Medical Magazine 9 2020

РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

БРОЙ 80 | 09.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

БРОЙ 80 / 09.2020

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева

Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ СТР. 30

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 80 / 09.2020

WWW.MEDMAG.BG

НА ФОКУС:

БРОЙ 80 СЕПТЕМВРИ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА СТР. 52

БРОЙ 80 | 09.2020

БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ СТР. 22

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD)

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ УРОЛОГИЯ ОФТАЛМОЛОГИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ 06 OСТРИ РЕСПИРАТОРНИ ВИРУСНИ ИНФЕКЦИИ В. Добрянова 10 ВЪЗПАЛЕНИЕ НА СРЕДНОТО УХО – УСЛОЖНЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ В. Добрянова 16 ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЕН РЕФЛУКС. РЕГУРГИТАЦИЯ. КОЛИКИ Д. Йорданова 22 БОЛЕСТ НА КАВАЗАКИ КЛИНИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ. МУЛТИСИСТЕМЕН ВЪЗПАЛИТЕЛЕН СИНДРОМ ПРИ ДЕЦА (MIS-C), СВЪРЗАН СЪС SARS-COV-2, НАПОДОБЯВАЩ БОЛЕСТТА НА КАВАЗАКИ А. Ничева 30 РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ Т. Итова 34 КЪСНА ИЗЯВА НА НЕОНАТАЛНА ХИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ Т. Итова, В. Атанасова 36 СИНДРОМ НА KARTAGENER (ПЪРВИЧНА ЦИЛИАРНА ДИСКИНЕЗИЯ) Й. Ценовски 44 ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА АРТ-ТЕРАПИЯТА ПРИ БОЛНИ И ЗДРАВИ ДЕЦА Цв. Михайлова, Д. Тодорова

НА ФОКУС 50 ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ ОДОБРИ УПОТРЕБАТА НА NINTEDANIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ, СВЪРЗАНА СЪС СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (SSC-ILD) 2 І Medical Magazine | септември 2020

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ 52 КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНАТА ЖЛЕЗА – ОТ ПАРАДИГМИТЕ КЪМ ПЕРСОНАЛИЗИРАНАТА МЕДИЦИНА П. Антонов 58 ИНКОНТИНЕНЦИЯ НА УРИНАТА ПРИ ЖЕНАТА МИТОВЕ, ФАКТИ, ПРОТИВОРЕЧИЯ О. Димитров, Г. Коларова 66 VAGINAL SEEDING МНОГО ВЪПРОСИ, МАЛКО ОТГОВОРИ О. Димитров, Г. Коларова

ОФТАЛМОЛОГИЯ 70 РЕТИНАЛНИ ТРОМБОЗИ Г. Петрова

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 76 ЧЕРНОДРОБНА РЕГЕНЕРАЦИЯ ПРИ ЖИВИ ДОНОРИ СЛЕД ЧЕРНОДРОБНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ В. Пъшев 84 ХЕПАТОТОКСИЧНОСТ СЛЕД ПРИЕМ НА БИЛКОВИ МЕДИКАМЕНТИ И ХРАНИТЕЛНИ ДОБАВКИ Д. Дойков, Д. Радев 4 І Medical Magazine | септември 2020

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

В. Добрянова, Катедра по УНГ болести при МУ – София, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“

Oстри респираторни вирусни инфекции Острите респираторни инфекции (ОРИ) са важна причина за заболеваемост и смъртност, оценени на 112 900 000 засегнати годишно, от които 3.5 милиона смъртни случая[1,2]. Те са най-честите причини за заболеваемост и смъртност при деца под петгодишна възраст, като причиняват средно три до шест епизода на ОРИ годишно, независимо от социалноикономическия статус и местоживеенето. В детска възраст вирусните заболявания са основен причинител на ОРИ, като в заболяванията на горните дихателни пътища (ГДП) техният дял е до 95%. Причинителите на ОРИ са бактериални (най-често Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) или вирусни. В литературата често се съобщават нови патогени, включително коронавируси (NL63, HKU1 и SARS-CoV-2), човешки метапневмовирус (hMPV) и човешки бокавирус (hBoV)[3].

Р

исковите фактори за тежко протичане на острите респираторни вирусни инфекции, ОРВИ са недохранването, ниско тегло при раждане, пасивно тютюнопушене, нисък социално-икономически статус, пренаселеност, имунодефицит и ХИВ инфекция. Острите респираторни вирусни инфекции (ОРВИ) могат да бъдат разгледани като такива, ангажиращи ГДП (носна кухина, фаринкс, ларинкс, включително околоносните синуси и средното ухо) и такива, засягащи ДДП (обхваща продължаването на дихателните пътища от трахеята и бронхите до бронхиолите и алвеолите). Вирусните заболявания на горните и долните ДП се причиняват от риновируси, коронавируси, грипен вирус, параинфлуенца вирус, респираторен синцитиален вирус RSV, аденовируси и някои ентеровируси[4].

Предаването на вирусната инфекция най-общо се случва по въздушно-капков път - чрез прониквване на причинителя в назофаринкса и/или конюнктивата със заразени пръски 6 І Medical Magazine | септември 2020

при кихане/кашляне или при директен контакт - допирайки се до заразени секрети, в някои случаи чрез непряк контакт - допирайки се до заразени предмети. ОРВИ на ГДП са ней-честите инфекциозни заболявания. Те включват ринит, синузит, ушни инфекции, остър фарингит или тонзилофарингит, епи­ глотит и ларингит - от които ушните инфекции и фарингитът причиняват по-тежките усложнения. Инфекциите на горните дихателни пътища обикновено са леки, самоограничаващи се и при тях не се стига до развитие на респираторен дистрес синдром. Обикновено се наблюдава хрема, кашлица, възпалено гърло, задръжка в околоносните кухини или в белите дробове, болки в тялото, умора. ОРВИ не са ограничени единствено в дихателните пътища. Те могат да имат системни ефекти в резултат от разпространение на инфекцията или отделените токсини. Риновирусите представляват 25% до 30% от ОРВИ на ГДП; респираторни синцитиални вируси (RSVs), параинфлуенца и грипни вируси, човеш-

ки метапневмовирус и аденовируси - 25 до 35%; корона вирусите - около 10%[5]. Тъй като повечето инфекции на ГДП са самоограничаващи се, техните усложнения са по-важни от самата инфекция. Острите вирусни инфекции предразполагат децата към бактериални възпаления на синусите и средното ухо, a аспирацията на заразените секрети може да доведе до преминаване на процеса в ДДП. Острият фарингит се причинява от вируси в повече от 70% от случаите при малки деца. При протичането му характерни са хиперемия на фарингеалната лигавица и оточност на тонзилите. Остър отит на средното ухо възниква в до 30% от инфекциите на ГДП. В развиващите се страни с неадекватна медицинска помощ това може да доведе до остър среден гноен отит с последваща перфорирация на тъпанчевата мембрана и при неправилно поведение - до хроничен отит, и в крайна сметка - до увреждане на слуха. Хроничният среден отит след многократни епизоди на остра инфекция на ухото е често срещан в

развиващите се страни, засяга 2% до 6% от децата в училищна възраст. Свързаната загуба на слуха може да повлияе на обучението и общуването. Повтарящите се отити могат да доведат до мастоидит, който от своя страна може да разпространи инфекцията отвъд средното ухо - към менингите. Мастоидитът и други усложнения на ГДП представляват близо 5% от всички смъртни случаи от ОРИ в световен мащаб. На практика острите инфекции на долните дихателни пътища (ДДП) са с по-тежко протичане. При деца в ДДП вирусната инфекция може да доведе до развитие на бронхиолит, круп и пневмония.

RSV е най-често свързан с бронхиолит, а параинфлуенца вируса (особено тип 1) - с круп. Въпреки че обикновено се класифицира като вирусен екзантем, в развиващите се страни морбили често протича с тежка остра инфекция на долните дихателни пътища, което причислява Mirbillivirus morbilorum към етиологичните агенти на остри респираторни заболявания. Като цяло, обаче, вирусологичните причини за остра инфекция на долните дихателни пътища в децата изглеждат сход-

ни както в развитите, така и в развиващите се страни. Най-честите инфекции на ДДП при деца са пневмония и бронхиолит, като най-изявен етиологичен фактор са RS вируси. Те са склонни да бъдат силно сезонни, за разлика от параинфлуенца вирусите, които са следващата най-честа причина за вирусни инфекции на ДДП. Вирусите са отговорни за 40 до 50% от инфекцията при кърмачета и деца, хоспитализирани за пневмония в развиващите се страни. Вирусът на морбили, RSV, параинфлуенца вирусите, грипът тип A вирус и аденовирусите са най-важните причини за вирусна пневмония. Разграничаването между вирусни и бактериални пневмонии рентгенографски е трудно, отчасти защото лезиите изглеждат сходни, и отчасти защото бактериалната суперинфекция протича с грип, морбили и RSV инфекции. В развиващите се страни процентът на смъртността при деца с вирусна пневмония варира от 1.0 до 7.3%, с бактериална пневмония - от 10 до 14% и със смесени вирусни и бактериални инфекции - от 16 до 18%[6,7]. Бронхиолитът се среща предимно през пър[www.medmag.bg ] 7

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

вата година от живота и с намаляваща честота през втората и третата година. Клиничните особености са учестено дишане и тираж на долната гръдна стена, повишена температура в една трета от случаите и хрипове, обструкция на малките дихателни пътища, което води до свръхраздуване на белите дробове и колапс на сегментите на белия дроб.

RSV е основната причина за бронхиолит в световен мащаб и може да причини до 70 или 80% от ОРВИ на ДДП през есенно-зимния сезон[8]. Наскоро откритият човешки метапневмовирус също причинява бронхиолит - протичането и клиничната картина се припокриват с това на RSV. Други вируси, които причиняват бронхиолит, са вирусът на парагрип тип 3 и грипните вируси. Въпреки че грипните вируси обикновено причиняват инфекции на ГДП при възрастни, те все повече се разпознават като важна причина за инфекциите на ДДП при деца и може би втората най-важна причина след RSV за хоспитализация на деца с ОРИ[9]. Грипните вируси се подразделят на три типа – А, В и С. Характеризират се с голяма изменчивост - това съдава условия за поява на по-тежки епидемии на две-три години основно от тип А; пренареждането на гени между човешки и животински вируси (резултат на такова пренареждане на птичия и свинския грипен вирус) създава условия за възникване на грипни пандемии с голяма смъртност. Грипният вирус тип В има значително по-малко усложнения и протича спорадично

или като малки епидемии. Грипният вирус тип С има спорадични изяви и се характеризира обикновено с катар на ГДП.

ни за незабавна хоспитализация.

УСЛОЖНЕНИЯ НА ГРИПНИЯ ВИРУС • Първична вирусна пневмония – обикновено при млади хора.

• Вторична бактериална пневмония – началото е около седмия ден от проявата на грипната симптоматика с повторно повишаване на температурата и гноевидна експекторация; от отделените секрети се изолират Str. Pneumonia или Haemophilus influenza.

• Енцефалопатия – при деца, характеризира се с гърчове и менингеална симптоматика.

• Грипен енцефалит – началото е около седмия ден от проявата на грипната симптоматика - настъпват промени в съзнанието.

Няма тест, който може да идентифицира всички потенциални патогени при остри инфекции на дихателните пътища. Всеки диагностичен тест е свързан с ограничения по отношение на чувствителността и/или специфичността и/или скоростта, поради което трябва да се използват комбинация от тестове. И въпреки това, в 30-60% от случаите не се открива етиологичен агент. ОРВИ причинена от респираторен синцитиален вирус (RSV), аденовирус, грип или параинфлуенца, се диагностицира чрез следните методи: Откриване на вирусен антиген в респираторни секрети (чрез IFA, моноклонални антитела, ELISA, техники с флакони) след острата фаза; различни серологични тестове (четирикратно повишаване на титъра).

Мероприятията за контрол на ОРИ могат да бъдат разделени на четири основни категории: имунизация срещу специфични патогени, ранна диагностика и лечение на заболяването, подобрения в храненето и по-безопасна среда. Първите две попадат в обхвата на здравната система, докато последните две попадат в обхвата на общественото здравеопазване и изискват многосекторно участие. Насоките на СЗО за мениджмънт на случаи на ОРИ[10] се базират на два основни клинични признака: дихателната честота и наличието на тираж на долната част на гръдната стена. Децата със стридор в покой, или такива с неспособност за хранене също е необходимо да бъдат насоче-

Кърменето осигурява известна защита срещу RSV на ДДП.

Превенцията и контрола на респираторните вирусни инфекции остават основни клинични цели поради въздействието им върху обществото по отношение на здравето, качеството на живот и икономиката. С изключение на грипните вируси, няма одобрени ваксини за профилактика на повечето респираторни вирусни инфекции, въпреки постоянните усилия в тази област. Имунопрофилактичните средства RespiGam (respiratory syncytial virus immune globulin) и Synagis (паливизумаб), обаче, представляват ефективна стратегия за предотвратяване на тежки RSV инфекции при недоносени и рискови бебета.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Murray C, Lopez A (1997) Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study.

Lancet 349: 1436–1442.

2. WHO (1999) Leading Infectious Killers. Infectious Disease Report 1998. World Health Organisation.

3. Hasan TEZER1, Tuğba BEDİR DEMİRDAĞ2, (2020) Novel coronavirus disease (COVID-19) in children 4. Reed SE. The etiology and epidemiology

of com- mon colds and the possibilities of prevention. Clin Otolaryngol 1981;6:379-87.

5. Denny F. W. Jr. The Clinical Impact of Human Respiratory Virus Infections. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. ;152(4, part 2):S4–12.

6. Stensballe L. G., Devasundaram J. K., Simoes E. A. Respiratory Syncytial Virus Epidemics: The Ups and Downs of a Seasonal Virus. Pediatric Infectious Disease Journal.

2003;22(2 Suppl.):S21–32.

8 І Medical Magazine | септември 2020

7. Ghafoor A., Nomani N. K., Ishaq Z., Zaidi S. Z., Anwar F., Burney M. I. et al. Diagnoses of Acute Lower Respiratory Tract Infections in Children in Rawalpindi and Islamabad, Pakistan. Reviews of Infectious Diseases.

1990;12(Suppl. 8):S907–14.

8. Stensballe L. G., Devasundaram J. K., Simoes E. A. Respiratory Syncytial Virus Epidemics: The Ups and Downs of a Seasonal Virus. Pediatric Infectious Disease Journal.

2003;22(2 Suppl.):S21–32.

9. Neuzil K. M., Zhu Y., Griffin M. R., Edwards K. M., Thompson J. M., Tollefson S. J., Wright P. F. Burden of Interpandemic Influenza in Children Younger Than 5 Years: A 25-Year Prospective Study. Journal of Infectious Diseases. 2002;185:147– 52.

10. "Management of the Young Child with an Acute Respiratory Infection. Supervisory Skills Training Module." Unpublished document, available on request from the

WHO Division of Child Health and Development, formerly the Division of Diarrhoeal and Acute Respiratory Disease Control, WHO, Geneva.

11. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395: 514-23. doi: 10.1093/infdis/ jiaa077.

антивирусна

Двойната сила

срещу респираторните инфекции За допълнителна информация: Представителство Eвофарма 1618 София, ул. „Пирински проход“ 24, Tел.: (02) 962 12 00, Факс: (02) 868 39 68 info@ewopharma.bg, www.ewopharma.bg

Лекарствен продукт по лекарско предписание. За възрастни и деца на 1 год.

KХП 44977/20.03.2019; 46764/25.07.2019; 44978/20.03.2019 ИАЛ 41545/25.09.2019

Информация, относно това как Евофарма събира, обработва и съхранява лични данни може да получите тук: https://www.ewopharma.bg/politika-za-poveritelnost/

ISO_Add-HCPs-BG-Ver.1_19.09.2019

имуномодулираща

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

В. Добрянова Катедра по УНГ болести при МУ – София, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“

Възпаление на средното ухо – усложнения и лечение Възпалението на средното ухо може да бъде остро или хронично, като острото възпаление може да бъде подразделено на: - Остро възпаление на евстахиевата тръба/catarrhus tubotympanicus acutus - Серозен отит/otitis serosa chronica - Остро гнойно възпаление на средното ухо Хроничното възпаление в зависимост от локализацията на възпалителния процес, се разделя на: - Мезотимпанит (в англоезината литература 'safe otitis'), при който възпалителните промени се локализират в мукозата на средното ухо - Епитимпанит (в англоезичната лиитература - 'unsafe otitis'), при който възпалението ангажира и костните структури на средното ухо.

ОСТРИ ОТИТИ Те са изклюително характерна патология в детска възраст, като някои предразполагащи фактори ги правят и многократно повтаряща се патологична находка у някои деца. Острият отит е най-често срещан във възрастта 0-5 г. На възраст 6 месеца около 25% от децата са имали един или повече епизоди на остър отит. На възраст 1 година тази цифра нараства до 62%; на 3-годишна възраст до 81% са прекарали епизод на остър отит, а до 5-годишна възраст - до 91% от децата. След 7-годишна възраст честотата намалява. Разпространението на острия среден отит варира според сезона, с повишена честота в по-студените месеци. Голям процент от средните отит са с вирусен произход, особено тези, които причиняват острия катарален отит. Най-разпространените изолирани вируси са респираторен синцитиален 10 І Medical Magazine | септември 2020

вирус (RSV), грипни вируси, аденовирус и парагрип.

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis са най-честите бактериални причинители на епизоди от остър гноен отит. Рискови фактори за появата им са: - Хигиената на горните дихателни пътища. ГДП са основен рисков фактор за честотата на инфекциите на средното ухо. Хигиената на ГДП при деца, посещаващи детски заведения, е по-лоша, а кашлицата, кихането и носната секреция замърсяват околната среда с бактерии и вируси, които лесно се предават на останалите от колектива по въздушно-капков или контактен път.

- Анатомичните аномалии, като например на субмукозна цепка на неб­ цето, могат да причинят повтарящи се епизоди на остри отити, често с последващи усложнения.

- Имунологичен дефицит и функционални промени (напр. баротравма,

по-широка евстахиева тръба) имат важно влияние върху честотата на инфекциите на средното ухо.

- Хипертрофията на аденоидите е важен фактор в етиологията на повтарящите се епизоди на остър гноен отит.

- Доказано е, че пасивното пушене е свързано с появата на отит, особено при деца в предучилищна възраст, чиито родители пушат.

- Алергичният ринит при деца е свързан с по-голямата честота на серозен отит. Възпалителнието на назофаринкса може да доведе до възпалителен оток на евстахиевата тръба с последваща обструкция. Това улеснява рефлукса на назофарингеални секрети, натоварени с бактерии, които могат да попаднат в кухината на средното ухо, за да причинят повторни пристъпи на отит.

- Гастроезофагеалната рефлуксна болест също е замесена в патогенезата на острия отит. Острите отити се характеризират с краткотрайна инфекция (<3 месеца),

която първоначално може да бъде вирусна, а след това да се добави и бактериална супер­ инфекция. Привидно многослойният цилиндриен ресничест епител на дихателната система се простира нагоре по евстахиевата тръба до предната част на кухината на средното ухо. Поради наличието на чашковидни клетки и мукус-секретиращи жлези, този епител е способен да произвежда слуз. В задните отдели на cavum tympany лигавицата се променя в еднорен кубичен или многослоен плосък епител без секреторни елементи. Срединната част на тъпанчевата мембрана и мастоидните въздушни клетки са облицовани от един слой клетки, които варират по форма от кубични до плоски. В ранните стадии на възпалението, независимо от причината, възниква вазодилатация на субмукозните тъкани. Жлезистата секреция се стимулира, като започва отделянето на рядка мукоидна течност. Някои епителни клетки умират, а бактериите, които обикновено се откриват в ГДП, се размножават в средното ухо. Неутрофилите причиняват полиморфонуклеарна реакция, което води до отделяне на мукопурулентен ексудат. Този ексудат може да остане в средното ухо и в мастоидните клетки поради неподвижност или загуба на ресничките на епителните клетки, включително и на тези в евстахиевата тръба. Най-ранната клинична проява на острия гноен отит на средното ухо е усещане за пълнота с проводна загуба на слуха, слабо изразена болка. В стадий на ексудация средното ухо се изпълва с ексудат, който е под налягане. Налице са също така изразена оталгия и треска. При по-малки деца може да се появи анорексия, повръщане и диария. Проводната слухова загуба се засилва. Ако инфекцията прогресира, тъпанчевата мембрана може да се перфорира спонтанно, като първоначално се отдели хеморагичен ексудат, последван от дрениране на мукопурулентен секрет. Оталгията намалява след перфорация. В диференциално-диагностичен план е необходимо да се мисли за: • Външен отит - при който също е налице изразена болезненост, която се засилва при допир на ухото, при дъвчене, при опит за извършване на отоскопия. В някои слу-

аи паиентите аъобщават за намаление на слуха, за отделяне от ухото. Пациентите са в добро общо състояние. При прегледа се установява дифузна или ограничена оточност и инфилтрат, хиперемия на кожата на канала.

• Мирингитис булоза - възниква в резултат на вирусна инфекция. Съпроводено е с оталгия, намаление на слуха. При отоскопия се виждат булозни промени по тъпаневата мембрана и кожата на канала - обикновено в непосредствена близост до мембраната. Булите са изпълнени с хеморагично съдържимо. Характерно за тях е, че след спонтанното им руптуриране болката в ухото отслабва.

• Обострен мезотимпанит - пациентът съобщава за периодично отделяне от ухото. Отоскопски се наблюдава централна перфорация с епителизирали ръбове. ХРОНИЧНИ ОТИТИ Хроничният гноен отит се характеризира с проводно намаление на слуха и с интермитентно отделяне от засегнатото ухо. Може да бъде разделен на два основни вида, в зависимост от локализацията на перфорацията: • Мезотимпанит (safe ear) – перфорацията на тъпаневата мембрана е централно разположена, с епителизирали ръбове, като размерите й могат да варират значително - от малки точковидни перфорации до субтотални такива - но при всички случаи е запазена анатомичната цялост на anulus fibrosus. При мезотимпанит лигавицата на средното ухо е склонна към формиране на полипи и гранулации. Ексудатът, отделен от ухото, няма лоша миризма. Отделянето често се провокира от катар на ГДП и е с по-висока честота през есенно-зимния сезон. Намалението на слуха е с проводен характер - при камертонално изследване Вебер латерализира към болното ухо, Рине е отрицателен. Друга характерна особеност на мезотимпанита е липсата на вътречерепни усложнения.

• Епитимпанит (unsafe ear) - перфорацията на тъпанчевата мембрана е пристенна - в областта на pars flaccida или задно-долен квадрант, като целостта на anulus fibrosus е нарушена. Различават се две форми на епитимпанит: • С гранулиращ остит - по лигавицата има гранулационни образувания, добре кръво­ снабдени. Отделяният секрет е гноевиден/ [www.medmag.bg ] 11

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

кръвенисто-гноевиден - с неприятна миризма. Намалението на слуха е с проводен характер.

• С холестеатом – холестеатомът представлява доброкачествена туморна формация, състояща се от подредени във формата на луковица епидермални клетки, холестеринови кристали и мастни киселини. Холестеатомът е обвит с матрикс. Тази формация притиска и разрушава съседностоящите костни структури. Предпоставка за възникването на холестеатом е налична пристенна перфорация, през която е възможно проникването към кавума на вроговяващ плосък епител от кожата на външния слухов проход. Отделеният ексудат е гноевиден, с неприятна миризма. Проучване на холестеатома в САЩ разкрива честота на 6 случая на 100 000 население. В рамките на тази популация холестеатомът е най-често срещан при деца на възраст 10-19 години с честота от 9.2 случая на 100 000 население. Преобладаващата форма на загуба на слуха, свързана с хронично заболяване на средното ухо, е с проводен характер. Но често се открива и компонента на сензоневрална загуба на слуха. Смята се, че тази загуба на слуха, която включва предимно високи честоти, е резултат от преминаването на бактериални токсини през мембраната на кръглия прозорец към кохлеята. КТ сканирането обикновено е метод за избор на изображения при оценката на холестеатома. КT сканирането с висока разделителна способност може да покаже костна ерозия на тегмена, страничния полуокръжен канал и костния канал на лицевия нерв. Костната ерозия на малеуса и инкуса често е видима при CT сканиране, а ерозията на стремето често не е добре видима. Усложненията при отита могат да бъдат разделени на интракраниални и на такива, ангажиращи структурите на темпоралната кост. Екстракраниалните усложнения включват хроничен външен отит и меатална стеноза, лизиране на костиците в средното ухо, сраствания на средното ухо, тимпаносклероза, отосклероза, абсцесс на Bezold, периферна парализа на 12 І Medical Magazine | септември 2020

лицевия нерв, серозен или гноен лабиринтит, петрозит, синдром на Градениго и лабиринтна фистула. Всички те представляват значителна заболеваемост за пациента. Интракраниалните усложнения включват латерална синусова тромбоза (тромбоза на sinus sigmoideus и sinus transversus); менингит; екстрадурален, субдурален или интрацеребрален (мозъчен и темпорален лоб) абсцес; хидроцефалия в резултат на хрониен отит. В проучване на пациенти с хронично заболяване на средното ухо и холестеатом 7.5% развиват вътречерепни усложнения. Проучване от 2009 г. от Dubey et al разкри, че най-честото усложнение е менингитът. След настъпването на антимикробната ера, смъртността, свързана с усложненията на възпалителните заболявания на средното ухо, драстично намалява. Коефициентът на смъртност, свързан с отит и мастоидит, намалява от около 2 на 100 000 души през 1936 г. до по-малко от 0,01 на 100 000 лица през 1976 г. Между 2000 и 2012 година – период, белязан от нарастването на употребата на пневмококови конюгирани ваксини - мастоидитът при деца в САЩ достигна най-високата си честота през 2006 г. (2.7 на 100 000 население), докато най-ниската честота се наблюдава през 2012 г.

(1.8 на 100 000 души население). Двете най-чести усложнения на гнойния отит включват мастоидит и лицева парализа. В развиващите се страни тези усложнения остават сравнително чести поради липсата на адекватна първична помощ. Според проучвания в развиващите се страни, честотата в някои общности е била 33% за перфорация на тъпанчевата мембрана, 6% за оторея и 5% за мастоидит. Интракраниални усложнения • Менингитът остава най-честото усложнение на острия гноен отит и е потенциално смъртоносен. Инфекцията към менингите обикновено се разпространява директно през костна деструкция в областта на tegmen timpany. Ранните симптоми и признаци включват главоболие, скованост на шията и фотофобия; пациентът се следи внимателно за прогресия на скованост на шията и позитивиране на симптома Керниг с повръщане и висока температура.

• Екстрадуралните абсцеси са най-честото вътречерепно усложнение и се появяват след костна деминерализация или ерозия в

средната или задната черепна яма. Разпространението на инфекция от петрозния връх може да причини абсцес в средна черепна ямка с екстрадурален абсцес с последващо дразнене на тригеминалния ганглий и n.abducens. Триадата оторeя, лицева болка и диплопия е известна като синдром на Gradenigo.

• Субдурален абсцес се образува, когато инфекцията се разпространи в субдуралното пространство с образуването на гранулационна тъкан. Неврологичното влошаване настъпва бързо, като главобо-

лие и сънливост са последвани (до часове) от кома и смърт. Лечението на отогенен субдурален абсцес включва високи дози антибиотици и неврохирургичен дренаж. Хирургичното лечение на средното ухо се забавя, докато общото състояние на пациента не се подобри.

• Преди да бъдат открити антибиотиците, като усложнение на острия гноен отит се срещали тромбози на sinus sigmoideus и sinus transversalis. Днес това е много по-рядко при остро заболяване и е по-често при хроничните гнойни

отити. Формирането на тромб във венозните синуси често се свързва с перисинуозен екстрадурален абсцес. Инфектираните съсиреци могат да причинят бактериемия, септицемия и септична емболизация. Краниалното разпространение на тромба може да доведе до тромбоза в други синуси. Клиничната картина на нелекувана тромбоза протича с флуктуираща треска и главоболие, което се развива в продължение на няколко седмици, както и признаци на едем на папилите при пациенти с хроничен гно[www.medmag.bg ] 13

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

ен отит. Тези клинични признаци често се маскират, когато пациентът провежда антибиотична терапия.

• Отогенният мозъчен абсцес е усложнение на хроничния гноен отит. Честотата му е ниска. Дори при съвременни диагностични образни изследвания и експертно неврохирургично лечение, смъртността е 10-20%. Абсцесите на темпоралния лоб следват директното разпространение на инфекцията през tegmen tympani, докато мозъчните абсцеси обикновено се откриват във връзка с латерална синусова тромбоза. Лечението включва високи дози антибиотици и неврохирургично лечение.

• Хидроцефалия в резултат на хроничен отит е рядко усложнение и се отнася до откриването на повишено вътречерепно налягане във връзка с инфекция на средното ухо. Причината за това състояние остава неясна, но може да се дължи на нарушена резорбция на цереброспинална течност след латерална синусова тромбоза. Честите симптоми включват главоболие, намалена зрителна острота, сънливост, гадене и повръщане. КТ на мозъка показват нормални размери на вентрикулите. Лечението за намаляване на вътречерепното налягане включва стероиди и манитол. Интратемпорални усложнения • Парализата на лицевия нерв може да възникне като усложнение на остра или хронична супурация в рамките на темпоралната кост. При остро заболяване инфекцията се разпространява от средното ухо във фалопиевия канал, вероятно чрез вродени дехисценции в канала. Прогнозата за възстановяване на нервите с антибиотици е отлична. При хронично заболяване засягане на лицевия нерв е по-често при холестеатомна болест и се смята, че се дължи на остеит, костна ерозия и компресия поради оток и директно компресия на нерва. В случаите, които не включват холестеатом, често се среща дехисцентиран фалопиев канал.

• Гнойният лабиринтит и лабиринтната фистула се дължат на остра инфекция от средното ухо в лабиринта през кръглия прозорец. Симптомите, свързани с лабиринтната фистула, включват световъртеж, оторея, загуба на слуха, главоболие и лицева парализа. При хронична инфекция тези усложнения се дължат на костна ерозия. Костта, която покрива страничния полукръ14 І Medical Magazine | септември 2020

гъл канал, е най-често засегнатото място.

• Мастоидит - поради непосредствената връзка между средното ухо и клетките на мастоидната система, при повечето случаи на остър и среден гноен отит имат засягане и на мастоидните въздушни клетки. Днес клиничното засягане на мастоида е рядкост заради широкото приложение на антибиотична терапия.

• Субпериостеалните абсцеси и постаурикуларните фистули са усложнения както на острите, така и на хронините гнойни отити. Те се дължат на разпространението на инфекция през мастоидните клетки в околните меките тъкани. Въпреки че сега тези усложнения са рядкост те все още остават често срещани в райони, където достъпът до здравни грижи е лош. Появяват се ретроаурикуларна оточност и еритем с изместване на ушната мида напред и изглаждане на постаурикуларната гънка. При хронично заболяване, което не се лекува, субпериостален абсцес може да се дренира спонтанно и да доведе до постаурикуларна фистула. Лечението включва хирургично резекция на фистулния ход с мастоидектомия при подлежащ хроничен гноен отит.

• Петрозитът, дължащ се на разпространението на инфекцията към апекса, може да се прояви като усложнение както на острия, така и на хрониния отит. Поради близостта на апекса до тригеминалния ганглий и n.abducens могат да се появят нервни парези.

• Холестериновият гранулом е рядка възпалителна лезия на слепоочната кост, свързана с гиганто-клетъчна реакция, също може да бъде усложнение на гнойния отит. Костната ерозия е рядка. ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТРИЯ ОТИТ Една трета от всички предписани антибиотици за деца в САЩ са по повод лечение на отит. Добре е при добро общо състояние, липса на бомбаж и фебрилитет детето да остане под наблюдение и да се изчака с предписването на антибиотици при деца с неусложнена остър отит и без коморбидни фактори. Наблюдението включва повторен преглед с оценка на общия, локалния статус и на симптомите в рамките на 48-72 часа и последваща антибиотична терапия при необходимост. При катаралните отити, които обикновено имат вирусна етиология лечението, е изключително симптоматично и поддържащо. Оценката и лечението на оталгия трябва да бъдат приоритетни по време на лечението. Прила-

Мощно антибактериално действие срещу широк спектър микроорганизми (включително атипични патогени)1, 2

Референции: 1. Hardy DJ, et al. Clarithromycin, a unique macrolide. A pharmacokinetic, microbiological, and clinical overview. Diagn Microbiol Infect Dis.1992;15(1):39-53.

2. King A, Phillips I. A comparison of the in-vitro activity of clarithromycin, a new macrolide antibiotic, with erythromycin and other oral agents. J Hosp Infect. 1991;19 Suppl A:3-9.

KLACID® – гранули за перорална суспензия Лекарствени форми: гранули за перорална суспензия. Количествен и качествен състав: 5 ml от 125 mg/5 ml и 250 mg/5 ml готовата суспензия за перорално приложение съдържат 125 mg и 250 mg кларитромицин, съответно. Показания: за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, като инфекции на горни дихателни пътища (напр. фарингити, синуити), инфекции на долни дихателни пътища (напр. бронхит, пневмония), остър отит на средно ухо, инфекции на кожа и подкожни тъкани (напр. фоликулит, целулит, еризипел). Дозировка: деца под 12 годишна възраст – деца под 12 годишна възраст трябва да използват кларитромицин суспензия; препоръчваната дневна доза при деца е 7,5 mg/kg два пъти дневно до максимална доза от 500 mg два пъти дневно при не микобактериални инфекции; обичайната продължителността на лечението е от 5 до 10 дни, в зависимост от причинителя и тежестта на заболяването; приготвената суспензия може да се приема с или без храна, и може да бъде взета с мляко; бъбречно увреждане – при креатининов клирънс под 30 ml/ min/1,73 m2 дозата трябва да бъде намалена наполовина, като дозирането не трябва да продължава повече от 14 дни. KLACID® - 250 mg филмирани таблетки Лекарствени форми: филмирани таблетки. Количествен и качествен състав: всяка филмирана таблетка съдържа 250 mg кларитромицин (clarithromycin) и 3.4 mg натрий. Показания: за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми като инфекции на горни дихателни пътища (напр. фарингит, синуит), инфекции на долни дихателни пътища (напр. бронхит, пневмония), инфекции на кожа и меки тъкани (напр. фоликулит, целулит, еризипел), за ерадикация на H.pylori при пациенти с язва на дванадесетопръстника при потисната стомашна киселинността, лечение на одонтогенни инфекции. Дозировка: при възрастни и деца над 12 годишна възраст – една таблетка от 250 mg два пъти дневно; при по-тежки инфекции – до 500 mg два пъти дневно; обичайна продължителност на лечението – 5 до 14 дни; одонтогенни инфекции – една таблетка от 250 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни; ерадикация на H.pylori – кларитромицин 500 mg два пъти дневно в комбинация с други подходящи антимикробни лекарствени продукти и инхибитори на протонната помпа за 7 до 10 дни; пациенти с бъбречни увреждания – при креатининов клирънс под 30 ml/min дозата трябва да бъде намалена наполовина, като лечението не трябва да продължава повече от 14 дни; педиатрична популация – употребата не е проучвана при деца под 12 годишна възраст.

KLACID® SR – таблетки с изменено освобождаване Лекарствена форма: таблетки с изменено освобождаване. Количествен и качествен състав: всяка таблетка съдържа 500 mg кларитромицин, 115 mg лактоза, 15.3 mg натрий. Показания: за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми като инфекции на долни дихателни пътища, инфекции на горни дихателни пътища, инфекции на кожата и меките тъкани, лечение на одонтогенни инфекции. Дозировка и начин на приложение: при възрастни и деца над 12 годишна възраст – обичайната доза е 500 mg веднъж дневно с храна; при по-тежки инфекции – до 1000 mg веднъж дневно (2 x 500 mg); обичайна продължителност на лечението – 5 до 14 дни; при одонтогенни инфекции – 500 mg веднъж дневно за 5 дни; при бъбречно увреждане – при креатининов клирънс под 30 ml/min не трябва да се прилага, защото не е възможно редукция на дозата – може да се приложи Klacid® с незабавно освобождаване; при креатининов клирънс от 30 до 60 ml/min трябва да се прилага 50% намаление на дозата; педиатрична популация – употребата не е проучван при деца под 12 годишна възраст. Противопоказания: свръхчувствителност към макролидни антибиотици или някое от помощните вещества; едновременно приложение с астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин, тикагрелор, ранолазин, ерго алкалоиди (напр. ерготамин и дихидроерготамин), перорален мидазолам, ловастатин, симвастатин, колхицин; при анамнеза за удължен QT-интервал (вродено или документирано придобито удължаване на QTинтервала) или камерна сърдечна аритмия; при хипокалиемия; при тежка чернодробна недостатъчност в комбинация с бъбречно увреждане. Фертилитет, бременност и кърмене: безопасността на кларитромицин по време на бременност и кърмене не е установена; не се препоръчва по време на бременност, без да е направена оценка на ползата спрямо риска; кларитромицин се отделя в кърмата при човека; безопасността по време на кърмене не е установена.

По лекарско предписание! Моля, прочетете кратката характеристика на продукта преди да предпишете Klacid®. За пълна информация: Майлан ЕООД, София 1505, бул. „Ситняково“ 48, ет. 7, Офис сграда „Сердика Офиси“, тел. +359 2 4455 400 КХП към РУ № BG/MA/MP – 46158/60/65/21.06.2019 (Klacid® 125 mg/ 5ml гранули за перорална суспензия) КХП към РУ № BG/MA/MP – 46159/61/66/21.06.2019 (Klacid® 250 mg/ 5ml гранули за перорална суспензия) КХП към РУ № BG/MA/MP – 46164/69/21.06.2019 (Klacid® SR 500 mg таблетки с изменено освобождаване) КХП към РУ № BG/MA/MP – 46162/67/21.06.2019 (Klacid® 250 mg филмирани таблетки) BG-KLA-05 (06/2019) Уведомление ИАЛ-30619/12.07.2019

Нежелани лекарствени реакции: чести (≥1/100 до <1/10) – безсъние, дисгеузия, главоболие, променен вкус, диария, повръщане, диспепсия, гадене, коремна болка, абнормен чернодробен функционален тест , обрив, хиперхидроза; нечести (≥1/1 000 до <1/100) – кандидиаза, вагинални инфекции, левкопения, свръхчувствителност, анорексия, понижен апетит, тревожност, замаяност, сънливост, тремор, вертиго, нарушения на слуха, тинитус, удължен QT в ЕКГ, палпитации, гастрит, стоматит, глосит, констипация, сухота в устата, оригване, флатуленция, повишен ALT, повишен AST, сърбеж, уртикария, астения, гранули за перорална суспензия (инфекция, тромбоцитемия, нервност, макуло-папулозен обрив, мускулни спазми, повишена температура), таблетки с изменено освобождаване (гастроентерит, епистаксис, гастроезофагеална рефлуксна болест, прокталгия, миалгия), таблетки с незабавно освобождаване (неутропения, еозинофилия, подуване на корема, холестаза, хепатит, повишен GGT, неразположение,гръдна болка, втрисане, умора, повишена алкална фосфатаза, повишена лактат дехидрогеназа); с неизвестна честота – псевдомембранозен колит, еризипел, агранулоцитоза, тромбоцитопения, анафилактична реакция, ангиоедем, психотични нарушения, дезориентация, депресия, халюцинации, обърканост, деперсонализация, необичайни сънища, мания, конвулсии, агеузия, паросмия, аносмия, парестезия, глухота, torsade de pointes, камерна тахикардия, камерно мъждене, хеморагия, остър панкреатит, промени в цвета на езика/ зъбите, чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларна жълтеница, синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза, DRESS, акне, остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), миопатия, бъбречна недостатъчност, интерстициален нефрит, повишен INR, удължено протромбиново време, абнормен цвят на урина, таблетки с изменено освобождаване (рабдомиолиза).

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

гането на адекватни дози ибупрофен или парацетамол трябва да бъде основата на лечението на оталгията. Насоки от Американската академия по педиатрия и Американската академия по отоларингология и хирургия на главата и шията помагат да се изясни кои пациенти непременно трябва да бъдат лекувани с антибиотик. За бебета, по-малки от 6 месеца, се препоръчва предписването на антибиотици поради повишения риск от усложнения в тази възрастова група, дори ако диагнозата на AOM е несигурна. Ако детето е на възраст от 6 месеца до 2 години и е тежко болно (треска ≥390C или умерена до тежка оталгия) и диагнозата на AOM е несигурна, трябва да се обмисли антибиотичен прием. При острия гноен отит с бактериална етиология е необходимо започване на антибиотично лечение. Антимикробните лекарства от първа линия включват лекарства, устойчиви на бета-лактамаза, като амоксицилин със или без клавулонова киселина и цефуроксим. Съпътстващото лечение включва аналгетици и антипиретици. Високите дози амоксицилин (90 mg/ kg) се препоръчват от указанията; препоръчителната продължителност на лечението е 10 дни. Ако след първите 48-72 часа терапия не се появи клиничен отговор, пациентът трябва да бъде преоценен и следващата терапия трябва да бъде избрана въз основа на най-вероятните патогени. H. influenzae трябва да се подозира като причинител при дете, което е имунизирано с пневмококова ваксина, и което не реагира на антибиотична терапия от първа линия. Миринготомия се извършва при пациенти, при които няколко курса на

антибиотици се провалят, за да се определи - изолира бактериалният причинител; в случаите, свързани с тежка оталгия или висока температура при пациенти, които са имали незначително подобрение от проведената антибиотична терапия. Миринготомията е показана и при наличие на гнойно усложнение при деца, които са инфекциозно болни, в случаите на остър отит, възникващи по време на антибиотично лечение, при новородени и при пациенти с първичен или вторичен имунодефицит, при които има вероятно наличие на атипичен микроорганизъм - за да бъде изолиран.

то позволява то да достигне средното ухо в достатъчна концентрация.

Тъй като S. pneumoniae е най-често съобщаваната бактериална причина за остър гноен отит, представляваща 2855% от случаите, консултирането на родителите за използването на пневмококови ваксини при техните деца може значително да намали честотата му. Множество проучвания показват значително намаляване на честотата сред популацията на остър отит и употребата на антибиотици след въвеждането на пневмококова ваксинация. Вирусните ваксини също са свързани с намаляване на честотата на AOM, свързана с вирусна етиология. Насърчаването на децата да получават противогрипна ваксина може да ги защити срещу епизоди на отит по време на грипните епидемии.

Оперативното лечение на мезотимпанита след подсушаване на ухото цели затваряне перфорацията на тъпанчевата мембрана. За целта могат да бъдат използвани различни материали - темпорална фасция, перихондриум, перихондриум с хрущял от трагуса.

ЛЕЧЕНИЕ НА ХРОНИЧНИЯ ГНОЕН ОТИТ Целта на терапията при неусложнени случаи на хроничен гнойни отити е да се елиминира инфекцията и да се контролира отореята. Лечението на ухо с отделяне изисква редовно отологично наблюдение с извършване на тоалет на ухото под микроскопски контрол. Такова лечение е особено важно, когато се използва локално лекарство, кое-

Локалните колири, използвани при лечението на хронично заболяване на средното ухо, включват комбинация от антибиотици, противогъбични, антисептици и стероиди. Най-често използваните локални антибиотици включват хинолонови производни, като ципрофлоксацин и офлоксацин. Теоретично, локалните аминогликозиди могат да проникнат през перфорираната тъмпанчева мембрана до вътрешното ухо през мембрана тимпани секондария и да причинят кохлео-вестибуларна токсичност.

Хирургичното лечение на епитимпанита цели да бъде отстранена кариозната кост, гранулациите/холестеатомната формация и оформената кухина да бъде санирана. Използват се отворени и затворени оперативни техники. При отворените техники се "сваля" задната канална стена и се създава голяма оперативна кухина, в която възможностите за радикално отстраняване на възпалителните промени са отлични. Впоследствие такава кухина лесно се изпълва с церумен и епителни клетки, създава добри условия за развитие на вторични инфекции. Слухоподобряващите възможности след такова оперативно лечение са ограничени. При затворените оперативни техники се запазва задната канална стена. Тези техники имат добри функционални резултати, но при тях вероятността за появата на рецидив на заболяването е реална.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Иван Т. Ценев 'Клинико-морфологична отология.

2. Inflammatory Diseases of the Middle Eaр Jul 02, 2020 Author: Diego A Preciado,

MD, PhD, FAAP; Chief Editor: Arlen D Meyers, MD, MBA. 3. King LM, Bartoces M, Hersh AL, Hicks LA, Fleming-Dutra KE. National Incidence of

16 І Medical Magazine | септември 2020

Pediatric Mastoiditis in the United States, 2000-2012: Creating a Baseline for Public Health Surveillance. Pediatr Infect Dis J. 2018 Mar 27.

4. Vayisoglu Y, Gorur K, Ozcan C, Korlu S. Unusual complication of otitis media with effusion: facial nerve paralysis. J Craniofac Surg. 2011 Jul. 22(4):1525-7.

5. Dubey SP, Larawin V, Molumi CP. Intracranial spread of chronic middle ear suppuration. Am J Otolaryngol. 2009 Mar 31.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Д. Йорданова СБАГАЛ „Проф. Д-р Д. Стаматов“ - Варна

Ключови думи: функционални гастроинтестинални нарушения, регургитация, гастроезофагеален рефлукс, колики.

Гастро-езофагеален рефлукс. Регургитация. Колики Функционалните гастро-интестинални нарушения (ФГИН) са често срещани при децатa от всички възрасти и обхващат редица нарушения, за които се счита, че са свързани със стомашно-чревния тракт, но не могат да бъдат обяснени със структурни или биохимични причини. Симптомите, свързани с тези ФГИН, оказват голямо въздействие върху семействата, качеството на живот и здравеопазването, поради свързаните с тях разходи. Една от трудностите при работа с ФГИН е, че няма обективни биохимични маркери или структурни нарушения, които могат да бъдат използвани обективно да се диагностицира или следи прогресията на тези заболявания. Диагнозата се основава на медицинската история и физикалния преглед.

РЕГУРГИТАЦИЯ Гастро-езофагеалният рефлукс (ГЕР) се определя като връщане на стомашно съдържимо в хранопровода, което може да бъде свързано и с регургитация (изплюване) или повръщане. ГЕР е често срещано явление, особено при кърмачета, и се счита за физиологична проява. Ако е свързан с патологични прояви или симптоми като лошо наддаване на тегло, повръщане или езофагит, се диагностицира като заболяване - гастро-езофагелна рефлуксна болест. Има няколко предразполагащи фактора, които увеличават честотата на ГЕР. Честото хранене с голям обем, късият хранопровод и лежането по гръб предразполагат бебетата към регургитация или повръщане, предизвикани от преходна релаксация на долния езофагеален сфинктер. Тази релаксация продължава в детството, но растежът и изправената стойка намаляват честотата му. Рефлуксът може да е течен, твърд, газов или комбинация от тях. Той може също да бъде кисел, слабо кисел или неациден. Степента на рефлуксна ки18 І Medical Magazine | септември 2020

селинност не е свързана с тежестта на симптомите. По-редки причини, свързани с повишена честота на ГЕР са дисфункционален долен езофагеален сфинктер (при хиатална херния, след операция по повод атрезия на хранопровода и др.), увеличено интраабдоминално налягане, муковисцидоза, затлъстяване, недоносеност и други. В ранна детска възраст регургитацията може да не се появи веднага след раждането, а през първите месеци от живота, достигайки най-голяма честота около 4-5-месечна възраст, когато почти 40% от кърмачетата повръщат повече от веднъж дневно. След това има постепенно намаляване на честотата, така че до около 18-месечна възраст рефлуксът е отзвучал в по-голямата част от случаите. Диагностичните критерии за детска регургитация според Rome IV трябва да включват и двете от следните при иначе здрави бебета на възраст от 3 седмици до 12 месеца:

1. Регургитация 2 или повече пъти на ден, в продължение на 3 или повече седмици.

2. Да няма хематемеза, аспирация, апнея, лошо наддаване на тегло, трудности при хранене или преглъщане. ЛЕЧЕНИЕ В повечето случаи на ГЕР или неусложнена ГЕРБ при кърмаче, лечението включва обучение на родителите относно доброкачествения характер на състоянието и неговата естествена история в тази възрастова група, подчертавайки, че ГЕР не е болест, а по-скоро преходно състояние, което в повечето случаи преминава към края на първата година от живота. В съчетание с непрекъснато проследяване и доверие между педиатъра и родителите, по-нататъшните намеси обикновено се оказват ненужни. Симптомите на повечето бебета и деца, които имат рефлукс се подобряват с консервативни мерки. Промяна на положението на тялото на бебето, докато е будно, би могло да бъде ефективно. Известно е че позицията по корем и ляво станично положение са свързани с по-малко рефлуксни епизоди, но това трябва да бъдат препоръчвано се само при будни, наблюдавани бебета по време на постпрандиалния период. Спящите бебета трябва винаги да бъдат поставени по гръб, за да се намали рискът на синдром на внезапна смърт при кърмачета. Повдигане на горната част на леглото на 30-450 също може да облекчи симптомите.

При кърмачета промяна в храненето би могло да намали симптомите. За бебета, хранени с формула - предлагането на по-чести хранения, с по-малък обем, може да намали рефлуксните епизоди. Добавянето на сгъстяващи агенти (напр. оризова каша) в адаптираното мляко намалява епизодите на регургитация, но не намалява индекса на регургитация (процент от време когато pH на хранопровода е по-малко от 4) и може да доведе до наднормено наддаване на тегло. Предлаганите в търговската мрежа сгъстени формули намаляват наблюдаваната регургитация, но не и броя на рефлуксните епизоди. Формулите с хидролизан белтък или аминокиселини могат да намалят рефлуксните епизоди при кърмачета, алергични към белтъка на кравето мляко. За кърмените бебета храненето при поискване и премахването на краве мляко и млечни храни от диетата на майката може да подобри симптомите. Фармакологично лечение. За кърмачета, деца и юноши с ГЕРБ, които не се подобряват от консервативно лечение, може да се помисли за емпирично четириседмично лечение с H2-рецепторни антагонисти, или инхибитори на протонната помпа (PPI). По-кратка продължителност на лечението или употреба при необходимост не се препоръчва, няма доказателства, че комбинираната терапия е ефективна. Страничните ефекти включват главобо[www.medmag.bg ] 19

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

лие, гадене, диария, болки в корема, запек и замаяност. КОЛИКИ Плачът е част от нормалното поведение на бебетата. Макар че се среща в около 20% от кърмачетата, продължителен и силен плач при бебетата причинява тревога у родителите, въпреки че обикновено е доброкачествено. Класическото определение на детските колики е дадено през 1954 г. от М. Весел, който описа коликите като възникнало състояние при иначе здраво, добре хранено бебе като присъпи на неутешим плач или капризничене повече от три часа на ден, повече от три дни седмично, за повече от три седмици. Тези критерии са променяни неколкократно за улеснение на клиничната практика и коликите са включени към ФГИН Така според Рим IV от 2016 г., диагностичните критерии за детска колика за клиничната практика трябва да включват всички изброени по-долу: 1. Бебе, което е на възраст по-малко от 5 месеца, когато симптомите се появяват.

2. Повтарящи се и продължителни периоди на плач или раздразнителност на бебето, съобщавани от родителите, които са без очевидна причина и бебето не може да бъде успокоено.

3. Няма данни за лошо наддаване на тегло или заболяване. Коликите засягат приблизително 10% до 40% от бебетата в световен мащаб и достигат пик около шест седмици след раждането, като симптомите отзвучават на възраст от три до шест месеца. Честотата е еднаква между половете и няма връзка с вида на храненето (кърмене срещу адаптирано мляко), гестационната възраст или социално-икономически статус. Етиологията на коликите, остава неизвестна, предложените причини включват нарушен стомашно-чревен микробиом, непоносимост към белтъка или лактозата на кравето мляко, стомашно-чревна незрялост или възпаление, увеличена чревна пропускливост, повишена секреция на серотонин, лоша техника на хранене и тютюнопушене или заместителна никотинова терапия. Коликите са диагноза на изключване, като след подробна анамнеза и физическото изследване е отхвърлена органична причина. При по-малко от 5% от децата се открива подлежащо заболяване.

20 І Medical Magazine | септември 2020

Родителският стрес също е причина бебетата да плачат повече, което предизвиква порочен цикъл. Подкрепата за родителите и успокоението на техните страхове е много важен момент в справянето с коликите. ЛЕЧЕНИЕ Диетичните съвети могат най-добре да се обобщят по следния начин. За кърмените бебета, спазване от майката на диета без краве мляко и млечна храна с подходящ прием на витамини и минерали, поне за две седмици. Ако няма подобрение, елиминационната диета трябва да бъде спряна. Коликите не са причина да се спре кърменето. За бебета, хранени с адаптирано мляко, подходът от първа линия, препоръчван за кърмачета, за които не се подозира, че страдат от алергия към протеина на кравето мляко, са формули с частично хидролизирани протеини, с редуцирана лактоза, с пребиотични олигозахариди и пробиотици. Широко хидролизирани формули на базата на казеин или суроватка биха могли бъдат полезни при деца с алергия към белтъците към кравето мляко, в повечето случаи тези кърмачета имат по-продължителни периоди на плач и са с други прояви на атопична болест, като атопичен дерматит. От съществено значение е промените в диетата да се извършват под наблюдението на лекар. Напоследък голямо значение се обръща на пробиотиците като възможност за лечение на ФГИН и коликите в частност. Пробиотиците са живи микроорганизми, които променят микрофлората на гостоприемника и осигуряват полезни за здравето ефекти. Най-често използваните пробиотици са Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus. Съществуват все повече доказателства, че чревната флора при бебета с колики се различава от тази при здрави кърмачета и се предполага, че пробиотиците могат да осигурят по-балнсиран чревен микробиом. Ниската цена и досъпността на пробиотиците ги прави потенциално профилактично решение за намаляване на честотата и разпространението на коликите. По-добро разбиране на ролята на чревния микробиом в генезата на ФСЧН е необходима, за разработване на нови индивидуални терапевтични подходи, насочени към модулиране на микробиома на червата, което може да бъде от полза за пациентите с ФГИН.

Фармакологично лечение. Някои лекарства, които традиционно се използват за лечение на колики, сега се считат за неефективни и потенциално опасни. Те включват препарати, съдържащи опиати, алкохол и анти-холинергици като дицикловерин. Популярните лекарства, съдържащи се в „капки за колики“, включват симетикон, средство, което има за цел да позволи на чревните газови мехурчета да се слеят и да бъдат елиминирани по-лесно. Няма доказателства, че той е по-ефективен от плацебо. Коликите са притеснителни за родителите, чието бебе е неутешимо по време на епизодите на плач. Ролята на лекаря е да се увери, че плачът не е резултат от други причини, търсят се балансирани възможности относно лечението и осигуряване на подкрепа на семейството. Родителите най-вече се нуждаят от успокоение, че бебето

им е здраво, и че коликите са функционални, самоограничаващи се и без дългосрочни неблагоприятни ефекти. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Около 50% от бебетата проявяват функционални стомашно-чревни симптоми, като колики, регургитация и запек като много от тях имат комбинация от тези състояния. Това води до повишена тревожност и влошено качество на живот при тези семейства. Важен момент за оптималното справяне на ФГИН в ранна детска възраст се основава на родителска подкрепа и успокоение, което може да бъде придружено от подходящи хранителни препоръки. ФГИН почти никога не са индикация за спиране на кърменето и трябва да се поддържа активно. Симптомите на ГИ много често водят до промяна на формулата за хранене от родители и лекарите, като това трябва да е подкрепено от проучвания.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Savino F, Ceratto S, Poggi E, et al.: Preventive effects of oral probiotic on infantile colic: a prospective, randomised, blinded, controlled trial using Lactobacillus reuteri DSM 17938. Benef Microbes. 2015; 6(3): 245–51).

2.Recent advances in understanding and managing infantile colic Siel Daelemans, Linde Peeters, Bruno Hauser, Yvan Vandenplas).

3. Infantile Colic: Recognition and Treatment Jeremy D. Johnson, MD, MPH; Katherine Cocker, and Elisabeth Chang, MD Tripler Army Medical Center, Honolulu, Hawaii.

4. Recent advances in understanding and managing infantile colic(59-Savino F, Ceratto S, Poggi E, et al.: Preventive effects of oral probiotic on infantile colic: a prospective, randomised, blinded, controlled trial using Lactobacillus reuteri DSM 17938. Benef Microbes. 2015; 6.

5. Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux in Infants and Children Drew C. Baird, MD; Dausen J. Harker, MD; and Aaron S. Karmes, DO Carl R. Darnall Army Medical Center, Fort Hood, Texas.

6.Gastroesophageal reflux, eosinophilic esophagitis, and foreign body Jose M Garza, Ajay Kaul.

7. Salvatore S, et al. Gastroesophageal reflux disease in infants: how much is predictable with questionnaires, pH-metry, endoscopy and histology? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 8. The New Rome IV Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders in Infants and Toddlers Judith Zeevenhooven, Ilan J.N. Koppen, and Marc A. Benninga 9. Infantile Colic: New Insights into an Old Problem Tu Mai, MD, Nicole Y. Fatheree, BBA, Wallace Gleason, MD, Yuying Liu, PhD, MEd, Jon Marc Rhoads, MD. 10. Prophylactic use of a probiotic in the prevention of colic, regurgitation, and functional constipation: a randomized clinical trial.

Flavia Indrio et al. JAMA Pediatr. 2014 Mar. 11. Vandenplas Y, Ludwig T, Bouritius H, et al.: Randomised controlled trial. demonstrates that fermented infant formula with short-chain galactooligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides reduces the incidence of infantile colic. Acta Paediatr. 2017.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

А. Ничева Детска клиника, Втора МБАЛ - София

Болест на Кавазаки - клинични характеристики. Мултисистемен възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан със SARS-CoV-2, наподобяващ болестта на Кавазаки Болестта на Кавазаки, известна още като "мукокутанейно лимфновъзлов синдром", за първи път описана от T. Kawasaki през 1967 г., е остро фебрилно заболяване при деца, което се характеризира с васкулит на средните по размер артерии, възпаление на мукозите, индуративен едем на длани и стъпала, кожен обрив и цервикална лимфаденопатия. Не се документира специфичен причинител на болестта на Кавазаки, приема се като следствие на ексцесивен имунен отговор към инфекциозен причинител при генетично предразположени деца. Отключващи фактори могат да бъдат различни бактерии (стептококови и стафилококови суперантигени) или вируси (Parvovirus В19, аденовируси, EBV, коронавируси), рикетсии и др. Васкулитът обхваща средните и малки по размер артерии и кожните съдове. Васкулитът със засягане на коронарните артерии е с потенциал за развитие на аневризми и внезапна смърт, вследствие руптура на аневризма или тромбоза с миокарден инфаркт. По време на пандемията с COVID-19 са докладвани деца с мултисистемен възпалителен синдром, наподобяващ болестта на Кавазаки.

Б

олестта на Кавазаки засяга възрастта от 6 мес. до 5 год. (според някои източници с най-висока честота 11 мес. възраст [2]), по-често момчета (1.4-1.6:1), предимно през късна зима и ранна пролет. Явява се първият по честота васкулит при децата от азиатски произход и втори по честота след Henoch-Schonlein пурпура при децата от бялата раса. Докладвана е честота на болест на Кавазаки 1:6 000 във Франция, 1:12 000 в USA, 1:1 000 в Япония. При децата с азиатски произход 2.5 пъти по-високата честота предполага генетична предиспозиция[5]. Единични генетични полиморфизми на гените с имунорегулаторна функция като FCGR2A, CASP3, BLK, ITPKC, CD40 и ORAI1 се свързват с по-тежко протичане и риск от оформяне на аневризми[9]. Също така се изследват полиморфизмите на HLA регионите, като и епигенетични фактори, свързани с ДНК метилирането. ДИАГНОЗА И КЛИНИЧНО ПРОТИЧАНЕ Диагнозата на болестта на Кавазаки е клинична, с оценяване по клинични критерии, няма определено изследване с диагностична стойност. Болест на Кавазаки се диагностицира

22 І Medical Magazine | септември 2020

при наличие на фебрилитет за ≥5 дни (с незадоволителен отговор на антипиретици), заедно с 4 от останалите 5 диагностични критерии или фебрилитет с наличие на коронарна аневризма плюс 3 диагностични критерии, особено при наличие на зачервяване и оточеност на длани и стъпала. Внимателната анамнеза и клинично проследяване нерядко откриват наличие на някои от клиничните симптоми, които може да са преминали към момента на изследване. Случаите на „непълна форма” на болест на Кавазаки са тези, презентиращи се с клинични симптоми, отговарящи на по-малко от изискваните критерии. Диагностични критерии при болест на Кавазаки: 1. Фебрилитет за ≥5 дни (с незадоволителен отговор на антипиретици).

2. Мукозен синдром: Зачервени и напукани устни, малинов език и/или еритем на оралната и фарингеалната лигавица.

3. Конюнктивит: двустранен, несупуративен, с булбарна инекция на конюнктивите, без ексудат.

4. Обрив: макулопапулозен, дифузна еритродермия или еритема мултиформе, полиморфен еритемен екзантем, без везикули и крусти.

5. Изменения по крайниците: • Палмоплантарен еритем, индуративен едем на длани и стъпала в острия стадий; • Десквамация на кожата на пръстите около ноктите в подострия стадий, около 2 седмици след началото на заболяването; • Трансверзални линии по ноктите (линии на Beau), 2-3 мес. след началото на заболяването; 6. Цервикална лимфаденопатия (диаметър ≥1.5 см), обикновено едностранна. Нерядко са клиничните случаи на „непълна форма” на болест на Кавазаки без лимфаденопатия и макулопапулозен обрив. Повишената раздразнителност и възбудимост на ЦНС е важен симптом, въпреки че не е включен в диагностичните критерии, и е не рядко

установят и допълнителни клинични симптоми, като: • Сърдечно-съдови: миокардит, перикардит, клапна регургитация, шок, коронарни аномалии, вкл. аневризми, дилатация на аортата, аневризми на некоронарни артерии от среден калибър, периферна гангрена и др.

• Респираторни: перибронхитни и интерстициални инфилтрати, белодробни нодули.

• Мускуло-скелетни - артрит, артралгия (плеоцитоза на синовиалната течност).

• Гастро-интестинални- диария, повръщане, коремна болка, хепатит, хидропс на жлъчния мехур, панкреатит.

• Нервна система: възбудимост и раздразнителност, асептичен менингит (плеоцитоза на цереброспиналната течност), парализа на лицевия нерв, сензорна загуба на слуха.

• Урогенитална: уретрит, хидроцеле.

Фиг. 1 Болест на Кавазаки[8] (A) Двустранен неексудативен конюнктивит; (B) Малинов език и ярко червени напукани, лесно кървящи устни; (C) Еритемен обрив на перинеума; (D) Еритем на дланите, често в съчетание с болезнен едем на дорзалната повърхност на ръцете; (E) Еритем на стъпалата с оточеност на дорзалната повърхност; (F) Дексвамация на пръстите; (G) Еритем и индурация на мястото на предходна апликация на ваксината на Bacille Calmette-Guérin (BCG); (H) Перианална еритемна десквамация.

Фиг. 2 Болест на Кавазаки (А) Мукозен синдром с оточни, напукани, кървящи устни; (Б) Неексудативен конюнктивит[14]; (В) Линии на Beau[15] A

признак на асептичен менингит. Друг важен клиничен показател е еритемата и индурация на мястото на предходна БЦЖ ваксина поради кръстосана реакция на Т-кл. при болест на Кавазаки между специфични епитопи на микобактериите и човешките хит-шок протеини. Отчитането на този признак би спомогнало за ранната диагноза и лечение на болестта на Кавазаки[2]. В хода на болестта на Кавазаки може да се

Б

В Фиг. 3 Клинични презентации на болестта на Кавазаки през острия, подостър и конвалесцентен стадий[9]

[www.medmag.bg ] 23

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

• Други: десквамация в слабините, ретрофарингеален флегмон, преден увеит, еритема и индурация на мястото на апликация на ваксината на Bacille Calmette-Guérin (BCG). Болестта на Кавазаки протича в 3 стадия: остър до 10-14 дни, подостър от втора до 6-7-ма седмица и конвалесцентен след 7-ма седмица. В острия стадий най-честите клинични симптоми са фебрилитет до 100% и несупуративен конюнктивит в 90%. Фебрилитетът обикновено е висок 39-40°С, ремитентен, с незадоволителен отговор на антипиретици и антибиотици. Конюнктивитът е вторият по честота симптом, характеризира се с двустранна булбарна инекция на конюнктивите, без ексудация, неболезнен, нерядко в съчетание с преден увеит, иридоциклит, конюнктивална хеморагия[9]. Третият по-честота клиничен симптом е засягането на мукозите, вследствие на микроваскулит с фибриноидна некроза, изразяващ се със зачервени, кървящи, напукани устни, малинов език и орофарингеален еритем. Характерни симптоми за болестта на Кавазаки са и палмо­ плантарният еритем, който е индуративен, болезнен, с кафеникав отенък и едемът на дланите и стъпалата. Обривът по тялото може да отсъства или да е полиморфен, най-често макулопапулозен, впоследствие обхваща лицето, крайниците и перинеума. Системното възпаление в острия стадий може да се презентира и с други симптоми като артралгия/артрит, миокардит, коремна болка, диария, пневмонит, лимфаденит и др.

През конвалесцентния стадий се виждат трансверзални линии по ноктите на ръцете т.нар. линии на Beau (Фиг. 2В). Линиите на Beau се оформят след системни заболявания с фебрилитет, след травма с потиснат растеж на ноктите и след вирусни инфекции като коксаки тип „ръка-крак-уста”, други ентеровируси, парвовируси, морбили и др.

През подострия стадий се установяват десквамация на пръстите на крайниците, персистиращ фебрилитет, артралгия/артрит и тромбоцитоза, продължаващи около 4 седмици от началото на фебрилитета. През този период се оформят и коронарните аневризми при 20-25% от нелекуваните пациенти[9]. Миокардният инфакт, вследствие на тромбоза на коронарна артерия при малки деца се презентира с шок, повръщане, коремна болка, при-големи деца - с гръдна болка.

Ехокардиографията се извършва за откриване на аневризми на коронарните артерии. Коронарна дилатация се установява при повече от 50% от децата към десетия ден, по-често е транзиторна и регресира между 3-та и 5-та седмица[6]. При 20% от нелекуваните пациенти се установява персистираща коронарна аневризма. Рисков фактор са големите аневризми с диаметър >8 мм.

24 І Medical Magazine | септември 2020

Васкулитните изменения при болест на Кавазаки включват: неутрофилен, некротизиращ артериит през 1-2 седмица, с възможност за образуване на сакуларни аневризми и васкулит с преобладаване на лимфоцити, плазматични клетки и еозинофили, с образуване на фузиформени аневризми в подострия и конвалесцентен стадий. ИЗСЛЕДВАНИЯ При болестта на Кавазаки параклиничните показатели са неспецифични. Най-често се установяват повишени СУЕ, CRP, левкоцитоза с полинуклеоза, стерилна пиурия, реактивна тромбоцитоза, нормоцитна анемия. След 7-ми-10-ти ден персистира тромбоцитоза до 1 000 000/мм3. Обещаващ диагностичен маркер за съдово увреждане при болест на Кавазаки са циркулиращите ендотелни микрочастици, които са фрагменти на ендотелната липидна мембрана, установими в периферната циркулция при заболявания, свързани със съдово увреждане като васкулити, SLE, мултиплена склероза и коронарни инциденти[2].

В допълнение към оценката на коронарните артерии за коронарна ди-

латация и тромбоза, ехокардиографското изследване установява и други признаци на сърдечно засягане като дилатация на аортния корен, намален контрактилитет, камерна и клапна дисфункция, перикарден излив и др. При деца с по-големи аневризми на следващ етап се препоръчва КАТ, MRI или сърдечна катетеризация. Децата с персистиращи коронарни аневризми се проследяват ехокардио­ графски за продължителен период от време през следващите години. Съдовото възпаление при болест на Кавазаки обхваща предимно коронарните артерии, но васкулитът може да засегне и капиляри, вени, малки и по-големи артерии. Съдовият епител и медиа са оточени, впоследствие продукцията на цитокини с каскадата на възпаление водят до фрагментация на вътрешната съдова еластична ламина и съдово увреждане[14]. Васкулитът може да доведе до аневризми на абдоминална аорта, аксиларна артерия, брахиоцефална, илиачна, феморална или бъбречна артерия[9]. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Стрептококова или стафилококова скарлатина, Staphyloccocal scaled skin syndrome, морбили, рубеола, EBV, аденовироза или ентеровироза, инфекция с mycoplasma pneumoniаe или лептоспироза. Диференциално диагностично се разглеждат сепсис с токсичен шок синдром, хиперсензитивни реакции, уртикария, медикаментозна алергия с еозинофилия и др.[1]. Диференциалната диагноза на резистентна на IVIG болест на Кавазаки включва панартеритис нодоза (PAN), системна форма на ювенилен хроничен артрит (ЮХА) или онкохематологично заболяване, най-често лимфом[2]. ЛЕЧЕНИЕ На първа линия до установяване на диагнозата се започва симптоматична терапия - антипиретици, перорална и парентерална рехидратация, противоинфекциозни средства. Основната цел на лечението на бо-

Фиг. 4 Коронарни аневризми при болест на Кавазаки

Фиг. 5 Рентгенография на бял дроб и сърце - вляво ретрокардиално се визуализира аортна тромбоза и аневризма[9-14]

лестта на Кавазаки е да се предотврати развитието на аневризми на коронарните артерии и други сърдечни усложнения. В основата на кардиопротективната терапия е приложението на интравенозен имуноглобулин (IVIG) и аспирин. В университетските клиники по света лечение на децата се провежда под комплексното наблюдение от педиатър, детски кардиолог, ревматолог и инфекционист. Съгласно препоръките, децата, които отговарят на критериите за болест на Кавазаки и тези, които отговарят на критериите за непълна форма на болест на Кавазаки, трябва да бъдат лекувани с висока доза IVIG 2 g/kg, приложена като еднократна 12-часова продължителна инфузия в рамките на 10 дни от началото на заболяването, но колкото е възможно по-скоро след поставяне на диагнозата. IVIG след десетия ден (при късно поставена диагноза) може да се приложи при персистиращ фебрилитет и системно възпаление с повишено ниво на СУЕ или CRP и при засягане на коронарна артерия[3]. В редки случаи на персистиращ или рекурентен фебрилитет 36 часа след инфузията с IVIG може да се приложи втори, рядко трети терапевтичен цикъл[5]. При вливане за кратко време на високи дози IVIG е възможно повишаване на кръвния вискозитет с риск от тромбози. За да се избегне този риск, както и рискът от анафилактична реакция, се изисква: адекватна хидратация с водно-солеви разтвори преди започване на инфузията с имуноглобулин, бавна скорост на инфузия (имуновенин-интакт 5% IgG се вли-

Фиг. 6 Мултисистемен възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан със SARS-CoV-2, наподобяващ болестта на Кавазаки[16]

ва първоначално бавно 1 ml/min)[20], проследяване на диурезата и серумния креатинин, клинично наблюдение за нежелани реакции. Метанализ на рандомизирани клинични проучвания над приложението на IVIG в еднократна доза 2 g/kg като 12 часова инфузия спрямо разделното приложение на 400 mg/ kg/дневно в 4 последователни дни показва по-добра клинична ефективност на приложението на еднократната доза 2 g/kg[2]. Отговорът на лечение най-често е добър с нормализиране на температурата в рамките на няколко часа след инфузията. Приложението на IVIG в оптимална доза намалява риска от коронарни аневризми на <5%[5]. Разделното приложение на 400 mg/kg/дневно IVIG в 4 последователни дни се прилага при сърдечна недостатъчност с риск от свръхнатоварване на сърдечно-съдовата система от продължителната инфузия на еднократната доза. [www.medmag.bg ] 25

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Табл. 1 Сравнителни характеристики на MIS-C и болест на Кавазаки[19]

MIS-C

Болест на Кавазаки

Средна възраст 10-11 год.

Средна възраст 2 год. (6 мес. - 5 год.)

Най-висок риск при деца от африкански произход

Най-висок риск при деца от азиатски произход

Клинични признаци на токсичен шок синдром или на непълна форма на болест на Кавазаки

Клиничната презентация отговаря на критериите за болест на Кавазаки

Коремни болки, повръщане, диария

По-слабо изразени гастро-интестинални симптоми

Бъбречно засягане, остра бъбречна недостатъчност

Рядко бъбречно засягане

Високи NT-про-BNP и тропонин

Завишени в по-малка степен NT-про-BNP и тропонин

Завишени феритин, триглицериди и CRP

Завишени в по-малка степен феритин, триглицериди и CRP

Тромбоцитопения с тенденция за нормализиране на Tr в оздравителния период

Тромбоцитоза ≥10-14 дни

Връзка със SARS-CoV2 (прекарана 2-4 седмици преди това)

Възможни тригери - различни инфекциозни агенти

Лечението с Аспирин във висока противовъзпалитена доза 50 до 80 mg/kg/дневно започва успоредно с IVIG и продължава до 48 ч. след нормализиране на температурата, след което продължава в антиагрегантна доза 3 до 5 mg/kg/дневно. На шестата седмица, ако на ехографията не се установяват аневризми на коронарните съдове и броят на тромбоцитите се е нормализирал, лечението с Аспирин може да се спре, а при наличие на аневризми лечението продължва до тяхната пълна регресия. Като синергично средство с антиагрегантен ефект при установени аневризми на коронарните съдове заедно с Аспирин е прилаган и дипиридамол 3-5 mg/kg/дневно[2,6]. При големи аневризми над 8 мм, които рядко търпят обратно развитие, се препоръчва доживотно лечение с Аспирин в антиагрегантна доза[2]. За намаляване риска от Reye синдром при продължителен прием на ацетилсалицилова киселина се препоръчва имунизация срещу грип и варицела. При гигантска аневризма може да се наложи терапия с вит. К, хепарин и хирургична интервенция. Провежда се трета фаза на клинично проучване на лечение с Infleximab (инхибитор на TNF-α), което показва намаляване на маркерите на възпалителна активност, на фебрилните епизоди, съдовото възпаление и подобрен отговор към терапията с IVIG[14]. Приложението на кортикостероиди (КС) при болест на Кавазаки е с противоречиви резултати. Докато КС са в основата на противовъзпалителната терапия при други васкулити, автоимунни 26 І Medical Magazine | септември 2020

и системни заболявания, при болест на Кавазаки някои клинични наблюдения са установили по-висока честота на коронарни аневризми при лекуваните с КС спрямо тези само с Аспирин[2]. КС може да се приложат при случаи на резистентност към IVIG[2,5]. Парентералното приложение на dexamethasone и methylprednisolone намалява продукцията на цитокини и възпалителния процес и е дало животоспасяващи резултати при деца с мултисистемен възпалителен синдром (MIS-C), свързан със SARS-CoV-2, наподобяващ болестта на Кавазаки. МУЛТИСИСТЕМЕН ВЪЗПАЛИТЕЛЕН СИНДРОМ ПРИ ДЕЦА (MIS-C), СВЪРЗАН СЪС SARS-COV-2, НАПОДОБЯВАЩ БОЛЕСТТА НА КАВАЗАКИ По време на пандемията с COVID-19 през м. април - май 2020 г. необичайно голям брой деца, със симптоми, наподобяващи болестта на Кавазаки, са били приети за лечение в интензивните отделения във Франция, Великобритания, Испания, Италия и Белгия[5]. Децата са били с мултисистемно възпаление, циркулаторна недостатъчност и с клинични признаци на миокардит. При повечето от описаните случаи се установяват данни не за остра, а за прекарана коронавирусна инфекция (положителни кръвни тестове за IgG и IgА антитела, по-рядко положителни IgM антитела срещу SARS-CoV-2, при отрицателни PCR тестове)[17,18], което предполага имунни механизми в основата на мултисистемния възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан със SARS-CoV-2. Според докладвани случаи, децата с мултисистемен възпалителен синдром (MIS-C),

свързан със SARS-CoV-2, са имали симптоми на персистиращ фебрилитет, конюнктивит, обрив, периферен оток на крайниците (подобни на тези при болест на Кавазаки), стомашно-чревни (коремна болка или повръщане, диария) или симптоми на токсичен шок (с хипотензия и тахикардия)[3]. В ранните доклади от Франция при MIS-С се отбелязва средна възраст на децата 9.5 г. Проучване от Италия над 10 деца съобщава за средна възраст от 7.5 г.; най-възрастният пациент е бил на 16 години. В САЩ е опи­ сан случай с 6-месечно бебе[5]. При друго клинично проследяване на 58 деца с MIS-С, свързан със SARS-CoV-2, също така са били засегнати по-големи деца със средна възраст 9 г. (спрямо 4 г. при болест на Кавазаки) и презентация по-често с коремна болка и диария на фона на персистиращ фебрилитет[12].

SARS-CoV-2 при MIS-С предизвиква възпаление на ендотела на съдовете и хиперкоагулация с високи нива на D-димери, фибриноген, фактор VIII и венозен тромбоемболизъм. Наличието на инфаркти и хеморагии в белите дробове се свързва с тромбоза на проксималната белодробна артерия, фибринови микротромби и съдово възпаление[7]. При тежко протичащ MIS-С се установява комбинация от силно изразена възпалителна активност и микросъдово увреждане с изразена коагулопатия и склонност за развитие на тромбоемболични усложнения. „Цитокиновата буря” като хипервъзпалителна реакция с органно засягане и микросъдовата коагулопатия водят до фулминантна полиорганна дисфункция, засягаща бели дробове, сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт и ЦНС. Пациентите с „цитокинова буря" с екстремно завишени нива на цитокини, TNF-α, интерлевкини, GCSF са с висок риск от мултиорганна недостатъчност и смърт[7]. От 50 деца, лекувани за COVID-19 (средна възраст 12 г.) във Велико-

британия, 14.8% са имали клинични белези за MIS-С: треска, кардиогенен шок, обриви и енцефалопатия с главоболие[10]. При три от децата е било проведено i.v. лечение с methylprednisolone, dexamethasone, anakinra, при две деца с IVIG, при едно - с rituximab[10]. Други 20 деца, позитивни за SARS-CoV-2, във Франция също така са били с клинични симптоми на токсичен шок: респираторна и/или хемодинамична недостатъчност на втория до четвъртия ден от началото на фебрилитета, септична симптоматика с цитокинова буря и макрофагеална активация, циркулаторен колапс, систолна дисфункция на лява камера и умерено повишен тропонин[5]. За период от 2 месеца, 35 деца със SARS-CoV-2 във Франция и Швейцария са били приети в интензивни сектори с кардиогенен шок, левокамерна дисфункция и изразена възпалителна активност. Средната възраст на децата е била 10 години, всички са били с висока температура, 80% с коремна болка, повръщане или диария, 28% с понижена фракция на изтласкване на лявата камера, 17% с тежест в гърдите, 28% със съпътстващи заболявания като затлъстяване (17%) и астма (9%)[11]. Всички пациенти с MIS-С са били с повишени С-реактивен протеин и D-димери, леко до умерено повишен тропонин и 30% с повишен IL-6. Повечето деца (80%) са получили инотропна поддържаща терапия, 71% с IVIG, 65% с хепарин, 34% с KC i.v, 8% с IL-1 рецепторен антагонист, поради персистиращ тежък MIS-С, със симптоми, подобни на непълната форма на болестта на Кавазаки[11]. През април 2020 г. в Лондон са описани серия от случаи на 8 деца на 4-14 г., предимно от африкански произход с MIS-C, презентиращ се с токсичен шок синдром или с непълната форма на болест на Кавазаки. Всички деца са били с положителни антитела за SARS-CoV-2, при отрицателни PCR тестове[19]. Децата са били високо фебрилни, с гастро-интестинални

симптоми и шок, с високи стойности на CRP, прокалцитонин, феритин, D-димери, триглицериди, тропонин и NT-про-BNP (N-терминален-про тип b натриуретичен пептид). Всичките 8 деца са лекувани с IVIG, вазопресори и антибиотици, шест от тях с Аспирин. Едно от децата с рефрактерен шок и аритмия е починало вследствие на цереброваскуларен инфаркт, друго е развило гигантска аневризма, останалите 6 деца са се възстановили благоприятно и са били изписани от интензивното отделение между 4-6-ти ден[19]. Друга серия от 10 деца в Бергамо, Италия през март - април 2020 г. презентира случаи на тежък MIS-С, подобен на непълната форма на болестта на Кавазаки, с фебрилитет за повече от 5 дни, обрив и засягане на мукозните мембрани; освен това 6 от децата са били с диария, 5 деца - със синдром на макрофагеалната активация и шок. Две от децата са били с положителни PCR тестове, а осем с положителни антитела срещу SARS-CoV-2. От параклиничните изследвания 8 деца са били със силно завишени маркери на възпаление, лимфопения и тромбоцитопения, 5 деца - с повишени триглицериди, феритин, тропонин и NT-про-BNP. Всички деца са лекувани с IVIG и Аспирин, осем от тях и с кортикостериоди. Всичките са се възстановили благоприятно и продължават да се проследяват за развитие на коронарни аневризми[19]. Според СЗО работната дефиниция за MIS-С при деца включва следните клинични критерии[20]: 1. Фебрилитет ≥3 дни.

2. Два или повече от: • Обрив или двустранен неексудативен конюнктивит или мукокутанейно възпаление на уста, длани и стъпала; • Хипотензия или шок; • Миокардна дисфункция, перикардит, възпаление на сърдечните клапи или засягане на коронарните артерии (дилатация, аневризма, тромбоза), устано[www.medmag.bg ] 27

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

вени ехокардиографски и с лабораторни изследвания (повишени тропонин, NT-proBNP); • Коагулопатия (завишени протромбиново време, INR, парциално тромбопластиново време и Д-димери); • Остри гастро-интестинални симптоми (коремна болка или повръщане, диария).

3. Повишени неспецифични показатели за възпаление: СУЕ, CRP, прокалцитонин.

4. Липса на данни за бактериална инфекция със сепсис, стафилококов или стрептококов шок синдром.

5. Наличие на положително изследване за SARS CoV-2 - PCR или кръвен тест за антитела, или анамнеза за експозиция и контакт с болни с COVID-19. Дефиницията, предоставена от RCPCH (Royal College of Paediatrics and Child Health) на мултисистемния възпалителен синдром при деца (MIS-С), свързан с COVID-19, наподобяващ болестта на Кавазаки, е сходна, с малки различия и включва: • Деца с персистиращ фебрилитет и възпаление (неутрофилия, повишено ниво на CRP, лимфопения) и данни за единична или мултиорганна дисфункция (шок и сърдечна, дихателна, бъбречна, стомашно-чревна или неврологична дисфункция) и допълнителни характеристики, включително находки от образни и лабораторни изследвания.

• Частично или пълно покриване на

критериите за болест на Кавазаки.

• Изключване на бактериален сепсис, стафилококов или стрептококов шок синдром и на инфекции с други причинители като ентеровируси, свързани с миокардит.

• SARS CoV-2 PCR тестът може да бъде позитивен или негативен.

• Спектър от по-леки до по-тежки клинични симптоми, които могат да не прогресират до покриване на критериите по дефиниция за MIS-С. При децата с MIS-С, свързан с SARSCoV-2, наподобяващ болест на Кавазаки, клиничните презентации могат да варират и са по-плеоморфни, в сравнение с класическата картина на болестта на Кавазаки. Параклиничните изследвания също така показват някои различия. При деца с MIS-С, свързан с SARS-CoV-2, се установени повишени маркери на възпаление и сърдечни ензими. Високите нива на IL-6 и LDH се приемат за лош прогностичен белег за тежко протичане. Леко до умерено повишени креатинфосфокиназа (СРК), МБСРК до 2 пъти над нормата и тропонин са били регистрирани при 8-12% от проследените деца[13]. Децата в по-тежко състояние и токсичен шок са били с тромбоцитопения, завишени прокалцитонин, LDH и Д-димери. При децата с MIS-С, наподобяващ болестта на Кавазаки, се съобщава както за случаи с нормални ехокардиографски образи, така и за ехографски находки като ехо-просветляващи коронарни съдове, коро-

нарни аневризми, намалена фракция на изтласкване, перикардни изливи, регургитация на митралната клапа[3]. От описаните серии случаи на деца с MIS-C, наподобяващ болестта на Кавазаки, е установено много добро клинично повлияване от терапия с IVIG със или без i.v. КС чрез потискане на цитокиновата активация[19]. При деца с MIS-C, при които не е бил изключен бактериален сепсис, е започвана емпирична антибиотична терапия. В редица случаи е провеждано и допълнително лечение според клиничното състояние на децата с вазопресори, инотропни средства, нискодозов хепарин, аспирин, инхибитори на IL-1 и IL-6. Децата с MIS-C, наподобяващ болестта на Кавазаки, при които са били установени миокардно увреждане и аневризми, се последяват във времето с повтарящи се ехокардиографии на сърцето и коронарните артерии. Ранната диагностика на MIS-C, свързан с SARS-CoV-2 и на болестта на Кавазаки, е важна за своевременното лечение и превенция на сърдечни усложнения при засегнатите деца. По сходен имунологичен механизъм с ексцесивен имунен отговор различни инфекциозни причинители могат да индуцират клиничен фенотип на болест на Кавазаки при генетично предразположени деца. Мултисистемният възпалителен синдром при деца (MIS-C), свързан със SARS-CoV-2, е една илюстрация на подобни имунологични феномени.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Aliza Cook, MD; Sarah Janse, PhD; Joshua R. Watson, MD; Guliz Erdem, MD, Manifestations of Toxic Shock Syndrome in Children, Emerging Infectious Diseases CME. 2020;26(6):1077-1083.

2. Brogan P. The recognition diagnosis and management of Kawasaki disease. Timothy J.D. (ed.) Recent advances in paediatrics 21, 2004, 3-13.

3. David J. Cennimo, Fast Five Quiz: Kawasaki Disease, Medscape Drugs & Diseases article. May 28, 2020.

4. Dan Sun, Hui Li, Xiao-Xia Lu, Han Xiao, Jie Ren, Fu-Rong Zhang, Zhi-Sheng Liu. Clinical features of severe pediatric patients with

coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World Journal of Pediatrics (2020).

5. Lecrubier Aude. COVID-19: How to Recognize and Manage Kawasaki-like Syndrome.

Medscape Drugs & Diseases article. May 08, 2020.

6. Телчарова А. Болест на Кавазаки. Васкулитни синдроми. Бобев Д. Генев Е. /ред/ Педиатрия, учебник, трето изд, Арсо-2000, 424-425.

7. https://blogs.bmj.com/ Covid-19: a complex multisystem clinical syndrome, May 1, 2020.

8. https://en.wikipedia.org/wiki/ Kawasaki_

28 І Medical Magazine | септември 2020

disease/ media/ File:Kawasaki.PNG/ Dong Soo Kim- Kawasaki disease.

9. www. en.m.wikipedia.org/ Kawasaki disease.

10. https://medscape.com/ COVID-19 in Kids: New Neurologic, Radiographic Findings, Deborah Brauser, July 02, 2020.

11. https://medscape.com/ COVID Immunotherapy, Steroids had Positive Outcomes in COVID-19 Associated Multisystem Inflammatory Syndrome. Doug Brunk May 27, 2020.

12. https://www.nationalheraldindia.com/ health/ Кawasaki like syndrome seen in Сovid-kids is new disease study.

13. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/med_covid19/ Минздравом России разработаны Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей» (Версия 1 от 24.04.2020).

14. https://reference.medscape.com/ Kawasaki Disease: Do You Know the Signs?

Mujahed Alikhan; Kristine M. Lohr, MS | September 25, 2019.

15. http://drpenev.com/Линии на Beau.

16. https://milwaukee courier online.com/ The New Way COVID-19 Might Be Affecting Kids, Joseph Block, July 10, 2020.

17. https://children swi.org/NewsHub/stories/covid-19-pims The New Way COVID-19 Might Be Affecting children, Joseph Block, MAY 15, 2020.

18. https://www.dailymail.co.uk/sciencetech/article-8319419/Kawasaki like disease affecting children caused-coronavirus.

19. https://www.contemporarypediatrics. com/ Multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19, Standford T. Shulman, Leonard R. Krilov, July 13, 2020.

20. www. elsevier.com/ Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) Elsevier Clinical Overviews Jul.29.2020 20. https://apteka.framar.bg/ Имуновенин.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Т. Итова Началник на Отделение по неонатология, УМБАЛ „Медика Русе ООД“

Ротавирусна инфекция Ротавирусната инфекция (РИ) засяга 95% от неваксинираните деца под 5-годишна възраст[10], а Ротавирусният гастроентерит (РГЕ) е основен етиологичен причинител на тежки форми на диария с обезводняване в целия свят. РИ е причина за над 500 000 смъртни случая при деца до 5-годишна възраст за година (като повечето случаи са сред деца на възраст от 6 до 24 месеца)[20]. Това обуславя значението на тази инфекция и необходимостта от огромен обем допълнителни амбулаторни прегледи, висок процент на хоспитализации и свързаните с това значителни медицински и икономически загуби за отделния индивид и обществото като цяло[3].

В

глобален аспект се отчита почти 50% намаление в честотата на смъртните случаи, свързани с ротавирус за последните години[20]. Този факт се свързва с увеличената употреба на оралните рехидратиращи разтвори (като основен терапевтичен метод) и с подобреното хранене на населението. След 2006 г. с въвеждането на ваксинационните програми развитите страни отчитат значително подобрение на показателите за хоспитализация и леталитет при РИ[20,12]. Днес в близо 100 страни се прилага ваксина срещу РИ.

РГЕ се причинява от човешките ротавируси (РВ), от род Rotavirus, семейство Reoviridae, открити и проучени през 70-те години[7,9]. Човешките РВ са класифицирани в 7 големи групи (от А до G), от които с най-голямо епидемио­логично значение са щамовете от група А. За епидемиологията на РИ е характерно едновременно циркулиране в определен географски район на няколко ротавирусни щама, като един от тях е доминиращ. Серогрупа A РВ са разпространени повсеместно в целия свят. Те се откриват в над 90% от случаите на РГЕ. Това е водещата причина за тежка диария сред малки деца и причинява около по30 І Medical Magazine | септември 2020

ловината от случаите, изискващи хоспитализация[13]. Серогрупа B РВ причиняват диария при възрастни. Те са основните причинители на епидемии от тежка диария сред хиляди пациенти от всички възрасти в Китай, Бангладеш и Индия[13]. Серогрупа C РВ се свързват с редки и спорадични случаи на диария при деца в много страни. Докладвани са и няколко епидемии в Япония, Бразилия и Англия[17]. За високата честота и разпространеност на РГЕ от съществено значение са[3]: 1. Целогодишната заболяваемост с подчертаното зачестяване на случаите през зимния сезон.

2. Фекално-орален механизъм на предаване на РИ.

3. Изключително висока издръжливост на РВ към влиянието на неблагоприятни фактори на средата. Върху ръцете издържат с часове, в канализация до 1 месец, във фецес – до 2 месеца. Инактивират се при 100°С.

4. РВ се отделя в огромни количества с изпражненията при диария – до 10¹º - 10¹¹/грам фецес.

5. Много ниска инфектираща доза на РВ – достатъчно е поглъщането на 10 до 100 вирусни частици за развитие на РИ.

6. Пациентите с РГЕ са заразни дълъг период – обикновено 5 до 7 дни, колкото трае клиничната изява на заболяването. При половината от заболелите деца, отделяне на РВ се установява още преди появата на клиничните симптоми, а при една трета от тях това продължава и през седмицата след оздравяването.

7. Голям брой безсимптомни вирусоносители – 30 до 40% от контактните по-големи деца и възрастните, представляват резервоар за инфекцията при хората. Те поддържат ендемичното разпространение на РВ в периода между сезонните взривове на клинично изявения РГЕ сред кърмачетата и децата в ранна възраст.

8. Повсеместното разпространение на РГЕ и висока степен на засягане на детското население обуславят значимостта на проблема в национален и глобален мащаб. Клиничната изява на РИ варира в широки граници – от бързопреходна водниста диария до тежко проявено диарийно заболяване, водещо до дехидратация, нарушения на водния и електролитния баланс, хиповолемичен шок и възможен летален изход. Децата от 0 до 6 месеца се заразяват с РВ. Обикновено имат безсимптомни форми на инфекцията, но отделят вируса с изпражненията си и заразяват околната среда. Децата във възрастта от 6 до 24 месеца са с най-висок риск от клинично проявена форма на заболяване. При тях инфекцията протича като остър гастроентерит. След инкубационен период от 1 до 3 дни заболяването започва с внезапно повишаване на температурата, повръщане, последвани от профузна водниста диария. При липса на своевременно и адекватно лечение настъпва дехидратация и водно-електролитен дисбаланс. Локалните прояви от страна на гастро-интестиналния тракт претърпяват обратно развитие в рамките на 5 до 7 дни, но могат да персистират до 2-3 седмици. В преобладаващата част от случаите заболяването завършва с оздравяване[1,5]. Рискът от тежки форми на заболяването е висок при децата под 1-годишна възраст, хипотрофичните, както и недоносените и родените с ниско тегло кърмачета. При възрастните пациенти продължителност­ та на повръщането при РИ е по-краткотрайно,

последвано от диария за 1-4 дни, придружена с анорексия, абдоминални крампи и субфебрилна температура. Отделянето на вируса във фецеса продължава около 6-10 дни и повече. Обикновено РИ при възрастни е безсимптомна, установява се само завишаване на антитяловия титър[18]. По изключение се наблюдава клинична картина на остър гастроентерит при имунокомпрометирани или пациенти с хронични заболявания, хора в напреднала възраст. Така наречената „диария на пътуващите” се причинява от РВ в 25% от случаите[15,21]. Отклоненията в лабораторните резултати при хоспитализирани деца показват изотонична дехидратация и метаболитна ацидоза, възможно е леко завишаване на чернодробните ензими. Обикновенно във фецеса не се установяват левкоцити, но тяхното наличие не изключва ротавирусна инфекция. В проби от фецес чрез антигенна детекция се установява вирусът от 4-тия до 10-ия ден след началото на симптомите[11,14,19]. Лечението на РГЕ в нашата страна се основава на основни принципи, залегнали в консенсусните препоръки на Българското дружество по инфекциозни болести за лечение на остри чревни заболявания при възрастни и деца от 2007 г., изискванията на КП №227 на НЗОК и препоръки на СЗО и УНИЦЕФ за терапевтичното поведение при РГЕ в детската възраст. Започване с оралната рехидратация като водеща форма на рехидратация. Насърчаване на естественото хранене по време на РГЕ, а при децата на изкуствено хранене - продължаване обичайната за възрастта диета. Използването на цинк като допълнение към основното лечение при РГЕ, особено при децата под 5-годишна възраст[3]. Профилактиката на РГЕ започва през 1998 г., когато е въведена за употреба първата ротавирусна ваксина (RotaShield). Въпреки началните обещаващи резултати, RotaShield е изтеглена от пазара през 1999 г. През февруари 2006 г. Food and Drug Administration одобрява ваксината RotaTeq. Тя е петвалентна ваксина, която съдържа 5 живи реасортантни РВ и се прилага в три дози. Тази ваксина се препоръчва за деца в три отделни дози, които се прилагат перорално на 2, 4 и 6-месечна възраст[6,16]. През април 2008 г. се одобрява Rotarix, друга ваксина за перорално приложение. Тя се прилага в две отдел[www.medmag.bg ] 31

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

ни дози на 2 и 4-месечна възраст[6,8]. Минималната препоръчителна възраст за първата доза на ваксините RotaTeq и Rotarix е 6 седм., докато максималната възраст за първата доза за всяка от ваксините е 14 седм. и 6 дни. Минималният препоръчителен период между всяка доза е 4 седм., а максималната възраст за финалната доза ваксина е 8 месеца. Няма максимален период между дозите[8]. Препоръчително е да се завърши

целият курс на ваксиниране. Клиничните проучвания показват, че всяка от двете ваксини предпазва в 74-78% от всички РГЕ. През 2010 г. Националната здравноосигурителна каса (НЗОК) чрез клинична пътека №227, код А08.0 по МКБ-10 въведе задължителна вирусологична диагностика на всички хоспитализирани деца с остър гастроентерит в страната под 5-годишна възраст. В лечебните заведения, които са сключили договор с НЗОК по КП

№227 е въведена вирусологична диагностика с бързи хроматографски тестове. Според препоръките на СЗО от януари 2013 г. ротавирусните ваксини трябва се включат във всички национални имунизационни календари. У нас ротавирусната ваксинация е в списъка на препоръчителните имунизации, съгласно Наредба № 15 за имунизациите в Република България (обн. ДВ бр. 45 от 2005 г.). Тя се препоръчва при деца на възраст от 6-седмична възраст. В разработената Национална програма за контрол и лечение на ротавирусните гастроентерити в Република България 2017-2021 г. се цели: 1. Чрез специфична профилактика на деца от 6 седмична възраст да се постигне намаляване на общата заболяемост от РГЕ, включително и на тежките му форми, налагащи хоспитализация.

2. Намаляване като цяло на броя на остър гастроентерит в страната чрез създаване на колективен имунитет.

3. Намаляване на броя на амбулаторни прегледи и на хоспитализациите във връзка с РГЕ[3]. Сравняване на данните на заболеваемостта след въвеждане на Националната програма за кантрол и лечениена РГЕ за последните три години показва значитилен спад на регистрираните случай – за 2017 г. са 2310 заболели, за 2018 са 1505 (-805 в сравнение с 2017 г.), за 2019 г. са 1100 (-405 в сравнение с 2018 г.), за първото полугодие на 2020 г. са 278 заболели (-337 в сравнение с първото полугодие на 2019 г.)[4].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Баймакова, М., Г. Попов, Р. Андонова, К. Плочев. Настоящи познания за ротавирусните гастроентерити.

– МедикАрт, 2017, № 4,22–26.

2. Баймакова, М., Г. Попов, Р. Андонова, К. Плочев. Ротавирусни гастроентерити: епидемиология, клиника, терапия и профилактика.-General Medicine, 2019; №6,58-63.

3. Министерство на здравеопазването. Национална програма за контрол и лечение на ротавирусните гастроентерити в Република България 2017-2021 г. https://www.mh.government. bg/media/filer_public/2019/07/29/17rh008pr1.pdf.

4. Национален център по заразни и паразитни болести (НЦЗПБ). Епидемиологичен бюлетин

(2020, 26-та седмица), https://ncipd.org/index.php?option=com_biuletin&view=view&year=2020&month=26&lang=b.

5. Томов, Т. Ротавирусни гастроентерити.

– GP Medic, 2019, № 1,45–48.

6. Янчева, Н.Ротавирусни инфекции – Мединфо, 2017,№ 1,28-32.

7. Banyai K, Estes MK, Martella V et al. Viral gastroenteritis.Lancet, 2018, 392(10142), 175-186.

8. Cortese M., Parashar U. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).

MMWR Recomm Rep. 2009 Feb 6. 58:1-25.

9. Crawford S, Ramani S, Tate J et al. Rotavirus infection. Nat Rev Dis Primers, 2017, 3, 17083.

32 І Medical Magazine | септември 2020

10. Diggle L: Rotavirus diarrhoea and future prospects for prevention. Br J Nurs 2007, 16:970-974.

11. Dormitzer P. Rotaviruses. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed., Philadelphia (USA), Elsevier Saunders, 2015, 1854–1864.

12. European Centre for Disease Prevention and Control. ECDC Expert opinion on rotavirus vaccination in infancy. Stockholm: ECDC; 2017.

13. Fischer T, Viboud C, Parashar U, et al.

Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirus among children, J Infect Dis. 2007 Apr 15. 195(8):1117-25.

14. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S et al.

European Society for Paediatric Gastroen-

terology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46(Suppl 2): S81–122.

15. Peigue-Lafeuille H., Henquell C., Chambon M., et al., Nosocomial rotavirus infections in adult renal transplant recipients. J Hosp Infect 1991; 18(1): 67-70.

16. Sharma R, Garrison R, Tepas J, et al. Rotavirus-associated necrotizing enterocolitis: an insight into a potentially preventable disease? J Pediatr Surg 2004; 39(3):453-457.

17. Sharma R, Hudak M, Premachandra B, et al. Clinical manifestations of rotavirus infection in the neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 2002; 21(12):1099-1105.

18. Shindarov L.M., Dimitrov D.H., Rangelova S., et al., Five year study of rotavirus gastroenteritis in Bulgaria. Acta Virol 1988; 32(4): 309-316.

19. Tate JE, Burton AH, Boschi-Pinto C et al.

2008 estimate of worldwide rotavirus-associated mortality in children younger than 5 years before the introduction of universal rotavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12(2): 136–141.

20. World Health Organization (WHO). Child rotavirus deaths by country 2000-2013. https://www.who.int/ 21. Yolken R.H., Bishop C.A., Townsend T.R., et al., Infectious gastroenteritis in bone-marrow-transplant recipients. N Engl J Med 1982; 306(17): 1010-1012.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Т. Итова¹, В. Атанасова² 1 Началник на Отделение по неонатология, УМБАЛ „Медика Русе ООД“ 2 Началник Клиника по неонатология, УМБАЛ "Д-р Г. Странски" - Плевен

Късна изява на неонатална хипербилирубинемия Неонаталната жълтеница е изява на жълта оцветка на кожата, лигавиците и склерите на новороденото, вследствие повишени нива на стойностите на серумния билирубин. При възрастните клиничната изява на жълтеница настъпва при серумни нива на общия билирубин над 2.0 mg/dL (34 µmol/L). Новородените, обаче, може да не изявят този симптом докато не достигнат концентрацията на общ билирубин 5.0 до 7.0 mg/dL (86 до 119 µmol/L) [1] . 98% от новородените деца са с хипербилирубинемия, но само при около 60% от тях има клинична изява. Неонталната жълтеница заема първо място сред причините за амбулаторни прегледи през първия месец от живота след изписването им вкъщи[2].

Табл. 1 Видове жълтеница при деца

З

а практиката най-удобна за бързо диагностично уточняване е патогенетичната класификация на неонаталната жълтеница, (Табл. 1)[2,3].

В зависимост от времето на изява различаваме: 1. Ранна жълтеница – клинична изява преди 36-ти час. Жълтеницата е винаги патологична при изява преди 24-ти час!

2. Физиологична жълтеница – клиничната изява е след 36-ти час, достига максимум на 3ти-5ти ден и намалява и изчезва до 10ти ден. Започва изява от лицето, след това обхваща гръдния кош, корема, крайниците и най-накрая стъпалата. Към деня на изписване голяма част от доносените здрави деца имат лека форма на иктер.

3. Пролонгирана жълтеница – жълтата оцветка на кожата персистира след 14-ти ден от раждането при доносени и след 21-ви ден при недоносени новородени и са налице серумни нива на билирубин над 171 µmol/L.

34 І Medical Magazine | септември 2020

4. Късна жълтеница – започва изява след 7-ми ден от раждането. Винаги е повод за провеждане на по-разширен набор от изследвания за диагностично уточняване. Клиничен случай АИИ - новородено дете от мъжки пол, първа бременност и раждане по оперативен механизъм по желание на родителите в 39-та гестационни седмици с тегло 3220 g и ръст 49 cm. Апгар скор 7, 7, 8. Морфоло-

гичен индекс отговаря на гестационната възраст. В ранния неонатален период детето е с клиника на транзиторна тахипнея, наложила кислородолечение в инкубатор, хематемеза и параклиника на повишена възпалителна активност, поради което е проведено антибиотично лечение. Впоследствие вродената инфекция е потвърдена микробиологично – от секрет от външно ухо, взет при приемането, е изолиран St. aureus. Налице е О-А констелация майка / новородено по АВО-кръвно-груповите антигени. Захранено с адаптирано мляко с добър хранителен толеранс. Има изява на неонатален иктер с характеристики на физиологичен – измерена стойност на общ серумен билирубин (T-bil) на 5-ти ден 175 µmol/L. Изписано в дома на 6-ти ден. През следващите

5 дни детето се храни с адаптирано мляко, като прогресивно намалява приеманото количество. Става сънливо и мудно реагира на стимул. Отделя светла урина и жълти изхождания. Проведена е консултация с ОПЛ и педиатър. Дадени са съвети за хранене, но не са измервани нива на билирубин.

следвания доказаха анемия при нормални стойности на сатурацията на трансферина и висока костно-мозъчна активност. Към терапията се включи железен прерапат в терапевтични дози, но поради кожна алергична реакция родителите отказаха лечение с него. Остана само прием на мултивитаминен препарат.

На 11-ти ден след раждане родителите сами търсят консултация с неонаталог. Детето е с интензивна иктерична оцветка на кожата и бледост. Сънливо, вяло реагиращо на дразнене, с мускулна хипотония. Сърдечен, белодробен и коремен статус са без отклонение от норма. От направените изследвания са налице индиректна хипербилирубинемия и долно гранични стойности на хемоглобин и хематокрит за тази възраст. Липсват данни за повишена възпалитена активност. Чернодробни проби са в референтни граници. Проведено лечение с интензивна фототерапия, венозни вливания с глюкозо-солеви разтвори, човешки албумин.

На тримесечна възраст контролните изследвания доказаха желязодефицитна анемия. Вече се наложи да се пристъпи към желязна суплементация с подходящ препарат в комбинация с антихистаминов медикамент. Детето има адекватно за възрастта нервно-психическо развитие. Антропометрията показа ръст и тегло над 90-ти персентил за възрастта. На петмесечна възраст, след проведеното лечение, няма данни за анемия от направените изследвания.

Хипербилирубинемията е овладяна до нормални за възрастта нива в рамките на 48 часа. До 17-ти ден е проследявано ниво на билирубин транскутанно. Не се регистирира релапс на хипербилирубинемията. На едномесечна възраст нивото на билирубин е в референтни граници. Не така стоят нещата с показателите от червената кръвна редица. Налице е изявена хемолитична анемия. Към терапията се добави мултивитаминен препарат, съдържащ и желязо в профилактични дози. Детето е с добър тегловен прираст и нормален неврологичен статус. Препоръча се проследяване на анемията. На възраст 35 дни параклиничните из-

ДИСКУСИЯ Изява на неонатална хипербилирубинемия с късно начало е състояние, което изисква винаги провеждане на тестове за диагностично уточняване. Тя се среща най-често при изключително кърмени деца. Други фактори, които могат да бъдат причина за такава изява, са постнатална хопотрофия вследствие неадекватен прием на храна[4], вроден хипотиреоидизъм, инфекции на пикочните пътища[5], вродени хемолитични анемии. Представеният случай е с комплексна патология. През ранния неонатален период доминират проявите на интраамниотична инфекция. След това е налице изява на АВО-изоимунизация на плода и новороденото, като късната хипербилирубинемия е водещ синдром през първите дни, а впоследствие се разгръща картина на хемолитична анемия. Хемолизата явно е с протрахиран ход, защото развитието на желязо-дефицитното състояние на

по-късен етап говори за изчерпване на собствените ресурси на фона на адекватния костно-мозъчен отговор. Обичайният клиничен ход на АВО-изоимунизацията засяга първите 4-5 дни след раждането. Началото е след 24-я час при по-леките форми, достига своя пик към 4-5-ти ден, последвано от плавен спад до достигане на физиологични нива до 14-я ден. В конкретния случай, обаче, през този период липсват двата основни симптома на тази патология – анемия и/или жълтеница. Това забавя диагнозата. Хипербилирубинемията е с добър отговор към проведеното лечение. Клиничен проблем остава анемията, явно резултат на продължаваща хемолиза. Желязната субституция и адекватният костномозъчна реакция успяват да предотвратят задълбочаването на анемията. Пикът а анемията се очаква да е до 20-ти ден след раждането предвид полуживота на изоантителата. В конкретния случай анемизацията продължава и след това, което предполага наличие на други фактори – един от тях е хемодилуцията поради адекватния тегловен прираст. ИЗВОДИ Хемолитичната болест на новороденото е специфично имунопатологично състояние, срещащо се само в този възрастов период. При наличие на съответна кръвно-групова констелация майка-бебе трябва да се подозира и очаква изоимунен конфликт и да присъства в диференциалната диагноза на неонатална жълтеница. Колаборацията между неонатолог, педиатър и ОПЛ е от изключително значение за проследяване тежестта на анемията и евентуален релапс на хипербилирубинемията, което ще резултира в адекватно и своевременно лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Avery’s diseases of the newborn. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2010.

2. Slаncheva B., M. Krаsteva, R. Georgieva, Hr. Mumdzhiev. NeonatologiJa, Izd. Laks buk EOOD SofiJa, 2018;714-741(in Bulgarian).

3. Panchev G. Zhаltenici u novorodenoto i malkoto kаrmache. Izd. Vega-Dia SofiJa, 1993. (in Bulgarian).

4. Huang MS, etal.Risk factor analysis for late-onset neonatal hyperbilirubinemia in Taiwanese infants.Pediatr Neonatol. 2009 Dec;50(6):261-5. doi: 10.1016/S1875-9572(09)60074-7.

5. Kazem Sabzehei, etal. Etiologies of Prolonged Unconjugated Hyperbilirubinemia in Neonates Admitted to Neonatal Wards. Iranian Journal of Neonatology IJN, 2015; 6(4): 37-42. doi: 10.22038/ijn.2015.6147.

[www.medmag.bg ] 35

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника, УМБАЛСМ „Н.И.Пирогов“ - София

Синдром на Kartagener (Първична цилиарна дискинезия)

Siewert първи описва комбинацията от situs inversus, хроничен синузит и бронхиектазии през 1904 г.[1]. Manes Kartagener[1] първо разпознава тази клинична триада като различен конгенитален синдром през 1933 г. Тъй като Kartagener описва този синдром в детайли, той носи неговото име. Синдромът на Kartagener (KS) се унаследява чрез автозомно-рецесивен модел. Симптомите са резултат от дефектна подвижност на цилиите на бронхиалния епител.

ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОАНАТОМИЯ[24] Camner и колеги[2] предложиха цилиарната дискинезия като причина за синдрома през 1975 г. По-късно Afzelius[3] открива, че проби от бронхиална лигавична биопсия на пациенти със сходни респираторни оплаквания показват цилии, които изглеждат слабо подвижни. През 1981 г. Rossman и колеги[4] въведоха термина първична цилиарна дискинезия (PCD), тъй като някои пациенти имат цилии, които са или неподвижни, или имат некоординиран и неефективен модел на движение. Всяка клетка има до приблизително 200 ресни, които варират в дължина от 5-6 μm и намаляват по размер до 1-3 μm, тъй като дихателните пътища стават по-малки. Текущата номенклатура класифицира всички вродени цилиични разстройства като първична цилиарна дискинезия, за да ги различава от придобитите типове. Синдромът на Kartagener е част от по-голямата група от заболявания, посочени като първична цилиарна дискинезия. Приблизително половината от пациентите с първична цилиарна дискинезия имат situs inversus и по този начин се класифицират като имащи синдрома. При пациенти с първична цилиарна дискинезия въртенето на органите се случва като случайно събитие. Следователно половината от пациентите имат situs inversus, а другата половина имат нормален ситус. Пациентите 36 І Medical Magazine | септември 2020

с първична цилиарна дискинезия проявяват широка гама от дефекти в цилиарната ултраструктура и подвижност, което в крайна сметка нарушава цилиарната циркулация и мукоцилиарния клирънс. Най-често срещаният дефект, описан за пръв път от Afzelius, е намаляването на броя на рамената на цилията, което намалява честотата на цилиарния ритъм. Pederson[5] установява, че дефектите причиняват хипомотилитет и микротубулни дефекти, водещи до асинхрон. Той също така установява, че нормалната целулозна ултраструктура от време на време се асоциира с хипермотилитет или неефективно цилиарно трептене. Някои пациенти с клинични признаци на първична цилиарна дискинезия имат цилиарна ултраструктура, която изглежда нормална, но разположението на цилиите и посоката на циркулацията са дезориентирани, което води до неефективен мукоцилиев транспорт. В резултат на това се развива неспособност да се евакуират токсични и дразнещи вещества от дихателните пътища. Без този механизъм пациентите са много по-податливи на усложненията на такива токсини. Пациентите, които пушат цигари или имат постоянно излагане на вторичен цигарен дим, са много по-склонни да развият реактивна пневмония и респираторен дистрес. Установено е, че тютюнопушенето има многобройни вредни ефекти вър-

ху респираторните ресни. Изходната честота на цилиарния ритъм се увеличава, за да се изчисти дразнещото вещество, но при този синдром, това е малко ефективен отговор[11,12]. Децата, изложени на цигарен дим, могат да развият допълнителни структурни дефекти в носната лигавица, което може да доведе до по-нататъшно намаляване на цилиарната функция[21]. Освен това, микроскопичните модели показаха, че цигареният дим също може да намали дължината на респираторните ресни[22]. В крайна сметка, тютюнопушенето може да доведе до по-бързо влошаване на белодробната функция при пациенти със синдром на Kartagener, които нямат обичайните защитни механизми. По този начин спирането на тютюнопушенето е от решаващо значение за пациенти със синдрома Kartagener, както и избягването на вторичния дим. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Честотата на синдрома е 1 случай на 32 000 живородени. Situs inversus е на случаен принцип при половината от пациентите с първична цилиарна дискинезия. Няма сексуално предразположение. Клиничните прояви на хроничен синузит, бронхит и бронхиектазии са по-тежки през първото десетилетие от живота, но до известна степен се отразяват до края на юношеството. Синдромът се унаследява чрез автозомно-рецесивен модел.

КЛИНИКА Пациентите често имат хронични инфекции на горните и долните дихателни пътища в резултат на неефективен мукоцилиев механизъм. Влажната продуктивна кашлица е намерена при почти 100% от кърмачетата[16]. Неправилното дрениране на синусната система води до ринорея и оторея с възможен гноен ексудат. Аномалиите на situs inversus са относително специфични за синдрома[12]. ГОРНА ДИХАТЕЛНА СИСТЕМА • Пациентите могат да проявят хронична, мукоидна ринорея в ранно детство. Изследването обикновено показва бледа и подута назална лигавица, мукопурулен секрет и нарушено чувство за миризма. Назалните полипи са забелязани при 30% от засегнатите индивиди[13].

• Синусната болест при първична цилиарна дискинезия е слабо проучена. Тези пациенти често имат рецидивиращ хроничен синузит в горночелюстните и периорбиталните области. Синусовите сканирания обикновено показват сгъстяване на лигавицата, непрозрачни синусови кухини и апластични или хипопластични фронтални и/или сфеноидни синуси[8]. Рецидивиращият хроничен синузит обикновено предизвиква главоболие. Симптомите обикновено се подобряват с антибиотична терапия, но имат склонност към бързо повтаряне[13]. Извършва се дългосрочна макролидна терапия и ендоскопска синусова хирургия (ESS) при повторно заболяване. Терапиите, насочени към подобряване на мукоцилиарния клирънс, не са изследвани специално при първична цилиарна дискинезия[9]. Доказано е, че до 59% от пациентите имат повтарящи се епизоди на синузит и 69% от тези пациенти се нуждаят от хирургична интервенция[10].

• Рецидивиращият отит на средното ухо е често срещана проява на първична цилиарна дискинезия. Изследването може да разкрие прибрана тимпанична мембрана с лоша или липсваща мобилност и излив в средно ухо. Допълнителното тестване обикновено показва двустранна проводима загуба на слуха, вторична - от дебелото средно ухо. Много пациенти са подложени на многократно въвеждане на тумбаностомична тръба, често усложнено от хронично запушващ отит. Cambel открива, че вмъкването на тази тръба подобрява слуха при първична цилиарна дискинезия, но може да доведе до по-висока честота на оторея,

в сравнение с общата популация[9]. Друг проблем, асоцииран с отологичните разстройства, е тимпаносклерозата. ДОЛНА ДИХАТЕЛНА СИСТЕМА Хроничният бронхит, рецидивиращата пневмония и бронхиектазиите са често срещани състояния, свързани с първичната цилиарна дискинезия и често са причинени от псевдомонална инфекция[6]. Пациентите, страдащи от бронхиектазии, трябва да бъдат оценявани за този синдром. Бронхиектазията обикновено се наблюдава в долните дихателни пътища, докато пациентите с муковисцидоза имат бронхиектазии предимно в горните. Рентгенографиите на гръдния кош могат да илюстрират удебеляване на бронхиалната стена (най-ранна проява), ателектаза, бронхиектазия и situs inversus (при 50% от пациентите с първична цилиарна дискинезия). Обструктивното белодробно заболяване може да бъде друг компонент на симптоматиката. Вероятно е резултат от повишени нива на локални възпалителни медиатори в хронично възпаления дихателен път. Въпреки че може да възникнат хрипове, изследването на белите дробове може да е нормално по време на периоди, когато дихателните пътища не са активно възпалени. Други функции Първичната цилиарна дискинезия е свързана с езофагеални проблеми и вродени сърдечни аномалии, стерилитет. ИЗСЛЕДВАНИЯ[24] Лабораторни изследвания Анализът на спермата при мъже може да разкрие намалена подвижност на сперматозоидите и променена ултраструктура. Съществуват многобройни диагностични тестове, но никой от тях не е напълно стандартизиран. Те включват измерване на назален азотен оксид, мукоцилиарен клирънс и имунофлуоресцентен анализ. Тестовете за стимулиране трябва да се провеждат, когато пациентите нямат симптоми, поради променената подвижност на цилиите по време на заболяването.

• Тест с азотен оксид: Измерването на издишвания назален азотен оксид, който най-често се намалява при първична цилиарна дискинезия е добър скринингов тест с добра отрицателна прогнозна стойност[6]. Проучванията показват връзка между нивата на азотен оксид в носа и честотата на ци[www.medmag.bg ] 37

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

лиарния ритъм[16]. Съществува и значителна обратна корелация между степента на аплазия и/или хипоплазия на парасаналните синуси и назалния азотен оксид при пациенти с първична цилиарна дискинезия[8].

• Мукоцилиарният транспорт, който е намален при тези пациенти, може да бъде измерен in situ чрез прилагане на инхалационен аерозол от колоиден албумин, маркиран с технеций Tc 99[6].

• Аудиологичното тестване обикновено демонстрира плоска тимпанограма и дву­ странно проводима загуба на слуха, вторично от дебелото средно ухо.

• Спирометрията често разкрива обструктивен вентилаторен дефект с намаление на съотношението на ФЕО за 1 секунда/ФВК от 25-75%. Статичните белодробни обеми също могат да покажат намаление. Отговорът към бронходилататорите е променлив

38 І Medical Magazine | септември 2020

при пациенти с първична цилиарна дискинезия. Всички тези нови средства за диагностика са стимулирали разширяване на изследванията в областта на генетичното тестване и изолирането на мутации. Изследванията наскоро откриха множество нови гени, свързани със синдрома. Тези изследвания са мотивирани от хипотезата, че могат да съществуват допълнителни цилиарни мутации, които не се проявяват като ултраструктурни дефекти. Тези открития са създали потенциала за бъдещо генетично изследване като част от диагностиката на заболяването. Предполага се, че в близко бъдеще повече от 80% от пациентите ще могат да бъдат идентифицирани чрез генетично изследване[14]. ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ • Рентгенографиите на околоносните синуси

(които до голяма степен се заместват от СТ сканирания) обикновено показват сгъстяване на лигавицата, непрозрачни синусови кухини и хипопластични фронтални синуси.

• Рентгенографиите на гръдния кош могат да илюстрират сгъстяването на бронхиалната стена като ранна проява на хроничната инфекция, ателека-

Фиг. 1 Аксиално CT изображение, показващо декстрокардия при пациент със синдром на Kartagener

за, бронхиектазия и situs inversus (при 50% от пациентите с първична цилиарна дискинезия). Наличието на situs inversus силно предполага синдром на Kartagener (KS)[15].

• CT (Kомпютърна томогография) с висока резолюция на гръдния кош е най-чувствителният начин за документиране на аномалии в дихателните пътища и белодробния паренхим. Трябва да се обърне внимание на тази техника за изобразяване в началото на представянето на синдрома на първична цилиарна дискинезия (PCD), когато рентгенографията на гръдния кош може да не е достатъчно чувствителна (Фиг.

1 и Фиг. 2). ХИСТОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ За биопсията на лигавицата клетъчният епител се взема за предпочитане, когато пациентът не е остро болен. Инфекциозните процеси могат да променят хистологията и да причинят вторична цилиарна дискинезия, дори и при здрави пациенти. Трахеалните биопсии изискват обща анестезия, но осигуряват по-сигурна диагно-

Фиг. 2 Аксиално CT изображение, показващо situs inversus (черен дроб и долна вена кава вляво, далак и аорта отдясно) при пациент със синдром на Kartagener

за. Назалната мукоза е по-лесно достъпна. Въпреки че четковата биопсия от носната лигавица е най-малко инвазивна, тя често води до неточни отговори. Носната ендо­ скопия е чувствителен индикатор за назална полипоза. Единственият стандартизиран окончателен диагностичен инструмент е електронната микроскопия, която се използва за визуализиране на ултраструктурата. Пациентите, обаче, могат да имат нормална ултраструктура, което намалява чувствителността на електронната микроскопия[17,18]. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА • Аденоидна хиперплазия • Алергична бронхопулмонална аспергилоза • Дефицит на алфа1-антитрипсин • Бронхиална обструкция • Хронична аспирация [www.medmag.bg ] 39

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

• Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) • Вродена недостатъчност на хрущяла • Кистозна фиброза • Идиопатични интерстициални пневмонии • Идиопатична назална полипоза • Вдишване на токсични вещества • Интерстициални белодробни заболявания, включително идиопатична белодробна фиброза • Постинфекциозна бронхиектазия • Трахеобронхомегалия ЛЕЧЕНИЕ[24] Предотвратяването на намаляването на белодробната функция е основната крайна цел на клиничното лечение. Поради липсата на големи рандомизирани контролни опити включващи пациенти със синдром на Kartagener, не съществуват твърди насоки за лечение и повечето от тези, които понастоящем се използват са модифицирани от предишни изследвания на кистозна фиброза. Barbot et al съставиха съществуващи доказателства за формулиране на общи клинични препоръки. Пациенти с този синдром трябва да имат поне два пъти месечно клинични прегледи, които включват анамнеза с физикално изследване, рутинна спирометрия, микробиологична култура от храчки, и ако е необходимо, образно изследване. Установено е, че антибиотичното лечение е ефективно при екзацербации[19]. Интравенозни или орални антибиотици непрекъснато или интермитентно се използват за лечение на инфекции на горните и долните дихателни пътища. Въпреки че профилактичните антибиотици трябва да се използват с голяма предпазливост в тази ера на възникваща антибиотична резистентност, децата с първична цилиарна дискинезия са особено добри кандидати за дългосрочни превантивни антибиотици в ниска доза. Нови проучвания поддържат профилактичната терапия, като приложението на гентамицин довежда до намаление на честотата на екзацербацията[11]. Обструктивното белодробно заболяване, ако има такава, трябва да се лекува с инхалационни бронходилататори и агресивна белодробна рехабилитация с цел дренаж на застойното съдържимо в дихателните пътища. Муколитиците са полезни в тази насока. Използвани са инхалационни антибиотици, орални и инхалаторни кортикостероиди и рекомбинантна човешка ДНК, но не са докладвани големи проучвания за употребата на тези средства[20]. Установено е, че бронходилататорите, рекомбинантната човешка 40 І Medical Magazine | септември 2020

дезоксирибонуклеаза (rhDNase) и N-ацетилцистеин не са доказани като ефективни, но все пак се използват за симптоматично облекчение. Предполага се, че разграждането на лигавичните секрети с хипертоничен или изотоничен физиологичен разтвор може да бъде ефективно, въпреки че няма проучвания, показващи ефикасност. Белодробна физиотерапия и дихателна гимнастика също са показани в някои проучвания за подобряване на качеството на дишането. Най-честите микроорганизми, засягащи децата с първична цилиарна дискинезия, са Haemophilus influenza и Staphylococcus aureus. Всички пациенти трябва да имат пневмококова ваксина и годишна грипна ваксина в допълнение към стандартните детски имунизации. Трябва да се започне лечението с антибиотици, насочени към специфичните микроорганизми, идентифицирани чрез назални секрети или проби от храчки. Чувствителността на тези проби трябва да се проучи, тъй като могат да се развият резистентни микроорганизми. Емпиричната антимикробна терапия трябва да обхваща всички вероятни патогени в контекста на клиничната обстановка. Триметоприм и сулфаметоксазол - тази комбинация инхибира растежа на бактериите чрез инхибиране на синтеза на дихидрофолиева киселина. Амоксицилин – повлиява синтезата на мукопептиди на клетъчната стена по време на активното мултиплициране, което води до бактерицидна активност срещу чувствителни бактерии. Амоксицилин и клавуланат - тази лекарствена комбинация третира бактериите, устойчиви на бета-лактамни антибиотици. ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Много пациенти подлежат на многократно вмъкване на тимпаностомични тръби, често усложнени от хронично запушващ отит на средното ухо. Целта е да се намали проводимата загуба на слуха и повтарящите се инфекции. Хроничната оторея може да изисква специални мерки за слухова хигиена, като например редовна отомикроскопия, напояване с оцетна киселина или локална или системна антибиотична терапия. Поради очакваното дългосрочно заболяване на средното ухо, вмъкването на тръби за тимпаностомия е най-разумният метод за лечение.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

ция на белите дробове се забави[6]. За щастие първичната цилиарна дискинезия и синдромът на Kartagener обикновено стават по-малко проблематични близо до края на второто десетилетие на пациента, а много от пациентите живеят в близост до нормалния живот на възрастните. Прогнозата на пациентите е очертана в едно проучване, което измерва дъл-

Когато синусовата болест е рефрактерна на медицинското лечение, функционалната ендоскопска операция на синусите води до преходно подобрение на симптомите на горните и долните дихателни пътища[23]. Лобектомията може да има роля в случаи на тежки бронхиектазии, но това не е специфично за пациенти със синдром на Kartagener. Описват се и

пациенти, които са преминали през трансплантация на белия дроб за първична цилиарна дискинезия, но проучванията не показват дългосрочна ефикасност и добри резултати[11]. ПРОГНОЗА Хроничните детски инфекции могат да бъдат много изтощителни. В тежки случаи прогнозата може да бъде фатална, ако двустранната транспланта-

госрочните резултати и резултатите от тестовете за белодробна функция. Изследването установява, че пациентите са изложени на риск от намалена белодробна функция[7]. Данните на спирометрията се влошават при пациенти с течение на времето. Клиничните прояви включват хронично заболяване на горните и долните дихателни пътища, което е резултат от неефективния мукоцилирен клирънс, мъжете демонстрират безплодие.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Kartagener M. Zur pathogenese der bronchiectasien. I Mitteilung:bronchiectasien bei situs viscerum inversus. Betr Klin Tuberk. 1933. 83:498-501.

2. Camner P, Mossberg B, Afzelius BA. Evidence of congenitally nonfunctioning cilia in the tracheobronchial tract in two subjects. Am Rev Respir Dis. 1975 Dec. 112(6):807-9.

3. Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science. 1976 Jul 23.

193(4250):317-9.

4.Rossman CM, Forrest JB, Lee RM, Newhouse MT. The dyskinetic cilia syndrome.

Ciliary motility in immotile cilia syndrome.

Chest. 1980 Oct. 78(4):580-2.

5. Pedersen M. Specifi c types of abnormal ciliary motility in Kartagener's syndrome and analogous respiratory disorders. A quantifi ed microphoto-oscillographic investigation of 27 patients. Eur J Respir Dis Suppl. 1983. 127:78-90.

6. Skeik N, Jabr Fl. Kartagener syndrome.

Int J Gen Med. Jan/2011. 12:41-43.

7. Marthin JK, Petersen N, Skovgaard LT, Nielsen KG. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: a cross-sectional and 3-decade longitudinal study.

Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 1.

181(11):1262-8.

8. Pifferi M, Bush A, Caramella D, Di Cicco M, Zangani M, Chinellato I, et al. Agenesis of paranasal sinuses and nasal nitric oxide in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. March 2011. 37(3):566-571.

9. Campbell R. Managing upper respiratory tract complications of primary ciliary dyskinesia in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Feb. 12(1):32-8.

10. Sommer JU, Schäfer K, Omran H, Olbrich H, Wallmeier J, Blum A, et al. ENT manifestations in patients with primary ciliary dyskinesia: prevalence and signifi cance of otorhinolaryngologic co-morbidi-

42 І Medical Magazine | септември 2020

ties. Eur Arch Otorhinolaryng. March 2011.

268(3):383-388.

11. Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, Zariwala MA, Leigh MW. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Oct 15. 188(8):913-22.

12. Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, Ferkol TW, Dell SD, Davis SD, et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome. Genet Med. 2009 Jul. 11(7):473-87.

13. Greenstone M, Stanley P, Cole P, Mackay I. Upper airway manifestations of primary ciliary dyskinesia. J Laryngol Otol. 1985 Oct. 99(10):985-91.

14. Leigh MW, O'Callaghan C, Knowles MR. The challenges of diagnosing primary ciliary dyskinesia. Proc Am Thorac Soc. 2011 Sep. 8(5):434-7.

15. Nadel HR, Stringer DA, Levison H, Turn-

er JA, Sturgess JM. The immotile cilia syndrome: radiological manifestations. Radiology. 1985 Mar. 154(3):651-5.

16. Pifferi M, Bush A, Maggi F, Michelucci A, Ricci V, Conidi ME, et al. Nasal nitric oxide and nitric oxide synthase expression in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J. March 2011. 37:572-577.

17. Kupferberg SB, Bent JP, Porubsky ES. The evaluation of ciliary function: electron versus light microscopy. Am J Rhinol. 1998 May-Jun. 12(3):199-201.

18. Mierau GW, Agostini R, Beals TF, Carlén B, Dardick I, Henderson DW, et al. The role of electron microscopy in evaluating ciliary dysfunction: report of a workshop.

Ultrastruct Pathol. 1992 Jan-Apr. 16(12):245-54.

19. Barbato A, Frischer T, Kuehni CE, Snijders D, Azevedo I, Baktai G. Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in chil-

dren. Eur Respir J. 2009 Dec. 34(6):126476.

20. Desai M, Weller PH, Spencer DA. Clinical benefi t from nebulized human recombinant DNase in Kartagener's syndrome. Pediatr Pulmonol. 1995 Nov. 20(5):307-8.

21.Elwany S, Ibrahim AA, Mandour Z, Talaat I. Effect of passive smoking on the ultrastructure of the nasal mucosa in children. Laryngoscope. 2012 May. 122(5):965-9.

22. Leopold PL, O'Mahony MJ, Lian XJ, Tilley AE, Harvey BG, Crystal RG. Smoking is associated with shortened airway cilia.

PLoS One. 2009. 4(12):e8157.

23. Parsons DS, Greene BA. A treatment for primary ciliary dyskinesia: effi cacy of functional endoscopic sinus surgery. Laryngoscope. 1993 Nov. 103(11 Pt 1):1269-72.

24. Bent JP, Oppenheimer JJ -Primary Ciliary Dyskinesia (Kartagener Syndrome) Medication-EMedscape.

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Цв. Михайлова¹, Д. Тодорова² ¹Катедра по Медицинска педагогика, Факултет по обществено здраве, Медицински университет – София ²Катедра по Превантивна медицина, Факултет по обществено здраве, Медицински университет – София Ключови думи: деца, операция, арттерапия, здраве.

Въздействие на арттерапията при болни и здрави деца Въведение: При децата играта и терапията чрез изкуство увеличават вярата в собствените способности, доброто настроение, позитивната жизнена нагласа и укрепват здравето. Целта на настоящето собствено проучване е да се установи въздействието на изкуството върху здрави и болни деца. Задачата е анализиране на оценката на родителите за влияние на арт-терапията след провеждането й при здрави деца и при деца в следоперативен период в лечебно заведение. Материал и методи: Използвани са документален и анкетен метод на проучване, математико-статистически метод за обработка и сравнителен анализ на получените резултати. Приложената методика включва шест показателя и скала за оценка на всеки от тях. Резултати: Според родителите приносът на арт-терапията за подобряване на състоянието на децата след хирургична намеса е 17.2%. При сравнителния анализ се установява, че активността за творческа работа е 15% при здравите деца, а при оперираните е почти наполовина по-малка (8.33%), което показва, че здравословното състояние оказва влияние върху възможността за себеизразяване. Преобладаващата оценка е „много добра степен на влияние” на арт-терапията (при 71.43 % от здравите деца и при 47.06% от оперираните деца). Изводи: Изкуството действа като терапия при децата. Арт-терапията развива вдъхновение, подобряване на настроението и общото състояние на организма. Здравословното състояние оказва влияние върху възможността за себеизразяване на личността, което се отразява особено в следоперативния период. От значение за индивидуалната оценка на въздействието е и етапа на физическо, функционално и психическо следоперативно възстановяване. Заключение: Изкуството е модулатор на човешката психика и достатъчно силен инструмент за въздействие върху емоциите, настроението и здравословното състояние при хора на различни възрасти, включително деца.

ВЪВЕДЕНИЕ Световната здравна организация определя човешкото здраве, като съвкупност от физическо, психическо и социално благополучие на индивида. Има различни начини за поддържане и възстановяване на здравето. Арт-терапията намира успешно приложение в 4 големи сфери на работа с хората – медицина, психология, педагогика, социални дейности. В медицинската сфера изкуството се свързва с решаване на лечебно-рехабилитационни задачи. В психологическата – с корекционно-профилактични задачи. В сферата на социалните дейности – има възпитателна функция, а педагогическото направление е са44 І Medical Magazine | септември 2020

мостоятелна насока на арт-терапевтичната работа, свързана с когнитивното развитие. Именно на единството на четирите аспекта на арт-терапията се дължи положителен ефект върху здравето на човека. Арт-терапията е средство за социална адаптация на човека към променящия се свят. Арт-терапията способства за изявата и развитието на скритите творчески способности у човека чрез музиката, танците, театъра, приказките, рисуването, приложните изкуства. Изкуството е терапия, стимулираща силата на вярата в собствените способности, удовлетвореността, появата и увеличаването на доброто настрое-

ние, позитивната жизнена нагласа и укрепване на здравето. Заниманията, независимо от възрастовата група, трябва да са насочени към помагане на справянето с ежедневните тревожност, грижи и страх. Това е особено важно при деца, които са на лечение в болнично заведение, което е особено труден момент от живота им. Един разговор за опознаване на конкретната детска индивидуалност е първото важно условие за намиране на подходящи занимания за детето в болничното заведение. След опознаване на детето-пациент, може да му се предложат занимания, в зависимост от особеностите на ли-

чността му, физическото му състояние и нивото на психическото му и социалното му развитие, например: 1. Разходки и запознанства с другите деца в отделението.

2. Четене или разглеждане на енциклопедии, книжки с приказки и др.

3. Общуване с роднини и приятели, които да го посещават по възможност по-често.

4. Полезни и образователни игри, например за ползите от плодовете и зеленчуците, за поощряване да си изяждат болничната храна и правилното хранене след това.

5. Занимателни игри за раздвижване на части от тялото, като допълнение на работата с физиотерапевт. Пластилин и други средства за игра и за развиване на фината моторика.

6. Игри, развиващи въображението и други подходи, чрез които на децата пациенти да им се струва, че времето в болницата да минава по-бързо. По време на престоя в болницата е важно детето да не се преуморява, да бъде занимавано само с това, в което се включва с желание, което му носи радост и физически може да го извършва, като се вземат предвид ограничения, например свързани със следоперативния период. ЦЕЛ. ЗАДАЧИ. МЕТОДИКА НА ПРОУЧВАНЕТО Целта на настоящето проучване е да се установи въздействието на изкуството върху здрави и болни деца. Задачите на настоящето проучване са: Да се проучат предпочитаните видове изкуства за деца в различно здравословно състояние. Да се анализира оценката на родителите след арт-терапия при здрави деца и при деца в следоперативен период: • Анализиране на значимостта на въздействие на арт-терапията при здрави деца до 6-годишна възраст – по оценка на родителите им.

• Анализиране значимостта на въздействие на арт-терапията при деца в следоперативен период след остри хирургични заболявания (с коремни, гръдни операции и операции на опорно-двигателния апарат) по време на техния престой в болница по оценка от родителите им. Методика на проучването. Работна хипотеза на проучването е, че изкуството има положително въздействие и подобрява състояние-

то на деца на различна възраст, независимо от здравословното им състояние. Проучването е проведено месеци ноември и декември 2019 г., в град София сред 31 респонденти, от които родители на 14 здрави деца и родители на 17 деца, намиращи се в МБАЛСМ „Н. Пирогов“. Децата и в двете изследвани групи през посочения период са се занимавали с методи на арт-терапия. Разпределението на проучваните лица по групи е както следва: • Първа група респонденти: родители на деца без заболявания към момента на изследването (14 души); • Втора група респонденти: родители на деца с остри хирургични заболявания, претърпели коремна операция, гръдна операция и операция на опорно-двигателния апарат (17 души). Използвани са документален метод и анкетен метод за събиране на данните. За целите на изследването са разработени две анкетни карти с отворени и затворенни въпроси: • Анкетна карта 1 за оценка на родителите, за влияние на изкуствата при здрави деца; • Анкетна карта 2 за оценката на родителите, за влияние на изкуствата при деца с остри хирургични заболявания. Чрез анкетните карти се изследват 6 вида показатели. При здравите деца това са: активност за творческа работа, речева активност, въображение, творческо мислене, настроение и самочувствие. При деца след хирургична намеса се изследват: активност за творческа работа, комуникативност, подобряване на състоянието, оптимизъм, настроение и самочувствие. Всеки от показателите се оценява по скала от 1 до 6. Максималният брой точки при оценката е 36. Влиянието на модела се отчита по общия брой точки на показателите: от 0 до 5 т. – липса на влияние; от 6 до 11 т. – ниска степен на влияние; от 12 до 17 т. – задоволителна степен на влияние; от 18 т. до 23 т. – добра степен на влияние; от 24 т. до 29 т. – много добра степен на влияние; от 30 т. до 36 т. – отлична степен на влияние. Използвани са математико-статистически метод за обработка и сравнителен анализ на получените резултати във всяка една от групите, както и между групите респонденти. По отношение на всяка от изследваните групи се анализират влиянието на всеки от 6-те показате[www.medmag.bg ] 45

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

ля, както и индивидуалната оценка за влиянито на арт-терапията върху всяко от децата. Резултатите са оформени в таблици и диаграми. РЕЗУЛТАТИ 1. Анализ на влиянието на изкуството при здрави деца. Нашето изследване показа, че според родителите 14-те здрави деца предпочитат следните видове изкуство: танци – 11 деца, рисуване – 8 деца, театър и куклен театър – 7 деца, приказки – 6 деца, музика – 5 деца, пеене – 4 деца, моделиране – 5 деца. Установява се интерес към всички видове изкуства, изразен в различна степен, което се отчита като нормално, предвид индивидуалността на различните личности. Някои респонденти са посочили предпочитания към повече от един вид творчески занимания, което се отчита като позитивен резултат. При анализа на получените резултати се установява, че обхванатите в проучването здрави деца предпочитат индивидуалната игра пред груповите занимания, което говори за процес на развитие на самостоятелност. На Таблица 1 и Диаграма 1 са представени резултатите, получени чрез Анкетна карта 1, които могат да се обобщят по следния начин: най-силно е влиянието на арт-терапията върху самочувствието (22%), настроението (21%) и върху въображението (18%) на здравите деца. Еднакво е влиянието върху творческото мислене (15%) и активността за творческа работа (15%). Може да се каже, че при здравите деца има желание за активна реализация на идеите от творческото мислене. Въздействието върху речевата активност е само 9%, но трябва да се има предвид, че не при всеки вид изкуство има нужда от вербално изразяване. При сравняване на индивидуалните оценки за влиянието на арт-терапията върху отделните здрави деца се вижда, че според родителите преобладава мнението за „много добра степен на влияние” (24-29 т. при 71.43% от децата), следвана от „отлична степен на повлияване” (30-36 т.) при 21.43% от 46 І Medical Magazine | септември 2020

децата и само при 1 дете „има добра степен на повлияване” (18-23 т.).

2. Анализ на влиянието на изкуството при деца с остри хирургични заболявания. В МБАЛСМ „Н. Пирогов“ ежеседмично се провежда смехотерапия и илюзионно изкуство при децата-пациенти в клиниката по детска хирургия. При проследяване на въздействието на тези методи на ант-терапия върху състоянието на пациенте установените средни оценки по показатели са представени на Таблица 2 и Диаграма 2. При скала от 0 до 36 т., резултатите при почти всички оперирани деца показват добро и много добро влияние на смехотерапията върху състоянието им. Най-ниска сборна оценка има само 1 дете със сборна оценка 16 (задоволителна степен на влияние), от 18 – до 23 т. (добра степен на влияние) са 35.29% от децата, от 24 – до 29 т. (много добра степен на влияние) имат 47.06% от децата, а 2 деца са с отлична степен на повлияване. При оперираните деца почти еднакво е въздействието на артетрапията върху 4 показателя: настроение (19.4%), самочувствие (18.6%), оптимизъм (18.4%) и комуникативност (18.1%). Според родителите приносът на арт-терапията за подобряване на състоянието на децата след хирургична намеса е 17.2%. Значение за резултата има и влиянието на следоперативния период на възстановяване на детето. Детето с най-ниска степен на влияние според родителя му беше в ранен, следоперативен период на възстановяване, а едното от децата с отлична степен на влияние беше изписано в същия ден, т.е. от значение за индивидуалната оценка е и етапът на физическото, функционалното и психическото следоперативно възстановяване.

3. Сравнителен анализ за влиянието на изкуството при деца При сравняване на индивидуалните оценки за влиянието на арт-терапията върху отделните здрави деца се виж-

да, че според родителите преобладава мнението за „много добра степен на влияние” (24-29 т. при - 71.43% от децата), следвана от „отлична степен на повлияване” (30-36 т.) при 21.43% от децата и само при 1 дете „има добра степен на повлияване” (18-23 т.). При сравнителен анализ относно оценката на родителите относно влиянието на арт-терапията се установява, че водещо е „много добра степен на влияние” (при 71.43% от здравите деца и при 47.06% от оперираните деца). Интересна е разликата в установената на второ място оценка - „отлична степен на повлияване” при 21.43% от здравите деца, а при болните на второ място е „добра степен на влияние” при 35.29% от децата. При сравнителния анализ се установява, че арт-терапията подобрява настроението и самочувствието и при здравите и при болните деца, като малко по-силно това е изразено при здравите деца. Активността за творческа работа е 15% при здравите деца, а при оперираните е почти наполовина по-малка (8.33%), което показва, че здравословното състояние оказва влияние върху възможността за себеизразяване. ОБСЪЖДАНЕ Чрез проведенатаа анкета нашите респонденти изтъкват въздействието на арт-терапията като средство за подобряване на състоянието, увереността в себе си и други и при здравите и при болните деца. Според получените данни арт-терапията е допринесла за по-голямо подобрение при здравите деца, отколкото за болните, което показва, че арт-терапията е необходима не само при функционални нарушения. Също така се установи влиянието на продължителността на следоперативния период върху състоянието на децата, което съответно влияе и върху оценката на родителите. Настоящето проучване не разглежда причините за малко по-слабото повлияване на арт-терапията при бол­

№

1

Показател

Оценка на всяко дете по показатели

Активност за творческа работа

%

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

4

3

4

4

4

5

3

4

0

6

6

4

6

4

Средноар. оценка за показател

3,9

15

2

Речева активност

3

3

4

2

0

2

0

4

0

0

3

6

4

0

2,2

9

3

Въображение

4

4

5

5

4

5

5

4

6

6

6

3

6

4

4,7

18

4

Творческо мислене

3

3

4

4

4

4

3

3

1

6

6

5

4

6

4,0

15

5

Настроение

6

6

5

6

5

6

5

5

6

6

6

4

6

6

5,5

21

6

Самочувствие

6

6

6

6

6

6

5

5

6

6

4

4

6

6

5,6

22

26

25

28

27

23

28

21

25

19

30

31

26

32

26

25,9

100

Общ брой точки при оценката:

Табл. 1 Резултати от Aнкетна карта 1. Оценка на родителите за влиянието на изкуството при здрави деца

Диаграма 1 Оценка на родителите за влиянието на изкуството при здрави деца

Диаграма 1: Оценка на родителите за влиянието на изкуството при здрави деца 7

Скала за оценка на възприятията от 0‐6, където 0 е „няма промяна“:

6

5 4,7 4,3

4,7

4,5

4,3

4,2

4,2

4

5,3

5,2

5,0

4,3

3,8 3,5

3

66

66

6

66

5 5 2

4 4

4

3 3

44 4

6

5 4

5 4

3,2 6 66

66 5 5

4 44

5 55

3

1

2

6 666

6 6 66

6

3

666

5

444

4

33 3

6 6666

55 4 3

3

4

5,8 5,8 4,9 4,6 4,6

44

4 4

4 4

3 2,1

2 1 0

0 1

2

3

4

00

0 5

6

7

8

0 9

0 10

11

12

13

Дете

Активност за творческа работа

Настроение

14 Средноар. оценка за показател

Речева активност

Въображение

Самочувствие

Средноар. оценка на дете

Творческо мислене

ните деца според мнението на родителите,

но предвид изходната разлика в психологическото и физическото състояние между здравите деца и оперираните деца може да е необходим по-дълъг период на проучване за да се установят ползите и при болните деца, които дори в по-голяма степен се нуждаят от арт-терапия, едновременно с другото лечение. Всичко, което допринася за подобряване на състоянието на пациентите е от полза. Това намира отражение в съвременната тенденция стените в детските отделения да са изрисувани, което също е метод за арт-терапия в лечебните заведения.

(при 71.43% от здравите деца и при 47.06% 4 от оперираните деца).

ИЗВОДИ Изкуството действа като терапия. Според родителите преобладаващата оценка е „много добра степен на влияние” на арт-терапията

От значение за индивидуалната оценка е и етапът на физическото, функционалното и психическото следоперативно възстановяване в лечебното заведение.

При сравнителния анализ се установява, че арт-терапията способства за поява на вдъхновение, подобрява настроението и самочувствието и при здравите и при болните деца, като малко по-силно това е изразено при здравите деца. Здравословното състояние оказва влияние върху възможността за себеизразяване на личността, което се отразява особено в следоперативния период.

[www.medmag.bg ] 47

ПЕДИАТРИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

Таблица 2.

Табл. 2 Резултати от Aнкетна карта 2. Оценка на родителите за влиянието на изкуството при деца с остри хирургични заболявания

№ Показател

1

Оценка на всяко дете по показатели

Активност за творческа работа

2 Комуникативност 3 Подобряване на състоянието 4 Оптимизъм 5 Настроение 6 Самочувствие Общ брой точки от оценката:

Диаграма 2 Оценка на родителите за влиянието на изкуството при деца с остри хирургични заболявания

%

Средноар. оценка за показател

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

3

2

5

5

0

2

4

3

0

2

0

0

3

0

0

3

2

2

8,33

6 4 5 4 4 25

4 4 4 4 5 23

5 5 6 6 5 32

5 5 5 6 4 30

4 3 4 4 1 16

5 4 4 4 5 24

4 4 5 5 5 27

4 4 4 4 5 24

3 5 4 4 4 20

4 4 3 4 4 21

5 6 6 6 6 29

4 4 4 5 5 22

5 3 5 5 5 26

3 4 4 4 4 19

6 4 5 5 5 25

3 3 3 4 4 20

4 4 4 5 5 24

4,3 4,1 4,4 4,5 4,5 24

18,1 17,2 18,4 19,4 18,6 100

Диаграма 2: Оценка на родителите за влиянието на изкуството при деца с остри хирургични заболявания 7

Скала за оценка на възприятията от 0‐6:

6

5

4

3

2

1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

10

11

12

13

14

15

16

Активност за творческа работа

3

2

5

5

0

2

4

3

9 0

2

0

0

3

0

0

3

2

2

Комуникативност

6

4

5

5

4

5

4

4

3

4

5

4

5

3

6

3

4

4,4

Подобряване на състоянието

4

4

5

5

3

4

4

4

5

4

6

4

3

4

4

3

4

4,1

Оптимизъм

5

4

6

5

4

4

5

4

4

3

6

4

5

4

5

3

4

4,4

Настроение

4

4

6

6

4

4

5

4

4

4

6

5

5

4

5

4

5

4,6

Самочувствие

4

5

5

4

1

5

5

5

4

4

6

5

5

4

5

4

5

4,5

Дете

17 Средноар. стойно

5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Направеното проучване потвърди ползата от арт-терапията и нейното значение като подкрепящ метод за терапия при деца в трудния момент от живота им, какъвто е престоят в болницата.

Изкуството е модулатор на човешката психика и достатъчно силен инструмент за въздействие върху емоциите, настроението и здравословното състояние при хора на различни възрасти, включително деца.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Границка В., “Арттерапията като творчески процес“, Автореферат, София, 2013 2. Колошина Т.Ю, Арттерапия: Метод, Рекомендации – М. Изд. Института психотерапии и клинической психологии, 2002, стр. 84 3. Копытин А. И., Свистовская Е., Арт–терапия детей и подростков, Москва, Когито–центр, 2007 4. Копытин А. И., Теория и практика арт– терапии, Санкт Петербург, 2002 5. Todorova D, Dimitrov Ts, Mihaylova Ts. Approaches and Methods for Overcoming

of Posttraumatic Stress in Connection with Disaster Situations. J of IMAB. 2018 Jan-Mar;24(1):1957-1959. DOI: https://doi. org/10.5272/jimab.2017234.1957.

6. Легкоступ П., Изкуство. Творчество. Интелектуално възпитание. Университетско издателство „Св. Св. Кирил и Методий“, 2006 7. Попов. Т., Творчеството през детството, ХХVI Научна сесия на ИНГА, София, 2010г., Сборник статии „Гражданската идея в действие“, изд. “ТЕМТО“ 8. Попов Т., Арт–терапия и воспитании

48 І Medical Magazine | септември 2020

детей, Современний детский сад, кн 3, 2009 9. Попов Т., Арт–терапия при децата, Дефекто ЕООД, София, 2008 10. Попов Т., За някои възможности за приложението на арт–терапията в социалната сфера, в сб. Гражданска идея в действие, изд. Темпо, София, 2004г.

11. Попов Т., Терапия и профилактика чрез изкуство. Изд. Образование, София, 2004г 12. Попов Т., Терапия с приказки – ефективна и перспективна арттерапевтична

практика, сп. „Контакти“, 2005 13. Савова З. Медицинска психология. Изд. МОНТ, София, 2015 14. Тимошенко Е., Чудото Монтесори. Изд. “Асеневци“ ЕООД, София, 2015 15. Цанев П., Изкуство, психопатологична образност и детски рисунки. Изд. на Фондация “Съвременно изкуство“, София, 2002 16. Христова Ст. Риск и рискови ситуации. Етика и социален риск. Етически студии. Изд. Фабер, В. Търново, 2008. 19.

17. Liebmanq M., Art–Therapy for groups a

handbook of themes and exercises, Hove, East Sussex, Y., Brunner–Routledge, 2004 18.

Malchoidi, C., The art–therapy sourcebook, NY, McGraw–Hill, 2007 19. Waller Diane, Art–therapy for children “How it Leads to Change,” Goldsmiths College, UK, 2006 20. Галина Т., Козарева М. Занимания за деца в болнична обстановка, 2019. https://medicina.dokumentite.com/art/ d o k la d - n a - te m a -z a b av l e n i q -z a - d e c a v-bolnichna-obstanovka/87523. Март 2019.

НА ФОКУС

Европейската комисия одобри употребата на nintedanib за лечение на интерстициална белодробна болест, свързана със системна склероза (SSc-ILD) • Одобрението за употреба се основава на резултатите от клиничното проучване SENSCIS®, които показват, че nintedanib забавя спада на белодробната функция при пациенти със системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест (SSc-ILD) • След полученото одобрение за употреба от Aмериканската агенция по храните и лекарствата (FDA) през септември 2019 г., nintedanib получава разрешение за употреба в 15 държави, сред които Канада, Япония и Бразилия • Като първа и единствена одобрена терапевтична опция за лечение на пациенти със SSc-ILD, това разрешение за употреба представлява пробив в област на медицината, където има в голяма степен непосрещнати медицински нужди.

Ингелхайм, Германия, 02 юни 2020 г. - Boehringer Ingelheim обяви, че Европейската комисия е одобрила употребата на nintedanib за лечение на възрастни пациенти с интерстициална белодробна болест, свързана със системна склероза (SSc-ILD[2]. Одобрението идва след като на 27 февруари 2020 г. Комисията по лекарствени продукти за хуманна употреба дава положително становище за употребата на nintedanib при лечение на SSc-ILD. Системната склероза (SSc), позната като склеродермия, е обезобразяващо, инвалидизиращо и потенциално фатално рядко автоимунно заболяване[3,4,5], което води до фиброза - уплътняване на съединителната тъкан на основни органи в тялото като бели дробове, сърце, храносмилателен тракт, бъбреци и може да доведе до усложнения, които да застрашат живота на пациента. Когато се засегнат белите дробове, това води до поява на интерстициална белодробна болест (ILD), позната като SSc-ILD[1,6]. Усложнението е основна причина за 50 І Medical Magazine | септември 2020

смърт сред пациентите с това заболяване, което се равнява приблизително на 35% от смъртните случаи при системна склероза[7]. „Одобрението за употреба е истински пробив в лечението на пациенти със SSc-ILD“, казва Питър Фанг, старши вицепрезидент и ръководител на терапевтична област „Възпалителни заболявания“ в Boehringer Ingelheim. ”Процесът на поява на фиброза в белите дробове е необратим. Като първо и единствено одобрено лечение за SSc-ILD, nintedanib посреща в голяма степен медицинските нужди и променя живота на пациентите с това застрашаващо живота заболяване. Полученото одобрение е важен етап от изследователската дейност на Boehringer Ingelheim посветена на пациентите с белодробна фиброза." „Решението на Европейската комисия е много добра новина за европейската общност от пациенти със склеродермия“, коментира Сю Фарингтън, президент на Европейската асоциация по склеродермия (FESCA).

„Когато склеродермията засегне белите дробове, може да възникнат сериозни последици за пациента. Наличието на терапевтична възможност за лечение, дава надежда на пациентите с това заболяване и техните близки.“ Одобрението за употреба на nintedanib при SSc-ILD на Европейската комисия се основава на резултатите от клиничното изпитване SENSCIS® фаза III - двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което оценява ефикасността и безопасността на nintedanib при пациенти със SSc-ILD[1]. Първичната крайна цел на това клинично проучване е степента на намаляване спада на форсирания витален капацитет (ФВК) в mL за период от 52 седмици. Резултатите показват, че nintedanib забавя спада на белодробна функция с 44% (41 mL/година) спрямо плацебо, отчетен чрез ФВК за период от 52 седмици[1]. Данните сочат, че профилът на безопасност и поносимост на nintedanib е сходен с този при пациенти с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ)[1].

Регулаторно одобрение за употреба на nintedanib при пациенти със SScILD е получено още в Канада, Япония и Бразилия. Nintedanib е одобрен за лечение на пацинети с ИБФ в над 75 държави, a полученото разрешение за употреба е първото одобрено лечение за SSc-ILD[8]. ЗА КЛИНИЧНОТО ПРОУЧВАНЕ SENSCIS® SENSCIS® е най-мащабното рандомизирано контролирано клинично проучванe, провеждано сред пациенти със системна склероза и интерстициална белодробна болест (SScILD). Проучването е осъществено в повече от 32 държави, включително САЩ, Канада, Китай, Япония, Германия, Франция и Обединеното кралство с участието на 576 пациенти. Първичната крайна цел на SENSCIS® е да оцени намаляването на годишния спад на белодробната функция за 1 година, измерен чрез ФВК (mL/ година), оценен за 52 седмици[1]. Клиничното проучване събира данни и за други прояви на заболяването с ключови вторични крайни цели, идентифицирани като удебеляване на кожата, измерени чрез абсолютни промени от изходното ниво с модифицирана скала на Роднан (mRSS) и оценка на качеството на живот на 52-та седмица, измерено чрез общия резултат от въпросника на Сейнт Джордж за качеството на живот (SGRQ)[1]. Критериите за включване на пациенти в проучването са: поставена диагноза системна склероза с начало на първите симптоми различни от синдром на Рейно в рамките на 7 години, интерстициална белод-

робна фиброза, потвърдена с компютърна томография, с висока разделителна способност, която показва, че фиброзата засяга най-малко 10% от белите дробове, поне 40% от очаквания форсиран витален капацитет (ФВК) и 30-89% от очаквания дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (DLco). Пациентите са рандомизирани да получават nintedanib 150 mg два пъти дневно или плацебо. За участие в проучването са допуснати и пациенти на постоянна терапия с mycophenolate или methotrexate и/или приемат prednisone до 10 mg/на ден[1]. ЗА СИСТЕМНАТА СКЛЕРОЗА, СВЪРЗАНА С ИНТЕРСТИЦИАЛНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (SSC-ILD) Системната склероза, свързана с ILD, е хронично белодробно заболяване, при което се натрупва съединителна тъкан („фиброза“) и/или възниква възпаление в стените на алвеолите в белите дробове на пациент със системна склероза[9]. Интерстициалната белодробна болест (ILD) е водеща причина за смърт при пациентите със системна склероза (SSc), достигаща до 35% от фаталните инциденти.

[7] Системната склероза (SSc) обичайно се проявява между 25 и 55-годишна възраст и при част от болните белодробната симптоматика на ILD може да се изяви сравнително рано, което потвърждава необходимостта от провеждането на редовен скрининг[6,10,11]. ЗА NINTEDANIB Nintedanib e тирозин киназен инхибитор, блокиращ ключови рецептори, част от сигнални пътища,

които водят до белодробна фиброза[12]. Nintedanib до този момент е одобрен за употреба в повече от 75 държави за лечение на пациенти с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) – хронично заболяване с фатален изход, което се характеризира с влошаване на белодробната функция. Изчислено е, че над 80 000 души с ИБФ са били лекувани с nintedanib, а в международните ръководства за ИБФ се препоръчва употребата на nintedanib при пациенти с това заболяване[13]. През септември 2019 г. nintedanib беше одобрен в САЩ като първата и единствена терапия за забавяне спада на белодробната функция при пациенти със системна склероза, свързана с интерстициална белодорбна болест (ILD)[8]. Заявления за разрешение за употреба са изпратени и до други основни регулаторни органи по целия свят, като до този момент са издадени такива в Канада, Япония, Бразилия и др. През март 2020 г. терапията с nintedanib беше отличена от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за пробив в тази област на медицината (Breakthrough Therapy Designation) и получи последващо одобрение за лечение на хронични фибротични интерстициални белодробни заболявания с прогресивен фенотип[14]. Повече информация за Boehringer Ingelheim може да намерите на: www.boehringer-ingelheim.com или в годишния доклад: http://an yearreport.boehringer-ingelheim.com.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Distler O, et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Eng J Med 2019;380:2518–28.

Available at: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1903076. Last accessed April 2020.

2. European Summary of Product Characteristics Ofev®, approved April 17, 2020.

Data on file.

3. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis.

Lancet 2017;390:1685–99.

4. Cottin V, et al. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD).

Respir Res 2019;20:13.

5. Kowal-Bielecka O, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017;76:1327–1339.

6. Solomon JJ, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 127, 6–19.

7. Tyndall AJ, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010;69:1809–1815.

8. US Food and Drug Administration. Press

release. Available at: https://www.fda.gov/ news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-rare-typelung-disease. Last accessed April 2020.

9. Pulmonary Fibrosis Foundation. Scleroderma-associated interstitial lung disease (SSc-ILD). Available at: https://www.pulmonaryfibrosis.org/docs/default-source/ disease - education -brochures/pf-facts h e e t- s e r i e s - - - s s c - il d _ d i g i t a l . p d f ? s fvrsn=ae99918d_2. Last accessed April 2020.

10. Scleroderma Foundation. What is

scleroderma? Available at: http://www. scleroderma.org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.V%20hgSaPlViko. Last accessed April 2020.

11. Jaeger VK, Wirz EG, Allanore Y, et al. Incidences and risk factors of organ manifestations in the early course of systemic sclerosis: a longitudinal EUSTAR study. PLoS One. 2016;11(10):e0163894.

12. Ofev Summary of Product Characteristics. Available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ofev-epar-product-information_en.pdf

(Date of latest renewal: 23 September 2019). Last accessed April 2020.

13. Raghu G, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ ALAT Clinical Practice Guidelines: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192(2)238 – 248.

14. US Food and Drug Administration. Press release. Available at: https://www.fda. gov/news-events/press-announcements/ fda-approves-first-treatment-group-progressive-interstitial-lung-diseases. Last accessed April 2020.

[www.medmag.bg ] 51

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

П. Антонов, д.м. Катедра по урология и обща медицина Медицински университет – Пловдив

Карцином на простатната жлеза – от парадигмите към персонализираната медицина Карциномът на простатната жлеза (КПЖ) представява сериозен и нерешен медицински проблем. От една страна заболяването е едно от най-честите онкологични заболявания, като по данни на Националния раков регистър за 2015 г. КПЖ заема второ място по честота при мъжете, а във възрастта над 75 години, заболяването е на челната, първа позиция. Високата му честота го превръща в социално-значимо заболяване, в битката с което са ангажирани общопрактикуващите лекари, уролози, онколози, лъчетерапевти и множество други специалисти, които имат отношение към диагнозата, стадирането и лечението на усложненията. От друга страна, обаче, неоплазията представлява хетерогенна група с различно биологично поведение, малигнен потенциал и възможности за лечение. Постиженията в генетиката, фармакологията и клиничната медицина доведоха до съвременно течение – т.нар. персонализирана (прецизна) медицина, което дава възможността на всеки пациент да получи най-добрата терапевтична и прогностична възможност за заболяването си.

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ Ракът на простатата е вторият най-често диагностициран рак при мъжете. С приблизително 1.1 милиона диагностицирани в света през 2012 г. той представлява 15% от всички диагностицирани ракови заболявания. Честотата на откритите аутопсии РПЖ е приблизително еднаква в световен мащаб. Съществуват, обаче, забележителни различия в честотата на РПЖ между различните географски райони, като 70% от случаите са диагностицирани в по-развитите региони. Най-високите проценти на заболеваемост са отчетени в Австралия/Нова Зеландия, Северна Америка и в Западна и Северна Европа. Това до голяма степен се дължи на масовото използване на простатно-специфичния антиген (PSA) в рутинната клинична практика, както и поради застаряващото население. В България заболяването заема също второ място, като тенденцията за увеличаване на заболеваемостта след 2010 г. се дължи на масовото въвеждане на PSA в профилактични52 І Medical Magazine | септември 2020

те годишни прегледи на здравноосигурените мъже[1].

ва линия и 4 пъти по-висок ако те са двама.

РИСКОВИ ФАКТОРИ Възрастта – важен рисков фактор, с положителна корелация - честотата нараства с увеличаване на възрастта. РПЖ се среща рядко преди 40-годишна възраст, след което следва значително повишаване на честотата му, 75% от всички РПЖ се срещат след 65-годишна възраст.

Генетични - мутациите в BRCA1 и по-често BRCA2 са свързани с по-висока честота на рак на простатата. Мутациите на BRCA2 са свързани с рак от по-висок клас, бърза прогресия и по-лоша обща преживяемост[2].

Етническа принадлежност - най-високата честота е при афро-американските мъже, а най-ниската - при китайците. Семейство - няколко проучвания показват разпространение на рака на простатата в определени семейства. Въпреки че, само 5% от РПЖ е наследствен е от значение фактът, че тази наследствена форма на рак на простатата започва 6-7 години преди обичайния, спорадичния тип. Рискът за развитие на РПЖ е два пъти по-висок при един родственик по пра-

ПАТОЛОГИЯ Над 95% от рака на простатата е аденокарцином, а по-рядко срещаните видове включват саркоми и невроендокринни тумори. Повечето (90%) аденокарциноми са ацинарни, като дукталните карциноми са по-рядко срещани и по-агресивни в биологичното си поведение. Около 70% от раковите заболявания се откриват в периферната зона, 20% в преходната зона и 10% в централната зона. Ракът на простатата често, обаче, е мултифокален[3]. КЛИНИЧНА МАНИФЕСТАЦИЯ За РПЖ липсва обособена клинична картина или патогмонични белези.

Голяма част от болните нямат специфични оплаквания, особено когато туморът е начален стадий. Обикновено РПЖ се установява късно (в над 52%). Най-често протича латентно, което налага необходимостта от профилактични прегледи на мъжете над 45-годишна възраст от специалист уролог. Субективните прояви се наблюдават, едва когато настъпят смущения в уринирането, т.е. симптоми от долни пикочни пътища (това е общ термин, включващ всички уринарни симптоми на съхранение на урината от мехура, изпразване на мехура и симптоми след уриниране). Те са характерни, но неспецифични локални симптоми за РПЖ и до голяма степен съвпадат с тези при доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) (полакиурия – уриниране на къси интервали от време; императивни позиви – трудно преодолимо чувство за уриниране, което в някои случаи налага незабавна микция; никтурия – неколкократно уриниране през нощта, което събужда пациента). Най-често субективните оплаквания са бедни, с кратка продължителност и склонност към непрекъснато засилване. Характеризират се с тенденцията към липса на подобрение и регресия от лечението, като често струята на урината изтънява и в сравнение с ДПХ по-бързо се нарушава балистиката й. В сравнение с ДПХ диурията е по-чест симптом (23%), която е и главна причина за търсене на лекарска помощ. Голяма част от мъжете (47%) с доказан ПК нямат оплаквания дори в авансирал стадий[4]. СКРИНИНГ И РАННА ДИАГНОЗА Популационният или масов скриниг се определя като изследване наасимптомни мъже в риск, обичайно инициирано от здравните системи. Целта е ранно откриване на РПЖ, което би довело до намаляване на смъртността и повишване на качеството на живот при диагностицираните мъже в интервала от диагностицирането им до края на живота им. Понастоящем скринингът на РПЖ чрез PSA, oбаче, е една от най-противоречивите теми в урологичната литература, поради риска от извършване на ненужни простатни биопсии и провеждане на агресивно лечение.

- PSA PSA e открит и описан през 1971 г. в Япония. Откривателите му Hara, M. и сътр. установяват, че този новооткрит компонент на човешката сперма е гама протеин. През 1979

г. Wang и сътр. за първи път изолират простатно специфичния антиген (PSA) от човешка простата. След продължило няколкогодишно проучване, през 1987 г. се приема, че PSA е най-добрият критерий за диагностика на ПК и ДПХ.

PSA е калекреинподобен серумен протеин, продуциран почти изключително от епителните клетки на простатната жлеза, където концентрацията му е висока, за разлика от циркулиращата кръв, където концентрацията е ниска. Количеството на отделения от простатната тъкан PSA до голяма степен зависи от индивидуални особености като моментни хормонални нива, съотношение строма-паренхим на простатната жлеза и наличието на възпалителен процес. Ето защо той е органоспецифичен, но не е канцероспецифичен, тъй като увеличено серумно ниво на общия простато-специфичен антиген (tPSА) се отчита също така и при ДПХ, простатит и други доброкачествени заболявания на простатата. Според Stamey et al. (1987), увеличеното серумно ниво на tPSA вероятно се дължи на разрушаване на клетъчната структура в простатната жлеза. Нарушаването на бариерната функция на базалната мембрана дава възможност за нахлуване на PSA в кръвната циркулация[13]. Увеличено серумно ниво на PSА може да се наблюдава и след манипулации върху простатната жлеза като ректално туширане, трансректална ехография, уретрална катетеризация, ендоурологични операции, а също така след еякулация, колоездене и т.н.

Mанипулациите, свързани с травмиране на жлезата, водят до значително навлизане на PSA в кръвната циркулация. Нормализиране до изходни стойности на серумното ниво на PSA може отнеме до 4 седмици след такава интервенция. Според Thompson & Zeidman (1992), ДРИ може да повиши стойността на серумния PSA, но това не води до статистически по-висок риск от фалшиво-положителен резултат, отчитайки и честотата на лабораторната грешка. Високият процент фалшиво-позитивни резултати (75% от позитивните резултати при скрининг са с негативни за РПЖ биопсии), както и възможността за наличие на простатен карцином дори и при наличие на “нормален” PSA резултат водят до необходимостта за откриване и използване на нови начини за достоверен скрининг[5]. [www.medmag.bg ] 53

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

- PCA-3 Prostate cancer antigen-3 e ген, който експресира некодираща РНК, наличен е само в човешката простата. Извършва се ректално туширане и се изследва след това първата урина за РСА-3. Използва се при предходна негативна биопсия, преди вземане на решение за извършване на повторна биопсия при повишен PSA[6].

- Select MDx – „течна биопсия“ Уринен тест, при който се извърпва изследване на две mРНК – карциномно свързани биомаркера - HOXC6 and DLX1. Очакваните ползи са в следните посоки: Ще има ли пациентът полза от простатна биопсия и ранно откриване на простатен карцином, или пациентът няма нужда от биопсия и следва да се върне към рутинния скриниг (чрез PSA през 1 или 2 г.)[7].

- PHI – Prostate Health Index PHI понастоящем следва да се разглежда като част от стандартния урологичен подход преди вземане на решения за биопсия, както и стратификация на риска и подбор на лечение. Изчислява се чрез формула в която вземат участие free PSA, pro PSA и total PSA[8].

- 4К-score Кръвен тест за оценка на риска от агресивен простатен карцином. Изследват се 4 каликреинови молекули – total PSA, intact PSA, free PSA и hK2 , задължителни допълнителни параметри са възрастта и резултатът от ректалното туширане[9].

- Ядреномагнитен резонанс ЯМР на простатата се очерта като потенциално алтернативно изследване от първа линия за пациенти с достатъчно висок риск от клинично значим рак на простатата. Проучванията показват, че пребиопсичният ЯМР, ако е отрицателен, дава достатъчна увереност на клиницистите, за да се избегнат близо 30% от биопсиите. В допълнение, при пациентите с положителен резултат от ЯМР, 54 І Medical Magazine | септември 2020

с последваща биопсия по-често се открива клинично значим рак (38% срещу 26% за тези, подложени на стандартна ултразвукова биопсия, без предхождащо ЯМР сканиране). В резултат на това последните актуализации на насоките на Европейската асоциация на уролозите (EAU) препоръчват предлагането на ЯМР като първа линия на изследване за тези пациенти, с клинично суспектни за рак на простатата[10].

- Молекулни биомаркери за рак на простатата Във връзка с разширяване на броя на изследваните биомаркери за РПЖ, Американското общество за клинична онкология (ASCO) дава следните препоръки: • Множество биомаркери се изследват при ранната диагностика на простатния карцином • Налице са краткосрочни и дългосрочни данни от клинични проучвания за потенциалните им ползи • Понастоящем, обаче, те трябва да се използват при селектирани пациенти за повишаване на ползите при вземане на решение за лечение[11]. НОВИ ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ - 68Ga-PSMA ПЕТ скенер В резултат на промените в парадигмата в лечението на рака на простатата, точното стадиране на заболяването никога не е било по-важно, тъй като разграничаването между неметастатичен, олигометастатичен и мултиметастатичен карцином е критично. Конвенционалните методи за образна диагностика (компютърна томография [КТ] и костна сцинтиграфия са ограничени от тяхната неоптимална диагностична ефективност, особено за случаи с нисък серумен простатен-специфичен антиген (PSA) и болест в малък обем. Благодарение на превъзходната си точност на детекция, 68Ga-PSMA PET / CT за оценка на цялото тяло може да се използва като единствен метод за образна диагностика за регионалният лимфен статус и костно стадиране.

68Ga-PSMA PET има отлична чувствителност и специфичност, в сравнение с конвенционалните техники за изображения. Резултатите по отношение на способността за откриване на тумори с нисък обем и олигометастатични са обещаващи и биха могли да доведат до оптимизирани резултати от лечението.

ЛЕЧЕНИЕ Адекватният избор на лечебна стратегия зависи от това дали заболяването е локализирано, локално авансирало и метастатично. Локализиран карцином Налице са три стратегии за лечение на локализиран рак на простатата. Избраното лечение зависи от избора на пациента, съпътстващите заболявания и категорията на риска. За локализиран рак на простатата с нисък риск: независимо от избраното лечение, пациентите имат 10-годишна онкологична преживяемост при около 98% от пациентите. Активно наблюдение – целта е да предотврати ненужно лечение. Протоколът включва редовно дигитално ректално туширане и PSA, а в някои центрове и ЯМР. При установени данни за прогресия е необходимо активно лечение. Проучването ProtecT показава, че в сравнение с хирургията и лъчетерапията при пациентите, подложени на активно наблюдение, по-често се установяват признаци на прогресия на заболяването както и метастатично заболяване, отколкото тези, лекувани с незабавна радикална терапия (8% срещу 3%). Въпреки това, няма разлика в преживяемостта от рак през първите 10 години. Радикална простатектомия - това е пълно хирургично отстраняване на простатната жлеза, през първите 6 месеца често се наблюдават леки смущения в уринирането (71%) и еректилна дисфункция (66%), в съпоставка с активното наблюдение или лъчетерапия. Външна лъчетерапия - напредъкът доведе до подобрена точност и по-малко неблагоприятни ефекти, но дългосрочен проктит, ректално кървене, инконтиненция и хематурия се срещат при около 10% от пациентите. Проучванията показват малко увеличение на риска от колоректален рак след лъчетерапия за рак на простатата, наблюдаван главно след 5-10 години. Брахитерапия - радиоактивните носители се разполагат директно в простатата. Тя може да бъде алтернатива на лъчетерапията при селектирани пациенти. Изчаквателно поведение - това е вариант за онези пациенти, при които очакваната про-

дължителността на живота е <10 години поради съпътстващи заболявания. Лечението обикновено с андроген-депривационна терапия се провежда в отложен порядък, освен ако не се развият симптоми, свързани с прогресиращ рак. За локализиран рак на простатата с умерен риск: степента на специфична смъртност от рак на простатата за локализиран рак на простатата с умерен риск на 10 години е около 13% при пациенти, които не се лекуват радикално. Хирургията и лъчетерапията показват по-добри резултати от активното наблюдение в тази група, отколкото при заболяване с нисък риск. За локализиран рак на простатата с висок риск: принципите за лечение са както за локално авансирал рак на простатата. Локално авансирал рак на простатата Повечето от тези пациенти, които нямат значителни съпътстващи заболявания, следва да бъдат лекувани с радикални методи. Селектирани пациенти могат да бъдат лекувани и хирургично. При повечето се предлагат лъчетерапия с хормонално лечение (обикновено за 2-3 години) с 10-годишна обща преживяемост от 58%. Метастатичен простатетен карцином Като метастатичен рак на простатата се дефинира това заболяване, при което е налице разпространение в лимфни възли извън регионалните тазови или в други органи. По отношение на стратификацията на пациентите в този стадий най-широко е прието следното: чувствителна към хормон / кастрация и кастрационно-рефрактерен рак на простатата. Средната преживяемост при метастатичен рак на простатата е около 5-6 години. Най-честите места за метастатично заболяване са костите (около 80%), екстрапелвичните лимфни възли (11%), черния дроб и белите дробове (10%). Кастрационно чувствителен рак на простатата: доминиращият биологичен път за рака на простатата е чрез андрогенния рецептор. Основата на системното лечение в тази фаза има за цел да понижи нивата на андрогени / тестостерон с помощта на медикаментозна или хирургична кастрация. Кастрационно-резистентен рак на прос[www.medmag.bg ] 55

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

вяемостта при мъже с метастатичен кастрационно резистентен РПЖ. Цитотоксичната химиотерапия - доказано е, че доцетаксел подобрява общата преживяемост, както и кабазитаксел. Костно-насочени терапии – данните за приложението на радий-223 показват добри резултати за пациенти с кастрационно-резистентен РПЖ, но само с костни метастази и не е ефективен за мъже с висцерални метастази. Палиативна лъчетерапия - използва се за локален контрол на симптомите, като болка от костни метастази или локални симптоми на долните пикочни пътища от прогресиращо заболяване на простатата[12,13].

татата: този етап на заболяването се счита за крайна фаза и до сравнително скоро имаше недостиг на ефективни терапевтични възможности. През последните години, обаче, няколко ефективни терапии станаха достъпни и възможни при тази група пациенти. Процентът на позитивен отговор от лечението е висок, но само преходен. ХОРМОНАЛНИ ТЕРАПИИ ОТ ВТОРО ПОКОЛЕНИЕ Abiraterone acetate - понижава до-

пълнително тестостерона, като блокира ензима CYP17, участващ в биосинтезата на тестостерон. Вече има доказателства, че забавя прогресията на болестта и подобрява преживяемостта и при кастрационно-чувствителен РПЖ.

Enzalutamide е нов антиандроген, който има по-висок афинитет към андрогенния рецептор от съществуващите антиандрогени, което води до по-голяма ефективност. Той показа значително предимство в прежи-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Карциномът на простатната жлеза като „съвременен бич“ за мъжа в заставяващите популации буди нестихващ интерес както по отношение на скрининга, така и по отношение на лечението. Развитието на генетиката, молекулярната биология и образните методи доведе до възможността за прецизно стратифициране на пациентите. Във връзка със съвременните тенденции за персонализирана (прецизна) медицина РПЖ се явява „подходящ кандидат“ и в резултат на това ще се снижи честотата на ненужните негативни простатни биопсии и ще се подбере правилната и целесъобразна терепавтична стратегия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Cancer Research UK. Prostate cancer statistics. https://www.cancerresearchuk.org/health -professional/can cer-statistics/statistics-by-cancer-type/ p r o s t a te - c a n c e r/ i n c i d e n c e # h e a d ing-One, Accessed 10th Oct 2019 2. Kane, C.J., et al. Variability in Outcomes for Patients with Intermediate-risk Prostate Cancer (Gleason Score 7, International Society of Urological Pathology Gleason Group 2-3) and Implica-

tions for Risk Stratification: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. 3: 487.

3. Epstein, J.I., et al. A Contemporary Prostate Cancer Grading System: A Validated Alternative to the Gleason Score.

Eur Urol, 2016. 69: 428.

4. Richie, J.P., et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination. Urology, 1993. 42: 365.

56 І Medical Magazine | септември 2020

5. Stamey, T.A., et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med, 1987. 317: 909.

6. Hessels, D., et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol, 2003.

44: 8.

7. Prostate. 2017 Oct;77(14):1401-1407. doi: 10.1002/pros.23401. Epub 2017 Aug 29.. A urinary biomarker-based risk score

correlates with multiparametric MRI for prostate cancer detection 8. Stacy Loeb,William J. Catalona The Prostate Health Index: a new test for the detection of prostate cancer . Ther Adv Urol. 2014 Apr; 6(2): 74–77.

9. Wilbur J, Roy J, Lucille A. Prostate cancer screening: the continuing controversy. Am Fam Physician.

2008;78:1377‐1384.

10. de Rooij, M., et al. Accuracy of Mag-

netic Resonance Imaging for Local Staging of Prostate Cancer: A Diagnostic Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 70: 233.

11. Scott Egger . Molecular Biomarkers in Localized Prostate Cancer: ASCO 2019 12. EAU GIDELINES https://uroweb.org/ guideline/prostate-cancer/#6 13. National Institute for Health and Care Excellence Prostate cancer: diagnosis and management. National Collaborating Centre for Cancer, London (May 2019)

Пълна КХП на Xtandi

Xtandi (enzalutamide) 40 mg меки капсули Xtandi (enzalutamide) 40 mg филмирани таблетки Притежател на разрешението за употреба: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Нидерландия Номера на разрешението за употреба EU/1/13/846/001, EU/1/13/846/002 Дата на последно одобрение на КХП: 10.2018 По лекарско предписание. Преди да предпишете това лекарство, моля, запознайте се с пълната Кратка характеристика на продукта, която съдържа цялата информация за лекарствения продукт. За пълна информация: Астелас Фарма ЕООД, 1784 София, Бул. „Цариградско шосе” № 90, Офис сграда. Капитал форт, етаж 11, тел.: 02 8625372 Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена в пълната кратка характеристика на продукта на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu и е достъпна при сканиране на QR кода или на: https://www.ema. europa.eu/en/documents/product-information/xtandi-eparproduct-information_bg.pdf. За допълнителна информация относно лекарствените продукти на Астелас, моля изпратете запитване на Пълна КХП на Xtandi адрес: medinfo.hbr@astellas.com Нежеланите лекарствени реакции трябва да се докладват. Съобщавайте за нежелани лекарствени реакции на Astellas чрез email до: pharmacovigilance_bg@astellas.com, по факс на +359 (0)2 862 53 77, или се свържете с офиса на Astellas локално. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, Teл.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg. Пълна КХП на Xtandi XTD_2020_0056_HBR

Пълна КХП на Xtandi

Êîãàòî èñêàòå Âàøèòå ïàöèåíòè äà ïðîäúëæàò íàïðåä!

XTD_2020_0051_HBR

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

О. Димитров, Г. Коларова Първа САГБАЛ „Света София“

Инконтиненция на урината при жената Митове, факти, противоречия

Инконтиненция на урината (ИУ) е всяко неволево изпускане на урина[1]. ИУ не е заболяване, а симптом, зад който може да се крие друго заболяване. Установено е, че 36-75% от жените над 50 години се оплакват от един или друг вид на неволно изпускане на урина, и въпреки че отделни автори представят различни данни, едно е ясно, ИУ е по-честа от всички хронични заболявания при жените на тази възраст[8].

УИ значително засяга здравето и качеството на живот, причинявайки социална изолация, намалена продуктивност, а също така ограничава много жени от участие в различни извънпрофесионални активности. Нещо повече, УИ има негативно влияние върху сексуалното здраве на жената, респективно семейството, УИ представлява значителен здравословен и икономически проблем за по-възрастните жени и социалните служби[23].

Съществуват много класификации на УИ, всяка от тях със своите предимства и недостатъци. Тук е представена тази на British Association of Urological Surgeon 2016. Тя е по-опростена и лесноразбираема.

Не на последно място идва и фактът, че жените считат това състояние като нормална страна от застаряването и не знаят, че съществува ефективно лечение за него. Това се усложнява и от присъствието на неловкост да споделят своя проблем с доверения си лекар. От изследване в Англия е установено, че 60 до 80% от жените никога не са потърсили медицинска помощ за това състояние. Wallner L. P. et al. в обширно изследване на 136 457 жени в САЩ, на възраст от 25 до 80 години установяват, че 37.5% от изследваните жени страдат от някаква форма на УИ, от тях 65% имат средна и тежка форма на незадържане на урина. В 53% от случаите медицинският персонал не е регистрирал наличието на УИ, въпреки че 74% от тези жени са имали поне един преглед през изминалата година[25].

Неотложна инконтиненция (Urge incontinence) - изпускане на урина, непосредствено след неотложен позив за уриниране.

58 І Medical Magazine | септември 2020

Стрес инконтиненция (Stress incontinence) - изпускане на урина при повишаване на вътрекоремното налягане (кашляне, кихане, вдигане на по-тежки предмети, при навеждане).

Смесена инконтиненция (Mixed incontinence) - комбинация от горните две. Инконтиненция при препълнен пикочен мехур (Overflow incontinence) - неволево изпускане на урина, свързано с преразтягане на пикочния мехур, като резултат от невъзможността му да се изпразва напълно. Функционална инконтиненция (Functional Incontinence) - невъзможност да се използва тоалетна навреме, като резултат на ограничена подвижност или неврологично заболяване.

Постоянна инконтиненция (Permanent Incontinence) - постоянно изпускане на урина, в резултат на вродена аномалия или нарушаване на контролния механизъм на пикочния мехур, често причинен от предхождащи операции. Най-честата форма на УИ е стрес инконтиненция на урината (Stress Urine incontinence - SUI) и тя представлява над 60% от случаите на УИ при жената, а в комбинация с неотложната УИ - над 80%. От друга страна, диагнозата и лечението й представляват истинско предизвикателство и затова само тя ще бъде дискутирана по-нататък, а останалите видове УИ ще бъдат споменати само във връзка с нея. През 1922 г. Сър Ърдли Холанд пръв въвежда термина стрес инконтиненция на урината. Дефиницията на International continence society (ICS) за SUI: „оплакване от неволно изпускане на урина при физическо усилие, напрежение или при кихане и кашляне“. В литературата често се цитират няколко теории, които се опитват да обяснят причините за появата на SUI: Теория за положението на уретрата (urethral position theory, Kelly, Bonney,

Фиг. 1

Einhorning) абдоминалното налягане не се трансформира върху уретрата. Инсуфициентен уретрален сфинктер (Intrinsic sphincter deficiency, McGuire). Нарушение на подкрепящата функция на периуретралната тъкан. Теория на люлката (Hammock theory, DeLancey) отпуснат m. pubococcygeous (задната част). Интегрална теория (Integral theory, Ulmstein and Petros) причината е многофакторна и включва всичко посочено по-горе.

Фиг. 2

Urethral hypermobility и/или intrinsic sphincter deficiency са двете състояния, които основно се считат отговорни за наличието на SUI. Въз основа на тези две състояния се базира класификацията на Blaivas и Olson за SUI, придобила широка популярност, която се основава на положението на мехурната шийка спрямо долния ръб на symphysis pubis (ротационен descensus) и състоянието на уретралния сфинктер[6]. Тип 1. Уретрална хипермобилност. <2 см descensus на мехурната щийка по време на Валсалва тест. Уретралният сфинктер е затворен.

Фиг. 3

Тип 2. Уретрална хипермобилност. >2 см descensus на мехурната шийка по време на Валсалва тест. Уретралният сфинктер е затворен.

2А. Мехурната шийка е над долния ръб на symphysis pubis.

2B. Мехурната шийка е под долния ръб на symphysis pubis. Тип 3. (ISD) Отворен уретрален сфинктер при покой, неподвижна мехурна шийка няма Descensus. (stove pipe urethra). VLPP <60 cm H2O (Фиг. 1). ДИАГНОЗА НА SUI Анамнеза Целта на анамнезата е да определи вида на УИ, която притеснява жената. За тази цел често се използват стандартни въпросници, които съдържат посочените по-долу въпроси или подобни на тях.

• Неволно изпускате ли урина, дори няколко капки?

• Колко често се случва това?

• При какви обстоятелства се случва да изпуснете урина? При кашляне, кихане, повдигане на тежък предмет или навеждане, когато ходите бързо или скачате?

• Изпитвате ли силна и неудържима нужда да уринирате и изпускате ли урина (дори няколко капки) преди да успеете да стигнете до тоалетната?

• Налага ли Ви се да се втурвате към тоалетната, защото усещате внезапен, силен позив да уринирате? [www.medmag.bg ] 59

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Други въпроси трябва да изяснят способността на пикочния мехур да събира урина, честота на уриниране, зависещо от положението, ефективно уриниране, чувство на непълно изпразване на пикочния мехур, необходимост от непосредствено повторно уриниране, трудности при уриниране и други. Важно е установяване наличието на хронични заболявания като ХОББ, диабет, неврологични заболявания (Паркинсон), предхождащи операции и/или хирургични процедури, употреба на различни медикаменти, нездравословни навици като тютюнопушене, прекомерна употреба на алкохол, кафе и др., които могат да имат отношение към УИ. Гинекологичен преглед - има за цел да установи наличието на генитален пролапс, релаксация на тазовата мускулатура, наличие на доброкачествени, злокачествени или кистозни образования на гениталиите, белези от травми или операции в гениталната област.

Cough stress test (тест на закашляне) е най-често използваният тест за потвърждаване изпускането на урина. Този тест се извършва в лекарския кабинет по време на гинекологичния преглед.

Marshal и Bonney tests не се препоръчват. Микробиологично изследване на урината. Изключването на уринна инфекция е от особено важно значение. Измерването на остатъчна урина (Residual Urine) e друг важен тест, който дава възможност да се оцени способността на пикочния мехур да се изпразва ефективно. Наличието на повишено количество остатъчна урина (>150 мл) говори за отклонения при изпразването на пикочния мехур или инконтиненция, свързана с хронична ретенция на урината. Това може да се измери директно чрез поставяне на катетър през пикочния канал или чрез ултразвуково измерване. Последното набира все по-голяма популярност и е много добре прието от пациентките. Тест със санитарна превръзка „Pad test” - той се използва за количествена оценка на загуба на урината. Използват се 2 вида тест. Къс тест, който трае 1 час. Този тест изисква много допълнителни условия, неговата точност и чувствителност се оказват незадоволителни, което го прави неподходящ в ежедневната практика[15].

Оценка на уретралната подвижност (Urethral mobility) Q tip test. Тестът има за цел да установи абнормена подвижност на уретрата (Urethral hypermobility), определена като 30 градуса и повече изместване от хоризонтала, когато пациентката лежи по гръб и се напъва (Фиг. 2).

Дългият тест се извършва по време на нормалния начин на живот, работа, пътуване, почивка на жената. Този тест отнема 24 часа, през което време жената носи превръзката. Превръзката (й) се измерва преди и след 24 часа, за да се установи количеството на неволно изгубената урина. Когато количеството на неволно изгубената урина за 24 часа е между 4-20 г. - инконтиненцията се счита за лека степен, 21-74 г. представлява средно тежка степен и количества над >75 г. - тежка степен[13].

Наличието на уретрална хиперподвижност потвърждава наличието на неусложнена стрес УИ[10]. Липсата на такава подвижност повишава 1.9 пъти риска от неуспех на лечението, използващо слинг методите.

Един важен аспект, който трябва да бъде изяснен още по време на снемането на анамнеза и гинекологичното изследване е да се уточни в конкретния случай дали се касае за неусложнена или усложнена SUI. На-

Vaginal grip test (тест за силата на влагалищното стискане), оценяван по Oxford grading system.

60 І Medical Magazine | септември 2020

личие на неусложнена SUI имаме в случаите, когато SUI е свързана с изпускане на урина при напън, физическо усилие, кихане или закашляне. Липса на повтаряща се уринарна инфекция. Жената няма предхождаща голяма тазова операция или такава за лечение на УИ. Липса на симптоми на затруднено изпразване на урина. Липса на системно заболяване, което може да засегне нормалната функция на уринарния тракт. Наличие на уретрална подвижност. По-малко от 150 мл. остатъчна урина. Отрицателен резултат от изследването на урина за инфекция или хематурия. Всички случаи, които не отговарят на посочените по-горе критерии се диагностицират като усложнена SUI[6]. Типични примери са: наличие на неотложна инконтиненция, непълно изпразване на пикочния мехур, предхождащи операции за SUI или тежък генитален пролапс под нивото на introitus vaginae. При жени с усложнена SUI използването на допълнителни тестове като „Дневник на пикочния мехур“ и многоканални уродинамични изследвания биха могли да бъдат показани. Дневник на пикочния мехур (Bladder Dairy) - най-често той се прави за 3-7 дни, през което време се вписва количеството на изпитите течности, честотата на уриниране през деня и нощта, честотата на изпускане на урина при закашляне, кихане и др., а също така наличието и честотата на неволно изпускане при внезапни позиви за уриниране. Като споменаваме Urodynamic tests (UDT), тук е мястото да се отбележи, че ролята на UDT като диагностичен и прогностичен метод при пациентки със симптоматика на долния уринарен тракт и специално при такива с симптоми на УИ е най-противоречивият въпрос в областта на функционалната урология по цял свят[17]. Без да се вниква подробно в същината на този проблем, кратък анализ

Фиг. 4

на UDT би ни помогнал да се ориентираме в едно море от противоречиви мнения. Ако UDT са способни да отговорят на следните въпроси, логично е да очакваме, те да ни помогнат за правилната диагноза, а оттук и избор на най-правилното лечение, а именно: Могат ли UDT да оценят тежестта на SUI и ролята на ISD във всеки конкретен случай? Могат ли UDT да предскажат неуспеха от оперативното лечение на SUI? Дали установяването на детрусорна хиперактивност влошава резултата от оперативното лечение на SUI? Могат ли UDT да предвидят следоперативна ретенция на урината?

Фиг. 5

Тук представяме заключенията и препоръките на най-авторитетните експертни комисии, занимаващи се с проблемите на UDT при пациентки с SUI, като едновременно се опитваме да отговорим на по-горните въпроси. Повечето уродинамични параметри се изключително променливи, дори по време на едно и също изследване и това ограничава тяхната клинична стойност (LE 3). Различни техники на измерване на уретралната функция могат да имат добра информативност, но често не са в съгласие с другите UDT или с тежестта на UI (LE 3). Фиг. 6

Често има несъответствие между анамнестичните данни и резултатите от UDT (LE 3). Няма доказателства че UDT на уретралната функция могат да предскажат изхода от оперативното лечение на жени с SUI (LE 3). Двете най-често използвани измервания за оценка на SUI са налягането на изпускане на урина при теста на Валсалва (Valsalva leak point pressure, VLPP, abdominal leak point pressure ALPP) и профилирана уретрометрия (urethral pressure profilometry, UPP). Вярва се, че valsalva leak point pressure (VLPP) <60 cm H2O различава чистия ISD от смесения ISD с хипермобилност на мехурната шийка, 60-90 е двузначен; >90 изключва „чист“ ISD[4].

Urethral pressure profile (UPP) (Urethral pressure – detrusor pressure) <20 cm H2O Данните, че ниски VLPP и UPP могат да предскажат неуспех след MUS или друга слингова операция са много противоречиви, вероятно заради проблемите със стандартизирането.

UDT могат да оказват влияние върху избора

на лечение на UI, но не променят процента на успех на консервативното или медикаментозно лечение на SUI (LE 1a). Предоперативните UDT при жени с неусложнена, клинично демонстрирана SUI не подобрява резултатите от хирургичното лечение на SUI (LE 1b). [www.medmag.bg ] 61

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Фиг. 7

анамнеза и клинично изследване са напълно достатъчни за избор на правилното лечение при жени с неусложнена уринна инконтиненция“.

UDT могат да помогнат при случаите, когато има несигурност относно най-подходящия метод на инвазивно лечение. Ако решите да предприемете извършването на UDT, то те трябва да отговарят на най-високите световни стандарти, за да могат резултатите да са валидни и полезни[3].

Налице са ниско ниво на доказателства, че наличието на детрусорна хиперактивност е свързано с по-лоши резултати при лечението на SUI със MUS (LE 3). ПРЕПОРЪКИ (GRADE OF REFERENCE) Резултатите от теста трябва да се разглеждат в тясна връзка със симптомите на пациентката. Да не се забравя, че има физиологични отклонения, дори при една и съща пациентка и контрол на качеството на запис е много важно (GR C). Лекуващият специалист трябва да информира пациентката, че резултатите от UDT могат да са в помощ при избора на лечение, но няма убедителни данни, че използването на UDT ще предвидят изхода от лечение на SUI (GR C). В случаите, когато се предприема консервативно лечение не е необходимо извършването на UDT. UDT са показани, ако резултатите от тях могат да променят избора на оперативния метод на лечение (GR B). Не използвайте UPP или ALPP, VLPP за оценка тежестта на инконтиненцията или като фактор, който може да предвиди изхода от оперативно лечение (GR B).

Cochrane library revue от 2013 заключва, че няма достатъчно достоверни данни, които да препоръчат или отхвърлят предоперативното извършване на UDT[9]. Становището на Европейската асоциация по урология от 2016 г. е, че: „Добре снетата 62 І Medical Magazine | септември 2020

Независимо от казаното, все още има отделни автори, които вярват че UDT са показани преди лечението на пациентки със смесена уринна инконтиненция, предхождащо неуспешно хирургично лечение и при случаите на неврологичен пикочен мехур или тези с проблеми на изпразване на пикочния мехур (voiding dysfunction). МЕТОДИ НА ЛЕЧЕНИЕ НА SUI В началния етап на лечение болшинството автори препоръчват да се започне с консервативни методи на лечение и постепенно да се премине към по-инвазивни методи, ако първоначалните не доведат до подобрение на състоянието. Успоредно с това лечението на съпътстващи заболявания като хипертония, диабет, неврологични заболявания (Паркинсон) е важно условие за успеха на лечение на SUI. Според ICS „Консервативно лечение се считат група от лечебни прийоми, които обикновено могат да се извършват от самата жена под наблюдението и ръководството на медицинско лице, обучено на тях”. Изброените по-долу промени са с доказан лечебен ефект в множество съвременни изследвания. Промяна начина на живот. Промяна в диетата като избягване на кофеин, алкохол, дразнещи храни и др., спиране на тютюнопушенето, контрол на теглото и загуба на излишните килограми, повече физическа активност, избягване на констипацията. Упражнения за тазовите мускули (pelvic floor muscles exercises, Kegel exercises). Упражненията на Кегел представляват стягане и отпускане на тези мускули, които биха се употребили, за да се прекъсне уринирането и/ или задържането на газове. Те трябва да се

извършват ежедневно, като резултатът започва да се чувства след 3-6 месеца. Влагалищни песари (гривни).

Autologous fascia (m. Rectus abdominis) pubovaginal sling (AF-PVS) (Фиг. 5) беше популяризирана от McGuire and Lytton през 1978 с 80% успех при пациентки SUI в резултат на ISD. Популяризираното на MUS доведе до AF-PVS да бъде запазена за случаите с Тип 3 SUI (“a fixed urethra with an open bladder neck”), смесена уринна инконтиненция, като част от операции за реконструкция на уретрата и при пациенки с неуспешно предхождащо оперативно лечение на SUI[5].

уретра беше въведен за лечението на SUI, (Nielson) (Фиг. 5).

През 1961 J. C. Burch, описва операция, наречена „колпосуспенсия“ (Burch retro pubic colposuspension) (Фиг. 3). Тази операция революционизира лечението на стрес инконтиненцията на урината при жените и за много десетилетия се счита „златен стандарт“. Години по-късно операцията започва да се извършва лапароскопски, коeто скъсява времето за възстановяване и спестява от болките в следоперативния период. Понастоящем множеството авторитети приемат извършването на Burch colposuspension при следните две клинични ситуации: Първата е при пациентки, които се нуждаят от хирургично лечение за SUI и не желаят интервенция със синтетичен слинг. Втората група включва жени, които подлежат на абдоминална сакроколпосуспенция със или без SUI. Това мнение се подкрепя от RCT (Randomized Controlled Trial) от Brubaker et al., които установяват 23.8% срещу 44.1% следоперативна SUI съответно при жени със и без Burch colposuspension по време на абдоминална сакро-колпосуспенция[7].

През 1990, Ulmsten и Petros лансират интегралната теория за SUI, концепция, която даде развитие на модерната противо - инконтинентна хирургия[20]* *Теорията приема, че фиксирането на средната уретра към pubic bone посредством ligg. Pubourethralis представлява главната физиологична опорна област на уретрата, отговорна за уринната континенция. Загубата на опора в тази област, която играе критична роля в механизма на задържане на урината, потиска нормалната уретрална коаптация (адаптация, нагаждане), когато интра-абдоминалното налягане е повишено и от своя страна води до УИ. Трите тазови органа, пикочен мехур, влагалище и ректум са закрепени на мястото си в таза от три подкрепящи лигамента, lig. Pubourethralis, lig cardinalis/uterosacralis и arcus tendinous fasciae pelvis. Фасцията на влагалището е интимно свързана с тези поддържащите лигаментии и перинеума. Taкa ориентираните в 3 посоки мускули провеждат налягането върху органите и осигуряват тяхното положение, форма и сила[21].

Това доведе до въвеждането на т.нар. Транс-обтураторна (trans obturator tape, TOT) модификация, при която по-горе споменатите усложнения бяха сведени до минимум[11], (Фиг. 6).

Тук е важно да се забележи, че при жени, страдащи ISD (intrinsic sphincter deficiency) и тези с неподвижна предна влагалищна стена или неподвижност на мехурната шийка Burch colposuspension e изцяло неефеkтивна. При тази група жени се препоръчва ретропубичен MUS[16].

Клиничното приложение на тази теория се доказа при последвалото ново място на поставяне на слинга към по-дистална позиция под уретрата, описана като MUS (mid urethral sling). През 1995 г. така нареченият „tension-free” полипропиленов меш, поставен в областта под средната

ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА SUI AUA (American urological association)/ SUFU (society of urodynamics, female pelvic medicine & urogenital reconstruction) от 2017 г. считат следните хирургични методи на лечение при пациентки с неусложнена SUI[14]: Midurethral sling (MUS) TVT, TOT Autologous fascia pubovaginalis Burch colposuspention Bulking agents

Високоефективните резултати, публикувани от всички краища на света, късото оперативно време, минималната инвазивност и ниският процент на усложнения водят до бързо нарастване популярността на тази de novo техника. Макар и редки, ретропубичната TVT техника беше съпроводена със случаи на нараняване на пикочния мехур, черва и големи кръвоносни съдове на таза.

Doo et al. рапортува обобщен успех от 94.9% за 5 години след TVT и 95% за TVT-O и 86.6% удовлетворение на пациентки[12]. Перфорацията на пикочния мехур варира от 0.7-12.9% за TVT и 0-2.3% за TVT-O, ерозия на меша във влагалището 0-2.4%, хематоми 0-13.1%, затруднение при уриниране следоперативно се наблюдава в 18.3% за Retropubic TVT и 11.0% след TVT-O. Днес MUS (mid-urethral sling) се счита като нов „златен стандарт“ за хирургичното лечение на SUI. Бърз поглед на различни техники и материали, използвани при MUS не показват предимството на един метод, сравнен с останалите или предимство на определен фирмен производител на употребявания за тази цел синтетичен материал. Сравнявайки различните ретропубични слингови процедури, най-голямото изследване на Meschia et al. показва добрите резултати на TVT Gynecare vs. IVS tunneler US surgical vs. SPARC (Suprapubic arc) AMS и не намира разлика в процента на успех и на двете. При сравнение на ретро-пубичната TVT с Trans-obturator tape (TOT, TVT-O) мета-анализът на Latthe et al. [www.medmag.bg ] 63

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

показва много подобни резултати от двата метода (86.8% успех)[24].

тод по-малко ефективен, в сравнение с останалите MUS техники.

Сравнявайки ефективността и безопасността на “inside-out” (TVT-O) vs “outside-in” (TOT) резултатите на успешно лечение (86% vs.92%) и субективно удовлетворение на пациентките съответно 96% и 98% са идентични[22].

Независимо от резултатите, подкрепящи употребата на MUS и мнението на световните експерти в тазовата хирургия, че този вид интервенция днес е златен стандарт при лечението на SUI, една част от жените се чувстват некомфортно с тези слингове, включително и тези, употребявани при MUS. Това е последствие от публикацията на FDA (Food and Drugs

Lee et al. установяват 83.9% успех от лечението с TVT secure U-type, което прави този ме64 І Medical Magazine | септември 2020

Administration) от 2011 г., която изпрати предупреждение към всички производители, институции и лекарски организации за опасността от употребата на синтетични платна при хирургичното лечение на пролапса на гениталните органи[18]. Този документ оказа значимо влияние върху употребата на тези продукти при влагалищната реконструктивна хирургия. Независимо, че предупреждението бе специфично насочено срещу употребата на платна при лечението на гениталния пролапс, тази публикация предизвика истинска буря в медийното пространство, което неминуемо доведе до отрицателното отношение на пациенти и голямо болшинство клиницисти и към употребата на синтетични слингове за лечението на SUI. Друг широко обсъждащ се въпрос е „необходимо ли е извършването на оперативно лечение на стрес УИ, заедно с това за корекция на различни видове генитален пролапс“. В анализа на данни за Cochrane Database of systematic revues, Baessler et al. заключват, че при жени с генитален пролапс и SUI (симптоматична или асимптоматична) извършването на MUS (mid urethral sling) вероятно намалява следоперативната поява на SUI. По-приемлива алтернатива е отлагането на MUS и извършването й на по-късен етап, ако е необходимо[19].

Резултатите от рутинното извършване на Bursh colposuspension по време на абдоминална сакроколпосуспенсия са противоречиви и трябва да се обсъждат при всеки отделен случай[23].

Urethral bulking за лечение на SUI (Фиг. 7). Обикновено този метод на лечение е запазен за пациентки със ISD (VLLP <60 mm H2O). Тип 3 SUI (наличие на ISD и липса на descensus и подвижност на мехурната шийка), а също така при пациентки, които не желаят оперативно лечение със синтетичен материал TVT, TOT. Мета анализ от 2017 на 14 изследвания, включващи 2004 пациентки, които са лекувани с различни субстанции, показва 50-70% ефикасност, краткотраен резултат и нужда от повторни инжекции, редки и минимални усложнения. Изследването не открива разлика в качеството на различните субстанции, използвани с тази цел. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ИЗВОДИ SUI засяга много жени през втората половина на живота им. В това ревю описахме и оценихме последните методи на лечение на SUI, включително противоречията около употребата на трансвагиналния меш. Налице са огромен брой изследвания, които подкрепят укрепването на та-

зовата мускулатура с упражнения, като начално лечение на SUI. Влагалищните песари продължават да бъдат ефективен метод за облекчаване симптомите на SUI. Burch colposuspension и Pubovaginal sling са другите методи на лечение на SUI с много добри резултати и могат да бъдат избор на лечение за жени, които искат да избегнат меш-импланти. За жените, които искат да избегнат синтетичните меш-импланти, Burch urethrosuspention и pubovaginal sling са методите на избор за лечение с много добри резултати. Интраи постоперативните усложнения, а също така и комплексният хирургичен характер на тези методи на лечение могат да ограничат тяхната употреба. Рутинното извършване на MUS не се препоръчва по време на операции за корекция на гениталния пролапс. Това трябва да се преценява при всеки отделен случай от опитни хирурзи и се приложи основно при жени с множество рискови фактори от рецидивиране на гениталния пролапс. В заключение, лекарят трябва да индивидуализира лечението на SUI при всеки отделен случай, като се базира на симптомите, морбидния статус на пациентката и риска от усложнения на различните оперативни методи на лечение.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Abrams P. et al., The standardization of terminology of lower urinary tract function. Neurourology and urodynamics.

2002, 21:167-178 2. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee opinion. 603; june 2014. (reaffirmed 2017) 3. Baessler K.et al. Surgery for women with pelvic organ prolapse with or without stress urine incontinence. Cochrane Database of systematic Revues 2018, Issue 8 4. Bergman A et al., Proposed management of low urethral pressure type of genuine stress incontinence. Gyn. Obst. Invest, 1989;27;155-9 5. Blayne К,et al. The autologous fascia pubovaginal sling for complicated female stress incontinence CUAJ • February

2012 • Volume 6, Issue 1, Canadian Urological Association 6. Blaivas & Olson. Stress incontinence: Classification and stress incontinence surgical approach. J. of Urol. 1988, 139(4), 727-31 7. Brubaker L et al. Abdominal sacrocolpopexy with Burch colposuspension to reduce SUI. N. Eng. J Med 2006;354;1557-66 8. Cerruto MA et al., Prevalence, Incidence and Obstetric Factors’ Impact on female urine incontinence in Europe: A systematic review. Urol. Int., 2013, 90,19. Clement KD et al. Urodynamic studies for management of urinary incontinence in children and adults (Revue), Cochrane library 2013.

10. Cristle CD.,et al. Q-tip test in stress urine incontinence. Obstet. Gynaecol.

1971; 38; 313-5 11. Delorme E. Transobturator urethral suspension: mini-invasive procedure for treatment of SUI in women. Prog Urol 2001; 11.

12. Doo CK et al., Five years outcome of TVT tape procedure for treatment of female SUI. Eur Urol. 2006;50;333-8.

13. Ferreira CHJ and K Bo, The pad test for urinary incontinence in women., Journal of Physiotherapy. 2016 14. Kobashi K C et al., Surgical treatment of female SUI: AUA/SUSU guidline. J of Urology, 2017.

15. Krhut J. et al. Pad test. Revue. Jr. Neurological Urodynamic, 2014;33(5),507-15 16. Kruger PK et ai. Does the Burch colposuspension still have a place in modern gynaecology. O&G forum 2015, 25; 25-8.

17. Lemack GE, Use of urodynamics prior to surgery for urinary incontinence: How helful is preoperative testing? Indian J Urol. 2007, 23(2) 142-7.

18. Menchen LC et ai. An appraisal of FDA warning on urogynecological surgical mesh. Curr. Urol. Rep. 2012. 13;231-9.

19. Nambiar AK et al. The role of Urodynamics in the evaluation of urinary Incontinence: The European Association of Urology in 2016. European Urology.,71, 2017, 50 20. Petros PE, Ulmsten UI. An integral theory of female urinary incontinence. Experimental and clinical consideration. Acta Obstetrica and Gynecologica Scandinavia. Supplement 1990;153:7-31.

21. Petros PE, Woodman PJ. The integral theory of continence. Int. J. Pelvic flow

dysfunction. 2018; 19: 35-40.

22. Roumeguere T et al. TOT for female stress incontinence: One year follow-up in 120 patients, Eur Urology., 2005;123;21217 23. Sinclair A. et al., Review: The psychosocial impact of urinary incontinence in women. The obstet & gynaecol, 2011, 13; 143-8.

24. Spinosa JP et al. Suburethral sling inserted by transobturator route in the treatment of female stress urine incontinence: Preliminary results in 117cases. Eur. J Obst&Gynaecol Reproductive Biol.

25. Wallner L P et al. Prevalence and severity of undiagnosed urinary incontinence in women. Am.J. Med 2009,122(11);1037-42.

[www.medmag.bg ] 65

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

О. Димитров Г. Коларова Първа САГБАЛ „Света София“

Vaginal Seeding

Много въпроси, малко отговори Бременността е състояние, което започва и завършва с ентусиазъм. Понякога и с еуфория. Някои бъдещи родители канят професионални фотографи в родилната зала, за да документират раждането. Други, като Кортни Кардашиян, изяждат плацентата на новороденото и информират за това човечеството. Независимо дали е лотус раждане (когато пъпната връв е оставена неотрязана, докато изсъхне и сама се отдели от новороденото) подобни, на пръв поглед странни тенденции, все повече печелят популярност. Всека една от тях има претенцията да бъде „по-натурална“ за майката и новороденото, отколкото предхождащата. Последната модна линия, която шумно се появи на акушеро-гинекологичната сцена, е влагалишната посявка (ВП), известна в англо-саксонската литература като vaginal seeding or micribirthing. Разбира се, това няма нищо общо със забременяването, а се отнася до „екипирането” на новороденото със силна имунна система за борба с различните микроби и инфекции по време на целия му живот.

КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА ВП? Става въпрос за практиката с помощта на памучен тампон и/или марля да се вземе влагалищен секрет от майката и се намаже върху лигавицата на носа, устата и/или кожата на новороденото. Тази процедура е най-често прилагана при деца, родени с Цезарево сечение (ЦС). Става въпрос най-вече за случаите, когато ЦС е извършено преди началото на родова дейност или преди изтичането на околоплодните води, което не позволява на фетуса да има контакт с влагалищния секрет и намиращите се там бактерии. Зачестилите случаи на астма, атопични (алергични) и имунни заболявания отразява повишения процент на раждания посредством ЦС. Целта на ВП е да замени естественната колонизация на чревния тракт на новороденото с влагалищните бактерии на майката, както това се случва при децата, родени влагалищно, и като резултат да ограничи последва66 І Medical Magazine | септември 2020

щият риск от развитие на астма, алергични и имунни заболявания. ОТКЪДЕ ИДВА ИДЕЯТА И ПОПУЛЯРНОСТА НА ВП? Публичният апетит за повече информация по тази тема може би беше възбуден от документалният филм (2014) Microbirth, в който научната работа на проф. Rodney Dietert от Cornell University издига идеята за наличието на микробиом (microbiome) в човешкото тяло, съдържащ суперорганизъм, който е представен като “Completed Self”[3]. Човешкият микробиом представлява сбор от гените на микроорганизми (microbiota), населяващи човешкото тяло, които влияят върху здравето и развитието му. Тялото ни е дом на 100 трилиона бактерии и други микроби, познати като микробиом[9]. Проф.

Dietert обяснява, че е невъзможно създаването на този суперорганизъм, ако са пропуснати жизнено важни стъпки при изграждането на хомеос-

татична имунна система - както когато новороденото няма възможноста за контакт с майчиния влагалищен микробиом, посят по време на раждане per vias naturalis (PVN). Така създаденият incomplete-self води до „възпаление, нарушение на защитната хомеостаза и изглежда ключов биомаркер, свързан с множество хронични заболявания“[4]. Счита се, че гастро-интестиналният тракт на фетуса е стерилен. Трансферът на бактерии от майката към детето се осъществява по време на раждане при контакта с влагалишната секреция, при директния контакт с кожата на майката, непосредствено след раждане, и при последващото кърмене. Бактериите ферментират неизползваните енергийни субстрати, стимулират имунната система, предпазват организма от развитието на патогенни бактерии, регулират развитието на червата и продуцират витамини за организма.

Интензивните изследвания през последните години потвърждават благоприятното влияние на микробиома за здравето на новородено дете. Списъкът на плюсовете е много дълъг – произвеждане на витамин К, B6 и B12, удебеляване на чревната мукоза, установяване на здравословна чревно-мозъчна връзка, засилване на имунната система, метаболитна регулация и намален риск от напълняване, намалени алергични реакции, включително астма, намален риск от развитие на спастичен колон, по-малко случаи на некротизиращ ентероколит при недоносени и раними новородени, намаляване на случаите на неврологични заболявания - включително широк спектрум на аутизъм подобни състояния и болестта на Паркинсон, намаляване на риска от развитие на Diabetes mellitus, подобряване на хранителния капацитет, намаляване на риска от възпалителни състояния. Употребата на антибиотици по време на бременността и непосредствено преди ЦС, както и изкуственото хранене могат да нарушат естествената майчина бактериална инокулация по време на критичния ранен неонатален период, отговорна за развитие на имунната система. В последните години популярност набира хипотезата, че зачестилите случаи на астма, атопични заболявания и други имунни нарушения са резултат от високия процент на ЦС, с което се нарушава естествената колонизация на чревният тракт у новороденото с майчината влагалищна микрофлора. Тази хипотеза се подкрепя от няколко изследвания. Ретроспективно изследване от Oregon, USA (2005) представя 8 953 деца, диагностицирани с алергичен ринит, астма, атопик дерматитис или хранителна алергия. Авторите установяват значително по-висока заболяемост сред децата, родени с ЦС, в сравнение с тези, родени влагалищно (adjusted odds ratio 1,37; confidental index 95%). Едно обширно изследване на Danish Medical Birth Registry и Danish National Patient Registry анализира здравни-

те данни на 2 милиона деца, родени между 1977 и 2012 г. Изследователите установяват, че родените с ЦС са изправени пред значително по-висок риск от астма, систематични съединителнотъканни заболявания, ювенилнен артрит, спастичен колон, имунна недостатъчност и левкемия. Слаба страна на това изследване е, че не се прави разлика между децата, родени с ЦС с изтекли води, и онези със запазен околоплоден мехур, като същото се отнася и до децата, родени влагалищно. Така не се дава възможност за оценка на специфичния ефект от липсата на контакт на новороденото с майчината влагалищна микробиота[10]. Проспективни изследвания доказват, че децата, родени ВР, придобиват микробиота, наподобяваща тази на майчиното влагалище, а тези, родени чрез ЦС, първоначално развиват бактериална колонизация, подобна на тази на майчината кожа и операционата зала[5,11]. Възниква въпросът: Какъв е механизмът, по който начинът на раждане, респективно контактът с влагалищната микробиота, влияе върху здравето на детето в дългосрочен план? Опит да се отговори на този въпрос намираме в брилянтното изследване на Marta Reyman et all.[9]. Авторите на това съвместно иследване от Университета в Утрех, Нидерландия, и Университета в Единбург, Обединеното кралство, интензивно изследват 120 здрави деца, които не са били директно изложени на интрапартум антибиотици, като се фокусират на независимия ефект на вида раждане върху чревната микробиота. Децата и майките са били интензивно проследявани посредством микробиологични посявки (фекални култури) веднага след раждането и редовно до навършване на 1 година. 74 от децата са родени PVN и 46 посредством ЦС. От тях 36 чрез планово и 10 чрез спешно. Като анализират 1243 микробиологични посявки, авторите наблюдават редица важни резултати а именно: • Микробиологичната компoзиция

на децата се развива бавно към подобен на възрастния организъм микробиом, въпреки че не стига пълна зрялост на 12-месечна възраст.

• Наблюдава се ясна разлика в развитието и стабилността на микробната композиция между децата, родени чрез ЦС и PVN, като най голяма е разликата през първия месец.

• При децата, родени PVN, в началото се наблюдава изобилие на факултативните анаеробни видове като Escherichia и Staphylococcus, които постепенно отстъпват място на Bifidobacterium. При децата, родени влагалищно (ВР) присъствието на Bifidobacterium е в значително по-висока концентрация. Ситуацията е различна при децата, родени чрез ЦС. При тях е намерена висока концентрация на Klebsiella от раждането до 139-ят ден и Enterococcus между 7 и 35-я ден и тази разлика не е вследствие на антибиотична употреба. Известно е, че бифидо-бактериите са тясно свързани със здравето и се използват като пробиотици. Те спомагат за здрав чревен тракт и осигуряват защита срещу патогенни микроби. Това доказва, че при децата, родени с ЦС, колонизацията с Bifidobacterium значително закъснява. Пренасянето на тези бактерии по време на ВР има особено значение за придобиването им още в най-ранния период от живота на детето. Доказателство за това е намирането им при децата, родени чрез ВР, но не и при тези, родени с ЦС. Важно е да се отбележи, че забавянето на инокулацията с Bifidobacterium може да има голямо въздействие върху здравето през ранните години на детето, поради пропуснатия „прозорец на възможност“ (window of opportunity) за начално изграждане на имунитет, който се случва в първите 100 дни след раждане. Докато Bifidobacterium е значително представен във фекалните култури на децата, родени с ВР, потенциално па[www.medmag.bg ] 67

УРОЛОГИЯ И АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

тогенните, предизвикващи инфекции Klebsiella и Enterococcus, са доминиращи при децата, родени чрез ЦС, като Klebsiella продължава да доминира за по-дълго от 4 месеца след началният неонатален период. Неотдавна беше установено, че повишеното съотношение Klebsiella/Bifidobacterium в ранния живот кореспондира с по-късното развитие на детски алергии. Това може би е връзката между повишената честота на детски алергии, ринити и по-честата употреба на антибиотици при деца, родени чрез ЦС. Следващият въпрос, който се дискутира в литераурата, е относно ефективноста на ВП да възтанови нормалният микробиом при новородените с ЦС. Необходимостта от информация за възможността да се оптимизира неонаталната чревна система и кожен микробиом за деца, родени с ЦС и пропуснали контакта с майчината влагалищна среда и чревна микробиота, която нормално се случва при родените per vias naturalis, предизвика нарастващ интерес както в масовите, така и в професионалните медии. Потвърждение, макар и частично, за благоприятния ефект на ВП при новородени с ЦС намираме в изследването на Dominguez-Bello MG et al. от 2016 г.[5,6]. В това пилотно изследване на 18 новородени (7 PVN и 11 с ЦС) се прави опит да се възтанови частично микробиотът на деца, родени с ЦС, посредством влагалищен микробиологичен трансфер чрез ВП. 4 от 11-те новородени с ЦС са били контаминирани с влагалищна течност посредством марля, поставена във влагалището на майката. Час преди ЦС взетата влагалищна микробиология доказва отсъствието на група В стрептококи, без симптоми на вагинитис и рН <4.5. Две минути след раждане детето е било намазано с марля около устата, лицето и кожата на тялото. В продължение на 1 месец след раждането са вземани серия микробиологични тестове от ануса, устата и кожата на всички 18 деца и майки. Микробиологичното проследяване на детския микробиом показва, че този на 4-те деца, родени с ЦС плюс ВП, наподобява микробиона на онези, които са родени PVN, 68 І Medical Magazine | септември 2020

особено през първата седмица след раждане до края на първия месец. Изследването не дава информация за микробиота на 4-те деца след първия месец и ефекта върху по-нататъшното им здраве. Фактът, че само върху 4 деца е извършена ВП говори, че на изследването липсва необходимият размер и доказателствена сила, която да доведе до по-категорични заключения и препоръки и потвърди безопасността на ВП. Вагиналната посявка поражда много въпроси, затова и мненията за прилагането й в съвременната професионална литература са крайно противоречиви.

Dr. Maria Gloria Dominguez-Bello от New York University и нейният изследователски екип, приложили първата ВП, намира разлика в микробиома на децата само през първия месец след раждането. От това изследване не става ясно какво е отражението на пренесената влагалищна микробиота въру здравното състояние на детето в последващите няколко години. Необходимо е много по-дълго време и много повече анализи, за да се установи ефектът на ВП върху последващото здраве на новороденото. За да се установи разлика в честотата на инфекциите, на астмата или алергиите между деца със и без ВП ще е необходимо продължителността на изследването да бъде минимум 5 години. Автори също напомнят за нуждата от задълбочено микробиологично изследване на майката, непосредствено преди ВП[6]. Междувременно изследване на Cunnington et al в BMJ[2] повдига съмнение относно ползата от ВП. Тези експерти изразяват мнение, че намазаното с майчините микроби новородено може да бъде изложено на сериозен риск от инфекция със срептокок от В група, пренесен от майката. Те твърдят, че този риск може да се избегне, тъй като няма научни доказателства за каквато и да е полза от ВП.

Dr. Michel Odent, уважаван акушер, поставя под съмнение твърдението, че децата са естествено програмирани да наследят майчината влагалищна микробиота. Според него при от-

съствие на медицинска интервенция (ранно пукване на околоплодния мехур), децата, родени влагалищно, се раждат с интактен околоплоден мехур и не се излагат на майчината влагалищна микрофлора. Много изследователи смятат, че децата, родени чрез ЦС, имат по-малък риск от излагане на потенциално вредни микроби от родовия канал. Извършването на ВП, според тях, може да доведе за контаминирането на детето с тези патогенни бактерии и вируси, поставяйки го на риск от фатални инфекции. До сега, обаче, подобен скрининг за тези инфекции не се практикува рутинно. Тези автори заключават, че ВП може да причини повече вреда, отколкото полза. Списание Nature изразява мнение, че здравословният ефект от ВП не е ясен. Според Alexander Khoruts от University of Minnesota, да се оцени здравният ефект от ВП в по-късния етап от живота на детето е трудна задача, защото анализирането на данните при такива изследвания ще бъдат усложнени от систематичната разлика между жените, родили чрез ЦС, и тези - вагинално. Ново изследване за ВП, отпечатано в списание Frontiers in Medicine, анализира досегашните публикации и на тази база изразява становище, че децата, родени чрез ЦС, и тези с ВР, наистина имат много различен микробиом. Но тази разлика най-вероятно се дължи на употребата на антибиотици преди ЦС, които преминават през плацентата и променят бактериалната микрофлора. Авторът на това изследване, Lisa Stinson, изследовател в Division of Obstetrics and Gynecology в University of Western Australia, обяснява: „Ако преминаването през влагалището посява фетуса с влагалищни бактерии, ние бихме очаквали да намерим тези бактерии в новородените, родени по този начин, но това не е така. Микробите, които са извън нормалния баланс при децата, родени чрез ЦС, са много подобни на тези, намерени при децата, родени ВП, но майките са получавали антибиотици преди раждането. Из-

глежда рутинното използване на антибиотици при ЦС играе решаваща роля”, заключава Lisa Stinson. Подобни публикации обезкуражават концепсията за ВП заради непознатия потенциален риск от тази практика и оскъдните данни за нея. Тук обаче може да се спори - ако тези деца бяха родени влагалищно, те щяха да бъдат изложени, така или иначе, на същите микроби. Тази страна от дискусията няма за цел да умаловажи риска от ВП. Но споменавайки, че излагането на влагалищната секреция и микробиота може да постави децата на риск от инфекция, оставя впечатлението, че израждайки децата по физиологичния влагалищен път (евулационна норма) ние ги излагаме на риск, защото влагалищното съдържание е потенциално опасно. Да правим заключението, че средно статистически женското влагалище е опасно, може да провокира смайване сред феминистките организации с последващи нежелани реакции. Практикуването на ВП все още няма популярност в България. За разлика от САЩ и Западна Европа родната преса не е така активна по този въпрос, но едва ли е далече времето, когато българският акушер-гинеколог и акушерка ще бъдат питани за съвет от бъдещите майки. Не би било желателно инициативата да започне от публиката и да завари професията ни неподготвена. Това е комплексна и несигурна тема за дискусия, която противопоставя един срещу друг медицината и екологията. Така лекарят и акушерката, които се сблъскат с този проблем, трябва да умеят успешно да навигират в тези слож-

ни води и при дискусията да обърнат максимално внимание на пациентката, като се спазва правото на автономност на мнение при взимането на решение (person-centred care philosophy). ВП е тема, по която бременната жена и нейният партньор се жадни за информация. Възможността пациентката да взима решение относно личното си здраве, лечение и здравето на бъдещото си дете, е интегрална част от person-centred care. Фокусът на този коментар във връзка с това комплексно и несигурно поле на изследване е личностно ориентиран (person-centred) и спазва човещките права. Тъй като ЦС директно и индиректно заема централна роля в тази дискусия, време е да споменем изказаното мнение на професор Rodney Dietert мнение, че ЦС е създадено да спасява човешки живот, но зачестилото му използване в глобален план може да има нежелани дългосрочни последствия. „Ние рискуваме да загубим някои предимства, които са наследствено вградени в древната ни култура и практика. Сред тях са богатото на микроби натурално раждане, естествено кърмене и аграрният начин на живот“, твърди изследователят[4]. Без съмнение ВП набира популярност, но в същото време противоречията сред публиката и професионалните среди нарастват все повече. За да се отговори на многото неизвестни, FDA одобри изследването на Ivona Women’s Hospital, Virginia, USA, което цели да изследва 800 майки, като половината от новородените получават ВП, а другите ще бъдат намазани с физиологичен разтвор. Ще бъде про-

следено здравното състояние на децата в продължение на 3 години. Подобно изследване започва и в Icahn School of Medicine в New York. Докато проблемът с ползата и риска от ВП се изяснат, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [1] , British General Medical Counsel (BGMC)[7], Danish college of Obstetrician and Gynaecologist[10] препоръчват ВП да не се използва в рутинната практика. ВП може да намери място само в научни изследвания, след одобрен изследователски протокол от съответния научен институт. В случай, че пациентката настоява да направи сама ВП процедура, то тя трябва подробно да бъде информирана за потенциалния риск от пренасяне на патогени микроби върху новороденото и лично да бъде отговорна за последиците от това. Поради съществуващия риск от инфекция, тези пациенки е препоръчително да бъдат тествани за herpes simplex virus, група B streptococci, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhea. Междувременно за засилване на детския микробиом се препоръчва кърменето да продължи поне първите 6 месеца, защото 30% от необходимите бактерии за стомахчето на детето идват от майчиното мляко. Директният контакт кожа до кожа (Skin-to-skin contact) непосредствено след раждането между майката и новороденото подсигурява 10% от добрите бактерии от кожата около гърдите и трябва да се окуражава. Препоръчва се отлагане на първата баня на новороденото за 12 часа и, разбира се, да се избягва ненужната употребата на антибиотици.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Committee on Obstetric Practice. Committee opinion no. 725: vaginal seeding. Obstet Gynecol. 2017;130(5):e2748. https:/ /doi.org/10.1097/ AOG.0000000000002402 2. Cunnington AJ, Sim K, Deierl A, Kroll JS, Brannigan E, Darby J. “Vaginal seeding” of infants born by caesarean section.

BMJ. February 2016:i227. https://doi. org/10.1136/bmj.i227 3. Dietert R, Dietert J. The completed self: an immunological view of the

human-microbiome superorganism and risk of chronic diseases. Entropy. 2012;14(12):2036–65. https://doi. org/10.3390/e14112036.

4. Dietert RR. Natural childbirth and breastfeeding as preventive measures of immune- microbiome Dysbiosis and Misregulated inflammation. J Anc Dis Prev Remedies. 2013;(02):01. https://doi. org/10.4172/2329-8731.1000103 5. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, MagrisM, Hidalgo G, Fierer N,

et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:11971–5.

6. Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, CoxLM, Amir A, Gonzalez A, et al. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med 2016;22:250–3.

7. General Medical Council. Outcomes

for Graduates 2018.; 2018. https:// www.gmc-uk.org/-/media/documents/ o u t c o m e s - f o r- g r a d u a t e s - a 4 - 4 _ p d f 78071845.pdf. Accessed February 26, 2019.

8. New York University School of Medicine. Potential Restoration of the Infant Microbiome (PRIME). In:ClinicalTrials. gov. Bethesda (MD): National Library of Medicine; 2015. ^ 9. Reyman M. et all. Impact of delivery mode-associated gut microbiota dynam-

ics on health in the first year of life .Nature Communication (2019)10:49972.

10.Sevelsted A et al. Caesarean section and chronic immune disorders. Pediatrics,2015;135:e92-8 11. Shin H, Pei Z, Martinez KA 2nd, Rivera-Vinas JI, MendezK, Cavallin H, et al.

The first microbial environment of infants born by C-section: the operating room microbes[published erratum appears in Microbiome 2016;4:4]. Microbiome 2015;3:59.

[www.medmag.bg ] 69

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Г. Петрова СОБАЛ „Пентаграм“ – София

Ретинални тромбози Оклузията на ретиналната вена (RVO) е често съдово заболяване на ретината и една от най-честите причини за загуба на зрение в световен мащаб. По-конкретно, тя е втората най-често срещана причина за слепота от съдови заболявания на ретината след диабетната ретинопатия. Поради своята мултифакторност, обаче, лечението на това състояние остава предизвикателство пред офталмолозите.

RVO се класифицира според локуса, в който се намира оклузията. Оклузия на централната вена на ретината на нивото на зрителния нерв се нарича стволова (централна) оклузия на централната вена на ретината (CRVO). Оклузия в първи горен или долен клон на централната вена, включващ приблизително половината от ретината, се нарича хемиретинална венозна оклузия (HRVO). Запушването при всеки по-отдалечен клон на ретиналната вена се нарича клонова венозна оклузия (BRVO). Местоположението на оклузията влияе върху патогенезата, клиничната изява и лечението на RVO.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ RVO е по същество блокиране на част от венозната циркулация, която дренира ретината. При това запушване се увеличава налягането в капилярите, което води до кръвоизлив и изтичане на течност и кръв. Образуването на интралуминален тромб в RVO е свързано с венозната стаза, увреждането на ендотела и хиперкоагулацията от триадата на Вирхов. При CRVO вената обикновено е запушена от образуване на тромби, състояща се от фибрин и тромбоцити на или отзад спрямо нивото на ламина криброза на зрителния нерв. Подбуждащият фактор в BRVO най-често е в резултат на компресия на съседната вена от атеросклеротична артерия на ретината на мястото на AV пресичане, което води до турбулентно течение и венозен застой[2,3,4,5]. И при исхемична, и при неисхемична CRVO възниква запушване на вената на ретината, но неисхемичният тип е в състояние да поддържа по-добър относителен приток на кръв към ретината чрез колатерали. Неисхемичният тип CRVO е по-лекото клинично представяне и представлява 75-80% от случаите. Неоваскуларизацията е рядка. За съжаление, преобразува70 І Medical Magazine | септември 2020

нето на неисхемичния в исхемичен тип не е много рядко. Преминаване в исхемична форма се наблюдава в 15% от случаите в рамките на 4 месеца и при 34% от случаите в рамките на следващите 3 години. Поради това при този тип оклузия е необходимо проследяване на пациента на всеки 6 месеца и извършване на флуоресцеинова ангиография (ФА). Исхемичният тип е свързан с подчертано намалено зрение, тъй като исхемичният CRVO предразполага към предна неоваскуларизация, наречена рубеоза на ириса, което води до неоваскуларна глаукома и трудно повлияващо се високо очно налягане. Неоваскуларизацията в задния полюс на окото може да доведе до кръвоизлив в стъкловидното тяло и отлепване на ретината. Зрителната загуба и слепота при RVO са резултат от макулен оток, кръвоизлив в ретината, макулна исхемия, неоваскуларна глаукома и отлепване на ретината. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Честота • Оклузия на централната вена на ретината (CRVO): Повечето пациенти с CRVO са на възраст над 65

години. Повечето случаи са едностранни, като приблизително 6-14% от случаите са двустранни. Проучване в Тайван през 2008 г. отбелязва сезонни различия на CRVO, като най-пиковата честота се наблюдава през месец януари[6].

• Клонова оклузия на ретиналната вена (BRVO): BRVO е 3 пъти по-често срещана от CRVO. Мъжете и жените са засегнати еднакво, като по-голямата част от случаите са между 60 и 70 години. Смъртност / Заболеваемост Заболеваемостта зависи от местоположението на оклузията и степента на исхемия. Основният проблем е загубата на зрение. Неоваскуларизацията може да доведе до неоваскуларна глаукома, кръвоизлив в стъкловидното тяло и в късни или тежки случаи - отлепване на ретината. Зрителната загуба и слепота при RVO са резултат от макулен оток, кръвоизлив в ретината, макулна исхемия и неоваскуларна глаукома[7]. Пациентите с исхемична CRVO са много по-склонни да имат лоша зрителна острота както при първоначално представяне, така и при крайната зрителна острота, в сравнение с тези

Фиг. 1

с неисхемичен тип[8]. Пациентите с BRVO без засягане на макулата могат да бъдат асимптоматични, а високата зрителна острота често е запазена. Пациентите с макулно засягане или оток от BRVO могат да имат леко до (рядко) силно понижена зрителна острота, която може да се подобри спонтанно в рамките на първите 3 месеца или повече след епизода. Раса Голямо проучване от 2010 г. съобщава за разпространението на BRVO: при 2.8 на 1000 при бели, 3.5 в чернокожи, 5.0 при азиатци и 6,0 в испаноамериканци, а разпространението на CRVO: 0.88 на 1000 при бели, 0.37 в чернокожи, 0.74 при азиатците, и 1.0 на испаноамериканците[9].

Фиг. 2

Пол Кохортно проучване на населението не показва значителна разлика между мъжете и жените по отношение на честотата[10]. Възраст Разпространението на всички видове RVO нараства с възрастта. Повечето CRVO са наблюдавани при пациенти на възраст над 65 години. Повечето BRVO се наблюдават при пациенти на възраст над 50 години, като най-високата честота на поява е през седмото и осмото десетилетие на живота. Тази възрастова обособеност вероятно се дължи на връзката на възрастта с атеросклерозата. Когато RVO се наблюдава при по-млади пациенти, по-вероятно е те да имат основна коагулопатия, а пациенти, по-млади от 45-50 години, които нямат идентифицирани сърдечно-съдови рискови фактори, трябва да бъдат задължително изследвани за коагулопатия. Рискови фактори Рисковите фактори както за BRVO, така и за CRVO до голяма степен отразяват тези за съдови заболявания като цяло, включително: увеличаване на възрастта (най-важният рисков фактор), артериална хипертония (среща се при 73% от болните със CRVO >50-годишна възраст и при 25% от по-младите), захарен диабет, тютюнопушене, затлъстяване, хиперлипидемия (холестерол >6.5 mmol/l се открива при 35% от пациентите със CRVO, независимо от възрастта; хиперлипидемия се открива 2 пъти по-често при болните с венозна оклузия), както и хиперкоагулативни разстройства (като протеин C резистентност -

Фиг. 3

фактор V Leiden мутация, дефицит на протеин C и S и антифосфолипиден синдром). Глаукомата, която причинява застой и намален отток, също е важен рисков фактор. Травмата и орбиталните фрактури също са замесени в патогенезата на RVO. Склоността за повишено съсирване може да бъде причинена и от много системни заболявания, включително хиперхолестеролемия, хиперхомоцистеинемия, системен лупус еритематозус (SLE), саркоидоза, туберкулоза, сифилис, множествен миелом, криоглобулинемия, левкемия, лимфома, Waldenstrom [www.medmag.bg ] 71

ОФТАЛМОЛОГИЯ

макроглобулинемия, полицитемия вера и др. Съобщава се и за повишаване на риска при употребата на естроген при жени в менопауза. Те са най-честата причина за CRVO при млади жени. Приемът им трябва да се преустанови при развитие на ретинна венозна оклузия. Рискът е по-висок при наличие на тромбофилия. КЛИНИЧНА КАРТИНА Анамнеза Тя трябва да се фокусира върху времето, тежестта и характера на загубата на зрение, наличието или отсъствието на травма, едностранна спрямо двустранна, и свързаните с нея симптоми. Важно е също да попитаме за рискови фактори. Оклузия на ретиналната вена (BRVO) може да бъде безсимптомна и да се отбележи случайно при фундускопско изследване, или пациентите могат да се оплакват от относителен скотом или области със замъглено зрение, класически влошаващи се с часове до дни. Пациентите с централна оклузия на ретиналната вена (CRVO) по правило са симптоматични, като класически се представят с внезапна безболезнена загуба на зрение на едното око или плътен централен скотом. В някои случаи тази загуба на зрение има слаб характер, с прекъснати епизоди на замъглено зрение. В други случаи може да е внезапно и драматично. Неисхемичният тип често е по-лекият от двата, докато исхемичният тип предразполага към по-остра клинична презентация. Клинична находка / Диагностика Зрителната острота е първият изследван и задължителен клиничен показател. Зеничната функция трябва да се проверява при всеки случай на съмнение за RVO. Обикновено изглежда нормална при преглед от офталмолог, но често демонстрира ипсилатерален относителен аферентен дефект на зениците в случаите на исхемична CRVO. Статия от 2007 г. в American Journal of Ophthalmology отбелязва, че откриването на афе72 І Medical Magazine | септември 2020

рентен дефект на зениците при исхемична CRVO има диагностична стойност[11]. Вътреочното налягане (ВОН) трябва да се измерва при всеки случай на съмнение за RVO. Обикновено е нормално при първоначалния преглед или преди неоваскуларизация. Биомикроскопия - прегледът на предния очен сегмент трябва да се извършва задължително и обикновено дава нормална находка. Фундускопското изследване (офталмоскопия) има диагностична стойност при RVO. Наблюдават се пръснати интраретинални хеморагии, оток на ретината и дилатирани и тортуозни венозни съдове (Фиг. 1 и 2). При пациенти с CRVO или оклузия на хемиретинална вена (HRVO) кръвоизливът в ретината се разпръсква и дифундира, което дава класически вид на фундуса (или хемифундуса) – „blood and thunder“. Наличието на влажни ексудати (аксонална конгестия) насочва към исхемична форма CRVO. На Фиг. 1 и Фиг. 2 са показани характерните клинични особености - интраретинални кръвоизливи (пламъковидни, точковидни и петнисти) и разширени тортуозни венозни съдове със или без оток на зрителния диск. Разрушаването на кръвно-ретинната бариера води до изтичане на плазма в заобикалящата ретина. Жълтите липидни отлагания, локализирани на границата на нормалната и едематозната ретина, се наричат твърди ексудати. Петната тип cotton-wool се причиняват от исхемия на нервните аксони. При CRVO кръвоизливите в ретината и ексудатите се разпределят във всичките четири квадранта. BRVO се среща по-често в супратемпоралните (66% от случаите) и инфратемпоралните (2233% от случаите) квадранти[12]. Флуоресцеиновата ангиография (FA) е изключително полезна за потвърждаване на венозната оклузия. На FА засегнатата вена се изпълва с контраст по-бавно, могат да са налице оток на макулата и/или неоваскуларизации (Фиг. 3). FA може също така да открие

ретиналните неперфузирани зони в оклудираната област, въпреки че исхемичните зони често са затъмнени от интраретиналните кръвоизливи. Разширената фовеална аваскуларна зона е признак на макулна исхемия.

FA помага за разграничаване на неоваскуларизацията от венозните колатерали, които обикновено се появяват в хроничен стадий на RVO. Според посочените ФА-находки разграничаваме два типа венозна оклузия: 1/ неисхемична 2/ исхемична[13] OПТИЧНА КОХЕРЕНТНА ТОМОГРАФИЯ И ОСТ-АНГИОГРАФИЯ Доскоро единственият начин да се оцени фовеалната аваскуларна зона (FAZ) беше чрез флуоресцеинова ангиография (FA) - инвазивно и отнемащо време изследване, свързано с неблагоприятни ефекти, включително гадене, повръщане, обрив и дори анафилаксия. Освен това, по време на ранната етапи на CRVO, FA има няколко ограничения в представянето на информация за капилярната облитерация поради кръвоизлив и оток. Оптичната кохерентна томографска ангиография (OCT-A) е нова, неинвазивна техника (без контраст) за изобразяване на микроваскуларната съдова мрежа на ретината, която преодолява много от ограниченията на ФА. Техниката използва движението на червените кръвни клетки в съдовата мрежа на ретината, за да създаде изображение на ретиналния кръвен поток. Това позволява сегментирана оценка на FAZ и парафовеалната капилярна мрежа. Доказано е, че исхемичната CRVO е с по-лоша прогноза от неисхемичната CRVO и че исхемичните очи имат по-големи зони на FAZ и по-лош функционален резултат. Предполага се, че увеличената зона на FAZ е свързана с по-лоша BCVA и по-лоша зрителна прогноза при пациенти с CRVO. Освен това, нарушаването на елипсоидната зона (EZ) - фоторецепторен вътрешен сегмент (външен сегмент

Фиг. 4

[IS / OS]) се счита за последица от дисфункцията на фоторецепторите и е свързано с лоша зрителна прогноза при пациенти с CRVO[14]. ОСТ е златен стандарт за оценка на дебелината на макулата и проследяването в хода на лечението. Засягането на макулата обикнове-

Табл. 1

Остра форма

Хронична форма

Интраретинални хеморагии

Кистоиден макулен едем

Твърди ексудати

Атрофия на ретинния пигментел епител

Cotton-wool петна

Епиретинална мембрана

Оток на зрителния нерв

Шънтове

Макулен едем

Неоваскуларизация на ретината, зр. нерв и ириса

Дилатирани тортуизни съдове

Късни усложнения на неоваскуларизацията: - Витреални хеморагии - Отлепване на ретината - Неоваскуларна глаукома

но е под формата на кистоиден оток и наличие на субретинална течност (Фиг. 4). Може да се наблюдават също така епиретинални мембрани и наличие на витреомакуларна тракция. OCT позволява много точно измерване на обема на ретината в макулната област и точно съпоставяне на същата зона при последващи посещения. УСЛОЖНЕНИЯ Основен проблем при RVO е загубата на зрение. Зрителната загуба и слепотата при RVO се дължат на оток на макулата (най-честото усложнение), кръвоизлив в ретината, макулна исхемия и неоваскуларна глаукома. Неоваскуларизацията може да доведе до неоваскуларна глаукома, кръвоизлив в стъкловидното тяло и в късни или тежки случаи отлепване на ретината. ЛЕЧЕНИЕ Локална терапия 1. Медикаментозна терапия. Целите на фармакотерапията са намаляване на зрителната загуба и предотвратяване на усложненията.

• Анти-VEGF препарати – Aflibercept, Bevacizumab, Ranibizumab. Поради високите нива VEGF в ретината тези препарати са златен стандарт и първа линия на лечение на отока на макулата. VEGF е ключов цитокин, потенцииращ съдовата пропускливост и макулния оток. Приложение на antiVEGF - чрез интравитреална инжекция във витреалната кухина. Обичайно в три по-

следователни апликации през месец и при нужда - продължаване на лечението по показания. В резултат на редица големи проучвания те са се утвърдили като първа линия на лечение при макулен едем.

• Кортикостероиди – като вътреочни инжекции за лечение на оток на макулата, неповлияващ се от анти-VEGF медикаменти. Кортикостероидите потискат възпалението, като инхибират множество възпалителни цитокини, което води до намален оток, намалено отлагане на фибрин, редуцирано пропускане от капилярите и ограничена миграция на възпалителни клетки. Кортикостероидите намаляват повишената пропускливост на кръвно-ретинната бариера и редуцират отока на макулата. Такива препарати са Триамцинолон ацетонид и Дек­саметазонов витреален имплант като депо препарат (Ozurdex). Използването на интравитреален dexametahasone (Ozurdex) със забавено освобождаване показва повишение на зрителната острота при 30% от пациентите с клонова венозна оклузия. Най-честите усложнения от тяхното приложение са повишаване на ВОН и катаракта[15].

2. Лазерното лечение. Лазерното лечение е утвърден метод за лечение при пациенти с RVO. Две основни лазерни техники могат да бъдат прилагани: фотокоагулация тип макулен грид за лечение на макулен оток и тип панретинална лазерна фотокоагулация за лечение на исхемия и ретинална и/ или неоваскуларизация на диска.

3. Хирургично лечение. Хирургичните тех[www.medmag.bg ] 73

ОФТАЛМОЛОГИЯ

ники имат за цел да декомпресират централната вена на ретината в областта на оклузията. При радиална оптична невротомия (RON) се прави разрез на ламина криброза на ръба на зрителния нерв и се освобождава налягането върху централната вена. Това става по време на стандартна парс плана витректомия. Като цяло, като се има предвид несигурният визуален резултат и възможните сериозни усложнения, хирургичните техники не се препоръчват. Обща медикаментозна терапия Основното лечение на RVO е насочено към овладяване на предразполагащите рискови фактори: хипертонията, захарният диабет, атеросклерозата и глаукомата (при възрастни пациенти) и хиперкоагулацията и васкулитът (при по-млади пациенти). Изоволемичната хемодилуция е проучена в няколко клинични проучвания, но поради големи различия в протоколите, доказателствата в подкрепа на употребата им остават непълни. Инхибирането на агрегацията на еритроцитите и тромбоцитите, намаляване вискозитета на кръвта и подобряване на микроциркулацията на ретината са една от основните цели на лечението. Когато става въпрос за кръвосъсирване при нормални условия, винаги е въвлечена и фибринолитичната система. Нейният основен компонент е плазминът, който разтваря вече сформираните кръвни съсиреци. Тип I инхибиторът на плазминоген активатор (PAI-1) подтиска фибринолитичния процес. Той инхибира превръщането

на плазминоген в плазмин, увеличава стабилността на тромба, което води до блокиране на кръвоносния съд. Най-често се наблюдава повишена активност на PAI-1 при пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване. Активността на PAI-1 може да бъде намалена от някои естествени активатори на фибринолитичната система. Един от тях е ензимът натокиназа, изолиран от японска храна, наречена natto. Натто е продукт на ферментирала соя и е традиционна храна в Япония от хилядолетия. Произвежда се чрез процес на ферментация след добавяне на бактерията Bacillus subtilis към варени соеви зърна. През 1980 г. Hiroyuki Sumi открива ензима, намиращ се в натто - nattokinase и описва неговите свойства да разгражда фибрина. НК разрушава кръвния съсирек чрез директно хидролизиране на фибрина и плазмениновия субстрат, конвертира ендогенната проурокиназа в урокиназа, ускорява разпадането на тип I инхибитора на плазминоген активатор (PAI-1) и увеличава активността на тъканния плазминоген-активатор (t-PA). Натокиназата се счита за безопасна, ефективна и ценово рентабилна естествена добавка при сърдечно-съдови заболявания чрез понижаване на вискозитета на кръвта и подпомагане на естествените процеси на фибринолиза. В клиничната практика вече разполагаме с препарат на базата на натокиназа, и то в комбинация с хидрокситирозол, а именно препарата NatAspinH. Какво е хидрокситирозол? Известен като най-мощния открит до този момент в медицината антиоксидант, хи-

дрокситирозолът притежава мощно противовъзпалително, антибактериално и кардиозащитно средство. Той се изолира от плодовете, листата и костилките на маслината. Малък полифенол, който се смята, че е отговорен за противовъзпалителните ефекти на зехтина. Той притежава най-високото ниво на абсорбция на свободни радикали, съобщавани някога за естествен антиоксидант. В комбинация с натокиназа, той проявява своето синергистично и потенцииращо действие. Намалява риска от тромбоза чрез намаляване образуването на тромбоксан Б 2, прекурсор на тромбина, понижава нивата на LDL-C, намалява маркерите на възпалението (IL-10, C-реактивен протеин, TNF-алфа и др.).

NatAspinH – синергична комбинация от натокиназа и хидрокситирозол • За редуциране на общия холестерол, липопротеините с ниска плътност и триглицеридите в кръвта • За превенция на атеросклерозата и атеросклеротичната съдова стеноза/рестеноза • За намаляване на атериалния и венозен тромбозен риск 1 капсула съдържа 160 мг / 3000 FU Натокиназа и 6 мг Хидрокситирозол и неговите производни.

NatAspinH - хранителна добавка с висока антитромботична и фибринолитична активност, с отличен профил на безопасност и без нежелани ефекти. С удобно дозиране – веднъж дневно и препоръчителен както при остра артериална и венозна тромбоза, така и за последваща профилактика с цел намаляване на тромботичния риск.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Madhusudhana KC, Newsom RS. Central retinal vein occlusion: the therapeutic options. Can J Ophthalmol. 2007 Apr. 42(2):193-5.

2. Newman-Casey PA, Stem M, Talwar N, Musch DC, Besirli CG, Stein JD. Risk factors associated with developing branch retinal vein occlusion among enrollees in a United States managed care plan. Ophthalmology. Oct. 121:1939-48.

3. Bowers DK, Finkelstein D, Wolff SM, Green WR. Branch retinal vein occlusion.

A clinicopathologic case report. Retina.

1987. 7(4):252-9.

4. Zhao J, Sastry SM, Sperduto RD, Chew

EY, Remaley NA. Arteriovenous crossing patterns in branch retinal vein occlusion. The Eye Disease Case-Control Study Group. Ophthalmology. 1993 Mar. 100(3):423-8.

5. Green WR, Chan CC, Hutchins GM, Terry JM. Central retinal vein occlusion: a prospective histopathologic study of 29 eyes in 28 cases. Retina. 1981. 1(1):2755.

6. Ho JD, Tsai CY, Liou SW, et al. Seasonal variations in the occurrence of retinal vein occlusion: a five-year nationwide population-based study from Taiwan.

Am J Ophthalmol. 2008 Apr. 145(4):722-

74 І Medical Magazine | септември 2020

728.

7. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion.

The Central Vein Occlusion Study Group.

Arch Ophthalmol. 1997 Apr. 115(4):48691.

8. Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman MB. Natural history of visual outcome in central retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2011 Jan. 118(1):119-133.e1-2.

9. Rogers S, McIntosh RL, Cheung N, Lim L, Wang JJ, Mitchell P. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia. Oph-

thalmology. 2010 Feb. 117(2):313-9.e1.

10. Klein R, Klein BE, Moss SE, Meuer SM. The epidemiology of retinal vein occlusion: the Beaver Dam Eye Study. Trans Am Ophthalmol Soc. 2000. 98:133-41; discussion 141-3.

11. Jonas JB, Harder B. Ophthalmodynamometric differences between ischemic vs nonischemic retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2007 Jan. 143(1):112-6.

12. Lang GE, Freissler K. Clinical and fluorescein angiography findings in patients with retinal vein occlusion. A unicenter study of 211 patients. Klin Mona-

tsbl Augenheilkd 1992; 201: 234– 9.

13. Anon. Baseline and early natural history report. The Central Vein Occlusion Study. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1087– 95 14. Ota M, Tsujikawa A, Murakami T, Kita M, Miyamoto K, Sakamoto A, Yamaike N, Yoshimura N. Association between integrity of foveal photoreceptor layer and visual acuity in branch retinal vein occlusion. Br J Ophthalmol 2007; 91: 1644– 9.

15. Rehak J, Rehak M. Branch retinal vein oclsuion: pathogenesis, visual prognosis, and treatment modalities. Curr Eye Res 2008; 33: 111– 31.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

В. Пъшев Клиника по кардиохирургия, МБАЛ „Лозенец“ София, Медицински факултет, Софийски университет „Св. Климент Охридски“

Ключови думи: чернодробната трансплантация, регенерация на чернодробния паренхим, чернодробни трансплантации от живи донори.

Чернодробна регенерация при живи донори след чернодробна трансплантация Увод: След приемането на чернодробната трансплантация като ефикасен и животоспасяващ метод на лечение на крайните стадии на чернодробна недостатъчност се появи обективният проблем на несъответствие между наличните трупни донори и броят на пациентите в листата на чакащите. Отделно в други държави трупното донорство не е широко разпространено по етнически или религиозни причини, което допълнително стимулира развитието на чернодробни трансплантации от живи донори. Цел на настоящето проучване е анализиране на чернодробната регенерация при живи донори след анатомична чернодробната резекция по повод чернодробна трансплантация. Материал и метод: Проследени са лабораторни показатели и ехографията на коремни органи на донорите преди и след анатомична чернодробната резекция. Резултати: Опитът на Болница „Лозенец“ е представен на базата на 30 чернодробни трансплантации от жив донор до 2018 г., анализирани ретроспективно. При проследяването на лабораторните показатели се наблюдава значим спад в стойностите за хемоглобин, хематокрит, еритроцитен и тромбоцитен брой непосредствено след резекцията, които до 10-ти следоперативен ден (РО) са напълно компенсирани за всички показатели. Хемоглобинът, хематокрита и тромбоцитите се запазват статистически значимо по-ниски, но в референтни граници. Аналогично се наблюдава покачване на билирубина (общ и директен) и трансаминазите (SGOT и SGPT). Стойностите на билирубина не преминават референтните си граници през целия период на проследяване, а трансаминазите се връщат до референтните си стойности до 10-ти (РО). GGT бележи спад спрямо изходните си стойности, а фибриногенът – статистически значимо покачване на 1-ви РО, което след 3-ти следоперативен ден преминава горната референтна граница. Заключение: Възможността за регенерация на черния дроб е ключов за извършване на анатомична чернодробна резекция и даряване на напълно годна функционална част от него за извършване на животоспасяваща чернодробна трансплантация. Това че анатомичната структура го позволява при определени анатомични вариации, дава едната страна на възможността – другата е възстановяването на обема и функцията на органа, но не и на първичната му анатомия. Данните са уникални поради факта, че чернодробната резекция е извършена на напълно здрави хора, без никаква нужда от такава, в името на спасяване живота на техни деца и близки.

С

лед приемането на чернодробната трансплантация като ефикасен и живото­ спасяващ метод на лечение на крайните стадии на чернодробна недостатъчност се появи обективният проблем на несъответствие между наличните трупни донори и броят на пациентите в листата на чакащите. Отделно в други държави трупното донорство не е широко разпространено по етнически или религиозни причини, което допълнително стимулира развитието 76 І Medical Magazine | септември 2020

на чернодробни трансплантации от живи донори. Това стана възможно не само заради анатомията, но и способността за регенерация на черно­ дробния паренхим, като едновременно с това се запазва функцията му за поддържане на хомеостазата и хемостазата на организъма. За да се въведе живото донорство като стандартен метод на лечение, се налага доказване на тази процедура с необходимите лабораторни и инструментални методи не само като научен факт, но и всеки център,

стартиращ такава програма трябва да има доказателствен материал. Според правилата на Агенцията за трансплантации (Медицински одит) всеки център е длъжен да проследява състоянието на донорите 2 години след извършване на процедурата, а според Европейските директиви - до живот. Цел на настоящето проучване е анализиране на чернодробната регенерация при живи донори след анатомична чернодробната резекция по повод чернодробна трансплантация.

Изх.

1ви ден

2ри ден

3ти ден

4ти ден

5ти ден

10ти ден

HGB

129

123

121**

114****

114****

116***

124*

HCT

0.38

0.37

0.36**

0.34****

0.33****

0.33****

0.36***

Er

4.3

4.2

4.1*

3.9**

3.7**

3.8**

4.0

Thr

314

261**

246****

218****

225****

249***

276**

Bil T

8.6

11.3**

13.9***

13.6***

10.7*

9.6

8.1

Bil D

3.1

5.4****

5.9****

5.7**

5.2***

4.1**

3.2

SGOT

20.7

181.6****

209.1****

156.8****

99.9***

62.6**

29.1**

SGPT

22.2

191.2***

221.2**

222.3**

165.5***

120.1***

51.2*

GGT

36.2

43.7

43.9

31.2

28.1**

28.7**

24**

Фибриноген

3.6

3.1

3.7****

4.9

5.8****

6.3****

5.5****

Показатели

Предоперативно

РО - 1

РО - 2

РО - 3

РО - 4

РО - 5

Ро - 10

Хемоглобин

129,33 ± 9,18

123,67 ± 12,95

121,00 ± 9,37

114,50 ± 8,83

114,18 ± 12,13

116,52 ± 12,41

124,90 ± 8,01

Хематокрит

0,38 ± 0,04

0,37 ± 0,03

0,36 ± 0,03

0,34 ± 0,03

0,33 ± 0,03

0,33 ± 0,03

0,36 ± 0,02

Еритроцити

4,31 ± 0,50

4,22 ± 0,44

4,07 ± 0,30

3,86 ± 0,45

3,74 ± 0,38

3,81 ± 0,33

4,04 ± 0,34

Левкоцити

8,19 ± 2,43

15,85 ± 3,61

13,41 ± 4,41

12,24 ± 4,75

10,47 ± 3,88

9,38 ± 1,95

8,22 ± 1,79

Тромбоцити

313,9 ± 65,52

261,3 ± 56,25

245,5 ± 53,81

218,40 ± 53,52

225,20 ± 51,97

249,30 ± 58,30

276,0 ± 51,55

Албумин

48,0 ± 3,96

38,65 ± 3,56

38,30 ± 3,26

35,90 ± 3,63

36,10 ± 3,04

37,70 ± 3,20

41,95 ± 3,65

Общ белтък

65,25 ± 4,62

61,80 ± 5,51

60,05 ± 3,36

59,92 ± 4,34

62,75 ± 2,15

61,70 ± 4,16

61,55 ± 2,91

Фибриноген

3,62 ± 0,20

3,10 ± 0,43

3,67 ± 0,68

4,92 ± 0,77

5,79 ± 1,07

6,26 ± 1,08

5,54 ± 0,92

С реактивен протеин

3,03 ± 2,01

11,01 ± 4,96

69,55 ± 8,33

133,87 ± 31,42

107,43 ± 24,27

92,35 ± 25,90

13,60 ± 5,00

Билирубин тотален

8,62 ± 3,52

11,32 ± 3,56

13,88 ± 4,38

13,57 ± 3,82

10,74 ± 2,25

9,61 ± 2,40

8,06 ± 1,39

Билирубин директен

3,13 ± 1,08

5,40 ± 1,16

5,86 ± 1,63

5,69 ± 2,61

5,15 ± 1,28

4,12 ± 1,21

3,19 ± 0,86

SGOT

20,7 ± 9,75

181,60 ± 72,25

209,10 ± 81,36

156,80 ± 70,28

99,90 ± 70,29

62,60 ± 33,89

29,10 ± 13,15

SGPT

22,2 ± 15,36

191,20 ± 97,64

221,20 ± 136,50

222,30 ± 139,62

165,50 ± 85,25

120,10 ± 61,99

51,20 ± 29,81

GGTP

36,2 ± 22,86

43,70 ± 26,80

43,90 ± 25,35

31,20 ± 16,52

28,10 ± 12,64

28,70 ± 13,03

24 ± 10,41

Алкална фосфатаза

62,82 ± 22,82

77,46 ± 42,12

56,82 ± 20,28

50,09 ± 17,02

51,36 ± 14,93

49,91 ± 9,89

54,27 ± 12,02

CPK

66,25 ± 56,35

685,35 ± 670,54

2242,75 ± 1388,82

1506,70 ± 859,62

985,75 ± 633,69

624,2 ± 538,94

67,35 ± 57,11

INR

1,08 ± 0,09

1,17 ± 0,18

1,37 ± 0,27

1,37 ± 0,26

1,19 ± 0,17

1,10 ± 0,09

1,09 ± 0,08

APTT

34,62 ± 2,01

31,80 ± 6,74

34,98 ± 4,24

37,40 ± 3,05

36,09 ± 3,43

35,45 ± 2,15

35,03 ± 1,48

Уреа

4,43 ± 1,14

4,23 ± 2,26

3,44 ± 1,31

3,40 ± 0,90

3,62 ± 3,62

3,73 ± 0,81

3,97 ± 0,73

Креатинин

63,85 ± 10,55

68,64 ± 11,61

63,22 ± 11,28

60,88 ± 9,05

61,03 ± 9,25

61,40 ± 8,41

63,30 ± 9,50

Опитът на Болница „Лозенец“ е представен на базата на 30 чернодробни трансплантации от жив донор до 2018 г. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ За периода 2004-2018 г. в Болница „Лозенец“ са извършени 30 чернодробни трансплантации от жив донор. Проучването е ретроспективно. Проследени са лабораторни показатели и ехографията на коремни органи на донорите преди и след анатомична чер-

Табл. 1 Лабораторни показатели на живите донори предоперативно и при проследяване *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001

Табл. 2 Лабораторни показатели на живите донори предоперативно и при проследяване

нодробната резекция ежедневно до постигане на референтни стойности и дехоспитализация, както и след това – на 1-ви, 3-ти, 6-ти, 12-ти месеца; след това веднъж годишно. Изследвани са: Хемоглобин; Хематокрит; Еритроцити; Левкоцити; Тромбоцити 150-400 x109/L; SGOT 5-34 U/L; SGPT 0-55 U/L; GGT 1264 U/L; Алкална фосфатаза; Амилаза; Билирубин – тотален; Билирубин – директен; Урея; Креатинин; CRP; Албумин; Общ белтък; Фибриноген; АРТТ; ПТВ (INR). [www.medmag.bg ] 77

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 1 Динамика на хемоглобина

щи извършването на това изследване. Графиките и статистическата обработка на данните са направени с Med. Calculation – версия 12, лицензирана версия. Програмата е разработена изключително за извършване на статистическа обработка на данни в областта на медицината. РЕЗУЛТАТИ Нашият опит на базата на 30 извършени чернодробни трансплантации от живи донори до 2018 г. Статистически анализ на лабораторните резултати При проследяването на лабораторните показатели се наблюдава значим спад в стойностите за хемоглобин, хематокрит, еритроцитен и тромбоцитен брой непосредствено след резекцията, които до 10-ти следоперативен ден са напълно компенсирани за всички показатели. Хемоглобинът, хематокритът и тромбоцитите се запазват статистически значимо по-ниски, но в референтни граници. Аналогично се наблюдава покачване на билирубина (общ и директен) и трансаминазите (SGOT и SGPT). Стойностите на билирубина не преминават референтните си граници през целия период на проследяване, а трансаминазите се връщат до референтните си стойности до 10-ти следоперативен ден. GGT бележи спад спрямо изходните си стойности, а фибриногенът – статистически значимо покачване на 1-ви РО, което след 3-ти следоперативен ден преминава горната референтна граница. Тези данни са резюмирани в Табл. 1. Донорите, при които стойностите са нормални на 10-я ден, са изписани тогава, останалите – до 20-я следоперативен ден (средно 14.7 дни). Всички донори са изписани клинично здрави с нормални лабораторни, инструментални и клинични показатели.

Фиг. 2 Динамика на еритроцитите

Фиг. 3 Динамика на левкоцитите

Фиг. 4 Динамика на тромбоцитите

Поради огромния обем данни, който се получава по показатели и дни с максимални, минимални, средни, 95% CI, стандартно отклонение и коефицент на Piarsun, данните са представени освен в табличен Табл. 2 и в графичен вид с изнасяне на стойностите на самите графики. Контролни компютъртомография или ядрено-магнитен резонанс на черен дроб не са правени, за да не се натоварват психически донорите, при положение, че не е установена никаква клиника и/или лаборатория, налага78 І Medical Magazine | септември 2020

КРЪВНА КАРТИНА Хемоглобин: Фиг. 1 Отклонението на хемоглобина в сравнение с първоначалните стойности е статистически значимо от 2, 3, 4 и 5-ти ден, като минималните стойности се наблюдават на 3-5-ти ден.

Фиг. 5 Динамика на SGOT

До 10-ти ден стойностите се нормализират, но са по-ниски от изходните – Фиг. 1. Трябва да се отбележи и фактът, че на нито един донор не се е наложило кръвоприливане в реанимацията, средната кръвозагуба е 220,66 мл. (мин. 87, макс - 315 и SD ± 76,76). Еритроцити: Фиг. 2 При еритроцитите се наблюдават сходни изменения. Статистически значим е спадът на 2, 3, 4 и 5-ти ден, като на 4-ти ден достига своят максимум. Въпреки отклоненията от началните стойности, на 10-ти ден и двете стойности са в границите на нормалните референтни стойности за пол и възраст и покриват базовата линия, Фиг 2. Максималният пик при левкоцитите се наблюдава още на първия ден след хепатектомията, но при 85% от донорите достигат нормалните референтни стойности на 4-я ден, а на 10-я ден 87% имат стойности еднакви с тези преди процедурата. Това е единственият показател от кръвнана картина, който възстановява първоначалните си стойности (Фиг. 3). Броят на тромбоцитите намалява при всички донори с едно излючение (един) през всеки следоперативен ден и достига най-ниските си средни стойности от 218 на 3-ти следоперативен ден. От 5-ти ден се наблюдава стабилизиране на стойностите около долната референтна граница. Тромбоцитите не въстановяват първоначалните си стойности в момента на изписването, но въпреки спада, регистриран при всички болни, измерените стойности никога не напускат референтната линия между 150 и 400 (Фиг. 4). Ензими: SGOT, Фиг. 5 SGOT достига своята максимална стойност още на 48 час - средна стойност от 209,10, макс. 345 Той се нормализира до 10-ти ден, но със статистически значима разлика от първоначалните стойности на донорите (Фиг. 5).

SGPT нараства веднага, но достига максималните си стойности на 72-ри час. При 3-ма донори (13%) SGOT и SGPT са в границите на нормата на 11-ти ден. Посочената корелация между SGOT и SGPT, която се вижда от графиката е наблюдавана при практически всички донори (Фиг. 6). Креатинфосфокиназата нараства веднага, но достига своя пик на 2-ри ден но на 10-я ден се връща до първоначалните си стойности без статистическа разлика (Фиг. 7). Динамиката на GGT е с най-особената крива, защото след достигане на пиковите стой-

Фиг. 6 Динамика на SGPT

Фиг. 7 Динамика на CPK

Фиг. 8 Динамика на GGT

ности на 1-2 следоперативен ден стйиностите спадат под изходните, които са със статистически значима разлика, Фиг. 8. Това ни наведе на мисълта да търсим отворен жлъчен път и данни за билиарен ликидж с повишена кон[www.medmag.bg ] 79

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 9 Динамика на ALKP

блюдават по-ниски стойности от предоперативните, но разликите не са статистически значими (Р-0.4) и не се наблюдават стойности извън референтните граници (Фиг. 9). Тоталният билирубин нараства веднага след процедурата и при 18 донора достига максимални стойности до 48-я час. Още на 8-ми следоперативен ден възвръща стойности, близки до горната граница на нормата, а при 12 донора е в границата на нормата. Това е показателят с най-бърза нормализация (Фиг. 10). Директният билирубин нараства и достига своя максимум на 2 следоперативен ден, но колебанията и амплитудите са по-малки спрямо общия билирубин. Той възстановява изходните си стойности на 10-ти следоперативен ден (Фиг. 11).

Фиг. 10 Динамика на тоталния билирубин

Други: International Normalized Ratio (INR) (Фиг. 12) Промените в INR са най-изразени на 2-ри и 3-ти ден и възстановяват своите първоначални стойности до 5-ти ден при 18 от донорите (Фиг. 12). Фибриногенът спада на първия ден и на втория РO достига своите първоначални стойности, след което на 4-ти – 5-ти ден достига своите максимални стойности от 6.11/6.05 между 5 и 95 персентил (макс 6.8/мин 3.8) и остава сравнително висок до 10 ден, Фиг. 13, (Р-0.003). Статистически значимо повишение на активираното време се наблюдава само на 3-ти следоперативен ден и то не извън референтните граници, Фиг. 14. Албуминът спада значимо още на 1-ви следоперативен ден, достига най-ниска стойност на 3-ти ден и не се възстановява до изходните стойности до 10-ти ден. През цялото време стойностите на албумина не излизат от референтните граници, Фиг. 15.

Фиг. 11 Динамика на директния билирубин

Фиг. 12 Динамика на INR

центрация на билирубина двойно по-голяма от тази в серума от дренажите. Такава обаче не беше открита. При останалите ензими, ALKP, AMYL се на80 І Medical Magazine | септември 2020

Общ белтък: Фиг. 16 При общия белтък спадът отново настъпва още на 1-ви ден, минималните стойности са на 3-ти ден и разликата се запазва до десети ден. Отново не се наблюдава излизане извън референтните граници, Фиг. 16.

CRP се повишава на първия следоперативен ден, бележи максимални стойности на 3-ти ден и до края не се връща до изходните си стойности, като през цялото време се запазва извън референтните граници, Фиг. 17. При всички донори, на които е направена контролна ехография на първия и втория ме-

Фиг. 13 Динамика на фибриноген

сец се регистрира нарастване на останалата част от черния дроб, която изпълва пространството заето преди това от левия латерален дял. Тази факт много добре се регистрира чрез ултразвуково изследване на корем (Фиг.

18, Фиг. 19). ОБСЪЖДАНЕ При направено клинично проучване, обхващащо 150 донора и 353 реципиента за период 03.2003 - 02.2010 г., Olthoff et al[1] докладват следните резултати. След 3 месеца обемът на черния дроб при по-голямата част от донорите е 80% от първоначалния обем, като само 14 донора достигат 100% от първоначалния му обем. След 3 месеца обемът на черния дроб е по-малък при донорите на десен дял (n=211), отколкото на ляв (n=10): 1233 ± 265сс срещу 1413 ± 361сс (Р=0.04), но при донорите на десен дял има по-висок регенерационен коефицент. При донорите по-голямата телесна маса, тоталният обем на черния дроб, и оставащата чернодробна фракция (в проценти) са позитивно свързани с по-голям обем след 3 месеца, като разликата е статистически значима (р=0.001). Същото е в сила и за реципиентите, като там обемът на графта е в пряка позитивна връзка. Не се намира статистически значима разлика при донорите между: пол, възраст и индекс на телесно тегло. При реципиентите не се установява статистически значима разлика с: пол, възраст, тип на графта, MELD Score (Model For End-Stage Liver Disease), захарен диабет, HCV, хепатоцелуларен карцином (НСС) и времето на студена исхемия. При донорите се наблюдават 3 фази на чер-

Фиг. 14 Динамика на активирано време

Фиг. 15 Динамика на албумина

Предоперативно (SD)

3-ти месец (SD)

след една година (SD)

Албумин г/дл

4.4 (0.4)

4.1 (0.4)*

4.2 (0.4)*

Билирубин мг/дл

0.7 (0.3)

0.7 (0.4)

0.8 (0.3)*

ALT (IU/L)

24.4 (12.5)

29.5 (16.5)*

25.2 (13.5)

AST (IU/L)

23.3 (6.6)

29.9 (13.9)*

26.1 (11.0)*

АФ (IU/L)

68.4 (24.8)

93.8 (42.9)*

74.1 (26.3)*

INR

1.00 (0.08)

1.05 (0.09)*

1.02 (0.09)*

Тромбоцити

264.3 (63.0)

221.6 (67.6)*

214.4 (63.7)*

Левкоцити

6.6 (1.8)

6.6 (1.7)

6.6 (1.7)

HB

14.6 (1.4)

13.7 (1.8)*

14.4 (1.5)*

Обем на черен дроб

1601.0 (327.3)

1241.2 (257.1)**

1440.5 (274.0)**

Обем на слезка

245.6 (107.3)

314.3 (136.4)**

323.6 (181.4)**

Черен дроб/слезка

7.4 (2.8)

4.6 (1.8) **

5.5 (2.6)**

Табл. 3 Кръвна картина и биохимия при донори[4]

[www.medmag.bg ] 81

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 16 Динамика на общ белтък

Фиг. 17 Динамика на CRP

нодробна регенерация[2]: • 1 фаза. Бърза регенеративна фаза, характеризираща се с васкуларна дилатация и едем (до 2 седмици).

• 2 фаза. Намаляване на обема, свързано с регресия на хиперемията и едема (наблюдава се 1 месец след резекцията).

• 3 фаза. Бавно увеличение на обема до 7595% от първоначалния (2-6 месеца след хепатектомията). Само при лява латерална резекция на 2 и 3 сегмент се наблюдава увеличение на обема до 106% ± 11.5% от този непосредственно след хепатектомията на 2-3-та седмица, който след това отново намалява до 101.4% ± 9% от остатъчния. Освен намалението на хиперемията и отокът в тези случаи, значение има и атрофия на 4-ти сегмент (резекционна линия и нарушена васкуларност), което е доказано с КТ изследване[3]. Сравнени с донорите на ляв лоб, тези на десен имат статистически значително по-високо ниво на билирубина на 7-я и на 30-я ден след процедурата и пониско ниво на албумина на (30 ден) Р=0.006. При най-голямото многоцентрово проучване направено в САЩ, обхващащо 9 центъра, за период от 07.1998 г. до 05.2010 г., върху данни за 388 донора, са получени следните данни за кръвна картина и биохимични пока82 І Medical Magazine | септември 2020

затели, които са представени в Табл. 3[4]. Данните, маркирани със * са със статистичиски значима разлика (P<0.05), а тези с ** индикират P<0.001 (paired t test). Донорите, показващи стойности, по-ниски от долната референтна граница за тромбоцитите (150.000), са 8.9%. Останалите показателите са в референтни стойности, но по-ниски от изходните. Преди процедурата средната стойност на чернодробния обем е 1601сс, което съставлява средно 2.0% от телесната маса (1.4-5.2%). Обемът на десния дял е 1067сс, а на левия – 599сс (средно, съответно 67% и 33%) от общия обем респективно. Обемът на слезката е 246 ± 107сс. На 3-я месец обемът на черния дроб достига 79%, в сравнение с изходния, а след 1 година – 88%. Обемът на слезката се увеличава със 100% при половината донори, а най-голямото увеличение е 234%. Увеличението на обема корелира с по-големия обем на черния дроб преди процедурата, ниското ниво на тромбоцити, по-голямата телесна повърхност, по-високото ниво на хемоглобина и с по-младата възраст. Всички изброени параметри показват статистическа значимост (P<0.001). Спленомегалията, която настъпва при донорите, се потвърждава и от други проучвания като цитираното увеличение е от порядъка на 249.72 +/-83.43 мл до 451.78 +/-143.2 мл (Р=0.01)[5]. В това проучване се доказва, че обемът на черния дроб в повечето случаи не се възстановява след една година. Въпреки че биохимичните показатели са в границата на нормата, има статистически значими отклонения от изходните стойности преди процедурата. Това се потвърждава както от по-ранни, така и от по-късни публикации с голяма кохорта от живи донори, особено в страните от района на Азия[6,7]. Намалението на тромбоцитите може да се дължи на непълна регенерация и намалени нива на тромбопоетина[8], което се наблюдава и при наличието на чернодробни заболявания[9,10]. Установено е, че нивото му намалява на 7-я ден след процедурата[9] Трябва да се подчертае, че според авторите, въпреки регистрираните промени, никой от донорите няма клинични доказателства за функционални увреждания. Според най-подробното изследване, публикувано до сега, за промените в лабораторните показатели след живо донорство на чернодробен дял, извършено от Trotter at al[7], тромбоцитите може да спаднат двойно и достигат най-ниските си стой-

Фиг. 18 Ехографски образ на първия следоперативен ден след взимане на 2 и 3 сегмент - белите стрелки е очертано пространството, което е свободно след извършване на лява латерална хепатектомия

ности на 3-я ден[9,10,11,12], като доближават нормалните си стойности на 30-я ден. Разликата в броя на тромбоцитите обаче е съществена в 21% от донорите. Една година след трансплантацията броят им е значително намален 189 ± 32 - 1000/mm3 срещу 267 ± 56 1000/mm3, на нормалната кохорта P<0.0001. При 19% от тях, на 3-та година, това се запазва, като при 10% от донорите броят им е под <150-1000/mm3. Етиологията на понижаване броя на тромбоцитите остава неясна, но има няколко теории: 1) Неадекватна регенерация с релативна портална хипертония и синусоидална хиперперфузия, водеща до спленомегалия и хиперспленизъм, причиняващи намаляване броя на тромбоцитите. Увеличаване размера на слезката е отразен в няколко изследвания от 34% до 52% от първоначалния - от 7 дни до 6 месеца[13].

2) Тромбопоетинът – растежният фактор, отговорен за тромбоцитната продукция, се произвежда в черния дроб. Той достига максимални стойности на 7-я следоперативен ден - 12 на 24 fm/mL[9]. Ако хепаталната регенерация е непълноценна, това може да доведе до редуциране на нивото му и занижена тромбоцитна продукция. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Възможността за регенерация на черния дроб е ключов за извършване на анатомична чернодробна резекция и даряване на напълно годна функционална част от него за извършване на животоспасяваща чернодробна трансплантация. Това че анатомичната структура го позволява при определени анатомични вариации, дава едната страна на възможността – другата е

Фиг. 19 Ехографски образ на същия донор, 2 месеца след процедурата. С белите стрелки е регистрирана регенерацията на чернодробния паренхим и изместване на газовия мехур на стомаха надолу спрямо предишната ехография

възстановяването на обема и функцията на органа, но не и на първичната му анатомия! Макар че не всички показатели достигат изходните си нива, те са в рамките на референтните стойности за времето, в което са проследени. Данните са уникални поради факта, че чернодробната резекция е извършена на напълно здрави хора, без никаква нужда от такава, в името на спасяване живота на техни деца и близки. Интерес предизвиква фактът, че могат да се сравнят с данните от извършени чернодробни резекции по повод на други чернодробни и метастатични заболявания и дали има статистическа разлика с тях.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Olthoff, K. M., J. C. Emond, T. H. Shearon, et al. Liver regeneration after living donor transplantation: adult-to-adult living donor liver transplantation cohort study. Liver Transpl, Jan 2015, 21(1), 7988.

2. Rabes, H. M. Kinetics of hepatocellular proliferation as a function of the microvascular structure and functional state of the liver. Ciba Found Symp, 1977, (55), 31-53.

3. Nakagami, M., T. Morimoto, K. Itoh, et al. Patterns of restoration of remnant liver volume after graft harvesting in donors for living related liver transplanta-

tion. Transplant Proc, Feb 1998, 30(1), 195-199.

4. Emond, J. C., R. A. Fisher, G. Everson, et al. Changes in liver and spleen volumes after living liver donation: a report from the Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Cohort Study (A2ALL). Liver Transpl, Feb 2015, 21(2), 151-161.

5. Jiang, S. M., G. W. Zhou, R. Zhang, et al. Role of splanchnic hemodynamics in liver regeneration after living donor liver transplantation. Liver Transpl, Sep 2009, 15(9), 1043-1049.

6. Kim, S. J., G. H. Nа, H. J. Choi, et al. Ef-

fect of donor right hepatectomy on splenic volume and platelet count for living donor liver transplantation. J Gastrointest Surg, Sep 2013, 17(9), 1576-1583.

7. Trotter, J. F., B. W. Gillespie, N. A. Terrault, et al. Laboratory test results after living liver donation in the adult-to-adult living donor liver transplantation cohort study. Liver Transpl, Apr 2011, 17(4), 409417.

8. Ikegami, T., K. Shirabe, T. Yоshizumi, et al. Primary graft dysfunction after living donor liver transplantation is characterized by delayed functional hyperbilirubinemia. Am J Transplant, Jul 2012,

12(7), 1886-1897.

9. Nagasako, Y., M. B. Jin, H. Miyazaki, et al. Thrombopoietin in postoperative thrombocytopenia following living donor hepatectomy. Liver Transpl, Mar 2006, 12(3), 435-439.

10. Bak, T., M. Wachs, J. Trotter, et al.

Adult-to-adult living donor liver transplantation using right-lobe grafts: results and lessons learned from a single-center experience. Liver Transpl, Aug 2001, 7(8), 680-686.

11. Huang, T. L., Y. F. Cheng, C. L. Chen, et al. Variants of the bile ducts: clinical application in the potential donor of

living-related hepatic transplantation.

Transplant Proc, Jun 1996, 28(3), 16691670.

12. Ishizawa, T., Y. Sugawara, K. Hasegawa, et al. Extent of hepatectomy on splenic hypertrophy and platelet count in live liver donors. Clin Transplant, 2006 Mar-Apr 2006, 20(2), 234-238.

13. Schumann, R., L. Zаbala, M. Angelis, et al. Altered hematologic profiles following donor right hepatectomy and implications for perioperative analgesic management. Liver Transpl, Mar 2004, 10(3), 363-368.

[www.medmag.bg ] 83

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Д. Дойков, Д. Радев Втора катедра по вътрешни болести, МУ - Пловдив Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Каспела“

Хепатотоксичност след прием на билкови медикаменти и хранителни добавки Употребата на медикаменти и хранителни добавки на билкова основа като допълнителна или алтернативна терапия е често срещана практика[1]. Най-честото основание за използването им е за стимулиране и поддържане на имунитета и здравето[2]. Употребата на билкови добавки се проследява в миналото до Древен Египет, Китай, Индия и Шумер, а съставът им се разнообразява непрекъснато през вековете[3]. Много пациенти смятат, че „натуралните” билкови добавки нямат нежелани лекарствени реакции[4]. По-малко от 40% от пациентите признават на своя лекуващ лекар, че използват подобни продукти[1].

ЧЕСТОТА НА ХЕПАТОТОКСИЧНОСТ Няма точнa оценкa за честотата на хепатотоксичност при прием на билкови хранителни добавки. The United States Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), установява, че приблизително 15 до 20% от случаите на чернодробно увреждане, причинено от лекарства (DILI), могат да бъдат отдадени на билкови добавки[5]. Честотата на чернодробна увреда причинена от медикаменти, в частност билкови препарати, нарасва от 7 на 20% между 2004 г. и 2013 г.[5]. ДИАГНОЗА Често пациентите не желаят да обсъждат употребата на билкови и хранителни добавки или не ги смятат за медикаменти[6]. Важно е лекарят да обсъди употребата на тези продукти с пациента по внимателен, неосъдителен начин, да даде разяснения относно потенциалните неблагоприятни ефекти и взаимодействия с други медикаменти, които биха могли да възникнат. Чернодробната увреда може да се прояви като безсимптомно повишаване на чернодробните ензими, иктер, хепатит съпроводен с гадене, повръщане, коремна болка, остра чернодробна недостатъчност 84 І Medical Magazine | септември 2020

с коагулопатия и енцефалопатия или с признаци на чернодробна цироза, както и друга неспецифична обща симптоматика. Всички други причини за чернодробна увреда трябва да бъдат изключени. Продължителният прием на билков препарат при вече изявена хепатотоксичност може да доведе до остра чернодробна недостатъчност или цироза[6]. Моделът на чернодробно увреждане е подобен на този, наблюдаван при други форми на чернодробна медикаментозна увреда. Той може да бъде хепатоцелуларен, холестатичен, комбинация от двете или съдов (т.е. синдром на синусоидална обструкция)[6]. Няма златен стандарт и специфични тестове или серумни биомаркери, които да потвърдят диагнозата на чернодробно увреждане, вследствие прием на билкови добавки. Важни са съответните анамнестични, хронологични и клинични критерии, както и изключването на други причини за чернодробна увреда[7]. Ключови елементи за диагностиката на този тип хепатотоксичност са: • Експозицията да предхожда появата на чернодробно увреждане

(въпреки че латентният период е силно променлив).

• Изключване на друга чернодробна патология.

• Подобрение на симптомите след спиране приема на медикамента.

• Подновяване на симптоматиката след реекспозиция. ТЕРАПИЯ На първо място се прекратява приемът на индуциращия увреда билков препарат. Кортикостероидна терапия има място в лечението при прояви на хиперсензитивност, както и при прогресираща холестаза, въпреки спиране на приема. Системните кортикостероиди са индицирани и при екстрахепатална проява на хиперсензитивност (анафилактичен шок, белодробно засягане – DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; лекарствена реакция с еозинофилия и системна симптоматика) или при биопсичен хистологичен препарат, наподобяващ автоимунен хепатит. При мнозинството от пациенти се наблюдава подобряване на състоянието след прекратен прием на медикамента. Усложнените случаи се нуждаят от адекватни реанимацион-

ни мерки и подържаща терапия. Острата чернодробна недостатъчност е главна причина за смъртност (над 80%) или чернодробна трансплантация[8]. СПЕЦИФИЧНИ ХЕПАТОТОКСИЧНИ БИЛКИ Множеството доклади за токсичните ефекти на билковите продукти доказват, че не всички „натурални“ продукти са безвредни. Ще представим един изчерпателен, но все пак не пълен списък с билки, които е възмоно да доведат до хепатотоксичност. Пиролизидинови алкалоиди - пиролизидиновите алкалоиди (ПА) са група от естествено продуцирани алкалоиди на базата на пиролизидин. Повече от 660 ПА и ПА N-оксиди са идентифицирани в над 6000 растителни вида по целия свят (3 до 5% от цъфтящите растения в света)[9]. Те се използват за различни състояния - артрит, подагра и редица инфекции. Хепатотоксичност се наблюдава предимно след експозиция на: Boraginaceae (Грапаволистни) Heliotropium (Подсунка), Trichodesma, Symphytum (Черен оман), Compositae - сложноцветни (Senecio [Храстов чай], Eupatorium Еупаториум), Crotalaria (Leguminosae - Бобови), Echinacea (Echinacea purpurea - Пурпурна ехинацея)[10], подъбиче (Teucrium chamaedrys), голям челандин (Chelidonium majus) и Scrophul-ariaceae (Castilleja)[11]. Алкалоидната токсичност обикновено води до умерено тежко или до тежко увреждане на черния дроб. Наблюдават се и хеморагична некроза, хепатомегалия, асцит и пролиферация на ендотелните клетки. Това може да доведе до оклузия на чернодробните вени, водеща до синдром на синусоидална обструкция (преди познат като венооклузивна болест), прогресираща форма на портална хипертония, която може да доведе до чернодробна недостатъчност[12]. Острото увреждане обикновено се изявява с внезапна коремна болка, иктер, хепатомегалия, асцит, директна хипербилирубинемия и повишени стойности на трансаминазите. Субакутните и хронични форми са по-коварни и могат да имитират цироза и портална хипертония с друга етиология. Хистологията обаче показва отличителен модел на центролобуларно увреждане[12]. Аюрведични билки - това са билкови и хранителни добавки, използвани най-често на индийския субконтинент в практиката на традиционната индийска медицина (Аюрведа).

Аюрведа използва много лечебни растения, които съдържат токсични пиролизидинови алкалоиди[13]. Те включват Psoralea corylifolia, Centella asiatica, Acacia catechu, Eclipta alba и Vetivexia. Съобщават се случаи на остър и хроничен хепатит. Подъбиче - цветовете на подъбичето (Teucrium chamaedrys) се използва от хиляди години при различни симптоми[14]. Твърди се, че билката има холеретични свойства, използва се при диспепсия, хипертония, диабет, подагра и затлъстяване[14]. Чернодробното увреждане може да бъде под формата на остър хепатит, хроничен хепатит или остра чернодробна недостатъчност[14]. По-голямата част от случаите на хепатотоксичност са възникнали при прием на препоръчителната от производителите дневна доза (600 до 1600 mg/дневно)[14]. Симптомите са анорексия, гадене, коремна болка и иктер, както и изразено повишаване на серумните трансаминази. Описани са смъртни случаи, както и прогресия до цироза. Змийско мляко (Chelidonium majus) е член на семейство макове, който расте главно в Европа и Азия. Смята се за „прочистваща” билка, стимулираща продукцията на панкреатични ензими и жлъчка. Растението съдържа над 20 алкалоида[15]. Описани са много случаи на чернодробна увреда при перорален прием[15]. Иктерът обикновено е доминиращ симптом, но се наблюдава и анорексия, гадене, повръщане, коремна болка и сърбеж. Повишаването на чернодробните ензими варира от 100 до над 4000 единици, а увреждането е хепатоцелуларно и идиосинкратично в повечето случаи, но може да се съпровожда и от холестаза[15]. Чапарал - чапаралът (Larrea tridentata) се среща в югозападната част на САЩ и се извлича от листата на този вид храсти. Пациентите обикновено развиват остър хепатит[16] със значително повишаване на стойностите на трансаминазите, хипербилирубинемия, както и леко завишена алкална фосфатаза. Началото на заболяването настъпва от 3 до 52 седмици след приема и в повечето случаи отшумява за 1 до 17 седмици[16].

Atractylis gummifera и callilepis laureola Atractylis gummifera расте в Средиземноморието и се използва като антипиретик, еметик, диуретик. Хепатотоксичността е описана [www.medmag.bg ] 85

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

в много случаи[17]. Тя е следствие наличието на два дитерпеноидни глюкозида: атрактилозид и карбоксиатрактилозид[18]. Появата на токсичност е бърза, настъпваща в рамките на часове след приема. Callilepis laureola (Impila) съдържа атрактилозид с бързо начало на действие и смъртност над 90% до пет дни след приема. Блатна мента – (Пенироял, Mentha pulegium). Силно токсичен агент, който може да причини както чернодробно, така и невро86 І Medical Magazine | септември 2020

логично увреждане. Често се използва като ароматизатор на билкови препарати и чайове (най-вече ментови чайове) използвани при храносмилателни разстройства, чернодробни нарушения, аменорея, подагра, настинка и кожни заболявания. Прилага се за индуциране на аборт. Острата токсичност води до стомашно-чревна и ЦНС симптоматика в рамките на един до два часа след прием (до 10 мл от маслото), като за смъртоносна се счита доза от над 15 мл от маслото[19]. Р450 индуцираните метаболити (ментофуран) на активна-

та съставка пулегон са свързани с тежка хепатотоксичност с изразена центрилобуларна дегенерация и масивна некроза[19]. Употребата на N-ацетилцистеин може да спомогне за редуциране на чернодробната увреда[19].

знатата чернодробна токсичност, употребата им остава широко разпространена[25]. Класическата презентация е с хепатоцелуларна некроза и иктер средно 70 дни след употреба[25].

Бял имел – на имела (Viscum album) се приписват свойства за лечение на астма, епилепсия, атеросклероза, сърдечна аритмия, спазми, загуба на кръв, неврологични състояния, хипертония, болки в ставите, вертижен синдром, инфертилитет, използва се и като афродизиак[20]. Лектините в продукта индуцират апоптоза и стимулират имунната система[20]. Твърдението, че имелът причинява увреда е дискутабилно. Има описани случаи на хепатит, като в някои от случаите билката е в комбинация с доказано хепатотоксични билки като Scutellaria galericulata и Валериана (Valeriana officinalis)[20].

Гроздовиден ресник (черен кохош) - Черният кохош (Actaea racemosa) е местно за източна Северна Америка растение. Той е широко разпространен, като коренищата и корените му се използват за терапия на пери- и постменопаузални симптоми. Продуктът съдържа фенолни киселини, флавоноиди, летливи масла, тритерпенови гликозиди и танини[26]. Обикновено този вид добавки водят до автоимунен тип чернодробно увреждане с описани случаи дори на чернодробна трансплантация[26].

Кава кава – Кава кава (Piper methysticum) се използва като хранителна добавка при симптоми като безпокойство, безсъние и симптоми по време на менопауза. Описани са множество случаи на хепатотоксичност и чернодробна недостатъчност в Европа и САЩ[21]. Усложненията стартират средно 4 месеца след приема[21] с прояви от преходно повишаване на трансаминазите до остра чернодробна недостатъчност и смърт[22]. Някои части на растението съдържат токсични алкалоиди пиперметистицин, пиперметистин и флавокаваин Б и не се консумират[22]. Продуктът е забранен на много европейски пазари[22]. Екстракти от зелен чай - екстрактите от китайски зелен чай (Camellia sinensis L.) са широко разпространени. Въпреки че употребата им в умерени дози има благоприятни ефекти, съществуват и доклади за изразена хепатотоксичност[23]. Тя вероятно се дължи на катехини като епигалокатехин-3-галат (EGCG)[24]. Моделът на увреждане е предимно хепатоцелуларен, но са докладвани холестатични и комбинирани случаи[24]. Развива се до три месеца след употреба и отшумява с прекратяване приема на продукта. Андрогенни анаболни стероиди - употребата на анаболни стероиди е с доказана хепатотоксичност с изява на хепатит, холестаза, пелиозен хепатит, повишен риск от развитие на чернодробен аденом и хепатоцелуларен карцином[25]. Въпреки регламентирането им като контролирана субстанция клас 3 и добре по-

Флавококсид - Флавококсидът е медицинска храна, представляваща смес от два флавоноида, байкалин и катехин (получени съответно от растенията Scutellaria baicalensis и Acacia catechu). Използва се за лечение на остеоартрит. През ноември 2017 г. Американската агенция по храните и лекарствата препоръча незабавното му изтегляне от пазара поради съобщения за сериозни нежелани реакции, включително чернодробно увреждане[27]. КИТАЙСКИ БИЛКОВИ ПРЕПАРАТИ Над 11 000 вида лечебни растения се използват в Китай с дял от пазара от 400 милиарда долара до 2010 г.[28]. Много от тях имат благоприятно въздействие, но се съобщават и случаи на хепатотоксичност, която варира от лек токсичен хепатит до остра чернодробна недостатъчност и смърт, или необходимост от чернодробна трансплантация[28]. Често трудно се идентифицира причинителят, тъй като повечето китайски препарати са смеси от множество билки или са примесени с билки-заместители[28].

Jin Bu Huan - Jin Bu Huan (Lycopodium serratum) се използва от над 1000 години като аналгетик и седатив[29]. Той притежава морфиноподобни свойства, благодарение на алкалоида левотетрахидропалматин. Забранен за употреба в САЩ през 90-те години след множество съобщения за токсичност[29]. Изявява се както остра, така и хронична хепатотоксичност средно 20 седмици след началото на приема. Хистологичната картина е на лекарство-индуцирана чернодробна увреда с наличие на еозинофили и фокална хепато[www.medmag.bg ] 87

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

целуларна некроза[29]. Симптомите отшумяват средно за осем седмици (2 до 30 седмици) след прекратяване на приема на билката[29].

Ma-Huang (Ефедра) - Ma-Huang (Ephedra sinica), алкалоид на ефедрата, се използва от векове при кашлица, бронхит, треска, ставни симптоми, оток, костни болки[30]. Съобщенията за хепатотоксичност са с изявя на хепатит, остра чернодробна недостатъчност и обостряне на автоимунен хепатит[30]. Хистологията разкрива дифузна хепатоцелуларна некроза и полиморфонуклеарни клетъчни инфилтрати с оскъдни еозинофили.

Syo-saiko-to - Syo-saiko-to (Dai-saikoto, TJ-19) е китайскa билковa смес - (корен Bupleuri, грудка Pinelliae, корен Scutellaria, корен женшен, джинджифил, глицириза и плод жожоба). Съобщения за хепатотоксичност, появяваща се до три месеца след прием с хистологична картина на центрилобуларна некроза, микровезикуларна стеатоза, ацидофилни тела и грануломи[31].

Chaso или Onshido – смята се, че токсичната съставка при тях е N-нитрозо-фенфлурамин, който възпрепятства митохондриалното окислително фосфорилиране[32]. ПРОДУКТИ ЗА ОТСЛАБВАНЕ Множество патентовани продукти са свързани с хепатотоксичност, включително Herbalife[33], Hydroxycut[34], OxyELITE[35]. Продукти на Herbalife – богата гама напитки, таблетки, капсули и енергийни барчета. Множество съобщения за хепатотоксичност от тези продукти, вариращи от леки до тежки[33].

Hydroxycut – добавка за отслабване. Оригиналната формула съдържа Camellia sinensis (117 mg EGCG), за която има съобщения за хепатотоксичност, което налага преформулиране на продукта от производителя[34]. Добавки, съдържащи Garcinia cambogia - хранителни добавки за отслабване, съдържащи Garcinia cambogia, се предлагат масово на па-

зара. Активната съставка хидроксилимонена киселина, е причината за чернодробното увреждане. ОxyELITE Pro – оригиналният продукт съдържа 1,2-диметиламиламин (DMAA), за който се смята, че причинява хепатотоксичност[35]. Съставът е променен от производителя през 2013 г., като се отстранява DMAA и се добавя егелин (екстракт от плодовете на Баел - Aegle marmelos). ОБОБЩЕНИЕ И ПРЕПОРЪКИ • Използването на билкови хранителни добавки и алтернативни терапии трябва да се обсъжда в опит да се предотвратят потенциални усложнения.

• При неясна етиология на хепатотоксичност трябва да се мисли за прием на билкови препарати.

• Необходима е оценка на хронологични и клинични критерии, доказващи, че дадена билкова хранителна добавка причинява чернодробна увреда.

• Основата на терапията е прекратяване приема на токсичната субстанция и поддържаща терапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Tindle HA, Davis RB, Phillips RS, Eisenberg DM. Trends in use of complementary and alternative medicine

by US adults: 1997-2002. Altern Ther Health Med 2005; 11:42.

2. Bailey RL, Gahche JJ, Miller PE, et al. Why US adults use dietary supplements. JAMA Intern Med 2013; 173:355.

3. Schuppan D, Jia JD, Brinkhaus B, Hahn EG. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium. Hepatology 1999; 30:1099.

4. Larrey D, Pageaux GP. Hepatotoxicity of herbal remedies and mushrooms.

Semin Liver Dis 1995; 15:183.

5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network.

Hepatology 2014; 60:1399.

6. Kennedy J. Herb and supplement use in the US adult population. Clin Ther 2005; 27:1847.

7. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002; 22:145.

8. Björnsson E. Drug-induced liver inju-

ry: Hy's rule revisited. Clin Pharmacol Ther 2006; 79:521.

9. Li N, Xia Q, Ruan J, et al. Hepatotoxicity and tumorigenicity induced by metabolic activation of pyrrolizidine alkaloids in herbs. Curr Drug Metab 2011; 12:823.

10. Roeder E. Medicinal plants in China containing pyrrolizidine alkaloids.

Pharmazie 2000; 55:711.

11. Pearson W. Pyrrolizidine alkaloids in higher plants: hepatic veno-occlusive disease associated with chronic consumption. J Neutraceuticals 2000; 3:87.

12. Conradie J, Stewart MJ, Steenkamp V. GC/MS identification of toxic pyrrolizidine alkaloids in traditional remedies given to two sets of twins. Ann Clin Biochem 2005; 42:141.

13. Neuman MG, Cohen L, Opris M, et al. Hepatotoxicity of Pyrrolizidine Alkaloids. J Pharm Pharm Sci 2015; 18:825.

14. Fau D, Lekehal M, Farrell G, et al. Diterpenoids from germander, an herbal medicine, induce apoptosis in isolated rat hepatocytes. Gastroenterology 1997; 113:1334.

15. Moro PA, Cassetti F, Giugliano G, et al. Hepatitis from Greater celandine (Chelidonium majus L.): review of literature and report of a new case. J Ethno-

88 І Medical Magazine | септември 2020

pharmacol 2009; 124:328.

16. Sheikh NM, Philen RM, Love LA. Chaparral-associated hepatotoxicity.

Arch Intern Med 1997; 157:913.

17. Zaim N, Guemouri L, Lamnaouer D, Benjouad A. [Study of four cases of poisoning by Atractylis gummifera L. in Morocco]. Therapie 2008; 63:49.

18. Daniele C, Dahamna S, Firuzi O, et al. Atractylis gummifera L. poisoning: an ethnopharmacological review. J Ethnopharmacol 2005; 97:175.

19. Anderson IB, Mullen WH, Meeker JE, et al. Pennyroyal toxicity: measurement of toxic metabolite levels in two cases and review of the literature. Ann Intern Med 1996; 124:726.

20. Harvey J, Colin-Jones DG. Mistletoe hepatitis. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282:186.

21. Stickel F, Baumüller HM, Seitz K, et al. Hepatitis induced by Kava (Piper methysticum rhizoma). J Hepatol 2003; 39:62.

22. Teschke R. Kava hepatotoxicity: pathogenetic aspects and prospective considerations. Liver Int 2010; 30:1270.

23. Javaid A, Bonkovsky HL. Hepatotoxicity due to extracts of Chinese green tea (Camellia sinensis): a grow-

ing concern. J Hepatol 2006; 45:334.

24. Galati G, Lin A, Sultan AM, O'Brien PJ. Cellular and in vivo hepatotoxicity caused by green tea phenolic acids and catechins. Free Radic Biol Med 2006; 40:570.

25. Ishak KG. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptive steroids. Semin Liver Dis 1981; 1:116.

26. Pierard S, Coche JC, Lanthier P, et al. Severe hepatitis associated with the use of black cohosh: a report of two cases and an advice for caution. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21:941.

2 7. . h t t p s : // w w w.f d a . g o v/ S a f e t y/ MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ ucm586111.htm 28. Perharic-Walton L, Murray V. Toxicity of Chinese herbal remedies. Lancet 1992; 340:674.72. Kafrouni MI, Anders RA, Verma S. Hepatotoxicity associated with dietary supplements containing anabolic steroids. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:809.

29. Lekehal M, Pessayre D, Lereau JM, et al. Hepatotoxicity of the herbal medicine germander: metabolic activation of its furano diterpenoids by cytochrome P450 3A Depletes cyto-

skeletonassociated protein thiols and forms plasma membrane blebs in rat hepatocytes. Hepatology 1996; 24:212.

30. Neff GW, Reddy KR, Durazo FA, et al. Severe hepatotoxicity associated with the use of weight loss diet supplements containing ma huang or usnic acid. J Hepatol 2004; 41:1062.

31. Itoh S, Marutani K, Nishijima T, et al.

Liver injuries induced by herbal medicine, syo-saiko-to (xiao-chai-hu-tang).

Dig Dis Sci 1995; 40:1845.

32. Hullar TE, Sapers BL, Ridker PM, et al. Herbal toxicity and fatal hepatic failure. Am J Med 1999; 106:267.

33. Schoepfer AM, Engel A, Fattinger K, et al. Herbal does not mean innocuous: ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products. J Hepatol 2007; 47:521.

34. Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver Int 2011; 31:595.

35. Roytman MM, Pörzgen P, Lee CL, et al. Outbreak of severe hepatitis linked to weight-loss supplement OxyELITE Pro. Am J Gastroenterol 2014; 109:1296.

1 6 −1 8 СЕПТЕМВРИ международни изложения 2020 Б УЛ М Е Д И К А медицинска техника, оборудване и консумативи

bulmedica.bg

дерматологична и естетична медицина

ДЕРМА & ЕСТЕТИКА А К Ц Е Н Т И Б УЛ М Е Д И К А / Б УЛ Д Е Н ТА Л 2 0 1 9

220+

980+

280+

13 892+

фирми директни излож ители

бранда от повече от 56 държави

иновации от медицината и дента лната медицина

посетители