Medical Magazine 03 2025

ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ И КОЖА СТР. 32

МИОКАРДЕН МУСКУЛЕН МОСТ СТР. 54

WWW.MEDMAG.BG

БРОЙ 134| 03.2025

МЕТАБОЛИТНО-АСОЦИИРАНА СТЕАТОЗНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ СТР. 04

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 134 / 03.2025

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Христина Видинова Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Валентин Вълчев Доц. д-р Весела Карамишева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова

Доц. д-р Желязко Арабаджиев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мария Димитрова Доц. д-р Петко Карагьозов Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Тотомирова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Мария Калинкова Д-р Силвия Скелина Д-р Силвия Стоянова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ И КОЖА СТР. 32

МИОКАРДЕН МУСКУЛЕН МОСТ СТР. 54

БРОЙ 134| 03.2025

МЕТАБОЛИТНО-АСОЦИИРАНА СТЕАТОЗНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ СТР. 04

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 134 МАРТ 2025 ISSN: 1314-9709

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

БРОЙ 134 / 03.2025

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Галичица“ 37

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 04 МЕТАБОЛИТНО-АСОЦИИРАНА СТЕАТОЗНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ (MASLD) – ПОЛЗАТА ОТ ПРОМЯНАТА В НОМЕНКЛАТУРАТА И ЗАМЕСТВАНЕТО НА ТЕРМИНА NAFLD С. Грънчаров, Д. Дойков

ХИРУРГИЯ 58 ИЗБОРЪТ НА КЛИНИЦИСТА ПРИ ОБРАБОТКА НА КОНТУЗНИ, РАЗКЪСНО-КОНТУЗНИ И ПОРЕЗНИ РАНИ Х. Панковски, Ю. Кючукова

08 ИНФЕКЦИОЗНА ДИАРИЯ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ А. Гоцева, Д. Велчева 12 РОТАВИРУСИТЕ - ВАЖЕН ДИАРИЕН ПАТОГЕН А. Гоцева, Г. Попов 16 ХРАНЕНЕ НА КЪРМАЧЕТО С АКЦЕНТ ВЪРХУ ЗАХРАНВАНЕТО НА НЕДОНОСЕНИТЕ ДЕЦА Ж. Станева

ДЕРМАТОЛОГИЯ 32 ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ И КОЖА И. Юнгарева, Й. Велевска, И. Кирилова-Мутафова, С. Мáрина 38 ОНИХОМИКОЗИ – ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ А. Ангелов, И. Бакърджиев

АЛЕРГОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ 20 ХРАНИТЕЛНА АЛЕРГИЯ И РЕАКЦИИ НА НЕПОНОСИМОСТ КЪМ ХРАНИ ПРИ ДЕЦА Р. Димитрова 24 АСТМА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ. ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОЛОБЛЕМИ. ПРЕПОРЪКИ НА GINA 2024 ВТОРА ЧАСТ А. Кахтан 2 І Medical Magazine | март 2025

44 НЕОБСТРУКТИВНА КОРОНАРНА БОЛЕСТ - НОВОТО ЛИЦЕ НА ИСХЕМИЧНАТА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО Р. Парапунова, В. Гелев 54 МИОКАРДЕН МУСКУЛЕН МОСТ - СЪВРЕМЕННИ ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОДХОДИ Н. Савова, В. Гелев

62 ОТСТРАНЯВАНЕ НА МОЗЪЧНА ЕХИНОКОКОВА КИСТА БЕЗ НАРУШАВАНЕ НА КАПСУЛАТА ПРИ 13-ГОДИШНО МОМЧЕ ПОД КОНТРОЛ НА НЕВРОНАВИГАЦИЯ И ЕЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧНО НЕВРОМОНИТОРИРАНЕ. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ В. Наков 66 АНАЛИЗ НА НЕВРОЛОГИЧНИТЕ УСЛОЖНЕНИЯ СЛЕД СЪРДЕЧНА ХИРУРГИЯ ПРИ ВЪЗРАСТНИ ПАЦИЕНТИ: ЧЕСТОТА, ФАКТОРИ И ПРОФИЛАКТИКА Г. Василев 68 СРАВНЕНИЕ НА ЕФИКАСНОСТТА И СТЕПЕНТА НА МОТОРЕН БЛОК ПРИ ПРИЛАГАНЕТО НА ЕПИДУРАЛНА И СПИНАЛНОЕПИДУРАЛНА АНАЛГЕЗИЯ ЗА НОРМАЛНО РАЖДАНЕ Е. Георгиева

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Метаболитно-асоциирана стеатозна чернодробна болест (MASLD) – ползата от промяната в номенклатурата и заместването на термина NAFLD

С. Грънчаров, Д. Дойков, д.м. Медицински Университет – Пловдив Втора катедра по вътрешни болести, Секция Гастроентерология

Ключови думи: MASLD, NAFLD, алкохол, метаболитен синдром (MetS), инсулинова рези­ стентност (IR), черно­ дробна стеатоза.

Метаболитно-асоциираната стеатозна чернодробна болест (MASLD) представлява едрокапчесто натрупване на мазнини в черния дроб и се счита за чернодробната манифестация на метаболитния синдром (MetS)[1]. От епидемиологична гледна точка това състояние се среща при все по-голям брой пациенти в световен мащаб, което от своя страна се дължи на усвояване нездравословни навици на хранене, заседнал начин на живот и високи нива на стрес в ежедневието[2]. Считаният за меродавен до 2020 г. термин NAFLD (неалкохолна стеатозна чернодробна болест) постепенно отстъпи място на вече споменатия MAFLD поради ред обективни причини и, докато при NAFLD диагнозата се поставяше по метода на изключване и отсъствие на друго чернодробно заболяване или прекомерна консумация на алкохол, то при MAFLD е необходимо покриване на стриктни критерии в диагностиката[3]. Обръща се необходимото внимание на основополагащите в патогенезата метаболитен синдром и инсулинова рези­ стентност (IR), което дава възможност за научен напредък в изясняването какво всъщност е стеатозната чернодробна болест, а не какво не е, каквато в действителност е била парадигмата сред изследователите през последните десетилетия[4]. Промяната в номенклатурата води до категорична полза за лекари и учени, тъй като спомага за обхващане на още по-голям брой пациенти от популацията с чернодробна стеатоза, идентифициране на рисковите фактори за развитие на MAFLD и профилактика относно развитието на стеатохепатит, респективно фиброза и цироза, като се вземат навременни мерки за усвояване здравословни навици в ежедневието и лечение на метаболитния синдром[5].

ВЪВЕДЕНИЕ Метаболитно-асоциираната стеатоза чернодробна болест представлява липидно натрупване в чернодробния паренхим >5% и много често е показателна за наличие на метаболитен синдром, което налага допълнително диагностично уточняване при тази популация от пациенти. Приблизително 25-30% от световното население страда от MASLD, а в дългосрочен план се очаква сериозно нарастване броя на извършените чернодробни трансплантации при болни с чернодробна цироза, в етиологията на която стои метаболитно-асоциираният стеатохепатит (MASH), респективно фиброза. В този ред на мисли понятието „криптогенна цироза“ вече не следва да се използва при циротици с предшестваща MASLD[6]. Ето защо обеза­ 4 І Medical Magazine | март 2025

телно е необходимо акцентиране върху сериозността на този проблем и напредък в научното развитие по отношение патогенезата на заболяването. Научната парадигма до 2020 г. гласеше, че неалкохолната стеатозна чернодробна болест се диагностицира при пациенти, които не употребяват прекомерно количество алкохол и нямат друго хронично чернодробно заболяване. Съвременният консенсус дава основание да се смята, че доскоро използваният термин NAFLD вече е загубил своята актуалност и диагнозата не трябва да се поставя по метода на изключване, а точно обратното – чрез покриване на строги критерии за MASLD. Златен стандарт и до днес остава чернодробната биопсия с интерпретация на хистологичен материал, но съществуващите

множество лимитиращи фактори (висока цена, неоправдан риск, необходимост от обучен персонал, различна патоанатомична интерпретация и др.) налагат използването на този метод основно в случаите, когато диагнозата остава неизяснена от проведените неинвазивни методики[7]. За диагностициране на MASLD е необходимо доказване на същата с образни, хистологични или серумни тестове при наличие на затлъстяване/наднормено тегло или втори тип захарен диабет, а при пациенти с нормален BMI и нормогликемия – покриване на поне два от изброените седем кардио-метаболитни рискови фактора в рубриката на метаболитния синдром, които ще бъдат разгледани по-късно[8]. По този начин се насочва вниманието към метаболитната дисфункция като

водещ патогенетичен механизъм, самостоятелен и независим от употребата на етилов алкохол или други чернодробни заболявания. Проведени мащабни проучвания при пациенти с чернодробна стеатоза установяват, че при покриване критериите за двете диагнози честотата на MAFLD е приблизително 33%, докато тази за NAFLD е 29%[5]. Това говори за обхващане на още по-голям процент пациенти в риск от усложнения както чернодробни, напр. метаболитно-асоцииран стеатохепатит (MASH), фиброза и цироза, така и свързаните с метаболитния синдром сърдечно-съдови инциденти, втори тип захарен диабет и др. Освен това съществуват достатъчно научни данни за връзка между хепатоцелуларния карцином (ХЦК)

и MASH, документиращи по-високия риск от развитие на същия дори при отсъствие на чернодробна цироза[9,10]. В обобщение на тази основополагаща смяна в терминологията стигаме до заключение, че понятието MAFLD, в сравнение с NAFLD, отразява по-адекватно причините за развитие на чернодробна стеатозна болест, конкретизира факторите за поставяне на диагнозата, повишава осведомеността на пациентите за състоянието им и дава основание за профилактика и лечение на метаболитния синдром и инсулиновата резистентност. СЪЩНОСТ НА NAFLD Валидният до 2020 г. термин NAFLD се поставя-

[www.medmag.bg ] 5

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ше като диагноза при наличие на чернодробна стеатоза >5% от паренхима при отсъствие на друго хронично чернодробно заболяване, вкл. „прекомерна“ консумация на алкохол – най-често над 20 гр. чист етилов алкохол за жени и над 30 гр. за мъже дневно[3,11]. Тъй като приемът на алкохол и най-вече реалните количества са субективни и стигматизирани в обществото, то реалната честота на NAFLD остава неясна. В проведено проучване с поставена такава диагноза при изследваните пациенти и последващ лабораторен анализ за етил глукуронид в косъм при същите тях, се доказва, че 30% от изначало отреклите прием на алкохол, всъщност приемат такъв и диагнозата на практика следва да се отхвърли[3].

отношение натрупването на триглицериди в черния дроб. Метаболитният синдром (MetS), считан от мнозина автори за „пандемията“ на нашето време, представлява глобален проблем, налице най-вече в развитите държави, дължащ се на заседналия начин на живот, липсата на физическа активност, усвояване на нездравословни хранителни навици, ниското качество на хранителните продукти, технологичния напредък и високите нива на стрес в ежедневието. Всички тези фактори неминуемо водят до наднормено тегло и затлъстяване, резултиращи във висок риск от сърдечно-съдови заболявания, развитие на втори тип захарен диабет, опорно-двигателни нарушения и много други.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗА MASLD Съгласно новия консенсус от 2020 г.

MASLD се диагностицира чрез хистологична верификация, образни методики или серумни биомаркери при наличие на втори тип захарен диабет или наднормено тегло/затлъстяване, а при пациенти с нормален BMI е необходимо покриване на поне два от седем метаболитни фактора, обхващащи метаболитната дисфункция - 1. Обиколка на талията >102 см за мъже и >88 см за жени (европеидна раса); 2. Артериално кръвно налягане >130/85 или вече установен прием на антихипертензивни медикаменти; 3. Серумни триглицериди >1.7 mmol/l или вече установена специфична терапия за понижаването им; 4. HDL-холестерол <1 mmol/l за мъже или <1.3 mmol/l за жени; 5. Преддиабетно състояние (серумна глюкоза на гладно 5.6-6.9 mmol/l или 7.8-11 mmol/l 2 часа след ОГТТ, както и HbA1c в интервала 5.7-6.4%); 6. HOMA-IR >2.5; hs-CRP >2 mg/l[3,12].

Съгласно международния консенсус от 2022 г. метаболитният синдром се дефинира като наличие на наднормено тегло/затлъстяване, в комбинация с поне 2 от 3 рискови фактора – 1. Артериална хипертония; 2. Нарушен глюкозен метаболизъм; 3. Дислипидемия[4,13].

РОЛЯ НА METS И IR В ПАТОГЕНЕЗАТА С оглед наличните данни в медицинската литература, гласящи, че MAFLD представлява чернодробната манифестация на метаболитния синдром, то следва да обърнем сериозно внимание на последния и да разгледаме детайлно централната му роля по 6 І Medical Magazine | март 2025

Инсулиновата резистентност стои в основата на метаболитния синдром, респективно играе съществена роля в патофизиологията на MAFLD. Дисбалансът между приема на енергия под формата на храна и нейното изразходване води до инсулинова резистентност в различни тъкани, например мускулна (основополагаща за развитие на IR), мастна и чернодробна[14], както и чревна дисбиоза[15], резултиращи в акумулиране на мазнини в черния дроб. В хода на този процес се потенцира цитолизата, а напредващата чернодробна инсулинова резистентност допълнително утежнява възпалението, фиброзата и дори карциногенезата, в полза на което говорят научните данни за развитие на хепатоцелуларен карцином при пациенти без чернодробна цироза. Връзката между метаболитната дисрегулация и патогенезата на MAFLD изглежда категорична, тъй като над 75% от пациен-

тите с втори тип захарен диабет се презентират с чернодробна стеатоза. Високите стойности на кръвната захар и нивата на инсулин при наличие на инсулинова резистентност стимулират натрупването на триглицериди в черния дроб по три основни механизма, а именно – повишена де ново липогенеза (около 26% от общото триглицеридно съдържание в черния дроб), завишен инфлукс на свободни мастни киселини (СМК) към черния дроб от влошената инхибиция на липолизата (59%) и алиментарния внос на триглицериди чрез диетата (15%)[16]. СУПЕРИОРНОСТ НА ТЕРМИНА MASLD ПРЕД NAFLD Данните от множество клинични проучвания показват супериорност на термина MASLD пред NAFLD по ред причини. От една страна се поставя акцент върху патогенезата на чернодробната стеатоза, свързана с метаболитна дисфункция, което внася яснота сред пациенти и лекари, а от друга се загърбва стигмата, свързана с прием на акохол в „прекомерни“ количества. Същевременно се подпомага диагностичният процес и целенасочено могат да бъдат взети мерки за профилактика и лечение на метаболитния синдром, което е крачка в правилната посока по отношение научното валидиране на актуалния термин MASLD. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Промяната в номенклатурата и преходът от NAFLD към MASLD демонстрира стремежа на изследователите към задълбочено разбиране на патогенезата на чернодробната стеатоза, свързана с метаболитна дисфункция и напредъка в научното развитие по темата. Терминът MASLD конкретизира множество рискови фактори, дава възможност за идентифициране на по-голям процент пациенти в риск от развитие на MASH, респективно фиброза и цироза, както и загърбва дългогодишната парадигма по отношение понятието NAFLD, което постепенно губи своята актуалност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC10604511/ - akahashi Y, Dungubat E, Kusano H, Fukusato T. Pathology and Pathogenesis of Metabolic DysfunctionAssociated Steatotic Liver DiseaseAssociated Hepatic Tumors. Biomedicines.

2023 Oct 12;11(10):2761. doi: 10.3390/ biomedicines11102761. PMID: 37893134; PMCID: PMC10604511.

2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC11644300/ - Xiang M, Tian X, Wang H, Gan P, Zhang Q. Inappropriate Diet Exacerbates Metabolic DysfunctionAssociated Steatotic Liver Disease via Abdominal Obesity. Nutrients. 2024 Dec 5;16(23):4208. doi: 10.3390/nu16234208.

PMID: 39683601; PMCID: PMC11644300.

3. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC10029949/ - Gofton C, Upendran Y, Zheng MH, George J. MAFLD: How is it different from NAFLD? Clin Mol Hepatol.

2023 Feb;29(Suppl):S17-S31. doi: 10.3350/ cmh.2022.0367. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36443926; PMCID: PMC10029949.

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ ar­­ti­cles­/PMC9479724/ - Dobrowolski P, Prejbisz A, Kuryłowicz A, Baska A, Burchardt P, Chlebus K, Dzida G, Jankowski P, Jaroszewicz J, Jaworski P, Kamiński K, Kapłon-Cieślicka A, Klocek

M, Kukla M, Mamcarz A, Mastalerz-Migas A, Narkiewicz K, Ostrowska L, Śliż D, Tarnowski W, Wolf J, Wyleżoł M, Zdrojewski T, Banach M, Januszewicz A, Bogdański P. Metabolic syndrome - a new definition and management guidelines: A joint position paper by the Polish Society of Hypertension, Polish Society for the Treatment of Obesity, Polish Lipid Association, Polish Association for Study of Liver, Polish Society of Family Medicine, Polish Society of Lifestyle Medicine, Division of Prevention and Epidemiology Polish Cardiac Society, "Club 30" Polish Cardiac Society, and Division of Metabolic and Bariatric Surgery Society of Polish Surgeons. Arch Med Sci. 2022 Aug 30;18(5):1133-1156. doi: 10.5114/ aoms/152921. PMID: 36160355; PMCID: PMC9479724.

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/36443926/ - Gofton C, Upendran Y, Zheng MH, George J. MAFLD: How is it different from NAFLD? Clin Mol Hepatol.

2023 Feb;29(Suppl):S17-S31. doi: 10.3350/ cmh.2022.0367. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36443926; PMCID: PMC10029949.

6. https://www.journal-of-hepatology.eu/ article/S0168-8278(20)30201-4/fulltext - A new definition for metabolic dysfunctionassociated fatty liver disease: An

international expert consensus statement Eslam, Mohammed et al. Journal of Hepatology, Volume 73, Issue 1, 202 – 209 7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC11293898/pdf/10-1055-a-2178-5022. pdf - Li X, Huang X, Cheng G, Liang J, Qiu L, Zhang J, Yao Q, Ding H. Optimizing the number of valid measurements for the attenuation coefficient to assess hepatic steatosis in MAFLD patients: A study of 139 patients who underwent liver biopsy.

Ultraschall Med. 2024 Aug;45(4):395-404. doi: 10.1055/a-2178-5022. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38081211; PMCID: PMC11293898.

8. https://www.journal-of-hepatology.eu/ article/S0168-8278(20)30201-4/fulltext - A new definition for metabolic dysfunctionassociated fatty liver disease: An international expert consensus statement Eslam, Mohammed et al. Journal of Hepatology, Volume 73, Issue 1, 202 – 209 9. https://e-cmh.org/journal/view.php?­ doi=­ 10.3350/cmh.2024.0431 - Younossi ZM, Kalligeros M, Henry L. Epidemiology of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Clin Mol Hepatol.

2024 Aug 19. doi: 10.3350/cmh.2024.0431.

Epub ahead of print. PMID: 39159948.

10. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC11051566/pdf/jpm-14-00370.pdf -

Leyh C, Coombes JD, Schmidt HH, Canbay A, Manka PP, Best J. MASLD-Related HCCUpdate on Pathogenesis and Current Treatment Options. J Pers Med. 2024 Mar 30;14(4):370. doi: 10.3390/jpm14040370.

PMID: 38672997; PMCID: PMC11051566.

11. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC8919523/ - Pouwels S, Sakran N, Graham Y, Leal A, Pintar T, Yang W, Kassir R, Singhal R, Mahawar K, Ramnarain D. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss.

BMC Endocr Disord. 2022 Mar 14;22(1):63. doi: 10.1186/s12902-022-00980-1. PMID: 35287643; PMCID: PMC8919523.

12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/36979861/ Boccatonda A, Andreetto L, D'Ardes D, Cocco G, Rossi I, Vicari S, Schiavone C, Cipollone F, Guagnano MT. From NAFLD to MAFLD: Definition, Pathophysiological Basis and Cardiovascular Implications. Biomedicines.

2023 Mar 13;11(3):883. doi: 10.3390/ biomedicines11030883. PMID: 36979861; PMCID: PMC10046146.

13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35054972/ - Fahed G, Aoun L, Bou Zerdan M, Allam S, Bou Zerdan M, Bouferraa Y, Assi HI. Metabolic Syndrome: Updates on

Pathophysiology and Management in 2021.

Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):786. doi: 10.3390/ijms23020786. PMID: 35054972; PMCID: PMC8775991.

14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33923817/ - Sakurai Y, Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T. Role of Insulin Resistance in MAFLD. Int J Mol Sci. 2021 Apr 16;22(8):4156. doi: 10.3390/ ijms22084156. PMID: 33923817; PMCID: PMC8072900.

15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/­ 389­4 6874/ - Rochoń J, Kalinowski P, Szymanek-Majchrzak K, Grąt M. Role of gut-liver axis and glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2024 Jun 21;30(23):2964-2980. doi: 10.3748/ wjg.v30.i23.2964. PMID: 38946874; PMCID: PMC11212696.

16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/­ 3747­ 6582/ - Pal SC, Méndez-Sánchez N. Insulin resistance and adipose tissue interactions as the cornerstone of metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease pathogenesis. World J Gastroenterol. 2023 Jul 7;29(25):39994008. doi: 10.3748/wjg.v29.i25.3999. PMID: 37476582; PMCID: PMC10354585.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Инфекциозна диария в детска възраст

А. Гоцева1, Д. Велчева2 Лаборатория Вирусология, ВМА - София 2 МДЛ Цибалаб - София

1

В клиничната практика инфекциозната диария в детска възраст е често срещана. Около 2/3 до 3/4 от диарийните епизоди се дължат на остра водниста диария, която обикновено се асоциира с вирусна чревна инфекция. Възможни етиологични агенти могат да бъдат също бактерии и чревни паразити. Възникването на диариен синдром е обусловено както от факторите на патогенност на причинителите, така и от индивидуалната възприемчивост на организма.

ДЕФИНИЦИЯ Диарията представлява наличие на 3 или повече изхождания за 24 часа (или количество изпражнения >200 g/24 h) на фекални маси с променена консистенция, цвят, мирис, със или без примеси на слуз и/или кръв. За развитието на заболяването важно значение имат инфектиращата доза и локалният хуморалeн имунен отговор, опосредстван от секреторните IgA антитела в чревната лигавица. Инфекциозната диария се характеризира с фекално-орален механизъм и различни пътища на предаване на инфекцията - алиментарен, воден и контактно-битов. Фактори на заразата са контаминирана вода, хранителни продукти, мръсни ръце, предмети и повърхности[19]. В зависимост от продължителност­ та диарията се разделя на: остра (до 14 дни), персистираща (15-30 дни) и хронична (с давност >30 дни). Хроничната диария обикновено не е свързана с инфекциозна етиология. Според патогенетичните меха­ 8 І Medical Magazine | март 2025

низми се различават следните видо­ ве диария: • секреторна диария - свързана с токсигенно увреждане на ентероцитите, резултат от специфичното действие на ентеротоксините върху ентероцитната аденилциклаза и последващо увеличение на нивото на цАМФ с повишена активна секреция на вода и електролити в чревния лумен; (ЕТЕС).

• осмотична - резултат от повишен осмоларитет в чревния лумен, свързано с нарушения в дизахаридазната активност и невъзможност за разграждане на захарите; причинителите селективно се поселват в тънкото черво и нарушават интегритета на чревната мукоза, като репликацията им в чревните микровили предизвиква тяхната атрофия с нарушение на резорбтивната им функция, което обуславя развитието на вторична дизахаридна недостатъчност и осмотична диария (Rota-).

• възпалителна (инвазивна) - обуславя се от инвазия на причинителите в чревния епител и ентероцитите, където те се размножават вътреклетъчно и предизвикват възпалителен

процес; отделените от бактериите ендотоксини действат директно или по невро-рефлекторен път върху чревния епител и чревната инервация; (Shigella, EIEC).

• функционална - свързана с повишен чревен мотилитет[1]. Патогенезата на диарийния синдром често е комплексна. В зависимост от тежестта на патологичния процес, се наблюдават различни морфологични изменения в чревната лигавица. Най-често в тънкото и дебелото черво се развива катарално възпаление. Вирусите индуцират осмотична или секреторна диария. Ентералните вируси могат да засегнат чревните транспортни системи чрез директно действие върху ентероцитните рецептори или индиректно чрез активиране на автономната нервна система на червата, която участва в процесите на абсорбция и секреция на вода и електролити[2]. Вирусите се размножават в зрелите ентероцити и предизвикват атрофия на чревните вили с мононуклеарна инфилтрация на lamina propria. Вследствие увреждане на тънкочревната лигавица се понижава дизахари-

Фиг. 1 Схематично представяне на на патогенеза на РВГЕ (sciencedirect.com)

дазната активност и настъпва осмотична диария и малабсорбция. Неструктурният вирусен протеин NSP4 с функция на ентеротоксин усилва калций-зависимата секреция на електролити в чревния лумен[14] (Фиг. 1). При бактериалните причинители факторите, обуславящи развитието на остра инфекциозна диария, са адхезия към чревната лигавица, продукция на токсини (ентеротоксини, цитотоксини, невротоксини) и чревна инвазия. Паразитозите, протичащи с диариен синдром се характеризират с голямо видово разнообразие и широко разпространение. Повечето от чревните протозоози (Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Cryptosporidium spp.) се предават директно от човек на човек, по фекално-орален механизъм, след отделяне на зрели цисти с фекалиите. При хелминтозите екскретираните яйца стават инвазиоспособни след съзряване във външната среда (Ascaris lumbricoides), докато други хелминти се нуждаят от задължителен цикъл на развитие в междинен гостоприемник (Taeniarhynchus saginatus). Жизнените цикли на паразитите определят механизма на заразяване. Основно място в етиологичната структура на острата инфекциозната диария в детска възраст заемат вирусите[2]. Вирусните диарии протичат предимно като остър гастроентерит (ОГЕ). При 3-30% от децата, прекарали ОГЕ, е налице постентеритен синдром[15]. В световен мащаб водещ причинител на инфекциозна диария при кърмачета и деца до 5-годишна възраст са Ротавирусите (РВ). Те са отговорни за 33% от хоспитализациите и за 20% от смъртните случаи в резултат на ОГЕ. За РВ е характерно повсеместното им и целогодишно разпространение с есенно-зимен сезонен пик. РВ са висококонтагиозни, което се дължи на издръжливостта им във външна среда, ниската инфектираща доза (10-100 вирусни частици) и високата им концентрация във фецеса[5]. Човешките РВ са добре идентифицирани. Класифицирани са в 7 групи (А-G), като патогенните за човека са групи А, В и С. Епидемиологично най-значими са РВ от група А, които се откриват в над 90% от случаите на РВГЕ. Те се посочват като основен етиологичен агент на тежка диария при малки деца, отговорни са и за половината от случаите, налагащи хоспитализация[11]. Източник на инфекция са болните или вирусоносители-

те, като носителството може да бъде продължително (до 50 дни)[4]. Инкубационният период е кратък - от 1-3 дни. Началото е остро с фебрилитет в 30-50% от случаите, повръщане и профузна водниста диария[17]. Водещ е гастроентеритният синдром. В 30-40% се установява и катар от страна на ГДП. Тежестта на заболяването варира значително[7]. Рискови фактори за тежко протичане са малнутриция, недоносеност и имунен дефицит[2]. РВ също така са важна причина за нозокомиална диария (ВБИ). Прекараният РВГЕ осигурява краткосрочна протекция. Реинфекциите са чести, като всеки следващ диариен епизод протича по- леко от предходните[11]. Възможностите за контрол на ротавирусната инфекция са свързани с ваксинопрофилактика[7]. През 2006 г. са лицензирани за употреба две ротавирусни ваксини - Rotarix и Rotateq[10]. Те включват в състава си ротавирусни щамове с определена специфичност.

Rotarix e жива, атенюирана орална ваксина, показана за имунизация на кърмачета от шестата седмица до шестия месец. Курсът на ваксинация се състои от две дози. Rotarix може да се прилага едновременно с други ваксини. В редица проучвания е потвърдена ефективността на ваксината срещу тежък РВГЕ, водещ до хоспитализация. Други вирусни причинители на диария в детска възраст са ентералните аденовируси (типове 40 и 41), калицивируси (норовируси и саповируси) и астровируси. Втори по честота причинители на ОВГЕ във възрастовата група до 5 год. са норовирусите. Те обуславят възникването на епидемични взривове с експлозивен характер. При проучване в шест западноевропейски страни е установено, че те са отговорни за 17[www.medmag.bg ] 9

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

46% на нозокомиално-придобитата диария сред педиатричната популация. Класифицирани са в 5 геногрупи (GI-GV). Най-чести причинители на инфекции са норовирусите от група GI и GII. Особено голям епидемичен потенциал имат GII.4[6]. Източник на инфекция могат да бъдат лицата с клинично проявена или асимптоматична инфекция. Важно епидемиологично значение има възможността за продължително вирусно излъчване след клинично оздравяване. Норовирусите са силно контагиозни поради високата им екскреция с фецеса и повърнатите материи[3]. КЛИНИКА Водещите клинични признаци са повръщане, водниста диария и коремни болки. В повече от 50% от случаите се появява остро и обилно повръщане като фонтан. Като второстепенни симптоми могат да се наблюдават фебрилитет, миалгии и главоболие[9]. Чревните аденовируси (AdV гр. F) типове 40 и 41 причиняват ОГЕ, като атакуват основно деца до 3-год. възраст[2]. Разпространяват се спорадично и се откриват в 2-20% във фекалните проби на деца с диариен синдром. Човешките астровируси (HAstV) предизвикват ограничени взривове от чревни инфекции в детска възраст. Най-засегнати са децата до 2 години[12]. Няколко проучвания подчертават честите коинфекции на HAstV с ротавирус и калицивирус. Двата типа човешки пареховируси (HPeV) могат да причиняват остри гастроинтестинални заболявания, особено HPeV1[18]. Все повече данни подкрепят тезата, че HPeV са важен патоген в неонаталния период. От бактериалните причинители най-често изолираните патогени в детска възраст са Salmonella, Shigella, Campylobacter и Е.coli. Началото на салмонелозата е с изразени токсиинфекциозен и гастритен синдроми, към които се добавя и диариен синдром с многократни изхождания на рядкокашави до воднисти материи със зеленикав цвят. Инкубационният период е кратък, от 6-24 часа. Шигелозите протичат с хемоколитен синдром, диарията е слузно- кървава, съпроводена от тенезми. Честотата на инфекцията със 10 І Medical Magazine | март 2025

Campylobacter е най- висока при деца до 5-годишна възраст[8]. Кампилобактериозата протича като хемоколит, налице са фебрилитет и коликообразни коремни болки. Колиентеритите (чревни ешерихиози) са сериозен проблем при кърмачета, особено при хипотрофични и недоносени. За първи път през 1885 г. Т. Еscherich намира Е.coli в изпражненията на кърмачета, като свързва находката с възможността за предизвикване на диария. Известни са 6 групи Е.coli, предизвикващи диариен синдром ентеропатогенни (ЕРЕС), ентеротоксигенни (ЕТЕС), ентероинвазивни (EIEC), ентероагрегативни (EAggEC), ентероадхерентни (ЕАЕС) и ентерохеморагични (ЕНЕС). ЕРЕС предизвикват диариен синдром в кърмаческа възраст. Те преодоляват стомашния ацидитет и достигат до тънкото черво, където плътно прилепват към чревната лигавица и образуват бактериални колонии. ЕТЕС обуславят развитието на холероподобна диария, свързана с продуциарния от тях ентеротоксин. EAggEC дават рецидивиращи диарии при кърмачета. Доминиращият серотип ЕНЕС е O157:H7[16]. Той се свързва с развитието на хемоколит и хемолитично-уремичният синдром (ХУС). Среща се в около 10% от болните деца до 5-годишна възраст и се диагностицира между 2-ия и 6-ия ден от началото на диарийния синдром. E.Coli 0157:H7 продуцира т.нар.

Shiga-подобен токсин, подобен на този продуциран от Sh.dysenteriae. Ешерихиозите са честа причина за ВБИ в кърмаческите отделения. Чревните паразитози се презентират с твърде разнообразни и не винаги патогномонични симптоми и синдроми. Някои от тях имат изявена клинична симптоматика, като диария и дифузни коремни болки, докато при други протичането е асимптомно. Изолиран диариен синдром се наблюдава в случаите с ниска инвазия на паразитите или в случаите при локализация в проксималния отдел на чревния тракт. Най-честата протозойна инфекция с диариен синдром е жиардиазата. Изхожданията са рядкокашави, 4 до 5 пъти дневно, често със стеаторея. При крипотоспоридиозата основен синдром е профузната диария с 5-10 дефекации дневно, без патологични примеси. В началната фаза на трихинелозата (до 2 седмици след заразява-

нето), съзряващите в тънкото черво новородени трихинелни ларви, могат да предизвикат остър гастроенетерит с диария.

балантидиозата са сходни с тези при амебиазата. Дъбоките балантидийни язви по чревната стена могат да доведат до перфорация.

Острата чревна амебиаза протича като амебен колит с водещи симндроми - диариен и болков. Чревното съдържимо първоначално е кашаво, а по-късно с примеси на слуз, която става основна съставна част от фекалиите. Често в отделни участъци може да има примеси и на кръв. При по-тежките клинични форми се регистрират до 10-15 изхождания за денонощие. По хода на дебелото черво се установява болезненост, най-изразена в областта на сигмата и илеоцекалната област. Клиничната картина и патологичните изменения при

ДИАГНОСТИКА Диагностичният алгоритъм при инфекциозна диария включва снемането на анамнестични данни (начало и характер на диарията), епидемиологична анамнеза, обективно изследване (оценка степента на дехидратация, коремен статус) и назначаване на лабораторни изследвания (рутинни - ПКК, урина, по преценка - йонограма, урея, креатинин). За поставянето на етиологична диагноза се изпраща фекална проба за микробиологично, вирусологично или паразитологично изследване.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Инфекциозната диария е причина за висока глобална заболяемост в детска възраст, което я определя като актуален здравен проблем. Най-често има вирусна генеза. Ротавирусите са лидер в класацията на етиологичните агенти в кърмаческа и ранна детска възраст в световен мащаб. Най-ефективният начин за превенция на ротавирусната инфекция е ваксинацията. Водещо значение в лечението на острата инфекциозна диария заема патогенетичната рехидратираща терапия, осигуряваща внасянето на течности и електролити в организма по перорален или парентерален (венозен) път.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Генев Г: Диариен синдром. В: Симптоми и синдроми на инфекциозните болести. М. Стойчева, Мед. и физкултура, София, 2007, 127128.

2. Гоцева А., Д. Велчева. Вирусни диарии - обща и етиологична характеристика.

Medical Magazine.бр.59/11.2018,14-18.

3. Гоцева А., Г. Попов. Норовирусен гастроентерит клиникоепидемиологични аспекти. MD, бр.6, Година XV, 12/2018.

4. Гоцева А., Г. Попов. Ротавирусите - важен диариен патоген. Medical Magazine, бр. 63/3.2019, 22-24.

5. Корсун. Н., А. Мангъров. Вирусни гастроентерити. Педиатрия, 2004, 2, 13-16.

6. Ajami N., Koo H.,Darkoh C., Atmar R. L.,Okhuysen P. C.,Jiang Z.D.,Flores J.,DuPont H. L., 2010. Characterisation of Norovirus-Associated Traveler’s Diarrhea.

Clinical Infectious Diseases; 51(2):123-130.

7. Bernstein, D. Rotavirus overview. The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2009 - Volume 28 - Issue 3 - p S50-S53.

8. Crushell E, Harty S, Sharif F et al. Enteric Campylobacter: purging its secrets?

Pediatr . Res 2004;55:3-2.

9. Daniels N. A., Bergmire-Sweat D. A., Schwab K. J. et al., 2000. A Foodborne Outbreak of Gastroenteritis Associated with NorwalklikeViruses: First Molecular Traceback to Deli Sandwiches Contaminated during Preparation. Journal of Infectious Diseases;181:1467-1470. 10.

Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview.

Clin Microbiol Rev. 2008; 21:198–208.

11. Fischer TK., Viboud C., Parashar U. et al.

Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirusamong children. J Infect Dis. 2007 Apr 15.195 (8):1117-25.

12. Herbert L., et al. Diarrhea among immunocompetent people. N Engl J Med

2014; 370: 1532-40.

13. Hodges K., Gill R. Infectious diarrhea - cellular and molecular mechanisms. Gut Microbes. 2010 Jan;1(1):4-21.

14. Jeong HS, Jeong A, Cheon DS. Epidemiology of astrovirus infection in children. Korean J Pediatr. 2012 Mar;55(3):77-82.

15. Kleinman R. Walkerꞌs Pediatric gastrointestinal disease: physiology, diagnosis, management, PMPH-USA, April 2008, p.268.

16. Nataro J. E. coli. In: Feigin and Cherryꞌs Textbook of Pediatric Infecctious Diseases. 6 th ed. Feigin R, Cherry J,

Demmler- Harrison G, Kaplan S: ElsevierSaunderrs 2009,796-799. 9.

17. Staat MA, Azimi PH, Berke T, et al. Clinical presentations of rotavirus infection among hospitalized children.

Pediatr Infect Dis J. 2002;21:221–227.

18. Tapia G., Cinek O., Wits E. et al.

Longitudinal observation of parechovirus in stool samples from Norwegian infants.

J.Med. Virol. 2008, 80:1835-1842.

19. Wheeler J.G., Seethi D, cowden J M, et al. Study of infrctious intestinal disease in England:rates in the community, presenting to general practice, and reported to national surveillance.BMJ 2012;318:1046-50.

[www.medmag.bg ] 11

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

А. Гоцева¹, Г. Попов² ¹Лаборатория Вирусология, ВМА - София ²Катедра по инфекциозни болести, ВМА - София

Ротавирусите – важен диариен патоген

Ротавирусите (RV) заемат водещо място като причинители на инфекциозна диария при кърмачета и деца до 5-годишна възраст в световен мащаб. По данни на СЗО те са отговорни за повече от 2 млн. хоспитализации годишно, като регистрираните случаи на ротавирусен гастроентерит само в Европейския съюз всяка година са над 3.6 млн. Най-ефективният начин за превенция на ротавируната инфекция е ваксинацията.

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Ротавирусите причиняват заболявания при хора и животни. Класифицирани са в род Rotavirus, сем.

Reoviridae. Човешките ротавируси са добре идентифицирани. Имат размери 70 nm и уникална структура - двуслоен икосаедрален капсид и ядро (core)[5]. Външната им обвивка е свързана с инфекциозността и съдържа два структурни протеина - VP4 (P протеин) и VP7 (G протеин, gp). Електронномикроскопският им образ наподобява колело (лат. rota - колело), откъдето идва и наименованието им[2]. Притежават линеен, двойноверижен РНК геном (dsRNA) от 11 сегмента. Всеки един сегмент кодира различни ротавирусни протеини с определена роля в имунния отговор - 6 структурни и 5 неструктурни (NSP1-NSP5) [12] . Наличието на сегментиран геном обуславя еволюционни предимства, включващи реасортация (антигенен шифт), точкови мутации (антигенен дрифт), зоонозна трансмисия (прескачане на междувидовата бариера) и вътремолекулна рекомбинация (ге12 І Medical Magazine | март 2025

номно реаранжиране). Съществува изключително антигенно и генетично разнообразие сред циркулиращите човешки ротавируси[1]. Според приетата бинарна класификация RV щамове се подразделят на Р и G типове. Това разделение се основава на специфичността на повърхностните структурни протеини VP7 и VP4, които са типовоспецифични антигени. Клинично най-значимите серотипове са G1-G4 и G9[14]. За епидемиологичната характеристика на ротавирусната инфекция е характерно едновреСтруктура на ротавирусите (Immunization Info)

менното циркулиране в определен географски район на няколко щама с различна Р/G специфичност, като един от тях е доминиращ. На основата на VP6, който е груповоспецифичен антиген и структурен белтък от вътрешния капсид на вируса, ротавирусите са класифицирани в 7 големи групи (А-G)[2]. Патогенните за човека RV са от групи А, В и С. Серогрупа А са с убикватерно разпространение. Те се посочват като основен етиологичен агент на тежка диария при малки деца, отговорни са и за половината от случаите налагащи хоспитализация[7]. Серогрупа В са наричани RV, причиняващи диария при възрастни (ADRV - adult diarrhea rotavirus). Серогрупа С дават редки и спорадични случаи на диария при деца в много страни. Ротавирусният гастроентерит (RVGE) е сериозен проблем за общественото здраве както в развиващите се, така и в индустриално развитите страни[3]. Ротавирусната инфекция засяга 95% от неваксинираните деца до 5-годишна възраст и е водеща причина за дехидратация в същата възрастова група. През 1985 г. de Zoysa и Feachem публику-

ват обширен преглед на глобалното разпространение на ротавирусите. Техните анализи показват, че RVGE е отговорен за 20% от смъртните случаи, причинени от диария при деца на възраст под 5 години в развиващите се страни[11]. Най-висока детска смъртност е регистрирана в Азия и Африка[8]. ПАТОГЕНЕЗА Ротавирусите селективно увреждат тънкочревния епител и обуславят развитието на тежък диариен синдром с преходен лактазен дефицит. Репликацията им протича в цитоплазмата на ентероцитите, което води до нарушаване интегритета на чревната мукоза. Резултат от деструкцията на чревните микровили е развитието на вторична дизахаридна недостатъчност и осмотична диария с последваща загуба на вода и електролити в чревния лумен. Доказано е и ентеротоксигенното действие на вирусния белтък NSP4, предизвикващ калций-медиирана секреторна диария. КЛИНИЧНО ПРОТИЧАНЕ Ротавирусната инфекция може да бъде асимптомна или клинично проявена. Инкубационният период е кратък от 1-3 дни. Началото на заболяването е остро с фебрилитет в 30-50% от случаите, повръщане и профузна водниста диа[www.medmag.bg ] 13

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

рия[13]. В 30-40% се установява и катар от страна на ГДП. Водещ е гастроентеритният синдром. Тежестта на заболяването варира значително[3]. Според степента на дехидратация се различават леки, средно тежки и тежки форми[4]. Рискови фактори за по- тежко протичане са недоносеност, малнутриция и имунен дефицит[1]. При пациенти с органна и костномозъчна трансплантация са описани тежки инфекции, причинени от ротавируси. В неонатална възраст е налице носителство. Реинфекциите са чести, като всеки следващ диариен епизод протича по- леко от предходните[4,7,12,15].

RV също така са важна причина за нозокомиална диария (ВБИ)[10,15]. Смята се, че 3-18% от случаите на диария при възрастните са асоциирани с ротавируси. Прекараната ротавирусна инфекция осигурява краткосрочна протекция спрямо последващи инфекции, но не осигурява доживотен имунитет. Тя може да отключи автоимунен процес, насочен срещу β-клетките на панкреаса при деца с генетична предиспозиция. Заболявания от ротавирусен гастроентерит се регистрират целогодишно, като в страни с умерен климат са с подчертана зимна сезонност[4,12]. Източник на инфекция са болните и ви-

русоносителите. Механизмът на заразяване е фекално- орален с воден, хранителен и контактно-битов път на предаване на инфекцията. Ротавирусите са изключително устойчиви във външна среда. Излъчват се с фецеса във висока концентрация продължително време, инфектиращата доза е ниска (10-100 вирусни частици), което ги прави висококонтагиозни[2]. ДИАГНОСТИКА Съгласно Наредба 21 на МЗ, всички етиологично верифицирани случаи на RVGE се съобщават. През 2010 г. НЗОК въведе задължителна вирусологична диагностика за ротавируси с експресни имунохроматографски тестове на всички хоспитализирани деца до 5-годишна възраст с остър гастроентерит[1]. Съвременната вирусологична диагностика на ротавирусните инфекции се основава на методи за детекция на вирусния геном (PCR) и на ротавирусен антиген във фекална проба. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА Лечението на ротавирусния гастроентерит е патогенетично и се осъществява с провеждането на орална и парентерална рехидратираща терапия. Естествено хранените кърмачета се препоръчва да останат на майчина

кърма, докато при останалите адаптираното мляко се заменя с безлактозни млека. Възможностите за контрол на ротавирусната инфекция са свързани с ваксинопрофилактика[3,4]. През 2006 г. са лицензирани за употреба две ротавирусни ваксини Rotarix и Rotateq[6]. Официалното становище на Европейското дружество по детски инфекциозни заболявания (ESPID) е включването на ротавирусната ваксина в имунизационните програми на всички европейски страни. Препоръчва се първата доза от ротавирусната ваксина да бъде получена между 6-та и 12-та седмица след раждането, а пълната имунизационна схема да бъде завършена до 6-месечна възраст. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ротавирусите са важен диариен патоген. Те са водеща причина за тежка диария, дефинирана като обезводняваща диария изискваща хоспитализация. Широко разпространени са и засягат преимуществено деца до 5 годишна възраст с пикова честота между 6-24 месеца. Ротавирусната инфекция е свързана с висока заболяемост в световен мащаб и с високи нива на детска смъртност в развиващите се страни. Най-ефективната мярка за превенция е ваксинацията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гоцева А. Ротавирусни инфекции. Мединфо, 6/2014, 52-54.

2. Корсун Н. З. Младенова. Ротавируси. В: Клинична вирусология. Изд. Медицина и физкултура. София, 2009,128-131.

3. Bernstein, D. Rotavirus overview. The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2009 - Volume 28 - Issue 3 - p S50-S53.

4. Centers for Disease Control and

14 І Medical Magazine | март 2025

Prevention. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2006;55 (RR12):1–16.

5. Clark B., M. McKendrick.A review of viral gastroenteritis.Curr. Opin.Infect.

Dis.,2004, 17.

6. Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbiol Rev. 2008;

21:198–208.

7. Fischer TK., Viboud C., Parashar U. et al. Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirusamong children. J Infect Dis. 2007 Apr 15.195 (8):1117-25.

8. Glass RI. New hope for defeating rotavirus. Sci Am. 2006; 294:46–51, 54– 55.

9. Glass RI, Parashar UD, Bresee JS, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges. Lancet. 2006;

368:323–332.

10. Gleizes O. et al. Pediatr Infect Dis J.2006;25:S12-S21.

11. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003 May;9(5):565-72.

12. Plotkin, S. et W.Orenstein. Vaccines, fourth ed.,2004,chap.51, 1327-1347. 13.

Staat MA, Azimi PH, Berke T, et al. Clinical presentations of rotavirus infection

among hospitalized children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:221–227.

14. Velázquez, F Raúl. Protective Effects of Natural Rotavirus Infection. The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2009 -Volume 28 -Issue 3-p S54-S56.

15. Umesh D Parashar et al. Diagnosis, management, and prevention of rotavirus gastroenteritis in children. BMJ. 2013 Dec 30; 347: f 7204.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Ж. Станева, Отделение по неонатология, УМБАЛ „Софиямед“ София

Хранене на кърмачето с акцент върху захранването на недоносените деца Захранването на кърмачето е необходимост, която има за цел да обезпечи правилния растеж и развитие, както и да спомогне прехода към обща храна. Кърмата и адаптираното мляко имат ограничен потенциал за снабдяване на детето с необходимите макрои микронутриенти и затова трябва да му бъдат предоставени нови източници на ценни хранителни вещества. Във времето кърмачето развива способността да дъвче и става любопитно да опитва други храни, освен млякото. Малко препоръки, относно времето, най-често използваните храни и поредността на въвеждането им, са основани на научно-доказани факти, което води до значителни различия в подходите на захранване в отделните страни. Големият въпрос, който възниква е на каква възраст трябва да се захрани детето. Трудно е да се даде еднозначен отговор, поради прекалено многото фактори, от които зависи успехът на захранването. Универсалните препоръки на СЗО и Европейската асоциация по детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN) се базират на научно обоснованите хранителни потребности на кърмачето.

С

поред Световната здравна организация (СЗО) захранването на кърмачето е периодът на въвеждане на течни и твърди храни към кърмата и/или адаптираното мляко. Препоръчително е захранването да става не по-рано от 17-седмична възраст (4 м. 1 с.) и не по-късно от 26-седмична възраст (6 м. 2 с.). Трябва да се вземат предвид физиологичното съзряване на гастроинтестиналния тракт и на бъбречната функция. Последното се счита за достатъчно развито да метаболизира нутриенти от захранващите продукти около 4-месечна възраст при доносените деца (за недоносените - по-надолу в статията). Тогава хормоналната и ензимната адаптация на ГИТ са готови да посрещнат новите макро- и микронутриенти, които от своя страна спомагат за продължаваща матурация на физиологичните процеси. Когато захранването започне скоро след навършване на 4-ия месец, периодът за въвеждане на всяка нова храна е 7-8 дни, дока-

16 І Medical Magazine | март 2025

то при начало в края на 6-ия месец е 3-4 дни. Друг фактор е невро-психическото развитие да е достигнало определен етап, което да позволи постепенното въвеждане на нови видове храни. Тоест детето да е усвоило определени моторни умения - да може да седи с подкрепа, да се опитва да дъвче и преглъща малки хранителни частици, да се опитва да се храни само с лъжичка, да пие самостоятелно от чаша, придържайки я с две ръце. Важно е да се отбележи, че забавянето на въвеждането на твърди храни с дребни частички след 10-месечна възраст може да доведе до трудности при храненето впоследствие. Основните принципи, които трябва да се спазват са: индивидуалният подход, напълно здраво дете, съобразяване със семейните и национални традиции, навременното и постепенно въвеждане на всяка нова храна, внимателно наблюдение за реакции на непоносимост. Важно е

да се следи енергийната и хранителна стойност на предлаганата храна, както и адекватното количество, приготвяне и съхранение. Кърмата си остава уникален продукт, съдържащ хранителни вещества, микроелементи, както и защитни фактори, задоволяващи всички потребности на детето до 4-6-месечна възраст. Като жив продукт обаче, качествата й се влияят от физическото и психо-емоционално състояние на майката. Рационалното хранене на кърмачките премахва необходимостта от допълнителен прием на хранителни добавки, съдържащи различни дефицитни за майчиния организъм вещества. Децата на майки, които спазват веганска или вегетарианска диета са застрашени от дефицит на витамин B12, което би могло да доведе до анемичен синдром или неврологично засягане по типа на невропатия. Основна контраиндикация за кърме-

не от страна на майката са някои инфекции от типа на HIV, включително жени позитивни за HTLV, както и такива с Herpes simplex вирус, активна туберкулоза, сепсис, абсцеси. Недоносените деца са застрашени от сепсис, ако майчината кърма съдържа вирусни частици на цитомегаловируса (CMV). От страна на бебето кърменето е противопоказно при метаболитни заболявания, като фенилкетонурия, галактоземия, болест на кленовия сироп. Поради тенденцията за раждане и увеличена преживяемост на все по-голям процент недоносени деца, както и такива с интраутеринна ретардация, предизвикателствата пред медиците, нутриционистите и детските психолози относно правилното им хранене и отглеждане са все по-актуални. Научно доказана и неоспорима е връзката между адекватното като начало, количество и качествен състав ентерално хранене и физическото, когнитивно и емоционално развитие на недоносеното дете. Множество клинични проучвания доказаха необходимостта от по-висок белтъчен и енергиен внос при тази група, което се постига с обогатители на кърма и специалните формули на адаптирани млека за прематюрни новородени, които следва да се използват до достигане на тегло от 3 kg. Също така препоръчително е захранването да стане при тегло на кърмачето поне 5 kg. Въпреки че се взима предвид коригираната възраст, често недоносените новородени се захранват с твърди храни по-рано от доносените новородени (средно с 5 седмици разлика), а и тяхното кърмене се преустановява по-рано (средно на 11.5-седмична коригирана възраст). Към момента има недостатъчно данни дали времето на захранването оказва влияние върху теглото и отлагането на мастна тъкан на недоносените деца, както е при доносените. Освен това видът на предоставената храна невинаги съответства на микронутриентния състав, който е необходим за дадения период от развитието на кърмачето. Например голяма част от педиатрите препоръчват суплементация с витамин Д и/или железни препарати без оглед на дозировката и коригираната възраст на предтерминно родени-

те деца, което се отразява на здравния статус на децата в краткосрочен и дългосрочен план. Проучване, проведено в Обединеното кралство показва, че майките на деца с ниско тегло при раждането са подценявали макронутриентния състав на храните, като са им предлагали твърде нискомазнинни и прекалено бедни на фибри храни. За недоносените деца е необходимо по-ранно въвеждане на богати на желязо храни, като безглутеновите зърнени каши. При незадоволително наддаване на тегло месото може да се включи по-рано и в по-голямо количество. Предлагането на плодови сокове е добре да се отложи, защото приемът им създава фалшиво усещане за ситост. Водещ въпрос е кои храни кога да се въвеждат в режима на хранене на детето. Например включването на краве мляко към менюто на детето в повечето страни се случва след 12-месечна възраст, докато в Дания, Швеция и Канада са на мнение, че може да бъде започнато и на 9-10-месечна възраст. Доста крехки са научните доказателства и относно включването на яйца, риба и ядки към храненето на кърмачето. Има сведения, че твърде ранното включване на краве мляко към храненето на недоносените води до атопична реакция – алергия към белтъка на кравето мляко. При сравнително проучване на емоционалния отговор на доносените и недоносените деца се открива разлика във възприемането на нови текстури и големини на хранителните частици. Обратно на очакваното недоносените деца възприемат по-лесно нови текстури. При предтерминно родените деца има по-голям риск от развитие на орални дисфункции особено при наличие на бронхопулмонална дисплазия или нарушения на нервно-психичното развитие. Също така се забелязват отбранителни реакции при предлагане на нови храни - отказ да отворят уста и предпочитание към определени храни и отказ да възприемат други такива. Важно в такива случаи е родителите да проявят търпение и постоянство като продължат да предлагат отказаната храна през определен период от време. Според някои проучвания може да са необходими 10-15 „срещи“ на детето с дадена храна, за да я приеме. [www.medmag.bg ] 17

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Храненето на кърмачетата с бронхопулмонална дисплазия трябва да бъде с храни бедни на сол, но с богат калориен състав като трябва да се внимава с обема течности, внасян чрез храната. Обикновено такива бебета се захранват по-лесно, тъй като се избягва хипоксемията, която се получава от сукането от гърда. Захранването с лъжичка е добре да започне на около 3-4-месечна коригирана възраст. За кърмачетата, които продължително са се хранили със сонда найдобре е възможно най-рано да се започнат упражнения, стимулиращи

оро-моторните функции. Много от хранителните разстройства биха се повлияли добре от работа с поведенчески психолог. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Храненето е основен стълб на здравето не само на малкото дете, но и по принцип. Най-добрият подход е възпитаване в рационално хранене още от най-ранната детска възраст. Майчината кърма е най-добрият източник на хранителни вещества за организма на кърмачето. При липса на възможност за изключително кърмене на помощ идват

различните видове адаптирани млека, които трябва да бъдат добре дозирани количествено. Индивидуалният подход при определянето на точния момент на захранване е най-добрият вариант. Подборът на храните трябва да става в съответствие с нуждите на детето и да бъде съобразен с неговите растеж и развитие. Подходът при недоносените бебета е свързан с всички заболявания, които могат да настъпят в следствие на неонаталните интензивни грижи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Arsanoglu S, Moro GE, Ziegler EE, Preterm infants fed fortified human milk receive less protein than they need, J Perinatol, 2007; 29; 489-492.

2. Cooke RJ, Ainsworth SB, Fenton AC, Postnatal growth retardation: a universal problem in preterm infants, Arch Dis Child

18 І Medical Magazine | март 2025

Fetal Neonatal ed, 2004; 89; F 428-F430.

3. Smart JL, Vunerability of developing brain to undernutrition, Ups J Med Sci Suppl, 1990, 48, 21-41 4. Ailhaud G., Guesnet P.,Fatty acid composition of fats is an early determinant of childhood obesity: a short review and an

opinion, 2004, Obes Rev; 5; 21-26).

5. Isaacs EB, Morley R, Lucas A., Early diet and general cognitive outcome at adolescence in children born at or below 30 weeks of gestation, 2009, J Pediatr, 155, 229-234.

6. Доц. Д-р Ралица Георгиева Хранене

в неонаталния период и социалнозначими заболявания.

7. Проф д-р Виолета Йотова “Ефект от ниските тегло и ръст при раждане върху постнаталния растеж и някои маркери на повишен кардиоваскуларен и метаболитен риск у юноши” София,

2002 год.

8. Fewtrell M., Bronsky J.,Campoy C and al. Complentary feeding: a position paper by the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committeeon Nutrition (ESPGHAN) J Pediatr.

Gastroenterol Nutr 2017;64: 119 – 132.

Майчината кърма е идеалната храна за бебето. Тя осигурява многобройни ползи за неговото здраве и благополучие. Когато кърменето не е възможно или не е достатъчно - млека за кърмачета от Töpfer

За здрави и доносени бебета от първия ден на живота

Какво ни отличава?

Високо биологично качество без компромис Най-високото качество на нашите бебешки храни се дължи на влаганите висококачествени и строго контролирани биологични съставки от екологично земеделие. Над 100 години вече ние развиваме и произвеждаме нашите продукти в семейната фабрика в Алгой, Германия. Биологичното качество при нас е стандарт от над 20 години. Защото водещи за нас са благосъстоянието на децата и уважителното отношение към животните и природата. Научен опит от над 50 години От 1966 година ние в Töpfer влагаме нашите доказани бифидобактерии в млечните ни формули. Съдържат комплекс от 4 естествени Бифидокултури (B.breve, B.bifidum, B.infantis, B.longum) за подпомагане на чревната микробиота. Защо точно тези 4 щама? Защото те са най-разпространените в детския организъм и преобладават в естествената чревна флора на кърмените бебета. Обикновено бебетата получават основната си бифидобактериална флора от майката чрез раждането и кърменето. Млеката за кърмачета на Töpfer: съдържат всичко за едно добро начало на живота DHA (съобразно изискванията на закона) - докозахексаенова киселина, която допринася за нормалното зрително развитие на кърмачетата. Благоприятният ефект се получава при дневен прием от 100 mg DHA. DHA спада към групата на Oмега-3 мастни киселини.

ARA - арахидонова киселина; спада към групата на Омега-6 мастни киселини всички важни хранителни вещества (съобразно изискванията на закона)

www.facebook.com/Lactana Вносител: “Ен Джей Партнърс” ЕООД, гр. София, тел: 02/858 13 29; e-mail: office@njpartners-bg.com; www.lactana.com

естествена алфа-линоленова киселина (Омега-3), която допринася за развитието на мозъчните и нервните клетки (съобразно изискванията на закона) Töpfer предлага и млека за кърмачета на основата на козе мляко. Отговарят на всички изисквания на законодателството за хранене на кърмачето, като предоставят и специфичните ползи на козето мляко.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Р. Димитрова

алерголог - В. Търново

Хранителна алергия и реакции на непоносимост към храни при деца

Алергичните реакции и реакциите на непоносимост към храните и техните съставки са съществен проблем в практическата алергология поради тяхната честота, липсата на достатъчно информативни диагностични методи и трудното им лечение.

Н

ай-честите хронични болести в детската възраст са алергичните. През последните десетилетия те се увеличават многократно и сега всяко четвърто дете страда от някаква алергия. Това се случва много по-често в индустриално развитите страни и в големите градове. Атопията е лична или фамилна склонност към алергия. Тя има различни клинични изяви. Една от тях е хранителната алергия - до 6% от децата до една година и до 2% при по-големите деца. В кърмаческия период има голям риск за възникване на сенсибилизация към хранителни протеини поради незрелите имунна система и интестинален тракт, също така съществува по-високо pH на стомашния сок и ниска активност на пепсин в сравнение с по-големите деца. Хидролизата на протеините в стомаха е ниска. Дългите пептиди преодоляват храносмилането и имат шанс да преминават през чревната стена и да се превърнат в алергени чрез свръхреагиране на имунната система.

Най-общо към неблагоприятните реакции към храни се отнасят: • Алергични реакции към храни имунен отговор към храните и техните добавки, медииран най-често от антиген-антитяло реакции.

20 І Medical Magazine | март 2025

• Реакции на непоносимост към храни, наподобяващи алергичните, но обособени от неимунологични механизми - това са реакции към храни, освобождаващи хистамини (ягоди, консервирани риби, богати на хистидин), храни, особождаващи метаболити на арахидоновата киселина (простагландини и др.), както и други медиатори или храни, пряко активиращи комплемента и протеолизата с освобождаването на биологично активни фактори (анафилатоксини) и кинини (брадикинини).

• Непоносимост към храните, обусловена от дефицити на ензими, участващи в храносмилането (например - непоносимост към мляко, обусловена от лактазен дефицит в чревната стена).

• Непоносимост към храни при специфични чревни болести.

• Токсични ефекти от храните, получени от бактериални замърсители и токсично действащи добавки към храните.

• Психични и невровегетативни прояви към храни(псевдоалергия)[1]. Клиничните прояви на непоносимост или алергия към храни включват в зависимост от патогенетичните си механизми различни клинични симптоми: КОЖНИ ПРОЯВИ IgЕ-медиирани • Остра уртикария и ангиоедем -

най-честите храни, към които децата развиват алергия са млякото, яйцата, фъстъци, соя, пшеница и риба.

• Остра контактна уртикария.

• Хронична уртикария и ангиоедем в много малък процент от случаите се причинява от храни, за разлика от острата уртикария. не IgE-медиирани • Херпетиформен дерматит - хроничен, силно сърбящ папуловезикуларен обрив по ектензорните повърхности и глутеусите, свързва се с глутенова ентеропатия. смесени IgE-медиирани и не IgE-медиирани разстройства • Атопичен дерматит (АД) - в патогенезата на АД освен ИгЕ антителата са включени и различни клетъчни типове - главно Лангерхансови клетки. При 35-40% от болните с АД се открива сенсибилизация към храни. Атопичният дерматит може да се придружава от алергичен ринит и атопична астма. СТОМАШНО-ЧРЕВНИ РЕАКЦИИ IgE-медиирани • Незабавна стомашно-чревна свръхчувствителност (стомашна хипотония и задръжка, хипермотилитет на червата и спазъм на колона) - често придружава алергичните прояви в другите прицелни органи (кожа и бели дробове).

• Орален алергичен синдром (на-

блюдава се предимно при възрастни хора с поленова алергия). не IgE-медиирани • Ентероколит, проктит и ентеропатия (цьолиакия) от хранителни протеини - проявяват се с протрахирани повръщания и диарии, водещи често до дехидратация, а понякога и до анемия (ако в изпражненията има кръв). Симптомите се проявяват в първите дни след захранването и се провокират често от кравето мляко или млечни формули, основани на соеви протеини. Подобни симптоми са описани и при по-големи деца при свръхчувствителност към яйца, ориз, овесени ядки, фъстъци, орехи, риба и др. Глутеновата ентеропатия (цьолиакия) е заболяване, протичащо като хроничен ентерит, което се дължи на вродена или придобита непоносимост към глиадиновите фракции на белтъка глутен. Белтъкът глутен се съдържа в някои зърнени храни – ечемик, пшеница, ръж, овес. Всмукването на хранителните вещества в тънкото черво става с помощта на специални образувания на чревната лигавица – въси. При генетично предразположение и кон-

такт с белтъка глутен се включват имуноалергични механизми, които първоначално водят до редукция, а впоследствие - до атрофия на чревните въси. Лигавицата на тънкото черво се инфилтрира с имунокомпетентни клетки и се развива морфологичната картина на хроничен ентерит. Патологичните изменения нарушават най-вече абсорбционната функция на тънкото черво, което води до развие на малабсорбционен синдром. Непоносимостта към глутен нарушава пристенното смилане и усвояването на мастите, въглехидратите, белтъчините и витамините от храната. Симптоматиката е разнообразна и произлиза от многоорганното засягане вследствие на неусвояването на жизненоважни елементи от храната. Развива се недоимъчен синдром поради загуба на хранителните вещества с изпражненията. Клиничната картина обикновено се изявява още в детска възраст и включва: 1. Хронична диария - типични са честите изхождания на обемисти изпражнения, лъскави, сиви, мазни (стеаторея).

2. Загуба на тегло, в детска възраст изоставане в растежа.

3. Вторични ендокринни нарушения, например аменорея.

4. Недоимъчни синдроми поради малбсорбцията на някои вещества: • недоимък на белтъци – настъпва измършавяване, отоци (при намаляване на серумния албумин под 2.5 g/ dl); • малабсорбция на въглехидрати – изпражненията са шуплести, коремът е раздут; • витамин А – дефицитът му предизвиква нощна слепота, суха кожа, намалена слъзна секреция; • витамин Д – дефицитът му води до рахит при децата; • витамин К – недостигът може да предизвика склонност към кървене, поради участието му в синтезата на фактори на кръвосъсирването; • желязо, витамин В12 , фолиева киселина – недоимъкт им води до анемия; • калций - недостигът му води до тетания и вторичен хиперпаратиреоидизъм. Диагнозата се потврърждава хистологично. Лечението е с безглутенова диета. смесени IgE-медиирани и не IgE-медиирани разстройства • Алергичен еозинофилен езофагит, гастрит и гастроентерит - еозинофил[www.medmag.bg ] 21

АЛЕРГОЛОГИЯ

ната инфилтрация на лигавиците на ГИТ води до тяхното уплътнение и симптомите на обструкция, а на серозите - до еозинофилен асцит. При над 50% от пациентите има периферна еозинофилия. При децата еозинофилният езофагит може да протече с гастроезофагеален рефлукс. При деца под едногодишна възраст рефлуксът може да се дължи на алергия към краве мляко. Алергията към белтъка на кравето мляко (АБКМ) е най-често срещаната алергия в кърмаческата възраст[3]. АБКМ може да се изяви със следните специфични симптоми: • Гастроинтестинален тракт: повръщане, рефлукс, диария, констипация, колики.

• Кожа: атопична екзема, уртикария, екзантема, оток.

• Бронхо-пулмонален тракт: хрема, астма (при участие на ИгЕ механизми).

• Общо: изоставане в растежа, плачливост, безпокойство, апатия[4]. Кърмачета, които са преодоляли АБКМ, показват тенденция за развитие на атопични симптоми (астма, сенна хрема, дерматит) на по-късен етап. Златен стандарт в диагностицира­ нето на АБКМ е елиминационно про­ вокационната орална проба. ХРАНИТЕЛНА СТРАТЕГИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА АБКМ Майчината кърма винаги е първи избор за хранене на бебето.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Васил Димитров, Алергични болести-диагноза и лечение 2000, 113-116 2. www.medik.bg 3. Crittenden R.G., et al. (2005) J Am Nutr; 24;6:582S- 591S 4. Dutch Standard-Food allergy in infants (2005) 5. Voedingscentrum, The Hague

22 І Medical Magazine | март 2025

Предлагат се млека за кърмачета на основата на различни видове хидролизиран протеин, като при хидролизата (смилането) на млечния протеин се намалява алергенността на протеина чрез намаляване дължината на пептидите и разрушаване на епитопите. В зависимост от степента на хидролиза, протеините са: • Частично хидролизирани.

• Интензивно хидролизирани.

• Екстремно хидролизирани протеини. Хипоалергенна диета при деца до 6 месеца - кърма до 6 м. (или екстензивно хидролизирано мляко). Без мляко, яйца, риба, соя, цитрусови плодове до 1 г. Хипоалергенна диета при деца от 6 м. до 1 г. - кърма до 6 м. - кърма или соево мляко. Без мляко, яйца, риба, соя, цитрусови плодове. Новите храни се дават през 1-2 седмици. РЕСПИРАТОРНИ ПРОЯВИ IgE-медиирани • Алергичен ринит и остър бронхоспазъм. Бронхиалната астма е с по-сложна патогенеза и в нея може да участват клетъчно зависими имунни механизми.

• Генерализирана анафилаксия.

• Анафилаксия, предизвикана от усилие, свързана с храни. Последните две форми се срещат значително рядко. не IgE-медиирани • Синдром на Хайнер - рядко срещан, протича с хемосидероза,

гастроинтестинални кръвоизливи, железен дефицит и анемия. Среща се при алергични към краве мляко деца. ДИАГНОЗА НА ХРАНИТЕЛНАТА АЛЕРГИЯ Поставя се въз основа на: • Анамнеза: разпитва се за съмнителна храна, препоръчва се водене на дневници за приетите храни и получени симптоми.

• Физикален статус.

• Кожни проби.

• Специфични IgE. • Елиминационно-провокационен орален тест (най-информативен за поставяне на диагнозата). АЛЕРГЕННОСТ НА ХРАНИТЕ Протеини или гликопротеини с молекулно тегло 10-60 кДА, сравнително устойчиви при топлинна обработка, сравнително устойчиви на гастроинтестинални протеази. Например, стандартната топлинна преработка на кравето мляко намалява, но не елиминира алергенността на протеините. ПРОФИЛАКТИКА НА НЕЖЕЛАНИТЕ РЕАКЦИИ ОТ ХРАНИТЕЛНИ ПРОТЕИНИ • Естествено хранене до 4-6 месечна възраст.

• Захранване след 5-месечна възраст.

• Деца на изкуствено хранене с фамилна обремененост за атопия – хипоалергенна формула.

• Няма полза от хипоалергенни формули при здрави деца без повишен риск за атопия.

АЛЕРГОЛОГИЯ

А. Кахтан МБАЛ „Уни Хоспитал“ – Панагюрище

Астма в детска възраст. Диагностични и терапевтични проблеми. Препоръки на GINA 2024 Втора част

ЛЕЧЕНИЕ НА АСТМАТА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ Ефективното лечение на астма включва цялостен подход, насочен както към фармакологичен, така и към нефармакологичен контрол. Последният включва обучение за това как да се предприеме ефективно лечение, избягване на тригери, модифицируеми рискови фактори и действия, които да се предприемат по време на остри пристъпи чрез персонализирани планове за действие за астма (PAAPs), съобразяване с цената на лечението, предпочитание на пациента и лечение на съпътстващи заболявания (хроничен риносинуит, ГЕРБ и др.) и не на последно място на всяко стъпало от лечението, ако не се поддържа контрол на астмата, трябва да бъдат разгледани придържането на пациента към терапията и техниката на инхалаторно лечение. Доказано е, че PAAPs намаляват посещаемостта на спешната помощ и пропуснатите учебни дни и повишават увереността на болногледачите при управление на астма-атаки[55]. Възрастта и фенотипно-специфичните характеристики са важни при индивидуалния подход[13]. Фармакологичното лечение включва две основни групи медикаменти (медикаменти за облекчаване на острата симптоматика и медикаменти за контрол на астмата). Медикаменти за облекчаване на острата симптоматика: използват се при нужда и действат бързо за преодоляване на бронхоконстрикцията и придружаващите остри симптоми като свиркащо дишане, стягане в гърдите и кашлица. Прилагат се 24 І Medical Magazine | март 2025

при екзацербация на всички форми на бронхиална астма в детската възраст. Тази група включва: • Краткодействащи β2-агонисти Short-Acting β2-аgonists (SABA) в адекватни дози са средство на избор, особено при деца до 5 г. възраст. Инхалаторният начин на приложение е предпочитан. Докато за възрастни, юноши и деца от 6-11 г. се препоръчва комбинация от ICS Формотерол/беклометазон в рамките на MART-план[4,15].

• Инхалаторни антагонисти на мускариновите рецептори – т.нар.

M-холинолитици. Те са втората важна група лекарства, които се препоръчват за фармакологичен контрол като инхалаторни бронходилататори при астма и се препоръчват предимно при пациенти, които или не толерират, или имат недостатъчен ефект от лечението с SABA. Те са компетитивни антагонисти на ацетилхолина спрямо мускариновите рецептори и така селективно намаляват или отстраняват парасимпатиковата стимулация, асоциирана с бронхоспазъм. Намаляват мукусната бронхиална секреция и инхибират бронхиалната експекторация. Те биват две групи: краткодействащи (основен представител - ipratropium bromide) и дългодействащите антимускаринови антагонисти (LAMA) - основен представител e Тiotropium bromide)[31,32,33,34,35]. Ipratropium bromide се използва в комбинация със SABA при остра астма.

• Метилксантини. Основен представител е Теофилин и има скромна бронходилататорна активност и неговото използване

при лечение на астма е ограничено поради опасения за токсичност и по-малка ефикасност в сравнение с други дългосрочни контролиращи средства.

• Системни кортикостероиди. Системните кортикостероиди не предизвикват бърза бронходилатация, но въпреки това те се използват с оглед силния им противовъзпалителен ефект за лечение на по-тежките астматични пристъпи. Медикаменти за контрол: прилагат се ежедневно продължително време за достигане и поддържане на контрол върху астмата и включват: • Инхалаторни глюкокортикостероиди.

• Системни глюкокортикостероиди.

• Левкотриенови модификатори (LTRA). LTRAs включват монтелукаст и зафирлукаст. Включването на тези медикаменти се препоръчва при лечение на лека и средно тежка форма на астма като допълнително лечение при деца с непълно контролирана астма от инхалаторни глюкокортикостероиди[15,21].

• Бета2-агонистите с дълго действие (LABA). LABAs включват салметерол и формотерол и са инхалаторни бронходилататори, които подобряват въздушния поток чрез облекчаване на обструкцията в продължение на 12-24 часа. Те не трябва да се използват самостоятелно при астма от съображения за безопасност и обикновено се дават в комбинация с ICS (будезонид-формотерол; флутиказон-салметерол и мометазон-формотерол). Когато се използват в

Медикамент

Ниски дози

Средни дози

Високи дози

Beclomethasone dipropionate (standard particle)

200-500 µg

>500-1000 µg

>1000 µg

Beclomethasone dipropionate (extrafine particle)

100-200 µg

>200-400 µg

>400 µg

Budesonide (standard particle)

200-400 µg

>200-800 µg

>800 µg

Ciclesonide (extrafine particle)

80-160 µg

>160-320 µg

>320 µg

Fluticasone propionate

100-200 µg

200-500 µg

>500 µg

Медикамент

Ниски дози

Средни дози

Високи дози

Beclomethasone dipropionate (standard particle)

100-200 µg

>200-400 µg

>400 µg

Beclomethasone dipropionate (extrafine particle)

50-100 µg

>100-200 µg

>200 µg

Budesonide (standard particle)

100-200 µg

>200-400 µg

>400 µg

Budesonide (nebules)

250-500 µg

>500-1000 µg

>1000 µg

Ciclesonide (extrafine particle)

80 µg

>80-160 µg

>160 µg

Fluticasone propionate

50-100 µg

>100-200 µg

>200 µg

комбинация с ICSs, LABAs водят до по-голям контрол на астмата и екзацербациите[22].

• (LAMA) - основен представител e Тiotropium bromide.

• Имунотерапия – алергенна десенсибилизация.

• Биологична терапия с моноклонални антитела.

• Кромолини. Те са нестероидни противовъзпалителни медикаменти, които инхибират освобождаването на медиатори от мастоцитити. Препаратите от групата на кромолините проявяват противовъзпалителен ефект, свързан със стабилизиране на мастоцитната мембрана и вече по-рядко се прилагат за контрол на астмата. Представители на тази група са натриев кромо­ гликат (кромолин натрий), недокромил натрий[2]. Кортикостероидите са средства на първи избор за поддържащо лечние на астма, и по-сепециално, ICS. Кортикостероидите имат мощен противовъзпалителен ефект, намаляват бронхиалната хиперреактивност, секрецията на мукус и отока на лигавиците, увеличават броя на бета-адренорецепторите в белите дробове и повишават чувствителността им към действието на β2-агонистите. Употребата на орални или системни глюкокортикостерои­ди повишава риска от фрактури[16,15]. Препоръчва се поне веднъж

Табл. 2 Инхалаторни глюкостероиди – дневни дози за деца над 12 г.

Табл. 3 Инхалаторни глюкостероиди – дневни дози за деца от 6-11 г.

годишно да се проверява ръстът на децата с астма, лекувани с инхалаторни кортикостероиди (GINA 2018). ICS са най-ефективната противовъзпалителна терапия при лечението на астма в детска възраст и се прилагат за контрол на персистираща астма, независимо от тежестта[15,3]. Ранното включване на ICS модифицира хода на заболяването[17]. ИКС намаляват симптомите, екзацербациите и предпазват от ремоделиране на дихателните пътища, намаляват смъртността и заболеваемостта при астма[19], Табл. 2 и 3. Въпреки че, ICS значително намалява екзацербациите на астмата и сериозните екзацербации при пациенти, които не приемат ICS, са свързани с по-голям спад в белодробната функция, но няма ясни доказателства, че използването на ICS предотвратява дългосрочното развитие на постоянно ограничаване на въздушния поток[4]. Когато високите дози ICS се предлагат като опция за лечение на възрастни и юноши, отново се посочва, че това е само за краткосрочна употреба, например за 3-6 месеца, за да се сведе до минимум потенциалът за странични ефекти[4]. Имунотерапия – десенсибилизация Алергенната имунотерапия може да бъде част от комплексното лечение на лека и средно тежка астма при деца над 5 години. Развитието на алергия към иначе безобиден антиген като полен или акар се нарича сенсибилизация. Десенсибилизация е лече[www.medmag.bg ] 25

АЛЕРГОЛОГИЯ

нието, което цели да намали чувствителността и реактивността към алергена. Имунотерапията се състои в прилагане на алергена, към който пациентът е алергичен, като това е с покачващи се дози. Целта е да се модулира имунната система с повишаване на специфичните за случая регулаторни Т-лимфоцити. Терапията се осъществява с подкожни инжекции или сублингвално (подезично – съществуват таблетки и капки).

титела са: Mepolizumab (Nucala) – anti IL-5 и е показан за лечение на тежка еозинофилна астма при възрастни и деца над 6 години и benralizumab (Fasenra) – anti CD125 и е показан при тежка еозинофилна астма само при възрастни. Назначават се след оценка от специалист по пулмология или клинична алергология или от специализирана комисия в някои университетски болници.

Биологична терапия (с моноклонални антитела). Тя е насочена срещу клетките и интерлевкините (биологично активни медиатори), които са отговорни за симптомите на заболяването - бронхиално възпаление, бронхоспазъм, хиперсекреция и др. Биологичната терапия с моноклонални антитела е насочена към инфламаторни цитокини, участващи в патогенезата на астмата. Медикаментите се прилагат инжекционно на 2 до 8-седмичен интервал в добавка към стандартното контролиращо лечение. Те водят основно до редукция на броя на екзацербациите и дозата на ИКС, както и в различна степен – до подобрение на белодробната функция и качеството на живот[44,45]. Препоръчват се главно за пациенти с тежка астма (в Стъпка 5)[4]. В България разрешени за употреба са следните моноклонални антителата: • Омализумаб – анти-IgE (Xolair) е имуномодулатор, прилаган като инжекционно моноклонално антитяло, което се свързва с IgE, като по този начин предотвратява свързването му към неговия рецептор. В момента омализумаб се препоръчва главно за пациенти с тежка астма при възрастни и деца над 12 години и за тези, за които съществуват доказателства за IgE-зависима астма (позитивен кожен тест или серологично доказателство за алерген-специфични IgE). Назначава се след оценка от специалист по клинична алергология. Дългосрочната безопасност и ефикасност при децата с астма не са добре проучени.

• Другите два моноклонални ан-

ЕТАПИ НА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ВЪЗРАСТНИ И ЮНОШИ С ДИАГНОЗА БА[4] Първо - оценете контрола на симптомите на пациентите и техните рискови фактори за екзацербации за намаляване на белодробната функция и за нежелани лекарствени реакции. Второ - коригирайте управлението на пациентите въз основа на тези оценки. Това включва образование и обучение на умения и, коригиране на лекарствата според нуждите, лечение на модифицируемите рискови фактори, причиняващи обостряния (лош контрол на симптомите, ≥1 екзацербации за последната година, потвърдена хранителна алергия, големи психологически проблеми, излагане на тютюнопушене или е-цигари, излагане на домашни или професионални дразнители/алергени, еозинофилия в храчка въпреки лечението с умерени или високи дози инхалаторни КС, намалено ФЕО1 <60%) и придружаващите заболявания (риносинуити, алергичен ринит, ГЕРБ, хранителна алергия, затлъстяване, безпокойство и депресия), съответни нефармаколгични стратегии (физическа активност, здравословно хранене с включване на плодове и зеленчуци, спиране на тютюнопушене, програми за белодробна рехабилитация, избягване на медикаменти, които биха влошили астмата, редуциране на телесното тегло, дихателна гимнастика, избягане на излагане на външни алергени, домашни и професионални иританти и алергени, избягване на замърсители в затворени помощения/атомосферните условия, избягване на храни - алергени). Трето - прегледайте пациента в съответствие с целите на лечението.

26 І Medical Magazine | март 2025

СТЪПАЛОВИДНИЯТ КОНТРОЛ ЗАВИСИ ОТ ТЕЖЕСТТА НА АСТМАТА (GINA 2024) • Лека астма е астма, която е добре контролирана с ниско интензивно лечение, т.е. при необходимост ниска доза ICS или SABA. • Умерено тежка астма – добре контролирана на Стъпка 3 или Стъпка 4.

• Тежка астма: е астма, която остава неконтролирана въпреки оптимално лечение с висока доза ICS - LABA или астма, която изисква висока доза ICS - LABA, за да се предотврати неконтролирането й. Преди поставяне на диагноза тежка астма, трябва да бъдат изключени: лоша инхалаторна техника, не придържане към лечнието, неправилна диагноза астма, мултиморбидност или продължаващо излагане на сенсибилизиращи или дразнещи агенти в домашна или работна среда, включително тютюнов дим.

• Лабилна (нестабилна) астма. Тя се изявява с внезапни животозастрашаващи пристъпи без продроми. За разлика от по-малко тежките видове астма, лабилната астма има тенденция да бъде резистентна към инхалаторни кортикостероиди. При пациенти с персистиращи симптоми и/или екзацербации, въпреки терапията, съдържаща високи дози ICS (с добро придържане и правилна техника на инхалиране), трябва да се оцени клиничният или възпалителният фенотип, тъй като това може да ръководи избора на допълнително лечение, което може да включва LAMA, LTRAs, ниска доза азитромицин (възрастни) и биологични агенти за тежка астма. А при пациенти с тежка астма, алергенната имунотерапия може да се обмисли като допълнително лечение, но само след овладяване на астматичните симптоми и екзацербации[4]. За безопасност, GINA не препоръчва лечение на астма с кратко-действащи бета 2-агонисти (SABA) самостоятелно при възрастни, юноши или деца от 6-12 г. възраст, вместо това те трябва да получат лечение съ-

Стъпки

Ако пациентът има

Пътека 1 (за предпочитане)

Пътека 2

Други опции за контролер

В случай на липса на контрол върху симптомите в Стъпка 4.

Добавка на LAMA Насочване за определяне на фенотипа. Обмислете високи дози ICS – поддържане на формотерол и в ниска доза като облекчаващо (MART) +- анти – IgE, анти – IL5/5R, анти – IL4Ra, анти – TSLP.

Добавка LAMA Насочване за определяне на фенотипа. Помислете за високи дози ICS поддържаща LABA +- анти – IgE, анти – IL5/5R, анти – IL4Ra, анти – TSLP.

Добавете азитромицин (възрастни) или добавете LTRA, помислете за добавяне на ниска доза OCS, но вземете предвид страничните ефекти.

Ежедневни симптоми: събуждане през нощ­та, събуждане през нощта веднъж седмично или повече и ниска белодробна функция, или скорошно обостряне.

Средна доза ICS – формотерол поддържащо и в ниска доза като облекчаващо (MART).

Средна/висока доза ICS – LABA поддържащо Облекчаващо SABA (или ICS –SABA) – при необходимост.

Добавете LAMA или добавете LTRA, или добавете HDM SLIT, или превключете към висока доза ICS – само. Бележка: Кратък курс на OCS може също да е необходим за пациенти, постъпили по време на екзацербация.

3

Симптомите през повечето дни - събуждане през нощта веднъж седмично или повече и ниска белодробна функция.

Ниска доза ICS – формотерол поддържащо и облекчаващо (MART).

Ниска доза ICS – LABA поддържащо Облекчаващо - SABA (или ICS – SABA).

Средна доза ICS или добавете LTRA, или добавете HDM SLIT.

2

Симптоми по-малко от 3-5 дни в седмицата, с нормална (или леко намалена) белодробна функция.

Само при необходимост Ниска доза ИКС – формотерол.

Стъпка 2: Ниска доза ICS поддържащо Облекчаващо -SABA (или ICS –SABA).

Други опции, общи за Стъпка 1 и 2: ниска доза ICS всеки път, когато се приема SABA или ежедневно LTRA, или добавете HDM SLIT. Бележка: При пациенти със симптоми 1-2 дни в седмицата или по-малко, придържането към ежедневния ICS би било много лошо, така че приемането на ниска доза ICS винаги, когато се приема SABA, може да намали риска от екзацербации.

5

4

Стъпка 1: Вземете ниска доза ICS всеки път, когато се приема SABA.

1

дъращо инхалаторни кортикостероиди (ICS) за намаляване на техния риск от сериозни обостряния и за контрол на симптомите. А за деца, за които е малко вероятно да се придържат към поддържащо лечение с ICS, ICS може да се приема винаги, когато детето използва своя облекчаващ SABa. Често срещан въпрос е кои пациенти трябва да започнат лечение на стъпка 3, т.е. с ниска доза ICS - формотерол, който се приема като поддържаща и облекчаваща терапия (MART), няма конкретни доказател-

Табл. 4 GINA 2024 персонализирано лечение на астма за възрастни и юноши над 12 г. възраст за контролиране на симптомите и минимизиране на бъдещия риск (пътека 1 и 2)

ства, които да подкрепят този избор, но клинични фактори, при които се препоръчва да се обмисли започване на MART, включват симптоми всеки ден, настоящо пушене, ниска белодробна функция, скорошно тежко обостряне или анамнеза за животозастрашаващо обостряне. GINA препоръчва следните терапевтични решения за контрола на астма, стъпаловидно в стъки 1 – 5, Табл. 4 и 5: • Лечение на стъпка 3 (двойна ниска доза ICS) при деца до 5 години се допуска само [www.medmag.bg ] 27

АЛЕРГОЛОГИЯ

Табл. 5 GINA 2024 персонализирано лечение на астма за при деца на 6-11 годишна възраст за контролиране на симптомите и минимизиране на бъдещия риск

Ако пациентът има

Няма контрол на симптомите на Стъпка 4.

Симптомите през повечето дни са събуждане през нощта веднъж или повече седмично и ниска белодробна функция. Симптомите през повечето дни са събуждане през нощта 1 или повече пъти седмично. Симптоми 2-5 дни в седмицата.

Симптоми по-малко от 2 дни в седмицата.

Стъпки

Започнете с

Други опции за контролер

5

Насочете за определяне на фенотипа. Обмислете висока доза ICS - LABA или допълнителна терапия, напр. +- анти – IgE, анти – IL4Ra, анти – IL5.

Като крайна мярка, помислете за добавяне на ниска доза OCS, но вземете предвид страничните ефекти.

4

Насочетете за експертен съвет или средна доза ICS – LABA или Ниска доза MART. И алтернативно SABA – като облекчаващо.

Добавете тиотропиум или добавете LTRA. Кратък курс на OCS може също да е необходим за пациенти, постъпили по време на екзацербация.

3

Ниска доза ICS – LABA или средна доза ICS или много ниска доза MART. И алтернативно SABA – като облекчаващо.

Ниска доза ICS + LTRA.

2

1

Ежедневно Ниска доза ICS плюс SABA при необходимост – като облекчаващо. Вземете ниска доза ICS всеки път, когато се приема SABA.

след потвърдена диагноза астма и липсва на ефект от провдено поддържащо лечние с ниска доза ICS в Стъпка 2.

• Eжедневно поддържащо лечение чак от стъка 3 за всички възрасти; • HDM SLIT само на възрастни и деца на и над 12 години в Стъпки 1 – 4.

• Чак от Стъпка 4 се препоръчва включване на средни дози ICS-LABA и евентуално добавяне на LAMA при деца от 6-11 години и средни дози ICS – formoterol или средни /високи дози ICS-LABA и евентуално добавяне на LAMA при възрастни и деца на и над 12 години и висока доза ICS – formoterol при възрастни и деца ≥12 години само в Стъпка 5. Терапия с моноклонални антитела при деца от 6-11 години и възрастини и деца ≥12 години само в Стъпка 5. Препоръките на GINA 2024 за стъпаловидното лечение на децата с аст¬ма над 12 години са представени на Табл. 4. ПРИЧИНИ ЗА НЕУСПЕХ ОТ ЛЕЧЕНИЕТО Лоша техника на инхалиране; Липса на съдействие или лошо спазване на терапевтичния режим; Неадекватен избор на противовъзпалителни медикаменти или неподхоща доза; Лош контрол на подлежащото възпале28 І Medical Magazine | март 2025

Алтеранативно лечение за стъпките 1 и 2: Ежедневно LTRA, или ниска доза ICS всеки път, когато се приема SABA. Бележка: При пациенти със симптоми 1-2 дни в седмицата или по-малко, придържането към ежедневния ICS вероятно ще бъде много лошо, така че приемането на ниска доза ICS винаги, когато се приема SABA, може да бъде по-добър вариант за намаляване на риска от екзацербация.

ние от използваната доза стероид; Недостатъчно обучение на пациента и/или грижещите се за негови гледачи; Отключващи фактори от средата; Хипердиагностика (особено при деца до 2 години). Препоръки за насочване на пациентите за експертен съвет, където е възможно[4] в следните случаи: 1. Трудност при потвърждаване на диагнозата астма (неубедителни обективни изследвания, липса или слаб отговор на лечението на астма въпреки правилна инхалаторна техника и добро придържане); 2. Предполагаема професионална астма; 3. Перзистираща или тежко неконтролирана астма или чести обостряния; 4. Рискови фактори за смърт, свързана с астма – напр. почти фатален астматичен пристъп (постъпване в интензивно отделение или механична вентилация за астма) във всеки момент от миналото; подозирана или потвърдена анафилаксия или хранителна алергия при пациент с астма); 5. Доказателства за или риск от значителни странични ефекти от лечението; 6. Симптоми, предполагащи усложнения или подтипове на астма; 7. Допълнителни отговори за насочване при деца 6-11 години: Съмнения относно диагностицирането на астма; Симптоми или екзацербации, които остават неконтролирани, въпреки средната

доза ICS с правилна инхалаторна техника и добро придържане; Предполагаеми странични ефекти от лечението (напр. забавяне на растежа); Загриженост за благосъстоянието на детето или благополучие. ЗАКЛЮЧЕНИЕ С оглед нарастваща честота на случаите с хипо- и хипер – диагностика, e изключително важно преди поставяне на диагнозата „астма“ или „вирусно свиркане или рецидвиращи инфекции с БОС“ първо да се обсъжда ДД по възраст и при необходимост да се направи консултация с детски пулмолог и или с експерт от другите педиатрични субспециалности (при суспектна извънбелодробна патология). Много пациенти като цяло не са се възползвали от напредъка в лечение-

то на астмата и често им липсват дори елементарни грижи. За да се подобри контрола на астмата, от първостепенно значение са навременно поставяне на точна диагноза, своевременно адекватно превантивно лечение, съобразено с индивидуалните особености и предпочитания на пациентите и, социално - икномическия статус на семейството и, за предпочитане в намалена честота на лекарствения прием, също така не по – малко важни са и избягване на тригирите на астмата и лечение на придружаващите заболявания, своевременно разкриване и лечение на обострянията, въз основа на лесно изпълним писмен, ясен и точен индивидуален план за действие, след предварително обучение на пациентите и грижишетите за тях роднини или гледачи. А гайдлайните за

лечение на астма, основани на доказателства, трябва да бъдат разпространени и приложени на национално и местно ниво и интегрирани в здравните системи и клиничната практика. Прегледите след асматичен пристъп са от съществено значение за оптимизиране на поддържащата терапия и предотвратяване на бъдещи пристъпи, като трябва да се изработи нов терапевтичен план за действие при обостряне. Постоянното усъвършенстване на квалфикацията на педиатрите, пряко ангажирани в лечението на астматично болни деца, също така и обучението на пациентите и техните близки за правилното използване на техниката и своевременно прилагане на медикаментите са от ключово значение за подобряване на резултатите от астмата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Кахтан А. Диференциално-диагностичен подход на кашлицата при деца. Списание МЕДИНФО БРОЙ 6 2024 (16 - 20).

2. Диагноза, профилактика и лечение на бронхиалната астма - Национален консенсус, София, 2000.

3. Переновска П. Съвременно лечение на бронхиалната астма в детската възраст. Списание МЕДИНФО БРОЙ 10 2018 (36 - 39).

4. Global Strategy for Asthma Management and Prevention(2024).

5. Pattemore PK, Asher MI,HarrisonAC, Mitchell EA, Rea HH, Stewart AW. The interrelationship among bronchial hyperresponsiveness, the diagnosis of asthma, and asthma symptoms.

Am Rev Respir Dis 1990;142:549–54.

6. Woolcock AJ, Peat JK, Salome CM, Yan K, Anderson SD, Schoeffel RE, et al. Prevalence of bronchial hyperresponsiveness and asthma in a rural adult population. Thorax 1987;42: 361–8.

7. Curry JJ. The action of histamine on the respiratory tract in normal and asthmatic subjects. J Clin Invest 1946;25:785–91.

8. Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J Allergy Clin Immunol 1992;89:23–30.

9. Godfrey S, Springer C, Noviski N, Maayan C, Avital A. Exercise but not methacholine differentiates asthma from chronic lung disease in children. Thorax 1991;46:488–92.

10. Carlsen KH, Engh G, Mork M, Schroder E. Cold air inhalation and exercise-induced bronchoconstriction in relationship to methacholine bronchial responsiveness: different patterns in asthmatic children and children with other chronic lung diseases.

Respir Med 1998;92:308–15.

11.

Lim TK, Taylor RG, Watson A, Joyce H,PrideNB.Changes in bronchial responsiveness to inhaled histamine over four years in middle aged male smokers and exsmokers. Thorax 1988; 43(8):599–604.

12. Page S, Ammit AJ, Black JL, Armour CL. Human mast cells and airway smooth muscle cell interactions: implications for asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol

2001;281(6):L1313–23.

13. Bateman ED, Clark TJ, Frith L, Bousquet J, Busse WW, Pedersen SE; Goal Investigators Group. Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the goal study. J Asthma 2007, Oct;44(8):667 _73.

14. Global Initiative for Asthma (GINA) What’s new in GINA 2021!

15. Guilbert TW, Morgan WJ,Krawiec M, Lemanske RF, Jr., Sorkness C, Szefler SJ, et al. The prevention of early asthma in kids study: Design, rationale and methods for the Childhood Asthma Research and Education network. Control Clin Trials. 2004;25:286-310.

16. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Betaagonists through metered-dose inhaler with valved holding chamber versus nebulizer for acute exacerbation of age: A systematic review with meta-analysis. J Pediatr 2004;145:172-7.

17. British guideline on the management of asthma – a national clinical guideline.Scottish Intercollegiate Guidelines Network.London, 2012 18. Bisgaard H, Szefler S. Prevalence of asthma-like symptoms in young children.

Pediatr Pulmonol 2007;42:723-8.

19. Zhou J, Liu DF, Liu C, Kang ZM, Shen XH, Chen YZ, Xu T, Jiang CL, Allergy 2008: 63: 1177– 1185. Glucocorticoids inhibit degranulation of mast cells in allergic asthma via nongenomic mechanism.

20. Bisgaard H, Le Roux P, Bjamer D, Dymek A, Vermeulen JH, Hultquist C. Budesonide/ formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest 2006;130:1733-43.

21. Bateman ED, Clark TJ, Frith L, Bousquet J, Busse WW, Pedersen SE; Goal Investigators Group. Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the goal study. J Asthma 2007, Oct;44(8):667 -73.

22.

Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Safety of long-acting beta agonists for the treatment of asthma: clearing the air. Thorax 2012;67:342–349.

23. Global Initiative for asthma ( GINA) 2015,

2016, 2017, 2018.

24. Physicians RCo . The National review of asthma deaths (NRAD, 2014. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 25. Gautier C, Charpin D. Environmental triggers and avoidance in the management of asthma. J Asthma Allergy 2017;10:47–56.

10.2147/JAA.S121276 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 26. .Been JV, Lugtenberg MJ, Smets E, et al. Preterm birth and childhood wheezing disorders: a systematic review and metaanalysis. PLoS Med 2014;11:e1001596.

10.1371/journal.pmed.1001596 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 27. Win PH, Hussain I. Asthma triggers: what really matters? Clinical Asthma 2008:149–56.

[Google Scholar] 28. Tarasidis GS, Wilson KF. Diagnosis of asthma: clinical assessment. Int Forum Allergy Rhinol 2015;5 Suppl 1:S23–6. 10.1002/ alr.21518 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 29. Mu M, Ye S, Bai M-J, et al. Birth weight and subsequent risk of asthma: a systematic review and meta-analysis. Heart Lung Circ 2014;23:511–9. 10.1016/j.hlc.2013.11.018 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 30. .Egan KB, Ettinger AS, Bracken MB. Childhood body mass index and subsequent physician-diagnosed asthma: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Pediatr 2013;13:121.

10.1186/1471-2431-13-121 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 31. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64(3): 450-504.

32. Cazzola M, Matera MG. Bronchodilators: current and future. Clin Chest Med 2014; 35(1): 191-201.

33. Cazzola M, Segreti A, Matera MG. Novel bronchodilators in asthma. Curr Opin Pulm Med 2010; 16(1): 6-12.

34. Cazzola M, Matera MG. Emerging inhaled bronchodilators: an update. Eur Respir J 2009; 34(3): 757-69 35. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting

bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol 2008; 155(3): 291-9.

36. McCormack MC, Enright PL. Making the diagnosis of asthma. Respir Care 2008;53:583–90. [PubMed] [Google Scholar] 37. .Licari A, Castagnoli R, Brambilla I, et al. Asthma Endotyping and biomarkers in childhood asthma. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2018;31:44–55. 10.1089/ ped.2018.0886 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 38. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med 2022;386:157–71. 10.1056/NEJMra2032506 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 39. Asthma GIf . Global strategy for asthma management and prevention. Available: https://ginasthma.org/gina-reports/2021 40. Townshend J, Hails S, McKean M. Management of asthma in children. BMJ 2007;335:253–7. 10.1136/bmj.39255.692222.

AE [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 41. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al.

Low-Dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332–6. 10.1056/ NEJM200008033430504 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 42. Wanrooij VHM, Willeboordse M, Dompeling E, et al. Exercise training in children with asthma: a systematic review.

Br J Sports Med 2014;48:1024–31. 10.1136/ bjsports-2012-091347 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 43. Lu KD, Forno E. Exercise and lifestyle changes in pediatric asthma. Curr Opin Pulm Med 2020;26:103–11. 10.1097/ MCP.0000000000000636 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 44. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al.

International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma.

Eur Respir J 2014; 43(2): 343-373.

45. Buhl R. Asthma. Pneumo Update Europe 2016, Praguе.

46. Xie M and Wenzel SE. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype. Clin

Med J 2014:126;166-175.

47. Weatherall M. Travers J, Shirtcliffe PM et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009;34:812-818.

48.

Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes.

Clinical et experimental allergy 2012:42:650658.

49. Joanne Martin 1,2,3, Jennifer Townshend 4,#, Malcolm Brodlie 1,4 . Diagnosis and management of asthma in children. BMJ Paediatr Open. 2022 Apr 26;6(1):e001277. doi: 10.1136/bmjpo-2021-001277 50. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma-present in most, absent in many. Nat Rev Immunol 2015;15:57–65. 10.1038/nri3786 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 51. Bush A, Pavord ID. The Lancet Asthma Commission: treating children in primary care.

Prescriber 2018;29:28–32. 10.1002/psb.1719 [DOI] [Google Scholar] 52. Guevara JP, Wolf FM, Grum CM, et al.

Effects of educational interventions for self management of asthma in children and adolescents: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003;326:1308–9. 10.1136/ bmj.326.7402.1308 [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 53. Gillette C, Rockich-Winston N, Kuhn JA, et al. Inhaler technique in children with asthma: a systematic review. Acad Pediatr 2016;16:605– 15. 10.1016/j.acap.2016.04.006 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 54. Capanoglu M, Dibek Misirlioglu E, Toyran M, et al. Evaluation of inhaler technique, adherence to therapy and their effect on disease control among children with asthma using metered dose or dry powder inhalers. J Asthma 2015;52:838– 45. 10.3109/02770903.2015.1028075 [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 55. Lakupoch K, Manuyakorn W, Preutthipan A, et al. The effectiveness of newly developed written asthma action plan in improvement of asthma outcome in children. Asian Pac J Allergy Immunol 2018;36:88–92. 10.12932/AP010217-0002 [DOI] [PubMed] [Google Scholar

[www.medmag.bg ] 29

Nerandomilast* постига първичната крайна цел в клиничното проучване FIBRONEER™-ILD Фаза III при прогресивна белодробна фиброза (ПБФ) • Първоначалните данни от FIBRONEER™-ILD показват, че изследваното съединение nerandomilast е постигнало първичната си крайна цел, която е абсолютната промяна спрямо изходното ниво на форсирания витален капацитет [ml] на 52-рата седмица спрямо плацебо • FIBRONEER™-ILD е второто клинично проучване Фаза III, при което nerandomilast е постигнал своята първична крайна цел[1] • Първоначалните резултати за безопасността и поносимостта на клиничните проучвания FIBRONEER™ съответстват на резултатите от Фаза II при идиопатична белодробна фиброза (ИБФ); пълните данни за ефикасността и безопасността на FIBRONEER™-ILD ще бъдат представени през второто тримесечие на 2025 г.

• Boehringer Ingelheim ще подаде заявление за регистрация на нов лекарствен продукт за nerandomilast за лечение на прогресивна белодробна фиброза (ПБФ) до Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и други здравни регулаторни органи по света

Ф

армацевтичната компания Boehringer Ingelheim обяви, че клиничното проучване FIBRONEER™ILD е постигнало първичната си крайна цел, която е абсолютната промяна спрямо изходното ниво на форсирания витален капацитет (FVC) [ml] на 52-ра седмица в сравнение с плацебо. FVC е показател за белодробната функция[2]. Първоначалните данни от клиничните проучвания FIBRONEER™ потвърждават общ последователен профил на безопасност и поносимост в сравнение с проучването Фаза II за идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), като общите нежелани събития са сравними с тези, наблюдавани в групата на плацебо[3].

Nerandomilast е изследван перорален инхибитор на фосфодиестераза 4B (PDE4B)[3]. Тъй като не е одобрен за употреба, безопасността и ефикасността му не са установени.

Nerandomilast се изследва като част от глобалната клинична програма FIBRONEER™, която включва две проучвания Фаза III - FIBRONEER™-IPF4 при 30 І Medical Magazine | март 2025

пациенти с ИБФ, и FIBRONEER™-ILD[5] при пациенти с прогресивна белодробна фиброза (ПБФ). Въз основа на тези резултати Boehringer Ingelheim ще подаде заявление за регистрация на нов лекарствен продукт за nerandomilast за лечение на прогресивна белодробна фиброза (ПБФ) до Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и други здравни регулаторни органи по света. „Положителните резултати от FIBRONEER™-ILD демонстрират по­ тенциала на nerandomilast при про­ гресивна белодробна фиброза. Надя­ ваме се, че първоначалният профил на безопасност и поносимост, кой­ то наблюдаваме, ще може потен­ циално да допринесе за намаляване на предизвикателствата в лечение­ то на заболяването“, заяви Шашанк Дешпанде, ръководител на отдел „Фармацевтични продукти за хуманна медицина“ и член на Борда на директорите в Boehringer Ingelheim. „Постигнатите резултати от кли­

ничната програма FIBRONEER™ под­ чертават нашия ангажимент да променим живота на пациентите с това тежко заболяване и са дока­ зателство за позиционирането на Boehringer Ingelheim на водещо място в изследванията на белодробната фиброза“, допълни той. ЗА КЛИНИЧНО ПРОУЧВАНЕ FIBRONEER™-ILD (NCT05321082)[5] FIBRONEER™-ILD е двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на nerandomilast (BI 1015550) в продължение на най-малко 52 седмици при пациенти с ПБФ. Първична крайна цел: Абсолютна промяна спрямо изходното ниво на форсирания витален капацитет (FVC) (mL) на 52-рата седмица. Основна вторична крайна цел: • Времето до първата поява на който и да е от компонентите на съставната крайна цел: време до първото обостряне на интерстициална-

та белодробна болест (ИББ); първа хоспитализация поради респираторна причина; или смърт (което от изброените състояния настъпи първо) за периода на проучването. Пациентите, участващи в клиничното проучване FIBRONEER™-ILD, са лекувани с перорален nerandomilast 9 mg или 18 mg, или с плацебо два пъти дневно в продължение на най-малко 52 седмици. Дозата от 18 mg nerandomilast два пъти дневно е подкрепена от резултатите от клиничното проучване Фаза II[2]. Добавена е допълнителна доза от 9 mg два пъти дневно nerandomilast, за да се оцени профилът полза-риск при по-ниска доза, както и да се осигурят допълнителни данни за съотношението доза-отговор и експозиция-отговор[2]. Клиничното проучване е проведено в повече от 40 държави, на повече от 400 места и в него са участвали 1178 пациенти. ЗА КЛИНИЧНАТА ПРОГРАМА FIBRONEER™ Клиничната програмата FIBRONEER™ включва две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания Фаза III - FIBRONEER™-IPF (NCT05321069) [4] и FIBRONEER™-ILD (NCT05321082) [5] - за изследване на ефикасността, безопасността и поносимостта на nerandomilast в продължение на най-малко 52 седмици при пациенти с ИБФ и при пациенти с ПБФ.

Първичната крайна цел и в двете клинични проучвания е абсолютната промяна спрямо изходното ниво на FVC (mL) на 52-ата седмица[4,5]. Основната вторична крайна цел е времето до първата поява на някой от компонентите на съставната крайна цел: времето до първото обостряне на ИБФ/ПБФ, първата хоспитализация поради респираторна причина или смърт (което от изброените състояния настъпи първо) за периода на изпитванията. ЗА NERANDOMILAST* Nerandomilast (BI 1015550) е изследван перорален, преференциален инхибитор на фосфодиестераза 4В (PDE4B), който се проучва като потенциално средство за лечение на идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) и прогресивна белодробна фиброза (ПБФ)[3,4,5]. Nerandomilast е в процес на изследване и не е одобрен за употреба. Ефикасността и безопасността на това изследвано съединение не са установени. През февруари 2022 г. nerandomilast получи статут на пробивна терапия за лечение на идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA)[6]. Ефикасността, безопасността и поносимостта на nerandomilast са проучени във Фаза II рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на пациенти с ИБФ (n=147) [3] . Първичната крайна цел е промяната спрямо изходното ниво на FVC (по-

казател за белодробната функция) за 12-седмичен период на лечение[3]. ЗА ИДИОПАТИЧНА БЕЛОДРОБНА ФИБРОЗА (ИБФ) И ПРОГРЕСИВНА БЕЛОДРОБНА ФИБРОЗА (ПБФ) ИБФ е едно от най-често срещаните прогресивни фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания (ИББ)[7]. Симптомите на ИБФ включват задух по време на активност, суха и упорита кашлица, дискомфорт в гърдите, умора и слабост[8]. Въпреки че се счита за „рядко“ заболяване, ИБФ засяга приблизително 3 милиона души по света[8,9]. Заболяването засяга предимно пациенти над 50-годишна възраст, повечето от които са мъже[8]. В допълнение към ИБФ, пациентите с някои видове фиброзираща ИББ могат да развият прогресивен фенотип, известен като прогресивна белодробна фиброза (ПБФ). При ИББ, различни от ИБФ, прогресиращата белодробна фиброза се определя от влошаване на респираторните симптоми, физиологични и рентгенологични данни за прогресия на заболяването[10]. Прогресиращата белодробна фиброза може да причини необратимо увреждане на белите дробове и да доведе до ранна смъртност[10,11]. *PDE4B инхибиторът Nerandomilast е изследвана терапия, която в момента не е одобрена в никоя страна за никакви показания. В момента Boehringer Ingelheim проучва неговия профил на ефикасност и безопасност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Boehringer Ingelheim (2024) Boehringer’s nerandomilast meets primary endpoint in pivotal phase-III FIBRONEER™-IPF study. Accessed January 2025. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/us/topline-results-boehringers-phaseiii-ipf-study 2. Maher TM, et al. (2023) Design of a phase III, double-blind, randomised, placebo-controlled trial of BI 1015550 in patients with progressive pulmonary fibrosis (FIBRONEER-ILD). In: BMJ Open Respir Res 2023;10:e001580.

3. Richeldi L, et al. (2022) Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. In: N Engl J Med 2022;386:2178-2187.

4. Boehringer Ingelheim (2024) A Study to Find Out Whether BI 1015550 Improves Lung Function in People With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Accessed January 2025. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05321069 5. Boehringer Ingelheim (2024) A Study to Find Out Whether BI 1015550 Improves Lung Function in People With Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases (PF-ILDs). Accessed January 2025. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/ NCT05321082?tab=results.

6. Boehringer Ingelheim (2022) FDA Grants BI 1015550 Breakthrough Therapy Designation for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Accessed January 2025. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/us/human-health/lung-diseases/ pulmonary-fibrosis/fda-grants-bi-1015550-breakthrough-therapy.

7. Sauleda J, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Epidemiology, Natural History, Phenotypes. Med Sci (Basel). 2018 Nov 29;6(4):110. doi: 10.3390/medsci6040110. PMID: 30501130; PMCID: PMC6313500.

8. European Lung Foundation (2023) IPF - Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Accessed January 2025. Available at: https://europeanlung.org/en/information-hub/factsheets/ipf-idiopathic-pulmonary-fibrosis/ 9. Koudstaal T, et al. (2023) Idiopathic pulmonary fibrosis. In: Presse Med 2023; 52(3):104166 10. Cottin, V. et al. (2023) Criteria for Progressive Pulmonary Fibrosis: Getting the Horse Ready for the Cart. In: Am J Respir Crit Care Med 2023; 207(1):11-13 11. Brown KK, Martinez FJ, Walsh SLF, Thannickal VJ, Prasse A, Schlenker-Herceg R, et al. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir J 2020;55:2000085.

[www.medmag.bg ] 31

ДЕРМАТОЛОГИЯ

И. Юнгарева1, Й. Велевска2, И. Кирилова-Мутафова3, С. Мáрина4 1 Отделение по кожни и венерически болести, МИ на МВР - София 2 Катедра по инфекциозни болести, паразитология и венерология, МУ - Варна 3 Отделение по психиатрия, МИ на МВР - София 4 Сектор „Диагностично-консултативен“, МИ на МВР - София

Ключови думи: Тиреоидни хормони, кожа, хипотиреоиди­ зъм, дерматологични прояви.

Хипотиреоидизъм и кожа

Щитовидната жлеза е ключов орган в ендокринната система на човека. Тя произвежда хормоните тетрайодтиронин (тироксин) – Т4, трийодтиронин – Т3 и калцитонин. Те оказват широкоспектърно въздействие върху организма: регулират растежа и развитието, увеличават базалния метаболизъм, като влияят на кислородната консумация и телесната температура, повлияват функциите на сърцето, черния дроб, калциевата и фосфорната обмяна, кожата, развитието на нервната система и др. Хипофункцията на щитовидната жлеза може да предизвика разнообразни аномалии на кожата, косата и ноктите. Настъпилите кожни промени не са патогномонични. Настоящият обзор разглежда клиничните дерматологични прояви, които могат да се наблюдават при хипотирео­идизъм.

ВЪВЕДЕНИЕ Хипотиреоидизмът е състояние, при което щитовидната жлеза не произвежда достатъчно тиреоидни хормони. Той е по-често срещан при жените, отколкото при мъжете. Най-честата причина за хипотиреоидизъм в световен мащаб е йодният дефицит, следван от автоимунния тиреоидит на Хашимото, тиреоидектомия, лъчетерапия, инфилтративни заболявания с фиброза, дисфункция на хипофизата и различни форми на тиреоидит. Някои медикаменти, като тионамиди, литий и амиодарон, също могат да предизвикат хипотиреоидизъм. Освен това, с развитието на имунотерапията за лечение на злокачествени заболявания, инхибиторите на PD-1 и CTLA-4 също са 32 І Medical Magazine | март 2025

идентифицирани като потенциални причинители на първичен или вторичен хипотиреоидизъм[1]. Диагнозата се поставя чрез кръвни изследвания, включващи измерване на тиреотропния хормон (TSH), свободния тироксин (FT4) и трийодтиронина (T3). Симптомите на хипотиреоидизъм могат да бъдат леки и неспецифични, но в най-тежката му форма – микседемната кома – състоянието може да бъде животозастрашаващо. Различните дерматологични прояви на хипотиреоидизъм засягат кожата, косата и ноктите и често зависят от тежестта и продължителността на заболяването[2]. Наличието на специфични кожни симптоми като сухота,

генерализиран сърбеж, уртикария, хиперпигментация и дифузна загуба на коса може да насочи клинициста към диагноза хипотиреоидизъм. Тези промени в кожата понякога се проявяват преди биохимичното установяване на заболяването[3]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Тиреотропният хормон (TSH) се произвежда от предния дял на хипофизата и стимулира щитовидната жлеза да синтезира тиреоидни хормони. По-голямата част от продукцията на щитовидната жлеза е под формата на тироксин (Т4), докато трийодтиронинът (Т3) – активната форма на хормона – се произвежда в по-малки количества. Т3 играе жизненоважна роля в регулирането на метаболизма и функционирането на различните

органни системи. В периферното кръвообращение Т4 може да се превръща в Т3, което е от съществено значение за неговата биологична активност. Симптомите на хипотиреоидизъм се развиват в резултат на ниски нива на циркулиращия Т3. При първичния хипотиреоидизъм TSH е повишен, а свободният тироксин (FT4) е нисък. Тиреоидните хормони действат директно върху кожата чрез специфични рецептори, които са открити в различни кожни структури, включително: • Епидермални кератиноцити • Кожни фибробласти • Мускулни клетки на космения фоликул • Гладкомускулни клетки • Клетки на мастните жлези • Съдови ендотелни клетки • Шванови клетки Посредством тези рецептори тиреоидните хормони участват в регулацията на всички слоеве на кожата и нейните придатъци – косата, ноктите и потните жлези[1]. ДЕРМАТОЛОГИЧНИ СЪСТОЯНИЯ ПРИ ХИПОТИРЕОИДИЗЪМ Хипотиреодизъм и сухота и десквамация на кожата Ксероза на кожата Най-честата епидермална промяна при хипотиреоидизъм е ксерозис кутис – прекомерно суха и лющеща се кожа, която засяга предимно екстензорните повърхности на крайниците, включително дланите и стъпалата. Причината за кожна ксероза при пациенти с хипотиреоидизъм остава неясна, въпреки множеството предложени механизми.

• Роля на Т3 в епидермалния растеж: In vitro проучвания показват, че Т3 е ключов регулатор на епидермалния растеж и експресията на кератиновите гени. Когато Т3 се свързва с тиреоидния рецептор (TR), експресията на кератин намалява. При хипотиреоидизъм, където нивата на Т3 са ниски, този механизъм може да доведе до хиперкератоза и десквамация на кожата[4].

• Намалено производство на основни стероли: Друга хипотеза свързва ксерозата с понижено производство на стероли, които са

необходими за поддържането на кожната бариера. Тиреоидните хормони ускоряват формирането на кожната бариера чрез увеличаване активността на ензима холестерол сулфатаза, който от своя страна индуцира експресията на филагрин в епидермалните кератиноцити. Филагринът насърчава натрупването на корнеоцити – крайната диференцирана форма на кератиноцитите, които изграждат роговия слой и кожната бариера[5].

• Дефект в телцата на Odland: Хипотиреоидизмът нарушава образуването на телцата на Odland, които играят съществена роля в поддържането на епидермалната пропускливост и бариерна функция[6].

• Хипохидроза и нарушена функция на екринните жлези: Трети възможен механизъм е намалената секреция на екринните жлези, което води до хипохидроза, допринасяща за сухотата на кожата. Терапията на ксерозата основно е симптоматична. Прилагат се локални хидратиращи средства, сред които: • Алфа-хидрокси киселини • Мехлеми на основата на вазелин или ланолин • Течни емулсии и масла • Урея-съдържащи кремове[7] Палмоплантарна кератодермия Пациентите с хипотиреоидизъм и ксероза могат да развият по-тежко кожно състояние – придобита палмоплантарна кератодермия, характеризиращо се с удебеляване на кожата на дланите и стъпалата[8]. Етиологията на това състояние остава неясна, но се предполага, че е свързана с дисрегулация на липидите в роговия слой, което води до нарушена бариерна функция на кожата[9]. Терапията на палмоплантарната кератодермия е с: • Кератолитици (например урея или салицилова киселина) • Локални или системни ретиноиди • Кортикостероиди (в определени случаи)[10] Съществуват клинични данни за тежки случаи на палмоплантарна кератодермия, при които лечението на основния хипотиреоидизъм с левотироксин води до пълно обратно развитие на състоянието след 4 месеца терапия[8]. [www.medmag.bg ] 33

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Придобита ихтиоза Придобитата ихтиоза се характеризира с обширни, плътни и прилепнали към кожата сква­ми[11]. Подобно на палмоплантарната кератодермия, точната причина за развитието ѝ при хипотиреоидизъм остава неясна, но вероятно е свързана с дисфункция на епидермалния липиден метаболизъм. Това състояние се наблюдава по-често при тежък и продължителен хипотиреоидизъм и може да бъде индикатор за напреднало заболяване[2]. Хипотиреоидизъм и пигментни промени на кожата Бледост Освен сухота и десквамация, кожата при хипотиреоидизъм може да претърпи и промени в цвета и пигментацията. Най-честата проява е бледостта, която се дължи на няколко механизма: • Кожна вазоконстрикция – вследствие на понижения метаболизъм и опита на тялото да запази телесната температура.

• Повишено отлагане на мукополизахариди и вода, което променя начина, по който светлината се отразява върху кожата[6].

• Анемия, която често съпътства хипотиреоидизма и допринася за бледия вид на кожата[12]. В най-тежките случаи бледостта може да имитира livedo reticularis – мрежовидна, мрамороподобна дисколорация на кожата[1]. Хиперпигментация В някои случаи хипотиреоидизмът може да доведе до засилена пигментация в определени зони, като: • Челото • Около клепачите • Около устата Тези промени в пигментацията вероятно са свързани с дисбаланс в хормоналната регулация на меланоцитите. Каротинемия При хипотиреоидизъм кожата може да придобие жълтеникав оттенък поради каротинемия. Това състояние често се бърка с иктер, причинен от хипербилирубинемия. Разграничаване на каротинемия от иктер: • Каротинемията не засяга склерите, за разлика от иктера, при който очите също пожълтяват. Каротинемията при хипотиреоидизъм въз34 І Medical Magazine | март 2025

никва поради намалена конверсия на каротина във витамин А.

• Тироидният хормон антагонизира ефектите на витамин А и също така регулира катаболизма и превръщането на каротина във витамин А[13]. Витилиго Пациентите с хипотиреоидизъм могат да развият витилиго, автоимунно заболяване, при което меланоцитите се разрушават, водейки до хипопигментни области по кожата. Разпространение: • Засяга 0.5-2% от общото население.

• Систематичен преглед и мета-анализ на 77 проучвания показва, че най-често свързаните с витилиго заболявания на щитовидната жлеза са: o Субклиничен хипотиреоидизъм – 0.06% o Изявен хипотиреоидизъм – 0.03% o Тиреоидит на Хашимото – 0.02%[14]. Лечение на витилиго • Първоначално лечение: o Локални кортикостероиди (с или без аналози на витамин D3) • Допълнителни терапии: o Системни стероиди o Локални калциневринови инхибитори o Локален L-фенилаланин o Антиоксиданти o Фототерапия или естествена слънчева светлина с перорална добавка на кхелин[15]. *Кхелинът е фотосенсибилизиращ агент (фурохромон), който се извлича от растението Ammi visnaga (известно още като бишопово цвете или зъбочистка). Терапията с кхелин и UVA лъчи (известна като KUVA) е алтернатива на PUVA терапията и се предполага, че има по-малко странични ефекти. Кхелинът активира меланоцитите в кожата и помага за възстановяване на нормалната пигментация при витилиго. Хипотиреоидизъм и претибиален микседем (ПМ) ПМ е по-често свързан с болестта на Грейвс (хипертиреодизъм), но 10% от случаите са при хипотиреоидизъм, най-често с автоимунна етиология (тиреоидит на Хашимото). Клинична картина: • Представя се като подута, тестообразна и восъчна на допир кожа • По-често се среща при дългосрочен хипотиреоидизъм[2] Локализация:

o Периорбитално o Претибиално (в предната част на подбедриците) o По ръцете и краката[2,16]. Характерни черти на лицето: • Подути устни • Широк нос • Макроглосия • Подпухнали, увиснали клепачи[6,17]. Основен патофизиологичен механизъм: • Системно натрупване на гликозаминогликани – хондроитин сулфат и хиалуронова киселина • Гликозаминогликаните се задържат в субендотелиалните съдови капиляри и лимфните пътища, причинявайки: o Загуба на плазмен протеин в интерстициалното пространство o Водна задръжка – гликозаминогликаните набъбват до 1000 пъти от първоначалния си размер[6]. Лечението се състои от заместителна терапия с хормони на щитовидната жлеза (основен метод на лечение). Размерът на лезията определя терапевтичния отговор – по-големите лезии са по-устойчиви на лечение[6]. Хипотиреоидизъм и mucinosis papulosa (lichen myxoedematosus) Причина: • Мукоидна дегенерация на съединителната тъкан • Едем и хомогенизация на колагенните влакна в дермата • Често свързана с хипотиреоидизъм, но може да се наблюдава и при други заболявания Клинична картина Основни прояви: • Ограничени папулозни и нодуларни лезии • Склеродермиформени промени • Без субективни оплаквания и липса на системни симптоми Локализация: • Лице • Гръб на китките • Предмишници • Скротум Форми на заболяването 1. Папулозна форма • Малки папули (1-3 mm) с цвета на кожата или бледорозови

• Локализирани по лицето, гърба на китките, предмишниците и скротума • Безболезнени 2. Нодулозна форма • Големи папули, нодулуси или плаки • Плътно-еластична консистенция • Засягат челото, ушните лобули и зоната около устата 3. Склеродермиформена форма • Развива се типичен склередем, засягащ: o Шията o Гръдния кош o Предмишниците o Китките o Подбедриците В тежки случаи може да се формира истинска склеродермия с изразена пахидермия. Наблюдават се и допълнителни прояви: Еритемни реакции – възпалителни еритеми върху засегнатите участъци и здравата кожа. Често различните форми се комбинират – папулозни, нодуларни и склеродермиформени лезии. Хипотиреоидизъм и нокти Чести промени в ноктите при хипотиреодизъм: • Чупливост – 70% • Забавен растеж – 48% • Изтъняване на нокътната плочка – 40% • Онихолиза (отлепване на нокътя от нокътното ложе) – 38% • Повишена чупливост (разделяне на слоевете на нокътя) – 13.9% По-рядко срещани промени: • Левконихия (бели петна по ноктите) – 9.4% • Набраздявания (надлъжни или напречни линии по ноктите) – 6% • Койлонихия (изтъняване и вдлъбване на нокътя, „лъжицаобразни нокти“) – 1.2% Лечение: • Заместителна терапия с хормони на щитовидната жлеза (L-тироксин) • Подобряване на състоянието на ноктите с хормонална терапия[18] Допълнителни грижи за ноктите: • Използване на овлажняващи масла и кремове • Избягване на агресивни лакове и химикали • Поддържане на здравословна диета, богата на биотин и желязо [www.medmag.bg ] 35

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Хипотиреоидизъм и косми Хипотиреоидизмът може да засегне окосмяването по цялото тяло 1. Основните прояви са алопеция и триходистрофия.

6. Интересен е и фактът, че липсват убедителни доказателства в подкрепа на биотина като лечение на косопад, освен при истински дефицит[24].

2. Триходистрофията се характеризира със суха, груба, чуплива и бавно растяща коса.

7. Подчертана е ролята на цинка в растежа на косата и връзката между щитовидния хормон и усвояването на цинк[25].

3. Дифузна или частична алопеция се развива поради увеличаване броя на космите в телогенната фаза → телогенен ефлувиум повечето косми навлизат в телогенна фаза.

Тази информация дава ценни насоки както за диагностичния подход, така и за терапевтичните стратегии при пациенти с косопад, свързан с хипотиреоидизъм.

4. Мадарозата е специфична форма на алопеция, която засяга страничната трета от веждите и мигли.

5. При започване на лечение може да се наблюдава временно влошаване на алопецията поради прехода на фоликулите от телоген към анаген фаза[19].

Хипотиреоидизъм и алопеция ареата Алопеция ареата е имунно-медиирано разрушаване на космените фоликули в анагенна фаза[2], като: 1. Настоящите препоръки включват изследване на всички пациенти с алопеция ареата за автоимунни заболявания на щитовидната жлеза.

Тази информация е особено полезна за клиницисти и пациенти, за да разбират механиз­ мите зад косопада при хипотиреоидизъм и да очакват възможните промени по време на лечението.

2. Проучване при 78 възрастни с новодиагностицирана алопеция ареата установява значителен процент (24%) с тиреоидна дисфункция или антитела срещу щитовидната жлеза[26].

Хипотиреоидизъм и телогенен ефлувиум Телогенният ефлувиум представлява нецикатрициална алопеция, характеризираща се с дифузно отпадане на косата в телогенна фаза. Важни аспекти за него са: 1. Космените фоликули на скалпа са изключително чувствителни към малки промени в нивата на щитовидните хормони.

3. Разпределението на тиреоидните нарушения е особено интересно: o 15% субклиничен хипотиреоидизъм o 1% изявен хипотиреоидизъм o 1% изявен хипертиреоидизъм o 5% еутироиден тиреоидит на Хашимото

2. T3 и T4 имат съществена роля в митохондриалния енергиен метаболизъм на космените фоликули[20,21].

3. Проучването на Deo et al. показва, че 9,63% от жените с телогенен ефлувиум са имали хипотиреоидизъм, като 6,7% от тях са били новодиагностицирани[22].

4. Пациентите с автоимунни заболявания на щитовидната жлеза са с повишен риск от други автоимунни заболявания с кожни прояви като: o Дискоиден и системен лупус еритематозус o Булозни дерматози o Системна склероза o CREST синдром

4. Важно заключение е, че телогенният ефлувиум е свързан по-скоро с количеството щитовиден хормон в кръвта, отколкото с автоимунни процеси.

Тази информация подчертава значението на мултидисциплинарния подход при пациенти с алопеция ареата и нуждата от скрининг за тиреоидни нарушения, които могат да бъдат субклинични в началния етап.

5. Лечението на алопецията при хипотиреоидизъм обикновено е успешно след започване на заместителна хормонална терапия[23].

Хипотиреоидизъм и други дерматози Хипотиреоидизма има връзка с различни кожни заболявания, особено инфекциозни и специфични дерматози:

36 І Medical Magazine | март 2025

1. Повишена склонност към бактериални инфекции при пациенти с хипотиреоидизъм: o Еризипел o Фурункулоза o Блефарит 2. Асоциации на хипотиреоидизъм със следните дерматози: o Lichen planus (хронично възпалително заболяване, засягащо кожата и лигавиците) o Granuloma anulare (хронично възпалително заболяване с характерни пръстеновидни лезии) o Photodermatitis polymorpha chronica (фотодерматит с разнообразни кожни прояви, провокирани от слънчева светлина) Тези асоциации са важни за клиничната практика, тъй като подчертават необходимостта от внимателна дерматологична оценка при пациенти с хипотиреоидизъм и обратно - обмисляне на тиреоидна дисфункция при пациенти, представящи се с тези

кожни заболявания, особено когато са резистентни на конвенционално лечение. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Различни кожни прояви могат да бъдат свързани с хипотиреоидизъм или дори могат да се проявят по-рано от биохимичната диагноза хипотиреоидизъм. Допълнителни съпътстващи заболявания също могат да присъстват под формата на автоимунни дерматози като хронична автоимунна уртикария, витилиго, псориазис и лихен планус. Следователно наличието на кожни находки, като промяна в текстурата на кожата, ксероза, генерализиран сърбеж, пигментни промени и дифузна загуба на коса би трябвало да насочат клинициста към диагностицирането на хипотиреоидизъм. Важно е да се отбележи, че хипотиреоидизмът се асоциира и с повишена склонност към бактериални инфекции, като еризипел, фурункулоза

и блефарит. Описаните асоциации с lichen planus, granuloma anulare и photodermatitis polymorpha chronica допълнително разширяват спектъра от дерматологични прояви, които могат да бъдат индикатори за подлежаща тиреоидна дисфункция. Специфични форми на алопеция, като телогенен ефлувиум и алопеция ареата, имат особено значение при пациентите с хипотиреоидизъм. Промените в космените фоликули, предизвикани от недостатъчните нива на тиреоидни хормони, могат да доведат до значителен косопад, който често се повлиява благоприятно от адекватната хормонозаместителна терапия. Тези наблюдения подчертават значението на мултидисциплинарния подход в диагностиката и лечението на пациенти с хипотиреоидизъм и необходимостта от внимателна дерматологична оценка при съмнение за тиреоидна дисфункция.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Patil N, Rehman A, Jialal I. Hypothyroidism. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Heymann WR. Thyroid disorders with cutaneous manifestations. New York: Springer; 2008. p. 89-102.

3. Debbarma S, Ghosh A. Cutaneous manifestations of hypothyroidism: An observational study in a tertiary care center of Eastern India. Asian J Med Sci. 2024; 15(5): 126-132.

4. Tomic-Canic M, Day D, Samuels HH, et al.

Novel regulation of keratin gene expression by thyroid hormone and retinoid. J Biol Chem. 1996; 271(3): 1416-1423.

5. Hanyu O, Nakae H, Miida T, et al.

Cholesterol sulfate induces expression of the skin barrier protein filaggrin in normal human epidermal keratinocytes through

induction of RORα. Biochem Biophys Res Commun. 2012; 428(1): 99-104.

6. Safer J. Thyroid hormone action on skin. Dermato-Endocrinology. 2011; 3(3): 211-215.

7. Augustin M, Wilsmann-Theis D, Körber A, et al. Diagnosis and treatment of xerosis cutis–a position paper. J Dtsch Dermatol Ges. 2019; 17: 3-3.

8. Prezzano JC, Reddy SC, Tausk FA. Image gallery: acquired palmoplantar keratoderma due to hypothyroidism. Br J Dermatol. 2017; 177(6): e352.

9. Miller JJ, Roling D, Spiers E, et al.

Palmoplantar keratoderma associated with hypothyroidism. Br J Dermatol. 1998; 139(4): 741-742.

10. Patel S, Zirwas M, English JC. Acquired palmoplantar keratoderma. Am J Clin

Dermatol. 2007; 8(1): 1-11.

11. Delaleu J, Nguyen H, Jachiet M, et al.

Hypothyroidism revealed by acquired ichthyosis in an adult patient. Ann Dermatol Venereol. 2021; 148(2): 130-132.

12. Patel RP, Jain A. Study of anemia in primary hypothyroidism. Thyroid Res Pract. 2017; 14(1): 22-24.

13. Al Nasser Y, Jamal Z, Albugeaey M. Carotenemia. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

14. Yuan J, Sun C, Jiang S, et al. The prevalence of thyroid disorders in patients with vitiligo: a systematic review and metaanalysis. Front Endocrinol. 2019; 9: 803.

15. Felsten LM, Alikhan A, Petronic-Rosic V. Vitiligo: a comprehensive overview: part II: treatment options and approach to treatment. J Am Acad Dermatol. 2011;

65(3): 493-514.

16. Xie F, Johnson EF, Youssef MJ. Thyroid dermopathy and acropachy. Mayo Clin Proc. 2022; 97(12): 2314-2315.

17. Raj R, Elshimy G, Mishra R, et al.

Dermatologic manifestations of endocrine disorders. Cureus. 2021; 13(9): e17998.

18. Rosenberg A, Lipner SR. Nail changes associated with thyroid disease. Cutis.

2022; 110(2): E8-12.

19. Sperling LC. Hair and systematic disease. Dermatol Clin. 2001; 19(4): 711726.

20. Rebora A. Telogen effluvium revisited.

G Ital Dermatol Venereol. 2014; 149: 47-54.

21. Popa A, Carsote M, Cretoiu D, et al.

Study of the thyroid profile of patients with alopecia. J Clin Med. 2023; 12: 1115.

22. Deo K, Sharma YK, Wadhokar M, et al.

Clinicoepidemiological observational study of acquired alopecias in females correlating with anemia and thyroid function. Dermatol Res Pract. 2016;2016:6279108.

23. Asghar F, Shamim N, Farooque U, et al. Telogen effluvium: a review of the literature. Cureus. 2020; 12(5): e8320.

24. Patel DP, Swink SM, Castelo-Soccio L. A review of the use of biotin for hair loss. Skin Appendage Disord. 2017; 3(3): 166-169.

25. Betsy A, Binitha MP, Sarita S. Zinc deficiency associated with hypothyroidism: an overlooked cause of severe alopecia. Int J Trichology. 2013; 5(1): 40-42.

26. Lyakhovitsky A, Shemer A, Amichai B. Increased prevalence of thyroid disorders in patients with new onset alopecia areata. Australas J Dermatol. 2015; 56(2): 103-106.

[www.medmag.bg ] 37

ДЕРМАТОЛОГИЯ

А. Ангелов1 И. Бакърджиев2 1 Отделение по кожни и венерически болести, МБАЛ – Шумен АД 2 Медицински колеж, МУ „Проф. д-р Параскев Стоянов” – Варна

Онихомикози –

терапевтични възможности

Целта на настоящия обзор е да разгледа съвременните възможности за лечение на едно бавно протичащо заболяване, каквото е онихомикозата. В 50% заболяванията на ноктите се дължат на гъбична инфекция. Засягат се не само възрастни, но и деца. Характеризира се с промяна на цвета, формата, размера на засегнатите нокти, а лечението обикновено е предизвикателство и отнема дълъг период от време.

ВЪВЕДЕНИЕ Онихомикозата представлява инфекция на нокътния апарат, причинена от гъбички (дерматофити, недерматофитни дрожди и плесени). Манифестира се с промяна на цвета на нокътя, онихолиза и задебеляване на нокътната плочка. Всеки компомент на нокътния апарат може да бъде засегнат. Терминът „онихомикоза” идва от древногръцкото „onyx”, означаващо нокът и „mykes” (гъбичка). Онихомикозата е най-честото заболяване на нокътния апарат, съставляващо поне половината от всички случаи на нокътно заболяване[18]. ЕТИОЛОГИЯ Онихомикозата, която се причинява от дерматофити (tinea unguium), е най-честа и отговоря за 90% от случаите по ноктите на краката и за 75% по ноктите на ръцете. Най-честите дерматофитни причинители са Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes. Други дерматофити са Epidermophyton floccosum, Microsporum, Trichophyton verrucosum и др. Недерматофитни плесени са отговорни за онихомикотичната инфекция в 10% от случаите. които заразя38 І Medical Magazine | март 2025

ват нокътния апарат са от родовете Aspergillus, Scopulariopsis, Fusarium, Acremonium, Syncephalastrum, Scytalidium, Paecilomyces, Neoscytalidium, Chaetomium, Onychocola, Alternatia. Дрождевата инфекция е по-рядка. Когато е налице, Candida albicans е причинителят в 70% от случаите, а често пациентът е с имунодефицит. Други възможни микроорганизми са Candida tropicalis и Candida parapsilosis[18]. ПАТОГЕНЕЗА И РИСКОВИ ФАКТОРИ „Топло, тъмно, влажно” е идеална среда за причинителите на заболяването. Те продуцират ензими, които имат протеолитични, кератолитични и липолитични свойства, вследствие на които се разгражда кератинът в нокътната плочка и гъбичната инвазия на целия нокътен апарат става възможна. Предразполагащи фактори са напреднала възраст, диабет, интердигитална микоза, травма на нокътя, имуносупресия, периферни съдови усложнения и други[2,18,31]. КЛИНИЧНА КАРТИНА Обикновено се манифестира с бяло или жълто-кафеникаво оцветяване на нокътя. Други клинични изяви са

субунгвална хиперкератоза, отцепване на нокътната плочка от нокътното ложе (onycholysis), задебеляване на нокътната плочка (onychauxis). Възможни са линеарни единични или множествени оцветявания. Като цяло, ноктите по пръстите на краката са 10 пъти по-често засегнати от тези на ръцете и най-често се засягат нокътят на палеца (големият пръст на крака). Обикновено повече от един нокът е засегнат и има съпътстваща tinea pedis[18]. Онихомикозата се разделя на 5 клинични типа, като често пациентите имат комбинация от различните типове.

1. Дистална латерална субунгвална онихомикоза Това е най-честият клиничен тип. Гъби­ чната инфекция започва от хипонихиума, въвлича дисталната част на нокътното ложе и постепенно и нокътната плочка. Гъбичката мигрира проксимално по нокътната плочка в линеарни „спайкове”, подобни на каналчета. Почти винаги причинителят е дерматофит - Trichophyton rubrum. Клинично се изявява с жълтеникаво, кафеникаво или белезникаво оцветяване на дисталния ръб на нокътя, онихолиза, задебеляване на плочката в латералната и дисталната и част[1,18,25].

2. Бяла суперфициална онихомикоза Тя отново е вследствие на дерматофитна инфекция. Trichophyton mentagrophytes е чест причинител. По-рядко се среща от дисталната латерална субунгвална онихомикоза, засяга се нокътната повърхност, а не ложето. Обезцветяването е бяло, нокътната повърхност е ясно разслоена. Рядко има онихолиза и не се съпътства често от tinea pedis[25].

3. Проксимална субунгвална онихомикоза При този рядък клиничен тип, развиващ се предимно при имунокомпрометирани пациенти, гъбичката, най-често дерматофит, инвазира във вътрешната повърхност на проксималната нокътна гънка и се разпространява дистално. Възможна е при пациенти с диабет и периферно-съдови заболявания, СПИН[25,31].

4. Ендониксна онихомикоза Инфекция на нокътната плочка без нокътното ложе, най-често от Trichophyton soundanense и Trichophyton violaceum. Клинично се характеризира с „млечни петна” по нокътната плочка, вдлъбнатини и ламеларно раздробяване. Нокътната плочка е здраво закрепена за ложето и липсва субунгвална хиперкератоза[1,18].

5. Тотална дистрофична онихомикоза Характеризира се с тотална деструкция на целия нокътен апарат и обикнвено е краен стадий на другите клинични разновидности. Манифестира се със много дистрофична, раздробена, ронлива, жълтеникава, дифузно задебелна нокътна плочка[11,18,25]. ДИАГНОСТИКА Най-лесният и евтин метод за бързо поставяне на диагнозата е директната микроскопия на нативен препарат с 10-30% калиева основа. Тя помага за размекването на кератина и просветляването на материала. Препаратът бива поставен между предметно и покривно стъкло, прибавят се няколко капки калиева основа, нагрява се на пламъка на спиртна лампа, изчаква се няколко минути и след това се гледа на светлинен микроскоп. Виждат се септирани или разклонени мицелни нишки, спори, при положителна находка. За идентифициране на конкретния причинител е нужна посявка върху хранителна среда, най-често се използва средата на Sabouroud. Други лабораторни методи са оцветен препарат и бактериална култура за евентуална

бактериална инфекция, биохимична идентификация. В последните години навлизат PCR (Polymerase Chain Reaction) технологиите в етиологичната диагноза на онихомикозите, като те са с по-висока чувствителност и специфичност спрямо гореспоменатите методи[1,2,3]. ЛЕЧЕНИЕ Локална терапия Локална терапия се прилага при всички форми на заболяването, самостоятелно или в комбинация със системен антимикотик. Самостоятелната й употреба се прилага при начални ограничени форми – проксимална или дистална онихомикоза, както и при пациенти със сериозни придружаващи заболявания, когато системната антимикотична терапия не е желателна заради страничните ефекти. Локалните средства са под формата на лакове и разтвори и се нанасят върху ноктите ежедневно за период около 1 година. Използвани препарати са антимикотиците аморолфин, циклопирокс, ефиконазол, нафтифин, а също и урея, пропилен гликол[11,31]. Аморолфин 5% лак за нокти е локален антимикотик, дериват на морфолина, който инхибира ензими като делта-7, делта-14-редуктаза и изомераза в биосинтезата на ергостерола. Одобрен е за употреба при онихомикози в Европа преди повече от 30 години, но все още не е одобрен в САЩ. Има широк антифунгален спектър – срещу дерматофити, дрожди и плесени. Продължителността на лечението е най-често 6-12 месеца, като зависи от тежестта на инфекцията, локализацията и състоянието на нокътната плочка. Препоръчва се клинична и микологична преоценка на всеки 3 месеца до излекуването. Аморолфин се прилага ежеседмично, а не ежедневно, режим, който може да бъде спазван по-лесно от пациента. Резултатите от проспективно проучване с 456 пациенти с онихомикоза, третирани с аморолфин 5% лак за 6 месеца показват 54% и 46% честота на пълно нокътно излекуване при двукратна и еднократна апликация на седмица, съответно. Постигнатата микологична ерадикация е съответно 76% (двукратно седмично) и 70% (веднъж седмично). Рандомизирано проучване със 160 пациенти, сравняващо еднократната и двукратната седмична апликация на Аморолфин 5% лак, показва подобни резултати[5,6,23]. Циклопирокс е локален антимикотик под [www.medmag.bg ] 39

ДЕРМАТОЛОГИЯ

формата на лак, който действа на ниво метаболизъм и повлиява енергийните процеси в микробните клетки. Има широк антифунгален спектър, както и срещу Грам (+) и Грам (-) бактерии, включително и срещу резистентни щамове на St. aureus. След апликация лакът постепенно се изпарява, като същевременно концентрационният градиент се увеличава, улеснявайки пенетрацията. Едно денонощие след апликация е постигната концентрация, достатъчна за инхибиция на гъбите при минимална системна абсорбция. Препоръчва се седмично премахване на лака с ацетон. За по-голяма ефективност се препоръчва ежеседмично изрязване и изпиляване на ноктите. Резултатите от няколко проучвания показват, че самостоятелно Циклопирокс има 29-36% честота на микологична ерадикация, а пълно нокътно излекуване – под 10%. В рандомизирано проучване с 80 пациенти е приложена комбинация Циклопирокс с перорален антимикотик (Тербинафин). Постигната е 88% микологична ерадикация в сравнение с 65% при групата пациенти, третирани само със системна терапия[(5, 6, 13, 19]. Друг антимикикотик, който навлиза в лечението на онихомикозите е Луликоназол. Той е имидазолов антимикотик, инхибиращ стероловата 14а-деметилаза, който от години се използва за лечение на интердигитална tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis. Луликоназол показва широк спектър срещу дерматофитни и недерматофитни патогени в in vivo и in vitro проучвания. По-слабият му афинитет за свързване с кератина позволява по-лесно освождаване от нокътната плочка и проникване в нокътното ложе. Двойно сляпо рандомизирано проучване с 293 пациенти с онихомикоза, половината от които са се лекували с 5% лак Луликоназол за 48 седмици показва следните резултати: 14.9% честота на пълно нокътно изчистване и 45.4% честота на негативна директна микроскопия[5,6,26,30]. Таваборол e нов антимикотик, на ба40 І Medical Magazine | март 2025

зата на атома на борона, с по-добра пенетрация през нокътната плочка в сравнение с предшествениците си. Таваборол топикален разтвор 5% е одобрен от FDA за третиране на лека до средно тежка онихомикоза с апликация един път дневно за 48 седмици. Две рандомизирани фаза III проучвания с пациенти над 18 години показват съответно 31.1 и 35.9% честота на микологично излекуване и 6.5 и 9.1% честота на пълно излекуване. Класифицира се във FDA категория C поради тератогенност при проучвания с плъхове и зайци, и съответно не се препоръчва при бременност и лактация[5,6,9,17,24]. Ефинаконазол 10% е сравнително нов антимикотик в лечението на онихомикозите, който е одобрен от FDA през 2014 г. Той е триазол, инхибиращ ергостероловата синтеза чрез блокиране на 14-алфа-диметилазата. Има активност срещу дерматофити и недерматофити, както и кандида. Медикаментът има по-високи нива на освобождаване в сравнение с Циклопирокс или Аморолфин, което означава по-добра нокътна пенетрация и фунгицидна активност. В проучване с 200 пациенти с онихомикоза, третирани с Ефинаконазол 10% един път дневно за период до 72 седмици показва следните резултати: микологична ерадикация – 61.6%; пълно нокътно излекуване – 31.1%. Резултатите от други две клинични проучванив фаза III показват, че честотата на пълно нокътно излекуване е съответно 15.2 и 17.8%, а на микологична ерадикация е 53.4 и 55.2%[5,6,10,16]. СИСТЕМНА ТЕРАПИЯ Перорални антимикотици се прилагат при умерена и тежка форма на онихомикоза и при липса на контрандикации. Приложението им почти винаги е в комбинация с локална терапия. Гризеофулвин е най-старият антимикотик, използван в лечението на онихомикозите, но днес употреба-

та му е силно ограничена поради наличието на по-съвременни антимикотици, които са по-ефективни и с доста по-добър профил на безопасност[6,11]. Като медикамент на първа линия се препоръчва Тербинафин. Той е синтетичен алиламин, конкурентно инхибиращ скваленовата епоксидаза, прекъсващ ергостероловата синтеза, което води до интрацелуларно натрупване на сквален, който има фунгицидно действие. Има широк антифунгален спектър – предимно дерматофити, но и дрожди и плесени. Резултатите от много проучвания показват, че честотата му на клинично излекуване (пълно нокътно изчистване) и честотата му на гъбично излекуване (негативна микроскопия и резултат от културелно изследване) са по-високи в сравнение с другите перорални антимикотици. Счита се за най-ефективния перорален медикамент в борбата с онихомикозите. Тербинафин има first-pass чернодробен метаболизъм и бъбречна екскреция, поради което трябва да се използва с повишено внимание при болни с чернодробни и бъбречни заболявания. Разпространено е мнението, че чернодробната дисфункция е контраиндикация поради докладвани случаи на леки до по-тежки чернодробни увреждания, но те всъщност са много редки. Само при 1-3% от лекуваните с Тербинафин болни се наблюдава повишаване стойностите на трансаминазите. Тербинафин-индуцирано чернодробно увреждане настъпва изключително рядко - при 1 на 50 000 до 120 000 пациенти. Препоръчва се изследване на трансаминазите преди иницииране на терапия с Тербинафин. Възможни са вкусови нарушения. До този момент не е установена повишена честота на тератогенност при експозиция на Тербинафин при бременни, но данните са недостатъчни. Поради това медикаментът трябва да се избягва по време на бременност. Тербинафин се екскретира в кърмата и не се препоръчва при лактация. Медикаментът не е одо-

брен за употреба при деца от Американската агенция по храните и лекарствата, но въпреки това се използва off-label, като продължителността на лечението е идентично на това при възрастни – 6 седмици за онихомикоза по ръцете и 3 месеца за онихомикоза по краката. Препоръчва се дозировка за лица под 25 кг – 125 мг веднъж дневно; за лица над 35 кг и при възрастни – 250 мг веднъж дневно. В сравнение с фунгистатиците Итраконазол и Флуконазол, по-рядко се проявяват странични ефекти и има по-малко лекарствени взаимодействия. Медикаменти, които повлияват метаболизма на Тербинафина са трицикличните антидепресанти, селективните серотонинови реъптейк инхибитори, тамоксифен, атипични антипсихотици, бета-блокери. Нежелани ефекти са главоболие, аугезия, анорексия, диспепсия, абдоминални болки, диария, чернодробно увреждане, уртикария, гадене, повръщане, флатуленция, диария, депресия, неутропения, агранулоцитоза, пруритус и Синдром на Стивън-Джонсън[6,7,14,27,29]. Друг перорален антимикотик е Итраконазол. Влиза в употреба при пациенти, които не понасят добре Тербинафин или при пациенти, които нямат ефект от лечението с него, както и при недерматофитни онихомикози. Притежава широк антифунгален спектър – дерматофити, плесени и кандида. Неговата максимална абсорбция настъпва в по-киселинна среда, съответно се приема след храна. Ефикасността му може да бъде намалена, ако се приемат H2-блокери или инхибитори на протонната помпа. Американската агенция по храните и лекарствата препоръчва непрекъсната терапия за онихомикоза на краката за 3 месеца, а за онихомикоза на ръцете – пулсово (интервално лечение). Проведено двойно-сляпо проучване със 144 пациенти показва, че честотата на микологично и клинично излекуване с Итраконазол е по-висока в сравнение с Тербинафин при пациенти с напреднала форма на заболяването. Нежеланите ефекти включват главоболие (10%), ринит, синузит, инфекции на горните дихателни пътища (8%), диспепсия, абдоминални болки, флатуленция, диария, световъртеж, обрив (4%), цистит, инфекции на пикочните пътища, повишени чернодробни трансаминази, миалгия, гадене (3%) и други. Редки, но по-сериозни нежелани ефекти са хипертриглицеридемия, чернодробно увреждане, систолна дисфункция на сърцето. Препоръчва се изследване на трансаминазите преди ини-

цииране на лечението и мониториране на 4-6 седмици. При пациенти със сърдечна недостъчност, клапни пороци или известна камерна дисфункция, Итраконазол следва да бъде избягван. При пациенти с рискови фактори като хипертония, захарен диабет, анамнеза за съдови инциденти е препръчително първо да се осъществи консултация с кардиолог. За разлика от Тербинафин, Итраконазол има минимална бъбречна екскреция и може да бъде предписван на диабетици с диабетна нефропатия. Итраконазол не трябва да се използва при бременни и кърмещи, като се препоръчва използването на контрацепция два месеца след спиране на медикамента. Подобно на Тербинафин, Итраконазол се използва offlabel при деца с подобен успех като при възрастни, въпреки че не е одобрен за употреба при деца от Американската агенция по храните и лекарствата. Итраконазол инхибира CYP-3A4. Повечето статини се метаболизират също от CYP3A4 и приемът им с Итраконазол може да увеличи плазмената им концентрация и да се потенцира рабдомиолиза. Животозастраваща пролонгация на QT-интервала е възможна при едновремен прием на Итраконазол с антиаритмици от клас IA (хинидин) и клас III (дофетилид). Съответно, Итраконазол трябва да бъде избягван при пациенти с такъв риск. Итраконазол може да увеличи концентрацията на бензодиазепините и да потенцира седацията[5,6,7,14,27,29]. Флуконазол е азолов антимикотик, широко използван в България и по света в лечението на онихомикозите. Флуконазол инхибира ланостерол-14-алфа-диметилаза, важен ензим за синтеза на ергостерола, съставен компонент на клетъчната мембрана на гъбите. Активен е срещу дерматофити и кандида. Мета-анализ на няколко проучвания, сравняващи лечение на онихомикоза със 150, 300 или 450 мг седмично за 12-48 седмици, препоръчва дозировка от 150 мг веднъж седмично за 6 месеца за онихомикоза по ноктите на ръцете и за поне 12 месеца по ноктите на краката. Резултатите от проспективно проучване със 74 пациенти, третирани със 150 мг седмично Флуконазол за 3-12 седмици показва 88% честота на микологична ерадикация за онихомикози по ръцете и 79% за краката. По-сериозни нежелани ефекти от приложението на Флуконазол могат да бъдат вследстие на лекарствени взаимодействия със [www.medmag.bg ] 41

ДЕРМАТОЛОГИЯ

сулфонилурейни антидиабетни медикаменти (хипогликемия), варфарин (кървене), удължаващи QT-интервала лекарства. Има данни за увеличен риск от спонтанни аборти при прием на Флуконазол по време на бременност и съответно е противопоказан при бременни жени. Екскретира се с кърмата[5,6,12,20]. Друг системен антимикотик, който се използва за лечение на онихомикози off-label е Позаконазол. Медикаментът се прилага при аспергилози и орофарингеални кандидози. Мета-анализ на 21 проучвания показва, че честотата на спиране на лечението с Позаконазол поради нежелани ефекти от него е по-висока в сравнение с тази при терапия с Тербинафин и Итраконазол[6,15]. Фосравуконазол Л-лизин етанолат е нов антимикотик, който е пролекарство на Равуконазол и е създаден с цел подобрени фармакокинетични свойства и бионаличност.

Засега е одобрен само в Япония за лечение на онихомикози. Медикаментът постига 100% бионаличност след перорален прием, както и достатъчно задържане в кожата и ноктите. Механизмът е инхибиция на ергостероловия биосинтез. Има широк спектър срещу дерматофити и патогенни гъби като Trichophyton, Candida, Aspergillus и Cryptococcus[6,21]. ЛАЗЕРНА ТЕРАПИЯ В последните години пациентите с онихомикози могат да се възползват от една добра алтернатива на традиционното антимикотично лечение. Лазерната терапия с CO2, диодни и Nd:YAG лазери е с добър ефект в борбата с гъбичките по ноктите. Обикновено са нужни няколко процедури. Много често се използват и трите метода – локална, системна и лазерна терапия при по-напреднал процес, като се смята, че те имат синергистично действие и постигат по-висока фунгицидна активност[3,22,28,32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Спектърът от медикаменти и методи в лечението на онихомикозите е широк. Терапията би следвало да бъде инициирана след доказване на причинителя и тя да бъде прецизирана спрямо конкретния пациент, възрастта му, придружаващитe заболявания и приемани медикаменти, и не на последно място, социалния му статус и лични предпочитания. Целта е клинично излекуване на нокътя и микологична ерадикация. Към този момент най-добри резултати дава пероралното лечение с антимикотиците Тербинафин, Итраконазол, Флуконазол, но те не са подходящи за всички пациенти. Локалната терапия има успех при начални стадии на процеса, но при липса на терапевтично повлияване много дерматолози използват комбинация от локална и системна антимикотична терапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Вълчев В., Господинов Д., Матеев Г., Онихомикози, МедИнфо 2008, 8 (5): 68 – 70.

2. Вълчев В., Господинов Д., Матеев Г., Рискови фактори за развитие на онихомикоза, МедИнфо 2009, 9 (5): 68 – 70.

3. Зисова Л., Въжева Г., Онихомикоза – от превенция до терапия, МедИнфо 2024, 24 (1): 230 – 235.

4. Странски Д., Онихомикоза, МедИнфо 2011, 11 (5) 5. Aggarwal R, Targhotra M, Kumar B, et al. Treatment and management strategies of onychomycosis. J Mycol Med. 2020; 30: 100949. doi: 10.1016/j. mycmed.2020.100949.

6. Axler E, Lipner SR. Antifungal Selection for the Treatment of Onychomycosis: Patient Considerations and Outcomes.

Infect Drug Resist. 2024; 17: 819-843. doi: 10.2147/IDR.S431526.

7. Bräutigam M. Terbinafine versus itraconazole: a controlled clinical comparison in onychomycosis of the toenails. J Am Acad Dermatol.

1998; 38: S53-6. doi: 10.1016/s01909622(98)70485-2.

8. Dhamoon RK, Popli H, Gupta M. Novel Drug Delivery Strategies for the Treatment of Onychomycosis. Pharm Nanotechnol. 2019; 7: 24-38. doi: 10.2174 /2211738507666190228104031.

9. Elewski BE, Aly R, Baldwin SL, et al.

Efficacy and safety of tavaborole topical

42 І Medical Magazine | март 2025

solution, 5%, a novel boron-based antifungal agent, for the treatment of toenail onychomycosis: Results from 2 randomized phase-III studies. J Am Acad Dermatol. 2015; 73: 62-9. doi: 10.1016/j. jaad.2015.04.010.

10. Elewski BE, Rich P, Pollak R, et al. Efinaconazole 10% solution in the treatment of toenail onychomycosis: Two phase III multicenter, randomized, double-blind studies. J Am Acad Dermatol. 2013; 68: 600-608. doi: 10.1016/j.jaad.2012.10.013. Erratum in: J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 399.

11. Frazier WT, Santiago-Delgado ZM, Stupka KC 2nd. Onychomycosis: Rapid Evidence Review. Am Fam Physician.

2021; 104: 359-367.

12. Gupta AK, Drummond-Main C, Paquet M. Evidence-based optimal fluconazole dosing regimen for onychomycosis treatment.

J Dermatolog Treat. 2013; 24: 75-80. doi: 10.3109/09546634.2012.703308.

13. Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol.

2000; 43 (4 Suppl): S70-80. doi: 10.1067/ mjd.2000.109071.

14. Gupta AK, Paquet M. Systemic antifungals to treat onychomycosis in children: a systematic review. Pediatr Dermatol. 2013; 30: 294-302. doi: 10.1111/

pde.12048.

15. Gupta AK, Venkataraman M, Bamimore MA. Relative impact of traditional vs. newer oral antifungals for dermatophyte toenail onychomycosis: a network metaanalysis study. Br J Dermatol. 2023; 189: 12-22. doi: 10.1093/bjd/ljad070.

16. Iozumi K, Abe M, Ito Y, et al.

Efficacy of long-term treatment with efinaconazole 10% solution in patients with onychomycosis, including severe cases: A multicenter, single-arm study.

J Dermatol. 2019; 46: 641-651. doi: 10.1111/1346-8138.14935.

17. Jinna S, Finch J. Spotlight on tavaborole for the treatment of onychomycosis. Drug Des Devel Ther.

2015; 9: 6185-90. doi: 10.2147/DDDT. S81944.

18. Leung AKC, Lam JM, Leong KF, et al.

Onychomycosis: An Updated Review.

Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov.

2020; 14: 32-45. doi: 10.2174/1872213X1 3666191026090713.

19. Lipner SR, Scher RK. Onychomycosis: Treatment and prevention of recurrence.

J Am Acad Dermatol. 2019; 80: 853-867. doi: 10.1016/j.jaad.2018.05.1260.

20. Montero-Gei F, Robles-Soto ME, Schlager H. Fluconazole in the treatment of severe onychomycosis. Int J Dermatol.

1996; 35: 587-8. doi: 10.1111/j.13654362.1996.tb03666.x.

21. Noguchi H, Matsumoto T, Kimura U,

et al. Fosravuconazole to treat severe onychomycosis in the elderly. J Dermatol.

2021; 48: 228-231. doi: 10.1111/13468138.15651.

22. Ortiz AE, Avram MM, Wanner MA. A review of lasers and light for the treatment of onychomycosis. Lasers Surg Med. 2014 Feb; 46: 117-24. doi: 10.1002/ lsm.22211.

23. Reinel D. Topical treatment of onychomycosis with amorolfine 5% nail lacquer: comparative efficacy and tolerability of once and twice weekly use.

Dermatology 2009; 184(Suppl. 1): 21–24. doi:10.1159/000247612.

24. Ricardo JW, Lipner SR. Safety of current therapies for onychomycosis.

Expert Opin Drug Saf. 2020; 19: 1395-1408. doi: 10.1080/14740338.2020.1829592.

25. Roberts DT, Taylor WD, Boyle J; British Association of Dermatologists. Guidelines for treatment of onychomycosis. Br J Dermatol. 2003 Mar; 148(3): 402-10. doi: 10.1046/j.1365-2133.2003.05242.x.

26. Scher RK, Nakamura N, Tavakkol A. Luliconazole: a review of a new antifungal agent for the topical treatment of onychomycosis. Mycoses. 2014; 57: 38993. doi: 10.1111/myc.12168.

27.

Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Steinsson JB, et al. Longterm effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis: a 5-year blinded

prospective follow-up study. Arch Dermatol. 2002; 138: 353-7. doi: 10.1001/ archderm.138.3.353.

28. Tchernev G, Penev PK, Nenoff P, et al. Onychomycosis: modern diagnostic and treatment approaches. Wien Med Wochenschr. 2013; 163: 1-12. doi: 10.1007/ s10354-012-0139-3.

29. Wang Y, Lipner SR. Retrospective analysis of adverse events with systemic onychomycosis medications reported to the United States Food and Drug Administration. J Dermatolog Treat.

2021; 32: 783-787. doi: 10.1080/09546634.2019.1708242.

30. Watanabe S, Kishida H, Okubo A. Efficacy and safety of luliconazole 5% nail solution for the treatment of onychomycosis: A multicenter, doubleblind, randomized phase III study.

J Dermatol. 2017; 44: 753-759. doi: 10.1111/1346-8138.13816.

31. Westerberg DP, Voyack MJ. Onychomycosis: Current trends in diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2013; 88: 762-70. PMID: 24364524.

32. Zhang J, Lin P, Li J, et al. Efficacy of laser therapy combined with topical antifungal agents for onychomycosis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lasers Med Sci. 2022; 37: 2557-2569. doi: 10.1007/ s10103-022-03561-9.

КАРДИОЛОГИЯ

Р. Парапунова, В. Гелев УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: Хроничен корона­ рен синдром (ХКС), необструктив­ на коронарна бо­ лест - ANOCA (angina with non obstructive coronary arteries), INOCA (ischaemia with non obstructive coronary arteries).

Необструктивна коронарна болест – новото лице на исхемичната болест на сърцето

Хроничният коронарен синдром (ХКС) представлява съвкупност от симптоми и синдроми, асоциирани със структурни и/или функционални нарушения, дължащи се на хронична патология на коронарните съдове и/или коронарната микроциркулация. Макар че за дълъг период от време пациентите с ХКС могат да останат асимптомни в своята клинична презентация, наличието на тази патология е бързо прогресиращ процес, една от много честите причини за остър коронарен синдром и повишена честота на неблагоприятни събития. На ниво микроциркулация коронарната микроваскуларна дисфункция в различните й субтипове е основна причина за ангина и исхемия при необструктивна коронарна болест - ANOCA (angina with non obstructive coronary arteries) и INOCA (ischaemia with non obstructive coronary arteries). Тази група пациенти представялват особен клиничен интерес поради широкото разпространение на тази патология, вариабилната клинична презентация, големия арсенал от инвазивни и неинвазивни тестове за оценка и лошата дългосрочна прогноза. Диагностичният подход налага оценка на коронарната анатомия, коронарния кръвоток и микросъдовото съпротивление. За разлика от инвазивните методики, оценката с неинвазивни методики е по-бърза и по-щадяща за пациента, може да се провежда амбулаторно и е икономически по-изгодна. Неинвазивният подход при оценката на коронарния кръвоток включва провеждането на ехокардиография, single-photon emission computed tomography (SPECT), cardiac positron emission tomography (PET) и магнитен резонанс на сърце. Инвазивният подход при пациентите с необструктивна коронарна болест включва изходна оценка на коронараната анатомия посредством селективна коронарна ангиография за наличие или не на сигнификантна епикардна коронарна болест, оценена с инвазивнос FFR и оценка на коронарната микроциркулация посредством оценка на CFR, IMR и HMR, както и провеждането на теста за коронарна реактивност с оценка на вазоспазъм. Лечението при пациентите с INOCA може да бъде немедикаментозно и медикаментозно с добре познати медикаменти в съответните дози и комбинации.

ЗНАЧИМОСТ НА ПРОБЛЕМА И КЛАСИФИКАЦИЯ Хроничният коронарен синдром (ХКС) представлява съвкупност от симптоми и синдроми, асоциирани със структурни и/или функционални нарушения, дължащи се на хронична патология на коронарните съдове и/или коронарната микроциркулация[1]. Тези нарушения могат да доведат до транзиторна, обратима миокардна увреда, както и до несъответствие на кислородната потребност/доставка в резултат на миокардна хипоперфузия (исхемия), обичайно провокирана от усилие, емоционален стрес и клинично презентираща се като ангина, гръдна депресия, диспнея или олигосимптомна клинична изява. Макар че за дълъг период от време пациентите с 44 І Medical Magazine | март 2025

ХКС могат да останат асимптомни в своята клинична презентация, наличието на тази патология е бързо прогресиращ процес, една от много честите причини за остър коронарен синдром[2,3]. По-старите концепции разглеждат тази нозологична единица като резултат от фиксирана, атеросклеротична увреда, ангажираща стената на коронарните съдове, лимитираща кръвотока и водеща да исхемия при усилие или в покой. Понастоящем с развитието на знанията ни за коронарната физиология и разделянето на коронарното дърво на макро- и микро- компонента, се знае, че дори дифузната, несигнификантна атеросклеротична коронарна болест може да доведе до смущения в кръвотока и да провокира исхемия, също както епикардия вазоспа-

зъм, миокардните мостове и някои вродени коронарни аномалии[2,3,4,5]. На ниво микроциркулация, коронарната микраваскуларна дисфункция в различните и субтипове е основна причина за ангина и исхемия при необструктивна коронарна болест - ANOCA (angina with non obstructive coronary arteries) и INOCA (ischaemia with non obstructive coronary arteries). Клинични състояния в контектса на подлежащ анемичен синдром, тахикардия, миокардна хипертрофия, наличието на фиброза също могат да резултират в хронична миокардна исхемия[7]. Рисковият профил за атерогенеза, водещ до епикардна коронарна атеросклероза води до ендотелна дисфункция, абнормна реакция на съдовата гладка

Фиг. 1 Механизми за възникване на миокардната исхемия[35]

мускулатура към различни вазоконстриктори/релаксатори и повишено съдово съпротивление[14,15]. В клиничната практика често разделяме пациентите с ХКС на такива с обструктивна коронарна болест, такива с необструктивна коронарна болест с ангина и/ или исхемия - ANOCA/INOCA профил, постинфарктни пациенти с проведена в острия стадий таргетна реваскуларизация и такива с кардиомиопатичен профил[9]. Напоследък все повече се пише и говори и за друга група пациенти, а именно тези с високорисков профил за атерогенеза и сърдечно-съдови заболявания, високо вероятна макро- и/или микроваскуларна болест от проведени неинвазивни тестове за оценка. INOCA групата пациенти представялват особен клиничен интерес поради широкото разпространение на тази патология, вариабилната клинична презентация, големия арсенал от инвазивни и неинвазивни тестове за оценка и лошата дългосрочна прогноза[12,13,15].

INOCA групата пациенти могат да се разделят на два субтипа - такива с коронарна микроваскулаторна дисфункция и такива с коронарен вазоспазъм[10,11,13]. Диагностичният подход и при двете групи пацинти налага оценка на коронарната анатомия, коронарния кръвоток и микросъдовото съпротивление[20,21]. Неинвазивният подход при оценката на коронарния кръвоток включва провеждане-

то на ехокардиография, SPECT (single-photon emission computed tomography), PET (cardiac positron emission tomography) и магнитен резонанс на сърце[18,20]. Исхемия при необструктивна коронарна болест (INOCA) се дефинира като редукция на луменния диаметър до 50% от референтния размер на съда, оценен с коронарна ангиография или СТ оценка на коронарната анатомия при пациент с изходно рисков профил за атерогенеза със или в отсъствие на типична клинична симптоматика (ангина, диспнея, умора)[7,9,10]. Съвременни проучвания показват, че в световен мащаб поне половината от пациентите с ХКС всъщност са пациенти с микроваскуларна дисфункция или коронарен вазоспазъм[6,7]. Статистическите анализи сочат значим превес на жените спрямо мъжете, на по-младата в сравнение с по-напредналата възраст[11]. Доказателствените анализи казват също и, че INOCA популацията пациенти по-често развиват симптоми на сърдечна недостатъчност при съхранена фракция на изтласкване[15], статистически сигнификантно по-висока честота на големи усложнения MACE (major adverse cardiovascular events) и смърт[17,18]. Сравнено с популацията пациенти с несигнификантна коронарна болест, дефинирани в група с коронарни стенози под 20%, пациентите с необструктивна коронарна болест, стенози по коронарното дърво над [www.medmag.bg ] 45

КАРДИОЛОГИЯ

20, но под 70%, страдат от 2 до 5 пъти по-често от остър коронарен синдром и сърдечно-съдова смъртност[19]. Сигнификанто по-лоша е прогнозата в групата на жените в сравнение с мъжете. Значимо по-висока е и честотата на повторните хоспитализации, лошо качество на живот, лимитирана физическа активност[1,7,12,14]. В клиничната практика различните субтипове на INOCA се класифицират на базата на инвазивна оценка на Fractional Flow Reserve (FFR), Резерва на коронарния кръвоток - Coronary Flow Reserve (CFR), Индекс на Микроциркулаторната резистентност - Index of Microcirculatory Resistance (IMR) съдова реактивност при провокация и в отговор на различни медикаментозни вазореактивни тригери. Съвременното схващане за патофизиологичните механизми за възникване на миокардна исхемия са представени във Фиг. 1. За разлика от инвазивните методики, оценката с неинвазивни методики е по-щадяща за пациента, може да се провежда амбулаторно, но не е стандатизирана и няма общо приети норми[14,15]. ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ МЕХАНИЗМИ ПРИ INOCA Микровскуларна дисфункция Концепцията за коронарна микроциркулация обединява в себе си всички съдове с диаметър под 500 um, а именно преартериоли - (500200 μm), артериоли (200-40 μ), и капиляри (<10 μm)[2,3,5,8,11]. Проксималната част на коронарната микроциркулация са епикардните коронарна съдове (500 μm до 5 mm), познати също като коронарна макроциркулация[2,12,17]. Патофизиологичните механизми при INOCA включват нарушенията при микроваскулаторна дисфункция и при коронарен вазоспазъм, често тези две концепции се припокриват в диагностична и в клинична посока. Ендотелната функция/ дисфункция е ключов механизъм в 46 І Medical Magazine | март 2025

регулацията на съдовия тонус, функцията на микроциркулацията и поддържането на съдовата хомеостаза[1,3,9]. При физическа активност повишената кислородна консумация води до освобождаване на субстанции по тип метаболитно активни продукти, познати като тигери за съдова реактивност - NO основен съдов вазодилататор. Същият има и антиинфламаторно действие и протектира съдовия ендотел от увреда. Всички структурни промени в съдовата стента (растяща атероматозна плака) и функционални такива (ендотелна дисфункция, микросъдов спазъм) са тригери в генезата на коронарната микровскулаторна дисфункция. Те еднопосочно водят до редуциран коронарен кръвоток и повишено съдово съпротивление. Добре познатият сърдечно-съдов рисков профил за атерогенеза (хиперхолестеролемия, ЗД, обезитет тютюнопушене и т.н.) води до възпалителни промени в ендотела на съдовата стена, ендотелна дисфункция и понижена продукция на NO[13,14]. По-малкото количество NO автоматично значи повишена тромбоцитна активност и адхезия, липидна оксигенация, левкоцитна адхезия, които са все тригери за силен инфламаторен отговор[18]. Това от своя страна забавя процеса на ангиогенеза и колатерализация, повишава пролиферацията, фиброгенезата, абнормния гладко мускулен отговор и превръщането на ендотелни в мезенхимни клетки. По-голямото количество фибронектин и колаген правят некомпетентни кардиомиоцитите и благоприятстват хипоксията при усилие[2]. Наблюдава се и хиперотговор към вазоконстрикторни стимули като ендотелин-1 и серотонин с последващ вазоспазъм. Хроничната микросъдова дисфункция е свързана със съдово ремоделиране при пациентите с атеросклероза, при тези с левокамерна хипертрофия и хипертония, където и без друго артериалната медия е задебелена поради повишена пролиферация, периваскуларна фиброза и ниска продукция на NO.

Епикарден вазоспазъм Коронарният вазоспазъм най-често се наблядава в епикардните коронарни съдове. Добре известно е, че познатият рисков профил за атерогенеза не се асоцират с епикарден вазоспазъм. Само тютюнопушенето корелира с честотата и тежестта на вазоспазъм - известно е, и че пушачите по-често имат съдов спазъм[5]. Въпреки че и при пациентите с вазоспазъм се наблюдава възпаление на съдовата стена и засилен оксидативен стрес с вазопролиферация, това не са основните патогенетични механизми при тази патология. По-високо стоящ в каскадата на вазоспазъма е тонусът на вегетативната нервана система, повишеният тонус на симпатикуса при усилие, излагане на студ и кокаиновото влияние и/или недоспиването с късно включване на парасимпотакусовата нервна система, по време на сън също може да провокира епикарден вазоспазъм. Двата основни механизма, стоящи в основата на епикардиния вазоспазъм е ендотелната дисфункция и хиперерактивност на съдовите гладко мускулни клетки[5]. Здравият енодтел, както се дискутира по-горе, принципно е основен генератор на NO, а той - основен съдов вазодилататор. Принципно медиатори като ацетилхолин, серотонин и хистамин са съдови вазодилататори също, но през зависима от здравия ендотел продукция на NO[8,9]. При сигнификантна увреда на съдовия ендотел иначе известните вазодилататори провокират не дилатация, а парадоксална вазоконстрикция през грешна активация на съдовите гладко мускулни клетки[5]. От друга страна, самите гладко мускулни клетки стават хипереактивни на съдови стимули, особено на тези с парадоксално действие, т.е. те са и погрешно и хиперактивирани. Тяхната контракция или релаксация се опосредства от процеси на фосфолириране и дефосфорилиране на леката верига на миозина през прокиназни ензимни системи. Това е само една от принципните каскади, но се знае че повишената активност на прокиназни-

Фиг. 2 Основни показатели за оценка на коронарния кръвоток

те системи, нарушеното освобождаване на NO от болния ендотел и дисфункцията на калий зависимите аденозин трифосфат канали са в основата на клинично значимия коронарен спазъм. ДИАГНОСТИЧЕН ПОДХОД ПРИ НЕОБСТРУКТИВНА КОРОНАРНА БОЛЕСТ Диагностичният подход при INOCA пациентите обединява инвазивни и неинвазивни и методики[17,18,19]. Неинвазивните методики включват ехокардиография, позитрон-емисионна томография (РЕТ/SPECT), оценка на коронарната анатомия с компютърна томография и магнитен резонанс на сърце[18,20,22]. Инвазивният подход основно се концентрира върху коронарно-функционалните тестове в покой или при хиперемия с измерване на коронарния кръвоток, индексите на съдово съпротивление и т.нар. хиперемични индекси. Последните препоръки от 2024 г. категорично препоръчват рутинното приложение на тези измервания за потвърждаване или отхвърляне на диагнозата[1]. При пациенти с обсервирана коронарна микроваскуларна дисфункция с клинично и анамнестично убедителни симптоми за ангина и/или исхемия, но с коронарни съдове с несигнификантни или гранично-сигнификантни стенози и FFR над 0.80, инвазивният подход с оценка и измерване на CFR и индекси на съдово съпротивление както и неинвазивно измерване на коронарния кръвоток с ехокардиография, РЕТ или магнитен резонанс на сърце са силно препоръчителни[5,6]. При другата група пациенти пък с подозиран коронарен вазоспазъм, но необструктивна

коронарна болест от коронарна ангиография - тестовете за съдова резистентност излизат на преден план[8,9]. НЕИНВАЗИВЕН ДИАГНОСТИЧЕН ПОДХОД Трансторакална Стрес доплер Ехокардио­ графия Трансторакалната ехокардиография с цветен доплер е често използван метод за оценка на кръвотока в среден до дистален сегмент на ЛАД - лява предна десцендентна артерия, а пулсовият доплер сигнал се използва за оценка на кръвотока при покой и при хиперемия. Стрес с провокирана хиперемия може да се индуцира при физическо натоварване (тред мил натоварване) или с фармакологични агенти – добутамин, аденозин, дипиридамол със или без приложение на атропин[11,15,16].

Coronary flow velocity reserve [CF(V)R] е отношението между coronary flow velocity при хиперемия и осреднената стойност на coronary flow velocity в покой. Стойност на CFR <2.5 дефинира коронарна микроваскуларна дисфункция. Въпреки че CFR е лесно измерима и репродуцируема величина, клиничната употреба на този показател е лимитирана поради неучастието на целия миокард и силната корелация с уменията и опита на оператора[12,13]. Стрес ехокардиографията с фармакологични агенти напр добутамин се използва вече все по-рутинно за оценка на исхемия през оценката на регионалното систолно задебеляване в различните миокардни сегменти, кореспондиращи със съответните коронарни територии - regional systolic wall-thickening abnormalities (RWTA). Принципът на изследването почива [www.medmag.bg ] 47

КАРДИОЛОГИЯ

на идуцирана от стрес (добутамин) миокардна исхемия през повишаване на кислородната консумация в дадена съдова територия[14]. Понеже исхемията започва от субендокарда, който потребява над 50% от общата кислородна консумация за дадена коронарна територия, методът правопропорционално корелира със съдовата тератория в риск. Предимството на тази методика, което я прави широко достъпна, е нейната ниска цена, неинвазивен принцип, лесна репродуцируемост, анализ буквално "до леглото на пациента" и клинична безопасност, но основен недостатък е че отново е зависима от опита на ехографиста[10]. Понеже стрес ехокардиографията почива на принципа за RWTA като маркер за исхемия при пациенти с микроваскуларна дисфункция, интерпретацията може да бъде в посока на подценен исхемичен товар[9]. Миокардна контрастна ехокардиография Миокардната контрастна ехография изисква апликация на контраст и микробабъли, които дават подобен на кръвта ехо-плътен сигнал и позитивна корелация със сигнала на червените кръвни клетки (<7 μm диаметър). Тъй като 90% от коронарната циркулация се преразпределя в капилярното русло при покой продължителната инфузия на микробабъли се очаква да провокира микроваскуларна дисфункция[13]. Миокардната контрастна ехокардиография успешно измерва CFR с непатологични стойности в интервала между 4-5. Позитрон емисионна томография (PET) От изброените неинвазивни методики сърдечната позитрон емисионна томография е като че ли най-точният и прогростично най-лесно валидиран метод за оценка на миокардна исхемия. Протоколът на изследването почива на оценка на миокарда в покой и при стрес с последваща апликация на радиофармацевтик, което позволява оценката на общия и регионален коронарен кръвоток в mL/min/g миокардна маса и CFR, изчислен на базата на отношението на миокардния кръвоток при стрес и в покой[11]. Коронарна CT ангиография (CCTA) Представлява често прилагана в клиничната практика диагностична методика с оценка на коронарната анатомия след апликация на йод-контраст. Понеже методиката е базирана върху оценка на анатомията на коронарните съдове, т.е. морфлогия на коронарното 48 І Medical Magazine | март 2025

дърво, има слабо приложение при обследване функционални нарушения, често засягащи именно ANICA/INOCA пациенти. Принципно е възможна и СТ базирана оценка на миокардния кръвоток, което е трудно изпълнимо поради силна корелация на методиката от вариабилни хемодинамични параметри като сърдечната честота на пациента например[16]. СЪРДЕЧЕН MRI Методиката е опосредствана от гадолиний базирани контрастни агенти и оценката на перфузионни образи след апликацията им. Оценката е визуална или полу-количествена. При преминаването на гадолиния през различните миокардни територии, яркостта на образа от перфузонно зависимото му натрупване става база за оценка - здравият миокард натрупва повече и свети по-ярко от исхемичния[16]. При липсата на обструктивна коронарна болест лошият образ може право пропорционално да корелира с наличието на коронарна микроваскуларна дисфункция. Не такава е корелацията при наличие на коронарна патология, била тя и несигнификантна. Измерването на MPR (myocardium perfusion resistance index) под 1.5 се дефинира като патологичен. Именно този индекс в абсолютната си стойност корелира с наличието на коронарна микроваскуларна дисфункция. Всички неинвазивни методики могат в различна степен да установят наличие на намален коронарен кръвоток или коронарен резерв, но не могат да установят причината и локализацията на проблема (епикардна стеноза или нарушения в микроциркулацията), поради което е необходимо наличие на образна методика за оценка на коронарните артерии (селективна а коронарография или СТ коронарография). ИНВАЗИВЕН ДИАГНОСТИЧЕН ПОДХОД ПРИ INOCA Коронарните функционални тестове се осъществяват с пласиране на интракоронарен водач дистално в дадения коронарен съд след първоначална оценка на коронарната анатомия от селективна коронарна ангиография[17,18]. Множество параметри на коронарната макро- и микросъдова компонентна могат да бъдат калкулирани като FFR, CFR, IMR и HMR, т.нар. хиперемични индекси[19,20,21,22,23,26]. С помощта на въвеждащ катетър, пласиран в остиума на коронарната аретерия и интрако-

ронарен водач за отчитане на налягане след калибриране на кривата проксимално и след преминаване дистално от лезията, се отчитат съответните индекси. Измерванията се правят преди и след медикаментозна вазодилатация с хиперемия, най-често с аденозин – интракоронарно и интравенозно или папаверин интракоронарно. Записват се дисталното коронарно налягане (Pd) и аортното налягане (Pa) по време на максимален коронарен поток с хиперемия - FFR (отношението на Pd към Pa) (Фиг. 2). Повечето актуални в последните години проучвания сочат стойноста от 0.80 като граница за сигнификантност на коронарната лезия - над нея стенозата се приема за функционално незначима, под тази стойност е необходима коронарна реваскуларизация - интервенционална или хирургична. FFR стойността отсява значимата от незначимата епикардна коронарна болест.

Coronary flow reserve (CFR) е отношението на максималния към базовия в покой коронарен кръвоток. Може да се измерва неинвазивно с доплер или инвазивно с метода на термодилуцията - bolus или continious termodilution[22,23,25,26]. При доплер базирания метод на измерване, Доплер водач измерва интракоронарния кръвоток и отчита т.нар. average peak velocity (APV). CFR Доплер е отношението на APV при хиперемия и в покой (Фиг. 2). При метода на термодилуция болус физиологичен разтвор се инжектира интракоронарно през въвеждащия катетър и се отчита т.нар. средно транзитно време – (Tmn) на преминаването му от въвеждащия катетър до сензора в дисталния край на интракоронарния водач. CFR е отношението на Tmn в покой към Tmn в хиперемия. Изчисляването на индекса на микросъдова резистентност IMR е продукт на Pd към Tmn в хиперемия чрез термодилуция (Фиг. 2). HMR - хиперемичните индекси се базират на отношението на Pd към APV в хиперемия чрез доплер базиран метод.

CFR не е така специфичен и репродуцируем метод като IMR именно поради влиянието му от вариабилни хемодинамични параметри като артериално налягане, сърдечна честота и т.н. Следователно, IMR е индексът, необходим в клиничната практика за оценка на микроваскуларна дисфункция. Стойности на CFR под 2.0, IMR над 25 и HMR над 1.9 са дефинитивни за микроваскуларна дисфункция. Коронарен тест за реактивност се прилага за предоставяне на допълнителна информация относно наличието или не на коронарен

вазоспазъм[22,23,25]. Ендотелната функция се оценява чрез ендотел зависимите медиатори - ацетилхолин, субстанция Р и брадикинин и ендотелнезависимите такива- аденозин и натриев нитропрусид. Епикарден вазоспазъм се дефинира при анамнестични данни за репетитивна гръдна болка - 1 с характер на ангина, исхемични ЕКГ промени - 2 и повече от 90% редукция на референтния съдов диаметър - 3. Микроваскуларен спазъм се дефинира, ако са налични 1 и 2 при липса на 3. Инвазивният подход при INOCA включва изходна оценка на коронаранта анатомия (макроциркулация) посредством селективна коронарна ангиография за наличие или не на сигнификантна епикардна коронарна болест. При ангиографски гранично-сигнификантна стеноза е удачно измерване на FFR за оценка функционална значимост на лезията. Следваща стъпка е оценка на CFR, IMR и HMR за оценка и на микроциркулацията и не на последно място е удачно и провеждането на теста за коронарна реактивност и оценка на вазоспазъм[18,19,20,21,23]. Коронарна микроваскуларна дисфункция се дефинира като FFR над 0.80, CFR под 2.0, IMR над 25, HMR над 1.9 и липсата на микроваскуларен спазъм. Вазоспастична ангина има при FFR над 0.80, CFR над 2.0, IMR под 25, HMR под 1.9 и епикарден спазъм. Смесен тип има микроваскуарна дисфункция със спазъм и едновременно наличие и на епикарден спазъм с FFR над 0.80, CFR под 2.0, IMR над 25, HMR над 1.9. Описаните по горе нарушения се дефиниарат като различини ендотипове на микроваскуларната дисфункция. Някои автори причисляват към тези наушения и миокардните мостове. Пример за инвазивна оценка на болен с необструктивна коронорарна болест е представен във Фиг. 3. Основните фенотипове при ангина с необструктивни коронарни артерии са отразени във Фиг. 4.

CONTINUOUS THERMODILUTION Съществуват някои базови недостатъци на доплер и болус термодиуцията основно в посока на опит на оператора за репродуцируемост на резултата и странични ефекти за пациента от индукцията на медикаментозна хиперемия. Само при 60-70% от всички докладвани случаи по статитика има надеждни резултати. Continuous thermodilution е иновативен, надежден метод за измерване на абсолют[www.medmag.bg ] 49

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 3 Пример за изследване за микроваскуларна дисфункция. Наличие на несигнификантни лезии с FFR 0.87 (горна дясна част на схемата). Средно транзиторно време в покой (Mean Transit Time - rest) (в синьо) и Средно транзиторно време след максимална вазодилация. (Mean Transit Time - vasodilation)(в оранжево). Отношението между тях ни дава резерва на коронарния кръвоток(Coronary Flow Reserve), както и индексът на микроваскуларната резистентност IMR. В случая имаме пациент с типична симптоматика и данни за наличие на микроваскуларна дисфункция със силно намален коронарен резерв – CFR = 1.2 (норма >2.5) и наличие на висока резистентност на микроциркулацията IMR=31 (норма <25).

ния кръвоток [absolute flow (AF)] и абсолютната резистентост (AR) в коронарната артерия, което е метод, независим от уменията и опита на оператора. Чрез инфузия на физиологичен разтвор със стайна температура (Ti) със скорост 8-20 ml/min (Qi), максимална хиперемия може да се постигне за секунди. Температурата на кръвта смесена с физиологичния разтвор е T, която се понижава в хода на коронарната инфузия. Макар и все още нестандартизиран, този метод вероятно ще се наложи поради това, че ни посволява да измерваме в абсолщтни стойности коронарния кръвоток, както и корнорното съдово съпротивление и е независим от външните фактори. Както коронарната микроваскуларна дисфункция така и епикардният коронарен спазъм са свързни с по-висока честота на уложнения. Пациенти с едновременно и двете патологии, което се дифинира като смесен тип INOCA, имат сигнификантно по-висок риск от развитие на нестабилна ангина, миокарден инфаркт и смърт по сърдечно-съдови причини. Дефинирането на различните субтипове INOCA, лечението по утвърдени протоколи и клиничното им проследяване подобрява симптомите и доказано удължава живота в добро качество. Промените в коронарния кръвоток в отговор на ендотел замисимата съдова реактивност с ацетилхолинова инфузия имат и прогностично значение - редукция в коронарния кръвоток с над 50% от изходния корелира в права зависимост с дисфункция на микроциркулацията и по-голяма сърдечно-съдова смъртност. Неинвазивните методи за оценка сравнимо с коронарните тестове на кръвотока показ-

50 І Medical Magazine | март 2025

ват значима лимитиранност на възможностите си за акуратна оценка на макро и микросъдов вазоспазъм, които са в основата на INOCA[20,21]. Следователно коронарните тестове на кръвотока и тестовете за коронарна реактивност са в основата на ранната и прецизна диагностика, за стартиране на навременна и таргетна терапия. Недостатъкът им е тяхната инвазивност, висока цена и нуждата от обучени и опитни оператори. ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С НЕОБСТРУКТИВНА КОРОНАРНА БОЛЕСТ Терапевтичният подход при пациенти с необструктивна коронара болест остава все още предизвикателство поради хетерогенните патогенетични механизми при тази група пациенти както и липсата на големи рандомизирани проучвания[1]. При старитиране на лечение от първостепенно значение са промяна в начина на живот на тези пацинети, ментална и физическа рехабилитация, редукция на тегло чрез нехирургични методи като регулярни физически натоварвания, здравни беседи или хирургически с обем редуцираща хирургия на стомаха[1,26,27,28]. При малка студия пациенти с бариатрична хирургия CFR стойността при хиперемия с аденозин сигнификтанто се подобрява сравнено с обезни, неоперирани пациенти[29,30]. От особено значение при пацеинтие с ANOCA е провеждането на рехабилитация и включването им в терапевтични програми, които са доказали ефективността си, както в подобря-

Фиг. 4 Поведение при пациенти с ангина/исхемия при необструктивни коронарни артерии[35]

ването качеството на живот при тези пациенти, така и вероятно в подобряване на прогнозата им. Основните препоръки за поведение при пациенти с ангина при необструктивна коронарна болест са представени според последните европейски препоръки за поведение при хроничен коронарен синдром от 2024 г. във Фиг. 6. ФАРМАКОЛОГИЧНА ТЕРАПИЯ ПРИ INOCA Медикаменти на първа линия Бета блокери, АСЕ инхибитори. Бета блокерите като група медикаменти понижават кислородната консумация на миокарда и подобряват кислородната доставка основно през диастола. Тези с вазодилататорни свойства са предпочитани медикаменти при пациенти с микроваскуларна дисфункция. Обикновено лечението с тази група медикаменти трябва да се стартира максимално рано. Като механизъм на действие АСЕ инхибиторите дейст-

ват в посока блокиране на брадикининовата деградация и благоприятстване вазодилитатароните свойства на простагланидините и NО[1,27,28,30]. Статини. 3-Хидрокси-3-метил-глутирил-коензим A редустизни инхибитори (статини) имат освен липидо понижаващ и противовъзпалителен ефект и приложението им се асоциира със значимо клинично подобрение при пациентите с коронарна микроваскуларна дисфункция[29,30]. Медикаменти на втора, трета линия Ранолазин. Противоречиви са актуалните данни от малки студии за действието на ранолазина при пациенти с INOCA. Приложението на Ранолазин при тази група пациенти не подобрява стойностите на инвазивно проведените измерения на коронарния кръвоток, въпреки което по субекттивни данни от пациентите се свързва с повишена физическа [www.medmag.bg ] 51

КАРДИОЛОГИЯ

активности и повишено качество на живот сравнено с плацебо. Действието на медикамента не е тествано при пациенти с изолиран коронарен спазъм[32,33]. Калциеви антагонисти. Действието на тази група медикаменти е видимо при пациентите с коронарен вазоспазъм и има противоречиви данни за ефекти при пациенти с изалирана микроваскуларна дисфункция[33,34]. Дълго действащи нитрати. Дълго действащите нитрати са втора линия медикаменти при пациенти с микроваскуларна дисфункция и имат отношение за подобряване качеството на живот отчетено през индивидуални въпросници при запитаните пациенти. Изхождайки от добре познатите им странични ефекти - главоболие, флъшинг, ортостатична хи-

потония е редно добавянето им към терапията само при рефрактирна ангина на пациенти с микроваскулаторна дисфункция и след старитиране в съответните дози на фармакологична терапия с медикаменти на първа линия- АСЕ инхибитори и бета блокери[29,30,32,33]. Ивабрадин. Като механизъм на действие Ивабрадинът повлиява сърдечната честота и удължава диастолата без да повлиява миокардния контрактилитет. В малка студия от проследени пациенти и CFR под 2.5 от доплер ехокардиография, приемът на ивабрадин 2х5 мг дневно не покачва CFR стойността, но се асоциира с подобряване на ангинозната симптоматика при проследените пациенти сравнено с плацебо[1,32,33,35].

Медикаментозна терапия при коронарен вазоспазъм и ендотелна дисфункция Медикаментозната терапия при пациенти с изолиран коронарен вазоспазъм трябва да се стартира с калциев антагонист и статин. Кратко действащите нитрати също са група медикаменти на избор за подобряване на оплакванията за разлика от дълго действащите нитрати, които са група медикаменти на втори избор. Бета блокерите, които са медикаменти на първи избор при пациенти с микроваскуларна дисфункция имат свойството да повишавата съдовия тонус особено за групата с вътрешна симпатикомиметична активност и трябва да се прилагат с повишено внимания при пациенти с вазоспазъм[34,35].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chao TH, Lin TH, Cheng CI, Wu YW, Ueng KC, Wu YJ, Lin WW, Leu HB, Cheng HM, Huang CC, Wu CC, Lin CF, Chang WT, Pan WH, Chen PR, Ting KH, Su CH, Chu CS, Chien KL, Yen HW, Wang YC, Su TC, Liu PY, Chang HY, Chen PW, Juang JJ, Lu YW, Lin PL, Wang CP, Ko YS, Chiang CE, Hou CJ, Wang TD, Lin YH, Huang PH, Chen WJ. 2024 Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology on the Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease --- Part I. Acta Cardiol Sin. 2024 Sep;40(5):479-543. doi: 10.6515/ ACS.202409_40(5).20240724A. PMID: 39308649; PMCID: PMC11413940.

2. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG, Berry C, Escaned J, Maas A,et al. An EAPCI expert consensus document on ischaemia with nonobstructive coronary arteries in collaboration with European society of cardiology working group on coronary pathophysiology & microcirculation endorsed by coronary vasomotor disorders international study group. Eur Heart J. (2020) 41:3504–20. doi: 10.1093/eurheartj/eh aa503 3. Sedlak T, Herscovici R, Cook-Wiens G, Handberg E, Wei J, Shufelt C, et al.Predicted versus observed major adverse cardiac event risk in women with evidence of ischemia and no obstructive coronary artery disease: a report from WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation). J Am Heart Assoc. (2020) 9:e013234. doi: 10.1161/ JAHA.119.013234 4. Ford TJ, Yii E, Sidik N, Good R, Rocchiccioli P,McEntegartM, et al. Ischemia and no obstructive coronary artery disease: prevalence and correlates of coronary vasomotion disorders. Circ Cardiovasc Interv. (2019) 12:e008126. doi: 10.1161/ CIRCINTERVENTIONS.119.008126 Frontiers in Cardiovascular Medicine | www.frontiersin. org 10 March 2022 | Volume 9 | Article 731059 Fu et al. Pathophysiology and Diagnosis for INOCA 5. Herscovici R, Sedlak T, Wei J, Pepine CJ, Handberg E, Bairey Merz CN. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): what is the risk? J Am Heart Assoc. (2018) 7:e008868. doi: 10.1161/ JAHA.118.008868

52 І Medical Magazine | март 2025

6. Bairey Merz CN, Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): developing evidencebased therapies and research agenda for the next decade. Circulation. (2017)135:1075–92. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024534 7. Reeh J, Therming CB, Heitmann M, Hojberg S, Sorum C, Bech J, et al. Prediction of obstructive coronary artery disease and prognosis in patients with suspected stable angina. Eur Heart J. (2019) 40:1426–35.doi: 10.1093/eurheartj/ehy806 8. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al.

2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. (2020) 41:407–77. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425 9. Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN, et al. Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation.

(2004) 109:2993–9. doi: 10.1161/01.

CIR.0000130642.79868.B2 10. DavisMB,Maddox TM, Langner P, PlomondonME, Rumsfeld JS, Duvernoy CS. Characteristics and outcomes of women veterans undergoing cardiac catheterization in the Veterans Affairs Healthcare System: insights from the VA CART Program.

Circ Cardiovasc Qual Outcomes. (2015) 8(2 Suppl 1):S39–47. doi: 10.1161/ CIRCOUTCOMES.114.001613 11. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK, et al.

Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J. (2012) 33:734–44. doi: 10.1093/eurheartj/ehr331 12. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, Reis SE, Smith KM, Handberg EM, et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia results from the National Heart, Lung and Blood

Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol. (2010) 55:2825–32. doi: 10.1016/j.jacc.2010.01.054 13. Sharaf B, Wood T, Shaw L, Johnson BD, Kelsey S, Anderson RD, et al. Adverse outcomes among women presenting with signs and symptoms of ischemia and no obstructive coronary artery disease: findings from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) angiographic core laboratory. Am Heart J.(2013) 166:134– 41. doi: 10.1016/j.ahj.2013.04.002 14. Adjedj J, Toth GG, De Bruyne B. Invasive measures of myocardial perfusion and ischemia. Prog Cardiovasc Dis. (2015) 57:555–65. doi: 10.1016/j.pcad.2015.03.002 FearonWF, BalsamLB, FarouqueHM, Caffarelli AD, Robbins RC, Fitzgerald , et al. Novel index for invasively assessing the coronary microcirculation. Circulation.

(2003) 107:3129–32. doi: 10.1161/01.

CIR.0000080700.98607.D1 15. De Bruyne B, Barbato E. Quantitative assessment of the coronary microvasculature: new tools for the black box. Circulation. (2013) 127:2378– 9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003361 16. de Waard GA, Fahrni G, de Wit D, Kitabata H, Williams R, Patel N, et al. Hyperaemic microvascular resistance predicts clinical outcome and microvascular injury after myocardial infarction. Heart. (2018) 104:127– 34. doi: 10.1136/heartjnl-2017-311431 17. van de Hoef TP, Nolte F, EchavarrIaPinto M, van Lavieren MA, Damman P, Chamuleau SA, et al. Impact of hyperaemic microvascular resistance on fractional flow reserve measurements in patients with stable coronary artery disease: insights fromcombined stenosis and microvascular resistance assessment.

Heart. (2014) 100:951–9. doi: 10.1136/ heartjnl-2013-305124 18. Ford TJ, Corcoran D, Berry C. Coronary artery disease: physiology and prognosis.

Eur Heart J. (2017) 38:1990–2. doi: 10.1093/ eurheartj/ehx226 19. Blair JE, Ricciardi MJ. Assessment

of coronary blood flow in the cardiac catheterization laboratory. Curr Probl Cardiol. (2014) 39:159–84. doi: 10.1016/j. cpcardiol.2014.02.002 20. De Bruyne B, Oldroyd KG, Pijls NHJ. Microvascular (Dys)Function and Clinical Outcome in Stable Coronary Disease. J Am Coll Cardiol. (2016) 67:1170–2. doi: 10.1016/j. jacc.2015.11.066 21. Kern MJ. Coronary physiology revisited: practical insights from the cardiac catheterization laboratory. Circulation. (2000) 101:1344–51. doi: 10.1161/01.CIR.101.11.1344 22. Baumgart D, Haude M, Liu F, Ge J, Goerge G, Erbel R. Current concepts of coronary flow reserve for clinical decision making during cardiac catheterization. Am Heart J. (1998) 136:136–49. doi: 10.1016/S00028703(98)70194-2 23. Solberg OG, Ragnarsson A, Kvarsnes A, Endresen K, Kongsgard E, Aakhus S, et al.

Reference interval for the index of coronary microvascular resistance. EuroIntervention.

(2014) 9:1069–75. doi: 10.4244/EIJV9I9A181 24. AlBadri A, Mavromatis K, Bairey Merz CN. The role of coronary reactivity testing in women with no obstructive coronary artery disease. Curr Opin Cardiol. (2019) 34:656–62. doi: 10.1097/HCO.0000000000000682 25. Konst RE, Elias-Smale SE, Pellegrini D, Hartzema-Meijer M, van Uden BJC, Jansen TPJ, et al. Absolute coronary blood flow measured by continuous thermodilution in patients with ischemia and nonobstructive disease. J Am Coll Cardiol. (2021) 77:728–41. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.019 26. Candreva A, Gallinoro E, van ’t Veer M, Sonck J, Collet C, Di Gioia G, et al. Basics of coronary thermodilution. JACC Cardiovasc Interv. (2021) 14:595–605. doi: 10.1016/j. jcin.2020.12.037 27. Camici PG, d’Amati G, Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol. (2015) 12:48–62. doi: 10.1038/ nrcardio.2014.160 28. Ong P, Camici PG, Beltrame JF, et al.

International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol. 2018;250:16–20.

29. Ford TJ, Stanley B, Good R, et al. Stratified medical therapy using invasive coronary functiontesting in angina: the CorMicA trial. J Am Coll Cardiol. 2018;72:2841–2855.

30. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, et al. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR guideline for the evaluation and diagnosis of chest pain: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.

2021;78(22):e187–e285.

31. Gallone G, Baldetti L, Tzanis G, et al.

Refractory angina: from pathophysiology to new therapeuticnonpharmacological technologies. J Am Coll Cardiol Intv. 2020;13:1–19.

32. Ford TJ, Yii E, Sidik N, et al. Ischemia and no obstructive coronary artery disease:prevalence and correlates of coronary vasomotion disorders. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e008126.

33. Ford TJ, Stanley B, Sidik N, et al. 1-Year outcomes of angina management guided byinvasive coronary function testing (CorMicA). J Am Coll Cardiol Intv. 2020;13:33– 34. Handberg EM, Merz CNB, Cooper-Dehoff RM, et al. Rationale and design of the Women’s Smilowitz et al JACC VOL. 82, NO. 12, 2023Management of ANOCA, Part 2 S E PTEMBER19,2023:1264–1279 35. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, Banning AP, Budaj A, Buechel RR, Chiariello GA, Chieffo A, Christodorescu RM, Deaton C, Doenst T, Jones HW, Kunadian V, Mehilli J, Milojevic M, Piek JJ, Pugliese F, Rubboli A, Semb AG, Senior R, Ten Berg JM, Van Belle E, Van Craenenbroeck EM, Vidal-Perez R, Winther S; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3415-3537. doi: 10.1093/eurheartj/ ehae177. PMID: 39210710 36. Rehan R, Yong A, Ng M, Weaver J, Puranik R. Coronary microvascular dysfunction: A review of recent progress and clinical implications. Front Cardiovasc Med. 2023 Jan 26;10:1111721. doi: 10.3389/ fcvm.2023.1111721. PMID: 36776251; PMCID: PMC9908997.

Действие на

КЛЕТЪЧНО НИВО1

// УВЕЛИЧАВА 1,2 физическия капацитет // НАМАЛЯВА 1,2 честотата на ангинозните атаки

ДЕЙСТВИЕ НА КЛЕТЪЧНО НИВО, ТАМ, КЪДЕТО ИМА ЗНАЧЕНИЕ Предуктал МР е показан при възрастни като допълващо симптоматично лечение на пациенти със стабилна ангина пекторис, които не са адекватно контролирани или които имат непоносимост към антиангинозните лечения от първа линия.

PMR-AdPage-24-25-C1-C2

kate_sept2004/E+ © Getty images - quatrebis.fr

// УВЕЛИЧАВА 1 нивата на АТФ с 33%

За допълнителна информация, моля вижте КХП на Предуктал МР. Лекарствен продукт по лекарско предписание.

Притежател на разрешението за употреба: Les Laboratoires Servier, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Предуктал MR таблетки 35 mg с изменено освобождаване. Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 35 mg триметазидин. *Пълна информация можете да намерите в Кратката характеристика на продукта. За допълнителна информация Сервие Медикал ЕООД, София 1000, бул. „Цар Освободител“ 14, тел.: 02/921 57 00, факс: 02/921 57 50, e-mail: office.bulgaria@servier.com Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция при употреба на продукт на Сервие, моля, свържете се с нас на e-mail: pharmacovigilance.bg@servier.com, тел.: 02/921 57 55; или факс: 02/921 57 38 1. Preductal MR КХП 2. Glezer M; CHOICE-2 study investigators. The Effectiveness of trimetazidine treatment in patients with stable angina pectoris of various durations: Results from the CHOICE-2 Study. Adv Ther. 2018;35(7):1103-1113. ИАЛ - 44862/15.10.2024

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Савова, В. Гелев УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Токуда“ София

Ключови думи: Мускулен мост, коро­ нарна аномалия, мио­ кардна исхемия, сте­ нокардия, селективна коронарна ангиография, функционална коронар­ на диагностика, коро­ нарна компютър-томо­ графска ангиография.

Миокарден мускулен мост – съвременни диагностични и терапевтични подходи

Миокардният мускулен мост ("myocardial bridging") може да представлява причина за миокардна исхемия при пациенти без обструктивна коронарна артериална болест. Мускулният мост е най-честата вродена коронарна аномалия, която се характеризира с наличието на коронарен сегмент, преминаващ интрамиокардно, и може да е причина за наличието на сериозна ангинозна симптоматика, появата на аритмии, а в някои случаи и да доведе до ВСС. Съвременните диагностични и терапевтични въможности позволяват акуратно обследване на пациентите, било неинвазивно или инвазивно, на базата на което е възможно изграждането на адекватна терапевтична стратегия.

ВЪВЕДЕНИЕ Миокардният мускулен мост (или просто мускулен мост) представлява анатомична структурна единица, характеризираща се с преминаване на част или части от една или повече епикардни коронарни артерии, извън типичният си пери-епикарден ход, „потъвайки“, на различни дълбочина и протежение в миокарда. За първи път описание на този анатомичен феномен прави Хенрик Рейман през 1732 г. върху аутопсионен материал, като за дълъг период от време се смята за нормална и бенигнена коронарна аномалия. Мускулният мост представлява най-честия вроден коронарен вариетет. Може да засегне всяка епикардна коронарна артерия, но най-често се наблюдава в областта на среден сегмент на лявата предна десцендентна артерия - между 70-98%. Основен метод за диагностика на ММ за дълъг период от време бе селективната коронарна ангиография, позволяваща визуализация на коронарния сегмент, преминаващ интрамурално и даваща възможност да се наблюдава т.н. характерен образ на "изцеждане" ("milking") или компресията на коронарния сегмент в систола. За съжаление, по време на СКАГ голяма част от ММ се пропускат, като по литературни данни едва в 5-8% от случаите има описание на тази ана54 І Medical Magazine | март 2025

томична структура при наличието ѝ. Съвременен метод, който позволява по-добра детекция, е коронарната компютър-томографска ангиография, с честота на детекция 18-25%. Златен стандарт остава аутопсията с честота на описани ММ между 33% и 42%. Въпреки дългогодишно приеманият "безобиден" характер на тази коронарна аномалия, ММ доказа в редица съвременни проучвания клиничното си значение като причина за ангинозна симптоматика. Голяма част от пациентите с ММ описват типична ангина пекторис или еквиваленти на такава (диспнея), епизоди на сърцебиене, по-рядко документирани пристъпи на камерна тахикардия или ВСС. Пациентите с ММ могат да дебютират с клиника на остър или хроничен коронарен синдром, включително остър миокарден инфаркт с ST-елевация (STEMI), при наличие на коронарен спазъм, коронарна дисекация, коронарна тромбоза или фокална високостепенна стеноза в областта, обичайно проксимално от ММ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Миокардната перфузия през коронарното дърво се осъществява основно в диастола, като едва около 15% от нея се случва в систолната фаза. Това е и една от основните причини за дълъг период от време ММ да се е счи-

тал за бенигнена аномалия. Причини за миокардна исхемия при наличието на ММ могат да бъдат забавената коронарна релаксация в ранния диастолен период, нарушена ендотел-зависима вазодилатация, наличие на структурна микроваскуларна дисфункция, развитие на значима атеросклеротична стеноза, проксимално от ММ и т.н. Описание на нарушената релаксация в ранния диастолен период датира още от 1993 г. (установена чрез СКАГ и IVUS), която впоследствие се доказва и от проучвания с проведени добутамин стрес-ехокардиографии при пациенти с документиран ММ и наличие на миокардна исхемия, оценена по време на теста. Друг характерен феномен, описан при тези пациенти, е наличието на ретрограден поток на кръвта през коронарната артерия, регистриран в областта проксимално от ММ, което предразполага към формирането на атеросклеротични плаки в зоната, свързано и с нисък WSS. Това води до освобождаване на голямо количество проинфламаторни медиатори и еднотел-зависими вазоактивни субстанции, чиито нива са сигнификантно по-високи в зоната, намираща се проксимално от ММ. Наличието на значима атеросклеротична стеноза в зоната проксимално от ММ е водеща причина за появата на остър или хроничен коронарен синдром в целия им спектър на възможни прояви.

Фиг. 1

Друга характерна особеност на ММ е липсата на атеросклероза в областта на интрамуралния ход на съда, което се обяснява с редица феномени, от които по-важно значение имат: ● интрамускулният ход на съда, което го отделя от периваскуларната мастна тъкан, където протичат голяма част от проинфламаторните процеси; ● липсата на ваза-вазорум адвентициално; ● много добър лимфен дренаж в областта на коронарна компресия от ММ. Това кара някои автори да приемат наличието на ММ, като протективен фактор за развитието на атеросклероза. ММ е вродена коронарна аномалия, чиито клинично значение и симптоматичен дебют се наблюдават в напреднала възраст. Причините за това са многобройни, от които най-демонстративни са развитието на коронарна артериална болест, дългогодишна артериална хипертония с последваща левокамерна хипертрофия и диастолна дисфункция на лява камера, функционална и структурна микроваскуларна дисфункция, коронарен спазъм и др. КЛАСИФИКАЦИЯ MM се класифицират като повърхности (<2 мм), дълбоки (>2 мм) и много дълбоки (>5 мм) в зависимост от дълбочината на която проникват интрамускулно, както и на къси (<25 мм) и дълги (>25 мм), според дължината на коронарния сегмент, преминаващ интрамурално, което определя и терапевтичния подход. КЛИНИЧНА КАРТИНА Пациенти с ММ могат да имат прояви както на хроничен, така и на остър коронарен синд-

ром, който пък най-често се причинява от наличието на коронарен спазъм, коронарна дисекация или коронарна тромбоза. Проучване с над 250 000 пациенти с документиран ММ установява, че те са по-млади и по-често са пушачи. Това обяснява и по-честото диагностициране на коронарен спазъм, а типичните рискови фактори за развитие на атеросклероза, като диабет или ХБН са много по-слабо представени. Рядко се регистрират значими исхемични ЕКГ промени в покой, но в някои случаи такива могат да се забелязват в хода на провеждане на тест с натоварване (РЕП). Много рядко клинично ММ може да се демонстрира като продължителни епизоди на камерна тахикардия, ВСС, високостепенен AV-блок, Такоцубо кардиомиопатия и др. Диагнозата се поставя посредством СКАГ, КТ коронарна ангиография, интраоперативно или аутопсионно. НЕИНВАЗИВНА ДИАГНОСТИКА Неизвазивните методи за диагностика на ММ в съвремието включват провеждането на коронарна компютър-томографска ангиография, функционална диагностика на коронарните артерии (FFR) от проведена КТ коронарна ангиография или т.нар. CT-FFR, добутамин стрес-ехокардиография, миокардна стрес-сцинтиграфия и др. Изключителна популярност в диагностиката на суспектна коронарна артериална болест придоби коронарната компютър-томографска ангиография, което се опосредства от сравнително лесния начин на провеждане, неинвазивността на метода, високата разделителна способност на съвременните апарати и възможността за оглед както на коронар-

ното дърво, така и на околните сърдечни структури. Това подпомага и по-лесното диагностициране на ММ. Триизмерните образи, които могат да се визуалират с КТ, позволяват класификация на ММ, като повърхностен/дълбок и къс/дълъг, което насочва към правилния терапевтичен подход. Друг съвременен неинвазивен метод, който изисква по-задълбочен анализ за валидация, е КТ функционалната диагностика, посредством FFR, или т.нар.

CT-FFR. Сравнително лесен неинвазивен метод с много добра диагностична, терапевтична и прогностична ползи е провеждането на трансторакална ехокардиография в покой или в хода на медикаментозен стрес-тест с добутамин - така може да се отчете наличието на обратими сегмент[www.medmag.bg ] 55

КАРДИОЛОГИЯ

ни нарушения в кинетиката, които са пряко свързани с хипоперфузията на съответната миокардна зона. Описват се характерни ехокардиографски образи в зоната на ЛАД, свързани с наличието на ММ като "septal buckling" и "apical sparing". ИНВАЗИВНА ДИАГНОСТИКА ММ обичайно представлява случайна находка по време на провеждането на СКАГ. Съвременните инвазивните методи за диагностиката на ММ включват както структурна, така и функционална оценка на описаната коронарна аномалия. В хода на диагностичната селективна коронарна ангиография може да се визуализира наличието на ММ с характерната му проява, а именно "milking" в областта на засегнатия коронарен сегмент. Верифициран резултат от проведената СКАГ изисква редукция на коронарния лумен в зоната на "milking" над 70% от изходния диаметър по време на систола, както и редукция с 35% по време на диастола. В диагностичния алгоритъм много голяма полза показва утилизацията на вазодилататор (напр. нитроглицерин) при директна интракоронарна апликация. Интраваскуларния ултразвук (IVUS) е използван в множество проучвания и е доказал безспорната си полза за диагностиката на ММ, тъй като позволява прецизно измерване на луменния диаметър и оценка морфологията на съдовата стена в зоната на ММ. Характерно е наличието на т.нар. "half-moon" образ на коронарния лумен. ММ представлява динамична стеноза, зависеща пряко от нивото на компресия в систола и декомпресия в диастола, което от своя страна изисква по-задълбочено изследване - структурно и функционално. Функционалната коронарна диагностика, осъществяваща се с използването на FFR по време на СКАГ, към настоящия момент е широко използвана за диагностичното и терапевтично уточняване на коронарната артериална болест, причинена от атеросклеро56 І Medical Magazine | март 2025

за, като продължава да е златен стандарт, но по отношение на уточняване сигнификантността на ММ и нуждата от лечение, стойността ѝ остава спорна. Множество автори приемат, че за адекватното диагностично уточняване на ММ е необходимо използването на инотропен медикамент, като добутамин, поради динамичната природа на ММ и пряката зависимост от нивото на компресия от миокарда в хода на сърдечния цикъл. Друго проучване показва ползите от провеждането на т.нар. диастолен FFR или dFFR, защото стандартния протокол за функционална оценка с FFR след максимална вазодилатация може да даде фалшиво негативни резултати с парадоксално по-високи стойности на FFR. Това се дължи на факта, че стандартния протокол за функционална оценка като методика измерва средния градиент на разликата в наляганията по време на целия сърдечен цикъл. И към момента, за съжаление, методът не е придобил популярност и рядко се използва за диагностично и терапевтично уточняване на ММ, защото изисква и по-задълбочен и подробен анализ с провеждането на клинични проучвания. Метод, който е лесно използваем и придоби широка популярност последните години, е т.нар. iFR или instantaneous free wave ratio, който представлява диастоличен индекс. Без необходимост от приложение на вазодилататор, пробата се поставя в зоната под ММ и измерването се осъществява в т.нар. ‘wave-free period’, когато микроваскуларната резистентност е константна и коронарния поток е постоянен. Стойност на индекса, приемащ се за сигнификантен е ≤0.89, но все още не е официално валидиран. ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ Няма основани на доказателства терапевтични стратегии за лечението на ММ към настоящия момент, което прави това заболяване изключително предизвикателство. Имайки предвид клиничната симптоматика, придружаващата патология на пациента (в сърдечно-съдова структура или та-

кава извън ССС), коронарната анатомия и степента на миокардна исхемия, дължаща се на наличието на ММ, може да се изгради стратегия за лечение, която да варира от чисто медикаментозна до интервенционална и при необходимост кардиохирургична. Първа линия терапия при симптоматични пациенти остава медикаментозната, като въпреки липсата на основани върху проучвания препоръки, стартирането на бета-блокер показва значими ползи. Със своите негативни хронотропен и инотропен ефекти, бета-блокерите водят до редукция на сърдечната честота, с което удължават диастолния период и увеличават коронарния кръвоток, опосредствайки адекватна миокардна перфузия. При липса на значим ефект от приложението на бета-блокер и непостигане на таргетна сърдечна честота, може да се използва ивабрадин, като се добавя към вече стартираната терапия или се използва самостоятелно. Други често използвани медикаменти са калциевите антагонисти - основно при пациенти, при които има налични противопоказания за прием на бета-блокери (напр. бронхоспазъм), като ползата от приема им се дължи на вазодилатативния ефект и предотвратяването на коронарен спазъм. Друг важен момент в медикаментозната терапия е стартирането на медикаменти за контрол на рисковите фактори за атерогенеза, включително статинова терапия, както и антиагрегантна такава при доказано наличие на коронарна стеноза. Нитратите трябва да се препоръчват с изключително внимание, поради тенденцията им да влошават систолната компресия в зоната на ММ, с което опосредстват по-интензивен ретрограден кръвоток в зоната проксимално от него. Терапевтична възможност за лечението на ММ представлява и ПКИ

с имплантацията на интракоронарен стент, което в миналото е доказало клиничните си ползи, а именно подобрение в симптоматиката. Редица регистри, включващи проследени пациенти с проведена ПКИ и имплантацията на BMS в рамките на 1 година, показва наличието на висок процент ИСР, което намалява със съвременното използване на МИС от 75% с редукция на ИСР до 25% при второ поколение МИС. И към момента няма проведени съвременни проучвания, които да демонстрират цялостно “премахване” на систолната компресия след ПКИ в зоната на ММ, като за постигане на такъв ефект използваният интракоронарен стент трябва да притежава изключително висока радиална сила. На базата на предишния опит, както и актуално събрана информация от редица регистри, се препоръчва използването на второ поколение МИС с висока радиална сила, което намалява възможностите за развитие на ИСР и фрактура на стента. При персистираща симптоматика и изчерпване на останалите терапевтични опции на преден план излиза кардиохирургичното лечение. Едната оперативна възможност представлява супраартериалната миотомия, при което се осъществява много прецизно "отделяне" на интрамуралния коронарен сегмент от надлежащия миокард. Най-често наблюдаваните усложнения при използване на методиката включват миокардна или ко-

ронарна перфорация, формирането на левокамерна аневризма, постоперативно кървене и др. Въпреки ползите от миотомията по отношение на редукция на болковата симптоматика, трябва да се отбележи, че сериозен процент от пациентите имат рецидив на стенокардия в рамките на 3 години постоперативно, което се дължи на вероятното наличие на ендотелна дисфункция, която персистира въпреки "декомпресията". Класическа терапевтична стратегия е аортокоронарният байпас като най-често използвания графт е артериалният LIMA-LAD. Въпреки че LAD се байпасира основно чрез използването на лявата мамарна артерия, в голяма част от случаите се наблюдава "запушване" на артериалния графт, поради наличието на адекватен конкурентен кръвоток в зоната на LAD. Това се доказва от много голямо ретроспективно проучване, което демонстрира компетентен артериален графт в 10% от случаите, а в над 60% от проследените пациент се наблюдава пълна оклузия на LIMA. Сафеновенозните графтове обаче са проходими в над 80%. При решения за кардиохирургична реваскуларизация се препоръчва използването на сафеновенозен графт за байпасиране на коронарна артерия с наличен ММ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Миокардният мускулен мост представлява най-често наблюдаваната коронарна аномалия, която ма-

кар да бе считана за отклонение с бенигнен характер, в днешно време представлява сериозно диагностично и терапевтично предизвикателство. Въз основа на често наблюдаваната клинична симптоматика, свързана с миокардна исхемия, се изисква задълбочаване на проучванията и изграждане на специфична и ясна стратегия за лечение, чрез което да се подобри качеството на живот на пациентите и намаляване на възможните сериозни СС събития. Неинвазивните методи за диагностика напредват с главоломни темпове, което позволява възможността за по-лесно идентифициране на болните с ММ и по-бързо и адекватно изграждане на терапевтичен подход. Все още ПКИ представлява предпочитаният вариант за лечение при липса на ефект от оптимална медикаментозна терапия, но кардиохирургичните опции също имат своето място. АБРЕВИАТУРИ И АКРОНИМИ: ММ - мускулен мост ЛАД - лява предна десцендентна артерия СКАГ - селективна коронарна ангиография ПКИ - перкутанна коронарна интервенция ВСС - внезапна сърдечна смърт КАБ - коронарна артериална болест WSS - wall shear stress IVUS - intravascular ultrasound FFR - fractional flow reserve iFR - instantaneous wave-free ratio ISR - инстент-рестеноза BMS - метален коронарна стент DES - медикамент-излъчващ стент

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alegria JR, Herrmann J, Holmes DR Jr, Lerman A, Rihal CS. Myocardial bridging.

Eur Heart J. 2005;26:1159–1168.

2. Corban MT, Hung OY, Eshtehardi P, Rasoul‐ Arzrumly E, McDaniel M, Mekonnen G, Timmins LH, Lutz J, Guyton RA, Samady H. Myocardial bridging: contemporary understanding of pathophysiology with implications for diagnostic and therapeutic strategies. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2346–2355.

3. Teragawa H, Fukuda Y, Matsuda K, Hirao H, Higashi Y, Yamagata T, Oshima T, Matsuura H, Chayama K. Myocardial bridging increases the risk of coronary spasm. Clin Cardiol. 2003;26:377–383.

4. Irvin RG. The angiographic prevalence of myocardial bridging in man. Chest.

1982;81:198–202.

5. Tarantini G, Migliore F, Cademartiri F, Fraccaro C, Iliceto S. Left anterior descending artery myocardial bridging: a clinical approach. J Am Coll Cardiol.

2016;68:2887–2899.

6. Sara JDS, Corban MT, Prasad M, Prasad A, Gulati R, Lerman LO, Lerman A. Prevalence of myocardial bridging associated with coronary endothelial dysfunction in patients with chest pain and non‐obstructive coronary artery disease.

EuroIntervention. 2020;15:1262–1268.

7. Brolin EB, Brismar TB, Collste O, Y‐ Hassan S, Henareh L, Tornvall P, Cederlund K. Prevalence of myocardial bridging in patients with myocardial infarction and

nonobstructed coronary arteries. Am J Cardiol. 2015;116:1833–1839.

8. Khadke S, Vidovic J, Patel V: Bridging the gap in a rare cause of angina. Eur Cardiol.

2021, 16:e05.

9. Hemmati P, Schaff HV, Dearani JA, Daly RC, Lahr BD, Lerman A: Clinical outcomes of surgical unroofing of myocardial bridging in symptomatic patients. Ann Thorac Surg.

2020, 109:452-7.

10. Migliore, F. et al. LAD coronary artery myocardial bridging and apical ballooning syndrome. JACC: Cardiovascular Imaging 6, 32–41 (2013).

11. Eren, B. & Turkmen, N. Myocardial bridging as a possible cause of unexplained sudden death: A case report. Zdravniski

Vestnik-Slovenian Medical Journal 82, 357–360 (2013).

12. Ge, J. et al. New signs characteristic of myocardial bridging demonstrated by intracoronary ultrasound and Doppler.

European Heart Journal 20, 1707–1716 (1999).

13. Kuhn, F. E. et al. Evidence for endothelial dysfunction and enhanced vasoconstriction in myocardial bridges.

American heart journal 122, 1764–1766 (1991).

14. Kim, J. W. et al. Myocardial bridging is related to endothelial dysfunction but not to plaque as assessed by intracoronary ultrasound. Heart 94, 765–769 (2008).

15. Zoghi, M. et al. Impaired endothelial function in patients with myocardial bridge.

Echocardiography 23, 577–581 (2006).

16. Masuda, T. et al. The effect of myocardial bridging of the coronary artery on vasoactive agents and atherosclerosis localization. The Journal of pathology 193, 408–414 (2001).

17. Hong, H. et al. Angiographically evident atherosclerotic stenosis associated with myocardial bridging and risk factors for the artery stenosis located proximally to myocardial bridging. Anadulu Kardiyoloji Dergisi: AKD 14, 40 (2014).

18. Verhagen, S. N. et al. Relationship between myocardial bridges and reduced coronary atherosclerosis in patients with angina pectoris. Int J Cardiol 167, 883– 888 (2013).

[www.medmag.bg ] 57

ХИРУРГИЯ

Х. Панковски, Ю. Кючукова УМБАЛ „Света Анна“ – София

Изборът на клинициста при обработка на контузни, разкъсно-контузни и порезни рани Раните са една от най-честите причини за посещения в спешно отделение. Появата на белези е нормална след травма на кожата, достигаща до ретикуларния дермис. Белезите, особено тези на лицето, могат да въздействат негативно от функционална и социална гледна точка върху пациента. При реконструкцията на раните трябва да се вземат предвид анатомичните особености в засегната област и обработката на раната, включваща почистване, профилактика срещу тетанус, менажиране на инфекцията и превенция срещу появата на белези. Рядко формирането на белези може да бъде напълно избегнато или пък вече появили се белези да бъдат напълно премахнати, но има много начини, по които да се минимизира техният вид. Менажирането на белези започва още в началната обработка на раната, но за максимален ефект е необходима постоперативна грижа. Презентираме 5 клинични случая, дошли в спешното отделение с рани на различни структури в лицево-челюстната област, както и на пръста на ръката.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 1 34-годишен пациент постъпи в спешното отделение по повод травма. Вследствие на инцидент с резачка получава разкъсно-контузна рана на челото. Обработката на раната включи: локално обезболяване, обилна иригация с водороден пероксид и физиологичен разтвор, зашиване на раната подложно, използвайки прекъснат шев и 4-0 резорбируем конец в дълбоката дерма и прекъснат шев с 5-0 нерезорбируем конец за епидермиса. За превенция на бактериална инфекция беше изписан системен антибиотик. Снемането на конците се осъществи след 7 дни. Извънболничната грижа впоследствие за превенция от образуването на белег включва третирането на областта с Therasal spray® 4 пъти дневно в продължение на 9 месеца.

58 І Medical Magazine | март 2025

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 2 65-годишен пациент постъпи в спешното отделение по повод рана от ухапване от куче. Наблюдават се рани в областта на дясна вежда, десен долен клепач и бузата. Обработката на раните включи: локално обезболяване, обилна иригация с повидон йод и физиологичен разтвор, послойно зашиване на раните. За превенция на бактериална инфекция беше изписан системен антибиотик и топикален антибиотик за първите 2 дни след травмата. Конците бяха снети след 7 дни. Извънболничната грижа впоследствие за превенция от образуването на белег включва третирането на областта с Therasal spray® 4 пъти дневно в продължение на 4 месеца.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 3 43-годишен пациент постъпи в спешното отделение по повод травма след падане. Наблюдава се разкъсно-контузна рана в областта на горната устна, достигаща до лявото крило на носа.Обработката на раната включи: локално обезболяване, обилна иригация с водороден пероксид и физиологичен разтвор, зашиване на раната послойно, използвайки прекъснат шев и 4-0 резорбируем конец в дълбоката дерма и прекъснат 5-0 нерезорбируем конец за епидермиса. За превенция на бактериална инфекция беше изписан системен антибиотик. Премахването на конците се осъществи след 6 дни. Извънболничната грижа впоследствие за превенция от образуването на белег включва третирането на областта с Therasal spray® 4 пъти дневно в продължение на 2 месеца.

[www.medmag.bg ] 59

ХИРУРГИЯ

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 4 30-годишен мъж постъпи в спешно отделение по повод рана от ухапване от куче, засягаща външното ухо в областта на хеликса и антихеликса. Обработката на раната включи: локално обезболяване, обилна иригация с водороден пероксид и физиологичен разтвор, зашиване на раната послойно. За превенция на бактериална инфекция беше изписан системен антибиотик. Снемането на конците се осъществи след 14 дни. Извънболничната грижа впоследствие за превенция от образуването на белег включва третирането на областта с Therasal spray® 4 пъти дневно в продължение на 2 месеца.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 5 27-годишна жена постъпи в спешното по повод порезна рана на показалеца на лявата ръка. Обработката на раната включи: локално обезболяване, обилна иригация с физиологичен разтвор, зашиване на раната. За превенция на бактериална инфекция беше изписан системен антибиотик. Снемането на конците се осъществи след 10 дни. Като постоперативна грижа вкъщи и за превенция за образуването на белег пациентка използва Therasal spray® 4 пъти дневно в продължение на 1 месец.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Оптималното управление на белезите започва още по време на затварянето на раната. Therasal spray® подпомага и стимулира процесите на зарастване на раните, вследствие на което се 60 І Medical Magazine | март 2025

профилактира и вида на белега. Продуктът намалява болковия синдром и разнасянето на хематоми. Прилагането на консервативни мерки като използването на Therasal

spray® през първите месеци на оздравяване, ускорява лечението на раната и подобрява вида на белезите както и нямалява необходимостта от прилагане на други мерки за менажирането им.

spray

ХИРУРГИЯ

В. Наков, д.м. Клиника по неврохирургия, УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Токуда“ – София

Отстраняване на мозъчна ехинококова киста без нарушаване на капсулата при 13-годишно момче под контрол на невронавигация и електрофизиологично невромониториране. Клиничен случай

Ключови думи: Ехинококова киста, краниална неврохирургия, невронавигация, електрофизиологично невромониториране.

Хидатидозата е паразитно заболяване, което се предава на човека чрез фекално-орален път и се причинява от ларвната форма на Ехинококовата тения. Основно се срещат чернодробната и белодробната й форма, като мозъчното проявление е сравнително рядко (около 2% от случаите), характеризира се предимно с неспецифична симптоматика и се доказва чрез образно изследване, подкрепено със серологично такова и хистологична верификация. Представяме случая на 13-годишно момче, с клинично представящо се с главоболие и пристъпи на моторна афазия с давност от 4 месеца. От проведен КТ на главен мозък - с данни за голяма ехинококова киста. При пациента се проведе темпоро-париетална кранио­томия вляво под невронавигационен контрол. Откритата ехинококова киста се отстрани цялостно без нарушаване на капсулата и диагнозата се потвърди хистологично. При 6-месечно проследяване пациентът е без неврологично влошаване и без данни за рецидив на заболяването.

ВЪВЕДЕНИЕ Хидатидните кисти са заболяване с намаляващо епидемиологично значение в европейските страни. Все по-редките случаи са свързани предимно с превенцията и с навлизането на редовно медикаментозно обезпаразитяване и добри хигиенни практики в селскостопанската дейност[1,2]. Причиняват се от паразити от род Echinococcus, най-често от вида Echinococcus granulosus, въпреки че има общо 6 открити вида причинители. Крайни гостоприемници на паразита Echinococcus granulosus са представители на род Canis (семейство Canidae), включително домашното куче (Canis lupus familiaris) както и лисици, в чийто организъм паразитът попада след консумация на заразено месо от междинния гостоприемник – овце, крави, копитни животни. За 62 І Medical Magazine | март 2025

ехинокока човекът е аберантен (тъй като не участва в нормалния жизнен цикъл на паразита) междинен гостоприемник. Инфекцията попада в човешкия организъм посредством фекално-орален път на предаване в битови условия, най-често при съжителстване със заразени животни[1]. След попадане в малкото черво, яйцето на ехинокока освобождава съдържащия се ембрион, който през стената на малкото черво попада в кръвообръщението. Най-често се локализира в черния дроб (>65%), по-рядко достига до белия дроб (25%), и още по-рядко в слезка, бъбреци, кости, централна нервна система (2%)[1,3,4]. Ехинококовата киста, разположена в главния мозък, расте с 1 до 5 см в диаметър годишно и се презентира основно с неспецифични оплаква-

ния - главоболие, повръщане, епилептиформени прояви, поведенчески промени, както и по-рядко с фокална симптоматика[3,4,5,6]. Диагностиката се базира предимно на анамнестичните данни в комбинация с образни изследвания - компютърна томография (КТ), ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и серологични изследвания за специфични антитела срещу ехинококовите антигени[1,2,4,5]. В общия случай паразитната лезия се представя на образно изследване със специфични характеристики – добре демаркирана, кръгла или овална лезия, изпълнена с течност, но в някои случаи може да презентира неспецифично с характеристиките на глиален мозъчен тумор[4,5]. Потвърждението на диагностиката се извършва чрез хистологична верификация на лезията[4,5]. Тоталната хирургична резекция в случаите, в които е възможна, остава

Фиг. 1 Предоперативен КТ на глава на пациента с данни за добре демаркирана овална лезия, изпълнена с течност, размери – 56 мм/59 мм в диаметър

водещият метод за лекуване на ехинококовите кисти с пълно излекуване на пациентите. В днешно време са налице бензимидазолови химиотерапевтични агенти, като албендазол, които могат да бъдат приложени в комбинация с хирургичното лечение[1,2]. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Момче на 13-годишна възраст постъпва в клиниката по Неврохирургия с оплаквания от главоболие, предимно в лявата половина на главата, както и епизоди на моторна афазия с продължителност от 1-2 минути. Симптомите се появяват спонтанно, без данни за придружаващи заболявания. Проведени предоперативни КТ (Фиг. 1) и ЯМР на главен мозък с данни за добре демаркирана, изпълнена с течност фронтотемпоропариетална киста с размери 56/59 мм, придружена със значителен мас-ефект и частичен шифт на средна линия, без данни за фокален оток.

Фиг. 2 Използването на невронавигационна система за предоператишно планиране – маркирана е локализацията на лезията

От кръвните изследвания не се откриват специфични промени. Базирано на анамнестичните и клинични данни се постави диагнозата мозъчна хидатидна киста. Пациентът бе подготвен за операция с цел отстраняване и хистологична верификация на лезията. Посредством невронавигация се определи точната локализация на лезията и се извърши предоперативно планиране на краниотомията и достъпа до лезията (Фиг. 2 и Фиг. 3). Извърши се П-образна кожна инцизия темпоропариетално вляво, както и невронавигирана темпоропариетална кранио­ томия вляво. След инцизия на твърдата мозъчна обвивка се достигна до добре демаркирана лезия, пролабираща на мозъчната повърхност в областта на силвиевата фисура под гирус субцентралис. Под контрол на електрофизиологично невромониториране се извърши дисекция на кистата по Силвиевата и Роландовата бразди до достигане на граница в глиален план. Постигна се цялостна резекция на кистата без нарушаване на нейната капсула. В ложето на отстранената киста се инжектира обилно количество солеви разтвор, имащ протосколициден ефект. След щателна хемостаза, шев на дура, краниопластика и послойно затваряне на меките тъкани, пациентът излезе гладко от анестезия и се изведе от операционната зала.

Фиг. 3 3Д модел на кистата. Сканирайте QR кода, за да отворите линк към 3Д модела

На първи постоперативен ден бе извършен контролен КТ на главен мозък с данни за нормална постоперативна находка и с постепенно намаляване на размера на ложето [www.medmag.bg ] 63

ХИРУРГИЯ

Фиг. 4 Постоперативен КТ на 1-ви ден след операцията с данни за намаляване на размера на ложето на отстранената лезия – от 59 мм на 46 мм в диаметър

Фиг. 5 Постоперативен ЯМР на 6-ти месец след операцията, демонстриращ допълнителен спад в размера на ложето на отстранената лезия

на лезията - от 59 мм на 45 мм в диаметър, изпълнена с течност с денситета на ликвор (Фиг. 4). На първи и втори постоперативни дни с клиника на Джаксънови припадъци, копирани с по-висока доза валпроева киселина, при проследяване на серумно ниво. Постоперативно с частична моторна афазия и латентна десностранна хамипареза, претърпели обратно развитие в дните след операцията. Пациентът бе последователно раздвижен и вертикализиран до стабилна самостоятелна походка. Данните от хистологичното изследване потвърдиха диагнозата Ехинококова Киста. На 6-ти постоперативен ден пациентът бе изписван с подобрение в неврологичната симптоматика, без неврологично влошаване. Противоепилептичната терапия бе продължена и бе назначена терапия с албендазол 400 мг дневно. На 6-ти постоперативен месец извършен контролен ЯМР на главен мозък с данни за допълнително редуциране на размера на ложето на отстранената лезия (Фиг. 5). Пациентът е без неврологично влошаване в добро общо състояние. Една година след премахването на кистата пациентът се яви на контролен преглед отново без неврологично влошавани и без данни за рецидив на процеса.

64 І Medical Magazine | март 2025

ДИСКУСИЯ Кистичната ехинококоза е ендемична в регионите с отглеждане на селскостопански животни. В някои от по-засегнатите региони, световната здравна асоциация прогнозира 50 нови случая на 100 000 жители годишно. Въпреки това, методите за контрол и превенция дават резултат[2]. В регионът Туркана, Кения, превалирането спада от 10% през 1986 г. до 1.9% през 2012 г. Преглед на литературата през 2020 г. съобщава за средна честота от 7.74 на 100 000 души население в Средиземноморието и на Балканите[1,2]. Диагностиката и скринингът на заболяването биват затруднени от факта, че някои носители не проявяват достатъчно силен антителен отговор, следователно методите за серологична диагностика. Интактните кисти по-често демонстрират нисък брой антитела, докато руптуриралите водят до по-силна антителна реак-

ция[1]. По този повод скрининговите изследвания на заболяването се извършват посредством комбинация от серологично изследване и ултразвукова диагностика[1]. Хирургията остава основен метод за лечение на ехинококовата киста, тъй като позволява цялостното премахване на кистата без нарушаване на нейната мембрана и изтичане на съдържимото. Този тип лечение предотвратява рецидив на кистата при правилно изпълнение[1,3,6]. Минимално инвазивен метод на лечение се прилага при иноперабилни кисти по методът - пункция, аспирация, инжектиране, реаспирация (PAIR)[1,2,6]. Извършва се перкутанно пунктиране на кистата под ултразвуково навигиране, аспирация на съдържимото на кистата, инжектиране на протосколициден агент (напр.

95% етанол или хипертоничен солеви разтвор) за поне 15 минути и реаспи-

рация на съдържимото. При модифициране на процедурата би могъл да се изведе дренажен катетър за период от време[2]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Въпреки че е рядка, мозъчната ехинококоза е значимо заболяване особено в педиатричната популация от неврохирургични пациенти. Представеният клиничен случай подчертава важността от ранна диагностика на заболяването и правилна хирургична техника при неговото отстраняване. Хирургичната резекция остава основен метод в премахването на лезията, като приложението на албендазол комплементира цялостното отстраняване и понижава риска от рецидив. Подходящи бъдещи посоки за проучване биха могли да бъдат насочени в подобрение на хирургичната техника за отстраняване, клиничното менажиране и превенцията на заболяването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Moro P, Schantz PM. Echinococcosis: a review. International Journal of Infectious Diseases. 2009;13(2):125-133. doi:10.1016/j.ijid.2008.03.037 2. Hogea MO, Ciomaga BF, Muntean MM, Muntean AA, Popa MI, Popa GL. Cystic Echinococcosis in the Early 2020s: A Review. Tropical Medicine and Infectious Disease. 2024;9(2):36. doi:10.3390/tropicalmed9020036 3. Temporoparietal Brain Hydatid Cyst in an Eight-Year-Old Child: A Rare | PHMT. Accessed February 3, 2025. https://www.dovepress.com/temporoparietal-brain-hydatid-cyst-in-an-eight-year-old-child-a-rare-c-peer-reviewed-fulltextarticle-PHMT?utm_source=chatgpt.com 4. Göktürk Ş, Göktürk Y. Cerebral echinococcus that can be confused with brain tumour: a case report. fn. 2023;61(4):448-451. doi:10.5114/fn.2023.131210 5. Intracranial hydatid cyst in a pediatric patient: a rare mimic of brain malignancy | Child’s Nervous System. Accessed February 3, 2025. https://link.springer.com/article/10.1007/s00381-024-06743-8?utm_source=chatgpt.com 6. Frontiers | Case report of cerebral cystic echinococcosis in a 5-year-old child. Accessed February 3, 2025. https://www.frontiersin.org/journals/tropical-diseases/articles/10.3389/fitd.2023.1090644/full?utm_source=chatgpt.com

[www.medmag.bg ] 65

ХИРУРГИЯ

Г. Василев Клиника по кардиохирургия, УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Токуда“ - София

Анализ на неврологичните усложнения след сърдечна хирургия при възрастни пациенти: честота, фактори и профилактика С увеличаване на продължителността на живота и напредъка в кардиохирургията се наблюдава нарастване на броя възрастни пациенти, подложени на сърдечна хирургия. Това проучване анализира честотата, рисковите фактори и стратегиите за профилактика на неврологичните усложнения при пациенти над 75 години, претърпели сърдечна хирургия. В ретроспективно проучване на 135 пациенти честотата на неврологичните усложнения е 7.41%, като най-честите са мозъчен инсулт и гърчове. Анализът показва, че значими рискови фактори включват предшестващи мозъчно-съдови заболявания, продължителност на операцията и използване на кардиопулмонален байпас. Необходимо е персонализирано периоперативно управление за минимизиране на усложненията и подобряване на прогнозата при възрастните пациенти.

ВЪВЕДЕНИЕ Сърдечната хирургия остава водещ метод за лечение на напреднали сърдечно-съдови заболявания. Възрастните пациенти, особено тези над 75 години, представляват високорискова група поради повишената честота на съпътстващи заболявания като артериална хипертония, диабет, хронична бъбречна недостатъчност и мозъчно-съдова болест. Неврологичните усложнения са сред най-сериозните последици след сърдечна хирургия, като варират от леки когнитивни нарушения до мозъчен инсулт и кома. Това изследване има за цел да анализира честотата на тези усложнения, свързаните рискови фактори и възможностите за тяхната профилактика. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Проучването е проведено в Клиниката по кардиохирургия на УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Токуда“ в периода 2019-2024 г. Включени са 135 66 І Medical Magazine | март 2025

пациенти над 75 години, подложени на кардиохирургични интервенции. Контролната група включва 90 пациенти на възраст 50-65 години. Анализирани са данни за смъртност, болничен престой, време на апаратна вентилация, кръвозагуба и наличие на неврологични усложнения. РЕЗУЛТАТИ От 135 пациенти над 75 години, 10 (7.41%) са развили неврологични усложнения: • 3 пациенти с мозъчен инсулт • 4 пациенти с гърчове • 1 пациент с кома след кардиопулмонална ресусцитация • 2 пациенти с общомозъчна симптоматика В контролната група честотата на неврологичните усложнения е значително по-ниска – около 2%. Най-честите усложнения в изследваната група са мозъчен инсулт (3 случая) и гърчове (4 случая).

АНАЛИЗ НА РИСКОВИТЕ ФАКТОРИ Статистически значими предиктори за неврологични усложнения включват: • предшестваща мозъчно-съдова болест (p<0.05) • продължителност на операцията (p<0.05) • използване на кардиопулмонален байпас (p<0.05). Не е установена значима връзка с пола, телесното тегло, типа на операцията и периоперативните медикаменти. ДИСКУСИЯ Резултатите потвърждават, че възрастните пациенти са по-уязвими към неврологични усложнения след сърдечна хирургия, което може да се дължи на повишената честота на коморбидности, повишената съдова ригидност и редуцираните компенсаторни механизми. Най-значимите рискови фактори са наличието на предходни съдови за-

135 пациента

неврологични усложнения болявания и използването на кардиопулмонален байпас. ПРОФИЛАКТИКА И УПРАВЛЕНИЕ За намаляване на риска от неврологични усложнения при възрастните пациенти се препоръчват: • прецизна предоперативна оценка с акцент върху цереброваскуларните рискови фактори; • оптимизация на периоперативно-

Фиг. 1 Неврологични усложнения

Без усложнения от неврологичен характер то хемодинамично управление; • минимизиране на времето на кардиопулмонален байпас; • мониторинг на неврологичния статус чрез образни и клинични методи. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Настоящото изследване потвърждава, че възрастните пациенти имат по-висок риск от неврологични усложнения след сърдечна хирургия в

сравнение с по-младите пациенти. За намаляване на този риск е необходим мултидисциплинарен подход, включващ внимателна предоперативна подготовка, индивидуализирани хирургични стратегии и строг постоперативен мониторинг. Това ще допринесе за подобряване на прогнозата и качеството на живот на възрастните пациенти, подложени на сърдечна хирургия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. McKhann, GM, Grega MA, Borowicz LM, Baumgartner WA, Selnes OA. Stroke and encephalopathy after cardiac surgery: an update. Stroke. 2006 Feb; 37 (2): 562–71.

2. McKhann, G. M., M. A.Grega, L. M. Borowicz, W. A.Baumgartner, O. A. Selnes. Stroke and Encephalopathy After Cardiac Surgery. Stroke. 2006 Feb; 37 (2): 562–71.

3. Cropsey, C., J. Kennedy, J. Han, P. Pandharipande. Cognitive Dysfunction, Delirium, and Stroke in Cardiac Surgery Patients. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2015 Dec 8; 19 (4): 309–17.

4. Newman, M. F., J. P. Mathew, H. P. Grocott, G. B. Mackensen, T. Monk, K. A. Welsh-Bohmer, et al. Central nervous system injury associated with cardiac surgery. The Lancet 2006 Aug; 368 (9536): 694–703.

5. Gottesman, R., G. McKhann, C. Hogue. Neurological Complications of Cardiac Surgery. Semin Neurol. 2008 Nov 29; 28 (05): 703–15.

[www.medmag.bg ] 67

ХИРУРГИЯ

Е. Георгиева ОАИЛ в ПСАГБАЛ „Света София“ - София

Ключови думи: Епидурална аналгезия, комбинирана спиналнаепидурална аналгезия, вагинално раждане, ефикасност, моторен блок.

Сравнение на ефикасността и степента на моторен блок при прилагането на епидурална и спинално-епидурална аналгезия за нормално раждане Болката представлява неприятно сетивно и емоционално преживяване, свързано с актуално или потенциално увреждане на тъканите. Болката по време на нормално раждане се характеризира с голям интензитет и причинява редица негативни ефекти върху майчиния организъм и този на плода. По отношение на родилната болка становището на Американското дружество по анестезиология (American Society of Anesthesiology, ASA) е следното: "При липса на ме­ дицинско противопоказание желанието на майката е достатъчна медицинска индикация за облекчаване на болката по време на раждане"[1].

Н

еблагоприятните ефекти на болковата реакция по време на нормално раждане могат да бъдат повлияни чрез осигуряване на ефективна аналгезия в подходящия момент на родилния процес „Раждането на бебето в ръцете на съзнателна и безболезнена майка е един от най-вълнуващите и въз­ награждаващи моменти в медици­ ната“[2]. Епидуралното обезболяване се счита за "златен стандарт" в акушерската аналгезия. Когато се обсъжда епидуралният блок за обезболяване на нормално раждане, се има предвид лумбалният сегментен блок (Th10 – L2). По този начин се свежда до минимум моторния блок и настъпването на релаксация на тазовото дъно. Прилага се основно катетърна техника на епидурално обезболяване, а методиката "single shot" почти не се използва. Епидуралната аналгезия се характеризира със следните потенциални рискове и недостатъци - разместване на вече поставения епидурален катетър, хемодинамична нестабилност (хипотензия, брадикардия), респираторна депресия, тотална спинална

68 І Medical Magazine | март 2025

анестезия при неправилно поставен епидурален катетър, транзиторни парестезии (5-25%), интраваскуларно инжектиране на локален анестетик, фетална брадикардия, неврологични усложнения (постпункционно главоболие при нежелан пробив на дурата, директна увреда на гръбначния мозък, кауда еквина синдром, адхезивен арахноидит, тромбоза на предна спинална артерия), нарушена маточна активност (преходно за 1015 минути, отзвучава до 30 минута и се повлиява от окситоцин) – засяга се предимно интензитетът на маточните контракции в сравнение с тяхната честота, повишена необходимост от индукция с окситоцин, удължаване на първи и втори период на раждането. Епидуралната аналгезия не се свързва с по-висока честота на появата на болка в гърба[3,4,5]. Други нежелани реакции включват блокиране на аферентната част на абдомино-перинеалния рефлекс – т.е. неволевите напъни, като волевите напъни са запазени, повишена честота на инструменталните родоразрешения, повишена честота на Цезаровите сечения. Последните два недостатъка най-често се дължат на

S2-S4 моторен блок, перинеална релаксация и нарушена ротация, които следва да бъдат сведени до минимум. Стартирането на епидурално обезболяване в латентната фаза на първи период на раждането с обичайната медикация може да доведе до първична маточна инерция и удължени както латентна, така и активна фаза на раждането, тъй като в тази фаза е налице по-голяма поддатливост към инхибиране на маточните контракции след премахване на родилната болка. По тази причина епидуралната аналгезия се стратира при добре декларирана родова дейност. Условията, които трябва да са изпълнени преди стартирането на епидуралната аналгезия, за да се сведат до минимум негативните й ефекти върху хода на раждането, включват: установяване на регулярна родова дейност (контракции през 3 минути с продължителност 40-60 секунди), разширение на цервикалния канал над 4 см за мултипари и над 5 см за първораждащи, ангажиране на главата на плода във входа на таза.

При прилагането на епидурална аналгезия се използват две групи медикаменти: локални анестетици (Lidocaine, Bupivacaine, Levobupivacaine, Ropivacaine) и опиоиди (Fentanyl, Sufentanil), като най-често се прилага комбинация от двете. Прибавянето на опиоиди към локалните анестетици води до повишаване на качеството на аналгезия и позволява намаляване на общата доза локален анестетик (в ниска концентрация), следо-

вателно намаляване степента на моторния блок и честотата на страничните ефекти. Комбинираната спинална/епидурална аналгезия, приложена за обезболяване на нормално раждане, включва както субарахноидално, така и епидурално инжектиране на аналгетик. Тя е част от концепцията за така наречената "walking epidural"[6]. Съчетава предимствата на субарахноидал[www.medmag.bg ] 69

ХИРУРГИЯ

ната и епидуралната техника: бърз начален ефект и възможност за продължителна аналгезия при ниска честота до липса на моторен блок. Може да бъде извършена по един от следните методи: • Техника "една игла едно междупрешленно пространство". С една и съща игла първоначално се локализира епидуралното пространство, инжектира се епидуралният медикамент, след което иглата се придвижва напред до попадане в субарахноидалното пространство. Тази техника не намира широко приложение, тъй като продължителността на обезболяването е ограничена, поради факта, че не се поставя катетър и се разчита само на двете болус-дози.

• Техника "две игли две междупрешленни пространства". Епидуралният катетър се поставя чрез пункция в едно междупрешленно пространство, а спиналната аналгезия в друго.

• Техника "игла в игла" (едно междупрешленно пространство). Най-популярният вариант на комбинирана спинална/епидурална аналгезия. Използват се комбинирани сетове, което позволява с една манипулация да се приложат две техники на блокада. Локализира се епидуралното пространство и спиналната игла се въвежда през епидуралната. Необходимо е спиналната игла да е с по-голяма дължина от епидуралната.

• Техника "игла около игла, едно

междупрешленно пространство". Към епидуралната игла е прикрепен допълнителен "улей", през който се въвежда спиналната игла, т.е. епидуралната игла "имитира двулуменност". Най-прецизен и утвърден понастоящем е третият метод – техника "игла в игла", тъй като е минимално травматичен и позволява поддържането на аналгезия през епидуралния катетър, докогато е необходимо. Комбинираната спинална/епидурална аналгезия се характеризира с по-бързо начало на действие от чистата епидурална аналгезия, както и с по-ниска честота на инструменталните родоразрешения. Използват се същите медикаменти, както и при епидуралното обезболяване. Прилагането на опиоид само субарахноидално позволява да се приложи по-ниска доза за постигане на същия ефект. Комбинираната спинално-епидурална аналгезия се доближава в по-голяма степен до идеалното обезболяване в акушерството. Това се дължи на факта, че дозата на опиата е около десет пъти по-ниска от дозата му за епидурално приложение със същата цел, както и на липсата на интравенозна резорбция при субарахноидално приложение. Прилагането на локалния анестетик в контекста на комбинираното обезболяване е препоръчително да е само в епидураното пространство, като отново се прилагат нискоконцентрирани разтвори с цел избягване настъпването на моторен блок с всички съпътстващи го неблаго-

приятни последици върху хода на нормалното раждане. В литературата са публикувани редица проучвания, сравняващи предимствата и недостатъците на двете техники за обезболяване на вагинално раждане: епидурална и комбинирана спинално-епидурална аналгезия. Предпочитанията на родилките са по-скоро за комбинираната техника в сравнение с чистата епидурална такава, вероятно поради по-бързото начало на действие, по-ниската степен на моторен блок и по-добър контрол по време на раждането[7]. Подобни са изводите и на друг колектив, чието проучване отново достига до същите изводи, а именно: комбинираната спинално-епидурална аналгезия осигурява мобилност на пациентките по време на раждането, началото й на действие е по-бързо в сравнение с епидуралното обезболяване, което повишава удовлетвореността на родилките[8]. Посочените предимства на комбинираната спинално-епидурална аналгезия за обезболяване на вагинално раждане са продиктувани основно от факта, че този метод съчетава предимствата на две регионални техники: спинална и епидурална[9]. С прецизна дозировка и приложение на подходящи аналгетични смеси или съответен аналгетик спинално и/или епидурално се постигат достатъчна и бързо настъпваща аналгезия при редуциране до минимум на нежеланите ефекти на двете техники.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Society of Anesthesiologists. Statement on optimal goals for anesthesia care in obstetrics [Internet]. Schaumburg (IL): American Society of Anesthesiologists; 2007 Oct 17 2. Moir DD. Extradural analgesia for caesarean section. Br J Anaesth. 1979 Feb;51(2):79-80.

3. Lim Y et al. Dispelling the myth of epidural pain relief in childbirth. Singapore Med j2006; 47;1096.

4. Loughnan BA et al. epidural analgesia & bacкache – a randomized control trial BJA 2002;88:466-72.

5. Charlotte J Howell et al. Randomized study of long term outcome after epidural versus non-epidural analgesia during labour. BMJ 2002;325-357.

6. Morgan BM. 'Walking' epidurals in labour. An aesthesia. 1995 Oct;50(10):839-40. doi: 10.1111/j.1365-2044.1995.tb05846.x. PMID: 7485869.

7. R.E. Collis, FRCA; D.W.L. Davies, FRCA; W. Aveling, FRCA The Lancet, June 03, 1995 Volume 345, Issue 8962, P1413-1416.

8. Scott W Simmons, Neda Taghizadeh, Alicia T Dennis, Damien Hughes, Allan M Cyna Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17; 2012 (10).

9. J. Sudharma Ranasinghe, Elyad Davidson, and David J. Birnbach Combined Spinal-Epidural Anesthesia NYSORA

70 І Medical Magazine | март 2025

Център за медицина на съня

Полисомнография, Полиграфия, Актиграфия, СРАР титрация

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg