, увелича -

ват доставката на кислород към миокарда, редуцират систолното артериално налягане с 2 до 4 mmHg и модифицират благоприятно липидния профил в синергия с приеманите статини. При по-възрастни пациенти или та -

кива с физическо декондициониране,

специфичните физиологични и патологични фактори

или екстремен риск от кървене, се предпочита консервативен неинвазивен подход.

При антитромботичната терапия се налагат съществени модификации. За разлика от общата популация, при която се използват мощните тикагрелор или прасугрел, при онкоболните предпочитаният P2Y12 инхибитор (в комбинация с аспирин) е клопидогрел. Употребата на по-мощните агенти не се препоръчва поради неприемливо високия риск от животозастрашаващи кръвоизливи (особено при гастроинтестинални тумори) и големия потенциал за тежки фармакокинетични лекарствени взаимодействия с онкотерапиите (чрез чернодробната система на цитохром P450). Продължителността на двойната антитромбоцитна терапия (DAPT) при онкоболните трябва да се поддържа възможно най-кратка.

Ключов аспект от профилактиката настъпва с публикуването на Фокусираната актуализация на ESC за дислипидемиите от 2025 г. Базирайки се на данните от ключови изпитвания (като проучването STOP-CA), ръководството въвежда изрична препоръка за приложение на статини (напр. аторвастатин 40 mg) при пациенти с карцином, подложени на високорискова химиотерапия (като антрациклини). В този случай статините не действат просто като липидопонижаващи агенти, а се използват като мощна неврохормонална протекция за превенция на химиотерапевтично-индуцираната кардиотоксичност и развитието на дисфункция на лявата камера.

Възрастни и физически уязвими пациенти (Гериатрична популация) Възрастните пациенти по презумпция трябва да получават същите стандартизирани диагностични и терапевтични грижи, включително инвазивна оценка и реваскуларизация, както по-младите популации. Въпреки това, фармакотерапията при тях изисква прецизна калибрация, съобразена с бъбречната функция, полипрагмазията, наличието на намален физиологичен резерв и

под 12 месеца или стратегия на деескалация. Тази деескалация включва преференциално използване на клопидогрел пред по-мощните инхибитори на P2Y12 рецепторите (прасугрел и тикагрелор) с цел минимизиране на риска от големи кръвоизливи.

Пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ)

Умерено до тежко хронично бъбречно увреждане се диагностицира при над 30% от пациентите с ОКС. Тази популация исторически получава по-рядко интервенционално и оптимално фармакологично лечение, което е основен фактор за тяхната значително по-лоша дългосрочна прогноза спрямо пациентите с нормална

профилактика, със задължителното условие за стриктно адаптиране на дозировките на медикаментите спрямо стойностите на креатининовия клирънс. Забавянето на прогресията на бъбречната дисфункция е критично, като при тези пациенти (особено при съпътстващ захарен диабет) ключово значение има ранното включване на кардио- и нефропротективни медикаменти. Това включва инхибитори на ренин-ангиотензиновата система (RAS), SGLT2 инхибитори и селективни нестероидни антагонисти на минералкортикоидните рецептори, които доказано редуцират риска от бъбречна недостатъчност и последващи сърдечно-съдови събития. ПСИХОСОЦИАЛНИ РИСКОВИ ФАКТОРИ: ИНТЕГРАЦИЯ НА ПСИХО-КАРДИО

генерираща системно възпаление, дисбаланс на автономната нервна система и тромбоцитна хиперреактивност.

Данните сочат, че над 20% от пациентите след ОКС страдат от депресивни симптоми, а суицидната идеация засяга значителен процент в критичните първи шест месеца.

За преодоляване на тези бариери, консенсусът от 2025 г. препоръчва прилагането на принципите ACTIVE (Acknowledge, Check, Tools, Implement, Venture, Evaluate) в ру -

тинната практика. Най-иновативната препоръка е създаването и

интеграцията на специализира -

ни "Психо-кардио екипи" (PsychoCardio teams)[15] . Тези мултидисци -

плинарни структури обединяват

кардиолози, психиатри и психолози, за да осигурят стъпаловиден модел (stepped-care model) на психосоциална подкрепа паралелно със соматичното лечение. Фармако -

логично, европейските ръководства

категорично предпочитат използването на SSRI (селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина) пред трицикличните

антидепресанти, поради липсата на кардиотоксичност.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Вторичната профилактика след мио карден инфаркт еволюира в изключително прецизна и холистична доктрина, благодарение на най-новите европейски стандарти от 2024 и 2025 г. Оптимизирането на прогнозата вече изисква незабавна и настъпателна терапевтична стратегия – стартиране на комбинирана липидопонижаваща терапия още в болницата, преследване на много по-строги цели за артериално налягане (120-129 mmHg) и прецизно калибриране на антитромботичните режими, с особено внимание към деликатния баланс при уязвими групи.

Същевременно, физиологичната стабилизация е неразривно свързана с психологическата. Създаването на мултидисциплинарни "Психо-кардио екипи" демонстрира, че адресирането на менталното здраве

1. Tuka V, Holub J, Bělohlávek J. Secondary Prevention after Myocardial Infarction: What to Do and Where to Do It. Rev Cardiovasc Med. 2022;23(6):210.

2. Just J, Brieger D, Bennett A, Briffa T. Secondary prevention of acute coronary syndromes: a summary of the new 2025 Australian guideline. Aust Prescr. 2026;49(1).

3. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, Claeys MJ, Dan GA, Dweck MR, Galbraith M, Gilard M, Hinterbuchner L, Jankowska EA, Jüni P, Kimura T, Kunadian V, Leosdottir M, Lorusso R, Pedretti RFE, Rigopoulos AG, Gimenez MR, Thiele H, Vranckx P, Wassmann S, Wenger NK, Ibanez B; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720-826.

синдром. MEDICAL Magazine. Налично на: http://medmag.bg/dylgosrochna+ lipidoponizhavashta+terapija+vyv+vtorichnata+ profilaktika+sled+ostyr+koronaren+sindrom/1/ MlW-gRSPMtSvMlKfUNKTYJWfglOXMFaXI9KP chajQ9KzQJKTkROLQxOXQxOPYJm3cFiTk9Sb IpWzYhePgRerIV [Цитирано на 22 март 2026].

5. Asteggiano R, Ibanez B. Long-term clinical management after an acute coronary syndrome. ESCardio. Налично на: https://www.escardio. org/communities/councils/cardiologypractice/education/cardiopractice/long-termclinical-management-after-an-acute-coronarysyndrome/ [Цитирано на 22 март 2026].

6. Rao SV, O'Donoghue ML, Ruel M, Rab T, TamisHolland JE, Alexander JH, et al. 2025 ACC/ AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary

Syndromes. Circulation. 2025;151.

7. Imazio M, Schulz-Menger J, et al.; ESC Scientific Document Group. 2025 ESC Guidelines for the management of myocarditis and pericarditis. Eur Heart J. 2025;46(40):3952-4041

8. Iorescu LV, Prisacariu I, Aboueddahab C, Taheri M, Jaiswal V, Avagimyan A, et al. Secondary Prevention After Acute Coronary Syndromes in Women: Tailored Management and Cardiac Rehabilitation. J Clin Med. 2025;14(10):3357.

9. Khan Z. Secondary prevention lipid management following ACS: a missed opportunity? Br J Cardiol. 2022;29(4):129-131.

10. Iorescu LV, Prisacariu I, Aboueddahab C, Taheri M, Jaiswal V, Avagimyan A, et al. Secondary Prevention After Acute Coronary Syndromes in Women: Tailored Management and Cardiac Rehabilitation. J Clin Med. 2025;14(10):3357.

11. Timmis A, Vardas P, Townsend N, Torbica A,

Katus H, De Smedt D, et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021. European Heart Journal . 2022;43:716–799. doi: 10.1093/eurheartj/ehab892.

12. Piironen M, Ukkola O, Huikuri H, Havulinna AS, Koukkunen H, Mustonen J, et al. Trends in longterm prognosis after acute coronary syndrome. European Journal of Preventive Cardiology . 2017;24:274–280.

13. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C, et al. EUROASPIRE IV: a European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. European Journal of Preventive Cardiology . 2016;23:636–648.

14. Pedersen BK, Saltin B. Exercise as medicineevidence for prescribing exercise as therapy in 26 different chronic diseases. Scandinavian Journal

of Medicine & Science in Sports . 2015;25:1–72. doi: 10.1111/sms.12581

15. Christi Deaton, Hector Bueno, Mental health and cardiovascular disease consensus statement. European Heart Journal, Volume 47, Issue 6, 7 February 2026, 655–657

16. Neel M Butala, Stephen W Waldo, Dhaval Kolte et al. Long-Term Use of Beta-Blockers After Myocardial Infarction in the United States. JACC Adv 2025 Mar 18;4(4):101652

17. Kasra Shokri 1, Azin Karimian 1, Azar Radfar 2, Abbas Mohammadi 3, Atefeh Amerizadeh 1, Raheleh Karimi 4, Masoumeh Sadeghi, Effect of exercise-based cardiac rehabilitation in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. BMC Sports Sci Med Rehabil 2025 Aug 9;17:233. doi: 10.1186/ s13102-025-01270-8

А. Шабан, И. Даскалов Клиника по кардиология, МБАЛ – София, Военномедицинска академия

Ключови думи: Диабетна кетоацидоза, миокардно увреждане, тропонин, метаболитна ацидоза, миокарден инфаркт тип 2.

ВЪВЕДЕНИЕ

Диабетната кетоацидоза е остро, жи-

вотозастрашаващо усложнение на захарния диабет, характеризиращо се с

хипергликемия, кетонемия и метабо -

литна ацидоза[1]. В спешната практика често се наблюдава повишение на серумните нива на сърдечен тропонин (cTn) при тези пациенти, като данните сочат превалиране между 10% и 30%[2]. Тази находка поставя пред кли-

нициста критичния въпрос: дали пациентът е с ОКС, провокиран от метаболитния стрес, или се касае за неисхемично

в отсъствие на обструктивна коронарна болест, което

МЕХАНИЗМИ НА НЕИСХЕМИЧНО ПОВИШАВАНЕ НА ТРОПОНИНА ПРИ

ДКА: РОЛЯТА НА АЦИДОЗАТА И ХИПЕРОСМОЛАРИТЕТА Централно място в неисхемичното миокардно увреждане при ДКА заема феноменът на транзиторната мембранна пропускливост, известен още като клетъчен „лийк“. Този процес позволява освобождаването на сърдечни биомаркери, без дефинитивна коагулационна некроза на кардиомиоцитите[10]

Метаболитна ацидоза и йонен дисбаланс При спадане на системното pH под критични граници (pH <7.2), настъпва натрупване на водородни йони (H+) в екстрацелуларното пространство. В опит да поддържа вътреклетъчната pH хомеостаза, кардиомиоцитът активира Na+/H+ обмяна (NHE-1). Този механизъм изнася H+ навън и вкарва натрий (Na+)

вътре в клетката, което води до интрацелуларна натриева претовареност[11].

За да компенсира излишъка на натрий, клетката активира Na+/Ca2+ обмяна (NCX) в обратен режим, което води до масивно навлизане на калций (Ca2+) в цитозола. Калциевото

към интерстициума, водещо до клетъчна дехидратация и осмотично свиване на кардиомиоцитите. Този механичен стрес върху клетъчната мембрана, съчетан с променената активност на аквапорините, компрометира интегритета на липидния слой.

Резултатът е микроструктурни повреди в сарколемата, през които тропониновите комплекси преминават в системната циркулация[13]

Промяна в конформацията на тропониновия

комплекс

Наличието на тежка ацидоза променя афинитета на тропонин C към калция и може да доведе до дисоциация на тропониновия комплекс от актин-миозиновия филамент. Тези „свободни“ протеини са по-склонни да на -

пуснат клетката при минимално увреждане на мембраната, провокирано от оксидатив

Детергентен ефект върху клетъч-

ната мембрана

Свободните мастни киселини във високи концентрации действат като

биологични детергенти. Те се вграждат в липидния бислой на сарколема-

та, нарушавайки нейната флуидност и

структурна цялост. Този процес води до микровезикулация на мембраната, което е директен път за освобож-

даване на интрацелуларни протеини като тропонин I и T в системното кръ-

вообращение, дори в отсъствие на ти-

пична исхемична некроза[15]

Инхибиране на митохондриалната функция

Миокардът нормално използва СМК

като основен енергиен субстрат, но

при ДКА техният излишък надхвърля

капацитета за бета-окисление. Нат-

рупването на междинни метаболити (ацилкарнитин и ацил-КоА) инхибира

митохондриалния аденин нуклеотид транслокатор. Това води до „енер -

гийна криза“ в клетката и намаляване на синтеза на АТФ, което от своя страна компрометира работата на

мембранните помпи и води до клетъчен едем[16]

Оксидативен стрес и липотоксичност

Високите нива на кетонни тела (бета-хидроксибутират и ацетоацетат) и

СМК стимулират производството на реактивни кислородни форми (ROS).

Оксидативният стрес индуцира липидна пероксидация и уврежда миофибриларните протеини. Този процес на „липотоксичност“ може да

провокира апоптоза на кардиомиоцитите, което обяснява клинични -

че повишаването на сърдечния тропонин при ДКА често не е резултат от обструктивна коронарна болест, наличието му в системната циркулация е мощен независим предсказващ фактор, за тежестта на метаболитното разстройство и крайния клиничен изход[19]

Маркер за системна тежест и мултиорганна дисфункция Клиничните проучвания установяват пряка корелация между нивата на cTn и степента на

ритет. Позитивният тропонин, служи като сурогатен маркер за екстремен метаболитен стрес, който засяга не само сърцето, но и системната хомеостаза. Пациентите с елевиран тропонин показват по-висока честота на остра бъбречна недостатъчност и

нужда от продължителна инфузионна терапия[20]

Връзка с болничната смъртност Според мащабни ретроспективни

анализи, наличието на позитивен тропонин I или T при хоспитализация за ДКА е асоциирано с трикратно повишен риск от болнична смъртност[21]. Тези пациенти по-често

изискват прием в отделения за интензивно лечение (ОИЛ), инотропна поддръжка и механична вентилация. Дори при липса на

нето на pH и анионната празнина, инвазивна диагностика може да бъде отложена[25]

Кога е нужна коронарография? При персистиращи ЕКГ промени, нови нарушения в кинетиката и хемодинамична нестабилност, несъответстваща на тежестта на кетоацидозата[26]. ПРЕЦИЗНА ДИФЕРЕНЦИАЛНА

нарна оклузия) се наблюдава класическа сигмоидна крива с бърза елевация и последващ спад в рамките на 24-48 часа. Обратно, при ДКА-индуцирано увреждане нивата на cTn често показват по-бавна динамика или персистиращо плато, което корелира с бавното възстановяване на метаболитното pH и осмоларитета. Ако след първоначалната агресивна рехидратация и инсулинотерапия нивата на cTn започнат да спадат успоредно с анионната празнина, вероятността за остър коронарен инцидент е минимална[27]

Ехокардиографска стратификация Ехокардиографията в спешното отде -

1. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, et al. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care. 2009;32(7):13351343.

2. Eubanks AL, Tyagi S, Korff N, et al. Etiology of high-sensitivity cardiac troponin elevation in diabetes mellitus: a clinical review. Am J Med. 2018;131(11):1284-1290.

3. Thyne NM, Meyer JP, et al. Elevated troponin in diabetic ketoacidosis: a diagnostic and therapeutic dilemma. J Emerg Med. 2014;47(5):541-547.

4. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Eur Heart J. 2019;40(3):237-269.

5. Basnet S, Pandey S, Karki S, et al. Troponin Elevation in Diabetic Ketoacidosis: A Systematic Review. Cureus. 2021;13(5):e15011.

6. Basnet S, Pandey S, Karki S, et al. Troponin Elevation in Diabetic Ketoacidosis: A Systematic Review. Cureus.

2021;13(5):e15011.

7. Orchard TJ, Stevens SM, Herman WH, et al. Pathophysiology of myocardial injury in hyperglycemic crises. Diabetes Care. 2010;33(7):1680-1685.

8. Muller-Wieland D, Kotzka J, Knebel B, et al. Metabolic effects of free fatty acids on myocardial cells. Horm Metab Res. 2001;33(4):219-224.

9. Tehrani S, Ingelsson E, Lind L, et al. Oxidative stress and myocardial injury in type 1 diabetes. Diabetologia. 2005;48(4):780788.

10. Hamlin S, Monic K, et al. Pathophysiology of troponin release in non-ischemic conditions. J Cardiovasc Nurs. 2012;27(5):425-432. 11. Avkiran M, Marber MS, et al. Na+/ H+ exchange inhibition for myocardial protection: a review. J Mol Cell Cardiol. 2002;34(1):28-36.

12. Jaffe AS, Wu AH, et al. Troponin release in patients with diabetic ketoacidosis: is it

always ischemia? Clin Chem. 2005;51(5):800802.

13. Orchard TJ, Stevens SM, Herman WH, et al. Pathophysiology of myocardial injury in hyperglycemic crises. Diabetes Care. 2010;33(7):1680-1685.

14. Buss SJ, Emami M, et al. Metabolic acidosis and cardiac troponin release in diabetic ketoacidosis. Crit Care Med. 2014;42(8):1201-1209.

15. Oliver MF, Opie LH, et al. Effects of high concentrations of free fatty acids on polynucleated muscle cells and the heart. Lancet. 1972;299(7753):690-693.

16. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD, et al. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(1):207-258.

17. Ungar RH, Orci L, et al. Lipoapoptosis: its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta. 2002;1585(2-3):202-212.

18. Siaw-Akquah RK, McCutcheon R, et al. Diabetic ketoacidosis and myocardial

injury: a review of the role of fatty acids and ketones. Cardiology. 2016;134(3):284-290.

19. Basnet S, Pandey S, Karki S, et al. Troponin Elevation in Diabetic Ketoacidosis: A Systematic Review. Cureus. 2021;13(5):e15011.

20. Al-Mallah M, Zuberi AS, Arida M, et al. Positive troponin in diabetic ketoacidosis without evident acute coronary syndrome predicts adverse outcomes. Clin Cardiol. 2008;31(2):67-71.

21. Eubanks AL, Tyagi S, Korff N, et al. Etiology of high-sensitivity cardiac troponin elevation in diabetes mellitus: a clinical review. Am J Med. 2018;131(11):1284-1290.

22. Thyne NM, Meyer JP, Thyne SM, et al. Elevated troponin in diabetic ketoacidosis: a diagnostic and therapeutic dilemma. J Emerg Med. 2014;47(5):541-547.

23. Januzzi JL Jr, McCarthy CP, et al. Myocardial Injury in Patients With and Without Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol. 2018;71(14):1581-1591.

24. Januzzi JL Jr, McCarthy CP, et al. Myocardial Injury in Patients With and Without Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol. 2018;71(14):1581-1591.

25. Thyne NM, Meyer JP, et al. Elevated troponin in diabetic ketoacidosis: a diagnostic and therapeutic dilemma. J Emerg Med. 2014;47(5):541-547.

26. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367.

27. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction. Eur Heart J. 2019;40(3):237-269.

28. Januzzi JL Jr, McCarthy CP, et al. Myocardial Injury in Patients With and Without Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol. 2018;71(14):1581-1591.

29. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367.

П.

Циркадни ритми и сърдечно

в ежедневната практика. Това отваря въз -

можност за нов тип профилактика - такава, която интегрира хигиената на съня, светлинната експозиция и времевите модели на живот като част от сърдечно-съдовото здраве, Фиг. 1

Централният часовник, разположен в супрахиазматичните ядра (SCN) на хипоталамуса, координира периферните ритми в сърдечно-съдовата, ендокринната и метаболитната система чрез невронални и хормонални сигнали. Светлината, възприета от ретинохипоталамичния тракт, синхронизира активността на SCN, което регулира секрецията на адренокортикотропен хормон (ACTH) и кортизол през хипоталамо-хипофизо-адреналната ос. Кортизоловият ритъм достига пик сутрин, докато мелатонинът е максимален през нощта, което осигурява физиологичния баланс между бодърстване и сън. Периферните часовници в сърцето, черния дроб,

Циркадната система регулира сърдечно-съдовата функция чрез интегрирана мрежа от централни и периферни часовници, контролиращи автономната активност, реналната хомеостаза и съдовия тонус[7]. Главният часовник в SCN осигурява синхронизация на периферните осцилатори в сърцето, съдовия ендотел и бъбреците чрез симпатикови импулси, кортикостероидни сигнали и локални clock-гени[2]

При физиологични условия това води до дневни колебания в кръвното налягане (АН), сърдечната честота и рениново-ангиотензиновата активност, с изразено понижение по време на сън - така наречения „dipping“ феномен[3].

Нарушенията в циркадната организация водят до дискоординация между централния

рани с повишена честота на миокарден инфаркт, инсулт и хронична бъбречна болест[8]. Дългосрочни наблюдения доказват, че нощното АН е по-силен предиктор на сърдечно-съдовата смъртност от дневното[8]. Освен това циркадната дезсинхронизация променя ритъма на кортизол, алдостерон и натрийуретични пептиди, което задълбочава хемодинамичната вариабилност и увеличава риска от ремоделиране на лявата камера и диастолна дисфункция[9,10]

Периферните часовници в бъбрека играят съществена роля за регулацията на АН чрез денонощен контрол на натриевия транспорт, експресията на ензими в рениново-ангиотензиновата система и водно-електролитния баланс[9]. Нарушаването на този ритъм, например при работа на нощни смени

или хронична инсомния, води до

намалена нощна натрийуреза, за -

дръжка на течности и повишено на -

товарване на лявата камера.

В този контекст циркадните на -

рушения не само променят фи -

зиологичния профил на АН, но и

взаимодействат с други рискови фактори - метаболитни, възпалителни и поведенчески. Това превръ -

ща оценката на циркадното здраве

в потенциален биомаркер за стра -

тификация на сърдечно-съдовия риск[11], Фиг. 2.

КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ И РИСКОВИ

ГРУПИ

Циркадните нарушения се проявяват клинично чрез спектър от фенотипи, които обединяват промени в АН ритмиката, съня, метаболизма и поведението. Те все по-често се

но

щта[3]. При недипинг този нощен спад е под 10%, а при reverse dipping се наблюдава дори повишение на АН по време на сън. Данните от големи популационни кохорти показват, че тези фенотипи са свързани с 2 до 3-кратно повишен риск от мозъчен инсулт, хипертрофия на лявата камера, микроалбуминурия и ХБЗ[8]. В механистичен план се наблюдава засилена нощна симпатикова активност, потиснат нощен мелатонин и нарушен ритъм на натрийуреза, което обяснява защо нощното АН е по-надежден предиктор на СС смъртност[8]. При тези пациенти често се установяват съпътстващи циркадни нарушения -

неправилна светлинна експозиция[5,3] Работа на смени и социален jet lag Работата на смени води

хронична десинхронизация между вътрешния и външния светлинен цикъл, като повишава риска от СС заболявания, ХТ, диабет и затлъстяване по доза-зависим модел[13]. Метa-анализ, включващ над 2 милиона участници, показва, че нощната работа увеличава риска от коронарна болест с 23%, а от инсулт - с 25%, като по-дългият стаж при смени усилва ефекта[13]. Механизмите включват промени в SCN, потисната мелатонинова секреция, хронична активация на HPA-оста и симпатикова доминанта, водещи до нощна хипертония и инсулинова резистентност[4,5]. Сходен ефект се наблюдава и при социален jet lag, при който несъответствието между работните и почивните дни нарушава фазовото подравняване

учас

тници, всеки 20% прираст в нивото на ALAN корелира с 10-15% увеличение на риска от СС заболявания[19]. Мелатонинът, освен че синхронизира вътрешния часовник, има вазодилататорни, антиоксидантни и противовъзпалителни свойства[21]. При пациенти, приемащи β-блокери, мелатониновата секреция е потисната; добавянето на мелатонин подобрява субективния и обективния сън без значими промени в АН[22]. Въпреки това, острата мелатонинова суплементация може да наруши глюкозния толеранс,

и възпалителни посредници Циркадната дезсинхронизация

билността на АН[26,27] Обратно, късното хранене и високата вариабилност на часовете за хранене са свързани с по-високи нива на HbA1c, LDL и IL-6[28,29].

Уязвими групи

Особено уязвими са

възрастните, при които амплитудата на циркадните ритми физиологично намалява - това допринася

за по-чест недипинг и

нощна хипертония[3]

Жените след менопауза демонстрират

по-голяма вариабилност на съня и АН, вероятно поради хормонални промени, засягащи мелатони-

новата и кортизоло -

вата ос[12]. Работещи-

те на смени, лица със затлъстяване и диабет тип 2, както и пациентите с OSA, представляват популации с особено висок риск за циркадна дезсинхронизация и съответно повишен СС риск[25,13,14]

Разпознаването на тези фенотипи е от

решаващо значение. Използването на ABPM, анали -

ологията и терапевтичната стратегия.

ХРОНОМЕДИЦИНА В

ПРАКТИКАТА

Хрономедицината обединява принци -

на циркадната биология с клиничното вземане на решения, като поставя времето в центъра

Диагностичен подход

циркадните нарушения

Оценката на циркадното здраве започва с клиничен разговор, насочен към нарушения в съня, експозицията на светлина и вариабилността на ежедневните навици. Съществено значение имат 24-часовото амбулаторно мониториране на АН (ABPM), актиграфията и дневниците на съня, които позволяват да се визуализират ритмите на активност и покой[11]. Съвременните носими устройства могат да предоставят допълнителна информация за rest-activity rhythms, sleep regularity index и фазовото отместване спрямо стандартните

фаза на циркадния часовник, подобрява настроението, когнитивната функция и съня[31]

Препоръчват се високи нива на дневна светлина (≥1000 lx) в първите два часа след съ -

буждане и минимизиране на синята светлина

вечер[32]. Прекомерната вечерна осветеност или ALAN измества фазата на мелатонина, потиска секрецията му и нарушава HRV, което води до по-малък „dipping“ на АН[19]. Контро -

лираната светлинна терапия сутрин е ефек-

тивна при забавена фаза, инсомния и сезонни

афективни разстройства[34,35]. Освен светлината, регулярният сън, структурираната физи -

ческа активност и ранното хранене действат

като несветлинни времеви синхронизатори; стабилен график на съня с отклонения под 30

минути е свързан с по-нисък СС риск[17]

Хрономедикация - време на

пертензивни средства

Идеята за прилагане на медикаменти в съответствие с циркадните ритми

вания предположиха полза от вечерен прием, но мащабните BedMed и BedMed-Frail не потвърдиха универсално предимство

черния спрямо сутрешния прием[36,37]. Според ESC 2024 времето на прием трябва да се

определя индивидуално, с приоритет върху адхеренса и добрия 24-часов контрол[38]. При

пациенти с недипинг или нощна хипертония, вечерното дозиране на дългодействащи препарати (например ACEi или ARB) може да по -

влияе благоприятно нощната RAAS активация и симпатиковия тонус[6]

Тайминг на хранене и физическа активност Данните показват, че времето на хранене и

движение е почти толкова важно, колкото и

съдържанието на диетата или видът упражнения[26,27]. Ранният

и изместват фазата[2,13,19]. Времето на хранене и активност е ключов несветлинен времеви синхронизатор - нередовното късно хранене и късната активност компрометират циркадната интеграция[26,27,41,42]

Светлинна и поведенческа хигиена Сутрешна дневна светлина >1000 lx стабилизира фазата и подобрява автономния баланс, когнитивната функция и съня[31-33]. Вечерната синя светлина и ALAN потискат мелатонина, повишават вечерното АН и нарушават HRV[19]. Контролирана светлинна терапия е

рапия[3,8]. Потенциални биомаркери: HRV, мелатонин, периферни clock-гени[7,5,9,43]. Цифрови технологии за мониториране на съня и активността в реално време - основа за превантивни интервенции[11]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Циркадните ритми са основен биологичен механизъм за синхронизация с

1. Dibner C, Schibler U, Albrecht U. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annu Rev Physiol. 2010;72:517-549. doi:10.1146/annurevphysiol-021909-135821

2. Koronowski KB, Sassone-Corsi P. Communicating clocks shape circadian homeostasis. Science. 2021;371(6530):eabd0951. doi:10.1126/science.abd0951

3. Huart J, Persu A, Lengelé JP, Krzesinski JM, Jouret F, Stergiou GS. Pathophysiology of the Nondipping Blood Pressure Pattern. Hypertension. 2023;80(4):719-729. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19996

4. Chellappa SL, Vujovic N, Williams JS, Scheer FAJL. Impact of Circadian Disruption on Cardiovascular Function and Disease. Trends Endocrinol Metab. 2019;30(10):767779. doi:10.1016/j.tem.2019.07.008

5. Crowthers R, Thi Mong Nguyen T, Martinez D. Circadian disruptions and their role in the development of hypertension. Front Neurosci. 2024;18:1433512. Published 2024 Aug 7. doi:10.3389/fnins.2024.1433512

6. Gumz ML, Shimbo D, Abdalla M, et al. Toward Precision Medicine: Circadian Rhythm of Blood Pressure and Chronotherapy for Hypertension - 2021 NHLBI Workshop Report. Hypertension. 2023;80(3):503-522. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.122.19372

7. Costello HM, Gumz ML. Circadian Rhythm, Clock Genes, and Hypertension: Recent Advances in Hypertension. Hypertension. 2021;78(5):1185-1196. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.121.14519

8. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension. 2011;57(1):3-10. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.109.133900

9. Mohandas R, Douma LG, Scindia Y, Gumz ML. Circadian rhythms and renal pathophysiology. J Clin Invest. 2022;132(3):e148277. doi:10.1172/ JCI148277

10. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation.

2023;148(20):1606-1635. doi:10.1161/

CIR.0000000000001184

11. Makarem N, German CA, Zhang Z, et al. Rest-Activity Rhythms Are Associated With Prevalent Cardiovascular Disease, Hypertension, Obesity, and Central Adiposity in a Nationally Representative Sample of US Adults. J Am Heart Assoc. 2024;13(1):e032073. doi:10.1161/ JAHA.122.032073

12. Johnson DA, Cheng P, FarrHenderson M, Knutson K. Understanding the determinants of circadian health disparities and cardiovascular disease. Chronobiol Int. 2023;40(1):83-90. doi:10.1080/07420528.2 021.1966026

13. Torquati L, Mielke GI, Brown WJ, KolbeAlexander T. Shift work and the risk of cardiovascular disease. A systematic review and meta-analysis including doseresponse relationship. Scand J Work Environ Health. 2018;44(3):229-238. doi:10.5271/ sjweh.3700

14. Arab A, Karimi E, Garaulet M, Scheer FAJL. Social jetlag and obesity: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2024;25(3):e13664. doi:10.1111/obr.13664

15. Makarem N, Sears DD, St-Onge MP, et al. Variability in Daily Eating Patterns and Eating Jetlag Are Associated With Worsened Cardiometabolic Risk Profiles in the American Heart Association Go Red for Women Strategically Focused Research Network. J Am Heart Assoc. 2021;10(18):e022024. doi:10.1161/ JAHA.121.022024

16. Culnan E, McCullough LM, Wyatt JK. Circadian Rhythm Sleep-Wake Phase Disorders. Neurol Clin. 2019;37(3):527-543. doi:10.1016/j.ncl.2019.04.003

17. Huang T, Mariani S, Redline S. Sleep Irregularity and Risk of Cardiovascular Events: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2020;75(9):991-999. doi:10.1016/j. jacc.2019.12.054

18. Full KM, Huang T, Shah NA, et al. Sleep Irregularity and Subclinical Markers of Cardiovascular Disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2023;12(4):e027361. doi:10.1161/

JAHA.122.027361

19. Hu X, Wang LB, Jalaludin B, et al. Outdoor artificial light at night and incident cardiovascular disease in adults: A national cohort study across China. Sci Total Environ. 2024;918:170685. doi:10.1016/j. scitotenv.2024.170685

20. Wu Y, Shen P, Yang Z, et al. Outdoor Light at Night, Air Pollution, and Risk of Cerebrovascular Disease: A Cohort Study in China. Stroke. 2024;55(4):990-998. doi:10.1161/STROKEAHA.123.044904

21. Stoschitzky K, Sakotnik A, Lercher P, et al. Influence of beta-blockers on melatonin release. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55(2):111-115. doi:10.1007/ s002280050604

22. Scheer FA, Morris CJ, Garcia JI, et al. Repeated melatonin supplementation improves sleep in hypertensive patients treated with beta-blockers: a randomized controlled trial. Sleep. 2012;35(10):13951402. Published 2012 Oct 1. doi:10.5665/ sleep.2122

23. Rubio-Sastre P, Scheer FA, GómezAbellán P, Madrid JA, Garaulet M. Acute melatonin administration in humans impairs glucose tolerance in both the morning and evening. Sleep. 2014;37(10):17151719. Published 2014 Oct 1. doi:10.5665/ sleep.4088

24. Martorina W, Tavares A. Glycemic Variability in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM): The Role of Melatonin in a Crossover, Double-Blind, PlaceboControlled, Randomized Study. Nutrients. 2023;15(16):3523. Published 2023 Aug 10. doi:10.3390/nu15163523

25. Chaput JP, McHill AW, Cox RC, et al. The role of insufficient sleep and circadian misalignment in obesity. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(2):82-97. doi:10.1038/ s41574-022-00747-7

26. Palomar-Cros A, Srour B, Andreeva VA, et al. Associations of meal timing, number of eating occasions and night-time fasting duration with incidence of type 2 diabetes in the NutriNet-Santé cohort. Int J Epidemiol. 2023;52(5):1486-1497. doi:10.1093/ije/ dyad081

27. Palomar-Cros A, Andreeva VA, Fezeu

LK, et al. Dietary circadian rhythms and cardiovascular disease risk in the prospective NutriNet-Santé cohort. Nat Commun. 2023;14(1):7899. Published 2023 Dec 14. doi:10.1038/s41467-023-43444-3

28. Davis R, Rogers M, Coates AM, Leung GKW, Bonham MP. The Impact of Meal Timing on Risk of Weight Gain and Development of Obesity: a Review of the Current Evidence and Opportunities for Dietary Intervention. Curr Diab Rep. 2022;22(4):147-155. doi:10.1007/s11892022-01457-0

29. Lages M, Carmo-Silva S, Barros R, Guarino MP. Effects of time-restricted eating on body composition, biomarkers of metabolism, inflammation, circadian system and oxidative stress in overweight and obesity: an exploratory review. Proc Nutr Soc. Published online November 20, 2024. doi:10.1017/S002966512400747X

30. Duffy JF, Abbott SM, Burgess HJ, et al. Workshop report. Circadian rhythm sleepwake disorders: gaps and opportunities. Sleep. 2021;44(5):zsaa281. doi:10.1093/ sleep/zsaa281

31. Brown TM, Brainard GC, Cajochen C, et al. Recommendations for daytime, evening, and nighttime indoor light exposure to best support physiology, sleep, and wakefulness in healthy adults. PLoS Biol. 2022;20(3):e3001571. Published 2022 Mar 17. doi:10.1371/journal.pbio.3001571

32. Zeitzer JM, Dijk DJ, Kronauer R, Brown E, Czeisler C. Sensitivity of the human circadian pacemaker to nocturnal light: melatonin phase resetting and suppression. J Physiol. 2000;526 Pt 3(Pt 3):695-702. doi:10.1111/j.1469-7793.2000.00695.x

33. Vetter C, Phillips AJK, Silva A, Lockley SW, Glickman G. Light Me up? Why, When, and How Much Light We Need. J Biol Rhythms. 2019;34(6):573-575. doi:10.1177/0748730419892111

34. Chambe J, Reynaud E, Maruani J, Fraih E, Geoffroy PA, Bourgin P. Light therapy in insomnia disorder: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res. 2023;32(6):e13895. doi:10.1111/jsr.13895

36. Garrison SR, Bakal JA, Kolber MR, et al. Antihypertensive Medication Timing and Cardiovascular Events and Death: The BedMed Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(23):2061-2072. doi:10.1001/ jama.2025.4390

37. Garrison SR, Youngson ERE, Perry DA, et al. Bedtime vs Morning Antihypertensive Medications in Frail Older Adults: The BedMed-Frail Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(5):e2513812. Published 2025 May 1. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2025.13812

38. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024;45(38):3912-4018. doi:10.1093/eurheartj/ehae178

39. Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, Yang ES, Ravussin E, Peterson CM. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. Published 2019 May 30. doi:10.3390/ nu11061234

40. Martínez-Montoro JI, Benítez-Porres J, Tinahones FJ, Ortega-Gómez A, Murri M. Effects of exercise timing on metabolic health. Obes Rev. 2023;24(10):e13599. doi:10.1111/obr.13599

41. Thomas JM, Kern PA, Bush HM, et al. Circadian rhythm phase shifts caused by timed exercise vary with chronotype. JCI Insight. 2020;5(3):e134270. Published 2020 Feb 13. doi:10.1172/jci.insight.134270

42. Lewis P, Korf HW, Kuffer L, Groß JV, Erren TC. Exercise time cues (zeitgebers) for human circadian systems can foster health and improve performance: a systematic review. BMJ Open Sport Exerc Med. 2018;4(1):e000443. Published 2018 Dec 5. doi:10.1136/bmjsem-2018-000443

43. Kelters IR, Koop Y, Young ME, Daiber A, van Laake LW. Circadian rhythms in cardiovascular disease. Eur Heart J. 2025;46(36):3532-3545. doi:10.1093/ eurheartj/ehaf367

35. Bais B, Hoogendijk WJG, Lambregtsevan den Berg MP. Light therapy for mood disorders. Handb Clin Neurol. 2021;182:4961. doi:10.1016/B978-0-12-819973-2.000046

Ултрабърз/Бърз *17/*17, *1/*17, *1/*1 Стандартна

Междинен *1/*2, *1/*3

Бавен *2/*2, *2/*3, *3/*3

профил на пациента, по-конкретно полиморфизмите в гена CYP2C19. Тъй като клопидогрел е пролекарство, неговата биоактивация зависи от чернодробната цитохром P450 система. Носителството на алели със загуба на функция (Loss-of-Function, LOF), като CYP2C19*2 и *3, води до редуцирана плазмена концентрация на активния метаболит и компрометирана инхибиция на тромбоцитната агрегация[5]

Настоящият обзор анализира предизвикателствата пред внедряването на фармакогенетичното тестване в реалната практика и изследва клиничните доказателства за прехода към персонализирана антиагрегантна стратегия.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ФАРМАКОГЕНЕТИКА НА CYP2C19

Ефективността на клопидогрел като антиагрегант зависи от неговата биоактивация, тъй като той е пролекарство без директен фармакологичен ефект. Приблизително 85% от приетата доза се хидролизира от плазмените естерази до неактивни метаболити, докато само останалите 15% преминават през

двустепенен окислителен процес в черния дроб[6]. Първият етап включва образуването на 2-оксо-клопидогрел, последвано от превръщане в

(75 mg

Високо (CPIC Class A)

Тикагрелор (90 mg bid) или Прасугрел (10 mg qd) Високо (CPIC Class A)

клопидогрел Високо (CPIC Class A)

малена или напълно липсваща каталитична активност, което резултира в ниска степен на тромбоцитна инхибиция и феномена на „резистентност към клопидогрел“[8] В зависимост от комбинацията от алели, пациентите се класифицират в четири основни фармакогенетични фенотипа:

• Ултрабързи метаболизатори (Ultrarapid metabolizers): Носители на *17 алел, асоцииран с повишена ензимна активност и потенциален риск от хеморагии.

• Ефективни метаболизатори (Normal/ Extensive metabolizers): Носители на дивия тип (*1/*1) два алела.

• Междинни метаболизатори (Intermediate metabolizers): Хетерозиготни носители на

един LOF алел (*1/*2 или *1/*3).

• Бавни метаболизатори (Poor metabolizers): Хомозиготни носители на два LOF алела (*2/*2, *2/*3 или *3/*3)[9]

Клиничните данни сочат, че междинните и бавните метаболизатори представляват около 30% от бялата популация и до 50% от азиатската, което подчертава мащаба на проблема в реалната практика[10]. При тези пациенти рискът от стент-тромбоза е значително по-висок, което налага адаптиране на антиагрегантната стратегия.

монстрира, че стратегията, базирана на ге -

нотипиране (използване на тикагрелор/

прасугрел само при носители на LOF алели и клопидогрел при останалите), не отстъпва по ефективност на стандартното лечение с мощни P2Y12 инхибитори по отношение на MACE, но значително намалява риска от кървене[12]

Обратно, проучването TAILOR-PCI не успя да

докаже статистически значимо намаление на исхемичните събития при генотип-ориентиран подход за период от 12 месеца, въпре -

ки че пост-хок анализите показаха тенденция

към полза в ранния период след интервенцията[13]

Данните от RWE често допълват и разширя -

ват тези констатации. Мащабни мета-анали -

зи на регистри потвърждават, че носителите на CYP2C19*2 имат близо 3-кратно повишен риск от стент-тромбоза в сравнение с ефективните метаболизатори, когато се лекуват с клопидогрел[14]. Тези данни подчертават „пропастта“ между контролираните проучвания и неселектираната клинична популация, където съпътстващи заболявания като

диабет и хронична бъбречна недостатъчност допълнително модулират тромбоцит

ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА

ПРАКТИКА Внедряването на фармакогенетичното тестване в рутинната клинична практика е съ -

проводено от значителни логистични и икономически бариери. Основното предизвика -

телство е времевият интервал за получаване

на генетичния резултат. При ОКС, където „времето е мускул“, решението за антиагре -

гантна стратегия често трябва да се вземе преди извършването на PCI, докато стандарт-

ните PCR методи изискват часове или дни[16].

Поради това, много центрове преминават към емпирично

на фармакогенетичния профил в реалната практика изисква структуриран подход, който балансира исхемичния и хеморагичния риск. При пациенти с ОКС, подложени на PCI, изборът

1. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367.

2. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2018;39(3):213-260.

3. Galli M, Benenati S, Capodanno D, et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2021;397(10283):1470-1481.

4. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, et al. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y12 Receptor Antagonist Therapy in Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(16):1521-1537.

5. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel combined with aspirin: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-1830.

6. Pereillo JM, Roy P, Giret M, et al. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel. Drug Metab Dispos. 2002;30(1):128-136.

7. Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB, et al. Clopidogrel pathway. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(7):463-465.

8. Shuldiner AR, O'Connell JR, Herbert R, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009;302(8):849-857.

9. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther.

2022;112(5):959-967.

10. Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. CYP2C19 genotype as a determinant of clopidogrel responsiveness: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170(13):11111118.

11. Sabatine MS, Mega JL, Wiviott SD, et al. Pharmacogenetic investigation of the efficacy of clopidogrel in 2208 patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2010;55(13):1395-1402.

12. Claassens DM, Vos GJ, Bergmeijer TO, et al. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621-1631.

13. Pereira NL, Farkouh ME, So D, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection on Cardiovascular Outcomes After PCI: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(8):761-771.

14. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among

patients treated with clopidogrel combined with aspirin: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-1830.

15. Aradi D, Kirtane A, Bonello L, et al. Bleeding and stent thrombosis on P2Y12inhibitors: collaborative trialists' metaanalysis. Eur Heart J. 2015;36(28):17621771.

16. Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol. 2013;62(24):2261-2273.

17. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease. Eur Heart J. 2018;39(3):213-260.

18. Roberts JD, Wells GA, Le May MR, et al. Point-of-care genetic testing for personalised antiplatelet strategy (RAPID GENE): a prospective randomised trial. Lancet. 2012;379(9827):1705-1711.

19. Jiang M, You JH, et al. Cost-effectiveness

analysis of personalized antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome. Pharmacogenomics. 2016;17(7):701-713.

20. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, et al. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(16):1521-1537.

21. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(5):959-967.

22. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, et al. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12(16):1521-1537.

23. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011;305(11):10971105.

Мария-Наам СинноЦветков, Клиника по ангиология, “Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда”

Ключови думи: Имунни чекпойнт инхибитори, съдови усложнения, онкология.

по-важно. Съдовите усложнения, макар и по-рядко срещани от дерматологичните или стомашно-чревните токсичности,

ИМУННИ ЧЕКПОЙНТ ИНХИБИТОРИ

Имунните чекпойнт инхибитори (ICI) фундаментално трансформираха онкологията, чрез блокиране на инхибиторните протеини CTLA-4, PD-1 и PD-L1, като по този начин освободиха

Т-клетъчна антитуморна активност и

подобриха резултатите при меланом, бъбречен, белодробен, урологичен

съществено значение за балансиране на терапевтичната полза и имунната дисрегулация[11]

СЪДОВИ УСЛОЖНЕНИЯ Съдовата токсичност обхваща редица артериални и венозни аномалии, но липсват единни дефиниции в различните проучвания. Артериалната тромбоемболия е най-широко използваната крайна точка, въпреки че дефинициите варират от тесни (миокарден инфаркт или исхемичен инсулт) до широки съставни резултати, включително ангина, тромбоза и мозъчносъдови събития[12]

Съдовата токсичност може да бъде асимптоматична или симптоматична. Асимптоматичните съдови увреждания включват нова коронарна стеноза, абнормни стрес тестове, спад на ABI ≤0.9 или наличие на каротидна плака. Симптоматичните усложнения включват инсулт, транзиторна исхемична атака, миокарден инфаркт, остри коронарни синдроми и периферна артериална болест (PAD)[12].

Многобройни проучвания върху пациенти показват, че ICI значително повишават както ранния, така и дългосрочния съдов риск. В рамките на месеци след лечението, честотата на миокарден инфаркт и исхемичен инсулт се увеличава ~3 пъти в сравнение с общата популация[13]. В продължение на две години атеросклеротичните събития се увеличават 3-4.8 пъти, като честотата се повишава от 1.37 до 6.55 на 100 човеко-години [13]. Прогресия -

та на аортната плака се увеличава повече от три пъти, което показва, че ICI могат да влошат подлежащата атеросклероза след остро излагане на терапията[14]. Други кохорти съобщават за >4 пъти по-високи съставни събития, включително инфаркт на миокарда, реваскуларизация и инсулт, частично намалени чрез употреба на статини или кортикостероиди[15]. Мета-аналитичните данни показват повишени случаи на миокардит, дислипидемия, перикардно заболяване и исхемия при 3-20 на 1000 лекувани пациенти[16]. Механистичната работа подкрепя тези открития,

на рака, туморната тежест и генетични фактори като JAK2 мутации[3]. Артериалните събития също се удвояват поради предсърдно мъждене, каротидно заболяване, неоплазия на мозъчната артерия и туморно-свързани механизми[1,17,18].

Освен тромбоза, ICI могат да предизвикат съ -

дово възпаление, повишена скованост на съдовата стена и редки акрални исхемични синдроми[19,20]. Атеросклеротични съдови irAEs се срещат ~3 пъти по-често при ICI[16,14], а честото развитие на дислипидемия засилва биологичната връзка с ускорената атерогенеза[16]. Съобщава се за васкулит, засягащ съдове от всеки калибър, с честота 1-2%, понякога водещ до образуване на аневризма, дисекация или органна исхемия[21]

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Съдовото увреждане, свързано с ICI, се развива чрез променена съдова реактивност, тромбоза, ускорена атеросклероза и васкулит[12].

Ендотелният PD-L1 обикновено се свързва с PD-1 върху Т-клетките, за да предотврати прекомерна цитотоксичност; ICI премахват тази защита, позволявайки имунно-медиирано увреждане[21]

Тромбозата възниква от цитокин-медиирано възпаление (IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17), ендотелна дисфункция, дестабилизация на плаките и повишена експресия на тъканни фактори[22,23]. Метаболитно ремоделиране в раковите клетки, изложени на ICI, може допълнително да насърчи коагулацията[23]. Активирането на тромбоцитите вероятно се случва индиректно чрез възпалителни медиатори[21]. Повишените MDSCs, CXCL8 и провъзпалителни цитокини в проби на пациенти преди употреба на ICI, които по-късно са развили VTE, предполагат имунотромботични биомаркери[6,13]

Васкулитът е резултат от насочване

към ендотелни антигени като VEGFR, ICAM-1 и PECAM-1[11]. Анти-PD-1/PDL1 и анти-CTLA-4 агентите са свързани с множество васкулитни синдроми[4]. Имунно-медиираният васкулит често имитира първичен васкулит - аортит, гигантско клетъчен артериит (GCA), полиартериитис нодоза (PAN), ANCA-асоцииран васкулит). Дефицитът на PD-1 предразполага към

GCA-подобно заболяване, което е в

съответствие с намалена експресия на PD-1/PD-L1 в GCA артериите[5,25,15]

Генетичните варианти в PDCD1 и

CTLA-4 могат да повлияят на чувстви -

телността при различни васкулити,

въпреки че асоциациите варират в

зависимост от популацията[6,8,11,14,16,26]

КЛИНИЧНА КАРТИНА

Клиничните прояви варират от тихи

аномалии, открити само чрез образ-

на диагностика, до тежки исхемични или възпалителни събития. Асимпто -

матичната периферна артериална бо -

лест (PAD) може да се прояви като на-

мален стъпални-брахиален индекс

(ABI) или нови артериални плаки и

стенози, докато симптоматичното за-

боляване се проявява с клаудикацио,

намален капацитет за ходене, студе -

нина и промяна в цвета на крайни-

ка, болка в покой, незарастващи рани

или загуба на тъкани. Само 10-30%

показват класическо интермитентно

клаудикацио; атипичният дискомфорт

в краката или погрешната диагноза

като ортопедично или неврологично

заболяване са често срещани[12, 27] .

Венозната тромбоза се проявява с

оток на крайниците, болка и чувствителност, понякога прогресирайки до хронична венозна недостатъчност или посттромботичен синдром. Обичайно

усложнения. GCA може да причини главоболие, клаудикацио на челюстта, зрителни симптоми, аортно заболяване или инфаркт на миокарда. При ANCA-асоциираният васкулит се наблюдава възпаление на дихателните пътища, белодробен кръвоизлив, невропатия или ранен гломерулонефрит[29].

ДИАГНОСТИЧЕН ПОДХОД Венозна тромбемболия: Следвайки указанията на ESC, използваме ултразвук като първа линия за диагностика на ДВТ. Препоръчва се повторно ултразвуково изследване в случаи с

цателен първоначален резултат. КТ/ МРТ-венография при неубедителни данни или невъзможност за провеждане на ултразвуково изследване и КТ-пулмоангиография при съмнение за БТЕ. D-димерът е силно чувствителен, но неспецифичен[5,28,30].

Периферна артериална болест: Диагнозата първоначално се основава на ABI (<0.9), пръсто-брахиален индекс (TBI), когато ABI е ненадежден, и ABI след физическо натоварване за гранични случаи. Дуплексен ултразвук, КТ ангиография, ЯМР ангиография или дигитална субтракционна ангиография насочват планирането на лечението или интервенцията[27,30]

Васкулит: Диагнозата интегрира клинична оценка, CRP/СУЕ, ANCA и образна диагностика (ултразвук, КТ, ЯМР, ПЕТ/КТ). Ангиографията е запазена за неясни случаи или когато е необходима интервенция[21].

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

(LMWH)

(VKA);

се избягват при високорискови ракови заболявания на стомашно-чревния тракт. Лечението продължава ≥6 месеца и повече при активно заболяване. Рецидивираща тромбоза по

средства като метотрексат, азатиоприн, микофенолат, ритуксимаб или тоцилизумаб

Табл. 2

Модификация на таблицата за сърдечно-съдова токсичност в ASCO Guideline Update 2021.[25]

1. Alexander R Lyon, Teresa López-Fernández, Liam S Couch, Riccardo Asteggiano, Marianne C Aznar, et al. ESC Scientific Document Group 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International CardioOncology Society (IC-OS): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 43, Issue 41, 1 November 2022, Pages 4229–4361,

Спиране на ICI. Започване на високи дози кортикостероиди (1–2 mg/kg). Хоспитализация. Кардиолог консултация. Преценка според ACC/AHA.

G3–G4 Високи дози стероиди (метилпреднизолон 1 g/ден). Обмисляне на: микофенолат, инфликсимаб**,

случаи. При нова проводна блокада → пейсмейкър. Тежка декомпенсация

Венозна тромбоемболия (VTE)

Диагностика и оценка

Изследване Подробности Клинична оценка

Стратификация за PE/DVT

Венозен доплер При съмнение за DVT

CTPA

D-димер

V/Q скен

При съмнение за PE

При нискорискови пациенти

Ако CTPA не е подходящо

Допълнителни тестове ЕКГ, рентгенография, BNP, тропонин, АБГ

Грейдинг

Степен

Мениджмънт

Степен

Допълнителни бележки

Описание

Повърхностна венозна тромбоза

DVT, нужда от медикаментозна терапия

Усложнен PE, спешно лечение

Животозастрашаващ PE – хемодинамична или неврологична нестабилност

Препоръки

Продължаване на ICI, топли компреси, клиничен мониторинг

Продължаване на ICI; антикоагулация: LMWH, VKA, DOAC (ривароксабан/апиксабан/едоксабан). Перорален прием предпочитан за ≥6 месеца

Спиране на ICI; започване на антикоагулация според G2; оценяване на риск/полза при възобновяване

Спиране на ICI, хоспитализация, кардиолог; дихателна и хемодинамична поддръжка; антикоагулация при стабилизиране

● Възможна тромбопрофилактика при високорискови пациенти (Khorana ≥2).

● Продължаване

2. Andres, M.S., Ramalingam, S., Rosen, S.D. et al. The spectrum of cardiovascular complications related to immune-checkpoint inhibitor treatment. Cardio-Oncology 8, 21 (2022). https://doi.org/10.1186/s40959-02200147-w

3. Mosarla, R, Vaduganathan, M, Qamar, A. et al. Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. JACC. 2019 Mar, 73 (11) 1336–1349 https://doi. org/10.1016/j.jacc.2019.01.017

4. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading

cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007 Mar;5(3):632-4. doi: 10.1111/j.15387836.2007.02374.x. PMID: 17319909.

5. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman MV, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R, Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism

developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ ehz405. PMID: 31504429.

6. Wang, T.-F.; Khorana, A.A.; Carrier, M. Thrombotic Complications Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers 2021, 13, 4606. https://doi.org/10.3390/ cancers13184606

7. Dolladille C, Akroun J, Morice PM, Dompmartin A, Ezine E, et al. Cardiovascular immunotoxicities associated with immune checkpoint inhibitors: a safety meta-analysis.

Eur Heart J. 2021 Dec 21;42(48):4964-4977. doi: 10.1093/eurheartj/ehab618. PMID: 34529770. 8. Zhang L, Reynolds KL, Lyon AR, Palaskas N, Neilan TG. The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity: JACC: CardioOncology Primer. JACC CardioOncol. 2021 Mar;3(1):35-47. doi: 10.1016/j. jaccao.2020.11.012. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33842895; PMCID: PMC8034586.

ВЪВЕДЕНИЕ

Хроничната венозна болест (ХВБ)

представлява широко разпространено заболяване на венозната система, което обхваща спектър от клинични

прояви – от телеангиектазии и рети -

куларни вени до тежки форми на ве -

нозна недостатъчност, включително трофични кожни изменения и венозни язви[1-5]. Разширените вени на до -

крайници са най-честата кли -

прогресивно с възрастта[6,9]. Генетичната предиспозиция играе ключова роля в развитието на заболяването, като се предполага участие на различни фактори, свързани

налягане в повърхностната венозна система и развитие на венозна хипертония. Този процес предизвиква редица структурни промени във венозната стена, включително ремоделиране на съединителната тъкан, нарушена функция на гладкомускулните клетки и повишена експресия на възпалителни медиатори[7,8]

Микроскопските изследвания показват, че венозната стена при пациенти с разширени вени се характеризира с дезорганизация на колагеновите и еластиновите влакна, което води до намалена еластичност и повишена склонност към дилатация. В допълнение се наблюдава активиране на възпалителни процеси и участие на матриксни металопротеинази, които допринасят за деградацията на извънклетъчния матрикс[7,8].

Тези структурни промени водят до прогресивно влошаване на клапната функция и за -

C3, при които се установяват видими варикозни вени и наличие на оток. В по-напредналите стадии могат да се развият кожни промени като хиперпигментация, липодерматосклероза и трофични язви.

Оценката на тежестта на заболяването често се допълва от използването на различни ска -

ли за оценка на симптомите и качеството на живот, които позволяват по-прецизна оценка на ефекта от терапията.

ДИАГНОСТИЧЕН

дължителност и локализация, както и да се идентифицират анатомичните особености на венозната система.

Изследването обикновено се

правено положение, което позволява по-ре -

алистична оценка на венозната хемодинамика. Освен това дуплекс ехографията има ключова роля при планирането на интервен

ционалното лечение и

проследяването на резултатите след проведена терапия[1-4].

Диагностично-терапевтичният подход при пациенти с хронична венозна болест може да

бъде структуриран в алгоритъм, включващ клинична оценка, доплер ехографско изслед-

ване и индивидуализирано лечение. Схематично представяне на алгоритъма е показа -

но на Фиг. 1

ЛЕЧЕНИЕ

Консервативно лечение

Консервативното лечение остава важен ком -

понент в терапията на ХВБ, особено при паци -

енти с ранни стадии на заболяването или

след ендовенозно лечение[12,13] При този метод склерозиращ аг

ент се инжектира директно във вената, което води до увреждане на ендотела и последваща

облитерация на съда. Склеротерапията може да се използва както като самостоятелен

метод, така и като допълваща терапия след ендовенозни процедури.

В съвременната клинична практика изборът на

нозните методи постепенно се утвърдиха като предпочитана първа линия на лечение при пациенти със сафенен рефлукс.

В последните години нараства интересът към нетермичните техники, като механохимичната аблация, която комбинира механично увреждане на ендотела с прилагане на склерозиращ агент[14]. Тези методи се прилагат най-често при пациенти, при които използването на термична енергия е нежелателно или противопоказано. Въпреки значителния напредък на минимално инвазивните

терапевтични методи са

в Табл. 4

Получените през последните години клинични данни показват, че минимално инва -

зивните ендовенозни техники постигат висока степен на технически успех и дългосрочна

оклузия на третираните венозни сегменти, като същевременно са свързани с по-ниска честота на усложнения и по-кратък възстановителен период в сравнение с класическото хирургично лечение[10-15]. Поради тези

предимства международните препоръки на водещите съдови

рапията запазва важно място в лечението на варикозните притоци, телеангиектазиите и като допълваща техника, но при стволова инсуфициенция обикновено показва по-ниска дългосрочна трайност. Поради това изборът на метод следва да бъде индивидуализиран, като се съобразят анатомията на венозната система, симптоматиката, очакванията на пациента и локалният опит на лекуващия екип.

ХИРУРГИЧНО

лигатура и стрипинг на голямата сафенна вена, дълго време се считаше

на разширените вени[3,11]. С развитието на ендовенозните техники обаче нейното приложение постепенно намалява[2-4,10-12]. Въпреки това хирургичното лечение продължава да има място при определени клинични ситуации, включително при пациенти със сложна венозна анатомия, големи варикозни дилатации или рецидив след предходно лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Wittens C, Davies AH, Bækgaard N, Broholm R, Cavezzi A, Chastanet S, et al. Editor’s Choice – Management of Chronic Venous Disease: Clinical Practice Guidelines of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2015;49(6):678-737.

2. De Maeseneer MG, Kakkos SK, Aherne T, Baekgaard N, Black S, Blomgren L, et al. Editor’s Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2022;63(2):184-267.

3. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, Eklof BG, Gillespie DL, Gloviczki ML, et al. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: Clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American

Venous Forum. J Vasc Surg. 2011;53(5 Suppl):2S-48S.

4. Gloviczki P, Lawrence PF, Wasan SM, Meissner MH, Almeida J, Brown KR, et al. The 2023 Society for Vascular Surgery, American Venous Forum and American Vein and Lymphatic Society clinical practice guidelines for the management of varicose veins. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2024;12(1):101670.

5. Nicolaides AN, Allegra C, Bergan J, Bradbury A, Cairols M, Carpentier P, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs: Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2008;27(1):1-59.

6. Beebe-Dimmer JL, Pfeifer JR, Engle JS, Schottenfeld D. The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins. Ann Epidemiol. 2005;15(3):175-184.

7. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation. 2014;130(4):333-346.

8. Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW, Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous disease. N Engl J Med. 2006;355(5):488-498.

9. Rabe E, Guex JJ, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: Results from the Vein Consult Program. Int Angiol. 2012;31(2):105-115.

10. van den Bos R, Arends L, Kockaert M, Neumann M, Nijsten T. Endovenous therapies of lower extremity varicosities: A meta-analysis. J Vasc Surg. 2009;49(1):230-239.

11. Christenson JT, Gueddi S, Gemayel G, Bounameaux H. Prospective randomized trial comparing endovenous laser

ablation and surgery for treatment of primary great saphenous varicose veins. J Vasc Surg. 2010;52(5):1234-1241.

12. Rasmussen L, Lawaetz M, Serup J, Bjoern L, Vennits B, Blemings A, et al. Randomized clinical trial comparing endovenous laser ablation, radiofrequency ablation, foam sclerotherapy and surgical stripping for great saphenous varicose veins. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2013;1(4):349-356.

13. Lawaetz M, Serup J, Lawaetz B, Bjoern L, Blemings A, Eklof B, Rasmussen L. Comparison of endovenous ablation techniques, foam sclerotherapy and surgical stripping for great saphenous varicose veins: Extended 5-year follow-up. Int Angiol. 2017;36(3):281-288.

14. Gibson K, Ferris B. Cyanoacrylate

closure of incompetent great, small and accessory saphenous veins without the use of post-procedure compression: Initial outcomes of the VenaSeal system. Vascular. 2017;25(2):149-156.

15. Boersma D, Kornmann VN, van Eekeren RR, Tromp E, Ünlü Ç, Reijnen MM, de Vries JP. Treatment modalities for small saphenous vein insufficiency: Systematic review and meta-analysis. J Endovasc Ther. 2016;23(1):199-211.

16. O’Donnell TF Jr, Passman MA, Marston WA, Ennis WJ, Dalsing M, Kistner RL, et al. Management of venous leg ulcers: Clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg. 2014;60(2 Suppl):3S-59S.

17. Coleridge Smith P. Foam and liquid sclerotherapy for varicose veins. Phlebology. 2009;24(Suppl 1):62-72

стеопорозата е прогресивно системно скелетно

заболяване, характери-

зиращо се с ниска костна маса и микроархитектурно влошаване на костната тъкан, с последващо повишаване на костната чупливост и податливост към фрактури. Заболяването е с многофакторна етиология и е клинично безсимптомно в продължение на много години. Основните медикаменти за лечение на остеопорозата

Витамин K2 Активира (карбоксилира) остеокалцин и матриксния Gla-протеин, с което „насочва“ калция към костите и зъбите

Д3, метаболитни заболявания, стареене. Кал-

цираната артерия става по-твърда, по-малко еластична, по-податлива на усложнения.

Затова днес учените разглеждат съдовата кал-

цификация като "костоподобен процес на

грешното място".

Добавянето на вит. Д3, калций и вит. K2 към

основната терапия при oстеопороза е ключово, защото те работят синергично, т.е. заедно в

един и същ процес – изграждането и минерализацията на костта.

РОЛЯТА НА ВИТАМИН Д3

Витамин Д3 е главен фактор в усвояването на калция, защото увеличава абсорбцията на калций в червата, поддържа нормални нива на калций в кръвта, подобрява мускулната функция и намалява риска от падания.

При липса на витамин Д3 се абсорбират приблизително 10 до 15% от хранителния калций и 60% от фосфора. При наличие на витамин Д3 този процент на абсорбция се увеличава до 30% до 40% за

При дефицит на К2 калцият се отлага неправилно: в артериите (съдова калцификация), бъбреците (калкулоза), меките тъкани (калцификати на сухожилия, бурси, мускули, стави)

Около 99% от калция в тялото се намира в костите и зъбите.

РОЛЯТА НА ВИТАМИН K2 Вит. К2 е мастноразтворим витамин и е известен като менахинон. Дефицитът на вит. K2 е сравнително често срещан в Европа, което повишава както риска от остеопороза, така и от съдова калцификация. В Европа са на-

лице малко храни, богати на K2, като основни източници са някои ферментирали храни

и зрели сирена. Европейската диета съдържа предимно вит. K1 (от зелени зеленчуци), но вит. K1 се превръща в K2 в много ограничено количество. Чревната микрофлора

остеопороза и фрак-

тури.

Без достатъчно вит. K2 голяма част от допълнителния калций (особено при високи дози >1000-1200 mg/ден)

може да увеличи риска от съдова калцификация и сърдечно-съдови събития. Това е добре документиран проблем в последните 15 години.

КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ ЗА ВИТ. K2 (МЕНАХИНОН)

В PubMed има около 250 резултата за

клинични изпитвания, вкл. рандоми-

зирани контролирани проучвания с

витамин K2. Повечето са от послед-

ните 10-15 години и използват главно формата MK-7 в дози 180-720 µg/ден.

ОСНОВНИ ОБЛАСТИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

И КЛЮЧОВИ РЕЗУЛТАТИ ЗА ВИТ. К2

Костно здраве и остеопороза: Ме -

та-анализи показват подобрение на

карбоксилирането на остеокалцин и поддържане/подобряване на кост-

ната минерална плътност

ПРЕПОРЪКИ (ОБОБЩЕНО ОТ ВОДЕЩИ ПРЕПОРЪКИ И ПРОУЧВАНИЯ) Калций - 1000-1200 mg/ден (от храна + добавка ако е нужно). Витамин Д3 - целеви нива обикновено 2000-4000 IU/ден при остеопороза. Витамин K2 (MK-7) - 90-120 µg/ден.

РЕЗУЛТАТЪТ ОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ВИТ. Д3, КАЛЦИЙ

МИНЕРАЛНА ПЛЪТНОСТ,

1. Ma Ml, Ma Zj, He Yl, et al. Efficacy of vitamin K in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Front. Public Health (2022) 11;10:979649. doi: 10.3389/ fpubh.2022.979649

2. Diederichsen А, Lindholt J, Möller S, et al. Circulation. Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. 2022;145:1387–1397. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.121.057008

3. Haroon S, Davenport A, Ling L-H, et al. Randomized Controlled Clinical Trial of the Effect of Treatment with Vitamin K2

on Vascular Calcification in Hemodialysis Patients. Kidney International Reports (2023) 8, 1741–1751

4. Hasific S, Øvrehus KA, Hosbond S, et al. Effects of vitamins K2 and D3 supplementation in patients with severe coronary artery calcification: a study protocol for a randomised controlled trial. BMJ Open 2023;13:e073233. doi:10.1136/ bmjopen-2023-073233

5. Moore AE, Dulnoan D, Voong K. The additive effect of vitamin K supplementation and bisphosphonate on fracture risk in post menopausal osteoporosis: a randomised placebo controlled trial. Archives of Osteoporosis (2023) 18:83 https://doi.

org/10.1007/s11657-023-01288-w.

6. Hasific S, Ravn EJ, Rasmussen LM. Effects of vitamin K2 and D3 supplementation on epicardial adipose tissue and systemic inflammation: A substudy of the AVADEC trial. Atherosclerosis. 2025 Nov:410:120540. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.120540. Epub 2025 Oct 12.

7. Jadhav N, Ajgaonkar S, Saha P, et al. Molecular Pathways and Roles for Vitamin K2-7asa Health Beneficial Nutraceutical: Challenges and Opportunities. Front. Pharmacol. 13:896920. doi: 10.3389/ fphar.2022.896920

8. Borolossy R Farsy MS. The impact of vitamin K2 and native vitamin D

supplementation on vascular calcification in pediatric patients on regular hemodialysis. A randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2022 Jun;76(6):848-854. doi: 10.1038/ s41430-021-01050-w. Epub 2021 Nov 29.

9. Zhang Z, Li Y, Li J, et al. The effect of vitamin K2 supplementation on bone turnover biochemical markers in postmenopausal osteoporosis patients: a systematic review and meta-analysis. Front. Endocrinol. 16:1703116. doi: 10.3389/fendo.2025.1703116

10. Migliorini F, Maffulli N, Colarossi G, et al. Vitamin D and calcium supplementation in women undergoing pharmacological management for postmenopausal osteoporosis: a level I of evidence

systematic review. European Journal of Medical Research (2025) 30;170; doi. org/10.1186/s40001-025-02412-x

11. Cho J-H, Seong-Eun Byun S-E, Lee H-H. Two-year outcomes of denosumab treatment for osteoporosis comparing the effects of calcium and vitamin D supplementation. Scientific Reports (2025)15:44588; doi.org/10.1038/s41598025-28252-7

12. Bai J, Huang W, Yan R, Du X. Effects of Combined Exercise and Calcium/VitaminD Supplementation on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2025, 17, 3866. https:// doi.org/10.3390/nu17243866

Е. Борисова Клиника по пулмология и фтизиатрия, МУ – Плевен А

Аспирационна

спирационната пневмония е възпалително белодробно заболяване, предизвикано от попадане на богати на бактерии орофарингеални течности в долните дихателни пътища. Аспирираната течност може да съдържа орофарингеални секрети, твърди частици или стомашно съдържимо[1]. В Съединените

на-обструктивна белодробна болест, карцином на черен дроб. Рискови фактори: пушач. Пациентът беше в тежко състояние, с изразена редукция

От параклиниката правеше впечатление изразената левкоцитоза – 23.7х10 9/L, гранурозитоза – 93% и лимфопениея – 2.6%, както и лек анемичен синдром – хемоглобин 118 g/L. Други инфламаторни маркери: CRP (С-реактивен протеин) – 199 mg/L. Налична беше леко степенна хопопротеинемия и по-изразена хипоалбуминемия – общ белтък – 62.2 g/L и албумини 26.1 g/L. От КГА (кръвно-газов анализ) на артериална кръв рН – 7.452, рСО2 – 32.8 mmHg, рО2 – 46 mmHg, SatO2 – 84.3%.

От рентгенографското изследване на бял дроб при постъпването: инфилтративно засенчване в ляво върхово с фиброзни промени и множество просветлявания (Фиг. 1 и 2).

От микробиологичното изследване на БАЛ (бронхо-алвеоларен лаваж) се установи на -

личие на Aspergillus sp. 103 и Acinetobacter lwoffi 104 - 105.

От направените двукратно ФБС (фибро-бронхоскопия) се установи наличие на белезникав секрет и налепи по трахеята, наличие на налепи по видимите бронхи вляво, които са хиперемирани, оточни и на места кървящи при допир.

Проведено беше антибиотично лечение в продължение на десет дни, хуман-серум албумин, плазма, инхалации и О2-терапия. След проведеното лечение състоянието на пациента се подобри, отчете се обратно развитие на измененията в белия дроб, но пациентът не беше напълно възстановен. Той продължи лечениe в домашни условие с Itraconazol за два месеца, Azitromicine – 10 дни, протеинови разтвори и О2-терапия в дома, както и стриктно спазване на хигиено-диетичен режем. Пациентът проведе няколко контролни прегледа при специалист пулмолог, на които се отбелязваше

При допълнителна диагности -

ка беше проведен ФИД (функцио -

нално изследване на дишането), което показа данни за ХОББ (хронична-обструктивна белодробна бо -

лест) и пациентът остана на инхалаторна терапия с бронходилататори.

Y. Ono и сътр. описват клиничен случай на 33-годишен пациент с хро -

нична кашлица, която се влоша -

ва прогресивно и треска предимно

в сутрешните часове в продължение на повече от 2 месеца. Симптоматиката не се е подобрила от

прилаганото лечение. На рентгено -

графията на бял дроб са установе -

ни изменения тип "матово стъкло".

При по-подробна анамнеза се уста -

новява, че болният е имал дисфагия

с прогресиращ характер повече от 2

години. КАТ установява дилатиран

хранопровод пълен с храна. Ахала -

зията на хранопровода е причина за

аспирационна пневмония[4].

Случай на 54-годишна жена с аванси -

рала ахалазия на хранопровода, дяс -

ностранна ателектаза и аспирацион -

на пневмония публикуват S. Osminin

и сътр. през 2025 г. Пациентката е с

дългогодишни оплаквания от дисфагия, регургитация и болки зад гръд-

ната кост, редукция на тегло през последните години. С придружаваща патология - ревматоиден артрит. При

ендоскопското изследване са устано -

вени промени по лигавицата на хранопровода с разязвявания, кухини и белезникави налепи. Също така е изолиран гъбичен причинител[5].

Друг случай на 82-годишна пациентка с ахалазия и аспирационна пневмония описват S. Kavaldeep и L. Abdelghani в доклад от 2025 г. Пациентката е с повече от 10-годишна давност оплаквания от дисфагия, редукция на тегло и множество хоспитализации по повод респираторни проблеми. Има и сериозни придружаващи заболявания - артериална хипертония, стентиране по повод исхемична болест на сърцето, шизофрения, ХОББ[6] В американско списание по респираторна и интензивна медицина е описан случай на 58-годишен мъж, непушач, с артериална хипертония, липосарком на тестиса, хипотиреоидизъм, обструктивна сънна апнея и ахалазия на хранопровод. С компютърна томография на гръден кош се установяват изменения тип „матово стъкло“, разположени централно и предимно в горните сегменти на белия дроб. Направената бронхоскопия установи хиперемирана и лесно кървяща

Ахалазията на хранопровода е рядко заболяване, което не подлежи на пълно излекуване. Прилаганите консервативни и хирургични лечебни мероприятия често имат временен ефект и остават палиативни.

От посочените няколко казуса в световната литература, както и нашия клиничен случай е видно,

1. Sanivarapu RR, Vaqar S, Gibson J. Aspiration Pneumonia. 2024 Mar 20. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 29261921.

2. Gupte T, Knack A, Cramer JD. Mortality from Aspiration Pneumonia: Incidence, Trends, and Risk Factors. Dysphagia. 2022;37(6):1493-1500.

3. Momodu II, Wallen JM. Achalasia. 2023 Jul 31. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025: 30137800.

4. Ono Y, Kobayashi H, Nagasaki K, Ariga H, Kashimura J. Aspiration pneumonia associated with achalasia. J Gen Fam Med.

2022;23(3):195-196.

5. S. Osminin, S. Hosseini, F. Vetshev, M. Astafyeva, I. Bilyalov A Rare Case of Advanced Achalasia with Recurrent Complications: A Multidisciplinary Approach to Management. Studies in Multidisciplinary Medical Research. 2025;1(4):1-8.

6. S. Kavaldeep, L. Abdelghani. Achalasia: a disease with disastrous complications. Chest, 2025; 168(4):Supplement A4200A4201.

7. G. Gonzalez Santiago, R. L. Fernandez, J. Torrens Olan et al. A Very Bad Esophagus: Leaving Me Breathless, Am J Respir Crit Care

Med. 2023;207:A5037. 8. Dimov. N., Vaysilova. M., Artinyan.E., Nikolov. G, Nikolov. D. Predictive factors and assessment of reanal function in patientsith COVID-19 associated acute kidney injery. Nephrology, Dialysis and Transplatation. 2023;29(4):28-38.

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella-Enterobacter-Serratia

Acinetobacter baumannii

Травми (12%)

Неоплазми (6%)

(68.75%)

Грам-отрицателни и Грамположителни (21.87%)

Грам-отрицателни и гъби (6.25%)

Грам-положителни и гъби (6.25%)

Два вида гъбички (3.12%)

Грам-отрицателни (76.31%)

Грам-положителни (16.45%)

Candida spp. (7.24%)

идентификация на изо -

латите и определянето на чувствителността към антимикробни средства са извършени

посредством конвенционални методи и автоматизираната система VITEK-2 Compact (Bio

Merieux, Франция), съобразно препоръките на EUCAST[8]. Статистическата обработка на

данните е направена чрез непараметричен анализ, използвайки критерия на Пирсон.

РЕЗУЛТАТИ Установени са общо 134 БАЛ с положителни микробни находки, събрани от 101 болни на механична вентилация. Общият брой проби е

по-голям от броя на пациентите, тъй

някои

ните е следното: Централна реанимация – 82, Неврореанимация – 14 и Онкореанимация – 5. Основните заболявания при пациентите на механична вентилация са представени на Фиг. 1. Преобладават хирургичните интервенции в стомашно-чревния тракт (34%), следвани от заболявания на дихателната система (20%), сърдечно-съдови заболявания (12%), травми (12%), неоплазми (6%) и други.

Резултатите от анализа на демографските показатели пол и възраст са показани

на Фиг. 2. И при двата пола доминират пациентите между 60 и 80 години. Средната възраст е 65.5 години. При мъжете тази възраст е 67 години, с диапазон 27-88 г.,

или в

Разпределе

щамовете по групи микроорганизми е представено на Фиг. 4. Преобладават Грам-отрицателните бактерии – 116 бр. (76.31%), следвани от Грам-положителни бактерии – 25 бр. (16.45%) и дрождевидни гъбички от род Candida – 11 бр. (7.24%).

Грам-положителните бактерии заемат малък относителен дял и включват представители на род Corynebacterium (13 бр.), видовете S. aureus, E. faecalis и S. pneumoniae, съответно, 7 бр., 4 бр. и 1 бр.

При Грам-отрицателните бактерии водещи са неферментиращите глюкозата Грам-отрицателни бактерии (НФГБ) – 88 щама. Сред тях доминира видът A. baumannii –62 бр. (70.45%) от всички НФГБ, следван от P. aeruginosa – 22 бр. (25%). От видовете S. maltophilia и B. cepacia са доказани единични изолати – съответно 3 бр. (3.41%) и 1 бр. (1.14%) (Фиг. 5 ).

Втори по честота в групата на Грам-отрицателните бактерии са условно-патогенните микроорганизми от разред Enterobacterales – 28 щама, с преобладаване на K. pneumoniaе – 17 бр. (60.71%) от тях. Останалите видове присъстват с единични щамове (Фиг. 6 ). Чувствителността на водещите микробни видове към препоръчваните за лечение антимикробни средства е представена на Фиг. 7, 8 и 9. Щамовете A. baumannii показват резистентност към почти всички групи антибиотици, с

аминогликозиди, което се дължи на циркулацията на изолати, продуциращи широкоспектърни бета-лактамази. Присъствието на K. pneumoniaе, продуценти на карбапенемази, определя резистентността към карбапенеми. Наблюдаваният нисък процент на резистентност към Colistin е свързан с изолирането на видовете P. mirabilis и S. marcescens, които са природно резистентнни към този антибиотик, както и на наличието на единични изолати K. pneumoniaе с придобита резистентност към Colistin.

ДИСКУСИЯ В нашето проучване е установено, че при

пациентите на механична вентилация мъжете са почти двойно повече от жените. Тези данни са в съответствие с други публикации. Xie et al.[9] съобщават мъжки пол

при 73% от общо 6394 болни на механична вентилация. Обобщавайки резултатите от 17 проучвания, обхващащи 6222 пациенти, Li et al.[10] наблюдават, че мъжкият пол е главен рисков фактор за развитие на

ВАП. Авторите посочват като основна причина ефекта на половите хормони, които влияят върху имунния отговор. Женските полови хормони увеличават силата на имунния отговор и подпомагат функцията на сърцето, черния дроб и белите дробове, докато мъжките полови хормони имат имуносупресивен ефект. Средната възраст на болните в това проучване е 65.5 години, което напълно корелира с нашите резултати. В повечето публикации се съобщава средна възраст над 60 г. при лица с ВАП[9,11] Според наблюденията на Po-Hsun et al.[12] , 60.6% от пациентите са над 65 години. Други автори определят средна възраст 69.9 г., като при това рискът от вентилационна пневмония нараства с 1.15 пъти с всяка следваща година [13] .

от нас резултати

Acinetobacter baumannii (70.45%)

Pseudomonas aeruginosa (25.00%)

Stenotrophomonas

maltophilia (3.41%)

Burkholderia cepacia (1.14%)

Klebsiella pneumoniae (60.71%)

Serratia marcescens (7.14%)

Enterobacter cloaceae (7.14%)

Enterobacter aerogenes (7.14%)

Escherichia coli (7.14%)

P. aeruginosa, A. baumanii

и S. maltophilia. В проучване от 2023

г. Грам-отрицателните бактерии също са доминиращи, но най-голям дял заемат K. pneumoniae и P. aeruginosa [14] . Yadav et al.[15] посочват

като основни патогени A. baumanii, K. pneumoniae и P. aeruginosa.

Микробните асоциации са чести при пациенти на механична вентилация[5,10,12]. В нашето проучване микробни асоциации са доказани при 1/3 от болните. Най-често са изолирани два вида Грам-отрицателни

бактерии, в повечето случаи, с висока резистентност към антибиотици. Inamdar et al.[16] съобщават 59.2% относителен дял на полирезистентни щамове. Най-голям остава проблемът с множествено-резистентните A. baumannii. В публикации от по -

следните години се срещат данни за

A. baumannii, резистентни на всички налични антибиотици, включително и на Colistin. Най-висок е процентът на такива щамове в Гърция, Италия и Израел[17]

С оглед високата резистентност към антимикробни средства, различни автори предлагат възможни терапевтични схеми. Според Yadav et al.[15], антибиотици за лечение от първа линия са Piperacillin/Tazobactam; Trimethoprim/Sulfametoxazol, Amikacin, Gentamicin, а от втора линия – Colistin и Tigecycline. При пациенти с висок риск от инфекции, причинени от полирезистентни микроорганизми, Penn и Betts[5] препоръчват комбинирана терапия, включваща аминогликозид плюс

Piperacillin/Tazobactam или аминогликозид плюс Ceftazidime или Imipenem. При насоченост за S. maltophilia

1. Valles J., Rello J., Fernandez R., et al. Role of bronchoalveolar lavage in mechanically ventilated patients with suspected pneumonia. Eur J Clin Microbial Infect Dis. 1994; 13: 549-558.

2. Augustyn B.R.N. Ventilator-associated pneumonia: risk factors and prevention. Crit Care Nurse. 2007; 27(4): 32-39.

3. Forbes B.A., Sahm D.F., Weissfeld A.S. Bailey and Scott’s Diagnostic Microbiology. 11th ed. Mosby. Philadelphia, PA. 2002: 884-906.

4. Thorpe J.E., Baughman R.P., Frame P.T., et al. Bronchoalveolar lavage for diagnosing acute bacterial pneumonia. J Inf Dis. 1987; 155(5): 855-861.

5. Penn R.L., Betts R.F. Lower respiratory tract infections. In: Reese and Betts’.

A practical approach to infectious diseases. Betts R.F., Chapman S.W., Penn R.L. (eds). 5th ed. Lippicott Williams and Willkins, Philadelphia, PA. 2003: 295-370.

6. Kahn F.W., Jones J.M. Analysis of bronchoalveolar lavage specimens for immunocompromised patients with a protocol applicable in the microbiology laboratory. Jilin Microb. 1988; 26(6): 15501555.

7. Rasmussen T.R., Korsgaard J., Moller J.K. et al. Quantitative culture of bronchoalveolar lavage fluid in community-acquired lower respiratory tract infections. Respiratory Medicine. 2001; 95: 885-890.

8. The European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 14.02.2024. http.www.eucast.org.

9. Xie J, Yang Y., Huang Y., et al. The current epidemiological landscape of ventilatorassociated pneumonia in the intensive care unit: A multicentre prospective observational study in China. Clin Inf Dis. 2018; 67: 153- 161.

10. Li W., Cai J., Ding L. et al. Incidence and risk factors of ventilator associated pneumonia in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 2024; 16(9): 5518-5528.

11. Vivek K.U., Kumar N. Microbiological profile of bronchoalveolar lavage fluid in patients with chronic respiratory diseases:

a tertiary care hospital study. Int J Med Res Rev. 2016; 4(3): 330-337.

12. Po-Hsun C., Ting-Lungh L., Yimg-Ju C. et al. Risk factors, pathogens and outcomes of ventilator associated pneumonia in noncardiac surgical patients: A retrospective analysis. Microorganisms. 2024; 12(7): 1442.

13. Wu D., Wu C., Zhang S. et al. Risk factors of ventilator associated pneumonia in critically ill patients. Front Pharmacol. 2019; 10. https//doi.org/ 10.3389/ frphar2019.00482.

14. Patel N. Bacteriological analysis of bronchoalveolar lavage fluid in patients with respiratory tract infections. Indian J Pub-Health Research and Development. 2023; 14(4): 222-226.

15. Yadav R.K., Thapa A.S., Basnet R. Microbiological and antibiotic profile of bronchoalveolar lavage aspirate in mechanically ventilated patients in a tertiary care hospital, J College Med SciNepal. 2022. Ver.18.

16. Inamdar D.P., Anuradha B., Inamdar P. et al. Microbiota of bronchoalveolar lavage samples from patients of lower respiratory tract infections - a changing trend. J Pure Appl Microbiol. 2021; 15(3): 1508-1516.

17. Dickstein Y., Lellouche J., Amar M.B.D. et al. Treatment outcomes of Colistin - and Carbapenem - resistant Acinetobacter baumanii infection: An exploratory subgroup analysis of a randomized clinical trial. Clin Inf Dis. 2019; 695(5): 769-776.