Medical Magazine 12 2020

СТУДОВА УРТИКАРИЯ ЕТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧНА КАРТИНА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 14

ОСТРА ЗАГУБА НА ОБОНЯНИЕ, РИНИТ ИЛИ COVID-19 СТР. 34

БРОЙ 83| 12.2020

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И СОЦИАЛНА ЗНАЧИМОСТ НА HСV ИНФЕКЦИЯТА СТР. 12

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 83 / 12.2020

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

ИЗКУСТВЕНОТО ХРАНЕНЕ В НЕОНАТАЛНИЯ И РАННИЯ КЪРМАЧЕСКИ ПЕРИОД – ПРИНЦИПИ, ОСОБЕНОСТИ И ВИДОВЕ ХРАНИТЕЛНИ ФОРМУЛИ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ УНГ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

ЗАПОЧВАНЕ НА ЛЕЧЕНИЕ И ИЗБОР НА БИОЛОГИЧЕН ПРОДУКТ ПРИ БОЛНИ С ТЕЖКА АСТМА - ЛЕКАРСТВО ЗА ПАЦИЕНТА ИЛИ ПАЦИЕНТ ЗА МЕДИКАМЕНТА

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Мария Атанасова

Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Желязко Арабаджиев Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат Спектър СТУДОВА УРТИКАРИЯ ЕТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧНА КАРТИНА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 14

ОСТРА ЗАГУБА НА ОБОНЯНИЕ, РИНИТ ИЛИ COVID-19 СТР. 34

БРОЙ 83| 12.2020

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И СОЦИАЛНА ЗНАЧИМОСТ НА HСV ИНФЕКЦИЯТА СТР. 12

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 83 / 12.2020

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

БРОЙ 83 ДЕКЕМВРИ 2020 ISSN: 1314-9709

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

ИЗКУСТВЕНОТО ХРАНЕНЕ В НЕОНАТАЛНИЯ И РАННИЯ КЪРМАЧЕСКИ ПЕРИОД – ПРИНЦИПИ, ОСОБЕНОСТИ И ВИДОВЕ ХРАНИТЕЛНИ ФОРМУЛИ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ УНГ ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

ЗАПОЧВАНЕ НА ЛЕЧЕНИЕ И ИЗБОР НА БИОЛОГИЧЕН ПРОДУКТ ПРИ БОЛНИ С ТЕЖКА АСТМА - ЛЕКАРСТВО ЗА ПАЦИЕНТА ИЛИ ПАЦИЕНТ ЗА МЕДИКАМЕНТА

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11 Уточнение: В брой 82 (11) за месец ноември е допусната техническа грешка в статията „Приложение на Nattokinase при пациенти с исхемичен мозъчен инсулт и транзиторни исхемични атаки“ с автори Д. Масларов, Д. Дренска. На стр. 44 от въпросната статия следва допълнение: Статията е публикувана в Neurology & Neuroscience, (2020) Vol 1, Issue2, 1-05. Издателството се извинява на авторите за допусната грешка.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

НА ФОКУС 06 ИЗКУСТВЕНОТО ХРАНЕНЕ В НЕОНАТАЛНИЯ И РАННИЯ КЪРМАЧЕСКИ ПЕРИОД – ПРИНЦИПИ, ОСОБЕНОСТИ И ВИДОВЕ ХРАНИТЕЛНИ ФОРМУЛИ Б. Дангъров, В. Карамишева

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 12 ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И СОЦИАЛНА ЗНАЧИМОСТ НА HСV ИНФЕКЦИЯТА А. Гоцева, Е. Насева

ДЕРМАТОЛОГИЯ 14 СТУДОВА УРТИКАРИЯ ЕТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧНА КАРТИНА И ЛЕЧЕНИЕ Хр. Добрев, Т. Алексиев, Зл. Иванова 20 МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА МИКРОЦИРКУЛАЦИЯТА НА КОЖАТА ПРИ ФЕНОМЕН НА РЕЙНО Т. Алексиев 28 ЧОВЕШКИ ХЕРПЕСНИ ВИРУСИ Б. Бежанска, М. Хитова 2 І Medical Magazine | декември 2020

УНГ 34 ОСТРА ЗАГУБА НА ОБОНЯНИЕ, РИНИТ ИЛИ COVID-19 И. Дойков, Ст. Консулов, Т. Минков, Д. Дойков

ФАРМА ФОКУС 38 РЕЗУЛТАТИ ОТ ПРОУЧВАНЕТО EMPEROR-REDUCED ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА EMPAGLIFLOZIN ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С НАМАЛЕНА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

АЛЕРГОЛОГИЯ 42 СУХО ОКО - НОВИ ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В ТЕРАПИЯТА Хр. Видинова 46 ТОКСИЧНОСТ НА ТОПИКАЛНИТЕ АНЕСТЕТИЦИ В ОФТАЛМОЛОГИЯТА В. Желева

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ ПУЛМОЛОГИЯ

50 ЗАПОЧВАНЕ НА ЛЕЧЕНИЕ И ИЗБОР НА БИОЛОГИЧЕН ПРОДУКТ ПРИ БОЛНИ С ТЕЖКА АСТМА ЛЕКАРСТВО ЗА ПАЦИЕНТА ИЛИ ПАЦИЕНТ ЗА МЕДИКАМЕНТА Г. Христов, Т. Попов

ФАРМА ФОКУС 66 НОВИ ДАННИ ДОКАЗВАТ ПОЛЗИТЕ НА NINTEDANIB В КОМБИНАЦИЯ С DOCETAXEL ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВЪЗРАСТНИ ПАЦИЕНТИ С ЛОКАЛНО АВАНСИРАЛ МЕТАСТАТИЧЕН ИЛИ ЛОКАЛНО РЕЦИДИВИРАЛ НДРБД С ТУМОРНА ХИСТОЛОГИЯ НА АДЕНОКАРЦИНОМ СЛЕД ПЪРВА ЛИНИЯ ХИМИОТЕРАПИЯ 4 І Medical Magazine | декември 2020

70 ПНЕВМОНИЯ ПРИ COVID-19 КЛИНИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ И АНАЛИЗ НА ЛАБОРАТОРНИ ПОКАЗАТЕЛИ НА 67 ПАЦИЕНТИ С ПНЕВМОНИЯ С COVID-19 В СУДЖОУ, КИТАЙ М. Димитрова 76 БЕЛОДРОБНА ТРОМБОЕМБОЛИЯ Й. Ценовски

ФАРМА ФОКУС 82 ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТЪР ИСХЕМИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ В УСЛОВИЯ НА COVID-19

86 СРАВНИТЕЛНО ПРОУЧВАНЕ НА РАЗПРОСТРАНЕНИЕТО И ИЗТОЧНИЦИТЕ НА СТРЕС СРЕД БЪЛГАРСКИ И ЧУЖДЕСТРАННИ СТУДЕНТИ ПО МЕДИЦИНА В МУ СОФИЯ Е. Георгиева, Д. Димитрова 92 ВРЪЗКА МЕЖДУ СЕКСУАЛНИЯ НАСИЛНИК И ЖЕРТВАТА Л. Тумбев, М. Стоименова-Попова, Е. Тумбева, В. Вълчев, П. Чумпалова 94 СОЦИО-ДЕМОГРАФСКИ ФАКТОРИ, КОРЕЛИРАЩИ С ПОЛОВИТЕ ПРЕСТЪПЛЕНИЯ – ПОЛ, ВЪЗРАСТ, ОБРАЗОВАНИЕ, МЕСТОЖИВЕЕНЕ, СЕМЕЕН СТАТУС, ТРУДОВА ЗАЕТОСТ Л. Тумбев

НА ФОКУС

Б. Дангъров - неонатолог, САГБАЛ „Д-р Щерев” В. Карамишева акушер-гинеколог, СБАЛАГ ”Майчин дом”

Изкуственото хранене в неонаталния и ранния кърмачески период – принципи, особености и видове хранителни формули Храненето е един от основните жизнени процеси, чрез които „организмът си набавя” основните макро- и микронутриенти за осигуряване на нормалното функциониране на органите. След раждането новороденото дете попада в нова среда - започва адаптацията в извънутробния живот. Чрез адекватния внос на макро- и микронутриенти се осигурява правилното фукционирана на отделните органи и системи, както и адекватното физическо и НПР на детето. Осигуряването на енергия за правилното функциониране на организма се получава именно при катаболитните процеси от постъпилите в организма хранителни вещества.

Небезизвестна е и т.нар. „теория за хранително програмиране”, според която след дългогодишно изучаване на генетиката и епигенетиката на храната върху организма, се установява корелация между храненето и развитието на социално-значими заболявания, като затлъстяване, диабет, артериална хипертензия и техните усложнения. Доказано е, че храненето на фетуса, нороденото, кърмачето и детето в ранна детска възраст е от изключителна важност за тези заболявания или това е т.нар. „теория на храненето в първите 1000 дни” от концепцията до навършването на

2-годишна възраст. Прекомерното хранене на бременната и детето до 2 години повишава риска от развитие на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания. Недоимъчното хранене в този период от 1000 дни води до забавено физическо и НПР на детето, нарушена имунна функция, повишена възприемчивост към инфекции и, разбира се, намалена продължителност на живота. Енергийните потребности при новородените зависят от различни фактори: гестационна възраст, тегло, терморегулация, придружаваща па-

тология (изискваща интензивно лечение), хранене. Дневните нужди при доносените деца са около 100150 ксал/кг, които са достатъчни за обезпечаването на основните жизнени процеси. Недоносените деца и особено тези с хронична потология, при които темпът на растеж е по-ускорен, имат дневни енергийни нужди около 150-200 ксал/кг. Основното количество енергия се набавя чрез въглехидратите (около 30-40%) и мазнините (около 40-50%) и само до около 10-15% от белтъците, които са основен анаболен източник за добър растеж на организма.

В ЗАВИСИМОСТ ОТ ХРАНАТА И НАЧИНА Й НА ДОСТАВЯНЕ, ХРАНЕНЕТО СЕ ДЕЛИ НА:

Естествено

Смесено

Изкуствено

Кърмене

Кърмене + АМ

Само АМ

ЕСТЕСТВЕНО ХРАНЕНЕ: добре известно е, че кърмата е най-добрата храна за новороденото и кърмачето. Тя има уникален състав от макро- и микронутриенти, изключително добре балансирани помежду си, което осигурява необходимата за детето енергий6 І Medical Magazine | декември 2020

на обезпеченост за нормалното функциониране на организма, правилното физическо и НПР. Кърмата съдържа биоактивни фактори, като: секреторен IgA, лактоферин, лизозим, цитокини, олигозахариди, епидермален и неврален растежен фактор, глутамин, витами-

ни А, Е, С, нуклеотиди, липиди - всички тези фактори оказват своето имуномодулиращо действие и защита на новороденото и кърмачето от инфекции в първите 6 месеца от живота. Именно поради тази причина се сти-

мулира изключителното естествено хранене през първите 4-5 месеца от живота, до момента на захранване на кърмачето с храни, различни от кърмата. При хипогалактия е необходимо дохранва[www.medmag.bg ] 7

НА ФОКУС

нето с подходяща адаптирана формула (мляко) за осигуряване на нормално развитие на детето. Недохранването предразполага към лошо наддаване на тегло, повишена честота на инфекции и „напрягане на метаболизма”, което в динамика оказва неблагоприятен ефект върху развитието, когнитивните функции и интелекта на индивида. Невинаги обаче, кърмата е най-добрата храна за новороденото и кърмачето. Противопоказани за кърмене са следните групи деца: • На майки с активна форма на туберкулоза, нелекувана; • HIV I-ви и II-ри тип позитивни майки, при които е доказан висок вирусен товар в кърмата; • CMV-инфекция - също поради висок вирусен товар в кърмата; • Лезии по зърното и ареолата - херпетични и от варицела - до тяхното заздравяване; • Наркотична зависимост при майката; • Майки, подложени на лъче- и/или химио­ терапия; • Приложение на цитостатици; • Вродени ензимопатии: галактоземия; • Липса на желание от страна на майката да кърми. Изкуствено хранене: начин на хранене с адаптирани формули, качествено доближаващи се до състава на майчината кърма. Повечето адаптирани млека се разработват на базата на кравето мляко, което минава през сложен процес на обработка, за да може крайният продукт да е максимално близък до майчината храна, лесно смилаем и усвояем,което гарантира оптималното задоволяване нуждите на новороденото и кърмачето, както е неговото оптимално физическо и НПР. Характерно за състава на АМ е това, че преобладават албумините и протеиновите хидролизати, вместо казеина, съдържащ се в кравето мляко; застъпени са СВМК и минимално ДВПНМК. Откъм въглехидратния състав са застъпени полизахаридите и пребиотичните олигозахариди, в сравнение с кравето мляко, където основен въглехидрат е лактозата. Също така АМ са деминерализирани до степен, която задоволява дневните нужди на новороденото и кърмачето. ВИДОВЕ ХРАНИТЕЛНИ ФОРМУЛИ Адаптирани млека за недоносени и/или деца с ИУХ: децата, родени с ниско тегло при раждане, имат по-високи енергийни нужди, 8 І Medical Magazine | декември 2020

което е свързано с по-бързия темп на растеж в първите месеци, като компенсация на вътреутробното изоставане. Както стана ясно по-горе, енергийните потребности при тези деца достигат до 160 ксал/кг, а при тези с хронични заболявания в резултат от недоносеността им - 180-200 ксал/кг. Адаптираните млека за недоносени съдържат по-голямо количество белтъци, които са основен анаболен елемент, повече калций, фосфор и желязо. И тук ще отворим скоба, че кърмата на собствената майка е най-добрата храна за недоносеното новородено дете. Често обаче тя не е достатъчно „хранителна”, за да задоволи нуждите на недоносеното дете, особено на тези, които се раждат преди 32 г.с. и тегло под 1500 гр. Разполагаме с обогатители за кърма, благодарение на които тя става по-високо калорична, за да задоволи високите енергийни потребности на тази група деца. Ползването на тези АМ се препоръчва до 2 мес. коригирана възраст, а при екстремно недоносените под 1000 гр. - до 5-6 мес. коригирана възраст. Антирефлуксни формули (AR). Касае се за физиологичен процес на връщане на приетата храна от стомаха към хранопровода и пасивното й изтичане през устата. Процесът е пасивен, не изисква енергия и мускулна работа. Дължи се на физиологичен хипотонус на ДЕС (долен езофагеален сфинктер). Състоянието най-често продължава до 4-5 месечна възраст, когато се подобрява тонусът на ДЕС и рефлуксът спира. През цялото време детето е в добро състояние и с адекватно наддаване на тегло. При определени случаи на по-силно изразен рефлукс и лошо наддаване се налага включването на антирефлуксни млека, сиропи и антирефлуксна поза. Антирефлуксните формули съдържат сгъстител. Може да бъде картофено нишесте, клей от Рошкови или друг с доказани ползи за предотвратяване на регургитациите. Необходима е консултация с педиатър/неонатолог преди започване приема на тази формула. Хипоалергенни формули (Н.А.): Хипоалергенните формули са частично хидролизирани формули, които се използват за превенция на алергиите, както и при деца с атопичен терен (напр. атопичен дерматит), или със семейна предиспозиция, където единият или и двамата родители са с алергия. Формулите могат

НА ФОКУС

да се приемат и от деца, които нямат семейна предразположеност, като превенция. Приложението им е показано при: повръщане, диария, кръв в изпражненията, кожни обриви, лош тегловен прираст. Екстензивно хидролизираните формули са предназначени за деца с доказана алергия (хранителна или АБКМ). Тези формули са подходящи за продължителна употреба до 7-8 мес. възраст, осигуряват всички необходими макро и микронутриенти за добро развитие на детето с АБКМ. Адаптирани млека за деца със запек: Когато говорим за обстипация е важно да се уточни, че не броят на изпражненията е от водещо значение, а техният вид и общото състояние на детето - то става неспокойно, плачливо, движи нервно крачетата, често дори отказва да се кърми. В тези случаи изпражненията са твърди и сухи, с честота на изхождане по-малко от едно за три денонощия. Показано е приложението на микроклизми, храненето със специални адаптирани формули, както и промяна режима на хранене. Храносмилателната система на кърмачетата, особено през първите месеци от живота им е чувствителна, поради продължаващо съзряване на храносмилателните функции. Това може да се прояви като колики (спазми), плач, запек или други прояви на дискомфорт. Млеката за кърмачета с по-гъста консистенция, специално създадено за комфорт на храносмилането и добро здраве на бебето, съдържат комбинация от съставки: Бета-палмитат, GOS/FOS и частично хидролизиран суроватъчен белтък. Този продукт е храна за специални медицински цели. Безлактозни адаптирани формули: Създадени са специално за кърмачета и деца с непоносимост към лактоза и предразположени към диария. Подходящи са от деня на раждане или в случаите, когато кърме10 І Medical Magazine | декември 2020

нето е преустановено. Стандартните млека за кърмачета съдържат лактоза – млечна захар, която е натурална съставка на кърмата. Когато детето има прояви на непоносимост към лактозата, тя се отстранява от млякото и се заменя с малтодекстрин. Безлактозните АМ съдържат всички хранителни вещества, необходими за здравословен растеж и развитие на бебето. Лактозният интолеранс често е в резултат на диария и приемът на безлактозно мляко за кърмачета осигурява бързото им възстановяване. Важно е да се подчертае, че ентералното хранене трябва да се започне възможно най-рано. При доносените деца, това трябва да се осъществи още в родилната зала, при желание от страна на майката и добра организация от страна на екипа. Тук трябва да подчертаем и ползата от контакта “кожа в кожа“, при която многобройни изследвания доказаха ползите за по-добрата кардиопулмонална адаптация на новороденото, по-добра терморегулация и по-добър ентерален толеранс в динамика. Ранният контакт „майка-бебе“ повлиява по-добре пуерпералния период на родилката, както и по-ниска честота на следродилните депресии. При захранване с изкуствена храна, детето се захранва на 3-4 часова възраст: доказано е, че ранното ентерално захранване намалява честотата на неонаталните хипогликемии и хипербилирубинемии, изискващи провеждането на фототерапия. Захранвато започна с 10 мл АМ, през 3-часов интервал (т.е. 7 х 10 мл), като количеството се повишава с 10 мл на хранене с всеки следващ ден. Пример: 2 ден 7 х 20 мл 3 ден 7 х 30 мл и т.н. до достигане на количество 7 х 90-100 мл, което е полагаемото количество до края на месеца.

Кърменето се осъществява „на поискване“ и няма строго определен интервал между храненията. По възможност, нощното хранене се пропуска. Недоносените деца, също трябва да се захранят максимално рано, когато позволява състоянието им: найдобре в рамките на първото денонощие. Захранването е най-добре да е с майчина кърма, но тъй като това често е невъзможно, се използва адаптирана формула за недоносени. Следи се количеството ОСС от пред­ ходното хранене и бавно се покачва количеството на храната. Много често при децата с тегло под 1500 гр и особено тези с тегло под 1000 гр, поради съпътстваща патология, която не позволява адекватно захранване, се прилага т.нар. „минимално хранене“ или „трофично хранене“: през сонда се вкарват минимални количества храна,през по-чести интервали: идеята е не „да нахраним“ недоносеното, а да стимулираме чревния имунитет и чревната перисталтика, за да не допускаме развитие на атрофия на чревните бримки. Така осигуряваме по-добър терен за последващо ентерално хранене и значително по-добър имунитет на недоносеното новородено дете. При тази група деца най-често храненето е 8-10 кратно. ИЗПОЛЗВАНИ СЪКРАЩЕНИЯ: НПР - нервно-психическо развитие АМ - адаптирано мляко HIV - вируса на СПИН CMV - цитомегаловирус СВМК - средноверижни мастни киселини ДВПНМК - дълговерижни полиненаситени мастни киселини ДЕС - долен езофагеален сфинктер АБКМ - алергия към белтъка на кравето мляко ОСС - остатъчно стомашно съдържимо В заключение: „Оптималното хранене днес, осигурява здраво поколение за бъдещето!“

Frisolac 1 и 2

Млека за кърмачета с нова УСЪВЪРШЕНСТВАНА ФОРМУЛА

В СЪОТВЕТСТВИЕ С ЕВРОПЕЙСКОТО ЗАКОНОДАТЕЛСТВО

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

А. Гоцева1, Е. Насева2 1 Лаборатория Вирусология, Военномедицинска академия – София 2 Катедра Икономика на здравеопазването, ФОЗ, Медицински университет – София

Епидемиология и социална значимост на HСV инфекцията Инфекцията с вируса на хепатит С (HСV) е сред най-широко разпространените в световен мащаб. Приблизително 14 милиона души в европейския регион на Световната здравна организация (СЗО) живеят с хронична HСV инфекция. HСV е важен етиологичен фактор за развитие на чернодробна цироза и първичен хепатоцелуларен карцином (НСС).

ВЪВЕДЕНИЕ Общото разпространение на инфекцията с вируса на хепатит С (HСV) в световен мащаб се оценява на 2.5%[17]. В много страни липсват солидни епидемиологични проучвания относно серопревалентността на тази инфекция, на които да се основава стратегическа рамка за превенция, диагностика и терапия, имаща за цел намаляване тежестта на HCV свързаните чернодробни заболявания[23]. Европейският център за контрол на заболяванията (ECDC) подкрепя внедряването на национални програми за скрининг и контрол на хепатит С. Набляга се върху необходимостта здравните модели да бъдат географски съобразени с конкретната държава или регион, за да може да се подобри достъпът до съвременното високоефективно антивирусно лечение на хепатит С[17]. МЕХАНИЗМИ НА ТРАНСМИСИЯ Заразяването с HCV се реализира най-често по кръвен път, при кръво­ преливане и основно вследствие на интравенозна употребата на наркотици[27]. Половият път (основно чрез анален секс) и вертикалната трансмисия имат нисък дял[24]. Възможно е предаване при поставяне на пиърсинг или татуировки[28]. След въвеждането на задължителен скрининг за antiHСV на донорската кръв през 1991 г. в САЩ, през 1992 г. в Западна и Централна Европа и през 1993 г. в България, рискът от предаване на инфекцията при хемотрансфузия на кръв и кръвни продукти е сведен до минимум. Понастоящем този 12 І Medical Magazine | декември 2020

път на заразяване се посочва като възможен единствено в случаите на преливане на кръв от донор, намиращ се в диагностичен прозорец (с отрицателна серология). Продължителността на този скрит период до поява на антитела в серума е средно 6-8 седмици. HCV се посочва като главна причина за чернодробно увреждане при болни с таласемия, получили множество кръвопреливания. Поради нарастващата честота на HCV инфекцията сред жени в детеродна възраст, перинаталната трансмисия се превръща във все по-важен път на предаване[20]. Този начин на заразяване почти винаги засяга новородени от майки с откриваема HCV RNA[3]. Предаването на HCV с кърмата не е доказано. През 2018 г. универсалният скрининг за хепатит С по време на бременност беше препоръчан от Американската асоциация за изследване на чернодробни заболявания (AASLD). Посочва се, че инвазивните медицински процедури, включително хемодиализата, обуславят риск от инфекция с HCV, когато не се спазват утвърдените стандартни практики за инфекциозен контрол[22]. РАЗПРОСТРАНЕНИЕ И СОЦИАЛНА ЗНАЧИМОСТ НА НСV ИНФЕКЦИЯТА В световен мащаб приблизително 184 милиона души имат хронична HCV инфекция[18] и всяка година 350 000 – 500 000 смъртни случая се дължат на HCV свързаните чернодробни заболявания[15]. В Европейския съюз (ЕС) и Европейското икономическо пространство (ЕИП) над 14 милиона души живеят с хронична HCV инфекция,

което предполага 1.5% серопреваленс в този регион. Националните оценки за разпространението на antiHCV в общата популация варират от 0.1% до 5.9%[10]. Отчита се нарастване на разпространението на HCV инфекцията, особено в развиващите се страни и в някои европейски региони[9]. През 2015 г. са били диагностицирани 175 милиона нови инфекции с HCV[27]. Проведено проучване в България установява шест пъти нарастване на честотата на острия вирусен хепатит С (ОВХС) между 2000 и 2006 г.[5].

HСV инфекцията е с убикватерно разпространение. СЗО определя три зони на ендемичност на инфекцията – на ниска, средна и висока. Като най-засегнати региони се посочват Субсахарска и Централна Африка, Източното Средиземноморие, Европа и Китай. В Русия, Италия и Испания серопревалентността е съответно 2.3%, 1.5% и 1.2%[7]. В Египет е отчетена висока честота за antiHCV между 15-20%[2]. Разпространението на HСV е 0.9% в Индия, 2.2% в Индонезия, 3.2% в Китай и 6.5% в Пакистан[23]. В САЩ серопревалентността е средно 2%. В югоизточните райони на Румъния 4.6% от населението е HСV позитивно. България се отнася към страните със сравнително ниска честота на разпространение на HСV – 1.5%. Инфекцията с вируса на хепатит С обикновено е концентрирана в определени популации. Основните висо-

корискови групи са инжекционно употребяващите наркотици (ИУН), мъже, които правят секс с мъже (МСМ) и лицата, лишени от свобода. Сред уязвимите контингенти са също хемодиализирани пациенти (ХДП), HIV позитивни лица и медицински работници (поради професионална експозиция). Хората във възрастовата група 39-64 години се определят за население в риск, тъй като до 1992 г. не е имало действаща програма за скрининг на кръв и кръвни продукти за HCV. HCV инфекцията се определя като съществен проблем за пациентите на продължителна хемодиализа, тъй като се посочва като най-честата причина за хроничен вирусен хепатит при тях. Установено е, че честотата й е по-висока при ХДП, в сравнение с общата популация[14]. Разпространението на HCV при ХДП варира от 2.6% до 22.9% в развитите страни, но може да достигне до 70% в развиващите се страни[4]. Проучване установява серопревалентност за antiHCV сред ХДП във Франция, Германия, Италия, Япония, Испания, Великобритания и САЩ между 2.6% и 22.9%[11]. Резултатите от друго проучване в Аржентина сред пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) на поддържаща хемодиализа показват високо разпространение на HCV[26]. Данните за Бразилия варират в рамките на 6-72%[16]. ХДП са с повишен риск от инфекция с HCV, главно вследствие на нозокомиална експозиция[29]. Съобщава се висок процент на разпространение на HCV в диализните звена в целия свят, като честотата варира между различните диализни центрове в една държава[12]. Сред идентифи-

цираните рискови фактори се включват продължителност на диализата, кръвопреливане и неспазване на универсалните предпазни мерки[13]. Болните с хемофилия, които са получавали фактори на кръвосъсирването преди 1987 г., са с високо превалиране на инфекция с HCV. Най-важният рисков фактор за инфекция с HCV е минала или настояща употреба на наркотици. HCV инфекцията е широко разпространена сред ИУН, като в рамките на една година от започване на употребата, над 70% от тях стават antiHCV позитивни. ИУН се определят като високорискова група, като сред тях процентът на серопозитивните варира значително от 9.8% до 97.4%[19]. Проучване в България установява 46.07% разпространение на HCV сред ИУН[5], а в друго проучвате делът на заразените е установен между 65.1% и 78.6%[30]. Около 6.2% от HIV(+) са и anti HCV(+)[21]. Ключова популация с повишен риск от HCV са лицата, лишени от свобода, тъй като затворите са среда, свързана с високорисково поведение, като употребата на инжекционни наркотици и споделяне на общи спринцовки от затворниците, татуиране и необезопасени сексуални контакти между мъже. Проучване в България е установило между 14 и 26% anti HCV(+) лица[31]. Отчетено е високо разпространение сред затворниците в Италия (22.4%)[6] и Испания (22.7%)[25]. Проведените проучвания посочват като най-важен рисков фактор за HCV инфекция сред тази рискова група употребата на инжекционни наркотици. С нарастващо значение е и заразява-

нето при необезопасен секс между мъже. У нас са установени нива на anti HCV(+) сред МСМ между 2.3% и 6.6%[32]. За медицинските работници съществува професионалният риск от заразяване с HСV. От важно значение са повторните перкутанни инокулации. При еднократно излагане на HСV(+) кръв рискът е средно 1.8% (1-7%), а при контакт с лигавици е минимален. Характеризирането на епидемиологията на HCV инфекцията в отделните страни е от решаващо значение за разработването и прилагането на ефективни превантивни мерки. В някои проучвания се посочва, че заразеността с HCV сред населението на една страна варира според възраст­та, пола, етническата принадлежност и наличието на рискови фактори и рисково поведение. В Южна Европа около 60% от инфектираните са на възраст над 65 години[8]. За Средиземноморието данните сочат засягане предимно на хората във възрастовия диапазон от 30-49 години[1]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хроничната HCV инфекция представлява значителна здравна и икономическа тежест за общественото здравеопазване в световен мащаб, тъй като е една от водещите причини за хронично чернодробно заболяване и свързаните с него усложнения. На настоящия етап е възможно изпълнението на глобалната цел на СЗО за елиминиране на хепатит С. Постигнат е значителен успех с над 95% излекуване с въвеждането на безинтерфероновите терапевтични режими, включващи директнодействащи антивирусни медикаменти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alberti A.,L.Benvegnu.Management of hepatitis C. Journal of Hepatology,2003; 38:104-118.

2. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2007 May 7; 13 (17): 2436–2441.

3.Benova L, Mohamoud YA, Calvert C, Abu-Raddad LJ. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2014;59:765-73.

4. Bergman S, Accortt N, Turner A, et al.: Hepatitis C infection is acquired pre-ESRD.Am J Kidney Dis. 2005; 45(4): 684-9.

5.Boykinova, O. B., Y. D. Stoilova, et al. (2009). "Epidemiological, immunological and clinical characteristics of acute hepatitis C." Folia Med (Plovdiv) 51(1): 61-9.

6.Brandolini M, Novati S, De Silvestri A et al. Prevalence and epidemiological correlates and treatment outcome of HCV infection in an Italian prison setting. BMC Public Health. 2013;13:981. doi: 10.1186/1471-2458-13-981.

7. Chhatwal J, Wang X, Ayer T et al. Hepatitis C disease burden in the United States in the era of oral direct-acting antivirals. Hepatology 2016;64:14421450.

8.Cornberg M, et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver International 2011; 31(Suppl. 2): 30-60.

9. Daw MA, El-Bouzedi AA, Ahmed MO, Dau AA, Agnan MM, Drah AM. Geographic integration of hepatitis C virus: A global threat. World J Virol. 2016; 5(4):170-182. doi: 10. 5501 /wjv.v5.i4.170.

10. European Centre for Disease Prevention and Control. Systematic review on hepatitis B and C prevalence in the EU/EEA. Stockholm: ECDC; 2016. Available from: http:// ecdc.europa.eu/ publications-data/systematic-review-hepatitis-b-and-c-prevalence-eueea.

11. Fissell RB, Bragg-Gresham JL, Woods JD. Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents: The DOPPS. Kidney Int. 2004; 65:2335-42.

12.Hinrichsen H, Leimenstoll G, Stegen G et al.

Prevalence and risk factors of hepatitis C virus infection in haemodialysis patients: a multicentre study in 2796 patients. Gut 2002; 51:429-433.

13.Huraib S.O.Hepatitis C in dialysis patients. Saudi J.Kidney Dis.Transpl.2003;14:442-450.

14. Jadoul M, Bieber BA, Martin P, et al. Prevalence, incidence, and risk factors for hepatitis C virus infection in hemodialysis patients. Kidney Int. 2019;95(4):939-947.

15.Lozano R, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2012; 380: 2095-2128.

16. Medeiros MT, Lima JM, Lima JW, et al.: Prevalence and associated factors to hepatitis C in hemodialysis patients in Brazil. Rev Saude Publica.

2004; 38(2): 187-193.

17.Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG, Barnes E. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes.

Hepatology. 2015 Jan;61(1):77-87.

18. Mohd Hanafiah K, et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence.

Hepatology 2013; 57: 1333-1342.

19.Nelson Pk, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378 (9791):571-83.

20. Nwaohiri A, Schillie S, Bulterys M, Kourtis AP. Towards elimination of hepatitis C virus infection in children. Lancet Child Adolesc Health 2011;30(7):857-862. Библиографската справка съдържа 32 източника и е на разположение в редакцията.

[www.medmag.bg ] 13

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Хр. Добрев, Т. Алексиев, Зл. Иванова Катедра по дерматология и венерология, МУ - Пловдив

Ключови думи: уртикария, ниска температура.

Студова уртикария -

етиопатогенеза, клинична картина и лечение Студовата уртикария е сравнително рядка форма на физикална уртикария. В статията се представят съвременните познания за нейната етиология, патофизиология, клинична картина и лечение.

П

ри въздействие на ниски температури човешката кожа може да реагира с развитие на физиологични реакции, дерматози с нормална реактивност (измръзване, окопно стъпало) и дерматози с променена реактивност към студ (акроцианоза, перниони, феномен на Рейно, ливедо, уртикария, паникулит, криоглобулинемия). Студовата уртикария (Urticaria a frigore, urticarial hiemalis) (СтУ) е форма на физикална уртикария, възникваща под влияние на ниски температури и представяща се с развитие на сърбящи, локализирани или дифузни уртики със или без ангиоедем, придружени понякога от системни прояви. Описана е за първи път от Boudron (1866). Настоящата статия има за цел да представи съвременните познания за етиологията, патофизиологията, клиничната картина и лечението на СтУ, едно сравнително рядко срещано заболяване, оказващо негативно въздействие върху качеството на живот на пациентите. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Проучване, проведено в Европа, показва, че честотата на придобитата СтУ е 0.05%, с превалиране на случаите в страните със студен климат. Заболяването засяга по-често женския пол. Най-често се наблюдава във 14 І Medical Magazine | декември 2020

възрастта 20-30 г., но може да засегне индивиди от 3 мес. до 74-год. възраст. Средната възраст за поява на заболяването е 41 г., а средната продължителност е 8 г. В 23% от случаите се наблюдава съчетание с други форми на уртикария – холинергична уртикария и дермографизъм. ЕТИОЛОГИЯ СтУ се причинява от студово въздействие, което се осъществява посредством локален (допир със студен обект, потапяне на части или на цялото тяло в студена или ледена вода) или системен контакт (студен вятър, разходка на студено, пребиваване в студено помещение, плуване в студена вода, прием на студена храна или течности). Съществуват проучвания, които показват връзка между появата на СтУ и различни инфекциозни заболявания. ПАТОГЕНЕЗА Патогенезета на СУ е неясна. Счита се, че студовата експозиция отключва отделяне от мастоцитите на множество медиатори, като хистамин, неутрофилен и еозинофилен хемотаксични фактори, тромбоцитен активиращ фактор, тумор некрозис фактор (TNF), простагландини (PGD2), левкотриени. Установено е, че индуцираното въздействие със студ върху кожа in vivo и in vitro провокира освобождаване на хиста-

мин. При някои пациенти с идиопатична студова контактна уртикария е наблюдавано пасивно пренасяне на студовата уртикариална чувствителност чрез техния серум у здрави лица. Антителата са обикновено IgE и рядко IgM. Предполагат се също участие на криоглобулини, намаление на нивото на протеазните инхибитори, директна хистаминолиберация. КЛАСИФИКАЦИЯ Студовата уртикария може да бъде класифицирана по различни критерии: • Етиология - наследствена (фамилна) и придобита, първична (идиопатична) и вторична (индуцирана).

• Начин на студово въздействие контактна и системна.

• Време на поява на симптомите непосредствена и забавена.

• Разпространеност на симптомите - локализирана и системна.

• Тип на симптомите - типична и атипична.

• Сложност на клиничната картина - проста и сложна (с 2 и повече типове студово-индуцирана уртикария). Най-често се среща идиопатичната студова контактна уртикария, която е била налице в 96% от всички случаи в серия от проучване на пациенти със СтУ.

КЛИНИЧНА КАРТИНА 1. Вродена (фамилна) студова уртикария. Тя е рядка форма на студова уртикария, която се предава автозомно-доминантно. Манифестира се след раждането или в ранна детска възраст, и продължава през живота на пациента. Кожните лезии са парещи еритемни папули с трайност около 48 часа. Често липсват типични уртики. Лигавиците не се засягат, което позволява да се консумират студени напитки и храни. Понякога са налице системни прояви като фебрилитет, втрисане, глаболие и ставни болки. По-често се провокира от краткотрайна експозиция на студен вятър, отколкото от контакт със студени предмети. Това се потвърждава от обикновено отрицателният тест с ледено кубче, докато е налице положителен отговор при експозиция в студена стая за 30 мин до 6 часа. Пристъпите могат да рецидивират през целия живот. Описани са случаи на фамилна забавена студова уртикария, при която обривите възникват след 18 часа.

2. Придобита (първична) идиопатична студова уртикария. Тя е най-често срещания тип на СтУ. Етиологията й е неизвестна. Отговорът

Фиг. 1

към студовата експозиция може да бъде непосредствен или забавен. Първият вариант е най-чест. Боледуват млади хора. Уртиките се появяват в рамките на секунди до няколко минути след студово въздействие, сърбящи са и продължават до 1 час (Фиг. 1). Могат да се провокират от студен вятър и студен дъжд. При пиене на студени течности може да се получи оток на лигавицата на устата и фаринкса. При къ-

Фиг. 2

пане в студена вода са наблюдавани системни прояви, като зачервяване на лицето, главоболие, сърцебиене, загуба на съзнание и удавяне. Пациентите показват обикновено бърз положителен отговор (минути) в отговор на тестовете с ледено кубче и с охлаждане на тялото. Често е асоции-

рана с дермографизъм и холинергична уртикария (Фиг. 2). Средната й продължителност е 5 години, но може да персистира доста дълго. При 50% от случаите настъпва ремисия или подобрение след 5 год. Вторият вариант, при който уртиките се развиват няколко до 48 часа след студовата експозиция, е много рядък. Описани са и фамилни форми. От друга страна, идиопатичната студова уртикария може да бъде контактна и системна. При контактната студова уртикария се появява болезнен еритем или уртика на мястото на [www.medmag.bg ] 15

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Фиг. 3

и напитки: подуване на устните, езика, фаринкса и стомашната лигавица, демостриращо се с абдоминални болки. При къпане в студени водоизточници са описани случаи на бронхоспазъм, ангиоедем и хипотония.

Фиг. 4

локализиран студов контакт (ръце или лице), като реакцията може да бъде непосредствена или забавена. Обривът има продължителност до 1 час, рядко до 24 часа, и преминава без следа. Системната студова уртикария може да бъде две разновидности: генерализирана рефлекторна студова уртикария (generalized reflex cold urticaria), при която има генерализиран уртикариален обрив в отговор на охлаждане на цялото тяло (студен вятър, студено помещение, плуване в студена вода) с отрицателен тест с ледено кубче и положителен 16 І Medical Magazine | декември 2020

студов стимулационен тест, и студово-индуцирана холинергична уртикария (cold-dependent cholinergic urticaria), при която уртиките се индуцират от допълнително натоварване в студена стая. Лигавиците могат да реагират по същия начин под влияние на студени храни

3. Придобита симптоматична (вторична) студова уртикария. Тя е много рядка (1%) и е асоциирана с други състояния като присъствие на серумни криопротеини (cryoglobulin, cryofibrinogen, cold agglutinin, hemolysin), ужилване от насекоми, инфекции (мононуклеоза, морбили, хепатит, сифилис, HIV), васкулит, хипотиреоидизъм, прием на противозачатъчни и антимикотични средства. В над 25% от случите се установява асоциация на СтУ с вторично алергично заболяване, най-често алергичен рино-

конюктивит, бронхиална астма или атопичен дерматит.

кализирана студово-рефлексна уртикария.

Клиничните й прояви обикновено се съчетават с пурпура или кожна некроза (васкулит), понякога с феномен на Рейно. Възникването на уртикариален обрив и васкулит под влиянието на студ, често представлява ранна проява на миелом и левкемия. Пациентите показват незабавна положителна реакция към студовия стимулационен тест.

УСЛОЖНЕНИЯ Симптомите при СтУ най-често са локални, но при експозиция на много ниски температури и на големи площи от тялото (плуване в студена вода) има риск от по-сериозна системна симптоматика. Най-честите усложнения са хипотензия до хипотензивен шок, ларингеален едем, предсърдна фибрилация. При плуване в студена вода съществува риск от удавяне. Ретроспективно проучване, извършено в Испания и Португалия, е показало, че близо 20% от пациентите със СтУ се представят с животозастрашаващи реакция към студа.

В зависимост от тежестта на клиничната симптоматика СтУ се класифицира като: Тип I – локализирана уртикария и/ или ангиоедем. Тип II – генерализирана уртикария и/ или ангиоедем без хипотония или дихателни симптоми. Тип III – тежка форма на уртикария с изразени системни реакции, включващи хипотония, дихателна и неврологична симптоматика. Определянето на тежестта на реакцията е от решаващо значение за избора на поведение и лечение при пациента. Проучване на 30 деца (под 18-год. възраст) със СтУ е показало, че 37% от тях развиват реакция тип III, като в 45% от тях е имало задух, а при 73% - нарушения в съзнанието. При всички тежки реакции отключващ фактор е бил потапянето в студена вода. В тази група пациенти е преобладавало и наличието на атопичен терен. Атипична СтУ. Тя има сходна клинична картина, но обикновено включва и по-тежки симптоми като хипотония. Пациентите имат негативен студов симулационен тест. Атипичната СтУ може да се раздели в няколко форми, включващи системна и локализирана уртикария, студово-индуцирана холинергична уртикария, студово-зависим дермографизъм, забавена уртикария и ло-

ПРОТИЧАНЕ Хронично-рецидивиращо. Средната продължителност на СтУ е 4.8-9.3 год., с 50% подобрение в границите на 5 години. ДИАГНОЗА Поставя се въз основа на анамнестичните данни, клиничната картина и резултатите от провокационните тестове. Последните се провеждат чрез изкуствена студова експозиция по един от следните начини: 1. Тест с ледено кубче (“Ice-cube test”). Върху воларната предмишница на пациента се поставя кубче лед за 5 до 10 минути. При положителен тест, след отстраняване на кубчето се наблюдава еритем, сърбеж след 2-4 минути и уртика до 10 минути (Фиг. 3). Тестът може да се извърши и с ледено блокче, поставено в полиетиленова обвивка, с цел да не се получи фалшиво положителна проба при евентуално наличие на аквагенна уртикария. Тестът се определя като негативен, когато не се развива уртика след 5-10 мин. и това се опи­ сва като атипична форма на студова уртикария. Тестът с кубче лед има 83-90% чувствителност и 100% специфичност.

2. Temp Test. Той представлява специален апарат, разработен от

Courage & Khazaka (Кьолн, Германия), който предизвиква продължителен температурен градиент (от 4 до 44°С) и е подходящ за изследване и диагностициране на студова и топлинна уртикария. Апаратът се поставя на воларната част на предмишницата за 5 минути, след което се наблюдава за евентуалната поява на уртика на мястото на контакт. Чрез използване на TempTest е възможно и определянето на най-високата температура за възникване на уртикариални плаки. Сходен с Temp Test е т.нар. “Peltier element-based cold-provocation device”, при който върху кожата на пациента се въздейства с различни температури с цел да се определи температурата, при която се наблюдава видима реакция. Той има 93% чувствителност и 100% специфичност.

3. Студово провокационен (имерсионен) тест. Едната или двете ръце на пациента се потапят в студена до ледена вода (температура 15°С за 5 минути или 10°С за 4 минути или 0°С за 4 минути), в резултат на което настъпват еритем и едем на кожата на ръцете (Фиг. 4). При пациенти, които имат силно завишена чувствителност и при наличието на системни оплаквания при контакт със студени предмети, студовият тест се провежда за 30 секунди. При пациенти, при които има анамнеза за студова уртикария, но не се наблюдава появата на уртика при студов тест с нормална продължителност, се препоръчва потапяне на ръцете в студена вода за период до 20 минути.

4. Студов симулационен тест. Пациентът се оставя в студена стая (4°C) за 10-30 минути, в резултат на което се появяват уртики. При извършване на тестовете трябва да се има предвид, че не всички форми на СтУ отговарят, както и че при някои пациенти могат да се получат опасни общи симптоми в резултат на изразена хистаминолиберация (хипотония). При пациенти с положителен тест за СтУ е препоръчително [www.medmag.bg ] 17

ДЕРМАТОЛОГИЯ

да се определи минималното време на студова експозиция, което провокира появата на уртика. Най-подходящи за това са методът с ледено кубче и апаратът TempTest. Когато минималното време е по-кратко от 3 минути се счита, че пациентите са предразположени към по-тежки клинични симптоми.

5. При изследване на болните от симптоматична (вторична) студова уртикария се търсят подлежащи общи заболявания. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Прави се между отделните форми на студова уртикария, както и с останалите форми на физикална уртикария (с които е възможно съчетание). ЛЕЧЕНИЕ На първо място е необходимо елиминиране на студовия фактор и избягване на излагане на ниски околни температури, плуване в студена вода, ядене на сладолед, пиене на студени напитки. Първи избор за симптоматично лечение са неседиращите Н1 антихистамини от втора (cetirizine, loratadine,

desloratadine, rupatadine, bilastine) и трета генерация (levocetirizin). При много пациенти стандартните дози не показват добър ефект и се препоръчва използване на по-високи дози Н1 антихистамини. Abajian и сътр. предлагат терапия с Rupatadine в дози 20 и 40 mg дневно с добро повлияване и без странични ефекти. Проучване на Krause и сътр. сред 20 пациенти с контактна студова уртикария показва, че покачването на дозата на Bilastine от 20 на 80 mg дневно дава добри резултати. Предлага се и комбинация на Н1 и Н2 антагонисти при пациенти с идиопатична студова уртикария. За лечение се използват също Cinnarizin, Neurolax (от 1 до 6 месеца, с много добър ефект), Cimetidin. При изразени случаи с тежки системни реакции се прилага Adrenalin. Кортикостероидите имат неубедителен ефект. Според някои автори приложението на пеницилин 4x500000 E дневно за 10-20 дни води до забележителен терапевтичен резултат. При пациентите, резистентни на стандартното лечение с антихистамини във високи дози, се предлагат различни медикаменти в процес на проучване. Добро повлияване е

наблюдавано след приложение на Omalizumab, който е моноклонално антитяло срещу IgE. В етап на проучване e приложението на Anakinra и Etanercept. ПРОФИЛАКТИКА Уместно е избягване на студова експозиция. Ако е необходимо пребиваване на студ по-продължително време, се препоръчва краткотрайна предшестваща експозиция с цел постигане на известна рефрактерност. Извън пристъпите се препоръчва провеждане на студова десенсибилизация чрез повтарящо се излагане на ограничени участъци на кожата ежедневно на влиянието на студена вода 8-150С. Този метод крие опасност от появата на усложнения и неговото прилагане се препоръчва само в болнична среда. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Студовата уртикария е сравнително рядко заболяване. Въпреки това, познаването на клиничната картина и провеждането на правилно лечение от страна на дерматолозите и общопрактикуващите лекари, би допринесло за подобряване на качеството на живот на пациентите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Пенев З. Дерматози от ниски температури. В: Дерматология и сексуално предавани болести. Под ред. на Н.Б.Златков, МИ “Арсо”, София, 1997: 179-182.

2. Abajian M, Curto-Barredo L, Krause K. et al. Rupatadine 20 mg and 40 mg are effective in reducing the symptoms of chronic cold urticaria. Acta Derm Venereol 2016; 96 (1): 56–59.

3. Bodar E, Simon A, de Visser M. et al. Complete remission of severe idiopathic cold urticaria on interleukin-1 receptor antagonist (anakinra). Neth J Med 2009; 67 (9): 302–305.

4. Deza G, Mensa-Vilaro A, March-Rodrigueza A. et al. Acquired Cold Urticaria vs. Autoinflammatory Diseases, Genetic and Clinical Profile and Differential Diagnosis: Study of a Cohort of Patients in a Tertiary Reference Centre. Acta Derm Venereol 2019; 99 (12): 1071–1077.

5. Dowd P. Reactions to cold. In: "Rook's textbook of dermatology" Burns T., Breathnach S., Cox N., Griffiths C. (eds), Vol. 1-4,

7th ed., Blackwell Science, Malden, Massachusetts, USA, 2004: 1055-1071 (23.1-23.17) 6. Godse K. Omalizumab in severe chronic urticaria. Indian J Dermatol Venereol 2011; 56 (4): 444.

7. Grattan C, Kobza Black A. Urticaria and Mastocytosis. In: "Rook's textbook of dermatology", Burns T., Breathnach S., Cox N., Griffiths C. (eds), Vol. 1-4, 7th ed., Blackwell Science, Malden, Massachusetts, USA, 2004: 2315-2351 (47.1-47.37) 8. Gualdi G, Monari P, Rossi M. et al. Successful treatment of systemic cold contact urticaria with etanercept in a patient with psoriasis. Br J Dermatol 2012; 166 (6): 1373–1374.

9. Hochstadter E, Ben-Shoshan M. Cold-induced urticaria: challenges in diagnosis and management. BMJ Case Rep 2013. doi:10.1136/bcr-2013-010441 10. Koeppel M, Bertrand S, Abitan R. et al. Urticaria caused by cold. 104 cases.

Ann Dermatol Venereol 1996; 123 (10): 627–632.

11. Mathelier-Fusade P, Aissaoui M, Bakhos

18 І Medical Magazine | декември 2020

D. et al. Clinical predictive factors of severity in cold urticaria. Arch Dermatol 1998;134 (1): 106–107.

12. Krause K, Spohr A, Zuberbier T. et al.

Up-dosing with bilastine results in improved effectiveness in cold contact urticaria. Allergy 2013; 68 (7): 921–928.

13. Kulthanan K, Hunnangkul S, Tuchinda P. et al. Treatments of cold urticaria: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2019; 143 (4): 1311-1331.

14. Lancey R, Schaefer O, McCormick M. Coronary artery bypass grafting andaortic valve replacement with cold cardioplegia in a patient with cold-induced urticaria.

Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92 (2): 273–275.7.

15. Magerl M, Abajian M, Krause K. et al. An improved Peltier effect-based instrument for critical temperature threshold measurement in cold- and heat-induced urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29 (10): 2043–2045.

16. Metz M, Schütz A, Weller K. et al. Omalizumab is effective in cold urticaria-results

of a randomized placebo-controlled trial.

J Allergy Clin Immunol 2017; 140 (3): 864867.e5.

17. Moller A, Henning M, Zuberbier T. et al.

Epidemiology and clinical aspects of cold urticaria. Hautarzt 1996; 47 (7): 510–514.

18. Neittaanmaki H. Cold urticaria. Clinical findings in 220 patients. J Am Acad Dermatol 1985; 13 (4): 636–644.

19. Pierard G, Henry F, Pierard-Franchimont C. Cold injures. In: Fitzpatrick's dermatology in general medicine. Wolff K, Goldsmith L, Katz S, Gilchrest B, Paller A, Leffell D (eds), 7th ed, Mc Graw Hill Medical, New Yourk, 2008: 844-852.

20. Siebenhaar F, Staubach P, Metz M. et al.

Peltier effect-based temperature challenge: an improved method for diagnosing cold urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (5): 1224–1225.

21. Siebenhaar F, Weller K, Mlynek A. et al.

Acquired cold urticaria: clinical picture and update ondiagnosis and treatment. Clin Exp Dermatol 2007; 32 (3): 241–245.

22. Singh-Franco D, Ghin H, Robles G. et

al. Levocetirizine for the treatment of allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria in adults and children; Clinical Therapeutics 2009; 31 (8): 1664-87.

23. Singleton R, Halverstam C, Diagnosis and management of cold urticaria. Cutis 2016; 97 (1): 59-62.

24. Stepaniuk P, Vostretsova K, Kanani A. Review of cold‑induced urticaria characteristics, diagnosis and management in a Western Canadian allergy practice. Allergy Asthma Clin Immunol 2018; 14: 85.

25. Wanderer A, Grandel K, Wasserman S, Farr R. Clinical characteristics ofcold-induced systemic reactions in acquired cold urticaria syndromes: recom-mendations for prevention of this complication and a proposal for a diagnostic classification of cold urticaria. J Allergy Clin Immunol 1986; 78 (3 Pt 1): 417-23.

26. Zuberbier W, Aberer R, Asero A. et al.

The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 2018; 73 (7): 1393-1414.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Т. Алексиев Катедра по дерматология и венерология, МУ - Пловдив

Ключови думи: синдром на Рейно, микроциркулация.

Методи за оценка на микроциркулацията на кожата при феномен на Рейно Феноменът на Рейно (ФР) е заболяване, характеризиращо се с трифазни промени в цвета на пръстите на ръцете и по-рядко на краката в резултат на вазоспазъм, провокиран от студова експозиция, стрес или медикаменти. Той може да бъде първичен или вторичен, в зависимост от етиологията на заболяването. Вторичният ФР много често е един от първите симптоми на сериозни подлежащи заболявания и неговото ранно диагностициране и отдиференциране от първичен ФР е от голямо значение. Поставянето на диагнозата и уточняването на подлежащи патологии се постига чрез съчетано прилагане на различни неинвазивни диагностични методи за оценка на кожната микроциркулация.

ВЪВЕДЕНИЕ Вазоконстрикцията на кожните артериоли в резултат на студово въздействие е физиологичен процес, който има за цел да пренасочи кръвта от повърхностното кръвообръщение към вътрешните органи, с цел да се предпази тялото от изстудяване. Вазоконстрикцията е медиирана от симпатикусово стимулираната секреция на норепинефрин, както и от повишената чувствителност на кръвоносните съдове към ниските температури[45]. Когато тя е прекомерно изразена се развива патологично състояние, наречено Феномен на Рейно (ФР)[20]. ФЕНОМЕН НА РЕЙНО ФР се характеризира с трифазни промени в цвета на пръстите на ръцете и по-рядко на краката в резултат на вазоспазъм. Най-често състоянието се провокира от студова експозиция, стрес или медикаменти. Maurice Raynaud за пръв път описва заболяването през 1862 г. като “епизодичен, симетричен, акрален вазоспазъм, характеризиращ се с бледост, цианоза, руменина и чувство за изпълване или опънатост, понякога болезнено, провокиран от излагане на ниска температура“. Той е смятал, че оплакванията на пациентите са резултат от дисрегулация в констрикцията на прекапилярните артериоли, дължаща се на хиперреактивност на нервната система[46].

20 І Medical Magazine | декември 2020

ЕТИОЛОГИЯ ФР се разделя на първичен и вторичен. Пъвичният ФР е самостоятелно заболяване с относително доброкачествено протичане, за възникването на което не се установява конкретна причина. Вторичният ФР се асоциира най-често с подлежащи системни заболявания, които се считат за негова причина. Най-честа е асоциацията със sclerodermia progressivа и смесена съединително-тъканна болест[46]. ПАТОГЕНЕЗА Съществуват множество теории, които да обяснят подлежащите механизми в патогенезата на ФР. Основно патогенетичните фактори могат да се разделят на: съдови смущения, неврогенни смущения и вътресъдови аномалии[1]. Съдови смущения Съдовите смущения могат да се разделят на структурни и функционални. Структурни смущения се срещат основно при пациенти с вторичен ФР, като са особено чести при пациентите със склеродермия. Патогенезата им не е напълно изяснена, но се обсъждат апоптоза на ендотелните клетки, взаимодействия между различни цитокини и растежни фактори, както и активация на перицитите[32]. Структурни промени се описват и при пациенти с вибрационна болест. В едно от своите проучвания Takeuchi et al.[42] са описали хипертрофия на гладкомускулния слой

на съдовете, както и периартериална фиброза. Функционалните съдови промени основно се свързват с дефекти в ендотела. Ендотелът не се смята за инертна бариера, а слой от клетки, който продуцира и реагира на голям набор от вазоактивни субстанции, в това число вазоконстриктори и вазодилататори. Когато ендотелът е активиран или нарушен, това води до смущения в баланса между вазоконстрикция и вазодилатация. Основно такива промени се наблюдават при пациенти с вторичен ФР[20]. Неврогенни смущения Симпатиковата нервна система играе основна роля в терморегулацията и затова се смята, че участва в патогенезата на ФР чрез централни и периферни механизми. Синтезът на навротрансмитери влияе на тонуса на дигиталните съдове. При пациентите с ФР различни неврогенни фактори водят до нарушен баланс меж-

ду вазоконстрикция и вазодилатация: нарушена вазодилатация поради дефицит на CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) и повишена вазоконстрикция, медиирана от активация на α2- адренорецепторите. Последните играят основна роля във вазоконстрикцията на дигиталните съдове. Счита се, че пациенти с ФР имат по-нисък праг на активация на тези рецептори, отколкото здрави контроли[12,20]. Вътресъдови аномалии Множество вътресъдови аномалии имат роля в патогенезата на ФР, особено при пациенти със склеродермия. Такива са тромбоцитната активация и агрегация, нарушения във фибринолизата, активацията на левкоцити, деформируемост и агрегация на еритроцити, оксидативен стрес[20]. КЛИНИЧНА КАРТИНА Типичният пристъп при ФР се описва с трифазна промяна в цвета на засегнатите участъци – първоначално се наблюдава побеляване на дистални-

те фаланги на пръстите, отговарящи на вазоконстрикция, впоследствие посиняване, дължащо се на тъканната хипоксия, а при реперфузията - еритем в засегнатите области[1,6]. Пристъпите могат да имат различна продължителност и честота. Първичният ФР има симетрично засягане, при него не се наблюдава некроза на засегнатите участъци, пациентите са серонегативни и имат нормални нива на инфламаторните маркери. При пациентите с вторичен ФР се наблюдават по-чести пристъпи, които са по-продължителни и болезнени. Типично е наличието на асиметрично засягане. Съобщава се за наличието на по-голяма оточност, отколкото при пациентите с първичен ФР. Като усложнения при тях често се наблюдават появата на улцерации по пръстите, а в някои случаи дори гангрена[2,6,30]. Най-честият провокиращ фактор е студовата експозиция. Други провокиращи фактори могат да бъдат [www.medmag.bg ] 21

ДЕРМАТОЛОГИЯ

TNF alpha, fibrinogen, platelet factor V, Von Wilebrand Factor. Съществуват и множество критерии за отдиференциране на първичен и вторичен ФР, които включват продължителността на симптомите, негативна автоимунна серология, нормални нива на инфламаторните маркери, капиляроскопски и клинични доказателства за липсата на подлежащо заболяване. От голямо значение за диагностиката и диференциране на първичен и вторичен ФР са и различните функционални диагностични методи[37,41,48].

стрес, прием на различни медикаменти, вибрации, натоварване пръстите на ръцете, тютюнопушене[4,13]. Освен пръстите на ръцете могат да бъдат засегнати и други дистални органи на тялото – пръсти на краката, нос, гръдни зърна[2,13,14,25]. ДИАГНОЗА Въпреки сравнително високата честота на заболяването, все още не са изградени точни диагностични критерии. През 1992 г. LeRoy Е. и Medsger Т. [23] са предложили диагностични 22 І Medical Magazine | декември 2020

критерии, лимитирани до клиничната диагностика. Въпреки наличието на типични клинични симтоми за диагностика на ФР, изследването на някои параклинични параметри също може да бъде използвано. Наблюдават се повишени нива на endothelin-1,

МЕТОДИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА КОЖНАТА МИКРОЦИРКУЛАЦИЯ Капиляроскопия Тя е най-достъпен, но същевременно и много показателен неинвазивен метод за оценка на периферното кръвообращение. Извършва се на околонокътния вал на пръстите предимно на ръцете с помощта на видеокапиляроскопи с увеличение 200-500 пъти. В първата фаза се наблюдава блед фон, изразена спастичност или спастикоатония, удължени капиляри, докато във втората фаза по-често се наблюдават цианотичен фон и атонични дилатирани капиляри. Раз-

личават се два основни типа патологична капиляроскопска находка[1,8,9,29]: • Първият е тип “феномен на Рейно” - характеризира се с нормален брой правилно подредени капиляри с различна по степен спастичност и/или дилатация на капилярите (спастичност, атония или спастикоатония). Липсват огнищно разреждане, хеморагии и тромбози. Наблюдава се при първичен ФР, перниони и акроцианоза.

• Вторият е тип “склеродермия” - характеризира се с намален брой капиляри, неправилно подреждане, огнищно разреждане с аваскуларни зони, наличие на гигантски, силно дилатирани капиляри, хеморагии и/ или тромбози, ангиогенеза. Наблюдава се при вторичен ФР, асоцииран с прогресираща склеродермия, смесена съединителнотъканна болест, дерматомиозит. Посочената капиляроскопската картина има доказана прогностична стойност за предсказване развитието на прогресираща склеродермия.

пръсти и китката на ръцете в нормално състояние, което се извършва с помощта на контактни или безконтактни термометри. Следва провеждане на студово провокационен тест. Описани са множество вариации, различаващи се по време на експозиция и температура на водата, в която пациентите потапят ръцете си. Някои от най-често използваните варианти са: потапяне на ръцете във вода с температура 15°С за 5 min[7]; вода 14°C за 10 min.; 12°C за 10 min[3]; 5°C за 1 min[31]; 10°C за 10 min[38]; 5°C за 10 min[21]; 4°C за 1 min[44]. Показанията за извършване на студово провокационен тест основно включват феномен на Рейно, вибрационна болест, синдром на комплексната регионална болка, травми на периферната нервна система и оперативни намеси в областта на горния крайник[24]. Като противопоказания за извършването му се посочват наличието на открити рани и язви в областта на ръцете и доказани артериални заболявания.

Студова проба с термометър Кожната термометрия на пръстите на ръцете е функционален неинвазивен метод за изследване, който дава информация както за състоянието на кожата, така и за сърдечно-съдовата, нервната, ендокринната и имунната система на организма. Изследването може да бъде проведено само за определяне на абнормна кожна температура, но също и в комбинация със студов тест с цел да бъде изследвана реакцията на организма и времето за възстановяване на нормалните стойности на кожната температура след излагане на ниски температури. Средната кожна температура на пръстите на ръцете варира между 32-34°С, като се влияе изключително от факторите на околната среда, което предполага стандартизиране на условията, в които се провежда изследването й. През 1970 г. Kos et Ring[34] за пръв път описват доказателствената стойност на кожната термометрия при ФР, като през 1976 г. те въвеждат студовия тест за неговата диагностика.

Hack et al.[18] за пръв път през 1986 г. описват студовия тест като добър метод за доказване на абнормна реакция към ниските температури при пациенти с вибрационна болест. Оттогава много други автори провеждат проучвания върху достоверността на теста основно при пациенти със същата диагноза.

От значение за теста е толерантността му при пациентите и силата на причинените от него негативни субективни и обективни симптоми. Във връзка с това е важно да бъде избран тест с по-висока температура и по-кратко време на експозиция. По този повод са въведени стандартизирани методи за осъществяване на изследването. Ние използваме стандарта, въведен от ISO 14835-1 през 2016 г.

- ръцете се потапят във вода с температура 15°С за 5 min. Препоръчителната температурата на помещението, в което се провежда изследването е 20-22°С. Следва измерване на температурата на ръцете веднага след студовата експозиция, както и през 5 минути до възстановяване на изходната температура на 99%[3]. При възстановяване на изходните резултати до 15-ата минута тестът се отчита като отрицателен или "вазодилататорен" - т.е. нямаме абнормна съдова реакция или подлежащи органични промени. По-бавното възстановяване определя теста като положителен или "вазоконстриктен" и е белег на патология.

Изследването започва с измерване на кожната температура на дисталните фаланги на II-V

Измерването на кожната температура без студов тест дава информация за състояние-

Според Robyn Traynor et MacDermid[43] няма достоверни разлики във възвращаемостта на температурата след 10-ата минута от проведения студов тест както при здрави индивиди, така и при пациенти с верифицирана диагноза.

[www.medmag.bg ] 23

ДЕРМАТОЛОГИЯ

то на съдовата система на ръцете в нормални условия. Температурата веднага след проведения провокационен тест показва скоростта на вазоконстрикция, а температурата по време на т.нар. възстановителен период - скоростта на вазодилатация. Ниската изходна температура е показателна за нарушение в капилярната система и оросяването в област­ та на ръцете. Студова проба с инфрачервена термография Термографията е широко използван метод за оценка на периферното кръвообръщение. Най-често се използва инфрачервена термографска камера, която измерва температурата чрез засичане на термалната радиация. При изследването се измерва температурата на палмарната част и пръстите на ръцете, и дорзалната част на краката и пръстите[24]. Идеята на термографското изследване е да бъде установен косвено намаленият приток на кръв към дисталните части на крайниците, който е типичен при първичен и вторичен ФР. Happersberger et Heidrich[19] описват комбинация между студово провокационен тест и проследяване на възстановяването на температурата на ръцете с контактна термография. Времето за възстановяване те описват като времето, за което термографската картина след студовия тест придобива същия вид като изходната термографска картина на ръцете. Те провеждат 3 вариации на студово провокационен тест - потяпяне на ръцете във вода с температура 20°С - 3 min, 15°C - 2 min, 10°C - 1 min. При контролната група 70-80% от пациентите имат време на възстановяване 10 минути и за трите вида СПТ.

Coughlin P. et al.[7] също използват комбинация от СПТ и термография за проследяване на времето на възстановяване. Те сравняват разликите между 10 здрави контроли и 21 пациента с вторичен ФР, вследствие на вибрационна болест. Авторите правят термографска снимка преди СПТ, провеждат СПТ във вода с температура 5°C - 1 min, след което провеждат термографски снимки на всеки 30 sec за 10 минути. В резултатите те откриват, че пациентите с ФР показват по-ниска изходна температура, както и по-ниски постекспозиционни температури във всички времеви интервали. Инфрачервена термография Тя регистрира пасивната инфрачервена ра24 І Medical Magazine | декември 2020

диация от повърхността на човешкото тяло. С помощта на цветно кодиране за различните температурни интервали се получават двуизмерни температурни изображения на отделните части или на цялото тяло. Измерванията на температурата служат за косвена оценка на кръвообръщението и обменните процеси в изследваните участъци. Използва се за диагностика и мониториране на ФР самостоятелно или в съчетание със студова провокационна проба[28,39].

Laser Doppler Flowmetry и Laser Perfusion Imaging Основават се на използването на лазерен светлинен източник (най-често He-Ne лазер) и т.н. феномен на Доплер. Прилагат се две техники за изследване на периферното кръвообращение. При първата техника, наречена лазер-доплер флоуметрия (LDF), се използва статичен лазерен лъч за определяне на промените в обема и скоростта на кръвния ток в кожните капиляри. При втората, наречена лазерно изобразяване на кръвообращението (LDI), се използва безконтактен подвижен лазерен лъч, като въз основа на 4096 измервани точки и определяне на пространствените промени в кожната микроциркулация се получава двуизмерна цветна карта на кръвообръщението в по-голям участък (до 144 кв.см.)

[1,27,35,36] . Транскутанна оксиметрия Транскутанната оксиметрия е неинвазивен, лесен и надежден диагностичен метод, който се използва за обективна оценка на тъканната оксигенация и микроциркулацията. Методът е въведен за използване първоначално в неонатологията, интензивната педиатрия, а впоследствие и в пластична хирургия, съдова хирургия и други. Методът се провежда с използването на Кларк тип поларографичен кислороден електрод на кожата. Той се загрява до 43.5°C като по този начин предизвиква вазодилатация на подлежащите артериоли и капиляри. Това води до подобряване в дифузията на кислород към електрода и отчитане на парциалното кислородно налягане в съответната точка. Методът се използва основно за оценка на тъканната оксигенация в травматични зони, класификация на периферни артериални нарушения, диагноза на исхемия на крайниците, предикция на ампутации и избор на пациенти за хипербарна кислородотерапия. Критериите за оценка са, както следва: хипоксия при налягане, по-мал-

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ко от 40 mm живачен стълб; критична исхемия - по-малко от 20 mm живачен стълб[1,40]. Ангиография Ангиографията е инвазивен метод за оценка на кръвната циркулация. Изследването се осъществява чрез инжектирането на контрастен агент в кръвоносен съд и проследяването му чрез различни визуални техники на базата на рентгенови лъчи. Периферната ангиография се използва, за да се оцени тежестта на стесняване на съдове на долните или горните крайници, при пациенти със стеноза на реналната артерия. Инжектирането на контрастния агент става във феморалната артерия при нужда от оценка на циркулацията на долни крайници или в брахиалната или аксиларната артерия при оценка на циркулацията в горни крайници. Множество автори описват добри резултати при използването на дигитална ангиография за диагностика на ФР. Schmidt C. et al.[40] анализират 356

ангиографии на ръце на 216 пациента с ФР. В 75% от случаите с вторичен ФР те намират оклузивни артериални лезии - 30% от тях са в улнарната артерия, 45-62% от случаите в колатералните дигитални артерии. Доста по-нисък е процентът при пациенти с първичен ФР. Те обясняват тези резултати с микротравматизация на пръстите на ръцете в работна среда. Reggi M. et al.[33] изследват 138 пациента с ФР. При 64 от тях те откриват наличието на артериални лезии в предмишницата, в 55% от случаите откриват липса на палмарна анастомоза. Във всички 11 пациента с вторичен ФР, вследствие на системно заболяване на съединителната тъкан те намират промени в ангиографското изследване. Измерване на механичните свойства на кожата Проучванията на Dobrev[10] показват, че механичните свойства на кожата на пациенти с подозиран вторичен ФР се различават достоверно

от тези при първичен ФР и наподобяват промените в едемната фаза на прогресираща склеродермия. По този начин, измерването на кожната еластичност и вискоеластичност би било полезно за откриване на пациентите с ФР, при които е налице риск за развиване на прогресираща склеродермия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Феноменът на Рейно е често срещано състояние с нарушение в периферното кръвообращение. Въпреки сравнително доброкачественото му протичане, то понякога може да бъде индикация за сериозни подлежащи заболявания. Ранната диагностика, разграничаването на първичен от вторичен ФР и ранното лечение са от изключително значение. Съчетаното използване на различни неинвазивни диагностични методи за оценка на кожната микроциркулация подпомага уточняването на диагнозата и проследяването на ефекта от приложеното лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Добрев Х., Ночева Д. Феномен на Рейно., Дерматология и венерология 2011, 3: 24-32.

2. Block J, Sequeira W. Raynaud’s phenomenon. Lancet 2001; 357 (9273): 2042-8.

3. Bovenzi M. Finger thermometry in the assessment of subjects with vibration-induced white finger. Scand J Work Environ Health 1987; 13: 348–351.

4. Brand F, Larson M, Kannel W. et al. The occurrence of Raynaud's phenomenon in a general population: the Framingham Study.

Clin Exp Rheumatol 1992; 10 (5): 485e8 5. Charkoudian N. Mechanisms and modifiers of reflex induced cutaneous vasodilation and vasoconstriction in humans. J Appl Physiol 2010; 109 (4): 1221-8.

6. Cooke JP, Marshall JM. Mechanisms of Raynaud’s disease. Vasc Med 2005;10 (4): 293-307.

7. Coughlin P, Chetter I, Kent P. et al. The analysis of sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of cold provocation thermography in the objective diagnosis of the hand-arm vibration syndrome. Occup Med (Lond) 2001; 51 (2): 75-80.

8. Cutolo M, Pizzorni C, Meroni M. et al. The role of nailfold videocapillaroscopy in Raynaud’s phenomenon monitoring and early diagnosis of systemic sclerosis. Reumatismo 2010; 62 (4): 237-247.

9. De Angelis R, Grassi W, Cutolo M. A growing need for capillaroscopy in rheumatology.

Arthritis Rheum 2009; 61 (3): 405-10.

10. Dobrev H. In vivo study of skin mechanical properties in Raynaud's phenomenon.

Skin Res Technol 2007; 13 (1): 91-4.

11. Easter M, Marshall J. Contribution of prostanoids to endothelium-dependent va-

sodilatation in the digital circulation of women with primary Raynaud’s disease.

Clin. Sci. (Lond) 2005; 109 (1): 45–54.

12. Eid A, Chotani M, Mitra S. et al. Cyclic AMP acts through Rap1 and JNK signaling to increase expression of cutaneous smooth muscle alpha2C-adrenoceptors.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 295 (1): 266–272.

13. Garner R, Kumari R, Lanyon P. et al. Prevalence, risk factors and associations of primary Raynaud’s phenomenon: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ Open 2015; 5 (3): e006389.

14. Gerbracht D, Steen V, Ziegler G. et al.

Evolution of primary Raynaud’s phenomenon (Raynaud’s disease) to connective tissue disease. Arthritis Rheum 1985; 28 (1): 87–92.

15. Goundry B, Bell L, Langtree M. et al. Diagnosis and management of Raynaud's phenomenon. BMJ 2012; 344: e289.

16. Greenstein D, Jeffcote N, Ilsley D. et al.

The menstrual cycle and Raynaud’s phenomenon. Angiology 1996; 47 (5): 427–436.

17. Guimaraes S, Moura D. Vascular adrenoceptors: an update. Pharmacol Rev 2001; 53 (2): 319–356.

18. Hack M, Boilatt M, Schweizer C. et al. Assessment of vibration induced white finger: reliability and validity of two tests Cold-provocation testing for the vascular component of hand-arm vibration syndrome in health surveillance. Br J Ind Med 1986; 43 (4): 284-7.

19. Happersberger R, Heidrich H. Contact plate thermography with cold provocation tests for the diagnosis of Raynaud's phenomenon. Vasa 1990; 19 (2): 112-8.

20. Herrick AL. The pathogenesis, diagnosis and treatment of Raynaud phenomenon.

26 І Medical Magazine | декември 2020

Nat Rev Rheumatol 2012; 8 (8): 469-79.

21. Ishitake T, Nakagawa K, Iwamoto J. A 4 degrees C-1 min method of cold water immersion test for peripheral circulatory function in fingers. Jap J Industrial Health 1992; 34 (6): 560-564 22. Jeyaraj S, Chotani M, Mitra S. et al. Cooling evokes redistribution of alpha2C-adrenoceptors from Golgi to plasma membrane in transfected human embryonic kidney 293 cells. Mol Pharmacol 2001; 60 (6): 1195– 1200.

23. LeRoy E, Medsger Jr T. Raynaud’s phenomenon: a proposal for classification. Clin Exp Rheumatol 1992; 10 (5): 485-8.

24. Lim M, Kwon S, Jung K-H. et al. Digital Thermography of the Fingers and Toes in Raynaud's Phenomenon. Korean Med Sci 2014; 29 (4): 502–506.

25. Maverakis E, Patel F, Kronenberg D. et al.

International consensus criteria for the diagnosis of Raynaud’s phenomenon. J Autoimmun 2014; 48-49: 60–65.

26. McCance K, Huether S. Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. Amsterdam: Elsevier. 2013.

27. Murray A, Herrick A, King T. Laser Doppler imaging: a developing technique for application in the rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford) 2004; 43 (10): 1210-8.

28. Murray A, Moore T, Manning J. et al. Noninvasive imaging techniques in the assessment of scleroderma spectrum disorders.

Arthritis Rheum 2009; 61 (8): 1103-11.

29. Nagy Z, Czirják L. Nailfold digital capillaroscopy in 447 patients with connective tissue disease and Raynaud's disease.

JEADV 2004; 18 (1): 62-8.

30. Olsen N. Diagnostic tests in Raynaud’s phenomena in workers exposed to vibration: a comparative study. Br J Ind Med 1988; 45

(6): 426-30.

31. Pelmear P, Roos J, Leong D. et al. Cold provocation test results from a 1985 survey of hard-rock miners in Ontario. Scand J Work Environ Health 1987; 13 (4): 343–347 32. Rajkumar V, Sundberg C, Abraham D. et al. Activation of microvascular pericytes in autoimmune Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1999; 42 (5): 930-41.

33. Reggi M, Monin A, Courbier R. Arteriography in Raynaud's phenomenon. J Mal Vasc 1986; 11 (1): 71-9.

34. Ring E. Cold dtress test for hands. Royal National Hospital for Rheumatic Diseases, Bath UK. Assessed at: http://wholisticthermography.com/the-wholistic-thermography/research-articles/people-research/ cold-stress-test-hands-e-f-j-ring/ 35. Rosato E, Borghese F, Pisarri S. et al. Laser Doppler perfusion imaging is useful in the study of Raynaud's phenomenon and improves the capillaroscopic diagnosis. J Rheumatol 2009; 36 (10): 2257-63.

36. Rosato E, Molinaro I, Rossi C. et al. The combination of laser Doppler perfusion imaging and photoplethysmography is useful in the characterization of scleroderma and primary Raynaud's phenomenon. Scand J Rheumatol 2011; 40 (4): 292-8.

37. Rychlik-Golema W., Mastej K., Adamiec R. The role of endothelin-1 and selected cytokines in the pathogenesis of Raynaud’s phenomenon associated with systemic connective tissue diseases. Int Angiol 2006; 25 (2): 221–227.

38. Sakakibara H, Miyao M, Kanada S. et al. Cold water immersion test for diagnosis of vibration diseases. Comparison between water at 5 degrees C and 10 degrees C. Japanese J Industrial Health 1982, 24 (6):

672-686.

39. Schlager O, Gschwandtner M, Herberg K. et al. Correlation of infrared thermography and skin perfusion in Raynaud patients and in healthy controls. Microvasc Res 2010; 80 (1): 54-7.

40. Schmidt C, Fays J, Paille F. et al. Arteriography of the hand in Raynaud's phenomenon. J Mal Vasc 1986; 11 (1): 63-9.

41. Spengler M, Svetaz M, Leroux M. et al. Association between capillaroscopy, haemorheological variables and plasma proteins in patients bearing Raynaud’s phenomenon.

Clin Hemorheol Microcirc 204; 30 (1): 17–24.

42. Takeuchi T, Futatsuka M, Imanishi H. et al. Pathological changes observed in the finger biopsy of patients with vibration-induced white finger. Scand J Work Environ Health 1986; 12 (4 Spec No): 280-3.

43. Traynor R, MacDermid J. Immersion in Cold-Water Evaluation (ICE) and Self-reported Cold Intolerance are Reliable but Unrelated Measures. Hand (NY) 2008; 3 (3): 212-9.

44. Uddin Z, MacDermid J, Packham T. Clinical implementation of two quantitative Sensory Tests: Cold Stress Test and the Ten Test; March 2014; Physiotherapy Practice and Research 35(1): 33-40 45. Vanhoutte PM. Physical factors and regulation of vascular smooth muscle function, in Handbook of Physiology (Washington, DC: The American Physiological Society; 1980: 443–474.

46. Wigley F., Flavahan N; Raynaud's Phenomenon; A Guide to Pathogenesis and Treatment; 47. Zamora M, O’Brien R, Rutherford R, Weil J. Serum endothelin-1 concentrations and cold provocation in primary Raynaud’s phenomenon. Lancet 1990; 336 (8724): 1144– 1147.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Б. Бежанска, М. Хитова Клиника „ЕвроДерма“ София

Човешки херпесни вируси Човешките херпесни вируси са групирани в три групи: алфа, бета и гама херпес вируси. Всеки от тях е изграден от двойна ДНК, капсид и плик с гликопротеинови шипчета по повърхността. Патогенезата на херпесната инфекция включва три възможности: първична инфекция, латентна инфекция и реактивация.

КЛАСИФИКАЦИЯТА НА ОСЕМТЕ ХЕРПЕСНИ ВИРУСА Е: Алфа вируси: • херпес симплекс вирус тип 1 (HSV1), първично инфектира епителиалните клетки, латентна инфекция в неврони.

• херпес симплекс вирус тип 2 (HSV2), първично инфектира епителиалните клетки, латентна инфекция в неврони.

• варицела зостер вирус (HHV-3), първично инфектира епителиалните клетки, латентна инфекция в неврони. Гама вируси: • Епщайн Бар вирус (HHV-4), първично инфектира епителиалните клетки и В-клетки, латентна инфекция в В-клетки. Бета вируси: • Цитомегаловирус (HHV-5), първично инфектира лимфоцити, макрофаги и ендотелиални клетки, латентна инфекция в лимфоцити и макрофаги.

• Човешки херпес вирус 6 (HHV-6), първично инфектира CD 4-клетки, латентна инфекция в лимфоцити и моноцити.

• Човешки херпес вирус 7 ( HHV-7), 28 І Medical Magazine | декември 2020

първично инфектира Т-клетки, латентна инфекция в Т-клетки.

• Човешки херпес вирус 8 (HHV-8), първично инфектира лимфоцити, латентна инфекция в лимфоцити и ендотелиални клетки. В тази статия ще обърнем внимание на херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1) и тип 2 (HSV-2), т.к. са едни от най-често срещаните инфекции сред малки и големи. Те предизвикват първични и вторични ерупции от везикули и се срещат основно орофациално и генитално. За първи път са били описани още от Хипократ и Гален и е използвана гръцката дума herpes, която означава пълзене или лазене, чувството, което много пациенти описват като продром. Херпес симплекс инфекциите са широко разпространени из целия свят и преминават през 4 етапа: 1. Първична инфекция - инициална инфекция без антитела към двата вируса.

2. Непървична инфекция - инфекция с единия херпес симпекс вирус при съществуващи антитела към другия.

3. Латентност - когато вирусът е в сензорния ганглий.

4. Реактивация - или само с virus shedding, или с клинична изява. ПАТОГЕНЕЗА Пренасянето на херпес симплекс вирус може да се осъществи и през асимптоматичните периоди на virus shedding. Херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1) се пренася чрез директен контакт със заразена слюнка или други инфектирани секрети, докато тип 2 (HSV-2) се пренася основно по полов път. Вирусът се репликира в мукозо-кожния вход и оттам пътува по ретроградния аксон до дорзалния коренчев ганглий, където остава в латентно състояние до реактивация. КЛИНИЧНА КАРТИНА Първична инфекция: симптомите започват от 2-7 дни след среща с вируса. Често срещани продроми, които се забелязват, са общо неразположение, лимфаденопатия, анорексия и висока температура преди мукозо-кожните прояви, придружени от мравучкане, локализирана болка, горене и повишена чувствителност. Болезнени, групирани везикули на еритемна база, които могат да бъдат умбилицирани се появавят и прогресират до пустули, ерозии и улцерации и типичен скалопиран ръб. По-

явата на коричка и обратното развитие на лезиите продължава между 2-6 седмици. По подобен начин протичат рекурентните лезии, само че са по-малко на брой и с по-лека тежест и бързо се резорбират. Повечето първични оро-лабиални инфектии са асимптоматични. Симптоматичните протичат като гингивостоматит при децата или фарингит и мононуклеоза-лайк синдром при по-големите. Устата и устните са основната локация. Може да доведат и до дисфагия и увеличено слюнчено отделяне. Първичната и непървична генитална херпесна инфекция, освен асимптоматично, може да протече със силно болезнен ерозивен баланит, вулвит или вагинит. При жените инфекцията често обхваща и цервикса, глутеалната зона и перинеума и може да доведе до ингвинална аденопатия и дизурия. Системните оплаквания и усложнения са по-често при жените и са представени от екстрагенитални лезии, уринарна ретенция, асептичен менингит. Рецидивиращите инфекции са много по-чести при HSV-2, отколкото при HSV-1 и корелират директно с тежестта на първичната инфекция, като пристъпите могат да са 4-7-годишно и намаляват постепенно. Други клинични изяви: • Eczema herpeticum - основно HSV-1, деца с атопичен дерматит или при пациенти с нарушена кожна бариера: пемфигус, Darier disease, Hailey-Hailey-Disease, Mycosis fungoides, Pityriasis Rubra Pilaris, Grover disease.

• Herpetic whitlow - HSV-1, основно деца, рядко при възрастни, поради дигитално гениталния контакт - исторически преди използването на ръкавици при медицинския персонал.

• Herpes gladiatorum - при контктните видове спорт, като борба - HSV-1.

• Тежки или хронични инфекции - при имунокомпрометирани пациенти с HIV инфекция, левкемия. Извънкожни прояви: • Очна HSV инфекция - HSV-2 при новородени, HSV-1 - при деца и възрастни.

• Herpes encephalitis - много често с фатален изход, асоциация с мутации на гените, енкодиращи Toll-like receptors 3 – UNC-93 B, които въздействат върху интерферон бази-

рания клетъчен антивирален отговор.

• Proctitis – при MSM. ДИАГНОЗА 1. Tsanck smear – от ранни лезии, особено от базата или от ръба на пресни лезии - показва мултинуклеарни ептелиални гигантски клетки в 60-70%, но не може да се разграничи HSV-1 oт HSV-2 2. Viral culture - 2-5 дни 3. PSR - HSV - DNA 4. Хистология - балонирана дегенерация на кератиноцити ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА HSV-1 1. Erythema multiforme major/Steven Johnson syndrome 2. Herpangina 3. Coxackie virus infections 4. Behcet disease HSV-2 1. Trauma 2. Syphilitic chancre 3. Chancroid 4. Lymphogranuloma venereum 5. EBV - genital ulcers ТЕРАПИЯ И ПРЕВЕНЦИЯ Антивирусни средства, които влияят върху репликацията, например Acyclovir triphosphate превантира вирусната DNA синтеза чрез инхибиране на вирусната DNA polymerase. Основно се използват ацикловир, фамцикловир и валацикловир, които се дават по определени протоколи, в зависимост от това дали е оролабиална инфекция, генитална инфекция, в зависимост от възрастта на пациентите, локализацията и дали е първичен епизод или рецидив. Няма лицензирана ваксина срещу HSV, въпреки че има доста в развитие.

VARICELLA ZOSTER VIRUS (VZV, HHV-3) ЕТИОЛОГИЯ, ИСТОРИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Причина за варицела и херпес зостер. За първи път варицелата е обособена като самостоятелно заболявание от другите детски шарки през 1767 г. от Heberden. Von Bokay през 1888 г. открива връзката между варицела и херпес зостер. VZV е разпространен широко в целия свят и 98% от човешката популация е серопозитивна. В ерата преди ваксинция >90% от децата <10 г. са пре[www.medmag.bg ] 29

ДЕРМАТОЛОГИЯ

боледували от варицела. След 1995 г. разпространението на варицела е намаляло с над 85% с образуване на стаден имунитет. По принцип пациенти с история за варицела имат 20% шанс да развият херпес зостер. В много страни е въведена задължителна ваксинация срещу херпес зостер при възрастни над 65 г. ПАТОГЕНЕЗА Варицела се предава по въздушно-капков път и директен контакт с везикуларната течност, като инкубационният период е между 11-20 дни. Варицелата е изключително заразна и над 90% от хората, живеещи в един дом се заразяват. Заразеният индивид е заразен 1-2 дни преди появата на обрива, докато се образуват корички. При варицела първичната виремия се образува след началните 2-4 дни от вирусната репликация в регионалните лимфни възли. Следва вторична виремия с цикъл от вирусна репликация в ч. дроб, слезка и др. органи. През този период вирусът навлиза 30 І Medical Magazine | декември 2020

в епидермиса чрез засягане на капилярните ендотелни клетки и пътува след това от мукозо-кожните лезии до дорзално коренчевите ганглийни клетки, където остава в латентно състояние. Херпес зостер се появява при реактивация на латентния VZV, индуцирана от стрес, висока температура, травма, имуносупресия, радиация. По време на херпес зостер, вирусът продължава да се репликира в засегнатите доразлни коренцхеви ганглийни клетки и води до болезнен гангилонит. Невроналното възпление и последващата некроза водят до тежка невралгия, която се интензифицира, когато засегне последователно и сензорните нерви. За това е изключително важно пациентът да посети дерматолог при първа поява на лезиите и веднага да се започне антивирусна терапия. Течността от HZ везикулите може да се трансмитира на серонегативни индивиди и да доведе до варицела, но не и до херпес зостер, като процентът е само 15, в сравнение с >90 за варицела! КЛИНИЧНА КАРТИНА Варицела: продроми от лека температура,

обща отпадналост и миалгия, последвана от ерупция от силно сърбящи, еритематозни макули и папули, които почват от скалпа и лицето и преминават към тялото и крайниците. Лезиите много бързо еволюират и за 12 ч. до прозрачни везикули, заобиколени от еритематозно хало, поетично изобразени в дерматологията като „капки роса върху листа от роза“. Везикулите могат да стигнат до стотици, обхващащи и оралната мукоза. По-старите везикули преминават в пустули и завършват еволюционно с корички, като индивидуалните лезии зарастват за 7-11 дни. Типичен признак за варицела е едновременно лезии във всички възможни стадии на развитие. Може да се наблюдава вторична бактериална инфекция. Много рядко има усложнения при здрави деца, ЦНС усложненията са под 1/1000 при тях и водят до енцефалит и Rye syndrome. Протичането на варицела при възрастните е много по-тежко, с оставане на белези и пневмония. Варицелата при бременни през първите 20 седмици може да доведе до 3% риск от congenital varicella syndrome-varicella embryopathy.

Херпес зостер: реактивация на вируса може да настъпи по всяко време след изкарване на варицела. При >90% от пациентите започва с продром от сърбеж, мравучкане, повищена чувствителност, болка, която може да имитира инфарктната болка, болка от зъбобол или остър корем в зависимост кой дерматом е засегнат. Тези симптоми понякога настъпват без лезии, т. нар. феномен - zoster sine herpete. По-голяма част от пациентите развиват болезнена ерупция от групирани везикули върху еритемна база в дерматомна дистрибуция, като могат да засегнат няколко дерматома. Понякога едематозни папули и плаки могат да бъдат видяни преди везикулите и след това да прогресират до пустули, були и най-накрая до образуване на крусти. С увеличаване на възрастта или с намаляване на имунитета пораства и риска от усложнения и остатъчна постхерпетична невралгия. ДИАГНОЗА 1. Анамнеза 2. Tsanck smear - не може да отдиференцира HSV и VZV

[www.medmag.bg ] 31

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ФАРМА ФОКУС

ISOPRINOSINE В ЛЕЧЕНИЕТО НА ВИРУСНИ ИНФЕКЦИИ ISOPRINOSINE съдържа активната съставка инозин ацедобен димепранол, която се използва за лечение на някои вирусни инфекции и за засилване на естествения имунитет на организма и имунния му отговор към вирусни инфекции. Лекарството повлиява компонентите на клетъчния имунитет и има противовирусен ефект.

ISOPRINOSINE в лечението на Херпес симплекс инфекции В двойно сляпо, рандомизирано, мултицентрово контролирано проучване, проведено при 288 пациента на възраст 18-65 години (144 пациента с HSV 1 и 144 пациента с HSV 2) за период на проследяване от 3 месеца за оценка на честотата на рецидивите след проведеното лечение, бяха сравнени ефикасността и безопасността на inosine pranobex, в сравнение с ацикловир при лечението на рецидивиращ HSV 1 и HSV 2. Продължителността на терапията при HSV 1 е за 7 дни лечение с Isoprinosine или Acyclovir и съответно за HSV 2 - за 5 дни лечение с Isoprinosine или Acyclovir. Резултатите от проведеното проучване сочат: без значима разлика след проведеното лечение в тоталния симптомен скор между Isoprinosine и Acyclovir групата, както и значително по-нисък процент на рецидивите в групата, лекувана с Isoprinosine (26.56%), в сравнение с групата на Acyclovir (47.62%) (р = 0.015). В резултат на проведеното проучване бяха направени следните изводи: • Терапията с Isoprinosine е толкова ефективна, колкото и тази с Аcyclovir в лечението на HSV 1 и HSV 2.

• Краткосрочната степен на рецидиви за трите месеца от проследяването е по-ниска при пациентите, лекувани с Isoprinosine, в сравнение с тези на Аcyclovir. Дългосрочните честоти на рецидивите след 6 месеца или повече остава да бъдат потвърдени. Използван източник:

J Dermatol. 2015 Jun;42(6):596-601.Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients.You Y, Wang L, Li Y, Wang Q, Cao S, Tu Y, Li S, Bai L, Lu J, Wei Z, Chen W, Hao F.

32 І Medical Magazine | декември 2020

3. PCR 4. Viral culture ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Varicella – всякакъв везикуларен вирусен екзантем 1. HSV 2. Coxackie virus 3. PLEVA - pityariasis lichenoides et varioliformis acuta 4. Rickettsialpox 5. Drug eruptions 6. Scabies 7. Ухапвания от насекоми Херпес зостер 1. Зостериформени HSV инфекции 2. Булозно импетиго 3. Фитофотодерматит 4. Контактен дерматит ТЕРАПИЯ Варицела Симптоматично с антипиретици, антихистамини и локално с каламин. Започнат до 24-72 ч. Аcyclovir намалява тежестта и продължителност­та на заболяването. Има точно определни протоколи за антивирусни средства при имунокомпреметирани пациенти. При бременни се администрира интрамускулно Varicella zoster immune globulin до 96 ч. със срещата с варицела. Протекцията действа около 3 седмици. Разрешената от 1995 г. жива атенюирана VZVOka strain ваксина е мно-

го ефективна със серопозитивност >85% при първа доза и >99% след втора доза, обикновено се дава на 12-15 м. първа доза и 4-6 г. - втора доза. Тези деца много по-рядко развиват варицела или херпес зостер през техния живот. Херпес зостер Антивирусната терпия трябва да бъде започната през първите 72 ч. от образуването на лезиите, но има полза дори и до 7 дни след това. Отново се използват acyclovir, famciclovir и valacyclovir, следвайки точно определни протоколи. Малка доза от трициклични антидепресанти демонстрира голяма ефективност при пациенти, които развиват постхерпетична невралгия, и действат по механизъм, различен от антидепресивния. Габапентин е ефективен срещу болка и проблемите със съня при тези пациенти. Капсаицин локално, лидокаин, ЕМЛА също показват силен ефект, и са средство за избор при тях също. Жива атенюирана ваксина при пациенти над 65 години е с доказана ефективност като профилактика при тези рискови пациенти. Има и други ваксини, които са в развитие и ще бъдат нови възможности за профилактика.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Dermatology. 4th edition, by Jean L. Bolognia, Julie V. Schaffer, and Lorenzo Cerroni, 2019.

2. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis, Chapter 64, Antiviral therapy of HSV-1 and -2, David W. Kimberlin and Richard J. Whitley, Cambridge edition, 2007.

3. E-medicine, Herpes simplex, Folusakin O Ayoade, MD Clinical Fellow, Division of Infectious Diseases, LSU Health Science Center, 2018.

антивирусна

Двойната сила

срещу респираторните инфекции За допълнителна информация: Представителство Eвофарма 1618 София, ул. „Пирински проход“ 24, Tел.: (02) 962 12 00, Факс: (02) 868 39 68 info@ewopharma.bg, www.ewopharma.bg

Лекарствен продукт по лекарско предписание. За възрастни и деца на 1 год.

KХП 44977/20.03.2019; 46764/25.07.2019; 44978/20.03.2019 ИАЛ 41545/25.09.2019

Информация, относно това как Евофарма събира, обработва и съхранява лични данни може да получите тук: https://www.ewopharma.bg/politika-za-poveritelnost/

ISO_Add-HCPs-BG-Ver.1_19.09.2019

имуномодулираща

УНГ

И. Дойков, Ст. Консулов, Т. Минков, Д. Дойков Университетска Болница ‚,Каспела‘‘, Катедра по УНГ болести, МУ - Пловдив

Ключови думи: остър вирусен ринит, остро възпаление на носната лигавица, епидемиология, патогенеза.

Остра загуба на обоняние, ринит или COVID-19 Острият ринит е често срещано заболяване през есенно-зимните месеци. То се отнася към заболяванията, предизвикващи оток и възпаление на назалната лигавица от различен произход. Често това могат да бъдат остри вирусни инфекции или алергичен ринит. Вирусни организми от различни типове и субтипове могат да засегнат респираторния епител на носа и носните кухини периодично през годината или през определени периоди: есен-зима или пролет. От всички форми на възпалителни заболявания на назалната мукоза острият ринит има уникална епидемиология, клиника и терапевтична характеристика. Това е една от най-често срещаните остри инфекции в човешкия организъм. Въпреки че в най-голям процент от случаите отминава от само себе си, в редки случаи може да доведе до влошаване на симптомите с последващи усложнения. Подобни усложнения могат да се наблюдават, както при всички други остри ринити - алергични, хормонални, вазомоторини, медикаментозни или други. На базата на клиничната находка, обективния преглед, предхождащи симптоми и продължителност, специалистът трябва да постави правилната диагноза и да предложи подходяща терапия. В тази статия ние бихме искали да обсъдим епидемиологията, патогенезата, клиниката, лечението и диференциалната диагноза на острия ринит в условията на глобална пандемия.

ВЪВЕДЕНИЕ Острият ринит е често срещано заболяване през есенно-зимните месеци. То се отнася към заболяванията, предизвикващи оток и възпаление на назалната лигавица от различен произход. Често това могат да бъдат остри вирусни инфекции или алергичен ринит. Вирусни организми от различни типове и субтипове могат да засегнат респираторния епител на носа и носните кухини периодично през годината или през определени периоди: есен-зима или пролет. От всички форми на възпалителни заболявания на назалната мукоза острият ринит има уникална епидемиологии, клиника и терапевтична характеристка. Това е една от най-често срещаните остри инфекции в човешкия организъм. Въпреки че в най-голям процент от случаите отминава от само себе си, в редки случаи може да доведе до влошаване на симптомите с последващи усложнения. Подобни усложнения могат да се наблюдават както при всички други ринити - алергични, хормонални, вазомоторни, медикаментозни или други. На базата на 34 І Medical Magazine | декември 2020

клиничната находка, обективния преглед, предхождащи симптоми и продължителност, специалистът трябва да постави правилната диагноза и да предложи подходяща терапия. В условията на глобална пандемия от новооткрития коронавирус - SARS-CoV 2 и отчасти сходната симптоматика в първите дни от клиничната изява, лекарят трябва да се справи с диагностичното предизвикателство. В тази статия ние бихме искали да обсъдим епидемиологията, патогенезата, клиниката, лечението и диференциалната диагноза на острия ринит в условията на глобална пандемия. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА Острата хрема е една от най-често срещаните остри вирусни инфекции, засягащи човешкия организъм. Основните патогени са съставени от множество вирусни типове и подтипове. Човешките риновируси са отговорни за повече от половината от всички остри ринити и настинки. Другите вирусни представители като инфлуенца вируси, аденовируси, параинфлуенца вируси, коронавируси

и др., рядко са причина за остър ринит. Въпреки това, в състояние на глобална пандемия обичайната картина е променена и SARS-CoV-2 може да се среща много по-често, като причинител на загуба на обоняние и остра хрема. Тези вирусни агенти инфектират назалния респираторен епител (както и горния и долния респираторен тракт) след инокулация по въздушно-капков път от инфектиран човек. Въпреки че оралната инокулация може да бъде алтернативен източник на вирусен трансфер, рискът е относително нисък. Детската популация годишно боледува три пъти по-често, в сравнение с възрастните. Риновирусите могат да бъдат култивирани с назофарингеален тампон до 3 седмици след инокулацията и дори по-дълго при имунокомпрометирани пациенти. Обикновено инфекцията е самоограничаваща се, но при определени ситуации може да доведе до усложнения като бактериален синуит и отит, екзацербация на бронхиална астма, пневмония, персистираща кашлица и тромбоза на синус кавернозус. Носният респираторен епител има че-

тири типа клетки: базални, гоблетови, цилиндрични и нецилиндрични, които са отделени от lamina propria чрез базалната мембрана. Въпреки че носната лигавица е в постоянен контакт с външната среда и подлежи на непрекъснато въздействие на различни дразнители, тя е снабдена с различни механизми, чрез които възстановява и ремоделира епитела. Обичайните заподозрени за острите вирусни ринити са най-честите респираторни вируси – човешки риновируси, респираторно-синцитиален вирус (RSV), грипните, парагрипните и аденовирусите. Инфектирайки носните епителни клетки, вирусните причинители индуцират клетъчна смърт. Риновирусите, които са най-честият причинител на острия вирусен ринит, използват вътреклетъчна адхезионна молекула 1 (ICAM-1) и Toll-лайк рецептор 3 за навлизане в назалните клетки. За разлика от тях, SARS-CoV 2 се свързва с ангионтензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2). За да проникне в клетката е нужна и трансмембранна серин протеаза, TMPRSS2, експресирана от епителните клетки на въздухоносните пътища, мукозните жлези и макрофагите. Тя активира вирусния S протеин и така се позволява навлизането му в респираторните клетки на гостоприемника. След свързване на вирусния агент с определен рецептор на повърхността на клетката гостоприемник, последват процеси на вирусна ендоцитоза и редица вътреклетъчни реакции, с които вирусът започва да доминира над клетъчния метаболизъм в стремежа си да реплицира себе си. Това обикновено води до деструкцията на клетката гостоприемник. Вирусното възпаление, задействано от инфектираните клетки и засилено от имунната система на гостоприемника, се състои от каскада от многобройни биологични пътища и механизми, водещи до крайния резултат - елиминиране на вредния агент. КЛИНИЧНА КАРТИНА И ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Възпалението е източник на редица симптоми, характерни за протичането

на острия вирусен ринит и дължащи се на нарушение на носната лигавица. В ежедневната практика пациентите със симптоми на ринит почти винаги постъпват при лекуващия лекар с вече поставена диагноза. Въпреки това, лекарят трябва да снеме щателна анамнеза и да извърши задълбочен преглед, с оглед поставяне на точна диагноза и назначаване на необходимото лечение. Първата стъпка е детайлната анамнеза, от където можем да разберем за основните симптоми, тяхната продължителност и тежест. При острия вирусен ринит такива симптоми са: повишена продукция на носен секрет, ринорея, затруднено носно дишане, кихане, насълзени очи, сърбеж в носа и очите. Към тях може да се добавят и до някаква степен болки в мускулите, треска и др. За баналните остри вирусни ринити тези симптоми имат остро начало и обикновено се самоограничават след 7 дни. При преглед пациентите с остър вирусен ринит обикновено се представят с бледо лице, зачервен връх на носа, бистри секрети от носа и насълзени очи. Обективно при предна риноскопия може да се забележат оточна носна лигавица, хиперемия и обилна водниста секреция. Времето, нужно за проява на симптомите, след вирусна експозиция, е различно при различните вирусни агенти. При риновирусите обикновено е 48 часа, а при RSV – 7 дни. Независимо от това, клиничната картина трае сравнително еднакво при почти всички причинители – 4-10 дни. Ако оплакванията на пациента са по-продължителни от обичайното, и са съпътствани с други симптоми като повишена телесна температура, липса на обоняние, главоболие, болки в тялото и обща отпадналост, вниманието на лекаря трябва да се насочи към по-сериозни причинители и заболявания. Такива са новооткрития Тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (Severe acute respiratory syndrome 2 – SARS-CoV 2) и причинената от него коронавирус болест 2019 (COVID-19), придобила пандемични измерения в

цял свят. Една година след регистриране на първия случай в Ухан, Китай и близо 60 000 000 инфектирани хора по-късно, все още няма открито дефинитивно лечение и/или ваксина. Въпреки това, към момента са събрани достатъчно клинични данни, които описват характерния симптомокомплекс на COVID-19. Най-честите симптоми са висока температура, кашлица и отпадналост. В зависимост от клиничното протичане, могат да се появят задух, болки в тялото, треска, болки в гърлото, болки в гърдите, диария, конюктивит, обриви и др. За целите на статията, авторите се фокусират върху два симптома – остра загуба на обоняние и хрема. Първият може да бъде предизвестяващ за COVID-19 инфекция. В първите два месеца от пандемията аносмията (пълната загуба на обоняние) е рядко описвана като симптом. Впоследствие редица публикации посочват загубата на обоняние като един от основните симптоми на COVID-19, който може да се прояви дори самостоятелно. Прави впечатление, че популацията в Западния свят е по-засегната от тази в Източна Азия. Остава загадка точният механизъм, по който SARS-CoV 2 причинява аносмия (пълната загуба на обоняние). Съществуват четири теории, които обясняват този симптом при COVID-19 инфекцията: 1) носна обструкция и ринорея, 2) загуба на обонятелни рецепторни неврони, 3) инфилтрация в обонятелните центрове на мозъка и 4) нараняване на поддържащите клетки. Към момента данните показват, че директната увреда на поддържащите клетки на обонятелния епител е най-възможната причина за аносмията или хипосмията, наблюдавана при COVID-19. Това се дължи на експресията на огромно количество ACE2 и TMPRSS2 – протеините, необходими на SARS-CoV 2 да навлезе в клетката гостоприемник, именно от поддържащите клетки на олфакторния епител. Редица професионални организации включват загубата на обоняние в диагностичния панел за COVID-19. На [www.medmag.bg ] 35

УНГ

21 Март, Проф. Клеър Хопкинс, Президент на Британската Ринологична Общност, за пръв път официално фокусира вниманието върху аносмията като чест и ранен симптом на COVID-19 инфекцията. Впоследствие, Американската Академия по Оториноларингология, хирургия на глава и шия също излиза с изявление, подкрепящо включването на аносмията като симптом, свързан с COVID-19 инфекцията. Непосредствено след тях и Центърът по контрол на болестите (САЩ) добавя „новопоявили се липса на вкус и обоняние“ към списъка със симптоми. Подобна връзка между острата загуба на обоняние и COVID-19 откри и едно от нашите проучвания. Изследвани бяха 100 човека, при които беше доказана чрез PCR тест на назофарингеален секрет наличие на SARS-CoV 2.

80% (осемдесет процента или 80 пациенти) от тях съобщават за остра загуба на обоняние, а 42% (четиридесет и два процента или 42 пациента) съобщават за наличие на хрема. ЛЕЧЕНИЕ В повечето случаи острият вирусен ринит е самоограничващо се заболяване, което се диагностицира от самия пациент и се лекува от него. В клиничната практика подходът към острите вирусни ринити е традиционен – хидратация с голямо количество течности, добавки на билкова основа, домашни супи, мед, както и витамини, и минерали (Vit. C, Цинк, Селен и други). От лекарствените средства често се използват локални деконгестанти, антихистаминови препарати и НСПВС. Тази терапевтична стратегия е оправдана с оглед на патогенезата на симптомите на ринитите, и нуждата от противовъзпалителни вещества и хидратация.

Употребата на антибиотици е нежелателна, но появата на вторична бактерилна инфекция (остър бактериален риносинуит или бактерилна инфекция на долните дихателни пътища) оправдава приемането им за 10-14 дни. Ваксинирането е друг оптимистичен подход за превенция на острите вирусни ринити, като се цели създаването на имунна памет за справяне с вирусните подтипове. За съжаление, много от подтиповете вируси сменят ежегодно своите характеристики, което прави използването на ваксина трудно приложимо в широки мащаби. Запознаване на населението с начините на вирусното разпространение и методите на превенция като хигиена на ръцете биха били най-логичната опция за справяне с тези микроорганизми. Поведението при COVID-19 е отчасти сходно. По-голямата част от заболелите изпитват леки до умерени симптоми и се възстановяват без специално лечение. Поради липсата на дефинитивен лекарствен препарат срещу SARS-CoV 2 и одобрена ваксина, превенцията и лечението на повечето леки до умерено тежки случаи се позовава на по-горе изброените методи – лична хигиена, симптоматично лечение и строгото спазване на епидемиологични мерки. Справка с протоколите на Eastern Virginia Medical School за лечение на COVID-19, показва употребата на витамини, минерали и хранителни добавки в етапите на профилактика, и леки случаи на домашно лечение. Терапията на тези COVID-19 болни включва приемането на витамин C, Цинк, витамин D3, витамин B комплекс, мелатонин и ацитилсалицилова киселина в ниски дози. В нашата практика за превенция и лечение

на леките случаи използваме имуномодулатор с антивирусен ефект Изопринозин, както и назални деконгестанти спрейове за нос (при наличие на хрема). Лечението на COVID-19 инфекцията е динамичен процес – от една страна непредсказуемия ход на заболяването при различните пациенти, а от друга страна – активното натрупване на научни данни относно ползите и рисковете на различните терапевтични подходи. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В условията на глобална пандемия от новооткрития коронавирус славата на острите вирусни ринити като едни от най-честите респираторни заболявания при човека е застрашена. Това се дължи на припокриване на част от симптомите на COVID-19 инфекцията с тези на баналните вирусни ринити. Съществува определен симптом остра загуба на обоняние, който все по-често се олицетворява с инфектиране със SARS-CoV 2 и може да бъде предизвестник за по-разгърнато клинично протичане. Аносмията може да бъде единственото проявление на COVID-19 инфекцията. Това прави всички лекари, но най-вече отоларинголозите, високорискови за среща с вирусния агент, и подчертава нуждата от сериозното използване на предпазни средства от медицинския персонал. От друга страна, ранното разпознаване на симптома може да доведе до ранно тестване и изолация на суспектните болни. Терапевтичният подход е комплексен и е свързан както със строгото спазване на епидемиологични мерки и лична хигиена, така и с прилагането на актуални към момента лечебни средства, докато не бъде открито дефинитивно лечение и/или надеждна ваксина.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Butowt R, von Bartheld CS. Anosmia in COVID-19: Underlying Mechanisms and Assessment of an Olfactory Route to Brain Infection [published online ahead of print, 2020 Sep 11]. Neuroscientist. 2020;1073858420956905. doi:10.1177/1073858420956905 2. Jian L, Yi W, Zhang N, et al. Perspective: COVID-19, implications of nasal diseases and consequences for their management. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):67-69. doi:10.1016/j.jaci.2020.04.030 3. Çatlı T, Atilla H, Miller EK. Acute Viral Rhinitis. All Around the Nose. 2019;199-202. Published 2019 May 14. doi:10.1007/978-3-030-21217-9_23 4. https://www.evms.edu/covid-19/covid_care_for_clinicians/ 5. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

36 І Medical Magazine | декември 2020

ПОВЕЧЕ ОТ СЪРДЕЧНО-СЪДОВА ПРОТЕКЦИЯ

Лекарствен продукт без лекарско предписание. КХП: BG/MA/MP-51190/28.07.2020 За пълна информация: Stada Pharma Bulgaria София 1407, ул. Атанас Дуков 29, Рейнбоу плаза, етаж 4, тел. / факс: 02 962 46 26

Резултати от проучването EMPEROR-Reduced за изследване на empagliflozin при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване Данните от изпитването бяха представени в рамките на научната конференция “Българска сърдечна и съдова асоциация в подкрепа на науката“ • Empagliflozin комбинирано намалява относителния риск от сърдечно-съдова смърт и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност с 25% при възрастни пациенти със и без диабет, които са имали сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване • Empagliflozin също така намалява значително относителния риск от първа и повторна хоспитализация поради сърдечна недостатъчност с 30% и сигнификантно забавя влошаването на бъбречната функция[1] • Резултатите от изпитването са сходни в подгрупи от пациенти със и без захарен диабет тип 2[1]

EMPEROR-Reduced

Сърдечната недостатъчност е една

1 от всеки 5 души се очаква да развие сърдечна недостатъчност (СН) в някакъв етап от живота си1

от водещите

причини за хоспитализация в САЩ и Европа2

Дизайн на проучването EMPEROR-Reduced3 Оценява профила на безопасност и ефикасност на empagliflozin спрямо плацебо, след добавянето им към препоръчаното от ръководствата лечение при пациенти със СНнФИ

EMPEROR-Reduced

СНнФИ (ЛКФИ < 40%)

+

Повишени нива на NT-proBNP

С или без ЗДТ2 Хронична СН; NYHA Клас II-IV*

София, 27 октомври, 2020 г. Резултатите от клиничното проучване EMPEROR-Reduced бяха представени за първи път в рамките на провелата се научна конференция в България “Българска сърдечна и съдова асоциация в подкрепа на науката“. Изпитването, чийто спонсор е фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim, изследва профила на безопасност и ефикасност на empagliflozin при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (СН) с намалена фракция на изтласкване (HFrEF)* Проф. д-р Цветана Кътова, началник на отделение по неинвазивна кардиология, МБАЛ „Национална кардиологична болница“ представи данните от EMPEROR-Reduced в рамките на панела „Клинични проучвания 2019-2020 г., които могат да променят клиничната практика“. Модератори на панела бяха проф. Елина Трендафилова, началник на отделение по спешна кардиология към Клиниката по кардиология на МБАЛ „Национална кардиологична болница“, София и доц. Милена Миланова, началник на клиниката по неврология УМБАЛ „Св. Наум“.

38 І Medical Magazine | декември 2020

Стандартно лечение Empagliflozin 10 mg, приеман веднъж дневно

Пациентите са рандомизирани за прием на:

Плацебо, приемано веднъж дневно

Среден период на проследяване ~16 месеца

Основни изходни характеристики на пациентите, включени в проучването4

ЗДТ2

ARNI 20%

NT-proBNP ≥ 1000 pg/ml 79%

ACEi/ARB 70%

Бета блокери 95%

MRA 71%

без ЗДТ2 50%

3 730

рандомизирани пациенти

ФИ ≤ 30% 73%

eGFR < 60 48%

Основни резултати от проучването EMPEROR-Reduced4 Empagliflozin добавен към СЛ, постига забележително понижение с 25% на относителния риск от СС смърт или първа хоспитализация поради СН (първична съставна крайна цел в проучването)†

Време до настъпване на СС смърт или първа хоспитализация поради СН (първична крайна цел)

Кумулативна честота

35

NNT= 19‡

30 25

25% RRR Плацебо (n=1867)

20

Empagliflozin (n=1863)

15 10

HR 0,75 (95% Cl: 0.65, 0.86) P < 0.001

5 0

5.3% ARR

0

90

180

270

360

450

540

630

720

810

Дни след рандомизирането

Empagliflozin понижава с 30% риска от първа и поредна хоспитализация поради СН (вторична крайна цел в проучването) Общо§ хоспитализации поради СН (вторична крайна цел)

30% RRR

HR 0,70 (95% Cl: 0.58, 0.85) P < 0.001

Empagliflozin предпазва бъбреците, като значително забавя влошаването на бъбречната функция| и намалява риска от бъбречено увреждане¶ с 50% Промяна на eGFR годишно спрямо изходното ниво (вторична крайна цел) Влошаване на бъбречната функция [ml/min/1.73m2/year]

Empagliflozin

Плацебо

0 -0.5 -1 -1.5

Разлика между групите: 1.73 ml/min/1.73m2/година (95% CI: 1.1 – 2.4) P < 0.0001

-2 -2.5

Основните акценти от проучването, които бяха представeни, са свързани с това, че empagliflozin намалява с 25% релативния риск за първичната крайна точка – време до настъпване на сърдечно-съдова (СС) смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (СН) при пациенти със СН и намалена фракция на изтласкване, и тези данни са еднопосочни в

подгрупите със и без диабет[1]. Анализ на вторичните крайни цели сочи, че empagliflozin намалява с 30% относителния риск от първа и повторна хоспитализация поради СН[1]. Основен акцент бе поставен и върху спада на гломерулната филтрация (eGFR), чрез която се измерва степента на намаляване на бъбречната функция, и e по-бавен при употреба на empagliflozin, в сравнение с плацебо[1]. „Резултатите от клиничното проучване EMPERORReduced отново разбудиха дискусиите за ползите на SGLT-2 инхибиторите по отношение на намаляване на броя на хоспитализациите за СН, както и по отношение на намаляване на скоростта на влошаване на бъбречната функция. Еmpagliflozin бе първият SGLT-2 инхибитор, който демонстрира впечатляващо редуциране на броя хоспитализации, поради СН при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и висок сърдечно-съдов риск в проучването EMPA-REG OUTCOME®. Това изпитване постави началото на серия от проучвания и програми за изследване както с empagliflozin, така и с други представители на класа SGLT-2 инхибитори за употребата им в тази насока“, заяви в началото на презентацията си проф. Кътова. И тези кардиоренални ефекти не се дължат на хипогликемичния ефект на еmpagliflozin. Съществуват твърде много хипотези във връзка с това как действат SGLT-2 инхибиторите. Основните от тях са свързани с промени в хемодинамиката, като категорично не може да се изчерпят хемодинамичните ефекти на SGLT-2 инхибиторите с диуретичния им ефект. Но дори и този им ефект е различен от повечето диуретици, тъй като се касае за т.нар. тип осмотичната диуреза с намаляване и на плазмения обем, но и за извличане на течности от тъканите, и при това без предизвикване на електролитен дисбаланс, без повишаване на пикочната киселина и без други негативни метаболитни ефекти. От друга страна, макар и по-бавно се задвижват горивно енергетични механизми, които правят SGLT-2 инхибиторите специфично биогориво за миокарда с изразени кардиопротективни свойства. „EMPEROR-Reduced постига поставените три крайни цели с висока статистическа достоверност (p<0.001): 25% релативна редукция на риска за сърдечно-съдова смърт и хоспитализация за СН в рамото на лекувани с еmpagliflozin, 30% релативна редукция на риска за първа и повторни хоспитализации при болните, лекувани с еmpagliflozin, както и достоверно забавяне степента на прогресиране на бъбречната болест. “Вярваме, че съгласуваните резултати от EMPEROR-Reduced и други клинични проучвания трябва да бъдат достатъчно основание за това SGLT-2 инхибиторите да се превърнат в нов стандарт за обгрижване на пациенти със СН и редуцирана фракция на изтласкване извън досегашните им индикации при захарен диабет“, подчерта още проф. Кътова. [www.medmag.bg ] 39

Рискът от настъпване на бъбречно увреждане (от вкл. в съставната бъбречна крайна цел)** е по-нисък в групата с empagliflozin (“exploratory” крайна цел)

50% RRR

HR 0,50 (95% Cl: 0.32, 0.77)

Профилът на безопасност на empagliflozin в проучването EMPEROR-Reduced е сходен с данните за профила му на безопасност, известни до момента Профил на безопасност†† Не се отчитат клинично значими разлики между сравняваните групи пациенти по отношение на:

Хипотония

Хиповолемия

Хипогликемия

Без случаи на:

Кетоацидоза

Обобщение • Empagliflozin, добавен към СЛ постига забележително понижение с 25% на относителния риск от СС смърт или хоспитализация за СН при пациенти със СН и намалена ФИ (първична съставна крайна цел на проучването EMPEROR Reduced)† • Empagliflozin понижава риска от първа и поредна хоспитализация поради СН с 30% при вторична крайна цел • Еmpagliflozin предпазва бъбреците, като значително забавя влошаването на бъбречната функция| и намалява риска от бъбречно увреждане¶ с 50% • Профилът на безопасност на empagliflozin е сходен с известния до момента. Не се установява клинично значимо увеличение на случаите на хиповолемия, хипотония или хипогликемия • Резултатите от EMPEROR Reduced добавят данни за потенциалното въздействие на empagliflozin при още пациенти от спектъра на кардио-бъбречните състояния

Empagliflozin е изучаван и като потенциална възможност за лечение на пациенти със СН със запазена фракция на изтласкване в клиничното проучване

EMPEROR-Preserve r d5 rve

Резултатите от проучването ще бъдат обявени през 2021 г.

Клинични проучвания с empagliflozin при пациенти със сърдечна недостатъчност4-10

EMPERIAL

EMPEROR

EMPACT-MI

EMPA-VISION

Study of empagliflozin in patients living with heart failure

Insights into empagliflozin in heart failure prevention post-MI

Heart failure studies

EMPULSE

Insights into empagliflozin in acute heart failure

Insights into empagliflozin in heart failure-related outcomes

** Пациенти с наскоро прекарано голямо СС събитие, остра декомпенсирана СН, eGFR <20 ml/min/1,73m2 или с диагноза, изискваща хемодиализа не са били включени в това проучване † Проучването не е проектирано да оценява СС смъртност като отделен компонент извън първичната крайна цел ‡ 19 пациенти, лекувани с empagliflozin за предотвратяване на една сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради СН за период от 16 месеца § Първa или поредна хоспитализация поради СН | ”Confirmatory” вторична крайна цел за оценка на годишния спад на eGFR спрямо изходното ниво ¶ ”Exploratory” съставна крайна цел, свързана с бъбречни резултати, включваща: хронична нужда от хемодиализа/бъбречна трансплантация, или траен спад на eGFR (CKD-EPI) с ≥ 40%, или настъпване на траен спад на eGFR < 15 mL/min/1.73m2 (при пациентите с изходен eGFR ≥ 30), или настъпване на траен спад на eGFR < 10 mL/min/1.73m2 (при пациентите с изходен eGFR < 30 mL/min/1.73m2) ** Хронична нужда от хемодиализа/бъбречна трансплантация, или настъпване на траен спад на eGFR (съставна крайна цел) †† Оценени са и други нежелани събития СН, сърдечна недостатъчност; СС, сърдечносъдов; ЗДТ2, захарен диабет тип 2; HbA1c, гликиран хемоглобин; СНнФИ, сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване; ФИ, фракция на изтласкване; ЛКФИ, левокамерна фракция на изтласквани; NT-proBNP, N-terminal pro b-type natriuretic peptide; NYHA, New York heart association; ACEi, Angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, Angiotensin receptor blocker; ARNI, Angiotensin receptor/neprilysin inhibitor; MRA, Mineralcorticoid-receptor antagonist; eGFR, Estimated glomerular filtration rate; СЛ, стандартно лечение; NNT, Number needed to treat; HR, Hazard ratio; CI, Confidence interval; MI, Myocardial infarction (миокарден инфаркт); RRR, Relative risk reduction (понижение на относителния риск); ARR, Absolute risk reduction (понижение на абсолютния риск); SGLT2i, Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor; MACE, Major adverse cardiovascular event (голямо нежелано СС събитие); CKD-EPI, Chronic kidney disease epidemiology collaboration (формула за изчисляване на eGFR).

Източници 1. Ponikowski P, et al. ESC Heart Fail. 2014;1(1):4-25. 2. Ambrosy A, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1123–33. 3. Packer M, et al. Eur J Heart Fail. 2019;21(10):1270-1278. 4. [Insert NEJM Reference] 5. ClinicalTrials.gov. NCT03057951. Accessed August 2020. 6. ClinicalTrials.gov. NCT03448419. Accessed August 2020. 7. ClinicalTrials.gov. NCT03448406. Accessed August 2020.

8. Clinicaltrials.gov. NCT04157751. Accessed August 2020. 9. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release.

2020. https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/dcri-collaboration-empact-mi? 10. Clinicaltrials.gov NCT03332212. Accessed August 2020.

SC-BG-00617

40 І Medical Magazine | декември 2020

EMPOWER

Empowering patients and healthcare professionals to do more

В проучването са анализирани и други предварително специфицирани крайни точки, като комбинирана бъбречна крайна точка с близо 50% по-малко бъбречни инцидента в групата, лекувана с еmpagliflozin, въпросникът за качество на живот „Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), показващ една коригирана разлика от 1,75 точки между двете рамене на проучването в полза на еmpagliflozin и редица други, които тепърва ще бъдат обект на поданализи. „Съвкупността от тези резултати на EMPERORReduced дават сериозна надежда за болните със СНрИФ и то в категорията и на най-тежките представители на тази група, тези с ИФ под 30%, тези с много висок стрес на лява камера, с много високи нива на натриуретични пептиди и стартирала бъбречна дисфункция като правят еmpagliflozin, нова терапевтична възможност за подобряване на прогнозата на тези болни“, завърши проф. Кътова. ЗА ПРОУЧВАНИЯТА ЗА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ EMPEROR[3,4] Двете проучвания EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure) Фаза III за хронична сърдечна недостатъчност са рандомизирани, двойно слепи изпитвания, които изследват ефекта на empagliflozin, приеман веднъж дневно, в сравнение с плацебо при възрастни пациенти със СН със запазена или намалена фракция на изтласкване* при пациенти със и без захарен диабет тип 2, които са на лечение с обичайна терапия: • EMPEROR-Reduced [NCT03057977] изследва профила на безопасност и ефикасност на empagliflozin при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF). o Първична крайна цел – съвкупност от анализирани поотделно: време до настъпване на сърдечно-съдова смърт или хоспитализация, поради сърдечна недостатъчност o Брой на пациентите: 3 730 o Финализиране на проучването: 2020 г. o Link to lay summary *Фракцията на изтласкване е измерване на количеството кръв, което лявата камера изпомпва с всяка контракция[17]. Когато сърцето се отпусне, вентрикулът се пълни с кръв.

• HFrEF възниква, когато сърдечният мускул не контрахира ефективно и се изпомпва по-малко кръв в тялото, в сравнение с нормалното функциониране на сърцето[5]. ЗА ПРОГРАМАТА EMPOWER Програмата EMPOWER е създадена, за да изследва въздействието на еmpagliflozin върху основните клинични сърдечно-съдови и бъбречни резултати в спектъра от сърдечно-съдовите, бъбречните и метаболитните състояния. Тези състояния са водещата причина

за смъртност в световен мащаб и съставляват до 20 милиона смъртни случая на година[6]. Чрез програмата EMPOWER Boehringer Ingelheim работи за подобряване научните познания за тези взаимосвързани системи и в посока създаване на терапевтична грижа, която предлага интегрирани ползи за част от органите в човешкото тяло. Програмата EMPOWER се състои от осем клинични проучвания и две проучвания от реалната клинична практика. EMPOWER потвърждава дългосрочния ангажимент на Boehringer Ingelheim за подобряване на резултатите при пациенти със сърдечно-съдови, бъбречни и метаболитни състояния. Програмата EMPOWER е най-всеобхватната и най-обширна клинична програма за SGLT2 инхибитор, провеждани до този момент, с участието на повече от 257 000 възрастни пациенти. Програмата включва проучванията: • EMPEROR-Reduced – при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) с намалена фракция на изтласкване, провеждано с цел да намали риска от сърдечно-съдова (СС) смърт и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (СН)[1] • EMPEROR-Preserved – при пациенти с ХСН със запазена фракция на изтласкване, провеждано с цел да намали риска от СС смърт и хоспи-

тализация поради СН[3] • EMPULSE – при възрастни пациенти, хоспитализирани поради остра сърдечна недостатъчност (ОСН) за подобряване на клиничните резултати и докладваните резултати от пациента[7] • EMPACT-MI – за оценка на смъртността поради всякакви причини при възрастни пациенти със и без захарен диабет тип 2, прекарали остър миокарден инфаркт, провеждана с цел предотвратяване на СН и подобряване на резултатите[8] • EMPA-КIDNEY – при възрастни пациенти с установено хронично бъбречно заболяване за намаляване на прогресията на бъбречното заболяване и предотвратяване на СС смърт[9] • EMPERIAL-Reduced – при възрастни пациенти с хронична СН с намалена фракция на изтласкване за подобряване на функционалната способност и резултатите[10] • EMPERIAL-Preserved – при възрастни пациенти с хронична СН със запазена фракция на изтласкване за подобряване функционалната способност и резултатите[11] • EMPA-REG OUTCOME® – при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и установено СС заболяване за предотвратяване на големи неблагоприятни СС събития, включително СС смърт[12]

• EMPRISE, неинтервенционно проучване за изследване на профила на ефективност и безопасност, утилизацията в системата на здравеопазване, и разходите за употреба на empagliflozin в ежедневната клинична практика при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 в континуума на сърдечно-съдовия риск[13,14] ЗА EMPAGLIFLOZIN Empagliflozin е перорален, приеман веднъж дневно, високо-селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT-2) и първият одобрен за употреба медикамент за лечение на ЗДТ2, в чиято продуктова информация има включени данни за понижаване на риска от сърдечно-съдова смърт[18,19,20]. Инхибирането на SGLT2 с еmpagliflozin при пациентите със ЗДТ2 и високи нива на кръвната захар води до отстраняване на излишната глюкоза с урината. Освен това, лечението с еmpagliflozin увеличава екскрецията на натрий от тялото, заедно с вода и по този начин намалява обемното натоварване в кръвоносната система (т.е. намалява вътресъдовия обем). Глюкозурията, натриурезата и осмотичната диуреза, наблюдавани при терапията с еmpagliflozin, могат да допринесат за подобряване на сърдечно-съдовите резултати, наблюдавани в основополагащото изпитване EMPAREG OUTCOME®[21].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: . Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;10.1056/ NEJMoa2022190 2. Packer M. EMPEROR-Reduced: Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes. Presented on 29 August 2020 at the European Society of Cardiology (ESC) Congress 2020 – The Digital Experience.

3.ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed August 2020 4. ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977.

Accessed August 2020.

5. American Heart Association. Ejection Fraction Heart Failure Measurement.

Available at: https://www.heart.org/en/

health-topics/heart-failure/diagnosingheart-failure/ejection-fraction-heart-failure-measurement. Accessed: August 2020.

6. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388(10053):1459–544.

7. ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensated chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE) Available at: https://www.clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed August 2020.

8. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/ press-release/dcri-collaboration-empactmi. Accessed August 2020.

9 ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110.

Accessed August 2020.

10. ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced).

Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03448419. Accessed August 2020.

11. ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, in patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved).

Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03448406. Accessed August 2020.

12. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes,

and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–28.

13. Kim DJ, Sheu WH-H, Seino Y, et al.

Cardiovascular Effectiveness and Safety of Empagliflozin in Routine Care in East Asia: Results from the EMPRISE study.

Presented at IDF Congress 2019. 2-6 December 2019, Busan, Korea.

14. American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www. heart.org/en/health-topics/heart-failure/ what-is-heart-failure. Accessed: August 2020.

15. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators.

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet.

2018;392(10159):1789–1858.

16. Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J.

2010;31(6):703–11.

17. Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, et al.

Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved ejection fraction. Int J Nephrol. 2011;2011:634903.

18. Jardiance® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim. com/Prescribing%20Information/PIs/ Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: August 2020.

19. Jardiance® (empagliflozin) tablets.

European Product Information; approved April 2020. Available at: https://www. ema.europa.eu/en/documents/productinfor mation /jardianc e - epar- pro duc tinformation_en.pdf. Accessed August 2020.

20.

Jardiance® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

21. Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia.

2017;60(2):215–25.

[www.medmag.bg ] 41

АЛЕРГОЛОГИЯ

Хр. Видинова Клиника по офталмология, ВМА - София.

Сухо око - нови предизвикателства в терапията Сухият синдром е много често срещано полиетиологично заболяване, често хронично и свързано с изразена субективна симптоматика от страна на пациента, което може да влоши сериозно качеството на живот. Налице е нарушение в нормалната структура на слъзния филм.

СЪСТАВ НА СЛЪЗНИЯ ФИЛМ Съгласно трислойния модел слъзният филм е съставен от външен липиден (мастен), среден воден и вътрешен муцинозен слой (Фиг. 1). Епителните клетки на роговицата имат многобройни микровили, които образуват голяма повърхност за прилепване на муцините. МУЦИНОВ СЛОЙ Муцините са от съществено значение за задържане на водната фаза върху окото. Муцинозният слой се секретира от чашковидните клетки, разположени в конюнктивата[1,9]. ВОДЕН СЛОЙ Водният слой е по-голямата част от слъзния филм и се продуцира от слъзната жлеза. Този слой осигурява дифузията на кислород до роговицата, богат е на електролити, метаболитни продукти и имуноглобулини. При недостиг на водния слой се увеличава осмоларитетът на слъзния филм. ЛИПИДЕН СЛОЙ Най-повърхностно е разположен липидният слой, който се секретира от мейбомиевите жлези. Той стабилизира слъзния филм, увеличава по42 І Medical Magazine | декември 2020

върхностното напрежение и забавя неговото изпаряване. Сухото око или Keratocojunctivitis sica е комплексен мултифакторен синдром, свързан с количествено или качествено нарушение на слъзната секреция на едното или двете очи. Честотата му е около 10-15%. Среща се при почти 90% от хората, работещи с компютри или на монитор[2,7]. Оказва се, че работа на компютър за повече от 8 часа на ден е достатъчна, за да възникнат симптомите на сухото око. Причината за промените са най-вече намаляването на честотата на мигане при работа с компютър. Ако нормално човек мига по 18 пъти в минута, то когато работи на монитор това се случва едва 6-8 пъти. Това води до нестабиллност на слъзния филм и изсъхване на очната повърхност. Много чести са оплакванията, че след продължителна работа на компютър очите са зачервени, болезнени, сухи, а понякога и зрението е замъглено. Развива се т. нар. „компютърна болест.” Сухото око е доста често срещано при жените, при бременност, менопауза или след употреба на кон-

трацептивни средства. Много често се среща и при синдрома на Sjogren - автоимунно заболяване, засягащо слузопродуциращите жлези и мукозните мембрани. Характерни за него са ксерофталмията и сухотата на устата - ксеростомия. Сухо око може да се развие и вторично, вследствие на други общи, най-често автоимунни заболявания на окото[3,6]. Най-общо сухото око може да бъде разделено на две големи групи: • вследствие на инсуфициенция на слъзна секреция; • поради ускорено изпаряване на сълзите. Много по-често причина за сухото око се оказва недостатъчната или намалена слъзна секреция. Недостиг на сълзи може да се развие при увреждане или генетична липса на слъзна жлеза, както и при нарушение на аферентната или еферентна инервация на слъзната жлеза. Може да се наблюдава при: • конгенитална агенезия на слъзната жлеза; • синдрома на Riely-Day - алакримия; • възпаление или травма на слъзната жлеза; • тумори на жлезата;

Фиг. 1 Нормална структура на слъзния филм

• блокиране на екскреторните канали на слъзната жлеза[4]. Сухото око в най-голям процент от случаите се дължи на придобита дисфункция на слъзната жлеза, която не произвежда достатъчно количество сълзи. Някои автори доказват, че в постменопаузата функцията на жлезата намалява и така обясняват честотата на синдрома при жените в по-късна възраст[5]. Дисфункция на слъзната жлеза се наблюдава при автоимунните заболявания. Освен синдрома на Sjogren, второто по-честота системно заболяване на съединителната тъкан след ревматоидния артрит, сухо око се среща и при много други автоимунни заболявания. Такива са артрит, системен лупус еритематодес, склеродермия, полимиозит, тиреоидит на Хашимото и други. Среща се при някои инфилтративни процеси - лимфома, саркоидоза, амилоидоза. Липса на сълзи се среща при някои вирусни инфекции - инфекциозна мононуклеоза, трахома, СПИН[8].

Фиг. 2 Сухо око при преглед на биомикроскоп

Нарушения в аферентните нервни влакна на слъзната жлеза се наблюдават често след пенетрираща кератопластика, херпес симплекс или зостер, фоторефрактивна хирургия[1,8]. Повишено изпарение на сълзите се появява при болести на придатъците на окото при нормална слъзна секреция. Такива заболявания са възпаленията на мейбомиевите жлези, блефарит, травми, ектропион.

Фиг. 3 Отчитане на разкъсването на слъзния филм след багрене с флуоресцин

Може да се наблюдава при аплазия на мейбомиевите жлези, при дерматит, розацея, след химични изгаряния, трахома, пемфигус, синдрома на Steven Johnes. Други причини са нарушена форма на клепачите, рядко мигане, при продължителна работа с компютър, при невротрофичния кератит поради рефлексна хипосекреция, прекомерна употреба на меки контактни лещи. Други причини за сухо око могат до бъдат: • Хиповитаминоза А - при различни заболявания на гастроинтестиналния тракт или интензивни диети.

• Медикаментозни въздействия - от консерванти на някои очни колири, при продължително приемане на антихистамин, диуретици, бета-блокери, антидепресанти, антиаритмични средства, топикални анестетици. Особено изразен ефект имат оралните контрацептиви.

• Инфекции и алергични реакции на ко-

нюнктивата. КЛИНИЧНА КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА Клиничната картина е много характерна и включва парене, чувство за чуждо тяло, сухота, дразнене и зачервяване, понякога болка. В някои случаи се съпровожда от сълзене, което е компенсаторна проява при недостатъчна или непълноценна муцинозна или липидна компонента на слъзния филм. Оп[www.medmag.bg ] 43

АЛЕРГОЛОГИЯ

лакванията се обострят след резки промени на климата, при престой в климатизирани помещения и след продължителна работа, особено на компютър и пред монитор, в края на деня. Обективните признаци, открити при офталмологичен преглед, включват инекция и дилатация на съдовете на булбарната конюнктива (Фиг. 2), понякога с развитието на калцификати или до кератопатия с увреждане на роговицата. При напреднали случаи могат да се наблюдават болезнени кератопатии с разязвяване на роговицата и в най-лошите случаи дори до нейната перфорация. Диагнозата се поставя чрез няколко специфични теста, отчитащи състоянието на слъзната секреция. Най-точен и даващ информация за тежестта на състоянието е тестът на Ширмер, измерващ слъзната секреция за определено време с помощта на специални тест лентички. Може да се из-

следва и разкъсването на слъзния филм на биомикроскопа след багрене с флуоресцин (Фиг. 3). За отдиференциране на различните етиологични причини е добре да се направят също антинуклеарни антитела изследване (ANA). В някои случаи може да се прибегне до оценка на слъзния филм със сълзоскоп - метод за неинвазивна оценка на състоянието на слъзния филм. ЛЕЧЕНИЕ В по-голямата част от случаите лечението е симптоматично, а когато етиологичната нокса е известна, се предприема и етиологично лечение. Лечението зависи също и от тежестта на състоянието. При по-леките случаи се използват изкуствени сълзи, поставяни 4-5 пъти дневно. В по-тежки случаи се предписват и антиинфламаторни лекарствени средства като локални стероиди. При мейбомит или розацея е възможно да се приложат тетрациклинови антибиотици.

При по-тежки форми може да се наложи да се направи оклузия на пунктите с поставяне на специални колагенови или силиконови тапички в едното или двете очи. По-рядко се налага да се направи латерална тарзорафия. Обикновено лечението е продължително, а постигането на резултати става бавно. При доказана автоимунна генеза добро действие има Restasis (Cyclosporine), а при увреда на клепачите се налага оперативна пластика. При най-тежките случаи се налага прилагането на автоложен серум. Ако и това не подейства, се поставя мека контактна леща или се прави перманентна оклузия на пунктата. Важно е да се знае, че слъзната дисфункция е хронично заболяване, което се поддържа успешно, но не се лекува напълно. Необходима е продължителна колаборация между пациента и лекаря за овладяване на състоянието и предотвратяване на усложненията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kaiserman I., Kaiserman N., Nakar S., Vinker S. (2005), "Dry eye in diabetic patients". Am J Ophthalmol 139 (3): 498– 503. doi:10.1016/j.ajo.2004.10.022. PMID 15767060.

2. Li H, Pang G, Xu Z (2004), "Tear film function of patients with type 2 diabetes". Zhong-

guo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 26 (6): 682– 6. PMID 15663232.

3. Millodot M. (1978), "Effect of long term wear of hard contact lenses on corneal sensitivity". Arch Opthalmol 96 (7): 1225–7.

4.Macsai MS, Varley GA, Krachmer JH (1990), "Development of keratoconus after

44 І Medical Magazine | декември 2020

contact lens wear. Patient characteristics".

Arch Opthalmol 108 (4): 534–8.

5. Murphy PJ, Patel S., Marshall J. (2001), "The effect of long term daily contact lens wear on corneal sensitivity". Cornea 20 (3): 264–9. doi:10.1097/00003226-20010400000006. PMID 11322414.

6. Mathers WD, Scerra C. (2000), "Dry eye; investigators look at syndrome with new model". Opthalmol Times 25 (7): 1–3.

7. A. Peral, G. Carracedo, M.C. Acosta, J. Gallar, J. Pintor, "Increasing Levels of Diadenosine Polyphosphates in Dry Eye" (2006) Invest.

Ophthalmol. Vis. Sci.47 (9):4053–4058 [1].

8.Lemp MA (2008), "Management of Dry Eye". American Journal of Managed Care 14 (4): S88–S101. PMID 18452372.

9.Tatlipinar S., Akpek E. (2005), "Topical cyclosporine in the treatment of ocular surface disorders". Br J Ophthalmol 89 (10): 1363–7. doi:10.1136/bjo.2005.070888.

Лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и деца. Съдържа натриев кромогликат 40 mg/ml. Преди употреба прочетете листовката. Нормална доза за деца и възрастни: 1–2 капки във всяко око два пъти на ден. При необходимост се консултирайте с лекар или фармацевт.

АЛЕРГОЛОГИЯ

В. Желева, д.м. Отделение по очни болести, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов” - София

Ключови думи: злоупотреба, кератопатия, токсичност, топикални капкови анестетици.

Токсичност на топикалните анестетици в офталмологията Топикалните капкови анестетици са едни от най-често използваните медикаменти в офталмологичната практика. Прилагат се ежедневно както в операционните зали за анестезия на конюнктивата и роговицата при офталмологични операции, така и в амбулаторната практика за диагностични и терапевтични цели. Една от най-често прилаганите в световен мащаб хирургични интервенции в офталмологията и в медицината въобще, катарактната екстракция, в голяма част от случаите се извършва само с топикална капкова анестезия. Редица диагностични процедури като гониоскопия, оглед с триогледално стъкло на Голдман, апланационна тонометрия по Голдман, както и оглед на предния очен сегмент при наличие на блефароспазъм, се извършват с топикална анестезия. В спешните очни кабинети, топикалните анестетици се използват широко за екстракцията на повърхностни роговични и конюнктивни чужди тела. Използвани от лекар, тези медикаменти са изключително полезни и незаменими за офталмологичната практика. Неконтролираното им и неразумно прилагане от пациенти с цел облекчаване на болката и дискомфорта при различни офталмологични заболявания крие значителни рискове за зрението, поради изразената локална токсичност на тази група медикаменти към роговицата. Злоупотребата и прилагането им без лекарско предписание води до развитието на тежка и рефрактерна на лечение токсична кератопатия със стапяне на роговицата и опасност от перфорация и загуба на зрението, както и на окото като орган. В последните години се наблюдава тенденция към зачестяване на случаите на неконтролирано и многократно използване на топикални анестетици с изключително неблагоприятни за зрението последици и развитие на тежки и трудно лечими кератопатии, поради широката достъпност на тези медикаменти, употребата им без лекарско предписание и липсата на контрол при продажбата им в аптечните мрежи.

Т

опикалните капкови анестетици са едни от най-често и широко прилаганите медикаменти в ежедневната офталмологична практика. Механизмът им на действие се изразява във временно и обратимо блокиране на предаването на нервните импулси по хода на сетивните нервни окончания, инервиращи роговицата и конюнктивата, в резултат на което се постига блокиране на усещането за болка и дразнене, и обезболяване на корнеята и конюнктивата. Освен това се блокира мигателният рефлекс и се потиска слъзната секреция. Ефектът им настъпва след няколко секунди и продължава 20-30 минути. Те не предизвикват анестезия на ириса и цилиарното тяло, както и акинезия на булбата и нямат сериозните неблагоприятни странични ефекти и потенциалните усложнения на ретробулбарния блок, използван дълги години като 46 І Medical Magazine | декември 2020

златен стандарт за анестезия при офталмологичните интервенции. Усъвършенстването и миниинвазивността на хирургичните техники в офталмологията позволяват в голям процент от случаите оперативните интервенции да бъдат извършвани само с топикална анестезия. Първият известен локален анестетик, използван в офталмологията, и въобще в медицината, е Кокаинът. Открит е през 1884 г. от младия и неизвестен тогава офталмолог от Виена Carl Koller, който установява, че разтворът на получения от листата на коката алкалоид, поставен въху роговицата, предизвиква нечувствителност на последната[1]. Откритието на Koller дава основание за бързо разпространение на кокаина като локален анестетик в медицинската практика, но в края на XIX век стават ясни сериозните му странични ефекти и най-вече развитието на зависимост, поради което прилагането му е преустановено[2]. В

съвременната офталмологична практика основно се използват Lidocaine (Xylocaine), Proparacaine (Alcain), Tetracaine, Oxybuprocaine (Benoxi) и техни производни под формата на колири или гелове, които се инстилират в конюнктивния сак. ОСНОВНИ ПОКАЗАНИЯ ЗА ПРИЛАГАНЕТО НА ТОПИКАЛНИ АНЕСТЕТИЦИ В ОФТАЛМОЛОГИЯТА • биомикроскопия на преден очен сегмент в условия на силно изразен блефароспазъм • апланационна или импресионна контактна тонометрия • гониоскопия • оглед с триогледално стъкло на Голдман • оцветяване на роговични ерозии и язви с флуоресцеин • при проба на Зайдел - за оценка на наличие на изтичане при съмнение за роговични перфорации • парацентеза

Фиг. 1 Пръстеновидни (ring) инфилтрати в роговичната строма

• екстракция на повърхностни чужди тела от роговица и конюнктива • преди промивка при химични изгаряния • тест на Ширмер II • операции на катаракта, птеригиум, оперативно лечение на лезии на очната повърхност, глаукомна хирургия. Обикновено капковите анестетици се прилагат 2 до 3 пъти по една капка в конюнктивния сак, с което се постига повърхностна анестезия на корнеята и конюнктивата за около 30 минути. Не се постига анестезия на ириса и илиарното тяло. При по-продължителна оперативна интервенция, се допуска повторно накапване на топикалния анестетик. Противопоказание за тяхното прилагане е наличието на анамнестични данни за свръхчувствителност към локални анестетици. При така контролирано и дозирано прилагане на топикалните анестетици, неблагоприятните им странични ефекти са сведени до минимум, но въпреки това се установява токсичност към роговичния епител, изразяваща се в развитие на точковидна (пунктиформена) епителопатия, помътняване, неравност, нерегулярност на епитела, роговични ерозии до свличане на целия роговичен епител, дори след еднократно накапване. Всяко неконтролирано, неразумно, многократно и непрофесионално прилагане на топикалните анестетици с цел облекчаване на болката и дискомфорта при различни очни заболявания, крие сериозен риск за зрението и здравето на окото. Топикалните анестетици са медикаменти за осигуряване на комфорт на пациента при диагностични и терапевтичи процедури, както и за обезболяване при хирургични интервенции, а не средства за лечение на болката при болезнени очни състояния. Напоследък се наблюдава неблагоприятната тенденция все повече пациенти своеволно и без лекарско предписание да закупуват и употребяват многократно топикални анестетици, което крие сериозни рискове за зрението и очното здраве. ТОКСИЧНОСТ НА ТОПИКАЛНИТЕ АНЕСТЕТИЦИ Механизмът на токсичността на топикалните анестетици се изразява в блокиране на митозата и миграцията на роговичните епителни клетки[3]. Роговичният епител представлява многослоен плосък невроговяващ епител, изграден от няколко слоя клетки. Той се самообновява непрекъснато чрез делене на

клетките от базалните слоеве и непрекъснато отлющване и отпадане на най-повърхностно разположените епителни клетки. Пълното обновяване на епитела се осъществява за около седмица, като основна роля в този процес играят лимбалните стволови клетки, локализирани в т.нар. палисади на Фогт в периферията ня корнеята. Всяко нарушаване на целостта на епитела води да активиране на клетъчната пролиферация и миграция на клетки от съседните незасегнати участъци. Именно този процес е уязвим и чувствителен на действието на локалните анестетици. Освен това се смята, че е налице и директен цитотоксичен ефект на топикалните анестетици към кератоцитите в роговичната строма[4]. Разрушаването на епителните клетки води до освобождаване на антигени и стимулиране на антиген-антитяло реакция, което е в основата на образуването на характерните пръстеновидни стерилни инфилтрати в стромата. Доказано е и увреждащо действие върху ендотелните клетки, изразяващо се в техния полиморфизъм и полимегатизъм, установено чрез спекуларна микроскопия. От друга страна, роговицата е една от най-богато инервираните тъкани в човешкото тяло. Сетивната инервация на роговицата, освен това, има изразени трофични функции спрямо аваскуларната й тъкан, така че всяко нарушаване на сетивността, би довело до увреда на роговичната трофика. Като последствие от това се развиват невротрофични роговични язви. Потискането на слъзната секреция и мигателния рефлекс нарушават нормалното разпределение на слъзния филм върху предната очна повърхност, като настъпват и промени в неговите качества. Смята се ,че за токсичността имат значение и консервантите, съдържащи се в топикалните анестетици, най-вече бензалкониевият хлорид[5]. След неконтролирано и многократно прила-

гане на топикален анестетик се развиват множество незаздравяващи ерозии на епитела, оток на стромата, образуване на стерилни, най-често пръстеновидни (ring) инфилтрати в стромата, изтъняване и стапяне на роговицата (Фиг.

1). Описани са случаи на развитие на фибринозен преден увеит с хипопион след злоупотреба с топикални анестетици[6]. Тази т.нар. токсична кератопатия е изключително рефрактерна на лечение. Затрудненията в лечението идват и от некоректната анамнеза - много често пациентите крият за поставянето на топикални анестетици, късното поставяне на точна диагноза, както и диференциално диагностичните затруднения. Обикновено се започва лечение като за бактериален или гъбичков кератит, а пръстеновидните инфилтрати са характерен белег на акантамебен [www.medmag.bg ] 47

АЛЕРГОЛОГИЯ

кератит. Липсата на своевременно преустановяване на накапването на топикален анестетик с цел облекчаване на болковия синдром, още повече замъгля и задълбочава клиничната картина. Развива се изтъняване и стапяне на роговицата, перфорация и ендофталмит. В литературата се докладват случаи на евисцерация на булба след злоупотреба с топикални анестетици[7]. В случаите на успешно овладяване на токсичната кератопатия, обикновено процесът завършва с цикатризация и развитие на роговична левкома, налагаща пенетрираща кератопластика. Основен момент в лечението е незабавното преустановяване на прилагането на топикален анестетик, профилактика на инфекцията с обогатени антибиотични колири, активна епителизираща терапия, системни НСПВС за контрол на болката, както и циклоплегия за облекчаване на болката и дискомфорта. Уместно е прилагането на автоложен кръвен серум за стимулиране на епителизацията. При незаздравяващи епителни дефекти и изтъняване на роговицата е желателно поставянето на терапевтична мека силиконхидрогелна контактна леща. В острия стадий е уместно извършването на трансплантация на амниотична мембрана с цел осигуряване на растежни фактори, облекчаване на болката и стимулиране на оздравителните процеси, както и инхибиране на фиброзата и цикатризацията[8]. Амниотичната мембрана е алогенен продукт, който обаче не експресира антигени на тъканната съвместимост и не предизвиква имунологични реакции на отхвърляне на трансплантата. Има противовъзпалително и антиинфекциозно действие, доставя растежни фактори, стимулиращи епителизацията, инхибира про-

цесите на фиброза, цикатризация и неоваскуларизация. При опасност от перфорация се прилага биологично покритие с конюнктива или тектонична кератопластика. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ: Мъж на 28 г. се явява на преглед в спешен очен кабинет с оплаквания от силни болки, сълзене, чувствителност към светлина и силно намалено зрение на дясното око. Според анамнестичните данни е извършвал ремонтни дейности преди 10 дни и е напрашил очите си. Не е посещавал очен лекар поради липса на здравни осигуровки. От статуса: Дясно око - едем и хиперемия на клепачите, силно изразен блефароспазъм, епифора и фотофобия, засъхнал секрет по миглите, силно изразена смесена инекция, белезникав секрет в долен форникс, роговица - изцяло дезепителизирана, изразен едем на стромата с намалена прозрачност, непълен пръстеновиден инфилтрат в стромата с изтъняване и стапяне на роговицата, гънки по мембрана Десцемети, ПК - трудно се преценява, задлежащи структури - не се оглеждат. Ляво око – ПОС - спокоен, леща - на място, прозрачна, ст. тяло - се просветлява, очно дъно - в норма.

VOD = PPLC VOS = 1.0 При насочено разпитване отрича химично или термично изгаряне, не носи контактни лещи. Поради изразения блефароспазъм биомикроскопията бе извършена след накапване на топикален анестетик в дясно око, при което пациентът спомена, че е поставял същите капки в продължение на една седмица в окото си, през половин час, като е употребил около

7 флакона! Закупени са без лекарско предписание от аптечната мрежа по препоръки на познат, който се е лекувал преди време със същите капки за чуждо тяло в окото. Започнато бе незабавно лечение с преустановяване на накапването на локален анестетик, обогатени антибиотични колири за профилактика на бактериална инфекция, автоложен серум, активна епителизираща терапия, лубриканти без консервант, циклоплегия. Постави се терапевтична контактна леща. Лечението продължи повече от месец и завърши с развитието на тотална левкома на роговицата и зрение "движение на ръката". ЗАКЛЮЧЕНИЕ Злоупотребата с топикални капкови анестетици не е често срещано, но потенциално опасно за зрението състояние, което трябва да се има предвид от очните специалисти при всички случаи на незаздравяващи епителни рогивични дефекти и пръстеновидни инфилтрати и да влиза в диференциално диагностичните търсения. От изключително важно значение е насочената анамнеза, своевременната диагноза и незабавното спиране на употребата на локален анестетик, както и адекватното и активното лечение. При всички случаи е необходимо да се изключи бактериален, вирусен, гъбичков и акантамебен кератит. Особено важен е контролът върху употребата на топикалните атестетици и недопускане на прилагането им без лекарско предписание. Необходими са строги мерки и контрол, с оглед предотвратяване на свободните им и неконтролирани продажба и използване, водещи до потенциално опасни и в немалко случаи пагубни за зрението последици.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Grzyowsky A. Cocaine and the eye: a historical overview. Ophthalmologica.2008.

PMID:18566545.

2. Michael Goerig et al. Carl Koller, cocaine and local anesthesia: some less known and forgotten facts. Reg Anesth Pain Med. MayJune 2012.

3. Patel M, et al. Toxicity of topical ophthalmic

anesthehtics. Expert Opin Drug Metab Toxicol.2013. PMID: 236117273 Review.

4. Burcu A, Dogan E, Yalniz-Akkaya Z, Ornek F. Early amniotic membrane transplantation for toxic keratopathy secondary to topical proparacaine abuse: a report of seven cases. Cutan Ocul Toxicol. 2013;32(3):241-247. doi:10.3109/ 15569527.2012.759959

48 І Medical Magazine | декември 2020

5. Tok OY et al. Toxic keratopathy associated with abuse of topical anesthetics and amniotic membrane transplantation for treatment. Int J Ophthalmol.2015. PMID: 26558205 6. Olga E Mekri et al. Fibrinous Anterior Uveitis Following Tetracaine Abuse. Curr Drug Saf. 2017.

7. Aksoy A, et al. Topical Proparacaine Abuse

resulting in evisceration. BMJ Case Report.2013.PMID: 23608875.

8. McGee H, Fraunfelder F. Toxicities of topical ophthalmic anesthetics. Expert Opin Drug Safe 2007;6(6):637-4 9. Yeniad B, Canturk S, Esin Ozdemir F, Alparslan N, Akarcay K. Toxic keratopathy due to abuse of topical anesthetic drugs.

Cutan Ocul Toxicol. 2010;29(2):105-109. doi:10.3109/155695210036317520 10. Altinok AA, Balikoglu M, Sen E, Serdar K. Nonpreserved amniotic membrane transplantation for bilateral toxic keratopathy caused by topical anesthetic abuse: a case report. J Med Case Rep. 2010;4:262. Published 2010 Aug 10. doi:10.1186/1752-1947-4-262

2021

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 / 03.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 78 | 07.2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 / 07.2020

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

WWW.MEDMAG.BG

WWW.MEDMAG.BG

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

АЛЕРГОЛОГИЯ

Г. Христов1, Т. Попов2 1 Факултет за обществено здраве, Медицински университет - София 2 УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ - София

Ключови думи: тежка алергична астма, тежка еозинофилна астма, астма с висока Th2клетъчна активност, моноклонални антитела, биологични препарати за лечение на астма, омализумаб, меполизумаб, бенрализумаб, реслизумаб, дупилумаб.

Започване на лечение и избор на биологичен продукт при болни с тежка астма - лекарство за пациента или пациент за медикамента Тежката неподдаваща се на максимално стандартно инхалаторно лечение астма, консумира значителен финансов ресурс от здравните системи в световен мащаб, което пък е стимулирало значими инвестиции за търсене на ефективни средства за подобряване на контрола й. Въвеждането на био-инженерни препарати, насочени към молекули и медиатори, управляващи сложните патогенетични механизми на това хетерогенно заболяване представлява определен пробив в тази насока. Най-голям напредък е постигнат в създаването на моноклонални антитела, които да се използват като допълнително лечение на алергичните/ еозинофилни ендотипове на астмата. Досега пет биологични продукта са достигнали световния фармацевтичен пазар: омализумаб, реслизумаб, меполизумаб, бенрализумаб и дупилумаб. Първите три от тях са регистрирани и в България, като се отпускат по протокол на НЗОК при спазване на строги показатели. Всеки от тези препарати има своите специфични характеристики, позволяващи персонализирано лечение в съответствие с принципите на прецизираната медицина. Необходима е преоценка на ефикасността на лечението на всеки 4 или 6 месеца, като при недостатъчен ефект от лечението е възможно за преминаване към алтернативно биологично лекарство, съответстващо на индивидуалния фено- и ендотип на пациента.

ВЪВЕДЕНИЕ Според различни оценки в международни публикации, глобалният брой на пациентите с тежко протичаща неконтролирана рефрактерна на лечение астма е около 20-40 милиона, което изисква разходването на голям финансов ресурс от здравно осигурителните системи по света[1,2]. В човешки план са важни ограниченията в ежедневните активности и работоспособността на пациентите, влошеното им качество на живот, рисковете и последствията от тежки изостряния на болестта[3], усложненията, свързани с приема на системни кортикостероиди при липса на ефект от стандартно инхалаторно лечение[4]. В основата на тежката рефрактерна на лечение астма (както и на астмата въобще) стои сложна био­ логична мрежа от взаимосвързани възпалителни имунологични механизми, непрекъснато модифицирани от множество външни и вътрешни фактори[5,6]. Разнообразни клинични, функционални, морфологични, възпалител50 І Medical Magazine | декември 2020

ни, молекулярни и свързани с микробиома характеристики определят различни фенотипове на тежката астма[7,8]. От гледна точка на персонализирано и прецизирано лечение, обаче, по-важно е определянето на конкретните патогенетични механизми, формиращи ендотипа на астмата, които обуславят хода на болест­та. В наши дни най-широко приети са два основни фенотипа, описани чрез клетъчните и хуморални показателите на установяваното възпаление. Фенотипът, при който има висока активност от страна на тип 2 вродени имунни лимфоидни клетки (type 2 innate lymphoid cells, ILC2) и клетки на адаптивния имунитет каквито са Th2- и B-лимфоцитите[9-11] се означава като фенотип с висока Th2-клетъчна активност (Th2-high asthma) (Фиг. 1). Днес е известно, че при този астматичен фенотип се преплитат еозинофилни и IgE медиирани патофизиологични процеси, в резултат на които се позитивират редица биомаркери, водещи сред които са

еозинофилните клетки в периферна кръв и храчка, общи и специфични IgE, FeNO. Цитокините интерлевкин 4, 5 и 13 (IL-4, IL-5 и IL-13) заедно със серумните IgE са ключовите хуморални фактори, синтезирани в резултат на активацията на клетъчните компоненти на вродената и адаптивната имунна система, мастоците и еозинофилите. Те са основният ефекторен път за възникване и поддържане на възпалението чрез развитие на каскаден отговор при Th2 астматичния фенотип и могат да бъдат показатели за тежестта на заболяването[9,13]. Поради ключовата ефекторна роля на еозинофилните клетки в Th2-високия астматичен фенотип, този вид астма се нарича още еозинофилна. Когато в патогенезата имат роля и процеси, медиирани от специфични IgE, синтезирани в резултат на сенсибилизация към инхалаторни алергени говорим за ендотип на алергична еозинофилна астма, а при липса на такова участие - за ендотип на неалергична еозинофилна астма, при който патофизиологичните процеси се дължат основно на активаци-

Фиг. 1 Характеристики на Th2high и Тh2-low астматични фенотипи. (Girolamo

ята на еозинофилите и свързаните с тях медиатори (Фиг. 2). Фенотипът, който се отличава с ниска активност на Τh2 клетъчните и хуморални фактори се означава като фенотип с ниска Th2-клетъчна активност (Th2-low asthma). При него преобладават Th1-хелперните лимфоцити (Фиг.

1). Тук двигател на основните патофизиологични процеси са Th17 клетките и синтезираните от тях интерлевкини като се характеризират с неутрофилно възпаление, инфекции и оксидативен стрес. Тези фенотипове също са свързани със затлъстяване и системно възпаление, включително повишени нива на различни цитокини, като фактор на туморна некроза алфа (TNF-α), IL-6, 17, 22 и лептин[12].

Pelaia. Cellular Mechanisms Underlying Eosinophilic and Neutrophilic Airway Inflammation in Asthma, 2015)

Фиг. 2 Характеристики на ендотипите на Th2-high астматичния фенотип. (Brusselle GG, Maes T,

Bracke KR. Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med 2013; 19: 977–979.)

Съвременните биоинженерни продукти при тежка астма, лечението с които е ярък пример за персонализиран и прецизиран медицински подход са насочени към основните хуморални медиатори на Th2-фенотипа - IL-4, 5, 13, серумни IgE. По отношение на медиаторите на Th1-фенотипа засега няма утвърдени биологични препарати. При астмата от тип 2, в съответствие с изложените съвременни разбирания за нейната патогенезата, са разработени и одобрени за клинично приложение 5 биологични продукта, представляващи моноклонални антитела спрямо определени цели в патогенезата на болестта: омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб (Фиг. 3).

Фиг. 3 Астма тип 2 и имунологичните цели, към които са насочени използваните понастоящем биологични продукти

Разликите и нюансите при назначаване на тези биологични продукти ще бъдат представени в зависимост от мястото им в патогенетичната верига на алергичното / еозинофилно възпаление и в историческа последователност на въвеждане в клиничната практика.

със серумно ниво на IgE ≥ 30–1500 IU / ml и телесно тегло 20–150 кг, с дози от 75 до 600 mg подкожно на всеки 4 или 2 седмици. Омализумаб блокира взаимодействието на свободен IgE с FcεRI върху мастоцитите, антиген-представящите клетки и базофилите. Омализумаб индиректно регулира експресията на FcεRI върху базофили, мастоцити и дендритни клетки, като влияе върху производството на цитокини тип 2 и инхибира възпалението с висока Т-хелперна (Тh2) активност[17].

ОМАЛИЗУМАБ Омализумаб (omalizumab) е първият биоинжинерен препарат, утвърден за лечение на тежка астма. Представлява хуманизирано моноклонално антитяло спрямо имуноглобулин Е (IgE) антитела, прикрепващо се към частта на IgE молекулата, с която тя се свързва с високоафинитетния IgE рецептор (FcεRI)[14,15]. Омализумаб е одобрен като допълнителна терапия за умерена до тежка алергична астма при възрастни, юноши и деца над 6 години[16]. Подходящи пациенти за омализумаб са тези

Продължителното лечение с омализумаб намалява Th2 клетъчното възпаление[18]. Многогодишният опит от приложението на омализумаб потвърждава ефикасността му при пациенти с тежка неконтролирана алергична астма: значително намаляване на честотата на обострянията на астмата; намаляване на дозата на системните кортикостероиди и тяхното спиране; подобряване на белодробната функция; контрол на болестта; подобряване на качеството на живот; повлияване на придружаващите болестни състояния[19]. [www.medmag.bg ] 51

АЛЕРГОЛОГИЯ

МЕПОЛИЗУМАБ Меполизумаб (mepolizumab) е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, способно да инхибира IL-5 с висока специфичност, като по този начин предотвратява свързването му с алфа веригата на рецептора, присъстващ на повърхността на еозинофилите[20,21]. Рандомизирани клинични проучвания показват значителна клинична полза от меполизумаб при пациенти с периферна кръвна еозинофилия ≥300 клетки / μл по отношение на намаляване на екзацербациите на астмата, на пестящ нуждата от системни кортикостеоиди ефект, на повишение на вентилаторните показатели и на значително подобрение в качеството на живот[21-24]. Анализът на сборни данни от различни проучвания е потвърдил, че по-високият изходен брой на еозинофилите в кръвта (>500 клетки / μL) има определена положителна прогностична стойност за клиничната ефикасност на препарата. Прилага се подкожно в доза 100 мг на 4 седмици. Над 4-годишно проследяване на пациенти, лекувани с меполизумаб е показало стабилна във времето клинична ефикасност, както и отлични дългосрочни без­ опасност и поносимост[25,26]. Проучване тип „реален живот“ потвърждава, че меполизумаб е ефективен по отношение намаляване на годишния брой екзацербации, на нуждата от системни кортикостероиди, подобрява вентилаторната функция и е с добър профил на безопасност[27]. БЕНРАЛИЗУМАБ Бенрализумаб (Benralizumab) е хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва с α-веригата на интерлевкин 5 рецептора (IL-5R), с произтичащо от това инхибиране на активирането му[28]. Сред характеристиките на бенрализумаб е и активиране на естествените клетки-убийци (natural kellers, NK) и посредством клетъчно-медиирана антитяло-зависима цитотоксичност намаляване на еозинофилите и други клетки с IL-5R, като прекурсорите на еозинофили, базофили и други клетки на вроде52 І Medical Magazine | декември 2020

ния имунитет[29]. Отстранявайки тъканните еозинофили, бенрализумаб остава нечувствителен към ефектите на IL-3 и GM-CSF, което засилва ефикасността му[30]. Подкожното приложение на бенрализумаб в доза от 30 mg на всеки 4 седмици за първите 3 дози и на всеки 8 седмици след това е одобрено за лечение на пациенти с тежка еозинофилна астма от 12 години нагоре[31]. Рандомизирани клинични проучвания показват, че бенрализумаб ефективно намалява екзацербациите на астмата и подобрява симптомите и качеството на живот при пациенти с тежка еозинофилна астма[32,33]. Бенрализумаб позволява значително намаляване на употребата на системни кортикостероиди, като при половината от пациентите е възможно напълно спирането им при висока степен на безопасност[34]. Ефектът от лечението с бенрализумаб е по-отчетлив при пациенти, които са имали изходни при периферни кръвни еозинофили >300 клетки / μл, с назални полипи и на системни кортикостероиди[35]. Подобро на меполизумаб, ефикасността му не зависи от серумните нива на IgE и наличието на атопия, което позволява приложението му и при пациенти със смесен алергичен / еозинофилен фенотип[36]. РЕСЛИЗУМАБ Реслизумаб (Reslizumab) е хуманизирано рекомбинантно моноклонално антитяло, предназначено да блокира IL-5. Reslizumab е антагонист на свързването на IL-5 и взаимодействие­то с неговия рецептор. Той е одобрен за еозинофилна астма през 2016 г. при пациенти на възраст 18 и повече години. За разлика от меполизумаб и бенрализумаб, той се прилага интравенозно веднъж на всеки 4 седмици в доза, определяна въз основа на телесното тегло (3 mg/kg чрез интравенозна инфузия в продължение на 20-50 минути) за пациенти с ниво на периферните кръвни еозинофили >400 клетки / μл[37]. Клинични проучвания от фаза 3 показват значително намаляване на

броя на еозинофилите в храчките, умерено, но значително подобрение на качеството на живот, форсирания обем за 1 секунда (ФЕО1), подобрен контрол на астмата, намаляване на броя на екзацербациите до 50%[38,39]. Ретроспективен анализ на сборни данни от фаза 3 рандомизирани клинични проучвания отчита, че прибавяне към лечението на реслизумаб намалява честотата на екзацербациите на астмата с 83%, в сравнение с плацебо при пациенти с хроничен риносинуит с назални полипи. Тези резултати потвърждават, че тази пациентска субпопулация е по-чувствителна към ефектите на реслизумаб, отколкото тези с с рефрактерна еозинофилна астма и хроничен риносинуит, но без полипи[39]. ДУПИЛУМАБ Дупилумаб (dupilumab) е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу α субединицата на IL-4 рецептора (IL-4Rα). По този начин се блокира действието на плейотропните Th2 цитокини IL-4 и IL-13, които имат общ регулаторен път и споделят рецептора[40,41]. Рандомизирано клинично проучване показва, че максималната ефикасност на дупилумаб се наблюдава при пациенти с изходно ниво на периферните кръвни еозинофили ≥ 150 клетки / μл и на фракционирания издишан азотен окис (FeNO) ≥25 части на милиард (ppb). При тези пациенти се наблюдава статистически значимо намаление на екзацербациите на астмата, в сравнение с групата на плацебо[42]. В друго контролирано проучване се отчита значимо намаляване на средната поддържаща доза орален кортикостероид и увеличение на ФЕО1[43]. Рандомизирани са били и пациенти, освен с висок брой еозинофили в кръвта или храчките, и повишен FeNO, и такива с повишени IgE антитела, което предполага, че дупилумаб е терапевтична опция и при смесен алергичен и еозинофилен фенотип[44]. В клинично проучване от фаза 3 при пациенти с астма и със или без хроничен риносинуит (CRS), дупилумаб 200 мг или 300 мг, при-

лаган подкожно на всеки две седмици намалява в по-голяма степен годишните екзацербации при пациентите с CRS и отколкото при тези без CRS[45,46]. Този резултат потвърждава, че наличието на синуит със или без назални полипи е клиничен биомаркер, предсказващ по-добър отговор към дупилумаб. Профилът на безопасност при пациентите на дупилумаб е подобен на този при пациентите на плацебо по отношение на честотата и вида на нежеланите събития[43]. ИЗБОР НА БИОЛОГИЧЕН ПРЕПАРАТ ЗА ЛЕЧЕНИЕ Има два общоприети начина за решаване на този въпрос. Единият е чрез използване на данните за ефекта от лечение, получени от клинични проучвания с високо качество. Основните клинични резултати при приложение на анти-IgE и анти-IL5/IL5R препарати в хода на рандомизирани клинични проучвания са представени в Табл. 1. Те са залегнали в показанията за приложение на разрешителните за употреба, издадени от различните лекарствени регулаторни агенции. Прави впечатление, че всички биологични продук­ ти повлияват с почти еднаква ефикасност и безопасност значимите клинични резултати – честота на изострянията, употреба на ОКС, белодробна функция, контрол на болестта и качество на живот. Макар строгите правила за включване в тези РКП да са предпоставка за данни с високо качество, външната им валидност е ниска и не е ясно какви клинични резултати ще се получат при прилагането на изследваните препарати в условията на истинска клинична практика. Следователно прилагането на този подход, основан на дан­ ните от РКП, не може да даде необходимите надеждни основания за прилагане на един или друг препарат. Вторият начин е да се използват принципите на персонализираната и прецизирана медицина за откриване на най-подходящия лекарствен продукт за съответния пациент. За осъществяването му е необходимо задълбочено фено- и ендотипизиране на всеки пациент и прилагане на основани на качествени доказателства показатели за избор на биологичен продукт при всеки отделен случай. Задачата, която на пръв поглед е лесно изпълнима, придобива особена трудност когато се вземе предвид описаната по-горе сложна и тясна преплетеност между патогенетичните механизми, срещу които са насочени отделните

моноклонални антитела. Напълно основателно е допускането, че няма да са малко пациентите, подходящи не само за един биологичен продукт. Интересни данни в подкрепа на това предположение се получават от две кохортни проучвания. Albers и сътр.[47] установяват, че сред 502 пациенти с тежка астма, подходящи за лечение с биологични продукти, 27-37% от подходящите за лечение с меполизумаб са подходящи и за лечение с омализумаб, а 18% са подходящи и за лечение с реслизумаб. Melo и сътр.[48] установяват, че от 172 души с тежка астма, 39.4% са подходящи за лечение с един от утвърдените биологични продукти, докато 5.8% са подходящи за всичките пет. Ясно е, че докато място на биологичните продукти в стъпаловидния подход при лечението на астмата е строго определено и за момента не подлежи на обсъждане, то изборът на най-подходящия медикамент при отделния пациент е доста труден. Отправните точки за решаване на тези въпроси са препоръките на основните европейски и международни насоки за диагноза и лечение на бронхиалната астма. Тъй като те определят мястото на биологичните продукти като допълващо лечение при пациенти с тежка астма, а моноклоналните антитела са насочени към хуморалните медиатори на Th2-ендотипа, преди да избираме конкретния медикамент, е необходима цялостна преоценка на пациентите за получаване на недвусмислен отговор на следните въпроси: 1. Дали става дума за астма? Колкото и излишен да е на пръв поглед този въпрос, известен факт е, че 33% от пациентите, които получават лечение заради поставена диагноза астма при подробна и задълбочена диагностична преоценка се оказва, че нямат астма[50]. Приемането за астма на състояния, които протичат с клиничните прояви на астма е причина за погрешна диагноза в 12-30% от случаите[51,52].

2. Дали става дума за тежка астма? Тук е необходима преоценка за наличие на придружаващи, нелекувани състояния, нередки при астматиците, овладяването на които може да подобри контрола на болестта; проверка на сътрудничеството на пациента и качеството на инхалаторната му техника. Само когато сме сигурни, че нищо от изброените не е причина за липсата на контрол на болестта, въпреки оптималното лечение, може да приемем, че става дума за тежка астма. При това прео[www.medmag.bg ] 53

АЛЕРГОЛОГИЯ

ценката, проследяването и лечението на пациента за отговор на поставените въпроси трябва да се извършва от специалист между 3 и 6 месеца[50].

3. Какъв е възпалителният фенои ендотип на болестта? Понеже био­логичните продукти са показани за лечение на пациенти с Th2аст­ма, отговорът на този въпрос е от решаващо значение за започване на лечението. Практически Th2-фенотипът при астматици с лош контрол на фона на високи дози ИКС или ОКС се доказва лесно при наличие на следните показатели: • Периферни еозинофили ≥0.15х109/л и/или • FeNO ≥20 ppb и/или • Еозинофили в храчка ≥2% • Данни за клинично значима сенсибилизация към инхалаторни алергени. Необходимо е да се подчертае, че това не са показатели за избор на конкретен биологичен продукт, а за вземане на решение за започване на биологично лечение, поради наличие на съответния астматичен фенотип[49]. Стойностите на посочените биомаркери и тяхното съчетание при отделния пациент позволяват да се определи и конкретният ендотип на болестта. Единствено при положителен отговор на горните въпроси може да се пристъпи към избор на един или друг биологичен продукт. Тук от значение са: 1. Ендотипът (алергично или неалергично еозинофилен).

2. Утвърдените показания за приложение от регулаторната лекарствена агенция.

3. Наличността на биологичния продукт и неговата достъпност.

4. Резултатите от лечението с висока значимост за пациента. Подобен подход намира все повече подкрепа.

Zervas и сътр.[53] предлагат при алергичния еозинофилен ендотип (ранно начало, общи IgE>100 kU/l, периферни Ео≤0.3х109/л, клинично значима 54 І Medical Magazine | декември 2020

сенсибилизация към инхалаторни алергени, алергичен ринит, FeNO 3050 ppb) да се започва лечение с омализумаб. При неалергичен еозинофилен ендотип (късно начало, общи IgE<100 kU/l, периферни Ео≥0.3х109/л, липса на клинично значима сенсибилизация към инхалаторни алергени, носна полипоза, FeNO>50 ppb) изборът да е анти-IL5/IL5R препарат. В случаите на препокриване на двата ендотипа авторите препоръчват омализумаб, анти-IL5/IL5R или дупилумаб.

Bousquet и сътр.[54] предлагат съчетани правила за клинично поведение при решение за започване на лечение на тежка астма с биологичен продукт и първи избор на медикамент. Авторите предлагат лечение да се започва след задълбочена преоценка на диагнозата, фено- и ендотипизиране на конкретния пациент. При наличие на алергична тежка астма (повишени нива на общите IgE и доказана клинично значима сенсибилизация към целогодишни инхалаторни алергени) средството на избор е омализумаб. Когато става дума за неалергична тежка астма (нормални нива на общите IgE, липса на клинично значима сенсибилизация към целогодишни инхалаторни алергени, повишен брой на периферните еозинофили), трябва да се предпочете анти-IL5/IL5R препарат. При пациенти с алергична и еозинофилна тежка астма поради липса на преки данни за сравнение между анти-IgE и анти-IL5/ IL5R всеки един препарат може да се предпочете като първи избор. Необходимо е да се имат предвид някои допълнителни съображения - данните от всекидневната клинична практика за безопасност на омализумаб при проследяване над 10 години, възможността да бъде спрян след 4 месеца.

Papadopoulos и сътр.[55] предлагат стъпаловиден мултидисциплинарен подход при вземане на решение за биологично лечение и избор на конкретен продукт. Той също се основава на оптимизиране на диагнозата чрез фено- и ендо-типизиране, избор на биологичен продукт в светлината

на показанията при пациента, неговите предпочитания, очакваните лечебни резултати, социално-икономически фактори, преминава през проследяване на лечението за 3-6 месеца и завършва с решение за продължение или преминаване към друг биологичен продукт след преоценка на постигнатите резултати и изпълнение на набелязаните предварително лечебни цели. Насоките на GINA за тежката астма предлагат същия подход при вземане на решение за биологично лечение и избор на конкретен медикамент[49]. След потвърждаване на диагнозата тежка астма и фенотипизирането й, се препоръчва започване на биологично лечение. При брой на периферните Ео≥0.3х109/л и брой изостряния през последната година според изискванията на съответната лекарствена регулаторна агенция – с анти-IL5/IL5R препарат, при Ео≥0.15х109/л, FeNO≥25 ppb и брой изостряния през последната година според изискванията на съответната лекарствена регулаторна агенция – с дупилумаб, а когато е налице повишено ниво на общите IgE, данни за клинично значима сенсибилизация към инхалаторни целогодишни алергени и брой изостряния през последната година според изи­ скванията на съответната лекарствена регулаторна агенция, средството на избор е омализумаб. Значение при избора имат и наличието и стойностите на биомаркерите, които предсказват добър резултат от лечение с даден биологичен продукт. Препоръчва се проследяване на ефекта от лечението за 4 месеца и продължаване при добри резултати за поне една година с преоценка на 3-6 месеца. При липса на ефект се преоценява състоянието и се преминава към лечение с друг биологичен продукт по описаните правила; ако резултатите са неясни и съмнителни, преоценка се извършва след 6-12 месеца. Описаните подходи дават задоволителен отговор на въпроса как да се избере видът на биологичния продукт при започване на лечение. Те не отговарят напълно как да се избере между няколко биологични проду-

кта от един и същ вид или когато пациентът е подходящ за лечение с биологични продукти от няколко вида. Възможен подход за решаване на този проблем е използването на препоръки за приложение на различните биологични продукти, направени в резултат на систематични обзори за ефекта от приложението им. Agache и сътр.

[6] дават препоръки за вземане на решение за лечение с биологични продукти, избор на конкретен продукт, проследяване на резултатите и смяна на препарата. Препоръките са направени въз основа на систематични обзори за отговор на следните три PICO въпроса: 1. Ефикасно и безопасно ли е лечението с бен­рализумаб, дупилумаб, меполизумаб, омализумаб, реслизумаб при пациенти с неконтролирана, тежка еозинофилна астма?

2. Ефикасно и безопасно ли е лечението с бен­рализумаб, дупилумаб, омализумаб при пациенти с алергична астма?

3. Ефикасно и безопасно ли е лечението с дупилумаб при пациенти с тежка астма? Използвана е GRADE методиката за оценка на качеството на доказателствата и определяне на силата на направените препоръки по отношение на клинични резултати с много висока (брой на изострянията, контрол на болестта, качество на живот, безопасност), висока (белодробна функция, намаляване на дозата на ИКС и ОКС, намаляване на употребата на ИСМ) и ниска (FeNO, еозинофили в храчка и периферна кръв) за пациентите значимост (Табл. 8). Като се има предвид методологическата сила на посочения систематичен обзор, неговите резултати могат да служат като ценен показател за избор на биологичен продукт. При равни други условия предпочитан е биологичният продукт, за който има силна препоръка по отношение на резултати с много висока или висока значимост за пациента, като се вземат предвид неговите клиничните особености, предпочитания и очаквани резултати от прилаганото лечение. ПОКАЗАТЕЛИ ЗА ИЗБОР НА БИОЛОГИЧЕН ПРОДУКТ В РАЗЛИЧНИ СТРАНИ Разнообразието тук е голямо. От една страна са показателите за приложение на даден биологичен продукт на съответните лекарствени регулаторни агенции (Табл.

7). Прави впечатление, че FDA, EMA и NICE използват основните биомаркери (брой на периферни еозинофилни клетки, ниво на общи

IgE), наличие на клинично значима сенсибилизация към целогодишни алергени (чрез KAП и/или специфични IgE), брой на изострянията. Разликите са в граничните стойности, взети или от включени в лекарственото досие РКП, или от съответния доклад за ОЗТ. От друга страна са показателите за приложение в отделните страни. Те или повтарят тези на съответната регулаторна агенция, или са разработени от финансиращата структура въз основа на правилата на регулаторната агенция. Проучване след страните-участници в International Sever Asthma Registry (непубликувани собствени данни) дава представа за показателите в някои от тях по отношение на омализумаб (Табл. 2), меполизумаб (Табл. 3) и бенрализумаб (Табл. 4). Отново прави впечатление разнообразието както от използваните показатели, степента на съвпадение с тези на ЕМА и конкретните стойности на отделните показатели. Въпреки това е възможно да се установят и някои общи белези. Всички страни използват наличието на високи дози ИКС и ОКС като условие за започване на биологично лечение, като по-голямата част от тях изискват наличие на 2 или повече изостряния в последните 12 месеца въпреки него (Табл. 6). По отношение на биомаркерите броят на периферните еозинофили и нивото на общите IgE се използва от всички. Най-честата гранична стойност при първия е ≥0.3 х109/l, докато стойностите за нивото на втория са доста по-разнообразни. Използването на FeNO като условие за започване на биологично лечение е доста по-рядко застъпено (Табл. 5). ИЗПИСВАНЕ НА БИОЛОГИЧНИ ПРЕПАРАТИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ТЕЖКА АСТМА В БЪЛГАРИЯ В България са регистрирани три от петте разгледани по-горе биологични (био-инженерни) препарати за лечение на пациенти с тежко протичаща и рефрактерна на максималното стандартно инхалаторно лечение астма – омализумаб, меполизумаб и бенрализумаб. Показателите за започване на лечение с всеки един от тях са отразени в Табл, 2., 3. и 4. И трите медикамента са скъпо-струващи, включени са в положителния лекарствен списък на МЗ и се реимбурсират практически напълно от НЗОК. Поради тази причина показателите за започване на лечение с биологични продукти се определят с „ИЗИСКВАНИЯ НА НЗОК ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ТЕЖКА АСТМА В ИЗВЪНБОЛНИЧНАТА ПОМОЩ“. Сега действащият документ се отличава със следните особености: 1. Разработен е въз основа на този за лече[www.medmag.bg ] 55

АЛЕРГОЛОГИЯ

ние с препарата омализумаб, приет преди повече от десет години.

2. С включването на меполизумаб и бенрализумаб в ПЛС на медикаментите, заплащани за домашно лечение със средства на НЗОК, към документа се добавя нова част, свързана с продукта.

3. Последното обновяване на Изи­ скванията е през пролетта на 2019 г. във връзка с включването на лекарствения продукт бенрализумаб в ПЛС.

4. Посочените промени до момента са правени чрез механично повтаряне на показателите от КХП и препоръките на ОЗТ доклада за отделните продукти.

5. Поради тези причини Изискванията се състоят от много отделни части за различните продукти, което ги прави трудни за приложение във всекидневната практика. Освен това, прилагането на Изискванията не дава цялостна представа за характера на лекуваното състояние.

6. В документа не са отразени принципите, залегнали в разгледаните по-горе препоръки на европейските и международни научни организации за цялостен подход в диагнозата и лечението на тежката астма с биологични продукти. Поради изброените причини все по-често се наблюдават следните отрицателни явления при изписване на биологични продукти за лечение на болни с тежка астма: 1. Астматиците, които се подлагат на лечение с биологични продукти невинаги са добре подбрани.

2. Липсва ясна представа за мотивите за избор на един биологичен продукт вместо друг.

3. Създават се условия за корупционни практики при мотивирането на лекарите за извършване на избора – вместо да се търси медикамент за пациента, се търси пациент за медикамента. Начинът за преодоляване на посочените недостатъци според нас се състои в строго прилагане на разгледа56 І Medical Magazine | декември 2020

ните по-горе подходи за започване на биологично лечение и избор на медикамент. Макар в Изискванията да е залегнало искането за преоценка на диагнозата и фенотипизиране на болестта според показателите на ERS/ATS и GINA, това условие се изпълнява формално от лекарите и членовете на комисиите, предлагащи пациентите за лечение. Като експерти на НЗОК ние постоянно се сблъскваме с просто изявление, че става дума за тежка астма без доказателства в подкрепа на това твърдение. Възражението на експертните съвети в съответните специалности, че пациентите са добре познати от много години и няма нужда от преоценка е невярно поради причини, разгледани по-горе. Затова досието на всеки пациент, обсъждан за лечение с биологични продукти трябва да започва с документирана преоценка, проследяване и лечение на болестта от специалист в продължение на поне 3 месеца според препоръките на ERS/ATS и GINA. Задължително фено- и ендотипизиране на болестта чрез броя на периферните еозинофили, общите и специфични IgE, броя на изострянията и дозата на ИКС и ОКС според посочените по-горе показатели за доказване на Th2-фенотип. Изборът на медикамент се съобразява със следните три ендотипа на тежка персистираща астма, подходяща за лечение с биологични продукти, заплащани от НЗОК: алергичен, неалергичен и смесен. В Табл. 9 са представени предлаганите от нас характеристики на всеки ендотип и препоръчителния първоначален избор на биологичен продукт за лечение. При наличие на повече от една възможност изборът се прави след документирано обсъждане с пациента на неговите предпочитания и очаквания за подобрение на резултати с много висока или висока клинична значимост за него.

ПРЕМИНАВАНЕ ОТ ЕДИН БИОЛОГИЧЕН ПРОДУКТ НА ДРУГ Проследяване на ефекта от избраното биологично лечение след 4 или 12 месеца по отношение на постигане на поставените предварително клинични цели. При липса на ефект опи­ саният процес започва отново и се избира друг продукт, за който са налице съответните показания. Преоценката на резултатите от лечението се прави след 4 или 6 месеца според избрания продукт. При липса на ефект се преминава към друг биологичен продукт, за лечение с който при пациента са налице показания според посочените показатели за осъществяване на първоначален избор. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лечението на тежката астма с биологични продукти е изключителен пример за приложение на персонализираната медицина. Очаква се създаването на био-инженерни продукти спрямо нови имунологични цели да доведе до още по-добро индивидуализирано лечение. Ако не се спазва правилото за правилно подбрани медикаменти при подходящи пациенти се стига до опорочаване на отличните резултати на иначе революционния подход за лечение с биологични продукти. Като се има предвид високата цена на лечението на тежката астма с биологични продукти, у нас то практически не се извършва извън обхвата на НЗОК. Ето защо задължение на обществената здравно-осигурителна система е да създаде условия за защита на здравните и финансови интереси както и на отделните пациенти, техните семейства и обществото като цяло. Във връзка с казаното до тук смятаме, че е необходима принципна промяна на действащите ИЗИСКВАНИЯ НА НЗОК ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ТЕЖКА АСТМА според посочените принципи. Тя ще отговори на международните стандарти и ще позволи гъвкаво включване в ПЛС на предстоящите биологични продукти за лечение на тежка астма.

Табл. 1 Обобщение на основните резултати при лечение на тежка астма с с anti-IL5 и anti-IgE от RCT с високо качество Проучване

Дизайн

Честота на изострянията

Доза на ОКС

FEV1 преди бронходилатация

ACQ и AQLQ

 ACQ-6 0.86-1.09 точки baseline  AQLQ 0.90-1.05  210 mL baseline точки baseline  105-112 mL placebo  ACQ-6 0.24-0.55 точки placebo  AQLQ 0.23-0.45 точки placebo

Nair P, et al. 2017

Benralizumab28 седмици, n = 220

 70-83% vs baseline  55-70% vs placebo

Bleecker ER, et al.

2016

Benralizumab 48 седмици, n = 1205

62-76% vs baseline 21-68% vs placebo2

Chupp GL, et al. 2017

Mepolizumab 24 седмици, n = 551

Castro M, et al. 2015

Reslizumab 52 седмици, n = 953

 55% vs baseline  46% vs placebo

 220 mL baseline  110 mL placebo

 ACQ-7 1.02 точки placebo  ACQ-7 0.25 точки placebo

Ortega HG, et al. 2014

Mepolizumab 32 седмици, n = 576

 73-78% vs baseline  47-53% vs placebo

 184 mL baseline  100 mL placebo

 ACQ-5 0.92-0.94 точки placebo  ACQ-5 0.42-0.44 точки placebo

Mepolizumab 52 седмици, n = 621

 57-67% vs baseline  48-52% vs placebo

Hanania NA, et al.

2011

Omalizumab 48 седмици, n = 850

 67% vs baseline  25% vs placebo

Lanier B, et al. 20094

Omalizumab 28 седмици, n = 627

 70% vs baseline  43% vs placebo

Holgate ST, et al. 2004

Omalizumab 52 седмици, n = 246

 35-45% vs placebo

Soler M, et al. 2001

Busse W, et al. 2001

Omalizumab 28 седмици, n = 525

 120-398 mL baseline2  106-159mL placebo

 ACQ-6 0.89-1.46 точки baseline  ACQ-6 0.08-0.29 точки placebo ACQ-5 0.80 точки baseline  ACQ-5 0.40 точки placebo

Pavord ID, et al. 2012

Omalizumab 28 седмици, n = 546

 75% baseline  50% placebo

 115-140 mL baseline  15-81 mL placebo

 ACQ-5 0.75-0.80 точки baseline  AQLQ 0.77- 0.93 точки baseline  ACQ-5 0.16-0.27 точки placebo  AQLQ 0.05-0.22 точки placebo  AQLQ 1.15 точки baseline  AQLQ 0.29 точки placebo

 73.8% baseline  23% placebo

 89-116 mL след БДТ placebo

 52-58% placebo

 % FEV1 от предвидения 3% baseline  % FEV1 от предвидения 3% placebo

 75% baseline (ICS)  25% baseline placebo (ICS)

 % FEV1 от предвидения 4.3% baseline  % FEV1 от предвидения 2.9% placebo

Промяна % from/vs baseline: промяна в % спрямо стойностите преди лечението; Промяна % vs placebo: промяна в % спрямо плацебо; ACQ и AQLQ MCID(минимална клинично значима разлика) 0.5 точки спрямо стойностите преди лечението или плацебо

[www.medmag.bg ] 57

АЛЕРГОЛОГИЯ

Табл. 2 Показатели за изписване на omalizumab Страна

BUL

Показател Възраст

DEN

DEU

ESP

EST

FIN

FRA

≥12 г. И

Тежест и фенотип

IgE

Тежка алергична И

И

≥30 IU/ mL

≥0.35 IU/mL

≥ 70-1500 IU/mL

≥ 150 IU/mL

>76 IU/mL

≥70 IU/mL

И FeNO

Алергична астма

Основно лечение

Спазване на лечението

≥50 ppb И

И

И

И

И

И

И

КАП+ и/или sIgE+

КАП+ или sIgE+

КАП+ и sIgE+

КАП+ или sIgE+

КАП+ и sIgE+

КАП+ и sIgE+

КАП+ и sIgE+

И

И

И

И

И

И

И

Високи дози ИКС; ЛАМА; пОКС; ЛТА;

Високи дози ИКС+ЛАБА; ЛАМА; пОКС; ЛТА;

Непушачи; високи дози ИКС+ЛАБА

Високи дози ИКС+ЛАБА

Високи дози ИКС+ЛАБА; ЛАМА; пОКС; ЛТА

Високи дневни дози ИКС+ЛАБА

Високи дози ИКС+ЛАБА; пОКС

И

И

И

И

И

Да, възоснова на клиничното впечатление

ДА, само пациенти с добро придържане към основното лечение са подходящи

ДА, възоснова на рецептурни данни

ДА

И

И

И

И

И

ОКС

≥ 2 поне 3 дневни курса ОКС/година

Поне 5 мг пОКС за поне 6 месеца през последните 12

пОКС в последните 12 без или с малко изостряния

пОКС

пОКС

И

ИЛИ

ИЛИ

Изостряния

≥ 1 екзацербация, налагащи ОКС, посещения в СЦ или хоспитализация в последните 12 месеца

Контрол на болестта

ФИД

≥2 тежки изостряния в последните 12 месеца

≥2 тежки изостряния

И

И

И

И

≥2 тежки изостряния, налагащи ОКС, хоспитализация или посещение на СЦ

≥3 тежки изостряния, ≥1 изостряне, налагащо хоспитализация или посещение в СЦ в последните 12 месеца

повтарящи се тежки изостряния, въпреки високи дневни дози ИКС+ЛАБА

≥2 тежки изостряния

И

И

И

И

И

И

Частично контролирана или неконтролирана астма(ACT)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ACT/GINA asthma control score)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ACT/GINA asthma control score)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ACT/GINA asthma control score)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ACT/GINA asthma control score)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ACT/GINA asthma control score)

И

И

И

FEV1 ≤60%

FEV1 ≤80%

FEV1 ≤80%

Симптоми

Други

И

И

И

И

Систематична оценка по отношение на наличие на ТА според GINA, ERS/ATS и националните насоки

Систематична оценка по отношение на наличие на ТА според националните насоки

Спазване на лечението и продължаващи симптоми са условия за поставяне на

Решение за започване на лечението след съгласие между ≥3 специалисти пулмолози или алерголози

58 І Medical Magazine | декември 2020

Табл. 3 Показатели за изписване на mepolizumab Страна

BUL

Показател Възраст

DEN

DEU

ESP

EST

FIN

FRA

≥ 12 Г. И

Тежест и фенотип

Eos

Тежка рефрактерна еозинофилна

Тежка, рефрактерна

Тежка еозинофилна И

И

И

И/ИЛИ

≥0.3х109/l през последните 12 месеца

≥0.15х10 9/l последния месец или ≥0.3х10 9/l или 3% в храчка през последните 12 месеца

≥0.3х10 9/l през последните 12 месеца извън изостряния и ОКС курсове

≥0.5х10 9/l или <0.5х10 9/l

≥0.3х10 9/l през последните 12 месеца

≥0.3х109/l през последните 12 месеца

≥0.3х10 9/l през последните 12 месеца

И FeNO

≥50 ppb И

Алергична астма

КАП- и/или sIgE И

Изостряния

ОКС

Основно лечение

И

≥1 изостряне, налагащо хоспитализация или посещение на СЦ в последните 12 месеца

≥2 тежки изостряния в последните 12 месеца

И

ИЛИ

ФИД

Диагноза на астмата

Контрол на астмата

Други

И

И

И

≥2-3 тежки изостряния, налагащи ОКС, хоспитализация или посещение на СЦ

≥1-3 тежки изостряния, налагащи посещение на СЦ или хоспитализация в последните 12 месеца

≥5 изостряния, налагащи ОКС при пациенти, които не понасят пОКС в последните 12 месеца

≥2 тежки изостряния в последните 12 месеца, налагащи прием на ОКС

И

И

И

И пОКС, ОКС повече от 6 месеца в последните 12

≥ 2 курса ОКС/година за повече от три дни; пОКС

пОКС в доза поне 5 mg/дн през поне 6 от последните 12 месеца

пОКС без или с няколко изостряния в последните 12 месеца

пОКС

пОКС

Наличните СЕ на ОКС не позволяват употребата им или дозата на пОКС е такава, че се очаква появата на СЕ

И

ИЛИ

И

И

И

И

И

Високи дози ИКС+ЛАБА; ЛАМА; ЛТА; пОКС

Високи дози ИКС+ЛАБА; ЛАМА; ЛТА; пОКС

Високи дози ИКС+ЛАБА; ЛАМА; ЛТА; пОКС

Високи дози ИКС+ЛАБА

Високи дози ИКС+ЛАБА, ЛАМА, ЛТА, пОКС

Адекватно инхалаторно лечение

Високи дози ИКС+ЛАБА, ЛАМА, пОКС

И

И

И

Да, възоснова на клиничното впечатление

ДА, само пациенти с добро спазване на лечението са подходящи

ДА, възоснова на рецептурни данни

И Спазване на лечението

ИЛИ

И

ДА И

ИЛИ

≤60% FEV1

При пациенти, които не понасят пОКС и фиксирана обструкция, която не се влияе от лечение - лечение се започва по клинични показания

И

И

Доказателства с добро качество, че става дума за тежка астма, че липсват други придружаващи или наподобяващи астма състояния

Продължаващи симптоми на фона на добро спазване на леченение с високи дози ИКС+ЛАБА

И

И

И

И

И

Частично контролирана или неконтролирана астма (ACT)

Частично контролирана или неконтролирана астма (ACT)

Частично контролирана или неконтролирана астма (ACT)

Частично контролирана или неконтролирана астма (ACT)

Частично контролирана или неконтролирана астма (ACT)

И

И

Систематична оценка на ТА според националните насоки

Решение за започване на лечението след съгласие между ≥3 специалисти пулмолози или алерголози

[www.medmag.bg ] 59

Табл. 4 Показатели за изписване на benralizumab

АЛЕРГОЛОГИЯ Страна

BUL

Показател Възраст

DEN

DEU

ESP

EST

FIN

FRA

≥ 18 г. И

Тежест и фенотип

Eos

Тежка еозинофилна

Много тежка еозинофилна

Тежка

И

И

И

И

≥0.3х10 9/l през последните 12 месеца

≥0.150х10 9/l през последния месец или ≥0.3х10 9/l през последните 12 месеца; или 3% в храчка в последните 12 месеца

≥0.3х10 9/l при 2 изследвания през последните 12 месеца извън изостряния или прием на ОКС

И

И

И

≥0.3х10 9/l при 2 из≥0.3х10 9/l през последвания през последните 12 меследните 12 месеца сеца

≥0.3х10 9/l през последните 12 месеца

≥0.3-0.4х10 9/l през последните 12 месеца

И

И

И

≥2-3тежки изостяния, налагащи ОКС, хоспитализация или посещение в СЦ

≥5 изостряния, налагащи ОКС при пациенти, които не ≥2 тежки изостяпонасят пОКС в по- ния, налагащи ОКС следните 12 месеца

И FeNO

≥50 ppb И

Алергична астма

КАП - и/или sIgE -

Изостряния

≥3 изостряния, налагащи ОКС, ≥1 изостряне, налагаНе се посочва брой що хоспитализация ≥2 тежки изостяния на изостряния или посещение в СЦ през последните 12 месеца

И

И

И

ИЛИ пОКС поне 5 мг преднизон за поне 6 месеца в последните 12

ОКС

≥ 2 курса ОКС/година за повече от 3 дни, пОКС И

ИЛИ

Основно лечение

Високи дози ИКС+ЛАБА, ЛАМА, ЛТА, пОКС

Високи дози ИКС+ЛАБА, ЛАМА, ЛТА, пОКС

И

Спазване на лечеДА нието

И

И ≥2-3тежки изостяния, налагащи ОКС, хоспитализация или посещение в СЦ

ИЛИ пОКС без или с малко изостряния последните 12

Високи дози ИКС+ЛАБА

И

пОКС

Наличните СЕ на ОКС не позволяват Покс, ОКС за над 6 употребата им или месеца в последдозата на пОКС е ните 12 такава, че се очаква появата на СЕ.

ИЛИ

И

И

И

И

Високи дози ИКС+ЛАБА

Високи дози ИКС+ЛАБА, ЛАМА, ЛТА, пОКС

Адекватно инхалаторно лечение

Високи дози ИКС+ЛАБА, ЛАМА, ЛТА, пОКС

И Да, възоснова на клиничното впечатление; спазване на високите дозаи ИКС+ЛАБА и наличие на симптоми на ТА

И

И Само пациенти с добро придържане ДА, възоснова на към основното ле- рецептурни данни чение

И

Диагноза на астмата

Доказателства с добро качество, че става дума за тежка астма, че липсват други придружаващи или наподобяващи астма състояния И

ИЛИ

ФИД

≤60% FEV1 12% БДТ;

При пациенти, които не понасят пОКС и фиксирана обструкция, която не се влияяе от лечение - лечение се започва по клинични показания

И

И

И

И

И

Контрол на астмата

Частично контролирана или неконтролирана астма (ACT)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ ACT/GINA asthma control score)

Недостатъчен контрол въпреки високите дози ИКС+ЛАБА

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ ACT/GINA asthma control score)

Частично контролирана или неконтролирана (ACQ/ ACT/GINA asthma control score)

Други

60 І Medical Magazine | декември 2020

И

И

И

При наличие на показателите за ТА не са необходими стойности за броя на Ео и изострянията за започване на лечение

Решение за започване на лечението след съгласие между ≥3 специалисти пулмолози или алерголози

Систематична оценка на ТА според националните насоки

Табл. 5 Стойности на основните биомаркери, използвани за изписване на биологични продукти в страните от ISAR

Препарат

Anti-IgE

Брой страни N (%)

Anti-IL5/5R

Omalizumab

Mepolizumab

Reslizumab

Benralizumab

29 (100)

28 (100)

15 (100)

24 (100)

13 (46.4)

3 (20.0)

6 (25.0)

19 (67.9)

5 (33.3)

18 (75.0)

1 (3.6)

9 (60.0)

3 (12.5)

3 (10.7)

1 (6.7)

4 (16.6)

Биомаркер Неприложимо

Периферни Ео ≥0.15х109/l ≥0.3 х10 /l 9

≥0.4х109/l Не използват FeNO ≥25 ppb

3 (10.3)

1 (3.6)

0 (0.0)

2 (8.3)

≥50 ppb

2 (6.9)

2 (7.1)

2 (13.3)

1 (4.2)

No FeNO criteria

24 (82.8)

24 (85.7)

13 (86.7)

21 (87.5)

1 (3.4)

≥30 - ≤ 1500 IU/mL

6 (20.7)

≥35 - ≤1500 IU/mL

1 (3.4)

≥70 IU/mL

3 (10.3)

≥76 IU/mL

3 (10.2)

≥76 - ≤1500 IU/mL

2 (6.9)

≥150 IU/mL

7 (24.1)

≥400 IU/mL

2 (6.9)

Не използват

3 (10.3)

Неприложимо

≥30 IU/mL

Неприложимо

Общи IgE

Табл. 6 Брой изостряния и основно лечение като показатели за изписване на биологични продукти в страните от ISAR

Показател

Основно лечение

Тежки изостряния или пОКС

Видове ИКС+ЛАБА

Anti-IgE

Anti-IL5/5R

Omalizumab N(%)

Mepolizumab N(%)

Reslizumab N(%)

Benralizumab N(%)

29 (100.0)

28 (100.0)

15 (100.0)

24 (100.0)

Допълнително лечение

6 (20.7)

7 (25.0)

4 (26.7)

6 (25.0)

≥1

7 (24.1)

8 (28.6)

5 (33.3)

4 (16.7)

≥2

13 (44.8)

12 (42.9)

4 (26.7)

11 (45.8)

≥3

1 (3.4)

1 (3.6)

2 (13.3)

2 (8.3)

≥4

2 (6.9)

2 (7.1)

0 (0.0)

1 (4.2)

Не използват броя на тежките изостряния като показател

7 (24.1)

6 (21.4)

4 (26.7)

8 (33.)

пОКС

7 (24.1)

8 (28.6)

3 (20.0)

7 (29.2)

[www.medmag.bg ] 61

FDA

EMA

NICE

Omalizumab

1. Общи серумни IgE: ≥30 IU/ml И 2. КАП+ и/или sIgE+ към целогодишни алергени И 3. Липса на очаквания контрол на фона на ИКС

1. Общи серумни IgE: ≥30 IU/ml И 2. КАП+ или sIgE+ към целогодишни алергени И 3. Множество документирани тежки изостряния на фона на всекидневно лечение с високи дози ИКС+ЛАБА 4. ФЕО1 < 80% от предвиденото

1. Без долна граница за общите серумни IgE 2. КАП+ или sIgE+ към целогодишни алергени И 3. Множество документирани тежки изостряния на фона на всекидневно лечение с високи дози ИКС+ЛАБА И 4. ФЕО1 ≤ 80% ИЛИ 5. Продължителна или честа (≥4 курса през последните 12 месеца) употреба на ОК

Mepolizumab

1. Тежка астма с еозинофилен фенотип И 2. Периферни Ео ≥0.3 х10 9/l (през последните 12 месеца) или ≥0.15 х10 9/l (през последните 6 месеца преди началото на лечението)

1. Тежка рефрактерна еозинофилна астма И 2. Периферни Ео ≥0.15 х10 9/l (през последните 12 месеца)

1. Тежка рефрактерна еозинофилна астма И 2. Периферни Ео ≥0.3 х10 9/l (през последните 12 месеца) И 3. ≥4 изостряния, налагащи СКС (през последните 12 месеца) ИЛИ 4. Продължаващи ОКС в доза отговаряща на ≥ 5mg/дн prednisolone (през последните 6 месеца)

Reslizumab

1. Тежка астма с еозинофилен фенотип И 2. Периферни Ео ≥0.4 х10 9/l (през последните 6 месеца преди началото на лечението)

1. Тежка еозинофилна астма И 2. Липса на контрол при високи дози ИКС и друго допълнително лечение

1. Тежка еозинофилна астма И 2. Периферни Ео ≥0.4 х10 9/l (през последните 12 месеца) И 3. ≥3 изостряния, налагащи СКС (през последните 12 месеца) ИЛИ 4. Продължителна или честа употреба на ОКС

Benralizumab

1. Тежка астма с еозинофилен фенотип И 2. Периферни Ео ≥0.15 х10 9/l

1. Тежка еозинофилна астма

1. Тежка еозинофилна астма И 2. Периферни Ео ≥0.3 х109/l (през последните 12 месеца) И 3. ≥4 изостряния, налагащи СКА ИЛИ 4. Продължаващи ОКС в доза отговаряща на ≥ 5 mg/дн prednisolone (през последните 6 месеца) ИЛИ 5. Периферни Ео ≥0.4 х109/l И 6. ≥3 изостряния, налагащи СКС ИЛИ 7. Продължаващи ОКС в доза отговаряща на ≥ 5 mg/дн prednisolone (през последните 6 месеца)

Dupilumab

Anti-IL4R/L13R

Anti-IL5/5R

Anti-IgE

Клас

Препарат

1. Тежка еозинофилна астма И 2. пОКС за постигане на контрол

1. Тежка астма И 2. Периферни Ео ≥0.15 х10 9/l (през последните 12 месеца) И/ИЛИ 3. FeNO>20 ppb

Табл. 8 Показания и препоръки за приложение на биологични препарати при тежка астма (По Аgache, I et al. EAACI Biologicals Guidelines Recommemdations for severe asthma. Allergy, 2020;00:1-31)

ТЕЖКА АЛЕРГИЧНА АСТМА

ТЕЖКА ЕОЗИНОФИЛНA АСТМА

Препоръка

BENRALIZUMAB

Табл. 7 Показатели за изписване на Anti-IgE/ Anti-IL5/5R на основните лекарствени агенции

АЛЕРГОЛОГИЯ

1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение пЕо >0.3 х109/l >0.15 х109/l при пОКС ЗА:

Показател

Сила на препоръката

Намаляване на броя на тежките изостряния

Силна

Намаляване или премахване на нуждата от ОКС при стойност на пЕо ≥0.15 х109/l

Силна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД

Условна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

2. Има добър профил на безопасност (проследяване за паразитози в ендемични райони) 1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение пЕо >0.3 х109/l или >0.15 х109/l общи IgE 30-1500 kU/l данни за целогодишна сенсибилизация ЗА:

Условна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД

Условна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

2. Има добър профил на безопасност (проследяване за паразитози в ендемични райони)

62 І Medical Magazine | декември 2020

Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

Условна

ТЕЖКА ЕОЗИНОФИЛНA АСТМА

1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение CRSwNP пЕо ≥0.15 х109/l FeNO > 20 ppb ЗА:

Намаляване на броя на тежките изостряния

Силна

Намаляване нуждата от ИСМ

Условна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД при стойност на пЕо ≥0.3 х109/l FeNO > 50 ppb

Силна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

ТЕЖКА АЛЕРГИЧНА АСТМА ТЕЖКА T2 АСТМА

DUPILUMAB

2. Има добър профил на безопасност (дългосрочни данни са от проучвания за АД) 1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение пЕо ≥0.15 х109/l FeNO > 20 ppb ЗА:

Условна

Подобряване на функцията на БД

Условна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

2. Има добър профил на безопасност (дългосрочни данни са от проучвания за АД)

1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение пЕо ≥0.15 х109/l FeNO > 20 ppb ЗА:

Силна

Намаляване или премахване на нуждата от ОКС

Силна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД при стойност на пЕо ≥0.3 х109/l FeNO > 50 ppb

Силна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

Намаляване нуждата от ИСМ

Условна

ТЕЖКА ЕОЗИНОФИЛНA АСТМА ТЕЖКА ЕОЗИНОФИЛНA АСТМА ТЕЖКА АЛЕРГИЧНА АСТМА ТЕЖКА ЕОЗИНОФИЛНA АСТМА

MEPOLIZMAB OMALIZUMAB REZLIZUMAB

Силна

Намаляване или премахване на нуждата от ОКС

Силна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД

Условна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

Силна

Намаляване на нуждата от ИСМ

Условна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД

Условна Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

Силна

Намаляване на нуждата от ИКС

Условна

Намаляване на нуждата от ИСМ

Условна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

2. Има добър профил на безопасност с 10 годишно проследяване (наблюдение за анафилактични реакции) 1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение пЕо ≥0.4 х109/l +/- CRSwNP ЗА:

Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

2. Има добър профил на безопасност с данни от над 10 годишно проследяване (наблюдение за анафилактични реакции) 1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение общи IgE 30-1500 kU/l данни за целогодишна сенсибилизация ЗА:

Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

2. Има добър профил на безопасност с 5 годишно проследяване (проследяване за паразитози) 1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение общи IgE 30-1500 kU/l данни за целогодишна сенсибилизация +/- FeNO > 24 ppb +/- пЕо ≥0.26 х109/l ЗА:

Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

2. Има добър профил на безопасност (дългосрочни данни са от проучвания за АД) 1. При възрастни с неконтролирана болест въпреки оптимално контролиращо лечение пЕо >0.3 х109/l в последните 12 месеца >0.15 х109/l при започване на лечението +/- CRSwNP ЗА:

Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

Условна

Намаляване на броя на тежките изостряния

Силна

Подобряване на контрола на болестта

Условна

Подобряване на качеството на живот

Условна

Подобряване на функцията на БД

Условна

2. Има добър профил на безопасност (наблюдение за анафилактични реакции и за паразитози)

Условна

[www.medmag.bg ] 63

АЛЕРГОЛОГИЯ

Табл. 9 Препоръчителен алгоритъм за избор на биологичен продукт в зависимост от ендотипа на болестта

Ендотип

Тежка персистираща алергична астма

Тежка персистираща еозинофилна астма

Смесен ендотип

64 І Medical Magazine | декември 2020

Показатели

Стойност

Общи серумни IgE

>30 IU/ml

Периферни еозинофили

<0.3х109/л

Чувствителност към целогодишни алергени (КДП, плесени): кожно-алергични проби или специфични серумни IgE

Да папула ≥4 мм (≥1.0 kU/ml)

Консулт с алерголог за наличие на клинично значима чувствителност към целогодишни алергени

Положителен

Целогодишен алергичен ринит

Да

Атопичен дерматит

Да/Не

Носна полипоза

Да/Не

Ранно начало

Да

Общи серумни IgE

<30 IU/ml

Периферни еозинофили

≥0.3х109/л

Чувствителност към целогодишни алергени(КДП, плесени): кожно-алергични проби или специфични серумни IgE

Не папула < 4 мм (<1.0 kU/ml)

Консулт с алерголог за наличие на клинично значима чувствителност към целогодишни алергени

Отрицателен

Целогодишен алергичен ринит

Не

Атопичен дерматит

Не

Носна полипоза

Да/Не

Ранно начало

Не

Общи серумни IgE

>30 IU/ml

Периферни еозинофили

≥0.3х109/л

Чувствителност към целогодишни алергени(КДП, плесени): кожно-алергични проби или специфични серумни IgE

Да папула ≥4 мм (≥1.0 kU/ml)

Консулт с алерголог за наличие на клинично значима чувствителност към целогодишни алергени

Положителен

Целогодишен алергичен ринит

Да/Не

Атопичен дерматит

Да/Не

Носна полипоза

Да/Не

Ранно начало

Да/Не

Препоръчителен първоначален избор (азбучен ред)

OMALIZUMAB

BENRALIZUMAB MEPOLIZUMAB

BENRALIZUMAB MEPOLIZUMAB OMALIZUMAB

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Използвана литература: 1. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 390, 1211-1259 (2017); published online EpubSep 16 (10.1016/S01406736(17)32154-2).

2. P. P. Hekking, R. R. Wener, M. Amelink, A. H. Zwinderman, M. L. Bouvy, E. H. Bel, The prevalence of severe refractory asthma.

The Journal of allergy and clinical immunology 135, 896-902 (2015); published online EpubApr (10.1016/j.jaci.2014.08.042).

3. A. T. Luskin, B. E. Chipps, L. Rasouliyan, D. P. Miller, T. Haselkorn, A. Dorenbaum, Impact of asthma exacerbations and asthma triggers on asthma-related quality of life in patients with severe or difficult-to-treat asthma. The journal of allergy and clinical immunology. In practice 2, 544-552 e541-542 (2014); published online EpubSep-Oct (10.1016/j. jaip.2014.02.011).

4. E. R. Bleecker, A. N. Menzies-Gow, D. B. Price, A. Bourdin, S. Sweet, A. L. Martin, M. Alacqua, T. N. Tran, Systematic Literature Review of Systemic Corticosteroid Use for Asthma Management. American journal of respiratory and critical care medicine 201, 276-293 (2020); published online EpubFeb 1 (10.1164/rccm.201904-0903SO).

5. G. P. Anderson, Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 372, 1107-1119 (2008); published online EpubSep 20 (10.1016/ S0140-6736(08)61452-X).

6. I. Agache, C. Akdis, M. Akdis, G. W. Canonica, T. Casale, T. Chivato, J. Corren, D. K. Chu, S. Del Giacco, T. Eiwegger, B. Flood, D. Firinu, J. E. Gern, E. Hamelmann, N. Hanania, I. Hernandez-Martin, R. Knibb, M. Makela, P. Nair, L. O'Mahony, N. G. Papadopoulos, A. Papi, H. S. Park, L. Perez de Llano, O. Pfaar, S. Quirce, J. Sastre, M. Shamji, J. Schwarze, O. Palomares, M. Jutel. EAACI Biologicals Guidelines - Recommendations for severe asthma. Allergy.

2020;00:1–31. DOI: 10.1111/all.14425 7. P. G. Gibson, V. M. McDonald, Management of severe asthma: targeting the airways, comorbidities and risk factors. Internal medicine journal 47, 623631 (2017); published online EpubJun (10.1111/imj.13441).

8. K. F. Chung, I. M. Adcock, Precision medicine for the discovery of treatable mechanisms in severe asthma. Allergy 74, 1649-1659 (2019); published online EpubSep (10.1111/all.13771).

9. M. Becerra-Diaz, M. Wills-Karp, N. M. Heller, New perspectives on the regulation of type II inflammation in asthma.

F1000Research 6, 1014 (2017)10.12688/ f1000research.11198.1).

10. P. Ilmarinen, L. E. Tuomisto, H. Kankaanranta, Phenotypes, Risk Factors, and Mechanisms of Adult-Onset Asthma.

Mediators of inflammation 2015, 514868 (2015)10.1155/2015/514868).

11. S. F. Seys, H. Scheers, P. Van den Brande, G. Marijsse, E. Dilissen, A. Van Den Bergh, P. C. Goeminne, P. W. Hellings, J. L. Ceuppens, L. J. Dupont, D. M. Bullens, Cluster analysis of sputum cytokine-high profiles reveals diversity in T(h)2-high asthma patients. Respiratory research 18, 39 (2017); published online EpubFeb 23 (10.1186/s12931-017-0524-y).

12. J. Y. Kim, J. H. Sohn, J. H. Lee, J. W. Park, Obesity increases airway hyperresponsiveness via the TNF-alpha pathway and treating obesity induces recovery. PloS one 10, e0116540 (2015)10.1371/

journal.pone.0116540).

13. B. N. Lambrecht, H. Hammad, The immunology of asthma. Nature immunology 16, 45-56 (2015); published online EpubJan (10.1038/ni.3049).

14. E. S. Schulman, Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders. American journal of respiratory and critical care medicine 164, S6-11 (2001); published online EpubOct 15 (10.1164/ajrccm.164.supplement_1.2103025).

15. C. Schumann, C. Kropf, T. Wibmer, S. Rudiger, K. M. Stoiber, A. Thielen, W. Rottbauer, C. Kroegel, Omalizumab in patients with severe asthma: the XCLUSIVE study. The clinical respiratory journal 6, 215-227 (2012); published online EpubOct (10.1111/j.1752-699X.2011.00263.x).

16. P. Katsaounou, R. Buhl, G. Brusselle, P. Pfister, R. Martinez, U. Wahn, J. Bousquet, Omalizumab as alternative to chronic use of oral corticosteroids in severe asthma. Respir Med 150, 51-62 (2019); published online EpubApr (10.1016/j. rmed.2019.02.003).

17. P. D. Mitchell, A. I. El-Gammal, P. M. O'Byrne, Anti-IgE and Biologic Approaches for the Treatment of Asthma. Handbook of experimental pharmacology 237, 131-152 (2017)10.1007/164_2016_65).

18. L. Maggi, B. Rossettini, G. Montaini, A. Matucci, A. Vultaggio, A. Mazzoni, B. Palterer, P. Parronchi, E. Maggi, F. Liotta, F. Annunziato, L. Cosmi, Omalizumab dampens type 2 inflammation in a group of long-term treated asthma patients and detaches IgE from FcepsilonRI. European journal of immunology 48, 20052014 (2018); published online EpubDec (10.1002/eji.201847668).

19. G. J. Rodrigo, H. Neffen, J. A. Castro-Rodriguez, Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 139, 28-35 (2011); published online EpubJan (10.1378/ chest.10-1194).

20. P. Zia-Amirhosseini, E. Minthorn, L. J. Benincosa, T. K. Hart, C. S. Hottenstein, L. A. Tobia, C. B. Davis, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of SB-240563, a humanized monoclonal antibody directed to human interleukin-5, in monkeys. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 291, 1060-1067 (1999); published online EpubDec ( 21. H. G. Ortega, M. C. Liu, I. D. Pavord, G. G. Brusselle, J. M. FitzGerald, A. Chetta, M. Humbert, L. E. Katz, O. N. Keene, S. W. Yancey, P. Chanez, M. Investigators, Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. The New England journal of medicine 371, 1198-1207 (2014); published online EpubSep 25 (10.1056/NEJMoa1403290).

22. I. D. Pavord, S. Korn, P. Howarth, E. R. Bleecker, R. Buhl, O. N. Keene, H. Ortega, P. Chanez, Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 380, 651-659 (2012); published online EpubAug 18 (10.1016/S01406736(12)60988-X).

23. E. H. Bel, H. G. Ortega, I. D. Pavord, Glucocorticoids and mepolizumab in eosinophilic asthma. The New England journal of medicine 371, 2434 (2014); published online EpubDec 18 (10.1056/NEJMc1412892).

24. G. L. Chupp, E. S. Bradford, F. C. Albers, D. J. Bratton, J. Wang-Jairaj, L. M. Nelsen, J. L. Trevor, A. Magnan, A. Ten Brinke, Efficacy of mepolizumab add-on therapy on

health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial.

The Lancet. Respiratory medicine 5, 390400 (2017); published online EpubMay (10.1016/S2213-2600(17)30125-X).

25. N. Lugogo, C. Domingo, P. Chanez, R. Leigh, M. J. Gilson, R. G. Price, S. W. Yancey, H. G. Ortega, Long-term Efficacy and Safety of Mepolizumab in Patients With Severe Eosinophilic Asthma: A Multi-center, Open-label, Phase IIIb Study. Clinical therapeutics 38, 2058-2070 e2051 (2016); published online EpubSep (10.1016/j.clinthera.2016.07.010).

26. S. Khatri, W. Moore, P. G. Gibson, R. Leigh, A. Bourdin, J. Maspero, M. Barros, R. Buhl, P. Howarth, F. C. Albers, E. S. Bradford, M. Gilson, R. G. Price, S. W. Yancey, H. Ortega, Assessment of the long-term safety of mepolizumab and durability of clinical response in patients with severe eosinophilic asthma. The Journal of allergy and clinical immunology 143, 1742-1751 e1747 (2019); published online EpubMay (10.1016/j.jaci.2018.09.033).

27. M. Kallieri, A. I. Papaioannou, E. Papathanasiou, P. Ntontsi, S. Papiris, S. Loukides, Predictors of response to therapy with omalizumab in patients with severe allergic asthma - a real life study. Postgraduate medicine 129, 598-604 (2017); published online EpubAug (10.1080/0032 5481.2017.1321945).

28. F. Menzella, M. Lusuardi, C. Galeone, N. Facciolongo, L. Zucchi, The clinical profile of benralizumab in the management of severe eosinophilic asthma. Therapeutic advances in respiratory disease 10, 534548 (2016); published online EpubDec (10.1177/1753465816667659).

29. C. Pelaia, C. Calabrese, A. Vatrella, M. T. Busceti, E. Garofalo, N. Lombardo, R. Terracciano, G. Pelaia, Benralizumab: From the Basic Mechanism of Action to the Potential Use in the Biological Therapy of Severe Eosinophilic Asthma. BioMed research international 2018, 4839230 (2018)10.1155/2018/4839230).

30. M. Laviolette, D. L. Gossage, G. Gauvreau, R. Leigh, R. Olivenstein, R. Katial, W. W. Busse, S. Wenzel, Y. Wu, V. Datta, R. Kolbeck, N. A. Molfino, Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. The Journal of allergy and clinical immunology 132, 1086-1096 e1085 (2013); published online EpubNov (10.1016/j. jaci.2013.05.020).

31. M. Caminati, F. Menzella, L. Guidolin, G. Senna, Targeting eosinophils: severe asthma and beyond. Drugs in context 8, 212587 (2019)10.7573/dic.212587).

32. E. R. Bleecker, J. M. FitzGerald, P. Chanez, A. Papi, S. F. Weinstein, P. Barker, S. Sproule, G. Gilmartin, M. Aurivillius, V. Werkstrom, M. Goldman, S. s. investigators, Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 388, 2115-2127 (2016); published online EpubOct 29 (10.1016/S01406736(16)31324-1).

33. J. M. FitzGerald, E. R. Bleecker, P. Nair, S. Korn, K. Ohta, M. Lommatzsch, G. T. Ferguson, W. W. Busse, P. Barker, S. Sproule, G. Gilmartin, V. Werkstrom, M. Aurivillius, M. Goldman, C. s. investigators, Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor alpha monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncon-

trolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 388, 21282141 (2016); published online EpubOct 29 (10.1016/S0140-6736(16)31322-8).

34. P. Nair, S. Wenzel, K. F. Rabe, A. Bourdin, N. L. Lugogo, P. Kuna, P. Barker, S. Sproule, S. Ponnarambil, M. Goldman, Z. T. Investigators, Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. The New England journal of medicine 376, 2448-2458 (2017); published online EpubJun 22 (10.1056/NEJMoa1703501).

35. E. R. Bleecker, M. E. Wechsler, J. M. FitzGerald, A. Menzies-Gow, Y. Wu, I. Hirsch, M. Goldman, P. Newbold, J. G. Zangrilli, Baseline patient factors impact on the clinical efficacy of benralizumab for severe asthma. The European respiratory journal 52, (2018); published online EpubOct (10.1183/13993003.00936-2018).

36. B. E. Chipps, P. Newbold, I. Hirsch, F. Trudo, M. Goldman, Benralizumab efficacy by atopy status and serum immunoglobulin E for patients with severe, uncontrolled asthma. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 120, 504-511 e504 (2018); published online EpubMay (10.1016/j. anai.2018.01.030).

37. M. Mavissakalian, S. Brady, The Current State of Biologic Therapies for Treatment of Refractory Asthma. Clinical reviews in allergy & immunology 59, 195207 (2020); published online EpubOct (10.1007/s12016-020-08776-8).

38. M. Castro, S. Mathur, F. Hargreave, L. P. Boulet, F. Xie, J. Young, H. J. Wilkins, T. Henkel, P. Nair, G. Res-5- Study, Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American journal of respiratory and critical care medicine 184, 11251132 (2011); published online EpubNov 15 (10.1164/rccm.201103-0396OC).

39. J. Sahota, D. S. Robinson, Update on new biologics for intractable eosinophilic asthma: impact of reslizumab. Drug design, development and therapy 12, 11731181 (2018)10.2147/DDDT.S109489).

40. F. Menzella, F. Bertolini, M. Biava, C. Galeone, C. Scelfo, M. Caminati, Severe refractory asthma: current treatment options and ongoing research. Drugs in context 7, 212561 (2018)10.7573/dic.212561).

41. K. Bao, R. L. Reinhardt, The differential expression of IL-4 and IL-13 and its impact on type-2 immunity. Cytokine 75, 25-37 (2015); published online EpubSep (10.1016/j.cyto.2015.05.008).

42. M. Castro, J. Corren, I. D. Pavord, J. Maspero, S. Wenzel, K. F. Rabe, W. W. Busse, L. Ford, L. Sher, J. M. FitzGerald, C. Katelaris, Y. Tohda, B. Zhang, H. Staudinger, G. Pirozzi, N. Amin, M. Ruddy, B. Akinlade, A. Khan, J. Chao, R. Martincova, N. M. H. Graham, J. D. Hamilton, B. N. Swanson, N. Stahl, G. D. Yancopoulos, A. Teper, Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. The New England journal of medicine 378, 2486-2496 (2018); published online EpubJun 28 (10.1056/NEJMoa1804092).

43. K. F. Rabe, P. Nair, G. Brusselle, J. F. Maspero, M. Castro, L. Sher, H. Zhu, J. D. Hamilton, B. N. Swanson, A. Khan, J. Chao, H. Staudinger, G. Pirozzi, C. Antoni, N. Amin, M. Ruddy, B. Akinlade, N. M. H. Graham, N. Stahl, G. D. Yancopoulos, A. Teper, Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma.

The New England journal of medicine 378, 2475-2485 (2018); published online EpubJun 28 (10.1056/NEJMoa1804093).

44. J. Corren, M. Castro, P. Chanez, L. Fabbri, V. N. Joish, N. Amin, N. M. H. Graham, V. Mastey, A. Abbe, C. Taniou, P. Mahajan, A. Teper, G. Pirozzi, L. Eckert, Dupilumab improves symptoms, quality of life, and productivity in uncontrolled persistent asthma. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 122, 41-49 e42 (2019); published online EpubJan (10.1016/j. anai.2018.08.005).

45. W. W. Busse, J. F. Maspero, Y. Lu, J. Corren, N. A. Hanania, B. E. Chipps, C. H. Katelaris, J. M. FitzGerald, S. Quirce, L. B. Ford, M. S. Rice, S. Kamat, A. H. Khan, A. Jagerschmidt, S. Harel, P. Rowe, G. Pirozzi, N. Amin, M. Ruddy, N. M. H. Graham, A. Teper, Efficacy of dupilumab on clinical outcomes in patients with asthma and perennial allergic rhinitis. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology, (2020); published online EpubMay 28 (10.1016/j. anai.2020.05.026).

46. J. F. Maspero, C. H. Katelaris, W. W. Busse, M. Castro, J. Corren, B. E. Chipps, A. T. Peters, I. D. Pavord, L. B. Ford, L. Sher, K. F. Rabe, M. S. Rice, P. Rowe, Y. Lu, S. Harel, A. Jagerschmidt, A. H. Khan, S. Kamat, G. Pirozzi, N. Amin, M. Ruddy, N. M. H. Graham, L. P. Mannent, A. Teper, Dupilumab Efficacy in Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma with Self-Reported Chronic Rhinosinusitis. The journal of allergy and clinical immunology. In practice 8, 527539 e529 (2020); published online EpubFeb (10.1016/j.jaip.2019.07.016).

47. Frank C. Albers et al. Biologic treatment eligibility for real-worldpatients with severe asthma: The IDEAL study. JOURNAL OF ASTHMA, 2018, VOL. 55, NO. 2, 152-160. https://doi.org/10.1080/027709 03.2017.1322611 48. Luane Marques Mello et al. Severe asthma and eligibility for biologics in a Brazilian cohort. JOURNAL OF ASTHMA, 09. April 2020, https://doi.org/10.1080/0 2770903.2020.1748049 49. Aaron. Difficult-to-treat severe asthma in aldolescent and adult patients. Diagnosis and management. 2019. https://ginasthma.org/severeasthma/ 50. Kian Fan Chung et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma.

Eur Respir J 2014; 43: 343–373 | DOI: 10.1183/09031936.00202013 51. Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003: 22(3): 478483.

52. Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, McIvor RA, Fitzgerald JM, Hernandez P, Lemiere C, Sharma S, Field SK, Alvarez GG, Dales RE, Doucette S, Fergusson D. Overdiagnosis of asthma in obese and nonobese adults. CMAJ 2008: 179(11): 1121-1131.

53. Zervas E, Samitas K, Papaioannou AI, et al. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma.

ERJ Open Res 2018; 4: 00125-2017. DOI: 10.1183/23120541.00125-2017 54. Bousquet J, Brusselle G, Buhl R,et al. Care pathways for the selection of a biologic insevere asthma.Eur Respir J 2017; 50: 1701782 [https://doi. org/10.1183/13993003.01782-2017] 55. Papadopoulos, N et al. The evolving algorithm of biological selection in severe asthma. Allergy. 2020;00:1–9. DOI: 10.1111/all.14256

[www.medmag.bg ] 65

Нови данни доказват ползите на nintedanib в комбинация с docetaxel за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал метастатичен или локално рецидивирал НДРБД с туморна хистология на аденокарцином след първа линия химиотерапия Данните бяха представени по време на симпозиум на Boehringer Ingelheim в рамките на 11-та Национална онкологична конференция МОРЕ (Мултидисциплинарни онкологични разговори и екстракти)

София, България, 10 ноември 2020 г. Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim проведе сателитен симпозиум на тема „Терапевтични възможности от Boehringer Ingelheim при лечение от втора линия на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). Събитието се проведе през октомври 2020 г. и беше част от 11-та Национална онкологична конференция МОРЕ 2020 (Мултидисциплинарни онкологични разговори и екстракти). В симпозиума взеха участие д-р Красимир Койнов, Началник Отделение по Медицинска онкология към МБАЛ „Сердика“, който бе и модератор на събитието и д-р Владимир Канарев, Началник Отделение по Медицинска онкология към МБАЛ „Парк Хоспитал“. Основните теми на симпозиума бяха: „Nintedanib при модулиране на ангиогенезата при аденокарцином на белия дроб” и “Afatinib – силата на панрецепторната блокада при плоскоклетъчен карцином на белия дроб”. В рамките на събитие66 І Medical Magazine | декември 2020

то бяха представени в обзор данни от проведени клинични проучвания и метаанализи през последните години, довели до промяна в терапевтичния модел при пациенти с НДКБ, които потвърждават мястото на комбинацията nintedanib и docetaxel в лечението на НДРБД и недвусмислено показват разширяващия се терапевтичен хоризонт на nintedanib. НДРБД представлява около 85% от всички новодиагностицирани случаи на белодробен карцином, като аденокарциномът заема най-голям дял сред тях. Повечето пациенти с това заболяване се диагностицират в напреднал стадий и прогресират относително бързо след започване на лечение с химиотерапия от първа линия, което налага преминаване към втора, трета, а в някои редки случаи и към последваща линия на лечение. Всичко това повдига въпроса за намиране на ефективна терапия от втора линия, която да посрещне незадоволените медицински нужди на тези пациенти. Представените резултати

доказват, че nintedanib се явява нужния отговор при определена група пациенти с аденокарцином на белия дроб, които са прогресирали на фона на първа линия химиотерапия и особено тези, чиято прогресия е настъпила в рамките на 9 месеца от началото на лечението. Д-р Красимир Койнов постави основен акцент върху проучването LUME-Lung 1, като подчерта, че вследствие на положителните резултати от това проучване nintedanib получава одобрение за употреба в ЕС. LUME-Lung 1 обхваща над 1 300 пациенти в 27 държави. Данните от него показват, че nintedanib в комбинация с docetaxel демонстрира над една година (12.6 месеца) средна обща преживяемост (ОП) при пациенти в напреднал стадий на НДРБД с хистология на аденокарцином, спрямо 10.3 месеца при пациентите лекувани само с docetaxel. Проучването установява още, че комбинацията nintedanib и docetaxel поддържа качеството на живот на тези болни в по-добро

състояние, в сравнение със самостоятелната употреба на docetaxel[1,2]. Вторият момент, върху който д-р Койнов се фокусира, бяха групата от пациенти, при които заболяването прогресира след комбиниранция от химио с имнуотерапия. „Специалистите е добре да използват комбинацията nintedanib + docetaxel при липса на противопоказания, тъй като резултатите демонстрират изключително висока ефективност в тази подгрупа пациенти. Добавянето на nintedanib към docetaxel води до статистически значимо намаление на риска от прогресия или смърт с 23% за популацията с аденокарцином. „Свързаните крайни точки в проучването LUME-Lung 1 показват статистически значимо подобрение по отношение на контрол на заболяването и промяна в размера на тумора. Кривата на Kaplan-Meier за обща преживяемост (ОП) на пациентите с аденокарцином в отделните групи, поставени на различно лечение, показват статистически значимо подобрение на OП в полза на терапията с nintedanib и docetaxel. Резултатите демонстрират 17% спад на риска от смърт и медиана на подобрението на ОП с 2.3 месеца (10.3 спрямо 12.6 месеца)”, каза д-р Койнов. Метаанализ на проучването, който е проведен през 2017 г. потвърждава мястото на комбинацията nintedanib и docetaxel в лечението на НДРБД като втора линия. Анализирани са общо 32 научни публикации и 12 клинични проучвания, данните от които показват, че комбинацията docetacel + nintedanib е по-добра и с по-голям потенциал за ефективност, в сравнение със стандартния подход на монотерапия с docetaxel[4]. Направена е предварителна оценка в популацията на пациентите с аденокарцином, за които се приема, че са влезли в изпитването по-малко от 9 месеца след започването на лечение с първа линия химиотерапия с особено лоша прогноза по отношение на лечението. Към изходния момент са определени като имащи прогресия, а комбинацията nintedanib и docetaxel е намалила риска от смърт с 25%, в сравнение с плацебо и docetaxel. Медианата на ОП е подобрена с 3 месеца (nintedanib: 10.9 месеца; placebo: 7.9 месеца)[1]. Туморната ангиогенеза е основно свойство, спомагащо туморния растеж, прогресията и образуването на метастази и се образува от

освобождаване на проангиогенни фактори, които се секретират от туморните клетки (т.е.

VEGF и bFGF). В предклинични модели на заболяването nintedanib, като самостоятелно средство, ефективно се намесва в образуването и поддръжката на туморната съдова система, което води до потискане на туморния растеж и задържане на тумора[1,2,3]. В заключение на тези данни д-р Койнов заяви, че изводите от всички представени метаанализи потвърждават превъзходството на комбинацията на nintedanib и docetaxel спрямо други алтернативни лечебни комбинации и я определят като водеща при избора на онколога. Д-р Койнов представи резултати и от още две клинични проучвания в световен мащаб, които използват комбинацията от nintedanib + docetaxel след имунотерапия. „Резултатите от проучването VARGADO[5] и данните от испанската програма за проследяване на пациенти на терапия с nintedanib показват клинични ползи и управляем профил на безопасност на терапията nintedanib + docetaxol при пациенти, които са прогресирали на предходна схема на лечение с имунни чекпойнт инхибитори (ICI), следвали комбинацията от химиотерапия с имунотерапия. Този подход на лечение показва клинично значим резултат при авансирал аденокарцином на белия дроб“, заяви д-р Койнов. „В проучването VARGADO не са установени нови неочаквани нежелани лекарствени реакции[6], поради това авторите заключават, че въз основа на получените данни комбинацията nintedanib с docetaxel след лечение с ICI и химиотерапия може да бъде обещаващ подход в лечението на тези болни и заслужава по-нататъшно проучване“, обясни още той. Края на презентацията си д-р Койнов завърши със следните думи: „Всички тези проучвания наистина доказват големите възможности на комбинацията nintedanib и docetaxel като втора линия на лечение. Поради това, ръководството на Европейската асоциация по медицинска онкология (ESMO) за лечение на IV стадий метастатичен НДРБД с неплоскоклетъчна хистология и без установени терапевтични таргети препоръчва тази терапия да бъде включена като стандартно поведение“. Терапията nintedanib е предназначенa за перорално приложение и е втората одобрена терапевтична опция на Boehringer Ingelheim след afatinib за лечение на НДРКБ при паци[www.medmag.bg ] 67

енти в напреднал стадий на заболяването[1,7]. Във втората част на симпозиума д-р Владмир Канарев представи данни от различни клинични проучвания в подкрепа на това, че afatinib[7] би трябвало да се приема като медикамент от втора линия на лечение на пациенти с плоскоклетъчен НДРБД. По време на изложението си, той представи Програмата от клинични изпитвания Lux-Lung, която доказва успеха на afatinib по отношение на това заболяване. „Lux-Lung[8] фаза III клинично изпитване сравняващо първа с втора генерация тирозин-киназни инхибитори, при втора линия на лечение на плкосклетъчен НДРБД. В изпитването се сравнява директно (head-to-head) afatinib с тирозин-киназен инхибитор от първа генерация, като afatinib показва сигнификантно намаляване на риска от смърт и прогресия на заболяването с 19% спрямо сравняваната терапия. Afatinib демонстрира предимство във всички заложени първични крайни цели и дефинирани подгрупи в проучванията на тази програма.“ В края на презентацията си и вследствие на представените данни д-р Канарев заключи, че afatinib би трябва-

ло да се избира от онколозите като медикамент при лечение на пациенти с плоскоклетъчен НДРБД от втора линия. ЗА NINTEDANIB[1] Nintedanib е троен ангиокиназен инхибитор, блокиращ киназната активност на рецепторите за съдовия ендотелиален растежен фактор, рецепторите за тромбоцитния растежен фактор и рецепторите за фибробластния растежен фактор.

Nintedanib е показан в комбинация с docetaxel за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал метастатичен или локално рецидивирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДРБД) с туморна хистология на аденокарцином, след първа линия химиотерапия. Профилът на безопасност на nintedanib e изследван в глобалното, двойносляпо рандомизирано основно проучване фаза III LUME-Lung 1, сравняващо лечението с nintedanib и docetaxel срещу плацебо и docetaxel при пациенти с локално авансирал или метастатичен, или рецидивиращ НДРБН след първа линия химиотерапия[1,2]. ЗА AFATINIB Аfatinib е мощен и селективен, не-

обратим блокер на семейството ErbB., който се свързва ковалентно с всички хомодимери и хетеродимери, образувани от членовете на семейството ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4, и необратимо блокира тяхната сигнализация.

Afatinib като монотерапия, е показан за лечение на: нелекувани с тирозин-киназен инхибитор (ТКИ) на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), с активираща(и) EGFR мутация(и), както и възрастни пациенти, с локално авансирал или метастатичен НДРБД от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина[7]. Afatinib е одобрен в редица държави, включително ЕС, Япония, Китай, Тайван, Канада, САЩ, Индия за употреба при пациенти с НДРБД с различни видове позитивни EGFR мутации. Afatinib е одобрен също в ЕС, САЩ и други държави за лечение на пациенти с напреднал плоскоклетъчен рак на белия дроб (SqCC), чието заболяване е авансирало (по време или след) лечение с платина-базирана химиотерапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Кратка характеристика на продукта nintedanib, 14.09.2020 г.

2. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al.

Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a Phase III, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol.

15 (2), 143–155 (2014).

3. Kutluk Cenik B, Ostapoff KT, Gerber DE, Brekken RA. BIBF 1120 (nintedanib), a triple angiokinase inhibitor, induces hypoxia but not EMT and blocks progression of preclinical models of lung and pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2013; 12 (6): 992-1001.

4. Popat S, Mellemgaard A, Reck M, et al., Nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in patients with non-smallcell lung

68 І Medical Magazine | декември 2020

cancer of adenocarcinoma histology: a network meta-analysis vs new therapeutic options. Future Oncol. 2017 Jun; 13 (13): 11591171.

5. Grohé C, Gleiber W, Haas S et al. Nintedanib plus docetaxel after progression on immune checkpoint inhibitor therapy: insights from VARGADO, a prospective study in patients with lung adenocarcinoma. Future

Oncology, 08 Jul 2019, 15 (23): 2699-2706.

6. Van Der Woude LL, Gorris MAJ, Halilovic A, Figdor CG, De Vries IJM. Migrating into the tumor: a roadmap for T cells. Trends Cancer 3(11), 797–808 (2017 7. Кратка характеристика на продукта afatinib, 19 септември 2020 8. Goss GD, Felip E, Cobo M, et al., A randomized, open-label, phase III trial of af-

atinib (A) vs erlotinib (E) as second-line treatment of patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following first-line platinum-based chemotherapy: LUX-Lung 8 (LL8). Abstract #1222O presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2014 Congress, Madrid, Spain. 26 – 30 September 2014.

ПУЛМОЛОГИЯ

М. Димитрова, пулмолог МБАЛ „Света Каридат“ - Пловдив

Пневмония при COVID-19 Клинични характеристики и анализ на лабораторни показатели на 67 пациенти с пневмония с COVID-19 в Суджоу, Китай

Новата коронавирусна пневмония е остро инфекциозно заболяване, причинено от тежък респираторен синдром - коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и се предава главно чрез дихателни капчици, образувани при кихане, кашляне, говорене[1]. След появата му в Ухан през декември 2019 г. SARS-CoV-2 бързо се разпространява по целия свят. На 11 февруари 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) официално обяви, че причината за новата коронавирусна пневмония е нов вариант на коронавирус и нарече причиненото заболяване Коронавирусна болест 2019 (COVID-19). На 8 февруари 2020 г. Националната здравна комисия на Китай временно нарече пневмонията, причинена от новия коронавирус, нова коронавирусна пневмония (NCP).

SARS-CoV-2 е коронавирус, който принадлежи към рода Betacoronavirus. Генетичните му характеристики са различни от тези на тежкия остър респираторен синдром коронавирус (SARS-CoV) и Близкоизточния респираторен синдром коронавирус (MERS-CoV)[2].

З

асега учените не са напълно наясно с патогенезата на пневмонията при COVID-19, с процеса на нейното развитие в организма или с начина на предаване. Златният стандарт за диагнозата е RT-PCR (полимеразна верижна реакция в реално време), която доказва нуклеиновата киселина на SARS-CoV-2, но този метод отнема много време и има възможност за фалшиво отрицателни резултати. Разбирането на ранните епидемиологични и клинични характеристики на пациентите с пневмония с COVID-19 е изключително важно за диагностиката. Това са мотивите на лекарски екип от Суджоу да проведе ретроспективен анализ на 67 случая на пневмония при COVID-19[3].

Пациентите с пневмония с COVID-19 са хоспитализирани в белодробното отделение в сграда A на Пета болница в Суджоу от 1 януари 2020 г. до 8 февруари 2020 г. Диагнозата отговаря на диагностичните критерии на Националната здравна комисия на Ки70 І Medical Magazine | декември 2020

тай (Версия 5 от 4 февруари 2010 г.). Класификацията на тежестта на COVID-19 съответства на диагностичните критерии на NHC (V5) и се представя по следния начин: - лек тип: клиничните симптоми са леки и не се открива пневмония при КТ изследване на гръдния кош; - среднотежък тип: треска, симптоми от страна на респираторния тракт и други симптоми, КТ изследването на на гръден кош показва пневмония; - тежък тип (отговаря на някое от следните): ① дихателен дистрес и дихателна честота ≥30 вдишвания/мин.; ② кислородна сатурация в покой ≤93%; или ③ PaO2 / FiO2 ≤300 mmHg; - фатален тип (отговаря на някое от следните): ① дихателна недостатъчност и необходимост от механична вентилация; ② шок; или ③ комбинирана недостатъчност на други органи, изискваща наблюдение и лечение в интензивно отделение.

Според посочените критерии, един случай е класифициран като лек, 48 случая са среднотежки, 16 случая са тежки и 2 случая са фатални. Поради ограничения размер на извадката, леките и среднотежките случаи са обединени в група А, а тежките и фаталните случаи в група В. Пациентите с пневмония при COVID-19 се представят с аномалии при компютърна томография на гръдния кош, включително безсимптомните пациенти, с бързо развитие от фокални едностранни до дифузни двустранни инфилтрати тип „матово стъкло“, които прогресират или съществуват едновременно с консолидации в рамките на 1-3 седмици. Кръвни проби от група А и група В са взети в рамките на 24-48 часа от хоспитализацията. Изследвяни са хематологични показатели, С-реактивен протеин, рутинни биохимични и коагулационни параметри, както и нива на миоглобин. Оценката както на образните характеристики, така и на клиничните и лабораторни наход-

Фиг. 1 КТ резултати при пациенти със COVID-19 пневмония. (a-d) КТ резултати при тежък пациент; (e-h) КТ резултати при среднотежък пациент

ки може да улесни ранната диагностика на пневмония при COVID-19. ОБЩА ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПАЦИЕНТИТЕ В ГРУПА А И ГРУПА В В проучването са включени 67 пациенти, средната възраст е 46 години. В група А има 49 пациенти, от които 29 са мъже. В група В пациентите са 18, от тях 13 мъже. Не се наблюдава значителна разлика в пола между двете групи (P > 0.05). 90% от пациентите в това проучване са имали анамнеза за излагане на епидемичната зона на Хубей, с инкубационен период от 2 до 14 дни и среден инкубационен период от 7.0 дни (4.0-10.0). 22% от пациентите са имали хронични заболявания, от които хипертонията и диабетът са представлявали най-висок дял и не е имало сигнификантна разлика между двете групи (P > 0.05) (Табл. 1). РАЗЛИЧИЯ В КЛИНИЧНИТЕ БЕЛЕЗИ И ОБРАЗНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ Треската е най-честият клиничен симптом на пневмонията при COVID-19. От 67 пациенти, 91% са имали симптоми на треска. Налице са повече пациенти с треска (>38.5°C) в група В; продължителността на треската е била по-голяма в група В, отколкото в група А и разликата е била статистически значима (Р < 0.05). Кашлица (76.1%), умора (61.2%) и задух (18.8%) също са често срещани, като задухът е по-често срещан в група В, докато

Характеристики

Всички пациенти (n = 67)

Група A (n = 49)

Група B (n = 18)

P value

Възраст (години)

44.0 (36.0,59.0)

41.0 (36.0,57.0)

46.0 (37.3,60.3)

0.344

Пол

–

–

–

0.255

Мъже

41 (61.2%)

28 (57.1%)

13 (72.2%)

–

Жени

26 (38.8%)

21 (42.9%)

5 (27.8%)

–

Експозиция на епидемичната зона в Хюбей

60 (89.6%)

43 (87.8%)

17 (94.4%)

0.435

Инкубационен период (дни)

7 (4,10)

7.0 (4.5,10)

6.5 (4,10)

0.664

Коморбидитет

15 (22.4%)

12 (24.5%)

3 (16.7%)

0.503

Артериална хипертония

4 (6.0%)

4 (8.2%)

0

–

Диабет

4 (6.0%)

2 (4.1%)

2 (11.1%)

–

Белодробни заболявания

1 (1.5%)

1 (2.0%)

0

–

Хронични чернодробни заболявания

3 (4.5%)

3 (6.1%)

0

–

Хронични бъбречни заболявания

2 (3.0%)

2 (4.1%)

0

–

Злокачествени заболявания

2 (3.0%)

2 (4.1%)

0

–

Други болести

3 (4.5%)

2 (4.1%)

1 (5.6%)

–

Табл. 1

[www.medmag.bg ] 71

ПУЛМОЛОГИЯ

умората е по-честа в група А, а разликите са статистически значими (Р < 0.05). Счита се, че тези симптоми са свързани с инвазия на белодробния лоб при тежки пациенти. Диарията (15.0%) и мускулната болезненост (10.4%) са по-рядко срещани при пациентите. Все пак трябва да бъдем нащрек за пациентите, които са диагностицирани предимно със стомашно-чревни симптоми, и да провеждаме своевременно PCR тестове за SARS-CoV-2 нуклеинова киселина при пациенти със съмнителна епидемиологична анамнеза. Ретроспективният анализ на 67 пациенти с пневмония COVID-19 показва, че 66 (98.5%) пациенти са показали мултиплени белодробни лезии при КТ изследване на гръдния кош, разположени както в белите дробове, така и в субплевралните зони[10], като най-вече се наблюдават изменения тип „матово стъкло“, консолидация, интерстициални промени и задебеляване на интерлобуларните септи[4,5] (Фиг. 1). Кумулативният брой белодробни лобове с лезии в група В е статистически сигнификантно по-висок (P < 0.05) от този в група А (Фиг. 1). Средното време за прогресиране на лезиите при пациенти с пневмония с COVID-19 е 3.0 дни (2.0, 5.0) и няма сигнификантна разлика между двете групи (P > 0.05) (Табл. 2). СРАВНЕНИЕ НА ЛАБОРАТОРНИТЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ Сред 67 пациенти с пневмония при COVID-19, 29 пациенти са имали промени в броя на левкоцитите, от които 20 (29.9%) са имали левкопения и 9 (13.4%) са имали левкоцитоза. Общо 16 (23.9%) пациенти имат повишено процентно съдържание на неутрофилите, а абсолютният брой на лимфоцитите е намален при 31 (46.3%) пациенти (14 (28.6%) в група А и 17 (94.4%) в група Б). Разликите в горните показатели са статистически значими (P < 0.05). С-реактивният протеин се повишава при 33 от 67 пациенти, особено в група В, а разликата е статистически значима (Р < 0.05). Лабораторните данни показват, че 72 І Medical Magazine | декември 2020

левкоцитите, относителният брой на неутрофилите и CRP при пациентите с пневмония от група В с COVID-19 са значително по-високи от тези при пациенти от група А и разликите са статистически значими (P < 0.05). Счита се, че повишаването на тези нива е причинено от системно възпаление, което е относително очевидно при тежки пациенти, но не може да се изключи възможността за бактериална инфекция или вторична гъбична инфекция при някои тежки пациенти. Абсолютният брой на лимфоцитите намалява значително при 46.3% от пациентите с пневмония с COVID-19, особено в група В, в сравнение с група А, със статистически значима разлика, което предполага, че клетъчната имунна функция намалява в ранния стадий при пациенти с пневмония с COVID-19, особено при тежки пациенти. Анормална чернодробна функция е установена при 18 (26.9%) пациенти. Аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) се увеличават съответно при 15 и 11 пациенти, като максималната стойност на ALT е 181 U / L и тази на AST е 158 U / L. Индексът на чернодробната функция на група В е статистически значително по-висок (P < 0.05) от този на група А, което предполага, че тежките пациенти са по-склонни да имат чернодробна дисфункция. Повечето пациенти са имали нормална бъбречна функция и само 2 (3.0%) са имали показатели за влошена бъбречна функция; и двамата са били тежки пациенти, което предполага, че SARS-CoV-2 може да не причини значително бъбречно увреждане. Тридесет и шест (53.7%) пациенти са имали хипопротеинемия и серумният албумин (ALB) в група В е значително по-нисък от този в група А, което предполага, че синтезът на ALB е намален поради увреждане на чернодробната функция при тежки пациенти. В допълнение, базалният метаболизъм и консумацията на енергия в покой при тежките пациенти са високи и катаболитният метаболизъм на ALB е ускорен. Поради

това трябва да се обърне внимание на лечението на хипоалбуминемията при тежки пациенти. Повечето пациенти (89.6%) имат повишена лактат дехидрогеназа (LDH) - 43 (87.8%) пациенти в група А и 17 (94.4%) пациенти в група В (P < 0.05). В допълнение, фибриноген (FIB), D-димер и миоглобин са значително увеличени при пациенти в група В, което е сигнификантно различно от група А (Р < 0,05) (Табл. 3).

FIB е коагулационен фактор, секретиран в кръвта главно от чернодробните клетки. Той участва в процеса на коагулация на кръвта и е ключов фактор за тромбообразуването. Общо 45 (67.2%) пациенти са имали повишено съдържание на FIB в кръвта, което предполага, че инфекцията с SARS-CoV-2 може да доведе до реакция на стрес в организма, да стимулира синтеза и освобождаването на FIB от чернодробните клетки и макрофагите и по този начин да увеличаването му в серума . В допълнение, нивото на FIB в група В е значително по-високо от това в група А (P < 0.05). Увеличението на FIB при пациенти с COVID-19 се счита за причинено от системно възпаление и е относително очевидно при тежки пациенти.

D-димерът е продукт на фибринолизата, получен от разграждането на фибрин. Повишените нива на D-димера показват повишено съсирване на кръвта и са чувствителен маркер за остра тромбоза. Това проучване показва, че стойността на D-димера в група В е значително по-висока от тази в група А (P < 0.05). Счита се, че вредните вещества като вируси и ендотоксини могат да активират коагулационен фактор XII след попадане в кръвта, да активират ендогенната коагулационна система и да активират фибринолитичната система, което води до увеличаване на D-димера. Тежките пациенти често имат системно възпаление, което може да доведе до нарушаване на ендотелната функция, което води

Клинични симтоми при приемане в болницата

Всички пациенти (n = 67)

Група A (n = 49)

Група B (n = 18)

P value

Треска

61 (91.0%)

43 87.8%)

18 (100%)

0.123

T ≤ 38.5°C

42 (62.7%)

34 (69.4%)

8 (44.4%)

0.017

T>38.5°C

19 (28.4%)

9 (18.4%)

10 (55.6%)

Продължителност на треската (в дни)

5.0 (2.0,9.0)

4.0 (1.0,9.0)

7.5 (4.0,10.5)

0.031

Кашлица

51 (76.1%)

35 (71.4%)

16 (88.9%)

0.089

Стягане в гърдите

13 (18.8%)

2 (4.1%)

11 (61.1%)

<0.001

Умора

41 (61.2%)

24 (49.0%)

17 (94.4%)

<0.001

Диария

10 (15.0%)

9 (18.4%)

1 (5.6%)

0.131

Мускулни болки

7 (10.4%)

3 (6.1%)

4 (22.2%)

0.135

Табл. 2

Находки от рентгенография и КТ на гръден кош липсват белодробни лезии

1 (1.5%)

1 (2.0%)

0

наличие на белодробни лезии

66 (98.5%)

48 (98.0%)

18 (100%)

Дни за прогресия на белестните лезии

3.0 (2.0, 5.0)

2.0 (1.0, 5.0)

3.0 (2.0, 5.0)

до агрегация на тромбоцитите и освобождаване на коагулационни фактори, като по този начин води до хиперфункция на фибринолитичната система. Увеличението на FIB и D-димера показва, че превантивна антикоагулационна терапия трябва да се дава на пациенти с пневмония COVID-19, особено на тежките пациенти. СРАВНЕНИЕ НА РАЗЛИКИТЕ В ЛЕЧЕНИЕТО 61 (88.4%) пациенти са лекувани с кислородна терапия, сред които кислородолечение с назален катетър е основното лечение в група А, докато за някои пациенти в група В, които са били с дихателна недостатъчност, е необходима неинвазивна вентилация или кислородотерапия с голям поток. Само 22 (32.8%) пациенти са лекувани с хормонална терапия (глюкокортикостероиди), като делът им в група В е по-голям; времето на хормонална терапия е по-дълго в група В, отколкото в група А, а разликата е статистически значима (Р < 0.05). По-голямата част (97.1%) от пациентите са получили антивирусно лечение веднага след хоспитализацията, без статистически значима разлика между двете групи (P > 0.05). Авторите са анализирали и ефектите от хормоналната и нехормоналната терапия. В сравнение с нехормоналната терапия, хормоналната терапия не води до подобрение на ключови показатели, като оксигенационен индекс, абсолютен брой на лимфоцитите, ниво на миоглобина и на фибриногена.

– 0.649

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Представеното проучване демонстрира клиничните особености на пациенти с тежко и леко заболяване. Пациентите с тежко заболяване имат по-високи фебрилни пикове, по-дълги периоди на треска и повече белодробни лезии. Проучването установява също, че фибриногенът би бил по-добър индикатор за прогресията на това заболяване и с по-добра чувствителност и специфичност от броя на лимфоцитите и нивото на миоглобин. ПРЕГЛЕД НА РЕЗУЛТАТИ ОТ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА COVID-19 Дексаметазон при хоспитализирани пациенти с COVID-19 (проучването RECOVERY) Коронавирусната болест 2019 (COVID-19) е свързана с дифузно увреждане на белите дробове. Глюкокортикоидите могат да модулират медиираното от възпалението увреждане на белите дробове и по този начин да намалят прогресията до дихателна недостатъчност и смърт. В това контролирано, отворено проучване, сравняващо набор от възможни лечения при пациенти, хоспитализирани с COVID-19, пациентите са рандомизирани да получават перорално или интравенозно дексаметазон (в доза от 6 mg веднъж дневно) до 10 дни или да получават само обичайни грижи. Първичната цел е 28-дневната смъртност[6]. [www.medmag.bg ] 73

ПУЛМОЛОГИЯ

Табл. 3

Лабораторни показатели

Всички пациенти (n = 67)

Група A (n = 49)

Група B (n = 18)

P value

WBC (*10^9/L, normal value 3.5–9.5)

4.5 (3.4,6.1)

4.3 (3.3,5.8)

6.2 (4.3,10.4)

0.017

<3.5

20 (29.9%)

18 (36.7%)

2 (11.1%)

–

>9.5

9 (13.4%)

2 (4.1%)

7 (38.9%)

–

N% (normal value 40–75)

63.2 (54.0,74.0)

58.0 (51.1,67.6)

79.2 (72.2,85.9)

<0.001

<40

2 (3.0%)

1 (2.0%)

1 (5.6%)

–

>75

16 (23.9%)

4 (8.2%)

12 (66.7%)

–

L(*10^9/L, normal value 1.1–3.2)

1.1 (0.8,1.4)

1.2 (1.1,1.6)

0.7 (0.6,0.8)

<0.001

<1.1

31 (46.3%)

14 (28.6%)

17 (94.4%)

–

>3.2

0

0

0

–

CRP (mg/L, normal value<10)

9.6 (2.2,21.5)

6.6 (0.8,18.0)

24.6 (8.1,43.1)

0.01

>10

33 (49.3%)

20 (40.8%)

13 (72.2%)

–

TB (umol/L, normal value 4.0–17.1)

9.7 (6.7,14.4)

9.1 (6.7,12.6)

12.4 (6.7,19.4)

0.348

<4.0

2 (3.0%)

2 (4.1%)

0

–

>17.1

11 (16.4%)

5 (10.2%)

6 (33.3%)

–

AST (U/L, normal value 8–40)

27.0 (21.0,34.0)

24.0 (21.0,31.0)

33.0 (26.3,48.3)

0.002

>40

11 (16.4%)

5 (10.2%)

6 (33.3%)

–

ALT (U/L, normal value 5–40)

29.0 (23.5,38.5)

28.0 (23.0,35.0)

37.0 (27.3, 59.0)

0.041

>40

15 (22.4%)

7 (14.3%)

8 (44.4%)

– <0.001

Albumin (g/L, normal value 38–55)

37.6 (33.7,39.6)

38.3 (36.8,40.0)

32.7 (31.7,35.8)

<38

36 (53.7%)

20 (40.8%)

16 (88.9%)

LDH (U/L, normal value 135–225)

426.0 (349.5547.5)

417.0 (337.0,499.0)

532.5 (424.8929.0)

0.009

>225

60 (89.6%)

43 (87.8%)

17 (94.4%)

–

Cr (umol/L, normal value 44–106)

66.0 (55.5,82.9)

66.0 (54.3,86.3)

66.1 (57.5,77.0)

0.741

<44

7 (10.4%)

5 (10.4%)

2 (11.1%)

–

>106

2 (3.0%)

0

2 (11.1%)

–

MB (ng/mL, normal value 25–58)

24.3 (< 21.0,38.1)

< 21.0 (< 21.0, 32.2)

40.2 (24.3,69.6)

0.02

<25

36 (53.7%)

30 (61.2%)

6 (33.3%)

–

>58

3 (4.5%)

3 (6.1%)

0

–

FIB (g/L, normal value 2–4)

4.5 (3.8,5.4)

4.1 (3.5,4.6)

6.4 (5.7,7.0)

<0.001

>4

45 (67.2%)

27 (55.1%)

18 (100%)

– 0.037 –

D-dimer (ug/L, normal value 0–550)

220 (160,375)

200 (150,270)

375 (242.5832.5)

>550

10 (14.9%)

3 (6.1%)

7 (38.9%)

Общо 2104 пациенти са рандомизирани да получават дексаметазон и 4321 да получават обичайни грижи. Като цяло 482 пациенти (22.9%) в групата на дексаметазон и 1 110 пациенти (25.7%) в групата с обичайни грижи са починали в рамките на 28 дни след рандомизацията. Пропорционалните и абсолютни различия в смъртността между групите вари74 І Medical Magazine | декември 2020

рат значително в зависимост от нивото на дихателна подкрепа, което пациентите са получавали към момента на рандомизацията. В групата с дексаметазон смъртността е пониска спрямо групата с обичайни грижи, сред пациентите, получаващи инвазивна механична вентилация (29.3% срещу 41.4%) и сред пациентите, получаващи кислород без инва-

зивна механична вентилация (23.3% срещу 26.2%), но не и сред онези, които не са получавали дихателна подкрепа при рандомизация (17.8% срещу 14.0%). В заключение, при пациенти, хоспитализирани с COVID-19, употребата на дексаметазон води до по-ниска 28-дневна смъртност сред онези, които получават или инвазивна механична вентилация, или само кислород при рандомизация, но не и сред тези, които не получават дихателна подкрепа. Клинично изпитване SOLIDARITY за лечение на COVID-19 SOLIDARITY е международно клинично изпитване, което има за цел да се намери ефективно лечение на хоспитализирани пациенти с COVID-19; стартирано e от СЗО и партньори. Това е едно от най-големите международни рандомизирани проучвания за лечение на COVID-19, включващо почти 12 000 пациенти в 500 болнични обекта в над 30 държави[7]. Проучването SOLIDARITY оценява ефекта на лекарствата върху три важни резултата при хоспитализирани пациенти с COVID-19: смъртност, нужда от асистирана вентилация и продължителност на болничния престой. Проучването сравнява терапевтичните опции със стандартните грижи, за да се оцени относителната им ефективност срещу COVID-19. Чрез включване на пациенти в множество страни, проучването SOLIDARITY има за цел да оцени дали някое от лекарствата подобрява оцеляването или намалява нуждата от вентилация или продължителността на болничния престой. Други лекарства могат да бъдат добавени въз основа на нови доказателства.

На 4 юли 2020 г. Световната Здравна Организация прие препоръката на Международния ръководен комитет на проучването SOLIDARITY да прекрати рамената на хидроксихлорохин и лопинавир / ритонавир в проучването. Международният ръководен комитет формулира препоръката в светлината на доказателствата за хидроксихлорохин срещу стандартна грижа и за лопинавир / ритонавир спрямо стандартна грижа от междинните резултати от проучването SOLIDARITY и от преглед на доказателствата от всички проучвания, представени на срещата на върха на СЗО на 1-2 юли относно изследванията и иновациите за COVID-19. Междинните резултати от проучването SOLIDARITY показват, че хидроксихлорохинът и лопинавир / ритонавир водят до малко или никакво намаляване на смъртността при хоспитализирани пациенти с COVID-19 в сравнение със стандартните грижи.

Това решение се прилага само за провеждането на проучването SOLIDARITY при хоспитализирани пациенти и не засяга възможната оценка в други проучвания на хидроксихлорохин или лопинавир /ритонавир при нехоспитализирани пациенти или като профилактика преди или след експозиция за COVID-19. Проучването SOLIDARITY публикува междинни резултати и на 15 октомври 2020 г. Установява се, че всичките 4 оценени лечения (ремдесивир, хидроксихлорохин, лопинавир / ритонавир и интерферон) имат малък или никакъв ефект върху общата смъртност, преминаването на механична вентилация и продължителността на болничния престой при хоспитализирани пациенти. Проучването SOLIDARITY обмисля оценка на други лечения, за да продължи търсенето на ефективни терапевтични средства за COVID-19.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Thompson RN. Novel Coronavirus Outbreak in Wuhan, China, 2020: Intense surveillance is vital for preventing sustained transmission in new locations. J Clin Med. 2020;9(2).

2. Rabaan AA, Al-Ahmed SH, Haque S, Sah R, Tiwari R, Malik YS, Dhama K, Yatoo MI,

Bonilla-Aldana DK, Rodriguez-Morales AJ. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERSCOV: A comparative overview. Infez Med. 2020;28(2):174–84.

3. Yi Wang, Lin Yao, Jian-Ping Zhang, PeiJun Tang, Zhi-Jian Ye, Xing-Hua Shen, Jun-Chi Xu, Mei-Ying Wu & Xin Yu, Clini-

cal characteristics and laboratory indicator analysis of 67 COVID-19 pneumonia patients in Suzhou, China, BMC Infectious Diseases volume 20, Article number: 747 (2020) 4.Shi H, Han X, Jiang N, Cao Y, Alwalid O, Gu J, Fan Y, Zheng C. Radiological findings

from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020. 12.

5.Feng K, Yun YX, Wang XF, Yang GD, Zheng YJ, Lin CM, Wang LF. Analysis of CT features of 15 Children with 2019 novel coronavirus infection. Zhonghua Er Ke Za Zhi.

2020;58(0):E007.

6. The RECOVERY Collaborative, Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 -Preliminary Report, uly 17, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2021436 7. “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments, https://www.who.int/

ПУЛМОЛОГИЯ

Й. Ценовски Клиника по гръдна хирургия УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ - Плевен

Белодробна тромбоемболия Белодробната тромбемболия (БТЕ) обикновено възниква от тромби, които произхождат от дълбоката венозна система на долните крайници. Рядко източникът може да бъде от тазовите и бъбречните вени, вените на горните крайници или от дясната сърдечна камера. След достигане на белия дроб големите тромби могат да попаднат в truncus pulmonalis или след разклонението му, причинявайки хемодинамична нестабилност. Клинически белодробната емболия е с внезапно начало с болка в гърдите и задух. Симптомите могат да варират от постепенно прогресираща диспнея до внезапен катастрофален хемодинамичен колапс. Рутинните лабораторни изследвания са неспецифични. Потенциално полезни лабораторни изследвания при пациенти със съмнение за белодробна емболия са тестване на D-димер, исхемично модифициран албумин, брой бели кръвни клетки. Образните изследвания включват: компютърна томографска ангиография, белодробна ангиография, ЯМР, V/Q сканиране (когато CT сканиране не е налично или е противопоказано), ехокардиография (може да идентифицира централна белодробна емболия), доплер ехография (доказва наличието на дълбока венозна тромбоза във всяка част). Незабавната антикоагулация е задължителна за всички пациенти с подозрение за ДВТ или белодробна емболия[4]. Диагностичните изследвания не трябва да забавят емпиричната антикоагулантна терапия. Тромболитичната терапия трябва да се използва при пациенти с остър белодробен емболизъм, които имат хипотония (систолично кръвно налягане <90 mm Hg), които не са с висок риск от кървене и при избрани пациенти с остра белодробна емболия, които нямат хипотония[4]. Дългосрочната антикоагулация е от решаващо значение за предотвратяване на повторна поява на дълбока венозна тромбоза или белодробен емболизъм.

БТЕ е често срещано и потенциално смъртоносно състояние. Като причина за внезапна смърт, масивен белодробен емболизъм е на второ място след внезапната сърдечна смърт. При пациенти, които преживяват белодробната емболия, рецидивиращата емболия и смърт могат да бъдат предотвратени с бърза диагностика и терапия. За съжаление, диагнозата често се изпуска, защото пациентите имат неспецифични признаци и симптоми. Ако не се лекуват, приблизително 1/3 от пациентите, които преживеят първоначалния емболичен епизод, умират от последващ такъв. БТЕ се характери76 І Medical Magazine | декември 2020

зира като централна или периферна, в зависимост от местоположението на тромба. Централни съдови зони включват основната белодробната артерия (truncus pulmonalis), левия или десния й клон (a.pulm.dex. et sin.) и лобарните артерии. БТЕ се характеризира като масивна, когато включва двете белодробни артерии, или когато има хемодинамична нестабилност. БТЕ присъства в 60-80% от пациентите с Дълбока Венозна Тромбоза (ДВТ), въпреки че повече от половината от тези пациенти са асимптоматични. БТЕ е третата най-честа причина за смърт при хоспитализирани пациенти. Аутопсионни проуч-

вания показват, че приблизително 60% от пациентите, които са починали в болницата, имат белодробна емболия, като диагнозата е била пропусната в 70% от случаите. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Данните са противоречиви относно това, дали мъжкият пол е рисков фактор за белодробна емболия - анализ установява, че смъртността от белодробна емболия е 20-30% по-висока сред мъжете, отколкото сред жените[7]. Честотата на венозни тромбоемболични събития при по-възрастното население е по-голямо сред мъжете, отколкото при же-

ните. При пациенти на възраст под 55 години честотата е по-висока при жените. БТЕ е все по-разпространена сред пациенти в напреднала възраст, но диагнозата се пропуска по-често при тези пациенти, отколкото при по-млади хора, защото респираторните симптоми често се приемат като хронични. Дори когато диагнозата е поставена, подходящата терапия често е неправилно прилагана поради опасения от кървене. БТЕ и ДВТ са рядко срещани при децата. Увеличението в честотата при децата е свързано с увеличеното използване на централни венозни източници[9]. Общата честота при деца е все още значително по-малко, отколкото при възрастни. БТЕ е относително по-рядка по време на бременност, в сравнение с периода на раждането (10.6 срещу 159.7 инциденти, съответно на 100,000 жени)[8]. БТЕ може да представлява 15% от всички следоперативни смъртни случаи. Бедрени ампутации, операции на таза и гръбначната хирургия са свързани с най-висок риск. ЕТИОЛОГИЯ Три основни причини (триада на Virchow) водят до образуването на тромби[6] - увреждане на ендотела, промяна на кръвния ток (стаза или турбулентност) и хиперкоагулация на кръвта. БТЕ обикновено възниква от тромби с произход от дълбоката венозна система на долните крайници. Рядко източникът може да бъде от тазовите и бъбречните вени, вените на горните крайници или от дясната сърдечна камера. Следните рискови фактори могат да бъдат индикации за наличие на белодробна емболия - венозен застой, хиперкоагулация, обездвижване, хирургия и травма, бременност, орални контрацептиви и естрогени, злокачественост (особено рак на белия дроб), наследствени фактори, водещи до хиперкоагулационно състояние, разширени вени, венография, венозни пейсмейкъри, венозен застой, травма на долните крайници и таза през последните 3 месеца, пареза или парализа, предишна белодробна емболия, сърдечна недостатъчност, хронична обструктивна белодробна болест. Венозният застой може да се появи при полицитемия и дехидратация, неподвижност, повишено венозно налягане от сърдечна недостатъчност или компресия на вената от тумор. Хиперкоагулацията може да бъде придобита или вродена. Фактор V Leiden мутация причинява резистентност към активиран протеин С и е най-честият рисков фактор. Вродени или при-

добити недостатъци на протеин С, протеин S и антитромбин III и други рискови фактори - недостатъкът на тези природни антикоагуланти е отговорен за 10% от венозна тромбоза при млади хора. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ[1] БТЕ може да възникне от всяка точка на тялото, но най-чест източник са дълбоките вени на долните крайници. При нормални условия микротромбите се лизират непрекъснато. Това динамично равновесие гарантира местната хемостаза. Острите респираторни последици от БТЕ включват повишено алвеоларено мъртво пространство, хипоксемия, хипервентилация. Допълнителни последици, които могат да се появят, са регионална загуба на сърфактант и белодробен инфаркт. Артериалната хипоксемия е честа, но не е универсална. Механизмите на хипоксемия включват разминаване на вентилация - перфузия, интрапулмонарен шънт, намален сърдечен дебит. Белодробната емболия намалява напречното сечение на белодробното съдово пространтство, което води до увеличаване на белодробното съдово съпротивление, което от своя страна увеличава следнатоварването на дясната камера. Ако това следнатоварване се увеличи силно, следва сърдечна недостатъчност. В допълнение, хуморални и рефлексни механизми допринасят за стеснението на белодробна артериална система. Хроничната белодробна хипертония и рецидивиращата тромбоемболия са последствия, които влошават впоследствие прогнозата. БТЕ на централните вени води до сърдечна недостатъчност и кардиогенен шок. По-малките тромби обикновено достигат по-дистално и запушват малките периферни съдове в белите дробове. Това води до плеврална болка в гърдите и иницииране на възпалителна реакция в непосредствена близост до париеталната плевра. ДИАГНОЗА[1] Диагнозата на белодробна емболия трябва да се търси активно при пациенти с респираторни симптоми, необясними с друга диагноза. Диагностичното предизвикателство е, че "класическото" представяне на състоянието с внезапно начало на плеврална болка в гърдите, задух и хипоксия рядко се вижда. Пациенти, които са починали неочаквано от БТЕ, са съобщавали за симптоми, често в продължение на седмици преди да екзитират. 40% от тези пациенти са били консултирани от лекар [www.medmag.bg ] 77

ПУЛМОЛОГИЯ

в седмиците преди смъртта си[5]. Клиничните признаци и симптоми на белодробна емболия са неспецифични. Следователно пациенти с подозрение за белодробна емболия, поради необяснима диспнея, тахипнея или болка в гърдите или наличието на рискови фактори за белодробна емболия, трябва да се подложат на диагностични тестове, докато диагнозата се потвърди или отхвърли. Физикално изследване Тахипнея (дихателна честота >16/мин.) - 96%, диспнея (73%), плеврална болка в гърдите (66%), кашлица (37%), хемоптиза (13%), хрипове - 58%, тахикардия (сърдечна честота >100/ мин.) - 44%, треска (температура >37.8°С) - 43%, изпотяване - 36%, S 3 или S 4 галоп 34%, клинични признаци и симптоми, предполагащи тромбофлебит - 32%, сърдечен шум - 23%, цианоза - 19%, акцентуиран втори сърдечен тон - 53%[11]. Болка при палпация на гръдната стена без анамнеза за травма, може да бъде единствената физикална констатация. Плеврална болка в гърдите, свързана с дишането е особено тревожен симптом. Нейното присъствие предполага, че емболията се намира повече периферно и по този начин може да бъде по-малка. Пациенти с остър белодробен инфаркт са с намалена респираторна подвижност на засегнатия хемиторакс, аускултира се плеврално триене, има палпаторна болка. Признаци на плеврален излив като притъпен перкуторен тон, отслабено дишане също се верифицират. Пациенти с остра емболия без инфаркт имат неспецифични физикални белези, които лесно могат да бъдат тълкувани към друг болестен процес. Тахипнея и тахикардия често се откриват, плевралната болка понякога може да я има, плеврално триене може да бъде чуто в района на емболизацията. Пациенти с рецидивираща БТЕ имат физикални признаци на белодробна хипертония и белодробно сърце. Тези констатации не са специфични за белодробна емболия и изискват по-висок индекс на подозрение за извършване на подходящи диагностични изследвания. Лабораторни изследвания Рутинните лабораторни находки са неспецифични. Изследване на коагулацията се извършва, ако няма ясна причина за емболичното заболяване. Това може да включва скрининг на дефицит на антитромбин III, протеин C или дефицит на протеин S, изследва78 І Medical Magazine | декември 2020

не на фактор V Leiden. D-димер се измерва по различни видове анализ, включително количествено, полуколичествено и качествено бързо. Отрицателните резултати са с висока чувствителност и показват малка вероятност от венозна тромбоемболия и надеждно изключват белодробна емболия. Тестването на D-димер е най-надежден за изключване на белодробна емболия при по-млади пациенти, които нямат свързана коморбидност или анамнеза за венозна тромбоемболия, и чиито симптоми са с кратка продължителност[3]. Въпреки това, той е със съмнителна стойност при пациенти, които са по-възрастни от 80 години, които са хоспитализирани, които имат рак, или които са бременни, защото неспецифична концентрация се среща често при такива пациенти. Изследването не трябва да се използва, когато клиничната вероятност за белодробна емболия е висока, тъй като тестът е с ниска отрицателна прогностична стойност в такива случаи[13]. Потенциална алтернатива на изпитването на D-димер е оценка на нивото на исхемично-модифициран албумин (IMA), които данни показват 93% и 75% чувствителност и специфичност за белодробна емболия[14]. Положителната прогнозна стойност на IMA е по-добро от D-димера. Въпреки това, той не трябва да се използва самостоятелно[15]. Броят на левкоцитите (WBC) може да бъде нормален или повишен при пациенти с белодробна емболия. Брой, по-висок от 20 000, е нерядко при пациенти с това заболяване. Артериалните кръвни газове разкриват хипоксемия, хипокапния и респираторна алкалоза. Прогнозната стойност на хипоксемията е доста ниска. Пациенти в следоперативни състояния, при които други респираторни заболявания могат да бъдат изключени, ниското PaO2 във връзка с диспнея може да има силна положителна прогностична стойност. Серумните нива на тропонин могат да бъдат повишени в размер до 50% от пациентите с умерена до голяма белодробна емболия, предполагаемо поради остър дяснокамерен инфарктен участък[13]. Въпреки че оценката на тропонин в момента не се препоръчва като част от диагностичния процес, проучванията показват, че повишените нива на тропонин при белодробна емболия корелират с повишена смъртност[16]. Необходими са допълнителни проучвания, за да се идентифицират подгрупи на пациентите с белодробна емболия, които биха могли да се възползват от това изследване. Хи-

понатриемията е свързана с по-висок риск от 30-дневна смъртност и реадмисия[17]. Електрокардиограма Най-честите ЕКГ аномалии при определянето на белодробния емболизъм са тахикардия и неспецифични аномалии на ST-Т-вълната. Констатацията на S1 Q3 синдром е неспецифичен и нечувствителен при липса на клинично съмнение за белодробна емболия. Класическите констатации на остро белодробно сърце са високи P вълни във II-ро отвеждане (P пулмонале), дясно отклонение на сърдечната ос, десен бедрен блок или предсърдно мъждене. За съжаление, само 20% от пациентите с доказана белодробна емболия имат някои от тези класически ЕКГ-промени. Ако електрокардиографски аномалии са налични, те могат да са признаци на белодробна емболия, но липсата на такива нарушения няма значителна прогнозна стойност. Рентгенография на гръден кош При този метод резултатите са неспецифични. Визуализира се ателектаза, плеврален излив, паренхимни сенки. Класическите рентгенографски констатации на белодробен инфаркт включват клиновидна триъгълна сянка с връх насочен към хилуса (Hampton гърбица), намалено кръвоснабдяване в тази област (Westermark знак) и повдигнатата хемидиафрагма. Тези констатации са предполагащи белодробна емболия, но не се наблюдават често. Набюдават се и предемболична дилатация на белодробната артерия, кардиомегалия (особено от дясната страна на сърцето), белодробен оток и други находки. Тези констатации биха могли да бъдат в съответствие с остро белодробно сърце. Нормално изглеждаща рентгенография на гръдния кош при пациент с тежка диспнея и хипоксемия, но без данни за бронхоспазъм или сърдечен шънт, е силно подозрителна за белодробна емболия. Първоначално образът при рентгенографията на гръден кош е нормален в повечето случаи на белодробна емболия. Като цяло рентгеновите снимки не могат да се използват за доказване или изключване на белодробна емболия. Може да се използва за диагнози на други белодробни заболявания при диференциалната диагноза. Венография Венографията е стандартен критерий за диагностициране на ДВТ. С появата на неинвазивно изобразяване, тя е станала вече по-рядко приложима.

Белодробна ангиография Белодробната ангиография е стандарт за диагностика на БТЕ. След инжектиране на контраста се оглежда в предно-задна, странична и коса проекция всеки бял дроб. Положителните резултати се състоят от дефект в пълненето или рязко изключване на засегнатата артерия. Необструктивните емболи са описани като имащи вид на „трамвайни релси“. Ангиографията обикновено е безопасна процедура. Смъртността при пациенти, подложени на тази процедура е по-малко от 0.5%, и заболеваемостта е по-малко от 5%. Пациенти с белодробна артериална хипертония и деснокамерна недостатъчност се считат за високорискови пациенти. Отрицателните констатации на белодробната ангиограма, дори ако е фалшиво отрицателна, изключват клинично значима белодробна емболия. Когато белодробната ангиография е изпълнена внимателно и напълно, положителният резултат осигурява почти 100% сигурност, че съществува някакво препятствие. Отрицателната белодробна ангиограма осигурява по-голяма от 90% сигурност за изключване на белодробна емболия. За пълно отрицателно изследване се изисква визуализацията на цялото васкуларно дърво двустранно. Това се постига чрез селективно канюлиране на всеки клон на белодробната артерия и инжектиране на контрастна материя във всеки клон, с няколко изгледа на всяка област. Дори и тогава емболи в съдове по-малки от третия ред или лобуларните артерии не се виждат. Малки емболи не могат да се видят ангиографски, все още емболичното запушване на тези по-малки белодробни съдове е много често, когато аутопсията се извършва след смъртен изход и отрицателна ангиограма. Тези малки емболи могат да предизвикат плеврална болка в гърдите и малък стерилен излив, въпреки че пациентът има нормално V/Q сканиране и нормална белодробна ангиограма. Мултидетекторна компютърна томографска ангиография (MDCTA) MDCTA е стандарт за диагноза на БТЕ. Белодробната ангиография все пак е инвазивна и по-трудно се изпълнява от MDCTA и поради тези причини тя бързо се заменя с този метод[2,12]. Това е метод на избор за хемодинамично стабилни пациенти със съмнение за белодробна емболия[18]. Както при белодробната ангиография, сканирането показва емболията директно, но методът е неинвазивен. Този метод е единственият тест, който може [www.medmag.bg ] 79

ПУЛМОЛОГИЯ

да осигури значителна допълнителна информация, свързана с други белодробни заболявания при диференциалната диагноза[19]. Това е ясно предимство на CT сканиране над белодробна ангиография или сцинтиграфия. Вентилационно-перфузионно скениране V/Q сканиране на белите дробове е важна модалност за установяване на диагнозата на БТЕ. Този метод може да се използва, когато CT сканиране не е налично, или ако пациентът има противопоказания за CT сканиране, или венозно контрастно вещество. Нормалната находка е неналичието на перфузионни дефекти и перфузията очертава формата на бял дроб. Ядрено-магнитен резонанс (MRI) Белодробната емболия демонстрира увеличена интензивност на сигнала в рамките на белодробната артерия. Чрез получаване на поредица от изображения на този сигнал, че е с произход от бавен кръвен поток може да се разграничи от белодробна емболия. Това обаче остава проблем при белодробна хипертония. MRI е недостатъчна за диагностика на субсегментна емболия. Ролята на MRI е предимно ограничена до оценка на пациенти, които имат нарушена бъбречна функция или други противопоказания за употребата на йодни контрастни материали[20]. Ехокардиография (ECHO) При този метод се идентифицира централната БТЕ и чувствителността на определянето и е съобщено, че е 82%. Може да се диагностицират други състояния, които могат да бъдат объркани с белодробна емболия, като перикарден излив. ECHO позволява визуализация на дясната камера и оценката на налягането на белодробната артерия. ECHO има и прогностична функция - процентът на смъртност е почти 10% при наличието на дисфункция на дясната камера и 0% при липсата й. ECHO може да се използва за идентифициране на емболи в дясната камера. Доплерова ехография Използва се за диагностика на дълбока венозна тромбоза, която предразполага кън БТЕ. При ДВТ луменът на вената не се променя. Не се появава шум при изследването на вената и липсва кривата на изобразяването на тока. Отрицателното ехографско изследване не изключва ДВТ, защото много дълбоки венозни тромбози се появяват в области, 80 І Medical Magazine | декември 2020

които са недостъпни за ехографското изследване. В 2/3 от пациентите с белодробна емболия мястото на ДВТ не може да се визуализира с ехография, така че отрицателното доплерово ултразвуково сканиране не намалява вероятността от белодробна емболия. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Остър коронарен синдром, остър перикардит, синдром на остър респираторен дистрес, ангина пекторис, предсърдно мъждене, кардиогенен шок, белодробно сърце, рестриктивна кардиомиопатия, мастна емболия, митрална стеноза, инфаркт на миокарда, внезапна сърдечна смърт, синкоп, пневмоторакс, пневмония, идиопатична белодробна артериална хипертония, белодробна артерио-венозна фистула. ЛЕЧЕНИЕ[1] Тромболиза Всички пациенти изискват бърза стратификация на риска. Тромболитичната терапия трябва да се използва при пациенти с остра БТЕ, свързана с хипотония (систолично RR <90 mmHg), които не са с висок риск от кървене[4]. Въпреки че повечето проучвания демонстрират превъзходството на тромболитична терапия по отношение на разрешаването на хемодинамичните нарушения в рамките на първите 24 часа, това предимство изчезва на 7-ия ден след лечението. Голям ретроспективен преглед показва, че използването на тромболитична терапия при нестабилни пациенти може да доведе до намаляване на смъртността, в сравнение с антикоагулантната терапия. Едновременната употреба на тромболитична терапия и вена кава филтри при такива пациенти може да намали смъртността. В момента индикациите за тромболитична терапия включват нестабилна хемодинамика (систолично RR <90 mmHg) или оценка на клиничен риск, който предполага, че е вероятно да се развие хипотония. Антикоагулация Нефракциониран хепарин - антикоагулация с интравенозен нефракциониран хепарин е за предпочитане[4]. Ако усвояването на подкожната апликация е затруднено, ако съществува тежка бъбречна недостатъчност, нефракциониран хепарин е препоръчителната форма на първоначална антикоагулация[4]. Ефикасността на хепариновата терапия зависи от постигането на критично терапевтично ниво на хепарин в рамките на първите 24 часа от ле-

чението. Критичното терапевтично ниво е 1.5-2 пъти по-високо, в сравнение с изходното ниво на активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ). Препоръчва се първоначален болус от 80 U/кг или 5000 U, последван от инфузия от 18 U/кг/час или 1300 U/час с цел бързо постигане и поддържане АРТТ на нива, които съответстват на терапевтичните нива на хепарина. Хепарини с ниско молекулно тегло (НМХ) имат много предимства пред нефракционирания хепарин. Тези средства имат по-голяма бионаличност, може да се прилагат чрез подкожно инжектиране и имат по-голяма продължителност на антикоагулантния ефект. Използва се фиксирана доза и лабораторен контрол на аРТТ не е необходим. НМХ може да се прилага безопасно в амбулаторни условия. Това е довело до развитието на програми, в които клинично стабилни пациенти се лекуват у дома. Ривароксабан (Xarelto) е перорален фактор Ха инхибитор за лечение на ДВТ и за намаляване на риска от повторна ДВТ след първоначалното лечение. Антагонист на витамин К трябва да продължи лечението, като заедно с директния се приема 2-3 дни. Антикоагулантният ефект се медиира

чрез инхибиране на витамин К-зависими фактори, които са II, VII, IX и X. Коефициентът на протромбиновото време се изразява като INR и се следи за оценка на адекватността на лечението. Препоръчителната терапевтични граници за венозен тромбемболизъм е INR от 2-3. Това ниво на антикоагулация значително намалява риска от кървене без загуба на ефективност. Първоначално INR измерванията се извършват ежедневно, след като пациентът е стабилизиран по конкретната доза, след това констатирането на INR може да се извършва на всяка седмица първия месец и впоследствие веднъж месечно. Един пациент с първо тромбоемболично събитие в условията на обратими рискови фактори, като например обездвижване, хирургия или травма, трябва да получават лечение в продължение на най-малко 3 месеца. Средната продължителност на лечението е между 6 и 12 месеца. Пациенти, които имат необратими рискови фактори, като например дефицит на антитромбин III, протеин S и C, фактор V Leiden мутация или наличието на антифосфолипидни антитела трябва да приемат дългосрочна антикоагулантна терапия.

ПРОГНОЗА Приблизително 10% от пациентите, които развиват белодробен емболизъм, умират в рамките на първия час, 30% умират впоследствие от повтарящи се емболия. Като причина за внезапна смърт, масивният белодробен емболизъм е на второ място след внезапната сърдечна смърт. Масивен белодробен емболизъм се определя когато систоличното артериално налягане е по-малко от 90 mmHg. Аутопсионни изследвания на пациенти, които са починали неочаквано в болнични условия са показали, приблизително че 80% от тези пациенти са починали от масивен белодробен емболизъм. По-голямата част от смъртните случаи от масивна белодробна емболия са в първите 1-2 часа. Немасивна белодробна емболия е дефинирана като систолично артериално налягане по-голямо или равно на 90 mm Hg. Хемодинамично стабилна белодробна емболия има много по-нисък процент на смъртност поради лечение с антикоагулантна терапия. Смъртността е по-малко от 5% през първите 3-6 месеца на лечение с антикоагуланти. Повтарящ се тромбоемболизъм е по-малко от 5% през това време. Въпреки това, повтарящ се тромбоемболизъм достига 30% след 10 години[10].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Orellette DR,Mosenifar Z-Pulmonary embolism-E Medscape 2.Tapson VF. Acute pulmonary embolism.

N Engl J Med. 2008 Mar 6. 358(10):1037-52.

3.[Guideline] Qaseem A, Snow V, Barry P, Hornbake ER, Rodnick JE, Tobolic T, et al.

Current diagnosis of venous thromboembolism in primary care: a clinical practice guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians. Ann Fam Med. 2007 Jan-Feb. 5 (1):57-62.

4.[Guideline] Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ, American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.

Chest. 2012 Feb. 141 (2 Suppl):7S-47S. 5.Kline JA, Runyon MS. Pulmonary embo-

lism and deep venous thrombosis. In: Marx JA, Hockenberger RS, Walls RM, eds. Rosen's Emergency Medicine Concepts and Clinical Practice. 6th ed. 1368-1382. Vol 2.: 6.Mitchell RN, Kumar V. Hemodynamic disorders, thrombosis, and shock. In: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, eds. Basic Pathology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1997:. 60-80.

7.Horlander KT, Mannino DM, Leeper KV. Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979-1998: an analysis using multiple-cause mortality data. Arch Intern Med. 2003 Jul 28. 163(14):1711-7.

8.Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Mar. 28(3):370-2.

9.Van Ommen CH, Peters M. Acute pulmonary embolism in childhood. Thromb Res. 2006. 118(1):13-25.

10.Meyer G, Planquette B, Sanchez O. Long-

term outcome of pulmonary embolism. Curr Opin Hematol. 2008 Sep. 15(5):499-503.

11.Worsley DF, Alavi A. Comprehensive analysis of the results of the PIOPED Study. Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis Study. J Nucl Med. 1995 Dec. 36(12):2380-7.

12.Restrepo CS, Artunduaga M, Carrillo JA, Rivera AL, Ojeda P, Martinez-Jimenez S, et al. Silicone pulmonary embolism: report of 10 cases and review of the literature. J Comput Assist Tomogr. 2009 MarApr. 33(2):233-7.

13.Konstantinides S. Clinical practice.

Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008 Dec 25. 359(26):2804-13.

14.Turedi S, Gunduz A, Mentese A, Topbas M, Karahan SC, Yeniocak S, et al. The value of ischemia-modified albumin compared with d-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism.Respir Res. 2008 May 30. 9:49.

15.Tick LW, Nijkeuter M, Kramer MH, Hov-

ens MM, Büller HR, Leebeek FW, et al. High D-dimer levels increase the likelihood of pulmonary embolism. J Intern Med. 2008 Aug. 264(2):195-200.

16.Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000 Nov 1. 36(5):1632-6.

17.Scherz N, Labarère J, Méan M, Ibrahim SA, Fine MJ, Aujesky D. Prognostic importance of hyponatremia in patients with acute pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Nov 1. 182(9):1178-83.

18.Patel S, Kazerooni EA. Helical CT for the evaluation of acute pulmonary embolism. AJR Am J Roentgenol. 2005 Jul. 185(1):135-49.

19.Remy-Jardin M, Remy J, Deschildre F, Artaud D, Beregi JP, Hossein-Foucher C, et al. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT: comparison with pulmonary angi-

ography and scintigraphy. Radiology. 1996 Sep. 200(3):699-706.

20.Gupta A, Frazer CK, Ferguson JM, Kumar AB, Davis SJ, Fallon MJ, et al. Acute pulmonary embolism: diagnosis with MR angiography. Radiology. 1999 Feb. 210(2):353-9.

21.Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med. 2012 May. 125(5):465-70.

22.Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, Cushman M, Goldenberg N, Goldhaber SZ, et al.

Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2011 Apr 26.

123(16):1788-1830.

23.Ballew KA, Philbrick JT, Becker DM. Vena cava filter devices. Clin Chest Med. 1995 Jun. 16(2):295-305.

Лечение на остър исхемичен мозъчен инсулт в условия на COVID-19

Препоръки за лечение на остър исхемичен мозъчен инсулт в условия на COVID-19 бяха представени на сателитен симпозиум на фармацевтична компания Boehringer Ingelheim, проведен в рамките на XIX Национален конгрес по неврология, който се състоя между 29 октомври и 1 ноември 2020 г. Данните и препоръките бяха изнесени от доц. Мая Дановска, началник на Клиниката по нервни болести към УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ - Плевен.

О

т март тази година съществува реален риск за разпространение на вирусната инфекция, поради нарастващ брой пациенти. SARS-CoV-2 причинява не само вирусна пневмония, но и значими поражения на съдовата система. „Пациентите със съдови рискови фактори, особено тези от мъжки пол, в напреднала възраст, с диабет и наднормено тегло, а така също и с мозъчно-съдова болест, се идентифицират като специално уязвима популация с висока заболеваемост и леталитет от COVID-19“, според доц. Дановска. Доц. Дановска обясни, че при COVID-19 инфекция се активират възпалителни и хиперкоагулационни механизми, включително и антифосфолипидни антитела, допринасящи за възникването на тромботични инциденти. COVID-19 повишава проинфламаторни молекули като интерлевкин (IL)-1 и IL-6. SARS-CoV-2 се свързва с Toll-like рецепторите и води до синтез и освобождаване на IL-1. Тази рецепторна активация от82 І Medical Magazine | декември 2020

ключва биохимична каскада с генериране на про-IL-1, който се отцепва от caspase-1 с последваща инфламазомна активация. Установяват се повишени нива на D-dimer и фибрин деградационни продукти, които се асоциират с високия леталитет. Хистологични и имунохистохимични данни доказват микроваскуларно увреждане и тромбоза в съответствие с активиране на алтернативни и лектинови пътища на комплемента. SARSCoV-2 причинява инфламаторна цитокинова буря, която също води до тромбози. SARS-CoV-2 се свързва с тип 2 рецептора на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE2). ACE2, който се експресира в белите дробове, сърцето и съдовете, е ключов член на ренин-ангиотензиновата система (RAS). Асоциираните с COVID-19 съдови заболявания, вероятно се дължат на дисрегулация на RAS/ACE2 системата, причинена от SARS-CoV-2 инфекция и налични съпътстващи коморбидности като хипертония. Цитокиновата буря, произтичаща от дисбаланса между активираните T клетки и дисрегулираното освобождаване на IL-6, IL-17 и други цитоки-

ни, допълнително потенциира съдовото увреждане при COVID-19. Доц. Дановска допълни, че SARSCoV-2 проявява подчертан невротропизъм. Последни проучвания предполагат аксонален транспорт на SARS-CoV-2 през крибриформената пластина в непосредствена близост с обонятелната луковица. Загубата на обоняние, чест ранен симптом на COVID-19 инфекция, допълнително потенциира този механизъм. Приема се, че SARS-CoV-2 може да причини виремия, достигайки церебралната циркулация. Бавната микроциркулация на капилярно ниво благоприятства взаимодействието между S glycoprotein на SARS-CoV-2 и ACE2, експресирани върху ендотелните клетки. Мозъчен инсулт настъпва при 2.55.0% от наблюдаваните пациенти с COVID-191. Исхемичният мозъчен инсулт (5%) е по-чест от паренхимния мозъчен кръвоизлив (0.5%) или церебралната венозна тромбоза (0.5%)2. Настъпването на инсулт се свързва с напреднала възраст, съдови рискови фактори – хипертония, диа-

бет, предшестваща мозъчно-съдова болест (МСБ), повишен C-реактивен протеин, повишен D-dimer, и по-тежка форма на COVID-19 инфекция3.

COVID-19 инфекцията предразполага към инсулти от оклузия на голям съд, включително при млади пациенти, въпреки че са необходими доказателства от по-големи проучвания за точно определяне величината на повишения риск4. Клиничните наблюдения документират, че COVID-19 позитивни пациенти с исхемичен инсулт или паренхимен кръвоизлив за обгрижване, имат по-голяма нужда от тестване за COVID-19 от пациенти с други неврологични синдроми5. При някои пациенти се диагностицират асимптомни инсулти след инцидентно проведена магнитно-резонансна томография (МРТ)6. Ограничени данни от COVID-19 позитивни пациенти с исхемичен инсулт или паренхимен кръвоизлив представят негативен за SARS-CoV-2 ликворен резултат7. Клиничната изява на инсулта се характеризира с възникване на остър неврологичен дефицит, включително загуба на зрение, двигателна слабост на лицето, ръката и/или крака, загуба на сетивност, дизартрия или афазия. Остър инсулт, заслужаващ спешно лечение и неврологична консултация е този, при който е установено, че пациентът е бил добре преди <24 часа. Протоколите за лечение на остър инсулт: интравенозна тромболиза с rt-PA и ендоваску-

ларна терапия са съобразени с AHA Guidelines от 2018 и включват консултация с невролог за оценка на острия инсулт и COVID-19 специфични съображения. Невроизобразяването се фокусира върху компютърна томография (КТ), поради по-лесната стерилизация, приложението на спешен МРТ подлежи на дискусия. За изключване на COVID-19, се предприема и КТ на гръден кош като част от началното изследване. Съществуват редица препоръки, адресирани към най-доброто менажиране на остър инсулт в условията на COVID-19 пандемия8. Лечението: rt-PA (Actilyse) повишава нивата на D-dimer и понижава нивата на фибриноген за поне 24 часа9. D-dimer не трябва да бъде използван за прогностична оценка на COVID-19 след приложение на rt-PA. Ако се има предвид интраартериална тромболиза, препоръчително е интубиране на COVID-19 позитивен пациент с оглед изключване на пациента от дискусия с инсултния екип и минимизиране на риска от движение на пациента, ажитираност, аспирация, повръщане и др.)10. След приложение на rt-PA се препоръчва неврологичната оценка да се прави на 15 мин. през първите 2 часа, и то от един и същ невролог с оглед намаляване на риска от разпространение на инфекцията през този период. Поради хиперкоагулобилитет при повечето COVID-19 пациенти се прилага терапевтична антикоагулация, ако механизмът за възникване на инсулта е неясен.

[www.medmag.bg ] 83

При постъпване в спешно отделение, необходимостта от спешна терапия за инсулт се преценява от невролог, улеснява се бързият транзит на пациента към Неврорадиологията и Инсултното отделение, където може да бъде осъществено специфичното лечение. „След избухването на COVID епидемията, бяха организирани триажни протоколи в горещи точки на спешно отделение с оглед адекватната оценка на всеки пациент с мозъчен инсулт с подозрителна или потвърдена COVID-19 инфекция. На тези места пациентите и медицинските специалисти трябва да носят лични предпазни средства като респиратори, защитни очила, скафандри и ръкавици“, разказа доц. Дановска Когато пациентът е доказано COVID-19 позитивен, той се насочва за невроизобразяване на мобилни КТ, CTA или CTP, позиционирани извън СО. Пациентите, отговарящи на условията за IV тромболиза следват установения протокол. Ако исхемичният инсулт не е причинен от оклузия на голям кръвоносен съд, пациентът се трансферира за лечение в специално звено на клиника по Инфекциозни болести, където клиничното мониториране се осъществява от инсултен екип и интернист. Ако исхемичният инсулт е причинен от оклузия на голям кръвоносен съд, пациентът се трансферира до ангиозвеното на Нев84 І Medical Magazine | декември 2020

рорадиологичната клиника за ендоваскуларно лечение, като персоналът е предупреден за използване на адекватни предпазни средства. В края на процедурата, в зависимост от вида на анестезията (седация или обща анестезия), пациентът се трансферира до инфекциозно или интензивно отделение, специализирано за интензивни грижи при COVID-19 пациенти. Във всички случаи, инсултният екип е отговорен за специализираните грижи за пациентите. Когато пациентът е съмнителен за COVID-19 инфекция поради налична треска или предшестващо фебрилно, грипоподобно състояние, се вземат проби от назофаринкс и всяка ноздра, като резултатът се изчаква около 1 час. Междувременно се провеждат CT, CTA или CTP на мобилен апарат, позициониран извън СО. Пациентите, отговарящи на условията на IV тромболиза следват утвърдения протокол. Ако няма индикации за тромбектомия, пациентът изчаква резултатите от COVID-19 скрининга в специално обособена зона, където се мониторира от инсултен екип. При отрицателен COVID-19 скрининг, пациентът се трансферира до инсултното отделение. “Понастоящем, населението, семейните лекари и ЦСМП са силно фокусирани върху COVID-19 и смятат болниците за несигурно място за възрастни, хипертоници, диабетици и кардиомиопатици, поради висока-

та смъртност при тях в условията на COVID-19 инфекция. Тези пациенти имат и по-висок риск за инсулт.”, заяви доц. Дановска. „В сравнение със същия период на 2019 г., са наблюдавани наполовина леки инсулти и ТИA, налице са пречки и затруднения при трансфериране, удължаване на времето от началото до вратата и от вратата до лечението при значими инсулти. В резултат от това, броят пациенти, които са получили интравенозна тромболиза или „бриджинг терапия“ (комбинирана интравенозна и тромбектомия) е намален (−26% и −30% съответно), докато броят на първичните тромбектомии е увеличен с 41%: повечето от тези пациенти са имали сериозни инсулти и са пристигали твърде късно“, каза още тя. Препоръчително е протоколът, базиран на наличната обобщена информация, да бъде възприет от инсултните отделения и да бъде прилаган 24/7. Tой предоставя възможност за протекция на персонала от COVID-19

инфекция, непрекъснат достъп до болнично лечение на жертвите на инсулт. В несигурните времена на COVID-19 турбуленцията, протоколът е полезно ръководство на всички посветени на идеята, че мозъчният инсулт е спешно състояние със специално засилено внимание, дори когато симптомите са леки. Епидемиологичните данни за честотата на инсулт по време на COVID-19 пандемията не са окончателно публикувани, но натрупаният до момента опит предполага нарастване на тромбемболични инсулти при млади пациенти, намаляване на постъпилите в СО леки и тежки инсулти. Според доц. Дановска няма доказателства, че пациентите с инсулт са по-уязвими от COVID-19. Неврологичните симптоми на COVID-19 потенциално биха направили трудно разпознаването на инсулта. Причините за това са многофакторни и всеки опит да бъдат обяснени в момента е спекулативен. Единствено световно епидемиологично проучване с добре за-

мислен дизайн би могло да хвърли светлина върху истинската честота на свързаните с COVID-19 инсулти и подлежащите причини. Европейските и американски здравни организации също подпомагат усилията за справяне с COVID-19 пандемията и лечението на пациенти с COVID-19. Европейската организация за инсулти (ESO) поставя акцент върху това, че пациентите със симптоми за мозъчен инсулт трябва да постъпват в болница максимално бързо и да получават адекватни грижи, включително интравенозни и ендоваскуларни реперфузионни терапии, независимо от пациентския COVID-19 статус, за да се избегнат ненужни „допълнителни поражения“ чрез неадекватно лечение на това инвалидизиращо и застрашаващо живота състояние. Американската академия по неврология (AAN) изготви документ "Telemedicine and Remote Care Implementation Guide”, който разглежда най-честите форми за полагане на грижи в условията на карантина и невъзможен контакт лице в лице.

Фиг. 1. Работен план при остър инсулт в условията на COVID-19 пандемия, разработен от доц. д-р Мая Дановска ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mao, JAMA Neurology, 2020; Li, Preprint in Lancet, 2020; Lodigiani, Thromb Res, 2020 2. Li, Preprint in Lancet, 2020 3. Li, Preprint in Lancet, 2020, Aggarwal, Int J Stroke, 2020, Mao, JAMA Neurology, 2020 4. Beyrouti, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2020; Oxley, NEJM, 2020; González-Pinto, Eur J Neurol, 2020; Valderrama, Stroke, 2020; Viguier, J Neuroradiol, 2020 5. Oxley, NEJM, 2020; Avula, Brain Behav Immun, 2020; Muhammad, Brain Behav Immun, 2020 6. Helms, NEJM, 2020 7. Al Saiegh, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2020; Muhammad, Brain Behav Immun, 2020 8. Khosravani, Stroke, 2020; AHA/ASA Stroke Council, Stroke, 2020; Baracchini, Neurol Sci, 2020; Qureshi, Int J Stroke, 2020 9. Skoloudik, J Thromb Thrombolysis, 2010 10. Alqahtani, Cureus, 2020; Smith, Stroke, 2020; Nguyen, Stroke, 2020

[www.medmag.bg ] 85

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Е. Георгиева, Д. Димитрова ФОЗ, МУ - София

Сравнително проучване на разпространението и източниците на стрес сред български и чуждестранни студенти по медицина в МУ - София

Целта на това проучване беше да установи нивата и източниците на стрес сред българските и чуждестранни студенти по медицина в МУ - София. Беше проведено крос-секционно проучване с 257 български и 279 чуждестранни студенти през зимния семестър на академичната 2019-2020 година. Силен и много силен стрес беше установен при 25.2% от българските и 24.7% от чуждестранните студенти, а умерен до много силен стрес декларираха 70.3% от българските и 72.2% от чуждестранните студенти в МУ - София. Не беше открита статистически значима разлика в нивата на стрес между двете кохорти изследвани студенти. Академично свързаните стресори бяха основния източник на стрес в настоящото проучване. За подобряване на психологичното здраве на студентите по медицина е препоръчително адресиране на стреса от различни източници.

ВЪВЕДЕНИЕ Множество проучвания по света са доказали, че нивата на стрес сред студентите по медицина са изключително големи[5,14,21,22,30].

за нивата и източниците на стрес при българските и чуждестранни студенти по медицина в МУ - София. Идентифицирането на стресовите фактори е важно с оглед предприемането на мерки за намаляване на стреса и предотвратяване на психически проблеми в бъдеще[12].

Хроничното излагане на стрес има негативно влияние върху емоционалното, психическото и физическото благополучие на студентите. Високите нива на стрес се асоциират с риск за развитие на тревожност и депресия, бърнаут, самоубийства, злоупотреба с алкохол и субстанции, проблеми в медицинските бракове, понижена самооценка, развитие на цинизъм, разстройства на съня и др.[3,6,8,9,13,16,24,25,28]. Изследователите се различават в мнението си в кой курс на обучение по медицина стресът е най-висок. Някои проучвания са установили, че стресът по време на медицинското образование е по-скоро постоянен и хроничен, отколкото епизодичен[4,10,15,16,27,34].

Linn и Zeppa[20] са изказали мнение, че известен стрес по време на обучението по медицина е необходим за ученето. Стресът, който подпомага и улеснява обучението, се означава като “благоприятен стрес“. Стресът, който спъва и затруднява ученето, е означен като “неблагоприятен стрес”. Едни и същи стресори могат да бъдат възприети по различен начин от различните студенти по медицина, което зависи от техните личностови особености, националност, мотивация, опит, умения за справяне, курс на обучение и др.[7,31,33].

Това проучване се провежда, поради наличие на празнина в знанието ни

Студентите се конфронтират с изисквания и очаквания от голям брой из-

86 І Medical Magazine | декември 2020

точници, като на част от тях не може да бъде отговорено в наличния времеви отрязък. Неопределеността на поставяните на студентите задачи също може да доведе до стрес, например когато на студентите се даде неадекватна или неясна информация относно академичните очаквания към тях. Това кара младите индивиди да се усещат несигурни относно какво трябва да направят. Filley и House са заявили, че подобни конфликти водят до намалено задоволство от извършената работа и имат неблагоприятни ефекти върху резултатите[11]. МЕТОДИ Беше проведено крос-секционно уеб-базирано проучване през зимния семестър на академичната 20192020 година. Студентите бяха поканени да участват в изследването по време на практическите занятия по Социална медицина във ФОЗ на МУ – София. Изследването беше анонимно и в него взеха участие 257

Стрес според MSSQ

Български студенти

Чуждестранни студенти

0.0 Лек

76 (29.6%)

78 (27.9%)

1.0 Умерен

116 (45.1%)

133 (47.5%)

2.0 Силен

51 (19.8%)

61 (21.8%)

3.0 Много силен

14 (5.4%)

8 (2.9%)

български и 279 чуждестранни студенти по медицина. От изследваните български студенти втори курс на обучение бяха 81.3%, а трети курс 18.3%. При обучаващите се на английски език тези проценти бяха съответно 78.8% и 20.5%.

проверка за разлика в големината (медианата) на количествени признаци с много нива и коефициент на корелация на Пирсън (r) за сила на връзката между сдвоени признаци. Приели сме, че нивото на значимост е p<0.05.

За оценка на стреса в това проучване сме използвали MSSQ (Въпросник за оценка на стреса при студенти при медицина). MSSQ е валиден и надежден инструмент с добри психометрични свойства[35,37]. Въпросникът е направен, за да идентифицира стресовите фактори при студентите по медицина, както и да измери интензивността на стреса, причинен от тях. Шестте области на стрес, измервани от MSSQ, са разработени въз основа на множество проучвания, а въпросите са селектирани след литературен преглед на проучвания на стреса.

РЕЗУЛТАТИ Средната възраст на българските и чуждестранните студенти по медицина в проучването ни е съответно 20.42 и 20.87 години. От изследваните български студенти жените бяха 165 (64.2%), а от чуждестранните студенти - 164 (56.9%).

Стресорите, според MSSQ, са разделени на 6 групи: ARS (академично свързани стресори), TLRS (стресори, свързани с ученето и обучението), IRS (личностово и междуличностово свързани стресори), SRS (социално свързани стресори), DRS (стресори, свързани с целите и желанията), GARS (стресори, свързани с групови активности). В това проучване сме приложили дългата версия на въпросника, която съдържа 40 въпроса. За определяне на интензивността на стреса въпросите в MSSQ имат 5 категории на отговор (въобще не причиняват стрес, причиняват лек стрес, причиняват умерен стрес, причиняват силен и много силен стрес). При анализа на резултатите въпросите, които не причиняват стрес получават скоринг 0, а причиняващите много висок стрес се точкуват с 4, т.е. 0-1-2-3-4[35,37]. Анализът на данните беше направен с програмен продукт Python 3 (v3.6.9) с библиотеки Pandas v0.25.3 и Scipy v1.4.1. Използвали сме тест хи-квадрат на Пирсън (chi2) за сравнение на честотите на качествени признаци с няколко категории, U-тест на Ман-Уитни (MWU) за

Табл. 1 Нива на стрес при български и чуждестранни студенти

Много силен стрес е установен при 5.4% от българските и 2.9% от чуждестранните студенти. Със силен и много силен стрес бяха общо 25.2% от българските и 24.7% от чуждестранните студенти. Без стрес или с лек стрес са 29.6% от българските и 27.9% от англоезичните студенти (Табл. 1). Умерен до много силен стрес е открит при 70.3% от българските и 72.2% от чуждестранните студенти в МУ- София. Не беше установена статистически значима разлика в нивата на стрес между българските и чуждестранните студенти (chi2 = 2.736, p = 0.4342, df = 3, MWU = 35003.5, p = 0.27). Установи се наличие на статистически значима връзка между депресия и стрес, както при чуждестранните студенти (chi2 = 37.61, p = 2.05e-05, df = 9, r = 0.38), така и при българските (chi2 = 55.09, p = 1.17e-08, df = 9, r = 0.41). Най-силна връзка с депресията беше установена при TLRS за българските студенти и ARS за англоезичните, но всички области на стреса в това проучване показаха наличие на връзка с депресията при обучаващите се в МУ - София. В проучването ни открихме наличие на статистически значима връзка между стреса и пола на студентите, като жените бяха с по-високи нива на стрес (български сту[www.medmag.bg ] 87

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

денти: chi2 = 18.59, p = 0.00033, df = 3, MWU =: 9723.0, p = 0.00019 – средна оценка 1.63 жени, 1.22 мъже; чуждестранни студенти: chi2 = 20.47, p = 0.00014, df = 3, MWU = 7228.0, p = 2.7e-05 – средна оценка 1.68 жени, 1.26 мъже). В Табл. 2 са представени десетте най-често срещани стресови фактори при изследваните студенти. СТЕПЕН НА СТРЕС: 0-1 “БЕЗ СТРЕС ИЛИ С ЛЕК СТРЕС”, 1.01-2.00 “ПРИЧИНЯВАТ ЛЕК ДО УМЕРЕН СТРЕС”, 2.01-3.00 “ПРИЧИНЯВАТ УМЕРЕН ДО ВИСОК СТРЕС”, 3.01-4.00 “ПРИЧИНЯВАТ ВИСОК ДО МНОГО ВИСОК СТРЕС” (СПОРЕД MSSQ). От Табл. 2 става ясно, че девет от десетте топ стресори са еднакви при двете изследвани групи лица, но са ранжирани по различен начин. Най-силен стрес при българските студенти причиняват академично свързаните стресори – например голямо учебно натоварване, тестове и изпити, изоставане в четенето, липса на време за преговор на наученото и др. При чуждестранните студенти водеща група стресори отново са академично свързаните, като при тях най-много стрес се причинява от тестове и изпити, следвани от необходимостта да се справяш добре, голямо количество материал за заучаване и получаване на лоши оценки. Получаването на лоши оценки не е сред топ 10 стресори за българските студенти, докато при чуждестранните студенти не фигурира усещането за некомпетентност. В това проучване умерен до много силен стрес е установен при общо 70.4% от студентите по медицина, а силен и много силен стрес са декларирали 25.2%. Докато при българските студенти се открива статистически значима разлика в нивата на стрес между втори и трети курс, като второкурсниците изживяват по-силен стрес (p = 0.0033), при чуждестранните студенти такава разлика няма (p = 0.33). Жените съобщават за по-високи нива на стрес от мъжете, като умерен до много силен стрес се наблюдава при 78.2% от жените и 56.5% от мъжете в проучването. Висок и много висок стрес е открит при 31.6% от студентките и 14.1% от студентите. Наблюдава се статистически значима разлика в стреса по пол (p = 0.0003). В Табл. 3 са представени процентните разпределения и групите стресови фактори за българските и чуждестранните студенти в МУ - София.

88 І Medical Magazine | декември 2020

ДИСКУСИЯ Това проучване установи, че силен и много силен стрес се наблюдава при 25.2% от българските и 24.7% от чуждестранните студенти. Предишни изследвания на стреса са открили, че равнищата на стрес сред студентите по медицина варират от 21% до 56%[1,12,16,22,36]. Различията в нивата на стрес при отделните проучвания се дължат на използвания инструмент за оценка и на вида на измервания стрес - лек, умерен или силен. Според повечето проведени проучвания стресът е по-висок сред студентките по медицина[2,17,32]. Нашето проучване потвърждава това. В МУ – София досега е проведено едно проучване на стреса сред български студенти с използване на MSSQ през 2013 г.[38]. При него умерен до много висок стрес е установен при общо 78.4% от студентите по медицина, а силен и много силен стрес са заявили 20.1% от респондентите. Тогава също била открита статистически значима връзка между стреса и пола, като жените са декларирали по-високи нива на стрес. Проучванията са установили, че стресорите, които влияят негативно на студентското благополучие, са най-често свързани с обучението, особено академичните въпроси[16,23,36]. Според изследванията сред четирите най-често срещани стресори са тестовете и изпитите, недостигът на време, твърде многото материал за изучаване и изоставане в ученето. Различията в учебните програми на различните медицински университети не причиняват задължително различия в общия модел на стресорите (повечето от десетте най-често срещани стресори са свързани с академични въпроси), но ранжирането на някои стресори може значително да се различава[18,19]. В това проучване академично свързаните стресори също са сред водещите стресови фактори. Примери за академични стресори са тестове и изпити, получаване на лоши оценки, голямо количество материал за заучаване, изпитване на затруднения при разбиране на учебното съдържание, липса на време за преговор на наученото, голямо учебно натоварване, изоставане в четенето и др.[36,37]. Осем от десетте топ стресори при българските студенти в това проучване са академично свързани. При чуждестранните студенти тех-

Български студенти Номер въпрос

Група стресор

MSSQ10

ARS

MSSQ1

Причина за стрес

Български студенти

Чуждестранни студенти

Чуждестранни студенти

Средна стойност

Ранг

Средна стойност

Ранг

Голямо учебно натоварване

2.37

1

1.98

6

ARS

Тестове/изпити

2.33

2

2.42

1

MSSQ12

ARS

Изоставане в четенето

2.20

3

1.87

7

MSSQ27

ARS

Липса на време за преговор на наученото

2.19

4

2.01

5

MSSQ7

ARS

Необходимост да се справяш добре (очакване към себе си)

2.18

5

2.37

2

MSSQ4

ARS

Оценяване с оценки

2.13

6

1.74

10

MSSQ33

ARS

Голямо количество материал за заучаване

2.08

7

2.04

3

MSSQ17

ARS

Недостатъчно умения за медицинска практика

1.85

8

1.77

8

MSSQ15

GARS

Усещане за некомпетентност

1.78

9

MSSQ26

IRS

Лоша мотивация за учене

1.77

10

1.75

9

MSSQ25

ARS

Получаване на лоши оценки

>10

2.01

4

ният брой е девет. Трябва да споменем факта, че данните в това проучване не са събирани по време на изпитната сесия. Предполагаме, че ако проучването се направи непосредствено преди изпитите, нивото на академично свързаните стресори ще бъде значително по-високо. Добре би било да бъдат обмислени бъдещи промени в учебните програми на обучаващите се в МУ - София, които да облекчат стреса и да подобрят психическото благополучие на студентите. Необходими са бъдещи проучвания относно това как влияе дизайнът на учебния план върху нивата на стрес. Според някои автори въвеждането на оценъчна система тип минал/непреминал е с позитивни резултати върху психологичното благополучие[26,29]. В настоящото проучване академично свързаните стресори причиняват силен и много си-

Табл. 2 Топ 10 стресови фактори според студентите по медицина, подредени по средната стойност на стреса

>10

лен стрес при съответно 44% и 43.2% от българските и чуждестранните студенти в МУ – София. Стресорите, свързани с ученето и обучението (TLRS), причиняват силен и много силен стрес при 23.7% от българските и 28.4% от чуждестранните студенти в това изследване. Тук се отнасят стресови фактори като липса на обратна връзка от преподаватели, липса на признание за извършената работа, несигурност относно очакванията към студента, неподходящи задания, липса на обучителни умения при преподавателите и др. За адресирането на стреса в тази стресова група предлагаме подобряване на педагогическите и комуникационните умения на преподавателите.

GARS (стресорите, свързани с групови дей[www.medmag.bg ] 89

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Табл. 3 Разпределение на стреса (нива в проценти) по области на MSSQ

Студенти %

Лек %

Умерен %

Силен %

Много силен %

Средна стойност

Медиана

Ср.кв. откл.

Chi2 тест

MWU тест

ARS

Български

19.5

36.6

26.5

17.5

1.95

1.85

1.02

―

―

ARS

Чуждестранни

19.3

37.5

30.7

12.5

1.87

1.81

0.94

p = 0.37

p = 0.81

DRS

Български

82.9

10.9

4.3

1.9

0.60

0.33

0.79

―

―

DRS

Чуждестранни

60.4

25.7

10.4

3.6

1.12

1.00

0.93

p = 3e-7

p = 2e15

GARS

Български

51.

23.3

16.3

9.3

1.41

1.00

1.11

―

―

GARS

Чуждестранни

45.5

33.3

16.1

5.0

1.35

1.25

0.97

p= 0.029

p = 0.6

IRS

Български

49.8

28.8

15.6

5.8

1.26

1.14

1.01

―

―

IRS

Чуждестранни

51.6

30.8

12.5

5.0

1.21

1.00

0.93

p = 0.73

p = 0.68

SRS

Български

44.7

37.7

12.8

4.7

1.29

1.17

0.89

―

―

SRS

Чуждестранни

45.7

39.6

12.9

1.8

1.26

1.17

0.77

p = 0.30

p = 0.6

TLRS

Български

40.5

35.8

17.5

6.2

1.42

1.29

0.96

―

―

TLRS

Чуждестранни

35.6

36.

21.6

6.8

1.54

1.43

0.94

p = 0.57

p= 0.023

Област

ности), водят до силен и много силен стрес при 25.6% от българските и 21.1% от чуждестранните респонденти в това проучване. Тук попадат фактори, като участие в групови дискусии и презентации, усещане за некомпетентност и наложена от други хора необходимост да се справяш добре. Усещането за некомпетентност може да бъде следствие на начина, по който е организиран учебния процес и качеството на медицинското образование. Такова усещане може да доведе до неудовлетвореност от ученето на медицина, тревожност, загуба на смисъл от обучението и др.

90 І Medical Magazine | декември 2020

IRS или личностово и междуличностово свързаните стресори, причиняват силен и много силен стрес на 21.4% и 17.5% от българските и англоговорящите студенти. Тук попадат фактори като вербална и физическа злоупотреба от персонал на МУ - София, конфликти с преподаватели, злоупотреба от преподаватели, лоша мотивация за учене, конфликти с персонал, конфликти с други студенти и злоупотреба от студенти. За адресиране на стресорите от тази група е препоръчително да се намали лошото отношение на преподавателите и персонала към студентите, което изисква политика на Ме-

дицинския университет, в която е заложена защита на студента при евентуална злоупотреба. Добре би било въвеждането на стандарти за правилно поведение на преподавателите. Необходимо е за преподаватели да се назначават хора, които са позитивни ролеви модели. Изборът на обучители трябва да се основава не само на академичните им познания, но и на педагогическите им умения и човешки качества.

SRS (социално свързани стресори), водят до силен и много силен стрес при 17.5% от българските и 14.7% от чуждестранните студенти в МУ - София. Тук стрес се предизвиква от работа с компютри, често прекъсване на работата на студента от други хора, сблъскване с болест или смърт на пациенти, липса на време за семейство и приятели, неспособност да се отговори на въпроси от пациенти, както и разговаряне с пациенти на лични теми.

DRS са стресори, свързани с целите и желанията. Те водят до силен и

много силен стрес при 14% от чуждестранните и 6.2% от българските студенти по медицина. Тук влизат нежеланието да се учи медицина, желанието на родител да се учи медицина и семейните задължения. По тази група стресови фактори има статистическа значима разлика между българските и чуждестранните студенти, като англоезичните студенти по медицина са по-стресирани. От всички групи стресори DRS предизвикват стрес при най-малка част от студентите, което е установено и в миналото[38]. В това проучване не се установи статистически значима връзка между нивата на стрес при българските и чуждестранните студенти. Това би могло да се обясни с влиянието на обучителната среда върху психологичното благополучие на студентите. Въпреки че българските и чуждестранните студенти са различни в културно отношение и са от различни националности, те се обучават в един и същи университет и при еднакви учебни програми.

Проучването ни установи наличие на статистически значима връзка между всички групи стресови фактори и честотата на депресия. Ето защо препоръчваме адресиране на стресорите от всяка група с подходящи мерки, с оглед подобряване на психологическото здраве и качеството на живот на студентите. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Идентифицирането на стресовите фактори е от изключително важно значение, защото би помогнало в развитието на програми за подобряване на психологическото благополучие на студентите по медицина. Препоръчително е интегрирането на подходи за мениджмънт на стреса в образованието в МУ - София. Водещото място на академично свързаните стресори в това проучване подчертава важността на облекчаването на този тип стрес при студентите. Това би могло да стане чрез извършване на промени в учебните програми и натоварвания. Студентите трябва да бъдат обучени как да разпознават стреса и да се справят с него.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aktekin M, Karaman T, Senol YY, Erdem S, Erengin H, Akaydin M. Anxiety, depression and stressful life events among medical students: a prospective study in Antalya, Turkey. Med Educ. 2001 Jan; 35(1):12-7.

2. Amr Mostafa, Abdel Hady El Gilany, AlyEl Hawary. Does Gender Predict Medical Students’ Stress in Mansoura, Egypt? Med Educ Online. 2008; 13: 12.

3. Clark D, Eckenfels EJ, Daugherty SR, Fawcett J. Alcohol-use patterns through medical school: a longitudinal study of one class. JAMA. 1987;257:2921–26.

4. Clark DC, Zeldow PB. Vicissitudes of depressed mood during four years of medical school. JAMA. 1988;260:2521–2528.

5. Compton MT, Carrera J, Frank E. Stress and depressive symptoms/dysphoria among US medical students: results from a large, nationally representative survey. J Nerv Ment Dis. 2008 Dec; 196(12): 891-7.

6. Dahlin M, Joneborg N, Runeson B. Stress and depression among medical students: a cross-sectional study. Med Educ.2005;39:594–604.

7. Doherty EM, Nugent E. Personality factors and medical training: a review of the literature. Med Educ. 2011;45:132–140.

8. Dyrbye LN, Thomas MR, Huntington JL, et al. Personal life events and medical student burnout: A multicenter study. Acad Med. 2006;81:374–384.

9. Dyrbye LN, Thomas MR, Massie FS,

Power DV, Eacker A., Harper W., Durning S., et al. Burnout and suicidal ideation among U.S. medical students. Ann Intern Med. 2008;149:334–341.

10. Dyrbye LN, Thomas MR, Shanafelt TD. Systematic review of depression, anxiety and other indicators of psychologic distress among U.S. and Canadian medical students. Acad Med. 2006;81:354–373.

11. Filley A.C. & House R.J. Managerial Process and Organizational Behaviour, Scott Foresman, 1969.

12. Firth J. Levels and sources of stress in medical students. Br Med J (Clin Res Ed).

1986 May 3; 292(6529): 1177–1180.

13. Flaherty JA, Richman JA. Substance use and addiction among medical students, residents and physicians. Psychiatr Clin North Am 1993; 16: 189-97.

14. Foster-Williams, K., Thomas, P., Gordon, A. , William-Brown, S. An assessment of stress among clinical medical students of the University of the West Indies, Mona Campus. West Indian Medical Journal, 1996; 45, pp. 51-54.

15. Goebert D, Thompson D, Takeshita J, et al. Depressive symptoms in medical students and residents: a multischool study. Acad Med. 2009;84(2):236-241.

16. Guthrie E, Black D, Bagalkote H, Shaw C, Campbell M, Creed F. Psychological stress and burnout in medical students: a five-year prospective longitudinal study. J R Soc Med. 1998; 91(5):237–243.

17. Hamza Abdulghani, Abdulaziz AlKanhal, Ebrahim Mahmoud, Ponnamperuma G, Alfaris EA. Stress and Its Effects on Medical Students: A Cross-sectional Study at a College of Medicine in Saudi Arabia. J Health Popul Nutr. 2011 Oct;29(5):516-22.

18. Kaufman D.M, Day V. & Mensink D. Stressors in 1st -year medical school: comparison of a conventional and problem-based curriculum, Teaching and Learning in Medicine, 1996; 8(4), 188-194.

19. Kaufman D.M, Day V. & Mensink D. Stressors in Medical School: Relation to curriculum format and year of study, Teaching and Learning in Medicine, 1998; 10(3), 188-194.

20. Linn, B. S. & Zeppa, R. Stress in junior medical students: relationship to personality and performance. J Med Educ, 1984: 59(1); 7-12.

21. Lloyd, C. , Gartrell, N.K. Psychiatric symptoms in medical students. Comprehensive Psychiatry,1984; 225, pp. 552565.

22. Miller, P. McC. The first year at medical school, some findings and students perceptions. Medical Education, Jan. 1994; 28 (1), pp. 5-7.

23. Muhamad S.B.Y, Ahmad F.A.R and Yaacob M.J. The development and validity of the Medical Student Stressor Questionnaire (MSSQ), ASEAN Journal of Psychiatry, Jan-June 2010; 11 (1).

24. Myers MF. Doctors and divorce: don't let your practice kill your marriage. Med Econ 1998;75: 78-80, 83, 87.

25. Newbury-Birch D, Walshaw D, Kamali F. Drink and drugs: from medical students to doctors. Drug Alcohol Depend.

2001;64:265–70.

26. Reed DA, Shanafelt TD, Satele DW, Power DV, Eacker A, Harper W, Moutier C, Durning S, Massie FS Jr, Thomas MR, Sloan JA, Dyrbye LN. Relationship of pass/fail grading and curriculum structure with well-being among preclinical medical students: a multi-institutional study. Acad Med. 2011 Nov; 86(11):136773.

27. Rosal MC, Ockene IS, Ockene JK, Barrett SV, Ma Y, Hebert JR. A longitudinal study of students' depression at one medical school. Acad Med. 1997;72(6):542-546.

28. Schernhammer, E. Taking their own lives: the high rate of physician suicide.

NEJM 2005; 352:2473-76.

29. Spring L, Robillard D, Gehlbach L, Simas TA. Impact of pass/fail grading on medical students' well-being and academic outcomes. Med Educ. 2011 Sep; 45(9):867-77.

30. Supe, A.N. A study of stress in medical students at Seth GS medical college. Journal of Post graduate Medicine,1998; JanMar.; 44 (1), pp.1-6.

31. Tanaka M, Mizuno K, Fukuda S, Tajima S, Watanabe Y. Personality traits as-

sociated with intrinsic academic motivation in medical students. Med Educ.

2009;43:384–387.

32. Toews JA, Lockyer JM, Dobson DJ, Simpson E, Brownell AK, Brenneis F, et al. Analysis of stress levels among medical students, residents, and graduate students at four Canadian schools of medicine.Acad Med. 1997;72:997–1002.

33. Vitaliano PP, Maiuro RD, Mitchell E, Russo J. Percieved stress in medical school: resistors, persistors, adaptors and maladaptors. Soc Sci Med. 1989;28:1321– 1329.

34. Wolf, T.M. (1994) Stress, coping and health. Enhancing well- being during medical school, Medical Education, 28, pp.8-17.

35. Yusoff MSB, Rahim AFA, Yaacob MJ. The development and validity of the Medical Student Stressor Questionnaire. ASEAN Journal of Psychiatry 11 (1), 231-235.

36. Yusoff MSB, Yen Yee L, Heng Wei L, Chin Siong C, Hon Meng L, Xue Bin L, Abdul Rahim AF. A study on stress, stressors and coping strategies among Malaysian medical students. International Journal of Students’ Research, 2011; 1 (2): 45-50.

37. Yusoff MSB. A multicenter study on validity of the Medical Student Stressor Questionnaire (MSSQ), International Medical Journal, 2011; 18 (1): 14-18.

38. Георгиева, Елиа. Мениджмънт на стреса в медицината. София, 2014; 168. ИК “Фльорир”. ISBN: 978-954-410-029-2.

[www.medmag.bg ] 91

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Л. Тумбев1, М. Стоименова-Попова1, Е. Тумбева2, В. Вълчев3, П. Чумпалова1 1 Катедра „Психиатрия и медицинска психология”, МУ - Плевен 2 Катедра „Обща медицина, съдебна медицина и деонтология”, МУ - Плевен 3 Катедра „Физиология и биохимия”, Национална спортна академия „Васил Левски“ - София

Връзка между сексуалния насилник и жертвата

Цел: да се установи връзката между обвинените в извършване на полови престъпления и жертвата. Материали и методи: изследвани са 189 лица, обвинени за извършители на полови престъпления и станали обект на съдебно-психиатрична оценка за периода м. януари 2010 г. до м. декември 2019 г. на територията на Централна Северна България. Резултати: В изследваната група 62% от жертвите са били познати на извършителя на половото престъпление, 11% са били част от ядреното семейство и 8% са били членове на разширеното семейство на извършителя, което подкрепя данните от предходни проучвания.

ВЪВЕДЕНИЕ Въпреки, че е широко разпространено мнението, че сексуалните престъпници не познават жертвата, Anderson I. (2007) установява, че 3-ма от 4-ма юноши, които са станали жертва на сексуално насилие са познавали своя агресор[1]. При други проучвания на изнасилвания това се наблюдава в 8 от 10 случая[2,3]. В 19,5% от случаите деянието е извършено от непознат. Жертвите са познавали сексуалния насилник в 39% от случаите, а в 33% от случаите извършителят е бивш или настоящ съпруг/партньор на жертвата. В 6% сексуалното престъпление е извършено от повече от един човек или жертвата не може да си спомни. В 2.5% сексуалният агресор има някаква роднинска връзка с жертвата, а в 93% от случаите на сексуално наси92 І Medical Magazine | декември 2020

лие, съобщени на органите на реда, непълнолетните жертви са познавали извършителя, от тях 59% са били познати, 34% членове на семейството, а в 7% извършителят е бил непознат за жертвата[4].

Wenger R. и съавт. (2014) установяват, че предишна сексуална връзка между жертвата и сексуалния агресор също би могла да оказва влияние върху характеристиката на сексуалното посегателство. Извършителите, които са имали сексуална връзка със своите жертви, обикновено заемат по-доминираща и безапелативна позиция в насилието, очаквайки жертвата да прави секс по-охотно, защото вече се е случвало и преди[5].

Stermac L. и Dunn S. (1998) приемат, че сексуалната агресия извършена

от бивши или настоящи партньори/ съпрузи е по-насилствена и по тежест е съпоставима с тази, осъществена над непозната жертва[6]. Сексуалните насилници, които са имали сексуална връзка с жертвите си, често използват тактики като душене, създават чувство за вина у жертвите, като ги обиждат и ругаят по време на сексуалното посегателство (Wegner R. и съавт., 2014)[7]. Обратно, насилниците, които не познават своята жертва по-често се стремят да направят жертвата си безпомощна и уязвима, например чрез нейното привеждане в състояние на алкохолно опиване или изчаквайки тя да остане сама[6]. ЦЕЛ: да се установи връзката между обвинените в извършване на полови престъпления и жертвата.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ: изследвани са 189 лица, обвинени за извършители на полови престъпления и станали обект на съдебно-психиатрична оценка за периода м. януари 2010 г. до м. декември 2019 г. на територията на Централна Северна България. РЕЗУЛТАТИ: Според резултатите 118 (62%) от жертвите са били познати на извършителя на половото престъпление, 35 (19%) от жертвите са били непознати за извършителя, 20 (11%) са част от ядреното му семейство и 16 (8%) са били членове от разширеното семейство на извършителя. Статистическата обработка на данните показва корелация между извършител на сексуално престъпление живеещ в село и жертва от ядреното му семейство (p<0,05; χ2 = 9,317; Df = 3). Констатира се корелация между неженените от изследваната група и жертва на сексуалното престъпление, която им е позната (p<0,05; χ2 = 10,249; Df = 3).

Установява се корелация между предполагаемите сексуални агресори, които покриват диагностичните критериите за злоупотреба/ зависимост към алкохол и жертва от ядреното им семейство (p<0,05; χ2 = 14,353; Df = 3). Употребата на алкохол по време на деликта корелира с жертва от ядреното им семейство (p<0,05; χ2 = 17,386; Df = 3). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Въпреки, че голяма част от обществото счита, че сексуалният агресор е непознат за жертвата, това не се подкрепя от статистическите данни. В по-голямата част от случаите той е познат, бивш или настоящ интимен партньор на жертвата или дори член от семейството. В тези случаи сексуалният агресор използва познати „стратегии“, базирайки се на познанството си с жертвата, нейните навици, реакции и емоции. Когато сексуалният престъпник има или е имал сексуална връзка с жертвата, той счита, че това не е престъпление, или ако бъде счетено за такова, следва да е по-малко наказуемо.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Anderson, I. (2007). What is a typical rape? Effects of victim and participant gender in female and male rape perception. Journal of Social Psychology, 46(1), 225-245 2. Child sexual abuse statistics. (2012).

The National Center for Victims of Crime.

Retrieved from https://victimsofcrime. org/media/reporting-on-child-sexual-abuse/child sexual-abuse-statistics 3. Statistics about sexual violence.

(2015). National Sexual Violence Resource Center. Retrieved from http:// www.nsvrc.org

4. Department of Justice, Office of Justice Programs, Bureau of Justice Statistics, Female Victims of Sexual Violence, 1994-2010 (2013) 5. Wenger, Pierce, and Abbey (2014) (Wenger, R., Pierce, J., & Abbey, A. (2014).

Relationship type and sexual prece-

dence: Their associations with characteristics of sexual assault perpetrators and incidents. Violence against Women, 20(11), 1360-82 6. Stermac, L., & Dunn, S. (1998). Violence in known-assailant sexual assaults. Journal of Interpersonal Violence, 13(3), 398-

412 7. Wenger, R., Pierce, J., & Abbey, A. (2014). Relationship type and sexual precedence: Their associations with characteristics of sexual assault perpetrators and incidents. Violence against Women, 20(11), 1360-82

[www.medmag.bg ] 93

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Л. Тумбев Медицински университет – Плевен, Катедра „Психиатрия и медицинска психология”

Социо-демографски фактори, корелиращи с половите престъпления – пол, възраст, образование, местоживеене, семеен статус, трудова заетост Различните проучвания, изследващи социо-демографските фактори, които корелират с половите престъпления понякога са на противоположно мнение, въпреки това може да обобщим, че повечето сексуални престъпници са под 40 годишна възраст, с нисък образователен ценз (завършили са начално или основно образование), по-често са настанявани в институции за деца и юноши или са обучавани като лица със специални образователни потребности. Повечето изнасилвачи са безработни. По-голямата част от обвинените в извършване на сексуални престъпления са неженени, разведени или вдовци.

Nally J. и съавт. (2014) изследват риска от рецидив на престъпленията, трудовата заетост и други социо-демографски характеристики 94 І Medical Magazine | декември 2020

на закононарушители, извършили различни престъпления след тяхното освобождаване от затвора. Изследването е проведено в

САЩ за период от 5 години и обхваща общо 6 561, като 369 от тях са сексуални насилници. Авторите установяват, че от сексуалните аг-

ресори 81.3% са мъже, а 18.7% жени. Процентното разпределение спрямо расата е: 55% от бялата раса, 41.7% афроамериканци, 2.7% испанци, 0.6% азиатци. Най-голям процент от случаите са във възрастовия диапазон 20 г. – 29 г. (32.5%), следвани от 40 г. – 49 г. (28.5%), 30 г. – 39 г. (27.6%), 50 г. – 59 г. (8.4%), над 60 г. – 2.7% и под 20 г. – 0.3%. По отношение на техния образователен ценз 41.7% нямат завършено средно образование, 49.9% са със завършено средно образование, 6.2% са завършили колеж, а за 2.2% липсва информация. Относно трудовата им заетост авторите установяват, че 36,3% от сексуалните насилници са безработни, а 63.7% са ангажирани с трудова дейност. В рамките на наблюдавания 5-годишен период 54.7% са извършили рецидив, а 45.3% не са[7]. Данните за психосоциалните характеристики на сексуалните престъпници в Европа са оскъдни. От 67 експертни доклада, изготвени в периода между 1982 г. и 1995 г. и изнесени в Женева, Швейцария, са събрани демографски, криминологични и психиатрични характеристики за три групи сексуални престъпници в зависимост от жертвата на престъплението – сексуални насилници на възрастни; на непълнолетни (<18 г.); и на непълнолетни, с които са осъществили кръвосмешение. Curtin F. et al. (1997) анализират получените резултатите и установяват, че сексуалните престъпници на възрастни са по-млади (p = 0.02), по-често необвързани (p = 0.0007) и с по-ниско образователно ниво (p = 0.05), в сравнение със сексуалните агресори на непълнолетни[2]. Според B. Schwartz (1995) изнасилвачите представляват изключително хетерогенна група, която не може да бъде характеризирана с една мотивация или етиологичен фактор[9]. Въпреки това, мъжете извършили сексуални престъпления имат някои сходни характеристики – напр., изнасилвачите са преимуществено бели мъже и около 99% от сексуалните престъпления са с една единствена жертва (Greenfeld L.,1997)[4]. Половината от сексуалните насилници са на възраст над 30 г. (50%). Във възрастовия диапазон 21-29 г. техният процент е 25%, на възраст между 18 и 20 г. – 9% и на възраст на и под 17 г. – 16%[3].

Holmes R. и съавт. (1996) съобщават противоположни данни, които отчитат, че повечето изнасилвачи са млади, на възраст под 25-годишна възраст. Много от тях произхождат от семейства с нисък социо-икономически статус, най-често са част от формални групировки (банди). Обикновено избират жертвата да е от същата етническа група. По-голямата част от мъжете – изнасилвачи са имали в миналото си конфликт или житейска неприятност с жена. Създават впечатление на околните, че не могат да създадат дълготрайна връзка и не могат да демонстрират емоционална свързаност с жена. Обичайно изнасилвачите са неженени[6].

R. Hanson (2002) изследва връзката между възрастта и рецидива на сексуалните престъпления, използвайки данни от 10 различни проучвания на зрели мъже сексуални престъпници (комбинирана извадка от 4 673 сексуални престъпници). Според автора изнасилвачите са по-млади от сексуалните насилници на деца и при тях рискът от рецидив намалява непрекъснато с възрастта. За разлика от тях, сексуалните агресори на деца извън семейството са показали относително малка редукция на риска от рецидив след 50-годишна възраст. Коефициентът на рецидиви на сексуалните насилници на деца в семейството обикновено е нисък (по-малко от 10%), с изключение на тези във възрастовата група от 18 до 24 години, чийто повторни деяния могат да бъдат съпоставими с тези на изнасилвачите и сексуални насилници на деца извън семейството. Ниският социално-икономически статус и социалната изолация характеризират сексуалните агресори срещу възрастни, докато тези срещу непълнолетни лица имат сравнително нормален психосоциален профил[5].

Cantor J. и съавт. (2004) откриват по-нисък коефициент на интелигентност сред сексуалните престъпници, в сравнение с други престъпници, по-специално при тези, извършили сексуално посегателство над деца[1]. Langevin R. и Curnoe S. (2007) установяват, че подобно на други престъпници и насилници, сексуалните престъпници показват значително по-ниско образование, по-нисък успех в училище, по-често настаняване в институции за деца и юноши със специални образователни потребности и по-често отпадане от училищната система, в сравнение с контролите[8]. [www.medmag.bg ] 95

ЗДРАВЕН МЕНИДЖМЪНТ

Според С. Бочев (1998) общите демографски белези на обвинените и насочени за експертиза извършители на сексуални престъпления, не се отличават съществено от тези на осъдените за този вид престъпление. Касае се мъже, които в 80% от случаите са на възраст между 18 и 40 години. Към момента на задър-

жането 40% са женени, 17% – разделени или разведени с брачните си партньори, а останалите 43% - неженени[10]. Противоречивите данни от проведени проучвания в световен мащаб са в подкрепа на твърдението, че няма еднозначно установен тип

сексуален насилник, чието поведение да се определя от едни и същи фактори или да е носител на точно определени характеристики. Групата на сексуалните престъпници притежава някои общи белези, но е изключително хетерогенна по своята същност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Cantor, J. M., Blanchard, R., Christensen, B. K., Dickey, R., Klassen, P. E., Beckstead, A. L., et al. (2004). Intelligence, memory, and handedness in pedophilia. Neuropsychology, 18, 3–14 2. Curtin, F. and Niveau, G., "Psychosocial Profile of Swiss Sexual Offenders," Journal of Forensic Sciences, Vol. 43, No. 4, 0, pp. 755-759, 1997

3. Department of Justice, Office of Justice Programs, Bureau of Justice Statistics, Female Victims of Sexual Violence, 1994-2010 (2013) 4. Greenfeld LA. Sex offenses and offenders. Burleau of Justice Statistics. http:// www.ojp.gov/bjs/pub/pdf/soo.pdf 5. Hanson, R. K. (2002). Recidivism and Age: Follow-Up Data From 4,673 Sexual

96 І Medical Magazine | декември 2020

Offenders. Journal of Interpersonal Violence, 17(10), 1046–1062 6. Holmes R, Holmes S. Profiling Violent Crimes. An Investigative Tool.

SAGE Publications, 1996 https://www. rainn.org/statistics/perpetrators-sexual-violence 7. John M. Nally, Susan Lockwood, Taiping Ho, Katie Knutson. Post-Re-

lease Recidivism and Employment among Different Types of Released Offenders: A 5-Year follow-up Study in the United States International Journal of Criminal Justice Sciences (IJCJS) – Official Journal of the South Asian Society of Criminology and Victimology (SASCV) ISSN: 0973-5089 January – June 2014. Vol. 9 (1): 16–34

8. Langevin, R., & Curnoe, S. (2007).

The therapeutic challenge of the learning impaired sexual offender. Sexual Offender Treatment, 2, 1-21 9. Schwarz BK. The Sex Offender: Corrections, Treatment and Legal Practice.

Civic Research Institute, 1:11-2, 1995 10. Бочев. С. Половите престъпления, София, 1986

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg