Medical Magazine 2 2021

АНЕМИЯ – РИСКОВ ФАКТОР ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ СТР. 50

ЗНАЧЕНИЕ НА ВИТАМИН D В ЛЕЧЕНИEТО НА ОСТЕОПОРОЗА СТР. 34

БРОЙ 85| 02.2021

ВАРИЦЕЛА – КАКВО ТРЯБВА ДА ЗНАЕМ ЗА НЕЯ СТР. 10

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 85 / 02.2021

ПЕДИАТРИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

СВРЪХАКТИВЕН ПИКОЧЕН МЕХУР: ОТ ТАБУ КЪМ ПАЛИТРА ОТ ВЪЗМОЖНОСТИ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Мария Атанасова

Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Желязко Арабаджиев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат Спектър АНЕМИЯ – РИСКОВ ФАКТОР ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ СТР. 50

ЗНАЧЕНИЕ НА ВИТАМИН D В ЛЕЧЕНИEТО НА ОСТЕОПОРОЗА СТР. 34

БРОЙ 85| 02.2021

ВАРИЦЕЛА – КАКВО ТРЯБВА ДА ЗНАЕМ ЗА НЕЯ СТР. 10

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 85 ФЕВРУАРИ 2021 ISSN: 1314-9709

БРОЙ 85 / 02.2021

ПЕДИАТРИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

СВРЪХАКТИВЕН ПИКОЧЕН МЕХУР: ОТ ТАБУ КЪМ ПАЛИТРА ОТ ВЪЗМОЖНОСТИ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ 50 АНЕМИЯ – РИСКОВ ФАКТОР ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ В. Карамишева

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ПЕДИАТРИЯ

28 ОКСИТОЦИНЪТ ‒ МНОГО ПОВЕЧЕ ОТ ЖЕНСКИ ХОРМОН Г. Кирилов

04 ХРАНЕНЕ НА КЪРМАЧЕТА И ДЕЦА ДО 3 ГОДИНИ П. Масларски

34 ЗНАЧЕНИЕ НА ВИТАМИН D В ЛЕЧЕНИEТО НА ОСТЕОПОРОЗА Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, М. Йончева, И. Арабаджиева

54 КОЛАГЕНОВИ ТИП III И ТИП I ПРОПЕПТИДИ ПРИ РАЗВИТИЕТО И ПРОГРЕСИЯТА НА ХИПЕРТЕНЗИВНИТЕ СЪСТОЯНИЯ ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ Н. Поповски, А. Николов 60 ХЕРПЕС СИМПЛЕКС ВИРУС М. Риж-Панова, Е. Фадел

УРОЛОГИЯ 10 ВАРИЦЕЛА – КАКВО ТРЯБВА ДА ЗНАЕМ ЗА НЕЯ П. Генова-Калу, А. Гоцева, С. Крумова 16 ИДИОПАТИЧНА СКОЛИОЗА – КЛИНИЧЕН ПОДХОД В. Яблански

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ 22 ЕЛЕКТРОННО ДИСТАНЦИОННО ОБУЧЕНИЕ В КУРСА ЗА СЛЕДДИПЛОМНО ОБУЧЕНИЕ „СЪВРЕМЕННА ЕТИОЛОГИЧНА ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ НА ХЕРПЕСВИРУСНИ ИНФЕКЦИИ“ (В УСЛОВИЯ НА ПАНДЕМИЯТА, ПРИЧИНЕНА ОТ COVID-19) К. Йотовска, П. Генова-Калу 2 І Medical Magazine | февруари 2021

38 РОЛЯ НА АНГИОТЕНЗИН (1-7) В ПАТОГЕНЕЗАТА НА СЪРДЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ, МИОКАРДНОТО РЕМОДЕЛИРАНЕ И ВЪЗМОЖЕН БЪДЕЩ ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОТЕНЦИАЛ А. Костадиновска, К. Костов, А. Николов, М. Цекова 40 ЕФЕКТИ НА ГЛАДУВАНЕТО ВЪРХУ НЯКОИ ПОКАЗАТЕЛИ НА МЕТАБОЛИЗМА Ц. Тотомирова, М. Арнаудова 44 ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД ЗА ПОСТИГАНЕ НА ОПТИМАЛЕН ГЛИКЕМИЧЕН КОНТРОЛ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, М. Йончева, И. Арабаджиева

66 СВРЪХАКТИВЕН ПИКОЧЕН МЕХУР: ОТ ТАБУ КЪМ ПАЛИТРА ОТ ВЪЗМОЖНОСТИ П. Антонов 72 ОБЕЗБОЛЯВАНЕ ПРИ ЕКСТРАКОРПОРАЛНА ЛИТОТРИПСИЯ Д. Златанов, К. Давидов

РЕВМАТОЛОГИЯ 78 РАЗГРАНИЧАВАНЕ НА РЕВМАТОИДЕН ОТ ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ – ОТ ПАТОГЕНЕЗА ДО ТЕРАПИЯ Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов

ПЕДИАТРИЯ

П. Масларски, педиатър Аджибадем Сити Клиник - София

Хранене на кърмачета и деца до 3 години РАЦИОНАЛНО ХРАНЕНЕ Рационалното хранене задоволява оптимално физиологичните потребности от енергия и пластични материали, осигуряващи правилното протичане на обменните процеси в организма и нормалното физическо развитие. ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА РАЦИОНАЛНОТО ХРАНЕНЕ Доставяната чрез храната енергия задоволява оптимално нуждите на кърмачето и осигурява оптимален тегловен прираст.

Чрез храната се доставят необходимите за нормалното развитие и функциониране на организма елекртолити, минерални вещества и микро-елементи: Na/Cl: до 6 м. 115-350 mg/6-12 м. 250-750 mg K: 1000 mg Ca/P: 400 mg Fe/ Zn/ Cu/ Se Нуклеотиди: цитидин-, уридин-, аденозин-, гуанозин-, инозин-монофосфати. Видово специфична храна:

Тримесечие

Ежедневен тегловен прираст (g)

Ежемесечен тегловен прираст (g)

Енергиен внос на kg тел. маса

I-во

20-30

600-900

485 kJ (115 kcal)

II-ро

20

600

360 kJ

III-то

15

450

400 kJ

IV-то

12

360

420 kJ

Необходимата енергия трябва да се доставя от основните хранителни съставки в оптимално физиологично съотношение: • Белтъчини: 2 g на телесна маса • Мазнини: 6 g на телесна маса • Въглехидрати: 12 g на телесна маса Съотношението им е 1:3:6 Хранителните продукти трябва да осигуряват в оптимално количество незаменимите хранителни съставки. Незаменими аминокиселини: левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, трионин, триптофан, валин, хистидин, цистин. Полиненаситени дълговерижни мастни киселини: линолова, линоленова, арахидонова. Храната е основен източник на витамини, които трябва да бъдат доставяни в оптимални количества, за да се избегнат хипо-/хипервитаминозни състояния.

• до 6 м. задоволява енергетични и пластични нужди; • майчиното мляко е винаги налице и добре темперирано, не съдържа бактерии; • при кърмене се отделя окситоцин, което предизвиква обратното развитие на матката до нормални размери, подтиска цикличното отделяне на гонадотропини и кърменето има контроцептивно действие; • установена е по-ниска честота на карцином на гърдата при жени, които са кърмили. До 4-ти ден се отделя коластра, която има ниско съдържание на въглехидрати и масти, ниско енергийно съдържание - 55 ккал/100 мл, високо протеинно съдържание, 50% от дела на протеините е секреторен имуноглобулин А, огромно съдържание на гранулоцити, лимфоцити и макрофаги. От 5-10-ия ден е преходната кърма, която

Витамини

А

B1

B2

B6

B12

C

D

E

K

Дневни нужди

1500 UI

0.3 mg

0.6 mg

0.5 mg

0.7 mg

30 mg

400 UI

10 mg

1 mg

4 І Medical Magazine | февруари 2021

съдържа 60 ккал/100 мл, по-ниско съдържание на протеини и по-високо съдържание на въглехидрати и мазнини. От 11-ия ден се отделя зрялата кърма, която има по-високо енергейно съдържание 70 ккал/100 ml, по-високо съдържание на мазнини и по-ниско съдържание на протеини. Повече от 20 антиинфекциозни фактора секреторен IgA, лактоферин, лизозин, лактопероксидаза, полизахариди (>130 вида), нуклеотиди, комплемент, клетъчни елементи (от 2000-4000/ml, 90% от които МАКРОфаги). Мазнините в майчината кърма се повлияват от хранителния режим на майката, съдържанието им се увеличава по време на кърмене и се характеризира с високо съдържание на ненаситени и есенциални мастни киселини, резорбцията им е улеснена от характерната структура на триглицеридите и наличието на липаза. Въглехидратите са с относително високо съдържание, от които преобладава лактозата. Тя подпомага развитието на лактобацилус бифидус и подтиска растежа на коли бактериите, рН на изпражненията е кисело, което дразни по-малко кожата на седалището, отколкото алкалното рН. Има високо съдържание на гликопротеини и съдържащи невраминова киселина, високо съдържание около 35 пъти повече на олигозахариди. Протеините в майчината кърма съотвестват на ензимите на малкото кърмаче, имаме високо съдържание на цистеин, поради ниското ниво на цистионаза в черния дроб, вносът на аминокиселини е оптимален, съдържанието на казеин в женското мляко е 1/6 от това на кравето мляко, имаме високо съдържание на лактоферин, който подтиска растежа на желязозависимите микроорганизми. Минералите са с относително по-ниско съдържание в майчиното мляко, осмоларитетът е по-нисък, което намалява опасността от хипертонична дехидратация при загуба на вода, резорбцията на Са, Zn и желязото са оптимални при кърмените деца. Имунологични свойства на майчината кърма - майчиното мляко съдържа специфични

имуноглобулини - секреторен имуноглобулин А, IgG,IgM, лизозим и лактоферин, осъществява се пасивна защита от пренесените от майката антитела срещу всички причинители, на които е изложен майчиният организъм, те не се резорбират, но осигуряват локална защита. Съдържат нуклеотиди, подпомогащи лимфоцитната пролиферация, активиращи макрофагите, като антиинфекциозни фактори са налични антистафилококов фактор, цитокини, антивирусни липиди, антиоксиданти, антитокоферол и ветакаротен. Оптимално съдържание на растежни фактори - IGF, EGF, хепатоцитен и хемопоетичен растежен фактор: • повече от 100 ензима.

• емоционален контакт между майката и детето. ИЗКУСТВЕНО ХРАНЕНЕ При невъзможност за естествено хранене се използват формули за хранене. Адаптирането на кравето мляко към нуждите на кърмачето става по следния начин: - Редукция на протеините и минералните соли с около 50%. Общият белтък трябва да бъде 1,5-2,0 g/100 ml, увеличава се делът на сурватъчните протеини.

- Заместване на животинските с растителни мазнини с много по-високо съдържание на ненаситени есенциални мастни киселини, с което резорбцията им се увеличава до 90%.

- Увеличава се съдържанието на лактоза.

- Увеличаване на съдържанието на микроелементи като цинк, желязо и нуклеозиди. Видовете млека за кърмачета са: за здрави деца - според възрастта и за недоносени деца. Лечебни млека - при алергия към белтъка на кравето мляко, галактоземия, фенилкетонурия, гастроезофагеален рефлукс, диария, хиперкалциемия и частично хидролизирани млека за профилактика на алергиите. Необходимо количество храна: • до 2 м. – 1/5 от теглото (max 200 g/kg дневно) • 2-4 м. – 1/6 от теглото (max 170 g/kg дневно) • 4-6 м. – 1/7 от теглото (max 140 g/kg дневно) • след 6 м. – 1/8 от теглото (max 1 l дневно) [www.medmag.bg ] 5

ПЕДИАТРИЯ

ЗАХРАНВАНЕ Необходимост от захранване: • повишени енергийни потребности.

• повишени изисквания за минерали и микроелементи, витамини и баластни вещества. РЕД НА ВЪВЕЖДАНЕ НА РАЗЛИЧНИТЕ ХРАНИ След: • 4 м. - пюре от зеленчуци.

• 5 м. - млечно-плодов кисел или инстантни детски каши, жълтък.

• 6 м. - месно-зеленчуково пюре.

• 7 м. - попара със сирене, настърган плод, глутенови каши.

• 8 м. - 30 ml супа или бульон.

• 10 м. - преходна храна. Размери на частиците: • до 9 м. – 0,5-1 mm.

• след 9 м. – до 1,2 cm.

6 І Medical Magazine | февруари 2021

OСНОВНИ ПРАВИЛА ЗА ЗАХРАНВАНЕТО • Въвеждане на всяка нова храна в малки дози и проследяване на изпражненията на детето.

• Даване на новата храна в началото на храненето.

• Здраво дете.

• При отказ, опитва се със сходна по състав.

• Използване на разнообразни продукти за създаване на правилни хранителни навици у детето Готовите детски храни трябва да съдържат: Б и М (2 g/100 g продукт) ВГХ (12 g/100 g продукт) 100 kcal/100 g продукт ХРАНЕНЕ НА ДЕЦАТА ОТ 1 ДО 3 ГОДИНИ Децата продължават да се хранят 4-5 пъти

ПЕДИАТРИЯ

дневно, като количеството храна дневно е 1200-14000 ml, като в началото е равномерно разпределена между отделните хранения, като постепенно основното хранене става обядът. Количеството на млякото намалява за сметка на другите храни до 400-500 ml дневно. Въпреки добре развития дъвкателен апарат, храната трябва да е подходящо раздробена, а месото - смляно. Около на 2 години децата започват да си служат по-умело с лъжица и чаша. Количеството енергия е 100 ккал/кг. т./24 ч., като съотношението Б:М:В е 1:2:7. Децата на тази възраст трябва да се хранят на подходяща маса и столче, така че краката да имат опора. Децата подражават на възрастните, 8 І Medical Magazine | февруари 2021

които трябва да им дават пример за хранене с подходящо приготвена и сервирана храна. За предпочитане в малки порции. Типични проблеми при храненето през първата година от живота: 1. Недостатъчно хранене - детето е неспокойно, плачливо. Детето не наддава на тегло, независимо от пълното изпразване на гърдата. Кожата е набръчкана, налице са симптоми на недоимък на витамини.

2. Прехранване – количествено или качествено, чести симптоми на регулгитация или повръщане, твърде висок прием на масти или въглехидрати и кърмачето се превръща в адипозно дете.

3. Повръщане.

4. Диария - изпражненията на естествено хранените деца са помеки от изпражненията на изкуствено хранените. Диарията при естествено хранените деца може да бъде причинена от прием на лаксативи и диетични грешки при майката. Продължителната диария при естествено хранените кърмачета е необичайна и трябва да се диагностицира. При изкуствено хранените деца, изпражненията могат да бъдат меки вследствие на прехранване.

5. Обстипация - причина може да бъде недостатъчният внос на течности, винаги при продължителна обстипация да се изследва дебелото черво.

6. Коремни колики.

ПЕДИАТРИЯ

П. Генова-Калу1, А. Гоцева2, С. Крумова3 1 НРЛ „Клетъчни култури, рикетсии и онкогенни вируси“, Отдел „Вирусология“, НЦЗПБ - София 2 Лаборатория по Вирусология, ВМА – София 3 НРЛ „Морбили, паротит и рубеола“, Отдел „Вирусология“, НЦЗПБ - София

Варицела – какво трябва да знаем за нея Варицелата (varicella, chickenpox) е широко разпространено остро протичащо инфекциозно заболяване с висок контагиозен индекс и характерен обрив. Данните сочат, че 90% от човешката популация е серопозитивна (наличие на VZV IgG антитела). Заболяването показва сезонен модел, с пикова честота през зимно - пролетния сезон. Варицелата е сред най- често срещаните вирусни инфекции в детска възраст, като годишно в България се регистрират над 30 000 случая. Честотата на хоспитализираните болни с варицела в Европа варира от 1,3 до 4,5 на 100 000 население/годишно. При първична инфекция с VZV се развива варицела, протичаща с повишена температура и генерализиран сърбящ везикулозен обрив, най-често в детска и млада възраст. След преболедуване се изгражда траен имунитет, като вирусът остава да персистира в латентно състояние в сетивните нервни ганглии. С увеличаване на възрастта или при състояния на имуносупресия може да настъпи реактивация с развитие на херпес зостер (HZ). В световен мащаб регистрираните случаи на HZ са предимно при хора над 60 годишна възраст със съпътстващи заболявания.

Е

тиологичен причинител на заболяването е varicella/herpes zoster virus (VZV/HZV, ННV-3), принадлежащ към подсемейство Alphaherpesvirinae на семейство Herpesviridae. Различните щамове на VZV имат ниска антигенна вариабилност. В исторически аспект, за първи път von Bokay през 1892 г. поставя равенство между варицела и херпес зостер, въз основа на наблюдението, че децата често заболяват от варицела, след контакт с болни от херпес зостер. Goodpasture и Anderson през 1944 г. установяват наличие на многоядрени гигантски клетки в кожния епител и при двете заболявания, а VZV е изолиран в тъканна култура от Weller и Stoddard през 1953 г.

Garland и Hope-Simpson (1965) първи предполагат, че херпес зостер може да се появи след активиране на латентен вирус след прекарана варицела.

VZV има специфичната за всички херпесни вируси морфология. Изграден е от сърцевина (core), съдържаща вирусния геном

10 І Medical Magazine | февруари 2021

(dsDNA, 125 000 bp), капсид с икосаедрална симетрия, тегумент (белтъчна обвивка) и суперкапсид (envelope) с гликопротеинови шипчета, означени като gB (gp II), gC (gp IV), gE (gp I), gH (gp III) и gL, които се експресират върху клетъчните мембрани по време на вирусната репликация. Гликопротеин gD, който е характерен за херпесните вируси, липсва при VZV. Гликопротеин gB е мишена за неутрализиращите антитела и има значение за навлизането на вируса в клетката. Функцията на гликопротеин gE е свързана с Fc фрагмента на имуноглобулини G (IgG). Отговорен за пенетрацията и разпространението на VZV oт клетка в клетка e гликопротеин gH. Наличието на gL подпомага транспорта на вируса до клетъчната повърхност и гликозилирането на шипчетата на дъщерните вириони. Репликацията на VZV е силно клетъчно-асоциирана. Доказано е, че VZV се прикрепва към хепаран-сулфат-протеогликанов рецептор от клетъчната повърхност, след което се свързва с втори рецептор с по-слаб афинитет, преди да навлезе в клетката-гостопри-

емник. Един вирусен репликационен цикъл е с продължителност 4-10 часа. Наблюдаваните цитопатични промени са под формата на гигантски многоядрени клетки с еозинофилни включвания, съдържащи вирусни частици (т.нар. телца на Арагао). Първичната инфекция с VZV предизвиква образуване на IgG, IgM и IgA антитела, които се свързват с множество класове вирусни протеини, включително гликопротеини, регулаторни и структурни протеини и вирусни ензими. Антителата срещу протеините на VZV имат директна неутрализираща антивирусна активност и с участието на комплемент, като инфектираните клетки биват лизирани

чрез антитяло-медиирана цитотоксичност. Вирусната репликация по време на инкубационния период на първична VZV инфекция не стимулира хуморален имунитет при повечето болни, но при някои от тях се установяват ниски титри на IgM и IgG антитела по време на варицелния обрив. Титърът на IgM антителата намалява в течение на няколко месеца, но IgG антителата срещу много вирусни протеини персистират в продължение на години след първична VZV инфекция, като част от дългосрочния имунен отговор срещу VZV. Трансплацентарно придобитите IgG антитела срещу VZV също предотвратяват или модифицират тежестта на варицелата през първите 6 месеца след раждането.

Клетъчно-медиираният имунен отговор към VZV е неспецифичен при наивни индивиди или е медииран чрез антиген-специфични T-лимфоцити, които се образуват непосредствено след контакта с вируса. Целта на T-лимфоцитно-медиирания отговор е да елиминира инфектираните периферни мононуклеарни клетки и да ограничи вирусната репликация в кожните лезии. Варицелата протича леко при преморбидно здрави деца, при които се образуват Т-лимфоцити, разпознаващи антигените на VZV в рамките на 72 часа след клиничното начало. Т-лимфоцити продуцират цитокини от Th1 тип, включително IL-2 и IFN-γ, който потенцира клонална експресия на вирус-специфични Т-клетки. IFN-γ се открива в серумите на [www.medmag.bg ] 11

ПЕДИАТРИЯ

преморбидно здрави индивиди с остра варицела. Цитотоксичните Т-лимфоцити разпознават вирусни пептиди, свързани с антигени от клас І или ІІ на МНС. Установено е, че CD81 T-лимфоцити имат цитотоксична функция срещу инфектирани клетки, които експресират маркери за клас І на МНС. Цитотоксичната T-лимфоцитна функция е медиирана и чрез CD41 T-лимфоцити, които разпознават вирусни пептиди, свързани с протеини от клас ІІ на МНС. При първична инфекция цитотоксичните Т-лимфоцити разпознават повърхностните гликопротеини на VZV и протеин IE62. Заболяването е антропоноза, като източник на инфекция е болният човек, който е заразен 1-2 дни преди появата на обрива до покриването на всички кожни лезии с крусти. Механизмите на предаване на инфекцията са въздушно-капков и вертикален (от май-

12 І Medical Magazine | февруари 2021

ката на плода по време на бременност). Възприемчивостта е всеобща, като контагиозеният индекс е висок (над 90%). При отсъствие на ваксина, броя на заболелите е приблизително равен на броят на контактните. Често се регистрират епидемични взривове в затворени колективи (детските ясли и детски градини, училища). Инкубационният период е от 11 до 23 дни. Варицелата може да дебютира с обривния синдром, но нерядко са налице продроми – леко до умерено повишена температура, понижен апетит и общо неразположение. Класическата клинична изява на варицелата включва появата на генерализиран сърбящ везикулозен екзантем, обхващащ и окосмената част на главата. Често е засягането на лигавиците на устната кухина и половите органи с наличие на везикули и ерозии. Обривните единици при варице-

ла имат характерна еволюция. Първоначално се появяват макули с големина 2-4 мм, които след това преминават последователно в папули и везикули, като накрая се формират крусти. Везикулите са еднокамерни и изпълнени с бистро съдържимо. От центъра към периферията им започва да се образува коричка, след което целите везикули се покриват с крусти. Могат да се наблюдават няколко обривни вълни, които се съпровождат всеки път с ново повишаване на температурата. Поради неедномоментното им появяване, в един кожен участък се наблюдават обривни единици в различен стадий (псевдополиморфен обрив) (Фиг. 1). При леките клинични форми обривът често е оскъден, като по-обилен е при по-големи деца и възрастни. Симптомите обикновено отшумяват до 10 дни. Обичайно около 9-ия ден от началото на заболяването се формират крусти, които не съдържат вируса. След преминаване на обрива остават преходни хиперпигментации, като цикатрикси се образуват рядко. Тежките форми на варице-

Фиг. 1 Екзантемен синдром при варицела

ла (булозна, хеморагична, фулминантна) се срещат най-често при деца с предшестващ имунен дефицит, особено тези с онкохематологични заболявания, както и при възрастни с утежнена преморбидна анамнеза. С много тежко протичане и висок леталитет се отличава неонаталната варицела, която се наблюдава при заболяване на майката в края на бременността. При заболяване на бременната в първите 20 седмици от бременността съществува сериозен риск от синдром на вродена (конгенитална) варицела (congenital varicella syndrome-varicella embryopathy) с развитие на ембриопатия: хипоплазия, изоставане в нервно-психическото развитие, микроцефалия и др. Повечето жени във фертилна възраст имат анамнестични данни за прекарана варицела в детството. Новородени от серопозитивни майки имат пасивно придобити антитела от майката до 6-ия месец. Въпреки че варицелата в детска възраст обикновено е леко и самоограничаващо се заболяване, понякога могат да възникнат усложнения. Найчестите са от страна на дихателната и нервната система, тромбоцитопения, вторични бактериални инфекции на ко-

жата и меките тъкани и др. В общата популация смъртността, вследствие на варицелни усложнения е около 6,7 случая на 100 000. Сред новородените с варицела смъртността може да достигне до 30%. При деца под 1-годишна възраст има 4 пъти по-висока смъртност, вследствие на усложнения, в сравнение с възрастовата група от 1 до 14 години, където смъртните случаи са около 2%. При кърмачета и малки деца като основна причина за леталитет се посочва развитието на първична варицелната пневмония или менингоенцефалит. При възрастните хора рискът от смъртен изход е около 25 пъти по-висок, в сравнение с децата, като най-честото усложнение при тях е първична варицелна интерстициална пневмония, която може да доведе до развитието на дихателна недостатъчност. Честотата на неврологичните усложнения, свързани с варицела са 1 - 3/10 000 случая. Варицелният церебелит, който е чест при деца, обичайно се наблюдава между 2 - 8 ден от началото на обрива, протича с координационни нарушения и има благоприятна прогноза. Церебеларна атаксия се установява в 1/4000 случая. Варицелният енцефалит се среща рядко (1 [www.medmag.bg ] 13

ПЕДИАТРИЯ

2/10 000 случая), с най-висока честота при възрастни и кърмачета. Диагнозата варицела основно е клинична и се поставя въз основа на наличието на характерния везикулозен обрив. От значение са и дан­ните от епидемиологичната анамнеза. Съвременната лабораторна диагностика на VZV се основава на серологични методи (ELISA, ELFA, CLIA) за доказване на специфични anti VZV IgM/IgG/IgA антитела в серумни и плазмени проби и PCR базирани молекулярни методи за детекция на VZV DNA. При съмнение за варицелен менигоенцефалит се изпраща за изследване ликвор. Диференциалната диагноза на варицела включва инфекциозни заболявания протичащи с екзантемен синдром, медикаментозни и други алергични обриви. Лечението на варицела е предимно симптоматично и в домашни условия. Етиологична терапия с антивирусни препарати (ацикловир, валацикловир) се провежда при тежко протичаща варицела с усложнения и при херпес зостер. В определени случаи може да се приложи специфичен VZV имуноглобулин. Ваксинопрофилактиката на варицелата се основава на ваксини, съдър-

жащи разработения от Takahashi и сътр. в средата на 1970-те жив, атенюиран ОКА щам на VZV. От 1998 г. СЗО препоръчва ваксинация срещу варицела за страни, в които заболяването представлява значителна тежест за общественото здраве. Лицензирани са следните моноваксини: • Varivax® (MSD), съдържаща жив атенюиран Oka/Merck щам на VZV ≥1350 PFU (plaque forming units), произведен в човешки диплоидни клетки (MRC-5). Прилага се при деца над 1-годишна възраст, в две дози подкожно или интрамускулно, през интервал не по-малко от 4 седмици.

• Varilrix® (GSK), съдържаща жив атенюиран Oka щам на VZV не по-малко от 103.3 PFU (plaque forming units), произведен върху човешки диплоидни клетки (MRC-5). Прилага се над 1-годишна възраст, в две дози подкожно или интрамускулно, през интервал не по-малко от 4 седмици. Двете ваксини са взаимнозаменяеми. Oт 2020 г. Varivax® (MSD) е включена в имунизационния календар на България като препоръчителна. При деца, които не са боледували от варицела, се прилагат 2 дози от ваксината Varivax®: първата доза между 12(9)- и 15-месечна възраст и

втората между 4- и 6-годишна възраст. При деца над 13-годишна възраст и при възрастни се аплицират също две дози от ваксината с минимален интервал от 6 седмици (Varilrix®) или 8 седмици (Varivax®). При лица, които са имали контакт с болен от варицела, но не са боледували и не са имунизирани прилагането на ваксина в рамките на 3 до 5 дни след контакта може да предотврати заболяването или да спомогне за по-лекото му протичане. Освен моноваксини са налични и комбинирани ваксини срещу морбили, паротит, рубеола и варицела (MMRV). Натрупаните данни от страните, интегрирали варицелната ваксина в имунизационните си календари потвърждават нейната висока имуногенност. Отчетливо намаляване на заболеваемостта от варицела ще бъде постигнато при висок ваксинален обхват (>80%). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Варицелата е често срещано вирусно инфекциозно заболяване. Отражение на основните епидемиологични особености на инфекцията е преимущественото засягане на децата до 10-годишна възраст. Заболяването се отличава с глобално разпространение и висок контагиозен индекс (~100%). Най-ефективният начин за превенция и контрол на варицелата е ваксинацията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Гоцева А. (2011). Херпесвирусни инфекции. Наука Инфектология/ Паразитология, 2, 20-24.

2. Pergam S., Limaye A., AST Infectious Diseases Community of Practice (2009).

Varicella zoster virus (VZV) in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 9 (Suppl 4): S108-S115. doi:10.1111/j.16006143.2009.02901.x.

3. Varela F., Pinto L., Scotta M. (2019). Global impact of varicella vaccination programs Human Vaccines & Immunotherapeutics, 15(3), 645-657.

4. Mueller N., Gilden D., Cohrs R., Mahalingam R., Nagel M. (2008). Varicella zoster virus infection: clinical features, molecular pathogenesis of disease, and latency.

Neurol Clin., 26(3): 675-683. doi:10.1016/j. ncl.2008.03.011 5. Lamont R., Sobel J., Carrington D., et al.

(2011). Varicella-zoster virus (chickenpox)

infection in pregnancy. BJOG, 118(10):1155– 1162. doi:10.1111/j.1471-0528.2011.02983.x 6. Gershon A. (2006) Varicella-Zoster Virus. In: Hutto C. (eds) Congenital and Perinatal Infections. Infectious Disease. Humana Press; DOI: https://doi.org/10.1385/1-59259-965-6:091.

7. Petkova T., Pachkova S., Doichinova Tz., Aleksandrova-Yankulovska S. (2017). Seroprevalence of anti-VZV IgG in childbearing age women in Pleven region (Bulgaria). European Journal of Public Health, 27(3).

8. Petrov A., Karcheva M., Blazhev A., Gyokova E., Ivanova-Yoncheva Y., Popov Y., Petrova R. (2019). Seroprevalence of Varicella Zoster Virus Immunoglobulin G antibody among Pregnant Women in the Pleven Region, Bulgaria. J of IMAB, 25(2): 2549-2552.

9. Sengupta N., Breuer J. (2009). A Global Perspective of the Epidemiology and Burden of Varicella-Zoster Virus. Cur Ped Rev, 5, 207-228.

14 І Medical Magazine | февруари 2021

10. Ozdemir H., Candir M., Karbuz A., Belet N., Tapisiz A., Ciftçi E., Ince E. (2011). Chickenpox complications, incidence and financial burden in previously healthy children and those with an underlying disease in Ankara in the pre-vaccination period. Turk J Pediatr., 53(6): 614-625.

11. Pacov I., Gancheva G., Doichinova Ts. (2017). Encephalitis Caused by Herpes Simplex Virus Type 2, Successfully Treated with Acyclovir: Case Report. Annals of Infectious Disease and Epidemiology, 2, 1-5.

12. Weinmann S., Chun C., Mullooly J., et al.

(2008). Laboratory diagnosis and characteristics of breakthrough varicella in children. J Infect Dis, 197(Suppl 2): S132–S138.

13. Va´zquez M. (2004). Varicella infections and varicella vaccine in the 21st century. Pediatr Infect Dis J, 23: 871–872.

14. Marin M., Meissner H., Seward J. Varicella prevention in the United States: a review

of success and challenges. Pediatrics, 2008, 122: e744 - e751.

15. Va´zquez M., LaRussa P., Gershon A., Steinberg S., Freudigman K., Shapiro E. (2001). The effectiveness of the varicella vaccine in clinical practice. N Engl J Med, 344: 955–960.

16. Leung J., Harpaz R., Baughman A., Heath K., Loparev V., Vázquez M., Watson B., Scott D. (2010). Evaluation of Laboratory Methods for Diagnosis of Varicella, Clinical Infectious Diseases, 51(1), 23–32. https://doi. org/10.1086/653113 17. Wasmuth E., Miller W. (1990). Sensitive enzyme-linked immunosorbent assay for antibody to varicella-zoster virus using purified VZV glycoprotein antigen. J. Med. Virol., 32:189 –193. http://dx.doi.org/10.1002/ jmv.1890320310.

18. Sauerbrei A., Schafler A., Hofmann J., Schacke M., Gruhn B., Wutzler P. (2012).

Evaluation of three commercial varicella-zoster virus IgG enzymelinked immunosorbent assays in comparison to the fluorescent-antibodyto-membrane-antigen test. Clin. Vaccine Immunol., 19: 1261–1268. http: //dx.doi.org/10.1128/CVI.00183-12.

19. Watanabe M., Ochiai H., Masahiro I., Manami N., Shigeru S., Toshiaki I. (2017). Laboratory Diagnosis of Breakthrough Varicella in Children.

The Pediatric Infectious Disease Journal, 36(6), 560-563. doi: 10.1097/INF.0000000000001475.

20. Carrillo-Santisteve P., Lopalco P. (2014).

Varicella vaccination: a laboured take-off Clin Microbiol Infect, 20 (Suppl. 5), 86-91. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12580 21. VARIVAX® (Varicella Virus Vaccine Live). https://www.merckvaccines.com/products/varivax 22. Varilrix, Varicella vaccine (live, attenuated). https://gskpro.com/en-mt/products/ varilrix/

ПЕДИАТРИЯ

В. Яблански, д.м. Клиника по Ортопедия и Травматология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД - София

Ключови думи: сколиоза, гръбначен стълб, деформация, корсет, хирургично лечение.

Идиопатична сколиоза – клиничен подход Идиопатичната сколиоза е деформация на гръбначния стълб, която се среща в между 1.5% и 3% от популацията в детска възраст. По-често засегнати са момичетата. Навременната диагностика и правилната грижа за провеждане на консервативно лечение може да предотврати или забави прогресията й. В напредналите случаи е необходимо хирургично лечение. Хирургичното лечение е свързано със значителни рискове и изисква опитен екип от професионалисти, както и специфично оборудване. В тази статия се разглеждаме причините за поява, развитието и лечението на това заболяване като споделяме нашия клиничен подход. Лечението на пациенти със сколиоза е важна и отговорна задача пред всеки клиницист, изискваща мулти-дисциплинарен подход. Именно за това, считаме, че популяризирането на клиничния подход към такива пациенти е с особено голямо значение.

С

колиозата е триизмерна деформация на гръбначния стълб, която в повечето случаи прогресира с течение на времето. Най-често под термина сколиоза се разбира изкривяване на гръба, която настъпва в детска възраст. Има подобни деформации и при възрастни, но най-често те са свързани с дегенеративни или други първични изменения на структурите на гръбначния стълб. Цел на тази статия е да се разгледат причините за поява, развитието и лечението на сколиоза в детска възраст.

логични малформации на прешлени, синдромна сколиоза при деца с генетични дефекти, последици от други заболявания или травми и други. Най-голямата група, обаче, остава децата с идиопатична сколиоза, която е до 85% от всички гръбначни деформации в детска възраст и превалетността й достига между 1.5% до 3%, според различни автори[1,2]. Интересен факт е, че при леките случаи разпространението е еднакво при двата пола, но прогресията и достигането до хирургично лечение е категорично в полза на момичетата и достига до 1:8[2-4].

Причините за настъпване на подобни деформации могат да бъдат разделени в няколко групи на базата на свързани заболявания. Като пример - невромускулни сколиози при деца с детска церебрална парализа (ДЦП), вродена сколиоза при деца с морфо-

ЕТИОЛОГИЯ Самият термин „идиопатична“ означава заболяване с неизвестен причинител. Това дори звучи объркващо – възможно ли е в наши дни при толкова напреднала наука и при заболяване с такова значение да не бъде

16 І Medical Magazine | февруари 2021

открита причина за възникването му. Всъщност сколиоза се наблюдава само при бипедални видове и това силно ограничава изследователската дейност при опити с животни. Във времето множество теории са развити и разглеждани от редица автори. Намерена е връзка между децата със сколиоза и различните им стойности на мелатонин[5,6,8], предположи се изменение в съединителната тъка или централен нервен дисбалнас[7]. Бяха тествани и редица теории за връзка с половите хормони поради по-високата честота при момичета и бързата прогресия в пубертета[8]. Една от най-застъпваните теории за причина е генетичната експозиция, свързана с това, че при семейства с история за сколиоза вероятността за поява в поколенията е по-голяма[9].

Фиг. 1 Рентгенография – фас и профил на изключително тежка нелекувана идиопатична сколиоза

Достигна се дотам, че на пазара преди около 10 г. беше пуснат индивидуален тест от слюнка на пациент, който се очакваше да може да покаже риска от прогресия при ранните форми на сколиоза. За съжаление, в годините ефективността му не беше потвърдена[10]. КЛАСИФИКАЦИЯ НА РАЗЛИЧНИТЕ ТИПОВЕ ИДИОПАТИЧНА СКОЛИОЗА Сколиозата може да бъде класифицирана по няколко признака. На първо място това е възрастта на детето, в която е открита за пръв път деформацията. По този критерий може да бъде определена като инфантилна (<3 г.), ювенилна (310 г.) и адолесцентна (>10 г.)[1,3]. Класификацията по възраст на пациента е важна, защото ни дава представа за оставащия растежен потенциал на детето, а това има особено голямо значение за избора на лечение. В миналото има и класификация на сколиозата според големината на кривата, като е определяна като лека, средно-тежка и тежка, но в наши дни все по-рядко използваме такива определения, поради липсата

на специфичност и отношение към лечението. Тук е мястото да отбележа, че за измерване на големината на една крива използваме ъгъла на Коб[4], който се образува между двете допирателни линии на телата на последните включени в кривата прешлени. Специфичната класификация на сколиозата, която се използва в съвремието, е създадена от Ленке и съавт.[11] и има пряко отношение към избора на хирургично лечение и определяне на нивата на корекция. Тази система разделя сколиозата на 6 типа според позицията на сколиотичната крива в различни сегменти на гръбначен стълб и комбинациите от няколко криви. КЛИНИЧНА КАРТИНА В детска възраст основни са оплакванията от деформация или асиметрия. Най-често това е за-

белязано от родителите, но не са редки случаите, когато за пръв път подобна асиметрия е установена от учители или от личните лекари при рутинен преглед. Клиничните белези са различна височина на раменете или лопатките, асиметрия на талията или ребрата. Може да има и оплаквания от изкривяване на таза или накуцване при ходене. При прегледа най-обективно се оценяват деформациите с т.нар. Адамс тест, при който меже да бъде наблюдаван и ребрен гибус като резултат от завъртането на прешлените в апикална зона[4]. Тази ротация може да бъде измерена обективно със сколиометър и се отбелязва в градуси. Първи избор на образно изследване е рентгенографско изследване, на което може да оценим детайлно и измерим точните градуси на наличните криви, което трябва ясно да бъде [www.medmag.bg ] 17

ПЕДИАТРИЯ

записано в медицинската документация с цел прецизно проследяване на прогресията във времето. В редки случаи при идиопатични сколиози се налага провеждане на КТ или ЯМР и това е основно с цел откриване или отхвърляне на някои състояния, като напр. сирингомиелия, “tethered cord” синдром или др. ЛЕЧЕНИЕ В клиничната практика в идеалния случай за пръв път срещаме пациенти с ъгъл на Коб около 20°, а при запуснати случаи по редица причини - с ъгъл понякога и над 100°. Някои пациенти идват като самонасочили се, но повечето са насочени от личен лекар или друг колега ортопед или неврохирург. Лечебният ни алгоритъм на пръв поглед изглежда прост, а именно: • При ъгъл на Коб до 20° - препоръка за лечебна гимнастика; • При ъгъл между 20° и 40° се добавя и корсет; • При ъгъл над 40° за пръв път провеждаме разговор със семейството за необходимостта от оперативно лечение; • Контролни прегледи на пациента се провеждат на всеки 6 м. или 1 г., в зависимост от растежния потенциал на детето, оценен с помощта на белезите на Risser[12] или Sanders[13], големината на кривата и скоростта й на прогресия като история. В практиката съществуват различни системи от упражнения за корекция на сколиоза в детска възраст, като в последните години особено голяма популярност придоби Шрот системата и нейни вариации[14]. Така или иначе, тази дейност е под контрол на кинезитерапевт или рехабилитатор с всички отговорности, свързани с нея. Корсетите също са средство за лечение, което се добавя при ъгли на Коб над 20°. Има два основни вида корсети – Бостън и Милуоки. Правилото на носене на корсет е 23 часа в денонощието, като се свалят само за провеждане на упражнения. Носенето на корсета по-малко от 16 ч. на денонощие обезсмисля носенето му. Като изключение са т.нар. нощни корсети, които се носят само през нощта (Чарлстон) или системи от меки колани в различни комбинации (SpineCore), но те са с послаб ефект[15]. Целта на лечението с корсет е да забави прогресията, а в добрите случаи 18 І Medical Magazine | февруари 2021

да коригира наличната деформация. Сътрудничеството между лекуващия ортопед и ортезния техник е от особено голямо значение, както и оценката на ефективността на корсета чрез рентгенова снимка през корсет. При прогресия до 40° провеждаме разговор със семейството за необходимостта от хирургично лечение и рисковете, свързани с него. При повечето пациенти е необходимо време за вземане на окончателно решение и при нормални обстоятества операцията е при 50° на кривата. В практиката, за съжаление, имаме и случаи с неглежирани деформации до такива нива, при които хиругията е на границите на възможното (Фиг. 1). Хирургичното лечение на деца със сколиоза е отговорна, трудна и предизвикателна задача, изискваща специфично оборудване, специални умения и възможността за съвместна работа на интердисциплинарен екип. Предоперативно пациентът се консултира с педиатър за оценка на общото състояние. Необходимо е да бъдат осигурени поне 5 едици с изогрупова кръв. В операционна зала трябва да са налични пълни сетове от импланти с всички размери и видове, апарат за автохемотрансфузия с всички консумативи, апарат за интраоперативен невромониторинг с всички консумативи, инструменти за халотракция, ако са необходими. Трябва да сме сигурни, че за деня на операцията целият екип от специалисти ще бъде наличен, както и че не предстоят продължителни почивни дни. От особено значение и юа детето, и за семейството, е да бъде осигурена психологическа подкрепа в различни форми, например контакт с пациент вече преминал през подобна операция и др. При по-леките случаи за хирургичен подход се избира само заден достъп и вертебродеза след корекция на гръбначния стълб. При по-тежките случаи е възможен и преден с последващ заден достъп едноетапно или с няколко дни разлика. При планирането е особено важно определянето на нивата, които трябва да бъдат включени. Това е и моментът, в който могат да бъдат допуснати грешки. Именно поради това, при приемане на пациента се правят рентгенови снимки с наклон и

Фиг. 2 Пред- и следоперативна рентгенография на пациентка с идиопатична сколиоза

Фиг. 3 Пред- и следоперативна снимка на пациентка с идиопатична сколиоза

[www.medmag.bg ] 19

ПЕДИАТРИЯ

Рехабилитационният протокол е из­ правяне още на 1-ви следоперативен ден. Изписването е на 5-ти следоперативен ден, когато вече и семейството, и детето, са спокойни, че могат да се справят сами и е постигната самостоятелност. Детето започва учебни занимания след 3 седмици. Контролен преглед извършваме на 45-ти ден, когато позволяваме плуване и леки спортове, на 3-ти месец и 1 път годишно до пълнолетие (Фиг. 3). Усложненията при този вид хиругия могат да бъдат свързани с увреждане на нервни структури по време на пласиране на имплантите и репозицията. Именно за това в практиката използваме интраоперативно невромониториране. Други възможни усложнения са инфекция на оперативната рана, ликворея, дебриколаж, но те са в пренебрежимо нисък процент[16].

при тракция, при което се установява флексибилността на кривите и последният включен прешлен. Снимка с тракция може да бъде направена и на операционната маса, когато пациентът е под анестезия с мускулна релаксация за окончателна оценка и избор на ниво. Хирургичната интервенция се извършва под непрекъснат невромониторинг и с апарат за автохемотран-

сфузия. Използват се целият спектър от спинални импланти. Репозиционните техники също са специфични и изскват умения от хирургичния екип. Средната продължителност на подобна интервенция е 4,5 часа (Фиг. 2). След интервенцията пациентът остава в Отделение по реанимация за една нощ като протокол, тъй като това е рисков прозорец за настъпване на усложнения от общ характер[16].

В заключение бих искал да отбележа, че целта на тази статия не е предствянето на конкретни данни от оперираните до сега над 250 деца в клиниката, а по-скоро описание на поведенческия алгоритъм на специалиста при подобно заболяване. Смятам, че приносът е значителен, макар и с информативен характер, тъй като отново искам да подчертая необходимостта от интердисциплинарен подход при лечение на сколиоза в детска възраст. Тук е мястото да дадем висока оценка и към общопрактикуващите лекари и педиатрите, чиято роля по диагностиката и грижата за подобни пациенти е от огромно значение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Lonstein JE. Adolescent idiopathic scoliosis. Lancet. 1994;344(8934):1407–1412.

2. Smith JR, Sciubba DM, Samdani AF. Scoliosis: a straightforward approach to diagnosis and management. JAAPA. 2008;21(11):40–45.

3. Reamy BV, Slakey JB. Adolescent idiopathic scoliosis: review and current concepts. Am Fam Physician. 2001;64(1):111– 116.

4. Roach JW. Adolescent idiopathic scoliosis. Orthop Clin North Am. 1999;30(3):353– 365, vii–viii.

5. Girardo M, Bettini N, Dema E, Cervellati S.

The role of melatonin in the pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis (AIS). Eur Spine J (2011) 20 (Suppl 1):S68–S74.

6. Wu JZ, Wu WH, He LJ, et al. Effect of melatonin and calmodulin in an idiopathic scoliosis model. Biomed Res Int. 2016;2016:8460291.

7. Burwell RG, Aujla RK, Grevitt MP, et al.

Pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis in girls: a double neuro-osseous theory involving disharmony between two nervous systems, somatic and autonomic expressed in the spine and trunk: possible dependency on sympathetic nervous system and hor-

20 І Medical Magazine | февруари 2021

mones with implications for medical therapy. Scoliosis. 2009;4:24.

8. Kulis A, Gozdzialska A, Drag J, et al. Participation of sex hormones in multifactorial pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis. Int Orthop. 2015;39:1227–36.

9. Haller G, Alvarado D, Mccall K, et al. A polygenic burden of rare variants across extracellular matrix genes among individuals with adolescent idiopathic scoliosis. Hum Mol Genet. 2016;25:202–9.

10. Noshchenko, A, Hoffecker, L, Lindley, EM, et al. Predictors of spine deformity progression in adolescent idiopathic scolio-

sis: A systematic review with meta-analysis. World journal of orthopedics. 2015 Aug 18;6(7):537-58.

11. Lenke L, Betz R, Harms J, et al. Adolescent idiopathic scoliosis: a new classification to determine extent of spinal arthrodesis. J Bone Joint Surg Am 2001; 83A: 1169–81.

12. Risser JC. The iliac apophysis; an invaluable sign in the management of scoliosis.

Clin Orthop. 1958;11:111–119.

13. Sanders JO, Khoury JG, Kishan S, et al.

Predicting scoliosis progression from skeletal maturity: a simplified classification

during adolescence. J Bone Joint Surg Am. 2008;90(3):540–553.

14. Weiss HR. The method of Katharina Schroth - history, principles and current development. Scoliosis. 2011;6:17.

15. Katz DE, Richards BS, Browne RH, Herring JA. A comparison between the Boston brace and the Charleston bending brace in adolescent idiopathic scoliosis. Spine (Phila Pa 1976). 1997 Jun 15;22(12):1302-12.

16. Weiss, Hans-Rudolf, and Deborah Goodall. “Rate of complications in scoliosis surgery - a systematic review of the Pub Med literature.” Scoliosis. 2008;3: 9.

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

К. Йотовска1, П. Генова-Калу2 1 СУ „Св. Климент Охридски”, Биологически факултет, Катедра Методика на обучението по биология 2 Национален център по Заразни и паразитни болести (НЦЗПБ), Отдел „Вирусология”, НРЛ „Клетъчни култури, рикетсии и онкогенни вируси”

Ключови думи: образование, дистанционно обучение, електронно обучение, COVID-19, технологии

Електронно дистанционно обучение в курса за следдипломно обучение „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции“ (в условия на пандемията, причинена от COVID-19)

Необичайната ситуация, свързана с пандемичната обстановка от COVID-19 наложи въвеждането в страната на електронно дистанционно обучение (за втори път в рамките на една календарна година). За да се справи образователната система трябваше да бъде гъвкава и адаптивна. Предизвикателството пред много преподаватели, особено, тези, преподаващи в практически ориентирани курсове бяха изправени пред предизвикателството разработване на онлайн съдържание, адаптиране на учебни програми, усъвършенстване на дигиталните компетенции, адаптиране на подходите за преподаване. В статията са представени елементи от редизайна на курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции“ и трансформирането му в курс за електронно дистанционно обучение. Курсът е част от програмата за следдипломно обучение (СДО) на докторанти, специализанти, лекари и др. специалисти в НЦЗПБ.

П

андемията, причинена от новия коронавирус (COVID-19) промени нашия „обикновен свят“. Това повлия на всички дейности, включително и на следдипломното обучение (СДО) на медицински и немедицински специалисти в Отдел „Вирусология” на НЦЗПБ. Образователна общност се изправи пред прехода от традиционния модел на преподаване към дистанционното обучение. В резултат на това начинът на организация на обучението се промени сериозно. Преподавателите по целия свят разработват ново онлайн съдържание, адаптират учебни програми, усъвършенстват дигиталните компетенции и адаптират подходите за преподаване. Целта на тази статия е да очертае различни подходи и налични инструменти за електронно обучение, които могат да бъдат прилагани ус22 І Medical Magazine | февруари 2021

пешно в онлайн обучението на докторанти, специализанти и продължителна квалификация на медицински кадри. Настоящата работа описва възможностите на приложение на подходи, методи и инструменти за синхронно и асинхронно обучение в обучението им. Разработката е основавана на над петгодишен натрупан опит от приложението на авторски модел за електронно дистанционното обучение. Няма съмнение, че онлайн обучението ще увеличи въздействието върху медицинското образование през следващите години. В статията са представени елементи от редизайна на курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции“ и транс­формирането му в курс за електронно дистанционно обучение. Курсът се провежда в Отдел „Вирусология” на НЦЗПБ и е част от програмата за следдипломно обучение (СДО). Той е предназначен за докторанти,

дипломанти, специалисти и специализанти по вирусология, микробиология и имунология, както и за практикуващи лекари. Хорариумът на курса е 30 учебни часа (25 часа лекции, 2 часа упражнения и 3 часа семинари). Има за цел да запознае участниците със съвременните научни данни за класификация, морфология, репликационен цикъл, патогенеза, епидемиология и подходи и методи за диагностика и етиотропна терапия на херпесвирусните инфекции. Център в курса е приложението на различни диагностични методи и алгоритми за диагностициране на различните херпесни вируси, които включват класически и съвременните молекулярни-генетични методи. Тематиката на курса е актуална във връзка с необходимостта от усъвършенстване на диагностичните подходи с цел ранно диагностично уточнение и стартиране на адекватно лечение при HSV, VZV, CMV и EBV

инфекциите. Това е от решаващо значение особено при бременни, новородени, имунокомпрометирани и при пациенти с различни неврологични заболявания. Акцент в курса е адекватното интерпретиране на получените лабораторни резултати в контекста на диференциалната диагностика при различни инфекциозни заболявания. При редизайна на курса е приложен обобщен, личностно-ориентиран модел на университетски курс във виртуалната учебна среда Мудъл. Той е разработен на интегративна основа, експериментиран е и успешно се прилага от 2015 г. в обучението на студенти (бъдещи учители) в СУ „Св. Кл. Охридски“. При разработването му са отчетени конкретните нормативни, съдържателни, функционални, технологични специфики и реалности, като добри практики. За целите на курса на тема: „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции”, моделът е актуализиран и адаптиран. Основните положения в него са: • Моделът отчита педагогически, психолого-педагогически, технологични аспекти, както и спецификата на учебната среда по отношение на целите, учебното съдържание, педагогическо общуване, методите на обучение за дадена научна дисциплина/ курс, а също и особеностите на обучаемите.

• Моделът е основан на конструктивистката (индивидуалистична) образователна парадигма, в съответствие с която са конструирани учебните дейности и педагого-психологическата рамка на обучението.

• В структурно-функционално отношение моделът е изграден на базата на модулния подход, т.е. основна единица в него е модулът.

• Основни характеристики на модела са неговите обобщеност, личностна ориентираност, гъвкавост, интегративност, които позволяват използването му сред различни целеви групи и с различна цел в различни форми. В методиката за приложение на модела, отчитайки различни специфики и аспекти са предвидени задължителни и вариабилни елементи.

• Моделът е разработен според възприетите концепции за активното учене според параметрите на понятието активност в обучението, което от своя страна е операционализирано както на макрониво (модел), а оттам и на микрониво (курс за докторанти, дипломанти, специалисти и специализанти по вирусология, микроби-

ология и имунология, както и за практикуващи лекари), възприети в тяхната цялост и единство.

• Моделът е основан на утвърдени стандарти за качествени курсове за електронно обучение на възрастни. Съвременната образователна технология се характеризира със следните характеристики: ▪ Технологията се разработва във връзка с конкретен педагогически замисъл и е основана на определена методологическа, философска позиция на автора; ▪ Действията, операциите, комуникациите се осъществяват в съответствие с целта и имат формата на конкретен очакван резултат; ▪ Технологията функционира на договорна основа, като се вземат под внимание принципите на диференциация и индивидуализация, оптимална реализация на човешките и техническите възможности в условията на диалог и общуване; ▪ Поетапното планиране и последователното приложение на елементите от педагогическата технология трябва от една страна да бъдат "възпроизведени" от всеки преподавател, а от друга – да се гарантира достигане на планираните резултати от всеки обучаем; ▪ Неразделна част от образователната технология се явяват диагностичните процедури, съдържащи критерии, показатели и инструментариум за измерване на резултатите от дейността. В тази връзка са и основните елементи на модела на курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции” в Мудъл. Основни елементи на модела на курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции” в електронната среда Мудъл СРЕДА НА ОБУЧЕНИЕ И ЗА ОБЩУВАНЕ Средата (в случая Мудъл) създава условия за достъп до електронни ресурси, за организиране на обучението и общуване, за компютърно подпомогнато оценяване и обратна връзка (Табл. 1). Общуването, опосредствано от средата, може да се осъществи по различни канали: един към много (преподавател – учащи, учащ – учащи), един към един (преподавател – учащ, учащ – учащ). [www.medmag.bg ] 23

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Табл. 1 Средата като елемент на електронно обучение

Среда за организиране на обучение

Среда за общуване (синхронна и асинхронна комуникация)

Индивидуално

уики, речник, електронен урок, бази от данни, чек-лист, журнал, въпросник, работен лист, протокол, външен ресурс (вкл. уебстраница) с инструкции за работа и др.

Big Blue Button, съобщения, календар, дискусионен форум, чат (с преподавателя), електронна поща и др.

Групово

уики, блог, речник, форум, електронен урок, бази от данни, чек-лист, журнал, въпросник, социални мрежи, работа по проект и др.

форуми, съобщения, календар, Big Blue Button, дискусионен форум, чат (с другите обучаеми и с преподавателя), електронна поща и др.

ИЗТОЧНИК НА ИНФОРМАЦИЯ (ЕЛЕКТРОННИ РЕСУРСИ) Съвременните електронни среди за обучение предлагат възможност да се създават и интегрират различни учебни ресурси. Предизвикателствата пред преподавателя при дизайн на електронни ресурси за целите на електронно обучение са големи - конструирането на даден учебен ресурс изисква познаването на определени технологични параметри и стандарти при изграждането му. При дизайна на електронните ресурси от съществено значение е следването на основните принципи за дизайна на интерактивно учебно съдържание и мултимодалните процеси на учене, които са интегрирани в създадения модел на курс във виртуална среда. Приложението на основните принципи за дизайна на интерактивно учебно съдържание и мултимодалните процеси на учене са в основата на философията за дизайн на учебни ресурси в модела на курс във виртуална среда. Умело проектираното учебно съдържание с висока степен на интерактивност предполага множество пътища и избори, които може да направи учащият, а оттам съответно и възможност да прилага своите знания в решаването на различни ситуации. В Таблица 2 са представени основните електронни образователни ресурси, като част от модела на курса "Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции" в Мудъл среда и тяхната характеристика. Класификацията на видовете ресурси е на база на мултимедийните технологии. Системата от дидактически ресурси позволява на преподавателя да избира и реализира разнообразен педагогически дизайн на учебно 24 І Medical Magazine | февруари 2021

съдържание в съответствие с целите и учебното съдържание. КОМПЮТЪРНО ПОДПОМОГНАТО ОЦЕНЯВАНЕ (COMPUTER-AIDED ASSESSMENT, COMPUTER-ASSISTED ASSESSEMENT) Думата „оценяване” в контекста на електронното обучение се отнася до целта и характеристиките на оценяването. В допълнение, електронното оценяване трябва да съдържа характеристики на традиционното оценяване като валидност, надежност, честност (безпристрастност) и достъпност (Baker, O'Neil, & Linn, 1993; Shute, 2009). В курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции” във виртуална среда са използвани и приложени общоприети и утвърдени средства за оценка на обучаеми във виртуална среда, които са групирани в система, за оценяване на постиженията. Във връзка със спецификата на курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции” във виртуална среда се прилагат с превес практически задачи и отворени въпроси, които се реализират чрез инструментите на електронната среда Мудъл. Тези два типа средства за оценяване са разнообразни по формат, проверяват продуктивност, подходящи са за проверка на умения като: приложение, анализ, синтез и оценка, сравнително лесно се формулират, но трудно се оценяват. С цел минимализиране на субективизма при оценяването е разработена е система от критерии за оценка на отворени въпроси. Тестовите задачи от закрит тип във вирту-

Електронни образователни ресурси във виртуална среда

Характеристика

Онлайн лекции

- лекция в реално време, «превърната» в електронен ресурс; - студентите да имат достъп до записа на лекцията, което позволява гъвкавост и възможност за "времево изместване" на лекцията, без това да изисква допълнително време от преподавателя.

Компютърни презентации (базирани на класическите слайдове или на съвременните уеб технологии)

- съчетание между контрастиращ текст с мултимедийни средства (изображения, звук, видео, анимации, таблици, диаграми, изображения и др.); - обектите могат да служат и като връзка с друг слайд или да стартират определена програма, да имат различна големина и форма, да са триизмерни, да се появяват и изчезват по различно време, и т.н.

Текстови (Word или PDF формат)

- работни листове, включващи разнообразен тип задачи; - таблици, графики, схеми за разчитане, систематизиране на данни и трансформиране на информация; - задачи и упражнения, чрез които се осигурява приложение на учебното знание в стандартни и нестандартни ситуации; - протоколи;

Адреси и връзки в интернет (вкл. уебсайтове)

чрез тях обучаемите достъпват научни статии (които анализират), наблюдават учебни филми, имат достъп до онлайн виртуални лаборатории и др.

Видео-демонстрации/Видео експерименти

демонстрации, придружени с обяснения, реални опити и симулации на различни процеси и явления, които не биха били възможни за наблюдение в реални условия в класната стая

Кратки образователни клипове (Knowledge clips)

кратки видеозаписи (до 10 минути), в които е представено резюме на темата/модула, обогатено с графики, снимки, модели

Видео инструкции (Instruction clips)

с алгоритми за работа, които осигуряват възможност за поетапно усвояване на последователност от специализирани операции в рамките на дадено умение

Видео интервюта

видеозаписи, на които субекти изказват мнение по въпроси, свързани с изучаваната проблематика (в курса на базата на коментари на заснети интервюта е организирана дискусията)

Видео симулации

представяне, изградено върху определен модел

Учебени видеофилми

онагледяват изучаваните обекти и процеси, които са недостъпни за наблюдение в естествени условия; илюстрират съществени характеристики на тези обекти в тяхната динамика и изпълняват важна функция при формирането на понятия, подпомагайки процеса на двойното кодиране на учебната информация

Интерактивни задачи

задачи, които изискват диалог с потребителя и не могат да работят в пакетен режим (в курса са използвани графични приложения)

Редактирани онлайн лекции (добавяне и редактиране на записа на реална лекция)

към записаната реална лекция се добавят външни ресурси, които допълнително обогатяват съдържанието, допълват или разширяват записа, с цел по-голяма ангажираност и задълбочаване на обучението.

Виртуални лаборатории

онлайн приложение на умения във виртуална среда

Допълнителни изображения на обекти и фотогалерии

статични или динамини изображения (в различни формати jpeg, png, bmp, jpg, gif), в които е кодирана учебна информация и чрез които се обогатява наборът от учебни обекти в тяхното разнообразие

Онлайн тест

съвкупност от текст, таблици, графични изображения, мултимедия, обединени в компютърна програма, която представя въпросите, задава отговорите, прави проверката и формира оценката автоматично

Табл. 2 Електронни образователни ресурси, като част от модела на курса "Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции"

[www.medmag.bg ] 25

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Фиг. 1 Обобщена система от средства за оценка

СИСТЕМА ОТ СРЕДСТВА ЗА ОЦЕНКА НА ОБУЧАЕМИТЕ В КУРСА В МУДЪЛ Практически задачи Лабораторно изследване/ Експеримент; Изследователски проект; Презентация; Участие в дискусия;

Отворени въпроси (задачи за свободно конструиране на отговор) (Free response items)

Затворени въпроси (задачи с избираем (структуриран) отговор) (Objective items)

Доклад; Анотация, реферат, планконспект; Въпроси с кратък отговор; Въпроси за допълване; Cloze текст (попълване на пропуснати позиции в текст);

Вярно/Невярно; Двуалтернативни; Множествен избор; Съпоставяне; Банкиран Cloze; Банкиран Cloze за съпоставяне;

КАЗУС (КУРСОВА РАБОТА) ГРАНИЧЕН ТИП Фиг. 2 Модул 4 от курса „Съвременна етиологична диагностика и терапия на херпесвирусни инфекции”

ална среда се оценяват автоматично, което предполага обективност на оценката. Добрите практики в електронното обучение, основани на познатите и изпитани (традиционни) методи, средства и прийоми или в комбинация в голяма степен могат да пови-

шат качеството на учебния процес. Електронното обучение предоставя наистина нови възможности за повишаване на стандартите, за индивидуален подход в учебния процес и създаване на предпоставки за обогатяване както на учебния опит, така и на качеството на обучение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Йотовска, К. (2016). Сравнителен анализ на торетико-приложни модели за дизайн на университетски курс за електронно обучение, Педагогика, 88 (1), 71-79.

2. Йотовска, К. (2016). Модел на университетски курс за учители по биология във виртуална учебна среда, Научни трудове на русенския университет, 55(11), 68-73.

3. Burgess, S., & Sievertsen, H. H. (2020).

Schools, skills, and learning: The impact of COVID-19 on education. VoxEu. org, 1.

4. He, L., Yang, N., Xu, L., Ping, F., Li, W., Sun, Q., ... & Zhang, H. (2020). Synchronous distance education vs traditional education for health science students: A systematic review and meta�analysis. Medical Education.

5. Koval, G., & Chornenka, Z. (2020). Effi cency of postgraduate distance learning in medicine. International Independent Scientific Journal, (18-2), 22-24.

26 І Medical Magazine | февруари 2021

6. Tikhomirova, A. A., Barmasov, A. V., Barmasova, A. M., Stankova, E. N., & Yakovleva, T. Y. (2020, July). Distance Education Programs on the Example of Medical Education. In International Conference on Computational Science and Its Applications (pp.

129-141). Springer, Cham.

7. Volosovets, A. O., Slonetsky, B. I., Zozulya, I. S., Bobrova, V. I., Ivashchenko, O. V., Verbytsky, I. V., ... & Savchenko, D. S. (2020).

Peculiarities of distance learning within

the framework of postgraduate training of doctors in emergency medicine. Медична освіта, (3), 5-8.

8. Yamamoto, G. T., & Altun, D. (2020). The Coronavirus and the rising of online education. Journal of University Research, 3(1), 25-34.

9. Yotovska, K., Genova-Kalou, P. (2018). Design of a university course for the training of biology teachers in a virtual environment (analysis of results taking into account stu-

dents' attitudes to the e-learning), 10. American Scientific Research Journal for Engineering, Technology, and Sciences, 46(1), 51-65, 11. Zhou, T., Huang, S., Cheng, J., & Xiao, Y. (2020). The distance teaching practice of combined mode of massive open online course micro-video for interns in emergency department during the COVID-19 epidemic period. Telemedicine and e-Health.

1-5.

ГЛАВЕН ОРГАНИЗАТОР:

АСОЦИАЦИЯ НА МЛАДИТЕ ХЕПАТОГАСТРОЕНТЕРОЛОЗИ В БЪЛГАРИЯ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Г. Кирилов Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринтология „Акад. Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: окситоцин, социално поведение, сексуално поведение, невропсихиатрични разстройства.

Окситоцинът ‒ много повече от женски хормон Разглеждат се съвременните данни и факти за окситоцина, чиито биологични ефекти далеч не се изчерпват с ролята на женски хормон. Влиянието върху сексуалното, социалното и хранителното поведение, ролята му при невропсихични нарушения – тревожност, депресии, аутизъм, деменции, шизофрения, както и неговият терапевтичен потенциал, са предмет на многобройни проучвания през последните години. Едва ли има друг представител на ендокринната система с толкова комплексни и енигматични функции на психоневроендокринен фактор.

ОКСИТОЦИНОВА СИСТЕМА Окситоцинът (ОТ), един от първите идентифицирани хормони, е описан от H. Dale през 1906 г., който открива, че екстрактите от човешка задна хипофиза предизвикват маточна контракция. По-късно се установи, че във високи дози предизвиква аборти и предпазва от следродова хеморагия. Понастоящем синтетичните форми на хормона (Syntocinon) се използват рутинно за стимулиране на раждането и оптимизиране на родовия процес. ОТ е невропептид конструиран от 8 аминокиселини и се различава от другия неврохипофизен хормон - вазопресина (антидиуретичен хормон), само по две от тях, което му позволява свързване със специфичен G-протеинен рецептор. Синтезира се в паравентрикуларното и парвоцелуларното ядро на хипоталамуса и посредством неврофизина се транспортира по аксоните до задната хипофиза (Фиг. 1). Там се пакетира в окситоцинови неврогранули и чрез екзоцитозен процес се освобождава в циркулацията под въздействие на специфични стимули - например, при раждане и кърмене. Изяснено е, че ОТ и неговите рецеп28 І Medical Magazine | февруари 2021

тори са с важно значение за еволюцията на бозайниците. Докато секрецията от неврохипофизата е отговорна за периферната му функция, изразяваща се в „класическия” окситоцичен ефект, то тази от окситоцинергичните неврони, комунициращи с различни мозъчни структури, е различна и осъществява централните и поведенческите ефекти. Експресия на ОТ ген и рецептора му също е намерена екстрахипоталамично в други клетки и тъкани: в репродуктивните органи у жени (матка, яйчници) и мъже (простата, тестиси), в плацентата, мозъчни структури (фронтални, окципитални, темпорални дялове), гастроинтестиналния тракт, ендокринните жлези (надббърек, тиреоидея), миокарда и ендотелните клетки, тумори и др. ОКСИТОЦИНЪТ КАТО ЖЕНСКИ ХОРМОН Първоначално ОТ беше възприеман единствено като женски хормон, а и името му означава „бързо раждане”. По време на родовия процес концентрацията на ОТ постепенно нараства и достига върхово ниво непосред-

ствено преди раждане. Това се съпътства с повишен брой маточни рецептори и по-голяма чувствителност към хормона, което стимулира контракциите и води до изтласкване на плода. Следователно ОТ инициира и довършва раждането чрез дирижиран невро-ендокринен рефлекс. Друга добре известна функция на ОТ е свързана с отделяне на мляко при сучене и кърмене. Тогава се задейства рефлекторното му освобождаване чрез импулс, генериран от мамилите и предаван чрез спиналните нерви към хипоталамуса, а директният ефект на хормона върху миоепителните клетки на гърдата предизвиква контракцията им със секретиране на мляко. РОЛЯ В МЪЖКАТА РЕПРОДУКТИВНА СИСТЕМА Физиологичната и патофизиологична роля на ОТ при мъже е недобре изяснена. Установено е, че ОТ и неговите рецептори се произвеждат локално в тестисите, епидидимуса и простатата. В последните ефектът е по-скоро паракринен, като чрез 5α-редуктазата се активира конверсията на

тестостерон в биологично активен дихидротестостерон. Също е доказано участието му в еякулацонния процес. Тези функции на ОТ у мъже са предпоставка за евентуална терапевтична употреба – при олигоспермия за стимулиране отделянето на спермална течност, за лечение на импотентност и индуциране на ерекцията. Има съобщения за ролята му при доброкачествената простатна хиперплазия и простатния карцином. Някои автори посочват, че ОТ може да се използва като биомаркер при последния. ПЛЕЙОТРОПНИ НЕВРОХОРМОНАЛНИ ЕФЕКТИ НА ОКСИТОЦИНА От откриването му преди повече от век, ОТ се превърна в една от „най-атрактивните” молекули в поведенческата биология. Фактът, че през последните години авторитетно списание като Psychoneuroendocrinology e публикувало над 500 статии, посветени на ОТ говори красноречиво за високия научен интерес. Влияние върху сексуалното поведение. При експериментални животни централното приложение на ОТ в гръбначно-мозъчната течност води до спонтанна ерекция и еякулация, което се предотвратява от антагонистите му. Ефектите се реализират чрез ОТ рецептори в кавернозното тяло на пениса и епидидимуса. След интраназално вдишване той действа като афродизиак у мъже и предизвиква сексуална възбуда и оргазъм, корелиращо с повишени плазмени нива. Приложението на ОТ по време на коитус има терапевтичен ефект върху аноргазимията при мъже, особено ако тя е психологически индуцирана. У жени повлиява либидото, засилва вагиналната секреция и стимулира допълнително оргазма, но не всички проучвания потвърждават това. Роля в социалното функциониране и социалната памет. Многобройни експерименти разкриват, че ОТ играе роля в регулацията на социалното поведение и оказва положително въздействие върху емоционалната връзка между индивидите. Необходим е за изграждане на т.нар. социална памет, както и за психологическите особености на социалното общуване. Проучвания при мъже разкриват, че той оптимизира способността за разпознаване и профилиране на индивидите – например, приятел и враг и в избора на подходящо поведение, независимо дали е дружелюбно или агресивно. Данни от клинични изследва-

ния сочат, че приложението на ОТ улеснява лицевото разпознаване. ОТ екстравагантно е наричан „хормон на любовта и прегръдката“, за което има основания. Намерена е корелация между нивата му и степените на романтична привързаност, доверието към партньора и любовната връзка, а емоционалната чувствителност, индуцирана от ОТ, може да помогне в общуването на двойките. Солидни експериментални доказателства сочат, че ОТ играе критична роля в моногамията при мъжете, защото засилва способностите на мъжа да съпреживява и чувства емоции. Проучване, използващо магнитен резонанс на мозъка разкри, че интраназалната апликация на ОТ се отразява положително на бащините чувства и привързаността към собствените деца. ОТ е окачествяван и като „хормон на благополучието”, свързан с душевно спокойствие, подобрени социални взаимовръзки, доверие, намален страх и човешко обвързване. Стимулацията с ОТ засилва проявите на щедрост, алтруизъм и емпатия. В експерименти на животни ОТ се е изявил като мощен регулатор на хранителното поведение. Неговото централно аплициране или това на окситоцинови агонисти рязко инхибира апетита. Като цяло той потиска приема на храна и действа като „хормон на ситостта“. Интраназалното вдишване на ОТ води до намален прием на калории и увеличава изгарянето на мазнините. При мъже и жени с наднормено тегло или затлъстяване това е довело до значима загуба на телесна маса. По този начин ОТ предлага нова терапевтична възможност при метаболитни нарушения. Проучванията на метаболитните ефекти на ОТ са перспективно и набиращо сила направление, потвърждаващо комплексната плейотропна роля на този невропептид. ОТ причинява аналгезия при остра и хронична болка у човек. Той понижава прага й при опитни животни. Признат е като важен медиатор на ендогенната аналгезия и може да намали честотата на главоболието при хронична мигрена, а също облекчава болковия синдром при злокачествени процеси. При пациенти с фибромиалгия се намират понижени стойности на ОТ, вероятно свързани с увеличен праг за болка, стрес и депресия. [www.medmag.bg ] 29

Изо­бщо ниските нива на ОТ предопределят намален толеранс към болка. Има данни, че той потенцира ефектите на акупунктурната аналгезия. Някои автори приемат, че мозъчната окситоцинергична система има отношение към развитието на музикални способности у индивидите, като се допуска че от еволюционна гледна точка това е допринесло за въздействието на музиката върху социалното общуване. Способностите за учене и запаметяване също се стимулират от ОТ. Интригуваща е хипотезата, че в еволюцията ОТ е развил полово детермирана функционална роля за социалното познание у човек. Ключовият въпрос е как той диференцирано модулира невронната обработка на социалната информация при мъже и жени, за да се осъществят различни поведенчески реакции. Предполага се, че ОТ упражнява разнородни, но допълващи се роли, за да осигури успешно размножаване, като насърчава майките към просоциална среда за отглеждане на потомството, а бащите към предпазване от асоциални влияния. ПРЕДПОЛАГАЕМО УЧАСТИЕ В НЕВРОПСИХИЧНИТЕ РАЗСТРОЙСТВА И ТЕРАПЕВТИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ При състояния на тревожност употребата на ОТ има анксиолитичен ефект, потиска отделянето на стресови хормони и подобрява реакцията към стрес и приспособяване. Острото и хронично анксиолитично действие на този невропептид са демонстрирани в редица експериментални изследвания. Така например, стимулите, провокиращи тревожност активират окситоцинергичните неврони и генната експресия на ОТ, с което допринасят за периферното му освобождаване. Патогенетичната роля на ОТ при депресивни състояния също е обект на проучвания. При тежка ендогенна депресия са отчетени ниски плазмени нива, а интраназалното му приложение е било с благоприятни последици - намаляване на тревожността, на депресивните изживявания и подобряване на настроението и самочувствието. Намерени са доказателства за дисфункция на окситоциновата система при синдромите на гранично разстройство на личността, което повдига въпроса за участието му в емоцио30 І Medical Magazine | февруари 2021

налната дисрегулация и нарушенията в междуличностните взаимоотношения. Има експерименти подкрепящи хипотезата, че аномалиите в мозъчната окситоцинергична система са отговорни за разстройствата от аутистичния спектър. Предполага се, че единични нуклеотидни полиморфизми (дефекти) на окситоциновия ген в ядрата на хипоталамуса са свързани с невропсихиатричните разстройства при аутизъм. Известно е, че последният се характеризира с промени в социалната комуникация, както и с повтарящи се поведения, растройващи формирането на социални умения и взаимоотношения. Венозната инфузия на ОТ е оказала позитивно въздействие върху асоциалното поведение и е стимулирала паметта при възрастни с аутизъм. При терапевтичното приложение на ОТ у аутисти са отчетени и други обещаващи ефекти - намаляване на безпокойството и в известна степен подобряване на нарушеното социалното общуване. Предполага се, че интраназалната апликация повишава ОТ в централната нервна система по директен път от носа към мозъка (Фиг. 1), където той взаимодейства с рецепторите си за реализиране на поведенческите ефекти, включително разпознаване на емоции и контакт с очите. При създаването на безопасни окситоцинови препарати обаче трябва да се отчита уникалната еволюционна история на ОТ и сложните му интегративни и адаптивни свойства. Опитите за лечение с ОТ при шизофрения, едно от най-тежките и инвалидизиращи психиатрични разстройства, показват противоречиви резултати, но като цяло са в положителен аспект. При шизофреници ОТ е действал като „психически енергизатор“ за жизнеността, с редуциране на апатията и депресията. През миналата година японски изследователи публикуваха първото съобщение, което разкри, че приложението на ОТ при еспериментален модел на болестта на Алцхаймер в ранните стадии на заболяването е регенерирало увредените от β-амилоида неврони. Надеждата е, че той може да намери приложение в терапията на когнитивните разстройства и дементните прояви при това нелечимо социално заболяване. У експериментални животни ОТ блокира мозъчното действие на приетия алкохол и нама-

Фиг. 1 Ендогенно приложение и ендогенна продукция на окситоцин (от https://www.nature. com/articles/s41380-02000864-7)

Окситоцинът се синтезира в супраоптичното (SON) и парвоцелуларното ядро (PVN) на хипоталамуса. Складира се в задната хипофиза, откъдето се секретира в циркулацията. От хипоталамуса, посредством аксонално и дендритно освобождаване, достига до централните мозъчни региони и ядра. Интраназалното приложение на ОТ действа в две направления - (1) към мозъка чрез олфакторните и тригеминусовите нервни окончания и (2) към периферията през васкуларизираната назална кухина. Само минимална част от плазмения ОТ преминава кръвно-мозъчната бариера за реализиране на централните ефекти (Quintana D, Lischke A, Grace S et al., 2020).

лява склонността към консумацията му. Подобни данни са добра база за изпробване на ОТ при индивиди с алкохолна зависимост и наркомания. Даже някои автори окачествяват самия ОТ като „ендогенен наркотик”. ОТ може да подпомогне психотерапията. Идеята е, че засилва доверието и връзката пациент - терапевт и чрез това се оптимизира ефективността на лечението. ДРУГИ ЕКСПЕРИМЕНТИРАНИ ПРИЛОЖЕНИЯ НА ОТ Установено е, че при аденохипофизна недостатъчност (хипопитуитаризъм) регистрираният дефицит на ОТ вероятно допълнително влошава качеството на живот при пациентите и засилва поведенческите отклонения, а това предполага, че и тук той би намерил място в лечебния процес. Съобщава се, че ОТ е с позитивен ефект при исхемичен мозъчен инсулт и съдова деменция. Тъй като медиира действието на естрогените в костите, той може да подпомогне лечението на остеопороза у жени. Понеже ОТ въздейства върху клетъчната диференциация и притежава свойства на расте-

жен фактор, контролиращ пролиферацията и митотичната активност, ролята му се проучва и при злокачествени заболявания. КРИТИЧЕН ПОГЛЕД Въпреки че функцията на ОТ в модулацията на социалното поведение изглежда ясна, различията в изследователския дизайн и протоколите за приложение му – назално, венозно, сублингвално, еднократно или многократно, както и трудностите при измерване на плазмените нива обаче карат учените да са по-предпазливи при интерпретацията на резултатите от невробиологичните му ефекти. Мета-анализите на рандомизирани контролирани проучвания, посветени на потенциала на интраназалния ОТ върху когнитивните процеси и социалното общуване у пациенти с нарушено развитие на нервната система, са разкрили недостатъци и ниска доказателственост на публикуваните данни. Някои автори отиват по-далеч като изтъкват, че „повечето от положителните констатации за влиянието на ОТ върху човешкото поведение вероятно са фалшиво положителни“. От друга страна индивидуалните особености са съществен фактор влияещ на дозировката и специфика[www.medmag.bg ] 31

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Табл. 1 Обобщение върху ролята и приложението на окситоцина

Роля и функция

Ефект от приложението / лечение

сексуално поведение у жени

повишава либидото, засилва оргазма / лечение на сексуални нарушения

мъжка репродуктивна система

потенцира ерекцията, стимулира еякулацията / лечение на импотентост, еректилна дисфункция и олигоспермия

социално поведение

стимулира социалното общуване, доверието, романтичната привързаност и любовната връзка

хранително поведение и метаболитни функции

хормон на ситостта, потиска апетита, намалява телесното тегло / лечение на затлъстяване и диабет

аналгезия

медиатор на ендогенната и акупунктурна аналгезия /лечение на мигрена

депресия

действа антидепресивно, стимулира удовлетвореността / лечение на депресивни синдроми

гранични разстройства на личността

потиска тревожността, подобрява социалните контакти / лечение на тревожност

разстройства от аутистичния спектър

позитивен ефект върху асоциалното поведение, подобрява социалната комуникация, стимулира паметта / лечение на аутизъм

шизофрения

увеличава жизнеността, намалява апатията и депресията / лечение при шизофрения

болест на Алцхаймер

възстановява увреждането на невроните в ранните стадии и подобрява когнитивните възможности / лечение на деменции

алкохолизъм и наркомания

блокира действието на алкохола в мозъка и намалява склонността към консумация, облекчава абстиненцията / лечение на алкохолизъм и наркомания

та на плейотропните ефекти. Потвърждение за това намираме в едно изследване, което разкрива че при мъже с кокаинова зависимост терапията с ОТ е била с благоприятни ефекти, докато при жените резултатите са

били негативни. Това не означава, че учените ще се откажат от проучванията върху ОТ, но пресиленият ентусиазъм би трябвало да отстъпи място на по-задълбочените и обосновани подходи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Algoe S , Kurtz L , Grewen K. Oxytocin and Social Bonds: The Role of Oxytocin in Perceptions of Romantic Partners' Bonding. Behavior Psychol Sci 28;2017:1763-1772.

2. Anderson-Hunt M , Dennerstein L. Oxytocin and female sexuality. Gynecol Obstet Invest 40;1995:217-21.

3. Bhargava R , Daughters K , Rees A. Oxytocin therapy in hypopituitarism: Challenges and opportunities. Clin Endocrinol (Oxf) 90;2019:257-264.

4. Boll S , Almeida de Minas A, Raftogianni

A et al. Oxytocin and Pain Perception: From Animal Models to Human Research. Neuroscience 387;2018:149-161.

5. Carrasco J , Buenache E , MacDowell K et al. Decreased oxytocin plasma levels and oxytocin receptor expression in borderline personality disorder. Acta Psychiatr Scand 142; 2020:319-325.

6. Carter C, Kenkel W, MacLean E et al. Is Oxytocin “Nature’s Medicine”? Pharmacol Rev 72; 2020:829-861.

7. Engel S, Laufer S, Knaevelsrud C et al.

32 І Medical Magazine | февруари 2021

The endogenous oxytocin system in depressive disorders: A systematic review and meta-analysis.

Psychoneuroendocrinology 101;2019:138-149.

8. Ettinger U , Hurlemann R, Chan R . Oxytocin and Schizophrenia Spectrum Disorders.

Curr Top Behav Neurosci 35;2018:515-527.

9. Gao S, Becker B, Luo L et al. Oxytocin, the peptide that bonds the sexes also divides them.

Proc Natl Acad Sci U S A 113;2016: 7650–7654.

10. Keech В , Crowe S , Hocking D. Intranasal oxytocin, social cognition and neurode-

velopmental disorders: A meta-analysis.

Psychoneuroendocrinology 87;2018:9-19.

11. Lawson E. The effects of oxytocin on eating behaviour and metabolism in humans.

Nat Rev Endocrinol. 13;2017: 700–709.

12. Lee M , Weerts E. Oxytocin for the treatment of drug and alcohol use disorders . Behav Pharmacol 27;2016:640-648.

13. McCormack S, Blevins J , Lawson E. Metabolic Effects of Oxytocin . Endocrine Rev 41; 2020: 121–145 14. Quintana D, Lischke A, Grace S et al. Ad-

vances in the field of intranasal oxytocin research: lessons learned and future directions for clinical research. Mol Psychiatry 2020 (https://www.nature.com/articles/ s41380-020-00864-7).

15. Thackare H, Nicholson Н , Whittington K. Oxytocin—its role in male reproduction and new potential therapeutic uses. Human Reprod Update 12; 2006:437–448.

16. Yamasue H, Domes G . Oxytocin and Autism Spectrum Disorders. Curr Top Behav Neurosci 35;2018:449-465.

Международен Конгрес по Медицински Науки за студенти и млади лекари

13-16 май 2021г. Медицински университет гр. София Предоставяме платформа на младите лекари да представят своята научна разработка под формата на постер или презентация

Категории: Предклинични науки Вътрешни болести Хирургия Обществено здраве

Крайни срокове: 7/03/2021 подаване на абстракти ранна 1/03/2021 регистрация

ранна такса: пасивни €25 / активни €35 / онлайн €5

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, М. Йончева, И. Арабаджиева Клиника Ендоркринология и болести на обмяната, ВМА - София

Значение на витамин D в лечениeто на остеопороза По определение остеопорозата е метаболитно костно заболяване, характеризиращо се с намалена костна плътност и нарушена костна архитектоника, които най-общо водят до повишаване на риска от фрактури[1,2]. Витамин D има важно значение за поддържането на нормалния метаболизъм на костите и вероятмо има роля в генезата на нескелетните нарушения в организма, в частност на сърдечно-съдови, неопластични и метаболитни заболявания[3]. Дефицитът на витамин D е често срещан, особено сред възрастното население и е налице повишено внимание към този факт, поради вероятността това да допринaся за прогресирането на метаболитно костно нарушение, остеомалация, остеопороза и да доведе до повишена честота на падания и фрактури.

ще умрат в годината след фрактурата. Остеопорозата е важен медико-социален проблем в световен мащаб, причинявайки над 8.9 милиона фрактури годишно[4].

З

агубата на кост настъпва без симптоми, поради което остеопорозата често е определяна като „тиха болест“. При намалението на костната плътност и нарушаването на костната архитектура, костта става толкова слаба, че относително лек удар или падане причинява фрактури на различни места – прешлени, бедрена шийка, ръка и други. Получената фрактура може да доведе до ограничаване на подвижността и възмож34 І Medical Magazine | февруари 2021

ността за самостоятелна грижа, като при 25% се налагат продължителни медицински и рехабилитационни грижи. Фрактурите водят до хронична болка, увреждане, както и до психологически симптоми, включително депресия. При жените рискът от фрактура на бедрена шийка е равен на комбинирания риск от рак гърда, рак на матката и рак на яйчниците. За съжаление, приблизително 24% от пациентите с фрактури на тазобедрената става на възраст над 50 години

ПРЕПОРЪКИТЕ ЗА РАННО ОТКРИВАНЕ НА ОСТЕОПОРОЗА ВКЛЮЧВАТ ИЗМЕРВАНЕ НА КОСТНА МИНЕРАЛНА ПЛЪТНОСТ (КМП) ПРИ: • Жени на възраст над 65 год.; • Постменопаузални жени на възраст под 65 год., които имат поне един рисков фактор за остеопороза; • Жени в перименопауза със значими рискови фактори за фрактури като ниско телесно тегло, предшестващи фрактури или прием на увреждащи костта медикаменти; • Мъже на възраст над 70 год.; • Мъже на възраст под 70 год., които имат значим рисков фактор за фрактури;

Фиг. 1 Ефекти на витамин D върху костта

• Всички възрастни, които са получили счупвания при минимална травма; • Лица със заболявания, водещи до вторична остеопороза; • Жени, които смятат да провеждат фармакологично лечение; • При мониториране на провежданото лечение. Най-общо методите за лечение на остеопороза включват фармакологични и нефармакологични средства. Към фармакологичните се отнасят голям избор от представители на бифосфонатите, RANK лиганд инхибитори, естрогенови агонисти/антагонисти, естрогени, калцитонин, аналози на РТH, евентуално инхибитори на склеростина и на катепсин К. Нефармакологичните методи за повлияване на остеопорозата включват адекватен прием на калций и витамин D, дозирани упражнения с умерени тежести, спиране на тютюнопушенето, ограничаване на консумацията на алкохол и кофеин и допълнителни прийоми за предот­ вратяване на падането. Физическата активност има превантивна роля за ограничавания на паданията, които при възрастните пациенти са ключов фактор за счупване и допълнителна имобилизация. Витамин D участва в регулирането на плазмените нива на йонизиран калций и фосфат, като повлиява чревната им абсорбция, бъбречната екскреция и мобилизирането на калций от костите. Когато нивата на калций в серума намаляват, секрецията на паратхормон (PTH) се повишава и активира синтеза на 1,25(ОН)2 витамин D (калцитриол). Както PTH, така и кал-

цитриолът стимулират бъбречната реабсорбция и костната резорбция на калций. В костта витамин D мобилизира калций от костта (Фиг. 1) - процес, зависим от PTH. Когато серумните нива на калций се понижат, PTH-зависимото активиране на калцитриол предизвиква образуването и VDR-медиираното диференциране на остеокластите. Това активиране индуцира мобилизирането на калций от костта чрез стимулиране на секрецията на активатора на рецептора за нуклеарния фактор капа-В лиганд, който от своя страна е отговорен за остеокластогенезата и костната резорбция. В същото време витамин D инхибира минерализацията чрез повишаване на нивата на пирофосфат и остеопонтин. Калцитриол насърчава образуването и растежа на костите като активира диференциацията на хондроцитите и повишава серумните нива на калций и фосфати. По този начин дефицитът на витамин D води до неадекватна минерализация на скелета и когато се поддържат ниски нива на витамин D, плочките за растеж на костите не могат да се минерализират поради изчерпването на калций и фосфати. По-високият прием на витамин D може да намали костната резорбция и последваща костна загуба, вероятно препоръките за прием на витамин D се нуждаят от преоценка, особено при възрастни индивиди. Литературният преглед определя, че приемът трябва да бъде около 800-1000 IU витамин D на ден (определено в големи студии според измервания на костната плътност и предотвратяване [www.medmag.bg ] 35

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

на фрактури при възрастните хора). Смята се, че при нива на 25(OH) витамин D по-малко от 10 ng / ml е налице 78% увеличение на риска от падане при мъже и жени на възраст над 65 години. Установено е, че при 52% от жените в Северна Америка, които приемат терапия за предотвратяване или лечение на остеопороза, е налице дефицит на витамин D[6]. Витамин D е проучен подробно по отношение на въздействието му за намаляване на риска от фрактури. Всъщност дефицитът на витамин D е свързан с по-голяма честота на фрактури на тазобедрената става при различни популации, включително жени в постменопауза. Подробен преглед на жени с остеопороза които са хоспитализирани поради фрактури на тазобедрената става, установява, че при 50% е открит дефицит на витамин D[7]. Причините за повишения риск от фрактури, свързани с дефицит на витамин D, са многобройни. Обсъждат се невъзможността за усвояване на адекватни количества калций за поддържане на оптимално здраве на костите, повишената податливост на падания, нарушение в мускулната сила и увеличение нивата на загуба на костна маса. Съобщава се, че по-ниските нива на витамин D са независимо свързани с повишен риск от падане при възрастните хора. Установено е, че витамин D подобрява мускулно-скелетната функция и намалява риска от падане при възрастни жени. Човешкият мускул съдържа рецептори за витамин D и това може да дове-

де до увеличаване на мускулната сила и подобряване стабилността[5]. Комбинацията от 700UI дневно витамин D и 500 mg калций (получени чрез добавка в допълнение към диетата) е доказано, че намалява паданията с 65% за три години при по-малко активни жени на възраст над 65 години. Измерването на серумния 25(OH) витамин D е най-оптималният начин за оценка на резервите на витамин D в организма. Измерването му се препоръчва: (i) при пациенти с костни заболявания, при които лечението с витамин D може да доведе до подобрение; (ii) при пациенти с костни заболявания преди специфично лечение, когато е подходящо коригиране на дефицита на витамин D, и (iii) при пациенти с мускулно-скелетни симптоми, които биха могли да се обяснят с дефицит на витамин D. Следните прагове на витамин D за серумния 25 (OH) витамин D са приети като гранични за оценка на състоянието на организма: по-малко от 30 nmol/l - дефицит; 30-50 nmol/l неадекватно количество (недостиг) и по-голямо от 50 nmol/l се приема за достатъчно количество. Пероралният витамин D3 е лечение на избор при дефицит на витамин D. Въз основа на доказателства от мета-анализи на серумните нива на 25 (OH) витамин D по отношение на лечението се препоръчва перорален витамин D като холекалциферол (D3), докато ергокалциферол (D2) се препоръчва за по-рядка употреба[9]. Прието е, че витамин D2 може да бъде предпочитан от вегетарианци и други, чиито религиозни и културни вярвания

предпочитат да избягват витамин D от животински произход. Когато е необходима бърза корекция на дефицита на витамин D, например за симптоматично заболяване или преди лечение с мощно антирезорбтивно средство (напр. золедронат или денозумаб), препоръчителният режим на лечение се основава на фиксиран режим на натоварване, за да се осигурят общо 300 000 IU витамин D, дадени или като отделни седмични или дневни дози в продължение на 6-10 седмици. Това начално лечение е последвано от поддържаща терапия, съдържаща витамин D в дози, еквивалентни на 800-2 000 IU дневно (понякога до 4000 IU дневно), прилагани ежедневно или периодично при по-високи дози. Редица проучвания, използващи болусно дозиране на 300 000-600 000 IU витамин D2 или витамин D3, показват парадоксално увеличен процент на нежеланите събития, включително падания и фрактури[10]. Следователно насоките препоръчват натоварващи дози витамин D3 само за симптоматично заболяване или за пациенти с повишен риск от хипокалциемия, които скоро ще получат мощно антирезорбтивно лекарство. Коригираният серумен калций трябва да бъде проверяван един месец след започване на режима на насищане. Рутинното наблюдение на серумния 25(OH) витамин D обикновено е ненужно, но може да е подходящо при пациенти със симптоматичен дефицит на витамин D или малабсорбция и при съмнения за лош медикаментозен къмплайънс.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000; 289: 1504-1508.

2. Wright N, Looker A, Saag K, et al. The recent prevalence of osteo- porosis and low bone mass in the United States based on bone mineral density at the femoral neck or lumbar spine. J Bone Miner Res 2014;29(11):2520–2526.

3. Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD et al. The

non-skeletal effects of vitamin D: an endocrine society scientific statement. Endocr Rev 2012; 33: 456–92. doi:10.1210/er.

2012-1000.

4. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 17(12):1726–1733.

5. Snijder MB, van Schoor NM, Pluijm SM,

36 І Medical Magazine | февруари 2021

et al. 2006. Vitamin D status in relation to one-year risk of recurrent falling in older men and women. J Clin Endocrinol Metab, 91:2980–5.

6. Holick MF, Siris ES, Binkley N, et al. 2005.

Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab, 90:3215–24.

7. LeBoff MS, Kohlmeier L, Hurwitz S, et al.

1999. Occult vitamin D deficiency in postmenopausal US women with acute hip fracture. JAMA, 251:1505; 11.

8. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. 2005. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 293:2257–64.

9. Pearce SH, Cheetham TD. Diagnosis and management of vitamin D deficiency. BMJ 2010; 340: b5664. doi:10.1136/bmj.b5664.

10. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial.

JAMA 2010; 303: 1815–22. doi:10.1001/ jama.2010.594.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

А. Костадиновска², К. Костов², А. Николов¹, М. Цекова² ¹Научно-изследователски институт, Медицински Университет - Плевен ²Медицински Университет Плевен Ключови думи: ангиотензин (1-7), сърдечна недостатъчност, миокардно ремоделиране.

Роля на ангиотензин (1-7) в патогенезата на сърдечната недостатъчност, миокардното ремоделиране и възможен бъдещ терапевтичен потенциал Системата ренин-ангиотензин (RAS) играе ключова роля в регулацията на нормалната физиология и патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания. Ангиотензин II (AngII) и Ангиотензин (1-7) [Ang-(1-7)] са основни компоненти на RAS-системата. AngII е тясно свързана с патогенезата на артериалната хипертония и сърдечната недостатъчност. AngII медиира вазоконстрикцията, освобождаването на вазопресин и алдостерон, бъбречната реабсорбция на натрий, фиброзата, възпалението, ангиогенезата, съдовото и миокардното ремоделиране. Ang-(1-7) е пептид от RAS-системата, който се образува от Ang I или от Ang II. Добре известно е, че ангиотензин 1-7 има противоположни ефекти спрямо действията на други компоненти на RAS, като AngII. В резултат на това, Ang-(1-7) антагонизира ефектите на AngII, изпълнявайки по този начин ролята на кардиопротекторен пептид с вазодилататорни и антипролиферативни свойства.

ЛИТЕРАТУРНИ ДАННИ Системата ренин-ангиотензин (RAS) играе ключова роля в контрола на артериалното налягане и хидроелектролитния баланс. Първият краен продукт на тази система, свързан с биологична активност е октапептидният ангиотензин (AngII), получен чрез участието на конвертиращия ангиотензин ензим (ACE)[1]. Амино-терминалният аспартат може да бъде отстранен от Ang II за получаване на хептапептид Ang III, които имат подобна биологична активност[2,3]. Преди около три десетилетия стана ясно, че фенилаланинът може да бъде отстранен от карбоксилния край на Ang II за получаването на друг RAS пептид: Ангиотензин (1-7)[4,5,6,7,8] (Фиг. 1). Ангиотензин (1-7) [Ang-(1-7)] е пептид от RAS-системата, който се образува от Ang I или от Ang II. Ангиотензин 1-7 притежава антагонистични ефекти срещу действията на други компоненти на RAS, като AngII, изпълнявайки ролята на кардиопротекторен пептид с вазодилататорни и антипролиферативни свойства[9,10,11].

Ang II и Ang-(1-7) проявяват контрамодулиращи ефекти както в системната циркулация, така и в тъканите, имащи отношение към сърдечно-съдовата 38 І Medical Magazine | февруари 2021

регулация. Добре известно е, че Ang II стимулира клетъчната пролиферация и вазоконстрикцията[12], докато Ang(1-7) има антипролиферативен ефект върху кардиомиоцитите[13] и съдовите гладкомускулни клетки. Ang-(1-7) притежава вазодилататорни свойства[14]. Балансът между тези два пептида може би е ключов за регулацията на множество сърдечно-съдови процеси. За регулирането и балансирането на нивата на тези два пептида имат значение както ACE2, така и пролил олигопептидаза (POP), защото те посредничат за директното превръщане на Ang II в Ang-(1-7)[15]. С оглед на своите характеристики хептапептидът Ang-(1-7) има потенциал в близко бъдеще да бъде използван и като фармакотерапевтична възможност в лечението на сърдечно-съдовите заболявания.

Ang-(1-7) е открит за първи път през 1988 г. от Schiavone et al. 1988 [16]. Ang(1-7) е във фокуса на много изследвания в областта на кардиологията от този момент. Системата RAS регулира както артериалното налягане, водния обем и електролитния баланс, така и системното съдово съпротивление. Ключови Ang-(1-7) – образуващи ензими от RAS-системата са, (Фиг. 2): • Три ензима могат да регулират об-

разуването на Ang-(1-7) от Ang I: ▪ неприлизин 24.11 (NEP) ▪ тимет олигопептидаза 24.15(TOP) ▪ пролил олигопептидаза 21.26 (POP) • Два ензима разцепват Ang II към Ang-(1-7): ▪ пролил олигопептидаза 21.26 (POP) ▪ ангиотензин-конвертиращ ензим-2 (ACE2) ANG-(1-7) ЕФЕКТИ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Образуването на ангиотензин 1-7 е значително повишено при сърдечна недостатъчност, поради миокарден инфаркт[17]. Към днешна дата повечето изследвания потвърждават, че ангиотензин 1-7 има кардиопротективни свойства върху патологичното сърдечно ремоделиране при сърдечна недостатъчност. Системната инфузия на ангиотензин 1-7 предотвратява развитието на сърдечна недостатъчност след миокарден инфаркт при плъхове[18]. Рецепторният агонист на ангиотензин 1-7 „AVE 0991” показва сходни благоприятни ефекти[19]. Инфузията на ангиотензин 1-7 също предотвратява миокардното ремоделиране от ангиотензин II при плъхове и при db/db мишки с индуцирана от диабет сърдечна недоста-

тъчност със запазена фракция на изтласкване [20]. Установено е, че тестиси-специфичен ангиотензин 1-7 при трансгенни плъхове, удвояващ концентрацията на циркулиращ ангиотензин 1-7 има забележителни защитни свойства върху миокардната хипертрофия и фиброза, индуцирани от β-адренорецепторни агонисти[21,22]. Лечението с ангиотензин 1-7 също произвежда еквивалентни протективни ефекти при миокардна хипертрофия и ремоделиране, както AT1-рецепторна блокада при ACE2-нулеви мишки. [23].

ANG-(1-7) ЕФЕКТИ ПРИ МИОКАРДНО РЕМОДЕЛИРАНЕ Малко вероятно е кардиопротективните ефекти на ангиотензин 1-7 да бъдат медиирани основно от локален механизъм в миокарда, като се имат предвид несъгласуваните ефекти на кардиомиоцит рестриктираната свръхекспресия върху патологичното сърдечно ремоделиране[24,25,26]. Освен това ефектите на ангиотензин 1–7 при сърдечна аритмия са двуфазни;

благоприятните ефекти върху миокарда, свързани с ниски концентрации, възникват чрез индукция на хиперполяризацията и повишена скорост на проводимост и рефрактерност, докато високите концентрации имат аритмогенни действия. Въпросът дали ангиотензин 1-7 води до сърдечна дисфункция и ремоделиране при животински модели на бъбречни заболявания няма ясен отговор[27,28]. Това може да представлява особен интерес за възможността за пълно потискане на AngII в отговор на терапията с ACE1 или AT1 рецепторен антагонист. За потвърждаването на тези фармакотерапевтични отговори са необходими допълнителни изследвания с насоченост възможността Ang-(1-7) да послужи като вероятен нов биомаркер или независим рисков фактор, имащ отношение към диагнозата, прогнозата и терапията на сърдечна недостатъчност. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Разбиранията ни за биологичните роли на ACE2 и Ang-(1-7) на този етап са главно от проучванията върху

Фиг. 1 Възможни пътища за образуването на Ang-(1-7) в системата ренин-ангиотензин Ferreira AJ, Santos RA. Cardiovascular actions of angiotensin-(1-7). Braz J Med Biol Res. 2005 Apr; 38(4):499-507

Фиг. 2 Различни ензими и субстрати участващи в образуването на Ang-(1-7) в системата ренин-ангиотензин Trask AJ, Ferrario CM. Angiotensin-(1-7): pharmacology and new perspectives in cardiovascular treatments.

Cardiovasc Drug Rev. 2007 Summer; 25(2):162-74

експериментитални модели и доказателствата за действията му при хората са все още оскъдни. Въпреки това, в бъдеще се очакват нови фармакотерапевтични възможности, насочени към АСЕ2 и Ang-(1-7), които да имат клиничен потенциал в лечението на сърдечната недостатъчност. Експерименталните и клиничните изследвания продължават да осигуряват нови доказателства за кардиопротективвните ефекти на Ang-(1-7) в противовес на вазоконстрикторните, хипертрофичните и пролиферативните ефекти на AngII. Понастоящем продължават изследванията насочени към модификации на естествен АСЕ2 и ангиотензин 1-7 за идентифициране на съединения, които могат специфично да модулират функциите на АСЕ2 и Ang-(1-7). Тези молекули могат да включват ACE2 активатори и/или Ang-(1-7) миметици. Необходими са

още научно-изследователски и клинични проучвания в тези насоки с цел индуциране активността на Ang-(1-7).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Santos RAS, Sampaio WO, Alzamora AC, Motta-Santos D, Alenina N, Bader M, Campagnole-Santos MJ. The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1-7). Physiol Rev. 2018 Jan 1;98(1):505-553. doi: 10.1152/ physrev.00023.2016. PMID: 29351514; PMCID: PMC7203574.

2. Campbell WB, Brooks SN, Pettinger WA. Angiotensin II- and angiotensin 3-induced aldosterone release vivo in the rat. Science 184: 994– 996, 1974. doi:10.1126/science. 184.4140.994.

3. Vaughan ED, Jr, Peach MJ. Letter: Regulation of aldosterone biosynthesis by “angiotensin III”. N Engl J Med 291: 1193, 1974. doi:10.1056/ NEJM197411282912220.

4. Block CH, Santos RA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Immunocytochemical localization of angiotensin-(1-7) in the rat forebrain. Peptides 9: 1395–1401, 1988. doi:10.1016/01969781(88)90208-2.

5. Campagnole-Santos MJ, Diz DI, Santos RA, Khosla MC, Brosnihan KB, Ferrario CM. Cardiovascular effects of angiotensin-(1-7) inject-

ed into the dorsal medulla of rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 257: H324–H329, 1989.

6. Chappell MC, Brosnihan KB, Diz DI, Ferrario CM. Identification of angiotensin-(1-7) in rat brain. Evidence for differential processing of angiotensin peptides. J Biol Chem 264: 16518– 16523, 1989.

7. Santos RA, Brosnihan KB, Chappell MC,

Pesquero J, Chernicky CL, Greene LJ, FerrarioCM. Converting enzyme activity and angiotensin metabolism in the dog brainstem. Hypertension 11: I153–I157, 1988. doi:10.1161/01.

HYP.11.2_Pt_2.I153. Пълната библиографска справка съдържа 28 точки и е на разположение в редакцията при поискване.

[www.medmag.bg ] 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова Клиника Ендоркринология и болести на обмяната, ВМА - София

Ефекти на гладуването върху някои показатели на метаболизма Златният стандарт за регулация при затлъстяване или наднормено тегло е 20% до 30% редукция на калориите на приетата храна заедно с всеобхватна модификация на начина на живот. Ограничаването на калориите (calorie restriction, CR) е подход, използван не само за намаляване на телесното тегло, но и за подобряване на различни сърдечно-съдови рискови фактори[1]. Доказано е, че продължителното ограничаване на калориите намалява мастната маса със значимо отслабване като е налице и подобрение на инсулиновата резистентност[2]. Механизмите на CR-медиираното подобрение на глюкозния метаболизъм не са напълно изяснени, но вероятно включват значителни промени в инсулиновата чувствителност на скелетния мускул[3], заедно с намаляването на мастната маса.

П

остоянната диета с рестрикция на калориите остава основен подход при промяна в начина на живот за намаляване на риска от развитие на захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания при лица с наднормено тегло[4]. Дългосрочното придържане към калорийна рестрикция е свързана със значими затруднения[11], поради което се изследват и алтернативни подходи. Като алтернативна диета се предлага контрол на телесното теглото чрез периодично гладуване (intermittent fasting, IF). Различни диетични режими са били използвани за изследване на ефектите на периодичното гладуване, включително гладуване в променлив ден (alternate day fasting, без консумация на калории в дните на гладно), модифицирано гладуване с променлив ден (alternate day modified fasting ADMF, изразходващо по-малко от 25% от базалните енергийни нужди в дните на гладуване), ограничено във времето гладуване (time

40 І Medical Magazine | февруари 2021

restricted fasting, TRF, ограничаване на приема на храна до определено време в периоди от деня) и периодично гладуване (periodic fasting, PF гладуване само един до два дни седмично)[5]. Периодичното гладуване включва редуващи се периоди на хранене с гладуване до 24 часа за 1 до 4 дни в седмицата. При мишки, 24-часовото гладуване води до благоприятно преразпределение на мастната тъкан, понижение на глюкозата на гладно и инсулина и подобряване на сърдечно-съдовото здраве. При повечето от тези проучвания са наблюдавани ползите за здравето на метаболизма с минимални разлики в теглото или спрямо контролираните с двойка контроли, изказвайки твърдението, че гладуването може да бъде стимулът, необходим за подобряване на здравето[12]. Предклиничните проучвания системно доказват ефикасност на периодично гладуване при при животински модели при широк

спектър от хронични разстройства, включително затлъстяване, диабет, сърдечно-съдови заболявания, ракови заболявания и невродегенеративни мозъчни заболявания. Периодичната смяна на метаболитния превключвател осигурява не само кетони, които са необходими за подхранване на клетките през периода на гладуване, но също така извличат системни и клетъчни отговори, които повишават умствените и физическите показатели, както и устойчивостта на болести[17]. Глюкозата и мастните киселини са основните източници на енергия за клетките. След хранене се използва глюкоза за енергия и мазнините се съхраняват в мастната тъкан като триглицериди. По време на периодите на гладуване, триглицеридите се разграждат до мастни киселини и глицерол, които се използват за енергия. В черния дроб настъпва конверсия на мастни киселини в кето-тела, които са основен източник на енергия за много тъкани, особено мозъка, по време на гладуване. В състояние на нахранване, нивата на кетоните в кръвта са ниски, като при хората те се повишават в рамките на 8 до 12 часа след началото на глада, достигайки нива до 2 до 5 mM до 24 часа[18]. При гризачи плазмените нива на кетоните се повишават в рамките на 4 до 8 часа след началото на гладуването, достигайки максимални нива в рамките на 24 часа[18]. Времето на този отговор дава известен ориентир за подходящите периоди на гладуване при диетичните режими с периодично лишаване от храна. При хората трите най-широко изследвани режима с периодично гладуване са гладуване с променлив ден, 5:2 периодично гладуване (гладуване 2 дни всяка седмица) и ежедневно хранене в ограничено време[19]. Диети, които значително намаляват приема на калории за 1 ден или повече всяка седмица (например, намаление до 500 до 700 калории на ден) водят до повишени нива на кетонови тела в дните на гладуване. Метаболизмът преминава от използването на глюкоза като източник на гориво до използването на мастни киселини и кетонови тела, което резултира в намалено съотношение на дихателен обмен (съотношение на произведен въглероден диоксид спрямо консумирания кислород), което показва по-голяма метаболитна флексибилност и ефективност на производството на енергия от мастни киселини и кетонови тела.

Кетоновите тела не са само гориво, използвано по време на периоди на гладуване. Те са сигнални молекули с основни ефекти върху функциите на клетките и органите. Кето-телата регулират експресията и активността на много протеини и молекули, за които е известно, че влияят върху здравето и стареенето. Те включват активиран PPARγ коактиватор 1α (PGC-1α), фибробласт растежен фактор, никотинамид аденин динуклеотид (NAD +), сиртуини, поли (аденозин дифосфат [ADP] -рибоза) полимераза 1 (PARP1) и ADP рибозилциклаза (CD38)[20,21]. Чрез въздействие върху основни сигнални пътища, кетонните тела, получени по време на гладуване, имат значими ефекти върху системния метаболизъм. Освен това кето-телата стимулират експресия на гена за мозъчния невротрофичен фактор, с последици за здравето на мозъка и психиатричните и невродегенеративни разстройства. Установено е, че при интермитентно гладуване се подобрява чувствителността към инсулин, дори когато доставените калории са същите като тези от контролната група и липсва значителна промяна в телесното тегло[7]. Това показва, че самото интермитентно гладуване може да бъде от полза за метаболизма на глюкозата, независимо от промените в телесното тегло. Противно на това, други резултати от контролирани, рандомизирани кръстосани проучвания, не установяват подобрение на глюкозния и липиден метаболизъм[8,9]. Напоследък интермитентното гладуване набира популярност като алтернативна стратегия за постигане и поддържане на намаляване на теглото. В някои проучвания, не се установява значим ефект на тази диета върху кръвната глюкоза и резултатите са зависили от характеристиките на участниците.

3% до 6% намаление на глюкозата на гладно се наблюдава при пациенти с преддиабет[10], докато при здрави индивиди не се наблюдава значителен ефект върху концентрацията на глюкоза на гладно. Различни проучвания показват, че интермитентното гладуване и калорийната рестрикция водят до сходно намаление на телесно тегло и маркерите за сърдечно-съдов риск.

Harvie и сътр. съобщават, че интермитентното гладуване намалява телесните мазнини и инсулин на гладно в по-голяма степен от [www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

калорийната рестрикция[13]. При някои проучвания са изследвали инсулиновата чувствителност чрез хиперинсулинемична-еугликемична кламп техника след интермитентно гладуване[14,15], но при нито едно от тях не е правено сравнявнение с диетата с калорийна рестрикция. Освен това, промените в метаболитните параметри между състоянията след нахранване и на гладно са изследвани главно при слаби мъже[14]. Това е от съществено значение, т.к. „метаболитното превключване“ между състоянията след хранене и на гладно, по-скоро отколкото загубата 42 І Medical Magazine | февруари 2021

на тегло може да бъдат в основата на здравословните ползи от интермитентното гладуване. Според Weindruch и Sohal, намаляването на наличието на храна през целия живот (ограничаване на калориите) има забележителни ефекти върху стареенето и продължителността на живота при животните[16]. Авторите предполагат, че ползите за здравето от ограничаването на калориите са резултат от пасивно намаляване на производство на увреждащи свободни кислородни ради-

кали. Тогава все още не е било известно, че тъй като гризачите с ограничение на калориите обикновено консумират своите цялото ежедневно разпределение на храната в рамките на няколко часа след предоставянето им, те имат дневен период на гладуване до 20 часа, през който настъпва кетогенеза. Въпреки че степента на ефекта на периодичното гладуване върху продължителността на живота е променлива (повлияна от пола, диета и генетични фактори), изследвания при мишки и нечовешки примати показват постоянни ефекти на ограничаване на калориите върху продължителността на здравето. Goodrick и сътр. отбелязват, че средната продължителност на живота на плъхове се увеличава с до 80%, когато те се поддържат при режим на хранене с алтернативен ден на гладуване, като този режим е започнал при ранна зряла възраст[22]. Проучвания при животни и хора показват, че много от ползите за здравето при периодично гладуване не са просто резултат от намаленото производство на свободни радикали или загуба на тегло. Вместо това периодичното гладуване еволю-

ционно запазва, адаптивни клетъчни отговори, които са интегрирани между и в органите по начин, който подобрява регулирането на глюкозата, повишава устойчивостта на стрес и потиска възпалението. По време на гладуване клетките активират пътища, които засилват защитата срещу оксидативен и метаболитен стрес и тези, които премахват или възстановяват увредени молекули. По време на периода на хранене клетките участват в специфични за тъканите процеси на растеж и пластичност. Повечето хора консумират три хранения на ден плюс междинни закуски, така че не се наблюдава периодично гладуване. Проучванията при животински модели показват, че интермитентното гладуване повишава познанието, включително пространствената памет, асоциативната памет и работеща памет. Гладуване с променлив ден и дневното ограничаване на калориите отменя неблагоприятните ефекти на затлъстяването, диабет и невроинфламаторния ефект върху пространственото обучение и памет[23]. В клинично изпитване

при възрастни пациенти, режимът на ограничаване на калориите се свързва с подобрение във вербалната памет[24]. Въпреки доказателствата за ползите за здравето на периодично гладуване и приложимостта му към много заболявания, има пречки за широкото разпространение и приемане на тези модели на хранене сред широката общност и от пациентите. Първо, диета от три храненето с допълнителни закуски всеки ден е толкова вкоренена в нашата култура, че промяна в този начин на поведение рядко биват обмисляни както от пациентите, така и от лекари. Изобилието от храна и обширният маркетинг в развитите страни също са значими пречки, които трябва да бъдат преодолени. Второ, при преминаване към режим на интермитентно гладуване, много хора ще изпитат глад, раздразнителност и намалена способност за концентрация по време на периодите на ограничаване на храните. Тези първоначални странични ефекти обикновено изчезват в рамките на един месец и пациентите трябва да бъдат съветвани да изчакат търпеливо този период.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Redman, L.M.; Ravussin, E. Caloric restriction in humans: Impact on physiological, psychological, and behavioral outcomes. Antioxid. Redox Signal. 2011, 14, 275–287.

2. Redman, L.M.; Martin, C.K.; Williamson, D.A.; Ravussin, E. Effect of caloric restriction in non-obese humans on physiological, psychological and behavioral outcomes. Physiol. Behav. 2008, 94, 643–648.

3. Shulman, G.I.; Nair, K.S. Mechanism by which caloric restriction improves insulin sensitivity in sedentary obese adults. Diabetes 2016, 65, 74–84 4. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:866-875 5. Cho Y, Hong N, Kim K., Cho S, Lee M, Lee Y, Lee Y, Kang E, Cha B, Lee B. The Effec-

tiveness of Intermittent Fasting to Reduce Body Mass Index and Glucose metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 2019, 8, 1645; doi:10.3390/ jcm8101645 6. Sutton, E.F.; Beyl, R.; Early, K.S.; Cefalu, W.T.; Ravussin, E.; Peterson, C.M. Early time-restricted feedingimproves insulin sensitivity, blood pressure, and oxidative stress even without weight loss in men withprediabetes. Cell Metab. 2018, 27, 1212–1221.

7. Carlson, O.; Martin, B.; Stote, K.S.; Golden, E.; Maudsley, S.; Najjar, S.S.; Ferrucci, L.; Ingram, D.K.; Longo, D.L.; Rumpler,W.V.; et al. Impact of reduced meal frequency without caloric restriction on glucose regulation healthy, normal-weight middle-aged men and women. Metab. Clin. Exp. 2007, 56, 1729–1734.

8. Soeters, M.R.; Lammers, N.M.; Dubbelhuis, P.F.; Ackermans, M.; Jonkers-Schuitema, C.F.; Fliers, E.; Sauerwein, H.P.; Aerts, J.M.; Serlie, M.J. Intermittent fasting does not affect whole-body glucose, lipid, or pro-

tein metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 90, 1244–1251 9. Klempel, M.C.; Kroeger, C.M.; Bhutani, S.; Trepanowski, J.F.; Varady, K.A. Intermittent fasting combined with calorie restriction is effective for weight loss and cardio-protection in obese women. Nutr. J. 2012, 11, 98.

10. Moro, T.; Tinsley, G.; Bianco, A.; Marcolin, G.; Pacelli, Q.F.; Battaglia, G.; Palma, A.; Gentil, P.; Neri, M.; Paoli, A. E_ects of eight weeks of time-restricted feeding (16/8) on basal metabolism, maximal strength, body composition, inflammation, and cardiovascular risk factors in resistance-trained males. J. Transl. Med. 2016, 14, 290 11. Moreira EA, Most M, Howard J, Ravussin E. Dietary adherence to long-term controlled feeding in a calorie-restriction study in overweight men and women. Nutr Clin Pract 2011;26:309-315.

12. Varady KA, Allister CA, Roohk DJ, Hellerstein MK. Improvements in body fat distribution and circulating adiponectin by alternate-day fasting versus calorie restriction.

J Nutr Biochem 2010; 21:188-195.

13. Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, et al. The effects of intermittent or continuous energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers: a randomized trial in young overweight women. Int J Obes (Lond) 2011;35:714-727.

14. Halberg N, Henriksen M, Soderhamn N, et al. Effect of intermittent fasting and refeeding on insulin action in healthy men. J Appl Physiol 2005; 99:2128-2136.

15. Soeters MR, Lammers NM, Dubbelhuis PF, et al. Intermittent fasting does not affect whole-body glucose, lipid, or protein metabolism. Am J Clin Nutr 2009; 90:1244-1251.

16. Weindruch R, Sohal RS. Caloric intake and aging. N Engl J Med 1997; 337:986-94.

17. Speakman JR, Mitchell SE. Caloric restriction. Mol Aspects Med 2011; 32: 159221.

18. Browning JD, Baxter J, Satapati S, Burgess SC. The effect of short-term fasting on liver and skeletal muscle lipid, glucose, and energy metabolism in healthy women and

men. J Lipid Res 2012; 53: 577-86.

19. Anton SD, Moehl K, Donahoo WT, et al.

Flipping the metabolic switch: understanding and applying the health benefits of fasting. Obesity (Silver Spring) 2018; 26: 254-68.

20. Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: a signaling metabolite. Annu Rev Nutr 2017; 37: 51-76.

21. Fisher FM, Maratos-Flier E. Understanding the physiology of FGF21. Annu Rev Physiol 2016; 78: 223-41.

22. Goodrick CL, Ingram DK, Reynolds MA, Freeman JR, Cider NL. Effects of intermittent feeding upon growth and life span in rats. Gerontology. 1982;28(4):233-41.

23. Wahl D, Coogan SC, Solon-Biet SM, et al.

Cognitive and behavioral evaluation of nutritional interventions in rodent models of brain aging and dementia. Clin Interv Aging 2017; 12: 1419-28.

24. Witte AV, Fobker M, Gellner R, Knecht S, Floel A. Caloric restriction improves memory in elderly humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 1255-60.

[www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, М. Йончева, И. Арабаджиева Клиника Ендоркринология и болести на обмяната, ВМА - София

Терапевтичен подход за постигане на оптимален гликемичен контрол при пациенти със захарен диабет тип 2 Данни от големи рандомизирани проучвания ясно показват, че постигането и поддържането на оптимален гликемичен контрол предотвратява или забавя развитието на микроваскуларни и макроваскуларни усложнения[1]. Въпреки че рискът от развитие на свързани със захарен диабет усложнения нараства при увеличаване на гликирания хемоглобин (HbA1c) над 6.5%, стойности на HbA1c под 7.0% обикновено се считат за целеви и определяме заболяването като оптимално контролирано[2]. Продължителността на приложение на конкретни антидиабетни терапии се определя от способността да се поддържа оптимален гликиран хемоглобин за дълъг период и да бъде отложена необходимостта от интензифициране на лечението[3].

по-висока стойност при определени индивиди.

О

пределянето на подходящата терапия зависи от поставените цели по отношение на стриктността на гликемичния контрол, рискa от хипогликемии и проява на други странични реакции, давността на заболяването, очаква44 І Medical Magazine | февруари 2021

ната продължителност на живота на пациента, съпътстващите заболявания и наличните съдови усложнения. Различната изразеност на всеки от тези фактори определя поставяните таргети по отношение на контрола, оценен чрез HbA1c – целта е да се поддържа HbA1c под 7.0% или на

Изборът на лечение на захарния диабет (ЗД) тип 2 на съвременния етап е патогенетично ориентиран, основаващ се на стремежа да се запази собствената инсулинова секреция на индивида и да се преодолее инсулиновата резистентност. Патогенезата на ЗД тип 2 се определя от някои основни нарушения – развитие на инсулинова резистентност, неадекватна бетa-клетъчна инсулинова секреция и повишената чернодробна глюкозна продукция[4,5]. Инсулиновата резистентност може да засегне скелетната мускулатура, централната нервна система, мастната тъкан. Повишената чернодробна глюкозна продукция е резултат на хронична хиперглюкагонемия, на повишената чернодробна чувствителност към действието на глюкагон и инкретиновия недостиг. Глюкозната бъбречна реабсорбция също повлиява значимо глюкозните нива. В основата на избора на лечение е т. нар. patient centered approach, при който целта е не просто да бъде постигната редукция на гликемиите, но да се осигури оптимално повлияване

Ваш дългогодишен партньор в лечението на диабета

кампания на Servier за обучение на кучета-асистенти, предупреждаващи хората с диабет за настъпване на хипогликемични кризи Състав*: Diaprel MR 60 mg таблетки с изменено освобождаване. Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 60 mg гликлазид. Съдържа лактоза монохидрат като помощно вещество. Терапевтични показания*: Неинсулино-зависим диабет (тип 2) при възрастни, когато само диетичните мерки, физическите упражнения и намаляването на телесното тегло не са достатъчни за постигане на гликемичен контрол. Дозировка и начин на приложение*: Половин до 2 таблетки дневно, т.е. от 30 до 120 mg, приети перорално, като еднократен прием на закуска, включително при пациенти в напреднала възраст и пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност, под внимателно лекарско наблюдение. Една таблетка Diaprel MR 60 mg е еквивалентна на 2 таблетки Diaprel MR 30 mg. Делимостта на Diaprel MR 60 mg таблетки с изменено освобождаване позволява да се постигне гъвкавост при дозирането. При пациенти с риск от хипогликемия, се препоръчва начална дневна доза 30 mg. Комбинирано прилагане с други антидиабетни препарати: Diaprel MR 60 mg може да се назначава в комбинация с бигваниди, инхибитори на алфа-глюкозидазата или инсулин (под внимателно лекарско наблюдение). Противопоказания*: Свръхчувствителност към гликлазид или към някое от помощните вещества, друг сулфанилуреен препарат или сулфонамиди, диабет тип 1, диабетна прекома и кома, диабетна кетоацидоза, тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност (при тези случаи се препоръчва прилагането на инсулин), терапия с миконазол (вж. Лекарствени взаимодействия), кърмене (вж. Фертилитет, бременност и кърмене). Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба*: Хипогликемия може да се появи след прилагане на сулфанилурейни препарати в случай на неволно предозиране, при нискокалорична бедна на въглехидрати диета, след продължително или усилено физическо натоварване и при пациенти с тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност. Може да се наложи хоспитализация и прилагане на глюкоза в продължение на няколко дни. Пациентът трябва да бъде информиран за важността да следва указанията за диета, редовно физическо натоварване и редовно контролиране на стойностите на кръвната захар. Лечението следва да се предписва само на пациенти, които се хранят редовно. Необходимо е повишено внимание при пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфатната дехидрогеназа. Помощни вещества: съдържа лактоза. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие*: Риск от хипогликемия – противопоказания: миконазол; не се препоръчва с: фенилбутазон, алкохол; повишено внимание при употреба на: други антидиабетни препарати, бета-блокери, флуконазол, АСЕ-инхибитори (каптоприл, еналаприл), H2-рецепторни антагонисти, MAO-инхибитори, сулфонамиди, кларитромицин и НСПВС. Риск от хипергликемия – не се препоръчва с: даназол; повишено внимание при употреба на: хлорпромазин във високи дози, глюкокортикоиди, ритодрин, салбутамол, тербуталин,препарати, съдържащи John’s Wort (Hypericum perforatum) (жълта кантарион). Риск от дисгликемия – употреба с повишено внимание: флуорхинолон. Потенциране на антикоагулантния ефект (напр. на варфарин); при необходимост да се коригира дозата на антикоагуланта. Бременност*: Препоръчва се да се замени с инсулин преди забременяването или възможно най-скоро след като бременността е установена. Кърмене*: противопоказан. Фертилитет*. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини*: Възможни са симптоми на хипогликемия, които трябва да бъдат взети предвид, особено в началото на лечението. Нежелани лекарствени реакции*: Хипогликемия, коремна болка, гадене, повръщане, диспепсия, диария, констипация. Редки: хематологични отклонения, обикновено изчезващи след прекъсване на лечението (анемия, левкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения). Повишени стойности на чернодробните ензими (ASАT, ALАT, алкална фосфатаза), хепатит (единични съобщения). Лечението следва да се прекъсне, ако се появи холестатична жълтеница. Преходни зрителни нарушения в началото на лечението. По-редки: обрив, пруритус, уртикария, ангиоедем, еритема, макулопапулозни обриви, булозни реакции като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза и автоимунни булозни нарушения и в изключителни случаи, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). Както при другите сулфанилурейни препарати, са били наблюдавани: случаи на еритроцитопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия, панцитопения, алергичен васкулит, хипонатриемия, повишение на чернодробните ензими, нарушение на чернодробната функция (холестаза, жълтеница) и хепатит, които в изолирани случаи са довели до животозастрашаваща чернодробна недостатъчност. Предозиране*: Възможни са тежки хипогликемични реакции, изискващи спешно интравенозно прилагане на глюкоза, незабавна хоспитализация и проследяване. Фармакологични свойства*: Diaprel MR 60 mg e сулфанилуреен препарат, понижаващ стойностите на кръвната захар чрез стимулиране на инсулиновата секреция от бета-клетките на Лангерхансовите острови, възстановяне на първия пик на инсулиновата секреция и повишаване на втората фаза на инсулиновата секреция в отговор на храна или прием на глюкоза. Притежава независими хемоваскуларни свойства. Опаковка*: Кутии по 30, 56, 90 или 100 таблетки Diaprel MR 60 mg в блистери. Притежател на разрешението за употреба: LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. www.servier.com * За по-подробна информация, моля вижте кратката характеристика на продукта за Вашата страна. КХП: 02.2020 За допълнителна информация: Сервие Медикал ЕООД; София 1000, бул. „Цар Освободител“ Nо 14; тел.: 02/ 921 57 00; факс: 02/921 57 50; e-mail: office.bulgaria@servier.com Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция при употреба на продукт на Сервие, моля свържете се с нас на е-мейл: pharmacovigilance.bg@servier.com; тел.: 02/921 57 55 или факс: 02/ 921 57 38 ИАЛ - 55878/16.12.2020

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Преоценка на лечението трябва да бъде провеждана на всеки три до шест месеца. Здравословното хранене, препоръките за редукция на телесното тегло и повишената физическа активност, заедно с адекватното обучение на пациентите са първа стъпка в лечението. Често пъти неспазването на двигателна и физическа активност водят до непостигане на желаните цели, независимо от избрания оптимален терпевтичен режим. Метформин е първи избор в терапията на захарен диабет тип 2. Смята се, че той трябва да бъде започнат по възможност при поставяне на диагнозата, т.к. въпреки значението на диетичния режим и физическата активност се смята, че те нямат достатъчен ефект при самостоятелно приложение. Само при налични контраиндикации или установена непоносимост не се започва метформин с установяване на заболяването.

на продължителността и качеството на живот на индивида. Преценката на избора се основа на: • налични съпътстващи заболявания - атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания, висок кардиоваскуларен риск, хронично бъбречно заболяване и сърдечна недостатъчност; • риск от хипогликемия; • промени в телесното тегло; • възможни нежелани ефекти; • финансови разходи, свързани със стойността на медикамента; • предпочитана от пациента форма на прием.

46 І Medical Magazine | февруари 2021

Гастроинтестиналните оплаквания, свързани с приема на метформин могат да бъдат избегнати при подходящо и постепенно повишаване на дозата. Освен традиционната форма с незабавно освобождаване за неколкократна дневна употреба, налични на пазара са и форма с удължено освобождаване, която може да се дава веднъж дневно. Приемът на метформин при някои състояния, свързани най-вече с хипоксия на тъканите е свързан с повишена възможност за формиране на лактати, поради което при състояние като хронична бъбречна недостатъчност, ацидоза, изразена дихателна и сърдечна недостатъчност, дехидратация е необходимо да бъде редуциран приемът на медикамента и съответно спрян. Приложенито на метформин се свързва с развитие на дефицит на витамин В12 и влошаване на симптомите на невропатия, поради което се препоръчва периодичното проследяване на нивата на витамина[6,7]. Налице са малко систематични данни за употребата на други перорални средства като първоначална терапия при захарен диабет тип 2. В много случаи, когато началните изследвания показват стойности на HbA1c на пациента, надвишаващи 1.5-2.0% над прицелните стойности, се започва още от началото двойна комбинирана терапия за контрол на гликемиите. Честа практика е да се инициира

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

инсулинова терапия при пациенти, при които заболяването се демонстрира при нива на глюкоза в кръвта над 15-16 mmol/L или HbA1c над 10%, ако пациентът има симптоми на хипергликемия (т.е. полиурия или полидипсия) или катаболни прояви. Налице са данни в подкрепа на първоначално започване на комбинирана терапия за бързо постигане на гликемичните цели, като различни клинични изпитвания демонстрират, че този подход превъзхожда последователното добавяне на лекарства[8,9]. Практически втори медикамент на избор, който може да бъде добавен към метформин при неповлияване, може да бъде от всяка една от наличните групи медикаменти. Кой е най-подходящият, се определя от наличието на установено кардиоваскуларно заболяване или индикатори за висок кардио-васкуларен риск, други съпътстващи заболявания и риск за специфични неблагоприятни лекарствени ефекти, безопасност и поносимост при приложение, както и цената на лече48 І Medical Magazine | февруари 2021

ние. Мета-анализ, оценяващ ефективността, предполага, че всеки нов клас неинсулинови медикаменти, добавени към началната терапията с метформин обикновено намалява HbA1c приблизително 0.7-1.0%[10]. Всяка една от следните групи може да бъде добавена като допълнително средство към метформин: • SGLT2 инхибитори; • GLP1 аналози; • DPP4 инхибитори; • тиазолидиндиони; • сулфанилурейни средства; • инсулин. Приложението на алфа-глюкозидазните инхибитори и меглидинидите е сравнително рядко в ежедневната практика.

SGLT2 инхибиторите осъществяват хипергликемия регулиращия си ефект чрез блокиране на натрий глюкозен контранспортер 2, който е основно отговорен за обратната реабсорбция на глюкоза в бъбречния тубул. Механи-

ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2

ОСВОБОДИ ПОТЕНЦИАЛА

С 4 БЕЗПЛАТНИ NOVOFINE® PLUS 32G 4 MM, НАЙ-КЪСИ И ТЪНКИ ИГЛИЧКИ, ВКЛЮЧЕНИ ВЪВ ВСЯКА ОПАКОВКА OZEMPIC®.1,6

OZEMPIC® - ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗА НЕНАДМИНАТА ЕФИКАСНОСТ И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ 1-5 ,†

ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗНАЧИМО ПО-ДОБЪР ГЛИКЕМИЧЕН КОНТРОЛ

1,2

*

НЕНАДМИНАТА РЕДУКЦИЯ НА ТЕГЛОTO

*

1-3

ДОКАЗАНИ СЪРДЕЧНО СЪДОВИ ПОЛЗИ Информация от кратката характеристика на продукта

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Ozempic® 0,25 mg, Ozempic® 0,5 mg, Ozempic® 1 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. Един ml от разтвора съдържа 1,34 mg семаглутид. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения - като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания, или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка: Началната доза е 0,25 mg семаглутид веднъж седмично. След 4 седмици дозата трябва да се повиши на 0,5 mg веднъж седмично. След поне 4 седмици приложение на доза 0,5 веднъж седмично дозата може да се повиши на 1 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичният контрол. Семаглутид 0,25 mg не е поддържаща доза. Не се препоръчват седмични дози над 1 mg. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид понижаване на дозата СУП или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно. Пропусната доза: Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. Специални популации: Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта, както и при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане и пациенти с чернодробно увреждане. Терапевтичният опит при пациенти ≥ 75-годишна възраст, както и при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. Семаглутид не се препоръчва за употреба при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение: Ozempic® се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна. Инжектира се подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя без адаптиране на дозата. Ozempic® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (>72 часа). Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Семаглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Семаглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист. Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти. Стомашно-чревни ефекти. Употребата на GLP1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която да доведе до влошаване на бъбречната функция. Остър панкреатит. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. При пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда внимателно. Хипогликемия. При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със СУП или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата СУП или инсулин при започване на лечение със семаглутид. Диабетна ретинопатия. При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия. Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин. Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Натрий. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий. Проследимост. За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват. Взаимодействия: Семаглутид забавя изпразването на стомашното съдържимо и може да повлияе върху скоростта на абсорбция на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция. Фертилитет, бременност и кърмене. Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват контрацепция по време на

1,3†

лечението със семаглутид. Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене. Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Шофиране и работа с машини. Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се използва в комбинация със СУП или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини. Нежелани лекарствени реакции. Много чести (≥1/10): Хипогликемия при употреба с инсулин или СУП, гадене, диария. Пациентите с ниско телесно тегло могат да получат повече стомашно-чревни нежелани реакции при лечение със семаглутид; Чести (≥1/100 до <1/10): Хипогликемия при употреба с други перорални антидиабетни лекарства, намален апетит, замайване, усложнения на диабетна ретинопатия, повръщане, абдоминална болка, абдоминална дистензия, запек, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, оригване, флатуленция, холелитиаза, умора, повишена липаза, повишена амилаза, понижено тегло; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): свръхчувствителност (като обрив и уртикария), дисгеузия, повишена сърдечна честота, остър панкреатит, реакции на мястото на инжектиране (обрив, еритем); Редки (≥1/10 000 до <1/1 000): Анафилактична реакция. 2-годишно изпитване за сърдечносъдови резултати и безопасност: При популацията с висок сърдечносъдов риск профилът на нежеланите реакции е подобен на този, наблюдаван в останалите изпитвания. Имуногенност. В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид. Повишена сърдечна честота. Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторните агонисти. Съобщаване на подозирани нежелани реакции. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda. bg. Предозиране: В клинични изпитвания се съобщават случаи на предозиране до 4 mg на единична доза и до 4 mg на седмица. Най-често съобщаваната нежелана реакция е гадене. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. Липсва конкретен антидот при предозиране със семаглутид. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. За тези симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид приблизително 1 седмица. Предклинични данни за безопасност. Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане или генотоксичност. Несъвместимости: При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят иглите след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. Писалката е предназначена за употреба само от един човек. Ozempic® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен или ако е бил замразяван. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/17/1251/002, EU/1/17/1251/003, EU/1/17/1251/005. Дата на актуализиране на текста: 09/2020. По лекарско предписание. * Резултатите се отнасят за Ozempic® в проучванията SUSTAIN, които включват плацебо, sitagliptine, dulaglutide, exenatide и инсулин glargine.1,2 † В SUSTAIN 6, Ozempic® понижава СС риск (СС смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт) спрямо плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок СС риск, лекувани със стандартни грижи.1 References: 1. Ozempic® КХП, 09.2020. 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. 3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.

Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 4. Exenatide КХП 09.2019. 5. Dulaglutide КХП 10.2019. 6. Diabetes in control web site. GLP-1 agonist medications chart. http://www.diabetesincontrol.com/wp-content/uploads/PDF/dic_glp1_chart_2014-11-06.pdf. Accessed October 26, 2017 BG20OZM00011; ИАЛ No. 42386/13.10.2020 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72

змът им на действие обуславя нисък до липсващ риск от хипогликемии. Същевременно приложението е свързано със загуба на калории, и съответно-желана загуба на телесно тегло. Основни предстваители на тази група са empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin. Данните от CVOT доказват потенциална полза при пациенти с установено кардио-васкуларно заболяване или висок риск за такова (като пациенти на възраст над 55 години с коронарна болест, каротидна или артериална стеноза на долните крайници над 50% или хипертрофия на лявата камера), а също и при такива с установена сърдечна недостатъчност (намалявайки риска от хоспитализации)[11,12,13,14]. Приложението на SGLT2 инхибиторите показват позитивен ефект по отношение на прогресията на бъбречните заболявания. От нежеланите ефекти по-голямо внимание се обръща на риска за развитие на диабетна кето­ ацидоза (сравнително рядка при приложение при тип 2 захарен диабет), генито-уринарни инфекции (наблюдавани в 8-10% от пациентите), риск от хипотонии, дислипидемии. Приложението на GLP-1 рецепторните агонисти е свързано също с липса на хипогликемичен риск. Механизмът на действие на медикаментите довежда до глюкозо зависимо повлияване на инсулиновата секреция, забавяне на стомашното изпразване и централно подтискане на апетита, последвано от редукция на телесното тегло. Кардиоваскуларните

проучвания доказват ползи при приложението на liraglutide, semaglutide, dulaglutide и неутрално действие на exenatide веднъж седмично и lixisenatide. Медикаментите от тази група не показват повлияване на сърдечната недостатъчност при пациентите със захарен диабет тип 2.

Liraglutide, semaglutide, dulaglutide показват позитивен ефект по отношение на прогресията на бъбречните заболявания, оценени чрез намаление на протеинурията. Приложението им е свързано с повишена честота на гастроинтестиналните прояви (гадене, повръщане, диария), което налага прецизно титриране. Наблюдават се реакации в мястото на инжектиране, т.к. по правило се прилагат инжекционно с различна честота на приложение (само semaglutide има перорална форма).

DPP-4 инхибиторите осъществяват своя ефект чрез селективно инхибиране на dipeptidyl peptidase 4, ензим отговорен за разграждане на инкретините и по този начин повишават нивата им в организма. Приложението им не показва повишаване на честотата на хипогликемичните епизоди. От представителите на тази група sitagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin покават неутралност по отношение на пациентите с установено кардиоваскуларно заболяване. Не повлияват телесното тегло. При пациенти със завишени креатининови нива се налага корекция на дозата при прием на sitagliptin, saxagliptin, alogliptin, докато linagliptin не изисква адаптиране.

Приложението на тиазолидиндионите е свързано с повишаване на телесното тегло поради задръжка на течности. Обсъжда се потенцилна полза при приложение на pioglitazone при пациенти с кардиоваскуларно заболяване, вероятно с негативен ефект при сърдечна недостатъчност. Сулфанилурейните препарати намират по-рядко приложение като медикамент, който да бъде добавен към метформин при пациенти с неоптимален контрол поради потенциалния риск от хипогликемии и повишаването на телесно тегло. Те, обаче, имат голяо значение за овладяване на повишените гликемии и са част от тройните комбинации. Съществено предимство е ниската цена и значимата ефективност на медикаментите. Инсулините също могат да бъдат добавени към метформин за овладаване на неоптимално контролирания захарен диабет. Приложението им е свързано с повишен риск от хипогликемии, повишаване на телесно тегло. Изборът на схема и конкретен вид инсулин зависи от различни фактори, но като цяло се препоръчва използването на аналогови инсулини. Съобразявайки предимствата и недостатъците на всяка група, можем да определим оптималната комбинация за постигане на поставените цели при пациентите със захарен диабет тип 2.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Okemah J, Peng J, Quinones M. Addressing Clinical Inertia in Type 2 Diabetes Mellitus: A Review. Adv Ther. 2018; 35(11): 1735-1745.

2. Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010; 362:800–811 5. Selvin E, Ning Y, Steffes MW, et al. Glycated hemoglobin and the risk of kidney disease and retinopathy in adults with and without diabetes. Diabetes 2011; 60:298–305 3. Kalra S, Kamaruddin NA, Visvanathan J, Santani R. Defining Disease Progression and Drug Durability in Type 2 Diabetes Mellitus. Eur Endocrinol. 2019;15(2):67-69.

4. Nauck M., F. Stockmann, R. Ebert, W.

Creutzfeld. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin depndent) diabetes, Diabetologia, 1986, 29 (1), 46-52 5. Cernea S., I. Raz. Therapy in the early stage: Incretins, Diabetes Care, 2011, 34 (suppl 2), S264-S271 6. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. Accessed 1 November 2019. http://www.fda.gov/ Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm 7. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term metformin use and vita-

min B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1754–1761 8. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2014; 16:410–417 9. Matthews DR, Pald´anius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Prato SD; VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019; 394:1519–1529

10. Maloney A, Rosenstock J, Fonseca V. A model-based meta-analysis of 24 antihyperglycemic drugs for type 2 diabetes: comparison of treatment effects at therapeutic doses. Clin Pharmacol Ther 2019; 105:1213–1223 11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.EMPA-REG OUTCOME Investigators Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–2128 12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644–657

13. Fitchett D, Butler J, van de Borne P, et al.; EMPA-REG OUTCOME® trial investigators Effects of empagliflozin on risk for cardiovascular death and heart failure hospitalization across the spectrum of heart failure risk in the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2018; 39:363–370 14. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995–2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303 15. Sheahan KH, Wahlberg E, Gilbert M. An overview of GLP-1 agonists and recent cardiovascular outcomes trials Postgrad Med J 2020; 96:156–161

[www.medmag.bg ] 49

АГ

В. Карамишева СБАЛАГ „Майчин дом“

Анемия – рисков фактор по време на бременност Храненето е основен източник на витамини и минерали. По време на периода на бременността то осигурява важните микронутриенти не само за жената, но и за развиващия се организъм. Дефицитите на микронутриенти се задълбочават по време на бременност поради увеличения разход на енергия, както и повишената нужда от прием на хранителни вещества.

А

немията по време на бременност е сериозен проблем, поради тежките усложнения, до които може да доведе развитието й. Този материал обхваща основните причини, симптоми и методи за диагностично уточняване при анемични състояния по време на бременност. Нарушенията в храненето (недохранване и затлъстяване) при бременните жени се отразяват на тяхното здраве и причиняват множество проблеми анемия, кървене, инсулинова резистентност, хипертензивни състояния, вътреутробно изоставане в развитието на плода, както и риск от предтерминно раждане. Жените с адекватно хранене и нормален индекс на телесната маса (ИТМ), имат по-добър изход от бременността, в сравнение с жени с небалансирана диета и повишен ИТМ. Това предполага, че хранителният режим може да има роля в превенцията на част от рисковите бременности. Един от факторите, влияещ върху изхода на бременността, е приемът на витамини и микроелементи. Бременните жени и новородените са с повишен риск от недостатъчност на някои 50 І Medical Magazine | февруари 2021

от тях[1]. Желязо-дефицитната анемия е пример за клинично или лабораторно изявен дефицит на микроелемент. В този случай това е желязото, което участва в хемоглобиновата синтеза. Анемията е често срещано състояние по време на бременността. Според СЗО 42% от бременните жени имат анемия[2]. В зависимост от стойностите на хемоглобиновата концентарция, анемията при бременни се разделя на: средна до тежка (Hb под 100 g/l), лека (Hb от 119 до 100 g/l). ЕТИОЛОГИЧНА КЛАСИФИКАЦИЯ НА АНЕМИЧНИТЕ СЪСТОЯНИЯ ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ 1) Анемия, дължаща се на хранителен дефицит на микроелементи и/или дефицит на витамини. Пример са дефицитите на желязо, мед, цинк, фолиева киселина, витамин В12, витамин А и др. Желязо-дефицитната анемия е най-честата от анемичните състояния по време на бременност. В света анемичните бременни са около 56 млн. Приблизително 75-80% от тях са с желязо-дефицитна анемия. Причината за това се корени най-вече в завишените нужди на плода. По-долу е показана обща

класификация на анемии по време на бременността.

2) Анемия, дължаща се на хронично възпаление. Наблюдава се при автоимунни заболявания, хронични бъбречни и сърдечни заболявания, Хепатит В и С, СПИН, захарен диабет, неоплазии, затлъстяване.

3) Наследствените хемоглобинопатии (таласемии).

4) Други по-редки анемични състояния (апластична анемия). Симптомите на анемия по време на бременност са предизвикателство за наблюдаващия лекар, тъй като в голяма степен се припокриват с обичайните симптоми при нормално протичаща бременност. Най-честите от тях включват умора, замайване, слабост, сърцебиене, задух, гръдна болка и главоболие. Етиологията на анемичните състояния е многофакторна, като железният дефицит е най-често срещана хранителна причина. Дневните нужди от желязо се повишават през бременността от∼1.0 mg/ден през първи триместър на 7.5 ден през втория. Адекватен железен статус през бременността изисква железен резерв над 500 mg по време на концепция, но само 1520% от жените имат такъв статус. На-

блюденията показват, че добавката на желязо трябва да започне в ранна бременност с цел превенция на предтерминно раждане[3]. В Европа се препоръчва добавката на ниски дози желязо по време на бременност 30-40 mg железни йони между храненията още от ранна бременност. По литературни данни анемичните състояния засягат около 55% от бременните в световен мащаб[2]. За

България честотата е 29.7% ,с преобладаваща лека степен на желязо-дефицитна анемия и диморфни анемии, включващи дефицит на микроелементи и витамини[4]. Съществуват няколко доказани рискови фактори за развитие на желязодефицитна анемия по време на бременността. Като такива могат да бъдат окачествени: малкият интервал между бременностите, многоплодната бременност, [www.medmag.bg ] 51

АГ

анемия, предхождаща бременността, както и многократно повръщане с недостатъчен прием на хранителни вещества[1,3]. Друг не по-малко важен фактор за правилното развитие на бременността е концентацията на витамин В12. За съжаление, много често при анемичните състояния се пропуска неговото изследване и се прилагат единствено железни препарати. Липсата му води до ниска концентрация в кръвта, но понякога тази зависимост не е толкова строга. Витамин B12 спада прогресивно през цялата бременност дори при здрави пациентки. Този процес започва още през първи триместър, като стойностите могат да достигнат до 50% от преди. Той е свързан и с физиологичните промени, а именно увеличение на плазменото количество 40-50%, което съответно намалява количеството на неговата концентрация. Едновременно с това поради повишената бъбречна филтрация се наблюдава и повишена загуба с урината[5]. Оставена без лечение, анемията от дефицит на витамин В12 може да доведе до увреждане на централна нервна система на плода, като тези изменения понякога са необратими. Няколко проучвания показват до 5 пъти по-висок риск от дефекти на невралната тръба при дефицит на вит В12[3,5]. Този риск е по-висок при пациентки, в чийто хранителен режим липсват храни от животински произход (мляко, месо, яйца) и след заболявания и оперативни интервенции на стомаха и червата. Стойностите на витамин В12 в кърмата са подобни на кръвните. Ето защо новородените от майки с дефицит също са с ниски концентрации.

Подобно на витамин В12, липсата на фолиева киселина също може да повлияе на правилното развитие на плода. Фолиевата киселина, наричана още витамин B9, е важен за клетъчното делене и ДНК синтезата, съответно за образуването на плацентата и за изграждането на костния мозък на плода. Дневните нужди по време на бременност са два пъти повече[6]. Трудностите в набавяне на фолиевата киселина идват от малкото хранителни продукти, които я съдържат. Както показва самото й име „фолат“ от латинската дума „folium“, което означава листа, листните зеленчуци са сред найдобрите диетични източници. Дефицитът на фолиева киселина е свързан със сериозни дефекти на невралната тръба[7]. Епидемиологични проучвания показват връзката на дефицита й и с вродени сърдечни заболявания[6]. Дневната препоръчителна доза за бременни пациентки е 400 микрограма, като е добре да се започне още преди да е станало забременяването[8]. Смята се, че добавянето й води до намаляване на дефектите на невралната тръба с 50-70%[7,9]. Както вече беше споменато, дефицитите на витамин В12, фолиева киселина и желязо се асоциират с различни болестни последици за бременните. Негативното влияние на недостатъчния прием на тези градивни елементи може да бъде разгледано в различни аспекти. Най-общо, рисковете и усложненията, последващи дефицита на витамин В12[10], фолиева киселина и жeлязо са следните: • Трудности със забременяването

• • • • •

- обикновено временни. Те са обратими с адекватен прием на вит. В12; Повишена честота на спонтанни аборти; Повишена честота на дефекти на неврална тръба; Дефицит при новороденото; Повишена честота на предтерминно раждане; Повишена честота на преждевременно отлепване на плацентат.

Изключително важно за правилното поведение при пациентките с дефицити е коректното диагностично уточняване. То включва консултация с хематолог за изясняване на вида на анемията, консултация с гастроентеролог за изключване на заболявания на храносмилателната система, които водят до намалена резорбция, консултация с диетолог за изготвяне на диетичен режим за набавяне на нужните количества витамини и микроелементи. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Бременността е важен период в живота на жената, свързан с много промени в тялото и психиката на жената. Въпреки че в днешно време бременните са обект на мониторинг по време на целия период и показателите им се следят внимателно, хранителните дефицити остават на по-заден план. Важно е да се обръща внимание на храненето на жените по време на този период, да се набляга на нуждата от чести изследвания на серумните нива на витамините и минералите, както и да се осигурява допълнителният им прием при наличие на дефицит.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mousa A, Naqash A, Lim S. Macronutrient and Micronutrient Intake during Pregnancy: An Overview of Recent Evidence. Nutrients. 2019;11(2).

2. World Health Organization CfDCaP. Assessing the iron status of populations.

Technical Consultation Geneva, Switzerland. 2007;Second Edition:108.

3. Milman N. Oral iron prophylaxis in pregnancy: not too little and not too much! Journal of pregnancy.

2012;2012:514345.

4. Йорданова ДМ. АНЕМИЧНИ СЪСТОЯНИЯ ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ И РАЖДАНЕ. АВТОРЕФЕРАТна дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „Доктор“. 2017.

5. Molloy AM, Kirke PN, Brody LC, Scott JM, Mills JL. Effects of folate and vitamin B12 deficiencies during pregnancy on fe-

52 І Medical Magazine | февруари 2021

tal, infant, and child development. Food and nutrition bulletin. 2008;29(2 Suppl):S101-11; discussion S12-5.

6. Feng Y, Wang S, Chen R, Tong X, Wu Z, Mo X. Maternal folic acid supplementation and the risk of congenital heart defects in offspring: a meta-analysis of epidemiological observational studies.

Scientific reports. 2015;5:8506.

7. Ray JG, Meier C, Vermeulen MJ, Boss S, Wyatt PR, Cole DE. Association of neu-

ral tube defects and folic acid food fortification in Canada. Lancet (London, England). 2002;360(9350):2047-8.

8. Gomes S, Lopes C, Pinto E. Folate and folic acid in the periconceptional period: recommendations from official health organizations in thirty-six countries worldwide and WHO. Public health nutrition. 2016;19(1):176-89.

9. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementa-

tion with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. The Cochrane database of systematic reviews.

2001(3):Cd001056.

10. Spasova, V., et al. Relationship of maternal vitamin B12 Status in pregnancy with preterm birth and maternal health risk. // International medical journal, 26, 2020, № 2, p. 32-38. ,DOI (https://doi. org/10.37436/2308-5274-2020-2) ISSN 2308-5274.

АГ

Н. Поповски¹, А. Николов² ¹Катедра Акушерство и гинекология, Медицински Университет - Плевен ²Научно-изследователски институт, Медицински Университет - Плевен

Ключови думи: колаген тип I, колаген тип III, пропептид, биомаркери, прееклампсия.

Колагенови тип III и тип I пропептиди при развитието и прогресията на хипертензивните състояния по време на бременност Цел: Определяне ролята на майчините серумни нива на колагеновите пропептиди: N-терминален пропептид от колаген тип III (PIIINP), N-терминален пропептид от колаген тип I (PINP) и С-терминален пропептид от колаген тип I (PICP) като потенциални маркери за развитието на ранна прееклампсия. Материал и методи: Бяха изследвани серумите на 32 пациентки с ранна прееклампсия (≤34 гестационни седмици). Средната възраст на пациентките беше 28.8±5.5 години; а средната възраст на 22-годишните жени с нормална бременност: 28.5±6.0 години. Ензимно свързаният имуносорбентен анализ (ELISA) беше използван за измерване на колагеновите тип I и III пропептиди - PIIINP, PINP и PICP. Резултати: Серумните нива на PIIINP при жените с прееклампсия бяха значително по-високи, отколкото при нормална бременност (150.3±31.0 срещу 120.6±29. μg/L) (F=6.47; р=0.016). Нямаше статистически значими разлики между нивата на PINP и PICP при жените с прееклампсия, в сравнение с нормалната бременност (18.7±5.5 срещу 18.8±6.7 μg/L) (p>0.05) и (10.9±3.8 срещу 10.5±2.9 μg/L) (p>0.05), съответно. Въпреки че нивата на проколаген тип I не бяха значително повишени при прееклампсия, съотношението на тип III към тип I проколаген в серумите на пациентките с прееклампсия беше статистически значимо по-високо отколкото при нормална бременност (PIIINP/PICP =13.8 срещу 11.5 (t =-2.01; р =0.04)). Заключение: Получените резултати предполагат връзка между промените в нивата на PIIINP и развитието на ранна прееклампсия. Определянето на съотношението PIIINP/PICP може да бъде по-полезен метод за проследяване развитието и прогресията на прееклампсията с ранно начало, отколкото изследването на един отделен колагенов пропептид.

ВЪВЕДЕНИЕ Прееклампсията (PE) се характеризира с новопоявили се хипертония (≥140/90 mmHg) и протеинурия (0.3 g в проба от 24-часова урина), след 20 гестационна седмица. PE усложнява около 2-8% от бременностите по целия свят[1]. Хипертонията по време на бременност се класифицира като[2]: • предшестваща хипертония; • гестационна хипертония; • прееклампсия; • предшестваща хипертония със суперпонирана гестационна хипертония и протеинурия; 54 І Medical Magazine | февруари 2021

• антенатално некласифицируема хипертония.

PE е основна причина за майчина и перинатална заболеваемост и смъртност. Въпреки този факт, PE все още не е напълно проучена. Малко факти са известни за промяната в състава на утеринният извънклетъчен матрикс (ECM) по време на прееклампсия. Маточната стена се състои главно от колаген тип I и III. Продукти от техния метаболизъм като амино-терминални и карбокси-терминални пропептиди циркулират в серума на пациентките с прееклампсия. Счита се, че ECM иг-

рае ключова роля за стабилността на структурата на тъканите и регулацията на клетъчния растеж и диференциация. Колаген, фибронектин и ламинин са основни компоненти на ЕСМ на човешката матка. Колаген тип I и тип III са главни структурни протеини на маточната стена. Знае се, че колагеновата структура на матката е нарушена при жени с прееклампсия[3]. Колагеновият метаболизъм е динамичен процес. Пептиди от неговия синтез и разграждане може да се открият в серума. Маркерите за колагенова синтеза включват N-тер-

Фиг. 1 Серумни нива на PICP, PINP и PIIINP при жени с прееклампсия и нормална бременност

минален пропептид от колаген тип I (PINP), N-терминален пропептид от колаген тип III (PIIINP) и С-терминален пропептид от колаген тип I (PICP)[2]. Циркулиращите PICP се считат за надеждни биохимични маркери за костно образуване[3,4]. Тъй като матката увеличава размерите си по време на бременност, колагеновият търновер е ускорен. Добре известно е, че структурата на маточния колаген е нарушена при жени с прееклампсия. Амино-терминалните и карбокси-терминалните пропептиди на колаген тип I и III играят централна роля в този процес[4]. Колаген тип I и III са основните протеини, участващи в структурата на маточната стена. Следователно е възможно при хипертонични състояния по време на бременност обмяната на този тип колагени (главно отговорни за кохернтността и съединителностъканният скелет на матката) да бъде засегната. Контролирана колагенолиза и/или промени в колагеновите кръстосани връзки се осъщестяват, за да се отговори на нуждата матката да увеличи своите размери по време на бременност. Тъй като матката расте по време на бременност се наблюдава усилен търновер на колагеновите протеини[5,6]. Пропептидите на колаген тип I и III отразяват синтеза на колаген. Според сегашните познания най-чувствителните биомаркери относно колагеновата тип I и III синтеза, които имат клинична и лабораторна стойност са пептидите PINP, PIIINP и PICP. Известен факт е, че PICP отразява колагеновият тип I синтез, докато PIIINP отразява синтеза на колаген тип III. Използването на тези пропептиди като биомаркери с прогностична или диагностична цел при сърдечно-съдови заболявания е област на интензивни изследвания. Малък брой проучвания изследват колагено-

вата обмяна при прееклампсия. Съществува консенсус, че пептидите от колагеновата деградация не могат да бъдат използвани като предиктивни биомаркери за прееклампсия[7]. Научните усилия трябва да бъдат насочени към изследвания на маркерите за колагенова синтеза- колагеновите пропептиди. Ето защо основният фокус на нашето проучване са индикаторите за колагенова синтеза. Целта на нашето проучване беше да се изследват серумните нива на колагенови пропептиди N-терминален пропептид на колаген тип III (PIIINP), N-терминален пропептид на колаген тип I (PINP) и С-терминален пропептид от колаген тип I (PICP) при жени с ранна прееклампсия. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Пациенти Всички пациентки от проучването бяха от УМБАЛ „Д-р Г. Странски” - Плевен. Спазени бяха всички процедури в съответствие с етичните стандарти на Комисията по човешки изследвания (институционални и регионални), както и Декларацията от Хелзинки от 1975 г., преработена през 2000 г. Проучването е одобрено от Комисията по етика на научно-изследователската дейност при МУ - Плевен. Информирано съгласие от всеки участник беше подписано. Изследваната група се състоеше от 32 пациентки с прееклампсия със средната възраст на пациентите 28.8±5.5 години; и контролна група от 22 жени с нормална бременност на възраст 28.5±6.0 години. Критериите за включване в проучването бяха следните: бременни жени с клинични симптоми и лабораторни критерии за поява на ранна прееклампсия (прееклампсия между 20 и 34 гестационна седмица); поддържане на текущата диета и физическа активност по време на проучването; подписване на информирано съгласие за участие в про[www.medmag.bg ] 55

АГ

учването; липса на метаболитен синдром и/ или захарен диабет; параметри на хипертонията (степен, стадий, усложнения); наличие/ липса на рискови фактори; наличие/отсъствие на хипертензивно медиирана органна увреда (мозък, бъбреци, сърдечна, очни, периферни); подписано информирано съгласие, одобрено от Комисията по етика. Критериите за изключване от проучването бяха следните: диабет, бъбречни и сърдечни заболявания, признаци на хориоамнионит, наличие на плод с хромозомна аномалия.

56 І Medical Magazine | февруари 2021

Фиг. 2 PIIINP/PICP отношение при жени с прееклампсия и нормална бременност

Статистически анализ Данните от изследването са обработени с компютърните програми Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA) и Statgraphics Плюс (Manugistics, Rockville, MD) за Windows. Всички резултати бяха описани в таблици, графики, числови стойности (средна±SD, дял показатели и корелации). Нивото на значимост беше определено като (p<0.05). Еднопосочният дисперсионен анализ с F-тестът в таблицата ANOVA е използван за сравнение при нормално разпределение. T-тестът на Стюдънт е използван за сравняване на индикатори между две групи. Тестът на Пиърсън е използван за оценка на корелациите. РЕЗУЛТАТИ Серумните нива на PIIINP при жените с пре­ еклампсия бяха значително по-високи от тези при нормална бременност (150.3±31.0 срещу 120.6±29.5 μg/L) (F=6.47; p=0.016) (Фиг.

1). Нямаше статистически значими разлики между нивата на PINP и PICP при жените с прееклампсия, отколкото при тези с нормална бременност (18.7±5.5 срещу 18.8±6.7 μg/L) (p>0.05) и (10.9±3.8 срещу 10.5±2.9 μg/L) (p>0.05), съответно. Въпреки че, нивата на проколаген тип I не бяха значително повишени при прееклампсия, съотношението на тип III към тип I проколаген в серумите на пациентките с прееклампсия беше статистически значимо по-високо отколкото при тези с нормална бременност (PIIINP/PICP =13.8 срещу 11.5 (t =-2.01; р =0.04)) (Фиг. 2). ДИСКУСИЯ Прееклампсията е едно от най-често срещаните нарушения по време на бременността. Ранното откриване на PE е от първостепенно значение за стратификацията на риска и предотвратяването на допълнителни усложне-

ния. Все повече данни съществуват за участието на утеринния ECM в патофизиологията на прееклампсията. Известно е, че структурата на маточния колаген тип I и III се променя абнормално при жени с прееклампсия, водейки до дисбаланс между процесите на синтез и разграждане в ECM. Това действа като стимул за патологични промени в концентрациите на PICP, PINP и PIIINP (отразяващи синтеза на колаген тип I и III). Традиционните биомаркери за прееклампсия са молекули показали ниска прогностична стойност като индивидуални предиктори. Освен това, чувствителността само на един маркер е относително ниска. Когато се използва комбиниран модел, предиктивната стойност е значимо по-висока. Следователно, съществува нужда от търсене на висококачествени, нови биомаркери за PE, така че рисковите бременни жени да могат да бъдат идентифицирани по-рано, за да бъде подобрена прогнозата и съответно-терапията. Въпреки известното ранно начало на патогенетичните промени при прееклампсия, това сериозно усложнение на бременността най-често не се диагностицира до третия триместър. Съществува активно търсене на биохимични маркери за идентифициране на пациентките с висок риск за развитие на прееклампсия. Много кандидат-молекули са изследвани. Различни плацентарни секреторни продукти са тествани като потенциални маркери за прееклампсия- например инсулиноподобен растежен фактор свързващ протеин-1 (IGFBP-1; PP12), инхибин А, активин А и човешки хорионгонадотропин (hCG). Ранното идентифициране на пациентките, които са изложени на по-висок риск за развитие на прееклампсия би помогнало за по-ефектив[www.medmag.bg ] 57

АГ

на терапевтична намеса. Майчините серумни нива на пептиди, специфични за синтеза на колаген тип I (проколаген I карбокси-терминален пептид, PICP) и III (проколаген III амино-терминален пептид, PIIINP) са значително по-високи при прееклампсия спрямо нормална бременност[4,7].

Ogawa H et al., 1994, показват, че тип III проколаген и тип IV колаген 7S домен са значими показатели за плацентарно увреждане, причинено от токсикоза на бременността[8]. Yamamoto H et al. през 2001 г. и Kanagasabai S et al. през 2009 г.[9,10] измерват PICP и PIIINP чрез радиоимуноанализ в майчини серумни проби от пациентки с прееклампсия след 32 седмици както и при здрави бременни жени в същия гестационен период. Авторите установяват, че майчините серумни нива на PICP и PIIINP са леко повишени при пациентките с прееклампсия. Тези маркери е малко вероятно да бъдат полезни при прогнозирането на прееклампсия. Anim-Nyame N et al. през 2002 г.[11], установяват, че С-терминалният телопептид от колаген тип I (ICTP) и PICP се увеличава постепенно при жените с нормална бременност и с прееклампсия, но скоростта на нарастване е значително по-голяма при последните (P ¼ 0.00002 и 0.0008, несдвоен t-тест за ICTP и PICP, съответно. Yasumizu T et al. през 1996 г.[12], измерва серумен PICP, ICTP и остеокал-

цин при 17 двойки майки с доносени кърмачета и при 17 небременни жени. „Серумните PICP и ICTP при жените по време на раждането са били значително по-високи; серумният остеокалцин е значително по-нисък, отколкото при небременните жени. Съотношението на PICP към ICTP е същото както и при небременните жени. Серумните PICP, ICTP и остеокалцин показват почти еднаква концентрация в умбиликалните артерии и вени. PICP, ICTP и остеокалцинът са в много по-високи концентрации при плода, отколкото в майчината циркулация”. Подробният анализ на всички изброени проучвания, засягащи колагеновия метаболизъм при прееклампсия[12-16] показва, че степента на повишаване на всеки отделен маркер е от лека до умерена. Голяма част от авторите заключават, че е по-малко вероятно нивата на PICP или PIIINP, измерени през втория триместър да бъдат предиктори за прееклампсия, въпреки това хипотезата предстои да бъде тествана в бъдеще. Поради тази причина разширихме настоящето проучване и изследвахме не само самите серумни концентрации на проколагеновите пептиди (PINP, PICP, PIIINP), но също така и техните отношения PIIINP/PINP и PIIINP/PICP. Нашите резултати са в съответствие с констатациите на изброените проучвания: а

именно майчините серумни нива на PICP и PIIINP (маркери за метаболизма на колаген тип I и тип III) са повишени при прееклампсия. В настоящето проучване определихме серумните нива на PICP, PINP, PIIINP при жени с нормална бременност и при ранна прееклампсия. Нашите резултати показват, че серумните нива на PIIINP при жените с прееклампсия са значително по-високи, отколкото при жените с нормална бременност. Въпреки че нивата на проколаген тип I не бяха значително повишени при прееклампсия, съотношението на тип III към тип I проколаген в серумите на пациентките с прееклампсия беше статистически значимо по-високо отколкото при нормална бременност. Настоящето изследване беше пилотно. За да се определи по-точно степента на асоциирането на тези маркери с прееклампсия, е необходимо да се проведе по-голямо, лонгитудинално проучване. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Съществува връзка между промените в нивата на PIIINP и развитието на ранна прееклампсия. Определянето на съотношението PIIINP/PICP може да бъде по-полезен метод за проследяване развитието и прогресията на прееклампсията с ранно начало, отколкото изследването на един отделен колагенов пропептид.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. European Cardiology Society Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018; 39(34): 3165-3241.

2. Amaral L, Wallace K, Owens M, LaMarca B. Pathophysiology and Current Clinical Management of Preeclampsia. Curr Hypertens Rep. 2017; 19(8): 61-6.

3. Eiland E, Nzerue C , Faulkner M. Preeclampsia 2012. J Pregnancy. 2012; 2012:586578. DOI: 10.1155/2012/586578.

4. Pulkkinen MO, Lehto M, Jalkanen M, Nan-

to-Salonen K. Collagen types and fibronectin in the uterine muscle of normal and hypertensive pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 1984; 149(7):711.

5. Henriksen K, Karsdal MA. Chapter 1Type I Collagen. Biochemistry of Collagens, Laminins and Elastin Structure, Function and Biomarkers. Karsdal MA, editors. 1st ed. Cambridge, MA, USA: Academic Press; 2016. p.1-11.

6. Nielsen MJ, Karsdal MA. Chapter 3- Type III Collagen. Biochemistry of Collagens,

58 І Medical Magazine | февруари 2021

Laminins and Elastin Structure, Function and Biomarkers. 2nd ed. Cambridge, MA, USA: Academic Press; 2019. p.21-30.

7. Yamano H, Lambert-Messerlian GM, Silver HM, Kudo R. Maternal serum levels of type I and type III procollagen peptides in preeclamptic pregnancy. J Matern Fetal Med. 2001; 10(1): 40-3.

8. Ogawa H, Hata T. Maternal serum type III procollagen peptide (P-III-P) and 7S domain of type IV collagen (7S) as indicators of placental damage caused by sever tox-

emia of pregnancy. Trophoblast Research.

1994; 8:367-81.

9. Kanagasabai S. Biochemical Markers In The Prediction Of Pre-Eclampsia, Are We There Yet? Internet J Gynecol Obstet.

2009;14(1): 1-8.

10. Yamamoto H, Lambert-Messerlian GM, Silver HM, Kudo R, Kellner LH, Canick JA. Maternal serum levels of type I and type III procollagen peptides in preeclamptic pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2001;10:40–3.

11. Anim-Nyamea N, Soorannaa SR, Jonesb J, Alaghband-Zadehb J, Steera PJ, Johnsona MR. A longitudinal study of biochemical markers of bone turnover during normal pregnancy and pregnancies complicated by pre-eclampsia. BJOG. 2002; 109:708– 13.

12. Yasumizu T, Kato J. Concentrations of serum markers of type I collagen synthesis and degradation and serum osteocalcin in maternal and umbilical circulation. Endocr J. 1996;43(2):191-5.

®

АГ

М. Риж-Панова1, Е. Фадел2 1 Началник Отделение „Патология на бременността“ 2 Лекар - специализант ПСАГБАЛ „Св. София“

Херпес симплекс вирус Херпес симплекс вирус-2 (ХСВ-2) е инфекция, която причинява повтарящи се язви на гениталиите. Инфекцията с херпес симплекс вирус-1 (ХСВ-1) е все по-важна причина и за генитални язви. Инфекциите с херпес симплекс (ХСВ) са най-честата причина за генитални язви при възрастни, но придобиването и хроничната инфекция са по-често асимптоматични, отколкото симптоматични. Както симптоматичните, така и асимптоматичните форми на ХСВ имат клинични последици по няколко причини. ХСВ-2 инфекцията увеличава риска от придобиването на ХИВ, както и предаването му. Освен това, по време на асимптоматично вирусно отделяне може да се случи както полово, така и перинатално предаване. Перинаталното предаване е особено обезпокоително, тъй като неонаталната ХСВ инфекция води до тежка заболеваемост при новороденото. Антивирусните лекарства са ефективни за ограничаване на продължителността на рецидивите и намаляване на вероятността за предаване, въпреки че никоя налична намеса не предотвратява напълно предаването. Това подчертава необходимостта от ХСВ ваксина.

В

ирусът на херпес симплекс-2 (ХСВ-2) е най-честата причина за генитални язви, но може да се размножи във всички човешки тъкани и понякога причинява кератит, хепатит, пневмонит, менингит и неонатален сепсис. Въпреки че преобладаващата характеристика на инфекцията с ХСВ-2 са болезнените лезии, повечето серопозитивни пациенти са безсимптомни и не знаят за диагнозата си. При симптоматични и асимптоматични лица инфекцията се характеризира с често асимптоматично отделяне в гениталния тракт, което насърчава предаването и персистиращо възпаление. Инфилтрацията на имунни клетки може да обясни засиленото придобиване на човешки имунодефицитен вирус (ХИВ) и предаването на ХИВ при заразени с ХСВ-2 лица. Тъй като презервативите и образованието са само частично ефективни за предотвратяване на предаването, ваксината сре60 І Medical Magazine | февруари 2021

щу ХСВ-2 е приоритет за общественото здраве. ХСВ-2 инфекцията е широко разпространена сред популациите по целия свят. ХСВ-2 обикновено се разпространява чрез сексуален контакт и появата на антитела за ХСВ-2 в популация корелира със започване на сексуална активност по време на пубертета. Повишеното разпространение на ХСВ-2 е свързано с броя на сексуалните партньорства през целия живот, по-ранното започване на сексуална активност и анамнеза за други инфекции, предавани по полов път. В повечето проучвания процентите на придобиване са по-високи сред жените, отколкото мъжете, и по-високи сред ХИВ положителните, отколкото ХИВ отрицателните участници. Изглежда, че предишната инфекция с ХСВ-1 намалява честотата

на инфекция с ХСВ-2, въпреки че субклиничното придобиване на ХСВ-2 е три пъти по-вероятно при ХСВ-1 положителни лица. Критична разлика между ХСВ-2 и бактериалните болести, предавани по полов път, е, че ХСВ-2 често се предава в рамките на дългосрочни двойки, а не в основни групи с висок риск и вероятно поддържа висока серо­ превладяемост в една популация чрез този механизъм. ХСВ-2 ПРЕДАВАНЕ И АСИМПТОМАТИЧНО ПРОТИЧАНЕ Предаването на ХСВ се случва, когато човек, който отделя вирус в гениталния тракт или върху друга кожа, или повърхност на лигавицата, инокулира вируса върху повърхността на лигавицата или малка пукнатина в кожата на сексуален партньор. Ключов определящ фактор за предаването е естеството на отделянето на ХСВ-2 в партньора-източник. През послед-

ното десетилетие концепцията за субклинично отделяне в гениталния тракт придобива все по-голямо значение. Първоначалните протоколи показват, че приблизително 1/3 от случаите на отделяне на ХСВ-2 се появяват при липса на генитални лезии или симптоми. По-нови проучвания показват, че над 75% от лигавичните реактивации на ХСВ-2 са субклинични, като половината от епизодите продължават по-малко от 12 часа. 93% от реактивациите с продължителност по-малко от 24 часа са без клинични симптоми. Повечето предавания по полов път и от майката до

плода се случват по време на епизоди на субклинично отделяне. КЛИНИЧНО ПРЕДСТАВЯНЕ Първична инфекция Клиничното представяне и ходът на първоначалната ХСВ инфекция зависи от много фактори, включително анатомично място, възраст и имунен статус на гостоприемника, антигенен тип на вируса, места на репликация на вируса и вероятно първоначален вирусен титър на инфекциозния инокулум. Първичната инфекция се определя като първа инфекция [www.medmag.bg ] 61

АГ

с ХСВ-1 или ХСВ-2, при която гостоприемникът няма ХСВ антитела в серум с остра фаза. Съществува важна разлика между истинската първична инфекция (придобиване на ХСВ-1 или 2 при ХСВ серонегативно лице) и първата документирана инфекция, тъй като пациентите понякога за първи път забелязват генитални лезии след първична инфекция и сероконверсия. Първичният генитален херпес е асимптоматичен приблизително половината от времето, дори когато е налице внимателно проследяване на клиничните симптоми. Симптоматичното заболяване е свързано с продължителност на симптомите, лезии (10-12 дни) и вирусно отделяне. Първият епизод на генитален херпес обикновено се свързва с висока температура, главоболие, неразположение и миалгии. Болка, сърбеж, дизурия, нежна ин­ гвинална лимфаденопатия и бистър мукоиден секрет са преобладаващи местни симптоми, които характерно достигат своя връх приблизително една седмица при липса на терапия. Лезиите преминават през различни етапи. Типичната лезия започва като везикул, превръща се в пустула и след това в болезнена язва, на която се образува коричка и накрая зараства без белег. Лезиите често са многобройни, широко раздалечени и често са в различни етапи на развитие. Някои места на първична инфекция заслужават специално споменаване. Първичният ХСВ цервицит може да бъде объркан с Chlamydia trachomatis и инфекция с гонорея Neisseria. Полезни отличителни черти са неочаквана тежка дизурия, непропорционална на ограниченото възпаление, което обикновено се наблюдава при изследване на урината, и цервикална язва, а не дифузно възпаление, при физически преглед. ХСВ проктитът често се свързва с ректален полов акт, докато перианалните херпесни лезии могат да се наблюдават при хетеросексуални мъже и жени, които не съобщават за анален полов акт. Проктитът се характеризира с тенезми, болка, запек и улцерация и некроза наблюдавани при сигмоидоскопия. Първичните генитални ХСВ-1 и ХСВ-2 инфекции са идентични в своите презентации. Първичният ХСВ-2 при лица с ХСВ-1 антитяло е свързан с намалена вероятност от системни симптоми като треска и по-бързо заздравяване на лезиите.

62 І Medical Magazine | февруари 2021

Повторно активиране и рецидив 90% от лицата с първичен ХСВ-2 рецидивират през първата година на инфекцията. Има голяма вариабилност в честотата на рецидиви: 20% от пациентите се повтарят повече от 10 пъти през първата година, докато средният брой на рецидивите е 4 до 5. Като цяло рецидивите намаляват за петгодишен период, но при някои пациенти честотата се увеличава. ХСВ-1 се повтаря по-рядко в гениталния тракт, отколкото ХСВ-2 след първична генитална инфекция. Рецидивът обикновено е по-лек и по-малко продължителен от първичната инфекция със сърбеж и болка, ограничени до едно, относително малко място на лигавицата. Типичен продром, състоящ се от изтръпване на мястото на лезията и прострелващи болки в седалището и ханша от 0.5 до 48 часа преди лезията, често е най-притеснителната характеристика. ДИАГНОЗА Когато характерни множествени везикулозни лезии се появят на еритематозна основа при сексуално активен индивид, може да се направи клинична диагноза и да се започне емпирична терапия, за да се ограничат продължителните, тежки симптоми на генитален херпес от първи епизод. По време на лезии, ХСВ се потвърждава найдобре чрез изолиране на вирус в тъканна култура или демонстрация на ХСВ ДНК с помощта на PCR от остъргване на лезии. Чувствителността на PCR е значително по-висока (2 до 4 пъти), отколкото при културата. Чувствителността на културата може да бъде максимизирана чрез вземане на проби от течност от везикули, а не от язва и е по-висока по време на първична инфекция. Ако диагнозата е необходима, когато не е налице лезия или ако ХСВ не е изолиран от генитална лезия, тогава е полезна специфична за типа серология, особено при пациенти с дълготрайна инфекция. Анализът Western Blot е златният стандарт за диагностика на антитела и носи чувствителност и специфичност по-големи от 98%. Анализите на цели вирусни екстракти са склонни към голяма вероятност от фалшиво положителни и отрицателни тестове и трябва да се избягват. Вирусната изолация, ХСВ ДНК PCR, серологията и Western Blot позволяват вирусно подтипизиране, което от своя страна предоставя критична прогностична информация за клинициста и пациента.

Табл. 1

Първична проява •

Acyclovir 400 мг п.о три пъти дневно за 7 – 10 дни или

•

Acyclovir 200 мг п.о пет пъти дневно за 7 – 10 дни или

•

Famciclovir 250 мг п.о три пъти дневно за 7 – 10 дни или

•

Valacyclovir 1 г п.о два пъти дневно for 7 – 10 дни

Потискаща терапия за хроничен генитален херпес •

Acyclovir 400 мг п.о два пъти дневно или

•

Famciclovir 250 мг п.о два пъти дневно или

•

Valacyclovir 1 г п.о дневно или

•

Valacyclovir 500 мг п.о дневно

Активна терапия за хроничен генитален херпес •

Acyclovir 400 мг п.о три пъти дневно за 5 дни или

•

Acyclovir 800 мг п.о два пъти дневно за 5 дни или

•

Acyclovir 800 мг п.о три пъти дневно за 2 дни или

•

Famciclovir 250 мг п.о два пъти дневно за 5 дни или

•

Famciclovir 1 г п.о два пъти дневно за 1 ден или

•

Valacyclovir 500 мг п.о два пъти дневно за 3 дни или

•

Valacyclovir 1000 мг п.о дневно за 5 дни

ЛЕЧЕНИЕ При генитален херпес и висцерални ХСВ инфекции, ДНК нуклеозидните аналози, включително ацикловир, фамцикловир и валацикловир, са основите на терапията. Докато ацикловирът и свързаните с него съединения имат ограничени странични ефекти, интравенозният ацикловир може да доведе до кристализация в бъбречния изходящ тракт, въпре-

ки че това може да бъде избегнато до голяма степен с адекватна хидратация. Интравенозната терапия е оправдана при висцерални заболявания, неонатален херпес и енцефалит. Резистентният към лекарства ХСВ е до голяма степен ограничен до имунокомпрометиран гостоприемник и може да бъде лекуван с фоскарнет или цидофовир. Фоскарнетът чес-

NAVOSOLV

ФАРМА ФОКУС

БЕЗ БОЛКА, ГАДЕНЕ И КРАМПИ!

NAVOSOLV подобрява състоянието при прилошаване, гадене, повръщане, крампи, тежест в стомаха, вследствие на: пътуване, бременност, лоша храна и преяждане, пре- и постменструален синдром, стомашни неразположения и др. Способства за нормалната дейност на храносмилателната система със силата на оптимална комбинация от джинджифил, витамин B6 и магнезий. Елиминира крампите, спазмите, гаденето и позивите за повръщане. Продуктът е предназначен за деца над 6 години. Начин на прием: директен прием - съдържанието се изсипва директно в устата и се оставя да се разтвори. При желание, съдържанието на едно саше може да бъде разтворено в чаша вода (макс. 200 мл) и получения разтвор се изпива. Максималната доза за дневен прием е 2 сашета.

[www.medmag.bg ] 63

АГ

то причинява бъбречна недостатъчност, загуба на електролити и гадене. Цидофовир се дозира седмично, също така е нефротоксичен, често причинява обрив и студени тръпки и трябва да се дозира с пробенецид. Пациентите също трябва да бъдат наблюдавани за левкопения. ДНК нуклеозидните аналози са доказали ефективността си при ограничаване на продължителността на гениталния херпес от първи епизод и при ограничаване на продължителността и тежестта на рецидивите. ДНК нуклеозидните аналози могат да се приемат ежедневно профилактично, за да се ограничи честотата на рецидиви, асимптоматично отделяне и да се намали предаването на ХСВ-2 между серодискордантни моногамни двойки. ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ Отделянето на ХСВ-2 продължава десетилетия след първичната инфекция. Следователно ключов компонент в грижата за заразени с ХСВ-2 лица е консултирането относно предотвратяване на предаването. Доказано е, че пълното разкриване на сексуални партньори, заедно с въздържанието при поява на генитални лезии и използването на презерватив, намаляват, макар и не елиминират предаването. В допълнение, Валацикловир 500 мг дневно, даван на партньора-източник, намалява вероятността за предаване с около 50%. ХСВ И БРЕМЕННОСТ Клиничните прояви на хронична генитална херпесна инфекция са подобни при бременни и небременни жени, въпреки че бременността увеличава честотата на рецидиви. Първичната инфекция по време на бременност е по-често свързана с усложнения като висцерално разпространение, особено ако инфекцията е придобита през третия триместър. Ето защо се препоръчва първичната инфекция по време на бременност да се лекува със системни антивирусни лекарства.

64 І Medical Magazine | февруари 2021

Неонаталната ХСВ инфекция е опустошителна инфекция, характеризираща се с разпространение и 65% смъртност и 80% дългосрочна инвалидност, дори при антивирусна терапия. Кожните лезии са често срещани, но често се появяват в прогресията на заболяването и липсата на кожни находки няма отрицателна прогностична роля за неонатален ХСВ. Вродената инфекция е рядка и се среща обикновено по време на

първична инфекция на майката през третия триместър: микроцефалията и хориоретинитът са общи черти. Лечението на висцералното заболяване се извършва с високи дози интравенозен ацикловир (20 мг/кг на всеки осем часа в продължение на 21 дни).

но заболяване с емпирично лечение и повторна диагностична работа. Бебетата, родени чрез цезарово сечение преди разрушаване на мембраните, са изложени на минимален риск от развитие на неонатална ХСВ инфекция. Следователно тази намеса е подходяща, ако гениталните лезии се открият при физически преглед или при жени с генитален херпес от първи епизод през третия триместър.

Повечето предавания на новороденото се случват по време на раждането, докато много по-малко случаи се дължат на постнатален контакт. Най-високият риск за предаване на ХСВ през перинаталния период възниква, когато ХСВ се придобие къс-

но през третия триместър. Вероятността за предаване поради рецидив на хроничен ХСВ-2 е много по-ниска. Високото разпространение на ХСВ-2 и ниската честота на неонатални заболявания (1 на 6000-20000 живородени деца) показват, че само относително малък брой новородени са изложени на риск от придобиване на ХСВ. Превантивните подходи трябва да се фокусират върху избягването на неонатален контакт с активни ХСВ лезии. След раждане на бебе от майка с активни лезии, бебето трябва да се постави в изолация и да се получат вирусни култури, да се направят изследвания на чернодробната функция и изследване на ликвор. Лекарите трябва внимателно да наблюдават тези бебета и да реагират на всякакви доказателства за неонатал-

Честотата на предаване е значително по-висока от жените, които придобиват ХСВ в близост до термин (30%-50%), отколкото сред тези, които реактивират при раждането (<1%): трябва да се положат значителни усилия за идентифициране на тази група жени. Наличието на ХСВ чрез PCR или вирусна изолация при липса на ХСВ-2 антитяло потвърждава тази диагноза. Първичният ХСВ-1 е свързан с особено висока вероятност за предаване. Следователно оро-гениталните сексуални контакти трябва да бъдат обезсърчавани през третия триместър при жени без анамнеза за орален херпес. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ХСВ-2 остава важен патоген, който е широко разпространен в многобройни популации и от време на време причинява тежки инфекции, особено при новородени и имунокомпрометирани гостоприемници. Текущи области от голям интерес са разработването на антивирусни агенти, които напълно потискат рецидивите, предаването по полов път и на новороденото, както и разработването на ваксина. [www.medmag.bg ] 65

УРОЛОГИЯ

П. Антонов, д.м. Медицински университет - Пловдив, Катедра по урология и обща медицина

Ключови думи: свръхактивен пикочен мехур, уринарна инконтиненция.

Свръхактивен пикочен мехур: от табу към палитра от възможности Свръхактивният пикочен мехур е познат и описан под различни наименования от повече от 2 века и буди нестихващ интерес на лекарите, същевременно съществуващите патофизиологични загадки и ограничените до скоро терапевтични възможности водеха до обезсърчаване и умерен ентусиазъм. Задълбочените научни постижения, откриването на нови фармакологични молекули и нефармацевтични методи доведе до ефективна възможност пациентите да имат достъп и да получат лечение, повишаващо и водещо до удовлетворително качество на живот. Целта на настоящия обзор е да представи диагностичния протокол и даде отговори – кога и как да бъдат прилагани съществуващите терапевтични възможности.

Т

ерминът свръхактивен пикочен мехур (СПМ) е въведен за първи път през 1997 г.[1], след което се трансформира в синдром на СПМ, и включва симптоми на съхранение на пикочния мехур (неотложност, полакиурия, инконтиненция и никтурия), дължащи се на свръхактивност на детрузора. Първото определение на СПМ приема, че симптомите на неотложност, повишен брой на уриниранията, инконтиненция и никтурия могат да се появят поотделно или в комбинация. Макар и описателно, това определение се явява неоптимално. През 2002 г. Международното общество за континентност (ICS) унифицира използваната терминология по отношение функцията на долните пикочни пътища. Комитетът дефинира еквивалентните термини свръхактивен пикочен мехур (СПМ), син­дром на неотложност или синдром на неотложно и често уриниране като състояния, характеризиращи се с наличие на спешност, със или без инконтиненция, обикновено съчетани с повишена честота (полакиурия) и никтурия, 66 І Medical Magazine | февруари 2021

които се наблюдават при пациент без инфекция или друга патология на долните пикочни пътища. Новата дефиниция на СПМ определя чувството за неотложност като основен симптом, който пациентите трябва да изпитват, за да имат СПМ, с изключение на пациентите, при които липсва чувствителност (напр. пълно прекъсване на гръбначния мозък). Всъщност, само около една трета на хора с неотложност съобщават и за инконтиненция, но при почти всички е налице повишен брой на уриниранията. Исторически, без каквато и да е уместност по отношение на настояща употреба, са използвани следните термини: • Мехурна чувствителност (Hunter, 1786); • Диссинергична детрузорна дисфункция (Hodgkinson, 1963); • Детрузорна нестабилност (TurnerWarwick и Bates, 1970); • Детрузорна хиперрефлексия (ICS, 1988); • Термини от неврологията – спинален мехур, спастичен мехур, не-

затормозен мехур, автономен мехур, диссинергичен мехур. Последните епидемиологични проучвания за СПМ съобщават за приблизително разпространение от 2.4% до 18.6% в общата популация[2,3,4]. Значението на симптомите на СПМ не беше добре изяснено в миналото. Пациентите с СПМ често е необходимо да променят ежедневните си навици, както и да предвидят местоположението на тоалетните, което безспорно причинява тревожност и стрес. Значителна част и при двата пола със свръхактивен пикочен мехур съобщават, че техните симптоми оказват влияние върху ежедневието[2]. Обикновено при тези пациенти заболяването е с дълга продължителност, преди разпознаването му и започването на лечение. В последните години оценката на качеството на живот е надежден инструмент за оценка на въздействието на симптомите на СПМ. Сексуалната функция при мъжете и жените е важен компонент на качеството на живот. Симптомите

Фиг. 1 Влияние на СПМ върху качеството на живот (по Zom, J Urol, 1999)

на долните пикочни пътища (СДПП) са независим рисков фактор за сексуална дисфункция, те са свързани с еректилна дисфункция, нарушение на еякулацията, неудовлетвореност от сексуалния живот, намалено либидо, намаляване на сексуалната активност, неудовлетворителен полов акт, както и цялостно увреждане на сексуалната функция при жените (Фиг. 1.) КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА НЕОТЛОЖНОСТТА? Определението за спешност има два компонента: единият е количествен и идентифицира епизодите на спешност, които може да бъдат преброени и отчетени, а другото е качествено, което се отнася до невъзможността на пациента да се отложи уриниране, след като усещането за неотложност се е появило. Двата елемента влияят в значителна степен на възприятието на пациента по отношение на лечението на СПМ и корелира с тяхната готовност да останат на съответната терапия. Тъй като неотложността е епизодична тя може да се определи количествено чрез преброяване, подобно на отчитането на епизоди

Фиг. 2 Връзка между неотложността и останалите симптоми на ДПП (по C. Chapple, BJU Int, 2005)

на инконтиненция, отразявани в дневника на уринирането (Фиг. 2). ДИАГНОСТИЧЕН АЛГОРИТЪМ НА СПМ Диагнозата СПМ се поставя въз основа на анамнезата, физикален преглед и изследване за уринарна инфекция на пикочните пътища или други състояния, които могат да доведат до подобни симптоми. АНАМНЕЗА Подробната анамнеза е решаваща стъпка при оценката на СПМ. Необходима е качествена и количествена оценка на симптомите на уриниране както през деня, така и през нощта и инконтиненция на урина. Оценка на тежестта на симптомите може да бъде направена от броя на използваните подложки, влияние върху качеството на живот, както и с използването на валидирани въпросници. Продължителността на симптомите, общо количество ежедневен прием на течности, прием на различни храни и напитки, явяващи се дразнители на пикочния мехур (напр. газирани напитки, изкуствени подсладители, кофеин и алкохол) и употребата на лекарства като диуретици не трябва да бъде пропускана. Допълнителни

симптоми от страна на тазовото дъно (напр. дисфункция на червата, пролапс на тазовите органи, или диспареуния) също може да бъдат наблюдавани. Установяването на неврологично заболяване (напр. множествена склероза, увреждане на гръбначния мозък, Паркинсон или мозъчно-съдов инцидент), ендокринни състояния (напр. захарен или безвкусен диабет), други гинекологични състояния, предишните тазови операции, злокачествените заболявания и лъчетерапия следва да бъде взето под внимание в изгражда[www.medmag.bg ] 67

УРОЛОГИЯ

нето на диференциалната диагноза. По отношение на предишните тазови операции, особено внимание трябва да се обърне на предшестващи процедури за инконтиненция (например, уретрални слингове, инжектиране на вещества в уретралната стена или ретропубични суспензии) или пролапс на тазовите органи[3]. ФИЗИКАЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ Обстойното физикално изследване на корема и пикочно-половата система е задължителен етап в диагностичния процес. Необходима е оценка на урогениталния статус, включително оценка на мускулите на тазовото дъно, степен на естрогенизация на лигавицата на вагината, оценка за периуретрална патология, пролапс на тазовите органи и съпътстваща стрес инконтиненция[4]. ЛАБОРАТОРНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ И ДОПЪЛНИТЕЛНИ ТЕСТОВЕ Първоначалната лабораторна оценка на подозиран СПМ е анализът на урината. При откриване на нитрити или левкоцитна естераза в урината или клинично подозрение за уроинфекция, трябва да се извърши микробиологично изследване на урина. Наличието на хематурия при липса на категорични данни за доброкачествена патология трябва да насочи за допълнителни изследвания, включващо цистоскопия и образни методи на горните пикочни пътища. Дневниците на уриниране могат да се използват за измерване на обема на урината и интервалите между микциите. Уродинамиката, въпреки че не се извършва за първоначална оценка на СПМ, може да се извърши в неясни случаи (напр. след хирургия за инконтиненция). По сходство, при неусложнени случаи, рутинна цистоскопия или урина цитологията не се препоръчва[5]. ЛЕЧЕНИЕ НА СПМ Цел на лечението Важно е да се определят конкретни, но разумни терапевтични цели за контрол на симптомите преди започване на терапия. Пациентите трябва да осъзнаят, че приемливият контрол на симптомите може включва и неуспех при различните линии на терапията и обикновено е дългосрочен процес, изискващ корекции в лечението и текуща преоценка. Пациентите също трябва да бъдат информирани, че лечението може да подобри симпто68 І Medical Magazine | февруари 2021

мите, но не е задължително да ги елиминира напълно. Поведенческа терапия Поведенческата терапия се счита за първа линия терапия поради нейната ефективност, минималния риск и убедителните литературни данни, които я подкрепят. В допълнение, към корекция за нормалната функция на пикочния мехур, поведенческата модификация включва постепенно намаляване приема на течности, ако е налице полидипсия, избягване на дразнители на пикочния мехур, корек­ция на запека и редукция на наднорменото тегло[6]. Необходимо е изграждане de novo на рефлекс на микцията чрез уриниране в определени часове и определени фиксирани интервали, чрез увеличаване на интервалите на микция, чрез което се постига увеличаване на мехурния капацитет. Медикаментозно лечение Пероралните лекарства се считат за втора линия терапия и са два класа налични: антимускаринови средства и ß-3 адренергични средства. Изборът на перорален агент е воден от профила на страничните ефекти, толерантността на пациента и противопоказанията за употреба. Антимускаринови медикаменти. Налични са многобройни антимускаринови лекарства, включително оксибутинин, дарифанецин, солифенацин, толтеродин, фезотеродин и троспиум. При систематични прегледи не е открит нито един агент да превъзхожда останалите[7]. Профилът на страничните ефекти обикновено ограничава употребата им. В сравнение с плацебо, се наблюдава значителна честота на странични ефекти, включващи сухота в устата, сухи очи, запек, замъглено зрение, диспепсия, задържане на урина, и нарушена когнитивна функция. Последните данни подчертават връзката на употребата на антимускаринови медикаменти и риска от когнитивен спад, деменция и болестта на Алцхаймер, особено при продължителна употреба (>3 години). Освен това, се свързва употребата на антихолинергични медикаменти за СПМ с повишен риск от падания или счупвания при по-възрастни пациенти. Когато когнитивните странични ефекти са от особено значение, трябва да се обмисли използването на найниска ефективна доза и средства с по-ниско проникване в централната нервна като на-

пример троспиум. Абсолютни противопоказания за антимускариновата употреба на лекарства включва тесноъгълна глаукома и нарушен стомашен пасаж. Относителните противопоказания включват повишена остатъчна урина след микция и нарушена или намаляваща когнитивна функция. Общият принцип за употреба на антимускариновите лекарства е започването от ниска доза и бавно увеличаване на дозата до постигане на приемлив контрол на симптомите, и балансиране на профила на страничните ефекти. Публикуван мета-анализ за ефективността, безопасността и поносимостта (Chapple, 2008) препоръчва употребата им като първа линия на лечение, от друга страна са налице и публикации, според които употребата на антимускаринови медикаменти като монотерапия при мъже със съпътстваща субвезикална патология следва да бъде ограничено. Сухатата в устата може да бъде намалена с промивки за устата (избягвайки вода за уста с алкохол), чести глътки вода или дъвка без захар. По подобен начин запекът може да се контролира с промени в хранителните навици, добавки на фибри, слабителни и редовни физически упражнения и активности[4]. ß3 адренергични агонисти. ß3 адренергичните агонисти, като мирабегрон, са друг клас на перорални лекарства, достъпни за лечение на СПМ. Ефикасността и поносимостта на β3 адренорецепторен агонист mirabegron за лечение на симптомите на свръхактивен пикочен мехур са демонстрирани в три мащабни, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, фаза 3 проучвания. Стимулирането на β3 адренорецепторите води до директнa релаксация на гладката мускулатура на детрузора чрез активиране на G протеини и аденил циклаза, повишаване нивата на цикличен аденозин монофосфат и увеличаване на капацитета за съхранение на пикочния мехур. Първоначално е одобрен в Япония, а след това и в САЩ и Европа, като ползата от този клас е избягване на антихолинергичните странични ефекти, като сухота в устата и запек. Като такива, те могат да се използват при пациенти, които са не са в състояние да понасят антимускариновите лекарства, или при които употребата на антимускарини трябва да се избягват. Въпреки че няма рандомизирани налични сравнителни данни, систематичните прегледи отбелязват сравнително сходна ефективност между тези два класа лекарства. Странични ефекти на ß3 адренер-

гичните агонисти включват повишено кръвно налягане, назофарингит, инфекции на пикочните пътища и потенциална здръжка на урина. СПМ е сложен феномен, засягащ различни пациенти, които могат да бъдат лекувани с различни възможности за фармакотерапия и да показват различни реакции. Някои пациенти могат да реагират много добре на първоначалната терапия, докато други не. Комбинираната терапия на антимускаринов медикамент и мирабегрон може да допринесе за оптимизиране на ефикасността с приемлив профил на поносимост, в сравнение с по-висока антимускаринова доза. Този подход може да осигури по-голямо удовлетворение на пациента, допринасяйки за по-високи нива на придържане към терапията и постоянство, давайки по-добър баланс на ефикасност и поносимост. Комбинация от ß3 агонист с антихолинергично лекарство е особено благоприятна при пациенти, резистентни на монотерапия[8]. ДОПЪЛНИТЕЛНА ТЕРАПИЯ Освен гореспоменатите лечения, съществуват по-модерни терапии в лечението на рези­ стентен СПМ, включително интрадетрузорно инжектиране на онаботулунов токсин A, сакрална невромодулация и перкутанна тибиална нервна стимулация. Всяко лечение има своите собствен уникален профил на риск / полза и правилният подбор и консултирането на пациента са от съществено значение, преди да се продължи с тези терапии. Интрадетрузорно инжектиране на Onabotulinumtoxin A. През 2013 г. онаботулинутоксин A беше одобрен от Администрация по храните и лекарствата (FDA) на САЩ за лечението на симптомите на СПМ при възрастни, които не понасят или неадекватно реагират на антихолинергични медикаменти. Терапията се провежда чрез цистоскопска инжекция. Лекарството (обикновено 100 единици) се инжектира на 20 места в целия мехур. Смята се, че ефектът от лекарствата е вторично инхибиране на пресинаптичното освобождаване на ацетилхолин и като такъв мускариновите рецептори в пикочния мехур не могат да се активират. Рисковете от процедурата включват хематурия, инфекция на пикочните пътища и ретенция на урината. Предвид риска от задържане на урина, пациентите трябва да имат желание и способност за извърш[www.medmag.bg ] 69

УРОЛОГИЯ

мислят да забременяват по време на лечението[11]. Други лечения. Използването на постоянен катетър не се препоръчва и трябва да се счита за последна възможност при избрани пациенти поради рисковете от инфекция на пикочните пътища, ерозия на уретрата на катетъра, увреждане на шийката на пикочния мехур и уролитиаза. Използването на абсорбиращи подложки е за предпочитане пред дренажа на урината чрез катетър[4].

ване на самокатетеризация, ако е необходимо. Ако се наблюдава задържане на урина, то тя продължава средно 8 седмици[9]. Сакрална невромодулация. Сакралната невромодулация (СНМ) е минимално инвазивна процедура, която използва перкутано поставяне на стимулатор с електроди през S3 за стимулиране на S3 нерва корени. Процедурата за СНМ се извършва на два етапа. Първият, обикновено използва рентгеново изображение за планиране на поставянето през S3 форамена. След това пациентът има пробен период, използвайки външен генератор за оценка на въздействието на терапията върху симптомите. Ако те имат поне 50% или по-добро подобрение, може да се премине към поставяне на постоянния генератор на импулси. Ограниченията на този начин на лече-

ние включват риск от инфекция на устройството, нужда за подмяна на батерията (средно 3-5 години), потенциална нужда от ревизия на устройството, повреда, неприятно усещане от стимулацията. Като уникален аспект от терапията е способността за лечение на двойнота инконтиненция (пикочен мехур и черва) едновременно[10]. Перкутанна стимулация на тибиалния нерв. Перкутанната стимулация на тибиалния нерв се извършва чрез поставяне на периферна игла, която стимулира задния тибиален нерв и е одобрена за рефрактерен на терапия СПМ през 2010 г. Противопоказанията за тази терапия включват пациенти със склонност към кървене, периферни невропатия, сърдечен пейсмейкър и пациентки, които са бременни или об-

Изключение от това може да бъде, ако инконтиненцията е довела до развитие на декубитуси. В този случай използването на супрапубичен катетър би било за предпочитане пред трансуретрален катетър, поради риск от уретрална ерозия. В съвременната практика увеличаването на обема на пикочния мехур чрез аугментация се прилага само като крайна мярка, когато другите методи са били неефективни. Поради повишеното познание от една страна за свръхактивният пикочен мехур, както и нарастналите терапевтични възможности от друга, СПМ от тема табу се превръща в диагноза, при която стигмата за нелечимост, съчетана с ниско качество на живот, се изместват, превръщайки заболяването в по-лесно контролируемо. Познаването на симптомите, правилният диагностичен алгоритъм и палитрата от терапевтични възможности са крайгълният камък, който ще подобри резултатите, ще повиши качеството на живот и ще насърчи все повече пациенти да търсят медицинска помощ.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chapple, C. R., Artibani, W., Cardozo, L. D., Castro-Diaz, D., Craggs, M., Haab, F.,Versi, E. The role of urinary urgency and its measurement in the overactive bladder symptom syndrome: current concepts and future prospects. BJU International, (2005). 95(3), 335–340.

2. Abrams P, Wein AJ. The overactive bladder: from basic science to clinical management. Urology 1997; 50 (Suppl. 6A): 1–144.

3. Abrams P. Describing bladder stor-

age function. overactive bladder syndrome and detrusor overactivity. Urology 2003;62: 28–37.

4. Rosen R. Altwein J. Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7).. Eur Urol. 2003; 44: 637-649.

5. Lightner DJ, Gomelsky A, Souter L, Vasavada SP. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in

70 І Medical Magazine | февруари 2021

adults: AUA/SUFU guideline amendment 2019. J Urol. 2019;202(3):558-563.

6. Bryant CM, Dowell CJ, Fairbrother G. Caffeine reduction education to improve urinary symptoms. Br J Nurs.

2002;11(8):560-565.

7. Novara G, Galfano A, Secco S, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder.

Eur Urol. 2008;54(4):740-763.

8. Kelleher C, Hakimi Z, Zur R, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron compared with antimuscarinic monotherapy or combination therapies for overactive bladder: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2018;74(3):324-333.

9. Nitti VW. Botulinum toxin for the treatment of idiopathic and neurogenic overactive bladder: state of the art. Rev Urol.

2006;8(4):198-208.

10. Amundsen CL, Komesu YM, Cherman-

sky C, et al. Two-year outcomes of sacral neuromodulation versus onabotulinumtoxina for refractory urgency urinary incontinence: a randomized trial. Eur Urol.

2018;74(1):66-73.

11. Peters KM, Carrico DJ, Perez-Marrero RA, et al. Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus Sham efficacy in the treatment of overactive bladder syndrome: results from the SUmiT trial. J Urol. 2010;183(4):1438-1443.

Ïîâå÷å ïàöèåíòè ñúñ ÑÏÌ* îñòàâàò íà ëå÷åíèå ñ BETMIGA™, îòêîëêîòî ñ àíòèìóñêàðèíè1 Íåéíàòà 17-òà ðàçõîäêà ñ êîëåëî îò äåíÿ, â êîéòî çàïî÷íà BETMIGA

Ëå÷åíèå, êîåòî áèõà ïðîäúæèëè äà ïðèåìàòå ëå÷åíèåòî, êîåòî ïðîäúëæàâà äà ðàáîòè# 1

Chapple CR, Nazir J, Hakim Z et al. Eur Urol 2017; 72:389-99

Betmiga таблетки с удължено освобождаване, съдържащи 25 mg или 50 mg мирабегрон Терапевтични показания: Симптоматично лечение на неотложност, повишена честота на уриниране и/или инконтиненция при неотложност, които може да настъпят при възрастни пациенти със синдром на свръхактивен пикочен мехур (СПМ). Притежател на разрешението за употреба: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Нидерландия. Номер на разрешението за употреба EU/1/12/809/001 – 018. Дата на последно одобрение на КХП: 02/04/2019. По лекарско предписание. Преди да предпишете това лекарство, моля, запознайте се с пълната Кратка характеристика на продукта, която съдържа цялата информация за лекарствения продукт. За пълна информация: Астелас Фарма ЕООД, 1784 София, Бул. „Цариградско шосе” № 90, Офис сграда Капитал форт, етаж 11, тел.: 028625372 Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена в пълната кратка характеристика на продукта на уебсайта на Европейска агенция по лекарствата:

Ñàìî çà ìåäèöèíñêè ñïåöèàëèñòè.

BET_2019_0050_HBR. Äàòà íà èçãîòâÿíå íà ìàòåðèàëà: Äåêåìâðè 2019

https://www.ema.europa.eu/en и е достъпна при сканиране на QR кода или на:https://www.ema. europa.eu/en/documents/product-information/ betmiga-epar-product-information_bg.pdf За допълнителна информация относно лекарствените продукти на Астелас, моля изпратете запитване на адрес:medinfo.hbr@astellas.com

BET_2019_0050_HBR

Нежеланите лекарствени реакции трябва да се докладват. Съобщавайте за нежелани лекарствени реакции на Astellas чрез email до:pharmacovigilance_bg@astellas.com, по факс на +359 (0)2 862 53 77, или се свържете с офиса на Astellas локално. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, Teл.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg. * СПМ - свръхактивен пикочен мехур

УРОЛОГИЯ

Д. Златанов, К. Давидов, д.м. Отделение по Урология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД - София

Ключови думи: екстракорпорална литотрипсия, обезболяване, ЕКЛТ, аналгезия.

Обезболяване при екстракорпорална литотрипсия Въведение: Бъбречно-каменната болест е едно от най-разпространените заболявания, засягащо около 13% от световното население[1]. България е сред ендемичните страни за заболяването. Екстракорпоралната литотрипсия (ЕКЛТ) е сред най-честите методи за лечение на бъбречно-каменната болест. Въпреки неинвазивността на метода и модернизирането на апаратите за ЕКЛТ, пациентите изпитват различна по степен болка по време на процедурата. Цел: Да разгледа и опише основните методи и медикаменти, използвани за обезболяване по време на ЕКЛТ, техните предимства и недостатъци. Материали и методи: Литературен обзор на публикациите относно обезболяването при провеждане на екстракорпорална литотрипсия. Заключение: Независимо от критичното значение, за изхода от лечението, все още не съществува стандартизиран протокол за обезболяване при ЕКЛТ. Нашият екип смята, че обезболяването по време на процедурата трябва да бъде индивидуализирано и пациент-специфично. Не същствува идеален метод, приложим във всеки един случай.

ВЪВЕДЕНИЕ При първото поколение лито­ триптери Dornier HM3 - Human Model 3 (Фиг. 1), въведени в практиката от Chaussy и съструдници, лечението е болезнено, поради което бе необходимо, да се провежда под обща или спинална анестезия[8]. Последващите поколения апарати за екстракорпорална литотрипсия (ЕКЛТ) са оптимизирани в посока комфорт на пациента, с което процедурата стана по-безболезнена. Модифицирането на генераторите довежда до редуциране на интензивността на ударните вълни на ниво кожа, по-малка фокална зона на удара и намаление на енергията. Извършването на литотрипсия започва да се осъществява по-скоро под аналгезия, отколкото под анес72 І Medical Magazine | февруари 2021

тезия[8]. Въпреки напредъка, дори с второто поколение литотриптери Dornier HM4, 95% от пациентите изпитват болезненост[11]. Успехът от провеждането на ЕКЛТ, измерен чрез индекса на свободни от камъни пациенти (stone free rate) кореспондира строго с болката, която пациентът изпитва по време на процедурата[19]. Болката по време на ЕКЛТ води до разфокусиране, посредством волеви и неволеви движения от страна на пациента. Може да причини повишена респираторна подвижност, водеща до редуциране на броя на ударите, редуциране на фрагментацията на конкремента и успеваемостта в изчистването на конкремента. В допълнение, болката води до намаля-

ване на къмплайънса от страна на пациента и по-висок риск от усложнения, например хематоми от повишеното артериално налягане. Очевидно е, че независимо от новите поколения машини за ЕКЛТ, процедурата е болезнена и адекватната аналгезия е основополагаща за постигане на оптимален резултат и комфорт на пациента. Оптималната анестезия трябва да бъде лесна за приложение, да е високо ефективна и да има минимални странични ефекти. Адекватна аналгезия, достатъчна седация и бързо възстановяване са необходими, особенно в условията на амбулаторно провеждане на ЕКЛТ (Фиг. 2). За да се постигне максимален контрол на болката, пациен-

Фиг. 1 Първо поколение литотриптер Dornier HM3 (Human Model 3), източник – Harry Winkler Director, section of Endourology Kidney stone center Dept. of Urology ‘Sheba’ medical center

тът трябва да бъде внимателно мониториран от страна на оператора, който контролира нивото на приложената енергия и би могъл незабавно да редуцира силата на ударите, при поява на болка. Към днешна дата, няма строги препоръки за обезболяване по време на ЕКЛТ, поради което се използват най-различни протоколи за терапия. Традиционно се прилагат нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), като диклофенак, или опи­ оиди, като фентанил, в комбинация със седативи. В настоящия обзор, наблягаме на някои нови насоки и медикаменти за обезболяване, като инхалационна анестезия с райски газ, локални инфилтрационни техники, топикални кремове, нови опиоиди и НСПВС. ПАТОГЕНЕЗА НА БОЛКАТА ПРИ ЕКЛТ Болката, индуцирана от екстракорпорална литотрипсия (ЕКЛТ), най-често се описва, като пробождаща и остра. Патогенезата не е напълно изяснена, но се смята, че кавитацията играе основна роля, а не толкова механичните удари[18].

Фиг. 2 Принцип на екстракорпоралната литотрипсия, източник Проф. Д-р Чин Мин, Chin Min Urology & Robotic Surgery Center

Фиг. 3 Приложение на райски газ в практиката, източник nauka.offnews.bg

Ударните вълни генерират микробалончета в телесните течности и тъкани. Формирането и придвижването на последните води до стимулация на ноцицепторите в кожата, а също и в дълбочина на висцералните ноцицептори на бъбречната

капсула, периост, плевра, перитонеум и мускули[6,18]. Втори компонент в генерирането на болката при ЕКЛТ е придвижването на конкремента. Идентифицирани са няколко свързани с пациента фактора, влияещи върху степента на [www.medmag.bg ] 73

УРОЛОГИЯ

болката по време на ЕКЛТ, като например: възраст, пол, хабитус, тревожност и депресия, слаби пациенти[5].

НАСТОЯЩИ МЕДИКАМЕНТИ – ХАРАКТЕРИСТИКА И СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ Общата анестезия за ЕКЛТ предлага оптимален контрол на болката и контрол на дихателните екскурзии. Това създава оптимални условия за прицел на конкремента. В съвременната анестезиологична практика, общата анестезия е сигурна с нисък морбидитет. Недостатъците са необходимостта от включване на анестезиологичен екип и времето за възстановяване. Все пак нарастващото ценообразуване на общата анестезия, я прави неподходяща за ЕКЛТ в амбулаторни условия в съвременната урологична практика. Предпочитан избор е единствено при деца и изключително тревожни пациенти[9]. Инхалационна анестезия с райски газ: Райският газ е медицински анестетичен газ, познат на пазара, като „Ентонокс“ или смес от райски газ 50% и кислород 50%. Открит е през 1776 г. От Joseph Priestly[20] и представлява още една опция за обезболяване при ЕКЛТ. Този безцветен газ е високо-разтворим в кръвта и артериалната концентрация достига плато 10 минути след началото на инхалацията. Дифундира бързо през целуларните мембрани, не се свързва с хемоглобина и се отделя непроменен през белите дробове. Аналгетичният ефект настъпва 20 до 30 секунди след началото на инхалацията и достига пик в ефекта след 3-5 минути[20]. Качествата му го правят атрактивна опция за еднодневни процедури (Фиг.

3). Предпочитан е при краткотрайни процедури, като ЕКЛТ. Страничните му ефекти включват гадене и главозамайване. Все пак медикаментът трябва да бъде внимателно използван при пациенти със сърдечна недостатъчност и обструктивна болест на дихателните пътища[17]. Спинална анестезия: Спиналната анестезия със субарахноидално инжектиране на локален анестетик, показва отлични резултати по отношение на аналгезията, което я прави подходяща за редица хирургични интервенции. Използването на суфентанил при ЕКЛТ е описвано неведнъж. Суфентанилът се смята за сигурна алтернатива на лидокаина, запазвайки моторната и сензорната 74 І Medical Magazine | февруари 2021

функция и позволява ранна дехоспитализация[16]. Спиналната анестезия е време-отнемаща процедура, като е необходимо ангажирането на анестезиологичен екип. Възстановяването на пациента е продължително. Инфилтрационна локална анестезия: Аналгетичната ефикастност на подкожната инфилтрация на лидокаин с епинефрин за ЕКЛТ е многократно демонстрирана. Все пак инфилтрацията на относително голяма зона, с дискомфорт в областта на инфилтрирането, съчетано с необходимостта от допълнителна интравенозна анестезия и седация, правят този подход неприложим[13]. Дермална анестезия: EMLA (Eutectic Mixture of Local Anaesthetics) крем представлява микстура от 2.5% лидокаин и 2.5% прилокаин за топикално приложение. Напоследък се използва при дермална анестезия за вземане на кръвни проби, канюлиране на вени, ексцизия на кондиломи и др. Използва се при ЕКЛТ заедно с допълнителни аналгетици, като например НПВС. Допълнително предимство на тази форма на аналгезия е лесното прилагане, неинвазивността и липсата на странични ефекти. За постигане на максимален аналгетичен ефект, кремът трябва да бъде приложен от 60 до 90 мин. преди процедурата. ОПИОИДИ Често използвани медикаменти от тази група са фентанил, трамадол, ремифентанил и суфентанил. Варират начините на приложение – интрамускулно или интравенозно. Използват се самостоятелно или в комбинация с други седативи. Поради странични ефекти, като гадене, повръщане, подтискане на дишането е необходимо мониториране с ЕКГ, артериално налягане и кислородна сатурация, което ограничава приложението им в амбулаторната практика[15]. Комбинацията от опиоиди и бензодиазепини намалява необходимостта от използване на допълнителна интравенозна аналгезия. Фентанилът е мощен синтетичен опиоид, с бързо настъпващо действия и кратък ефект. Представлява мощен агонист на опиоидните рецептори и осигурява адекватна аналгезия по време на ЕКЛТ. Комбинацията от фентанил и пропофол осигурява още по-мощна аналгезия по време на ЕКЛТ с це-

ната на подтискане на дишането, понижаване на кислородната сатурация, гадене, повръщане и алергични реакции. Ремифентанил и суфентанил са най-новите медикаменти от тази група и се често използвани за обезболяване при ЕКЛТ, самостоятелно или в комбинация с други медикаменти. Ремифентанилът е с по-малко странични ефекти, водейки до по-лека респираторна депресия, гадене и повръщане[15], като и двата медикамента могат да бъдат използвани при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания. Трамадолът е относително слаб опиоиден аналгетик, действайки, като агонист на μ-опиоидните рецептори, инхибира обратното захващане на норадреналин и освобождаването на серотонин. Подтискането на дишането е клинично незначително в стандартни дози. Доза от около 100 мг Трамадол интравенозно осигурява ефективно обезболяване за провеждането на ЕКЛТ, на фона на сравнително чести странични ефекти – 25% гадене и повръщане[11]. Механизмът на появата на гаденето и повръщането остава неясен, но най-вероятно се дължи на централния ефект на опио­и дните рецептори. Аналгезия, контролирана от пациента: Този вариант на обезболяване предотвратява нежеланите събития от интра-венозната опиоидна аналгезия, като свръхприем и подтискане на дишането. При всяко натискане на бутон от страна на пациента се освобождава малка дефинирана предварително доза. Осигурява добър контрол на болката, но изисква наличието на интелигентен пациент, скъпо струващ консуматив и активно мониториране с неинвазивна пулсоксиметрия [10]. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): Диклофенак, декскетопрофен и пироксикам са широко използвани за ЕКЛТ с добър

аналгетичен ефект [4,9,19]. Инхибирайки COX ензимите, НСПВС редуцират производството на простагландините, които са посредници в инфламаторния процес - редуцират бъбречния кръвоток, синтеза на ренин и намаляват гломерулната филтрация. От друга страна, блокирайки синтеза на тромбоксана, водят до антитромботичен ефект и до продължително кървене [19]. За разлика от много други аналгетици, нестероидните медикаменти не са опиоиди. Могат да бъдат прилагани пер орално, интрамускулно или венозно[4,12]. Не са препоръчителни при пациенти с анамнеза за стомашни язви, бъбречна или чернодробна недостатъчност, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и нарушения в кръвосъсирването. В зависимост от начина на приложение, трябва да се администрират около 30 до 60 минути преди процедурата. Лорноксикам е кратно действащ нестероиден противовъзпалителен медикамент, COX-1 и COX-2 инхибитор, принадлежащ към групата на оксикамите[3]. Еднократна доза от 8 мг показва висока ефективност по отношение на обезболяването.

Парацетамол: Парацетамолът е дериват на р-аминофенол. Използва се за обезболяване при много на брой хирургични интервенции, като има проучвания в подкрепа на приложението му[14]. Тамсулозин: Тамсулозинът е αlfa-селективен алфа-блокер, широко разпространен в урологичната практика за симптоматично лечение на обструкция на долните пикочни пътища, причинена от доброкачествено простатно увеличение. Медикаментът показва по-висок индекс на свободни от конкременти пациенти след ЕКЛТ и редуцира нуждата от използване на опиоиди при бъбречна колика след ЕКЛТ. Проучва се обезболяващият му ефект по време на литотрипсия, но до момента няма категорични данни за полза.

Мултимодална аналгезия: Мултимодалната или балансирана аналгезия представлява модерен подход за обезболяване посредством използването на комбинация от опиоидни и неопиоидна аналгезия – локална анестезия, НСПВС, COX-2 инхибитори, ацетаминофен, габапентин, магнезий и др.

ОБСЪЖДАНЕ ЕКЛТ е потенциално болезнена процедура, дори с най-новите поколения машини за литотрипсия, поради което, адекватната аналгезия е основополагаща за добри резултати. Общата анестезия трябва да бъде запазена за специални случаи и за деца. Същото се отнася и за спиналната анестезия. И двете гарантират оптимално обезболяване, но имат високо изискване за персонал, ресурси, а пациентът се възстановява дълго, правейки този избор трудно приложим за амбулаторната практика. В този контекст, инхалационната анестезия с райски газ е добра алтернатива, с лесно приложение и бързо възстановяване. Подкожната инфилтрация на локален анестетик е ефективна по отношение на обезболяване и сигурност и избягва нежеланите ефекти на опиоидите. Дермалната анестезия не е нова концепция и остава интересна опция, поради лесното приложение. Опиоиди и седативи са класическа комбинация за обезболяване при ЕКЛТ. Имат отличен обезболяващ ефект, но нежелани странични ефекти, налагащи мониториране на пациента. Пациент-контролираната анестезия е добър избор, но трудно приложима в амбулаторна обстановка. НСПВС са лесни за приложение, не изискват мониториране, а пациентът може да бъде изписан скоро след приложението им. Лорноксикамът е с доказан добър аналгетичен ефект, надминаващ COX-2 инхибиторите. Субстанции, като Парацетамол и Тамсулозин са на фокус, поради обезболяващия им ефект и нисък профил на странични ефекти. [www.medmag.bg ] 75

УРОЛОГИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Независимо от критичното значение, за изхода от лечението все още не съществува стандартизиран протокол за обезболяване при ЕКЛТ. Независимо от вида на използваните субстанции и начина на приложението им, задача на оператора е да осигури адекватно обезболяване за извършването на максимално ефективна ЕКЛТ. Нашият опит е свързан с приложе-

нието на тристъпково обезболяване – НСПВС, Парацетамол и опиоид при необходимост. Сред опиоидите се спираме на Фентанил и Трамадол. Екстракорпоралните литотрипсии при деца извършваме под обща инхалационна анестезия с ангажирането на необходимия персонал – анестезиолог и анестезиологична сестра. Мониторирането на сатурация, пулс и кръвно налягане е задължително. Остава отво-

рен и интересен въпросът за приложението на блок-анестезиите при ЕКЛТ в нашия център и описание на ефективността им. Нашият екип смята, че обезболяването по време на процедурата трябва да бъде индивидуализирано и пациент-специфично. Не съществува идеален метод, приложим във всеки един случай.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. М. Георгиев, Национален Конгрес по Урология, 11.2020, гр.София.

2. A. Andreou, L. Sibert, R. Montes, L. Hacpille, C. Pfister, and ´ P. Grise, “Randomized study comparing piroxicam analgesia and tramadol analgesia during outpatient electromagnetic extracorporeal lithotripsy,” Progres en Urologie, vol. 16, no. 2, pp. 155–159, 2006.

3. A. Bilir, S. Gulec, M. Turgut, D. Cetinkaya, A. Erkan, and I. Kurt, “Lornoxicam in extracorporeal shock-wave lithotripsy; comparison with tenoxicam and placebo in terms of analgesic consumption,” Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, vol. 42, no. 2, pp. 143–147, 2008.

4. A. Kumar, N. P. Gupta, A. K. Hemal, and P. Wadhwa, “Comparison of three analgesic regimens for pain control during shockwave lithotripsy using dornier delta compact lithotripter: a randomized clinical trial,” Journal of Endourology, vol. 21, no. 6, pp. 578–582, 2007.

5. A. S. Salinas, J. Lorenzo-Romero, M. Segura et al., “Factors determining analgesic and sedative drug requirements during extracorporeal shock wave lithotripsy,” Urologia Internationalis, vol. 63, no. 2, pp. 92–101, 1999.

6. A. Weber, K. U. Koehrmann, N. Denig, M. S. Michel, and P. Alken, “What are the parameters for predictive selection of patients requiring anesthesia for extracorporeal shockwave lithotripsy?” European Urology, vol. 34, no. 2, pp. 85–92, 1998 7. B. Driessen and W. Reimann, “Interaction of the central analgesic, tramadol, with the uptake and release of 5- hydroxytryptamine in the rat brain in vitro,” British Journal of Pharmacology, vol. 105, no.

1, pp. 147–151, 1992.

8. C. Chaussy, J. Schuller, E. Schmiedt, H. Brandl, D. Jocham, and B. Liedl, “Extracorporeal shock-wave lithotripsy (ESWL) for treatment of urolithiasis,” Urology, vol. 23, no. 5, pp. 59–66, 1984.

76 І Medical Magazine | февруари 2021

9. C. Dawson, J. A. Vale, D. A. Corry et al., “Choosing the correct pain relief for extracorporeal lithotripsy,” British Journal of Urology, vol. 74, no. 3, pp. 302–307, 1994.

10. C. M. Chin, K. P. Tay, F. C. Ng, P. H. C. Lim, and H. C. Chng, “Use of patient-controlled analgesia in extracorporeal shockwave lithotripsy,” British Journal of Urology, vol. 79, no. 6, pp. 848–851, 1997.

11. C. Torrecilla Ortiz, L. L. Rodr´ıguez Blanco, F. D´ıaz Vicente et al., “Extracorporeal shock-wave lithotripsy: anxiety and pain perception,” Actas Urologicas Espanolas, vol. 24, no. 2, pp. 163– 168, 2000.

12. E. Yilmaz, E. Batislam, M. Basar, D. Tuglu, and E. Yuvanc, “Can prilocaine infiltration alone be the most minimally invasive approach in terms of anesthesia during extracorporeal shock wave lithotripsy?”

Urology, vol. 68, no. 1, pp. 24–27, 2006.

13. F. Knudsen, S. Jorgensen, J. Bonde, J. T. Andersen, and P. Mogensen, “Anesthe-

sia and complications of extracorporeal shock wave lithotripsy of urinary calculi,” Journal of Urology, vol. 148, no. 3, pp.

1030–1033, 1992.

14. G. E. Akcali, A. Iskender, Y. Demiraran et al., “Randomized comparison of e fficacy of paracetamol, lornoxicam, and tramadol representing three di fferent groups of analgesics for pain control in extracorporeal shockwave lithotripsy,” Journal of Endourology, vol. 24, no. 4, pp. 615–620, 2010.

15. H. Beloeil, G. Corsia, P. Coriat, and B. Riou, “Remifentanil compared with sufentanil during extra-corporeal shock wave lithotripsy with spontaneous ventilation: a doubleblind, randomized study,” British Journal of Anaesthesia, vol. 89, no. 4, pp.

567–570, 2002.

16. H. Mazdak, P. Abazari, F. Ghassami, and S. Najafipour, “The analgesic effect of inhalational Entonox for extracorporeal shock wave lithotripsy,” Urological Re-

search, vol. 35, no. 6, pp. 331–334, 2007.

17. J. Masood, N. Shah, T. Lane, H. Andrews, P. Simpson, and J. M. Barua, “Nitrous oxide (Entonox) inhalation and tolerance of transrectal ultrasound guided prostate biopsy: a double-blind randomized controlled study,” Journal of Urology, vol. 168, no. 1, pp. 116–120, 2002.

18. J. Tu, T. J. Matula, M. R. Bailey, and L. A. Crum, “Evaluation of a shock wave induced cavitation activity both in vitro and in vivo,” Physics in Medicine and Biology, vol. 52, no. 19, pp. 5933–5944, 2007.

19. J. T. Berwin, T. El-Husseiny, A. G. Papatsoris, T. Hajdinjak, J. Masood, and N. Buchholz, “Pain in extracorporeal shock wave lithotripsy,” Urological Research, vol. 37, no. 2, pp. 51–53, 2009.

20. W. D. Smith, “A history of nitrous oxide and oxygen anaesthesia part I: Joseph priestley to humphry davy,” British Journal of Anaesthesia, vol. 37, no. 10, pp.

790–798, 1965.

РЕВМАТОЛОГИЯ

Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов Медицински университет – Пловдив, Медицински факултет, Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Каспела”, Клиника по Ревматология

Ключови думи: диагноза, псориатичен артрит, ревматоиден артрит.

Разграничаване на ревматоиден от псориатичен артрит – от патогенеза до терапия

Ревматоидният (РА) и псориатичният артрит (ПсА) се различават значимо по патогенеза, клинични прояви, рентгенографски находки и асоциираните коморбидности. Ставното засягане най-често е асиметрично при ПсА и предимно симетрично при РА. Костните ерозии, новото костообразуване и ангажирането на цервикалния гръбнак са характерни за РА, докато аксиалното засягане, псориазисът и нокътните промени са типични за ПсА. Въпреки някои общи патогенетични пътища при двете заболявания, различията в цитокиновия профил водят и до вариации в ефективността на терапевтичните средства при двете заболявания. Псориазисът предшества изявата на артрита при 85% от пациентите с ПсА и най-често ПсА възниква средно на десетата година от изявата на псориазиса. При останалите 15% от пациентите, при които заболяването започва със ставни симптоми при отсъствие на кожен обрив, диференциалната диагноза между двата вида артрит може да е предизвикателство.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ РА е по-чест от ПсА, като засяга около 0.5-1.0% от населението. Болестността от ПсА е 0.1-0.4%. ПсА се развива при около 30% от пациентите с кожен псориазис. При РА по-засегнат е женският пол, докато при ПсА двата пола са засегнати еднакво. ПАТОГЕНЕЗА И при двете заболявания се счита, че автоимунните събития се предизвикват от комбинация от генетични фактори и фактори на околната среда. При РА е доказана асоциацията с човешкия левкоцитен антиген (HLA)DR4, както и възникването на белодробно възпаление с производството на антитела срещу циклични цитрулинирани пептиди (анти-CCP), които са ключови в патогенезата. Установена е връзка между дисбиозата на стомашно-чревния тракт и възникването на ПсА. При ПсА HLA-B27 се асоциира с развитието на ентезит и симетричен сакроилеит, а HLA-B08 – със ставна анкилоза, асиметричен сакроилеит и дактилит. При РА HLA-DRB1 алелите се асоциират с ри78 І Medical Magazine | февруари 2021

ска от развитие на РА и тежестта на протичането при пациенти с положителни ревматоиден фактор (RF) и анти-CCP. И при двете заболявания възпалителният процес се дължи на увеличеното производство на проинфламаторни молекули. При ПсА активираните Т-клетки и макрофагите стимулират производството на интерлевкин (IL)-17, IL-23, IL-22, IL-1β, IL6, interferon-γ и тумор-некротизиращ фактор-α (TNF-α). Повишени нива на IL-17 + и CD8+ T клетки са установени в ставите на пациентите с ПсА, но не и с РА. Ключови цитокини, асоциирани със ставното увреждане и рентгенографската прогресия при РА, са TNF-α, IL-6, IL-1, IL-22, IL-33, лиганд на хемокин 11 и лиганд на C-X-C хемокинов мотив. Тютюнопушенето, инфекциите и замърсяването на въздуха могат да предизвикат възпаление в белия дроб, което да доведе до цитрулиниране на протеини и образуването на анти-CCP антитела. КЛИНИЧНА КАРТИНА Ставното засягане е предимно симетрично при РА и често, но не ви-

наги, асиметрично при ПсА. И при двете заболявания най-често пациентите имат полиартрит (≥5 засегнати стави). РА засяга метакарпофалангеалните (МКФ), проксималните интерфалангеални, гривнените, лакътните, раменните, метатарзофалангеалните (МТФ), глезенните, коленните и тазобедрените стави. При ПсА най-често се засягат дисталните интерфалангеални (ДИФ) стави на ръцете и ходилата, големите стави на долните крайници, аксиалният скелет и сакроилиачните стави (СИС); МКФ, МТФ и гривнените стави също могат да бъдат засегнати. ПсА се отнася към групата на спондилоартритите и е установено, че при до 50% от пациентите с ПсА се засяга аксиалният скелет (СИС и трите отдела на гръбначния стълб). Аксиалното засягане може да отдиференцира РА от ПсА, тъй като при пациентите с РА е засегнат единствено цервикалният отдел (при до 80% от болните). Ентезитът се среща при 35% от пациентите с ПсА, но е рядко срещан при РА. Най-често засегнатите ентези при пациентите с ПсА са инсерциите на

плантарната фасция, Ахилесовото сухожилие, квадрицепсното сухожилие и пателарното сухожилие. Дактилитът е чест при ПсА и засяга до 50% от пациентите, за разлика от РА, където е налице при под 5% от пациентите. Нокътната дистрофия, която се характеризира с онихолиза, вдлъбнатини и хиперкератоза, е важна проява на ПсА. Установено е, че 67% от пациентите с ПсА имат нокътна дистрофия, като процентът е по-висок (80%) при пациентите с артрит на ДИФ стави. Очното зясягане е честа извънставна проява и на двете заболявания. Най-честата очна проява при РА е keratoconjunctivitis sicca, резултат на вторичния синдром на Сьогрен, който засяга приблизително 18% от пациентите. Други чести очни прояви при РА са еписклеритът (5%) и склеритът (2%). При ПсА е най-чест увеитът, който засяга около 7% от пациентите, като обикновено се наблюдава преден или интермедиерен увеит. Кожните прояви са чести и при двата вида артрит. При РА най-чести кожни прояви са ревматоидните възли, васкулитните кожни обриви и грануломатозните дерматози. Установяването на псориазис при пациент с артрит има важно значение. Пациентите с псориазис на скалпа, инвертен псориазис и нокътна дистрофия, са с повишен риск от развитие на ПсА. СЕРОЛОГИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ 80% от пациентите с РА имат положителен RF и/или анти-CCP антитела. Антителата срещу ССP са по-специфичен маркер за РА от RF, но и двата биомаркера са предиктори за инвалидизация и възникване на ерозии. Въпреки че наличието на RF и анти-CCP антитела не изключва друго неревматично заболяване, според данните от литературата при титър на анти-CCP антителата ≥11.6 U/mL е много вероятно диагнозата да е РА, а не ПсА. C-реактивният протеин (CRP) и скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ) са маркери на острофазовия възпалителен отговор при пациентите с РА и ПсА, но в по-голяма степен корелират с болестната активност при РА. Установено е, че пациентите с ПсА имат значимо по-ниски нива на СУЕ и CRP в сравнение с тези с РА. ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ Конвенционална рентгенография – при ПсА се установява периартикуларно новокостообразуване, което го разграничава от другите видове артрити. При РА е налице остеопороза и ерозии, предимно маргинални. Мускул-

но-скелетна ултрасонография (МСУС) – установява типичните за възпалителните ставни заболявания находки – синовити, теносиновити, ентезити, кортикални костни ерозии и хрущялни лезии. Детектирането чрез МСУС на ентезит е в подкрепа на диагнозата ПсА. Установено е, че ентезит на инсерцията на централния сноп на екстензорното сухожилие за ПИФ стави ехографски се установява при около 25% от пациентите с ПсА, но не и при РА, което би могло да отдиференцира двата вида артрит. Чрез МСУС може да се установи характерното ставно засягане при РА и ПсА. Например, промени в ДИФ ставите са типични за ПсА. При пациентите с РА най-често теносиновит се установява на сухожилията на ръцете и гривнените стави, докато при ПсА, теносиновитът на флексорното сухожулие на пръста е типичен за дактилита. Докато синовитът е по-чест при РА (при приблизително 90% от засегнатите стави), в сравнение с ПсА (при около 60% от засегнатите стави), възпалението на екстензорното сухожилие на пръстите (паратенонит) е значимо по-често при ранен ПсА спрямо ранен РА (54.1% и 2.5%). Установяването на неравности на кортикалиса в резултат на периостално костообразуване говори в подкрепа на ПсА. Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) – локализацията на костномозъчния едем (к.м.) може да отдиференцира ПсА (в близост до ентези) от РА (близо до залавните места на капсулата), като к.м. едем на диафизата е характерна находка при ранен ПсА. КОМОРБИДНОСТИ ПРИ РА И ПСА И при двете заболявания има увеличен риск от коморбидности, свързан със системното възпаление (напр. сърдечно-съдови заболявания). Честотата на затлъстяване, диабет и метаболитен синдром е значимо по-висока при пациентите с ПсА, в сравнение с тези с РА. Важно е да се отбележи, че повечето пациенти с ПсА са с наднормено тегло или затлъстяване. Псориатичните кожни лезии се асоциират с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и смъртност. ПсА е независим предиктор за неалкохолна стеатоза на черния дроб при пациените с псориазис, докато при пациентите с РА честотата е подобна на тази в общата популация. ЛЕЧЕНИЕ Лекарствата, които таргетират възлови цитокини, имащи роля в началните етапи на патогенезата (TNF-α), са ефективни както при РА, [www.medmag.bg ] 79

РЕВМАТОЛОГИЯ

Табл. 1 Одобрени от FDA лекарствени средства за лечение на РА и ПсА *Често използван off-label ‡ Ciclosporin не се използва рутинно при РА РА – ревматоиден артрит, ПсА – псориатичен артрит, FDA – Food and Drug Administration, DMARDs – Disease-modifying antirheumatic drugs, PDE4 – phosphodiesterase 4, JAK – Janus Kinase

Група

Лекарствено средство Methotrexate

Конвенционални синтетични DMARDs

Индикация ПсА

РА

✓

✓

Leflunomide

*

✓

Кортикостероиди

✓

✓

Hydroxychloroquine

-

✓

Sulfasalazine

*

✓

Ciclosporin

*

✓‡

Биологични DMARDs

TNF-α инхибитори

IL-17A инхибитор IL-12/23 инхибитор IL-6 рецепторен инхибитор

Etanercept

✓

✓

Infliximab

✓

✓

Adalimumab

✓

✓

Golimumab

✓

✓

Certolizumab pegol

✓

✓

Secukinumab

✓

-

Ixekizumab

✓

-

Ustekinumab

✓

-

Tocilizumab

-

✓

Sarilumab

-

✓

IL-1 рецепторен антагонист

Anakinra

-

✓

Инхибитор на Т-клетъчната активация

Abatacept

✓

✓

CD20 инхибитор

Rituximab

-

✓

PDE4 инхибитор

Apremilast

✓

-

JAK-инхибитори

Tofacitinib

✓

✓

Baricitinib

-

✓

Таргетни синтетични DMARDs

така и при ПсА. Лекарствени средства, таргетиращи „downstream” цитокини, са специфични за всяко заболяване, като демонстрират значима ефикасност или при РА (напр. IL-6 рецепторни антагонисти), или при ПсА (напр. антитела срещу IL-17A). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Познаването на разнообразните клинични характеристики, особеностите в лабораторните и образните изследвания, коморбидностите и извънставните прояви при РА и ПсА, може да подпомогне поставянето на точната

диагноза. Това е важно, тъй като въпреки че двете заболявания имат редица припокриващи се клинични и серологични характеристики и находки от образните изследвания, различията в патогенезата и отговора на терапия водят до значими разлики в протичането и изхода от заболяването. След поставяне на правилната диагноза, трябва да се вземе решение коя терапия ще доведе до максимално подобрение в симптомите и проявите на заболяването, в зависимост от особеностите на самия пациент и характеристиките на заболяването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Merola JF, Espinoza LR, Fleischmann R. Distinguishing rheumatoid arthritis from psoriatic arthritis. RMD Open 2018;4:e000656. doi: 10.1136/ rmdopen-2018-000656 2. Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic arthritis. N Engl J Med

Overseas Ed 2017;376:957–70.

3. Coates LC, FitzGerald O, Helliwell PS, et al. Psoriasis, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis: Is all inflammation the same? Semin Arthritis Rheum 2016;46:291–304.

4. Veale DJ, Fearon U. What makes

80 І Medical Magazine | февруари 2021

psoriatic and rheumatoid arthritis so different? RMD Open 2015;1:e000025.

5. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheu-

matol 2016;68:1060–71.

6. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum

Dis. 2020 Jan 22. pii: annrheumdis-2019-216655. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.

7. Сапунджиева T, Каралилова Т., Баталов А. Прецизна медицина в ревматологията. Ревматология ХХVI, 3, 2018, 13-23.

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg