Medical Magazine 04 2019

ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И ОСТЕОПОРОЗА

ХРОНИЧНА ВЛАЖНА КАШЛИЦА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ

СТР. 8

СТР. 36

СТР. 62

БРОЙ 64 | 4.2019

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ ПРИ АТЛЕТИ

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 64 / 4.2019

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

б ул м е д и к а б ул д е н т а л д е р ма & eстет ика

ПСИХИАТРИЯ УНГ & ПЕДИАТРИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Валентин Вълчев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Росица Димитрова

Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И ОСТЕОПОРОЗА

ХРОНИЧНА ВЛАЖНА КАШЛИЦА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ

СТР. 8

СТР. 36

СТР. 62

БРОЙ 64 | 4.2019

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ ПРИ АТЛЕТИ

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 64 / 4.2019

WWW.MEDMAG.BG

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

БРОЙ 64 АПРИЛ 2019 ISSN: 1314-9709

б ул м е д и к а б ул д е н т а л д е р ма & eстет ика

ПСИХИАТРИЯ УНГ & ПЕДИАТРИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ КАРДИОЛОГИЯ 04 НАЙ-ВАЖНОТО ОТ ACC 2019 Г. А. Носиков 08 АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ ПРИ АТЛЕТИ Л. Демиревска, И. Даскалов 12 ХИПЕРТОНИЧНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ МЛАДИ ЖЕНИ Л. Демиревска, И. Даскалов 16 КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СЪРДЕЧНИ АРИТМИИ И ИМПЛАНТИРАНИ КАРДИОДИВАЙСИ А. Алексиев, М. Миразчийски 22 КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯТА ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ, НЕЗАВИСИМО ОТ ЕТИОЛОГИЯТА Х. Байчев, А. Алексиев 26 БИОМАРКЕРИ ЗА РАННА ДЕТЕКЦИЯ НА ХИПЕРТЕНЗИВНИТЕ НАРУШЕНИЯ НА БРЕМЕННОСТТА - АКТУАЛЕН ПРЕГЛЕД И БЪДЕЩИ АСПЕКТИ Н. Поповски, A. Николов 30 ПOСТОПЕРАТИВНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ СЛЕД СЪРДЕЧНА ХИРУРГИЯ А. Аджиоска, Ал. Алексиев 2 І Medical Magazine | април 2019

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 32 АЛТЕРНАТИВНИ И ФИЗИКАЛНИ МЕТОДИ НА ЛЕЧЕНИЕ НА ДИАБЕТНА ПОЛИНЕВРОПАТИЯ – ПРЕДИМСТВА И ОСОБЕНОСТИ И. Арабаджиева, М. Арнаудова 36 ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И ОСТЕОПОРОЗА М. Арнаудова, М. Йончева, И. Арабаджиева 40 НОВИТЕ ТЕХНОЛОГИИ В УПРАВЛЕНИЕТО НА ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 М. Йончева, Б. Пакерова

ПСИХИАТРИЯ 56 ВИТАМИН Д И ШИЗОФРЕНИЯ Е. Димитрова, М. СтоименоваПопова, П. Чумпалова, А. Тодоров, Л. Тумбев, В. Вълчев

УНГ И ПЕДИАТРИЯ 62 ХРОНИЧНА ВЛАЖНА КАШЛИЦА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ И. Цочева 66 АЛЕРГИЧЕН РИНИТ – СЪВРЕМЕННИ ДИАГНОСТИЧНИ АСПЕКТИ И ПРАКТИЧЕСКИ ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД А. Куцаров, С. Огнянов 74 ОСТРИ ВЪЗПАЛЕНИЯ НА ГОРНИТЕ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА И ТЕХНИТЕ УСЛОЖНЕНИЯ Д. Попова

КАРДИОЛОГИЯ

А. Носиков Клиника по кардиология, УБ "Лозенец" - София

Най-важното от ACC 2019 г. Д-р Александър Носиков е кардиолог в УБ "Лозенец", със специален интерес в областта на лечението и диагностиката на съдечната недостатъчност, предсърдно мъждене и БТЕ. Координатор за България на HOT - Heart Failure Specialists of Tomorrow, групата на младите кардиолози на Heart Failure Association, ESC HFA HOT (Heart Failure Specialists of Tomorrow) Committee Member, EACVI TTE Accrediation Subcommittee Member.

В

сяка година, през пролетта, American College of Cardiology (ACC) провежда едно от най-големите кардиологични събития в света. Тази година ACC проведе традиционната 68-ма Annual Scientific Session в New Orleans на 16-18 март 2019 г. На събитието се представят най-важните проучвания, които са приключили през предходната година, или преди конгреса. Това издание на формата не беше изключение, като бяха представени изключително интересни данни, някои от които вероятно ще променят текущата клиничната практика в кардиологията.

Apple Heart Study – дългоочаквано проучване с Apple Watch. Целта на проучването е да се определи доколко горепосоченото устройство може коректно да диагностицира предсърдно мъждене (ПМ). 419 297 души се вклюват по собствено желание в проучването, използвайки софтуер на Apple.

4 І Medical Magazine | април 2019

Основното изискване е да не са приемали антикоагуланти преди това и да нямат диагностицирано ПМ. Първичната крайна точка е ПМ с продължителност > 30 сек. или едновременно предсърдно мъждене на ЕКГ и тахограма. 2161 участника получават нотификация за неравномерен пулс (0.52%), което се случва значително по-често при пациенти >65 г. (3%) и значително по-рядко при пациенти под 40 г. (0.16%). Изпратени са специални ЕКГ електроди за продължителен запис (до 7 дни) до 658 участника и като от тях са разчетени 450. Позитивната предсказваща стойност на тахограмата е 71%, а тази на нотификациите на устройството – 84%. Нотификациите се активират при 5 от 6 последователни тахограми с неравномерен пулс за 48 ч. В заключение – Apple Watch позволява сравнително добра идентификация на епизоди на ПМ, при относително ниска честота на аритмията в общата популация. Проблем остават фалшиво положителните диагнози,

които могат да донесат излишен стрес за пациентите, поради което устройството винаги ­изисква потвърждение на аритмията от лекар. Друго проучване, фокусирано върху ПМ, представено на ACC 2019, беше AUGUSTUS. С общо 4 614 пациента, това е третото проучване, разглеждащо ролята на новите орални антикоагуланти (НОАК) и двойните и тройните комбинации при пациенти с ПМ и остър коронарен синдром и/или перкутанна коронарна интервенция. Проучването е с 2x2 дизайн (apixaban vs VKA), като е изследвана и ролята на ASA (acetylsalicylic acid vs плацебо), а дозата на apixaban е редуцирана, само ако са налични и двата критерия (creat >133 umol/L, >80 г., <60 кг) от ARISTOTLE. Проучването няма достатъчно статистическа сила (подобно на предходните 2 – RE-DUAL и PIONEER) да отговори на въпросите по отношение на ефективността на различните комбинации, и е фокусирано върху безопасността – apixaban vs VKA,

и дали е безопасно да пропускаме ASA. Резултатите от проучването са положителни, като пациентите на apixaban са със статистически значимо 31% по-нисък риск от голямо кървене, в сравнение с VKA (10.5% vs. 14.7%, p < 0.0001). Пациентите, приемащи ASA, са със значимо по-висок риск от голямо кървене (16.1% vs. 9.0%, p < 0.0001). В резултат на по-рядкото кървене, пациентите на apixaban имат по-малко хоспитализации + смърт. Двойните комбинации без ASA не изглеждат по-малко ефективни от тройните, включващи ASA. Това е поредното проучване в полза на НОАК и двойните комбинации (НОАК + SAPT (Single Antiplatelet), най-често clopidogrel) при тази група пациенти.

В сферата на сърдечната недостатъчност бяха представени данните от PIONEER-HF. Проучването е проведено в 129 центъра в САЩ при 881 пациента с остра сърдечна недостатъчност (СН) и редуцирана фракция на изтласкване на лявата камера, които са рандомизирани 1:1 на enalapril и sacubitril-valsartan. Пациентите са започнали да получават медикаментите след хемодинамична стабилизация, с последваща титрация на дозите, и проследени по NTproBNP, както и за странични ефекти и влошена бъбречна функция. Sacubitril–valsartan води до по-голяма редукция на NT-proBNP в сравнение с enalapril, без да се наблюдават по-чести странични ефекти (влошена бъбречна функция, хиперкалиемия, ангиоедем и симптомна хипотония). Проучването е от изключително значение, т.к. изглежда безопасно да започваме sacubitril-valsartan бързо след острата декомпенсация при тази група пациенти. В сферата на лечението на захарния диабет бяха представени резултатите от EMPRISE – проучване в реалната клинична практика, сравняващо emgalifozin при 35 000 пациента в САЩ с DPP-4 инхибиторите. Подобно на EMPA-REG OUTCOME хопситализациите за СН и общата смъртност са по-ниски при пациентите на терапия с empaglifozin и то без повишен риск от фрактури или ампутации. Напоследък все повече се повдига въпросът, че кардиолозите може би преглеждат повече пациенти със ЗД от ендокринолозите и би следвало да могат да изписват SGLT-2 инхибитори с доказани кардиопротективни ползи на своите пациенти. В сферата на антикоагулантната терапия при белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) бяха представени резултатите от HoT-PE. Пациен-

тите с дълбока венозна тромбоза без БТЕ от години се лекуват амбулаторно в много държави в Западна Европа, като първоначалните схеми включваха нискомолекулни хепарини с преход към VKA, а в последните години активно се премина на схеми, включващи НОАК. Въпросът дали може да постъпваме по подобен начин при пациенти с нискорисков БТЕ (без ДК сифункция по биомаркери и от образната диагностика и без подвижни тромби в дълбоките вени или тромби в транзит в десните кухини) доскоро не беше разрешен напълно. В HoTPE са проследени 525 пациента с нискорисков БТЕ, като при тях е използвана стандартната схема rivaroxaban (2x15 mg първите 3 седмици, после 20 mg) и са проследени за поне 3 месеца. На 3-ия месец само 3 пациента са с рецидив на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) – 0.6% при обичайни 1.7% от предходни подобни проучвания. Само 2.3% от пациентите са хоспитализирани поради кървене или рецидив на ВТЕ. Средният престой в болница в проучването е около 34 ч. при обичаен за САЩ от 5 дни, както и за БГ - около 5 дни (минимален болничен престой по КП 36 е 4 дни). В заключение, добре оценените пациенти с нискориск­ов БТЕ, може безопасно да се лекуват в амбулаторни условия с перорален rivaroxaban в съответната проучена за БТЕ доза. Две проучвания в сферата на антитромботичната терапия след имплантация на короннарен DES (drug eluting stent) подкрепят ранното спиране на терапията с ASA и бяха представени на ACC 2019. STOPDAPT-2 проследява 3009 пациента с имплантиран Xience за 12 месеца. Пациентите се рандомизират 1:1 и половината преминават на монотерапия с clopidogrel веднага след първия месец, а другата половина остава на DAPT за 12 месеца. Пациентите, спрели ASA на 1-вия месец, кървят със 74% по-малко (0.4% vs 1.5%, HR 0.26, 95% CI 0.110.64), без да има разлики в исхемичните крайни точки – сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт и in-stent тромбоза (2.0% vs 2.5%, HR 0.79, 95% CI 0.49-1.29). Следва да се отбележи, че повечето пациенти в проучването са с нисък тромботичен риск по Credo-Kyoto сборове и само 40% са с ОКС. Другото проучване представено на форума, беше SMARTCHOICE с малко под 3000 пациента с имплантирани съвременни коронарни DES (Xience, Orsiro, Promus, Synergy). Проучването е изцяло проведено в Южна Корея. Рандомизацията е пак 1:1, 3 vs 12 месеца DAPT, a после - монотерапия с P2Y12-инхибитор. Средната възраст [www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

на пациентите е около 65 г. и 73% са мъже. Отново се установява, че стратегията с късa DAPT не е по-лоша за пациентите, а те имат по-малко BARC 2-5 кървене (3.4% vs 2.0%, P=0.02). В заключение, при нискорискови болни с имплантирани модерни DES коронарни стентове, вероятно може безопасно да преминаваме на SAPT с P2Y12-инхибитор много по-рано от обичайните 6 или 12 месеца. Бяха представени дългосрочните резултати от POET – скандинавско проучване за перорално антибиотично лечение на инфекциозен ендокардит (ИЕ). За първи път резултатите бяха показани на ESC 2018 в Мюнхен. На ACC 2019 бяха представени дългосрочните резултати от проучването. Проследени са дългосрочно 400 стабилни пациента със стрептококов, ентерококов и стафилкоков левостранен ИЕ. Пациентите са радномизирани 1:1 за преминаване на перорална терапия след поне 10 дни лечение с iv антибиотик, като втората група продължава лечението с iv антибиотик до 6 седмици. Пациентите са проследени за средно 3.5 г. като пероралната терапия не само че не отстъпва на iv, но и се наблюдава пониска смъртност при тези пациенти 16.4% vs 27.1% (iv AB). Бяха представени и резултатите WRAP-IT с изпозлване на специален резорбируем антибиотичен „плик“ за увиване кардиостимулатори по време на имплантацията. Рандомизирани са почти 7000 пациента 1:1. Инфекциите, налагащи ревизия или екстракция на системата, са по-редки при пациентите с „увит“ кардиостимулатор 0.7% срещу 1.2% при контролната група (p = 0.04). В това издание на ACC категорично най-голям беше интересът към структурните интервенции. На 17 март бяха представени данните от COAPT - Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients With Functional Mitral Regurgitation. Проучването е прове6 І Medical Magazine | април 2019

дено в САЩ и е по-различно от предходното MITRA-HF. Пациентите са с по-тежки митрални регургитации, по-малки леви камери и симптомни, въпреки строго проследената оптимална медикаментозна терапия. Включени са 614 пациента с вторична митрална регургитация (рандомизирани 1:1 MitraClip и само на OMT), на средна възраст 72 г., от тях 27% жени, които са проследени за 24 месеца. Пациентите са най-вече с исхемична СН (61%) и висок хирургичен риск (69%). На 24-ия месец пациентите с проведена MitraClip процедура са с 35.8% хоспитализации, а тези без MitraClip - с 67.9% (p < 0.001). При 96.6% от пациентите процедурата преминава без усложнения. Общата смъртност също е значително по-ниска при пациентите с проведена транскатетърна MitraClip процедура 29.1% vs. 46.1%, HR 0.62, 95% CI 0.46-0.82, p < 0.001. В заключение, очаква ни нова ера в лечението на тежката функционална митрална регургитация, неподходяща за оперативно лечение. Следва да се отбележи, че всички центрове, участвали в проучването в САЩ, са изключително опитни в провеждането на тази транскатетърна процедура, т.ч. данните от това проучване не могат да се пренасят директно върху държави, които все още започват извършването й. Точно преди започването на ACC 2019, FDA одобри употребата на MitraClip при пациенти с вторична митрална регургитация, като предходната индикация беше само за първични митрални регургитации. Най-голям беше интересът към PARTNER 3 – проучване за TAVR (Transcatheter Aortic Valve Implantation) при нискорискови пациенти със симптомна нативна клапна аортна стеноза. Пациентите са проследени 12 месеца. Рандомизирани са 1000 пациента 1:1, като при половината е проведена транскатетърна имплантация на SAPIEN 3 клапа, а при другата половина - стандартното хирургично протезиране. STS-score е средно 1.9%, което отговаря на нисък хирургичен риск. По първичната крайна точка (сбор от смърт, инсулт или

рехоспитализация) TAVR е по-добрият метод - 8.5%, в сравнение с 15.1% при оперираните пациенти (p < 0.001 for noninferiority, p = 0.001 for superiority). Следва да се отбележи, че оперираните пациенти са с 4 пъти по-висок риск от инсулт (0.6% for TAVR vs. 2.4% for SAVR (p = 0.02)) на 30-и ден, както и с многократно по-често ПМ (5.0% for TAVR vs. 39.5% for SAVR (p < 0.001)). При пациентите с проведенa TAVR, на първата година се наблюдават по-чести леки парапротезни регургитации (29.4% for TAVR vs. 2.1% for SAVR (p < 0.05)), но не и значими такива (0.6% for TAVR vs. 0.5% for SAVR (p = not significant [NS]). Липсва статистически значима разлика в честотата на наложила се имплантация на кардиостимулатори. Болничният престой е много по-кратък при TAVR – 3 срещу 7 дни при оперативното лечение. Смърт или инвалидизиращ инсулт също се наблюдава значително по-рядко при TAVR - 1.0% vs. 2.9% for SAVR (p < 0.05). Следва да се отбележи, че от проучването са изключени бикуспидни клапи, значими аортни регургитации, пациенти с тежка ЛК дисфункция, както и анатомични особености, увеличаващи риска от усложнения, т.ч. резултатите могат да бъдат пренесени най-вече върху стандартен нискорисков пациент с подходяща анатомия и съдов достъп за TAVR, който може да се работи през трансфеморален достъп. В заключение, ACC 2019 беше форум на изключително високо ниво, на който за пореден път бяха представени нови и интересни проучвания в кардиологията. Предстои нова и голяма промяна, като вероятно съвсем скоро транскатетърните клапни интервенции ще са по-чести от хирургичните. Липсва яснота как относително бедни системи, като тази в България, ще се справят с увеличените разходи (MitraClip струва около 30 000 USD на пазара в САЩ) от тази тенденция. От друга страна, по-широката употреба на тези устройства вероятно значително ще понижи цената им, както вече наблюдавахме при коронарните стентове и CRT кардиостимулаторите.

НАМАЛЕТЕ СС СМъРТНОСТ И ПРЕДОТвРАТЕТЕ СС СъБИТИЯ: РЕДуКцИЯ НА RR ЗА СС СМъРТ

ИЗБЕРЕТЕ JARDIANCE®/ SYNJARDY® рано в терапията на Вашите пациенти със ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2, АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ и КАБ на метформин 1-4,7 Ранно настъпване на редукцията на риска от СС смърт 2,5 Намалението на СС смъртност се запазва постоянно и независимо от изходните стойности на HbA1c 6 35% редукция на RR за сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация 1,2,7

JARDIANCE® и SYNJARDY®

продуктова информация Единствените перорални антидиабетни медикаменти, одобрени от ЕМА за ефекта си върху гликемичния контрол и сърдечносъдовата смъртност 1,7

КАБ = коронарна артериална болест; СС = сърдечносъдов; МИ = миокарден инфаркт; ПАБ = периферна артериална болест; RR = релативен риск Източници: 1. КХП Jardiance 14.02.2019 г. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. 3. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOMER). Cardiovasc Diabetol. 2014;13(102). doi:10.1186/1475-2840-13-102.

4. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-2381. 5. Fitchett D. et al., Cardiovascular Mortality Reduction with Empagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. JACC 2018;3, 363 -9. 6. Inzucchi S. et al. Does baseline HbA1c or change in HbA1c predict the reduction in cardiovscular death with empagliflozin? Results from EMPA-REG OUTCOME®. 53rd Annual Meeting of the EASD for the study of diabetes: 2017. Poster 916. 7. КХП Synjardy 22.01.2019 г. ®

Информация от кратките характеристики на продуктите: SYNJARDY 5 mg/850 mg, SYNJARDY 5 mg/1000 mg филмирани таблетки. Състав: Всяка таблетка съдържа empagliflozin 5 mg и metformin hydrochloride 850 mg или1000 mg. Терапевтични показания: Лечение на възрастни с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия в случаи, когато употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет и при пациенти, които вече са на лечение с комбинацията от емпаглифлозин и метформин като две отделни таблетки. Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Дозировка и начин на приложение: Дозировката трябва да бъде индивидуално определена на базата на настоящата схема на лечение на пациента, като при това не се надвишава максималната препоръчителна дневна доза метформин. Когато Synjardy се използва в комбинация със СУП или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин, за да се намали риска за хипогликемия. Поради механизма на действие, ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемията зависи от бъбречната функция. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥60 ml/min. Не трябва да се започва лечение с емпаглифлозин при пациенти с eGFR <60 ml/min/1,73 m2 или CrCl <60 ml/min. При пациенти, които понасят емпаглифлозин и чийто eGFR спада постоянно под 60 ml/min/1,73 m2 или с CrCl под 60 ml/min, дозата на емпаглифлозин трябва да бъде коригирана до или запазена на 10 mg веднъж дневно. Употребата на емпаглифлозин трябва се преустанови при eGFR трайно под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl трайно под 45 ml/min. Метформин е противопоказан при пациенти с GFR <30 ml/мин и трябва да бъде временно спрян при наличие на състояния, които променят бъбречната функция. Synjardy не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за обемно изчерпване. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за хиповолемия. При пациенти на възраст 85 години и повече, не се препоръчва започване на терапия със Synjardy. Безопасността и ефикасността на емпаглифлозин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Synjardy трябва да се приема два пъти дневно с храна, за да се намалят нежеланите реакции от страна на стомашно-чревния тракт, свързани с метформин. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза); диабетна предкома; тежка бъбречна недостатъчност ( GFR< 30 ml/min); остри състояния, които биха могли да променят бъбречната функция като: дехидратация, тежка инфекция, шок; заболяване, което може да доведе до тъканна хипоксия (особено остро заболяване, или влошаване на хронично заболяване), като: декомпенсирана сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, шок; чернодробно увреждане, остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Емпаглифлозин: Емпаглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1 или при пациенти с диабетна кетоацидоза. При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с емпаглифлозин трябва да се преустанови незабавно. Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургически интервенции или поради остри сериозни заболявания. И в двата случая лечението с емпаглифлозин може да се възобнови, след като състоянието на пациента се стабилизира. При лечение с емпаглифлозин се наблюдава повишение на хематокрита. Емпаглифлозин може да доведе до умерен спад на кръвното налягане. Необходимо е повишено внимание при пациенти, за които индуцираният от емпаглифлозин спад на кръвното налягане може да представлява риск, като пациенти с известно сърдечносъдово заболяване, такива на антихипертензивно лечение или с анамнеза за хипотония, или на възраст 75 години и повече. Необходимо е да се обърне специално внимание на приема на течности при тези пациенти, в случаи на едновременно приложение на лекарствени продукти, които могат да доведат до хиповолемия (напр. диуретици, АСЕ-инхибитори). Трябва да се има предвид временно прекъсване на приема на емпаглифлозин при пациенти с усложнени инфекции на пикочните пътища. Съобщава се за постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и лечение с антибиотици. Наблюдава cе увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT2. Няма опит с емпаглифлозин при сърдечна недостатъчност клас III-IV по NYHA. Поради механизма на действие, пациентите, които приемат емпаглифлозин, ще имат положителни тестове за глюкоза в урината. Таблетките съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт. Метформин: Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза. В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности) трябва временно да се спре приема на метформин и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист. Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като

антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатната ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза. Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна. Synjardy е противопоказан при пациенти с остра и нестабилна сърдечна недостатъчност, поради съдържанието на метформин. Метформин трябва да се спре по време на операция под обща спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по-рано от 48 часа след операцията или възобновяване на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна. Взаимодействия: Едновременното приложение на многократни дози емпаглифлозин и метформин не променя значимо фармакокинетиката нито на емпаглифлозин, нито на метформин при здрави участници. Не са провеждани проучвания за взаимодействия със Synjardy. Следните твърдения отразяват наличната информация за отделните активни вещества. Емпаглифлозин: Емпаглифлозин може да засили диуретичния ефект на тиазидните и бримковите диуретици и може да повиши риска за дехидратация и хипотония. Фармакокинетиката на емпаглифлозин не се повлиява при едновременно приложение с метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглипин, линаглиптин, варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, тораземид и хидрохлоротиазид. Проучванията за взаимодействията, проведени при здрави доброволци, показват, че емпаглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглипин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамиприл, дигоксин, диуретици и перорални контрацептиви. Метформин: Не се препоръчва съпътстваща употреба на алкохол или йодирани контрастни вещества. НСПВС, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция. Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат присъщо хипергликемично действие. Ако е необходимо, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да се адаптира. Фертилитет, бременност и кърмене: Synjardy или само емпаглифлозин не трябва да се използват по време на бременност и кърмене. Ефектът на Synjardy или само на емпаглифлозин върху фертилитета не е проучван при хора. Нежелани лекарствени реакции: Емпаглифлозин: Общата честота на нежелани събития при пациентите на лечение с емпаглифлозин е била сходна с тази при лекуваните с плацебо. Най-често съобщаваната нежелана реакция е била хипогликемия при едновременна употреба със СУП или инсулин. Чести нежелани лекарствени реакции: вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции; инфекции на пикочните пътища; жажда; сърбеж; повишено уриниране; повишени серумни липиди. Нечести: уртикария, хиповолемия, хиповолемия, дизурия, повишено ниво на креатинина в кръвта и повишен хематокрит. Редки: диабетна кетоацидоза. Метформин: Много чести: стомашно-чревни симптоми като гадене, повръщане, диария, болка в корема и загуба на апетит, които се развиват най-често по време на започването на терапията и в повечето случаи отзвучават спонтанно. Чести: нарушения на вкуса. Много редки: лактатна ацидоза; недостиг на витамин B12; отклонения в чернодробните функционални показатели; хепатит. Дата на последноодобрение на КХП: 22.01.2019 г.

JARDIANCE 10 mg филмирани таблетки. Състав: Всяка таблетка съдържа empagliflozin 10 mg. Терапевтични показания: Лечение на възрастни с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия в случаи, когато употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозировка и начин на приложение: препоръчителната начална доза е 10 mg емпаглифлозин веднъж дневно. Когато емпаглифлозин се използва в комбинация със СУП или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин, за да се намали риска за хипогликемия. Поради механизма на действие, ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемията зависи от бъбречната функция. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥60 ml/min. Не трябва да се започва лечение с емпаглифлозин при пациенти с eGFR <60 ml/min/1,73 m2 или CrCl <60 ml/min. При пациенти, които понасят емпаглифлозин и чийто eGFR спада постоянно под 60 ml/min/1,73 m2 или с CrCl под 60 ml/min, дозата на емпаглифлозин трябва да бъде коригирана до или запазена на 10 mg веднъж дневно. Употребата на емпаглифлозин трябва се преустанови при eGFR трайно под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl трайно под 45 ml/min. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба на емпаглифлозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Не се налага адаптиране на дозата въз основа на възрастта. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за хиповолемия. При пациенти на възраст 85 години и повече, не се препоръчва започване на терапия с емпаглифлозин. Безопасността и ефикасността на емпаглифлозин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Таблетките може да се приемат със или без храна. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. За повече информация, моля, прочетете посочената по-горе информация от кратката характеристика на продукта Synjardy, касаеща компонента емпаглифлозин. Дата на последно одобрение на КХП Jardiance: 14.02.2019 г. По лекарско предписание. Преди да предпишете Synjardy® или Jardiance®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна науебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. ▼ Synjardy подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдатсъобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За пълна информация: Представителство за България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбX и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика офиси, бул. Ситняково 48, ет.8, тел.: 02/958 79 98

PC-BG-100066

* включващи КАБ, ПАБ, преживян МИ или инсулт

КАРДИОЛОГИЯ

Л. Демиревска, д.м., И. Даскалов, д.м. Клиника по кардиология, ВМА - София

Артериална хипертония при атлети Най-често срещаното сърдечно-съдово заболяване, което се открива по време на предварителната физическа оценка при атлети, е артериалната хипертония (АХ). Въпреки това, при тях АХ не е добре проучена[1,2]. Антихипертензивното лечение при атлетите се различава от стандартното, поради потенциалните странични ефекти от антихипертензивните медикаменти, които може да влошат физическата форма и представяне.

ЧЕСТОТА И РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА АХ ПРИ АТЛЕТИ Няма достатъчно данни дали при активните спортисти честотата на АХ се различава от тази при неатлетите. Някои смятат, че честотата е приблизително с 50% по-ниска сред спортис­тите, отколкото сред общото население[3]. Ретроспективно проучване показва повишена честота на АХ при играчите на американски футбол, в сравнение с други видове спортисти[4]. Установено е и, че мъжете атлети са с по-висок риск, в сравнение с жените атлети. Това се обяснява с по-високия индекс на телесна маса (BMI). Проспективно проучване на 113 американски футболисти отбеляза значително повишаване на систолното и диастолното артериално налягане (АН) при сравняване на измерванията преди и след сезона, и установява, че 47% отговарят на критериите за прехипертония и 14% отговарят на критериите за 1 степен АХ в края на сезона. Нарастване на теглото по време на спортния сезон и фамилната анамнеза за АХ са сред най-силните предиктори за АХ[5]. Други фактори, свързани с повишаването на АН при спортисти, като типа физически упражнения и незаконна употреба на медикаменти, не са 8 І Medical Magazine | април 2019

добре проучени. Статичните и динамични компоненти на сърдечно-съдовия стрес варират, в зависимост от нуждите на даден спорт или дейност. Така например, футболен халф, който се втурва към гол или приемник на американски футбол, изпълняващ маршрут за преминаване, извършва се динамично упражнение; играчи на американски футбол, които блокират преминаването на нападателите, са ангажирани в статични упражнения. Систолното AH се повишава по време на динамично натоварване и упражнения за издръжливост. Систолното и диастолното АН се повишават по време на статично натоварване. Повишаването на АН отразява усилията на организма да повиши сърдечния дебит, за да отговори на метаболитните изисквания на работещите мускули. Сред атлетите по-често се среща упот­ ребата медикаменти и субстанции, които може да повишат АН, като растежен хормон, анаболни стероиди (андрогени хормони), еритропоетин, нестероидни противовъзпалителни медикаменти, стимуланти (кофеин, съдържащи ефедрин медикаменти и хранителни добавки, амфетамини, кокаин). Креатинът е най-широко из-

ползвана хранителна добавка, която теоретично може да влоши вредното въздействие на АХ, по-специално да влоши бъбречната функция, въпреки че доказателствата за това са оскъдни и слаби. При пациенти с изходно нарушена бъбречна функция някои обсервационни проучвания сочат, че креатинът я влошава допълнително. Като се има предвид, че бъбречната дисфункция е основно потенциално усложнение на АХ, е предложено спортистите с АХ да се въздържат от употребата на добавки с креатин[6,7]. Механизмът, по който тестостеронът повлиява АН, е повишаване на нивата на вазоконстрикторите, като ендотелин и ангиотензин II, и контрарегулацията на естрогена, който е вазодилататор[8]. Хипертонията е добре описан страничен ефект на еритропоетина при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Този ефект е потвърден и при използването му като кръвен допинг[9,10]. ПРЕПОРЪКИ ЗА ПОВЕДЕНИЕ ПРИ АТЛЕТИ С АХ Препоръките за поведение при атлети с АХ не ограничават спортната им дейност, ако са с 1 и 2 степен АХ без увреждане на таргентните органи. Те, обаче, трябва да бъдат леку-

вани и да се проследяват в съответствие със стандартните указания. При установяване на увреждане на таргентните органи, обаче, се спира активната спортна дейност, докато не се осъществи контрол върху АН[1]. Широко разпространен протокол препоръчва поне 2 седмици добър контрол на АН преди възобновяването на активната спортна дейност. След това, обаче, атлетите трябва да започнат с базова кондиционна тренировка и постепенно да преминат към по-тежкото натоварване, което обикновено отнема 2 до 4 седмици, в зависимост от индивидуалния пациент и вида спортна дейност. Проблемът при тези пациенти е затруднената оценка на органното увреждане. Налага се разграничаване на патологичната левокамерна хипертрофия от спортното сърце. Някои промени в ЕКГ, които са типични и нормални варианти за спортисти, може да бъдат неправилно диагностицирани като патологични. Такива са синусовата брадикардия, синусовата аритмия, ранната реполяризация, обичайните критерии за левокамерна хипертрофия. При атлетите, подложени на стрес тест, „хипертензивният отговор на физическо натоварване“, определен като систолно АН ≥210 mmHg при мъже и ≥190 mmHg при жени, или диастолно АН ≥110 mmHg при жени и мъже, може да бъде индикация за подлежаща АХ, дори при тези с нормални нива на АН в покой[11]. Лечението на АХ във всички групи пациенти, включително атлетите, включва общи мерки, насочени към промяна в начина на живот, и медикаментозно лечение. Общите мерки, като редукция на приема на сол, редукция на наднорменото тегло и повишение на физическата активност, са еднакво важни за всички. Медикаментозно лечение се започва незабавно при ≥2 степен АХ и при 1 степен АХ и висок риск (хронично бъбречно заболяване, диабет, висок сърдечно-съдов риск), въпреки че рискът се подценява при краткосрочна прогноза като 10 години при младите пациенти[12]. Има спорове дали трябва да се провежда лечение при неусложнената АХ 1 степен, поради липсата на достатъчно проучвания, особено при младите хипертоници, в това число и атлетите, при които може да се очаква някакъв изход след много години. Дългосрочни епидемиологични проучвания са пока-

зали ясна връзка между АН и дългосрочния риск от сърдечно-съдови събития и смъртност при младите пациенти с АН над 130/80 mmHg. Освен това, по-ранното лечение може да предотврати по-тежка АХ и увреждане на таргентните органи, което може да не бъде напълно обратимо при по-късно започване на лечение. Така, въпреки липсата на доказателства от рандомизирани клинични проучвания, демонстриращи ползите от интензивно лечение при по-млади с неусложнена степен 1 АХ, може да се обмисли предпазливо лечение с лекарства, понижаващи АН. Ако се вземе решение да не се прилага лечение, трябва се предприемат мерки за промяна в начина на живот. При 1 степен АХ и нисък и умерен риск медикаментозно лечение се започва, ако АН не се нормализира след 6 месеца променен начин на живот. При изолирана систолна АХ се препоръчва първо промяна в начина на живот (спиране на тютюнопушенето) и дълготрайно проследяване[12]. Според последните препоръки на ESH/ESC от 2018 г. трябва да се започне направо комбинирана терапия от два медикамента в една таблетка: АСЕ-инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери (АРБ) с диуретици или дългодействащи калциеви антагонисти. На следващия етап комбинацията става тройна: АСЕ-инхибитори или АРБ с диуретици и дългодействащи калциеви антагонисти. При резистентна АХ към терапията се прибавят спиронолактон и други медикаменти, като алфа-блокери и централно действащи агенти. При първа степен АХ е по-подходящо да се започне с монотерапия. Бета-блокерите са втора линия на терапия и се прилагат при наличие на специфични индикации: исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност с редуцирана систолна функция, определени аритмии, мигренозно главоболие, сенилен тремор и сърдечно-съдови симптоми, свързани с хипертиреоидизъм, бременни или планиращи бременност жени[12]. Генерално, антихипертензивната терапия при атлетите трябва да бъде продължена и по време на състезания. Някои медикаменти, обаче, могат да попречат на представянето им. Не трябва да се забравя, обаче, че нелекуваната АХ също може да понижи физическия капацитет, поради влошаването на левокамерното диастолно пълнене, независимо от наличието на левокамерна хипертрофия или диастолна/систолна дисфункция [www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

ме на тренировка. Инхибирането на липолизата и гликогенолизата от тях може да влоши и енергийния метаболизъм. Бета-блокерите са забранени в някои състезателни спортове, като стрелба, ски скокове, стрелба с лък, гмуркане, поради техния антитреморен и анксиолитичен ефект[14]. Когато се налага използването им, се предпочита комбиниран α-β блокер като начин за по-слабо нарушение на мускулния кръвоток и максималното кислородно насищане. При спортисти се препоръчва лечение с АСЕ-инхибитори, АРБ и дългодействащи дихидропиридинови калциеви антагонисти.[15]

в покой[13]. Диуретиците и бета-блокерите не са идеални за спортове с аеробно натоварване. Диуретиците влошават спортните резултати, поради намаляване на съдовия обем. Те са забранени и от много от официалните органи в спорта, защото могат да бъдат използвани за скриване на лекарства за повишаване на ефективността. Ако не са забранени, обаче, те могат да се използват като се съобрази времето на прием, така че максималният им ефект да не е по време на състезание. Така на-

пример, hydrochlorothiazide достига максимална диуреза на втория час и пиковият му ефект продължава 4 до 6 часа. Така той трябва да се приема 7-8 часа преди състезание. Не трябва да се забравя и ефектът на диуретиците върху електролитите. Бета-блокерите могат да повлияят неблагоприятно спортните постижения като последица от отрицателния им инотропен и хронотропен ефект и влошаването на мускулния кръвоток, като по този начин увеличават усещането за по-голямо усилие по вре-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Атлетите с АХ представляват особена група пациенти, при които въпреки че антихипертензивното лечение се подчинява на общите правила, има особености, които трябва да се съобразяват. Това е свързано с възможността страничните ефекти от лечението да засегнат физическата форма и представянето им по време на състезания. Така при атлетите не е желателно използването на диуретици и бета-блокери. Медикаменти на избор са АСЕ- инхибиторите, АРБ и калциевите антагонисти. Ако диуретиците не са забранени, те могат да се използват, като се съобрази времето на прием, така че максималният им ефект да не е по време на състезание. Когато се налага използването на бета-блокери, се предпочита комбиниран α-β блокер.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Academy of Family Physicians, American College of Sports Medicine, American Medical Society.

PPE Preparticipation Physical Evaluation monograph, 4th ed, Bernhardt DT and Roberts WO (Ed), American Academy of Pediatrics, 2010.

2. Leddy JJ, Izzo J. Hypertension in athletes. J Clin Hypertens (Greenwich).

2009 Apr;11(4):226-33.

3. Fagard RH. Athletes with systemic hypertension. Cardiol. Clin.25(3),441– 448, vii (2007).

4. Karpinos AR, Roumie CL, Nian H, et al. High prevalence of hypertension

among collegiate football athletes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6:716.

5. Weiner RB, Wang F, Isaacs SK, et al. Blood pressure and left ventricular hypertrophy during American-style football participation. Circulation 2013; 128:524.

6. Kim HJ, Kim CK, Carpentier A, Poortmans JR. Studies on the safety of creatine supplementation. Amino Acids 2011; 40:1409.

7. Francaux M, Poortmans JR. Side effects of creatine supplementation in athletes. Int J Sports Physiol Perform 2006; 1:311.

8. Davis DD, Ruiz AL, Yanes LL, et al.

10 І Medical Magazine | април 2019

Testosterone supplementation in male obese Zucker rats reduces body weight and improves insulin sensitivity but increases blood pressure. Hypertension 2012; 59:726.

9. Piloto N, Teixeira HM, TeixeiraLemos E, et al. Erythropoietin promotes deleterious cardiovascular effects and mortality risk in a rat model of chronic sports doping. Cardiovasc Toxicol 2009; 9:201.

10. Ekblom B. Blood doping and erythropoietin. The effects of variation in hemoglobin concentration and other related factors on physical performance.

Am J Sports Med 1996; 24:S40.

11. Sharman JE, LaGerche A. Exercise blood pressure: clinical relevance and correct measurement. J Hum Hypertens 2015; 29:351.

12. Williams B, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104.

13. Storto G, Nicolai E, Petretta M et al.

Cardiac performance during exercise

in hypertensive patients without ventricular hypertrophy. Eur. J. Clin.

Invest.39(8),664–670 (2009).

14. Vanhees L, Defoor JG, Schepers D et al. Effect of bisoprolol and atenolol on endurance exercise capacity in healthy men. J. Hypertens.18(1),35–43 (2000).

15. Black HR, et al. Eligibility and Disqualification Recommendations for Competitive Athletes With Cardiovascular Abnormalities: Task Force 6: Hypertension: A Scientific Statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 2015; 132:e298.

Обединени за мощен 24-часов контрол на артериалното налягане и защита за Вашите пациенти с хипертония и сърдечно-съдов риск Защото хипертониците с добавен риск се нуждаят от повече...

Затлъстяване

Метаболитен синдром Захарен диабет

Неконтролирана артериална хипертония

TWYNSTA® осигурява мощен антихипертензивен ефект, необходим за постигане на прицелните стойности на артериалното налягане1,2; 5, 6 Антихипертензивният ефект на TWYNSTA® продължава 24 часа6, 7 Хипертониците с добавен риск се нуждаят от TWYNSTA®7 TWYNSTA® съдържа Telmisartan – единственият АРБ с индикация за сърдечно-съдова профилактика3, 4 Лекарствен продукт по лекарско предписание. Преди да предпишете TWYNSTA, моля прочетете пълната кратка характеристика на лекарствения продукт. TWYNSTA 80 mg/5 mg x 28 табл.; TWYNSTA 80 mg/10 mg x 28 табл. КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. КХП TWYNSTA 22.05.2018г. Литература: 1. Littlejohn TW et al. Results of Treatment With Telmisartan-Amlodipine in Hypertensive Patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:207-213. 2. Moen MD. Telmisartan/Amlodipine Single-Pill Combination in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (6): 401-412. 3. The ONTARGET® Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-1559. 4. Product information provided by EMA (http://www.emea.europa.eu) and eMC (http://emc.medicines.org.uk). 5. Neutel et al. Single-Pill combination of telmisartan 80mg /amlodipine 10mg provides superior blood pressure reductions in patients with severe hypertension: TEAMSTA severe HTN Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12 (7): 537. ASH 2010 poster presentation (LB-PO-10). 6. White et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press Monit. 2010; 15 (4): 205-212. 7. Oigman W et al. Combination of telmisartan plus amlodipine in the treatment of hypertension: review of results. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010; 8 (11): 1509-1517.

Twynsta 80 mg/5 mg , 80 mg/10 mg таблетки Кратка Информация по предписване (Прочетете пълната КХП преди да предписвате): Всяка таблетка съдържа 80 mg телмисартан (telmisartan) и съответно 5 mg или 10 mg амплодипин (amlodipine) (под формата на амлодипин безилат). Терапевтични показания: Лечение на есенциална хипертония при възрастни: Допълваща терапия: Twynsta 80 mg/5 mg е показан при възрастни, чието кръвно налягане не се повлиява адекватно при лечение с Twynsta 40 mg/5 mg. Заместителна терапия: Пациентите, които приемат телмисартан и амлодипин под формата на отделни таблетки, могат вместо това да приемат таблетки Twynsta, които съдържат същите компоненти със същите дози. Допълваща терапия: Twynsta 80 mg/10 mg е показан при възрастни, чието кръвно налягане не се повлиява адекватно при лечение с Twynsta 40 mg/10 mg или Twynsta 80 mg/5 mg. Заместителна терапия: Пациентите, които приемат телмисартан и амлодипин под формата на отделни таблетки, могат вместо това да приемат таблетки Twynsta, които съдържат същите компоненти със същите дози. Дозировка и начин на приложение: Дозировка Препоръчителната доза на този лекарствен продукт е една таблетка на ден. Старческа възраст (> 65 години): При пациенти в старческа възраст не е необходимо коригиране на дозата. Има малко информация за прилагането при много възрастни пациенти. Бъбречно увреждане: Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане или при тези на хемодиализа е ограничен. При тази група пациенти се препоръчва приемането на телмисартан/амлодипин да става с повишено внимание, тъй като амлодипин и телмисартан не се диализират. Не се изисква коригиране на дозировката при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане.Чернодробно увреждане:Twynsta е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, телмисартан/амлодипин трябва да се прилага с внимание. За телмисартан дозировката не трябва да надвишава 40 mg веднъж дневно. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на телмисартан/амлодипин при деца под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.Противопоказания: *Свръхчувствителност към активните вещества, към дихидропиридиновите производни, или към някое от помощните вещества*Втори и трети триместър от бременността*Жлъчни обструктивни нарушения и тежко бъбречно увреждане*Шок (включително кардиогенен шок)* Обструкция на изходящия тракт на лявата камера (напр. високостепенна аортна стеноза)* Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър инфаркт на миокарда. Съпътстващата употреба на телмисартан/амлодипин с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти с диабет или бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Бременност - По време на бременност не трябва да се започва терапия с ангиотензин II рецепторни антагонисти Чернодробно увреждане - при тези пациенти телмисартан/амлодипин трябва да се употребява с повишено внимание. Реноваскуларна хипертония-Когато пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерия на единствен функциониращ бъбрек, са лекувани с лекарствени продукти, които засягат системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречно увреждане. Бъбречно увреждане и трансплантация на бъбрек-Когато телмисартан/амлодипин се използва за лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, се препоръчва периодично мониториране на серумните нива на калий и креатинин. Няма опит в прилагането на телмисартан/амлодипин при пациенти със скорошна трансплантация на бъбрек. Телмисартан и амлодипин не се диализират. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие: Да се вземе предвид при съпътстваща употреба Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Налични са ограничени данни относно употребата на телмисартан/амлодипин при бременни жени. Не са извършвани изпитвания с телмисартан/амлодипин за репродуктивната токсичност при животни. Кърмене-Амлодипин се екскретира в кърмата. Фертилитет - Не са налични данни от контролирани клинични изпитвания с фиксираната дозова комбинация или с всеки от компонентите поотделно.Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини - Този лекарствен продукт повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции: Обобщение на профила на безопасност - Най-честите нежелани лекарствени реакции включват замаяност и периферен оток. В редки случаи възниква и сериозен синкоп (по-малко от 1 случай на 1 000 пациенти). Срок на годност: 3 години Специални условия на съхранение:Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА: 22/05/2018 Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За повече информация: Представителство за България: Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ И Ко КГ - клон България, София 1505, Сердика Офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/9587998

PC-BG-100064

Комбинирани за мощен 24-часов контрол и защита

КАРДИОЛОГИЯ

Л. Демиревска, д.м., И. Даскалов, д.м. Клиника по кардиология, ВМА - София

Хипертонични нарушения при млади жени Високото артериално налягане (АН) е водещият рисков фактор за инфаркт на миокарда и мозъчен инсулт. Основните цели при лечението на всяка артериална хипертония (АХ) са свързани с достигане на желаните таргентни стойности и с понижение на сърдечно-съдовия риск[1]. Честотата на АХ е по-ниска в млада и средна възраст. Хипертониците в тази възраст, обаче, имат по-висок относителен риск за сърдечно-съдова и коронарна смъртност, в сравнение с тези с оптимално и нормално АН[2]. За съжаление, младите хора не са достатъчно представени в клиничните проучвания (предимно обсервационни проучвания) и липсва доказателствена база за естеството на АХ и ползата от терапевтичните интервенции в тази популация. При жените в тази възрастова група има особености в протичането и лечението на хипертоничните нарушения. Те са свързани с приема на контрацептиви, възможността за забременяване, наличието на бременност и периода на кърмене.

ХИПЕРТОНИЧНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ БРЕМЕННОСТТА Хипертоничните нарушения при бременността са вид вторични хипертонии. Те засягат 5-10% от бременните и представляват важна причина за майчина, фетална и неонатална болестност и смъртност. Промяната в АН е един от симптомите на бременността. В началото на бременността то драстично се понижава, докато през третия месец се повишава. Класификацията на АХ при бременните се различава от общата. Като лека АХ при бременните се определя АН 140159/90-109 mmHg, а като тежка АН ≥160/110 mmHg. Различават се: Предшестваща АХ: АХ се появява преди бременността и 20 г.с. и обикновено персистира повече от 6 седмици след раждането и може да има протеинурия.

Прееклампсия: гестационна АХ със сигнификантна протеинурия > 0.3 g/24 h. Появява се по-често по време на първата бременност, при многоплодна бременност, при хидатиформена мола, при антифосфолипиден синдром или при предшестваща АХ, бъбречно заболяване или диабет. Често се свързва с нарушено нарастване на плода, поради плацентарна недостатъчност, и е често срещана причина за недоносеност. Единственото лечение е родоразрешението. Тъй като протеинурията може да бъде късна проява, пре­ еклампсия трябва да се подозира при нова поява на АХ, придружена с главоболие, нарушения на зрението, коремна болка или анормални лабораторни тестове, по-специално ниски тромбоцити и/или нарушена чернодробна функция.

Гестационна АХ: започва след 20 г.с. и продължава до 6 седмица след раждането.

Антенатална некласифицирана АХ: когато липсват данни за АХ преди 20 г.с. и повишеното АН е отбелязано за първи път след 20 г.с. Това означава, че пациентката може да е имала АХ преди бременността и да не е била

Предшестваща АХ с насложена гестационна АХ с протеинурия.

12 І Medical Magazine | април 2019

диагностицирана. Точният вид се преценява след 6 седмици, в зависимост дали АХ персистира след това. Повишеното АН при бременните води до повишен риск от сърдечно-съдови усложнения. Жените, които развиват гестационна хипертония или прееклампсия, са с повишен риск за АХ, инсулт, исхемична болест на сърцето по-късно. По-строгият контрол на АН може да намали риска от развитие на по-тежка АХ и пре­ еклампсия[3]. По време на бременност АН трябва да се измерва в седнало положение (или в ляво странично положение по време на раждането) с маншет с подходящ размер на сърдечно ниво и при използване на Korotkoff V за диастолното АН. Златен стандарт при бременните остава ръчната аускултация, тъй като автоматичните апарати имат склонността да подценяват стойностите на АН. Предпочита се амбулаторното мониториране на АН пред офисно измереното АН, защото така се избягва ненужното лечение при синдрома на бялата престилка, и

е полезно за определянето на лечението при високо-рисковите бременни с АХ и тези със захарен диабет и хипертонична нефропатия[3].

Нормални стойности на АН според възраст и пол Възраст (години)

Жени (mmHg)

Мъже (mmHg)

15-18

117/77

120/85

19-24

120/79

120/79

25-29

120/80

121/80

30-35

122/81

123/82

36-39

123/82

124/83

124/83

125/83

КОНТРАЦЕПЦИЯ 40-45 И АРТЕРИАЛНА 46-50 ХИПЕРТОНИЯ Приемът на орал51-55 ни контрацептиви се 56-60 свързва с леко пови>60 шение на АН при повечето, но до изява на АХ, се стига при около 5%. Ефектът им се обяснява с хемодинамични промени, изразяващи се в повишение на теглото, на плазмения и ударен обем, с повишаване на чернодробната синтеза на ренин под въздействие на естрогените, с понижения бъбречен кръвоток, поради индуцирана от ангиотензин II вазоконстрикция, водещи да натриева задръжка. Роля играе и повишаването на инсулинова резистентност при прием на 30-40 µg ethinyl estradiol. Повишен риск от сърдечно-съдови усложнения при прием на орални контрацептиви се открива основно при жени на възраст над 35 години и с преживян инсулт. В повечето случаи АН се нормализира след спирането им. За безопасна се смята доза от естроген 30 µg и прогестерон 1 mg[4]. ОСОБЕНОСТИ В АНТИХИПЕРТЕНЗИВНАТА ТЕРАПИЯ ПРИ БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ Според последните европейски препоръки за поведение при АХ от 2018 г., няма разлики в прицелните стойности на АН при младите пациенти, в сравнение с по-възрастните. Разлики има само при пациентите над 80 години. Няма достатъчно проучвания, които да определят това. Все пак се смята, че при младите жени нормалните стойности на АН са по-ниски от тези при мъжете и на по-млада възраст (Табл. 1.) Препоръчва се антихипертензивно лечение да започне при АН ≥140/90 mmHg на възраст под 65 години при приемащи антихипертензивна терапия, като систолното АН трябва да бъде в границите 120-129 mmHg, но не под 120 mmHg[1]. При бременните, обаче, не са определени оптимални нива на АН, въпреки че и при тях е предложена цел под 140/90 mmHg, а лечение се започва при всички с

Табл. 1

126/84

127/84

129/85

128/85

130/86

131/87

134/87

135/88

персистиращо повишено АН ≥150/95 mmHg. При гестационна хипертония (с или без протеинурия), предшестваща АХ със насложена гестационна хипертония, или при АХ със субклинично органно увреждане, се препоръчва лечение при АН >140/90 mmHg[3]. При бременните леките и умерените стадии на АХ рядко водят до усложнения и лечението е фокусирано основно върху тежките. Основна цел при лечението е профилактика на инсултите и сърдечно-съдовите усложнения и повишаване на гестационната възраст на плода при минимизиране на неблагоприятните ефекти от терапията. По-голяма част от антихипертензивните медикаменти попадат в категория С на FDA. Това означава, че за тях няма проведени клинични проучвания при хора, а опитите при животни сочат потенциални рискове за плода (или липса за такива), поради което медикаментът трябва да се прилага само когато предимствата от терапията надхвърлят риска за усложнения. По-голямата част от натрупаните знания са базирани на резултати от клинични случаи, малки проучвания и мета-анализи. Така ACE-инхибиторите, ангиотензин рецепторните блокери (АРБ) и директните ренинови инхибитори са противопоказани, поради техния тератогенен ефект. Бета-блокерите може да предизвикат фетална брадикардия, но може да се прилагат. Ако се използват бета-блокери, това не трябва да е atenolol. Диуретиците се избягват, защото понижават плазмения обем при развиващи прееклампсия. Приложението на Hydralazine e свързано с повече майчина хипотония, повече цезарови сечения, повече случаи на отлепване на плацентата, повече майчина оли[www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЯ Артериалната хипертония в ранна възраст повишава риска от инсулт и сърдечно-съдови заболявания. Затова ранното лечение профилактира по-ефективно усложненията в по-късна възраст. При младите жени принципите на лечение на АХ не се различават от общите. Изключение, обаче, прави поведението при желаещите да забременеят, бременните и кърмещите.

гоурия и повече случаи на ефекти върху феталната сърдечна честота. Все пак, този медикамент продължава да бъде използван, когато с другите медикаменти не може да бъде осъществен достатъчен контрол върху АН. Същите съображения се отнасят и за жените, които смятат да забременеят[5]. Медикаменти на избор при бременните са methyldopa, labetalol и калциевите антагонисти. Същото се отнася и за жените, които планират бременност. След раждането, обаче, methyldopa трябва да се избягва, поради риск от постпартална депресия. Всички медикаменти се излъчват през кърмата, но в малки количества, с изключение на propranolol и nifedipine, чиито концентрации са както в майчината плазма[3]. Систолно АН ≥170 mmHg или диастолно АН ≥110 mmHg при бременните е спешно състояние и се пре-

поръчва хоспитализация. Тогава хипертоничната криза се овладява с венозно приложение на labetalol или nicardipine и магнезиев сулфат. АН трябва да бъде понижено <160/105 mmHg, за да се профилактират острите хипертензивни усложнения при майката. За да се избегне феталната брадикардия, кумулативната доза labetalol не трябва да надвишава 800 mg/24 h. Интравенозният натриев нитропрусид е противопоказан при бременност, поради повишен риск от цианидно отравяне на фетуса. При прееклампсия с развитие на белодробен оток се прилага венозен nitroglycerin 5 µg/min с постепенно повишаване на всеки 3-5 min to a maximum doseо максимална доза 100 µg/min. При гестационна АХ или лека прееклампсия се препоръчва раждане на 37 седмица. Спешно раждане се предприема при прееклампсия с визуални нарушения или нарушения в хемостазата[1,3].

Така при бременните са забранени АСЕ инхибиторите, АРБ и директните ренинови инхибитори, а бета-блокерите и диуретиците може да са проблематични. Медикаменти на избор са methyldopa, labetalol и калциевите антагонисти. Същото се отнася и за жените, които смятат да забременеят. След раждането, обаче, methyldopa трябва да се избягва, поради риск от постпартална депресия. Концентрациите на propranolol и nifedipine в кърмата са същите както в майчината плазма, поради което тези медикаменти трябва да бъдат избягвани от кърмещите. Грижата по време на бременност е грижа освен за майката, и за плода. Затова особеностите в поведението при хипертоничните нарушения по време на бременност са от изключителна важнст. Приемът на орални контрацептиви се свързва с леко повишение на АН при повечето, но до изява на АХ е стига при около 5%. Повишен риск от сърдечно-съдови усложнения при приема им се открива основно при жени на възраст над 35 години и с преживян инсулт. В повечето случаи АН се нормализира след спирането им. За безопасна се смята доза от естроген 30 µg и прогестерон 1 mg.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Williams B, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104.

2. Kishi S., Teixido-Tura G., Ning H. et al. Cumulative blood pressure in early adulthood and cardiac dysfunction in middle age: the CARDIA study. Journal of the American College of Cardiology. 2015; 65 (25):2679-2687.

3. Regitz-Zagrosek V, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Heart Journal, 39, 34, 7, 2018, 3165–3241.

4. Armstrong C. ACOG Releases Guidelines on Hormonal Contraceptives in Women with Coexisting Medical Conditions. Am Fam Physician. 2007 Apr 15;75(8):1252-1258.

5. Magee LA, et al. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ, 2003 Oct 25;327(7421):955-60.

14 І Medical Magazine | април 2019

КАРДИОЛОГИЯ

А. Алексиев, М. Миразчийски НКБ - София

Кардиорехабилитация при пациенти със сърдечни аритмии и имплантирани кардиодивайси Предсърдното мъждене (ПМ) e най-често срещаната аритмия както в кардиологичните отделения, така и в отделенията по кардиорехабилитация. То засяга близо 2% от популацията, като поради застаряване на населението честотата на пациентите с ПМ расте. Симптомите варират от пациент до пациент, като най-често пациентите се явяват с чувст­во на сърцебиене, задух, тежест, намален физически капацитет, замайване и синкоп. Обикновено ПМ се класифицира в три основни групи: пристъпно, персистиращо и перманентно. Всички пациенти с ПМ имат по-висок риск от исхемичен мозъчен инсулт, други тромбоемболични усложнения, сърдечна недостатъчност и ранна смърт, в сравнение с пациентите в синусов ритъм.

Р

едица проучвания показват, че пациентите с ПМ имат редуцирано качество на живот. Проучване, което сравнява пациенти с ПМ и други сърдечни заболявания, показва, че тези с ПМ се самокласифицират с по-ниско качество на живот, в сравнение с пациенти с преживян миокарден инфаркт, а по отношение на менталното си здраве пациентите с ПМ се самооценяват по-ниско, отколкото тези със сърдечна недостатъчност[1].

Една от причините за пониженото качество на живот при пациентите с ПМ всъщност е редуцираният физически капацитет. Atwood et al в свое проучване проследяват физическия капацитет при пациенти с ПМ, на които е осъществено електрическо кардиоверсио. Резултатите показват, че при пациентите с успешно възстановяване на синусов ритъм има значително подобряване във функционалния капацитет, в сравнение с тези с неуспешен опит за регуларизация. Голям брой проучвания показват ползата от провеждане на сърдечна рехабилитация при пациенти с ПМ. Проучване от 2006 г. на Hegbom по16 І Medical Magazine | април 2019

казва ползата от физически упражнения и кардиорехабилитация при пациентите с ПМ. В проучването са рандомизирани 30 пациента с перманентно ПМ, разделени в две групи, като едната провежда физичес­ки тренировки, а другата група е контролна и не провежда кардиорехабилитационни мероприятия. Освен повишаване на функционалния капацитет, пациентите, провеждали физическа тренировка, имат и подобряване в качеството на живот[2]. В по-скорошно датско проучване от 2012 г., отново при пациенти с ПМ и със сходен дизайн на предходното, се докладва, че при пациенти с ПМ с проведена кардиорехабилитация с физически упражнения, освен подобрение във функционалния капацитет и повишаване в качеството на живот, се регистрира и намаляване на пулсовата честота в покой[3]. Откакто през 1998 г. Michelle Haissaguerre описва, че фокална активност от белодробните вени могат да бъдат тригери на ПМ, радиофреквентната катетърна изо­ лация на белодробните вени се превърна от една експериментална процедура в широко разпростра-

нен метод за лечение на пациенти с ПМ. Проучванията показват, че радиофреквентната катетърна аблация (РФА) е по-ефективна за задържане на синусов ритъм, в сравнение с антиаритмичнто лечение при пациенти с пристъпно ПМ. В мета-анализ от 2013 г. се докладва, че близо 78% от пациентите с проведена катетърна аблация на ПМ са без пристъпи на аритмия за период повече от ≥24 месеца[4]. Проучвания показват, че катетърната аблация, освен че редуцира пристъпите на аритмия, също така повлиява и качеството на живот на пациентите. Проучване от 2013 г. на Sang et al. показва разликата между пациентите с осъществена аблация на пристъпно ПМ и тези провеждащи медикаментозно лечение, като самооценката на пациентите по отношение на депресия, тревожността и качеството на живот са значимо по-добри в групата с проведена аблация. Проучването CopenHeartRFA цели да покаже каква е ползата от провеждането на сърдечна рехабилитация след извършване на РФА на пристъпно ПМ. Първичната крайна точка в

Фиг. 1 Индукция на пейсмейкър медиирана тахикардия след камерна екстрасистола

проучването е промяната във физическия капацитет, а вторичната крайна точка е промяна в качеството на живот. Включени са 210 пациенти, на които е проведена аблация на ПМ, като съответно пациентите са рандомизирани 1:1 в две групи: едната провежда кардио­ рехабилитация със съответните физически упражнения, а останалите получават стандартни грижи след процедурата. В проучването се докладва сигнификантно подобрение в групата с проведена кардиорехабилитация, както във функционалния капацитет на пациентите, така и в качеството им на живот[5]. Проучването ARREST-AF от 2014 г. цели да покаже ползата от сърдечна рехабилитация по отношение на контрола на ритъма при пациенти с осъществена аблация на ПМ. В проучването участват 165 пациента, реферирани за РФА на пристъпно ПМ, като всички те са с поне един от изброените рискови фактори: артериална хипертония, дислипидемия, захарен диабет 2 тип, наднормено телесно тегло, сънна апнея, тютюнопушение и алкохолна консумация. Съответно, на всички пациенти е предложена сърдечна рехабилитация с агресивно редуциране на рисковите фактори. При 41% (n=69) от пациентите e проведена кардиорехабилитация със стриктен контрол на артериалното кръвно налягане, редуциране на телесното тегло чрез включването на физически упражнения и диетичен режим, подобряване на гликемичния и липиден статус, както и насърчаване за отказване на тютюнопушенето и алкохолната консумация. При пациентите с установена сънна апнея е започнато лечение със CPAР. В края на проследяването от 720 дни при пациентите с проведена кардиорехабилитация с агресивна редукция на рисковите фактори има значително редуци-

ране на рецидивите на аритмия, като съответно 87% от пациентите с проведена кардиорехабилитация са били без рецидив на аритмия. При 87% от пациентите с проведена РФА с последваща кардиорехабилитация не се наблюдава рецидив на аритмия, за разлика от пациентите без проведена кардиорехабилитация, при които само 48% са без рецидив на аритмия[6]. През последните години броят на пациентите с имплантирани кардиодивайси, които са реферирани за кардиологична рехабилитация, значително нараства. Затова е необходимо да се познават различните видове устройства и да наблюдаваме тяхната реакция при физическо натоварване, и съответно да се разпознава дисфункцията им. Популацията на пациенти с имплатирани сърдечни дивайси е много разнообразна: от пациенти със синдром на болния синусов възел и нарушения в АВ-провеждането, пациенти с проведено аорноклапно протезиране с имплантация на пейсмейкър (РМ) в периоперативния период, пациенти с имплантиран кардиовертер дефибрилатор (ICD) за първична или вторична профилактика на внезапна сърдечна смърт (ВСС), до пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) и имплантирани устройства за кардиоресинхронизираща терапия (CRT). При провеждане на тест с натоварване на пациент с имплантиран РМ най-честият проблем, който може да се срещне, е изява на хронотропна недостатъчност. Затова при пациенти с РМ е важно да се избере правилен тип на натоварване за провеждане на теста. При Велотест физическото движение е предимно в долната част на тялото, което не позволява включването на „rate responsive” [www.medmag.bg ] 17

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 2 Процентна разлика на 6-ти месец от проследяването на пациенти с имплантирани CRT-устройства, които съответно не са провели кардиологична рехабилитация (червените барове) и пациенти с проведена КР (сините барове) EF = фракция на изтласкване; NYHA = New York Heart Association; VO2 = кислородна консумация

трасистола, която се провежда ретроградно през АV-възела до предсърдията, откъдето се получава предсърден сензинг с последваща камерна стимулация, при което се индуцира риентри кръга (Фиг. 1).

- функция по време на натоварването и погрешно може да се установи хронотропна недостатъчност. Затова при такива пациенти е за предпочитане да се използва тредмил пътека, където самото физическо натоварване има значимо движения на торса, което позволява устройството да засече физическа активност и съответно да се повиши сърдечната честота. Друга причина от страна на имплантираното устройство за хронотропна недостатъчност съответно може да бъде неактивирана „rate responsive“ функция на устройството. Също така, при устройства в режим DDD или VDD при програмиране на прекалено дълъг предсърден рефлекторен период може да се получи 2:1 блок и да има внезапно спадане на СЧ по време на натоварване. Пейсмейкър-медиирана тахикаридя вече е рядко срещана, поради подобрените алгорит­ми на съвременните устройства, но все пак трябва да се мисли за нея и да се разпознава. Самата тахикардия представлява риентри тахикардия, като антеградното рамо е самото РМ-но устройство, а ретроградното рамо е нативната проводна система. Тахикардията най-често се инициира от камерна екс18 І Medical Magazine | април 2019

Сърдечната памет е друг феномен, който може да създаде диагностични затруднения по време на тест с натоварване. Сърдечната памет е адаптативно свойство на миоцитите, което резултира в промяна на реполаризацията, поради смяна в посоката на активация. Класически пример за сърдечна памет са пациентите с WPW-синдром, където след провеждане на катетърна аблация на допълнителна проводна връзка често се наблюдава негативирне на Т-вълната в зоната на връзката, вследствие на промяна в посоката на активацията в тази зона[7]. Подобен феномен може да се наблюдава при пациенти, които са с голямо процентно съотношение на камерна стимулация, като най-често това са пациентите с имплантирани РМ в режим VVI по повод на брадиаритмия. При такива пациенти по време на физическо натоварване, поради повишаване на симпатикомиметичната активност, може да има подобряване в АV-провеждането, при което да се изяви камерна активация по нативната проводна система с негативиране на Т-вълните вследствие на по-горе споменатия механизъм на сърдечна памет. По този начин новопоявилите се негативни Т-вълни могат погрешно да се интерпретират като исхемични промени. Пациентите с имплантирани ICD-устройства са доста хетерогенна популация спрямо първичното им заболяване. Катехоламинергичната полиморфна камерна тахикардия, аритмогенна деснокамерна дисплазия, синдром на удължения QT-интервал са заболявания, които сами по себе си предразполагат за индукция на малигнени камерни аритмии по време на физическо натоварване, поради което е необходимо при такива пациенти да се прецизира необходимостта от провеждане на стрес тест. При пациенти с ICD-устройства, освен да се знае какво е подлежащото сърдечно заболяване, е необходима и информация каква е била клиничната причина за имплантацията на такъв вид устройство - за първична профилактика при високорисков пациент, или за вторична профилактика, дали пациента е бил със сърдечен арест, с продължи-

телна камерна тахикардия със/без синкоп. Необходима е и информация за някои от параметрите на устройството: кога започва зоната на мониториране, кога се подава антитахикарден пейсинг (АТР) и кога шок. Крайна точка на теста с натоварване трябва да бъде 10-20 уд./мин. под зоната на интервенция, за да се избегне ненужен шок на пациента.

При пациенти с напреднала сърдечна недостатъчност, редуцираният сърдечен дебит води до включването на редица компенсаторни механизми, които от своя страна водят до периферни нарушения, като ендотелна дисфункция и отслабване на периферната мускулатура, което съответно води до допълнително влошаване на физическия капацитет. За да се прекрати този порочен кръг, от една страна идва [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

в съображение имплантацията на CRT-устройство, с което практически може да се подобри синхронността на камерното съкращение, с което да се повиши систолната функция, а от друга страна - кардиорехабилитацията с провеждане на физически упражнения, която може благоприятно да повлияе периферните нарушения. По тези причини пациентите след имплантирани CRT-устройства са напълно показани за кардиорехабилитация, понеже те изходно са с прояви на СН и са декондиционирани. При провеждане на стрес-тест с физическо натоварване при пациенти с имплантирани СРТ-устойства е необходимо да се установи дали всъщност устройството осигурява необходимата бивентрикуларна стимулация. Съответно, по време на физическо натоварване, трябва активно да се следи за наличието на бивентрикуларна стимулация, която най-често се характеризира с морфология на ДББ с хиперинвертирана електрична ос. Причина за загуба на бивентрикуларна стимулация, от една страна, може да бъде поява на нарушения в предсърдния сензинг, при което камерите да се активират по нативната проводна система с изява на собствен камерен комплекс. Също така, самото физическо натоварване с активиране на симпатикусовата нервна система може да доведе до подобряване на АV-провеждането, с което отново да се изяви нативен камерен комплекс. Възможна е дислокация на камерен електрод по време на натоварване, при което да се получи загуба на бивентрику-

ларна стимулация. Появата на честа камерна ектопия по време на физическо натоварване също може значително да намали броя на бивентрикуларната стимулация. Мета-анализ на проучвания на пациенти със СН показва, че след имплантация на СРТ-устройство се наблюдава повишаване на физическия капацитет със сигнификантно повишаване на достигнатата пикова кислородна консумация[8]. От друга страна, първото проучване, което цели да покаже ползата от физически упражнения при пациенти със СН след имплантация на СРТ-устройство, показа, че в групата без проведена сърдечна рехабилитация има лека тенденция за подобряване на функционалния капацитет, след което се наблюдава задържане на резултатите в периода на проследяване. Доколкото при пациентите с имплантация на СРТ-устройство и проведена кардиорехабилитация се установява, че физическият капацитет показва тенденция за продължаващо подобряване във времето на проследяване[9]. Впоследствие, през 2009 г. излезе и по-голямо (n=50) проучване със сходен дизайн, което отново цели да покаже ползата от провеждане на сърдечна рехабилитация при пациенти след имплантация на CRT-устройство. Резултатите са сходни, отново при пациентите без проведена кардиорехабилитация след очакваното подобряване на функционалния капацитет и достигнатата пикова кислородна консумация не се наблюдава динамика в резултатите, докато пациентите с проведена кардиорехабилитация продължават да показват подобряване на функционалния си капацитет до

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. After: P. Dorian et al. J Am Coll Cardiol 2000;36(4):1303-9.

2. Hegbom et al. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation 2006;26:24/29.

3. Osbak et al. J Rehabil Med, 2012: 44// 4. Anand N. Ganesan, et al. Journal of the American Heart Association. 2013;2.

5. Risom S J Multidiscip Healthc 2018 Mar 5;11:167-174.

6. Pathak RK J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):2222-31.

7. Alexei Shvilkin Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2015;8:475–482.

8. Middlekauff H. Journal of Cardiac Failure 2005; 11(7): 534-541.

9. Conraads V, EJCRP 2007; 13:818-825.

10. Ashish Y.Patwala MB et al. JACC 2009, 2332-2339.

20 І Medical Magazine | април 2019

края на проследяването от 6 месеца. В проучването се докладва, че освен значително подобряване в продължителността на физическото натоварване, както и в достигнатата пикова кислородна консумация, има и известна степен на по-изразено подобряване и във фракцията на изтласкване на лява камера (Фиг. 2)[10].

TAKE HOME MESSAGES 1. Пациенти с имплантирани сърдечни устройства са все по-често срещани в центровете за кардиорехабилитация.

2. Преди провеждане на тест с натоварване трябва да се знае видът на устройството, както и някои основни параметри.

3. Необходимо е насочено търсене на дисфункция на устройството по време на физическо натоварване.

4. В зависимост от подлежащото сърдечно заболяване пациентите с ICD-устройства представляват предизвикателство за провеждане на тест с натоварване, поради потенциален риск за индуциране на аритмия.

5. Пациентите със CRT-устройства имат реалната възможност за подобряване на физическия си капацитет, като провеждането на сърдечна рехабилитация значително увеличава ползата от имплантацията на CRT-устройство.

6. Пациентите с предсърдно мъждене (независимо от терапевтичния подход, „rate control“ или „rhythm control“) имат полза от провеждане на сърдечна рехабилитация по отношение на подобряване във физическия капацитет, качеството на живот, а също и редуциране на рецидивите на аритмия.

КАРДИОЛОГИЯ

Х. Байчев, А. Алексиев НКБ - София

Кардиорехабилитацията при пациенти със сърдечна недостатъчност, независимо от етиологията В наши дни сърдечната недостатъчност придобива все по-голямо значение и важност, поради нарастващите случаи, дължащи се на по-доброто лекуване на пациенти и по-голямата им преживяемост. Затова кардиолозите започват да наричат СН „новата епидемия“. Заема 1-2% от възрастната популация в развитите страни, над 10% при хората над 70 г. възраст, като в България са регистрирани между 140-150 хиляди души[1]. Определя се като глобален проблем с приблизително превалиране около 38 милиона пациенти в световен мащаб, като при тези над 65-год. възраст, това е най-честата причина за хоспитализация[2]. Смъртността в глобален аспект корелира между 17% и 7%, съответно при хоспитализирани и амбулаторни пациенти, а хоспитализациите по повод на изостряне на заболяването, съответно 44% и 32% - при предходно хоспитализирани и пациенти, лекувани в амбулаторни условия. След провеждането на множества прогностични проучвания се предвижда, че всеки 1 от 5 мъже на възраст на 40 г. ще развие СН до края на живота си.

О

свен традиционните и основно употребявани методи за повлияване при СН, се появява и един друг подход, който е по-малко застъпен – кардиорехабилитацията. Дефинира се като всички мерки и способи, които сe използват за подпомагане на пациентите със сърдечно-съдови заболяване да възвърнат активния си живот и да ги превентират от нов случай на СС-събитие. Използвайки методите на рехабилитационната медицина, както и кардиологията, цели да възстанови физическия, психосоциалния и професионалния статус на сърдечноболните. Кардиорехабилитацията намалява рехоспитализациите, смъртността и подобрява качеството на живот, оценявано според HRQoL (Health-related Quality of Life questionnaire), което е доказано в хода на изследвания и проучвания през годините. Забелязва се нарастващ интерес към нея в последните години, поради факта че интервенционалната кардиология и сърдечната хирургия бележат огромен прогрес в своето развитие. Но не на последно 22 І Medical Magazine | април 2019

място остават и пациентите със сърдечна недостатъчност, стабилна ангина пекторис и периферни обструктивни артериални заболявания, при които също има изградени протоколи за прилагане на кардиорехабилитация за повлияване симптоматиката, освен общоприетото медикаментозно или интервенционално/оперативно лечение. Ползата от приложението на кардиорехабилитация е отразена и в ръководството на Европейското дружество по кардиология за превенция на сърдечно-съдови заболявания в клиничната практика от 2016 г. Там участието в кардиорехабилитационна програма на пациенти, предходно хоспитализирани по повод на остър коронарен инцидент или реваскуларизация, както и за тези с налична сърдечна недостатъчност, се упоменава с клас IA[3]. От друга страна, в ръководството за диагностика и лечение на остра или хронична СН се препоръчват честите аеробни упражнения при пациенти с налична СН подобряване на функцио-

налния капацитет, както и подобряване на симптоматиката. Отделно се отбелязва редуцирането на смъртността и случаите на рехоспитализации при тези пациенти, като при всички посочени нивото на доказателственост е IA[3]. Методите на оценка, които се използват за оценка на състоянието на пациенти със СН, са от изключително значение за определяне на последващото поведение. Основно се използват данните, придобити от ергоспирометрията (оценяващи пиковата кислордна консумация), като останалите са оценка на анаеробния праг, както и минутната вентилаторна работоспособност. Използвайки цялата информация и прилагайки определените програми, се доказват и ползите от приложението на кардиорехабилитацията при пациентите със сърдечна недостатъчност. Физическото натоварване основно довежда до увеличаване на пиковата VO, даваща точно отражение на толерантността към физичес­ ко усилие. Категорично се наблюда-

Фиг. 1 BMJ, doi: 10.1136/ bmj.37938.645220.EE (published 16 January 2004)

ва и повишаване във фракцията на изтласкване (ФИ), ударния и минутния обем, като на клетъчно ниво се характеризира с увеличаване плътността на капилярите, синтеза и освобождаване на азотен окис, както и подобряване на ендотелната функция. Посредством прилагане на кардиорехабилитация при тези пациенти се постига намаляване на оксидативния стрес, периферното съдово съпротивление и ремоделирането на лява камера. В допълнение, трябва да се отбележи и позитивното отношение към благоприятните ефекти върху мускулните влакна и митохондриалния апарат, както и влиянието върху медиацията на възпаление[1,2]. Оценката на ефекта, постигнат след приложение на кардиорехабилитация, може да се изрази след приложението на някои тестове и въпросници. Основна роля имат употребата на 6MWT (6-минутен пешеходен тест), The Duke Activity Status index и осъществяване на тест за кардиопулмонални упражнения. Трябва да се допълни и употребата treadmill, както и на въпросници, като Minnesota Living with Hearth Failure Questionnaire, Specific Activity Questionnaire, Symptom-limited Graded Exercise Test. В доказателство на посочените ползи от употребата на КР при пациенти със СН, може да се посочи мета-анализ на проучвания, при които се провеждат програми за физически упражнения в тази кохорта, наименован ExTraMATCH[1]. Общата популация възлиза на 801 пациента със сърдечна недостатъчност, които в продължение на 8 седмици са осъществявали специализирани програми (395 са провели КР, а конт­ ролите са 406). След 729 дни се установяват 88 (22%) смъртни случаи в рамото на провелите КР и 105 (26%) в контролната група. Физическото натоварване значително е намалило смъртността (0,65, 0.46 to 0.92, P = 0.015) и рехоспитализациите (0.72, 0.56 to 0.93, P = 0.011). На посочената графика (Фиг. 1) ясно се виждат предимствата на провеждащите кардиорехабилитация, от гледна точка на смъртността. Допълнително са изведени и резултати относно двугодишната преживяемост и рехоспитализа-

Фиг. 2

циите, като отново ползата е в групата от пациенти, провели КР. Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е най-честата причина за сърдечна недостатъчност в развитите страни. Това е причина да се отдава огромно значение в профилактиката, обследването и терапевтичното повлияване, за да се постигнат по-добри резултати в лечението на тази група пациенти. Интерес представ­ лява едно френско проучване (Incard French Study) . В него са приети 147 пациента с изтласна фракция <40%, като само 63 са допуснати до проучването, след определяне на изключващи фактори – нестабилни пациенти или такива с противопоказания за провеждане на физически натоварвания (нестабилна ангина, миокардит, мобилен тромб, скорошна декомпенсация по повод аритмия, значима белодробна хипертония). Оформени са две групи, условно разделени на коронорани – n=29 (всички коронарни пациенти са преживели остър коронарен синдром с пълна реваскуларизация чрез ангиопластика - 24/29, или сърдечна хирургия 5/29). Пери[www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 3

одът на проследяване е бил 24 месеца, като се наблюдава подобрение в групата на провеждащи кардиорехабилитация в кислородната консумация, 6MWT, MLHFQ, изтласната фракция, допълнително и понижаване на сърдечната честота без промяна в артериалното налягане. Регистрирани са 8 смъртни случая в периода на проследяване след изписване, като смъртността между двете групи е без значителна разлика (P=0.45) В допълнение към получените резултати след 24-месечно проследяване, изследващите подчертават и редуцирането в стойностите на натриуретичните пептиди, както и подобрението на бъбречната функция, показано посредством повишение в креатининовия клиърънс. От гледна точка на кардиомиопатии, като причина за възникване на СН, може да се открият немалко данни, но относно кардиорехабилитация на такива пациенти се знае малко. Информация може да се получи от едно малко финландско проучване[2], което проследява 20 пациента с дилатативна кардиомиопатия и СН NYHA I-III, разделени в изследвана група (n=9) и контрола (n=11). Целта на проучването е била да се определи ефектът от физическо натоварване върху миокардния оксидативен метаболизъм и ефикасност при пациенти с идиопа24 І Medical Magazine | април 2019

тична дилатативна кардиомиопатия и лека към умерена сърдечна недостатъчност. Оксидативният метаболизъм в лявата и дясна камера е изследван, посредством [11C]ацетат и позитронно-емисионна томография. Миокардният контрактилитет е оценен чрез ехокардиография. Резултатите са показателни, като се наблюдава повишаване на VO и ФИ в тестваната група, за разлика от контролата, като се акцентира, че физическото усилие е намалило левокамерния и деснокамерния оксидативен метаболизъм (Фиг. 2). Обръщайки внимание на други причини за възникване на СН, отново се откри-

ват малко данни. Разглеждайки артериалната хипертония в малко рандомизирано проучване[2] с 72 пациента, преживели миокарден инфаркт (40-72-годишни), разделени на 35 пациенти, които са провели програма за кардиорехабилитация и 37 контроли, целта е да се установи ефектът на физическото натоварване върху АН. В края на проучването се установява увеличение във функционалния капацитет на тестваните пациенти, редукция в систолното артериално налягане (САН), но без промяна в диастолното артериално налягане (ДАН). Захарният диабет (ЗД) и затлъстяването като чести придружаващи заболявания, допълнително влошават прогнозата при сърдечна недостатъчност. От изключителна същественост е поддържането на адекватен гликемичен статус и BMI, с цел превентиране на бъдещи нежелани събития и избягване утежняване на състоянието. В кохорта от 37 пациента със ЗД (12 с проведена програма за КР и 25 контроли) се установява значително подобрение във функционалния клас, пиковата кислородна консумация и метаболитните еквивалентни единици на двете групи

(ДБ изостава спрямо контролата преди и след КР). От страна на затлъстяването всички изследователи, работещи с пациенти със ССЗ, констелират максимата – „Затлъстяването е важен и независим рисков фактор, който повишава риска от развитие на кардиоваскуларни заболявания, включващи хипертония, сърдечна недостатъчност, аритмии и ИБС.“ Резултати от някои проучвания върху затлъстели пациенти, провеждащи КР, дават нагледно да се види подобрението във физическия капацитет, увеличение в максималните метаболитно-еквивалентни единици и редукция в АН. Не трябва да се пропуска да се спомене и едно голямо проучване, включващо 2331 пациента, а именно HF-Action[4]. В периода 7 години са сравнявани две групи пациенти – провеждащи кардиорехабилитация и контрола. Целта е да се установи ефикасността и безопасността на провеждането на програма с физическо натоварване с последващо проследяване при пациенти със сърдечна недостатъчност. Ре-

зултатите са красноречиви – в протоколно специфични първични анализи не се наблюдава редукция в първичните крайни точки като смъртност от всякакви причини и хоспитализации на тестваната група. В заключение, трябва да се спомене, че провеждането на кардиорехабилитация при пациенти със сърдечна недостатъчност, които не са противопоказани, независимо от етиологията има значим принос. Прилагането на физическо натоварване по предварително организиран и определен протокол и проследяването на тези пациенти неминуемо довежда до редуциране на рехоспитализациите, смъртността и подобрява качеството им на живот. Посредством подобрение в кислородната консумация, фракцията на изтласкване, клетъчния и тъканен метаболизъм, кардиорехабилитацията се представя като метод, който може успешно да се прилага успоредно с медикаментозната терапия, като целта е подобряване в прогнозата на заболяването, която не е никак добра.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. EHJ (2016) 37 (27):2129-2200 - https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehw128 2. “The war against heart failure : the Lancet lecture “ – Eugene Braunwald Lancet 2015; 385: 812–24 3. EHJ (2016);37:2315–2381 4. EHJ(2016) 37, 2129–2200 5 . h t t p s : // w w w . a h a j o u r n a l s . o r g / d o i / full/10.1161/CIR.0b013e31829e8776 6. 2016 EHJ doi/10.1093/eurheartj/ehw106, EHJ (2016);37:2315–2381 7. BMJ, doi: 10.1136/bmj.37938.645220.EE (published 16 January 2004) 8. Medicine (Baltimore). 2015 Feb;94(7):e544. doi: 10.1097/MD.0000000000000544.

9. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(02)027729 - Exercise training improves biventricular oxida-

tive metabolism and left ventricular efficiency in patients with dilated cardiomyopathy 10. JAMA. 2009 Apr 8; 301(14): 1439–1450.

11. European Heart Failure Training Group Experience from controlled trials of physical training in chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 466–75 12. McKelvie RS, Teo KK, Roberts R, McCartney N, Humen D, Montague T, et al Effects of exercise training in patients with heart failure: the Exercise Rehabilitation Trial (EXERT). Am Heart J 2002; 144: 23–30.

13. Int J Prev Med. 2010 Spring; 1(2): 124–130.

14. Ann Rehabil Med. 2015 Dec; 39(6): 853– 862.

15. Ann Rehabil Med. 2016 Oct; 40(5): 924– 932.

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Поповски¹, A. Николов² ¹Катедра акушерство и гинекология, Медицински университет - Плевен ²Научно-изследователски институт, Медицински университет - Плевен

Биомаркери за ранна детекция на хипертензивните нарушения на бременността - актуален преглед и бъдещи аспекти Хипертензивните нарушения на бременността (ХНБ) са най-често срещаните медицински усложнения, засягащи 5-10% от бременностите по света. Тяхното ранно откриване е критично важно за стратификацията на риска и предотвратяването на по-нататъшните комп­ ликации. Клиницистите се нуждаят по-точни изследвания за прогнозиране на ХНБ. За да се намалят ХНБ е важно да бъдат идентифицирани жените с висок риск. Използването на подходящи биомаркери би позволило осъществяването на рискова стратификация, с цел ранно детектиране на хипертензивните нарушения на бременността и прилагане на своевременна терапия. Въпреки интензивното търсене на маркери за ранно откриване и прогнозиране на ХНБ, клиничната ефикасност на тези маркери е показала ниска прогностична стойност в практиката. Съществуват многобройни потенциални биомаркери за пре­еклампсия (ПЕ), но тяхната ефикасност е незадоволителна и сравненията са трудни, поради хетерогенността между различните изследвания. Налице е спешна необходимост от висококачествени, широкомащабни изследвания на биомаркери за ХНБ, за да се подобрят диаг­нозата, прогнозата и терапията на жените с висок риск.

А

ртериалната хипертония е най-често срещаният медицински проблем по време на бременност и усложнява 2-3% от бременностите. Хипертонията по време на бременност се класифицира като: (а) предварително съществуваща хипертония; (б) гестационна хипертония; (в) прееклампсия; (г) предшестваща хипертония плюс суперпонирана гестационна хипертония с протеинурия и антенатално некласифицируема хипертония[1].

Прееклампсията (ПЕ) е състояние, което не е все още са напълно проучено. ПЕ е основна причина за майчина и перинатална заболеваемост и смъртност[2,3]. Ранното откриване на прееклампсията е критично важно за стратификацията на риска и за поведението[4]. Традиционните биомаркери за прееклампсия са групирани в следните категории[5а]: а) бъбречна дисфункция - микроалбу26 І Medical Magazine | април 2019

минурия, серумна пикочна киселина, екскреция на калций в урината. b) ендокринология на фетоплацентарната единица и съдова резистентност и перфузионна дисфункция - човешки хорионгонадотропин, свързан с бременността плазмен протеин А, среден адипонектин, кръвно налягане, доплеров ултразвук, ренин, вазопресин. в) ендотелна дисфункция, растежни фактори и оксидативна стрес - простациклин, тромбоксан, цитокини, съдови ендотелен растежен фактор, изопростани аполипопротеин Е, растежен фактор на плацентата, разтворим FMS тирозин киназа, разтворим ендоглин[5б]. Тези молекули са показали ниска прогностична стойност като индивидуални биомаркери. Освен това, чувствителността само на един маркер е относително ниска. Когато се използва комбиниран модел, предиктивната стойност е значимо

по-висока. Следователно, съществува нужда от висококачествени, нови биомаркери за ПЕ, така че рисковите бременни жени да могат да бъдат идентифицирани по-рано, за да бъде подобрена прогноза и съответно терапията. Прееклампсията е основна причина за майчина заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Въпреки десетилетия на проучване на състоянието, способността на клиницистите да прогнозират прееклампсията преди началото на симптомите не се е подобрила значително. Независимо че подобренията в акушерските и неонаталните грижи са довели до намаляването на заболеваемостта и смъртността при ХНБ, способността за превенция на тези състояния не се е подобрила значително. Понастоящем се разчита на „вторична превенция” на прееклампсията: жените, които преди това са имали заболяването, се

проследяват внимателно по време на бременността. Голямата част от жените, които развиват прееклампсия, се диагностицират само след като развият симптоми и признаци на заболяването, като по този начин възможностите за лечение са ограничени[5в]. Много от предложените биомаркери за прееклампсия са повишени в по-малка степен при нормална бременност, което прави откриването на точни биомаркери за прееклампсия още по-трудно. Въпреки това, ако приз­наците на плацентарна и ендотелна дисфункция могат да бъдат открити преди началото на клиничната изява, те биха представлявали уникална цел за нововъзникващи терапевтични стратегии. В допълнение, всяко такова лечение би било най-вероятно ефективно, защото може да бъде започнато още в ранна бременност. АКТУАЛНИ ЛИТЕРАТУРНИ ДАННИ Биомаркерите за ХНБ се разделят на следните групи: Ангиогенни фактори Тъй като изследванията в областта на прееклампсията напредват, голяма част от вниманието през последните години е фокусирано върху пептидите, свързани с ангиогенезата. Ангиогенезата е от съществено значение за нормалното развитие на плацентата. Счита се, че два от ангиогенните растежни фактори - васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) и плацентарен растежен фактор (PlGF) допринасят за нормална трофобластна пролиферация и имплантация[5г], като авторите Thadhani et al. предполагат, че дисбалансът в нивата на тези растежни фактори има решаваща роля в прееклампсията. Тъй като нормалната бременност напредва, майчината експресия на VEGF е намалена[5д], но плацентарните нива на mRNA-кодиращия VEGF са много по-ниски при жени с прееклампсия, в сравнение с контролите[5е]. По същия начин е доказано, че плазмените нива на PlGF на майката са значително намалени през втория триместър при жени, които развиват прееклампсия в сравнение с контролите (Kim et al. 2007). Използването на

анти-VEGF антитела за системно лечение при рак показва дозозависима връзка с хипертонията и протеинурията (Ostendorf et al. 2007), което може да насочва, че тези фактори играят роля в развитието на прееклампсия. Поради това, много изследвания са концентрирани върху фактори, които антагонизират VEGF и PlGF, за да оценят тяхната роля в развитието на прееклампсия. Два от най-широко изследваните пептиди, които се произвеждат от плацентата, са разтворими FMS-подобни тирозин кинази (sFLT-1) и разтворими ендоглини[6]. Разтворим sFLT-1 Разтворимият FLT-1 (известен също като разтворим VEGF рецептор 1 или sFLT-1) е секретиран сплайс вариант на FLT-1. Той се свързва със и неутрализира ангиогенните действия на VEGF и PlGF (Venkatesha et al. 2006) и се смята за един от ключовите пептиди, участващи в развитието на прееклампсия. Доказано е, че майчините серумни нива на sFLT-1 са повишени при жени с прееклампсия в сравнение с контролите (Koga et al. 2003, Salahuddin et al.

2007, Chaiworapongsa et al. 2004), за да корелират с тежестта на заболяването (Chaiworapongsa et al. 2004) и да се понижат значимо след раждането (Koga et al. 2003). Доказано е също, че нивата на sFLT-1 се повишават при нулипаритет (един от основните известни рискови фактори за развитие на прееклампсия), в сравнение с мултипаритетни жени (Wolf et al. 2005). Поредица от изследвания на Maynard et al. (2003) разкриват, че иРНК на sFLT1 се регулира в плацентата на жени с прееклампсия, което води до повишени системни нива[7]. Разтворим Ендоглин Друг пептид, който има роля в патогенезата на прееклампсията, е разтворимият ендоглин (sEng)[8]. Ендоглинът, корецептор за трансформиране на растежни фактори β1 и β3 (Luft 2006), е силно експресиран в ендотелните клетъчни мембрани и синцитиотрофобластите. Мутациите в генното кодиране Eng са основната причина за наследствената хеморагична телеан-

гиектазия, генетично състояние, характеризиращо се с атриовентрикуларни малформации, епистаксис и телеангиектазия (Venkatesha et al.

2006). При нормална бременност, нивата на sEng намаляват между първия и втория триместър, но при жените, които развиват прееклампсия, това намаление е абнормално (Rana et al. 2007). Проучвания, включващи sFLT-1 доказват, че нивата на sEng са повишени в серумите на бременни жени с прееклампсия и корелират с тежестта на заболяването и намаляват след раждането (Venkatesha et al.

2006). Обещаващо откритие от гледна точка на прогнозирането на състоянието е, че нивата на sEng се повишават няколко седмици преди появата на клинични симптоми при жени с прееклампсия. Освен това, при пациенти, които са развили преждевременна прееклампсия, серумните нива на sEng са повишени (приблизително двукратно) още в гестационните седмици 17-20 (Levine et al. 2006). Rana et al. (2007) установяват, че въпреки повишените нива на sEng и sFLT-1 в серума на жени с прееклампсия на 17-20 седмична г.с., в сравнение с контролите, нивата на 11-13 седмица са сходни между пациентите и контролите. Двата маркера sEng и sFLT-1 са важни пептиди в патогенезата на прееклампсията. Въпреки това, когато се използват самостоятелно, нямат достатъчно висока прогностична стойност, която да бъде въведена в рутинната клинична практика. Плацентарен протеин-13 Плацентен протеин 13 (РР-13) е 32kDa димерен протеин от група протеини, за които е известно, че са силно експресирани в плацентата. Той е синтезиран в рекомбинантна форма и се смята, че участва в плацентарната имплантация и майчиното съдово ремоделиране (Nicolaides et al. 2006). По време на нормална бременност нивата на PP-13 постепенно се увеличават, но абнормално ниски нива на PP-13 са доказани в гестационна 11-13 седмица при жени, които развиват прееклампсия и FGR, в сравнение с контролите (Burger et al. 2004). [www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

По-нататъшно проучване, анализиращо нивата на PP-13 в майчиния серум при бременност между 9-12 седмица, също установява по-ниски нива при жени, които развиват прееклампсия в сравнение с контролите (Chafetz et al. 2007). Комбинираното проучване на майчиния серумен PP-13 заедно с доплерови изследвания на маточна артерия в началото на бременността подобрява способността за прогнозиране на тежка прееклампсия. Авторите Nicolaides et al. (2006) установяват, че жените, които развиват прееклампсия (изискваща раждане преди 34 г.с.), са имали по-висок среден пулсативен индекс на маточна артерия и по-нисък среден серумен PP13 в първия триместър в сравнение с контролите. Така те заключват, че PP13, независимо дали се използва самостоятелно или в комбинация с доплерови изследвания, изглежда един надежден прогностиченмаркер[9]. Плазмен протеин A, свързан с бременността Плазменият протеин А, свързан с бременността (PAPP-A), е високомолекулен гликозилиран протеинов комплекс, произвеждан от развиващия се трофобласт (Bersinger et al. 2003), който се използва като маркер за синдрома на Даун. Доказано е, че е отговорен за откъсването на свързващи протеини на инсулиноподобния растежен фактор (IGF), които са инхибитори на действието на IGF (Laursen et al. 2001). Преди повече от 30 години

за първи път е доказано, че е повишен в плазмата на жени с прееклампсия (Hughes et al. 1980). По-нови проучвания показват, че макар и намалените серумни нива на PAPP-A от първия триместър да са свързани с прееклампсия, те са ниски и при други усложнения на бременността (Ong et al). Предполага се, че PAPP-A е по-полезен като маркер за ограничаване на растежа на плода, отколкото за прееклампсия (Canini et al. 2008). Spencer et al. (2008) описват леко увеличение на коефициента на вероятност за развитие на прееклампсия припонижаване на нивата на PAPP-A. Въпреки че PAPP-A самостоятелно не е достатъчно добър предиктор за пре­ еклампсия, подобно на PP-13, чувствителността може да бъде подобрена чрез комбиниране с доплерово изследване на маточната артерия[10]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Прееклампсията е усложнение на бременността, което се проявява не само с артериална хипертония, но и често с ограничаване на растежа на плода. Въпреки активното търсене на множество потенциални биомаркери за ПЕ, клиничната ефикасност на тези маркери показва ниска прогностична стойност. Все още не е открит един биомаркер, предсказващ ПЕ. Съществува нужда от разработването на нови предиктори за прееклампсия. През последните години по-доброто разбиране на молекулярните механизми, които лежат в основата на

прееклампсията, насочва към няколко потенциални области на изследвания. Въпреки това, към днешна дата проучванията на потенциалните биомаркери за прееклампсия включват сравнително малък брой пациенти. Малко вероятно е един единствен маркер да се окаже точно прогностичен; по-реалистична е комбинацията от анамнезата и рисковите фактори заедно с уринни или кръвни биомаркери при съответните рискови групи. Комбинираният модел показва подоб­ри предиктивни резултати отколкото един биомаркер. Този модел включва клинична и лабораторна оценка, заедно с доплерово изследване на маточна артерия. Моделът на комбинация от биомаркер и клинично и доплерово изследване на маточната артерия, може да е по-ефективен отколкото изследването само на една молекула. Според нас вероятно най-подходящата стратегия би била интегративен модел, използващ биомаркери и Доплерова оценка на маточна артерия. Вниманието на изследователите трябва да бъде насочено към по-големи проучвания за изясняване възможното използване на нови биомаркери за ХНБ, евентуално в комбинация с ехографско изследване за повишение на чувствителността и специфичността. Нужни са бъдещи проучвания за определяне на нови прогностични маркери за подобряване на диагнозата, прогнозата и терапията на жените с висок риск за развитие на ХНБ.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. (2018) ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Heart Journal 39(34): 3165-3241.

2. Gallo M, Wright D, Casanova C, Campanero M, Nicolaides K (2016).

Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 19–24 weeks’ gestation.

American Journal of Obstetrics and Gynecology 214(5): 6191-6197.

3. Ferguson KK, Meeker JD, McElrathTF, Mukherjee B, Cantonwine DE. (2017) Repeated measures of inflammation and oxidative stress biomarkers in preeclamptic and normotensive pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology 216(5): 52715279.

4. Karumanchi SA, Granger JP (2015) Preeclampsia and Pregnancy-Related Hypertensive Disorders. Hypertension 67: 238-242.

5а. Carty DM, Delles C, Dominiczak AF (2008) Novel Biomarkers for Predicting Preeclampsia. Trends Cardiovasc Med18 (5-24): 186-194.

5б. David M. Carty, Christian Delles, and Anna F. Dominiczak.Trends Cardiovasc Med. 2008 Jul; 18(5-24): 186–194. doi: 10.1016/j.tcm.2008.07.002; PMCID: PMC2577131; PMID: 18790389; Novel Biomarkers for Predicting Preeclampsia; 5в.Redman CW, Sargent IL.Placenta.

2003 Apr;24 Suppl A:S21-7. Preeclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response--a review. 5г. First trimester

28 І Medical Magazine | април 2019

placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, Levine RJ, Taylor RN, Sukhatme VP, Ecker J, Karumanchi SA J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb; 89(2):770-5.

5д. Ong S, Lash G, Baker PN, Baillieres Best.Angiogenesis and placental growth in normal and compromised pregnancies.

Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000 Dec; 14(6):969-80.

5е. Cooper JC, Sharkey AM, CharnockJones DS, Palmer CR, Smith SK.VEGF mRNA levels in placentae from pregnancies complicated by preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol. 1996 Dec; 103(12):1191-6.

6. Koga K, Osuga Y, Yoshino O, Hirota Y, Ruimeng X, Hirata T, Takeda S, Yano T,

Tsutsumi O, Taketani Y. Elevated serum soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 (sVEGFR-1) levels in women with preeclampsia.J ClinEndocrinolMetab.

2003 May; 88(5):2348-51.

7. Wolf M, Shah A, Lam C, Martinez A, Smirnakis KV, Epstein FH, Taylor RN, Ecker JL, Karumanchi SA, Thadhani R.Circulating levels of the antiangiogenic marker sFLT-1 are increased in first versus second pregnancies.Am J Obstet Gynecol. 2005 Jul; 193(1):16-22.

8. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, Bdolah Y, Lim KH, Yuan HT, Libermann TA, Stillman IE, Roberts D, D'Amore PA, Epstein FH, Sellke FW, Romero R, Sukhatme VP, Letarte M, Karumanchi SA. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis

of preeclampsia.Nat Med. 2006 Jun; 12(6):642-9.

9. Pensée Wu, Caroline van den Berg, Zarko Alfirevic, Shaughn O’Brien, Maria Röthlisberger,Philip Newton Baker, Louise C. Kenny, Karolina Kublickiene, Johannes J. Duvekot, Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 23035–23056.Published online 2015 Sep 23. doi: 10.3390/ijms160923035; PMCID: PMC4613350; PMID: 26404264; Early Pregnancy Biomarkers in Pre-Eclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis 10. Eastabrook G, Aksoy T, Bedell S, Penava D, de Vrijer B.; Pregnancy Hypertens. 2018 Jul;13:204-213. doi: 10.1016/j.preghy.2018.06.005. Epub 2018 Jun 9.; Preeclampsia biomarkers: An assessment of maternal cardiometabolic health.

Международен Конгрес по Медицински Науки за студенти и млади лекари

9-12 май 2019

Проф. Нам Чо

Д-р Елиане Пиаджо

Проф. Федерико Калегари

Ракова имунотерапия

Неврорегенерация

Носител на награда Кюри 2017

Проф. Тамара Перера

Диабетна епидемиология

Чернодробна трансплантация

Председател на Международната Диабетна Федерация

Пионер в нормотермичната машинна перфузия

www.icmsbg.org

www.icmsbg.org

ICMSBulgaria ICMSBulgaria

Център за регенеративна терапия Дрезден

КАРДИОЛОГИЯ

А. Аджиоска, Ал. Алексиев МБАЛ - НКБ София, Отделение по кардиология и кардиологична рехабилитация - база „Б“, район Банкя

Пoстоперативна артериална хипертония след сърдечна хирургия

П

остоперативната артериална хипертония (AХ) е състояние, при което в следоперативния период се наблюдава трайно повишено кръвно налягане, т.е. средно артериално налягане (САН) над 105 mmHg, или систолно АН над 140 mmHg. Среща се при 40-60% от пациентите. Постоперативната АХ след сърдечна операция се среща най-често след хирургично отстраняване на обструкция на изхода на ЛК (напр. при корекция на аортна клапна стеноза - AVR aortic valve replacement), корекция на коарктация на аортата и след CABG (coronary artery bypass grafting). Пациентите с предоперативна АХ и запазена ЛК функция, които до оперативното лечение са приемали медикаменти от групата на бета-блокерите, са по-склонни към развитие на следоперативна АХ. Механизмите на поява на постоперативна АХ след сърдечна операция най-вероятно се различават от пациент до пациент, но обикновено включват: • “Rebound“ ефект – провокиран от предоперативно спряна бета-блокада; • Ексцесивна активност на симпатикусовата нервна система с последващо завишаване на нивата на циркулиращите катехоламини; Повишеното ниво на катехоламини в серума е само един от етиологичните фактори за възникването й, наред с по-високите стойности на ренин, ангиотензин, вазопресин, както и завишената симпатиковата активност. Норадреналинът играе главна роля относно появата на постоперативна АХ, което се дължи на неговите високи нива в серума до няколко дни след оперативната интервенция, за разлика от адреналина, чиито нива са максимално високи, само в първите ня30 І Medical Magazine | април 2019

колко часа след операцията. Счита се, че появата на постоперативна АХ, е най-често срещана при пациенти, при които серумните нива на норадреналина са били завишени 2-7 пъти от горната нормална стойност, докато стойностите на адреналина при повечето следени пациенти са били в границите на нормата, а само при много малка част от тях, незначително повишени.

• Пресорни рефлекси, произхождащи от сърцето, големите съдове или коронарните артерии; • Спад на аортното налягане проксимално от мястото на предишната коарктация, вследствие корек­ ция на коарктация на аорта, което от своя страна води до стимулация на аортни и каротидни барорецептори от настьпилата „хипотензия“. Това стимулира активацията на ренин-ангиотензиновата система, което от своя страна води до повишаването на периферното съдово съпротивление. Внезапно настъпилото "ненамалено" аортно налягане в долната част на коарктацията, и дистално намиращите се съдове може да предизвика поява на мезентериален артериитит. Ранната следоперативна поява на АХ (1-2 часа) при такива пациенти е свързана с висок риск на развитие на анастомозна инсуфициенция, кървене, исхемия на миокарда или инсулт. Последствията от високото постоперативно артериално налягане включват: • Завишен риск от постоперативно кървене; • Разкъсване на шевове; • Дисекация на аортата; • Повишено левокамерно следнатоварване и последваща редукция на минутния сърдечен обем; • Инсуфициенция на аорто-коронар-

ните байпас аграфи; • Постоперативен инсулт; • Постоперативен инфаркт; Медикаменти на избор за третиране на постоперативната АХ след сърдечна операция са тези с бързо настъпващ ефект, лесно титриране и кратък полуживот. Например: Nitroprusside i.v. 0.5-2.0 ug/kg/min, Esmolol i.v. 50250 ug/kg/min, Labetalol i.v. 1-2 mg/ min, Nitroglicerine i.v. 205-300 ug/min и други. Постоперативната АХ може да се яви на фона на хипердинамична сърдечно-съдова функция със синусова тахикардия, нормален или повишен сърдечен дебит и нормално или леко снижено общо периферно съдово съпротивление (ОПСС). В такива ситуации препарати на избор може да са Esmolol или Labetalol, прилагани в континуирана i.v. инфузия. В случай на прекомерно снижение на диастолното налягане, а с това и намален коронарен кръвоток и повишен риск от поява на миокардна исхемия, се препоръчва приложението на Nitroglicerine. При често наблюдаван нормален или малко намален сърдечен дебит и значително повишено ОПСС, широко използвано е приложението на Nitroprussid. Константният инвазивен контрол на АН е от съществено значение. Необходимостта от орализиране и продължаване на антихипертензивната терапия е базирана на индивидуална преценка и обикновено е нужна само при пациентите с дългогодишна АХ. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Medical Managment of the Patient Undergoing Cardiac Surgery

by Elliott M. Antman, M.D. 2. Braunwald's Heart Disease 3. Кардиохирургия .Справочник. Осложнения после операций на сердце Ю.П. Островский 4. СосудистъIе реакции во время кардиохирургических операций Б.А. Акселърод

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Арабаджиева, М. Арнаудова Клиника по ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Алтернативни и физикални методи на лечение на диабетна полиневропатия – предимства и особености Периферната невропатия се характеризира с дифузно увреждане на периферните нервни влакна. Най-честата причина за периферната невропатия е захарния диабет, а 3090% от пациентите със захарен диабет имат вече установена периферна невропатия. Състоянието се манифестира с различни клинични симптоми, патофизиология и участие на нервни влакна (големи или малки). Дисталната сензомоторна полиневропатия (ДПНП) е най-често срещаният тип диабетна невропатия, като се свързана с нарушено качество на живот, значителна заболеваемост и повишени разходи за здравеопазване. Честотата е по-голяма при пациенти със захарен диабет тип 2 и по-разпространена сред жени и южноазиатци[8,9].

В

клиничните указания за лечение на ДПНП се препоръчват редица симптоматични медикаменти - витамини от група B - B1, B6, B12; алфа-липоева (тиоктова) киселина; средства, подобряващи нервната проводимост (индиректни PS-миметици); миотропни вещества - c пряко съдоразширяващо действие; антиагреганти (НСПВС с антиагретантен ефект), вазодилататори, реологично активни медикаменти, включително антидепресанти, като амитриптилин и дулоксетин, аналози на γ-аминомаслената киселина габапентин и прегабалин, опиоиди и локални средства като капсаицин[5,6]. Тъй като конвенционалните методи на лечение могат да бъдат неподходящи или неадекватни при някои пациенти, особено при такива с болезнена невропатия, са предложени редица други неконвенционални средства. Използвани са различни форми на електрическа стимулация за управление на болката при ДПНП, 32 І Medical Magazine | април 2019

включително транскутанна електрическа нервна стимулация, перкутанна електрическа нервна стимулация и честотно-модулирана електромагнитна нервна стимулация[7]. При пациенти с ДПНП се прилагат нискочестотни токове (под форма на галванизация, лекарствена електрофореза или електростимулации), които предизвикват локална вазодилатация, стимулират метаболизма и трофиката на тъканите; регенерират периферните нерви и подобряват нервната възбудимост (при галванизация, електростимулации); подпомагат проникването и транспортирането на медикаментозни йони в организма (при електрофореза). Поради известния си аналгетичен ефект диадинамичните токове също намират широко приложение сред физикалните методи. Редица автори препоръчват надлъжна електрофореза с нивалин или новокаин на засегнатите крайници, общи УВ облъчвания, различни фор-

ми на електрическа стимулация за управление на болката, включително транскутанна електрическа нервна стимулация, перкутанна електрическа нервна стимулация и честотно-модулирана електромагнитна нервна стимулация. Приложение намира и лазертерапията с нискоинтензивен инфрачервен лазер. В преглед на осем проучвания, оценявайки ролята на електрическата стимулация при пациенти с ДПНП, Thakral и колеги установили, че в шест от тези проучвания електричес­ ката стимулация е била свързана с подобрение на болката, в сравнение с фалшиво лечение или плацебо[1]. Като алтернативен метод ролята на акупунктурата при лечението на хронична болка е обстойно изследвана. В едно сляпо проучване при 45 пациенти с болезнена ДПНП, Garrow и колектив съобщават за подобрение на болката в групата, лекувана с акупунктура, в сравнение с тази на плацебо[2]. Въпреки това, Chen и колеги

предполагат, че е трудно да се направят изводи от клиничните проучвания, оценяващи акупунктурата, тъй като тези проучвания обикновено използват неконвенционални измерители на болката[3]. Неразделна част от физикалната терапия, повлияваща благоприятно ДПНП, заемат климато- и курортолечението. Препоръчват се въздушни бани, слънчево-въздушни експозиции в прохладно време (зона подкомфорт), в съчетание с теренно лечение или ЛФК за около 2 часа. Предлагат се и влажни обтривания и увивания, а така също и различни видове душове (дъждовиден, иглен, циркуля-

рен, струев - тип Шарко, шотландски) - с цел намаляване на невропатната болка. У нас най-подходящите места за курортолечение са Кюстендил, Сапарева баня, Велинград, Баня - Пловдивско, Баня - Карловско, Павел баня, Овча купел, Велинград, Тузлата - Добрич; Красново - Пловдивско, Вонеща вода, Варна, Поморие, Бургаски минерални бани. Някои автори препоръчват и локално приложение на парафин, парафанго, “hot packs”, ледени блокчета, “cold packs”. Традиционната за нашата страна пелоидотерапия използва механичния, термичния, химическия и биологичния фактор на пелоиди[www.medmag.bg ] 33

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

те (лечебна кал - лиманна, изворна, вулканична; торф; сапропели; морска луга) и техните експериментално и клинично доказани лечебни ефекти - вазодилатиращ, симпатиколитичен, трофичен, стимулиращ, регенериращ и антиоксидантен. Пелоидните апликации се прилагат общо или локално, също при индивидуално съобразена дозировка. У нас се използват Варненската лиманна кал (вкл. в София), Поморийската кал и луга, и т.н. Кинезитерапията, т.е. упражняването на редовна физическа активност, има за цел и да поддържа в добро състояние мускулите, да профилактира евентуалното настъпване на инактивитетни хипотрофии или контрактури, да активира различните видове модулиращ низходящ контрол (подтискащ болката), да постигне и поддържа емоционалния тонус на пациента. Препоръчват се общоукрепващи

упражнения, аналитична и функционална гимнастика; стречинг; пасивни мобилизации; ЛФК; игри без състезателен характер, теренно лечение, дозиран туризъм и умерено спортуване (предимно аеробни упражнения): ходене, плуване, колоездене - с умерено по интензитет натоварване (до 60 W) с продължителност 2-3 часа (при по-голяма продължителност на физическото натоварване настъпва значимо снижение на кръвно-захарното ниво), 4-5 пъти седмично. За неудачни се смятат интензивните краткотрайни физически натоварвания над 100-200 W (бягане и др.), поради опасност от тежка хипогликемия. Особено подходящо е съчетанието на балнеолечение, комбинирано с кинезитерапевтични техники, климатолечение и диетично хранене ­т.нар. комплексна кинези-, балнео- и климатотерапия.

Singleton и колеги обсъдиха влиянието на упражнението върху епидермалната инервация, което е значително намалено при наличие на ДПНП[4]. В едно от проучванията 100 пациенти с диабет, но без периферна невропатия, са били разпределени или в група за консултиране относно начина на живот, или в група за седмична интервенция за упражнения. Интересно е, че в края на едногодишния период на проследяване плътността на интраепидермалните нервни влакна е била значително по-висока в групата на упражненията, но непроменена в кохортата за консултиране за начина на живот. Подобни резултати са докладвани в група пациенти с метаболитен синдром. Докато тези проучвания показват, че редовните упражнения пречат на ДПНП при пациенти с диабет, значимостта на тези находки трябва да бъде потвърдена в бъдещи проучвания, за да се определи по-добре видът и продължителността на упражненията и промените в начина на живот, необходими за потенциалните ползи при пациенти с ДПНП. В обобщение, препоръката е при всички пациенти периодично провеждане на курсове по физикална терапия и рехабилитация. При определянето на индивидуалната програма за всеки пациент в конкретния момент от заболяването му се търси синергичен ефект от комбинация от една (максимум две) електротерапевтични и една пелоидотерапевтична процедури, както и индивидуално съобразени две (до три) кинезитерапевтични методики.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Thakral G, Kim PJ, LaFontaine J, Menzies R, Najafi B, Lavery LA. Electrical stimulation as an adjunctive treatment of painful and sensory diabetic neuropathy. J Diabetes Sci Technol.

2013;7(5):1202–1209.

2. Garrow AP, Xing M, Vere J, Verrall B, Wang L, Jude EB. Role of acupuncture in the management of diabetic painful

neuropathy (DPN): a pilot RCT. Acupunct Med. 2014;32(3):242–249.

3. Chen W, Yang GY, Liu B, Manheimer E, Liu JP. Manual acupuncture for treatment of diabetic peripheral neuropathy: a systematic review of randomized controlled trials. Plos One. 2013;8(9):e73764 4. Singleton JR, Marcus RL, Jackson

34 І Medical Magazine | април 2019

JE, K Lessard M, Graham TE, Smith AG. Exercise increases cutaneous nerve density in diabetic patients without neuropathy. Ann Clin Transl Neurol.

2014;1(10):844–849.

5. Даскалова И, Ц. Тотомирова, Честота на коморбидните състояния при пациенти със захарен диабет, Наука Ендокринология, 2013 (3), 84-88.

6. Даскалова И., Ц. Тотомирова, Промени в костната минерална плътност при пациенти със захарен диабет, Мединфо, 09, 2014, 66-69 7. Даскалова И, Ц. Тотомирова, Приложения и ефективност на Forxiga (Dapagliflozin) при различни терапевтични групи, Диабет и метаболизъм, 2015, 4, 18-21

8. van Hecke O, Austin SK, Khan RA, Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. Pain.

2014; 155:654–62.

9. Smith BH, Torrance N. Epidemiology of neuropathic pain and its impact on quality of life. CurrPain Headache Rep. 2012;16:191–8.

Единственият GLP-1 аналог, одобрен от Европейската агенция по лекарствата за контрол на телесното тегло като допълнение към нискокалорична диета и режим с повишена физическа активност1

Представяме Ви Saxenda®: за значително и устойчиво намаляване на теглото, съпроводено с понижаване на кардиометаболитните рискови фактори.1,2 В рамките на 1-годишно проучване: • 9 от 10 пациента намаляват телесното си тегло, а при 1 от всеки 3-ма души намалението е с >10%1,2 • Пациентите намаляват теглото си и задържат новите килограми1,2 • Допълнителна полза за пациентите е значителното намаляване на множество кардиометаболитни рискови фактори1,2 Информация от Кратката характеристика на продукта Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Saxenda® 6 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. 1 ml разтвор съдържа 6 mg лираглутид. Една предварително напълнена писалка съдържа 18 mg лираглутид в 3 ml. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен инжекционен разтвор. Показания: допълнение към нискокалорична диета и режим с повишена физическа активност за контролиране на теглото при възрастни пациенти с първоначален ИТМ 1) ≥30 kg/m², или 2) ≥27 kg/m² до <30 kg/m² при наличие на поне едно съпътстващо заболяване, като дисгликемия (предиабет или захарен диабет тип 2), хипертония, дислипидемия или обструктивна сънна апнея. Лечението със Saxenda® трябва да се преустанови след 12 седмици при доза 3,0 mg/ден, ако пациентите не са намалили първоначалното си телесно тегло с поне 5%. Дозировка: Началната доза е 0,6 mg веднъж дневно. Дозата трябва да се увеличи до 3,0 mg веднъж дневно на стъпки от 0,6 mg, на интервали от поне една седмица, за да се подобри стомашно-чревната поносимост. Ако повишаването до следващата доза не се понася за две последователни седмици, обмислете преустановяване на лечението. Не се препоръчват дневни дози над 3,0 mg. Пациенти със захарен диабет тип 2 Saxenda® не трябва да се прилага в комбинация с друг GLP-1 рецепторен агонист. При започване на лечение със Saxenda® обмислете понижаване на дозата на едновременно приемания инсулин или инсулинови секретагоги, за да намалите риска от хипогликемия. Самоконтролът на кръвната захар е необходим, за да се коригира дозата на инсулина или инсулиновите секретагоги. Старческа възраст Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта. Терапевтичният опит при пациенти над 75-годишна възраст е ограничен и употребата при тях не се препоръчва. Бъбречно увреждане Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата на Saxenda® при пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Чернодробно увреждане Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употребата на Saxenda® при пациенти с тежко чернодробно увреждане и трябва да се използва внимателно при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на Saxenda® при деца и юноши под 18 годишна възраст все още не са установени. Saxenda® не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти. Начин на приложение: Saxenda® е само за подкожно приложение. Не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Saxenda® се прилага веднъж дневно в произволно избран час, независимо от храненията. Трябва да се инжектира в корема, бедрото или горната част на ръката. За предпочитане е, Saxenda® да се инжектира приблизително по едно и също време на деня. Saxenda® не трябва да се смесва с други лекарства за инжекционно приложение. Противопоказания: Свръхчувствителност към лираглутид или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: При пациенти със захарен диабет не трябва да се използва Saxenda® като заместител на инсулин. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти след бързо прекратяване или намаляване на дозата на инсулин. Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова лираглутид не се препоръчва за употреба при тези пациенти. Безопасността и ефикасността на лираглутид за контролиране на теглото не са установени при пациенти на възраст 75 и повече години, пациенти лекувани с други продукти за контролиране на теглото, пациенти със затлъстяване вследствие на ендокринни разстройства или хранителни нарушения или на лечение с лекарствени продукти, които могат да причинят повишаване на теглото, пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане. Употребата при тези пациенти не се препоръчва. Опитът при пациенти с възпалителни заболявания на червата и диабетна гастропареза е ограничен. Използването на лираглутид при тези пациенти не се препоръчва. Панкреатит Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако има съмнения за панкреатит, употребата на лираглутид трябва да се преустанови, а ако острият панкреатит се потвърди, лечението с лираглутид не трябва да се подновява. Холелитиаза и холецистит В клинични изпитвания за контролиране на теглото се наблюдава по-висока честота на холелитиаза и холецистит при пациенти, лекувани с лираглутид, отколкото при тези, приемащи плацебо. Холелитиазата и холециститът могат да доведат до хоспитализация и холецистектомия. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на холелитиаза и холецистит. Заболяване на щитовидната жлеза В клинични изпитвания при диабет тип 2 са съобщени нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша, особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Следователно лираглутид трябва да се използва внимателно при такива пациенти. Сърдечна честота Наблюдава се повишение на сърдечната честота при употреба на лираглутид в клинични изпитвания.

Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на повишена сърдечна честота (палпитации или усещане за силно сърцебиене по време на покой). Лечението с лираглутид трябва да се преустанови при пациенти с клинично значимо устойчиво повишаване на сърдечната честота в покой. Дехидратация Пациентите, лекувани с лираглутид, трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за да се избегне загубата на течности. Хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2 Възможно е рискът от хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2, които получават лираглутид в комбинация със сулфонилурейно производно, да е повишен. Помощни вещества Saxenda® съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е практически не съдържа натрий. Взаимодействия: Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Проучванията за взаимодействия не показват клинично значимо забавяне на абсорбцията и затова не се налага адаптиране на дозата. Фертилитет, бременност и кърмене: Лираглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, лечението с лираглутид трябва да се преустанови. Saxenda® не трябва да се използва по време на кърмене. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини: Saxenda® не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции: Като цяло, най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението със Saxenda® са стомашно-чревните. Повечето случаи на стомашно-чревни събития са леки до умерени, преходни и повечето не водят до преустановяване на лечението. Реакциите обикновено възникват през първите седмици на лечението и в хода му отслабват за няколко дни или седмици. Пациентите на възраст ≥65 години, както и тези с леко или умерено бъбречно увреждане могат да получат повече стомашно-чревни реакции. Много чести: гадене, повръщане, диария, констипация. Чести: хипогликемия, безсъние, замайване, дисгеузия, сухота в устата, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, болка в горната част на корема, метеоризъм, еруктация, абдоминална дистензия, холелитиаза, реакции на мястото на инжектиране, астения, умора, повишена липаза, повишена амилаза. Нечести: дехидратация, тахикардия, панкреатит, холецистит (холелитиазата и холециститът могат да доведат до хоспитализация и холецистектомия), уртикария, неразположение. Редки: анафилактична реакция (със симптоми като хипотония, сърцебиене, диспнея и оток; анафилактичните реакции могат да бъдат потенциално животозастрашаващи. Ако се подозира анафилактична реакция, употребата на лираглутид трябва да се преустанови и лечението не трябва да се подновява), остра бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане. Педиатрична популация Saxenda® не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти. Стомашно-чревните нарушения са най-често съобщаваните нежелани събития в две завършени досега проучвания с повишаване на дозата. Съобщаване на подозирани нежелани реакции: Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: От клинични изпитвания и употреба на лираглутид след пускането на пазара, са съобщени случаи на предозиране до 72 mg (24 пъти над препоръчаната доза за контролиране на теглото). Съобщените събития включват тежко гадене и повръщане, които са и очакваните симптоми на предозиране с лираглутид. Никое от съобщенията не включва тежка хипогликемия. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. Пациентът трябва да се наблюдава за клинични признаци на дехидратация и кръвната захар трябва да се проследява. Несъвместимости: Някои вещества, добавени към Saxenda®, могат да доведат до разпадане на лираглутид. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Разтворът не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен. Saxenda® не трябва да се използва, ако е бил замразяван. На пациентите трябва да се препоръчва да изхвърлят иглата след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. По този начин се предотвратява евентуално замърсяване, инфекция или изтичане. Това осигурява и точното дозиране. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/15/992/002. Дата на актуализиране на текста: 03/2019. По лекарско предписание. О - 08/2019; ИАЛ №: 13362/11.04.2019 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72 Референции: 1. Saxenda®, Кратка характеристика на продукта, 03/2019. 2. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. Liraglutide in weight management: a double-blind randomized controlled trial.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, М. Йончева, И. Арабаджиева Клиника по ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Захарен диабет и остеопороза Захарният диабет и остеопорозата са състояния, чиято честота отчита постоянно увеличение. Те могат да се проявят едновременно случайно. Въпреки това, проучванията показват, че остеопорозата и фрактурите са по-разпространени при диабет, отколкото може да се очаква, ако процесите възникват случайно[1]. Остеопорозата се дефинира като „заболяване, характеризиращо се с ниска костна маса и микроархитектурно влошаване на костната тъкан, което води до повишена чупливост на костите и последващо повишаване на риска от фрактура“[2]. Остеопорозата, глобален проблем, свързан с възрастта както при мъже, така и при жени в напреднала възраст, влошава микроструктурата на костите, особено трабекуларната кост, като прешлени, ребра и ханш, като кулминацията води до фрактури, болка и увреждане. Въпреки че заболяването обикновено се свързва със стареене и естрогенен дефицит, захарен диабет, особено тип 1, също допринася или влошава загубата на костна маса при пациентите с остеопороза.

П

ри захарен диабет тип 1 (ЗД1) костната маса се намалява и рискът от фрактури се увеличава. При захарен диабет тип 2 (ЗД2), обаче, костната маса сама по себе си може да е повишена, въпреки че рискът от фрактури е увеличен[3]. Една от причините за появата на повече фрактури въпреки по-високата костна плътност при ЗД2 може да бъде повишения риск от травма, която е вероятно свързана с хипогликемия или увеличен брой падания, поради усложнения от нарушено зрение, мозъчна исхемия и лошо равновесие в резултат на невропатия. Въпреки това, различни проучвания показват, че тези фактори не обясняват повишаването на рис­ка от фрактури, освен до известна степен при бъбречни усложнения[4]. Нарушената бъбречна функция може да има редица вредни ефекти, включително намален нива на витамин D, вторичен хиперпаратиреоидизъм и остеодистрофия. Нарушенията на зрението и невропатията също могат да бъдат свързани с намалена под36 І Medical Magazine | април 2019

вижност, обездвижване и по този начин – с риск от остеопороза. Микроваскуларните усложнения могат да бъдат свързани с намален приток на кръв към костите. Хипогликемията сама по себе си често е преходна и въпреки че може да е свързана с травма, тя не е свързана с нарушена здравина на костите. Като основна структурна рамка на тялото, костта претърпява динамично микроструктурно ремоделиране през целия живот, за да поеме механичния стрес. Костното ремоделиране е свързан процес на костна резорбция и образуване и изисква координация на трите вида костни клетки, а именно остеоцити, остеобласти и остеокласти. Под механичен стрес остеоцитите действат като механорецептори за откриване на промени в костния участък в костните канали и реагират чрез предаване на сигнали към остеобластите. По-късно остеобластите стимулират диференцирането на остеокластите и последващата костна резорбция. Обикновено, остеобластното образуване на кост се извършва на също-

то място, за да се възстанови резорбционната ямка с нова кост. Остеокластната костна резорбция настъпва в зони със структурно слаба кост, причинена от механичен стрес или неизползване. На клетъчно и молекулярно ниво костната резорбция започва от остеобластите, иницииращи пролиферация на остеокластни прекурсори и тяхното диференциране в зрели остеокласти чрез секретиране на цитокин, наречен макрофагов колонистимулиращ фактор (MCSF). Остеобластите, също така, секретират ключовия медиатор на остеокластогенезата - рецепторния активатор на нуклеарния фактор кВ (RANK) лиганд (RANKL), който се свързва с неговия рецептор (RANK) върху плазмената мембрана на остеокластните прекурсори, като стимулира диференциацията на преостеокластите в зрели остеокласти. RANKL и MCSF са регулирани от различни фактори, такива като паратироиден хормон (PTH), PTH-свързан пептид и пролактин[5]. Освен това, за да противодейства на RANKL действието, остеобластите секретират остеопротегерин (OPG),

разтворим примамващ рецептор, способен да инхибира RANK/RANKL взаимодействието и остеокластогенезата[5]. В присъствието на активирани остеокласти костната резорбция започва с разтваряне на неорганични и органични компоненти от солна киселина, катепсин К и лизозомна протеаза от остеокласти[5]. Захарният диабет е група от инвалидизиращи метаболитни заболявания, проявяващи се с хронична хипергликемия, която е резултат от дефектна инсулинова секреция и/или инсулиново действие. Такава хронична хипергликемия обикновено предизвиква дисфункция и недостатъчност на различни органи, по-специално очите (диабетна ретинопатия и катаракта), бъбреци (диабетна нефропатия), нерви (диабетна невропатия), сърце (диабетна кардиомиопатия) и кръвоносни съдове (микроангиопатия). В допълнение, установено е, че ЗД се свързва с метаболитни костни заболявания, остеопороза и фрактури, както и други костно-свързани събития, включително падания при гериатрични пациенти. Всъщност, ЗД не само агресира остеопенията (T-score между -1 и -2.5, установена с двойната енергийна рентгенова абсорбциометрия; DXA) и остеопороза (T-scores ≤ - 2.5), но е и една от „причините” за двете състояния. Въпреки това, костните увреждания се различават значително между тип 1 и тип 2 и вероятно произтичат от различни клетъчни и молекулни механизми. Тип 1 ЗД, известен също като инсулинозависим тип захарен диабет, е резултат от инсулинов дефицит, който води до хипергликемия предимно при млади пациенти. Освен обичайните невроваскуларни усложнения, както мъже, така и жени с тип 1 ЗД демонстрират ниска костна маса в бедрото, шийката на бедрената кост и гръбначния стълб, което в крайна сметка може да доведе до повишена честота на фрактури на костите[6]. Обрат­ но, данните за скелетни аномалии при тип 2 ЗД, или неинсулинозависим ЗД, изглеждат противоречиви, и точното обяснение за това все още е неизвестно. Например, с помощта на DXA Yamaguchi и сътр. показаха, че от 187 мъже с тип 2 ЗД има увеличение на КМП в шийката на бедрената кост с ниска честота на вертебрални фрактури при мъже с диабет с метаболитни синдром[7]. По същия начин, Petit и сътр. съобщават за по-висока КМП при пациенти в напреднала възраст с тип 2 ЗД, в сравнение с доброволци без ЗД[8].

Бременността и кърменето увеличават нуждите от калций за развитие на скелета на плода и производството на мляко. Костта служи за снабдяване с калций по време на тези репродуктивни периоди. Въпреки че КМП на майката не е намалена по време на бременност при хора и гризачи, скорошно хистоморфометрично проучване при плъхове показва действително повишена остеокластна активност на трабекуларна кост от средата на бременността до късна лактация[9]. КМП на майката обикновено се възстановява в рамките на 12 месеца след раждането. Някои кърмещи майки, обаче, проявяват дългосрочни последствия, известни като бременност/лактация - предизвикана остеопороза, проявяваща се с болки в гърба, загуба на височина или гръбначни фрактури[10]. Затова се очаква загубата на кост да бъде по-голяма при пациенти с предварително диагностициран ЗД или дори с гестационен ЗД (ГЗД, който засяга ~4% от всички бременни жени без предходна анамнеза за ЗД). Наскоро проведено дензитометрично проучване при жени с ГЗД показа намаление на вертебралната КМП, в сравнение с жени без предшестващ ЗД[11]. Освен това се съобщава, че по-голяма от нормалната костна загуба е налична в ~ 40% от жените със ГЗД в рамките на 3 месеца след раждането[12]. Независимо от това, ефектите от предварително диагностициран ЗД върху костната резорбция на майката и дългосрочните последствия остават да бъдат проучени. Въпреки че редица изследователи отдавна се занимават с въпроса как захарният диабет индуцира остеопения и остеопороза, точният основен механизъм е все още неизяснен. Широко е прието, че хипергликемията е основен фактор, който има преки и косвени вредни ефекти върху остеобластната функция и образуването на костта. На клетъчно ниво, неотдавнашно in vitro изследване в остеобластните MG63 клетки показа, че високите концентрации на глюкоза значително потискат клетъчния растеж, минерализацията и експресията на различни остеобласт-свързани маркери, включително транскрипционен фактор 2 (Runx2), тип I колаген, остеокалцин и остеонектин, докато стимулират експресията на адипогенни маркери, такива като PPAR-у, аР2, резистин и адипсин[13]. В съответствие с in vitro данни, хистоморфометричен анализ при стрептозотоцин-индуциран ЗД при миш[www.medmag.bg ] 37

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ки показва повишаване на броя на остеокластите и експресия на остеокластогенни медиатори, включително TNFa, MCSF, RANKL и съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) А[14]. Освен това, има повишени стойности на PPARy, aP2 и резистинови мРНК-и, както и увеличение на адипоцитите в костния мозък при тези мишки, докато мастните тъкани на други места, като черния дроб и периферните области, са намалени[15]. По този начин, в допълнение към директната намеса в остеобластната функция и образуването на кост, ЗД също индуцира

натрупване на липиди в костния мозък на дългите кости, като по този начин води до разширяване на кухината на костния мозък и изтъняване на кортикалната кост. Също така се намалява броят на достъпните остеобласти, които са на разположение за образуване на кост. В допълнение към невроваскуларните, очните и бъбречните усложнения, остеопенията и остеопорозата са важни проблеми при пациентите със ЗД. Остеопорозата и няколко други усложнения на ЗД (например увреж-

дане на зрението и дисбаланс на походката) увеличават риска от падане, крехкост и фрактури. Установено е, че хипергликемията при ЗД директно подтиска остеобластното формиране на кост, като едновременно стимулира костната резорбция, адипогенната диференциация на мезенхимните стволови клетки (също прекурсори на остеобластите) и натрупването на мазнини в костния мозък и увеличаване на възможността за фрактура. Ето защо, ефективният гликемичен контрол трябва да бъде задължителен елемент за превенция и лечение на остеопороза, предизвикана от ЗД. Намаляването на плазмената глюкоза чрез подходящи антидиабетни средства, рекомбинантен инсулин, билкови лекарства и/или здравословен начин на живот (напр. упражнения) трябва да спомогне за стимулирането на остеобластната функция, ангиогенезата (неоваскуларизацията) и костната перфузия и да спомогне за намаляване на натрупването на мазнини в кухината на мозъка, като в крайна сметка води до по-добро здраве на костите при пациентите със ЗД. Лечението на остеопороза при захарен диабет следва основните правила на лечение при остеопороза. В съображение влизат профилактичното приложение на калциеви препарати и витамин Д, както и на витамин К2.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Janghorbani M van, Dam R, Willett W, Hu FB. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. American Journal of Epidemiology2007166495–505. (doi:10.1093/aje/kwm106).

2. Alexeeva L, Burkhardt P Christiansen C, Cooper C, Delmas P, Johnell O, Johnston C, Kanis J,ALips P, Melton LJ. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Report Series19948431–129.

3. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes – a meta-analysis. Osteoporosis I n t e r n a t i o n a l 2 0 0 7 18 4 2 7– 4 4 4 . (doi:10.1007/s00198-006-0253-4).

4. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and

their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcified Tissue International20098445–55. (doi:10.1007/ s00223-008-9195-5).

5. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000; 289: 15041508 6. Soto N, Pruzzo R, Eyzaguirre F, Iñiguez G, López P, Mohr J, Pérez-Bravo F, Cassorla F, Codner E. Bone mass and sex ste- roids in postmenarcheal adolescents and adult women with type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2011; 25: 19-24 7. Yamaguchi T, Kanazawa I, Yamamoto M, Kurioka S, Ya- mauchi M, Yano S, Sugimoto T. Associations between components of the metabolic syndrome versus bone mineral den- sity and vertebral fractures in patients with type 2 diabetes. Bone 2009; 45: 174-179 8. Petit MA, Paudel ML, Taylor BC, Hughes

38 І Medical Magazine | април 2019

JM, Strotmeyer ES, Schwartz AV, Cauley JA, Zmuda JM, Hoffman AR, En- srud KE. Bone mass and strength in older men with type 2 diabetes: the Osteoporotic Fractures in Men Study. J Bone Miner Res 2010; 25: 285-291 9. Suntornsaratoon P, Wongdee K, Goswami S, Krishnamra N, Charoenphandhu N. Bone modeling in bromocriptine-treated pregnant and lactating rats: possible osteoregulatory role of prolactin in lactation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2010; 299: E426-E436 10. Kovacs CS. Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2005; 10: 105-118 11. To WW, Wong MW. Bone mineral density changes in ges- tational diabetic pregnancies-a longitudinal study using quantitative ultrasound measurements of the os calcis. Gynecol Endocrinol

2008; 24: 519-525 12. Chau DL, Edelman SV. Osteoporosis and diabetes. Clin Dia betes 2002; 20: 153-157 13. Wang W, Zhang X, Zheng J, Yang J. High glucose stimulates adipogenic and inhibits osteogenic differentiation in MG63 cells through cAMP/protein kinase A/extracellular signal- regulated kinase pathway. Mol Cell Biochem 2010; 338: 115-122 14. Kayal RA, Tsatsas D, Bauer MA, Allen B, Al-Sebaei MO, Kakar S, Leone CW, Morgan EF, Gerstenfeld LC, Einhorn TA, Graves DT. Diminished bone formation during diabetic fracture healing is related to the premature resorption of cartilage associated with increased osteoclast activity. J Bone Miner Res 2007; 22: 560568 15. Botolin S, Faugere MC, Malluche H, Orth M, Meyer R, Mc- Cabe LR. Increased

bone adiposity and peroxisomal proliferator-activated receptor-γ2 expression in type I diabetic mice. Endocrinology 2005; 146: 3622-3631 16. И. Даскалова, Ц. Тотомирова, Дългосрочна ефикасност и безопасност на Dapagliflozin при пациенти със захарен диабет тип 2 //Наука Ендокринология, 2016, 4, 156-159 17. Даскалова И, Ц. Тотомирова, Приложения и ефективност на Forxiga (Dapagliflozin) при различни терапевтични групи, Наука Ендокринология, 2015, 4, 157-160 18. Даскалова И., Ц. Тотомирова, Промени в костната минерална плътност при пациенти със захарен диабет, Мединфо, 09, 2014, 66-69 19. Тотомирова Ц., И. Даскалова, Ефект на глюкозните флуктуации върху контрола на захарен диабет, Medical Magazine, 07, 2014, 70-73

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Йончева, Б. Пакерова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, СОфия

Новите технологии в управлението на захарен диабет тип 2 Захарен диабет тип 2 (ЗД2) е хронично, прогресиращо, ненапълно разбрано метаболитно състояние, характеризиращо се основно с хипергликемия. Нарушена секреция на инсулин, резистентност към тъканни действия на инсулин или комбинация от двете се смята, че са най-честите причини, които допринасят за патофизиологията на ЗД2. ЗД2 е глобална пандемия. По данни на Международната диабетна федерация със захарен диабет в света живеят 425 милиона души, като до 2045 г. се очаква броят им да нарастне на 629 милиона. През последните 10 год. в управлението на захарния диабет навлязоха голям брой медикаментозни и немедикаментозни нови технологии. Позиционирането им в терапията на захарния диабет се превърна в изкуство при индивидуализирания подход в управлението на лечението при всеки пациент.

МЕТФОРМИН Метформин е перорален медикамент, който намалява плазмената глюкоза чрез множество механизми. Максималната дневна доза е 2,550 mg в САЩ и 3 000 mg в Европейския съюз, въпреки че дози над 2000 mg обикновено са свързани с малко допълнителна ефикасност и по-лоша поносимост. Гастроинтестиналните симптоми са чести и зависими от. Метформин не трябва да се използва при пациенти с eGFR под 30 ml/ min/1,73хм2 като дозата се намалява, когато eGFR е под 45 ml/min/1,73х m2. Предимствата на метформина включват неговата висока ефикасност, ниска цена, минимален риск от хипогликемия, когато се използва като монотерапия и потенциал за загуба на тегло. Някои проучвания 40 І Medical Magazine | април 2019

предполагат полза за предотвратяване на ССЗ, но това не е подкрепено от резултатите от скорошен мета-анализ[1]. Въпреки това, метформин може да понижи риска от сърдечно-съдова смъртност в сравнение със сулфонилурейната терапия[2]. Отчетени са редки случаи на лактатна ацидоза, обикновено при тежко заболяване или остро бъбречно заболяване. Ето защо, метформин трябва да се спре при наличие на тежко заболяване, повръщане или дехидратация. Метформин може да доведе до по-ниска серумна концентрация на витамин В12; поради това обикновено се препоръчва периодично наблюдение и заместване, ако нивата са недостатъчни, особено при тези с анемия или невропатия. Поради високата си ефективност при понижа-

ване на HbA1c, добър профил на безопасност и ниска цена, метформинът остава първа линия за лечение на диабет тип 2.

SGLT-2 ИНХИБИТОРИ SGLT2 инхибиторите са перорални лекарства, които намаляват плазмената глюкоза чрез повишаване на отделянето на глюкоза в урината. Понижаващата глюкозата ефикасност на тези лекарства зависи от бъбречната функция. Инициирането и продължаването на лечението с тях изисква периодично проследяване на бъбречната функция. Тези лекарства са с висока ефективност в понижаването на глюкозата при нормална бъбречна функция. Всички SGLT2 инх. са свързани с намаляване на теглото и кръвното налягане. Empagliflozin и

canagliflozin имат сърдечни и бъбречни ползи при пациенти с установен или с висок риск от атеросклеротична кардиоваскуларна болест (ASCVD). Сърдечните и бъбречни ползи са доказани до eGFR над 30 ml/min/1,73хm2, въпреки че в момента никой от SGLT2 инхибиторите не е одобрен за употреба при eGFR под 45 ml/min/1,73 mx2[3,4]. Класът е свързан с повишен риск от микотични генитални инфекции (предимно вагинит при жени, баланит при мъжете)[3]. Съобщения за случаи на диабетна кетоацидоза със SGLT2 инхибитори при диабет тип 2 продължават да предизвикват известно притеснение, въпреки че повишените стойности не са потвърдени в големи проучвания[5]. Поради това SGLT2 инх. трябва да се използват с повишено внимание и трябва да се осигури подходящо обучение на пациентите с инсулинов дефицит. Инхибиторите на SGLT2 са свързани с повишен риск от остри увреждания на бъбреците, дехидратация и ортостатична хипотoния. Ето защо трябва да се внимава, когато се използват в комбинация с диуретици и/или АСЕ инхибитори и АР блокери. Canagliflozin се свързва с повишен риск за малка ампутация на долен крайник (6,3 канаглифлозин в сравнение с 3,4 на 1000 пациент-години с плацебо след 3,1 години; HR 1,97 [95% CI 1,41, 2,75])[3]. По същия начин, рискът от фрактури е докладван за канаглифлозин (15,4 срещу 11,9 участници с фрактура на 1000 пациент-години; HR 1,26 [95% CI 1,04, 1,52])[3]. Не е сигурно дали ампутацията и фрактурите са класови ефекти.

GLP-1 РЕЦЕПТОРНИ АГОНИСТИ GLP-1 рецепторните агонисти понастоящем се прилагат чрез подкожна инжекция. Тези лекарства стимулират инсулиновата секреция и намаляват секрецията на глюкагон по глюкозо-зависим начин, подобряват ситостта и спомагат загубата на тегло. Структурните различия между GLP-1 рецепторните агонисти засягат продължителността на действие. Тяхната формулировка и дозиране могат да повлияят на ефикасността за понижаване на глюкозата и намаляване на теглото, както и профила на страничните ефекти и сърдечно-съдовите ефекти. Дулаглутид, екзенатид с удължено освобождаване и семаглутид се прилагат веднъж седмично. Лираглутид и ликсизенатид се прилагат веднъж дневно, а екзенатид се предлага два пъти дневно. GLP-1 рецепторните агонисти имат висока глюкозо-понижаваща ефикасност, но с вариране в рамките на лекарствения клас. Дока-

зателствата сочат, че ефектът може да бъде най-голям за семаглутид веднъж седмично, следван от дулаглутид и лираглутид, следван от екзенатид веднъж седмично, и след това екзенатид два пъти дневно и ликсизенатид[6]. Всички GLP-1 рецепторни агонисти намаляват теглото; намалението варира от около 1,5 kg до 6,0 kg за около 30 седмици терапия[6]. Доказано е, че лираглутидът и семаглутидът подобряват сърдечно-съдовата прогноза[7] Най-честите странични ефекти на GLP-1 рецепторните агонисти са гадене, повръщане и диария, въпреки че те са склонни да намаляват с времето. GLP-1 рецепторните агонисти имат минимален риск за хипогликемия, но могат да повишат хипогликемичния потенциал на инсулин и сулфонилуреи, когато се комбинират с тези лекарства. GLP-1 рецепторните агонисти не изглежда да увеличават значително риска от панкреатит, панкреатичен рак или костно заболяване[7]. Семаглутид се свързва с повишени усложнения на ретинопатията в проучването SUSTAIN 6 (HR 1,76, 95% CI 1,11, 2,78), предимно сред тези с изходна ретинопатия, които са имали бързо подобрение на гликемичния контрол[7].

DPP-4 ИНХИБИТОРИ Инхибиторите на DPP-4 са перорални лекарства, които повишават секрецията на инсулин и намаляват секрецията на глюкагона по глюкозо-зависим начин. Те имат умерена глюкозо-понижаваща ефикасност. DPP-4 инхибиторите се понасят добре, имат неутрален ефект върху теглото и имат минимален риск от хипогликемия, когато се използват като монотерапия. Препоръчителната доза за всеки DPP4 инх. се определя и трябва да се регулира на базата на бъбречната функция. Линаглиптин е изключение, тъй като има минимална бъбречна екскреция. Докладвани са редки, но по-високи нива на панкреатит[8] и мускулно-скелетни странични ефекти[9]. Проучванията показаха сърдечносъдова безопасност, но не и сърдечносъдова полза от три DPP-4 инхибитора (саксаглиптин, алоглиптин и ситаглиптин), както и дисбаланс по отношение на сърдечна недостатъчност (HF) за саксаглиптин и алоглиптин. ТИАЗОЛИДИНДИОНИ Тиазолидиндионите (TZDs) (пиоглитазон и розиглитазон) са перорални лекарства, които повишават инсулиновата чувствителност и са с висока глюкозо-понижаваща ефикасност.

TZD увеличават HDL-холестерола, а пиогли[www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

тазон е показал, че намалява сърдечносъдовите крайни точки и чернодробния стеатохепатит, но без убедителни доказателства за полза. TZDs са свързани с доказана глюкозо-понижаваща сила, стабилна във времето. Въпреки това, тези забележителни ползи трябва да бъдат балансирани в съображения за безопасност по отношение на задържането на течности и застойна сърдечна недостатъчност, увеличаване на теглото, костна фрактура и, вероятно, рак на пикочния мехур. Терапията с по-ниски дози (напр. Пиоглитазон 15-30 mg) намалява наддаването на тегло и оток, но не са оценени ползите и вредите от терапията с ниска доза TZD. СУП Сулфонилуреите са перорални лекарства, които понижават глюкозата чрез стимулиране на инсулиновата секреция от В- клетките на панкреаса. Те са евтини, широко достъпни и имат висока ефективност за понижаване на глюкозата. Сулфонилуреите се използват в UKPDS и ADVANCE, като и в двете пручвания СУП показаха намаляване на микроваскуларните усложнения. Сулфонилуреите са свързани с повишаване на теглото и риск от хипогликемия. Понижаване на дозата на СУП за намаляване на риска от хипогликемия води от своя страна до по-висок HbA1c. Известно е, че сулфонилуреите са свързани с липсата на траен ефект върху понижаването на глюкозата. Неблагоприятните кардиоваскуларни резултати със сулфонилуреи в някои обсервационни проучвания предизвикват загриженост, въпреки че констатациите от последните систематични прегледи не откриват повишаване на смъртността от всички причини в сравнение с други активни лечения[10]. Тъй като изглежда, че по-новите поколения сулфонилуреи осигуряват по-малък риск от хипогликемия и имат благоприятни профили на разходите, ефикасността и безопасността, сулфонилуреите остават приемлив избор сред медикаментите за понижаване на глюкозата, особено когато разходите са важен фактор. ИНСУЛИН Налични са много форми на инсулин с различна продължителност на действие. Основното предимство на инсулина спрямо другите глюкозо-понижаващи лекарства е, че инсулинът понижава глюкозата в зависимост от дозата в широк диапазон, до почти всяка гликемична цел, ограничена от хипогликеми42 І Medical Magazine | април 2019

ята. Освен хипогликемията, недостатъците на инсулина включват увеличаване на теглото и необходимостта от инжектиране, често титриране за оптимална ефикасност и мониторинг на глюкозата. Ефективността на инсулина силно зависи от подходящото му използване; подбор на пациенти и обучение; коригиране на дозата при промени в диетата, активността или теглото; и титриране до приемливи, безопасни глюкозни цели. Базален инсулин Базалният инсулин е предпочитаният инсулин за първоначален избор при пациенти с диабет тип 2. Опциите включват еднократно или двукратно дневно приложение на NPH или detemir инсулин и еднократно дневно приложение на гларжин (U100 или U300) или degludec (U100 или U200). Дългодействащите инсулинови аналози (деглудек, гларжин, детемир) имат умерено нисък абсолютен риск за хипогликемия в сравнение с NPH инсулин, но струват по-скъпо. Въпреки това, в реални условия, при стартиране на инсулинолечение, NPH в сравнение с determir или glargine U100 не повишава свързаните с хипогликемия посещения в спешни отделения[11].

Degludec се свързва с по-малък риск от тежка хипогликемия в сравнение с инсулина гларжин U100, когато се цели интензивен гликемичен контрол при пациенти с дългогодишен диабет тип 2 с висок риск от ССЗ[12]. Не е доказано, че инсулин намалява риска от ССЗ, но данните показват, че гларжин U100 и degludec не увеличават риска за MACE[1]. Налице са концентрирани форми на деглудек (U200) и гларжин (U300), които позволяват инжектиране на по-високи дози в намален обем, което е удобство за пациентите. Glargine U300 се свързва с по-нисък риск от нощна хипогликемия в сравнение с гларжин U100, но изисква 10–14% по-висока доза на гларжин за еквивалентна ефикасност[13]. СТРАТЕГИЯ ЗА ПОВЕДЕНИЕ За нарастващ брой пациенти, наличието на специфични съпътстващи заболявания (напр.

ASCVD, HF, CKD, затлъстяване), опасения за безопасността (напр. риск от хипогликемия) или среда в здравеопазването (напр. разходи за лекарства) изискват специфичен подход към избора на лекарство за понижаване на глюкозата. За пациентите, които не достигат прицелната си стойност на HbA1c, е важно да се подчертаят отново мерките за начин на живот, да се оцени спазването на правилата

и да се осигури своевременно проследяване (например в рамките на 3-6 месеца). Инициираща терапия Метформин остава предпочитаният вариант за започване на лечение за понижаване на глюкозата при диабет тип 2 и трябва да се добави към мерките за здравословен начина на живот на новодиагностицираните пациенти. Тази препоръка се основава на ефикасността, безопасността, поносимостта, ниската цена и богатия клиничен опит с това лекарство. ЗД2 при повечето пациенти е прогресиращо заболяване, което обикновено се дължи на постоянното намаляване на инсулиновата секретореция. В следствие на това постигането на гликемична цел с монотерапия обикновено е ограничено до няколко години. Въпреки че има известна подкрепа за първоначална комбинирана терапия поради по-голямото първоначално намаляване на HbA1c, отколкото може да се осигури само от метформин[7], има малко доказателства, че този подход е по-добър от последователното добавяне на лекарства за поддържане на гликемичния контрол или забавяне на прогресията на диабета. Въпреки това, тъй като абсолютната ефективност на повечето орални лекарства рядко надвишава 1% намаление в HbA1c, може да се обмисли първоначална комбинирана терапия при пациенти с нива на HbA1c над 1,5% над тяхната цел. Избор на медикамент добавен към метформин Консенсусна препоръка: Изборът на медикаменти, добавени към метформин, се основава на предпочитанията на пациентите и клиничните характеристики. Важни клинични характеристики включват наличието на установени ASCVD и други съпътстващи заболявания като HF или Хронично бъбречно заболяване (CKD); рискът от специфични нежелани лекарствени ефекти, по-специално хипогликемия и наддаване на тегло; както и безопасността, поносимостта и цената. Ранното въвеждане на базален инсулин е добре установено, особено когато нивата на HbA1c са много високи 11%, налице са симптоми на хипергликемия или има доказателства за продължаващ катаболизъм (напр. загуба на тегло). SGLT2 инх. и GLP-1 рец. агонисти са показали ефикасност при пациенти с нива на HbA1c над 9% с допълнителните ползи от намаляването на теглото и намаля-

ването на риска от хипогликемия. Данните от клинични проучвания подкрепят използването на SGLT2 инх. (емпаглифлозин>канаглифлозин- сила на ефект върху редукция на СС събития) и GLP-1 рец. агонисти (лираглутид>семаглутид>екзенатид – сила на ефект върху редукция на СС събития) като допълнителна терапия за хора с диабет тип 2 с HbA1c над 7% и установена ССЗ[3,4,7]. Сулфонилуреите и инсулинът се свързват с повишен риск от хипогликемия и не се препоръчват за пациенти, при които това е проблем. Освен това, хипогликемията е изтощителна и по този начин може да намали придържането към лечение. За пациенти, с приоритет загуба на тегло или поддържане на теглото, в съображение идва SGLT2 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти (семаглутид>лираглутид>дулаглутид>екзенатид>ликсизенатид - сила на ефект върху теглото) за намаляване на теглото; DPP-4 инх. са неутрални по отношение на теглото. Важно съображение за обществото като цяло и особено за много пациенти е цената на лекарствата; сулфонилуреи, пиоглитазона и рекомбинантните човешки инсулини са относително евтини. Ето защо краткосрочните разходи за придобиване, дългосрочните разходи за лечение и рентабилността трябва да се вземат предвид при вземането на клинични решения. Интензификация над две лекарства Консенсусна препоръка: Интензифицирането на лечението над двойна терапия за поддържане на гликемичните цели изисква да се вземе под внимание въздействието на страничните ефекти на лекарствата върху съпътстващите заболявания, както и разходите за лечение. Като цяло, интензивността на лечението над два медикамента следва същите общи принципи както добавянето на второ лекарство, с предположението, че ефикасността на трети и четвърти медикаменти ще бъде по принцип по-малка от очакваното. Нито една специфична комбинация не е показала превъзходство, с изключение на тези, които включват инсулинови и GLP-1 рецепторни агонисти, които имат широк диапазон на гликемична ефикасност. С добавянето на повече лекарства, съществува повишен риск от нежелани ефекти. Важно е да се обмислят взаимодействията на лекарствата и дали сложността на режима може да се превърне в пречка за [www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

придържане към лечението. И накрая, с всяко допълнително лекарство се увеличават разходите, които могат да повлияят на бремето на пациента, поведението при приемане на медикаменти и ефективността на медикаментите. Водещ принцип е, че за всички терапии отговорът трябва да се преразглежда редовно, включително въздействието върху ефикасността (HbA1c, тегло) и безопасността; терапията трябва да се спре или дозата да се намали, ако има минимални полза от лечението или ако вредата надвишава ползите. По-специално, преустановяването или намаляването на дозата на лекарства, които имат повишен риск от хипогликемия, е важно, когато се започва всяко ново понижаващо глюкозата лечение (начин на живот или медикаменти). Добавяне на инжекционни медикаменти Консенсусна препоръка: При пациенти, които се нуждаят от по-голям глюкозо-понижаващ ефект от инжектируемо лекарство, GLP-1 рецепторните агонисти са предпочитаният избор пред инсулина. За пациенти с екстремна и симптоматична хипергликемия се препоръчва инсулин. Пациентите често предпочитат комбинации от перорални лекарства с инжекционни лекарства. Гамата от комбинации, които се предлагат с настоящите перорални лекарства, позволяват на много хора безопасно да достигнат гликемични цели. Доказателства от проучвания, сравняващи GLP-1 рецепторни агонисти и инсулин (базално, предварително смесено или базално-болусно) показват подобна или дори по-добра ефикасност на GLP-1 рец. агонисти при редукция на HbA1c[14]. GLP-1 рец. агонисти имат по-нисък риск от хипогликемия и са свързани с намаляване на телесното тегло в сравнение с наддаване на тегло с инсулин. Някои GLP-1 рецепторни агонисти позволяват веднъж седмично приложение, за разлика от ежедневните или по-често приложение за инсулина. Въз основа на тези съображения, GLP-1 рец. аго44 І Medical Magazine | април 2019

нист е предпочитаният вариант при пациент с дефинирана диагноза на диабет тип 2, който се нуждае от инжекционна терапия. Ако е необходимо допълнително понижаване на глюкозата, въпреки терапията с дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист, добавянето на базален инсулин е разумна възможност[15]. Алтернативно, добавянето на инсулин към пероралните лекарствени схеми е добре установено. По-специално, използването на базален инсулин в комбинация с перорални медикаменти е ефективно и има по-малко хипогликемия и наддаване на тегло, отколкото комбинациите, използвайки предварително приготвени инсулинови смеси или инсулин с препрандиално приложение[16]. Стандартен подход за оптимизиране на режимите на базален инсулин е да се титрира дозата на базата на таргетната концентрация на глюкоза на гладно. Отвъд базалния инсулин Консенсусна препоръка: При пациентите, при които не се поддържа гликемична цел на базален инсулин в комбинация с перорални медикаменти, може да се интензифицира лечението с GLP-1 рец. агонисти, SGLT2 инхибитори или прандиален инсулин. Стана обичайна практика да се прилага инсулин при хора с ЗД2, като се следват установените парадигми, разработени за тези с диабет тип 1. Това включва многократни ежедневни инжекции с бързи инсулинови аналози преди хранене, които се коригират на базата на кръвната глюкоза и хранителните съставки. Това е разумно за хора с диабет тип 2, които са слаби, инсулинопеници и чувствителни към екзогенния инсулин. Повечето хора с диабет тип 2 са с наднормено тегло и резистентност към инсулин, изискващи много по-големи дози инсулин. При пациенти с диабет тип 2 увеличаването на теглото е особено про-

блематичен страничен ефект от употребата на инсулин. Последните доказателства подкрепят ефективността на комбинациите от инсулин с лекарства за понижаване на глюкозата, които не увеличават телесното тегло. Например, инхибитори на SGLT2 могат да се добавят към режими на инсулин за понижаване на нивата на кръвната захар без повишаване на дозите инсулин, повишаване на теглото или хипогликемия[17]. В мета-анализ, който изследва комбинацията от SGLT2 инх. или DPP4 инх. с инсулин, комбинацията SGLT2-инхибитор+инсулин се свързва с по-голямо намаляване на HbA1c, предимство по отношение на телесното тегло и без увеличение на честотата на хипогликемиите[18]. В зависимост от изходната стойност на HbA1c, гликемичния профил и индивидуалния отговор, може да се наложи дозата на инсулина да бъде намалена, за да се предотврати хипогликемията при добавяне на SGLT2 инхибитор. Комбинацията от базален инсулин и GLP-1 рецепторен агонист има висока ефективност за понижаване на HbA1c и ограничаване на наддаването на тегло и хипогликемия в сравнение с интензивните инсулинови режими[19]. Повечето данни идват от проучвания, при които към базалния инсулин се добавя GLP-1 рец. агонист. Вече са налични и комбинации от фиксирано съотношение на инсулин и GLP-1 рец. агонисти. Така се намалява броя на инжекциите в сравнение с прилагането на отделните. Крайният подход към гликемичното управление, когато базален инсулин в комбинация с перорални медикаменти са недостатъчни за постигане на целите на HbA1c, са интензивните инсулинови режими (ИИР). Те включват 1) едно или повече дневни инжекции на инсулин с бързо или кратко действие, преди хранене или 2) преминаване към едно до три дневни приема на фиксирана комбинация от кратко- и дългодействащ инсулин (предварително смесени или

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

двуфазни инсулини). Резултатите от мета-анализ показват умерено по-голямо намаляване на HbA1c с базално-болусни режими в сравнение с двуфазни инсулинови режими, но за сметка на по-голямо нарастване на теглото[20]. Обикновено не препоръчваме предварително смесени инсулинови режими, особено тези, прилагани три пъти дневно, за рутинно използване. Непрекъснатото вливане на инсулин, използвайки инсулинови помпи, може да играе роля при малка част от хората с диабет тип 2[21]. Достъп и цена Консенсусна препоръка: При избора на лекарства за понижаване на глюкозата трябва да се вземат предвид достъпа, разходите за лечение и покритието от здравната застраховка/ каса. Наличието на лекарства за понижаване на глюкозата, системи за подпомагане на пациенти и устройства за мониторинг на кръвната захар може да се различава в световен мащаб в зависимост от икономиката, културата и здравната система в даден регион. Разходите за достъп до по-нови лекарства и инсулин остават важни въпроси по целия свят. Въпреки че икономиката на лечението на диабета е сложна и включва в общи линии разходите за диабетните усложнения и дългосрочните резултати, цената

на лекарствата и достъпността на лечението често са основата за вземане на решения. Възникващи технологии Налице е нарастващ призив за използване на технологии и телемедицина за подобряване на здравето на пациентите. Много видове входящи данни могат да бъдат дигитализирани, като нивата на кръвната захар, времето прекарано във физ. упражнения, стъпките, енергията, приеманите медикаменти, кръвното налягане и теглото. Моделите в тези променливи могат да бъдат идентифицирани чрез софтуер, водещ специфични препоръки за лечение, подкрепени от алгоритми в реално време. Телемедицината включва множество видове комуникационни услуги, като двупосочно видео, електронна поща, текстови съобщения, смартфони, таблети, безжични монитори, инструменти за подкрепа на решения и други форми на телекомуникационни технологии. Общите резултати показват умерено подобрение на гликемичния контрол[7]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Управлението на хипергликемията при диабет тип 2 става изключително сложно с броя на наличните глюкозо-понижаващи лекарства. Вземането на решения насочени към

пациента, както и непрекъснатото насърчаване за подобряване на диетата и физическите упражнения си остават основата на гликемичното управление. Препоръчва се първоначално приложение на метформин, последвано от добавяне на лекарства за понижаване на глюкозата на базата на съпътстващи заболявания и грижи на пациента, докато очакваме отговори на множеството въпроси, които остават[7]. Дали сърдечно-съдовите и бъбречните ползи от SGLT2 инх. и GLP-1 рец. агонисти, демонстрирани при пациенти с установена ССЗ, се разпространяват и при пациенти с по-нисък риск? Има ли адитивна полза от използването на GLP-1 рецепторни агонисти и SGLT2 инхибитори за превенция на кардиоваскуларни и бъбречни събития? Ако е така, в какво население? Дали заболявания като Стеатохепатит, HF, неалбуминурична ХБН, хронични психични заболявания и други възникващи проблеми са усложнения при диабет, които могат да заместят класическото микроваскуларно и макро-съдово заболяване по значение и въздействие? Надеждата е, че развиващата се област на текущите проучвания ще отговорят на някои въпроси и ще осигурят подобрения в грижата за диабета.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Griffin SJ, Leaver JK, Irving GJ. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta- analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes.

Diabetologia 2017;60: 1620–1629 2. Тотомирова Ц, И. Даскалова, М. Арнаудова. Съвременен подход за лечение на захарен диабет тип 2, Мединфо, 4, 6-11, 2018Neal B, Perkovic 3. V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group.

Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377: 644–657 4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators.

Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334 5. М. Арнаудова, И. Даскалова, Ц. Тотомирова, В. Михнева. Комбинирано лечение с инсулин и SGLT2 инхибитори при захарен диабет. Medical Magazine, 2017, 40, 58-63 6. Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D, Webb DR, Khunti K, Davies MJ.

Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a systematic review and mixed-treatment comparison analysis.

Diabetes Obes Metab 2017;19:524–536 7. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, et al.

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care [Internet]. 2018 Dec 1;41(12):2669 LP-2701.

8. Tkac I, Raz I. Combined analysis of three large interventional trials with gliptins indicates increased incidence of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2017;40:284– 286 9. Mascolo A, Rafaniello C, Sportiello L, et al. Dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitor-induced arthritis/arthralgia: a review of clinical cases. Drug Saf 2016;39:401–407 10. Khunti K, Chatterjee S, Gerstein

46 І Medical Magazine | април 2019

HC, et al. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol 2018;Feb 28: pii:S2213-8587(18)30025-1 11. Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of initiation of basal insulin analogs vs neutral protamine hagedorn insulin with hypoglycemia-related emergency department visits or hospital admissions and with glycemic control in patients with type 2 diabetes. JAMA 2018;320:53–62 12. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al.; DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:723–732 13. Riddle MC, Yki-Ja r̈ vinen H, Bolli GB, et al. One-year sustained glycaemic control and less hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml compared with 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal plus mealtime insulin: the EDITION 1 12-month randomized trial, including 6-month

extension. Diabetes Obes Metab 2015; 17:835–842 14. Singh S, Wright EE Jr, Kwan AYM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Diabetes Obes Metab 2017;19: 228–238 15. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.

Lancet 2014;384: 2228–2234 16. Aschner P, Sethi B, Gomez-Peralta F, et al. Insulin glargine compared with premixed insulin for management of insulin-na ̈ıve type 2 diabetes patients uncontrolled on oral antidiabetic drugs: the open-label, randomized GALAPAGOS study. J Diabetes Complications 2015;29:838–845 17. Даскалова И, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова. Роля на инсулиновите

помпи за лечение на захарен диабет тип 2. Medical Magazine, 2017, 46, 46-51 18. Min SH, Yoon J-H, Hahn S, Cho YM. Comparison between SGLT2 inhibitors and DPP4 inhibitors added to insulin therapy in type 2 diabetes: a systematic review with indirect comparison metaanalysis: SGLT2 or DPP4 inhibitor with insulin. Diabetes Metab Res Rev 2017;33: e2818 19. Даскалова И, Ц. Тотомирова. Допълнителни ползи при лечение с GLP1 рецепторни агонисти. Medinfo, 2017, 4, 24-27 20. Giugliano D, Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials.

Endocrine 2016;51:417–428 21. Даскалова И., Ц. Тотомирова, М. Арнаудова. Роля на продължителното глюкозно мониториране при лечение на захарен диабет тип 1, Мединфо, 4, 16-21, 2018

GLP-1 рецепторният агонист, който доказано предотвратява сърдечно-съдови събития 1,2,11,*

Доказано предотвратява сърдечно-съдовите събития 1,2,11,*

Ненадминато намалява HbA1C3-9,12, 13,14,**

Ненадминато намалява телесното тегло 3-9,12, 13,14,**

Възползвайте се от предимствата, нужни на Вашите пациенти, с най-използвания GLP-1 рецепторен агонист в България 2,10

се инжектира с иглите NovoFine® GLP-1 рецепторен агонист = глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист.

Иглата NovoFine® е тънка колкото два човешки косъма.

2 човешки косъма

* В проучването LEADER са рандомизирани 9 340 пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечно-съдов риск на случаен принцип на лираглутид (4 668) или плацебо (4 672), и в двата случая в допълнение към стандартна терапия за контрол на гликирания хемоглобин и сърдечно-съдовите рискови фактори. Високият сърдечно-съдов риск се дефинира с възраст ≥ 50 години и най-малко едно съпътстващо сърдечно-съдово заболяване или възраст ≥ 60 години с най-малко един сърдечно-съдов рисков фактор. ** При сравнение с DPP4i, GLP-1 RA и SGLT2i Референции: 1. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. 2. Victoza® [Summary of Product Characteristics]. Bagsværd, Denmark: Novo Nordisk A/S; 04/2019. 3. Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al; for the 1860-LIRA-DPP4 Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes; a randomised, parallel-group, open-label trial. Int J Clin Pract. 2011;65(4):397-407. 4. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Once-daily liraglutide versus lixisenatide as add-on to metformin in type 2 diabetes: a 26-week randomised controlled clinical trial. Diabetes Care. 2016;39(9):1501-1509. 5. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet. 2013;38(9861):117-124. 6. Pratley RE, Nauk MA, Barnett AH, et al; for the HARMONY 7 study group. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide inpatients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomized, openlabel, multicenter, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 7. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al; for the LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes; a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47. 8. Dungan KM, Provedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6); a randomised, openlabel, phase 3, noninferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 9. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al: for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet. 2010;375(9724):1447-1456. 10. Internal calculations based on IMS MIDAS database, April 2017. 11. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 12. Trujillo J. et al; Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2014; DOI: 10.1177/2042018814559725. 13. Lorenzi M et al. Diabetes Ther ( 2017) 8:85-99, 14. Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-149 Информация от кратката характеристика на продукта Име: Victoza® 6 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка; 1 ml съдържа 6 mg лираглутид. Показания: Лечение на възрастни пациенти с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия (когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания) или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка и начин на приложение: началната доза е 0,6 mg лираглутид дневно. След най-малко една седмица, дозата трябва да се увеличи на 1,2 mg. След поне още една седмица, дозата може да бъде увеличена на 1,8 mg. Не се препоръчва дневната доза да надвишава 1,8 mg. Когато Victoza® се добави към терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид намаляване на дозата на СУП или инсулина, за да се намали риска от хипогликемия. Самоконтролът на кръвната захар е необходим, за да се коригира дозата на СУП или инсулина, особено когато се започва терапия с Victoza® и се намалява инсулинът. Препоръчва се инсулиновата доза да се намалява постепенно. Пациенти над 65 години - не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта. Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата на Victoza® при пациенти с терминално бъбречно заболяване. Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Victoza® не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане Безопасността и ефикасността на Victoza® при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Victoza® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Victoza® се прилага веднъж дневно в произволен час, независимо от храненията, и може да се инжектира подкожно в корема, в бедрото или в горната част на ръката. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Лираглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Лираглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти след бързо прекратяване или намаляване на дозата инсулин. Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA) и затова лираглутид не се препоръчва за употреба при тези пациенти. Опитът при пациенти с възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза е ограничен. Използването на лираглутид при тези пациенти не се препоръчва, тъй като той се свързва с преходни стомашно-чревни нежелани реакции, включващи гадене, повръщане и диария. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на лираглутид трябва да бъде прекратена; ако острият панкреатит се потвърди, лечението с лираглутид не трябва да се подновява. Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша са съобщени при клинични изпитвания и особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Затова лираглутид трябва да се използва внимателно при тези пациенти. Признаци и симптоми на дехидратация, включително бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност се съобщават при пациенти, лекувани с лираглутид. Пациентите, лекувани с лираглутид трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск от дихидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за избягване на загуба на течности. Взаимодействия: Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Фертилитет, бременност и кърмене: Лираглутид не трябва да се използва по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее, или настъпи бременност, терапията с Victoza® трябва да се преустанови. Victoza® не трябва да се използва по време на кърмене. Шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини, особено когато Victoza® се използва в комбинация със СУП или инсулин. Нежелани лекарствени реакции: Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на клиничните изпитвания са стомашно-чревните нарушения: гаденето и диарията са много чести, докато повръщането, констипацията, коремната болка и диспепсията са чести. Главоболието и назофарингитът също са чести нежелани реакции. Друга честа нежелана реакция е хипогликемията, която е много честа, когато лираглутид се прилага в комбинация със СУП. Нежелани реакции от дългосрочни фаза 3а контролирани изпитвания, изпитването LEADER и спонтанни (постмаркетингови) съобщения: Чести - бронхит, хипогликемия, анорексия, намален апетит, замайване, повишена сърдечна честота, гастрит, метеоризъм, абдоминална дистензия, гастроезофагеална рефлуксна болест, абдоминален дискомфорт, зъбобол, обрив, умора, реакции на мястото на инжектиране, повишена липаза и повишена амилаза. Нечести – уртикария, сърбеж, неразположениие, дехидратация, бъбречно увреждане, остра бъбречна недостатъчност, холелитиаза, холецистит. Редки – анафилактични реакции, интестинална обструкция. Много редки – панкреатит. Пациентите над 70-годишна възраст и пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане могат да получат повече стомашно-чревни реакции при лечение с лираглутид. Имуногенност Пациентите може да развият анти-лираглутид антитела, вследствие на терапията с лираглутид. Образуването на антитела не е свързано с намаляване на ефикасността на лираглутид. Алергични реакции Няколко случая на анафилактични реакции с допълнителни симптоми като хипотония, сърцебиене, диспнея и едем са съобщени при употреба на Victoza®. Съобщени са няколко случая на ангиоедем при всички дългосрочни клинични изпитвания с Victoza®. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. “Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: От клинични изпитвания и употреба след пускането на пазара са докладвани случаи на предозиране от до 40 пъти (72 mg) над препоръчаната поддържаща доза. Като цяло, пациентите докладват тежко гадене, повръщане и диария. Несъвместимости Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Victoza® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/09/529/001-005. Дата на актуализиране на текста: 04/2019. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

D - 013/2019; ИАЛ №: 17926/19.04.2019. За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72

Алергиите и концепцията за лечението им в интегративната медицина Алергиите – бичът на съвремието, и тяхното лечение от гледна точка на интегративната медицина, беше основната тема на Oсмата национална конференция по Шус­ лерова терапия и хомеопатия, която се проведе в Стара Загора на 16-17.03.2019 г. Националният форум по традиция събра изтъкнати български и международни специалисти и разгледа нови изследвания в областта на хомеопатията. Изменените фактори на външната и вътрешната среда при днешния начин на живот са определящи за по-активната експресия на атопичния геном в последните десетилетия. Върху този проблем и други актуални въпроси, свързани с алергиите и тяхното лечение, разискваха и обменяха своя клиничен опит участниците в конференцията.

Д-р Петер Емрих, Германия, специалист по вътрешни болести и обща медицина, президент на Европейския съюз по природолечение, натуропат и Шуслеров терапевт, откри конференцията с идеите си за ролята на минералния баланс за атопичната изява. В дългогодишната си практика д-р Емрих има много интересни случаи, свързани с алергични оплаквания на пациенти. Един такъв е на пациент със сенна хрема, с изява всяка пролет в продължение на 15 години, при когото традиционно са прилагани антихистамини. Конвенционалната терапия само облекчава болния, но не може да елиминира болестта. Д-р Емрих препоръчва комбинирана терапия за лечение с Шуслерови соли №3 и №8 и пробиотици. Лечението

На инфекциите – другото лице на алергиите и хранителните непоносимости, бе посветена лекцията на д-р Василка Юрукова, хомеопат и Шуслеров терапевт. Д-р Юрукова разгледа доказателствата за връзката между алергиите и хроничните инфекции в тялото, как натрупването на токсини отключва алергичните прояви.

се провежда в рамките на една година и прекратява напълно алергичните прояви. Няма и рецидиви в следващите пет години на проследяване.

Съвременните подходи в лечението на обострени хронични възпалителни заболявания на органите на малкия таз при жените и на херпес-вирусната инфекция при жени във фертилна и менопаузална възраст разгледаха проф. д-р Г. И. Резниченко, Катедра Акушерство и гинекология, и проф. д-р Н. Ю. Резниченко, Катедра по дерматология и козметология, Запорожска медицинска академия, Украйна. Те споделиха своя ценен опит с много добри резултати в приложението на Шуслеровата терапия. Проведеното в Украйна проспективно отворено сравнително клинично изпитване върху въздействието на Шуслерови соли №3, №4 и №6 доказва, че добавянето на ШС в комплексното лечение на обострени хронични възпалителни заболявания на органите на малкия таз дава възможност на 98% от пациентките да се възстановят напълно, да нямат рецидиви на заболяването и да подобрят качеството си на живот.

48 І Medical Magazine | април 2019

За психосоматичната предиспозиция при алергиите и как алергичната изява може да бъде овладяна със средствата на хомеопатията говори д-р Искра Капинчева, лекар хомеопат и Шуслеров терапевт. Д-р Иван Несторов, педиатър и хомеопат, сподели своя ценен опит с уникалните хомеопатични лекарства на Немския хомеопатичен съюз за лечение на алергични ринити - Luffa operculatа (D6, D30, D1000), Galphimia glauca (D6, D30, D1000) и Cardiospermum (D6, D30, D1000).

Luffa operculata има много добър терапевтичен ефект при възпалител-

ни заболявания на горните дихателни пътища, независимо от тяхната етио-патогенеза. Galphimia glauca е полезна при възпалителни заболявания на дихателните пътища, кожата и стомашно-чревния тракт с имуноалергична генеза. А Cardiospermum е показал в практиката ползите си при възпалителни заболявания (на кожа, дихателен, храносмилателен тракт, опорно-двигателна система), независимо от тяхната генеза. Настолен медикамент при атопични прояви и емоционална напрегнатост на психоастеничен терен.

дицински университет Киев, Украйна), и на Шуслерова сол №12 Calcium Sulfuricum D6 в лечението на хроничен риносинуит (Украинска медицинска и стоматологична академия, Катедра по оториноларингология). Изследванията доказват, че: • Приложението на Шуслерова сол №8 в комплексната терапия на ОГЕ при деца намалява продължителността на диарията, честотата на дефекациите, тяхната консистенция по-бързо се нормализира. Шуслерова сол №8 се понася добре. По време на наблюдението не са открити странични ефекти.

На финала на конференцията д-р Нонна Петрова, директор на Алпен Фарма България, представи нови клинични изследвания за приложение на Шуслерова сол №8 Natrium Chloratum D6 за лечение на остър гастроентерит при деца (Национален ме-

• Приложението на Шуслерова сол №12 при обострен хроничен бактериален риносинуит води до по-добро общо състояние и ускорява регресията на симптомите. Сол №12 намалява честотата на рецидивите при 1-месечно приложение, подходяща е за профилактика на сезонните екзацербации на риносинуита. Представлява перспектива в лечението на хронични риносинуити при бременни и деца, където фармакологичният избор е ограничен. [www.medmag.bg ] 49

Професионална среда в три стъпки: иновации в медицината, тенденции в медицината и професионална ­съпътстваща програма на едно място ложение БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ 2019, посвететно на медицината и денталната медицина. А през тази година първи път и тематиката ДЕРМА & ЕСТЕТИКА, която поставя акцент върху дерматологията и естетичната медицина.

БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА 2019 стартира на 15 май

Какво е необходимо, за да бъде пълноценно едно професионално събитие? Няколко важни елемента: да заложим на създаване на среда, свързваща специалис­тите в бранша и водещите компании, чрез представяне на тенденциите в сектора и последните иновативните продукти, на фона на професионална съпътстваща програма! Всичко това е представено в рамките на специализирано из-

ВИСОКОТЕХНОЛОГИЧНА АПАРАТУРА И ЛАЗЕРНИ ТЕХНОЛОГИИ Опитвайки се да навлезем в акцентите тази година, започваме с 3D – технологиите, сред които комбинирани апарати за панорамни, цефалографски и 3D изследвания, високотехнологични продукти предлагащи прецизни софтуерни решения и др. Запазва се интересът към преносимите апарати, както и тези с интелигентна платформа за обработка на изображенията, висока резолюция, ергономичен дизайн, Тouch screen дисплей, LCD монитор.

50 І Medical Magazine | април 2019

Своето място открива и най-висок клас рентгенова техника, дигитални апарати, телеметрични системи. Представена ще бъде ултразвуковата система Sonoscape S60, както и ProSound Alpha 6. Тя реализира всички диагностични приложения и поддържа пълна гама от сонди и софтуер за рутинна и специализирана кардиоваскуларна, радиологична, АГ, съдова и диагностика на повърхностни структури. Сред продуктите е и електротерапевтичен апарат MEDIM-300. Със 7-цветен сензорен дисплей и интерактивен интерфейс, той има два

В търсене на най-добрите практики, специалистите се събират в Интер Експо Център от 15 до 17 май. „Много силен е интересът на български и чуждестранни компании, както и делегации от чужбина към 53-ото издание на международния бизнес форум. Очакваме посещението да надхвърли 13 500 специалисти“, споделят организаторите. Повече от 220 са директните изложители. Сред тях са компании от България, Германия, Португалия, Хърватия, Китай, Тайван, Пакистан, Румъния, Италия, Франция, Гърция, Турция, Словения, Латвия и Унгария. Близо 70 са новите участници. Вниманието на посетителите привличат повече от 980 бранда, заявено е представянето на над 280 иновации в сектора.

независими канала – за двама пациенти или две области на третиране. Ще бъдат представени възможностите на системите за фетален мониторинг. EDAN FTS-6 разполага с безжично наблюдение и дава на пациентките свобода в действията. Разполага с функции за следене на сърдечна честота на родилката и директно ЕКГ на плода, важни при високорискова бременност. Многобройни са решенията на БУЛМЕДИКА и в сферата на ортопедията, като последни тенденции при технологиите за изработване на стелки

и обувки, според характеристиките на пациента. При създаването се използва компютърно моделиране и сканиране на стъпалото с 3D скенер, благодарение на което продуктите са приложими при спаднал надлъжен/напречен свод, диабетно стъпало, криви ходила, ревматоиден артрит, скъсяване на крайници, болест на Morton и при продължитено стоене в изправена позиция. ЗА ПЪРВИ ПЪТ – ДЕРМА & ЕСТЕТИКА В рамките на БУЛМЕДИКА 2019 за първи път се извежда новата тематика ДЕРМА & ЕСТЕТИКА с фокус – модерните продукти, техники и технологии в дерматологията и естетичната медицина. Професионалистите ще станат свидетели на криохирургичните новости. Криохирургичната система Cryo Alfa създава условия за замразяване на тъканите до -89 °C, чрез което се премахват повърхностни образувания – папиломи, кондиломи, хиперкератоза, мазоли, епули и др. За раздвижване на цялото тяло специалистите спират вниманието си на вибротерапевтичната машина Platinum. Аксиалната (хоризонтална) вибрация е добра както и за практикуващите фитнес и за укрепване и преодоляване на проблеми в мускулно – скелетния апарат за областта на врата, раменете и целия гръбнак, за детоксикация на тялото и подобряване на метаболизма, превенция на остеопороза. Компании представят и комбинирани апарати, сред които е BHS 201 DUO за неинвазивно липоскулптуриране.

Многобройни събития, семинари, фирмени презентации и демонстрации засягат теми, като криорадиочестота, третиране на акне и хиперпигментация през летния период в условията на слънце, технологични платформи за транспорт на активни съставки, нови технологии и методи за редуциране на локални мастни натрупвания по лицето и тялото и др. ПРОФИЛАКТИКАТА И ПРИОРИТЕТИТЕ В ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО Богатата съпътстваща програма на БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ през тази година утвърждава изложението като ценна професионална платформа за специалистите в бранша. Организирани са специализирани семинари и обучeния от областите имплантология, ендодонтия, хирургия, денталната хирургия, артериалната хипертония, образна диагностика, рехабилитация. Националната пациентска организация и Националната асоциация „Диабет, предиабет и метаболитен синдром“ ще проведат скринингови тестове за социалнозначими заболявания. Актуалните ефективни подходи за профилактика, диагностика и лечебни практики при хората в млада и зряла възраст са фокусът на Втората научно-практическа конференция „Профилактика, диагностика и терапия в млада и зряла възраст - приоритети на съвременното здравеопазване“, инициирана от „Академия Кардиология“ и Арбилис. Конференцията ще протече в две направления - Училище „Здравословен живот“ в

дните от 15 до 17 май и „Ефективни и безопасни подходи в профилактиката, диагностиката и терапията в млада и зряла възраст“ - панели от 17 до 19 май. Българското общество на пациентите с пулмонална хипертония (БОППХ) представя на 16 май темата „Предизвикателства пред пациентите с пулмонална артериална хипертония“. „ЛЕКАРЯТ, КОЙТО МЕ ВДЪХНОВЯВА“ Всяка година БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ създава отлична среда за среща на професионалистите. Благородната кауза „Лекарят, който ме вдъхновява“, инициирана от CREDOWEB, дава възможност за номиниране и оценяване на професионализма на лекари, осигуряване на стипендии и средства за техните млади колеги и разнородни благотворителни каузи. Изложението се организира под пат­ ронажа на Министерството на здравеопазването в България и с подкрепата на съсловните организации – Български лекарски съюз, Български зъболекарски съюз, Съюз на зъботехниците в България, Асоциацията на денталните дилъри в България и Български фармацевтичен съюз. Широки перспективи, платформа за контакти, обсъждане и осъществяване на иновации и проследяване на тенденциите, от всичко това ще се възползват всички специалисти, които от 15 до 17 май посетят в Интер Експо Център изложение БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА 2019.

[www.medmag.bg ] 51

Boehringer Ingelheim подаде заявление към FDA и EMA за одобрение на nintedanib за лечение на системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест

• Системната склероза (SSc), позната като склеродермия, е рядко хронично заболяване на съединителната тъкан • Белодробната фиброза, позната и като фиброзна интерстициална белодробна болест (ILD) е основна причина за смърт при пациенти със системна склероза и представлява заболяване, при което има силно незадоволена медицинска нужда[1,2] • Подобряване на качеството на живот на хора с белодробна фиброза е основен фокус на Boehringer Ingelheim

Boehringer Ingelheim подаде заявление за регулаторно одобрение на nintedanib за лечение на пациенти със системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест (SSc-ILD) от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA). Nintedanib е антифибротичен лекарствен продукт за лечение на пациенти с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), който е одобрен в повече от 70 държави. Системната склероза, позната като склеродермия, е рядко заболяване, което се характеризира с удебеляване и натрупване на съединителна тъкан в тялото[1,2]. Болестта води до уплътняване на кожата, фиброза на белите дробове (интерстициална белодробна болест), сърцето и бъбреците, което може да дове-

де до инвалидизация или да застраши човешкия живот[1,2]. Приблизително 25% от пациентите развиват сериозни белодробни усложнения до 3 години след диагностициране[3]. Това усложнение е основна причина за смърт сред хората със системна склероза[1]. "Системната склероза, в съчетание с интерстициална белодробна болест е опустошително заболяване, което засяга най-често жени в млада възраст. Белодробната фиброза е основна причина за смърт при пациенти със системна склероза, а до този момент няма одобрена терапия за лечението й. Ние, в Boehringer Ingelheim, сме изключително щастливи да обявим, че сме една стъпка по-близо до потенциалното одобрение на медикамент за лечение на пациенти с намалена белодробна функция", зая-

ви д-р Сузан Щовасар, ръководител в терапевтична област „Респираторна медицина“ в Boehringer Ingelheim. Клиничните проучвания и разработването на иновативни терапии за подобряване качеството на живот на пациенти с белодробна фиброза и тези, засегнати от редки болес­ ти, при които има високо ниво на незадоволена медицинска нужда, са част от постоянния ангажимент на Boehringer Ingelheim към развитието на медицината. Резултатите от клиничните проучвания на nintedanib при пациенти със системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест (SSc-ILD), ще бъдат представени пред научната общност по време на Конгреса на Американското торакално дружество (17-22 май 2019 г.)

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Solomon JJ, Olson A L, Fischer A, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur.Respir. Rev. 2013; 22: 127, 6–19.

2. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. www.thelancet.com Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9. Last accessed March 2019.

3. McNearney TA, Reveille JD, Fischbach M, et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic, serologic, sociodemographic, and behavioral factors. Arthritis Rheum. 2007;57(2):318–326.

4. Scleroderma & Raynauds UK (SRUK) https://www.sruk.co.uk/scleroderma/what-scleroderma/ Last accessed March 2019.

5. Scleroderma Foundation. What is scleroderma? Available at: http://www.scleroderma.org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.V%20hgSaPlViko. Last accessed March 2019.

52 І Medical Magazine | април 2019

Първа среща на високо равнище в Централна и Източна Европа по Интерстициални белодробни заболявания, свързани с болести на съединителната тъкан

От 22 до 23 март водещи световни експерти се събраха на първата среща на върха в Централна и Източна Европа по Интерстициални белодробни заболявания, свързани с болести на съединителната тъкан в Будапеща, за да обсъдят последните актуализации във връзка с диагнос­ тиката и лечението на SSc-ILD (свързана със системна склероза интерстициална белодробна болест) и заболявания, свързани с проблеми на съединителната тъкан. Интерстициалната белодробна болест е сочена като основно фатално усложнение за пациентите, страда-

щи от системна склероза, като до 90% от тях са изложени на риск от развитие на някаква степен на интерстициална белодробна болест по време на хода на заболяването. Двудневната среща в сърцето на Будапеща беше подкрепена от Boehringer Ingelheim - компания с дългогодишен опит в лечението на белодробните заболявания и със силен ангажимент за подобряване качеството на живот на хората с редки болести. На събитието бяха представени презентации на водещи експерти от няколко страни, включително Швейцария, Унгария, Австрия, Полша, Белгия, Норвегия, Чехия и Румъния по ключови теми като диагностика, лечение и изследвания от областта на други редки болести. Системната склероза, или склеродермия, е рядко заболяване, характеризиращо се с удебеляване и натрупване на съединителна тъкан в тялото, което засяга приблизително 2,5 милиона души в света. Поради въздействието на болестта върху съединителната тъкан заболяването може да причини фиброза на жизненоважни органи като белите

дробове, сърцето и бъбреците и по този начин да доведе до инвалидизиране и смърт при голяма част от пациентите. В своята презентация, представяйки клиничните белези на системната склероза, професор László Czirják, професор по ревматология и ръководител на катедрата по имунология и ревматология в Медицинския университет в Печ, Унгария, подчерта: „Причината за системната склероза е неизвестна, но ние сме наясно, че заболяването е четири пъти по-често срещано при жените, отколкото при мъжете, и обикновено засяга жените на средна възраст. Макар че заболяването засяга хората по различни начини, има някои общи симптоми, на които трябва да обърнем внимание. Те включват кожни прояви, като удебеляване на кожата, особено в областта на ставите на пръстите, мазна и изпъната кожа на лицето, ръцете и краката, кожни раздразнения и сърбеж. Ето какво сподели проф. Czirják специално за читателите на сп. "Medical Magazine":

"Трябва да бъдем много внимателни и да използваме наличните знания, медицинска техника и лекарства, защото само така можем да постигнем наистина добри резултати. А това е задължително за всички онези пациенти, които са изтощени от болестта и разчитат на нас специалистите".

Проф. Czirják, защо системната склеродермия е така трудна за диагностициране? Всъщност моята практика показва, че заболяването не е трудно за диагностициране, тъй като пациентите обикновено са с феномена на Рейно и може да имат характерни симптоми, като подуване на пръстите, например. Има и друг алармиращ симптом, кой54 І Medical Magazine | април 2019

то трябва да се търси и това са "разширените капиляри". Освен това, трябва да се търси наличие на антинуклеарни антитела (ANA) и евентуално възпаление. Това възпаление специфично ли е за склеродермията? Да. Освен това, както вече споменах, би тряб-

в остра фаза на феномена на Рейно – подути пръсти и промени в кожата, трябва да помислим дали той не страда от остра и прогресираща склеродермия, защото в тези случаи увреждането на вътрешните органи обикновено се случва през първите 1-2 години от началото на заболяването.

вало да се направи имунологично изследване за наличието на антинуклеарни антитела, като този тест може да е полезен и в много други случаи. Ако подозираме наличие на склеродермия, трябва да назначим тест и за специфични антитела, като Antitopoisomerase I. Успоредно с това цялостната картина може да се допълни и при наличието на феномена на Рейно – това се среща при 6% от унгарското население според резултатите от епидемиологично изследване, проведено сред 600 000 жители. Според проведеното изследване 1% от населението, който страда от феномена на Рейно, е в достатъчно остра фаза, за да потърси медицинска помощ поне веднъж в живота си. При заболяването Лупус също се наблюдава феноменът на Рейно и тогава единственият начин за диагностициране на пациентите със склеродермия е да се използват съвременните скринингови тестове. По време на физикалното изследване се определя дали пациентът страда от подути пръсти и разширени капиляри посредством капиляроскопия, прави се тест и за наличието на антитела. Именно по този начин се откриват ранните случаи на склеродермия, защото дори да не сме сигурни в поставената диагноза, съществува статистическа възможност

в следващите от 1 до 5 години пациентите да развият склеродермия. Не бива да пропускаме факта, обаче, че съществуват случаи, при които заболяването се развива по-бавно, и при които пациентът има феномена на Рейно в остра фаза и съответната характерна промяна на кожата на пръстите. При физикалния преглед това може да бъде открито лесно. Проблемът в случая е друг, и той е, че общопрактикуващите лекари може да не са наясно и да не направят връзка между очевидните симптоми и склеродермията. Това, на което искам да обърна особено внимание е, че ако имаме пациент

Какви са първите признаци на заболяването при различните органи? Както вече стана ясно, единият от тях е феноменът на Рейно. Пациентите могат да се оплакват от болки в ставите в самото начало на заболяването. Когато говорим за гастро-интестиналния тракт, един от най-важните и често срещани симптоми е рефлуксът – състояние, което се наблюдава сравнително често при много пациенти с проблеми от страна на гастро-интестиналния тракт. Ето защо, когато имаме пациент, за когото подозираме, че страда от склеродермия, е редно да проверим дали няма споменатия рефлукс. Големият проблем, обаче, е когато пациентите нямат симптоми в самото начало, като това най-често се среща при белодробните форми на заболяването. Ето защо, това, върху което трябва да се съсредоточим, е идентифицирането на ранните случаи на заболяването и след това да използваме скрининговите тестове, за да проверим дали и до каква степен са засегнати вътрешните органи.

[www.medmag.bg ] 55

ПСИХИАТРИЯ

Е. Димитрова1, М. Стоименова-Попова1, П. Чумпалова1, А. Тодоров1, Л. Тумбев1, В. Вълчев2 1 Катедра „Психиатрия и медицинска психология”, Медицински университет - Плевен 2 Катедра „Физиология и биохимия”, НСА - София

Витамин D и шизофрения Витамин D се съдържа в храната от растителен произход, като витамин D2 (ергокалциферол) и в храната от животински произход, като витамин D3 (холикалциферол). Специфичното за този витамин е, че синтезата му винаги изисква присъствието на ултравиолетова светлина (UVB). В човешкото тяло, например, витамин D се синтезира почти на всички повърхности на тялото, в герминативната зона на епидермиса. Локализираните там 7-дехидрохолестеролови молекули в резултат на фотохимична реакция (ултравиолетово облъчване) се превръщат в холекалциферол (витамин D3)[1].

В

итамин D3 се среща много рядко в природата, предимно в черния дроб на рибите и в животинската тъкан. В яйчения жълтък, млякото и маслото се съдържат само малки количества витамин D3, който сега се произвежда полусинтетично[2]. Приетият с храната или образуван в кожата витамин D се хидроксилира в черния дроб до 25-дехидроксихолекалциферол (основната циркулираща форма, която се използва за измерване на нивото на витамин D в тялото) в хепатоцитите. След това съединението отново се хидроксилира в бъбреците и се превръща в главния биологично-активен витамин – 1α, 25-дехидроксихолекалциферол. Тази хормонално активна форма се означава още като 1α, 25-дихидроксивитамин D3, или като калцитриол или само като витамин D. Биологичните си ефекти витамин D осъществява, като се свързва със специфични рецептори, локализирани в ядрата на прицелните клетки. Свързването му с тях активира транскрипционни фактори, които модулират генната експресия на транспортни белтъци. Рецепторите за витамин D принадлежат към семейството на стероидните и тироидните хормони и се експресират в клет56 І Medical Magazine | април 2019

ките на много органи – мозък, сърце, кожа, гонади, простата, млечни жлези и други[1]. Основната физиологична роля на витамин D е да доставя на организма калций, както и да поддържа калциевия баланс. Той е необходим за изграждането на здрави кости. Докато витамин D дълго време беше асоцииран със здравината на костите и свързаните с това заболявания, проучвания през последните десетилетия разкриха неговите широко разпространени ефекти на други части от човешкото тяло. Те доказаха връзка между витамин D и множество състояния, включващи различни видове рак, автоимунни заболявания, сърдечно-съдови заболявания, инфекциозни заболявания и психични разстройства[3,4,5,6]. Установено е наличието на витамин D, витамин D рецептори и свързаните с тях ензими (CYP 27B1, CYP 24A1) в различни региони на мозъка[7], което в последните години убеди учените да определят витамин D като невроактивен/невростероиден хормон, основен за развитието на мозъка и нормалната мозъчна функция[8]. Съществуват много доказателства, които установяват, че витамин D има невропротективна роля при мно-

го процеси в мозъка, включително оказва влияние върху невроразвитието, експресията на невротрансмитери, регулацията на невротрофиката и растежните фактори[7]. Неговият рецептор и ензим са необходими за хидроксилацията до активната му форма и 1α-хидроксилаза, която се експресира в много региони на мозъка (хипокампус, таламус, хипоталамус, амигдала, префронтален кортекс, гирус цингули и темпорален лоб), които се асоциират с психозите[9]. Освен това, възможната роля на витамин D при депресивни състояния накара учените да изследват неговата потенциална роля при други психични разстройства, едно от които е шизофренията[10,11]. Според актуалните диагностични критерии шизофренията е психотично заболяване (психоза), което засяга почти целия спектър от психични функции – перцепция, мислене, емоции, воля, внимание, памет и поведение. Според официално действащата у нас диагностична класификация (МКБ-10) шизофренните разстройства най-общо се характеризират с качествени нарушения на мисленето, възприятието и волевата активност, а афектът е не-

съответен или притъпен. Яснотата на съзнанието и интелектуалните способности обикновено са запазени, въпреки че с течение на времето може да настъпи характерен когнитивен дефицит (шизофренен дефект). Нарушенията засягат най-базисните психични функции, които дават на здравия човек чувство за индивидуалност, неповторимост и самостоятелност[12,13]. Шизофренията се наблюдава при около 1% от населението, засягайки мъжката и женската популация почти по равно. Въпреки че симптомите на шизофрения обикновено се проявяват около 16-30 годишна възраст, те могат да се проявят и по-рано. Мъжете обикновено развиват шизофрения около 5 години по-рано от жените[14,15]. Доказано е, че пациентите с психиатрични заболявания е по-вероятно да имат дефицит на витамин D, в сравнение с общата популация[16,17], пациентите с шизофрения в частност най-често имат дефицит, в сравне-

ние с пациентите с други психиатрични заболявания[11,18]. В допълнение, няколко добре очертани рискови фактори при развитието на шизофрения, като месеца на раждане, миграцията и/или географската ширина, на която живеят, могат да бъдат свързани с дефицита на витамин D[19,20,21]. Разпространението на шизофрения значително (>10 пъти) се различава сред географските региони. Заболяването е силно разпространено в региони с висока географска ширина и студен климат. Също така, разпространението е по-високо сред негроидната раса, в сравнение с кавказката раса[22]. В допълнение, пациентите, развили шизофрения, са родени предимно през зимния и пролетния сезон. Тези открития също така предполагат за ролята на витамин D в етиологията на шизофренията, тъй като продукцията на витамин D от кожата чрез излагане на слънчева [www.medmag.bg ] 57

ПСИХИАТРИЯ

светлина е по-малко ефективна в региони с висока географска ширина, през зимата и при индивидите с тъмна кожа[24]. При изследване на кръвни проби от Датска неонатална биобанка, ниски концентрации на 25-хидроксивитамин D3 при новородени се асоциират с двукратно повишен риск от развитие на шизофрения в по-късен етап от живота[25]. Други мета-анализи докладват значително по-ниско ниво на серумния тотален витамин D при пациенти с психични разстройства, особено при шизофрения, в сравнение със здрави контроли[11,16]. Повечето проучвания се фокусират върху пациенти с хронично протичане на шизофрения при Европейски и неeвропейски популации (Нова Зеландия, САЩ, Япония, Израел, Иран, Турция, Германия, Великобритания)[17,26,27,28,29,30,31,32,33,34]. Други проучвания също докладват за връзка между понижените нива на витамин D по време на пренаталния период и ранното детство и шизофренията в САЩ, Фин-

ландия и Австралия[35,36,37]. Кръстосано проучване, сравняващо тежестта на симптомите и серумните нива на витамин D при психотични пациенти от норвежката популация и тази на имигранти, показва връзка между 25-хидроксивитамин D и тежестта на негативните симптоми[18]. Друго проучване изследва връзката между серумните нива на витамин D и психотичните симптоми при психично болни подрастващи. Данните показват, че подрастващите (12-18 години) с дефицит на витамин D са около 3 ½ пъти по-податливи към развитие на психотични симптоми. Авторите правят заключение, че няма разлика в общото ниво на 25-дехидроксивитамин D между пациенти, приемащи антипсихотична терапия, и такива, които не приемат антипсихотици, предполагайки, че антипсихотиците не оказват влияние на нивото на витамин D в организма[38]. През 2010 г. е проведено изследване на кохорта от 33 000 жени от общата популация в Швеция, което пока-

за, че приемът на витамин D е свързан със значително намален относителен риск от психотични симптоми[39]. Тези резултати ни карат да смятаме, че пациентите с шизофрения и други психотични състояния могат да имат полза от суплементация с витамин D. Освен това, дефицитът на витамин D персистира при продължително боледуване и може да бъде свързан с влошен физически или психичен здравен статус[40, 41]. Връзката между пониженото серумно ниво на витамин D и шизофрения е актуален въпрос в световен мащаб, поради все още ограничения брой проучвания, свързани с темата, както и поради тежките медицински, социални и често с лоша прогноза последици вследствие на заболяването. В допълнение, към момента в България няма публикувани данни, засягащи темата за витамин D и шизофрения, свързани с популацията ни.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Физиология на човека, Учебник за студенти по медицина, под редакцията на Л. Витанова и Р. Гърчев 2. Терапия на кожните и полови предавани болести, под редакцията на И. Златков и Е. Петранов, 2000 3. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, et al. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2012; 12: 127 – 136.

4. Grant WB. Ecological studies of the UVB-vitamin D-cancer hypothesis.

Anticancer Res 2012; 32: 223 – 236.

5. Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest 2006; 116: 2062 – 2072.

6. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266 – 281.

7. Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease. Front Neuroendocrinol 2013; 34: 47 – 64.

8. Kalueff AV, Tuohimaa P. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10: 12 – 19.

9. Eyles, D.W., Smith, S., Kinobe, R., Hewison, M., McGrath, J. J., 2005.

Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J.Chem.Neuroanat. 29 (1), 21 – 30.

10. Anglin RE, Samaan Z, Walter SD, et al. Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and metaanalysis. Br J Psychiatry 2013; 202: 100 – 107.

11. Belvederi Murri M, Respino M,

Masotti M, et al. Vitamin D and psychosis: mini meta-analysis.

Schizophr Res 2013; 150: 235 – 239.

12. МКБ-10. Психични и поведенчески разстройства, 2008.

13. Психиатрия, учебник за студенти и специализиращи лекари, под редакцията на проф. Вихра Миланова, дмн; 2013.

14. van Os J, Kapur S. Schizophrenia.

Lancet 2009; 374: 635 – 645.

15. NIMH. Schizophrenia. National Institute of Mental Health: National Institute of Health, 2009.

16. Valipour G, Saneei P, Esmaillzadeh A. Serum vitamin D levels in relation to schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of observational studies.

J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3863 – 3872.

17. Menkes DB, Lancaster K, Grant M, et al. Vitamin D status of psychiatric inpatients in New Zealand’s Waikato region. BMC Psychiatry 2012; 12: 68.

18. Berg AO, Melle I, Torjesen PA, et al. A cross-sectional study of vitamin D deficiency among immigrants and Norwegians with psychosis compared to the general population. J Clin Psychiatry 2010; 71: 1598 – 1604.

19. Torrey EF, Miller J, Rawlings R, et al.

Seasonality of births in schizophrenia and bipolar disorder: a review of the literature. Schizophr Res 1997; 28: 1 – 38.

20. Miller CL. Evidence for phenotypic plasticity in response to photic cues and the connection with genes of risk in schizophrenia. Front Behav Neurosci 2013; 7: 82.

21. Dealberto MJ. Ethnic origin and increased risk for schizophrenia in

58 І Medical Magazine | април 2019

immigrants to countries of recent and longstanding immigration. Acta Psychiatr Scand 2010; 121: 325 – 339.

22. Kinney DK, Teixeira P, Hsu D, et al.

Relation of schizophrenia prevalence to latitude, climate, fish consumption, infant mortality, and skin color: a role for prenatal vitamin D deficiency and infections? Schizophr Bull. 2009; 35 (3): 582 – 595.

23. Davies G, Welham J, Chant D, Torrey EF, McGrath J. A systematic review and meta-analysis of Northern Hemisphere season of birth studies in schizophrenia. Schizophr Bull. 003; 29 (3): 587 – 593.

24.

Holick MF. Environmental factors that influence the cutaneous production of vitamin D. Am J Clin Nutr.

1995; 61 (3): 638S – 645S. 25. McGrath JJ, Eyles DW, Pedersen CB, et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a populationbased case-control study. Arch Gen Psychiatry. 2010; 67 (9): 889 – 894.

26. Abdullah, A. K.,Khan, S.,Mustafa, S. F.,Qutubuddin, A. A.,Davis, C. M., 2012.

Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in long-term psychiatric inpatients. Prim. Care Companion CNSDisord. 14 (1).

27. Graham, K. A., Keefe, R. S., Lieberman, J. A., Calikoglu, A. S., Lansing, K. M., Perkins, D. O., 2015.

Relationship of low vitamin D status with positive, negative and cognitive symptom domains in people with firstepisode schizophrenia. Early Interv.

Psychiatry 9 (5), 397 – 405.

28. Higuchi, T., Komoda, T., Sugishita, M., Yamazaki, J., Miura, M., Sakagishi, Y., Yamauchi, T., 1987.

Certain neuroleptics reduce bone mineralization in schizophrenic patients. Neuropsychobiology 18 (4), 185 – 188.

29. Itzhaky, D., Amital, D., Gorden, K., Bogomolni, A., Arnson, Y. ,Amital, H., 2012. Low serum vitamin D concentrations in patients with schizophrenia. Isr. Med. Assoc. J.: IMAJ14 (2), 88 – 92.

30. Jamilian, H., Bagherzadeh, K., Nazeri, Z., Hassanijirdehi, M., 2013.

VitaminD, parathyroid hormone, serum calcium and phosphorus in patients with schizophrenia and major depression. Int. J. Psychiatry Clin.

Pract. 17 (1), 30 – 34.

31. Norelli, L. J., Coates, A. D., Kovasznay, B. M., 2010. A comparison of 25-hydroxyvitamin D serum levels in acute and long-stay psychiatric inpatients: a preliminary investigation. e-SPEN, Eur. e-J. Clini. Nutr. Metab. 5 (4), e187 – e189.

32. Yüksel, R. N., Altunsoy, N., Tikir, B., Külük, M. C., Unal, K., Goka, S., Aydemir, C., Goka, E., 2014. Correlation between total vitamin D levels and psychotic psychopathology in patients with schizophrenia: therapeutic implications for add-on vitamin D augmentation.

Ther. Adv. Psychopharmacol. 4 (6), 268 – 275.

33. Schneider B, Weber B, Frensch A, Stein J, Fritz J: Vitamin D in schizophrenia, major depression and alcoholism. J Neural Transm 2000, 107: 839 – 842.

34. Tiangga E, Gowda A, Dent JA: Vitamin D deficiency in psychiatric in-patients and treatment with daily supplements of calcium and

ergocalciferol. Psychiatric Bulletin 2008, 32: 390 – 393.

35. McGrath, J., Saari, K., Hakko, H., Jokelainen, J., Jones, P., Jarvelin, M. R., Chant, D., Isohanni, M., 2004. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of schizophrenia:a Finnish birth cohort study. Schizophr. Res. 67 (2–3), 237 – 245.

36. McGrath, J. J., Burne, T. H., Feron, F., Mackay-Sim, A., Eyles, D. W., 2010.

Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: a 10-year up-date. Schizophr. Bull. 36 (6), 1073 –1078.

37. Torrey, E. F., Torrey, B. B., Peterson, M. R., 1977. Seasonality of schizophrenic births in the United States. Arch. Gen. Psychiatry 34 (9), 1065 – 1070.

38. Gracious BL, Finucane TL, Friedman-Campbell M, et al. Vitamin D deficiency and psychotic features in mentally ill adolescents: a crosssectional study. BMC Psychiatry 2012; 12: 38.

39. Hedelin M, Lof M, Olsson M, et al. Dietary intake of fish, omega-3, omega-6 polyunsaturated fatty acids and vitamin D and the prevalence of psychotic-like symptoms in a cohort of 33,000 women from the general population. BMC Psychiatry 2010; 10: 38.

40. Lally J, Gardner-Sood P, Firdosi M, et al. Clinical correlates of vitamin D deficiency in established psychosis.

BMC Psychiatry. 2016; 16: 76.

41. Adamson J, Lally J, Gaughran F, Krivoy A, Allen L, Stubbs B. Correlates of vitamin D in psychotic disorders: a comprehensive systematic review.

Psychiatry Res. 2017; 249: 78 – 85.

Б УЛ М Е Д И К А 1 5 –1 7 M A Й 2019 международно изложение за медицина www.bulmedica.bg

ИНОВАЦИИ И ГРИЖА ЗА ПАЦИЕНТИТЕ В СЪРЦЕТО НА ВИЕНА В началото на април екип на списание „MEDICAL Magazine” посети една от най-известните частни клиники в Австрия и Европа – Wiener Privatklinik, за да се запознае с начина на работа в болницата и последните постижения в областта на медицината, прилагани там. По време на престоя в красива Виена, в очакване на Великден, имах­ ме възможност да се срещнем със световноизвестни експерти, които ежедневно подобряват качеството на живот на своите пациенти с професионализъм, всеотдайна грижа и внимание.

Wiener Privatklinik разполага с: - Център за онкология и персонализирана ракова медицина - Център за сърдечно-съдова медицина - Център Millesi – за хирургия на периферните нерви - Ортопедичен център - Център за спортна медицина и травматологична хирургия - Остеопатичен медицински център, терапия на гръбначен стълб, физиотерапия и рехабилитация - Център за интервенционална радиология и микрохирургия - Център за пластична хирургия

Чрез персонализираната ракова терапия, експертите от Центъра за онкологични заболявания изследват специфични ракови гени и протеини, които позволяват на рака да расте и да оцелява. Изследователите откриват нови мишени всяка година и създават и тестват нови лекарства за елиминирането им. Персонализираната терапия в онкологията е от изключително голямо значение, защото носи допълнителен шанс при лечението и подобряването качеството на живот на пациентите, при които класическите методи на лечение не успяват да стопират прогреса на болестта. Екипът на Central European Academy Cancer Center се състои от висококвалифицирани специалисти, които следят прогреса на лечението и противодействат на потенциални странични ефекти. Ръководител на центъра е проф. д-р Кристоф Цилински, един от най-уважаваните онколози в Европа. Проф. Цилински отговори на няколко въпроса специално за „MEDICAL Magazine”.

Снимки: Copy Rights: KhFessl

Лечебното заведение си сътрудничи с Виенската университетска болница и международни висококвалифицирани специалисти в областта на изследванията и болничното лечение, както и с български лекари, като началника на Клиниката по гръдна хирургия към СБАЛББ „Св. София“ проф. д-р Данаил Петров, специалисти от „Пирогов” и УМБАЛ „Д-р Геор– ги Странски” – Плевен. Медицински директор на Wiener Privatklinik е пи-

онерът на артропластиката проф. д-р Райнер Котц. Специализиран в областта на ортопедията, костния тумор и хирургията на гръбначния стълб, проф. д-р Котц е председател на няколко изследователски асоциации и е получил многобройни почетни членства и отличия по време на своята забележителна кариера. Най-важното звено в престижната австрийска клиника е Центърът за онкологични заболявания "Central European Academy Cancer Center", в който се прилагат иновативни методи за диагностициране и лечение на ракови заболявания. Центърът предоставя изчерпателно диагностициране, лечение и последващо проследяване на пациентите. Процедурата по диагностициране включва няколко стъпки и видове изследвания, сред които молекулярно ДНК секвениране на туморните клетки. Окончателната диагноза се поставя от Интердисциплинарна комисия от експерти по онкология, генетика и молекулярна биология, която анализира молекулярните характеристики и индивидуалните ДНК мутации на раковите и здравите клетки.

60 І Medical Magazine | април 2019

Günter Menzl - Copy Rights

Проф. д-р Кристоф Цилински е ръководител на центъра за ракови заболявания Central European Academy Cancer Center във Wiener Privatklinik. В своята забележителна кариера той ръководи няколко академични проспективни клинични изследвания в Катедрата по медицина I на Медицинския университет във Виена (академични проучвания) и в Централноевропейската кооперативна онкологична група. Проф. д-р Цилински е председател на Интердисциплинарния раков център в Многопрофилната болница на Медицинския университет във Виена, както и член на научната комисия на Виенския онкологичен център. Автор е на редица книги и над 450 публикации и рецензии за престижни научни издания. В сътрудничество с други специалисти, той подготвя доклада „Онкологична ситуация: 2013 г.”, публикуван от Международния институт за превантивни изследвания (IPRI). Освен това, е главен редактор на ESMO – най-голямата европейска асоциация по онкология.

Проф. Цилински, разкажете малко повече за имуно-онкологичното лечение, което се прилага в Центъра за ракови заболявания? Имунната система е естествената защитна система на организма. Когато в тялото ни навлиза друг организъм, например бактерия, имунната система го разпознава и след това го атакува, като не му позволява да навреди на организма. Имунно-онкологичните терапии активират имунната система, което я довежда до състояние да разпознае туморните клетки и да ги унищожи. Страничните ефекти, свързани с имунно-онкологичните терапии, могат да бъдат контролирани, в сравнение с много други терапии

срещу рак. Ето защо имунно-онкологичните терапии могат да имат много положително въздействие върху способността на пациентите да се радват отново на здравословен и активен живот. Кои пациенти могат да се възползват от този метод? От такава терапия могат да се възползват всички пациенти, чието заболяване продължава да прогресира, въпреки прилагането на първоначалното лечение. Имунотерапията се прилага успешно при 15 вида рак, особено при лечение на напреднали стадии на меланома, някои видове рак на белите дробове и левкемия.

Какво показват доказателствата от клиничните проучвания за имуно-онкологията? Данните от клиничните проучвания показват, че ефектите от имуно-онкологичните терапии действат дълго време и включват имунната система в борбата с туморните клетки, дори след постигане на ремисия. Тази важна характеристика на имунотерапията дава за първи път надежда за качествена дългосрочна преживяемост за много пациенти, чиято предишна прогноза е била недобра. [www.medmag.bg ] 61

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

И. Цочева Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

Ключови думи: хронична влажна кашлица, деца, протрахиран бактериален бронхит.

Хронична влажна кашлица в детска възраст Децата с хронична влажна кашлица представляват диагностично и терапевтично предизвикателство не само за ОПЛ, но и за детските пулмолози. Протрахираният бактериален бронхит (ПББ) е хронично, протрахирано бактериално възпаление на въздухоносните пътища, което се характеризира с ежедневна влажна кашлица за повече от 4 седмици и бързо, драматично повлияване от антибиотичната терапия. Заболяването е описано сравнително наскоро и познаването му ще допринесе за правилната оценка на децата с хронична кашлица, както и избягване на честото погрешно диагностициране като астма и неадекватно лечение. Насоченото внимание и проследяване на децата с хронична влажна кашлица е особено важно, поради възможността ПББ да прогресира до бронхиектатична болест с течение на годините. От друга страна, всяко дете с хронична влажна кашлица трябва да се изследва обстойно за изключване на друга, алтернативна диагноза.

Х

роничната влажна кашлица е един от най-честите симптоми, поради които родителите на деца в предучилищна възраст посещават детските кабинети. Тези малки пациенти представляват диагностично и терапевтично предизвикателство не само за ОПЛ, но и за детските пулмолози. Като хронична в детската възраст се обозначава кашлица с продължителност над 4 седмици[1]. Хроничната кашлица се подразделя на „специфична“, характерна за дадено заболяване, и „неспецифична“, при която точна зависимост не може да се установи. Според проучване, повече от 80% от пациентите с този симптом търсят медицинска помощ над 5 пъти, а повече от 50% посещават лекарски кабинет над 10 пъти годишно[2]. Хроничната кашлица оказва негативно влияние върху съня, учеб62 І Medical Magazine | април 2019

ния процес и качеството на живот на цялото семейство. Важността на проб­лема се отразява в създаването на множество алгоритми за диагностика и поведение, публикувани в научната литература[3,4].

ПРОТРАХИРАН БАКТЕРИАЛЕН БРОНХИТ (ПББ) – ДЕФИНИЦИЯ

Първоначалната дефиниция на ПББ е: 1. Анамнеза за хронична влажна кашлица, 2. Положителен микробиологичен резултат от бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) и 3. Повлияване от двуседмична терапия с перорален амоксицилин/ клавуланова киселина[5]. Десет години по-късно тази дефиниция се модифицира, поради невъзможността за извършване на БАЛ при много от децата[6]. Понастоящем ори-

гиналната дефиниция се обозначава като ПББ-микро, докато при ПББ-клинична отпада нуждата от БАЛ, но се набляга на активното търсене и изключване на алтернативни диагнози. За съжаление, по дефиниция не се изисква да се идентифицира бактериалната инфекция чрез други методи, като индуцирана храчка. Такова изследване е лесно осъществимо и финансово необременяващо, и в проучвания показва резултати, сравними с тези от БАЛ[7]. Изследването на индуцирана храчка би позволило и оценка на ефекта от антибиотичното лечение. Европейската Респираторна Асоциация определя още и ПББ - продължителен, като ПББ-микро или ПББ-клиничен, за чието овладяване е необходимо 4-седмично антибиотично лечение, както и рецидивиращ ПББ, при който имаме повече от 3 епизода годишно[8].

КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ ПРИ ДЕЦА С ХРОНИЧНА ВЛАЖНА КАШЛИЦА

Няколко проучвания оценяват кохорти деца, насочени към специалист, поради хронична влажна кашлица. Авторите намират, че ПББ е основната причина (39.8%), последвана от естественото отшумяване на кашлицата в 22.2%, докато астма, ГЕРБ и кашлица при болести на ГДП, типични за възрастни пациенти, общо се установяват при по-малко от 10% от децата[5]. В проучването прави впечатление малката средна възраст на пациентите (2.6 г.), което показва, че ПББ е болест на предучилищната възраст. Преобладаващата диагноза на насочване е бронхиална астма в 54%, което разкрива риска от ненужно продължително кортикостероидно лечение при непознаване на заболяването ПББ. По-обширно проучване, включващо 346 деца от 5 големи болници в Австралия, насочени за първи път към специалист, поради хронична влажна кашлица, отново показва, че ПББ е най-често поставяната дефинитивна диагноза, но при 17.6% от децата се установява сериозно подлежащо заболяване – бронхиектатична болест, хронична аспирация, муковисцидоза[9]. Тези резултати показват, че хроничната влажна кашлица е чадър, под който се крият много заболявания и поставянето на диагнозата ПББ трябва да става едва след внимателното им изключване.

ПАТОГЕНЕЗА НА ПББ

Най-разпространената хипотеза за възникването и персистирането на бактериалната инфекция във въздухоносните пътища е следната: Първичната вирусна респираторна инфекция нарушава нормалната морфология на респиратотния епител и цилиарната функция. Ресничестите епителни клетки имат много дълъг период на възстановяване, над 3 седмици, което позволява колонизация с бактерии. Персистиращата колонизация на въздухоносните пътища позволява формирането на бактериален биофилм и самоподържащо се хронично неутрофилно възпаление[10]. То от своя страна засилва секрецията на мукус. Образува се порочен кръг, за който допринасят и повтарящите се вирусни инфекции, характерни за малката детска възраст. Експериментално проучване показва, че риновирусът (RV) предизвиква освобождаване на бактерии от биофилма и екзацербация на заболяването[11]. Най-често изолираните микроорганизми при ПББ са нетипизируеми Haemophilus influenzaе(NTHi), Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae, съ-

щите, които се откриват в ранните стадии на бронхиектатичната болест. Връзката межди ПББ и бронхиектатичната болест е обект на много дебати в пулмологията, както и на активни проучвания. Не е намерен отговор на въпроса защо при някои деца с ПББ един единствен антибиотичен курс е достатъчен за дефинитифно излекуване, докато при други се наблюдават релапси, независимо от правилното лечение и бавна прогресия към бронхиектазии. Трахеобронхомалацията също е често срещана при децата с ПББ[5,12]. Невромускулни заболявания и свръхпродукцията на мукус при астма също допринасят за персистиране на инфекцията.

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА ПББ

ПББ е характерен за първите 5 години от живота, след което честотата му рязко намалява. Дефинитивната диагноза се поставя чрез флексибилна бронхоскопия и изследване на БАЛ. Най-характерната находка при бронхоскопията е увеличеният бронхиален сек­ рет и отокът на долните дихателни пътища. При различни изследвания най-често се изолират нетипизируеми Haemophilus influenzaе (NTHi) в 34.5-49%, следвани от Streptococcus pneumoniae (20-25%), Moraxella catarrhalis (17%) и Staphylococcus aureus (5-12%)[13,14]. Общо в проучването 46% от културите са били положителни, но провеждано антибиотично лечение в рамките на месец преди фибробронхоскопията води до отрицателни резултати, дори при наличие на изявени клинични симптоми[13]. Рентгенографията на бял дроб обикновено е нормална или се описват перибронхитни изменения, като задебеление на бронхиалната стена[5]. По-чувствителен метод за визуализиране на начални, фини промени е скенерът с висока резолюция (HRCT). Функционалното изследване на дишането при по-големи деца, както и показателите от ПКК и CRP, най-често са в референтни граници. Препоръчително е взимането на дълбок трахеален аспират или индуцирана храчка за микробиологично изследване, преди започването на антибиотично лечение. Положителният резултат потвърждава диагнозата ПББ, но чувствителността на микробиологичните тестовете е ниска[6]. Лечението на ПББ е преди всичко антибиотично. Въз основа на предполагаемите микробни причинители, златен стандарт за лечение е амоксицилин-клавуланова киселина. Препаратът е с доказана ефективност в ран[www.medmag.bg ] 63

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

домизирано плацебо-контролирано проучване[15]. Използва се висока доза за амоксицилин (90mg/kg/ден), а стандартният курс е 14 дни. В литературата продължителността на терапията е много дискутирана. При около 50% от пациентите се наблюдава драматично подобрение след началото на лечението и те са напълно безсимптомни след 2 седмици[15]. При други деца, обаче, повлияването е непълно или се наблюдава бърз релапс. Проучване показва, че при пациените, които имат нужда от по-дълги антибиотични курсове за овладяване на симптомите, често се установява подлежаща причина, като трахеобронхомалация или бронхиектазии[15]. Най-новите препоръки на Американската торакална асоциация залагат на първоначално двуседмично лечение, с цел избягване на страничните ефекти и развитието на антибиотична резистентност[16]. Ако няма пълен клиничен отговор, лечението може да бъде удължено до 4 седмици. Британската торакална асоциация препоръчва физиотерапия за мобилизиране на секретите от въздухоносните пътища, въпреки липсата на проучвания, които да доказват ефективността ѝ[3].

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА

Най-честата диференциална диагноза е с продължителна кашлица след наколко застъпващи се вирусни инфекции, което е често в малката детска възраст. В тези случаи обикновено имаме вълнообразно протичане

с периоди на подобрение, последвани от ново влошаване, докато при ПББ кашлицата е ежедневна, еднотипна, влажна, дълбока. Друга честа причина за хронична влажна кашлица е аденотонзиларната хипертрофия. Винаги трябва насочено да се пита за консумация на ядки и респираторна драма, поради наблюдението, че родителите често не са запознати с препоръките за забрана на консумацията им в предучилищна възраст. Особено внимание се обръща на пациентите с рецидивиращи или непълно повлияващи се епизоди на ПББ. В тези случаи в диференциално диагностичен план е необходимо да се изключат: муковисцидоза, първична цилиарна дискинезия, имунни дефицити, хронична аспирация при невромускулни заболявания или дисфункционално преглъщане. Под внимание се взима и бронхиалната астма, но тя не е причина за изолирана хронична влажна кашлица и се потвърждава с доказване на обратима бронхиална обструкция.

ПРОГНОЗА

Проучванията на естествения ход на ПББ в детска възраст са ограничени. Не е намерен еднозначен отговор на въпроса, доколко ПББ представлява рисков фактор за развитието на супуративна белодробна болест и бронхиектазии, но много наблюдения показват такъв ход. Установяването на Haemophilus influenzaе в бронхиалните секрети е доказан рисков фактор за прогресия в бронхиектатична болест[17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Продължителната кашлица е чест симптом в предучилищна възраст и причина за многократни посещания на ОПЛ. От решаващо значение е лекарят да определи дали симптомите представляват повтарящи се вирусни инфекции с безсимптомни периоди между тях, или персистират без промяна за дълъг период от време. Разработването на въпросници за оценка на кашлицата от пациентите ще е в помощ на терапевтите, тъй като перцепцията на симптома от децата и техните родители е много индивидуална. При подозиране на диагнозата ПББ са необходими усилия за взимане на секрет от долните дихателни пътища за микробиологично изследване – дълбок трахеален аспират, индуцирана храчка. Продължителното антибиотично лечение крие рискове от странични реакции и развитие на антибиотична резистентност, поради което се препоръчва решението за стартиране на лечението и проследяването на децата да се осъществява от специалисти детски пулмолози. При правилно поставени диагноза и лечение подобрението на пациента е драматично. Въпреки това е необходимо микробиологично потвърждаване на ерадикацията на инфекцията. При непълен отговор или бърз релапс на симптомите се преминава към разширено диференциално диагностично търсене и инвазивни изследвания като фибробронхоскопия, за да се установят и лекуват своевременно подлежащи състояния.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chang AB, Glomb WB. Guidelines for evaluating chronic cough in pediatrics: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):260S-283S. 2. Marchant JM, Newcombe PA, Juniper EF, et al. What is the burden of chronic cough for families? Chest.

2008;134:303-309.

3. Shields MD, Bush A, Everard ML, McKenzie S, Primhak R. Recommendations for the assessment and management of cough in children. British Thoracic Society Cough Guideline Group. Thorax.

2008;63(Suppl): 1-15.

4. Chang AB, Robertson CF, van Asperen PP, et al. A cough algorithm for chronic

cough in children: a multicenter, randomized controlled study.

Pediatrics. 2013;131(5):e1576- e1583.

5. Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, Cox NC, Seymour GJ, Chang AB. Evaluation and оutcome of young children with chronic cough. Chest (2006) 129:1132–41. doi:10.1378/ chest.129.5.1132 6. Chang AB, Upham JW, Masters B, Redding GR, Gibson PG, Marchant JM, et al. Protracted bacterial bronchitis: the last decade and the road ahead.

Pediatr Pulmonol (2016) 51:225–42. doi:10.1002/ppul.23351 7. Jochmann A, Artusio L, Robson K, Nagakumar P, Collins N, Fleming L, et al. Infection and inflammation

64 І Medical Magazine | април 2019

in induced sputum from preschool children with chronic airways diseases.

Pediatr Pulmonol (2016) 51:778–86. doi:10.1002/ ppul.23366 8. Kantar A, Chang AB, Shields MD, Marchant JM, Grimwood K, Grigg J, et al. ERS statement on protracted bacterial bronchitis in children.

Eur Respir J (2017) 50(2):1602139. doi:10.1183/13993003.02139-2016 9. Chang AB, Robertson CF, Van Asperen PP, et al. A multicentre study on chronic cough in children. Burden and etiologies based on a standardized management pathway. Chest. 2012;142(4):943-950.

10. Craven V, Everard ML. Protracted bacterial bronchitis: reinventing an old disease. Arch Dis Child. 2013;98:72-76.

11. Chattoraj SS, Ganesan S, Jones AM, et al. Rhinovirus infection liberates planktonic bacteria from biofilm and increases chemokine responses in cystic fibrosis airway epithelial cells.

Thorax. 2011 Apr;66(4):333-9. doi: 10.1136/thx.2010.151431.

12. Kompare M, Weinberger M. Protracted bacterial bronchitis in young children: association with airway malacia. J Pediatr. 2012;160:88-92.

13.

Zgherea D, Pagala S. Bronchoscopic fi ndings in children with chronic wet cough. Pediatrics.

2012;129:e364-e369.

14. Douros K, Alexopoulou E, Nicopoulou A, et al. Bronchoscopic and high-resolution CT scan findings in

children with chronic wet cough. Chest.

2011 Aug;140(2):317-323. doi: 10.1378/ chest.10-3050. Epub 2011 Mar 17.

15. Marchant J, Masters IB, Champion A et al. Randomised controlled trial of amoxycillin clavulanate in children with chronic wet cough. Thorax 2012; 67: 689 - 93.

16. CHEST Expert Cough Panel.

Management of Children With Chronic Wet Cough and Protracted Bacterial Bronchitis: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2017; 151: 884 - 90.

17. Wurzel DF, Marchant JM, Yerkovich ST et al. Protracted Bacterial Bronchitis in Children: Natural History and Risk Factors for Bronchiectasis. Chest 2016; 150: 1101 - 8.

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

А. Куцаров1, С. Огнянов2 1 Доцент, УНГ болести, MУ – Варна, 2 Главен асистент, д.ф., Факултет Химия и Фармация, Софийски Университет “Св. Климент Охридски”

Алергичен ринит –

съвременни диагностични аспекти и практически терапевтичен подход

ВЪВЕДЕНИЕ

Алергичният ринит е най-честата атопична болест. Според редица епидемиологични проучвания честота му достига до 25% при възрастните и 40% при децата. Протича със следните симптоми: водниста носна секреция, залпово кихане, назална конгестия, сърбеж, конюктивит. Последните са провокирани от контакт на атопик с един или повече алергени, към които последният е сенсибилизиран. Според ARIA aлергичният ринит се класифицира на интермитиращ (сезонен) и персисстиращ (целогодишен). За интермитиращ алергичен ринит се приема този, който протича с клинични симптоми до 4 дни в седмицата и до 4 седмици. Сезонните алергени (дървестни алергени, трева, плевелни полени и гъбични спори) са провокиращите алергени на интермитиращия алергичен ринит. Най-чести алергени, обуславящи проявите на персистиращ алергичен ринит с продължителност на симптомите повече от 4 дни в седмицата и повече от 4 седмици са микрокърлежите в домашния прах, гъбични спори, домашни животни и хлебарки. При сезонния алергичен ринит симптомите се повтарят по едно и също време всяка година, съответстващо на ръст на алергените във въздуха. Сезонният алергичен ринит, поради спецификата на клиничната изява и сезонността, не създава диагнос66 І Medical Magazine | април 2019

тични трудности. Симптомите на целогодишния алергичен ринит често са нетипични и са основно за сметка на назалната конгестия. По-рядко се проявява с кихане, ринорея, сърбеж в очите, носа и гърлото. Най-рядко алергичният ринит засяга децата под 5 години. Пикът на заболяването е в началото на училищната (6-7 год.) възраст, но може да се изяви за пръв път и в по-напреднала възраст, особено след 50 години.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Симптомите на алергичния ринит се дължат на възпаление индуцирано от IgE медииран имунен отговор към въздушни алергени. Вследствие на имунния отговор се освобождават възпалителни медиатори и се активират клетките на възпалението в носната лигавица. Алергенната експозиция води до представянето на алергена от антиген-представящи клетки на Т-лимфоцити. Тези Т-лимфоцити и по-специално Th2 лимфоцитите, освобождават цитокини, особено интерлевкин IL-4 и IL-13, които стимулират производството на IgE антитела, специфични за алерген. Този процес води до сенсибилизирането на индивида към съответните алергени. При следващ контакт с алергена в сензибилизирания пациент се генерира каскада от имунологични реакции, резултат на които са основните симптоми. Алергичната реакция се раз-

деля на два фази: ранна (начална) и късна фаза. В ранната фаза имунният отговор започва в рамките на минути след експозиция на алергена. След инхалирането на алергена и попадането му върху носната лигавица, същият се свързва с IgE, което задейства мастоцитната дегранулация и отделянето на биологично активни вещества (медиатори). Медиаторите, които се освобождават, са хистамин, триптаза и кининогираза. По-късно се отделят и други медиатори, като простагландин Д2, цитокини, левкотриени С 4, D 4 и E 4. Освен прекият си ефект, медиаторите опосредстват привличането на клетки на възпалението в носната лигавица, които играят съществена роля в късната фаза на алергичната реакция. Инфилтрацията на субмукозата с клетки на възпалението е особено изразена около съдовете и жлезите. Резултат на това е хиперсекреция и венозен застой, обуславящ назалната конгестия. Въздействието на медиаторите върху сетивните нерви води до сърбеж. Късната фаза на възпалението обуславя назалната конгестия. В допълнение цитокини, като IL-5, стимулират проникването на еозинофили, неутрофили, базофили, лимфоцити и макрофаги от кръвта в носната лигавица. Еозинофилите са преобладаващите клетки в хроничния възпалителен процес на алергичния ринит. След

дегранулацията си еозинофилите отделят токсични протеини: катионен протеин, пероксидазата, главен основен протеин. Те също освобождават възпалителни цитокини, като IL-3, IL-5, IL-13, гранулоцит-макрофаг колоний стимулиращ фактор, фактор, активиращ тромбоцитната агрегация и тумор-некротичен фактор. В алергичния ринит каскадата от реакции е доста сложна и отразява взаимодействието на множество възпалителни клетки и посредници. Това води до хронична патофизиологична реакция. В-клетки произвеждат алерген-специфични IgE. Освободените медиатори обуславят характерните симптоми за (1) ранна фаза (ринорея, кихане, сърбеж и назалната обструкция) и (2) късна с доминиране на еозинофили, базофили и неутрофили (назална конгестия). Установено е, че след повторен контакт с алергена, количеството необходимо да се генерира алергичен отговор е много по-малко.

АНАМНЕЗА

Анамнезата има съществено място за поставянето на диагнозата. Тя позволява да се разграничи алергичния от неалергичния ринит. Следните въпроси биха помогнали: 1. Има ли сърбеж в носа и/или епизоди на кихане?

2. Има ли сълзотечение и сърбеж в очите, свързани с хрема? Положителните отговори на тези въпроси насочват към алергичен произход на ринита. Въпреки това, тези симптоми не са задължителни и липсата им не означава липсата на алергия. Например, алергия към домашен прах, индуцираща алергичен ринит, може се да представи само с хронична назалната конгестия. Следващите въпроси целят да се определи давността и продължителността на оплакванията.

Фиг. 1 Терапевтичен подход при болни с алергичен ринит според ARIA

1. Каква е продължителността на симптомите?

2. Появяват ли се симптоми при определени експозиции? Необходимо е пациентът добре да бъде разпитан за условията на работа и живот. Трябва да включат следните въпроси: 1. Възраст, местоположение и вид на дома; 2. Влажност; 3. Тип на отоплителна и климатична система; 4. Наличието или отсъствието на тютюнопушене в дома; 5. Наличие на домашните любимци в дома и на открито; 6. Професионална експозиция.

ОБЕКТИВНО ИЗСЛЕДВАНЕ

Обективното изследване има водеща роля в поставянето на диагнозата, както и разграничаването му от други заболявания на носа и околоносните кухини. При предна риноскопия се установява: бледа или ливидна носна лигавица, оточна носна мукоза, хипертрофия на носните конхи и воднист секрет в носните ходове. Резултат на персистираща назална обструкция е развитието на гранулозен фарингит. Алергичният фациес се изразява с тъмни кръгове и подутина на очите, т.нар. "алергично насинено око." Очите са с различно степенна конюнктивална еритема. Обективното изследване позволява да се установят структурни промени в носа и наличие на полипи. Анамнезата и обективното изследване подпомагат поставянето на диагнозата, но по[www.medmag.bg ] 67

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

ради сходството на симптомите и промените в структурите при неалергичните ринити е необходимо използването и на други диагностични методики.

ДИАГНОСТИЧНИ ТЕСТОВЕ

Алергичните тестове се използват за потвърждение на предполагаема алергия при пациенти с изявена клинична картина. Идентификация на алерген е от решаващо значение за установяване на диагнозата, както и за мерките, които се предприемат за отстраняването им от околната среда. Алергичните тестове се осъществява чрез убождане на кожата или чрез ин витро тестове. Убождащите тестове на кожата (Skin-Prick test) са най-често приложимите, поради ниската им цена, бързи резултати и висока чувствителност. За сезоните симптоми, убождащите кожни тестове се провеждат към дървета, трева, плевелни полени и мухъл. При целогодишни симптоми изпитванията се извършват към домашен прах, домашни любимци и други животни, хлебарки и мухъл. За да се гарантира точността на пробата, се извършва положителна за хистамин контрола. Пациентите трябва да не са приемали 7 дни втора генерация антихистамини (fexofenadine, loratadine, desloratadine, cetirizine) и 2 дни първа генерация (diphenhydramine, chlorpheniramine). При някои пациенти приложението на бензодиазепини, H2-блокери и трицикличните антидепресанти, може да обуслови фалшиви резултатите. След убождането на кожата се изчаква в продължение на 15-20 минути и след това, с линийка се отчита диаметърът на папулата и еритема. Диаметърът на папулата, по-голям от 3 mm обикновено се счита за положителен. Освен чрез skin-pricktest, изследването за алергия може да се прави и чрез интрадермални проби, но дос68 І Medical Magazine | април 2019

товерността на този тест особено за инхалаторни алергени е ниска. Ако кожните тестове не могат да бъдат извършвани, се провеждат ин витро тестове за определяне титъра на IgE антитела към съответните алергени. Тези тестове включват radioallergosorbent тест (RAST) и ензим-свързан имуносорбентен анализ (ЕLISA). Тези тестове имат висока информативна стойност, приложими са при деца и имат нисък риск от фалшиви резултати. Измерването на общия серумен IgE самостоятелно не може да се използва като скрининг за алергичен ринит. Носната цитология има място в диагностичните тестове. Констатацията на еозинофили в носния секрет насочва за алергия, а преобладаването на неутрофилите подсказва инфекциозен процес.

ЛОКАЛЕН АЛЕРГИЧЕН РИНИТ

Локалният алергичен ринит (ЛАР) е локализирана върху носната лигавица алергична реакция, при липса на системна атопия. Характеризира се с производство на специфични IgE (сИгЕ) антитела, TH2 възпалителен отговор и положителни назални провокационни проби към аероалергени. Въпреки че разпространението на тази форма на алергичен ринит не е напълно установена, към настоящия момент се счита, че немалък брой от пациентите с неалергичен и/или идиопатичен ринит са с ЛАР. Най-честите алергени, предизвикващи ЛАР, са микрокърлежите на домашния прах, тревните полени, маслиновите полени и др. При пациенти с ЛАР кожно-алергичните тестове и определянето на серум сИгЕ са отрицателни. За поставянето на диагнозата важен елемент имат провокационните проби и откриването на сИгЕ в носния секрет.

Huggins and Brostoff (1975) първи докладват за наличие на локална продукция на сИгЕ върху носната лигавица при пациенти с алергичен и неалергичен ринит. Тези констата-

ции са продължени с идентификацията на местен алергичен ринит като условие за участието на локализирана в носа алергична реакция при липсата на системна атопия "ентопия''. Ентопията е термин, използван да опише този феномен. Пациентът с ЛАР се характеризира със следното: местно производство на сИгЕ антитела, TH2 клетъчно възпаление при излагане на аероалергени и положителен носно-провокационен тест. В резултат на провокацията с алергени са установени повишени нива на сИгЕ, триптаза и еозинофилен катионен протеин (ECP) в носния секрет. Проучвания в редица европейски центрове сочат, че честотата на ЛАР при пациенти с интермитиращи или персистиращи ринитни симптоми е между 47% и 62.5%. Много от тези пациенти са с диагноза идиопатичен ринит (ИР) и неалергичен ринит с еозинофилия (НАРЕС). Клиничната картина на ЛАР е сходна с тази на алергичния ринит. Той се характеризира с персистиращи умерено-тежки до тежки ринитни оплаквания, в това число кихане, сърбеж и ринорея. От ¼ до ½ от пациентите с ЛАР се асоциират с клиника и на конюнктивит. Асоциацията на бронхиал­ната астма с ЛАР е установена в 33-47% от болните. На този етап липсват епидемиологични данни за честотата на ЛАР при деца. Независимо от неголемия брой клинични изпитвания за ЛАР, той си остава все още слабо познато и хиподиагностицирано заболяване. Базирайки се на направените до момента проучвания, се счита, че настоящата етиологична класификация на ринита е неточна и се предлага нова от Rondon et al. (2012). Нова етиологична класификация на ринита: 1. Aлергичен ринит: 1.1. Алергичен ринит със системна атопия.

1.2. Алергичен ринит без системна

Фиг. 2 Стъпаловиден подход в лечението на алергичен ринит според ARIA.

атопия.

2. Неалергичен ринит: 2.1. Инфекциозен.

2.2. Професионален.

2.3. Медикаментозен.

2.4. Хормонален.

2.5. Иритативен.

2.6. Хранително индуциран.

2.7. Психогенен.

2.8. Атрофичен.

2.9. Неалергичен ринит с еозинофилия (НАРЕС).

2.10. Идиопатичен.

Rondon et al. предлагат нов диагностичен алгоритъм при пациенти с ринитни симптоми. При наличие на ринитни симптоми се прави задължително кожно-алергично тестуване. Положителните резултати и типичната клинична картина са основателни за диагноза алергичен ринит. Когато резултатът от кожното тестуване е негативен, задължително се провежда тестуване за наличие на сИгЕ в серума. Положителни сИгЕ в серума, асоциирани с клинична картина на ринит, са достатъчни за диагностицирането на алергичната му природа. При отрицателни резултати от изследването на сИгЕ в серума или положителни такива, но с липсваща ринитна асоциация се провежда изследване за сИгЕ в носния секрет и/или носни провокационни проби с аероалергени. Положителните резултати от провокационните проби и/или наличието на сИгЕ в назалния муцин са основателни за поставяне на диагнозата ЛАР. Отрицателните такива обуславят неалергичната форма на ринита.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечебният подход при алергичния ринит се основава на тежестта на протичане и формата на ринита и е заложен в документа ARIA. Препоръките за лечение на ARIA се основават на баланса между клинична ефективност и безопасност (Фиг. 1).

1. Общи мерки Алергенното избягване се препоръчва като първична обработка на алергичния ринит. За съжаление, избягване е трудно или може да бъде осъществимо само частично. Избягва-

нето на алергени от производствената и битовата среда, включва екологични модификации за намаляване излагането на прах, животински алергени и мухъл.

2. Фармакотерапия Познаването на патофизиологията на алергичния ринит позволява множество методи на лечение в различните етапи на болест­ та. Съществува широк спектър от групи за медикаментозно лечение. Лечението може да бъде съобразено с конкретните клинични симптоми и може да включва един медикамент или комбинация, в зависимост от тежестта на заболяването (Фиг. 2). Според тежестта на клиничните симптоми, различаваме болни с леко изразени симптоми, които не повлияват на съня, ежедневната работата или училище и не нарушават ежедневните дейности. Пациентът не приема симптомите обезпокояващо. Умерено тежки и тежки симптоми са тези, които нарушават съня и оновните дейности. Във фармакотерапията на алергичния ринит се включват: антихистамини, деконгестанти, кортикостероиди, стабилизатори на мастоцитите, антихолинергици, левкотриенови антагонисти.

2.1. Антихистамини Антихистамини са основа за лечение на леки интермитентентни алергични ринити. Като конкурентни инхибитори на хистамин, анти[www.medmag.bg ] 69

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

хистамините намаляват ефекта на хистамин дори и при наличието на продължаваща хистаминолиберация. Биват първа (стари) и втора (нови) генерация. Първа генерация антихистамини са достъпни още от края 1930 и 1940 г. Най-често използваните средства включват chlorpheniramine, brompheniramine, hydroxyzine и diphenhydramine. Въпреки че те са ефективни при лечение на алергичен ринит, използването им е ограничено, поради широкия спектър от странични ефекти, дължащи се на липсата на селективност за H1 рецепторите и склонността им да преминават през кръвно-мозъчната бариера. Поради липсата на селективност, първа генерация антихистамини предизвика антихолинергични ефекти, като сухота в устата, главоболие и ретенция на урината. С преминаването на кръвно-мозъчната бариера и свързване с Н1-рецептори в мозъка, тези медикаменти имат седативен ефект и предизвикват сънливост. Скорошни проучвания показаха, че първа генерация антихистамини могат значително да повлияят сензоро-моторната координация, вниманието, паметовите функции и психомоторната ефективност. Втора генерация антихистамини са разработени през 1980 г., с цел повишаване селективността им към H1 рецепторите и преодоляване на антихолинергичните и седативните нежелани лекарствени реакции, присъщи за първата генерация. Към втора генерация антихистамини се включват fexofenadine, desloratadine, loratadine и cetirizine. Антихистамините значително намаляват симптомите на сърбеж, конюктивит, ринорея и кихане. Те имат минимален ефект върху носната конгестия. В няколко контролирани проучвания отделните представители на второ поколение антихистамини 70 І Medical Magazine | април 2019

са били сравнени директно и няма доказателства за превъзходството на един или друг медикамент за лечение на алергичен ринит. Въпреки това, пациентите често отчитат значително подобряване на симптомите от един антихистамин, но не и от друг. Следователно, ако един антихистамин не е ефективен, може да се приложи друг от същата генерация.

2.2. Деконгестанти Деконгестантите или вазоконстрикторите съществуват в перорална и интраназална форма. Перорално деконгестантите повлияват назалната обструкция чрез вазоконстрикторното си действие върху α-адренергични рецептори. Те повлияват назалната обструкция, но нямат ефект върху другите симптоми. Пероралните деконгестанти са главно катехоламините, псевдоефедринът и фенилефедринът. Съществуват и комбинирани препарати, съдържащи деконгестант и антихистамин. Страничните ефекти на пероралните деконгестанти са: нервност, безсъние, раздразнителност, главоболие, повишено кръвно налягане, сърцебиене и тахикардия. Те са противопоказани при пациенти с тежка хипертония или исхемична болест на сърцето. Дългосрочното използване на орални деконгестанти е нежелателно поради профила на странични им ефекти. Назалните деконгестнати включват catecholamines и imidazaolines (напр. oxymetazoline). Те осигуряват бърз и по-мощен отбъбващ ефект на носната лигавица. Системни нежелани ефекти на локалните деконгестанти са рядко съобщавани. Независимо от това, не бива да се предлагат повече от 10 дни. Дългосрочното им приложение води до увреждане на нормалния носен цикъл, вазодилатация с последваща назална обструкция и хипертрофия на носните раковини. Редки нежелани реакции са парене, смъдене и сухота в носа. Назалните деконгестанти са противопоказани при болни с глаукома.

2.3. Назални кортикостероиди Поради широкия противовъзпалителен спектър на назалните кортикостероиди, те са много ефективни при лечение на алергичен ринит. Препоръчват се при умерен до тежък интермитентен алергичен ринит и персистиращ алергичен ринит. Назалните кортикостероиди значимо подобряват кихането, конгестията, ринореята, сърбежа. В сравнение с антихистамините и кромолините, назалните кортикостероиди имат по-мощен ефект по отношение на кихането и назалната конгестия. Въпреки че носните кортикостероиди са високо ефективни при алергичния ринит, при приблизително 50% от пациентите се налага включване на допълнителни средства за контрол на заболяването, напр. антихистамини. Тъй като различните медикаменти повлияват различни възпалителни механизми, комбинацията между тях е допустима и ефективна. След постигане на контрол над симптомите, броят на медикаментите може да бъде намалена до един. Назалните кортикостероиди имат забавено начало на действие. Ефикасността може да се появи 7 часа след прилагането, но за постигане на пълна ефективност може да са необходими и 2 седмици. Назални кортикостероиди се считат за безопасни. Най-честият нежелан ефект е епистаксисът, който възниква при до 10% от пациентите. Други нежелани реакции са парене, смъдене и сухота в носната лигавица. Множество проучвания доказват безопасността им при продължителна употреба. Потенциални системни ефекти включват преходно повлияване на растеж при деца, повишено вътреочно налягане и субкапсуларна катаракта. Независимо от това, проучванията са установили, че назалните кортикостероиди, използвани в допустими дози, не ограничават растежа на скелета при деца. Като цяло, няма клинично значими

разлики по отношение на страничните ефекти между различните носни кортикостероидни препарати. Представители на групата са: будезонид, флутиказон пропионат и мометазон фуроат. Системните кортикостероиди не се препоръчват за продължително лечение на алергичния ринит, поради профила на странични ефекти. Понякога пациенти с тежки симптоми, които са неконтролируеми с други медикаменти, може да се третират със системни кортикостероиди за краткосрочен план. Тези средства могат да бъдат дадени в депо инжекция или перорално. Парентералната доза трябва да бъде еквивалентен на 80-100 мг преднизон. При перорално дозиране трябва да използват най-малко 20 мг преднизон за постигане на клинична ефективност.

Cromolyn изисква дозиране четири пъти дневно, което затруднява сътрудничеството на пациента. Профилът на безопасност е отличен и без значими нежелани лекарствени реакции.

2.4. Антихолинергици Aнтихолинергиците са ефективни при лечение на ринореята, защото жлезистата секреция в носа е под холинергичен контрол. Въпреки това, те имат незначителен ефект върху носната обструкция, сърбежа и кихането. Поради страничните им ефекти се прилага само интраназално. Ipratropium bromid е основният локалeн антихолинергик в две концентрации 0,03% и 0,06%. За ефективност на медикамента трябва да се използва 3-4 пъти дневно.

Ipratropium e безопасeн при дълготрайна употреба. Основните нежелани ефекти са: дразнене, крусти и леко кръвотечение от носа.

Ipratropium трябва да се прилага основно при ринорея, която е трудно контролируема с други средства.

3. Имунотерапия Алергенната имунотерапия се оказа изключително ефикасна за контролиране на симптомите на алергичния ринит, вследствие на въздействието на различни аероалергени. Алергенна имунотерапия трябва да се обмисли при пациентите, които въпреки симптоматично лечение, не се повлияват адекватно и се нуждаят от системни кортикостероиди, както и при такива с придружаваща бронхиална астма.

2.5. Стабилизатори на мастоцитите (кромолини) Те инхибират дегранулацията на сензибилизираните мастоцити клетки. Въпреки че тези ефекти подпомагат контрола над симптомите на алергичния ринит, ефектите им са слабо изразени. Cromolyn е по-ефективен, ако се приложи преди алергенната експозиция, т.е преди сезона. При тежко изразени симптомите лечението с cromolyn е слабо ефективно.

2.6. Левкотриенови антагонисти Тези лекарства се използват първоначално в лечението на бронхиалната астма, но също са с доказан ефект при лечението на алергичния ринит. Тяхната ефикасност е подобно или малко по-слаба от тази на антихистамините и значително по-малка от тази на носните кортикостероиди. Основно са показани при пациенти, които не са в състояние да използват назални кортикостероиди и антихистамини или при пациенти с лош контрол на симптомите.

Имунотерапия се прилага от 1940 година. Алергенната имунотерапия води до увеличаване на алерген-специфичните IgG, които се смятат за блокиращи антитела. Тя също така намалява алерген-специфичните IgE и алерген-индуцираното медиаторно освобождаване, като измества съотношението на Т хелперните клетки от Th2 към Th1. Променят цитокиновия състав, като намаляват нивата на IL-4 и IL-5. Алергеннта имунотерапия намалява количеството на активираните еозинофили и мастоцитите. Имунотерапията също увеличава ИЛ-10, който участва в регулацията на цитокините. Осигурява ремисия на заболяването за период 3-5 години. Последните

проучвания сочат, че децата с алергичен ринит, третиращи се с имунотерапия имат по-нисък процент на развитие на бронхиална астма, отколкото тези, които не получават имунотерапия. Освен това е доказано, че деца, сенсибилизирани към домашен прах и третирани с имунотерапия отключват по-рядко алергия към други алергени, в сравнение с тези без имунотерапия към домашен прах. Механизмът, по който се намалява тази абнормна реактивност към други алергени, все още не е известен. Основният страничен ефект на имунотерапията е системна алергична реакция. Приблизително 0.6-5% от пациентите, подложени на имунотерапия, имат системна реакция. Имунотерапията по принцип е безопасна, когато се извършва от компетентни специалисти. Тя може да се приложи сублингвално, субкутанно и орално.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение можем да кажем, че алергичният ринит, независимо от високата си честота, остава хиподиагностицирано заболяване. То засяга предимно младата възраст и предизвиква сериозни социално-икономически разходи. Честотата му в детската възраст достига до 40% , основно след 6-7-ма година. През последните десетилетия се натрупаха редица данни за т.нар. локален алергичен ринит. ЛАР е алергичен ринит, характеризиращ се с назална сИгЕ продукция, положителни провокационни проби и липса на системна атопия. ЛАР се диагностицира в повече от половината от пациентите с неалергичен ринит. Тези данни поставят редица въпроси, на които по-нататъшни проучвания може би биха отговорили. Съществуването на ЛАР и високата му честота налага задълбочено преосмисляне на класификацията и диагностичния подход на алергичния ринит. Според ARIA Update 2016 средства на пръв избор в лечението на алергичен ринит независомо от формата и тежестта на протичане са орални или локални неседативни антихистамини. [www.medmag.bg ] 71

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

II. Дете на/над 6 години с интермитиращ (сезонен) алергичен ринит със симптоми на затруднено носно дишане, ринорея, кихане, сърбеж в носа и гърлото със или без конюктивит. Схема на лечение: 3. Xylogel 0,05% spray, 2 пъти по 1-2 впръсквания във всяка ноздра за 5 дни; 4. Аllertesin tabl. 10 mg, по ½ табл. сутрин и вечер за 15-30 дни. Последните повлияват бързо и ефективно основните симптоми, особено тези на ранната алергична реакция (кихане, сърбеж, ринорея и конюктивит). Средство на избор е cetirizine (Allertesin®). Предлага се в таблетки от 10 мг. Дозировка 2 пъти по ½ табл., при деца над 6 години и по 1 табл. дневно, при деца над 12 години и възрастни. За съжаление, неседативните антихистамини не проявяват ефект върху назалната конгестия. Последната създава сериозен дискомфорт в алергичния пациент, нарушава съня и ежедневната дейност. Това налага при болни с лека, умерено изразена или тежка назална конгестия да се проведе комбинирано лечение, с включване на медикамент, подобряващ носното дишане. За разлика от системните деконгестанти, локалните проявяват по-бързо (5-15 мин.) деконгестивния си ефект с цената на нисък профил на системни странични ефекти. Благодарение на локалния си съдосвиващ ефект, последните осигуряват понижена резорбция на алергени и медиатори на алергичното възпаление. Локалният деконгестивен ефект обуславя прекъсване на порочния

кръг: локално възпаление - системно възпаление - общо респираторно възпаление. Разумен избор е Xylogel spray. Xylogel spray е иновативна форма, осигуряваща оптимално, дифузно и продължително (8-12 часа) деконгестивно въздействие върху носната лигавица, съчетано с удобството на спрейната форма и липсата на неприятни вкусови усещания. Наличен в две форми: 0,05% и 0,1%. Приложим след 3 години в дозировка 2-3 пъти по 1-2 впръсквания във всяка ноздра за период 3-5 дни.

Комбинираната терапия се провежда в първите пет дни от лечението с цел бързо и оптимално овладяване на основните симптоми, след което лечението продължава само с Allertesin за контрол на симптомите при повишена алергенна експозиция.

ПРАКТИЧЕСКИ ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД ПРИ СЕЗОНЕН АЛЕРГИЧЕН РИНИТ: I. Възрастен пациент с интермитиращ (сезонен) алергичен ринит със симптоми на затруднено носно дишане, ринорея, кихане, сърбеж в носа и гърлото съц или без конюктивит. Схема на лечение: 1. Xylogel 0,1% spray, 2 пъти по 1-2 впръсквания във всяка ноздра за 5 дни; 2. Аllertesin tabl. 10 mg. по 1 табл., вечер за 15-30 дни.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Бенчев Р. Днешните алергии. Дали има нови фактори, които играят роля? Мединфо бр. 03; 2007.

2. Вичева Д., Днешните пациенти с алергичен ринит са различни. Мединфо бр. 05; 2009.

3. Джамбазов К., Риносинуитите често срещана, но неразпознавана патология в кърмаческата и малка възраст, 2011.

4. Кабакчиев П., Алергичен ринит и астма, Клинично и терапевтично предизвикателство, Мединфо, бр.

12; 2010.

5. Куцаров А., Алергичен ринит и риносинуит, Мединфо, бр. 06; 2008.

6. Куцаров А., Аспекти в диагностиката и лечението на алергичния ринит, Мединфо, бр. 02; 2010.

7. Куцаров А., Локален алергичен ринит, XIII Белинов Симпозиум, 09; 2012.

8. Переновска П., Алергичен ринит и бронхиална астма в детската възраст, Мединфо, бр. 08; 2012.

9. Ринологични аспекти за диагно-

72 І Medical Magazine | април 2019

стика и лечение на алергичния ринит, 2009.

10. Стаевска М., Алергични и неалергични ринити, Мединфо, бр. 05; 2009.

11. Тодоров С., Алергични ринити при децата, Мединфо, бр. 03; 2012.

11. Христов Г., Алергичен ринит. Мениджмънт или медикаментозно лечение, Мединфо, бр. 05; 2012.

12. Цветкова В., Алергичен ринит и синуити, Мединфо, бр. 05; 2010.

13. Coker HA, Durham SR, Gould H. Local somatic hypermutation and

class switch recombination in the nasal mucosa of allergic rhinitis. J Immunol 2003; 171: 5601-10.

14. Powe DG, Jagger C, Kleinjan A, Carney AS, Jenkins D, Jones NS. ‘Entopy’: localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy. Clin Exp Allergy 2003; 33:1374-9.

15. Rondon C, Romero JJ, Lopez S, Antunez C, Martn Casanez E, Torres MJ, et al. Local IgE production and positive nasal provocation test in

patients with persistent nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:899-905.

16. Rondon C, Fernandez F, Canto G, Blanca M. Local allergic rhinitis: concept, clinical manifestations, and diagnostic approach. J Investig Allergol Clin Immunol 2010; 20:364-71.

17. Rondon C, Campo P, Togias A, Fokkens W, et. al. Local allergic rhinitis: concept, pathophysiology, and management. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1460-1467.

Живот ! без алергии

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

Д. Попова Катедра по УНГБ при УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ” МУ - София

Остри възпаления на горните дихателни пътища и техните усложнения Острите възпаления на горните дихателни пътища са инфекции, ангажиращи горната част на дихателния тракт : нос, синуси, фаринкс и ларинкс. Това са ринити, синуити, фарингити, тонзилити и ларингити. Ринитите са възпаления на носната лигавица, като при ринусинуитите има ангажиране и на параназалните синуси. Структурите на фаринкса включени с този процес са тонзили, увула и хипофаринкс. При острите епиглотити обхванати от възпалението са епиглогиса и супраглотичното пространство. Ларингитите са изявите на остро възпаление на структурите на ендоларинкса.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Касае се за директна инвазия на мукозата на горните дихателни пътища. Основна е вирусната генеза. Развитието на бактериална инфекция може да е първично или да се развие като вторична суперинфекция. След навлизането си причинителите преминават физикалната, механична, хуморална и клетъчно-имунна бариера. Част от тях могат да бъдат задържани в епифаринкса. Променя се метаболизмът на отделните клетки, а активността на мукоцилиарния клирънс спомага за транспорта към по-ниско разположените структури. Аденоидните вегетации и тонзилите притежават имунни клетки, които реагират на инвазията чрез имуноглобулин А, чрез хуморалния и клетъчен имунитет. Под въздействието на патогените се включват и макрофаги, моноцити и еозинофили, които участват в унищожаването на микроорганизмите от макроорганизма.

74 І Medical Magazine | април 2019

Отделените цитокини влияят върху имунния отговор, променяйки посоката на процеса. Вирусите, включващи огромен брой серотипове, които могат да променят своята антигенност, влияят върху имунния отговор. Патогените променят структурата на епитела чрез различни механизми - дифузна цилиарна парализа, продукцията на токсини, протеазни и адхезивни фактори.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

Различните причинители предизвикват клинични изяви след инкубационен период, който варира: 1. Риновируси от 1 до 5 дни 2. Грип и грипоподобни вируси - 1-4 дни 3. Respiratory Syncytial Virus (RSV) - 7 дни 4. Пертусис - 7-21 дни 5. Дифтерия - 1-10 дни 6. Eбщайн-Бар вирус 5-6 седмици.

Последните данни за най-честите бактериални причинители в България сочат следното: 1. Str. pneumoniae – 36%; 2. H. influenzae – 22%; 3. S. aureus – 18%; 4. M. catarrhalis – 8%; 5. β – haemolyticstr. gr. A – 8%; 6. E. fecalis – 6%; 7. H. parainfluenzae – 2%.

ЧЕСТОТА

Инфекциите на горните дихателни пътища са най-масовите сред заболяванията на общата популация. Те водят най-често до намаляване на трудоспобност и отсъствие от учебни занятия. Честотата на простудата, която има важно значение за развитие на тези заболявания, варира с възрастта. Най-висока е при деца под 5-годишна възраст. Децата, които посещават детски и учебни заведения, са

Мощно антибактериално действие срещу широк спектър микроорганизми (включително атипични патогени)1, 2

Референции: 1. Hardy DJ, et al. Clarithromycin, a unique macrolide. A pharmacokinetic, microbiological, and clinical overview. Diagn Microbiol Infect Dis.1992;15(1):39-53.

2. King A, Phillips I. A comparison of the in-vitro activity of clarithromycin, a new macrolide antibiotic, with erythromycin and other oral agents. J Hosp Infect. 1991;19 Suppl A:3-9.

KLACID® – гранули за перорална суспензия Лекарствени форми: гранули за перорална суспензия. Количествен и качествен състав: 5 ml от 125 mg/5 ml и 250 mg/5 ml готовата суспензия за перорално приложение съдържат 125 mg и 250 mg кларитромицин, съответно. Показания: за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, като инфекции на горни дихателни пътища (напр. фарингити, синуити), инфекции на долни дихателни пътища (напр. бронхит, пневмония), остър отит на средно ухо, инфекции на кожа и подкожни тъкани (напр. фоликулит, целулит, еризипел). Дозировка: деца под 12 годишна възраст – деца под 12 годишна възраст трябва да използват кларитромицин суспензия; препоръчваната дневна доза при деца е 7,5 mg/kg два пъти дневно до максимална доза от 500 mg два пъти дневно при не микобактериални инфекции; обичайната продължителността на лечението е от 5 до 10 дни, в зависимост от причинителя и тежестта на заболяването; приготвената суспензия може да се приема с или без храна, и може да бъде взета с мляко; бъбречно увреждане – при креатининов клирънс под 30 ml/ min/1,73 m2 дозата трябва да бъде намалена наполовина, като дозирането не трябва да продължава повече от 14 дни. KLACID® - 250 mg филмирани таблетки Лекарствени форми: филмирани таблетки. Количествен и качествен състав: всяка филмирана таблетка съдържа 250 mg кларитромицин (clarithromycin) и 3.4 mg натрий. Показания: за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми като инфекции на горни дихателни пътища (напр. фарингит, синуит), инфекции на долни дихателни пътища (напр. бронхит, пневмония), инфекции на кожа и меки тъкани (напр. фоликулит, целулит, еризипел), за ерадикация на H.pylori при пациенти с язва на дванадесетопръстника при потисната стомашна киселинността, лечение на одонтогенни инфекции. Дозировка: при възрастни и деца над 12 годишна възраст – една таблетка от 250 mg два пъти дневно; при по-тежки инфекции – до 500 mg два пъти дневно; обичайна продължителност на лечението – 5 до 14 дни; одонтогенни инфекции – една таблетка от 250 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни; ерадикация на H.pylori – кларитромицин 500 mg два пъти дневно в комбинация с други подходящи антимикробни лекарствени продукти и инхибитори на протонната помпа за 7 до 10 дни; пациенти с бъбречни увреждания – при креатининов клирънс под 30 ml/min дозата трябва да бъде намалена наполовина, като лечението не трябва да продължава повече от 14 дни; педиатрична популация – употребата не е проучвана при деца под 12 годишна възраст.

KLACID® SR – таблетки с изменено освобождаване Лекарствена форма: таблетки с изменено освобождаване. Количествен и качествен състав: всяка таблетка съдържа 500 mg кларитромицин, 115 mg лактоза, 15.3 mg натрий. Показания: за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми като инфекции на долни дихателни пътища, инфекции на горни дихателни пътища, инфекции на кожата и меките тъкани, лечение на одонтогенни инфекции. Дозировка и начин на приложение: при възрастни и деца над 12 годишна възраст – обичайната доза е 500 mg веднъж дневно с храна; при по-тежки инфекции – до 1000 mg веднъж дневно (2 x 500 mg); обичайна продължителност на лечението – 5 до 14 дни; при одонтогенни инфекции – 500 mg веднъж дневно за 5 дни; при бъбречно увреждане – при креатининов клирънс под 30 ml/min не трябва да се прилага, защото не е възможно редукция на дозата – може да се приложи Klacid® с незабавно освобождаване; при креатининов клирънс от 30 до 60 ml/min трябва да се прилага 50% намаление на дозата; педиатрична популация – употребата не е проучван при деца под 12 годишна възраст. Противопоказания: свръхчувствителност към макролидни антибиотици или някое от помощните вещества; едновременно приложение с астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, тикагрелор, ранолазин, ерго алкалоиди (напр. ерготамин и дихидроерготамин), перорален мидазолам, ловастатин, симвастатин, колхицин; при анамнеза за удължен QT-интервал (вродено или документирано придобито удължаване на QT-интервала) или камерна сърдечна аритмия; при хипокалиемия; при тежка чернодробна недостатъчност в комбинация с бъбречно увреждане. Фертилитет, бременност и кърмене: безопасността на кларитромицин по време на бременност и кърмене не е установена; не се препоръчва по време на бременност, без да е направена оценка на ползата спрямо риска; кларитромицин се отделя в кърмата при човека; безопасността по време на кърмене не е установена.

По лекарско предписание! Моля, прочетете кратката характеристика на продукта преди да предпишете Klacid®. За пълна информация: Майлан ЕООД, София 1505, бул. „Ситняково“ 48, ет. 7, Офис сграда „Сердика Офиси“, тел. +359 2 4455 400 КХП към РУ № BG/MA/MP-43229/18.10.2018 (Klacid® 125 mg/ 5ml гранули за перорална суспензия) КХП към РУ № BG/MA/MP-43230/18.10.2018 (Klacid® 250 mg/ 5ml гранули за перорална суспензия) КХП към РУ № BG/MA/MP-43232/18.10.2018 (Klacid® SR 500 mg таблетки с изменено освобождаване) КХП към РУ № BG/MA/MP-43231/18.10.2018 (Klacid® 250 mg филмирани таблетки) BG-KLA-01 (01/2019) Уведомление ИАЛ-7097/13.02.019

Нежелани лекарствени реакции: чести (≥1/100 до <1/10) – безсъние, дисгеузия, главоболие, променен вкус, диария, повръщане, диспепсия, гадене, коремна болка, абнормен чернодробен функционален тест , обрив, хиперхидроза; нечести (≥1/1 000 до <1/100) – кандидиаза, вагинални инфекции, левкопения, свръхчувствителност, анорексия, понижен апетит, тревожност, замаяност, сънливост, тремор, вертиго, нарушения на слуха, тинитус, удължен QT в ЕКГ, палпитации, гастрит, стоматит, глосит, констипация, сухота в устата, оригване, флатуленция, повишен ALT, повишен AST, сърбеж, уртикария, астения, гранули за перорална суспензия (инфекция, тромбоцитемия, нервност, макуло-папулозен обрив, мускулни спазми, повишена температура), таблетки с изменено освобождаване (гастроентерит, епистаксис, гастроезофагеална рефлуксна болест, прокталгия, миалгия), таблетки с незабавно освобождаване (неутропения, еозинофилия, подуване на корема, холестаза, хепатит, повишен GGT, неразположение,гръдна болка, втрисане, умора, повишена алкална фосфатаза, повишена лактат дехидрогеназа); с неизвестна честота – псевдомембранозен колит, еризипел, агранулоцитоза, тромбоцитопения, анафилактична реакция, ангиоедем, психотични нарушения, дезориентация, депресия, халюцинации, обърканост, деперсонализация, необичайни сънища, мания, конвулсии, агеузия, паросмия, аносмия, парестезия, глухота, torsade de pointes, камерна тахикардия, камерно мъждене, хеморагия, остър панкреатит, промени в цвета на езика/ зъбите, чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларна жълтеница, синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза, DRESS, акне, остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), миопатия, бъбречна недостатъчност, интерстициален нефрит, повишен INR, удължено протромбиново време, абнормен цвят на урина, таблетки с изменено освобождаване (рабдомиолиза).

УНГ & ПЕДИАТРИЯ

най-голям резерв за боледуване, като предават инфекциите на тези, които се грижат за тях. Честотата при децата е 3-8 вирусни инфекции годишно. Подрастващите и възрастни боледуват 2-4 пъти годишно, а хората над 60 години - 1 път на година. Острият фарингит води до 1 % от визитите при УНГ специалист. Най-чести са вирусните и бактериални фарингити във възрастта между 4 и 7 години. Синуитите също са чести при вирусно възпаление на горните дихателни пътища. Преходни промени в околоносните кухини са регистрирани чрез Ro-графия/ CT при по-вече от 80% от пациентите с неусложнени вирусни възпаления на ГДП. Бактериалните риносинуити се появяват като усложнения само в 2% от болните с вирусни възпаления на ГДП. Епиглотитите са с честота 6-14 на 100000 деца във възрастта между 2 и 7 години. За възрастни честотата е около 10 на милион.

СЕЗОННОСТ

Пикът на описаните заболявания е през късна зима и ранна пролет. В края на август и началото на септември се повишава заболеваемостта и става аналогична на тази през март и април. Предразполагащ фактор с особена важност е влажността. Риновирусите са активни през пролет­та, лятото и ранната есен, коронавирусите - през зимата и ранната пролет, ентеровирусите през лятото, аденовирусите - късна зима, пролет и началото на лятото, а парагрипните и RSV - от ноември до март.

ПРЕДРАЗПОЛАГАЩИ ФАКТОРИ

Рискови • ко-морбидност - диабет; сърдеч-

но-съдови заболявания, имунокомпроментирани пациенти и др.

• резистентни патогени • фактори на околната среда - химикали, замърсители, пушек, травми, медикаменти, оперативни интервенции, посещение на детски градини, училища и др. Фактори, свързани с пациента • алергия - пациентите с IgEмедииран алергичен ринит са склонни към по-чести инфекции в назофаринкса, хипертрофия на носните конхи, лабилна нервно-вегетативна система, по-интензивно кръвоснабдяване и др.

• имунен дефицит - ниските титри на Ig G, А, М при някои пациенти водят до неповлияване от консервативното лечение • генетични фактори - пациенти с кистозна фиброза, първична цилиарна дискинезия и др.

• локални фактори - дефиация на носната преграда, дефекти на твърдото и мекото небце, аденоидни вегетации и др.

ДИАГНОСТИКА

1. Анамнеза 2. УНГ преглед - предна риноскопия, мезофарингоскопия, отоскопия 3. Микробиологично изследване 4. Кръвни показатели

КЛИНИЧНИ СИМПТОМИ

чувство за чуждо тяло, суха и дразнеща кашлица и др. Важно е да се има предвид, че невинаги са проявени всички симптоми.

МЕДИКАМЕНТОЗНО ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматично - в зависимост от клиничните проявис антипиретици, морски солеви разтвори, противовирусни препарати, орални или локални деконгестанти, муколитици, противокашлични, общоукрепващи и витамини. Антибиотично лечение само при вторична бактериална инфекция и/или при усложнения, необходимостта от нея се преценява от специалист по УНГ болести. Няколко са основните препоръки за лечение на острите възпаления на горните дихателни пътища: • превенция на заболяемостта чрез намаление на рисковитефактори; • повлияване на болката, температурата и обезводняването на организма; • антимикробно лечение – незабавно или отложено във времето (до 48-72 часа), препоръчва се амоксацилин с клаувонова киселина, а при алергия се използват други антибиотични групи макролиди, като кларитромицин и други.

Могат да бъдат общи и локални. Общите са: отпадналост, адинамия, повишена температура, мускулни болки, повръщане и загуба на апетит.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Локални: секреция от носа и затруднено дишане, парене и кихане, ринолалия, намалено или липсващо обоняние, болки в гърлото, сухота,

При избора на лечението е необходимо да се прецизират и късните последици по отношение на усложненията.

Ранната диагностика е най-правилният подход при лечението наострите възпаления на горните дихателни пътища и техните усложнения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Casselbrant ML, Mandel EM. Epidemiology. In: Rosenfeld RM, Bluestone CD, eds. Evidence-BasedOtitis Media. 2nd ed. Hamilton, Ontario: BC DeckerInc; 2003:147–162.

2. Kassel, JC; King, D, Spurling, GK (2010-03-17). King, David. ed. "Saline nasal irrigation for acute upper respiratory tract infections". Cochrane database of systematic reviews (Online) (3): CD006821 3. ^ Spurling GKP, Del Mar C, Dooley L, Foxlee R. Delayed antibiotics for respiratory infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004417.

4. Weidner T, Schurr T (August 2003). "Effect of exercise on upper respiratory tract infection in sedentary subjects". Br J Sports Med 37 (4): 304–6. doi:10.1136/bjsm.37.4.304. PMC 1724675. PMID 12893713.

76 І Medical Magazine | април 2019

НАМАЛЕТЕ РИСКА ОТ ХИПОГЛИКЕМИИ С TRESIBA® спрямо glargine U1001-4*

Информация от кратката характеристика на продукта.

Tresiba® 100 единици/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (1 ml съдържа 100 единици инсулин деглудек) за лечение на ЗД при възрастни, юноши и деца от 1 година нагоре. Този лекарствен продукт е базален инсулин за подкожно приложение веднъж дневно по всяко време на деня, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Дозира се в зависимост от индивидуалните нужди и може да е необходимо коригиране на дозата при повишена физическа активност, промяна в диетата или при съпътстващо заболяване. В случаите, когато приложението по едно и също време на деня е невъзможно, Tresiba® позволява гъвкавост по отношение на времето на приложение. Винаги трябва да се осигуряват минимум 8 часа между инжекциите. Липсва клиничен опит за гъвкавост по отношение на времето на прилагане на Tresiba® при деца и юноши. Препоръчителната дневна начална доза при ЗД тип 2 е 10 единици. При ЗД тип 1 Tresiba® трябва да се използва веднъж дневно с прандиалния инсулин. Изискват се последващи индивидуални корекции на дозата. Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването от други инсулинови продукти. Може да се наложи коригирането на дозите и времето за прилагане на успоредните бързодействащи или краткодействащи инсулинови продукти или друго съпътстващо антидиабетно лечение. За пациенти с диабет тип 2, смяната на базалния инсулин с Tresiba® може да стане единица към единица, въз основа на дозата на предишния базален инсулин, последвано от индивидуални корекции на дозата. Трябва да се обмисли намаляване на дозата с 20% въз основа на дозата на предишния базален инсулин, последвано от индивидуални корекции на дозата, когато се преминава към Tresiba® от базален инсулин, прилаган два пъти дневно и когато се преминава към Tresiba® от инсулин гларжин (300 единици/ml). За пациенти с диабет тип 1 трябва да се обмисли намаляване на дозата с 20% въз основа на дозата на предишния базален инсулин или на базалния компонент от схема на продължителна подкожна инсулинова инфузия, последвано от индивидуални корекции на дозата, въз основа на гликемичния отговор. При добавяне към GLP-1 рецепторни агонисти, препоръчителната начална дневна доза е 10 единици. При добавяне на GLP-1 рецепторни агонисти към Tresiba®, се препоръчва намаляване на дозата на Tresiba® с 20% за минимизиране на риска от хипогликемия. Tresiba® може да се използва при пациенти в старческа възраст и при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане. Необходимо е да се интензифицира проследяването на глюкозата и дозата на инсулина трябва да се коригира индивидуално. Педиатрична популация Липсва клиничен опит във връзка с употреба на този лекарствен продукт при деца под 1 годишна възраст. При смяна на базален инсулин с Tresiba®, намаляването на дозата на базалния и болусния инсулин трябва да се преценява индивидуално, за да се намали риска от хипогликемия. Начин на приложение Tresiba® не трябва да се прилага интравенозно, интрамускулно и в инсулинови инфузионни помпи. Tresiba® не трябва да се изтегля от патрона на предварително напълнената писалка в спринцовка. Прилага се подкожно в бедрото, мишницата или коремната стена. Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да използват нова игла. Повторната употреба на иглите за инсулинови писалки повишава риска от запушване на иглата, което може да доведе до субдозиране или предозиране. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Пропускане на хранене или непланирана усилена физическа активност могат да доведат до хипогликемия. Пациенти, чийто гликемичен контрол е съществено подобрен, могат да почувстват промяна в своите обичайни предупредителни симптоми на хипогликемия. Обичайните предупредителни симптоми могат да изчезнат при пациенти с дългогодишен

диабет. Съпътстващо заболяване, особено инфекции и фебрилни състояния, обикновено повишават инсулиновите нужди. Съпътстващи заболявания на бъбреците, черния дроб или заболявания, засягащи надбъбречните жлези, хипофизната или щитовидната жлеза, могат да наложат промени на инсулиновата доза. Удълженият ефект на Tresiba® може да забави възстановяването от хипогликемията. Неподходящата доза и/или преустановяване на лечението при пациенти, нуждаещи се от инсулин, могат да доведат до хипергликемия и потенциално до диабетна кетоацидоза. Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно за няколко часа или дни. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата, загуба на апетит, както и дъх с мирис на ацетон. При ЗД тип 1, нелекуваните хипергликемични епизоди евентуално водят до диабетна кетоацидоза, която е потенциално животозастрашаващо състояние. Преминаването на пациенти към друг тип, марка или производител на инсулин трябва да става под лекарски контрол и може да доведе до необходимост от промяна на дозата. Комбинация с пиоглитазон Докладвани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулин, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинация от пиоглитазон и Tresiba®. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, повишаване на теглото и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати, ако настъпи някакво влошаване на сърдечните симптоми. Нарушение на очите Интензифицирането на инсулиновата терапия с рязко подобрение в гликемичния контрол може да се свърже с временно влошаване на диабетната ретинопатия, докато дългосрочно подобреният гликемичен контрол намалява риска от прогресиране на диабетната ретинопатия. Избягване на лекарствени грешки Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на инсулина преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване с други инсулинови продукти. Пациентите трябва визуално да проверяват набраните единици върху дозовия брояч на писалката. Пациенти, които са слепи или имат увредено зрение, трябва да бъдат инструктирани винаги да получават помощ/съдействие от друг човек, който има добро зрение и е обучен да използва устройството за инсулин. За да се избегнат грешки при дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка. Инсулинови антитела Прилагането на инсулин може да предизвика образуване на инсулинови антитела. В редки случаи наличието на антитела може да наложи промяна на дозата инсулин, за да се коригира склонността към хипер- или хипогликемия. Натрий Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. той практически не съдържа натрий.Взаимодействия: Следните вещества могат да намалят инсулиновите нужди: перорални антидиабетни лекарствени продукти, GLP-1 рецепторни агонисти, MAO-инхибитори, бета-блокери, АСЕ-инхибитори, салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди. Следните вещества могат да увеличат инсулиновите нужди: перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежен хормон и даназол. Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия. Октреотид/ ланреотид могат да повишат или да понижат инсулиновите нужди. Алкохолът може да усили или намали хипогликемичното действие на инсулина. Фертилитет, бременности кърмене: Няма клиничен опит във връзка с употреба на Tresiba® при бременни жени и по време на кърмене. Шофиране и работа с машини: В резултат на хипогликемия,

TRESIBA® се инжектира с иглите NovoFine®

способността на пациента да се концентрира и реагира може да се влоши. Нежелани лекарствени реакции: Много чести – хипогликемия. Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или гърчове и може да причини преходно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Симптомите на хипогликемия обикновено възникват внезапно и могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене; Чести - реакции на мястото на инжектиране (включващи хематом, болка, кървене, еритема, възли, подуване, промяна на цвета, сърбеж, топлина и бучки на мястото на инжектиране). Тези реакции обикновено са леки и преходни. Нечести – липодистрофия (непрекъснатото редуване на местата на инжектиране в дадена област на инжектиране може да помогне за намаляване на риска от развитие на тези реакции); периферен оток; Редки – свръхчуствителност (която се проявява с подуване на езика и устните, диария, гадене, умора и сърбеж), уртикария. Алергични реакции от “бърз тип” към самия инсулин или помощните вещества може да са потенциално животозастрашаващи. Педиатрична популация. Безопасността и ефикасността са демонстрирани в дългосрочно изпитване при деца на възраст от 1 до под 18 години. Честотата, типа и сериозността на нежеланите реакции при педиатричната популация не се различават от опита при общата диабетна популация. Други популации Честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции, наблюдавани в старческа възраст и при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане, не показват някакви различия спрямо по-големия опит в общата популация. Съобщаване на подозирани нежелани реакции: Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. “Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: При инсулина не може точно да се дефинира предозиране. Въпреки това може да се развие хипогликемия в последователни стадии, ако на пациента се приложи много повече инсулин от необходимото. Несъвместимости: Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с никакви други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Tresiba® не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/12/807/004. Дата на актуализиране на текста: 02/2018. По лекарско предписание. Референции: 1. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. for the DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2017; 377:723–732. 2. Wysham C, Bhargava A, Chaykin L, et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes: The SWITCH 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318(1):45–56. 3. Lane W, Bailey TS, Gerety G, et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes: The SWITCH 1 Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318(1):33–44. 4. КХП на Tresiba® 02/2018. * Потвърдени хипогликемии, нощни и тежки хипогликемии, при пациенти над 18 год.

D - 15/2018; ИАЛ №: 17924/19.04.2019 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72