Medical Magazine 4 2021

КОНТРОЛ НА ЗАХАРНИЯ ДИАБЕТ В УСЛОВИЯТА НА КОМОРБИДНИ СЪСТОЯНИЯ СТР. 52

БРОЙ 87| 04.2021

ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ ПРИ БОЛНИ С ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 87 / 04.2021

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ

АЛЕРГИЧЕН РИНИТ – ОТ НАУКАТА КЪМ ПРАКТИКАТА Доц. д-р Асен Куцаров

ДЪЛБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 80

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев

Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. Д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Желязко Арабаджиев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат Спектър КОНТРОЛ НА ЗАХАРНИЯ ДИАБЕТ В УСЛОВИЯТА НА КОМОРБИДНИ СЪСТОЯНИЯ СТР. 52

ДЪЛБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 80

БРОЙ 87| 04.2021

ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ ПРИ БОЛНИ С ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО СТР. 4

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 87 АПРИЛ 2021 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 87 / 04.2021

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ

АЛЕРГИЧЕН РИНИТ – ОТ НАУКАТА КЪМ ПРАКТИКАТА Доц. д-р Асен Куцаров

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

КАРДИОЛОГИЯ 04 ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ ПРИ БОЛНИ С ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО К. Костов, М. Цекова, A. Николов

СЪДЪРЖАНИЕ

08 АНТИХИПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПИЯ – МЯСТОТО НА КОМБИНИРАНИТЕ МЕДИКАМЕНТИ В КОНТРОЛА НА АРТЕРИАЛНАТА ХИПЕРТОНИЯ Ал. Алексиев, В. Петрова 14 ЗАЩО ПАЦИЕНТИТЕ С РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ ИМАТ ПОВИШЕН СЪРДЕЧНО-СЪДОВ РИСК? Т. Сапунджиева, Л. Сапунджиев, А. Баталов 20 ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА ПРИ ДИАГНОСТИЦИРАНЕТО НА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ СЪС ЗАПАЗЕНА ЛЕВОКАМЕРНА ФУНКЦИЯ И. Желева, В. Гелев 26 ЛЕЧЕНИЕ НА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ СЪС ЗАПАЗЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ В. Гелев, М.Станева, И. Желева 32 3D ПРИНТИРАНЕ В ПРЕДОПЕРАТИВНОТО ПЛАНИРАНЕ ПРИ АОРТНАТА ХИРУРГИЯ: ВЪЗМОЖНОСТИ И РЕЗУЛТАТИ ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР И СЛУЧАЙ ОТ ПРАКТИКАТА С. Стефанов, П. Вълчанов 36 БИОМАРКЕРИ ЗА БЪБРЕЧНА УВРЕДА И ФУНКЦИЯ ПРИ КАРДИОРЕНАЛНИ СИНДРОМИАКТУАЛЕН ПРЕГЛЕД И БЪДЕЩИ АСПЕКТИ А. Костадиновска, К. Костов, А. Николов, М. Цекова 40 ФУНКЦИОНАЛНОДИАГНОСТИЧНИ МЕТОДИ В КАРДИОРЕХАБИЛИТАЦИЯТА А. Алексиев, В. Петрова, К. Костова 48 СЕРУМНИ НИВА НА ГАЛЕКТИН-3 И МАТРИКСНА МЕТАЛОПРОТЕИНАЗА-1 ПРИ ЖЕНИ С РАННА ПРЕЕКЛАМПСИЯ А. Николов, Н. Поповски 2 І Medical Magazine | април 2021

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ 52 КОНТРОЛ НА ЗАХАРНИЯ ДИАБЕТ В УСЛОВИЯТА НА КОМОРБИДНИ СЪСТОЯНИЯ Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, М. Лазова

70 АЛЕРГИЧЕН РИНИТ – ОТ НАУКАТА КЪМ ПРАКТИКАТА А. Куцаров

ДЕРМАТОЛОГИЯ 56 РОЛЯ НА GLP-1 АГОНИСТИ ЗА КОНТРОЛ НА ТЕЛЕСНОТО ТЕГЛО ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАТЛЪСТЯВАНЕ М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, M. Йончева 62 ПОВИШЕН СЪРДЕЧНО-СЪДОВ РИСК ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ - КАК МОЖЕ ДА БЪДЕ ПОВЛИЯН? И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова 66 COVID-19 - КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ И КОМОРБИДИТЕТ А. Гоцева, К. Чачова – Ранчева

76 ЗАСЯГАНЕ НА НОКТИТЕ И ПЕРИУНГВАЛНАТА ТЪКАН ПРИ НЯКОИ ИНФЕКЦИОЗНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ (II ЧАСТ) Ц. Калинова, И. Юнгарева, Б. Иванова, И. Темелкова, Ж. Димитрова, С. Марина

АНГИОЛОГИЯ 80 ДЪЛБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Ц. Цветанов, К. Давидов

КАРДИОЛОГИЯ

К. Костов1, М. Цекова2, A. Николов2 1 Катедра Пропедевтика на вътрешните болести, МУ - Плевен 2 Научен Институт, МУ - Плевен

Лечение на артериална хипертония при болни с исхемична болест на сърцето Артериалната хипертония (АХ) е водеща причина за заболеваемост и смъртност, свързана с: исхемична болест на сърцето (ИБС), инсулт, сърдечна недостатъчност (СН), предсърдно мъждене (ПМ), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и когнитивен дефицит. През 2010 г. повишеното АН е водеща причина за смърт и инвалидност. В САЩ АХ е водеща причина за сърдечно-съдова смъртност и е на второ място след тютюнопушенето по обща смъртност. В NHANES САЩ (Национално изследване за здравето и храненето) >50% от смъртните случаи от коронарна болест (КБ) и инсулт са настъпили при пациенти с АХ. В проучването ARIC (Атеросклерозен риск в общностите) 25% от сърдечно-съдовите събития (ИБС, коронарна реваскуларизация, инсулт или СН) се дължат на хипертония[1].

Фиг. 1.

Н

аличието на множество рискови фактори (РФ) при възрастни с АХ е свързано с висок абсолютен риск за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), например при възрастни от САЩ с АХ, между 2009 г. и 2012 г.: 41.7% са имали 10-годишен риск >20%, 40.9% са имали риск от 10% до 20% и само 18.4% са имали риск <10%, (Фиг. 1). В ръководството за диагностика и лечение на АХ на Европейското кардиологично дружество (ESC) от 2018 г., дефиницията на АХ е според стойностите на артериалното наляга-

4 І Medical Magazine | април 2021

не (АН) измерено в офиса, в амбулаторията и в домашни условия (Табл. 1, Табл. 2)[2]. КЛАСИФИКАЦИЯ НА АХ СПОРЕД ОФИСНОТО АН (ТАБЛ. 1) Стадиите на АХ се определят според стойностите на АН, наличиевто на РФ, хипертензивно медиирано органно увреждане (HMOD) и коморбидността на пациента. Според препоръките от ръководството на ESC от 2018 г. при високо нормално АН (130139/85-89 mm Hg) се препоръчва начало на медикаментозна терапия при пациенти с висок риск за ССЗ (ИБС), а при АХ І стадий с ни-

сък до умерен риск без HMOD – медикаментозна терапия се препоръчва, ако АН остава повишено след период на немедикаментозно лечение, (Табл. 2)[1]. НАЧАЛО НА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНАТА ТЕРАПИЯ Начална терапия с 2 медикамента се препоръчва при повече от пациентите, с изключение на много възрастните и тези с АХ І стадий, с нисък риск (изходно САН <150 mm Hg). Прилагането на комбинирана начална терапия с два медикамента (АСЕ-И или AРБ + калциев антагонист или АСЕ-И или AРБ + диуретик), като двата медикамента да са в 1 таблетка „Single pill – treatment“, е стратегия за подобряване на придържането към терапията при повече пациенти. Като втора стъпка в лечението на АХ се препоръчва тройна комбинация в 1 таблетка (ангиотензин конвертиращ ензим инхибитор (АСЕ-И) или ангиотензин рецепторен блокер (AРБ) + калциев антагонист + диуретик) и трета стъпка 2 таблетки (АСЕ-И или AРБ + калциев антагонист + диуретик + спиронолактон или друг медикамент). Бета-блокер (ББ) може да се добави на всяко, ако има специфични индикации: СН, АП, след миокарден инфаркт (МИ), предсърдно мъждене (ПМ), тиреотоксикоза, или млади жени с планирана бременност.

Табл. 1

Табл. 2

Табл. 3

При пациенти с АХ и коронарна болест – комбинирана терапия в 1 таблетка с АСЕ-И или AРБ + бета-блокер или калциев антагоПрепоръки за лечение на АХ и стабилна исхемична болест на сърцето (AHA, ACC)

Табл. 4

При пациенти със стабилна исхемична болест и АХ се препоръчва таргетна стойност на АН <130/80 mm Hg. Възрастни пациенти със стабилна исхемична болест (преживян MИ, САП) и АХ (АН ≥130/80 mm Hg) трябва да се лекуват медикаментозно, с (препоръчани в гайдлините /GDMT/ бета-блокери, ACE-И или АРБ) като медикаменти на първа линия и ако не е постигнат контрол на хипертонията, се комбинират с други мед. (дихидропиридинови калциеви антагонисти, тиазидни диуретици и/или минералкортикоид рецепторни антагонисти).

Препоръки за лечение на АХ и стабина исхемична болест на сърцето (AHA, ACC)

Табл. 4

При възрастни със стабилна коронарна болест, САП и персистираща неконтролирана хипертония се препоръчва добавяне на дихидропиридинови калциеви антагонисти към бета-блокера. При възрастни с преживян МИ или ОКС е логично терапията с GDMT бета-блокери да продължи и след 3-тата година, като дългосрочна антихипертензивна терапия. Бета-блокерите и/или дихидропиридиновите калциеви антагонисти влизат в съображение за контрол на АХ при пациенти с КБ (без СНнФИ), със САП и преживян МИ преди повече от 3 години.

[www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

нист, или калциев антагонист + диуретик или ББ, или ББ + диуретик (Табл. 3). В ръководството за лечение на АХ на American Heart Association (AHA) I American College of Cardiology (ACC) препоръките за лечение на болни с АХ и стабилна исхемична болест на сърцето са сходни (Табл. 4, Табл. 5)[3].

В настоящите ръководства за лечение на АХ се препоръчва стартова терапия с двойна медикаментозна комбинация, като комбинирането на два медикамента в една таблетка („Single pill – treatment“) е удачна стратегия за подобряване придържането към терапията от страна на пациентите. При пациентите с АХ статините допълни-

телно намаляват риска от инфаркт с около 1/3 и от инсулт – близо 1/4. Уместно е да се прилагат при лица с умерен и висок риск и при пациенти с ИБС. Аспиринът (Ацетил-салицилова киселина) се препоръчва само за вторична профилактика. Аспирин не се препоръчва при лица без доказано сърдечно-съдово заболяване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Perneger TV, Nieto FJ, Whelton PK et all. A Prospective Study of Blood Pressure and Serum Creatinine Results From the 'Clue' Study and the ARIC Study JAMA. 1993;269(4):488-493.

2. 2.2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The task Force for management of arterial hypertension European Heart Journal (2018),39, 3021-30104.

3. 2017ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71:e13–e115.

6 І Medical Magazine | април 2021

КАРДИОЛОГИЯ

Ал. Алексиев, В. Петрова МБАЛ – НКБ АД-София

Ключови думи: артериална хипертония, комбинирана терапия, монотерапия, таргетни стойности.

Антихипертензивна терапия – мястото на комбинираните медикаменти в контрола на артериалната хипертония

Артериалната хипертония (АХ) е най-честото сърдечно-съдово заболяване, засягащо 2050% от възрастната популация в развитите страни[1]. Тя е основен сърдечно-съдов рисков фактор с непрекъснато увеличаваща се честота в младото и трудоспособно население. Преставлява най-честата причина за миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, аортна дисекация, аритмии и заболявания на периферните артерии, поради което остава водеща причина за смърт[2].

В

секи трети в света е с високо кръвно налягане, а ефективно лекуван е само един от трима[3, 4]. Установено е, че съществува правопропорционална зависимост между стойностите на артериалното налягане (АН) и сърдечно-съдовия риск при мъже и жени от всички възрасти, раси и етнически групи, независимо от наличието или липсата на други сърдечно-съдови рискови фактори[5]. През 2009 е установено, че около 40.8% от световното население страда от АХ. До 87% от тях знаят, че имат такова заболяване, около 69.5% приемат редовно антихипертензивни медикаменти и ефективен контрол се постига само при около 23.2% от пациентите[24].

Последните препоръки за лечение са насочени към прицелни стойности на АН под 140/90 mmHg за всички групи пациенти с АХ[6]. Идеята е да не се понижава много кръвното налягане, като особено диастолното не 8 І Medical Magazine | април 2021

трябва да спада под 65 mmHg, защото при такива стойности има тенденция към увеличаване на смъртността. При пациентите в напреднала възраст (над 60 год.) вече трябва да е налице тенденция към поддържане на малко по-високи стойности за систолното АН между 140 и 150 mmHg. Основна цел на антихипертензивната терапия е оптимален контрол на АН и последващата протекция на таргетните органи. Това подобрява прогнозата в резултат на усложнения от АХ. Комбинираната терапия има редица предимства: • Усилва антихипертензивния ефект за сметка на разнопосочното действие на отделните препарати върху различни нива на патогенетичната верига на АХ и по този начин се постига увеличение на броя пациенти с трайно понижено АН.

• Намалява честотата на проявите на страничните ефекти на отделните препарати за сметка на

по-ниските дозови комбинации и взаимната им неутрализация.

• Постига се максимална органна протекция и силно се редуцира рискът от сърдечно-съдови усложнения.

• Увеличава се привързаността на пациентите към лечението[24]. Въпреки доказаната полза от провежданата антихипертензивна терапия и наличието на голям брой антихипертензивни медикаменти, използвани в клиничната практика, редица проучвания доказват, че рядко се постига адекватен контрол на АН[7 8]. Това може да се дължи на няколко причини, като се започне от липсата на информираност от страна на пациентите относно високия им сърдечно-съдов рисков профил, до неоптимално терапевтично поведение на лекарите. Много лекари започват фармакологично лечение с монотерапия независимо с какъв клас медикамент, а след това титрират дозата или преминават към друг клас антихипертензивни медикамен-

ти. Това поведение води до повече посещения при лекар и по-голяма вероятност за "терапевтична инертност"[9]. В свое проучване Backris et. аl [10] докладват, че при пациентите с висок риск, особено тези със захарен диабет, е необходима комбинация от средно три антихипертензивни средства за постигане на оптимални стойности на АН. Поради тази причина Европейското дружество по кардиология (ESC) и Европейското дружество по артериална хипертония (ESH), препоръчват фиксирана комбинация от различни класове антихипертензивни медикаменти, като най-ефективната стратегия за контрол на стойностите на АН при пациентите с АХ. Указанията за ESH / ESC препоръчват комбинация на две лекарства като първа стъпка на лечение, когато: • изходно стойностите на АН са много високи (≥ 160 mmHg за систола и >100 mmHg за диастола) • АН не може да бъде контролирано от едно антихипертензивно средство, поради което е необходимо добавянето на второ средство с различен механизъм на действие (адитивен ефект) • систолното АН е =/>20 mmHg или диастолното АН е =/>10 mmHg над прицелните стойности • наличие на показания за приложение на антихипертензивни медикаменти с различен механизъм на действие • при пациенти с висок сърдечно-сърдов риск, при които е необходимо бързо постигане на таргетни стойности на АН[11]. Ползата от комбинираната антихипертензивна терапия за постигане на оптимален контрол на АН се демонстрира в мета-анализ от Wald и сътр.[13], в които са включени 10.968 участници от 42 проучвания. Изследването доказва, че допълнителното понижаване на АН чрез комбиниране на антихипертензивни медикаменти от две лекарствени групи е приблизително пет пъти по-голямо от удвояване на дозата на едно лекарство. През 2009 г. ESH докладва, че използването на монотерапия, независимо с какъв клас антихипертензивен медикамент е неефективна при определен брой пациенти и подчертава използването на комбинирана терапия за подобряване на АН в световен мащаб. Европейското дружество по хипертония препоръчва

комбинация от АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист или диуретик, поради мощния им антихипертензивен ефект, високата им поносимост и ефикасност за намаляване на заболеваемостта и смъртността при пациенти с АХ[12]. При пациенти с резистентна АХ или с повишен сърдечно-съдов риск са необходими повече от два антихипертензивни медикамента, като най-рационалната комбинация е АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен антагонист, калциев антагонист, и диуретик [12]. Скорошни проучвания доказват, че постигане на оптимален контрол на АН в рамките на първите 3 месеца от лечението е свързано с намаляване на сърдечно-съдовите и мозъчно-съдови инциденти[14]. В резултат на това, старата парадигма "Колкото по-нискo, подобре ..." е заменена с "Колкото по-рано, подобре ... "[12].

Eфикасността на комбинираната терапия в ниски дози се оказа по-голяма от монотерапията във високи дози, не само в степента на ефекта, но и във времето, необходимо за постигане на таргетни стойности на АН [13]. Комбинираната терапия може да се прилага като две таблетки или като фиксирана комбинации (двете лекарства в една таблетка). От 2007 г. ESH / ESC препоръчват използването на поне два антихипертензивни медикамента в една таблетка и във фиксирани дози, тъй като по този начин може да се повиши стриктното придържане на пациентите към терапията. През 2010 г. четвърта редакция на руските национални препоръки за лечение на АХ, РКО (Росийское Кордиологическое Общество) за първи път в света се опитва да даде препоръки за двукомпоненти, фиксирани комбинации за прием при определени клинични ситуации[26]. Комбинираната терапия с медикаменти във фиксирани дози улеснява терапевтичния режим, повишава съпричастността на пациента и предотвратява неуспеха от монотерапията поради пропускане на дози. Обикновено комбинираната терапия е свързана с редукция на цената на терапията за здравната система. Фармацевтичните компании предлагат вече разнообразни комбинации от медикаменти, като при това те са в най-различни фиксирани [www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

дози. Така става възможно да се увеличава дозата само на единия от двата медикамента[11]. Според препоръките на Международна асоциация по Хипертония (ISH), заложени преди повече от десет години, за предпочитане е да се прибави втори антихипертензивен медикамет в ниска доза от друга група, а да не се увеличава дозата на първия медикамент. Това предотвратява появата на странични ефекти от двата медиакмента, които са в ниска доза. Мета-анализ на 42 проучвания при 11 000 пациенти показва, че комбинирането на два антихипертензивни медикамента, от който и да е клас, води до по-голямо снижение на АН, отколкото увеличаване на дозата на един медикамент. Комбинираната фиксирана антихипертензивна терапия като първа линия на лечение има редица предимства пред монотерапията. Първо, голям брой патофизиологични механизми участват в развитието на АХ, като те са различни при отделните пациенти. Така комбинацията от няколко антихипертензивни медикамента от различни класове, действа на няколко нива и води до по-добър контрол на стойностите на АН в сравнение с монотерапията, която блокира един единствен механизъм[15]. Второ, фиксираната антихипертензивна комбинация е с опростен прием веднъж или два пъти дневно, което подобрява комлайънса от страна на пациента[16,17]. И накрая, наблюдава се значително редуциране на нежеланите ефекти, поради по-честото използване на ниски фиксирани дози [15]. Мета-анализ на 147 проучвания с общо 464.000 пациента, демонстрира по-добрa сърдечно-съдовa преживяемост при пациенти на комбинирана антихипертензивна терапия срещу монотерапия. Изследователите рандомизирали участници без история за съдово заболяване, исхемична болест на сърцето, или анамнеза за инсулт, като пациентите били разделени на две групи: на монотерапия и комбинация от три антихипертензивни медикамента от различни групи в ниски дози. Мета анализа докладва, че при пациентите с комбинирана терапия се наблюдава редуциране на случайте с коронарна болест на сърцето и мозъчен инсулт [18]. В изследването НОТ (Hipertensison Optimal Triatment trial) се съобщава, че само при 33% от пациентите на монотерапия сe постигa целево АН под 140/90 според препоръките.

10 І Medical Magazine | април 2021

Друг мета-анализ на 61 проучвания с общо 1 милион пациенти показва, че удвояването на дозата на един медикамент води до предотвратяването на едно сърдечно-съдово събитие, за разлика от използването на фиксирана комбинирана терапия в ниски дози, където тези събития намаляват до четири[19]. Мета-анализ на 42 проучвания с общо почти 11 000 пациенти доказва, че комбинирането на две антихипертензивни лекарства в ниски дози, независимо от коя група, води до намаляване на диастолното АН, повече от удвояване на дозата на един медкамент (9 mmHg срещу 6 mmHg)[20]. Комбинацията АСЕ инхибитор плюс тиазиден диуретик е най-често назначаваната и използвана комбинация в съвременното антихипертензивно лечение. Положителните й ефекти са най-добре изразени при пациенти с повишена активност на Ренин Ангиотензин Алдостероновата Система (РААС). Доказано е, че при този тип хипертония ефектът на диуретиците е ограничен, поради вторично настъпващата реактивация на РААС след приложението им. Съвместното приложение на медикаментите или в комбинирана таблета позволява да се ограничи до значителна степен ефектът на реактивация и да се повиши значително антихипертензивният ефект на всеки медикамент поотделно, като в по-висока степен се постигне прицелната стойност на препоръчаното по-горе АН. При пациенти с нискоренинова АХ, прибавянето на диуретик към комбинацията позволява да се възстанови активността на ренина и да се повиши чувствителността на организма към АСЕ инхибитора. На практика комбинацията понижава ефективно налягането при всички пациенти и позволява използването �, както при хиперренинови, така и при пациенти с ниска или норморенинова секреция. АСЕ инхибиторите потенцират натрий- урезата, намаляват хипокалиемията вследствие на реактивацията на алдостероновата секреция за сметка на блокирания ангиотензин II. Съвместната употреба на двата медикамента намалява отрицателните метаболитни ефекти на тиазидните диуретици върху глюкозната, липидната и пуриновата обмяна. Нискодозовите комбинации са пример за това. В редица поучвания са доказани практическите ползи от комбинацията, както при пациенти с АХ, така и при пациенти с повишен риск:

• Редукция на ЛК хипертрофия и включително при пациенти с прояви на Хронична Сърдечна Недостатъчност (ХСН) от застоен тип.

• Комбинацията възстановява ендотелната функция и има протективна функция при пациенти с диабетна нефропатия и такива само с нарушена бъбречна функция. Особено ефективна е комбинация при пациенти с изолирана систолна хипертония, като се съобщава за постигане на прицелно АН при около 80% от третираните[26]. Пет краткосрочни рандомизирани проучвания, сравняващи ефекта на комбинацията от ангиотензин-рецепторен антагонист с тиазиден диуретик срещу монотерапията, върху стойностите на АН, по отношение на първична крайна цел заболеваемост и смъртност, доказват, че при пациентите на комбинирана антихипертензивна терапия се наблюдава по-бързо и ефикастно постигане на оптимален контрол на стойностите на АН, в сравнение с пациентите на монотерапия (62% спрямо 37%)[23]. Комбинацията АСЕ инхибитор и Калциев антагонист (КА). През последните години тази комбинация се наложи благодарение на резултатите от проучването ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcom Trial). При тази комбинация АН се понижава за сметка на вазодилатацията плюс това и двата класа медикаменти притежават натриуретичен ефект. Вазодилатацията при КА е вследствие предотвратяване ефекта на блокиране на калциевите йони нахлуващи в клетките, а при АСЕ инхибиторите се дължи на блокиране на РААС. Инхибирането на активността на тази системи и понижаването на адренергичните нива в организма подпомага действието на КА. Комбинацията е подходяща при всички степени на хипертония, включая и такива с повишен рисков профил и пример за позитивния адитивен ефект на двата медикамента в комбинация. Същевременно се подтиска изявата на страничните им ефекти - намалява ефекта на вторична реактивация на симпатико-адреналната система, значително послабо изразени са периферните отоци и по рядко се наблюдава суха кашлица, съпътстваща приема на АСЕ инхибитор. Доказана е органопротективната и в частност ренопротективна роля на комбинацията[25]. В проучване, проведено върху 926 пациента, на фиксирана

комбинация от ангиотензин-рецепторен антагонист с калциев антагонист, се наблюдава бързо редуциране на АН <140 / 90 mmHg. Добавянето на калциев антагонист води до намаляване на АН с около 19 mmHg за систолното и 11 mmHg за диастолното. Комбинацията от ACE инхибитори плюс бета-блокери понижава сигнификантно систолното АН, за разлика от монотерапията само с ACE инхибитори (22.9 mmHg срещу 12.5 mm Hg), показва рандомизирано проучване, проведено върху 41 пациента[21]. Повече пациенти, приемащи АСЕ инхибитори плюс калциеви антагонисти постигат първична крайна точка (намаление на систолното АН ≥25 mm Hg), отколкото пациентите, рандомизирани на монотерапия, независимо дали с АСЕ инхибитори или калциеви антагонисти (74.2% срещу 53.9%) [22]. Комбинацията, която включва бета-блокер и диуретик, може да бъде ефективна в сравнение с някои други комбинации. Тя обаче води до нарастване на случаите с новооткрит захарен диабет при болни с рискови фактори. Освен това, в по-малка степен намалява последващи сърдечно-съдови събития в сравнение със следните две други комбинации медикаменти: калциев антагонист – АСЕ-инхибитор и ангиотензин-рецепторен антагонист – диуретик. Тези изводи се основават на проучвания при голям брой пациенти. Най- добре е проучена нискодозовата комбинация на бизопролол - 2.5 или 10 мг с доза на хидрохлортиазида от 6.25 до 25 мг. Нискодозовата комбинация довежда до значим антихипертензивен адитивен ефект. Доказано е, че комбинацията при 61% от пациентите довежда до нормализация на диастолното АН. Нискодозовата комбинация доказано значително по- рядко повишава нивата на пикочната киселина и по- рядко понижават нивата на К+ в плазмата[27]. Единствената комбинация, която не се препоръчва е тази, която включва два различни блокера на ренин-ангиотензиновата система. Комбинирането на АСЕ-инхибитор и блокер на ангиотензиновите рецептори води до нарастване на случаите с бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с диабет. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Постигането на оптимални стойности на АН води до намаляване на сърдечно-съдовите [www.medmag.bg ] 11

КАРДИОЛОГИЯ

генерици значително поевтиняват лечението спрямо прием на няколко отделни препарата. Привързаността е и функция на поносимостта, фиксираните комбинации, освен своите позитивни адитивни ефекти имат предимството да подтискат прекомерната експресия на нежеланите странични изяви на другия медикамент в комбинацията. Именно това позволява използването и на по-ефикасни нискодозови комбинации[27].

инциденти и подобряване качеството на живот, особено при пациентите с висок и много висок рисков профил. Използването на комбинирана терапия, и по-специално на фиксирани ниски дози представлява особено ефективен и безопасен начин за бързо постигане на таргетни стойности на АН, поради по-стриктното придържане на пациентите към назначената терапия-

та. Фиксираните комбинации осигуряват едно- или двукратен прием, който е по-възприемчив в ежедневието на пациента. Не без значение е и себестойността на приеманата терапия, доказано е, че по отношение на привързаността към прием на назначените медикаменти основно място намира цената на препарата. Нискодозовите комбинации, особенно тези на качествени

Именно в този си вид, днес комбинираната терапия и по- специално фиксираните комбинации са на първа линия в терапията на АХ. Те са доказали своите позитиви при пациенти с повишен риск свързан с ИБС, диабет, нефропатия, миокардна хипертрофия, дислипидемии, метаболитен синдром и др. Предизвикателството на днешния ден, което се сблъскват и по което работят известните терапевтични школи в Европа, Русия и Америка е да се установят ясно препоръчими комбинации от антихипертензивни медикаменти при определени клинични групи пациенти свързани с техния рисков профил и настъпили усложнения, така и с тяхната коморбидност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8.

2. Whitworth JA; World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92.

3.Guidelines Cfmmittee 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension.

4.Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood – pressure-lowering drugs. Lancet. 2000;356:1955-1964.

5.J. of Hypertnsion, 2003, 21, 1011-53.

6. Joint Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) and International Society of Hypertension (ISH): HYPERTENSION 2014.

7. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension 2007;49:6975.

8. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox– more uncontrolled dis-

ease despite improved therapy. N Engl J Med 2009;361:878-87.

9. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:345-51.

10. Bakris GL. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(Suppl 5A):30S-38S. 11. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.

12. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.

13. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus mono-

12 І Medical Magazine | април 2021

therapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.

14. Mugo MN, Sowers JR. Early and aggressive treatment of complex hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005;7:8-10.

15. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002;62:443-62.

16. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, Spitznagel E, Przybeck TR. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990;150:1881-4.

17. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-9.

18. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.-Available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2684577/?tool=pubmed. Accessed May 5, 2011.

19. Prospective Studies Collaboration.

Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis

of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:19031913.

20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122:290-300.

21. Wald DS, Law M, Mills S, et al. A 16-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial to quantify the combined effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a beta-blocker on blood pressure reduction. Clin Ther. 2008;30:20302039.

22. Jamerson KA, Nwose O, Jean-Louis L, et al. Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:495501.

23. Everett BM, Glynn RJ, Danielson E, et al.

Combination therapy versus monotherapy as initial treatment for stage 2 hypertension: a prespecified subgroup analysis of a community-based, randomized, open-label trial. Clin Ther. 2008;30:661-672.

24. Л.Х. Гаджиева, К.А.Масуев, М.И.Ибра-

гимова-Динамика ехокардиографических показателей у больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возроста на фоне комбинировонной гипотензивной терапии в зависимости от типа ремоделиравания левого желудачка. Жр. Внутренние болезни 2013 г.

25. И.А.Велижанина, Л.И.Гапон,Е.С.Велижанина, А.В.Рудаков, Т.С.Жупанова-Опыт применения фиксированных комбинаций рамиприла и гидрохлортиазида у поциентов с артериаьной гипертензией с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений(исследовоние ОПТИМИСТ 2): результаты несравнительного исследования. Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2011:7(4) 26.О.Д.Остроумова, Е.А.Смолярчук, И.В.Хворостяная Новые подходы к лечению артериальной гипертонии: от выбора препарата к выбору оптимальной комбинации Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2010:6(5) 27.Ж.Д.Кобалова, Ю.В.Котовская Место комбинированной терапии с изпользованием фиксированных комбинаций в лечении артериальной гипертонии Рациональноя Фармакотерапия в Кардиологии 2010:6(4)

ЕФЕКТ И БЕЗОПАСНОСТ КОМБИНИРА!

Лекарствен продукт по лекарско предписание. Кратка характеристика на продукта: № BG/MA/MP-46684-6/22.07.2019 За пълна информация: Stada Bulgaria, София 1407, ул. „Атанас Дуков“ 29, Рейнбоу плаза, ет.4, тел/факс: 02/962 46 26

КАРДИОЛОГИЯ

Т. Сапунджиева1,2, Л. Сапунджиев1,2, А. Баталов1,3 1 Медицински Университет – Пловдив, Медицински Факултет, Катедра по Пропедевтика на Вътрешните болести 2 УМБАЛ „Пълмед“, Отделение по Ревматология 3 УМБАЛ „Каспела“, Клиника по Ревматология

Ключови думи: сърдечно-съдово заболяване, сърдечно-съдов риск, ревматоиден артрит.

Защо пациентите с ревматоиден артрит имат повишен сърдечно-съдов риск?

Ревматоидният артрит (РА) е съпроводен с повишен сърдечно-съдов (СС) риск, СС заболеваемост и смъртност, които не могат да бъдат обяснени с традиционните СС рискови фактори, като системното възпаление и страничните ефекти на противоревматичните лекарствени средства са важни допринасящи фактори. Въпреки доказания повишен ССриск при пациентите с РА, оптималният подход е все още предизвикателство. Най-важните стъпки за подобряване на СС статус на пациентите са стриктен контрол върху активността на артрита, контролиране на традиционните рискови фактори и промяна в начина на живот.

ВЪВЕДЕНИЕ Ревматоидният артрит (РА) се асоциира с повишена смъртност, дължаща се основно на сърдечно-съдова (СС) патология, която е причина за над 50% от случаите на преждевременна смърт при тези пациенти. Пациентите с РА, подобно на тези със захарен диабет, имат двукратно повишен риск от остър миокарден инфаркт в сравнение с индивидите без артрит. Описани са и други СС прояви, включително клапно сърдечно засягане, аритмии, перикардит, ендокардит, ревматоидни възли на сърцето, но те рядко имат сериозни клинични последици. От друга страна, миокардитът и микроваскуларното увреждане са чести, въпреки че техният ефект върху общата СС смъртност не е напълно изяснен. РА се асоциира и с двукратно повишен риск от сърдечна недостатъчност (СН), която е с по-лоша прогноза в сравнение с пациентите без РА. По-често срещана е СН от диастолен тип със запазена фракция на из14 І Medical Magazine | април 2021

тласкване, което отразява влиянието на хроничното възпаление върху миокарда. Диастолната камерна дисфункция и пулмоналната хипертония са често срещани при пациентите с дългогодишен РА, дори при отсъствието на клинично изявено СС заболяване или традиционни СС рискови фактори. Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е основна причина за повишената смъртност при пациентите с РА и се свързва с по-тежко протичане и по-лоши резултати от лечението в сравнение с общата популация. Традиционните рискови фактори като хипертония, тютюнопушене, дислипидемия и затлъстяване допринасят за ендотелната дисфункция при РА, но не могат напълно да обяснят високата честота на СС заболеваемост и смъртност при тези пациенти. Други, свързани със самия артрит фактори, като например хроничното високостепенно възпаление, странични ефекти от противовъзпалителното лечение и извънставни прояви на РА, се асоциират с

развитието на преждевременна атеросклероза. В допълнение към тях, неизбежният застоял начин на живот на пациентите с РА също допринася за повишения СС риск. РИСКОВИ ФАКТОРИ, СВЪРЗАНИ СЪС САМИЯ РА Възпаление и имунна дисрегулация Хроничното високостепенно възпаление при пациентите с РА, тежестта на артрита, отразена от наличието на ерозии, извънставните прояви и последващата физическа инвалидизация, са доказани рискови фактори за СС заболяване при тази популация. Освен това, възпалителните и серологичните маркери като скоростта на утаяване на еритроцитите, C-реактивният протеин, ревматоидният фактор (RF) и антителата срещу цитрулинирани пептиди (ACPA) се асоциират с повишена атерогенеза и по-висока честота на СС събития. Понастоящем е добре известно, че системното възпаление пред-

разполага към възникване и прогресиране на акцелерирана атеросклероза, тъй като възпалителният процес в синовията и в атеросклеротичната плака е подобен. Повишеният синтез и освобождаване на проинфламаторни цитокини като тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF-α) и интерлеквин 6 (IL-6) в системната циркулация води до ендотелна дисфункция – началното събитие в атеросклерозата. TNF-α индуцира освобождаването на цитокини чрез активиране на моноцитите, а IL-6 активира имунните клетки, участващи в процеса на формиране на плаките и тяхната руптура. Пациентите с РА без анамнеза за СС заболяване имат по-често коронарни плаки, които са по-големи и склонни към руптура, в сравнение с индивиди на същата възраст без артрит. Изследвания показват нестабилност на атеросклеротичните плаки, вероятно в резултат на високата степен на съдово възпаление, като един от най-важните фактори за по-високата честота и по-ло-

шия изход след остри коронарни инциденти при пациентите с РА. Активирането на имунната система, отразено от наличието на автоантитела, се смята за важен немодифицируем рисков фактор за СС заболяване при пациентите с РА. Положителните RF и антинуклеарни антитела се асоциират с повишен риск от миокарден инфаркт и СН. ACPA са тясно свързани с ендотелната дисфункция и благоприятстват акцелерираната атерогенеза. От всичко, описано по-горе, следва, че системното възпаление и имунната дисрегулация са основните РА-свързани фактори, водещи до повишен СС риск. Странични ефекти на противоревматичните лекарства Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Употребата им се свързва с повишен СС риск, артериална хипертония (АХ) и СН. Употребата на рофекоксиб (вече изтеглен [www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

от пазара поради повишен СС риск) и диклофенак се асоциира със значително повишен риск от СС инциденти. Настоящите препоръки са НСПВС да се употребяват внимателно при пациентите с РА особено при наличието на допълнителни СС рискови фактори или на вече установено СС заболяване. Глюкокортикостероиди (ГКС). Приложението им се свързва с повишен СС риск поради ефектите им върху кръвното налягане, липидния и глюкозния метаболизъм. Счита се, че дневни дози преднизон <5-7.5 мг се толерират добре. От друга страна, има проучвания, които демонстрират, че противовъзпалителните ефекти на ГКС противодействат на повишения СС риск и следователно тяхната употреба може да е полезна. Въпреки това, според препоръките на Европейската лига за борба с ревматизма ГКС трябва да се предписват във възможно най-ниската доза за възможно най-кратък период от време. Биологични средства. Въпреки че тяхното въвеждане в практиката доведе до значимо потискане на болестната активност и овладяване на възпалението, което предполага благоприятен ефект върху СС риск, терапията с TNF-α блокери не е подходяща за пациенти с умерена или тежка СН, тъй като може да доведе до влошаване на симптомите.

TNF-α блокерите, лефлуномидът и по-рядко използваният циклоспорин, могат да доведат до повишаване на АН при пациентите с РА. Болестопроменящите противоревматични лекарства, и в частност метотрексат, имат неблагоприятни ефекти върху липидния профил. Подобни ефекти имат и блокерите на IL6. Малките молекули – JAK-инхибиторите, се асоциират с повишаване на АН, влошен липиден профил и повишен риск от тромбоемболични инциденти. Допълнителни рискови фактори Психичното състояние и особено стресът влияят върху СС риск. Стресът води до дисрегулация на имунната система и може да провокира възникването на автоимунни проинфламаторни процеси. Установена е двупосочна връзка между депресията и системното възпаление. Депресията стимулира възпалението чрез активиране на имунната система, докато възпалението от своя страна индуцира депресивните симптоми. И накрая, бъбречното заболяване, хипотиреоидизмът, хиперхомоцистеинемията и дефицитът на ви16 І Medical Magazine | април 2021

тамин Д, които са чести сред пациентите с РА, допринасят също за повишения СС риск. ТРАДИЦИОННИ РИСКОВИ ФАКТОРИ И ВЛИЯНИЕ НА РА ВЪРХУ ТЯХ Тютюнопушене Тютюнопушенето е доказан СС рисков фактор и при пациентите с РА. То е по-често срещано сред пациентите с РА в сравнение с индивидите без артрит. Вероятността пациент с РА да е настоящ или бивш пушач е 1.5 пъти по-висока спрямо общата популация. Това е обяснимо, тъй като е установена връзка между тютюнопушенето и възникването на РА. Освен това то се асоциира с наличието на положителен RF и ACPA, както и с по-тежка клинична изява, характеризираща се с инвалидизация и рентгенографска прогресия. Артериална хипертония АХ е налице при 40% от пациентите с РА. Понижената способност на артериалната система да се адаптира към промяната в кръвотока е механизмът, който допринася за по-високото артериално налягане (АН) при пациентите с РА. Доказано е, че намалената еластичност и повишената твърдост на артериалната стена, които са важни фактори в патогенезата на АХ, често са налице при пациентите с РА. НСПВС и ГКС също повишават АН. Проинфламаторните цитокини като TNF-α и IL-6 се асоциират с повишено АН, което доказва връзката между АХ и възпалението – АХ причинява съдова увреда и подпомага възпалението чрез оксидативен стрес, докато възпалението увеличава твърдостта и понижава еластичността на артериите. Дислипидемия Ключова роля в процеса на атеросклероза играе промененият липиден метаболизъм и по-специално този на липопротеина с ниска плътност (LDL). Дислипидемията е честа при пациентите с РА, като засяга 55–65% от тях. Парадоксално, по-ниски нива на липидите се асоциират с повишен СС риск при пациентите с РА, докато нивата на LDL, липопротеина с висока плътност (HDL) и общия холестерол (TC) са в обратнопропорционална връзка с маркерите на хроничното възпаление. Възпалението стимулира консумацията или намалява синтезата на липопротеините, докато функционални и структурни промени на тези молекули се наблюдават по време на периодите на висока болестна активност. Например, функцията на HDL е нарушена и те дори

могат да имат проинфламаторни характеристики при около 20% от пациентите с РА. Освен това, капацитетът на HDL за отделяне на холестерол е нарушен във връзка с понижена антиоксидантна активност. Съотношението TC/HDL (атерогенен индекс) се смята за по-добър маркер за оценка на СС риск поради успоредното понижение на циркулиращите им нива по време на възпаление. Препоръчва се с цел да е по-достоверно, изследването на липидния профил да се извършва по време на периоди на ниска болестна активност. Индекс на телеса маса, затлъстяване и липса на физическа активност При пациентите с РА се наблюдава парадо-

ксална зависимост, като по-ниският индекс на телесна маса (BMI) се асоциира с по-висок СС риск. Противоположно на протективния ефект при пациентите без РА, ниският BMI е предиктор за СС смъртност при пациентите с РА. Подлежащият патофизиологичен механизъм е ефектът на неконтролираното системно възпаление, което води до деградация на мускулите и натрупване на мазнини, състояние, известно като ревматоидна кахексия – характеризира се с нормално или леко увеличено телесно тегло. Установено е, че саркопенията и саркопеничното затлъстяване са по-чести сред пациентите с РА с нормално тегло, което подчертава неточността на BMI като сурогатен маркер за телесна конституция. Алтернативни инструменти, като напр. съотношението талия/ханш, по-точно биха [www.medmag.bg ] 17

КАРДИОЛОГИЯ

• • • • •

Промяна в начина на живот: Обучение Здравословна диета Спиране на тютюнопушенето Физическа активност Стратегии за понижаване на стреса

Контрол над болестната активност на артрита: • Конвенционални и биологични

Фармакологичен контрол над традиционните СС рискови фактори: • Антихипертензивни средства • Статини

РЕДУЦИРАНЕ НА СС РИСК ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ С РА

отразили промените в съотношението между мастна и мускулна тъкан при тази популация пациенти. Затлъстяването допринася за развитието на възпаление посредством промени в метаболизма и функцията на мастната тъкан. Пациентите с РА водят застоял начин на живот и имат намалена физическа активност поради болката и сковаността в ставите, психологическите нарушения и дори страх от обостряне на болестта, което води до влошаване на СС рисков профил и до по-висок BMI. Инсулинова резистентност и метаболитен синдром Инсулиновата резистентност (ИР) е по-разпространена сред индивидите с РА, подчертавайки ролята на различни атерогенни процеси като ендотелната дисфункция, дисрегулацията на липидния метаболизъм и на острофазовия отговор, които са

често срещани и при двете състояния. ИР представлява и основен компонент на метаболитния синдром, който също е по-често срещан при РА и се асоциира с повишена СС заболевемост и смъртност. ИР води до хронично нискостепенно възпаление независимо от болестната активност, докато високата болестна активност усилва негативния ефект на метаболитния синдром върху ендотелната дисфункция. Употребата на ГКС, антихипертензивни медикаменти и коремното затлъстяване се считат за допълнителни допринасящи фактори за променения глюкозен метаболизъм при РА. И накрая, съществува негативна корелация между употребата на метотрексат и наличието на метаболитен синдром, вероятно в резултат на неговите противовъзпалителни ефекти. Установени са и дългосрочни положителни ефекти от употребата на TNF-α антагонистите инфликсимаб

и етанерцепт върху ИР при пациентите с РА. Основните насоки за справяне с повишения СС риск при пациентите с РА са отразени на фигурата. Обучението на пациентите относно наличието на повишен СС риск и промяната в начина на живот са важни. Оценката и лечението на класическите СС рискови фактори в комбинация с адекватен контрол на болестната активност на артрита и на системното възпаление са важни елементи в превенцията и лечението на СС заболявания при пациентите с РА. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Отчитането на повишения СС-риск при пациентите с РА и факторите, допринасящи за него, е важно, с цел разработването на по-ефективни терапевтични стратегии за превенция и лечение на СС-болест при пациентите с РА.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Liao KP. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Trends Cardiovasc Med. 2017;27(2):136-140.

2. Crowson CS, Rollefstad S, Ikdahl E, et al. Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):48-54 3. Urman A, Taklalsingh N, Sorrento C, McFarlane IM. Inflammation beyond the Joints: Rheumatoid Arthritis and Cardiovascular Disease. Scifed J Cardiol. 2018;2(3):1000019.

4. Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов. Прецизна медицина в ревматологията. Ревматология ХХVI, 3, 2018, 13-23.

18 І Medical Magazine | април 2021

Волтарен Форте 2,32% Гел намалява възпалението и осигурява продължително облекчаване на болката до 12 часа* Над половината хора на възраст над 55 години изпитват болки в ставите1

Волтарен Форте 2,32% Гел би могъл да е решението Над 70% от пациентите съобщават за намаляване на интензитета на болката след използване на Волтарен Форте 2,32% Гел

Диклофенак за локално приложение: допълнително удобство, намален риск

или ТАБЛЕТКИ

100 g осигуряват на пациентите 12 дни облекчение на болките в ставите без прием на таблетки2,3¶

*Приложен 2 пъти дневно - сутрин и вечер. † ≥ 50% намаляване на болката при движение в проучване на болка следствие навяхване на глезена между ден 1 и 5. ‡ В ден 5 в проучване на болка следствие навяхване на глезена. || При диклофенак за локално приложение има повишен риск от леки дерматологични нежелани лекарствени реакции (напр. кожни раздразнения), но те не са сериозни и са обратими.11,15 ¶ Изчисления на базата на броя дози, а не на ефективността. Дозите на Волтарен Форте 2,32% Гел са изчислени, като два пъти на ден, по 4 g гел за едно приложение, водещи до 12 дни лечение с една туба от 100 g. Фразата „без прием на таблетки“ се отнася до лекарствената форма за локално приложение на този продукт спрямо лекарствени форми за перорално приложение на алтернативни лекарства за облекчаване на болката, и не означава, че пациентите никога няма да имат причина паралелно с това да използват перорални лекарства.

OTC (over-the-counter) = без лекарско предписание Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Трябва да се има предвид вероятността от поява на системни нежелани реакции (такива, асоциирани с формите на диклофенак за системно приложение) при прилагане на ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел в по-високи дози и за по-продължителен от препоръчания период. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел трябва да се поставя само върху здрава и интактна кожа (при липса на отворени рани или наранявания). Не трябва да влиза в контакт с очите или лигавици и не трябва да се поглъща. Да се преустанови лечението, ако се развие кожен обрив след прилагането на лекарствения продукт. ВОЛТАРЕН ФОРТЕ 2,32% Гел може да се използва с неоклузивни превръзки, но не и с оклузивни превръзки, спиращи достъпа на въздух. Информация за помощните вещества ВОЛТАРЕН ЕМУЛГЕЛ 2,32% Гел съдържа: • Пропиленгликол, който може да предизвика дразнене на кожата.

• Бутилхидрокситолуен, който може да причини локални кожни реакции (например контактен дерматит) или дразнене на очите и лигавиците. Волтарен Форте 2,32 % гел е лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и юноши над 14 години. Съдържа диклофенак диетиламин. За подробна информация, относно противопоказания, специални предупреждения и предпазни мерки при употреба, както и нежелани лекарствени реакции, запознайте се с пълния текст на кратката характеристика на продукта (КХП-BG/MA/MP-49170-2 30.12.2019) на официалната страница на ИАЛ (www.bda.bg). Притежател на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Dungarvan Limited, Ирландия За повече информация: GSK Consumer Healthcare, тел. 02/9531034 Търговски марки, притежавани или лицензирани от групата компании GSK. ©2020 Групата компании GSK или техен лицензодател. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. Референции 1. GSK. Global Pain Index, 2017 (data on file).; 2. Voltaren Diclofenac Diethylamine Gel (Tube and/or Dispenser).

Core data sheet, 2016.; 3. Predel HG, et al. Med Sci Sports Exerc 2012;44:1629–36.

PM-BG-VOLT-20-00016

КАРДИОЛОГИЯ

И. Желева, В. Гелев Клиника по кардиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД - София

Предизвикателства при диагностицирането на сърдечна недостатъчност със запазена левокамерна функция Сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF - от англ. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) е все по-често срещана патология в ежедневната практика и доминираща форма на сърдечна недостатъчност в световен мащаб, успоредно със застаряването на населението и нарастващата честота на затлъстяване, захарен диабет и хипертония. Клиничният синдром на HFpEF е хетерогенен и трябва да се разграничава от сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване. Диагнозата HFpEF е предизвикателна и в крайна сметка се отнася до концептуалното определение на сърдечната недостатъчност като клиничен синдром, характеризиращ се със симптоми, свързани с намален капацитет на сърцето да изпомпва адекватно кръв при нормално налягане на пълнене по време на диастолата. Целта на този обзор е да се представят предизвикателствата пред диагностицирането на HFpEF.

ВЪВЕДЕНИЕ Понастоящем над 70% от пациентите със сърдечна недостатъчност (СН) на възраст над 65 години имат запазена фракция на изтласкване (HFpEF) [1,2] . Честота и разпространението на тази патология се увеличава с 10% на всеки 10 години спрямо СН с намалена фракция на изтласкване (HFrEF – от англ. Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) и се очаква тази разлика да нараства през следващите години. Въпреки че двата вида СН (HFpEF и HFrEF) се предлага да бъдат част от един и същ спектър и първоначално се смяташе, че HFpEF е предшественик на HFrEF, но съвкупност от редица изследвания подкрепиха концепцията, че те са две различни нарушения[3]. При дългогодишно проследяване установяването на преминаване от СН със запазена ЛК към такава с намалена е рядкост[4]. Рисковите фактори като затлъстяване, метаболитен синдром и заседнал начин на живот са известни като свързани с HFpEF, но не и с HFrEF[2-6]. Диагнозата HFpEF е предизвикателна, тъй като фракцията на изтласкване е нормална, сърдечно обусловеният застой е трудно да се оцени неинва20 І Medical Magazine | април 2021

зивно и много пациенти имат хемодинамични аномалии само по време на физическо усилие[7-9]. В клинични проучвания са представени малко достатъчно ефективни възможности за лечение и намаляване на заболеваемостта и смъртността, свързани с HFpEF[1]. Счита се, че една потенциална причина за неуспеха на клиничните изпитвания досега да идентифицират ефективни стратегии за лечение е свързана с патофизиологичната хетерогенност в по-широкия клиничен спектър на това състояние. Не всички пациенти с HFpEF имат еднакви патофизиологични характеристики и съответно реагират различно на лечение. В този обзор се обсъждат дефинициите и предизвикателствата пред диагностицирането на HFpEF. ДЕФИНИЦИЯ НА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Исторически, СН е дефинирана първоначално само в резултат на клинични впечатления и наблюдения[10]. Макар и полезна, оценката на клиничните характеристики е силно субективна и по-малко повлияна от други диагностични методи. През 1971 г. McKee и сътр. предлагат критерии за диагноза[11] (Табл. 1).

Въпреки че тези критерии на Framingham служат като референтен стандарт в продължение на десетилетия, до голяма степен се основават на наличието на прояви на сърдечен застой в покой. Не трябва да се забравя, че застойните прояви често отсъстват при амбулаторни пациенти с добре компенсирана СН или при пациенти със СН, които влошават хемодинамиката само при физическо усилие[7]. Следователно, въпреки че са много специфични, критериите на Framingham имат слаба чувствителност за диагностициране на СН. В идеалния случай СН не трябва да се преценява субективно, а с използване на обективни показатели, които отразяват концептуалната дефиниция. СН се определя като клиничен синдром, характеризиращ се със симптоми като диспнея и умора, причинени от сърдечна дисфункция. Следователно, СН може да се дефинира хемодинамично при пациент със запазена фракция на изтласкване, като намален капацитет на сърцето да изпомпва кръв към тялото с дебит, съизмерим с нуждите в покой и при натоварване при запазено (нормално) диастолно наляга-

Схема

Дефиниция/критерии

Приложение

Framingham

Големи критерии: пристъпна нощна диспнея; шиен венозен застой; хрипове; кардиомегалия; остър белодробен оток; Т3 галоп; повишено ЦВН (>16 см воден стълб); хепатоюгуларен рефлукс; редукция на тегло с >4.5 кг за 5 дни в отговор на лечение. Малки критерии: симетрични отоци около глезените; диспнея при обичайни усилия; хепатомегалия; плеврален излив; намален витален капацитет; тахикардия ( СЧ >120 уд./мин.).

Изисква два големи критерия или два малки плюс един голям критерий едновременно; малките критерии са приемливи само ако не се свързват с други състояния.

Хемодинамична

Липса на капацитет сърцето да изпомпва кръв адекватно, за да отговори на метаболитните нужди при нормално налягане на камерното пълнене.

↑ налягане на ЛК пълнене в покой и при усилие*; резерв на сърдечния дебит <80%, прогнозиран въз основа на метаболитното търсене**.

не на пълнене[13,14]. Това определение изисква инвазивни измервания, но така се ограничава приложимостта му в ежедневната практика. Тази хемодинамична дефиниция формира основата за различни диагностични стратегии[7-9]. Определението за „запазена“ фракция на изтласкване в литературата се формулира като фракция на изтласкване в диапазона от 35-50%[1]. Насоките на европейските дружества (European Society of Cardiology (ESC) / Heart Failure Association (HFA)) от 2016 г. включват нова категория, наречена СН с междинна фракция на изтласкване (HFmrEF – Heart Failure Mid-range Ejection Fraction), която има за цел да стимулира по-големи изследвания в кохортата от пациенти със СН и фракция на изтласкване в обхвата 40–49%[15]. Повечето проучвания и допълнителни анализи към днешна дата, включващи пациенти със СН и леко подтисната фракция на изтласкване показват, че пациентите с HFmrEF реагират на конвенционалните терапии, доказани като полезни при пациенти с намалена фракция (HFrEF), което предполага, че всъщност HFmrEF може просто да бъде леко форма на HFrEF[9]. В резултат на това напоследък се предлага класификация на всички пациенти със СН и фракция на изтласкване <50% да се определят като HFrEF[16]. Според консенсусите и на американските (ACC / AHA / Heart Failure Society of America (HFSA)) и на европейските дружества фракция на изтласкване на лява камера ≥50% се приема като праг за идентифициране на HFpEF. Пациентите с HFpEF с тежка хемодинамична непоносимост в покой, прекомерна задръжка на натрий и вода и високи плазмени нива на натриуретичния пептид имат по-голям риск от смърт и хоспитализации, отколкото пациентите с HFpEF и нормална хемодинамика в по-

кой, но с влошаване при натоварване[12]. „Типичната“ HFpEF, е по-характерна за пациенти в напреднала възраст и е свързана със съпътстващи заболявания като затлъстяване, хипертония, бъбречни заболявания, диабет и метаболитен синдром[1]. Основните механизми, чрез които тези състояния причиняват СН, все още не са напълно уточнени, но са ясно свързани със стресовете, свързани тях, включително системна преумора, метаболитни нарушения, ендотелна и коронарна микроваскуларна дисфункция, тъканна исхемия и фиброза и други[1,19]. Редица други сърдечно-съдови нарушения, също могат да доведат до хемодинамичния профил на повишено налягане на пълнене с фракция на изтласкване ≥50%, но не трябва да се считат за истинска HFpEF (Табл. 2) и включват етиологии с различни механизми. Някои клиницисти предпочитат да обединят всички тези специфични етиологии заедно под шапката на HFpEF, копирайки практиката, използвана за HfrEF[15,17], но това води до допълнително увеличаване на хетерогенността на заболяването. Предвид наличието на специфични лечения на тези етиологии, неподходящото групиране на видове заболявания може да лиши пациентите от потенциални животоспасяващи терапии (Табл. 2).

Табл. 1 Определения за сърдечна недостатъчност (СН)[11] ЦВН – централно венозно налягане; СЧ – сърдечна честота. *Дефинира се с теледиастолното налягане в лява камера (ТДНЛК) или вклиненото пулмо-капилярно налягане ≥15 mmHg в покой и/или ≥25 mmHg при усилие. **Прогнозираното увеличаване на сърдечния дебит при усилие е продукт на увеличение на потреблението на кислород, умножено по шест. Резервът на сърдечния дебит се дефинира като разлика между сърдечния дебит при усилие минус сърдечния дебит в покой.

Нерешен проблем при HFpEF е причинно-следствената връзка в генезата на заболяването. Не е ясно дали пациентът „първично“ е с HFpEF и съпътстваща коронарна артериална болест или клапни увреждания или последните са причина за развититето на HFpEF[20,21]. Разграничаването може да бъде много трудно, особено когато пациентите с HFpEF имат данни за сърдечно увреждане (например повишени нива на тропонин) и наличие на исхемия, която се влошава при физическо усилие. [www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ

Табл. 2 Причини за клиничния синдром на HFpEF[20] ЕхоКГ – ехокардиография; сЯМР – сърдечен ядрено-магнитен резонанс; ФДГ-РЕТ – флуородеоксиглюкоза- позитрон емисионна томография; КТ – компютърна томография; СКАГ – селективна коронарна ангиография; КМП – кардиомиопатия. *Състояния, които могат да съпътстват „първична“ HFpEF. **Сензитивността и специфичността на стрес-образните методики при HFpEF са много по-ниски, сравнено с други състояния[20].

Етиология

Диагностични методи

Терапия, различна от тази за първична HFpEF

Сърдечна амилоидоза

Моноклонални протеини, радионуклидна сцинтиграфия, биопсия

Tafamidis (за транстиретинова амилоидоза) или химиотерапия (за лековерижната амилоидоза). Да се избягват неврохормонални антагонисти.

Хипертрофична кардиомиопатия

ЕхоКГ, сЯМР

β-блокери, калциеви антагонисти или септална аблация (при обструктивна КМП). Да се избягват вазодилататори.

Сърдечна саркоидоза

сЯМР, ФДГ-РЕТ, биопсия

Имуносупресивни медикаменти

Констриктивен перикардит

ЕхоКГ, сЯМР или КТ, инвазивни хемодинамични измервания

Перикардектомия

Клапни болести*

ЕхоКГ, инвазивни хемодинамични измервания с вентрикулография

Хирургична или перкутанна клапна интервенция

Коронарна съдова болест*

СКАГ, стрес-ЕхоКГ, стрессцинтиграфия, стрес-ЯМР, КТ- ангиография**

Реваскуларизация, антиагреганти, статини, β- блокери, нитрати

Високодебитна СН

Оценка за наличие на артерио-венозни шънтове и чернодробна болест

Директно лечение на причината за повишения дебит (напр. лигиране на фистула при значим шънт)

Миокардит

ЯМР, ендомиокардна биопсия

Имуносупресивни медикаменти в някои случаи (гигантоклетъчен или еозинофилен миокардит)

Токсини*

Анамнеза, кръвни тестове, ендомиокардна биопсия

Отстраняване на съответните токсини (алкохол, кокаин, химиотерапия, тежки метали)

Все още няма дългосрочни рандомизирани проучвания по тези въпроси и преценката остава на лекуващите лекари. ДИАГНОЗА НА HFPEF Диагнозата HFrEF е ясна и се поставя след симптоматично представяне на пациентите с диспнея и намалена фракция на изтласкване на лявата камера (ФИ на ЛК). При пациенти с HFpEF диагностичната оценка е много по-трудна, като се има предвид, че фракцията на изтласкване е нормална и следователно подобна на тази при пациенти с некардиогенна диспнея. Диагнозата на HFpEF основно разчита на прояви на застой или високи налягания на ЛК пълнене, което е и тясно свързано с хемодинамичната дефиниция (Табл. 1) Клиничната анамнеза и физикалният преглед би трябвало да са достатъчни при пациенти с клинично изявен кардиогенен застой в покой (пациенти, които отговарят на критериите на Framingham (Табл. 1). Въпреки това, при пациенти с по-слабо изразени застойни прояви или с необичайна хемодинамика, която се развива само по време на физическо натоварване, доказването на високи налягания на пълнене се осъществява само с образни изследвания или инвазивни кардиопулмонални тестове[7-9,23].

22 І Medical Magazine | април 2021

КЛИНИЧНА АНАМНЕЗА И ФИЗИКАЛЕН ПРЕГЛЕД Подробната анамнеза и физикалният преглед са първите стъпки в оценката на потенциалната HFpEF. Целта е да се определи тежестта на симптомите и провокиращите фактори. Симптоми, като ортопнея и пароксизмална нощна диспнея, са силно специфични за СН и осигуряват стабилни доказателства в подкрепа на диагнозата (Табл. 1), но имат ниска чувствителност за HFpEF. Някои пациенти с HFpEF се оплакват от дискомфорт в гърдите, който може да наподобява ангина или да има по-нетипична характеристика. Болката в гърдите при HFpEF може да е свързана с епикардна коронарна болест, микроваскуларна дисфункция, несъответствие между доставка и нужди на миокарда, което се влошава с повишаване на физическата активността или комбинация от тези фактори[20]. Периферните отоци, тежест в епигастриума, особено след хранене, анорексията, са симптоми, които обикновено се свързват с напреднал HFpEF и вече деснокухинно обременяване или недостатъчност. Замайването и ортостатизма предполагат обсъждане наличие на сърдечна амилоидоза. В допълнение при наличие на симптоми, трябва да се уточнят съпътстващи заболявания, които са силно свързани с HFpEF. Анамнеза за пред-

Предиктори

Odds ratio

Сензитивност

Специфичност

Р

6.20

80

60

<0.0001

Клинични Възраст >60 години Затлъстяване

3.46

65

65

<0.0001

≥2-ра степен затлъстяване*

4.02

35

88

<0.0001

≥3 стадий ХБЗ

3.38

26

90

<0.0001

Хипертония

5.33

86

47

<0.0001

ПМ

12.35

35

96

<0.0001

Захарен диабет

2.80

28

88

0.0003

Предиабет или диабет

2.82

55

70

<0.0001

3.74

77

53

<0.0001

Лабораторни NT-proBNP >125 pg/ml NT-proBNP >275 pg/ml

4.82

59

77

<0.0001

NT-proBNP >450 pg/ml

4.93

46

85

<0.0001

Глобален лонгитудинален стрейн <16%

2.10

62

56

0.0004

ЛК хипертрофия

2.55

26

88

0.0006

Табл. 3 Клинични, лабораторни и ехокардиографски предиктори за HFpEF[8].

HFpEF – сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване; ХБЗ – хронично бъбречно заболяване; ПМ – предсърдно мъждене; NT-proBNP - N-terminal pro-B- тип натриуретичен пептид; ЛП – ляво предсърдие; ЛК – лява камера; БА – белодробна артерия; ДК – дясна камера; TAPSE - tricuspid annular plane systolic excursion. *дефинирана като индекс за телесна маса (ИТМ) ≥35 kg/m2.

Ехокардиографски

ЛП обемен индекс >30 ml/m²

5.65

70

71

<0.0001

E/e′ ratio >9

5.23

78

59

<0.0001

E/e′ ratio >13

5.20

46

86

<0.0001

Септално е‘ скорост <7 cm/s

2.90

48

76

<0.0001

Систолно налягане в БА >35 mmHg

5.05

46

86

<0.0001

TAPSE <21 mm

3.69

46

81

<0.0001

ДК дисфункция

4.26

22

94

<0.0001

ДК дилатация

3.45

32

88

<0.0001

сърдно мъждене (ПМ), затлъстяване, диабет или метаболитен синдром значително увеличават вероятността от HFpEF[8] (Табл. 3). Физикалният преглед обикновено е нечувствителен към диагнозата HFpEF, но може да даде важни улики. По-голямата част от пациентите с HFpEF (80–90%) имат хипертония[1], но кръвното налягане може да бъде добре контролирано по време на прегледа. Като цяло 60–75% от пациентите с HFpEF имат висок индекс на телесна маса (ИТМ) (>30 kg /m2)[24]. Трябва да се извърши внимателна оценка за наличие на застойни прояви, като се обърне особено внимание на шиен венозен застой, Т3-Т4 галоп при аускултация и периферни отоци. Наличието на неправилен сърдечен ритъм предполага предсърдно мъждене (ПМ). При хронична HFpEF обикновено липсват белодробни застойни прояви, освен ако пациентът не е остро декомпенсирал по време на прегледа. 12-каналното ЕКГ трябва рутинно да се

прилага, за диагностициране на ритъмно-проводни нарушения в частност, ПМ, удължен QT интервал или ритъм от пейсмейкър[8], както и други промени, които биха могли да предполагат коронарна болест или подлежаща кардиомиопатия. Рентгенография на гръден кош е от значение за оценка на белодробния статус. Белодробен застой обикновено липсва при пациенти с компенсирана СН, но кардиомегалия или плеврален излив, ако има такъв, подкрепят диагнозата HFpEF (Табл. 3). Трансторакалната ехокардиография (ЕхоКГ) играе централна роля при оценката на HFpEF[23]. ЕхоКГ позволява разграничаване на пациенти с HFrEF от тези с други причини за клинична СН с нормална фракция на изтласкване като клапно или перикардно заболяване (Табл. 2). Най-надеждните показатели, които подкрепят диагностицирането на HFpEF, включват повишаване на съотношението E/e′, което корелира с теледиастолното налягане в ЛК (ТДНЛК) и очаквано повишено[www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 1 Диагностичен подход за HFpEF. При пациенти с неясна диспнея, при оценката за вероятност, че е налице сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF), се извършват първо клинични, ехокардиографски и лабораторни тестове преди всякакъв тест. За тази цел са разработени две системи за оценка: HʅFPEF скор[8] (вляво) и HFA – PEFF скор[9] (вдясно). И с двете системи при пациентите с висок скор диагнозата се счита за сигурна, докато при пациенти с много нисък скор се приема, че диагнозата HFpEF е малко вероятна. При междинна вероятност за HFpEF е необходимо тестване на хемодинамиката при натоварване, което може да се извърши с помощта на сърдечна катетеризация или стрес ехокардиография[8,9].

роятността за HFpEF (Табл. 3).

то систолно налягане в белодробната артерия, което се развива вторично следствие левопредсърдната хипертония[8] (Табл. 3). Други находки, които увеличават вероятността за HFpEF, включват разширяване на лявото предсърдие, намален левопредсърден стрейн, нарушена ЛК ранна диастолна тъканна скорост (е‘), намалено глобален лонгитудинален стрейн и дилатация или дисфункция на дясната камера (ДК) (Табл. 3). По-специално, всички тези индекси са или показатели за повишено налягане на пълнене (съотношение E/e′ и пулмонална хипертония), вследствие ремоделиране на лявото предсърдие и разширяване на ДК или дисфункция, или са причина за високо налягане на пълнене (намалено e′ скорости и стрейн)[23]. Повечето от тях са специфични, но са с ниска чувствителност за HFpEF (Табл. 3). Тези параметри са най-полезни за диагностика, когато са налице отклонения, но не изключват заболяването, когато отсъстват[7,8]. Често се провеждат образни изследвания за стрес миокардна исхемия, но често при пациенти с HFpEF резултатите са фалшиво положителни и фалшиво отрицателни[20]. РОЛЯ НА НАТРИУРЕТИЧНИЯ ПЕПТИД Нивото на плазмения натриуретичен пептид (BNP) се повишава в отговор на повишаване на напрежението върху сърдечната стена, резултат от нейното разтягане и повишен стрес[25]. Подобно на HFrEF, пациентите с HFpEF и повишени нива на натриуретичен пептид имат повишен риск от хоспитализации по повод обостряне на симптоматиката и смърт в сравнение с пациентите с HFpEF и нормални нива на натриуретичен пептид[25,26]. Като се има предвид, че нивата на натриуретичен пептид са лесни за измерване и могат да помогнат за идентифициране на пациенти с HFpEF (Табл. 3) и стра-

24 І Medical Magazine | април 2021

тифициране на тези с по-висок риск от събития, тестване му се препоръчва в съвременните ръководства[9,15,17]. Интересно е, че затлъстяването е свързано с намалени нива на натриуретичен пептид в плазмата, свързано отчасти с повишен клирънс през специфични рецептори в адипоцитите, както и с намалена разтегливост на сърдечните камери поради ограничаване от страна на перикарда[24]. Проучване от 2017 г. показа, че 18%, 30% и 40% от пациентите с инвазивно доказан HFpEF имат стойности за proBNP в плазмата ≤125 pg/ml, <225 pg/ ml и <300 pg/ml, съответно, използвани в клиничната практика и проучванията[7]. Понастоящем се разбира, че повишеното ниво на циркулиращ натриуретичен пептид не е задължителен за диагнозата HFpEF[8,9], въпреки че наличието на повишени концентрации увеличава ве-

ТЕСТОВЕ С НАТОВАРВАНЕ Значителна част от пациентите с HFpEF развиват неадекватни налягания на пълнене при натоварване[7-9,28]. Като се има предвид, че инвазивно измерваната хемодинамика е нормална в покой при тези пациенти, не се очаква да покажат промени в покой при ехокардиография, физикален преглед или чрез измерване нивата на натриуретичен пептид[7]. Следователно всеки от гореспоменатите тестове има лоша чувствителност за идентифициране на HFpEF[7,8] (Табл. 3). Диагностичната загадка при тези пациенти води до въвеждането на инвазивно хемодинамично тестуване при натоварване за оценка на HFpEF[7-9,18,27]. Това тестуване включва дясна сърдечна катетеризация с цел директно измерване на хемодинамиката в покой и по време на постепенно увеличаване на натоварването (като при стандартен стрес тест). В идеалния случай едновременно с това изследва и газов анализ за оценка на аеробния капацитет (максимална кислородна консумация). Венозният достъп обикновено е югуларната вена, през която се въвежда балонен

катетър, който се позиционира в белодробната артерия за измерване на налягането в нея и вклиненото пулмо-капилярно налягане, както и взимане на кръвни проби за оксиметрия[7-9]. Артериален достъп се осигурява през радиалната артерия за измерване на кръвното налягане и вземане на проби от артериална кръв. Натоварването може да се извършва в легнало или изправено положение с помощта на ергометър. Протоколите занатоварване зависят от възможностите на пациента, но обикновено се започва с ниско натоварване от 20 W и се увеличават през 2-3 минути с интервали от 10–20 W. Кислородната консумация се измерва чрез мундщук или плътно прилепнала маска и сърдечният обем се определя с помощта на директния метод на Fick[7-9]. Симптомите на умора и диспнея се записват на всеки етап. Тъй като инвазивното изследване директно оценява параметрите, които определят диагнозата HFpEF (Табл. 1), то служи като златен стандарт за доказване (или отхвърляне) и. Основен показател е повишеното пулмо-капилярно налягане ≥15 mmHg в покой и ≥25 mmHg при натоварване[7-9], при липса на друга придружаваща патология. Също така инвазивните кардио-пулмонални тестове дават

възможност за оценка на резерва на сърдечния обем, като се измерват едновременно сърдечния дебит и кислородната консумация. При нормални условия сърдечният дебит трябва да се увеличи с 6 ml за всеки 1 ml увеличение на кислородната консумация в цялото тяло[13]. Стойности <80% от това ниво се считат за увреждане на резерва на сърдечния обем, което често се наблюдава при HFpEF[7,13]. За съжаление инвазивните изследвания са свързани с високи разходи, подготовка и опит на оператори и не на последно място крият рискове свързани със съдовите достъпи. Неинвазивните кардио-пулмонални тестове също могат да предоставят важни данни, за идентифициране на белодробни аномалии и сърдечни такива[29]. Проучване от 2018 г. обаче установява, че не може категорично да разграничат HFpEF от несърдечна диспнея, особено при пациенти с леко до умерено подтиснат функционален капацитет. Стрес ЕхоКГ все повече се утвърждава като алтернатива на инвазивното изследване[30]. Като се има предвид, че показателите на доплер ЕхоКГ (напр. съотношението E/e′), корелират умерено добре с инвазивно измерваните налягания, редица изследователи

оценяват високо нейната роля в диагностика на HFpEF. Някои проучвания показват стабилни корелации на променливите, измерени с помощта на стрес ЕхоКГ с инвазивно получените данни, но има и проучвания които не ги потвърждават[7,31,32]. През 2019 ESC / HFA публикува консенсус [9], предназначен да помогне за насочването на диагностичната оценка на HFpEF. Предложеният ESC/HFA алгоритъм, известен като HFA-PEFF скор (Фиг. 1), включва предварителна оценка, диагностична ехокардиографска образна оценка и изследване на натриуретичен пептид, при съмнение провеждане на функционални тестове и накрая етиологично уточняване[8,9]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ HFpEF се превръща в доминираща форма на СН в световен мащаб и продължава да представлява диагностично и терапевтично предизвикателство за клиницистите. Диагнозата се основава на демонстрация на обективни доказателства за сърдечна дисфункция, въз основа на физикален преглед, данни от образни изследвания, резултати от кръвни тестове. Когато тези тестове са неубедителни, е необходимо инвазивно изследване.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Pfeffer, M. A., Shah, A. M. & Borlaug, B. A. Heart failure with preserved ejection fraction in perspective. Circ. Res. 2019;124, 1598–1617.

2. Dunlay, S. M., Roger, V. L. & Redfield, M. M. Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat. Rev. Cardiol. 2017; 14, 591–602.

3. Borlaug, B. A. & Redfield, M. M. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation 2011; 123, 2006–2013.

4. Lupon, J. et al. Heart failure with preserved ejection fraction infrequently evolves toward a reduced phenotype in long-term survivors.

Circ. Heart Fail. 2019; 12, e005652.

5. Sidney, S. et al. Association between aging of the US population and heart disease mortality from 2011 to 2017. JAMA Cardiol. 2019; 4, 1280–1286.

6. Flegal, K. M., Kruszon-Moran, D., Carroll, M. D., Fryar, C. D. & Ogden, C. L. Trends in obesity among adults in the United States, 2005 to 2014. JAMA 2016;315, 2284–2291.

7. Obokata, M. et al. Role of diastolic stress testing in the evaluation for heart failure with preserved ejection fraction: a simultaneous invasive-echocardiographic study. Circulation 2017;135, 825–838.

8. Reddy, Y. N. V., Carter, R. E., Obokata, M., Redfield, M. M. & Borlaug, B. A. A simple, evidence-based approach to help guide diag-

nosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2018;138, 861–870.

9. Pieske, B. et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2019; 40, 3297–3317.

10. Klainer, L. M., Gibson, T. C. & White, K. L. The epidemiology of cardiac failure. J. Chronic Dis. 1965;18, 797–814.

11. McKee, P. A., Castelli, W. P., McNamara, P. M. & Kannel, W. B. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study.

N. Engl. J. Med. 1971;285, 1441–1446.

12. Ho, J. E. et al. Differential clinical profiles, exercise responses and outcomes associated with existing HFpEF definitions. Circulation 2019;140, 353–365.

13. Abudiab, M. M. et al. Cardiac output response to exercise in relation to metabolic demand in heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2013;15, 776–785.

14. Denolin, H., Kuhn, H., Krayenbuehl, H. P., Loogen, F. & Reale, A. The definition of heart failure. Eur. Heart J. 1983;4, 445–448.

15. Ponikowski, P. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic

heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2016;37, 2129–2200.

16. Butler, J., Anker, S. D. & Packer, M. Redefining heart failure with a reduced ejection fraction. JAMA 2019; 322, 1761–1762.

17. Yancy, C. W. et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation 2017;136, e137–e161 .

18. Eisman, A. S. et al. Pulmonary capillary wedge pressure patterns during exercise predict exercise capacity and incident heart failure. Circ. Heart Fail. 2018;11, e004750.

19. Paulus, W. J. & Tschope, C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62, 263–271.

20. Hwang, S. J., Melenovsky, V. & Borlaug, B. A. Implications of coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction.

J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63, 2817–2827.

21. Eleid, M. F., Nishimura, R. A., Sorajja, P. & Borlaug, B. A. Systemic hypertension in low-gradient severe aortic stenosis with pre-

served ejection fraction. Circulation 2013;128, 1349–1353.

22. Tamargo, M. et al. Functional mitral regurgitation and left atrial myopathy in heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2020; https://doi.org/ 10.1002/ejhf.1699.

23. Obokata, M., Reddy, Y. N. V. & Borlaug, B. A. Diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction: understanding mechanisms by using noninvasive methods.

JACC Cardiovasc. Imaging 2019;13, 245–257.

24. Obokata, M., Reddy, Y. N., Pislaru, S. V., Melenovsky, V.& Borlaug, B. A. Evidence supporting the existence of a distinct obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2017;136, 6–19.

25. Mueller, C. et al. Heart failure association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic peptide concentrations. Eur. J. Heart Fail.

2019;21,715–731.

26. van Veldhuisen, D. J. et al. B-type natriuretic peptide and prognosis in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61, 1498–1506.

27. Andersen, M. J. & Borlaug, B. A. Invasive hemodynamic characterization of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Fail. Clin. 2014;10, 435–444.

28. Borlaug, B. A. et al. Diastolic relaxation and

compliance reserve during dynamic exercise in heart failure with preserved ejection fraction. Heart 2011;97, 964–969.

29. Guazzi, M. et al. 2016 Focused update: clinical recommendations for cardiopulmonary exercise testing data assessment in specific patient populations. Circulation 2016;133, e694–e711.

30. Lancellotti, P. et al. The clinical use of stress echocardiography in non-ischaemic heart disease: recommendations from the European association of cardiovascular imaging and the american society of echocardiography. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 2016;17, 1191–1229 31. Talreja, D. R., Nishimura, R. A. & Oh, J. K. Estimation of left ventricular filling pressure with exercise by Doppler echocardiography in patients with normal systolic function: a simultaneous echocardiographic cardiac catheterization study. J. Am. Soc. Echocardiogr.

2007;20, 477–479.

32. Nauta, J. F. et al. Correlation with invasive left ventricular filling pressures and prognostic relevance of the echocardiographic diastolic parameters used in the 2016 ESC heart failure guidelines and in the 2016 ASE/EACVI recommendations: a systematic review in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2018;20, 1303– 1311

[www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

В. Гелев1, М. Станева2, И. Желева1 1 Клиника по кардиология 2 Клиника по ангиология „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД - София

Лечение на сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване Сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF - от англ. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) e вече една от честите форми на сърдечна недостатъчност (СН), свързана със значителна заболеваемост и смъртност. HFpEF се дефинира хемодинамично като клиничен синдром, свързан с липса на способност на сърцето да изпомпва адекватно кръв, при запазено (нормално) налягане на левокамерното пълнене. В настояшия обзор се разглежда лечението на пациентите с HFpEF, което е предизвикателство към лекуващия лекар.

ВЪВЕДЕНИЕ Към днешна дата повечето клинични проучвания за ефективност на лечението на пациенти с HFpEF дават неутрални резултати[1-11] (Фиг. 1). Сериозни доказателства за ефективна терапия има в подкрепа използването на диуретици, антагонисти на минералокортикоидните рецептори и физическите упражнения и тренировки. Текущи проучвания оценяват значението на по-конкретна патофизиологичната характеристика на HFpEF в отделни фенотипове, за да се индивидуализира терапевтичния подход за по-добър клиничен отговор на съответния пациент. Доказано е, че деконгестивната терапия значимо намалява честотата на хоспитализации[12,13], а тренировките и физическите упражнения, могат да подобрят функционалния капацитет и качеството на живот[14]. Настоящото лечение на HFpEF е насочено главно към контрол на хиперволемията с диуретици, използването на минералокортикоидни антагонисти при избрани пациенти, физическо нато26 І Medical Magazine | април 2021

варване и лечение на съпътстващи заболявания. МЕДИКАМЕНТОЗНО ЛЕЧЕНИЕ Диуретиците са медикаменти на първи избор при пациенти с HFpEF и прояви на застой. Въпреки, че диуретиците не са изследвани директно в контролирано проучване при пациенти с HFpEF, редица косвени доказателства подкрепят ефективността им в тази кохорта от пациенти. В проучването CHAMPION[12], се сравняват две групи пациенти със СН като в едната пациентите са с имплантирана система за хемодинамично наблюдение и ежедневно отчитане наляганията в белодробната артерия (БА), а при другите терапията се води съобразно клиничното състояние. По-високите налягания в БА бързо рефлектират в повишаване на наляганията на пълнене назад в лявото сърце, което е сигнал за намаляване на тези налягания и актуализиране на терапията. По време на цялото проследяване (средно 15 месеца), в групата с ежедневно мони-

ториране и съобразно това актуализиране на терапията се установява 37% намаляване честотата на хоспитализации, свързани с декомпенсация на СН, в сравнение с контролната група[12,19] (Фиг. 1). Диуретиците са най-често титруваните медикаменти в мониторираната група, което е доказателство в подкрепа на ефективността им. Най-съществените доказателства в подкрепа на фармакологичната терапии при HFpEF са получени при опитите за оценка на минералокортикоидния антагонист спиронолактон и двойния ангиотензин-неприлизинов инхибитор сакубитрил-валсартан[2,6]. Изследователите от проучването TOPCAT[6] рандомизират 3445 пациенти със симптоматична HFpEF (фракция на изтласкване ≥45%) да получават или спиронолактон, или плацебо. Първична крайна цел е оценка на комбинирания показател включващ смърт от сърдечно-съдови причини, прекъснат сърдечен арест или хоспитализация за СН. В продължение на

средно проследяване от 3.3 години, лечението със спиронолактон не намалява степента на комбинирания показател в сравнение с плацебо (18.6% срещу 20.4%, HR 0.89, 95% CI 0.77–1.04)[6]. Хоспитализация за СН се наблюдават по-рядко в групата със спиронолактон, отколкото в плацебо групата (12.0% срещу 14.2%, HR 0.83, 95% CI 0.69–0.99), но за останалите компоненти на първичните резултати, както и всички причини за смърт и хоспитализации за всяка причина не се установява значима разлика. Подгрупов анализ показва значително намаляване на честотата на комбинирания показател при терапия със спиронолактон, в сравнение с плацебо сред пациентите, при които са установени повишени нива на натриуретичен пептид (15.9% срещу 23.6%, HR 0.65, 95% CI 0.49–0.87)[9]. Последващ post hoc анализ обаче съобщава, че пациентите с по-ниски нива на натриуретичен пептид парадоксално реагират по-благоприятно на спиронолактон, отколкото пациенти с високи нива на натриуретичен пептид[15]. В крайна сметка проучването показва, че лечението със спиронолактон значително намалява клиничните признаци на застой, в сравнение с плацебо и подобрява качеството на живот и клиничните резултати[16]. Ползите от лечението със спиронолактон също са по-големи при пациенти с по-ниска фракция на изтласкване, особено <50%[17]. Затова и американските ръководства препоръчват паци-

ентите със СН и фракция на изтласкване ≥45% (които отговарят на критериите за влизане в TOPCAT) да бъдат лекувани с антагонист на минералокортикоидни рецептори (индикация от клас IIb)[18]. Проучването PARAGON от 2019 г.[2] сравнява клиничните резултати от лечението със сакубитрил-валсартан и монотерапия с валсартан при 4822 пациенти със симптоматична HFpEF (фракция на изтласкване ≥45%), структурно сърдечно заболяване и повишени нива на натриуретичен пептид. При средно проследяване от 35 месеца, лечението с двойния ангиотензин-неприлизинов инхибитор сакубитрил-валсартан не намалява значително честотата на първичния комбиниран показател (хоспитализации за СН и смърт от сърдечно-съдови причини) сравнено с монотерапията с валсартан (р = 0.06). Наблюдавано е малко, гранично значимо намаление при лечение със сакубитрил-валсартан в процентите на хоспитализации за СН (RR 0.85, 95% CI 0.72–1.00). Смъртността от всички причини е сходна и в двете групи [2]. Малко по-често се установява подобрение в NYHA класа при лечение с сакубитрил-валсартан, но не значимо. Освен това в същата група са регистрирани по-високи нива на хипотония и ангиоедем и по-ниски нива на хиперкалиемия и неблагоприятни бъбречни резултати в сравнение с групата само с валсартан[2]. Предварителни

Фиг. 1 Проучвания за лечение на HFpEF. А - клиничните изпитвания на фармакологични терапии за сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) все още не са идентифицирали ефективна медикаментозна терапия, но е доказано, че стратегията на деконгестия и лечение на повишеното налягане в белодробната артерия, тествана в проучването CHAMPION [12,13] , намалява риска на хоспитализация за сърдечна недостатъчност (СН). Б - клиничните изпитвания на медикаментозните терапии за подобряване на върховия капацитет на физическо натоварване (както се оценява чрез максимална кислородна консумация - ml/min/kg) и субмаксимален капацитет на физическо натоварване (оценен чрез 6-минутно разстояние за ходене) също не са показали благоприятен ефект от тези подходи. За разлика от това, промяната в начина на живот, в това число системно физическо натоварване и загуба на тегло, предизвикани от ограничаване на калориите, подобряват функционалния капацитет в едноцентрово проучване[2-14].

[www.medmag.bg ] 27

КАРДИОЛОГИЯ

анализи на подгрупи предполагат възможна полза от лечението със сакубитрил-валсартан сред пациенти с фракция на изтласкване под медианата (≤57%), подобно на анализите на базата на фракцията на изтласкване от TOPCAT[17], както и при жени. Като се има предвид, че основната крайна точка не е била постигната, всяка от вторичните крайни точки и анализи на подгрупи трябва да се счита за проучвателна, а не потвърдителна. Последващ спомагателен анализ разкрива, че рискът от хоспитализации и сърдечно-съдова смърт е обратно и нелинейно свързан с времето от предишни хоспитализации за СН[19]. В сравнение с лечението само с валсартан, намаляването на абсолютния риск при лечение със сакубитрил-валсартан е по-изразено при пациенти, включени в проучването рано след хоспитализация (≤30 дни), отколкото при пациенти, които са включени по-късно след хоспитализация или никога не са били хоспитализирани. Това отново подчертава как характеристиките на пациента, като степента на застойни прояви, могат да повлияят на отговорите на различни лечения и че може да съществуват важни разлики между застойните, 28 І Medical Magazine | април 2021

декомпенсирани и хоспитализираните, с компенсирана СН пациенти. Регулаторните органи все още не са единни относно мястото на сакубитрил-валсартан при лечението на пациенти с HfpEF[19]. Предвид настоящите доказателства, фармакологичното лечение на HFpEF включва диуретик при пациенти със застойни прояви и добавяне на минералкортикоиден анатгонист при пациенти, които са приемливи кандидати[18,20]. Съпътстващите заболявания са много чести при пациенти с HFpEF и изискват внимателно лечение[18,20]. Например, инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим и ангиотензин-рецепторните блокери често се предписват при хипертония, особено когато има бъбречно заболяване. Ръководствата препоръчват лечението на хипертония при HFpEF до таргетно систолично артериално налягане <130 mmHg[18,20], но трябва да се има предвид, че често пациентите с HFpEF показват по-силна хипотензивна реакция към вазодилататори в сравнение с пациентите с HFrEF. Освен това данни от студии показват, че пациентите с HFpEF и систолично налягане <120

mmHg имат повишен риск от смърт и хоспитализация за СН[18,20]. Предполага се и възможна полза от включване на статини при лечението на HFpEF[18,20] и пациентите със стандартни индикации за хиполипемична терапия, като коронарна или мозъчно-съдова болест, например[18,20]. При наличие на предсърдно мъждене и HFpEF към терапията се включват антикоагуланти и се разглеждат съответно стратегиите за контрол на ритъма или контрол на честотата, като изборът се прави както при пациентите без СН. НЕФАРМАКОЛОГИЧНА ТЕРАПИЯ Коронарната артериална болест е често срещана сред пациентите с HFpEF и се наблюдава при приблизително две трети от тази кохорта[21]. Миокардната исхемия и миокардното увреждане са пряко свързани с тежестта на камерната дисфункция и хемодинамичните нарушения, които се наблюдават при пациенти с HFpEF[21]. Едно ретроспективно наблюдателно проучване съобщава, че преживяемостта при пациенти с HFpEF и обструктивна коронарна болест е по-голяма, когато е проведена пълна реваскуларизация сравнено с тези, които не са реваскуларизирани[21]. Това наблюдение обаче не е потвърдено с проспективно проучване. Предсърдното мъждене също е много често при пациенти с HFpEF и се свързва с намален физически капацитет, по-чести прояви на десностранна СН и повишена смъртност[22]. Катетърната аблация се оказа ефективно средство за възстановяване на синусовия ритъм при пациенти с предсърдно мъждене, но не е добре проучена при пациенти и с налична HFpEF. Необходими са проспективни проучвания за тестване ефективността на аблацията при тази кохорта от пациенти, особено като се има предвид известната причинно-следствена връзка между аблация и дисфункция на лявото предсърдие, за която е известно, че вече присъства в HFpEF[23]. ТЕРАПИИ, НАСОЧЕНИ КЪМ КАРДИОМЕТАБОЛИТНИЯ РИСК Доказано е, че тренировките подобряват физическия капацитет и качеството на живот при пациентите с HFpEF[14,24]. Предимствата на системното трениране изглежда се медиира от оздравителни ефекти извън сърцето, въпреки че едно проучване все пак наблюдава подобрение на сърдечната функция след тренировка[24]. Обикновено в диетичен план се препоръчва ограничаване приема на натрий,

което води до подобрение на резистентността и еластичността на съдовата и камерната стена при пациенти с HFpEF. Затлъстяването е силно разпространено сред пациентите с HFpEF (60–75%) и е свързано с по-неблагоприятни хемодинамични показатели, влошена функция на дясната камера, по-изразен системен застой, намален физически капацитет, по-изразена симптоматика, повишен риск от нарушена бъбречна функция и по-лошо качество на живот[25]. Известно е, че при пациенти без СН, загубата на тегло намалява налягането на камерното пълнене, както и стойностите на артериалното налягане и сърдечната честота. В едноцентрово проучване, включващо пациенти със затлъстяване и HFpEF (среден индекс на телесна маса (ИТМ) 39.3 kg/m2, сред които 95% са с хипертония и 35% са с диабет), Kitzman и сътр. установяват, че умерената загуба на тегло, предизвикана от ограничаване на калориите, намалява телесната маса с 6,6%, което води до значителни подобрения в способността за физическо натоварване и качеството на живот[14] (Фиг. 1). В допълнение към отслабването и повишаване на физическата активност редица изследвания са насочени към повлияване на кардиометаболитния риск при пациенти с HFpEF с използването на фармакотерапия. Доказано е, че инхибиторите на транспортния протеин натрий-глюкоза 2 (SGLT2-sodium glucose transporter protein 2) или т.нар. глифозини, използвани в лечението на втори тип диабет, намаляват степента на инцидентна хоспитализация за СН с 31% при пациентите с диабет[26]. В проучването DAPA-HF[26] се установява, че лечението с SGLT2 инхибитора дапаглифлозин намалява с 26% комбинирания показател включващ хоспитализации за СН или сърдечно-съдова смърт при пациенти с HFrEF в сравнение с плацебо, полза, която е сходна при пациенти със или без диабет. Редица текущи проучвания оценяват дали инхибиторите на SGLT2 могат да подобрят клиничните резултати при пациенти с HFpEF. ТЕРАПИИ, БАЗИРАНИ НА УСТРОЙСТВА За разлика от СН с редуцирана фракция на изтласкване, не е одобрена терапия на базата на устройства за лечение на HFpEF. Въз основа на данни от TOPCAT, изчислено е, че внезапната сърдечна смърт представлява до 20% от смъртните случаи при HFpEF[15], но все още няма проучване, което да оцени потенциалната роля на имплантируемите дефибрилатори за пациенти с HFpEF. Хронотропна[www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

та недостатъчност е често срещана при HFpEF и в момента, в проучването RAPID-HF се преценява ефекта на честотно-адаптираното предсърдно пейсиране[27, NCT02145351]. Други проучвания понастоящем оценяват евентуални възможности с устройства да се намалят наляганията на пълнене на сърдечните кухини. Има малки проучвания с устройство за интраатриална септостомия, което създава малък ляво-десен шънт чиято цел е намаляване на левопредсърдното налягане. Този шънт също така повишава белодробния кръвоток, като така повлиява възстановяването на белодробните съдове и увеличава съдържанието на кислород във венозната кръв, за да намали белодробната хипоксична вазоконстрикция[28]. Тези промени са свързани с оздравителни ефекти върху белодробната съдова резистентност при пациенти с HFpEF след септостомия, но, което е важно, пациентите с изразено предварително съществуващо белодробно съдово заболяване са изключени от тези проучвания. Предсърдната септостомия се тества в две текущи клинични

проучвания при HFpEF[NCT03499236, NCT03088033]. Въпреки че досега не е наблюдавана дисфункция на дясна камера при изследваните пациенти с HFpEF, след септостомия се наблюдава известно увеличаване на деснокамерния обем. Основен компонент на повишаването на налягането на левокамерното пълнене при нормални и болни сърца се причинява от външно ограничение, медиирано от интервентрикуларната преграда и перикарда. Разработва се нова терапия, базирана на устройство за отваряне на предния перикард чрез минимално инвазивен субксифоиден достъп[29]. При експериментални изследвания устройството значително повлиява налягането на левокамерното пълнене при обемно натоварване[29] и в момента се тества в едноцентрово проучване, включващо пациенти с HFpEF[NCT03923673]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ До голяма степен неуспехът на клиничните проучвания за идентифициране на ефективно лечение за HFpEF се дължи на голямата хетерогенност на този клиничен синдром. Някои па-

циенти могат да реагират благоприятно на определени терапии, докато други могат да бъдат увредени от същите, което обезсилва способността да се идентифицира лечебен ефект, когато всички пациенти се комбинират и лекуват заедно. Затова и подходът при тези пациенти трябва да се индивидуализира като се вземат предвид специфичните патофизиологични, клинични и инстурментални данни. Лечението на HFpEF е насочено към контролиране проявите на системен и белодробен застой, като включва използването на диуретици, антагонисти на минералокортикоидните рецептори, третиране на съпътстващите заболявания и популяризиране на здравословен активен начин на живот със системно физическо натоварване. Въпреки че досега повечето клинични изпитвания за терапия на HFpEF са с неутрални резултати, бъдещите усилия за по-стриктно характеризиране и групиране на пациенти в определени фенотипове обещава да бъде от голямо значение и да позволи индивидуализирането на терапията за подобряване на резултатите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Pfeffer, M. A., Shah, A. M. & Borlaug, B. A. Heart failure with preserved ejection fraction in perspective. Circ. Res. 2019; 124, 1598– 1617.

2. Solomon, S. D. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2019; 381, 1609–1620.

3. Cleland, J. G. et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur. Heart J. 2006;27, 2338–2345.

4. Yusuf, S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-preserved trial. Lancet 2003;362, 777–781.

5. Massie, B. M. et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2008; 359, 2456–2467.

6. Pitt, B. et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl.

J. Med. 2014;370, 1383–1392.

7. Edelmann, F. et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA 2013;309, 781–791.

8. Redfield, M. M. et al. Effect of phosphodies-

terase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial.

JAMA 2013;309, 1268–1277.

9. Redfield, M. M. et al. Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2015;373, 2314–2324.

10. Borlaug, B. A. et al. Effect of inorganic nitrite vs placebo on exercise capacity among patients with heart failure with preserved ejection fraction: the INDIE-HFpEF randomized clinical trial. JAMA 2018;320, 1764–1773.

11. Komajda, M. et al. Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the EDIFY randomized placebo-controlled trial. Eur. J. Heart Fail. 2017;19, 1495–1503.

12. Abraham, W. T. et al. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised controlled trial.

Lancet 2011;377, 658–666.

13. Adamson, P. B. et al. Wireless pulmonary artery pressure monitoring guides management to reduce decompensation in heart failure with preserved ejection fraction. Circ.

Heart Fail. 2014;7, 935–944.

14. Kitzman, D. W. et al. Effect of caloric restriction or aerobic exercise training on peak

30 І Medical Magazine | април 2021

oxygen consumption and quality of life in obese older patients with heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2016;315, 36–46.

15. Anand, I. S. et al. Interaction between spironolactone and natriuretic peptides in patients with heart failure and preserved ejection fraction: from the TOPCAT trial. JACC Heart Fail. 2017;5, 241–252.

16. Selvaraj, S. et al. Utility of the cardiovascular physical examination and impact of spironolactone in heart failure with preserved ejection fraction. Circ. Heart Fail. 2019;12, e006125.

17. 21. Solomon, S. D. et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur. Heart J. 2016;37, 455–462.

18. Yancy, C. W. et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation 2017;136, e137– e161.

19. Vaduganathan, M. et al. Prior heart fail-

ure hospitalization, clinical outcomes, and response to sacubitril/valsartan compared with valsartan in HFpEF. J. Am. Coll. Cardiol.

2020;75, 245–254.

20. Ponikowski, P. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2016;37, 2129–2200.

21. Hwang, S. J., Melenovsky, V. & Borlaug, B. A. Implications of coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction.

J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63, 2817–2827.

22. Obokata, M., Reddy, Y. N. V., Melenovsky, V., Pislaru, S. & Borlaug, B. A. Deterioration in right ventricular structure and function over time in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur. Heart J. 2019;40, 689–697.

23. Packer, M. Effect of catheter ablation on pre-existing abnormalities of left atrial systolic, diastolic, and neurohormonal functions in patients with chronic heart failure and atrial fibrillation. Eur. Heart J. 2019;40, 1873–1879.

24. Edelmann, F. et al. Exercise training im-

proves exercise capacity and diastolic function in patients with heart failure with preserved ejection fraction: results of the Ex-DHF (Exercise training in Diastolic Heart Failure) pilot study. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58, 1780– 1791.

25. Reddy, Y. N. V. et al. Quality of life in heart failure with preserved ejection fraction: importance of obesity, functional capacity, and physical inactivity. Eur. J. Heart Fail.

2020;https://doi.org/10.1002/ejhf.1788.

26. McMurray, J. J. V. et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2019;381, 1995– 2008.

27. Borlaug, B. A. et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2006;114, 2138–2147 28. Obokata, M. et al. Effects of interatrial shunt on pulmonary vascular function in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2019; 74, 2539–2550.

29. Borlaug, B. A. et al. Percutaneous pericardial resection: a novel potential treatment for heart failure with preserved ejection fraction.

Circ. Heart Fail. 2017;10, e003612.

Международен конгрес по медицински науки за студенти и млади лекари 13-16 май 2021г.

oнлайн

Гост-лектори

Проф. Харви Алтър откривател на хепатит С вирус

Проф. Абрахам Вергезе професор по теория и практика на медицината

Проф. Владимир Кефалов награда Бреслер за принос в офталмологията и зрителните науки

Д-р Джакомо Грассели анестезиолог, и реаниматор

Д-р Албена Атанасова анестезиолог, участва в българската експедиция до Антрактида

Краен срок за ранна регистрация

Д-р Рос Фишър консултант по детска хирургия, участник в TEDTalks

7 април 2021 ранна такса: €5

КАРДИОЛОГИЯ

С. Стефанов¹, П. Вълчанов² ¹Отделение по съдова хирургия, „Аджибадем Сити Клиник Сърдечно-съдов център“ - София ²Катедра Анатомия и клетъчна биология, МУ - Варна

Ключови думи: аневризми на аортата, персонализирана хирургия, съдова хирургия, 3D принтиране.

3D принтиране в предоперативното планиране при аортната хирургия: възможности и резултати

Литературен обзор и случай от практиката

Една от най-иновативните технологии, съществуващи в съвременния свят и разпространена в множество области на интерес, е 3D принтирането. 3D принтирането се характеризира от McKinsey Global Institute като „бурно развиваща се технология, която ще трансформира живота, бизнеса и глобалната икономика“, с потенциално икономическо въздействие от 200 до 600 млрд. долара между 2013 и 2025 г. във всички сфери на приложения. Медицинският 3D печат е усъвършенстван вид медицинско производство, при който машините създават персонализирани триизмерни материални копия, използващи образна технология за създаване специфични части от тялото на пациента. Хирурзите, в това число и съдовите хирурзи, работят в 3D свят, така че има огромен смисъл да анализират специфични за пациента 3D отпечатани модели, особено със сложна патология или за пространствена и тактилна ориентация. Това позволява да се усъвършенстват оперативните процедури, което означава по-малко усложнения, по-кратки процедури и по-бързо време за възстановяване на пациента, особено при интервенции на големите съдове, каквито са операциите при аневризми на аортата.

М

етодът на 3D принтирането дебютира през 1988 г., когато д-р Манкович от UCLA отпечатва първия анатомичен модел. Тази техника позволява бързо да се създаде физически триизмерен модел на пациентски орган директно от ЯМР, КТ или софтуер за компютърна обработка. Физическият модел се произвежда чрез добавяне на материал - слой по слой в напълно автоматизиран процес. Използването на 3D модели в медицината предоставя следните предимства: • Съкращава процедурното време на хирургичните интервенции • Намалява броя на усложненията • Намалява честотата на използваните устройства за процедура • Повишава ефективността на постоперативните грижи 32 І Medical Magazine | април 2021

• Подобрява комуникацията с пациентите • Повишава качеството на живот и здравето на пациентите Само в САЩ приблизително 400 000 смъртни случая са причинени от лечими медицински грешки, което ги прави третата водеща причина за смърт в тази страна. Технологията за 3D печат може да намали тези числа чрез уникалната възможност за предхирургични симулации върху изработения 3D модел, точно копие на пациентския орган, който подлежи на хирургическа корекция. Това осигурява персонализирана хирургия и терапия и подпомагане на здравните специалисти в усилията им да разберат и оценят уникалната анатомия на пациента[1,2,8]. С други думи, лекуващият лекар би могъл да планира и оптимизира процедурата на конкретния пациент и да разбере особеностите предварително, преди

пациентът да е в операционната. Съществуват оправдани надежди за използването на биопечата като начин за производство на изкуствени органи в близко бъдеще, което ще премахне необходимостта от трансплантация на живи органи. ПРИЛОЖЕНИЕ НА 3D ПРИНТИРАНЕТО В СЪВРЕМЕННАТА СЪДОВА ХИРУРГИЯ Едно от най-големите предизвикателства в съвременната съдова хирургия е диагностиката и лечението на аневризмите на аортата – торакални, абдоминални и торакоабдоминални. Томографските образни изследвания са от огромно значение в този раздел от съвременната съдовата хирургия. Особено важни са контрастните томографски изследвания, при които в кръвоносната система на па-

циента се инжектира контраст, след което се извършва КТ или ЯМР сканиране. Като резултат се получава посрезово заснемане тялото на пациента, при което особено добре се визуализират кръвоносните съдове и сърцето. Чрез специализиран медицински софтуер, анатомичните структури в образното изследване могат да се 3D сегментират и конвертират в дигитален 3D модел, който има същата точност като образното изследване. Полученият 3D модел е изключително точен и има много сходни пространствени характеристики с реалните анатомични структури на пациента, поради което има множество приложения в съвременната съдова хирургия. Възможните приложения на метода са в няколко направления: 1. 3D визуализация: чрез специализиран софтуер, 3D моделът може да бъде представен като триизмерен образ, който може да бъде манипулиран в пространството и наблюдаван от всички страни. Това е особено подходящо за пациенти с анатомични вариации, при които стандартните медицински протоколи не са подходящи и за кои-

Фиг. 1 Кардиохирургичен MIS workshop в „Аджибадем Сърдечно-съдов център“ - София

то е необходим персонализиран подход при терапевтичното им планиране. 3D визуализацията също така може да бъде използвана с обучителна цел, за разясняване проблема на пациента и др.

Фиг. 2 Предоперативен 3D модел (A); интраоперативен изглед (B); следоперативен 3D модел (C)

(A)

(A)

2. Триизмерен печат (адитивно манифактуриране, 3D принтинг): това е производствен метод, при който дигитален 3D модел бива изграден като реален физически обект чрез машина, наречена CNC машина (3D принтер). Полученият обект има точност до 50 микрона и много точно отразява пространствените свойства на 3D модела, респективно анатомичните структури на пациента. По време на 3D принтирането, моделът бива

(B)

(B)

(C)

(C)

Фиг. 3A Юкстаренална аневризма Фиг. 3B. Торакоабдоминална аневризма Фиг. 3C. Аневризма с двойна вена кава Източник: https:// sketchfab.com/3dmodels/abdominal-aortaaneurysm-double-venacava-25770872c70f44c4b c3f2c83d4946d2]

изграден от различни материали, включително пластмаса, гуми, силикон, метал и дори живи клетки.

• След своето изработване, обектът може да се използва за обучение на студенти и специализанти (Фиг. 1), за диагностично и терапевтично изясняване на казуса, както и предхирургично планиране[3,6].

• Ако моделът е изработен от еластични материали със сходни с естесвените тъкани физични свойства, той може да се използва за симулиране на определен хирургичен достъп, поставяне и тестване на ендоваскуларен стент-графт[7,8,9,10].

• Компютърна CFD симулация (Computational Fluid Dynamics Simulation): Чрез специализиран софтуер, дигиталния 3D модел може да бъде използван за много точно симулиране на кръвообращението през определена съдова структура и изчисляване на физичните и биохимични свойства на кръвоносната система. Този подход увеличава [www.medmag.bg ] 33

КАРДИОЛОГИЯ

драстично ефективността на съдовото лечение и редуцира значително възможността за поява на основните му усложнения. Лечението на всяка аортна аневризма е в пряка връзка с нейната локализация, разпространение и размер, от анатомичните и особености и стадий на развитие. То може да бъде хирургично, ендоваскуларно или хибридно. Голяма част от аневризмите на аортата в настояще време могат да бъдат лекувани ендоваскуларно – чрез стандартните аортни стент-графтове (EVAR) при подренални аневризми или чрез по-софистицирани техники като chimney- техниката, фенестрирани стент-графтове или такива със странични браншове при юкстаренални или торакоабдоминални аневризми[4,5]. Но и ендоваскуларното лечение има своите ограничения. Някои специфични анатомични особености на аортните аневризми и тяхните клонове правят понякога ендоваскуларния подход невъзможен. Тогава единствената успешна алтернатива е отвореното хирургично лечение. Оперативното лечение на някои аневризми – супраренални или торакоабдоминални, дори и в наши дни се приема като най-комплексната и трудна хирургична интервенция. Предизвикателствата са не само към нивото на хирургична техника на оператора, но и към

предварителното точно планиране на етапите на хирургичната интервенция, избора на най-подходящия хирургичен достъп, реваскуларизацията на висцералните клонове и др. По тази причина предоперативната визуализация е особено важна. Трудно се изобразяват сложните анатомични особености на аортните аневризми, когато се използват само CTA сканирания и компютър 3D реконструкции. 3D принтирането е единствения метод, който показва комплексните анатомични взаимоотношения в модел 1:1. Точните измервания и хирургичната стратегия може да бъде пресъздадена най-добре с 3D принтиран модел[1,2]. Нашият начален опит в използването на 3D модели при оперативното лечение на комплицирани аневризми на аортата потвърждава редица от изброените предимства. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Мъж на 74 год. с открита ехографски аневризма на коремната аорта. От CT – данни за фузиформена коремна аневризма с макс. диаметър 7 см и подковообразен бъбрек. С цел оптимизиране на хирургичната тактика бе създаден 3D модел на аортата и аномалния бъбрек (Фиг. 2А). Избрана бе медианна лапаротомия като по-подходяща спрямо ретроперитонеален достъп. Напречната резекция на бъбрека не бе извършена поради риск от

исхемия на истмуса при прекъсване на налична аберентна бъбречна артерия към него. Бъбрекът се отпрепарира от аневризмата, която се резецира при съхраняване на аберентния бъбречен съд. Интерпонира се права съдова протеза, прокарана зад бъбрека (Фиг. 2B, C). В нашата практика сме използвали с доказано позитивен ефект 3D модели при операции на комплицирани гигантски юкстаренални аневризми (Фиг. 3A), торакоабдоминални аневризми (Фиг. 3B) и абдоминални аневризми при аномалии на долна празна вена (Фиг. 3C). В заключение, по мнение на повечето автори и на базата на нашия инициален за страната опит, 3D принтирането на анатомични модели в съдовата хирургия се доказва като успешен метод за предоперативно планиране на хирургичната тактика при лечение на комплицирани аневризми на аортата. Положителните клинични резултати зависят от няколко фактора: добре инструктиран и подготвен екип, ефективно завършване на процедурата в безопасен срок и разбиране на специфичните за пациента рискове за избягване на усложнения по време или след операцията. Всички тези фактори се повлияват положително от използването на технологиите за 3D печат.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Bangeas P, Voulalas G, Ktenidis K. Rapid prototyping in aortic surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016;22:513–4.

2. Berry E, Marsden A, Dalgarno KW, Kessel D, Scott DJ. Flexible tubular replicas of abdominal aortic aneurysms. Proc I Mech E Part H J Eng Med. 2002;216:211–4.

3. Eisenmenger L, Kumpati G, Huo E. 3D printed patient specific aortic models for patient

education and preoperative planning. J Vasc Interv Radiol. 2016;27:S236–7.

4. Mafeld S, Nesbitt C, McCaslin J, Bagnall A, Davey P, Bose P, Williams R. Three-dimensional (3D) printed endovascular simulation models: a feasibility study. Ann Transl Med. 2017;5:42.

5. Matthew D, Tam F, Tom R, Latham F, Mark Lewis F, Kunal Khanna F, Ali Zaman F, Mike Parker C, Iris Q, Grunwald M. A pilot study assessing

34 І Medical Magazine | април 2021

the impact of 3-D printed models of aortic aneurysms on management decisions in EVAR planning. Vasc Endovascular Surg. 2016;50:4–9.

6. Srinivasa R, Malguria N, Chopra R, Reis S. How to create 3D printable models from CT angiographic images for patient and trainee education. J Vasc Interv Radiol. 2016;27:S230–1.

7. Taher F, Falkensammer J, McCarte J, Strassegger J, Uhlmann M, Schuch P, As-

sadian A. The influence of prototype testing in three-dimensional aortic models on fenestrated endograft design. J Vasc Surg.

2017;65:1591–7.

8. Tam C, Chan Y, Law Y, Cheng S. The role of three-dimensional printing in contemporary vascular and endovascular surgery: a systematic review. Ann Vasc Surg. 2018;53:243–54.

9. Tam MD, Latham T, Brown JRI, Jakeways

M. Use of a 3D printed hollow aortic model to assist EVAR planning in a case with complex neck anatomy: potential of 3D printing to improve patient outcome. J Endovasc Ther.

2014;21:760–2.

10. Torres IO, De Luccia N. A simulator for training in endovascular aneurysm repair: the use of three dimensional printers. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017;54:247–53

международно изложение

2 – 4 ЮНИ 2021

Б УЛ М Е Д И К А медицинска техника, оборудване и консумативи

bulmedica.bg

дерматологична и естетична медицина

ДЕРМА & ЕСТЕТИКА

КАРДИОЛОГИЯ

А. Костадиновска², К. Костов², А. Николов¹, М. Цекова² ¹Научно-изследователски институт, Медицински Университет - Плевен ²Медицински Университет - Плевен

Биомаркери за бъбречна увреда и функция при кардиоренални синдроми актуален преглед и бъдещи аспекти

Биомаркерите за диагноза, прогноза и оценка на терапията при кардиореналните синдроми (КРС) са обект на множество проучвания. Въпреки това, приложението на тези индикатори за влошена бъбречна функция в рутинната клинична практика е сравнително ограничено. Независимо от текущото интензивно търсене на нови маркери за ранно откриване и прогнозиране на ренална увреда и функция при КРС, клиничната ефикасност на тези показатели е все още относително ниска.

ВЪВЕДЕНИЕ Сърдечната недостатъчност (СН) е клиничен синдром с непрекъснато нарастваща социална значимост, поради големият брой пациенти, които засяга. Коморбидитетът, особено увредата на бъбречната структура и/или функция, затруднява до голяма степен лечението на тези болни. Поради тази причина кардиореналните синдроми (КРС) се свързват с повишена честота на заболяваемост и смъртност. Добре известно е, че лечението на пациентите със СН, които развиват и бъбречна недостатъчност е затруднено. При сърдечна недостатъчност, а също така и при бъбречни заболявания, биомаркерите имат не само прогностични свойства. Тези показатели са полезни както за идентифициране на сърдечна дисфункция при ренални заболявания, така и за откриване на бъбречна увреда при СН. По този начин те могат да се прилагат с цел откриване на КРС и дори да се оцени прогнозата и терапевтичната насоченост при тези пациенти. Оценката на бъбречната функция се състои както от измерването на традиционните показатели като: 36 І Medical Magazine | април 2021

урея, креатинин, пикочна киселина, креатининов клирънс, гломерулната филтрация, така и от данните за тубулоинтерстициално увреждане и албуминурия. Тези показатели се изследват и при болни със сърдечна недостатъчност и бъбречна структурна и/или функционална увреда. Така изброените нефрологични параметри могат да подпомогнат диагностицирането на бъбречна дисфункция, стратификацията на риска и терапевтичната насоченост. Все още обаче липсват достатъчно дани и има относително малък напредък по отношение ролята на новите биомаркери в диагнозата, прогнозата и оценката на терапията на КРС. АКТУАЛНИ ЛИТЕРАТУРНИ ДАННИ 1. Серумен цистацин Ц (CysC) - маркер за скорост на гломерулна филтрация (GFR) и интегритет Цистатин С представлява протеин, който се произвежда във всички клетки, съдържащи ядро. Цистатин С е с малки размери и се филтрира свободно през гломерула, без активна секреция[1]. CysC обаче има тубуларна реабсорбция, за която се смята, че е нарушена при тубулар-

но увреждане, което води до появата на по-големи от нормалните количества цистатин С в урината. Серумният цистатин С е считан за чувствителен маркер на гломерулната филтрация. Няколко проучвания оценяват цистатин С като маркер на гломерулно филтриране при СН. В едно проучване при хронична СН, CysC показва връзка с GFR[2]. Изследвана е и връзката между нивата на цистатин С и прогнозата на заболяването в друго проучване за клиничната ефективност на незиритид при декомпенсирана остра СН (ASCEND-HF) в което цистатин С е бил предиктор за крайния изход[3,4]. Повишаването на цистатин С, вероятно отразяващо влошена бъбречна функция, обаче не е свързано с неблагоприятни крайни резултати. Други проучвания потвърждават тези данни при популации с остра СН, включително и при тези пациенти със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване[5,6]. В много проучвания, обхващащи хронична СН, цистатин С остава важен предиктор за крайния резултат[2,4]. Промените/увеличаването на серумния креатинин не са свързани с клиничния изход при ASCEND-

HF, поставяйки под въпрос използването на серумния креатинин като индикатор за клиничен изход и повдигайки хипотезата дали цистатин С би бил по-добър маркер на GFR. 2. Неутрофил желатиназа-свързан липокалцин НГАЛ (Липокалцин-2) - маркер за тубуларна увреда Неутрофил желатиназа-свързан липокалцин НГАЛ представлява молекула от семейството на липокалцините. НГАЛ комплексите могат да съществуват под различни форми (мономери и димери), като различните димерни форми се откриват в плазма и урина след исхемична увреда. Установено е, че при ОБН нивата на НГАЛ в плазмата и урината могат да се повишат над 1000 пъти за много кратко време, превръщайки го в надежден диагностичен маркер[7]. Серумен или плазмен NGAL в малки групи от пациенти са били обект на изследване в по-голямата част от проучванията за остра СН относно възможностите на NGAL за диагноза и прогноза на нарушена бъбречна функция или остра бъбречна увреда. При остра

СН, серумните нива на NGAL обикновено са по-високи при болни с влошена бъбречна функция, отколкото при тези, които са с нормална функция, докато нивата на NGAL в урината не са били повишени при пациенти с влошена бъбречна функция. При хронична СН плазменте НГАЛ нива са свързани с маркери за ренална функция като серумен креатинин, цистацин Ц и GFR[8-11]. Данните от проучването Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial in HF (CORONA) изследващо плазмен НГАЛ при хронична СН показват, че той може да има силна прогностична стойност[12]. Големият анализ Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca-HF (GISSI-HF) показва, че NGAL прогнозира смъртност от всички причини, но не и хоспитализации поради СН[13]. Следователно, нивата на NGAL в плазмата и урината при СН се свързват предимно със смъртността от разнообразни причини, а не с хоспитализациите по повод СН.

3. Kidney injury molecule-1 (КИМ-1) - маркер за тубуларна увреда [www.medmag.bg ] 37

КАРДИОЛОГИЯ

КИМ-1 е протеин, който се намира в голяма концентрация в луминалната страна на тубула. Точната му функция е все още неизвестна, но е съобщено, че повишените нива на KIM-1 в урината са свързани с повишена честота на хоспитализации по повод СН в общата популация пациенти[14,15]. При експериментални бъбречни увреждания нивата на KIM-1 в урината се повишават и са свързани с хистопатологични доказателства за тубулоинтерстициално увреждане, фиброза и възпаление[15]. Установено е, че при пациенти с хронична СН уринарните КИМ-1 нива са повишени два пъти повече, отколкото при контролни субекти[13], като е установена връзка с фракцията на изтласкване, NYHA-клас, и NTproBNP. В проучането Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca-HF (GISSI-HF), нивата на KIM-1 в урината, заедно с ниската eGFR, прогнозират повишен риск за влошаване на бъбречната функция при болни с хронична СН[16]. При изследване на 150 пациенти с хронична СН е съобщено, че нивата на KIM-1 в урината показват връзка със смъртността и хоспитализациите поради СН[17]. Въпреки това, в много по-голямото проучване GISSI-HF, нивата на KIM-1 в урината са незначително свързани с клиничния изход[14].

4. N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза - маркер за тубуларна увреда Като лизозомен ензим в епителните клетки на бъбречните проксимално извити тубули, N-ацетил-β-D-глюкозаминидазата (NAG) не може да бъде филтрирана поради много голямото й молекулно тегло[18]. Пациентите с остро бъбречно увреждане, ХБЗ или СН имат повишени нива на NAG. Тя е биомаркер, който идентифицира сърдечна или бъбречна дисфункция сред общата популация. Следователно, NAG има прогностични свойства при пациентите с остра бъбречна увреда, ХБЗ или СН[19].

5. β-2-микроглобулин - маркер за тубуларна увреда β-2-микроглобулинът е молекула, която има пълна гломерулна филтрация и тубулна реабсорбция. Това предполага, че когато съществува тубулна дисфункция или увреда, β-2-микроглобулин може да бъде открит в урината. Следователно, той е оценен като маркер за влошена бъбречна функция и е свързан с намаляване на бъбречната функция в общата популация пациенти и при бъ38 І Medical Magazine | април 2021

бречни донори[20,21]. Малък брой данни са налични относно възможна връзка между серумните или уринните β-2-микроглобулинови нива и крайните резултати при СН. При хронична СН уринните нива на β-2-микроглобулин (нормализирани за креатинин в урината) са били по-високи при пациенти с данни за бъбречно тубуларно увреждане и при пациенти с анемия[22]. По-високите нива на β-2-микроглобулин са свързани със сърдечни събития, независимо от изходната бъбречна функция[22,23].

6. Протеини, свързващи мастните киселини - маркер за тубуларна увреда Свързващите протеини на мастните киселини (FABP) играят важна роля в регулацията на енергийния метаболизъм в бъбречните тубули. FABP могат да бъдат разделени на два основни типа: чернодробни FABP (L-FABP) и сърдечни FABP (H-FABP), въпреки че тези протеини се намират не само в гореописаните тъкани. L-FABP е открит в прок­ сималните тубули след оксидативен стрес, докато H-FABP може да бъде открит в дисталните тубули[24,25]. Скорошно проучване, включващо болни с остра СН показва, че серумните нива на H-FABP предиктират влошаване на бъбречна функция/остра бъбречна увреда, превъзхождайки уринните нива на NGAL и L-FABP79. В това проучване серумните нива на H-FABP са били и независими предиктори за 90-дневна смъртност, предоставящи важна прогностична информация за влошаване на реналната функция[26]. В подобно проучване е установено, че по-високите нива на H-FAPB са свързани с повишаване на хоспитализациите поради СН[25]. При хронична СН, устойчиво високите серумни нива на H-FABP са свързани с лоша прогноза[27].

7. Уринарни натриуретични пептиди - маркер за тубуларна увреда Натриуретичните пептиди имат важна роля в диагностиката на СН и могат да се използват и за оценка на терапевтична ефективност. Независимо от факта, че те не са определени като ренален биомаркер, натриуретичните пептиди не само индуцират екскрецията на натрий и вода, но също така и могат да бъдат открити в урината. Понастоящем, натриуретичният пептид от тип С (CNP) е обект на много проучвания. Той се образува главно в бъбреците и се смята, че има антипролиферативни, антифибротични и ве-

роятно съдоразширяващи свойства. Стойностите му в урината се завишават при остра СН.

8. Други биомаркери Хомоцистеинът и пикочната киселина имат неблагоприятни ефекти върху сърдечната функция и структура и са свързани с повишена честота на сърдечно-съдови събития и смъртност. Тези два показателя отразяват бъбречната функция и служат като биомаркери за инцидентно ХБЗ[28]. Междувременно, пациентите с намалени нива на уротензин II показват повишена сърдечно-съдовата смъртност, като уротензин II може да има кардиопротективни характеристики и вероятно предиктивни свойства за сърдечно-съдовите смъртни случаи при пациентите с ХБЗ[29]. Освен товар уротензин II корелира с камерната функция и съдовата склероза при пациенти с ХБЗ[30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Добре известно е, че системата ренин-ангиотензин-алдостерон участва в медиирането на връзката между сърцето и бъбреците и играе важна роля в развитието на КРС[31]. Анализирайки гореспоменатите проучвания, изграждането на една стратегия, базираща се на използването на сбор от няколко биомаркера, вероятно би показала много добра ефективност в диагностиката, терапията и прогнозата на КРС. Комбининацията между различните биомаркери увеличава чуствителността и специфичността, но все още не е открито оптималното съчетание от показатели. Идеалната стратегия би била след измерването на няколко биомаркера от една проба да се отчетат резултатите по начин, който да дава заключение подобно на рискова скала. Това би помогнало много във вземането на терапевтични решения[32].

Необходими са още проучвания в бъдеще за намиране на нови биомаркери, за да може да се подобри диагнозата, прогнозата и терапията на КРС. Изследванията трябва да бъдат насочени върху разработването на специфични уринарни или серумни маркери за откриване на различни видове бъбречно увреждане, респективно тип КРС, времето на появата на тези лезии и стратификацията на риска. Това би помогнало много в предотвратяването на прогресията на реналното увреждане и би подобрило в голяма степен прогнозата. В заключение, комбинация между сърдечни и бъбречни биомаркери в една мултимаркерна стратегия изглежда многообещаваща и би могла да предостави важна информация за диагнозата, прогноза и терапията на КРС.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Damman K, Tang WH, Testani JM, McMurray JJ. Terminology and definition of changes renal function in heart failure. Eur Heart J 2014;35:3413–3416.

2. Clark H, Krum H, Hopper I. Worsening renal function during reninangiotensin-aldosterone system inhibitor initiation and long-term outcomes in patients with left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail 2014;16:41–48.

3. Metra M, Davison B, Bettari L, Sun H, Edwards C, Lazzarini V, Piovanelli B, Carubelli V, Bugatti S, Lombardi C, Cotter G, Dei CL. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail 2012;5:54–62.

4. Testani JM, Brisco MA, Chen J, McCauley BD, Parikh CR, Tang WH. Timing of hemoconcentration during treatment of acute decompensated heart failure and subsequent survival: importance of sustained decongestion. J Am Coll Cardiol 2013;62: 516–524.

5. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803–869.

6. Testani JM, Damman K, Brisco MA, Chen S, Laur O, Kula AJ, Wilson Tang WH, Parikh C. A combined-biomarker approach to clinical phenotyping renal dysfunction in heart failure. J Card Fail 2014;20:912–919.

7. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, Vera M, Piera C, Darnell A. Se-

rum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment.

Am J Kidney Dis 2000;36:29–34.

8. Damman K, van der Harst P, Smilde TD, Voors AA, Navis G, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Use of cystatin C levels in estimating renal function and prognosis in patients with chronic systolic heart failure. Heart 2012;98:319–324.

9. Tang WH, Dupont M, Hernandez AF, Voors AA, Hsu AP, Felker GM, Butler J, Metra M, Anker SD, Troughton RW, Gottlieb SS, McMurray JJ, Armstrong PW, Massie BM, Califf RM, O’Connor CM, Starling RC. Comparative assessment of short-term adverse events in acute heart failure with cystatinC and other estimates of renal function: results from the ASCEND-HF trial. JACC Heart Fail 2015;3:40–49.

10. Carrasco-Sanchez FJ, Galisteo-Almeda L, Paez-Rubio I, Martinez-Marcos FJ, Camacho-Vazquez C, Ruiz-Frutos C, Pujol-De La Llave E. Prognostic value of cystatin C on admission in heart failure with preserved ejection fraction. J Card Fail 2011;17:31–38.

11. Lassus J, Harjola VP, Sund R, Siirila-Waris K, Melin J, Peuhkurinen K, Pulkki K, Nieminen MS, FINN-AKVA Study group.

Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers of renal function and NT-proBNP. Eur Heart J 2007;28:1841–1847.

12. Shlipak MG, Katz R, Fried LF, Jenny NS, Stehman-Breen C, Newman AB, Siscovick D, Psaty BM, Sarnak MJ. Cystatin-C and mortality in elderly persons with heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;45:268–271.

13. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, Givertz MM, O’Connor CM, Bull DA, Redfield MM, Deswal A, Rouleau JL, LeWinter MM, Ofili EO, Stevenson LW, Semigran MJ, Felker GM, Chen HH, Hernandez AF, Anstrom KJ,

McNulty SE, Velazquez EJ, Ibarra JC, Mascette AM, Braunwald E. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012;367:2296– 2304.

14. Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redfield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, LeWinter MM, Deswal A, Rouleau JL, Ofili EO, Anstrom KJ, Hernandez AF, McNulty SE, Velazquez EJ, Kfoury AG, Chen HH, Givertz MM, Semigran MJ, Bart BA, Mascette AM, Braunwald E, O’Connor CM. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;364:797–805.

15. SchrierRW. Blood urea nitrogen and serum creatinine: not married in heart failure.

Circ Heart Fail 2008;1:2–5.

16. Kazory A. Emergence of blood urea nitrogen as a biomarker of neurohormonal activation in heart failure. Am J Cardiol 2010;106:694–700.

17. Parrinello G, Torres D, Testani JM, Almasio PL, Bellanca M, Pizzo G, Cuttitta F, Pinto A, Butler J, Paterna S. Blood urea nitrogen to creatinine ratio is associated with congestion and mortality in heart failure patients with renal dysfunction. Intern Emerg Med 2015; epub ahead of print.

18. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, Ruff SM, Zahedi K, Shao M, Bean J, Mori K, Barasch J, Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005;365:1231–1238.

19. Damman K, Van Veldhuisen DJ, Navis G, Voors AA, Hillege HL. Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL), a marker of tubular damage, is increased in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2008;10:997–1000.

20. Kudo K, Konta T, Mashima Y, Ichikawa K, Takasaki S, Ikeda A, Hoshikawa M, Suzuki

K, Shibata Y, Watanabe T, Kato T, Kawata S, Kubota I. The association between renal tubular damage and rapid renal deterioration in the Japanese population: the Takahata study. Clin Exp Nephrol 2011;15:235–241.

21. John GT, Fleming JJ, Talaulikar GS, Selvakumar R, Thomas PP, Jacob CK. Measurement of renal function in kidney donors using serum cystatin C and beta(2)-microglobulin.

Ann Clin Biochem 2003;40:656–658.

22. Otaki Y, Watanabe T, Takahashi H, Narumi T, Kadowaki S, Honda Y, Arimoto T, Shishido T, Miyamoto T, Konta T, Kubota I. Association of renal tubular damage with cardio-renal anemia syndrome in patients with heart failure. Int J Cardiol 2014;173:222–228.

23. Otaki Y,Watanabe T, Shishido T, Takahashi H, Funayama A, Narumi T, Kadowaki S, Hasegawa H, Honda S, Netsu S, Ishino M, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Konta T, Kubota I. The impact of renal tubular damage, as assessed by urinary beta2-microglobulin-creatinine ratio, on cardiac prognosis in patients with chronic heart failure.

Circ Heart Fail 2013;6:662–668.

24. Maatman RG, Van Kuppevelt TH, Veerkamp JH. Two types of fatty acid-binding protein in human kidney. Isolation, characterization and localization. Biochem J 1991;273 (Pt 3):759–766.

25. Hoffmann U, Espeter F, Weiss C, Ahmad-Nejad P, Lang S, Brueckmann M, Akin I, Neumaier M, Borggrefe M, Behnes M. Ischemic biomarker heart-type fatty acid binding protein (hFABP) in acute heart failure - diagnostic and prognostic insights compared to NT-proBNP and troponin I. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:50. doi:10.1186/ s12872-015-0026-0.

26. Shirakabe A, Hata N, Kobayashi N, Okazaki H, Shinada T, Tomita K, Yamamoto M,

Tsurumi M, Matsushita M, Yamamoto Y, Yokoyama S, Asai K, Shimizu W. Serum hearttype fatty acid-binding protein level can be used to detect acute kidney injury on admission and predict an adverse outcome in patients with acute heart failure. Circ J 2015;79:119–128.

27. Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Nozaki N, Hirono O, Watanabe T, Nitobe J, Miyashita T, Miyamoto T, Koyama Y, Kitahara T, Suzuki S, Sasaki T, Kubota I. Persistently increased serum concentration of heart-type fatty acid-binding protein predicts adverse clinical outcomes in patients with chronic heart failure. Circ J 2008;72:109–114.

28. C. S. Fox, P.Gona,M.G. Larsonet al., “Amulti-marker approach to predict incident CKD and microalbuminuria,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 21, no.

12, pp. 2143–2149, 2010.

29. A. Garoufi, S. Drapanioti, A. Marmarinos et al., “Plasma Urotensin II levels in children and adolescents with chronic kidney disease: A single-centre study,” BMC Nephrology, vol. 18, no. 1, article no. 113, 2017.

30. I. Albanese, S. S. Daskalopoulou, B. Yu et al., “The urotensin II system and carotid atherosclerosis: A role in vascular calcification,” Frontiers in Pharmacology, vol. 7, article no. 149, 2016.

31. C. Ronco, P.McCullough, S. D. Anker et al., “Cardio-renal syndromes: report fromthe consensus conference of the acute dialysis qualityinitiative,” European Heart Journal, vol. 31, no. 6, pp. 703–711, 2010.

32. Dirk J. van Veldhuisen, Luis M. Ruilope, Alan S. Maisel, Kevin Damman. Biomarkers of renal injury and function: diagnostic, prognostic and therapeutic implications in heart failure. European Heart Journal (2016) 37, 2577–2585.

[www.medmag.bg ] 39

КАРДИОЛОГИЯ

А. Алексиев, В. Петрова, К. Костова МБАЛ Национална кардиологична болница ЕАД - София Отделение по Кардиология и Кардиорехабилитация - база Банкя

Функционално-диагностични методи в кардиорехабилитацията Кардиорехабилитацията (КР) е мултидисциплинарен подход за продължаване на лечението, физическото възстановяване, постигане на максимална социална адаптация и оценка на постигнатите резултати при пациенти с преживяно остро сърдечно заболяване или известно към момента хронично такова. Кардиорехабилитацията е съчетание от познанията на различни клинични дисциплини с водеща диагностична и терапевтична роля на кардиологията и по-специално нейната функционална част. Като основна терапевтично възстановителна методика се използва физическата тренировка под непрекъснат терапевтичен контрол. Кардиорехабилитацията има две основни задачи за постигане: краткосрочни - стабилизиция на състоянието с контрол на симптомите на заболяването и постигане на оптимално физическо и психолотическо състояние и дългосрочни - модифициране на рисковите факори и предотвратяване на по-нататъшно развитие на заболяваемостта и повишаване на смъртността от заболяването. Контролът на постигнатите позитивни ефекти и оценка на етапния напредък, както и детекция на новопоявили се оплаквания, се постига с възможностите на диагностичните тестове от арсенала на Функционалната Кардиология. Получените данни са от голямо значение за модела на поведение към всеки един пациент или т.н. „индивидуализиран подход“.

О

ценката на функционалния капацитет отразява способността за извършване на ежедневни дейности, които изискват продължителен аеробен метаболизъм. Функционалният капацитет на индивида зависи от състоянието на белодоробната, сърдечно-съдовата и скелетно-мускулната системи. Многобройни проучвания показват, че оценката на функционалния работен капацитет (ФРК) дава важна диагностична и прогностична информация. При пациенти със сърдечна недостатъчност (СН), например, намаленият функционален капацитет (ФК) е един от основните белези, според който се определя напредъкът във влошаватето на заболяването. Оценката на функционалния капацитет само по анамнестични данни на пациентите много често може да подцени степента и тежестта на състоянието. Това е една от основните причини за необходимостта от прилагането обектив40 І Medical Magazine | април 2021

ни методи за оценка на функционалния капацитет в клиничната практика. Използвани в днешно време са основно следните методики: 1. Самооценка (DASI) въпросник 2. 6-минутен пешеходен тест (6 МПТ) 3. Тестове с физическо натоварване 4. Ехокардиография 5. Радионуклидни методи за изобразяване 6. Холтер ЕКГ мониториране DASI (Duke Activity Status Index) представлява въпросник за само­ оценка, за определяне на функционалния капацитет при пациенти със СН, ИБС - стабилна стенокардия, на фона на терапевтичен контрол с или без реализирана реваскуларизация, състояния след сърдечна операция и други кардиологични проблеми[1]. Включва 12 ежедневни дейности, които представляват голям аспект от физческия капацитет на пациента в ежедневието (самообгрижване, подвижност, домакински задачи, сексуалната активност и участие

в развлекателни дейности). Отразява максималния функционален капацитет, като оценката се изчислява въз основа на събраните точки от дванадесетте въпроса. Всяка една активност се оценява чрез изчислена метаболитна единица (MET) за дадена физическа активност, като точките се сумират, за да се образува DASI скорът, който варирът от 0 до 58.2. Колкото по-висок е скора, толкова по-добър е функционалният капацитет на пациента.

DASI скорът може да е от голяма полза за оценка на ефекта от провежданото лечение. Пациентите със скор под 38 се нуждаят от по-стриктно амбулаторно проследяване, по-агресивна вторична профилактика и по-интензивна сърдечна рехабилитация, предвид повишения си риск от сърдечно-съдови усложнения. Друг метод за оценка на функционалния капацитет е 6-минутният пешеходен тест (6 МПТ). Представлява ефективен метод за оценка на функционалния капацитет (ФК) при пациенти с кардио-васку-

ларни и/или пулмонални заболявания, като оценява ефекта от провежданите рехабилитационни мероприятия и терапевтично вмешателство. Неговите предимства са, че той е широко разпространен, евтин, надежден, лесно приложим в клиничната практика метод, който се приема добре от страна на пациентите. Натовареността по време на теста имитира нормалните ежедневни дейности. Публикувани са редица проучвания, доказващи, че 6 МПТ е надеждна и валидна методика за оценка на функционалния капацитет при пациенти със застойна СН. Използва се още при пациенти с Алцхаймер, фибромиалгия, мултипленна склероза, Паркинсонова болест, ХОББ и прояви на ХДН, преживян мозъчен инсулт и др. Основна индикация на 6 МПТ е за оценка на отговора към провежданото медикаментозно и/или интервенционално лечение при пациентите със сърдечни или белодробни заболявания. Методyt представлява добър предиктор на заболеваемост и смъртност. Абсолютни контраиндикации за провеждане на метода са: нестабилна ангина пекторис и остър миокарден инфаркт до края на първия месец и всички останали контраиндикации при провеждане на тестове с ФН. Относителните контраиндикации са свързани със сърдечна честота в покой >120 уд./мин., систолно артериално налягане >140 mmHg и диастолно артериално налягане >100 mmHg. Обичайно 6 МПТ се провежда в закрито помещение, като най-често се използва коридор (Фиг. 1), но не е изключено провеждането и на открито. Дължината на коридора трябва да бъде, за най-голямо удобство около 30 метра (по стандартни препоръки 15-50 м.), като е необходимо да има маркировка на всеки 3 метра. В двата края на коридора се поставят конуси, които обозначават мястото за обръщане на пациета. В края на изследването се изчисляват изминатите метри за шестте минути, измерва се пулсовата честота и АН. Отчита се степента на диспнея и умора. За по-голяма информативност в началото и края на теста се отчита кислородната сатурация. През 2014 г. е публикувано проучване[2], целящо да оцени в дългосрочен план прогностичното стойност на 6 МПТ, при пациенти със застойна СН. В проучането участват 1667 пациенти на средна възраст от 72 години със СН с редуцирана систолна функция. През периода на 5-годишно проследяване, починалите пациенти били в по-напреднала възраст, по-вискои нива на pro-BNP, по-висок NYHA клас, пониска LVEF, като изминатото разстояние от 6

Фиг. 1 Специална пътека за провеждане на 6 МПТ

Фиг. 2

Фиг. 3

МПТ също било по-малко при починалите пациенти (163 м спрямо 269 м). В проучването се доказва, че намаляването в изминатото разстояние от 6МПТ е независим предиктор за allcause mortality в дългосрочен план. През 2009 г. е публикувано първото проучване, което цели да оцени корелацията между 6 МПТ и някои ехокардиографски параметри, при пациенти със сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване. Проучването показва, че изминатото разстояние от 6 МПТ има умерена, но статистически значима корелация с ЛК систолен размер (Фиг. 2), фрак[www.medmag.bg ] 41

КАРДИОЛОГИЯ

цията на скъсяване (Фиг. 3), МАРSE, TAPSE. За оценка на ефекта от провежданото медикаментозно, интервенционално или оперативно лечение се използва минимална клинично значима разлика (MIСD), като се изчислява разликата от изминатото разстояние на проведените 6 МПТ в различни периоди от време. През 1997 г. Redelmeier публикува проучване[3], целящо да оцени каква минимална клинично значима разлика от проведените 6 MПТ е необходима, за да има сигнификантно подобрение във функционалния капацитет спрямо самооценката на пациенти с ХОББ. Необходимото подобрение на резултата от 6 МПТ е 54 м. (MIСD = 54 м.), при което пациентите оценяват състоянието си като “малко по-добро”, а не “същото както преди”. По-късно се публикуват подобни проучвания и за пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, като се докладва минимална клинично значима разлика от 30-32 м. Друг вид тест за оценка на функционалното състояние и физическия капацитет на сърцето, мускулите и белите дробове в условията на постепенно повишаващо се физическо натоварване (въртене на педалите на неподвижно колело или ходене по пътека) са велоергометричният тест и Тредмил тестът[7]. По време на тези тестове с натоварване се следи 12-канално ЕКГ, кръвното налягане и се отчита степента на умора и други признаци на физиологична и патологична реакция, като отговор на нарастващото физическо усилие. Тестовете с натоварване са най-естествената форма за провокация на съсдечно-съдовата система, за да се оценят нейните компенсаторно -приспособителни възможности и степента на функционалната ѝ непълноценност. От основно значение е клиничният контрол на пациента по време на провеждането на пробата. В съвременните методики за контрол вече се включват и различни образни методики - ЕхоКГ, радиоизотопни, КАТ и ЯМР. ОБЛАСТИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ЕРГОМЕТРИЧНИТЕ ТЕСТОВЕ С НАТОВАРВАНЕ 42 І Medical Magazine | април 2021

1. Масови - епидемиологични обследвания на населението с цел на ранна диагностика на ИБС, предимно при рискови групи (първична профилактика) 2. Провокация и изява на ритъмно-проводни нарушения 3. Оценка на хипертония при физическо усилие 4. Оценка на толерантността към физичеко натоварване на пациенти с доказана ИБС 5. Оценка на ефекта след интервенционално и хирургично лечение, както и резултатите от кардиорехабилитация и прогноза на състоянието 6. Експертиза на трудоспособността 7. Професионален подбор при работа, налагаща високи нива на физическа издържливост 8. Оценка на ефективността от назначена кардиологична терапия ОСНОВНИТЕ ИНДИКАЦИИ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ СА: 1. Потвърждение на диагнозата исхемична болест на сърцето 2. Оценка на сърдечната функция и физическия толеранс - степента, до която се понася физическо натоварване без поява на обективни промени и субективни оплаквания 3. Определяне на прогнозата след преживян миокарден инфаркт 4. Оценка на отговора към лечение 5. Оценка на предизвиканите от физическо натоварване аритмии 6. Оценка на функционалния капацитет АБСОЛЮТНИ КОНТРАИДИКАЦИИ: 1. Нестабилна ангина пекторис 2. Скорошен миокарден инфаркт 3. Тежка аритмия, хипертония или сърдечна недостатъчност 4. Високостепенна аортна стеноза 5. Аортна дисекация Според анализ на АНА/АСС, при обсъждане на препоръките за провеждане на ергометричен тест с натоварване, те са класифицирани в три групи като ниво на доказателсвенос клас I (т.е. абсолютна полза и ефективно решаване на поставените диагностични

въпроси) е посочено: Възрастни пациенти с възможна ИБС по клинични данни (пациенти с висока вероятност за ИБС, изхождайки от тяхната възраст, пол, и клинични симптоми, включително пациенти с ДББ или изходна СТ депресия <1 мм). Мета-анализ на 28 проучвания от 1980 до 1995 г. доказва увеличаване на смъртността в годината след прекаран миокарден инфаркт от 1.5% до 3.4%, при пациенти с ограничен физически капацитет, оценен чрез велоергометрия. Тестът с натоварване при пациенти с ИБС, на които им предстои сърдечна рехабилитация е от съществено значение за оценка на изходното ниво на функционалния капацитет за изготвяне на индивидуална тренировъчна програма спрямо постигнатия максимален резултат. Оценката на резултатите след проведена рехабилитационна програма. Мета-анализ на няколко рандомизирани проучвания са изчислили, намаление до 25% на сърдечно-съдова смъртност при тези пациенти. Резултати са идентични както при пациентите след проведена ПКИ (перкутанна коронарна интервенция), така и при тези след оперативна реваскуларизация. Провеждането на теста с бягаща пътека-тредмил е значимо по-физиологичен в сравнение с натоварването на велоергометър. Натоварването е в привичната за ежедневието форма и позиция на тялото. Постигат се със около 10% по-високи нива на обременяване и се достига по-висока работоспособност. Затова пък е посложно определянето на взаимозависимостите между Ан, Сч, максимална О2 консумация, максимална мощност на постигната работа и т.н. Най-често използваният протокол за натоварване е съгласно методиката на R. Bruce, който е свързани с доста бърз темп на нарастване на усилието – например: ходене с нарастваща скорост през 5 км/ч., съответно на Ватовете през 25 W. Продължителността на максималното усилие е в рамките на 12/18 мин. Доста разпространени са така наре-

Абсолютни

Относителни

Остър миокарден инфаркт (7-14 дни)

Стволова стеноза или еквивалент на ствол

Нестабилна ангина пекторис

Умерена аортна или митрална стеноза

Табл. 1 Абсолютни и относителни контраиндикации за провеждане на КПТН[6]

Неконтролирана тахиаритмия, водеща до хемодинамична нестабилност

Тежка нелекувана артериална хипертония в покой

(>200 mm Hg systolic, >120 mm Hg diastolic) Синкоп

Тахиаритмия или брадиаритмия

Активен ендокардит

Високостепенен АV-блок

Остър миокардит или перикардит

Хипертрофична кардиомиопатия

Високостепенна аортна стеноза

Значима пулмонална хипертония

Декомпенсирана СН

Електролитен дисбаланс

Остра белодробна емболия Тромбоза на долен крайник Белодробен едем Кислородна сатурация под 85% Дихателна недостатъчност Фиг. 4 Кардиопулмонален тест

чените Ramp (рамп) протоколи свързани с нарастване на натоварването през всеки 15-20 мин. с по 5 W до края на първата минута. В седващите до 12 мин. (краят на натоварването), нарастването е през три минути стъпало на натоварване, при индивидуално подбран темп на нарастване на натоварването. Кардиопулмонален тест с физическо натоварване (КПТФН) - оценява отговора на пулмоналната, кардио-васкуларната, хемопоетичната, невро-психичната и скелетно-мускулната системи по време на физическо натоварване. Предствавлява неинвазивен физиологичен метод, който оценява отговора на организма както към субмаксимално, така и към максимално натоварване (Фиг. 4). КПТФН може да се осъществи на велоергометър или тредмил пътека, като по време на теста се измерват кислородната консумация (VО2) и отделянето на въглеродния диоксид (VCО2), измерени на нивото на устата, също така сърдечната честота (HR) , минутната вентилация (VЕ в покой и при натоварване), дихателния обем (tidal volume - TV) и дихателната честота (breathing frequency BF - в покой и при натоварване)[4]. Пробите от издишания въздух се изследват обикновено на всеки 15 секунди и се представят в реално време в графичен вид на екрана. На друг екран се следи 12 канално ЕКГ, измерват се стойностите на кръвното налягане и се извършва оксиметрия, чрез датчик на пръста или ухото на пациента.Въз основа на измерените данни, системата за КПТН изчислява редица други важни показатели: - релативна (пикова) кислородна консумация/Рк VО2

- максимална кислородна консумация (VО2 мах) - дихателен резерв (breathing reserve – BR) - резерв на сърдечната честота/Heart rate reserve (HRR) - респираторен квотиент (Respiratory Exchange Rate – RER) - кислороден пулс (O2 pulse) - анаеробен праг (Anaerobic threshold – AT) - респираторна точка на компенсация – RCP ОСНОВНИТЕ ИНДИКАЦИИ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ НА ТЕСТА СА: Оценка на функционалните възможности при пациентите със СН и отговора им към провежданото лечение, особено при тези които се обсъждат за сърдечна трансплантация; отдиференциране на кардиална от пулмонална генеза при физически индуцирана диспнея или при тежко нарушение във функционалния капацитет при пациенти с неясна генеза; оценка на отговора към специфична терапевтична интервенция, при която основна цел е подобряване във функционалния капацитет и за оп[www.medmag.bg ] 43

КАРДИОЛОГИЯ

ределяне на степента на физическо натоварване при провеждане на кардиопулмонална рехабилитация. Рутинното използване на КПТН за оценка на функционалния капацитет не се препоръчва. КПТН оценява пиковия физически капацитет, който се дифинира като максималната възможна способност на сърдечно-съдовата система да достави кислород до скелетната мускулатура и да се осъществи трансфер на кислород от кръвта. Поради това физическият капацитет се детерминира от три фактора: 1. Белодробен газообмен.

2. Сърдечно-съдовото състояние.

3. Метаболизма на скелетната мускулатура. Пиковият физическият капацитет основно се детерминира от максималната кислородна консумация, която е равна на сърдечния дебит (ударният обем умножен по сърдечната честота) по разликата от кислородното съдържание в артериалната и венозна кръв. Невъзможността за осъщесвяване на физически аеробни натоварвания се дължи на абнормно ниско достигнато ниво на максимална кислородна консумация (VO2max). Това може да е в следствие на една от четирите променливи величини, които детерминират кислородна консумация. Пример за един от факторите, причина за ниско достигнато ниво на максимална кислородна консумация, при пациенти със СН, е маркантното редуциране на ударния обем в отговор на натоварване. Физическият капацитет, може да бъде редуциран дори и при нисък клас сърдечна недостатъчност. В покой сърдечният дебит може да бъде относително нормален, но обикновено не се увеличава адекватно дори при средно по степен натоварване. Поради невъзможността за адекватно повишаване на сърдечния дебит по време на усилие, се намалява перфузията на скелетната мускулатура, което води до по-ранно включване на анае44 І Medical Magazine | април 2021

робен метаболизъм. Последствията са по-лесна мускулна умора, която в по-продължителен период от време може да допринесе за загуба на мускулна маса. КПТН е глобална методика за оценка на кардио-респираторния капацитет, в който се включват всички нива на кислородния транспорт, от газообмена му през белия дроб до трансфера му в мускулатурата, поради което остава златен стандарт за оценка на функционалния капацитет. Коректното осъществяване на теста и интерпретацията му е изключително трудна задача, като от основно значение за клиничната практика има достигнатото ниво на максимална кислородна консумация. Това е показател, който силно корелира с дългосрочната прогноза при пациентите със СН. Поради което КПТН има важна роля за оценката на състоянието и последващото поведение при сърдечно болни пациенти. Холтер ЕКГ - мониториране (ХМ): Методиката е свързана с дългосрочно проследяване на електрокардиографско проследяване за повече от 24 часа в условия на ежедневна активност. За първи път е въведена в практиката през 1961 г. от Норман Холтер, търсейки регистрация на исхемия на базата на промяна на СТ сегмента и Т вълната, по време на покой и физическо усилие. Независимо, че в препоръките по диагностика на миокардна исхемия, предпочитание се отдава на тестуването с натоварване, ХМ е незаменим метод за установяване на тиха исхемия. Методът е незаменим и при пациенти, които не биха могли да реализират физическо натоварване. Друг метод за оценка е ехокардиографското изследване. Представлява изключително точен, надежден, лесен и достъпен метод за оценка на цялостната функция на лявата камера, в т.ч. хипо-акинезия, аневризми, интракавитарна тромбоза, фракцията на изтласкване/скъсяване и други хемодинамични параметри; за оценка на хемодинамиката на дясната ка-

мера и дясното предсърдие; заболявания на клапния апарат и оценка на кръвотока през клапите – градиент на скоростта и посока на кръвотока; наследствени сърдечни малформации и аномалии; перикардни заболявания и кардиомиопатии. ЕхоКГ е незаменим метод за оценка на камерната функция, както на ЛК, така и на дясна камера в условия на систолна и/или диастолна дисфункция. Оценката на камерната функция е в основата за изготвяне на индивидуална кардио-рехабилитационна програма при всеки пациент, както и основен оценъчен фактор за постигнатите резултати след приключване на програмата. Основни параметри, които се оценяват са: • ЛК размери • Систолна функция на ЛК (ФИ) – определя се основно чрез метода на Симпсън или Тейхолц През 2014 г. е публикувано проучване[5], целящо да оцени ефекта на проведената сърдечна рехабилитация върху систолната функция на ЛК, оценена чрез метода на Симпсън при пациенти с проведена ПКИ. В проучането участват 146 пациенти на средна възраст от 56 години. Пациентите били разделени в две групи: контролна група от 73 пациента, при които не е провеждана рехабилитация и втора група от 73 пациента, при които е провеждана кардиологична рехабилитация по програма. В проучването се доказва, ФИ на ЛК се подобрява значително при пациентите провели сърдечна рехабилитация (Фиг. 5). Не се наблюдават сигнификантни промени в ТДР и ТСР на ЛК. Диaстолна дисфункция на ЛК – бива три вида (Фиг. 7): - тип нарушена релаксация – редуцирано ранно диастолно пълнене - псевдонормализация – дължи се абнормна релаксация на ЛК - рестриктивен тип – нарушен ЛК къмлайънс Оценява се основно чрез пулсов До-

Фиг. 5 Показва подобряване на ФИ на ЛК след проведена кардорехаблитация при пациенти с проведена ПКИ, като не се наблюдават сигнификантни промени в ТДР и ТСР на ЛК

плер на трансмитралния кръвоток (Фиг. 6). Чрез изчисляване на отношението на Е и А вълната се оценява степентта на диастолна дисфункция на ЛК, показано на Табл. 2. Редица проучвания показват значимо сигнификантно подобрение на диастолната функция на ЛК след проведена сърдечна рехабилитация при пациенти преживяли МИ, след ПКИ или CABG. Проучване проведено през 2014 г. при пациенти след ПКИ и проведена рехабилитация по програма се наблюдава значимо подобрение на ЛК диастолна функция, особено при пациентите с ДД тип нарушена релаксация. Това води до подобряване на ЛК диастолно пълнене, оттам редуциране на проявите на СН и подобряване на функционалния капацитет. В обощение можем да кажем, че изследването и оценката на функционалните параметри на сърцето е от изключително важно значение в ежедневната практика. Това ни дава важна диагностична и прогностична информация, както и оценява ефекта от провежданото медикаментозно, интервенционално или оперативно лечение.

Методите на радио­ нуклидната диагностика в кардиологията са ни познати още от 30-те години на миналия век. Въвеждането в практиката на радиофармацефтиците (изотопи) даде възможност на методиката да определя структурно-функционалното състояние на сърцето и органите на кръвообращението, да реализира количествена оценка на различни биологични процеси в норма и при патология и то на ниво клетка. Основни радиофармацевтици за кардиологията са 201TL-талиев хлорид и 99mTc-МИБИ (технеций метокси изобутил изонитрил). С приложението им е възможно да се оцени миокардната перфузия на микроциркулационно ниво, възможно е да се диференцира преходната исхемия и различни други варианти на ИБС и некоронарогенна патология. Радионуклидната вентрикулография и до момента е „златен стандарт“ за оценка на съкратителните възможности на

Фиг. 6 Пулсов Доплер на трансмитралния кръвоток за оценка диастолната функция на ЛК (вляво).

Фиг. 7 Различни пулс Доплер спектогрми, показващи: А – нормална диастолна функция на ЛК, В - тип нарушена релаксация, С – псевдонормализация и D – рестриктивен тип

Табл. 2 Отношение на Е и А вълната се оценява степентта на диастолна дисфункция на ЛК

ЛК. Сцинтиграфията реализирана с невротропни маркери е единственият до момента метод за неинвазивна оценка на симпатикус инервация на сърцето. На практика използваните изотопи са напълно безвредни. Те са с много кратък полуживот и много бърз разпад. Добре се захващат от белтъците и бързо се извеждат от организма. Това ги прави нисколъчево рискови, нискоалергични и позволява да бъдат прилагани в ниски дози. Използват се основно три метода за радионуклидна диагностика: Сцинтиграфия, Еднофо[www.medmag.bg ] 45

КАРДИОЛОГИЯ

тонна емисионна КТ (SPEСT) и Позитрон-емисионна томография (PЕТ). Сцинтиграфията е най-старият метод за радиоизотопна диагностика и се базира на регистрацията на излъчените от изотопа, при неговия разпад гама-кванти. Енергийното излъчване се характеризира с няколко пика и детекторите на сцинтиграфа се настройват така, че всеки един да регистрира само определен обхват. Детекторите се разполагат над изследваната област, неподвижно и се регистрират – планарни (плоскостни) изображения с различен интензитет. Това дава информация за структурно-функционални дефекти в областта на интерес. При метода на динамичната сцинтиграфия се изследва динамиката на преминаване на радиофармацевтика по време на физиологичния процес в даден орган - скорост, време, обем и т.н. Това е методика за количествена оценка на процесите. Еднофотонна емисионна КТ (SPEСT) при въвеждането на радиоизотопа в кръвния ток и извличането му от нормално функциониращите миоцити, в количество в зависимост от степента та кръвотока, излъчената от изотопа радиоенергия/фотони се регистриа от гама-детектори, като посредством компютърна обработка се превръща в цифрово изображение и отразява величината на поглъщане. Резултатите са в следствие множество томографски срезове и отразяват степента на миокардната перфузия. За създаване на триизмерно изображение, гама-регистраторите детектират сигнала в равнини от 1800-3600, при кадри записвани със скорост 20/25 сек. Детекторите се завъртат около изследвания обект. Данните за обработка се получават във вид на срезове в сагитална, фронтална и аксиална равнина. Изображенията се представят в трите стандартни, томографски проекции – къса ос, вертикална дълга ос и хоризонтална дълга. Изследването се извършва, както в покой, за оценка на базисната перфузия и степен на ограниченост на кръвотока, така и при физическо уси46 І Medical Magazine | април 2021

лие или медикаментомна провокация на висока Сч. Физическото усилие и медикаментозните ефекти са провокационни фактори за миокардна исхемия. Гаранция за добър резултат е постигане на поне 85% субмаксимална Сч в пика на „провокацията“, спрямо МСч определена за възрастта. Разчитат се два типа дефекти при наличие на белези за нарушена перфузия - обратими и необратими. Обратимостта е пряко свързана със степента на усилието и тежеста и се определя от бързината на „отмиване“. Необратимите се регистрират още в условия на покой и не променят характеристиките си нито спрямо провокацията нито след нея. Степента на разпростнанение на перфузионния дефект, площта на ангажираност от миокарда, говори за клиничното значение на нарушената перфузия, като зона на КА и рискови последици. Наред с откриването на перфузионни дефекти след реваскуларизация на миокарда, при наличие на клинична симптоматика или за рискова стратификация. Еднофотонната емисионна КТ (SPEСT) се използва като оценъчен метод за функцията, предимно на ЛК. За по-добра обработка на усреднените образи и по-голяма повтаряемост при компютърния анализ, изследването се провежда с ЕКГ-инхронизация. При регистрация на R-зъбеца започва запис на серия от показатели с продължителност от няколко милисекунди, които формират кадър. В рамките на един R-R интервал се записват няколко кадъра – 8 на брой. ЕКГ-синхронизацията дава възможност за множествени записи, в последствие триизмерно реконсруирани. Независимо от наличието на множествени перфузионни дефекти, методиката е много добра възможност за оценка на ЛК функция. Позитрон-емисионна томография (PЕТ) - методика с възможности за количествена обработка на данните по отношение степента на миокардната перфузия и нивото на метаболизма в миоцита. Абсолютните количествени единици са предимството на ПЕТ-скена, пред ЕЕКТ. Тук радиофармацефти-

ка отделя позитрони, които са сходни с качествата – химични и физични на въглерода, кислорода и азота. Това дава възможност за детайлно изучаване на физиологията и патологичните клетъчни процеси. Изотопите се подразделят на две групи – за определяне на перфузията и за изучаване на метаболизма. ПЕТ-скенът дава възможност за по-висока пространствена резолюция и по-точна количествена оценка на кръвотока. Поради краткия полуживот на радиофармацефтиците, излъчващи позитрони, оценката на миокардната перфузия се извършва само при фармакологично натоварване. Изследването е подходящо за обследване на пациенти при относителни данни за нарушена перфузия според ЕЕКТ, където може да се касае за равномерно и дифузно снижен коронарен кръвоток. Такива нарушения се регистрират при многоклонова коронарна болест. Това може да е по причина на ранна ендотелна дисфункция. ПЕТ-скенът е диагностична методика, която дава възмойност да се оцени жизнеността на миокардната клетка. Свързана е с възможностите за имплеметиране на метаболит подобни радиоизотопи, включващи се в жизнения цикъл на клетката. При изследването е възможно да се определят няколко дисфункционални състояния след изхемична атака. Миокарден стънинг – той най-често се наблюдава след предхождаща исхемия с последваща реперфузия и представлява подтисната регионална функция в покой, но със съхранена регионална перфузия. Хиберниран миокард – той е свързан с адаптивна реакция на миокарда към често повтарящи се исхемични епизоди и хипоперфузия в покой. Клинично е доказано, че е напълно вероятно двете състояния да се развиват едновременно, в зависимост от степенното нарушение на миокардната перфузия. Всички радиоизотопни методики са възможни за изпълнение и даже за предпочитане е да бъдат извърше-

ни в условия на физическа или медикаментозна провокация. За да бъде клинично достоверна е добре физическата проба да бъде изпълнена до 85% субмаксимално ниво на натоварване, спрямо максималната сърдечна честота. Тогава се счита, че данните, получени по отношение степента на коронарна перфузия са адекватни спрямо процентното нарушение. Фармакологичните проби се извършват основно в условията на третиране с дипиридамол или добутамин. Увеличението на кислородните потребности и провокацията на регионална исхемия е свързана с постигане на ефекта на „открадването“, свързан с увеличената сърдечна честота. Този ефект се наблюдава в региона на изразена коронарна стеноза и провокиран спазъм. Кръвотокът се пренасочва – „открадва“ към региони със запазен функционално ендотел, т.е. зона на добър коронарен кръвоток. Белезите и клиничните симптоми за миокардна исхемия не се различават, както при обичайни пристъпи на исхемична атака. Основните индикации за използването на ядрена кардиология при диагностика на миокардна исхемия са в случаите когато се касае за неясна прекордиална симптоматика, без категоричен резултат за наличие на мио­кардна исхемия по време на тест с физическо натоварване. Това нещо особенно информативно стои при жени, при които ЕКГ интерпретацията понякога представлява сериозен проблем. Съгласно препоръките на ACC/ AHA, изследванията с радиоизотоп не се препоръчват за рутинна практика

при диагностика на безсимптомни пациенти, но могат да бъдат много полезни и необходими за насочване на пациенти към ангиография след положителен тест с физическо натоварване. Перфузионните тестове са добър оценъчен вариант на резултатите от коронарна ревасколаризация и особенно когато се съмняваме за безсимптомно протичане на ИБС, при наличие на постревасколаризационни дефекти. Съгласно международни препоръки радиоизотопната визуализация на жизнеспособността на миокардни зони в условия на камерна дисфункция е допълнителен добър информационен метод за оценка и прогноза при клинично изявения пациент. Към методите за образна диагностика на сърце и сърдечно-съдова система не може да не отбележим развиващите се с бързи темпове в последните години диагностични методики, като компютърната томография на сърце и сърдечно-съдовия магнитно ядрен резонанс. Това са методики, свързани с физични, радиологични ефекти добре имплеметирани в диагностичната практика. Двете методики позволяват мултисрезов оглед на сърдечно-съдовата система и детайлно изобразяване на структурите. Ядрено-магнитният резонанс ни дава възможност за оценка както на структура, така и възможност за определяне степента на някои метаболитни свойства на миокарда. Това най-добре се получава, когато имаме маркиране с флуордеоксиглюкоза. Особен интерес по отношение визуализацията на миокарда при кар-

диомиопатично преструктуриране представлява контрастирането на сърдечният мускул с гадолинум. Това, т.нар. късно миокардно усилване ясно визуализира миокардната фиброза, свързана с интерстициално миокардно увреждане. По отношение на безопасността трябва да отбележим, че електронните имплантируеми дивайси, по-специално, и в значително по-малка степен механичните клапни протези, изискват по-голямо внимание при провеждане на магнитно резонансно изследване. В заключение на изложението бихме искали да Ви уверим, че в условия на кардиорехабилитация най-често се изявяват остатъчни клинични дефекти, свързани с нарушението на миокардна перфузия или камерна дисфункция. Това нещо е свързано с факта, че кардиорехабилитацията е клинично кантролиран процес, извършващ се в условия на болнична среда или амбулаторен медицински контрол, където всеки един симптом на пациента може да бъде възприет от лекаря, апаратурно верифициран, проследен и да бъде дадена насока за по-нататъшно поведение. Видно е, че диагностичният арсенал, който използва кардиорехабилитацията е достатъчно обширен. Но същественото за нея, е че в условия на клинично контролирано наблюдение, използвайки методите на контролирана и дозирана физическа активация може да даде функционална оценка на проведеното лечение, и което е още по-важно да препоръча мерки за отстраняване на установените дефекти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. „Българска кардиология“, издание 2003г., под редакция на акад. Илия Томов, Том 1, глава 5 – „Нуклеарно медицински изобразителни техники в сърдечната диагнистика“, автор М. Гарчева 2. „Българска кардиология“, издание 2003г., под редакция на акад. Илия Томов, Том 1, глава 3 – „Работна електрокардиографска проба“, автор Цв. Кътова

3. „Функциональные нагрузочные пробы в диагностике ишемической болезни сердца, оценке риска осложнений и прогноза“, Автори Вп. Лупанов, Э. Ю. Нуралиев, И. В. Сергиенко.

4. „Болезни сердца руководство по сердечно-сосудистой медицине по БРАУНВАЛЬДУ“, Том 1, Част 3, Глава 16, 17,18.

5. J Card Fail. 2015 January; 21(1): 44–50.

6. Lee Ingle, John G. Cleland and Andrew

L. Clark, The Long-Term Prognostic Significance of 6-Minute Walk Test Distance in Patients with Chronic Heart Failure, Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2014.

7. Redelmeier DA, Bayoumi AM, Goldstein RS, Guyatt GH. Interpreting small differences in functional status: the Six Minute Walk test in chronic lung disease patients. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Apr;155(4):127882.

8. K Albouaini, M Egred, and A Alahmar, D J Wright, Cardiopulmonary exercise testing and its application.Postgrad Med J. 2007 Nov; 83(985): 675–682.

9. Kourosh Soleimannejad, Younos Nouzari, Alireza Ahsani, Mostafa Nejatian and Kourosh Sayehmiri. Evaluation of the Effect of Cardiac Rehabilitation on Left Ventricular Diastolic and Systolic Function and Cardiac Chamber Size in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. J Tehran

Heart Cent. 2014; 9(2): 54–58.

10. T. Takken, A.C. Blank, E.H. Hulzebos, M. van Brussel, W.G. Groen and P.J. Helders Cardiopulmonary exercise testing in congenital heart disease: (contra)indications and interpretation, Neth Heart J. 2009 Oct; 17(10): 385–392.

11. Viliane Vilcant; Roman Zeltser, Nassau University Medical Center, Hofstra Northwell School of Medicine. Last Update: February 13, 2020.

[www.medmag.bg ] 47

КАРДИОЛОГИЯ

А. Николов¹, Н. Поповски² ¹Научно-изследователски институт, Медицински Университет Плевен ²Катедра Акушерство и гинекология, Медицински Университет - Плевен

Ключови думи: галектин-3, ММР-1, прееклампсия.

Серумни нива на галектин-3 и матриксна металопротеиназа-1 при жени с ранна прееклампсия Цел: Галектин-3 (gal-3) е лектин, за който се предполага, че се експресира при хипертензивни състояния по време на бременност, напр. прееклампсия. Матриксна металопротеиназа-1 (MMP-1) представлява пептидаза, която разгражда интерстициалния колаген и се намира в голяма концентрация в тъканите на плацентата и децидуата. Целта на настоящето проучване беше да се изследват серумните концентрации на gal-3 и MMP-1 при жени с ранна прееклампсия. Материал и методи: Бяха изследвани серумите на 32 пациентки с ранна прееклампсия (≤34 гестационни седмици). Средната възраст на пациентките беше 28.8 ± 5.5 години; а средната възраст на 22-годишните жени с нормална бременност: 28.5 ± 6.0 години. Ензимно свързаният имуносорбентен анализ (ELISA) беше използван за измерване на gal-3 и MMP-1. Резултати: Не бяха установени статисически значими разлики между серумните нива на галектин-3 и ММР-1 при пациентките с прееклампсия в сравнение с жените с нормална бременност – 14.1 ± 4.77 срещу 15.7 ± 5.95 ng/ml (p > 0.05) и 2.097 (1.384 ÷ 2.923) срещу 2.589 (1.41 ÷ 4.533) µg/L (p > 0.05), съответно. Серумните галектин-3 нива, корелират с възрастта на майката (r = 0.33; p = 0.03) и с BMI (r = 0.52; p = 0.01). Заключение: Определянето на серумните нива на галектин-3 и ММР-1 е малко вероятно да бъде полезен показател за ранна поява и проследяване развитието на прееклампсията с ранно начало. Проучванията трябва да бъдат насочени към други категории биомаркери.

ВЪВЕДЕНИЕ Прееклампсията (PE) се характеризира с новопоявили се хипертония (≥140/90 mmHg) и протеинурия (0.3 g в проба от 24-часова урина), след 20 гестационна седмица. PE е основна причина за майчина и перинатална заболеваемост и смъртност. PE усложнява около 2-8% от бременностите по целия свят[1]. Това е едно от най-често срещаните хипертензивни нарушения на бременността. Въпреки този факт, PE все още не е напълно проучена. Все повече данни съществуват за участието на биомаркерите 48 І Medical Magazine | април 2021

от групата на лектините и матриксните металопротеинази в патофизиологията на прееклампсията. Предвид широката биологична функционалност на Галектин-3 днес се знае, че той участва в патогенезата на рака, възпалението и фиброзата, като и някои сърдечни заболявания и инсулт[2,3,4]. През 2009 г. авторите van Kimmenade и сътр. съобщават данни, че експресията на Галектин-3 е асоциирана с различни процеси, свързани със сърдечната недостатъчност, включително пролиферация на ми-

офибробласти, фиброгенеза, възстановяване на тъканите, възпаление и камерно ремоделиране[5]. Галектин-3 модулира растежа на бъбречните кисти при вродена поликистозна бъбречна болест. ММР-1 е важен член от семейството на ММР. Субстратите на ММР-1 са колаген и метагелатин, които играят основна роля в инвазията на трофобласта[6]. MMP-1, известна също като колагеназа-1, е първата MMP, идентифицирана от Gross и Lapiere през 1962 г.[7]. MMP-1 може също да инду-

цира MMP-2 и -9, инициирайки активационна каскада. ММР-1 разгражда интерстициалния колаген и се намира в голяма концентрация в тъканите на плацентата и децидуата. Добре известен факт е, че инвазивният капацитет на трофобласта е свързан със секрецията на ММР-1[8,9]. Целта на нашето проучване беше да се изследват серумните нива на галектин-3 и ММР-1 при жени с ранна прееклампсия. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Пациенти Всички пациентки от проучването бяха от УМБАЛ „Д-р Г. Странски” - Плевен. Спазени бяха

всички процедури в съответствие с етичните стандарти на Комисията по човешки изследвания (институционални и регионални), както и Декларацията от Хелзинки от 1975 г., преработена през 2000 г. Проучването е одобрено от Комисията по етика на научно-изследователската дейност при МУ-Плевен. Информирано съгласие от всеки участник беше подписано. Изследваната група включваше 32 пациентки с прееклампсия на средната възраст 28.8 ± 5.5 години; и контролна група от 22 жени с нормална бременност на възраст 28.5 ± 6.0 години. Критериите за включване в проучването бяха следните: бременна жени с клинични симп[www.medmag.bg ] 49

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 1 Серумни нива на галектин-3 при жени с прееклампсия и нормална бременност

Фиг. 2 Серумни нива на ММР1 при жени с прееклампсия и нормална бременност

Windows. Всички резултати бяха описани в таблици, графики, числови стойности и корелации. Нивото на значимост беше определено като (p < 0.05).

томи и лабораторни критерии за поява на ранна прееклампсия (прееклампсия между 20 и 34 гестационна седмица); поддържане на текущата диета и физическа активност по време на проучването; подписване на информирано съгласие за участие в проучването; липса на метаболитен синдром и/или захарен диабет; параметри на хипертонията (степен, стадий, усложнения); наличие/липса на рискови фактори; наличие/отсъствие на хипертензивно медиирана органна увреда (мозък, бъбреци, сърдечни, очни, периферни); подписано информирано съгласие, одобрено от Комисията по етика. Критериите за изключване от проучването бяха следните: диабет, бъбречни и сърдечни заболявания, 50 І Medical Magazine | април 2021

признаци на хориоамнионит, наличие на плод с хромозомна аномалия. Статистически анализ Данните от изследването са обработени с компютърните програми Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA) и Statgraphics Плюс (Manugistics, Rockville, MD) за

РЕЗУЛТАТИ Не бяха установени статисически значими разлики между серумните нива на галектин-3 и ММР1 при пациентките с прееклампсия в сравнение с жените с нормална бременност – 14.1 ± 4.77 срещу 15.7 ± 5.95 ng / ml (p > 0.05) и 2.097 (1.384 ÷ 2.923) срещу 2.589 (1.41 ÷ 4.533) µg / L (p > 0.05), съответно (Фиг. 1 и 2). Серумните галектин-3 нива, корелират с възрастта на майката (r = 0.33; p = 0.03) и с BMI (r = 0.52; p = 0.01). ДИСКУСИЯ Прееклампсията е едно от най-често срещаните нарушения по време на бременността. Ранното откриване на PE е от първостепенно зна-

чение за стратификацията на риска и предотвратяването на допълнителни усложнения[10]. Традиционните биомаркери за прееклампсия са молекули показали ниска прогностична стойност като индивидуални предиктори[11]. Освен това, чувствителността само на един маркер е относително ниска. Когато се използва комбиниран модел, предиктивната стойност е значимо по-висока[12]. Следователно съществува нужда от търсене на висококачествени, нови биомаркери за PE, така че рисковите бременни жени да могат да бъдат идентифицирани по-рано, за да бъде подобрена прогнозата и съответно терапията. В нашето проучване тествахме хипотезата дали галектин-3 и ММР-1 могат да се използват като предиктивни биомаркери за развитие на ранна прееклампсия. Нашите резултати не подкрепиха тази хипотеза. Малко вероятно е серумните нива на галектин-3 и ММР-1 да бъдат полезни маркери при ранна поява на прееклампсия. Това налага необходимостта от по-големи и лонгитудинални изследвания с по-специфични методи и серийни измервания на тези показатели в различни времеви точки и би позволило по-точното определяне на връзката на тези маркери с ранната поява на прееклампсия. По този начин би се изяснила полезността на употребата на галектин-3 и MMP-1 като маркери за развитието на прееклампсия с ранно начало.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Определянето на серумните нива на галектин-3 и ММР-1 е малко вероятно да бъде полезен показател за ранна

поява и проследяване развитието на прееклампсията с ранно начало. Проучванията трябва да бъдат насочени към други категории биомаркери.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy.

Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ task force on hypertension in pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2013 Nov; 122(5): 1122-1130.

2. Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ, van Berlo JH, Cleutjens JP, Schroen B, André S, Crijns HJ, Gabius HJ, Maessen J, Pinto YM (November 2004). "Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction". Circulation. 110 (19): 3121–8.

3. Yan YP, Lang BT, Vemuganti R, Dempsey

RJ (September 2009). "Galectin-3 mediates post-ischemic tissue remodeling". Brain Research. 1288: 116–24.

4. Liu YH, D'Ambrosio M, Liao TD, Peng H, Rhaleb NE, Sharma U, André S, Gabius HJ, Carretero OA (February 2009). "N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology.

5. van Kimmenade RR, Januzzi JL, Ellinor PT, Sharma UC, Bakker JA, Low AF, Marti-

nez A, Crijns HJ, MacRae CA, Menheere PP, Pinto YM (September 2006). "Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure". Journal of the American College of Cardiology. 48 (6): 1217–24. doi:10.1016/j.jacc.2006.03.061.

PMID 16979009.

6. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry.

Circ Res. 2003; 92: 827– 39.

7. Gross J, Lapiere CM. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture

assay. Proc Natl Acad Sci USA. 1962 Jun; 48(6): 1014-22.

8. Estrada-Gutierrez G, Cappello R, Mishra N, Romero R, Strauss J, Walsh S. Increased Expression of Matrix Metalloproteinase-1 in Systemic Vessels of Preeclamptic WomenA Critical Mediator of Vascular Dysfunction The American Journal of Pathology. 2011 January; 178(1): 451-459.

9. Deng CL, Ling ST, Liu XQ, Zhao YJ, Lv YF. Decreased expression of matrix metalloproteinase-1 in the maternal umbilical serum, trophoblasts and decidua leads to preeclampsia. Exp Ther Med. 2015; 9(3):

992-998.

10. Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, Roberts J, Sibai BM, Steyn W. The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertens. 2014; 4(2): 97–104.

11. Eiland E, Nzerue C, Faulkner M. Preeclampsia 2012. J Pregnancy. Jul 11 2012; 586578.

12. Amaral L, Wallace K, Owens M, LaMarca B. Pathophysiology and Current Clinical Management of Preeclampsia. Curr Hypertens Rep. 2017; 19(8): 61-6.

[www.medmag.bg ] 51

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, М. Лазова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Контрол на захарния диабет в условията на коморбидни състояния Сред пациентите със захарен диабет, тези на възраст над 65 години са повече от 20%. В тази възрастова група захарният диабет може да е само едно от редица значителни съпътстващи заболявания, което увеличава комплексността на общите грижи, намалява функционалния статус на индивида и ограничава способността за самообслужване. Наличието на бъбречно или чернодробно заболяване лимитира типа на антихипергликемичните медикаменти, които могат да бъдат използвани. Лечението на малигнените заболявания създава допълнителни предизвикателства, особено на фона на циклична химиотерапия или при приложението на глюкокортикоиди и налага периодична промяна на антихипергликемичните средства или корекция на дозата им[1].

П

ри поставяне на целите на лечение трябва да се имат предвид и съпътстващите заболявания и да се оценят рисковете за хипогликемия. Взимат се предвид очакваната продължителност и качеството на живот. Редица изследвания, базирани на популационни проучвания, установяват, че при по-голямата част от пациентите със захарен диабет тип 2 е налице поне едно, а при някои множество съпътстващи заболявания[2]. Последните могат да създадат значими бариери за спазване на препоръките за промяната в начина на живот. Освен това коморбидните състояния често изискват множество фармакологични интервенции, някои от които могат да повлияят неблагоприятно на лечението на захарния диабет (напр. имуносупресивни медикаменти, антипсихотични лекарства или противотуморни терапии). При захарен диабет тип 2 е налице риск от развитие на микро- и макросъдови усложнения, които са важни причини за повишена смъртност, заболеваемост и намалено качество на живот. Предотвратяването на тези

52 І Medical Magazine | април 2021

усложнения е една от основните цели на терапията. Хипергликемията причинява директни и индиректни увреждания чрез различни механизми, включително разработване на усъвършенствани крайни продукти за гликозилиране (AGE), свръхактивиране на алдоза редуктаза, оксидативен стрес и повишено производство на реактивни кислородни радикали, хронично възпаление, свръхактивиране на протеина киназа С, свръхактивност на хексозаминовия път и други. Захарният диабет е най-честата причина за хронично бъбречно заболяване (ХБН) и краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD), а бъбречно увреждане засяга около една трета от пациентите[3]. Строгият контрол на гликемиите може да намали риска от развитие на диабетна нефропатия. Гликемичните цели трябва да бъдат индивидуализирани с оглед балан-

сиране на риска от хипогликемии, което е особен висок при пациенти с ХБН, особено когато скоростта на гломерулна филтрация (eGFR) е под 30 ml/min. Умерените гликемични цели са подходящи при тези пациенти и HbA1c е желателно да бъде между 7.0 и 8.5% (53–68 mmol/mol) при хора със захарен диабет и напреднала ХБН. Наличието на ХБН ограничава избора на перорален хипогликемичен агент. Метформин не е желателно да се предписва при eGFR <30 ml/min и дозата трябва да бъде намалена при eGFR 40 ml/min[4]. Свързаната с метформин лактатна ацидоза е изключително рядка (3 на 100 000 пациент-години), но пациентите с ХБН трябва да бъдат посъветвани да прекратят терапията с метформин, когато са болни (например при диария или повръщане), но отново да започнат приема на лекарство-

[www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

то при възстановяване. Пиоглитазон може да се използва при бъбречни заболявания, но е свързан със задържане на сол и вода и отоци, което може да ограничи употребата му.

SGLT2 инхибиторите изглежда имат някои важни ренопротективни ефекти. Проучването EMPAREG демонстрира, че емпаглифлозин има благоприятни бъбречни резултати (намаляване на удвояването на серумния креатинин, случаите достигащи до диализа или свързана с бъбреците смърт) при пациенти с бъбречно увреждане и захарен диабет и може да насърчи по-широкото използване на такива лекарства при пациенти с диабетна нефропатия в бъдеще. Понастоящем обаче тяхната употреба е ограничена до пациенти с eGFR>45 ml/min[5]. Аналозите на GLP-1 могат да се използват при значително бъбречно увреждане, а лираглутидът и дулаглутидът могат да бъдат използвани при eGFR дори до 15 ml/min[6]. Инхибиторът на DPP-4 линаглиптин се екскретира през черния дроб и може да се използва при пациенти с ESRD. При приложение на инсулин или сулфонилурейни средства при ХБН трябва да се има предвид, че често е необходимо намаляване на дозите на тези лекарства при напредване на бъбречното заболяване и намаляване на бъбречния клирънс. Захарният диабет и хроничното чернодробно заболяване са често срещани хронични състояния и в много случаи съществуват паралелно. Смята се, че захарният диабет, неалкохолната чернодробна стеатозна болест (NAFLD) и неалкохолният стеатохепатит (NASH) изглежда имат общa етиологична основа, свързана със затлъстяването и инсулиновата резистентност[7]. Захарният диабет е често срещан сред пациентите с други форми на чернодробни заболявания. Хепатит С значително увеличава риска от развитие на ЗД тип 2 и от влошаване на контрола на заболяването[8]. Хемохроматозата е наследствено заболяване, причинено от мутация на HFE гена и се характеризира с натрупване на желязо в различни органи, включително в островните клетки на панкреаса, което води до захарен диабет при 50-85% от пациентите със симптоматично заболяване[9]. Налице е по-висок риск от хепатоцелуларен карцином при мъже и жени със ЗД тип 2, в сравнение с останалата популация[10]. Загубата на тегло може да доведе до подобряване на показателите при пациенти с чер54 І Medical Magazine | април 2021

нодробно заболяване. При пациенти със силно затлъстяване със захарен диабет, чернодробно заболяване и установен NASH, бариатричната хирургия може да има роля за намаляване на стеатозата, възпалението и фиброзата[11]. Пиоглитазон и метформин могат да повлияят положително на чернодробните показатели при NASH. Метформин трябва да се използва предпазливо при пациенти с чернодробни заболявания поради потенциалния повишен риск от лактатна ацидоза. Сулфонилурейните продукти се метаболизират от черния дроб и продължителността им на действие може да бъде удължена при пациенти с чернодробно заболяване. Затова в тези случаи те се използват с повишено внимание и в по-ниски дози. Тиазолидиндионите имат специфична роля при пациенти с хронично чернодробно заболяване и захарен диабет, особено при NAFLD и NASH, както показва рандомизирано проучване с подобрения в хистологичните показатели при пациенти с NASH, лекувани с пиоглитазон[12]. Както отбелязахме неблагоприятните ефекти, свързани с глитазоните включват наддаване на тегло (обикновено 3-5 кг) и отоци. Инсулиновата терапия може да бъде свързана с повишен риск от хипогликемии, поради което е необходимо прецизно обучение, мониторинг и корекция на дозата при пациентите. При пациенти с алкохолно чернодробно заболяване, които не се въздържат от алкохол, трябва да се внимава много, когато се използва инсулинова терапия. GLP-1 аналози и DPP-4 инхибиторите могат да се използват относително безопасно при чернодробни заболявания. Лираглутид доказано подобрява чернодробната хистология при пациенти с NASH[13]. Малигнените заболявания и захарният диабет се съчетават по-често отколкото би могло да се очаква и понастоящем е потвърдено, че хората със захарен диабет имат по-висок риск от редица ракови заболявания[14]. Част от терапиите, използвани при тези състояния, увеличават риска от развитие на ЗД, включително глюкокортикоиди (които могат да доведат до отключване на захарен диабет или да обострят протичането на съществуващ такъв), андроген-депривационна терапия с агонисти на LH-RH при терапия на рак на простатата, химиотерапия на платинена основа (напр. цисплатин), химиотерапия на базата на 5-флуороурацил, mTOR инхибитори (напр.

еверолимус) и инхибитори на ABL киназа (напр. нилотиниб). При част от антихипергликемичните терапии са изказвани съмнения за ролята им в развитието на малигнени заболявания – пиоглитазон е свързвани с повишен риск от рак на пикочния мехур, а аналозите на GLP1 са свързани с развитие на медуларен рак на щитовидната жлеза и рак на панкреаса. Последните данни не бяха потвърдени при дългосрочни проследявания. В същото време съществуват доказателства, че приложението на метформин е свързано с протекция от развитието на рак при пациенти със ЗД тип 2. Контролът на хипергликемия при пациенти, прилагащи лечение по повод на малигнено заболяване е значимо предизвикателство и често е налице изкушение да се игнорира хипергликемията като фактор. Крайните резултатите от лечението на рака обаче (напр. операция) могат да бъдат по-лоши при хора с по-лош контрол на гликемичните нива[15]. Гликемичните цели трябва да се обмислят внимателно при тези пациенти, като се вземе предвид тяхната прогноза и продължителност на живота. Препоръчва се, че ако очакваната продължителност на живота е под една година, трябва да се предложи намаляване на приеманите лекарства, ре-

жимите на прием трябва да се опростят и гликемичните цели трябва да се преоценят. В края на живота трябва да се обмисли спиране на таблетките и проследяване на глюкозата. Метформин може да бъде от полза при хора с карцином, въпреки че доказателства за това са недостатъчни, за да предположат, че метформин трябва да се използва протективно при всички пациенти с рак[16]. Глиптините и тиазолидиндионите са относително безопасни при малигнени заболявания, въпреки че бавното им начало на действие може да ограничи употребата им при остра хипергликемия. Може да се използват и SGLT2 инхибитори, въпреки че рискът от инфекции на пикочните пътища и кандидоза се увеличава, което може да ограничи употребата им при тези, подложени на химиотерапия. Приложението на GLP-1 аналозите могат да бъдат ограничени от стомашно-чревни странични ефекти и загубата на тегло, което често е нежелано при хора с малигнени заболявания. Метод на избор на овладяване на рязкото покачване на гликемиите на тези пациенти са сулфонилурейни продукти или инсулин. Въпреки че рискът от хипогликемия е значителен, тези средства са особено полезни за контрол на остра или крат-

косрочна хипергликемия при хора, получаващи химиотерапия, особено при циклични режими като тези, включващи глюкокортикоиди. Глюкокортикоидите често се използват в химиотерапевтични схеми или са част от антиеметични или редуциращи отока схеми. Те повишават плазмената глюкоза чрез увеличаване на чернодробната глюконеогенеза, повишаване на инсулиновата резистентност и намаляване на секрецията на инсулин. Налице е двупосочна връзка между захарен диабет и тежките психични заболявания. При хората със захарен диабет е налице висок риск от депресия и безпокойство, и обратно хората с депресивни прояви имат висок риск за развитие на захарен диабет[17]. Причината за по-високия риск от повишаване на кръвните захари при тези пациенти може отчасти да се дължи на лекарства, използвани за контрол на основното заболяване[18]. По-изразената пристрастеност към тютюнопушене, лошият диетичен режим, наднормено тегло и затлъстяване и заседнал начин на живот допринасят за този повишен риск. Редица атипични антипсихотици имат значителен вреден ефект върху метаболитните показатели и могат да предизвикат хиперфагия, затруднявайки управлението на заболяването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Piette JD, Kerr EA. The impact of comorbid chronic conditions on diabetes care. Diabetes Care. 2006; 29:725–31.

2. Pantalone KM, Hobbs TM, Wells BJ, et al.

Clinical characteristics, complications, comorbidities and treatment patterns among patients with type 2 diabetes mellitus in a large integrated health system. BMJ Open Diabetes Res and Care. 2015 https ://doi.org/10.1136/ bmjdr c-2015-00009 3.

3. Byrne C, Caskey F, Castledine C, Davenport A, Dawnay A, Fraser S, Maxwell H, Medcalf JF, Wilkie M, Williams AJ. UK Renal Registry 20th annual report of the Renal Association UK Renal Registry. The Renal Association. Nephron 2018;139(suppl1).

4. Chowdhury TA, Srirathan D, Abraham G, Oei E, Fan SL, McCafferty K, Yaqoob MM. Could metformin be used in patients with diabetes

and advanced chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(2):156–61.

5. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375:323– 34.doi.org/10.1056/NEJMo a1515 920.

6. Mann JFE, Шrsted DD, Brown-Frandsen K, For the LEADER Steering Committee and Investigators, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377:839–48. doi.org/10.1056/nejmo a1616 011.

7. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C, Karim R, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Weltman M, George J. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology.

2002; 35:373–9.

8. Naing C, Mak JW, Ahmed SI, Maung M. Relationship between hepatitis C virus infection and type 2 diabetes mellitus: Metaanalysis. World J Gastroenterol. 2012; 18:1642–51.

9. Singh BM, Grunewald RA, Press M, Muller BR, Wise PH. Prevalence of haemochromatosis amongst patients with diabetes mellitus. Diabet Med. 1992; 9:730–1.

10. Davila JA, Morgan R, Shaib Y, McGlynn K, El-Serag H. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control study. Gut. 2005; 54:533–9.

11. Karcz WK, Krawczykowski D, Kuesters S, Marjanovic G, Kulemann B, Grobe H, Karcz-Socha I, Hopt UT, Bukhari W, Grueneberger JM. Influence of sleeve gastrectomy on NASH and type 2 diabetes mellitus. J Obes. 2011. doi. org/10.1155/2011/76547

12. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, Neuschwander-Tetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp A, Van Natta M, Clark J, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Robuck PR, NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010; 362:1675–85.

13. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2016; 387:679–90.

14. Pearson-Stuttard J, Zhou B, Kontis V, Bentham J, Gunter MJ, Ezzati M. Worldwide burden of cancer attributable to diabetes and high body-mass index: a comparative risk assessment. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6:e6–15.

15. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Longterm all-cause mortality in cancer patients with pre-existing diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008; 300:2754–64.

16. Mallik R, Chowdhury TA. Metformin in the treatment and prevention of cancer. Diabetes Res Clin Pract. 2018. doi.org/10.1016/j.diabr es.2018.05.023.

17. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J, et al. Effects of severe mental illness on survival of people with diabetes. Br J Psychiatry.

2010; 197:272 18. Sernyak MJ, Leslie DL, Alarcon RD, Losonczy MF, Rosenheck R. Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry.

2002; 159:561–6

[www.medmag.bg ] 55

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, M. Йончева Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА

Роля на GLP-1 агонисти за контрол на телесното тегло при пациенти със затлъстяване

През 2013 г. Американската медицинска асоциация призна затлъстяването като заболяване от нарастващ научен, социален и политически интерес. През 2016 г. в САЩ честотата на разпространение на затлъстяването и повишеното телесно тегло надвишава 60%. В Италия този процент е около 40%. Общите разходи, свързани с наднорменото тегло, достигнаха 9.3% от брутния вътрешен продукт на САЩ[1].

Р

азпространението на обезитета в САЩ се е увеличило със 75% от 1980 г. насам, като повече от една трета от възрастните се категоризират като затлъстели, а друга една трета се характеризира като наднормено тегло[2]. Затлъстяването e социално значима епидемия в световен мащаб, която има последици за пациентите по отношение на редица органи и системи. Въпреки непрекъснатите подобренията в разбирането на патофизиологията и нарастващия брой терапии за затлъстяване, разпространението му продължава да нараства както сред възрастни, така и сред деца. Установено е, че средният дневен прием на храна за възрастни се е увеличил с 300-500 kcal на ден[3], а прекомерното хранене е основния фактор за развитие на заболяването. Съществуващите фармакологични и поведенчески терапии имат ограничен успех. Измерването на затлъстяването се оказва трудна задача. Съществуват множество показатели, които помагат да се определи количествено степен56 І Medical Magazine | април 2021

та на затлъстяване. Най-често изпозлваният от тях е индексът на телесна маса (ИТМ), който се изчислява чрез разделяне на теглото на индивида в килограми на квадрата на височината му в метри (кг/м2). Съществуват три основни категории на обезитет спрямо ИТМ: нормално тегло (<25 кг/ м2), наднормено тегло (25-29 кг /м2) и затлъстяване (>30 кг/м2). Затлъстяването може да бъде допълнително разделено на степени: първа степен I (30-34.9 кг/м2), втора степен II (35-39.9 кг/м2) и трета степен III (>40 кг/м2). Анализ на 90 000 пациенти в 57 проспективни проучвания установява, че най-ниската смъртност по всички причини е свързана с ИТМ от 22.5-25 кг/ м2[4]. Този „оптимален“ ИТМ често се използва като цел за лица в програми за отслабване или за оценка на „идеалното тегло“. Медикаментите за лечение на затлъстяване са важен вариант за контрол при хора, живеещи със затлъстяване, които не могат да отслабнат и да поддържат телесно тегло или за тези,

които не отговарят на критериите за бариатрична хирургия, както и такива, които не са успели да поддържат телесното си тегло след бариатрична хирургия. Глюкагоно-подобният пептид 1 (GLP1) се продуцира в L-клетките на дисталното тънко черво и невроните, разположени в каудалния мозъчен ствол и хипоталамуса. GLP-1 се синтезира и секретира основно в отговор на хранително натоварване, въпреки че е установена и секреция, която не е пряко свързана с хранене. GLP-1 също се синтезира от малка популация от неврони в ядрото на NTS в нуклеус каудатус. Основните биоактивни видове при хората са GLP-1 (7-36) амид и GLP1 (7-37)[5]. Сигналите за засищане, произведени чрез активиране на стомашни механични рецептори, когато стомахът е разтегнат, се предават чрез блуждаещите нерви към NTS в мозъчния ствол. Размерът на стомашното раздуване поради прием на храна е частично повлияно от скоростта на изпраз-

ване на стомаха, което от своя страна засяга постпрандиалните гликемични екскурзии.

GLP-1 забавя изпразването на стомаха и подвижност на червата при здрави и слаби индивиди, както и затлъстели пациенти и пациенти със захарен диабет тип 2[6]. GLP-1 също допринася за промяната в обема на стомаха, която се случва в очакване на поглъщане на храна. Това явление е известно като стомашна акомодация и може да повлияе на възприемането на раздуване на стомаха след поглъщане на храна[7]. Ролята на блуждаещия нерв в ситостта зависи от пътя на приложение на GLP-1. Централните (интравентрикуларни) инжекции на GLP1 инхибират приема на храна, независимо от наличието на храна в стомаха или изпразването му[8]. Активирането на пре-проглюкагонови-

ят ген в NTS води до хиперфагия и наддаване на тегло[9]. Невроизобразителни проучвания показват, че периферно администриран GLP-1 засяга мозъчната активност в области, участващи в регулирането на храненето[10]. Следователно това са синергичните действия на GLP-1 в червата и мозъка, действащи и върху централни и периферни рецептори, които изглежда са отговорни за въздействието на хормона върху ситостта. Изглежда, че GLP-1 влияе върху стомашно-чревната подвижност чрез своето действие както върху централните, така и върху периферни рецептори. Блуждаещият нерв има важна роля за посредничеството на тези ефекти. При модели на мишки е установено, че GLP1 инхибира подвижността на чревния тракт чрез директно взаимодействие и активира-

[www.medmag.bg ] 57

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

не на GLP-1R върху чревните неврони[11]. Когато GLP-1 се влива директно в интрацеребровентрикуларното пространство на плъхове, стомашното изпразване е инхибирано, което предполага взаимодействие между периферния и централния GLP-1 рецептори[12]. За разлика от горния стомашно-чревен тракт, в дебелото черво GLP-1 служи за ускоряване транзита на дебелото черво - ефект, който също е медииран от парасимпатиковата нервна система[13]. Също така, GLP-1 допринася за обратната връзка за оптимизиране на храносмилането и усвояването на хранителните вещества[14].

Доказано е, че лираглутид е ефективен при индуциране и поддържане на загуба на тегло при популация от пациенти със затлъстяване включително тези с хипертония, дислипидемия, тип 2 захарен диабет и обструктивна сънна апнея. Сравнителни данни доказват, че загубата на тегло с лираглутид е по-голяма от това, наблюдавано с орлистат или лоркасерин, но малко по-малко от загуба на тегло при комбинация фентермин/топирамат лечение. В допълнение, прекратяване поради неблагоприятни ефекти (предимно стомашно-чревни) са най-високи за лираглутид и налтрексон / бупропион и най-ниски за лоркасерин[20].

Инкретиновите аналози на глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) бяха представени като потенциални лекарства за отслабване преди няколко години. Тези аналози се използват като лекарства за лечение на диабет тип 2, но резултатите от клинични проучвания демонстрират способността им да предизвикват загуба на тегло[15].

Лираглутид 3.0 mg дневно, приложен подкожно е одобрен от FDA и ЕМА като лекарство за контрол на теглото при пациенти със затлъстяване или с наднормено тегло BMI ≥27 kg /m2 и налично съпътстващо заболяване.

Проучването SCALE представлява 56-седмично, двойно-сляпо проучване, включващо 3731 пациенти без захарен диабет тип 2, с индекс на телесна маса от поне 30 или ИТМ от поне 27, ако са лекували или не са лекували дислипидемия или артериална хипертония. Сравняват се ефектите на 3.0 mg лираглутид, 1.8 mg лираглутид и плацебо. На изходно ниво средното тегло на пациентите е било 106.2 ± 21.4 kg, а средният ИТМ е 38.3 ± 6.4. При проследяването се установява, че пациентите в групата на лираглутид са загубили средно 8.4 ± 7.3 kg телесно тегло, а тези в групата на плацебо - средно 2.8 ± 6.5 kg (разлика от -5.6 kg; 95% CI (-6.0; -5.1) P < 0.001). Общо 63.2% от пациентите в групата на лираглутид в сравнение с 27.1% в групата на плацебо са загубили поне 5% от телесното си тегло (P < 0.001), а 33.1% и 10.6%, съответно, са загубили повече от 10% от телесното им тегло (P < 0.001)[19]. Лираглутид ефективно намалява телесното тегло и телесните мазнини чрез механизми, включващи намален апетит и намален енергиен прием, независимо от неговите глюкозoпонижаващи ефекти. Лираглутид има допълнителни ползи за намаляване на сърдечно-съдовите събития при пациенти със ЗД тип 2, но цената и необходимостта от ежедневни инжекции могат да ограничат употребата му при затлъстяване[16].

58 І Medical Magazine | април 2021

Семаглутидът е дългодействащ GLP-1 аналог, който имитира ефектите на естествения GLP-1, което води до редукцията на тегло чрез намаляване на енергийния прием, увеличаване на ситостта, засищането и подтискане на глада, както и подобряване на гликемичния контрол. Семаглутид е одобрен за лечение на диабет в доза от ≤1.0 mg веднъж седмично подкожно или под формата на таблетки през устата в доза до 14 mg[17]. Програмата за изследване на ефекта на семаглутид при хора със затлъстяване (STEP) оценява ефикасността и безопасността на семаглутид в доза 2.4 mg, приложен подкожно веднъж седмично.

STEP 1 е двойно-сляпо проучване, включващо 1961 възрастни с ИТМ 30 или повече или ≥27 при лица с ≥1 съпътстващо състояние, свързани с теглото, които не са имали диабет. Пациентите са лекувани в продължение на 68 седмици с еднократно седмично подкожно семаглутид (в ескалираща доза от 2.4 mg) или плацебо, плюс намеса в начина на живот[22]. Средната промяна в телесното тегло от изходното ниво до седмица 68 е -14.9% в групата на семаглутид в сравнение с -2.4% при плацебо, (95% CI, -13.4 до -11.5; P < 0.001). Повече участници в групата на семаглутид, отколкото в групата на плацебо, са постигнали намаление на теглото с 5% или повече (86.4% срещу 31.5 %), 10% или повече (69.1% срещу 12.0%) и 15% или повече (50.5% спрямо 4.9%) (р < 0.001 за трите сравнения). Промяната в телесно-

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Лираглутидът и семаглутидът се прилагат с различни честоти и дози и за период от 24 часа те имат различни фармакодинамични ефекти. Въпреки това, те са еднакво свързани с преходни, леки или умерени стомашно-чревни симптоми, включително гадене, повръщане и диария[17]. Клиничният опит показва, че забавянето на първоначалната ескалация на лираглутид и семаглутид помага за смекчаване на тези странични ефекти.

то тегло от изходното ниво до седмица 68 е -15.3 kg в групата на семаглутид в сравнение с -2.6 kg в групата на плацебо (-12.7 kg; 95% CI, -13.7 до -11.7). Участниците, които са получавали семаглутид, са имали по-голямо подобрение по отношение на кардиометаболитните рискови фактори и по-голямо увеличение на докладваното от участниците физическо функциониране от изходното ниво, отколкото тези, които са получавали плацебо[22]. Гаденето и диарията са най-честите нежелани събития при приложение на семаглутид. Те обикновено са преходни и с лека до умерена тежест и

намаляват с времето. Повече участници в групата на семаглутид, отколкото в групата на плацебо, прекратяват лечението поради стомашно-чревни оплаквания (4.5% срещу 0.8%)[22]. Семаглутид очаква своето официално одобрение от регулаторните власти за контрол на телесното тегло. Проучвания показаха, че семаглутид е ефективно лекарство, което може да се използва за подобряване на здравето и качеството на живот на пациенти със затлъстяване[21]. В сравнителни проучванията се отчита по-голяма редукция на тегло при приложение на семаглутид 2.4 mg седмично отколкото при лираглутид 1.8 mg дневно[18].

Данните за употребата на ликсизенатид, дулаглутид и екзенатид като монотерапия за лечение на пациенти с обезитет, но без въглехидратни нарушения са оскъдни. Те са индицирани за лечение на захарен диабет тип 2 при пациенти с повишено телесно тегло като се демонстрира различна степен редукция. Шансовете за обратимост на затлъстяването са тясно свързани с подобряване на диагностицирането и навременни промени на хранителните навици. Антропогенните фактори и чревната микробиота могат да повлияят на човешкото поведение и избора на храна, като пристрастяване към храната. Затлъстяването има всички критерии, за да бъде признато за заболяване. Правилното клинично управление ще доведе до икономии на разходи и усложнения, като например при диабет и сърдечно-съдови заболявания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. De Lorenzo А, L. Romano, L. Di Renzo, N. Di Lorenzo, G. Cenname, P. Gualtieri. Obesity: A preventable, treatable, but relapsing disease.

Nutrition 2020; 71:110615. doi: 10.1016/j. nut.2019.110615. Epub 2019 Oct 17.

2. Ford E, Dietz W. Trends in energy intake among adults in the United States: findings from NHANES. Am J Clin Nutr 1997: 848– 853, 2013 3. Dailey M, K. Stingle, T. Moran. Disassociation between preprandial gut peptide release and food-anticipatory activity. Endocrinology. 2012; 153:132–42.

4. Whitlock G, Lewington S. Sherliker P et al.

Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009; 373: 1083-1096 5. Shah M, A. Vella. Effects of GLP-1 on appetite and weight. Rev Endocr Metab Disord.

2014; 15(3): 181–187. doi:10.1007/s11154014-9289-5.

6. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol.

1997; 273:E981– 8 7. Delgado-Aros S, Doe-Young K, Burton DD, Thomforde GM, et al. Effect of GLP-1 on gastric volume, emptying, maximum volume ingested, and postprandial symptoms in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282:G424–31.

8. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. 1996; 379:69–72.

9. Balks H, Holst J, Von Zur M, Brabant G. Rapid oscillations in plasma glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in humans: Cholinergic control of GLP-1 secretion via muscarinic

60 І Medical Magazine | април 2021

receptors. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(3):786–90 10. Theodorakis M, Carlson O, Michopoulos S, et al. Human duodenal enteroendocrine cells: source of both incretin peptides, GLP1 and GIP. Am J Physiol Endocrinol Metab.

2006; 290:E550–9 11. Tolhurst G, Reimann F, Gribble FM. Nutritional regulation of glucagon-like peptide-1 secretion. J Physiol. 2009; 587(1):27–32 12. Mea TC. Central administration of GLP-1(7–36) amide inhibits food and water intake in rats. Am J Physiol. 1996; 271:R848–56 13. Gulpinar MA. Glucagon-like peptide (GLP-1) is involved in the central modulation of fecal output in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000; 278:924–9 14. Yoder SM. Stimulation of incretin secretion by dietary lipid: is it dose dependent?

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.

2009; 297:299–305.

15. Monami M, Dicembrini I, Marchionni N, Rotella CM, Mannucci E. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on body weight: a meta-analysis. Exp Diabetes Res. 2012;2012:672658.

16. Lin CH, L.Shao,YM. Zhang,YJ. Tu, Y. Zhang, B. Tomlinson, P. Chan, Z. Liu. An evaluation of liraglutide including its efficacy and safety for the treatment of obesity.

Expert Opin Pharmacother 2020; 21(3):275285. doi: 10.1080/14656566.2019.1695779.

Epub 2019 Dec 2.

17. Knudsen L, J. Lau. The discovery and development of liraglutide and semaglutide .

Front Endocrinol2019;10:155. doi:10.3389/ fendo.2019.00155 18. O'Neil P, A. Birkenfeld, B. McGowan et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for

weight loss in patients with obesity: a randomised, double‐blind, placebo and active controlled, dose‐ranging, phase 2 trial. Lancet 2018;392:637‐649.

19. Pi‐Sunyer X, A. Astrup, K. Fujioka et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015;373:11‐22 20. Mehta А, S. Marso, I. Neeland. Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence Obesity Science & Practice, 2016, doi: 10.1002/osp4.84 21. Kushner R, S. Calanna, M. Davies et al.

Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5, . 2020 Jun; 28(6): 1050–1061.

22. Wilding J, D, Rachel, L. Batterham et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. NEJM, 2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

2021

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

WWW.MEDMAG.BG

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Арабаджиева, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА-София

Повишен сърдечно-съдов риск при пациенти със захарен диабет - как може да бъде повлиян? Честотата на захарен диабет (ЗД) нараства значително в световен мащаб[1]. Последните прогнози на IDF сочат, че в света 578 милиона ще бъдат засегнатите от това заболяване до 2030 г.[2]. Една от последиците от нарастващите нива на ЗД е значителна икономическа тежест за пациента и за здравната система както по отношение на преките разходи за медицинско обслужване, така и по отношение на непреки разходи за намалена производителност, свързани със заболеваемостта и смъртността[3].

З

ахарният диабет е основният рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Той засяга сърдечния мускул, причинявайки както систолна, така и диастолна сърдечна недостатъчност. Етиологията на тази сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност не е напълно ясна. Хипергликемията допринася за увреждане на миокарда след исхемични събития, но това не е единственият фактор, тъй като както при преддиабетни състояния, а също и при наличието на метаболитен синдром е налице увеличен риск за ССЗ[3,4].

ССЗ е най-разпространената причина за смъртност и заболеваемост в популациите със захарен диабет[5]. Смъртността от ССЗ в САЩ е 1.7 пъти по-висока сред възрастните пациенти със ЗД, отколкото тези без това заболяване, поради повишен риск от инсулт и миокарден инфаркт[6]. Относителният риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност при възрастни със захарен диабет варира от 1 до 3 пъти при мъжете и от 2 до 5 пъти при жените, в сравнение с тези без ЗД[7].

62 І Medical Magazine | април 2021

Механизмите на патогенезата на сърдечно-съдови усложнения при захарен диабет се свързват с епигенетични, генетични и клетъчно-сигнални дефекти във взаимосвързаните метаболитни и инфламаторни пътища. Тези метаболитни дефекти (особено в ендотела, черния дроб, скелетните мускули и β-клетките) могат да бъдат предизвикани от различни фактори на околната среда като висок калориен прием, тютюнопушене, крайни продукти на гликиране, токсичност на глюкозата и някои лекарства[3]. Различните промени се проявяват по различен начин сред пациентите и популациите[9]. Някои пациенти могат да покажат ясни или смесени фенотипове на хипергликемия, дислипидемия, хипертония, възпаление или тромбоза, които сами по себе си представляват рискови фактори за ССЗ[10]. Всички тези клинични прояви имат подобни клетъчни механизми и молекулярни аномалии. При ЗД тип 2 се повлияват множество клетъчни сигнални пътища - в клетъчния растеж, преживяване

и пролиферация, ендотелен път на NO-синтаза и AМФ-активирани протеин киназни пътища, които могат да потенцират развитието на ССЗ. Глюкозата и окислените липиди оказват важни ефекти в тъканите на епигенетично ниво[11-13]. Някои от тези епигенетични адаптации могат дори да бъдат предадени на следващите поколения[14-16]. ЗД тип 2 е многофакторно заболяване, което включва аномалии в метаболизма на въглехидратите и липидите[17]. Най-явните му прояви са хроничната хипергликемия и инсулиновата резистентност. Хроничността на инсулиновата резистентност, заедно с ефекта на наситените мастни киселини, липопротеини, лептин и циркулиращи възпалителни цитокини води до апоптоза на островни бета-клетки[18]. Тъй като глюкозата не се усвоява от клетките в организма, постпрандиалните нива остават постоянно високи за продължителни периоди от време, което води до тъканна глюкозна токсичност (производство на крайни продукти на гликиране, ендотелна дисфункция, хистоцетила-

ция на хистон, метилиране на ДНК и др.)[8]. Тази токсичност засяга малките и големи кръвоносни съдове (ретинопатия, коронарна артериална болест и др.), нерви (периферна невропатия) и нефрони (намалена гломерулна филтрация и микроалбуминурия) със съответните клинични последици. Глюкозната токсичност чрез алдозоредуктазна активация инициира последващо активиране на NF-kB, което води до производството и освобождаването на възпалителни цитокини като интерлевкин IL-6, IL-12, IL-10, TNF-α и др.[19,20]. По подобен начин възпалението в мастната тъкан води до освобождаването на адипоцитокини като адипсин, адипонектин, лептин, TNF-α и PAI-1. Циркулиращите възпалителни фактори могат да активират клетъчна сигнализация като възникване на тромбоза, чрез тромбоцитно активиране както на класически, така и на алтернативни пътища[21]. В съдовете, които имат атерогенна лезия в допълнение към циркулиращите възпалителни сигнали, местните сигнали, заедно с ерозия на плаката, могат да предизвикат тромбоза в атерогенната субоклудирана зона или дистални области на тази артериална тeритория[22,23]. Инфилтрация на имунни клетки може да бъде открита в плаките и въпреки че тези клетки възстановяват и заместват тъканите, нейното присъствие и освобождаването на възпалителни хемоатрактивни вещества влошават тромботичното състояние и увеличават риска от по-нататъшна некроза и нестабилност на плаката. Друг важен механизъм в развитието на диабетната атеросклероза е дислипидемията. Основна черта на диабетната дислипидемия са повишените нива на VLDL, резултат на повишена продукция и намален катаболизъм. Повишената чернодробна продукция на VLDL се дължи на повишеното доставяне на мастни киселини, от една страна в резултат на на-

маленото им поемане от мускулите и от друга на повишеното им доставяне от адипозната тъкан, свързано с централното затлъстяване. Липопротеинлипазата, която играе важна роля в метаболизма на богатите на триглицериди липопротеини и в частност на хиломикроните, е понижена при неконтролиран ЗД. Повишените нива на липопротеини водят до повишаване на субстрата за холестерол-естер трансферния протеин, което се свързва с преминаване на холестерол от HDL-частиците. Това е една от причините за понижаване на HDL, често срещано в липидната характеристика при ЗД. Последните проучвания показват, че ниските нива на HDL са независим рисков фактор за развитие на ССЗ. Промените в системата ренин-ангиотензин-алдостерон е възможен модел за обяснение на вторичната хипертония[24]. Възпалителните цитокини оказват голямо влияние върху ендотела, като влияят върху капацитета на енергийния метаболизъм (митохондриална дисфункция) и освобождават азотен оксид (NO), който е важен вазодилататор, като по този начин влияе на съдовата релаксация и предизвиква ригидност на артериите[25-27]. Тези възпалителни цитокини привличат макрофаги и лимфоцити, които могат да произвеждат и освобождават реактивни кислородни радикали и ангиотензин II[25,26]. Кислородни радикали активират NFκB сигнализиране, засилвайки порочния кръг на локален възпалителен отговор и ангиотензин II увеличава притока на кръв чрез индуциране констрикция на медията на артериите, водещо до повишаване кръвното налягане[28]. Тъй като ССЗ са най-разпространената причина за смъртност и заболеваемост при пациенти със ЗД, ефективното им лечение е от решаващо значение за намаляване на последващия риск от миокарден инфаркт, ИБС, инсулт и хронична сърдечна недостатъчност при пациенти със захарен диабет. Субоптималният гли-

кемичен контрол, затлъстяването, хипертонията, дислипидемията и вегетативната дисфункция са често срещани рискови фактори сред пациентите със захарен диабет, което ги поставя в повишен риск от сърдечно-съдови усложнения. Затова и терапията е насочена към модифициране на тези рискови фактори с помощта на мултидисциплинарен подход, включващ използването на хипогликемични средства, антихипертензивни лекарства и статини. Подобреният гликемичен контрол се свързва с намален риск от микроваскуларни усложнения при пациенти със захарен диабет, но не успява да намали риска от макросъдови усложнения и общата смъртност[31]. В хода на наблюдения е установено, че някои антихипергликемични терапии е възможно да повишат риска от ССЗ. В резултат на това Американската агенция за контрол на храните и лекарствата (FDA) изисква провеждане на проучванията за новите антидиабетни медикаменти, за да бъде доказана тяханата безопасност по отношение на кардиоваскуларния риск. Глюкагоноподобните пептидни рецепторни агонисти (GLP-1RA) индуцират променлива редукция на HbA1c между 0.5-1.5%. Те се характеризират с много нисък риск от хипогликемия, подобряват телесния състав и имат умерен ефект върху кръвното налягане. Данни от клинични изследвания са налични при GLP-1RA: лираглутид, екзенатид, ликсисенатид, албиглутид, дулаглутид и семаглутид. Лираглутид, семаглутидът, албиглутид и дулаглутид показват благоприятен кардиоваскуларен (CV) профил, докато ликсисенатидът и екзенатидът имат неутрален CV профил. Проучването LEADER тества кардиоваскуларната безопасност на лираглутид в сравнение с плацебо при 9340 пациенти на 50 години или повече, със ЗД и установено ССЗ, или 60 или повече години, ако се представят с поне един или повече рискови фактори за ССЗ[32]. След проследя[www.medmag.bg ] 63

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ване средно от 3.8 се установява, че лираглутид също така показва статистически значимо намаление на относителния риск с 13% за съставната първична крайна точка (смърт от сърдечно-съдови причини, нефатален инфаркт на миокарда или нефатален инсулт), намаляване с 22% на относителен риск от СС смърт и 15% намаление на относителния риск за смърт по каквато и да е причина. Хоспитализациите, свързани със сърдечна недостатъчност не се различават между групите на лираглутид и плацебо.

SUSTAIN 6 изследва кардиоваскуларните ефекти на семаглутид. Включени са 3297 пациенти със захарен диабет тип 2 и са разпределени да получат седмично семаглутид (0.5 mg или 1.0 mg) или плацебо за 104 седмици. Първичният композитен резултат е първата поява на сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда или нефатален инсулт. В началото при 2735 от пациентите (83.0%) е установено сърдечно-съдово заболяване, хронично бъбречно заболяване или и двете. Първичният резултат е настъпил при 108 от 1648 пациенти (6.6%) в групата на семаглутид и при 146 от 1649 пациенти (8.9%) в групата на плацебо (HR 0.74; 95% CI 0.58 до 0.95; P < 0.001 за неинферентност). Нефатален миокарден инфаркт се наблюдава при 2.9% от пациентите, получаващи семаглутид, и при 3.9% от тези, получаващи плацебо (HR 0.74; 95% CI, 0.51 до 1.08; P = 0.12); нефатален инсулт се наблюдава съответно при 1.6% и 2.7% (HR 0.61; 95% CI, 0.38 до 0.99; P = 0.04). Честотата на смърт от сърдечно-съдови причини е сходна в двете групи. Честотата на нова или влошаваща се нефропатия е по-ниска в групата на семаглутид, но честотата на усложненията на ретинопатията (кръвоизлив в стъкловидното тяло, слепота или състояния, изискващи лечение с интравитреален агент или фотокоагулация) са значително по-високи в същата група (HR 1.76; 95% CI 1.11 до 2.78; Р = 0.02)[33].

64 І Medical Magazine | април 2021

Проучването HARMONY е двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, което включва пациенти на възраст 40 години и повече със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания, които са получавали подкожна инжекция албиглутид (30-50 mg) или съответстващ обем плацебо веднъж седмично в допълнение към стандартната им терапия. Включени са 9463 участници са проследениза 1.6 години. Първичната композитна крайна точка (събитие от типа на СС смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт) се наблюдава при 338 (7%) от 4731 пациенти при честота 4.6 събития на 100 човеко-години в групата на албиглутид и при 428 (9%) от 4732 пациенти при честота 5.9 събития на 100 човеко-години в групата на плацебо (HR 0.78, 95% CI 0.68-0.90), което показва, че албиглутид превъзхожда плацебо (p < 0.0001 за неинфериорност, p = 0.0006 за супериорност). Медикаментът не е наличен на пазара[29]. Кардиоваскуларната безопасност на дулаглутид е изследвана в проучването REWIND. Това многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване включва жени и мъже на възраст най-малко 50 години с установен захарен диабет тип 2, които са имали или предишно сърдечно-съдово събитие, или сърдечно-съдови рискови фактори. Те са получавали седмично подкожно инжектиране на дулаглутид (1.5 mg) или съответстващо плацебо. Първичният резултат е първото появяване на съставната крайна точка от нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или смърт от сърдечно-съдови причини. Включени са 9901 участници, проследени за средно 5.4 години. Първичният композитен резултат се наблюдава при 594 (12.0%) участници при честота 2.4 на 100 човеко-години в групата на дулаглутид и при 663 (13.4 %) участници с честота 27 на 100 човеко-години в групата на плацебо (HR 0.88, 95%

CI 0.79–0.99; p = 0. 026). Смъртността от всички причини не се различава между групите (HR 0.90, 95% CI 0.80– 1.01; p = 0.067)[30]. Емпаглифлозин стана първото лекарство за понижаване на глюкозата, доказаващо намаляването на СС смъртност. СС безопасност и ефикасност на емпаглифлозин е оценена в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване EMPA-REG OUTCOME[34], при което 7020 пациенти с дългогодишен ЗД и установено ССЗ са рандомизирани да получават емпаглифлозин 10 mg или 25 mg, или плацебо в продължение на 4 години. Емпаглифлозин значително намалява честотата на първичната крайна точка (смърт от сърдечно-съдови причини, нефатален инфаркт на миокарда или нефатален инсулт), спрямо плацебо, с 14% относително намаляване на риска. Тези ефекти се дължат на 38% намаление на относителния риск от смърт от сърдечно-съдови причини и 32% относително намаляване на смъртността от всякаква причина. Освен това, емпаглифлозин намалява риска от хоспитализация за СН с 35% и този ефект се наблюдава при пациенти със и без установена СН при включване в проучването и с различен изходен риск от СН. Емпаглифлозин намалява и риска от нефропатия или влошаване на съществуващата нефропатия с 39%. Проучването DECLARE – TIMI 58 е рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване на дапаглифлозин, при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или множество рискови фактори за атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване[35,36]. Проучването DECLARE-TIMI 58 при пациенти с диабет тип 2, които са имали или са били изложени на риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване показа, че лечението с дапаглифлозин не е довело до по-висок или по-нисък процент на MACE от плацебо, но е довело до по-нисък процент на

сърдечно-съдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност - откритие, което отразява по-ниския процент на хоспитализация за сърдечна недостатъчност. СС безопасност и ефикасност на канаглифлозин са тествани в програмата CANVAS, която включва резултатите от 2 проучвания: CANVAS (проучване за оценка на сърдечно-съдовата система на канаглифлозин) и CANVAS-R (проучване на ефектите на канаглифлозин върху бъбречните крайни точки при възрастни участници със захарен диабет тип 2). Включени са 10 142 пациенти със ЗД2 (HbA1c>7.0% и <10.5%), с анамнеза за симптоматично атеросклеротично ССЗ или на 50 или повече години с най-малко 2 рискови фактора за ССЗ, за канаглифлозин 100 mg или 300 mg. Този протокол в значителна степен се различава от този на проучването EMPA-REG OUTCOME, при което емпаглифлозин е тестван само при пациенти с установено ССЗ. Пациентите, рандомизирани да приемат канаглифлозин са имали значително намаление на HbA1c в края на

проучването с около 0.6%, в сравнение с плацебо. Канаглифлозин превъзхожда плацебо по отношение на съставната първична крайна точка (смърт от сърдечно-съдови причини, нефатален инфаркт на миокарда или нефатален инсулт) с 14% относително намаляване на риска в сравнение с плацебо. Канаглифлозин не намалява значително нито един от индивидуалните резултати, измерени в състава или смърт от каквато и да е причина. При пациенти, лекувани с канаглифлозин е наблюдавано относително намаляване на риска от хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност с 33%. Съставната крайна точка за смърт от сърдечно-съдови заболявания и хоспитализации за СН е значително пониска при пациенти, лекувани с канаглифлозин, в сравнение с плацебо с 22%[37]. Честотата на захарен диабет (ЗД) продължава да нараства и бързо се превърна в едно от най-разпространените хронични заболявания в световен мащаб. Съществува тясна връзка между ЗД и сърдечно-съдови

заболявания (ССЗ), което е най-разпространената причина за заболеваемост и смъртност при пациенти със захарен диабет. Сърдечно-съдови (CС) рискови фактори като затлъстяване, хипертония и дислипидемия са често срещани при пациенти със ЗД, което ги излага на повишен риск от сърдечни събития. В допълнение много проучвания са открили биологични механизми, свързани със ЗД, които независимо увеличават риска от ССЗ при пациенти с диабет. Следователно превенцията на рискови фактори за СС при пациенти със ЗД е от решаващо значение за минимизиране на дългосрочните усложнения на заболяването. Въпреки че антихипергликемичните терапии обикновено се фокусират върху гликемичния контрол, настъпи промяна на парадигмата за лечение на ЗД тип 2, с повишен фокус върху намаляване на риска от СС. Лечението на ЗД се е развило с течение на времето и към днешна дата трябва да се даде приоритет на тези лекарства с благоприятни кардиоваскуларни ефекти в условията на по-цялостен, но индивидуализиран подход.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030.

Diabetes Care. 2004; 27:1047–1053.

2. IDF Diabetes Atlas. 9th edition 2019.

3. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. In 2007.

Diabetes Care. 2008; 31:596–615.

4. Bahia LR, Araujo DV, Schaan BD, Dib SA, Negrato CA, Leão MP, Ramos AJ, Forti AC, Gomes MB, Foss MC, et al. The costs of type 2 diabetes mellitus outpatient care in the Brazilian public health system. Value Health. 2011; 14: S137–S140.

5. Matheus A, Tannus L, Cobas R, Palma C, Negrato C, Gomes M. Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update. Int J Hypertens. 2013; 2013:653789.

6. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report: Estimates of diabetes and its burden in the United States, 2014.

7. Rivellese A, Riccardi G, Vaccaro O. Cardiovascular risk in women with diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010; 20:474–480.

8. Keating S, Plutzky J, El-Osta A. Epigenetic changes in diabetes and cardiovascular risk. Circ Res 2016; 118:1706–1722.

9. Gluckman P, Low F, Buklijas T, Hanson M, Beedle A. How evolutionary principles improve the understanding of human health and disease. Evol Appl 2011; 4:249–263.

10. Matheus A, Tannus L, Cobas R, Palma C,

Negrato C, Gomes M. Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update. Int J Hypertens 2013; 2013:653789.

11. Turdi S, Li Q, Lopez FL, Ren J. Catalase alleviates cardiomyocyte dysfunction in diabetes: role of Akt, Forkhead transcriptional factor and silent information regulator 2.

Life Sci 2007; 81:895–905.

12. Ren J, Duan J, Thomas DP, Yang X, Sreejayan N, Sowers JR, et al. IGF-I alleviates diabetes-induced RhoA activation, eNOS uncoupling, and myocardial dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294: R793–R802.

13. Kusmic C, L’Abbate A, Sambuceti G, Drummond G, Barsanti C, Matteucci M, et al.

Improved myocardial perfusion in chronic diabetic mice by the up-regulation of pLKB1 and AMPK signaling. J Cell Biochem 2010; 109:1033–1044.

14. Sun X, Wong D. Long non-coding RNA-mediated regulation of glucose homeostasis and diabetes. Am J Cardiovasc Dis 2016; 6:17–25.

15. Sales V, Ferguson-Smith A, Patti M. Epigenetic mechanisms of transmission of metabolic disease across generations. Cell Metab 2017; 25:559–571.

16. Li P, Ruan X, Yang L, Kiesewetter K, Zhao Y, Luo H, et al. A liver-enriched long non-coding RNA, lncLSTR, regulates systemic lipid metabolism in mice. Cell Metab 2015; 21:455–467.

17. DeFronzo R, Ferrannini E, Groop L, Hen-

ry RR, Herman WH, Holst JJ, et al. Type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers 2015; 1:15019.

18. Yerneni KK, Bai W, Khan B, Medford RM, Natarajan R. Hyperglycemia-induced activation of nuclear transcription factor kappaB in vascular smooth muscle cells. Diabetes 1999; 48:855–864.

19. Ramana K, Friedrich B, Srivastava S, Bhatnagar A, Srivastava S. Activation of nuclear factor-kappaB by hyperglycemia in vascular smooth muscle cells is regulated by aldose reductase. Diabetes 2004; 53:2910–2920.

20. Peerschke E, Yin W, Ghebrehiwet B. Complement activation on platelets: implications for vascular inflammation and thrombosis. Mol Immunol 2010; 47:2170– 2175.

21. Reed G, Houng A, Wang D. Microvascular thrombosis, fibrinolysis, ischemic injury, and death after cerebral thromboembolism are affected by levels of circulating alpha2-antiplasmin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34:2586–2593.

22. Schwartz R, Burke A, Farb A, Kaye D, Lesser J, Henry T, Virmani R. Microemboli and microvascular obstruction in acute coronary thrombosis and sudden coronary death: relation to epicardial plaque histopathology. J Am Coll Cardiol 2009; 54:2167– 2173.

23. Carretero O, Scicli A. Local hormonal factors (intracrine, autocrine, and para-

crine) in hypertension. Hypertension 1991; 18 (Suppl):I58–I69.

24. Sprague A, Khalil R. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem Pharmacol 2009; 78:539–552.

25. Sandoo A, van Zanten J, Metsios G, Carroll D, Kitas G. The endothelium and its role in regulating vascular tone. Open Cardiovasc Med J 2010; 4:302–312.

26. Anderson T. Arterial stiffness or endothelial dysfunction as a surrogate marker of vascular risk. Can J Cardiol 2006; 22 (Suppl B):72B–80B. 27. Morgan M, Liu Z. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kappaB signaling.

Cell Res 2011; 21:103–115.

28. Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1996; 28:803–812.

29. Hernandez A, J Green, S Janmohamed et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 392, 1519-1529 30. Gerstein H, H. Colhoun, G. Dagenais et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–30 31. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive

treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14): 977–986.

32. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311–322.

33. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.

SUSTAIN-6 Investigators.

Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834–1844.

34. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial. Am Heart J 2018; 200:83-89.

35. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, et al. DECLARE-TIMI 58: participants’ baseline characteristics. Diabetes Obes Metab 2018; 20:1102-1110.

36. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117–2128.

37. Rådholm K, Figtree G, Perkovic V, et al.

Canagliflozin and heart failure in type 2 diabetes mellitus: results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034222.

[www.medmag.bg ] 65

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

А. Гоцева, К. Чачова - Ранчева МБАЛ „Уни Хоспитал“ Панагюрище

Ключови думи: SARS-CoV-2, COVID-19, коморбидитет.

COVID-19 - клинични прояви и коморбидитет SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus), силно патогенен вирус, причинител на заболяването COVID-19 (Coronavirus disease-19) за кратко време се разпространи в целия свят, превръщайки се в глобална заплаха за общественото здраве. В резултат на това на 11 март 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) обяви COVID-19 за пандемия. Епидемиологичните анализи представят тревожна тенденция за непрекъснато увеличаване на броя на заразените, както и за нарастване на смъртните случаи в световен мащаб. Натрупаният до момента опит показва, че COVID-19 се представя с широк спектър от клинични презентации, вариращи от асимптоматични и леки инфекции до тежко протичащо заболяване с изразена дихателна недостатъчност, мултиорганно засягане и летален изход. Пациентите с коморбидитет са изложени на по- висок риск от усложнения и необходимост от хоспитализация, реанимационни грижи и интензивно лечение.

В

края на декември 2019 г. в Китай (град Уxан, провинция Хубей) се появиха първите съобщения за случаи на вирусна пневмония с неизвестен причинител[5]. Идентифицираният етиологичен агент е нов β-коронавирус, първоначално наречен 2019-nCoV. През февруари 2020 г. СЗО официално обяви SARS-CoV-2 за причинител на заболяването COVID-19[13]. В България първият регистриран случай е на 8 март 2020 г. В САЩ на 20 януари 2020 г. е докладван първия потвърден случай на тежка инфекция с вируса при 35-годишен мъж, завърнал се от Ухан. Бързо се съобщава за нарастващ брой случаи в много страни по света, което наложи през март 2020 г. СЗО да определи COVID-19 като пандемия и да обяви извънредно положение поради възникналата сериозна заплаха за общественото здраве в международен план. Към 30 септември 2020 г. над 200 са засег66 І Medical Magazine | април 2021

натите държави от пандемията, като 33 561 077 са потвърдените случаи и 1 005 004 регистрираните смъртни случаи по целия свят[24].

SARS-CoV-2 притежава РНК (ssRNA) геном и четири структурни протеина (S - spike, E - envelope, N nucleocapsid, M - membrane)[26]. Счита се, че S протеина (spike/RBD) е критичният фактор за навлизането на вируса в клетката, като използвания специфичен рецептор е ангиотензин-конвертиращият ензим (АСЕ2) (Фиг. 1). След свързването му с АСЕ-2 рецептора, SARS-CoV-2 попада в клетките чрез ендоцитоза или мемранно сливане. АСЕ-2 се експресира в най-голяма степен от епителните клетки на белия дроб, червата, бъбреците и кръвоносните съдове[9,22]. Този специфичен за вируса рецептор е описан върху глиални клетки и не-

врони, което ги превръща в потенциална мишена за SARS-CoV-2. Поради изразения тропизъм на SARS-CoV-2 към пневмоцитите, белият дроб е основният прицелен орган на вируса, като преимуществено е засягането на долните дихателни пътища. Тежко протичащата инфекция води до дифузно алвеоларно увреждане и прогресивна дихателна недостатъчност (ДН). Острият респираторен дистрес синдром (ARDS, acute respiratory disetress syndrome) е основната причина за смърт при COVID-19[26]. В едно проучване се посочва, че ARDS е налице при 17-29% от случаите[5]. От 41 пациенти заразени със SARS-CoV-2 в началото на пандемията в Китай, шестима са починали поради развитие на ARDS[16]. Сред водещите имунопатологични механизми за развитието на ARDS и полиорганна недостатъчност е цитокиновата (инфламаторна) буря. Тази

Фиг. 1 Схема на взаимодействието на S гликопротеина на SARS-CoV-2 с АСЕ-2 рецептора на клетките (https://www.x-mol.com)

свръхреакция на имунната система представляваща дисфункционален имунен отговор може да причини тежко увреждане на белодробния паренхим и да доведе до летален изход. КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ НА COVID-19 Инкубационният период на заболяването е от 2 до 14 дни (средно 3-7 дни) след експозицията. Клиничният спектър на прояви варира от безсимптомни и леки форми на протичане (предимно с повишена температура и кашлица) до тежки форми, изискващи интубация и механична вентилация[25]. В допълнение към респираторните последици, тежко протичащите случаи на COVID-19 са свързани и със сърдечно-съдови последствия, като миокардно увреждане, аритмии, кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност[7]. Тежката COVID-19 се асоциира с коагулопатия, представяща се като тромбоза в различни органи[19]. При пациенти приети в интензивно отделение с тежка форма на COVID-19 е установена висока честотата на белодробна емболия (87%)[17]. КЛИНИЧНА КЛАСИФИКАЦИЯ НА БОЛНИ С COVID-19 1. Леки клинични форми – леко изразени клинични симптоми без рентгенологични отклонения.

2. Средно тежки клинични форми – наличие на температура и респираторни прояви, с рентгенологични данни за интерстициална пневмония.

3. Тежки клинични форми – наличие на тахипнея (дихателна честота ≥30 минута), хипоксемия (O2 сатурация <93% в покой) и отношение РаО2/FiO2 ≤300 mmHg. Случаите с рентгенови данни за прогресия на инфилтратите в рамките на 24-48 часа с >50% се определят като тежки клинични форми. Симптомите на COVID-19 са неспецифични. Първоначалните прояви могат да варират значително при отделните пациенти. Сред най-често срещаните в началото на заболяването са фебрилитет, кашлица и умора[16]. Не при всички болни температурата е повишена, а кашлица може да се появи на по-късен етап. При повечето пациенти с COVID-19 сред съобщените първоначални симптоми са треска (91.3%), суха кашлица (67.7%) и умора (51%), последвани от задух (30.4%)[27]. Немалка част от заболелите имат загуба на обоняние (аносмия) и вкус (дисгевзия), както и артралгии и миалгии[11]. В едно проучване сред общата популация като най- често срещани симптоми се посочват треска (58.66%), кашлица (54.52%), диспнея (30.82%), общо неразположение (29.75%) и умора (28.16%). Освен това, неврологични симптоми (20.82%), [www.medmag.bg ] 67

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

дерматологични прояви (20.45%), анорексия (20.26%), миалгия (16.9%), болки в гърлото (14.41%), хрема (14.29%), главоболие (12.17%), болки в гърдите (11.49%) и диария (9.59%) са други нерядко срещани симптоми[6]. Конюнктивитът може да бъде една от проявите на COVID-19 (т.нар. симптом "червено око"). Една част от пациентите в началото на заболяването могат да прояват някои екстрапулмонални атипични симптоми, като нестабилно кръвно налягане и болки в сърдечната област. Кардиоваскуларните последствия при COVID-19 са резултат на миокардно увреждане (кардиомиопатия) или възпалителни промени в миокарда (миокардит), протичащи с аритмия. Те могат да бъдат причина за нарастване на случаите на сърдечна декомпенсация, особено при по-възрастни и коморбидни пациенти. Ретроспективно проучване обхавщащо 214 пациенти установява неврологични прояви при 36.4% от тях. Инсултът е рядка проява в острата фаза на инфекцията. Неврологичните усложнения обичайно съпътстват тежките форми на протичане. Напоследък се съобщава за случаи с кожно засягане. Италианският дерматолог Себастиано Рекалкати докладва за 18 от общо 88 пациенти с COVID-19, при които са наблюдавани различни кожни изминения, предимно обриви и ливидни петна по пръстите на ръцете и краката. Понякога уртикарията може да предшества останалите симптоми. Възможни са и други обриви (макуло-папулозни, везикулозни). Кожните лезии, наподобяващи тези като при измръзване, обхващат предимно пръстите на краката, които са зачервени, подути и с мехури (т.нар. COVID пръсти). Една от съществените характеристики на острата фаза на COVID-19 е вълнообразното протичане на заболяването с периоди на подобрение, с отзвучаване на някои от симптомите и последващо рязко влошаване с поява на нови симптоми или засилване на съществуващите. Дефинирани са следните понятия, с които се определят отделните етапи в протичането на заболяването: • Остър COVID-19 - продължителност на симптомите до 4 седмици.

• Продължаващ симптоматичен COVID-19 продължителност на симптоматиката от 4-12 седмици след началото на заболяването.

• Продължителен (дълъг) COVID-19 - продължителност на симптомите >12 седмици.

68 І Medical Magazine | април 2021

След остър COVID-19, 1/3 или повече от пациентите имат остатъчна симптоматика с наличие на повече от един персистиращ симптом[4]. Сред постоянните физически оплаквания са умора, мускулна слабост и задух[11]. В периода на възстановяване от COVID-19 се описват различни неврологични нарушения (главоболие, световъртеж, замаяност, периферни невропатии, миопатия, хемосензоорна дисфункция, енцефалопатия, нарушения в съня) и психически смущения (тревожност, депресия, посттравматично стресово разстройство, делириуми). Испански автори публикуват случай на остър инфекциозен паркинсонизъм след COVID-19. В едно проучване обхващащо 100 пациенти, 24% от тях, след дехоспитализацията са имали посттравматично стресово разстройство, 18% когнитивни нарушения и 16% проблеми с концентрацията[1]. В друго проучване при 22% от боледувалите са докладвани тревожност и депресия[2]. Дори пациенти с по-леко протичане на заболяването, които не са били хоспитализирани са имали продължителни и постоянни симптоми[20]. В една студия проследяваща 55 пациенти, диагностицирани с COVID-19, на третия месец след дехоспитализацията 64% от тях са съобщили, че все още имат симптоми. Оплакванията при част от случаите се припокриват със синдрома на хроничната умора (chronic fatique syndrome).

COVID-19 И КОМОРБИДИТЕТ Коморбидните състояния са съществен компонент при определяне хода на заболяването[5]. Бързо натрупващите се доказателства на базата на клиничния опит и проведените редица проучвания показват наличието на рискови фактори за по-тежко протичане и смърт. С по-висок риск от летален изход са хората в напреднала възраст и особено тези със съпътстващи заболявания[14,31]. В САЩ 8 от 10 души починали, които са били диагностицирани с COVID-19 са във възрастовата група над 65 години. Към края на месец април 2020 г. от 5 100 починали с COVID-19 в Германия, около 1/3 са били от домовете за възрастни хора. При едно изследване, проведено в пет държави (Италия, Испания, Ирландия, Белгия, Франция) се посочва, че всяка втора жертва на COVID-19 е от старчески дом[15]. В България няколко домове за възрастни хора също се оказаха огнище на заболяването. В доклад за 355 пациенти с COVID-19, починали в Италия, само трима от тях не са имали основно заболяване[21].

Известно е, че SARS-CoV-2 използва като функционален резептор за навлизане в таргетните клетки АСЕ-2[8]. Експресията на АСЕ-2 е значително увеличена при пациенти с диабет тип 1 и тип 2, артериална хипертония и сърдечно- съдови заболявания (ССЗ), които се лекуват с АСЕ инхибитори и ARBs (блокери на рецепторите на ангиотензин II тип I)[9]. Тези пациенти са изложени на по- висок риск от тежък COVID-19, поради което трябва да бъдат мониторирани по време на терапията с лекарства модулиращи АСЕ-2. Повечето пациенти с пневмония и ARDS са коморбидни. Няколко проучвания сочат, че сред тези с необходимост от интензивно лечение са тези, които имат подлежащи хронични заболявания[9]. Най-често срещаните съпътстващи заболявания при тежките форми на COVID-19 са хипертонията, затлъстяването (BMI ≥30 kg/m2) и захарният диабет[10]. Сред приетите пациенти в реанимационните отделения преобладават тези с наднормено тегло. Съдовият ендотел на хората с диабет, хипертония и ССЗ е първично увреден, поради което при тях по-често

се наблюдават усложнения. Няколко проучвания в Китай установяват връзка между наличието на диабет и тежка форма на COVID-19 с високи нива на смъртност[12]. В САЩ едно от най-често срещаните коморбидни състояния е диабета[3]. При пациенти със захарен диабет е докладвана 8% смъртност от COVID-19[28]. Хората с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) са изложени на по-висок риск от тежко протичане на заболяването, като при тях риска от заразяване е 4 пъти по-висок от тези без ХОББ[30]. Установено е също, че пациентите със ССЗ развиват по- често миокардно увреждане (73.2%), отколкото тези без ССЗ (19.3%)[18]. Клиничните резултати и продължителността на болничния престой при COVID-19 пряко корелират с наличието на подлежащо основно заболяване и възрастта на пациента. Проучване в Китай сред 344 пациенти с COVID-19 в интензивно отделение, показва, че 141 са имали хипертония[23]. В друго проучване обхващащо 633 пациенти с COVID-19 е установено, че при 247 от тях е документи-

рано поне едно хронично заболяване. Направено е заключението, че всички които са били на възраст над 60 години са показали по-голяма склонност към тежка форма на протичане[29]. Данните сочат, че при пациентите с COVID-19, над 86% от смъртните случаи включват наличието на поне едно съпътстващо заболяване. ЗАКЛЮЧЕНИЕ COVID-19 е инфекциозно заболяване с пандемично разпространение и разнообразна клинична манифестация. Многобройни проучвания акцентират върху неблагоприятното въздействие на различни съпътстващи заболявания върху клиничния ход на инфекцията със SARS-CoV-2. При коморбидни пациенти с COVID-19, приети в интензивно отделение заболяването протича тежко с бърза прогресия до остър респираторен дистрес синдром, коагулопатия, полиорганна недостатъчност и смърт. Новооткритият в края на 2019 г. нов коронавирус SARS-CoV-2 доказа, че има потенциала да нанесе сериозни човешки и икономически загуби.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, et al.

Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. N Engl J Med 2020; 382:2081.

2. Campbell KH, Tornatore JM, Lawrence KE, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 Among Patients Admitted for Childbirth in Southern Connecticut. JAMA 2020; 323:2520.

3. CDC COVID-19 Response Team. Preliminary estimates of the prevalence of selected underlying health conditions among patients with Coronavirus Disease 2019 - United States, February 12-March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:382–386.

4. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395:514.

5. Chen N. Zhou M, Dong X et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China:a descriptive study.

Lancet,2020,395(10226), 808-815.

6. da Rosa Mesquita R, Francelino Silva Junior LC, Santos Santana FM, et al. Clinical manifestations of COVID-19 in the general population: systematic review. Wien Klin

Wochenschr. 2020;1-6. doi:10.1007/s00508020-01760-4.

7. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, et al. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. Journal of the American College of Cardiology. 2020 2020/03/19.

8. Ejaz H, Alsrhani A, Zafar A, et al. COVID-19 and comorbidities: Deleterious impact on infected patients. J Infect Public Health.

2020 Dec;13(12):1833-1839.

9. Fang L. Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?The Lancet Respiratory Medicine 2020; 10. Garg S, Kim L, Whitaker M, et al. Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 COVID-NET, 14 states, March 1–30, 2020.

Centers for Disease Control and Prevention: MMWR. 2020;69(15):458–464.

11. Greenhalgh T, Knight M, AʼCourt C, et al. Management of post-acute COVID-19 in primary care. BMJ. 020; 370:M3026. doi:10.1136/bmj.m3026.

12. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al.; China Med-

ical Treatment Expert Group for Covid-19.

Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708–1720.

13. Guo YR et al. The origin transmission and clinical therapies on 2019 coronavirus disease-19 (Covid-19) outbreak – An updateon the status. Mil Med Res. 2020;7(1):11.

14. Harrison SL, Fazio-Eynullayeva E, Lane DA, et al. Comorbidities associated with mortality in 31,461 adults with COVID-19 in the United States: A federated electronic medical record analysis. PLoS Med 2020; 17:e1003321.

15. https://Itccovid.org/2020/05/12estimates-of-mortality-of-care-home-residents-linced -to-the-covid-19-pandemicin-england.

16. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.

2020;395 (10223):497–506. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30183-5.

17. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res. 2020;191:148–50.

18. Lala A, Johnson KW, Januzzi JL, et al.

Prevalence and impact of myocardial injury in patients hospitalized with COVID-19 infection. J Am Coll Cardiol. 2020;76:533–46.

19. Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis. Thromb Haemost.

2020 May;120(5):876-8.

20. Liu YC, Liao CH, Chang CF, et al. A Locally Transmitted Case of SARS-CoV-2 Infection in Taiwan. N Engl J Med 2020; 382:1070.

21. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020; 323:1775.

22. Struck A.W., Axmann M., Pfefferle S. et al. A hexapeptide of the receptor-binding domain of SARS coronavirus spike protein blocks viral entry into host cells via the human receptor ACE2.

23. Wang Y, Lu X, Chen H, Chen T, Su N, et al.

Clinical course and outcomes of 344 intensive care patients with COVID-19. AJRCCM. 2020;201:1430–1434.

24. WHO. 2020 Coronavirus disease (COVID-2019) situation report-125. WHO, Geneva, Switzerland.

25. Wu D, Wu T, Liu Q, Yang Z. The SARS-CoV 2 outbreak: what we know. Int J Infect Dis. 2020.

26. Xiaowei L, Geng M, Pen Y et al. A molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm An, 2020; in press; https//doi.org/10.1016/ j.jpha. 2020.03.001.

27. Yang J. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: a systematic review and meta- analysis. Int J Infect Dis. 2020; 94:91-5.

28. Yang J., Zheng Y., Gou X., et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020;94:91–95. doi: 10.1016/ j.ijid.

2020. 03. 017.

29. Zhang J, Wang X, Jia X, et al. Risk factors for disease severity, unimprovement, and mortality of COVID-19 patients in Wuhan, China. Clin Microbiol Infect. 2020; 26:767– 772. doi: 10.1016/j.cmi.2020.04.012.

30. Zhao Q, Meng M, Kumar R, et al. The impact of COPD and smoking history on the severity of COVID-19: a systemic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020. 10.1002/ jmv.25889.

31. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet.

2020;395:1054–62.

[www.medmag.bg ] 69

АЛЕРГОЛОГИЯ

А. Куцаров, д.м. Медицински Университет – Варна

Алергичен ринит – от науката към практиката Алергичният ринит е най-честата атопична болест. Към днешна дата се счита, че засяга до 25% от възрастните и до 40% от децата. Приблизително 80 млн. индивиди имат симптоми за >7 дни в годината. В резултат на алергичен ринит в САЩ има: 2 млн. загубени от училище дни годишно, 6 млн. изгубени работни дни, както и разходи за лекарства над $3 млрд. евро годишно. Симптомите на алергичния ринит са: водниста носна секреция, залпово кихане, назална конгестия, сърбеж на небцето, конюнктивит. Тези симптоми възникват при излагането на алергени, към които пациентът е бил сенсибилизиран. Класическата клинична картина е типична за сезонния, а не толкова за целогодишния алергичен ринит.

А

лергичният ринит, в зависимост от продължителността на симптомите, се разделя на: сезонен (предизвикван от дървесни алергени, тревни, плевелни полени и гъбични спори) и целогодишен алергичен ринит (индуциран от домашен прах, гъби­ чни спори, животни, хлебарки и др.). При сезонния алергичен ринит симптомите се повтарят по едно и също време, всяка година, съответстващо на цъфтежа на дърветата. Те продължават според ARIA (2012) до 4 дни в седмицата, по-малко от 4 седмици. Симптомите на целогодишния алергичен ринит продължават повече от 4 дни в седмицата за повече от 4 седмици. Те са по-тежки от тези на сезонния, като назалната конгестия често е основният симптом. Най-рядко алергичният ринит засяга децата под 5 год. Пикът на заболяването е в началото на училищната възраст, но може да се изяви и в по-напреднала възраст, особено след 50 год. КЛАСИФИКАЦИЯ НА РИНИТА  Инфекциозен • Остър • Хроничен 70 І Medical Magazine | април 2021

 Неинфекциозен • Комбиниран тип (с назална хиперреактивност) - Алергичен: персистиращ ринит, интермитентен - Неалергичен: вазомоторен (идиопатичен) ринит, ринит с еозинофилия • Ринорея тип: ринит след хранене, студово инхалаторен ринит, сентинелен ринит • Конгестивен тип: медикаментозен ринит, психогенен ринит, ринит на бременността, хормонален ринит и студов ринит • Сух тип: сух ринит  Иритативен ринит • Физически • Химически • Радиационен  Други форми на ринит • Атрофичен • Специфичен грануломатозен ринит ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА АЛЕРГИЧЕН РИНИТ Броят на пациентите с алергичен ринит значимо се увеличава. През послените години паралелно с общия брой случаи с алергичен ринит се увеличават и пациентите с полиноза. Епидемиологично проучване в Япония разкри значително увеличе-

ние на разпространението на алергичния ринит между 1998 и 2008 г. (Фиг. 1). Международното изследване върху честотата на бронхиалната астма и алергиите в детската възраст (ISAAC) са също с тенденция за нарастване (Фиг. 2). ПАТОГЕНЕЗА НА АЛЕРГИЧЕН РИНИТ (ФИГ. 3) Съществуват различни хипотези за възникване на сенсибилизация при алергичния ринит, но механизмите им остават до голяма степен неизвестни. Генетични фактори играят съществена роля в патологичния процес. В отговор на попадане на антигена върху носната лигавица при предразположени пациенти се индуцира синтез на IgE антитела. Повечето антигени са инхалационни антигени, като Dermatophagoides (основен антиген в домашния прах), полени (дървета, треви и плевели), гъбички и домашни любимци. При сенсибилизирани индивиди инхалираните антигени се свързват с IgE антитела върху мастоцитите, разпределени върху носната лигавица. В отговор на реакция антиген-антитяло от мастоцитите се освобождават химически медиатори, като хистамин и пептидни лев-

Фиг. 1

котриени (LTs). Те дразнят сензорните нервни окончания и кръвоносните съдове на носната лигавица и предизвикат кихане, водниста ринорея и оток на носната лигавица (назална конгестия). Тази реакция се развива в т.нар. ранна фаза на алергичната реакция. Различни възпалителни клетки, като активираните еозинофили инфилтрират носната лигавица. Левкотриените, произведени от тези възпалителни клетки, причиняват оток на носната лигавица. Тази реакция се развива в т. нар. късна фаза на алергичното възпаление и се наблюдавана на 6-10 h след излагане на антиген.

Фиг. 2

Фиг. 3

Кихане Кихането се причинява от дразненето от освободения хистамин на сензорния нерв (тригеминален нерв) в носната лигавица, което се предава към центъра на кихането в продълговатия мозък. Водниста ринорея Дразненето на сензорния нерв в носната лигавица причинява възбуда на парасимпатиковия нерв, което води до рефлекс на кихане. Хистаминът действа директно върху съдовете на носната лигавица и причинява трансудация

на плазма. Въпреки това, тя представлява само 10% от ринореята. Останалото количество е резултат от абнормната секреция на жлезите в носната лигавица.

Оток на носната лигавица Отокът на носната лигавица е резултат на интерстициален оток в носната лигавица, дължащ се на трансудацията (излив на плазма и вазодилатация на съдовете на носната лигавица). Преките действия на химичните медиатори, като хистамин, PAF, простагландин D 2, кинин и особено левкотриен, са от съществено значение. [www.medmag.bg ] 71

АЛЕРГОЛОГИЯ

Еозинофилите играят основна роля в отока на носната лигавица, наблюдаван в късна възпалителна фаза. ДИАГНОСТИКА НА АЛЕРГИЧЕН РИНИТ Тестове Назалната цитология и измерването на серумните IgE антитела са полезни диагностични средства. Потенциалните алергени трябва да бъдат идентифицирани въз основа на кожни-алергични проби. Провеждане на провокационни проби върху носната лигавица с домашен прах и амброзия са също полезни диагностични методи, но оценката на резултата може да създаде трудност. Диференциална диагноза на алергичния ринит с останалите форми на ринит, често налага извършване на предна риноскопия, риноендоскопия и компютърна томография. Диагноза Категорична диагноза алергичен ринит се поставя въз основа на три симптома (кихане и сърбеж в носа, водниста ринорея и назална обструкция), заедно с положителни назални тестове за еозинофилия и идентификация на алергенната атопия чрез кожни-алергични проби или специфични серумните измервания на нивата на антитела от клас IgE. ЛЕЧЕНИЕ Лечебният подход се обуславя от формата на алергичния ринит и тежестта на клиничните симптоми. Последните са представени в Табл. 1. *Проблеми с ежедневието: смущение в работа, учение, сън, битови дейности. Табл. 1

72 І Medical Magazine | април 2021

Видове

ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД 1. Комуникация с пациента 2. Елиминиране и избягване на антигени Акари: почистване, изсушаване и др. Полен: маска, очила и др.

3. Фармакотерапия (Фиг. 4) - Химични медиаторни рецепторни антагонисти (антихистамин, левкотриенови рецепторни антагонисти, анти-простагландин D2 / тромбоксан А 2 агенти) под форма на назален спрей или перорален медикамент.

- Стабилизатор на мастоцитната мембрана под форма на назален спрей или перорално лекарство.

- Стероиди (назални или перорални медикаменти).

- Комбинирани локални медикаменти, съдържащи антихистамин от втора генерация и назален стероид.

- Автономни лекарства (α-симпатомиметици).

- Други.

4. Специфична имунотерапия (конвенционални, бързи процедури, сублингвално) 5. Оперативно лечение - Коагулационна некроза (радиочестотна електрокоагулация, лазерна хирургия, химиохирургия с трихлороцетна киселина и др.).

- Резекция (коригираща хирургия на носната кухина, обширна турбинектомия, назална полипотомия и др.).

- Видианна невротомия и задна назална невротомия. Целта на лечението е да облекчи симптомите и да премахне трудностите в ежедневието. Изборът на лечение се основава на тежестта, вида на заболяването и начина на живот.

Тежест ++++

+++

++

+

-

Пароксизмално кихане (среден брой епизоди на пароксизмално кихане за един ден)

над 21

20-11

10-6

5-1

под

Ринорея (среден брой епизоди на издухване на носа на ден)

над 21

20-11

10-6

5-1

под

Запушване на носа

Напълно запушен През целия ден с дишане през устата

Силно запушен

Периодично

Без дишане през устата

под

Проблеми с ежедневието*

Невъзможно

Болезнено

Междинно

Малко проблеми

под

Кихане

Секреция

Сърбеж

Конгестия

Странични ефекти

Първа генерация антихистамини (седативни)

+++

+++

+++

+

+++

Неседативни антихистамини

+++

+++

+++

+

-/+

Назални антихистамини

+++

+++

+++

++

+

-

+

-

+++

++

Деконгестанти Назални антихистамини + Деконгестанти

+++

+++

+++

+++

++

Левкотриенови рецепторни антагонисти

+/++

+/++

+/++

++

-/+

Кромолини

++

+

+

+

-

Назални стероиди

+++

+++

+++

+++

+

Неседативни антихистамини + Назални стероиди

++++

++++

++++

++++

+

Имунотерапия

+++

+++

+++

+++

+/++

Според официалните становища на европейските и американски научни дружества за лечението на алергичен ринит, „златният медикамент“ е локалният (топичният) назален стероид. Назалните стероиди (Табл. 2) имат силни локални ефекти в малки количества, лесно се разграждат и елиминират и притежават много ниска лигавична абсорбция. Те са изключително ефективни при кихане, водниста ринорея и оток на лигавицата на носа и оказват своето въздействие в рамките на 1-3 дни. Страничните ефекти са незначителни и включват леко дразнене в носа, усещане за сухота и епистаксис. Предлагат се мометазон фуроат, беклометазон пропионат, флутиказон пропионат, флутиказон фуроат и дексаметазон ципецилат. Представител на стероидите, съдържащ мометазон фуроат е МомаНос 50 мкг/впръскване спрей за нос. Приложението на продукта е веднъж дневно по две впръсквания във всяка ноздра при лица над 18 години. Има локално противовъзпалително действие в дози, които нямат системен ефект. Системната бионаличност на МомаНос е <1%. Продуктът е безрецептен, което потвърждава високата

Фиг. 4

му безопасност и ниския профил на странични ефекти. ИЗБОР НА ТЕРАПИЯ Целогодишен алергичен ринит Изборът се основава на тежестта и вида на заболяването. При леки симптоми първа линия на избор е: антихистамини от второ поколение, стабилизатори на мастоцити, Th2 цитокинови инхибитори или назални локални стероиди. При умерени симптоми на кихане и ринорея изборът е едно от следните: (а) антихистамин от второ поколение, (б) стабилизатор на мастоцитите и (в) стероиди за локално приложение в носа. Комбинация (а) или (б) с (в), ако е необходимо. За повиляване на назалната обструкция или комбиниран тип изберете агент от (г) антагонисти на левкотриеновия рецептор, (д) антагонист на простагландин D2 / тромбоксан А2 рецептор, (е) Th2 цитокинов инхибитор, (в) локални стероиди за нос. Комбинирайте (г) или (д) или (е) с (в), ако е необходимо. При тежки случаи с кихане и ринорея комбинирайте антихистамин от второ поколение с топичен стероид под формата на назален спрей. При доминираща обструкция на

1. Мощни ефекти 2. Относително бързи ефекти

Табл. 2 Характеристики на назалните стероиди

3. Малко неблагоприятни ефекти 4. Ефективен еднакво спрямо 3-те симптома на назална алергия 5. Ефективен само на мястото на приложение

[www.medmag.bg ] 73

АЛЕРГОЛОГИЯ

носа или комбиниран тип, добавете назални локални стероиди с антагонисти на левкотриеновите рецептори или антагонисти на простагландин D2 / тромбоксан А2 рецептор. Освен това за този тип на клинично протичане е подходящ комбиниран медикамент, съдържащ антихистамин и орален деконгестант. При всички случаи е удачно елиминиране и избягване на алергените. За случаите, в които лечението не е достатъчно ефективно и/или се налага последното да продължи дълго време, може да се приложи специфична имунотерапия. За случаи с тежка назална обструкция, при които ефектите от фармакотерапията са недостатъчни, може да се избере хирургично лечение. Сезонен алергичен ринит (полиноза) Терапията се избира въз основа на тежестта и вида на заболяването. Въпреки това, тежестта на сезонния алергичен ринит значително се променя спрямо количеството на полените във въздуха. Ето защо, преди да се започне лечението е необходимо да се определи тежестта на заболяването въз основа на клиничните симптоми и количествата на алергена/алергените. Първоначално лечението цели да потисне алергичното възпаление и свръхчувствителността на носната лигавица, които се влошават при многократно излагане дори при малки количества алерген/и. Пациентите, които проявяват дори леки симптоми са показани за фармакотерапия, когато симптомите се раз-

вият. Прилага се антихистамин или стабилизатор на мастоцити от второ поколение за повлияване на кихането и ринореята. Препоръчва се приложение на антагонист на левкотриеновия рецептор, антагонист на простагландин D2 / тромбоксан А2 рецептор, Th2 цитокинов инхибитор или назален локален стероид (МомаНос) при болни с водеща клинична проява на назална обструкция, както и при пациенти с комбинация от симптоми с доминираща назална конгестия. Ако симптомите се влошават с увеличаване на количеството и/или концетрацията на полени, се препоръчва комбинирано лечение с ранно включване на локален стероид. ПРЕПОРЪКИ ПРИ ЛЕКО ИЗРАЗЕНИ СИМПТОМИ При леки симптоми се предписват антихистамин от второ поколение, стабилизатор на мастоцитите, антагонист на левкотриеновия рецептор, антагонист на простагландин D2 / тромбоксан А2 рецептор, Th2 инхибитор на цитокин или назален локален стероид (МомаНос). Ако симптомите се влошат, се добавя към терапията назален стероид (МомаНос) или последният се включва максимално рано в лечебния курс. МомаНос инхибира освобождаването на медиатори на алергични реакции - хистамин, простагландин, триптаза, левкотриени, цитокини. ПРЕПОРЪКИ ПРИ УМЕРЕНО ИЗРАЗЕНИ СИМПТОМИ При симптоми, като кихане и ринорея лечението включва комбинация

от второ поколение антихистамини и назални локални стероиди (МомаНос). Когато доминиращият симптом е назалната обструкция използвайте комбинация от антагонисти на левкотриеновите рецептори или антагонист на простагландин D2 / тромбоксан А2 рецептор и назални локални стероиди (МомаНос). При симптоми от комбиниран тип се добавя и антихистамин от второ поколение. При тези пациенти е подходящ комбиниран медикамент, съдържащ антихистамин и орален деконгестант, заедно с назален локален стероид (МомаНос). ПРЕПОРЪКИ ПРИ ТЕЖКО ИЗРАЗЕНИ СИМПТОМИ При симптоми на кихане и ринорея се препоръчва комбинация от локални стероиди (МомаНос) и антихистамин от второ поколение. При симптоми с доминираща назална обструкция или пациенти с комбиниран тип клинично представяне, се добавя към терапията антагонисти на левкотриеновите рецептори или антагонист на простагландин D2 / тромбоксан А2 рецептор. При такива пациенти е подходяща и терапия, вкл. комбиниран (съдържащ антихистамин и орален деконгестант) медикамент и стероид за носа (МомаНос). При случаи с тежка назална обструкция, се препоръчва към иницииращата терапия да бъде добавен и локален вазоконстриктор. Случаи с тежка носна конгестия и тежки симптоми от страна на фаринкса и ларинкса се препоръчва включване и на перорални кортико­ стероиди за 4-7 дни.

Материалът е подготвен с подкрепата на „Сандоз България“ КЧТ с адрес: София 1407, бул. Никола Вапцаров 55, сграда 4, ет. 4, тел.: 02/9704747, факс: 02/9704757. BG2103242187/24-Mar-2021

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. А. Куцаров. Съвременните алергии и ролята им в патологията на дихателната система. Мединфо. 2013, бр.3.

2. П. Рааки и сътр. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. Москва 2013.

3. Р. Бенчев и сътр. Ринологични аспе-

кти за диагностика и лечение на алергичния ринит 2009г.

4. A. Emeryk et al. New guidelines for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Postepy Dermatol Alergol. 2019 Jun; 36(3): 255–260.

5. J. Bousquet et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): Achievements in

74 І Medical Magazine | април 2021

10 years and future needs. Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 130, Issue 5, November 2012, Pages 1049-1062.

6. J. Brozek et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines—2016 revision. J Allergy Clin Immunol October 2017.

7. K. Okubo et al. Japanese guidelines for al-

lergic rhinitis 2020. Allergology International 69 (2020) pp.331-345.

8. L.Klimek et al. ARIA guideline 2019: treatment of allergic rhinitis in the German health system. Allergol Select. 2019; 3(1): 22–50.

9. M. Seidman et al. Clinical Practice Guideline: Allergic Rhinitis. Otolaryngology–

Head and Neck Surgery2015, Vol. 152(1S) S1–S43.

10. W. Fokkens et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology, Volume 58, Supplement 29, February 2020.

11. Кратка характеристика на продукта 26.09.2018

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Ц. Калинова1, И. Юнгарева2, Б. Иванова2, И. Темелкова2, Ж. Димитрова1, С. Марина2 1 Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, МУ – Варна 2 Отделение по кожни и венерически болести, МИ на МВР – София

Ключови думи: инфекциозни заболявания, нокътни промени, периунгвални промени.

Засягане на ноктите и периунгвалната тъкан при някои инфекциозни заболявания (II част)

Ноктите и периунгвалната тъкан са лесно видими. Нарушенията им могат да насочат към подлежащо заболяване. Нокътят, нокътното легло и прилежащите тъкани могат да се увредят от редица инфекциозни заболявания.

Н

октите са лесно достъпни за клинично наблюдение и промените им могат да насочат към системна причина. Този преглед на чести и не така чести нокътни увреждания помага за диагностициране на подлежащо заболяване. Редица инфекциозни заболявания, протичащи с или без фебрилитет, могат да засегнат нокътя, нокътното легло и прилежащите тъкани. Те въздействат върху нокътния матрикс, кръвоносните съдове и нервните окончания на нокътното легло.

SYPHILIS, LUES (СИФИЛИС) Първичен сифилис Естеството на заболяването предполага първичния шанкър да е локализиран около нокътния вал, а минималните травми и ерозии благоприятстват внедряването на бледата спирохета. Клиничната картина на твърдия шанкър на нокътната фаланга е раз76 І Medical Magazine | април 2021

нообразна. Обичайно в болестния процес се въвличат страничните и проксималната нокътни гънки. Понякога, твърдият шанкър започва с промени в цвета на кожата в засегнатия участък, като тя става синьо-сивкава и е възможно върху еритемна основа да се появят везикули или да се оформи улкус с надигнати ръбове. Твърдият шанкър може да има и други форми. Улкусът може да е дълбок и да засегне подлежащата кост, а дъното да бъде покрито с разпадаща се тъкан[1]. Ръбовете могат да са неравни, като нагризани или подкопани. При шанкър-панарициум е възможно да се оформи надигнато, гъбичкоподобно образувание с плътен инфилтрат и сочни, месести разраствания по повърхността, т.нар. chancre fonguex Fournier. Fournier (1899 г.) обръща внимание на липсата на характерния инфилтрат в основата на първичния сифилом с такава локализация (по 1). Болката при първичен сифилис на нокътната фалан-

га е изразена, докато на гениталиите липсва. Вторичен сифилис Рядко при вторичен сифилис се засягат ноктите, нокътното легло и периунгвалните тъкани. Наблюдават се изолирани или конфлуиращи папули по нокътното легло и матрикса, суха сифилитична онихия, язвен и пигментен сифилис на ноктите. Изолираните папули на нокътното легло и матрикса често засягат няколко пръста, включително палеца. Размерът им варира от лещено до бобово зърно. Разполагат се под нокътната плочка, която не променя своята прозрачност. Първоначално имат интензивно червен оттенък, който по-късно с изчезване на сифилистичния инфилтрат стават жълтеникави. Нокътната плочка изтънява и може да отпадне. На места, папулозният инфилтрат може да образува дълбоки дефекти с конусообразна

форма, в резултат на които нокътната плочка пред и зад тези дефекти оформя леко надигнат свод (по 1).

и обилна серозна секреция. Често завършва със загуба на ноктите, ако не се назначи навременна терапия.

При папули в матрикса се нарушава процеса на нокътообразуване и настъпват промени във формата на нокътната плочка.

При сухата сифилонихия се наблюдава изразена десквамация на нокътните гънки. Образуват се сквами по нокътното легло, ноктите стават атрофични и чупливи, с разслояване на свободния нокътен ръб.

Конфлуиращите папули на нокътното легло могат да причинят нехарактерни изменения по нокътната плочка. Възможно е едновременно да се появят изолирани папули на пръстите на другата ръка. Суха сифилистична онихия. Fournier (1898 г.) описва две форми на засягане на ноктите: 1. onyxis – засегнати са само нокътните плочки и 2. perionyxis – засегнати са тъканите около нокътната плочка, включително и подлежащите такива. Измененията по ноктите се представят от напречни набраздявания и точковидни депресии. Ноктите на краката не се засягат (по 1). Третичен сифилис Гумозните промени по ноктите и околните тъкани протичат с характера на т. нар. пигментен сифилис на ноктите. Измененията се срещат рядко, но са с тежък деструктивен характер, чиято степен зависи от дълбочината и от начина на развитие на гумата[1]. Вроден сифилис При вродения сифилис се засягат ноктите, периунгвалните тъкани и костите на пръстите. Времето на изява на нокътните промени зависи от времето на засягане на нокътния матрикс, който може да бъде въвлечен още през вътреутробното развитие на плода[2]. Обичайно, сифилитичната онихия и паронихия съществуват заедно с другите клинични прояви на вродения сифилис. Те могат да бъдат и единствената проява на вродения сифилис. Разграничават се няколко клинични форми на засягане на ноктите и периунгвалната тъкан при ранния вроден сифилис: суха сифилонихия (syphilonychia sicca), язвена сифилонихия (syphilonychia ulcerosa) и преходни форми между тях и сифилитичната паронихия (по 2).

V. O. Pardo-Castello и A. Pardo считат, че сифилитичната паронихия е по-честа от другите форми на засягане на ноктите[3]. Тя може да протече остро с изразени възпалителни прояви от хиперемия на нокътния вал, ерозии

Язвената сифилонихия се среща по-често при тежко протичане на вродения сифилис. Нокътната плочка придобива форма на чинийка. Нокътният вал е силно възпален, а повърхността му се покрива с ерозии, серозен ексудат и крусти. Настъпва по-често отпадане на нокътната плочка. При късния сифилис са описани още атрофия на нокътната плочка, анонихия, частична онихолиза и пахионихия[4].

REITER SYNDROME (СИНДРОМ НА REITER) Синдромът на Reiter често се асоциира с ентерит (Shigella, Yersinia, Klebsiella, Salmonella, Campylobacter) или венерическа болест (Chlamydia, Ureaplasma). Откриват се точковидни (или по-големи) депресии (Pitting nails) в иначе нормален нокът и „мазни петна” по ноктите, наподобяващи псориатичните[5].

HIV INFECTION (ХИВ ИНФЕКЦИЯ) Типични за ХИВ инфекция са следните нокътни промени: • Проксимална субунгвална онихомикоза. Счита се за маркер на ХИВ инфекция и имунодефицит. Проксималната нокътна плочка е непрозрачна и бяло оцветена поради инвазия на проксималната й част от T. rubrum и T. megninii[6].

• Candida onychomycosis. Candida не прониква в ноктите на имунокомпетентни индивиди и диагнозата истинска онихомикоза от Candida, насочва към имуносупресия, често поради HIV инфекция[6].

• Longitudinal melanonychia (Надлъжна меланонихия). Представя се като една или повече надлъжни пигментирани ленти, простиращи се от проксималната гънка на нокътя до дисталния ръб. Цветът може да варира от светлокафяв до черен и пигментацията може да бъде хомогенна или нехомогенна. Ширината варира от няколко милиметра до обхващане на целия нокът. Множество ленти се наблюдават при ХИВ инфекция и се дължат на активиране на [www.medmag.bg ] 77

ДЕРМАТОЛОГИЯ

меланоцитите. Обикновено се засягат няколко нокти и често се асоциира с хиперпигментация на кожата[7].

• HPV-индуциран спиноцелуларен карцином. Дългогодишните периунгвални брадавици при пациенти с ХИВ трябва винаги да бъдат хистологично изследвани, за да се изключи спиноцелуларен карцином. При такива лезии са откривани HPV типове 16 и 35. Съобщени са и други промени на ноктите във връзка със СПИН, като Clubbed Nails, Yellow Nail Syndrome и Periungual Erythema[8,9]. Рядко при пациентите с ХИВ са наблюдавани ноктите на Тери и ноктите на Линдзи[6].

GONORRHEA (ГОНОРЕЯ) Ноктите са неблагоприятна хранителна среда за развитие на гонокока, поради което не се засягат от него. При усложнена гонококова инфекция, протичаща с фебрилитет, е възможно да настъпи смущение в растежа на нокътната плочка поради въздействие върху матрикса. В такива случаи се наблюдава образуване на напречни бразди или поява на пигментни участъци. При гонококова кератодермия ноктите са задебелени и нокътните плочки са надигнати, като е възможно отпадането им. Наблюдавани са още засягане на нокътния вал и помътняване и чупливост на ноктите[5,10].

CHANCROID (МЕК ШАНКЪР) Грам-негативният стрептобацил Haemophilus ducreyi се развива добре в нокътната тъкан, поради което мекият шанкър на нокътната плочка не е рядкост. Мекошанкърната паронихия протича болезнено с образуването на дълбоки язви, обилна пурулентна секреция и значителна болезнена лимфаденопатия. Без лечение се нарушава трофиката на нокътния матрикс, настъпват промени в нокътната плочка с образуване на напречни жлебове, промяна във формата и изтъняване[5].

LEPRA (ЛЕПРА, БОЛЕСТ НА HANSEN) Н. А. Торсуев (1971 г.) съобщава, че при лепра ноктите се засягат често, особено тези на краката. Ноктите задебеляват или изтъняват, стават крехки и чупливи, може да се наблюдава онихогрифоза[11]. Ноктите могат да се засегнат както първично, така и вторично. Първичните промени се проявяват с типичните лепроми в нокътното 78 І Medical Magazine | април 2021

легло, ако все още е запазена прозрачността на нокътната плочка. Последва изтъняване на последната, поява на напречни гребени и жлебове. Вторичните промени настъпват вследствие засягане на периферните нерви и протичат с дистрофични промени на ноктите, периунгвалната тъкан и подлежащата кост на пръстите. Настъпва промяна във формата на нокътната плочка, чупливост, цианоза на кожата на нокътната фаланга, оток, пахидермия, елефантиаза, дълбоки язви и накрая - мутилация.

TUBERCULOSIS (ТУБЕРКУЛОЗА) Деформация на ноктите е по-честа при жени, отколкото при мъже с белодробна туберкулоза. При системна туберкулоза, първоначалните изменения са представени от паронихия. Нокътната плочка помътнява, изтънява, а при засягане на матрикса се нарушава и процеса на кератинизация. При тежко протичане на белодробната туберкулоза се развиват т.нар. “нокти на Хипократ”, когато вследствие на оток на дисталните фаланги настъпва повдигане на матрикса над нокътното легло[12,13,14].

Heller счита, че вследствие на кръвонапълването на съдовете, настъпва застой и лунулата изчезва - знак с диагностично и прогностично значение[15]. Заедно с “ноктите на Хипократ”, настъпва задебеляване на нокътната фаланга и образуване на т.нар “барабанни палки”, поради нарушено лимфо- и кръвообръщение. ЗАСЯГАНЕ НА НОКТИТЕ ПРИ ЛУПУС ВУЛГАРИС Лупусните туберкулиди могат да се локализират в нокътното легло и да причинят от напречни изпъкналости и бразди до силна деформация на нокътя. Туберкулиди са описани и по нокътния вал. Образуването на цикатрикси при лупозната форма на туберкулоза води до изкривяване на нокътните фаланги, но нокътната плочка се запазва[16,17]. ПЪРВИЧНА ТУБЕРКУЛОЗА НА НОКТИТЕ И ПЕРИУНГВАЛНАТА ТЪКАН Тази форма се среща рядко и се описва при заразяване от контакт с инфектирани трупове на хора и животни. Образува се т.нар. “туберкулозен шанкър” - рязко ограничена, неболезнена, незарастваща язва с леко подкопани ръбове. Дъното й е покрито с жълтеникави гранулации, в чиято основа се опипва плътен инфилтрат[18].

MALARIA (МАЛАРИЯ) Засягането на ноктите при малария е сравнително често[19]. Именно нокътните промени могат да са първи признаци на малария. Още през първия фебрилен период нокътната плочка губи розовия си цвят и става сивкава. Този цвят се задържа през целия фебрилен период, а след това постепенно изчезва с процеса на потене.

Eichhorst (1893 г.) обяснява промените с ниската температура на кожата и последващия спазъм на кръвоносните съдове (по 19). Boisson (1896 г.) изказва мнение, че те се дължат на увреда на еритроцитите от маларийния плазмодий (по 19). W. Mollow наблюдава лентовидна тъмнокафява пигментация във вид на полукопче при 27-годишен болен с повторен пристъп на малария (quartana). След излекуване на маларията, описаните нокътни промени изчезват с израстване на нокътната плочка. Предполага се, че причина за локалното нарушение на пигментообразуването е нарушеното хранене[19].

ноктите. Ако последните ангажират матрикса настъпват аномалии в развитието на нокътната плочка.

Heller и други автори наблюдават дистрофия на ноктите след коремен тиф[15]. Според Hitch и Smith (1938 г.) при туларемия може да се засегне нокътното легло и да настъпи деструкция на нокътната пластинка (по 4). Тотална онихомадеза е описана

при обширна десквамация, типична за скарлатината[3,21]. След скарлатина са наблюдавани и т. нар. линии на Beau[22]. Загуба на нокътната плочка на един или повече пръсти е наблюдавана след грип, hand-foot-mouth disease, инфекциозен паротит, дифтерия, инфекциозен ендокардит и други състояния, протичащи с висока температура[17,22,23,24].

ПРОМЕНИ НА НОКТИТЕ ПРИ ОСТЪР ХЕПАТИТ Откриват се редуващи се цветни ивици върху ноктите, както и загуба на лунулите[20]. ДРУГИ ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ Известно е, че всеки инфекциозен процес протичащ с фебрилитет, особено за продължителен период от време, може да наруши трофиката на

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Аствацатуров, К. Р. Сифилис, его диагностика и лечение. Руководство для врачей. М. Медгиз, 1956.

2. Пашков, Б. М. Поздний врожденный сифилис. М., Медгиз, 1955.

3. Pardo-Castello VO, Pardo A. Diseases of the nails. Thomas, Springfield, 1960.

4. Шеклаков, Н. Д. Болезни ногтей. Медицина, Москва, 1975.

5. Waugh, M. Diagnosis and treatment of sexually transmitted diseases.

In: Sexually Transmitted Infections.

1983; 59 (6): 410-416.

6. Cribier B, Mena ML, Rey D, et al. Nail changes in patients infected with human immunodeficiency virus. A prospective controlled study. Arch Der-

matol. 1998; 134: 1216-1220.

7. Gallais V, Lacour JPH, Perrin CH. Acral hyperpigmented macules and longitudinal melanonychia in AIDS patients. Br J Dermatol. 1992; 126: 387–391.

8. Prose NS, Abran KG, Scher RK. Disorders of the nail and hair associated with human immunodeficiency virus infection. Int J Dermatol. 1992; 131: 453–457.

9. Boonen A, Schrey G, Van der Linden S. Clubbing in human immunodeficiency virus infection. Br J Rheumato. 1996; l35: 292 – 294.

10. Thomsen, K. Nails. FADL Publ., Copenhagen, 1992.

11. Торсуев, Н. А. Разпознавание и

дифференциальная диагностика лепры. М., Медицина, 1971.

12. Rosenau WH. Changes in fingernails after Rheumatic fever and tuberculosis. JAMA, 1922, 78, 1783-1787.

13. Zaias N. The Nail in Health and Diseases, 2nd edn. Connecticut: Appleton & Lange, 1990.

14. Daniel CR III, Sams WM, Scher RK. Nails in systemic disease. In: Scher RK, Daniel CR III (eds). Nails: Therapy,Diagnosis, Surgery, 2nd edn. Philadelphia: WB Saunders, 1997: 219–250.

15. Heller, I. Die Krankheiten der Nägel. In: Handbuch der Haut und geschlechtskrankheiten (Jadassohn).

Bd XIII, Teil 2, Berlin, 1927.

16. Baran R, Dawler R. (eds.). Diseas-

es of the nails and their management.

Blackwell, Oxford, 1984.

17. Dupont AS, Magy N, Humbert P, et al. Nail manifestations of systemic diseases. Rev Prat. 2000; 50: 22362240.

18. Lawry M, Daniel CR. Nails in systemic disease. In: Scher RK, Daniel CR III, eds. Nails: Diagnosis, Therapy, Surgery. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005: 147-176.

19. Mollow, W. Ein Fall von eigenartiger Nagelveränderung bei Malaria quantana chronica. Arch. Schiffs- u.

Tropenhyg. 1925; 29: 186-189.

20. Dawber RPR, Baran R, de Berker DAR. Disorders of nails. In: Champion RH, Burton JL, Burns DA, Breathnach

SM (eds) Rook/Ebling/Wilkinson textbook of dermatology. Blackwell Science, Oxford, 1999: 2815 – 2868.

21. Wester JP, van Eps RS, Stouthamer A, et al. Critical illness onychomadesis. Intensive Care Med. 2000; 26: 1698-1700.

22. De Berker DAR, Baran R, Dawber RPR. Handbook of diseases of the nails and their management. Blackwell Science, Oxford, 1995.

23. Saccente M, Cobbs CG. Clinical approach to infective endocarditis. Cardio Clin. 1996; 14: 351-362.

24. Clementz GC, Mancini AJ. Nail matrix arrest following hand-foot-mouth disease: a report of five children. Pediatr Dermatol. 2000; 17(1): 7-11.

[www.medmag.bg ] 79

АНГИОЛОГИЯ

Ц. Цветанов1, К. Давидов2 1 Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД 2 Клиника по урология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД

Ключови думи: дълбока венозна тромбоза, посттромбозен синдром.

Дълбока венозна тромбоза диагностика и лечение

Дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) остава социално значим здравен проблем. Венозната тромбоемолия (ВТЕ), включваща две взаимосвързани заболявания - белодробната тромбоемболия (БТЕ) и ДВТ, е третата по честота кардиоваскуларна болест след миокардния инфаркт и инсулта. Голяма част от случите на ДВТ са асимптомни, а най-честите оплаквания, като оток, болка и еритем на крайника, са крайно неспецифични. Поне 2/3 от пациентите с клинични симптоми на долните крайници, наподобяващи ДВТ, имат не-тромботична причина за симптоматиката. Поставянето на точна и бърза диагноза е от фундаментално значение за навременното и правилно лечение на пациентите с ДВТ, а също и за избягване неправилното антикоагулантно лечение при пациенти с друго заболяване. Честотата на ДВТ нараства с възрастта. Постромбозният синдром е най-важото късно усложнение на ДВТ, включващ симптоми като болка, оток, промени на кожата на крайника и улцерации. ДВТ е мултифакторно заболяване с множество екзогенни и генетични рискови фактори. Въпреки наличието на алгоритми за диагностика, лечение и профилактика, ВТЕ продължава да бъде животозастрашаващо заболяване, водещо до множество усложнения за индивида, както и до големи финансови разходи за обществото.

ВЪВЕДЕНИЕ Дълбока венозна тромбоза е заболяване, при което се формира тромб в лумена на дълбока вена. Това води до остър механичен стоп на венозното кръвообращение, което предизвиква постепенен или внезапен оток на засегнатия крайник. Тежестта на клиничната картина зависи от обхвата на засегнатите сегменти на венозната система на крайника. В острия стадий на ДВТ, част от новосформирания тромб може да се „откъсне” и по пътя на кръвния ток да достигне до белодробните артерии и техните клонове - белодробен тромбемболизъм (БТЕ)[4,7]. ДВТ и БТЕ са етио­ патогенетично свързаните етапи на единния болестен процес венозен тромбоемболизъм (ВТЕ)[1]. Около 5 80 І Medical Magazine | април 2021

млн. случаи годишно с ДВТ възникват в САЩ, като 10% се усложняват с БТЕ. В около 90% от случаите с БТЕ източник на емболия са вените на долни крайници[8]. ЕТИОЛОГИЯ И РИСКОВИ ФАКТОРИ Редица заболявания и състояния на организма могат да доведат до или да повишат риска за ДВТ. Условно рисковите фактори за ДВТ могат да бъдат разделени на вродени, придобити или ситуационни (временни)[5,6] (Табл. 1). ПАТОГЕНЕЗА Образуването на тромб в дълбока вена е резултат от нарушаване на поне един от следните три компонента на кръвообращението (т.нар.

триада на Вирхов)[3]: • нарушение на съдовата стена • промени в кръвотока • нарушения на хемостазата КЪМ ДИАГНОЗАТА Клиничната картина при ДВТ може варира в широк диапазон – от липса на оплаквания и физикални белези за смутен венозен дранаж до phlegmasia cerulea dolens или венозна гангрена. Симптомите, като болка, чувствителност, оток, зачервяване или положителен симптом на Хоманс имат сензитивност и чувствителност от 30 до 80%. Клиничното поставяне на диагноза ДВТ е точно в около 50% от случаите[8]. При съменение за ДВТ и ВТЕ най-често се използва Wells за определяне на клинична вероятност

Вродени

Придобити

Ситуационни (временни)

Вродени или придобити

Фактор V Лайден; Протромбин 20210; Дефицит на Антитромбин III, протеин С или протеин S; Фактор VII излишък.

Възраст; Малигнитет; Антифосфолипидни антитела; HIV инфекция; Полицитемия вера, Пароксизмална нощна хемоглобинурия; ХИТ-синдром; Болест на Бехчет; Нефрозен синдром; Синдром на раздразненото черво.

Хирургия; Травма; Бременност; Орални контрацептиви; Хормон-заместителна терапия.

Фактор VIII, IX, XI излишък; Хиперхомоцистеинемия.

Aнамнестични и клинчни признаци

Точки

Активен зликачествен тумор Парализа или имобилизация на долни крайници Залежаване над 4 дни, причинено от хирургия в предходните 4 седмици Чувствителност (болка) по хода на дълбоки вени Травма, гипсова имобилизация Едностранен оток (≥3 см разлика в обиколка над медиален малеол) Едностранен оток с остатъчна ямка след палпация (pitting edema) Koлатерални повърхностни вени Алтернативна диагноза с клинични белези, близки до БТЕ

за ВТЕ[2] (Табл. 2). При подозиране на ДВТ са необходими допълнителни лабораторни и инструментални изследвания. Д-ДИМЕР Д-димерът е неспецифичен маркер – продукт от протеолизата. Високи нива на Д-димер могат да са резултат от предходна хирургия, бременност, кръвоизлив, травма, рак или остра артериалн тромбоза. Само нормалният Д-димер има 100% негативна прогностична стойност – изключва възможността за ДВТ[11]. ИНСТРУМЕНТАЛНИ МЕТОДИ НА ДИАГНОСТИКА Компресионна ултразвукова проба и цветно-кодираната дуплекс сонография (ЦКДС) - методът има 98% специфичност и 95% сензитивност в ръцете на опитен специалист[1,9]. Това е първи метод на избор за диагностика на ДВТ, който е неинвазивен, високочувствителен, евтин и лесно достъпен. ЦКДС позволява да се определят сегментите от веноз-

1 1 1 1 1 1 1 1 -2

Табл. 1 Вродени, придобити и временни рискови фактори за ДВТ[5,6]

Табл. 2 Wells et al. score за клинична вероятност за ВТЕ[2] Над 3 т. – висок клиничен риск за ВТЕ; 1-2 т. – умерен риск за ДВТ; 0 т. – нисък риск за ДВТ

ната система, обхванати от ДВТ, степен на фиксираност на тромба, може да се определи степен на реканализация и състояние на колатералните вени. Използването на ЦКДС е от полза при търсене на причина за болка в крайника и/или оток при липса на ДВТ. Могат се открият вътремускулни кръвоизливи, руптурирали Бейкерови кисти или пък хронична венозна недостатъчност на крайника[1,9]. Конвенционална флебография – дълго време е „златен стандатрт“ при съмнение за ДВТ. Вече има почти и само исторически интерес. В днешно време се прилага рядко, при определени индикации - при пациенти с ДВТ или компресия на вена, при които се предполага, че ще бъде извършена хирургична или ендоваскуларна интервенция на дълбоките вени[10]. Магнитно-резонасна или Компютър-томографска флебография – високо специализи[www.medmag.bg ] 81

АНГИОЛОГИЯ

Фиг. 1 ЦКДС – остра тромбоза на вена феморалис комунис – горе – надлъчжен срез; долу – напречен срез.

рани изследвания, които освен точната анатомична локализация и обхват на ДВТ, могат да открият и подлежаща причина за проявата й[10]. При всеки пациент с наглед идиопатична ДВТ се препоръчва скрининг за злокачествено заболяване или хроничен възпалителен процес, както и преценка за излвдване за тромбофилия в по-млада възраст! ЛЕЧЕНИЕ Целите на лечението на пациенти с ВТЕ са: • Превенция на смъртност от БТЕ • Превенция на рецидивиращи ВТЕ • Превенция на пост-тромбозен синдром 82 І Medical Magazine | април 2021

Антикоагуланта терапия с хепарин, нискомолекулен хепарин (НМХ), вит. К антагонисти (ВКА) или директни орални антикоагуланти (ДОАК) е в основата на терапията на ВТЕ. Дългосрочното използване на компресивни чорапи за поне 24 месеца намалява риска от развитие на постромбозен синдром. Иницииращото антикоагулатно лечение може да започне с: • Парентерална антикоагулация - при пациент с викока клинична вероятност за ДВТ, до осъществяване на ЦКДС или друг вид образно изледване, терапията може да започне с НМХ или нефракциониран хепарин в терапевтични дози.

Фиг. 2 Алгоритъм за диагностика на ДВТ[2]

Фиг. 3 Терапевтични схеми за антикоагулантно лечение на ДВТ[2]

o Enoxaparin 1 mg/kg s.c. два пъти дневно или 1,5 mg/kg s.c. един път дневно o Nadroparin calcium 0,1 ml/kg s.c. два пъти дневно • Не-витамин К-антагонист перорален антикоагулант (ДОАК) o иницииращо лечение може да бъде започнато директно с по-висока доза и да продължи със стандарна доза поне 3 месеца: apixaban (2х10 mg за 7 дни, след което 2х5 mg) rivaroxaban (2х15 mg за 21 дни, след което 20 mg/дн по време на хранене). o иницииращото лечение започва с 5-7 дни парентерален антикоагулант (напр. НМХ) и продължава поне 3 месеца с ДОАК: dabigatran 2х150 mg/дн., edoxaban 1x60 mg/дн.

o При определени случаи дозите на медикаментите трябва да бъдат редуцирани.

• Витамин К-антагонисти са златен стандарт в антикоагулатната терапия вече повече от 50 години. В България е достъпен препаратът acenocoumarol – изисква редовно проследяване на протромбиново време или International Normalized Ratio (INR). Обичайните прицелни стойности са INR – 2.5 (2.03.0). На Фиг. 3 са показани различните схеми за лечение на ДВТ[2]. Системна или селективна тромболиза – при наличие на специализиран сърдечно-съдов център и реализиран ВТЕ е възможна селек[www.medmag.bg ] 83

АНГИОЛОГИЯ

де (Endothelon табл. 2х150 мг. Дневно), калциев добезилат (Doxium) 2х500 мг. дневно; - екстракти от жълт кантарион, залист, жълта комунига Peflavit, и др. Еластокомпресия – използването на продължителна ефективна ластична компресия (23-32 mm Hg)намалява риска от развитие на посттромбозен синдром. Поради особеностите на венозния ендотел и венозния кръвоток, които са с различни характеристики в сравнение с артериалния ендотел и артериалния кръвоток, антиагрегантната терапия не намира приложение при лечение на острите фази на ДВТ и БТЕ. В една трета до половината от случите на ДВТ се развива пост-тромбозен синдром в рамките на 5 години. С напредване на заболяването се стига до различна степен на инвалидизация на страдащия от него. Превенцията на пост-тромбозния синдром е една от целите при лечението на ДВТ[2,6,8]. тивна или системна фибринолиза, последвана от антикоагулантна терапия. Хирургична тромбектомия – използва се само при ранно диагностицирана изолирана проксимална ДВТ, при състояние на заплашваща гангрена или противопоказания за ме-

дикаментозно лечение или неуспех от него. Венотоници – подпомагат венозната система - съдържащи микронизиран диосмин (Detralex 2х500 мг), немикронизиран диосмин (Phlebodia 600 мг; Dioket 600 мг. - 1 таблетка дневно.), екстракт от семена на гроз-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ По-доброто разбиране на епидемио­ логията и рисковите фактори за венозна тромбоза можe да доведе до подобряване на клиничните резултати в практиката. Разглеждането и обсъждането на рисковите фактори може да позволи оптимално използване на профилактичните стратегии срещу венозен тромбемболизъм.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Андреев A, Ангелов A, Драмов A, Магаев Б, Луканова Д, Петков Д, Горанова Е, Станева М, Дончев Н, Димитров С, Кавръков Т, Захариев Я. Под редакцията на Гиров К, Станкев М. Диагностика и лечение на хронична венозна болест. Клинично ръководство. Издател: БНДСЕХА. София 2013 г. ISBN 978-619-90206-1-6.

2. Гиров К, Пазванска Е. Лечение на дълбока венозна тромбоза. Вторична профилактика на венозен тромбоемболизъм. Клинично ръководство. Трето допълнено издание. София, 2016.

3. Дойчинов, Ал. Болести на

венозната система. Клинична ангиология. София, 1992. 256-268 4. Cuschieri J, et al. Guidelines for prevention of venous thromboembolism (VTE). UW Medicine VTE Prophylaxis Taskforce. 2015. VTE Treatment Taskforce. UW Medicine. April 2015. https:// depts.washington.edu/anticoag/home/ sites/default /f iles/ Manag ement % 2 0 o f % 2 0 S u p e r f i c i a l % 2 0 Ve i n % 2 0 Thrombosis.pdf. Accessed June 2015.

5. Cushman M, O’Meara ES, Folsom AR, Heckbert SR. Coagulation factors IX through XIII and the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiol-

84 І Medical Magazine | април 2021

ogy. Blood. 2009 Oct 1;114(14):2878–83.

6. Kearon C, et al: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines, ed 8, Chest 133:454S-545S, 2008.

7. Luo Q, Xie J, Han Q, Tang C, Chen X, Wu L, et al. Prevalence of Venous Thromboembolic Events and Diagnostic Performance of the Wells Score and Revised Geneva Scores for Pulmonary Embolism in Patients with Interstitial Lung Disease: A Prospective Study.

Heart, Lung and Circulation. 2014 Aug 1;23(8):778–85.

8. Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, et

al. Diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: a joint consensus document from the European Society of Cardiology working groups of aorta and peripheral vascular diseases and pulmonary circulation and right ventricular function, European Heart Journal, Volume 39, Issue 47, 14 December 2018, Pages 4208–4218.

9. Pellerito J, Polak J. Introduction to Vascular Ultrasound. Philadelphia, 2012.

10. Stavros V, Guy Meyer et al, 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the Eu-

ropean Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 41, Issue 4, 21 January 2020, Pages 543–603, 31 August 2019 11. Subramaniam R, Chou T, Swarbrick M, Karalus N. Pulmonary embolism: Accuracy and safety of a negative CT pulmonary angiogram and value of a negative D-dimer assay to exclude CT pulmonary angiogram-detectable pulmonary embolism*. Australasian Radiology. 2006 Oct 1;50(5):424–8.

Код по НЗОК

A493/21.10.2010

BF 181

Лекарствен продукт, отпуска се по лекарско предписание. Дата на последно одобрена КХП: 27.09.2016 За повече информация: ТП ЕГИС ФАРМАСЮТИКЪЛС София 1113, ул. Александър Жендов 6, ет. 6, тел.: 02/987 60 40, www.egis.bg

С Xultophy® 6 пъти повече пациенти достигат HbA1C<7% без повишаване на теглото и хипогликемиите в сравнение с базално-болусна терапия4,5

Интензифицирайте лечението на Вашите пациенти с Xultophy® *Може да даде увереност.1-4 Увереността в лечението на диабета подобрява гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2.1-3 Xultophy® може да помогне на пациентите със захарен диабет тип 2 да подобрят гликемичния си контрол.4,5 Комбинирана крайна точка в рандомизирано клинично проучване фаза 3, сравняващо Xultophy® (n=252) и IGlar U100 + IAsp (n=254). Снимката е на модели, които не са реални пациенти. Информация от Кратката характеристика на продукта Име: Xultophy® 100 единици/ml + 3,6 mg/ml инжекционен разтвор. 1 ml разтвор съдържа 100 единици инсулин деглудек и 3,6 mg лираглутид. Една предварително напълнена писалка съдържа 3 ml, еквивалентни на 300 единици инсулин деглудек и 10,8 mg лираглутид. Лекарствена форма: Бистър, безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол като допълнение към диета и упражнения в комбинация с други перорални лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозировка: Прилага се веднъж дневно, подкожно, може да се прилага по всяко време на деня, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Xultophy® трябва да се дозира в зависимост от индивидуалните нужди на пациента. Винаги трябва да се осигуряват минимум 8 часа между инжекциите. Препоръчва се гликемичният контрол да се оптимизира чрез коригиране на дозата въз основа на плазмената глюкоза на гладно. Може да е необходимо коригиране на дозата, ако пациентите повишат физическата си активност, променят обичайната си диета или при съпътстващо заболяване. Xultophy® се прилага на дозови стъпки. Една дозова стъпка съдържа 1 единица инсулин деглудек и 0,036 mg лираглутид. Предварително напълнената писалка може да осигури от 1 до 50 дозови стъпки за една инжекция, на дозови стъпки по една. Максималната дневна доза на Xultophy® е 50 дозови стъпки. Добавяне към перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти: Препоръчителната начална доза Xultophy® е 10 дозови стъпки. Когато Xultophy® се добави към терапия със СУП, трябва да се има предвид намаляване на дозата на сулфонилурейното производно. Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист или всякакъв друг вид инсулинов режим, който включва компонент базален инсулин: Терапията с GLP-1 рецепторни агонисти или друг вид инсулинов режим трябва да бъде преустановена преди започване на лечението с Xultophy®. При преминаване от лечение с GLP-1 рецепторен агонист или всякакъв друг вид инсулинова терапия, която включва компонент базален инсулин, препоръчителната начална доза Xultophy® е 16 дозови стъпки. Препоръчителната начална доза не трябва да се надвишава, но може да бъде намалена, в определени случаи, за да се избегне хипогликемия. Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването и през следващите седмици. Специални популации: При пациенти в старческа възраст, пациенти с бъбречно увреждане в лека, умерена или тежка степен и пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане проследяването на глюкозата трябва да се засили и дозата да се коригира индивидуално. Xultophy® не се препоръчва за употреба при пациенти с терминално бъбречно заболяване и при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Педиатрична популация: Няма съответно приложение на Xultophy® в педиатричната популация. Начин на приложение: Xultophy® е само за подкожно приложение чрез инжектиране в бедрото, мишницата или корема. Xultophy® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Местата на инжектиране трябва винаги да се редуват в рамките на една и съща област, с цел намаляване на риска от липодистрофия. Противопоказания: Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки Xultophy® не трябва да се използва при диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Пропускане на хранене или непланирана усилена физическа активност могат да доведат до хипогликемия. Съпътстващи заболявания на бъбреците, черния дроб или заболявания, засягащи надбъбречните жлези, хипофизната или щитовидната жлеза, могат да наложат промени на дозата на Xultophy®. Удълженият ефект на Xultophy® може да забави възстановяването от хипогликемията. Неподходящата доза и/или преустановяване на антидиабетното лечение могат да доведат до хипергликемия и потенциално до хиперосмоларна кома. Съпътстващо заболяване, особено инфекции, може да доведе до хипергликемия. Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата и загуба на апетит, както и дъх с мирис на ацетон. Нелекуваните хипергликемични епизоди евентуално могат да доведат до хиперосмоларна кома/диабетна кетоацидоза, която е потенциално животозастрашаващо състояние. Нарушения на кожата и подкожната тъкан Пациентите трябва да редуват мястото на инжектиране, за да се намали рискът от развитие на липодистрофия и кожна амилоидоза. Има потенциален риск от забавена абсорбция на инсулин и влошен гликемичен контрол след инжектиране на инсулин на места с тези реакции. Има съобщения, че внезапната промяна на мястото на инжектиране в незасегната зона води до хипогликемия. Препоръчва се проследяване на кръвната захар след промяна на мястото на инжектиране от засегната към незасегната зона, и може да се обмисли коригиране на дозата на антидиабетните лекарства. Комбинация с пиоглитазон Докладвани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулинови лекарствени продукти, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинация от пиоглитазон и Xultophy®. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, повишаване на теглото и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати, ако настъпи някакво влошаване на сърдечните симптоми. Нарушение на очите Интензифицирането на терапията с инсулин, компонент на Xultophy®, с рязко подобрение в гликемичния контрол може да се свърже с временно влошаване на диабетната ретинопатия, докато дългосрочно подобреният гликемичен контрол намалява риска от прогресиране на диабетната ретинопатия. Образуване на антитела Прилагането на Xultophy® може да предизвика образуване на антитела срещу инсулин деглудек и/или лираглутид. В редки случаи наличието на такива антитела може да наложи промяна на дозата Xultophy®. След лечение с Xultophy® много малко пациенти развиват специфични за инсулин деглудек антитела, антитела, които реагират кръстосано с човешки инсулин, или антитела срещу

лираглутид. Образуването на антитела не е свързано с намаляване на ефикасността на Xultophy®. Остър панкреатит Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. При съмнение за панкреатит употребата на Xultophy® трябва да бъде преустановена; ако острият панкреатит бъде потвърден, лечението с Xultophy® не трябва да се подновява. Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша са съобщени при клинични изпитвания с GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид, и особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Затова Xultophy® трябва да се използва внимателно при тези пациенти. Възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза Липсва опит с Xultophy® при пациенти с възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза. Поради това Xultophy® не се препоръчва при тези пациенти. Дехидратация Признаци и симптоми на дехидратация, включително бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност, се съобщават при клиничните изпитвания с GLP-1 рецепторни агонисти, включително лираглутид. Избягване на лекарствени грешки Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на писалката преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване между Xultophy® и други инжекционни антидиабетни лекарствени продукти. Пациентите трябва визуално да проверяват набраните единици на брояча на дозата на писалката. Затова, за да може пациентите сами да се инжектират, изискването е те да могат да прочетат брояча на дозата на писалката. Пациенти, които са слепи или имат слабо зрение трябва да бъдат инструктирани винаги да търсят помощ/съдействие от друг човек, който е с добро зрение и е обучен да използва инсулиновото устройство.За да се избегнат грешки при дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка. Непроучвани популации Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова Xultophy® не се препоръчва за употреба при тези пациенти. Натрий Xultophy® съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е лекарственият продукт практически не съдържа натрий. Взаимодействия Следните вещества могат да намалят нуждите от Xultophy®: Антидиабетни лекарствени продукти, MAO-инхибитори, бета-блокери, АСЕ-инхибитори, салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди. Следните вещества могат да увеличат нуждите от Xultophy®: перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежни хормони и даназол. Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия. Октреотид/ланреотид могат да повишат или да понижат нуждите от Xultophy®. Алкохолът може да усили или намали хипогликемичното действие на Xultophy®. Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Фертилитет, бременности кърмене Няма клиничен опит с употребата на Xultophy® при бременни жени, по време на кърмене и по отношение на фертилитета. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, терапията с Xultophy® трябва да се преустанови. Шофиране и работа с машини В резултат на хипогликемия способността на пациента да се концентрира и реагира може да се влоши. Нежелани лекарствени реакции Много чести (≥1/10): хипогликемия. Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или гърчове и може да причини преходно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Симптомите на хипогликемия обикновено възникват внезапно. Те могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене; Чести (≥1/100 до <1/10): стомашно-чревни нежелани реакции (намален апетит, гадене, диария, повръщане, констипация, диспепсия, гастрит, абдоминална болка, гастроезофагеална рефлуксна болест, абдоминална дистензия), реакция на мястото на инжектиране (хематом на мястото на инжектиране, болка, кървене, еритема, възли, подуване, промяна на цвета, сърбеж, топлина и бучки на мястото на инжектиране), повишена липаза, повишена амилаза; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): уртикария, свръхчувствителност, дехидратация, оригване, флатуленция, холелитиаза, холецистит, обрив, сърбеж, придобита липодистрофия, повишена сърдечна честота; С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка): анафилактична реакция, панкреатит (включително некротизиращ панкреатит), кожна амилоидоза, периферен оток. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: Може да се развие хипогликемия, ако на пациента се приложи много повече Xultophy® от необходимото. Несъвместимости: Xultophy® не трябва да се добавя към инфузионни течности. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Предварително напълнената писалка е предназначена за употреба само от един човек. Xultophy® не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен. Xultophy®, който е бил замразяван, не трябва де се използва. Преди всяка употреба трябва винаги да се поставя нова игла. Иглите не трябва да се използват повторно. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/14/947/002. Дата на актуализиране на текста: 09/2020. По лекарско предписание. BG20XUM00012 ИАЛ 49735/18.11.2020 Референции: 1. Polonsky W et al. J Diabetes Complications. 2015;29(8):1171–6. 2. Celano C et al. Curr Diab Rep. 2013;13(6):917– 929. 3. Moore Beckerle C and Lavin MA. Diabetes Spectrum. 2013;26(3):172-178. 4. Billings L et al. Diabetes Care. 2018;41(5):1009–1016. 5. Xultophy® КХП 09/2020. За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72