Medical Magazine 8 2020

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НА ПОДАГРАТА СТР. 48

БРОЙ 79 | 08.2020

ALOPЕCIA AREATA – СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ СТР. 16

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 79 / 08.2020

НА ФОКУС: СОVID-19 И РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ НЕВРОЛОГИЯ

ГЕОРГ ХЕНИХ – ХУДОЖЕСТВЕНОКЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЦА НА ЛЕВИ СТР. 72

ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2

ОСВОБОДИ ПОТЕНЦИАЛА

ЗНАЧИМО ПО-ДОБЪР ГЛИКЕМИЧЕН КОНТРОЛ * 1,2

НЕНАДМИНАТА РЕДУКЦИЯ НА ТЕГЛОTO * 1-3

ДОКАЗАНИ СЪРДЕЧНО СЪДОВИ ПОЛЗИ 1,3†

OZEMPIC® - ВЕДНЪЖ СЕДМИЧНО ЗА НЕНАДМИНАТА ЕФИКАСНОСТ И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ПОЛЗИ

1-5,†

С 4 БЕЗПЛАТНИ NOVOFINE® PLUS 32G 4 MM, НАЙ-КЪСИ И ТЪНКИ ИГЛИЧКИ, ВКЛЮЧЕНИ ВЪВ ВСЯКА ОПАКОВКА OZEMPIC®.1

Информация от кратката характеристика на продукта Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Име: Ozempic® 0,25 mg, Ozempic® 0,5 mg, Ozempic® 1 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. Един ml от разтвора съдържа 1,34 mg семаглутид. Лекарствена форма: Бистър и безцветен или почти безцветен, изотоничен разтвор. Показания: лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения - като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания, или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка: Началната доза е 0,25 mg семаглутид веднъж седмично. След 4 седмици дозата трябва да се повиши на 0,5 mg веднъж седмично. След поне 4 седмици приложение на доза 0,5 веднъж седмично дозата може да се повиши на 1 mg веднъж седмично, за да се подобри допълнително гликемичният контрол. Семаглутид 0,25 mg не е поддържаща доза. Не се препоръчват седмични дози над 1 mg. Когато Ozempic® се добавя към съществуваща терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид понижаване на дозата СУП или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно. Пропусната доза: Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. Специални популации: Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта, както и при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане и пациенти с чернодробно увреждане. Терапевтичният опит при пациенти ≥ 75-годишна възраст, както и при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациенти с тежко чернодробно увреждане е ограничен. Семаглутид не се препоръчва за употреба при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение: Ozempic® се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна. Инжектира се подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя без адаптиране на дозата. Ozempic® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (>72 часа). Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Семаглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Семаглутид не е заместител на инсулина. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по NYHA и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти. Стомашно-чревни ефекти. Употребата на GLP1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която да доведе до влошаване на бъбречната функция. Остър панкреатит. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. При пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда внимателно. Хипогликемия. При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със СУП или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата СУП или инсулин при започване на лечение със семаглутид. Диабетна ретинопатия. При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия. Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин. Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Натрий. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий. Взаимодействия: Семаглутид забавя изпразването на стомашното съдържимо и може да повлияе върху скоростта на абсорбция на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция. Фертилитет, бременност и кърмене. Препоръчва се жените с детероден потенциал да из-

ползват контрацепция по време на лечението със семаглутид. Има ограничени данни за употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене. Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Шофиране и работа с машини. Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се използва в комбинация със СУП или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини. Нежелани лекарствени реакции. Много чести (≥1/10): Хипогликемия при употреба с инсулин или СУП, гадене, диария. Пациентите с ниско телесно тегло могат да получат повече стомашно-чревни нежелани реакции при лечение със семаглутид; Чести (≥1/100 до <1/10): Хипогликемия при употреба с други перорални антидиабетни лекарства, намален апетит, замайване, усложнения на диабетна ретинопатия, повръщане, абдоминална болка, абдоминална дистензия, запек, диспепсия, гастрит, гастроезофагеална рефлуксна болест, оригване, флатуленция, холелитиаза, умора, повишена липаза, повишена амилаза, понижено тегло; Нечести (≥1/1 000 до <1/100): дисгеузия, повишена сърдечна честота, остър панкреатит, реакции на мястото на инжектиране (обрив, еритем); Редки (≥1/10 000 до <1/1 000): Анафилактична реакция. 2-годишно изпитване за сърдечносъдови резултати и безопасност: При популацията с висок сърдечносъдов риск профилът на нежеланите реакции е подобен на този, наблюдаван в останалите изпитвания. Имуногенност. В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид. Повишена сърдечна честота. Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторните агонисти. Съобщаване на подозирани нежелани реакции. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. “Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: В клинични изпитвания се съобщават случаи на предозиране до 4 mg на единична доза и до 4 mg на седмица. Най-често съобщаваната нежелана реакция е гадене. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. Липсва конкретен антидот при предозиране със семаглутид. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. За тези симптоми може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид приблизително 1 седмица. Предклинични данни за безопасност. Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане или генотоксичност. Несъвместимости: При липса на проучвания за съвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят иглите след всяка инжекция и да съхраняват писалката без поставена игла. Писалката е предназначена за употреба само от един човек. Ozempic® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен или ако е бил замразяван. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/17/1251/002, EU/1/17/1251/003, EU/1/17/1251/005. Дата на актуализиране на текста: 03/2020. По лекарско предписание. * Резултатите се отнасят за Ozempic® в проучванията SUSTAIN, които включват плацебо, sitagliptine, dulaglutide, exenatide и инсулин glargine.1,2 † В SUSTAIN 6, Ozempic® понижава СС риск (СС смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт) спрямо плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок СС риск, лекувани със стандартни грижи.1 References: 1. Ozempic® КХП, 03.2020. 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. 3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 4. Exenatide КХП 09.2019. 5. Dulaglutide КХП 10.2019.

D-09/2020; ИАЛ No. 16176/27.04.2020 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева

Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НА ПОДАГРАТА СТР. 48

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 79 АВГУСТ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

ГЕОРГ ХЕНИХ – ХУДОЖЕСТВЕНОКЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЦА НА ЛЕВИ СТР. 72

БРОЙ 79 | 08.2020

ALOPЕCIA AREATA – СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ СТР. 16

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

БРОЙ 79 / 08.2020

НА ФОКУС: СОVID-19 И РОТАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ НЕВРОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

16 ALOPECIA AREATA - ИСТОРИЧЕСКИ ДАННИ Ц. Абаджиева 20 АЛОПЕЦИИ КЛАСИФИКАЦИЯ И ЕТИОЛОГИЯ А. Чепилев, Д. Николаева, М. Къчева, М. Хитова 24 ALOPЕCIA AREATA – СЪВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ Ц. Абаджиева, Л. Тодорова 28 ОТ ЦВЕТА НА КОСАТА КЪМ ДИАГНОЗАТА В. Брощилова, Ж. Димитрова, Цв. Калинова, И. Юнгарева, С. Мáрина 32 АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ З. Демерджиева, Б. Ел Дарауиш 36 ХРАНИТЕЛНА АЛЕРГИЯ И РЕАКЦИИ НА НЕПОНОСИМОСТ КЪМ ХРАНИ ПРИ ДЕЦА Р. Димитрова

ХИРУРГИЯ 54 ЧЕРНОДРОБНИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ОТ ЖИВИ ДОНОРИ – АЛТЕРНАТИВА ПРИ ДЕФИЦИТ НА ТРУПНИ ДОНОРИ В. Пъшев 60 ПОСТРЕЗЕКЦИОННА ОСТРА ЧЕРНОДРОБНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ РАННО ПОСТОПЕРАТИВНО СПЕЦИФИЧНО УСЛОЖНЕНИЕ ПРИ АНАТОМИЧНИ И АТИПИЧНИ ЧЕРНОДРОБНИ РЕЗЕКЦИИ Д. Русенов 64 ПОСТРЕЗЕКЦИОННАТА ХЕМОРАГИЯ – СПЕЦИФИЧНО УСЛОЖНЕНИЕ СЛЕД АНАТОМИЧНИ И АТИПИЧНИ ЧЕРНОДРОБНИ РЕЗЕКЦИИ Д. Русенов

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 68 ДИАБЕТНА НЕФРОПАТИЯ И РОЛЯ НА SGLT2 ИНХИБИТОРИТЕ В РЕНОПРОТЕКЦИЯТА Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова

НЕВРОЛОГИЯ

НА ФОКУС 04 ПОВЕЧЕ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА ВРЪЗКАТА МЕЖДУ ДЕФИЦИТА НА ВИТАМИН D И СМЪРТНОСТТА ОТ COVID-19 С. Робъртсън 08 ИБУПРОФЕН И COVID-19 – КРИТИЧЕН ПРЕГЛЕД ПРЕЗ ПРИЗМАТА НА ФАРМАКОЛОГА И НА КЛИНИЦИСТА Г. Момеков, П. Переновска 12 РОТАВИРУСНАТА ИНФЕКЦИЯ ЗАСЯГА ПРЕДИМНО ДЕЦА ПОД 5-ГОДИШНА ВЪЗРАСТ J. Rodríguez 2 І Medical Magazine | август 2020

40 PURPURA FULMINANS Ц. Калинова, И. Юнгарева, И. Темелкова, Ж. Димитрова, Б. Иванова, С. Мáрина

72 ГЕОРГ ХЕНИХ – ХУДОЖЕСТВЕНОКЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЦА НА ЛЕВИ С. Скелина

РЕВМАТОЛОГИЯ

76 ТРАНСКРАНИАЛНА СОНОГРАФИЯ НА БАЗАЛНИТЕ ЯДРА МЕТОДОЛОГИЯ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ С. Скелина

46 КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА ДЕРМАТОПОЛИМИОЗИТ, АСОЦИИРАН С ДИФУЗЕН В-ЕДРОКЛЕТЪЧЕН ЛИМФОМ И ПРЕКАРАН ОСТЪР ВИРУСЕН ХЕПАТИТ В Д. Смилкова, Т. Алексиева 48 ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НА ПОДАГРАТА Й. Ценовски

80 РОЛЯТА НА ТРАНСКРАНИАЛНАТА СОНОГРАФИЯ ЗА ДИАГНОСТИЦИРАНЕ НА РАННА БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН И АТИПИЧНИТЕ ПАРКИНСОНОВИ СИНДРОМИ С. Скелина

НА ФОКУС

С. Робъртсън, 2 юли 2020 г.

Повече доказателства за връзката между дефицита на витамин D и смъртността от COVID-19 Лекарите от клиниката на Complete Med Care в Далас, Тексас, проведоха проучване, което показва, че сериозният дефицит на витамин D е свързан със смъртността от COVID-19 в европейските страни. Според изследователите корелацията се засилва с времето, което прави още по-малко вероятно ефектът да бъде случаен. Именно поради това, д-р Исаак Пугач и д-р София Пугач препоръчват на специалистите да извършат универсален скрининг за дефицит на витамин D в обществото и сред своите пациенти. Според тях, добавките с витамин D трябва да се тестват в рандомизирани контролирани проучвания като потенциално ново лечение или превантивен подход към COVID-19.

ОЦЕНКА НА ДАННИТЕ ЗА ПОПУЛАЦИЯТА НА ВИТАМИН D И COVID-19 Тежестта на заболяването в случаите на COVID-19 варира значително, от безсимптомно до фатално, а причините за това често остават неясни. Тъй като някои доказателства предполагат, че витамин D може да играе протективна роля, изследовате4 І Medical Magazine | август 2020

лите решават да оценят данните за цялата страна, за да установят дали има връзка между нивата на витамин D и смъртността от COVID-19. Оценката се основава върху данните за стойностите на витамин D, които бяха съставени от декларацията на Европейската система за трансфер и натрупване на кредити (ECTS)

за статуса на витамин D и публикувани в Европейския журнал по ендокринология. Данните са били използвани само, ако са били публикувани през последните десет години и са включвали информация за общата възрастна популация както за мъже, така и за жени на възраст между 40

Фиг. 1 Prevalence of Severe Vitamin D deficiency vs.

COVID-19 Deaths per Million in Europe

Фиг. 2 Correlation between COVID-19 Deaths and Vitamin D Deficiency over Time

и 65 години. Данните също са необходими за включване на разбивки за разпространението на дефицита на витамин D, а не средни стойности. Броят на смъртните случаи, дължащи се на COVID-19, е установен с помощта на данни от Коронавирусния ресурсен център на Университета „Джон Хопкинс“. Данните са за периода между 11 май и 14 юни 2020 г., след което екипът извършва корелационен анализ на Pearson. Проведе се и регресионен анализ, за да се гарантира, че възрастовата структура на населението на всяка страна е коригирана. ТЕЖКИЯТ ДЕФИЦИТ НА ВИТАМИН D СИЛНО КОРЕЛИРА СЪС СМЪРТНОСТТА ОТ COVID-19 Като цяло десет държави отговарят на критериите за включване на данни, а именно Великобритания, Ирландия, Франция, Германия, Белгия, Холандия, Дания, Финландия, Норвегия и Естония. Изследователите съобщават, че разпространението на теж-

кия дефицит на витамин D (дефиниран като 25 (OH) D под 25 nmol / L) силно и значително корелира със смъртността от COVID-19 на милион души. Коефициентът на корелация 0,76 показва, че приблизително 58% от смъртността от COVID-19 може да се обясни с тежък дефицит на витамин D, съобщава екипът. След приспособяване към възрастовата структура на населението във всяка страна, корелацията остана значителна. „Освен това с течение на времето корелацията се увеличава асимптотично, което прави тази корелация още по-малко вероятна да бъде причинена случайно“, пише екипът. ПРЕДИШНИ ПРОУЧВАНИЯ ПОДКРЕПЯТ ОТКРИТИЕТО Според авторите резултатите са подкрепени от други изследвания, демонстриращи потенциални връзки между ниския витамин D и тежестта на COVID-19. [www.medmag.bg ] 5

НА ФОКУС

Фармацевтична компания Валентис разработи липозомална форма на Витамин Д за бързото му доставяне до клетките като част от портфолиото продукти SmartHit IV. Липозомата позволява „таргетирана“ терапия, съдържайки активното вещество, което пренася, защитено от билейърния си фосфолипиден слой директно до клетките. Усвояването на липзомата е директно от ентероцитите, благодарение на микроскопичния й размер (ок. 100 по-малка от самата клетка) и фармакокинетичните й свойства. Фосфолипидите, които я изграждат, силно наподобяват тези на клетъчната мембрана на ентероцита, като по този начин клетката я разпознава като част от себе си и чрез ендоцитоза или адхезия към мембраната активната субстанция преминава във вътреклетъчното пространство. Независимо от разтворимостта на активната субстанция, цялостната й фармакокинетика се замества от тази на липозомата. При приема на такава форма абсорбцията може да бъде увеличена до 6 пъти спрямо аналози, оттам и IV се отнася към ефективност. В някои случаи бионаличността на липзомални препарати се сравнява с инжекционния им прием. Допълнителните иновации в технологията Miosol TM за изготвянето на липозомите (авторска технология, разработена от Валентис) дават сигурност, че активната субстанция преминава стомашната фаза на храносмилането напълно защитено и осигуряват по-добра защита на фините фосфолипидни структури от слънчева светлина и оксидация. В условията на бързопротичащи вирусни инфекции формата с висока биолналичност – SmartHit Vitamin D3 е обоснована с оглед на спешната нужда за коригиране на дефицита или недостига на витамин Д.

SmartHit IV е по-добър, по-бърз и по-интелигентен начин за прием на микронутриенти и витамини с доказани трудности в абсорбцията.

В Съединените щати, например, смъртността от COVID-19 сред чернокожи и испаноамериканци е по-висока, отколкото сред общото население и е доказано, че тези групи имат по-ниски нива на витамин D, в сравнение с други групи от населението. Изследователите подчертават, че резултатите от това проучване не означават непременно, че ниските нива на витамин D могат да увеличат смъртността от COVID-19, или че нормализирането на нивото на витамин D би намалило този процент. Други променливи биха могли да са причина както за по-голямо раз-

пространение на недостиг на витамина, така и за по-висока смъртност от COVID-19, като неизвестни генетични фактори или неадекватни здравни услуги, пишат те. Въпреки това, проучванията показват, че дефицитът на витамин D е свързан с повишен риск и тежест на различни инфекции, пише екипът, а едно рандомизирано контролирано проучване подкрепя използването на добавки за предотвратяване на грип сред децата в училище. Освен това, проучванията са предоставили доказателства в подкрепа на използването на добавки с

витамин D за предотвратяване на инфекция с COVID-19, казват изследователите. КАКВО СЪВЕТВАТ АВТОРИТЕ? Взети заедно, „много вероятно е добавките с витамин D да имат голяма роля в превенцията и евентуалното лечение на болестта COVID-19“, пишат те. В заключение авторите казват, че „препоръчват универсален скрининг за дефицит на витамин D и по-нататъшно изследване на добавките на витамин D в рандомизирани контролни изследвания, което може да доведе до възможно лечение или превенция на COVID19.“

*СЪОБЩЕНИЕ Данните са предварителни и се основават на научни доклади, които не са подложени на партньорска проверка и следователно не трябва да се считат за категорични ръководства в клиничната практика или да се третират като вече установена информация. ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Pugach I and Pugach S. Strong Correlation Between Prevalence of Severe Vitamin D Deficiency and Population Mortality Rate from COVID-19 in Europe. medRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.24.20138644

6 І Medical Magazine | август 2020

НА ФОКУС

Проф. Георги Момеков, д.ф.н.1, проф. д-р Пенка Переновска, д.м.н.2 1 Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет при Медицински университет - София 2 Клиника по педиатрия, Университетска болница „Александровска“ - София

Ибупрофен и COVID-19 – критичен преглед през призмата на фармаколога и на клинициста

Изолираните огнища на инфекции с новия коронавирус SARS-CoV-2 бързо се разпространиха в целия свят и се трансформираха в глобална пандемия с повече от десет милиона потвърдени случаи към края на юни 2020 г. Въпреки че COVID-19 е главно респираторно заболяване, коварният му, многолик и неспецифичен клиничен ход, може да доведе до забавена диагноза, продължителен период на самолечение и прием на симптоматични средства. Тъй като фебрилитетът е един от най-честите симптоми на COVID-19, антипиретичните лекарства, включително ибупрофен, играят важна роля за контролиране на симптомите на пациентите. На 14 март 2020 г. френският министър на здравеопазването публикува препоръка да се избягва употребата на противовъзпалителни лекарства, като ибупрофен или кортизон, като твърди, че може да влоши инфекциите[1]. Въпреки че не е предоставена референция, изявлението най-вероятно произтича от доклад, публикуван от Френската агенция за безопасност на лекарствените продукти, относно 400 случая на тежки инфекции, които са били асоциирани с приложението на ибупрофен[2]. Освен това, непубликуван доклад на специалист по инфекциозни болести от Франция, описващ четири случая на деца с COVID-19, чието състояние се е влошило след приложението на ибупрофен, създаде към този момент обоснована загриженост относно употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти с COVID-19[3]. Дебатът бе задълбочен от писмо до редактора на The Lancet Respiratory Medicine, в което са описани потенциалните механизми, които поставят пациентите с диабет и хипертония на по-висок риск от усложнения на COVID-19[4]. В тази публикация авторите постулират, че тъй като патогенните коронавируси имат висок афинитет към ангиотен8 І Medical Magazine | август 2020

зин конвертиращия ензим 2 (ACE2), приемът на лекарства, които повишават експресията на този ензим, увеличават риска от инфекция и по-тежко протичане. Авторите коментират като потенциални рискови фактори, изцяло на теоретична основа, приема на ACE-инхибитори, тиазолидиндионови антидиабетни средства и ибупрофен. Становището за връзката на ибупрофен с експресията на ензима не е подкрепено с референция в тази статия и може да се разглежда като експертно мнение на авторите. Публичното изявление и безкрайно противоречивата публикация в The Lancet Respiratory Medicine предизвикаха глобален дебат за безопасността на ибупрофен като антипиретично лечение за лица с потвърдена или дори подозирана COVID-19 по време на настоящата пандемия[1,5]. Първоначално СЗО излезе с позиция за избягване на употребата на ибупрофен, но впоследствие бързо преразгледа тази преждевременна оценка и публикува задълбочен преглед на наличната литература[6], разгледан по-долу. Трябва да се отбележи, че доказателствата в подкрепа на подобно

твърдение на практика не съществуват[7,8]. Преди световната пандемия, този вид сведения биха се считали за анекдотични и експертите от регулаторните органи и съответните компетентни комисии и фармакопейни съвети вероятно дори не биха ги прочели. Налице е практическа липса на научни данни и всичко се базира на теория, непубликуван доклад за четирима пациенти, екстраполиране от данни за НСПВС като клас, прибързани медийни комюникета на различни институции и яростна репликация в социалните мрежи. Транслирането на теоретични данни до клинична практика може да бъде много дълго, независимо колко достоверна изглежда теоретичната постановка. Всъщност това взе предвид СЗО, когато оттегли оригиналното си изявление за употребата на ибупрофен[9]. По подобен начин други органи, в т.ч. Европейската агенция по лекарствата, също направиха официални изявления, че данните не са достатъчни за формулиране на конкретни препоръки[10-12], още повече, че клиничният опит с ибупрофен като OTC аналгетик и антипиретик с отлично съотношение на безопасност и ефективност е огромен. Въпреки това някои власти, с презумпция за повише-

но внимание, докато чакат клинични данни, предположиха, че парацетамолът трябва да се счита за препоръчания антипиретик от първа линия, като ибупрофен е запазен за лица, които не могат да понасят парацетамол[10]. В тази статия ние се постарахме да дадем обоснована на доказателствата оценка за потенциалните рискове, асоциирани с употребата на ибупрофен при пациенти с доказана или предполагаема COVID-19. На 20 март 2020 г., във връзка с възникналия дебат, експертен панел на СЗО провежда бърз систематичен преглед на употребата на НСПВС при вирусни респираторни инфекции[6]. Литературната справка е проведена в репозиториумите MEDLINE, EMBASE и глобалната база данни на СЗО. Систематичният обзор включва проучвания, проведени при пациенти на различна възраст с вирусни респираторни инфекции, подложени на системна терапия с каквито и да било НСПВС. В това проучване са включени и наличните към момента студии за пациенти с COVID-19, близкоизточния респираторен синдром (MERS) и тежкия остър респираторен синдром (SARS), но не са идентифицирани такива проучвания, подходящи за провеждане на систематичния обзор. В анализа на СЗО са включени общо 73 проучвания (28 проучвания при възрастни, 46 проучвания при деца и едно проучване при възрастни и деца). Всички проучвания се отнасят до остри вирусни респираторни инфекции или състояния, често причинени от респираторни вируси, но нито едно конкретно не се занимава с COVID-19, SARS или MERS. Прегледът показа много ниска доказателствена стойност на данните за смъртността при възрастни и деца. Ефектите на НСПВС върху риска от исхемичен и хеморагичен инсулт и инфаркт на миокарда при възрастни с остри респираторни инфекции са неясни. Доказателствата с умерена до висока достоверност показват малка или никаква разлика между ибупрофен и парацетамол сред децата с висока температура по отношение на ефектите

върху смъртност от всякакви причини, хоспитализация поради каквато и да е причина, остра бъбречна недостатъчност и остри стомашно-чревни кръвоизливи. Повечето публикации сочат, че не са настъпили тежки нежелани събития, или че са наблюдавани само леки или умерено изразени нежелани лекарствени реакции. Няма данни за ефектите от употребата на НСПВС върху остра необходимост от здравни грижи, параметрите на качеството на живот или дългосрочната преживяемост[6]. Този анализ има някои ограничения: на първо място не са установени директни доказателства при пациенти с COVID-19, SARS или MERS. Следователно всички приведени данни трябва да се считат за косвени доказателства по отношение на използването на НСПВС преди или по време на лечението на COVID-19. Това обаче следва да се погледне през призмата на напълно теоретичните опасения за потенциалните рискове от тази терапия, особено предвид огромния клиничен опит с ибупрофен като аналгетик и антипиретик. Само едно рандомизирано контролирано проучване от тези, включени в анализа, включва достатъчно голям брой участници за идентифициране на редки тежки нежелани събития. Останалите доказателства произтичат от по-малки рандомизирани контролирани проучвания, които вероятно ще бъдат недостатъчни за откриване на редки тежки нежелани събития, както и от неинтервенционалните и кохортни изследвания, с несъмнените присъщи за тях методически ограничения и риск от системна грешка. Проучванията включват не само пациенти с потвърдени вирусни респираторни инфекции и известни патогени, но и такива с неуточнена етиология. Вероятно не всички участници са имали вирусни респираторни инфекции. Следва да се обърне внимание, освен това на факта, че НСПВС са структурно и фармакологично нееднороден клас от лекарства с различен рисков профил при различните популации и състояния. Не всички проучвания раз-

граничават различните видове НСПВС. Въз основа на анализираните студии, СЗО прави заключението, че няма данни за тежки нежелани събития, остра необходимост от здравни грижи, дългосрочна преживяемост или качество на живот при пациенти с COVID-19 в резултат на употребата на НСПВС, в т.ч. ибупрофен[6]. Терапевтичните ръководства на National Institutes of Health (NIH), които излязоха в края на април, сочат, че няма разлика между парацетамол и НСПВС за намаляване на треската при пациенти със и без COVID-19. Те също така съветват пациентите, които приемат НСПВС за друго подлежащо състояние, да продължат да ги приемат по начина, по който са им били предписани[13]. В същия период National Institute for Health and Care Excellence (NICE), британската група, която оценява ефективността и икономическата рентабилност на интервенциите в здравеопазването, въз основа на задълбочен анализ на наличните данни добавя ибупрофен като опция за лечение на треска при COVID-19. Следва да се отбележи, че в началото на април NICE излиза с предварително становище, че парацетамолът следва да се предпочита пред НСПВС[13]. В наскоро публикувано ретроспективно кохортно проучване на пациенти с COVID-19, екип от израелски изследователи проследява ефектите от употреба на ибупрофен в рамките на седмица преди поставянето на диагнозата по отношение прогнозата и развитието на клиничната картина на заболяването. Първичните проследени крайни точки са леталитетът и необходимостта от дихателна подкрепа, включително прилагане на кислород и механична вентилация (Табл. 1). Проучването включва 403 пациенти с потвърдена COVID-19, на средна възраст от 45 години. От цялата кохорта 44 пациенти (11%) са имали нужда от дихателна подкрепа, а 12 (3%) са починали. Сто седемдесет и девет пациенти (44%) са имали висока темпе[www.medmag.bg ] 9

НА ФОКУС

Табл. 1 Представени статистически данни: n (%);

Характеристики

Общо

Пациенти, приемали единствено парацетамол

Пациенти, приемали единствено ибупрофен

Брой

134

85

49

Пол Жени/Мъже (%)

60/74 (44,8/55,2%)

41/44 (48,2/51,8%)

19/30 (38,8/61,2%)

0,4

9,4% (–9,4 до 28,3)

Възраст (години)

46,00 (24,0065,00)

48,00 (27,2567,00)

34,50 (23,2556,50)

0,09

-

Прилагане на дихателна подкрепа

12 (9,0%)

11 (12,9%)

1 (2,0%)

0,06

10,9% (0,3–103)

Починали

3 (2,2%)

3 (3,5%)

0 (0,0%)

0,3

–3,5% (–9,1 до 2)

ратура, като 32% са използвали парацетамол и 22% са използвали ибупрофен за облекчаване на симптомите. В групата на ибупрофен са починали 3 пациенти (3.4%), докато в групата, която не е приемала това лекарство, са починали 9 (2.8%) пациенти, като разликата не е статистически значима (р = 0.95). Девет пациенти (10.3%) от групата на ибупрофен са имали нужда от дихателна подкрепа, в сравнение с 35 (11%) от групата, която не е приемала това лекарство. При съпоставяне на данните за цялата кохорта, лекувана с парацетамол, спрямо пациентите, употребявали ибупрофен, не се установяват статистически значими разлики в леталитета или необходимостта от респираторна подкрепа. Тези данни недвусмислено показват, че при изследваните кохорти от пациенти с COVID-19, употребата на ибупрофен не е свързана с по-лоши клинични резултати, в сравнение с тези, приемали парацетамол или лекувани без антипиретик[14]. В обобщение, настоящите фармакоепидемиологични данни не дават възможност да се установи причинно-следствената връзка на вредния ефект на ибупрофен при пациенти с COVID-19. Доказателствата, базирани на фармакологични проучвания и теоретични спекулации, не трябва да се използват за ка-

p стойност -

Разлика в % (95% доверителен интервал) -

тегорични твърдения против употребата на ибупрофен, а изявления в социалните мрежи, всеки клиницист би следвало да игнорира поначало. При избор на антипиретик на фона на респираторни инфекции следва да се вземат предвид противопоказанията при отделните лекарства и характеристиките им. При хоспитализираните пациенти следва да се обърне особено внимание на потенциалните взаимодействия с назначената антикоа­ гулантната терапия, при която предпочитанията несъмнено ще бъдат към лекарства с минимално или отсъстващо влияние върху тромбоцитната агрегация, в т.ч. парацетамол. Следва да се обърне внимание, че като антипиретик ибупрофен се прилага в значително по-ниски дози от тези, необходими за лечение на неинфекциозно-възпалителни синдроми, и респективно токсикологичните рискове не следва да се екстраполират. Няма доказателства, че пероралната употреба на НСПВС като антипиретик за няколко дни от човек със заподозряна или диагностицирана лека форма на COVID-19 ще изостри инфекцията. Второ, няма причина да мислим, че пациентите, приемащи предписани НСПВС за хронично състояние, трябва да спрат да приемат това лекарство от страх, че това може да увеличи риска от заразяване с COVID-19[8].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 2020; 368: m1086.

2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et complications infectieuses graves—point d’Information—ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé n.d. 2020. https://www. ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Anti-inflammatoires-non-steroidiens-AINS-et-complications-infectieuses-graves-Point-d-Information#_ftn1.

3. Teperikidis L. Ibuprofen and Covid-19: to use or not to use. EPM Magazine 2020;

June: https://www.epmmagazine.com/ opinion/ibuprofen-and-covid-19-to-use-ornot-to-use/.

4. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?

Lancet Respir Med 2020; 8(4): e21.

5. Little P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19. BMJ 2020; 368: m1185.

6. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19.

2020. https://www.who.int/news-room/ commentaries/detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(nsaids)-in-patients-with-covid-19.

10 І Medical Magazine | август 2020

7. ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 06/03/2020. 2020. https://www.ashp. org/-/media/assets/pharmacy-practice/ resourc e - c enter s/C o ro navir us/do c s/ A SHP - C OV ID -19 - Ev id enc eTable.ash x? l a = e n & h a s h = B 414 C C 6 4 F D 6 4 E 1A E 8CA47AD753BA744EDF4FFB8C&fbclid=Iw A R 24 O U B m 4 Z d k _ i m S m 9 5 - N x R C D coHNo2Ka0drTs3WWJq3fsxXn_dW2FCjbog.

8. Pergolizzi JV, Jr., Varrassi G, Magnusson P, LeQuang JA, Paladini A, Taylor R, Wollmuth C, Breve F, Christo P. COVID-19 and NSAIDS: A Narrative Review of Knowns and Unknowns.

Pain Ther 2020; 10.1007/s40122-020-00173-

5: 1-6.

9. Could ibuprofen worsen disease for people with COVID19? World health organizaation 2020:twitter. 2020. https://twitter. com/WHO/status/1240409217997189128/ photo/1.

10. EMA advice on the use of NSAIDs for Covid-19 2020. 2020. https://doi. org/10.1136/dtb.2020.000021.

11. FDA advises patients on use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for COVID-19 | FDA n.d. 2020. https://www. fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/ fda-advises-patients-use-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-nsaids-covid-19.

12. Commission on Human Medicines advice on ibuprofen and coronavirus (COVID-19) - GOV.UK n.d. 2020. https:// www.gov.uk/government/news/commission-on-human-medicines-advice-on-ibuprofen-and-coronavirus-covid-19.

13. Wehrwein P. Is the Final Word on Ibuprofen and COVID-19 Risk? 2020. https://www. managedhealthcareexecutive.com/view/final-word-ibuprofen-and-covid-19-risk.

14. Rinott E, Kozer E, Shapira Y, Bar-Haim A, Youngster I. Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect 2020; https://doi.org/10.1016/j. cmi.2020.06.003.

НА ФОКУС

Jesús Rodríguez, Изследовател, Катедра по Микробиология на Факултета по медицина, Университет във Валенсия

14 май 2020 г.

Ротавирусната инфекция засяга предимно деца под 5-годишна възраст Изследователски екип от Университета във Валенсия, Испания, изследва маркерите за инфекция и имунитет чрез откриване на антитела в кръвта на 7 различни генотипа на ротавирусния протеин VP8 (вирусът, който причинява инфекциозна диария), стигайки до извода, че по-често срещаните генотипове от тях засягат главно детска популация. Изследването е публикувано в сп. Scientific Reports, Nature group.

В допълнение, за първи път този вид сероепидемиологично проучване е проведено с използване на седем различни антигена от повърхността на ротавируса с протеинов характер, подчертава Jesús Rodríguez, изследовател в Катедрата по микробиология на Медицинския факултет. Диарията е втората водеща причина за смърт от инфекциозно заболяване в света след респираторните инфекции и причинява повече от 100 000 смъртни случая годишно при деца под 5 години в развиващите се страни. Ротавирусите, които я причиняват, имат високо генетично разно­ образие и се предават по орален път. В допълнение, този тип вирус има голяма антигенна променливост, тоест има висока способност да мутира протеините на повърхността си, които имунната система обикновено разпознава и атакува, като по този

начин продължава да инфектира за продължителен период от време. За да проучат инфекциозността на ротавируса, изследователите са проучили няколко различни антигена - P [4], P [6], P [8], P [9], P [11], P [14] и P [25]. Два от тях, P [4] и P [8], са най-често срещани в света, докато останалите са по-редки при инфекции, диагностицирани в европейската околна среда. Един от авторите на статията подчертава: "Ние открихме положителни проби за всички използвани антигени. Това означава, че по-малко срещаните генотипи е възможно да заразяват по-леко или безсимптомно. Тъй като те не причиняват тежко заболяване, не се откриват в клинични проби." Освен това, според работния доклад, публикуван в края на месеца, става ясно, че разпространението (процент на положителните индивиди)

и броят (количество антитела на индивид) на антитела срещу най-често срещаните генотипове (P [4] и P [8]) е по-висока при деца, отколкото при възрастни, което показва, че ротавирусната инфекция се появява по-скоро през детството. Изследван е и човешкият генетичен фактор, за който се установява, че има връзка с ротавирусната инфекция. В предишно проучване, ръководено от изследователя Javier Buesa, стана ясно, че при пациентите с мутация на FUT2 гена, вероятността да страдат от тежка ротавирусна диария намалява. На този етап авторите потвърждават, че количеството антитела при хора, които имат тази мутация, също е по-ниско, което показва, че те стават по-малко податливи на заразяване с ротавирус от генотип P [8] и/или прекарват значително по-леко инфекцията.

РЕФЕРЕНЦИИ: Vila-Vicent, S., et al. Sero-epidemiological study of the rotavirus VP8* protein from different P genotypes in Valencia, Spain. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-020-64767-x.

12 І Medical Magazine | август 2020

Ротавирус

Вашият избор за ранна и широка защита с 2 дози.4 Бебетата могат да бъдат засегнати от ротавирус на съвсем ранен етап от живота, когато те са най-уязвими към дехидратация.1 Първата симптоматична инфекция е най-тежка.1,2 Ранната ваксинация може да увеличи до максимум въздействието на ваксините.2,3

2 дози

Въпреки широкото глобално разнообразие на циркулиращи ротавирусни щамове Rotarix може да помогне за защита срещу общо 9 ротавирусни серотипа, всички циркулиращи в световен мащаб.4,7*

Ваксинацията с Rotarix може да се завърши в 2 дози съвсем рано – на възраст 10 седмици.4 Тя е получена от човешки ротавирусен щам, който е адаптиран към човешките черва и индуцира висок имунен отговор от първата доза.4-6

В държавите, които са въвели ваксиниране, намаляването на ротавирусните инфекции се е запазило с времето.8–10

Ваксинацията в схема от 2 дози има потенциала да повиши завършването, спазването на ваксинационната схема и покритието.10–12 Вашият избор за ранна и широка защита с 2 дози.

Ротавирусните ваксини не са еднакви.13 *Комбинирани данни за ефикасност и ефективност. Декларация за безопасност на Rotarix4,14 Rotarix трябва да се приема перорално и НЕ трябва да се инжектира при никакви обстоятелства.4 Rotarix не трябва да се прилага на лица с известна свръхчувстви телност към компоненти на ваксината, на лица с известна свръхчувствителност след предишно прилагане на ротавирусни ваксини, на лица с анамнеза за инвагинация, на лица с некоригирана вродена малформация (като дивертикула на Мекел) на стомашно-чревния тракт, която би спомогнала за инвагинация, или на лица с тежко комбинирано имунодефицитно нарушение (ТКИН).4 • Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничните изпитвания са раздразнителност и диария. По време на рутинна употреба на Rotarix се съобщава много рядко за инвагинация. Честотата на съобщаване на хематохезия и гастроентерит с отделяне на ваксинален щам при кърмачета с тежък комбиниран имунодефицит (SCID) не е известна.14 • Инвагинация е много рядка нежелана реакция от ротавирусна ваксина, включително от Rotarix.4 Признаците на инвагинация могат да включват силна стомашна болка, постоянно повръщане, кр ъв в изпражненията, подут корем и/или висока температура. Тъй като ранните диагноза и терапия са от решаващо значение при лечението на инвагинация, родителите/ настойниците трябва да бъдат систематично информирани за много рядката опасност от инвагинация и да бъдат съветвани да търсят медицинска помощ незабавно, ако симптомите на инвагинация се появят в рамките на месец след ваксинацията или по всяко време след това. 14 • Прилагането на ваксината Rotarix трябва да се отложи при лица, страдащи от остро тежко фебрилно заболяване или от диария или повръщане. Наличието на слаба инфекция обаче не е противопоказание за имунизация.4 References: 1. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Expert opinion on rotavirus vaccination in infancy. Stockholm: ECDC; 2017. 2. Steele AD, et al. Hum Vaccin Immunother. 2016; 12(9): 2406–12. 3. WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2013; 88(5): 49–64. 4. GlaxoSmithKline. Rotarix Кратка характеристика на продукта. Февруари 2020 г. Налична на: https://gskpro.com/bg-bg/products/ 5. Glass R, Parashar U. N Engl J Med. 2006; 354: 75–7. 6. Vesikari T, et al. Vaccine. 2004; 22: 2836–42. 7. EuroRotaNet: Rotavirus Strain Surveillance 2006-2017. Presented at Rotavirus Symposium, Minsk 2018. 8. Public Health England. National norovirus and rotavirus report. 09 May 2019. 9. Standaert B, et al. Infect Dis Ther. 2016; 5: 31–44. 10. Sabbe M, et al. Euro Surveill. 2016; 21(27): pii=30273. 11. Luna-Casas G, et al. Hum Vaccin Immunother. Available from: https://doi.org/10.1080/21645515.2018. 1540827. 12. Krishnarajah G, et al. Vaccine. 2015; 33(3): 479–86. 13. Deen J, et al. Hum Vaccin Immunother. 2018; 14(2): 495–9. 14. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Scientific conclusions for rotavirus vaccine monovalent. 2017. EMEA/H/C/PSUSA/00002665/201607.

Rotarix е жива ваксина срещу ротавирус; перорална суспензия в предварително напълнен апликатор за перорално приложение. Rotarix е показан за активна имунизация на деца на възраст от 6 до 24 седмици за профилактика на гастроентерит, дължащ се на ротавирусна инфекция. Прилагането на Rotarix трябва да се основава на официалните препоръки. Дозировка: Курсът на ваксинация се състои от две дози. Първата доза може да се приложи след навършване на шестседмична възраст. Между дозите трябва да има не по-малко от 4 седмици. За предпочитане е курсът на ваксинация да бъде проведен преди навършване на 16 седмици, но задължително трябва да бъде завършен до 24-седмична възраст. Същата дозировка на Rotarix може да се прилага при бебета, родени преждевременно след най-малко 27-та гестационна седмица. По време на клиничните изпитвания рядко са наблюдавани изплюване или повръщане на ваксината, като в такива случаи не е давана заместителна доза. Въпреки това, ако детето изплюе или повърне по-голямата част от дозата ваксина, което е малко вероятно, по време на същото посещение при лекаря може да се даде единична заместителна доза. Педиатрична популация: Rotarix не трябва да се използва при деца на възраст над 24 седмици. Противопоказания – Свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества. Свръхчувствителност след предшестващо приложение на ротавирусна ваксина. Анамнеза за инвагинация. Деца с некоригирана вродена малформация на гастроинтестиналния тракт, която може да предразполага към развитие на инвагинация. Деца с тежка комбинирана имунна недостатъчност (SCID). Приложението на Rotarix трябва да бъде отложено при лица с остро тежко фебрилно заболяване. Наличието на лека инфекция не е противопоказание. Приложението на Rotarix трябва да бъде отложено при лица с диария или повръщане. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Няма данни за безопасността и ефикасността на Rotarix при деца с гастро-интестинални заболявания или забавяне на растежа. При тези деца приложението на Rotarix може да се обсъди внимателно, когато по мнението на лекаря, неприлагането на ваксината носи по-голям риск. Като предпазна мярка медицинските специалисти трябва да проследяват за симптоми, показателни за инвагинация (тежка коремна болка, постоянно повтарящо се повръщане, кървави изпражнения, подуване на корема и/или повишена температура), тъй като данните от обсервационни проучвания за безопасност показват повишен риск от инвагинация, в повечето случаи в рамките на 7 дни след ваксинация срещу ротавирус. Родителите/настойниците трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно на техния медицински специалист за такива симптоми. Не се очаква асимптоматични HIV инфекции и такива с леко изразени симптоми да повлияят върху безопасността и ефикасността на Rotarix. В клинично проучване при ограничен брой HIV-позитивни бебета без симптоми или с леки симптоми, не са установени видими проблеми, свързани с безопасността. Прилагането на Rotarix на кърмачета с известна или предполагаема имунна недостатъчност, включително in utero експозиция на имуносупресорно лечение, трябва да се основава на внимателна преценка на потенциалните ползи и рискове. Известно е, че след ваксинация ваксиналният вирус се отделя с изпражненията, като пиковата екскреция е около 7-мия ден. След прилагане на първата доза лиофилизирана форма на Rotarix чрез ELISA са установени вирусни антигенни частици в 50% от изпражненията, а след прилагане на втората доза в 4% от изпражненията. При изследване на изпражненията за наличие на жив ваксинален щам само 17% са били положителни. В две сравнителни контролирани изпитвания отделянето на ваксината след ваксинация с Rotarix течна форма е било сравнимо с наблюдаваното след ваксинирането с лиофилизираната форма на Rotarix. Наблюдавани са случаи на предаване на екскретирания ваксинален вирус на серонегативни контактни на ваксинираните, без това да води до поява на клинична симптоматика. Rotarix трябва да се прилага с внимание на лица, които са в близък контакт с лица с имунен дефицит, например лица със злокачествени заболявания, имунокомпрометирани или лица на имуносупресивна терапия. При прилагането на първична имунизация при недоносени бебета (родени ≤ 28 гестационна седмица) и особено при тези с предишна анамнеза за недоразвитие на дихателната система, трябва да се има предвид потенциалният риск от апнея и необходимостта от проследяване на дишането за 48-72 часа. Тъй като ползата от ваксинирането при тази група новородени е голяма, то ваксинирането трябва да се направи без отлагане. Защитен имунен отговор може да не бъде постигнат при всички ваксинирани. Rotarix не предпазва от гастроентерит, причинен от патогени, различни от ротавирус. Няма данни за приложението на Rotarix като профилактика след контакт. При никакви обстоятелства Rotarix не трябва да се инжектира. Ваксината съдържа захароза като помощно вещество. Пациентите с редки наследствени заблявания като непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат тази ваксина. Проследимост: За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие – Rotarix може да се прилага едновременно с всяка от следните моновалентни или комбинирани ваксини [включително шествалентни ваксини (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: ваксина срещу дифтерия, тетанус и коклюш (цялоклетъчна) (DTPw), ваксина срещу дифтерия, тетанус и коклюш (безклетъчна) (DTPa), ваксина срещу Haemophilus influenzae тип b (Hib), инактивирана ваксина срещу полиомиелит (IPV), ваксина срещу хепатит B (HBV), пневмококова конюгатна ваксина и менингококова серогрупа C конюгатна ваксина. Клиничните изпитвания са показали, че имунните отговори и профилите на безопасност на приложените ваксини не се повлияват. Едновременното приложение на Rotarix с перорална ваксина срещу полиомиелит (OPV) не повлиява имунния отговор към полио антигените. Въпреки че, едновременният прием на OPV може леко да намали имунния отговор към ротавирусната ваксина, в клинично изпитване при повече от 4 200 лица, които са приемали Rotarix едновременно с OPV е установено, че клиничната защита срещу тежък ротавирусен гастроентерит се запазва. Няма ограничения по отношение приема на храна и течности от децата преди или след ваксинацията. Фертилитет, бременност и кърмене Rotarix не е предназначена за приложение при възрастни. Няма данни за приложението на Rotarix по време на бременност и кърмене. Въз основа на данните от клиничните изпитвания, кърменето не намалява защитата срещу гастроентерит, причинен от ротавируси, която се осигурява от Rotarix. Поради това, кърменето може да продължи по време на прилагане на курса на ваксинация. Нежелани лекарствени реакции: Профилът на безопасност, се основава на данните от клиничните проучвания, проведени с лиофилизираната или с течната форма на Rotarix. Общо в четири клинични изпитвания, приблизително 3 800 дози от течната форма на Rotarix са приложени на приблизително 1 900 кърмачета. В тези проучвания е установено, че профилът на безопасност на течната форма е сравним с този на лиофилизираната форма. В общо двадесет и три клинични изпитвания са приложени приблизително 106 000 дози Rotarix (лиофилизирана или течна форма) на приблизително 51 000 кърмачета. В три плацебо контролирани клинични изпитвания (Финландия, Индия и Бангладеш), Rotarix е прилаган самостоятелно (без да съвпада с приложението на рутинните педиатрични ваксини), като честотата и тежестта на очакваните събития (получени 8 дни след ваксинацията), диария, повръщане, загуба на апетит, повишена температура, раздразнителност и кашлица/хрема не се различават значително в групата, приемаща Rotarix, в сравнение с групата, приемаща плацебо. Не е наблюдавано повишение на честотата или тежестта на тези събития след прием на втората доза. В сборен анализ от седемнадесет плацебо контролирани клинични проучвания (Европа, Северна Америка, Латинска Америка, Азия, Африка), включително проучвания, при които Rotarix е прилаган едновременно с рутинните педиатрични ваксини, следните нежелани реакции (получени 31 дни след ваксинацията) се считат за възможно свързани с ваксинацията. Чести (≥1/100, <1/10) - диария, раздразнителност; Нечести (≥1/1 000, <1/100) - коремна болка, флатуленция, дерматит. Много редки (<1/10 000) - инвагинация, уртикария. С неизвестна честота* Хематохезия, ваксинални вируси при кърмачета с тежко комбинирано имунодефицитно нарушение (SCID), апнея при недоносени кърмачета (≤ 28 гестационна седмица) *Тъй като тези нежелани реакции са съобщени спонтанно, не е възможно да се изчисли достоверно тяхната честота. Инвагинация: Данни от обсервационни проучвания за безопасност, проведени в няколко страни, показват, че ваксините срещу ротавирус водят до повишен риск от инвагинация, в повечето случаи в рамките на 7 дни след ваксинацията. В тези страни са наблюдавани до 6 допълнителни случая на 100 000 кърмачета спрямо основна честота съответно 25 до 101 на 100 000 кърмачета (на възраст под 1 година) на година. Има ограничени данни за по-малко повишен риск след приложение на втората доза. Остава неясно дали ваксините срещу ротавирус повлияват на общата честота на инвагинация въз основа на по-дълги периоди на проследяване. Безопасност при преждевременно родени бебета В едно клинично проучване на 670 преждевременно родени бебета на гестационна възраст от 27 до 36 седмици e приложена лиофилизирана форма на Rotarix, а на 339 е приложено плацебо. Първата доза е приложена 6 седмици след раждането. Сериозни нежелани събития са наблюдавани при 5,1% от получилите Rotarix, сравнени с 6,8% от получилите плацебо. При получилите Rotarix и плацебо са наблюдавани подобни проценти на други нежелани събития. Не са съобщавани случаи на инвагинация. Безопасност при бебета с инфекция с вируса на човешкия имунен дефицит (HIV) В едно клинично проучване, на 100 бебета с HIV инфекция са приложени лиофилизирана форма на Rotarix или плацебо. Профилът на безопасност е подобен при получилите Rotarix и плацебо. Предозиране: Съобщавани са няколко случая на предозиране. Като цяло, профилът на нежеланите събития, съобщавани в тези случаи е подобен на наблюдаваните след прилагането на препоръчителната доза Rotarix. Срок на годност: 3 години. Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Притежател на разрешението за употреба: GlaxoSmithKline Biologicals S.A.Rue de l’Institut 89, B-1330 Rixensart, Белгия. Локален представител на притежателя на разрешението за употреба: ГлаксоСмитКлайн ЕООД, бул. „Цариградско шосе” 115Г, ет. 9; тел.: +359 2 953 10 34. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване: Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София тeл.: +359 2 890 34 17 ; уебсайт: www.bda.bg Дата на последно одобрение на КХП от регулаторния орган към датата на издаване на материала: 13.02.2020 г. Актуална КХП можете да намерите на: https://gskpro.com/bg-bg/products/ Rotarix е запазена марка на ГлаксоСмитКлайн. Лекарствен продукт по лекарско предписание. Прилага се при деца от 6 до 24 седмици. Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция, предозиране или неправилна употреба, ако междувременно е настъпила бременност, ако сте наблюдавали неочаквана полза или липса на ефект, моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. Моля съблюдавайте също изискванията за докладване на нежелани лекарствени реакции към Изпълнителна агенция по лекарствата. За информация за медикаменти на ГлаксоСмитКлайн може да се свързвате с нас на горепосочените телефони.

© 2020 GSK group of companies. Уведомление до ИАЛ по чл.254а(2) от ЗЛПХМ № ИАЛ-28681/16.07.2020г. Номер PM-BG-ROT-ADVT-200001 Дата на издаване: Юли 2020г.

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

намалява пъпките и ограничава повторната им поява 80% от младежите на възраст между 13 и 20 години имат кожа, склонна към акне. Процесът, свързан с формиране на видими несъвършенства по кожата, преминава през няколко етапа. Първоначално наблюдаваме свърхпродукция на себум върху повърхността на кожата. Хиперсебореята, от своя страна, повлиява процеса на кератинизация. Клетъчните стени на космено-мастния фоликул се мултиплицират и блокират потока на себум, като по този начин себумът се натрупва и създава благоприятна среда за пролиферацията на C. acnes бактерията. Фокусирайки се върху този етап, Дерматологични лаборатории Avène разработиха решение, което ефективно повлиява на видимата и невидима фаза при формирането на несъвършенства по кожата. До този момент третиращите продукти за кожа, склонна към несъвършенства, съдържат съставки с подобно действие: антииритативни, ексфолиращи, ограничаващи риска от бактериална пролиферация, а целта им е да намалят съществуващите несъвършенства.

Cleanance Comedomed е продукт с изцяло нов подход, който действа по време на невидимата фаза, като прекъсва порочния кръг на повторна поява на пъпки, за незабавно и дълготрайно чиста кожа. Това е възможно, благодарение на една единствена активна съставка във висока концентрация – ComedoclastinTM, която се бори с формирането на микро-комедони и ограничава появата на нови несъвършенства. С клинично доказана ефикасност и видими резултати само след 7 дни. А в рамките на 8 седмици, 45% от несъвършенствата изчезват.

ComedoclastinTM е патентована иновация, разработена от Дерматолгични лаборатории Avène, извлечена от семената на Бял трън (Silybum marianum L.). След студено пресоване, тези семена освобождават богато на активни съставки масло за получаването на уникален концентрат.

ComedoclastinTM извършва няколко действия в едно.

1-во действие Комедо-преобразуване: повлиява както количеството, така и качеството на себума и също така огра-

ничава пролиферацията на клетките, които водят до уплътняване на космено-мастния фоликул, за да се справи с цикличния процес на формиране на пъпки. По този начин ограничава формирането на микро-комедоните.

2-ро действие Комедо-ревърс: възвръща микро-комедоните от етап на формиране обратно към етапа на здрави мастни фоликули.

Cleanance Comedomed намалява съществуващите пъпки и черни точки и ограничава появата на нови несъвършенства. Cleanance Comedomed се абсорбира бързо, благодарение на своята лека флуидна текстура с немазен завършек. Комбинира семплост и ефикасност – максимална концентраця с много добра толерантност на кожата. Благодарение на високото съдържание на Термална вода Avène, кожата е успокоена и с възвърнат комфорт.

Вече 30 години Eau Thermale Avène се грижи за комфорта на чувствителната кожа. Термална вода Avène има доказани антииративни свойства и може да бъде част от ежедневния успокояващ ритуал на кожата навсякъде и по всяко време.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Tan AU, et al. Международен журнал за женска дерматология 2017.

2. Клинично проучване, значително намаляване на пъпките, наблюдавано при 51 участника след 7 дни, под дерматологичен контрол. Cleanance Comedomed се използва два пъти на ден, в продължение на 56 дни.

3. Сравнително проучване, проведено върху 36 участника под дерматологичен контрол в продължение на 56 дни. Нетретирана група (N=18) и група, която използва Cleanance Comedomed (N=18), два пъти на ден.

4. Заявен патент

14 І Medical Magazine | август 2020

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Ц. Абаджиева Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет - Пловдив

Ключови думи: Alopecia areata.

Alopecia areata исторически данни Представени са исторически данни относно ранните описания на alopecia areata и техните автори. Описани са произходът на името и хронологията на термините за това заболяване, научните виждания за етиологията и патогенезата от древността до днес.

К

осата и прическата имат социално значение, така че загубата на коса винаги е била проблем. Alopecia areata (АА) е своеобразна загуба на коса, която най-често засяга скалпа, но може да възникне във всяка окосмена зона от кожата. Най-често се представя с окръглени участъци, лишени от коса, като кожата е без промяна, в някои случаи може да се наблюдава лек еритем. Може да има тотална загуба на коса, както и загуба на всички косми по лице, тяло и крайници. Ефикасно лечение или излекуване на заболяването не е известно. Заболяването не засяга общото здраве, но има изключително негативен ефект върху качеството на живот на пациентите[1]. РАННИ ИСТОРИЧЕСКИ ДАННИ Трудно е да се определи хронологично първото описание на АА. Предполага се, че АА е описана в древните Веди (5000-400 г. пр. н.е.) на Аюрведическата медицина[2]. Приема се, че кратките описания на загуба на коса в египетския „Папирус на Еберс“, който се счита, че датира от 1500 г. пр. н.е., се отнасят за АА[3]. Първото пълно описание на АА се приписва на Cornelius Celsus[4]. Celsus 16 І Medical Magazine | август 2020

описва „алопекия“, плешиви петна, които се срещат по скалпа, брадата, описва варианта „Ophiasis“, плешиви области, които се разпространяват като намотки на змия (гр. Φίδι - змия). Този вариант е известен като „Ophiasis Celsi“. Италианският лекар Gerulamo Mercuriale (1530-1606) написва първия модерен научен трактат за кожни болести „De Morbus Cutaneis“, в който отразява древногръцките писания за АА и лечението на това заболяване. Съществуват малко разлики в описанието и лечението на болестта в този текст от преди почти 1500 години и съвременната концепция. Трудовете на Hippocrates, Celsus, Galen и интерпретациите на персийските учени често са цитирани до XVIII век. По литературни данни първото модерно описание на alopecia areata се свързва с имената на Thomas Bateman (1778-1821) и Robert Willan (1757-1812). Thomas Bateman е ученик на известния дерматолог Robert Willan и след смъртта на учителя си доразвива медицинските му възгле-

ди и публикува „A Practical Synopsis of Cutaneus Disease According to the Arrangement of Dr Willan“ през 1813[5].

Bateman дава точно описание на заболяването като „плешиви петна, главно кръгли“ с подраст на косми, които са „по-меки и светли отколкото преди“. На описаното заболяване Bateman дава наименованието „porrigo decalvans“, което означава депилиращо заболяване на скалпа и препоръчва лечение с олио от индийско орехче. ХРОНОЛОГИЯ НА ТЕРМИНИТЕ Различни имена са давани на АА в миналото. В папируса на Ebers превод на термина, отнасящ се вероятно за АА, е „алопеция от ухапване“, което съответства на петнистата АА[3]. Алопеция е общ термин за загуба на коса, който съществува от древността, използван е от Hippocrates. Произходът на термина „alopecia“ е гръцки (гр. αλωπεκία - алопеция) и произлиза от гръцката дума за лисица „alopex“ (древногръцки αλώπηξ лисица) поради сходство със загубата на козина, предизвикана от краста при лисиците. Терминът „areata“ произлиза от латинската дума „area“ (лат. area - площ, пространство), и е използвана за пръв път от Celsus, по-

ради което в ранната литература възникват наименованията „area Celsi“, „alopecia Celsi“ като признание към автора. В ранни текстове АА е наричана „лисиче зло“. В литературата терминът за alopecia areata е използван за пръв път от John Jonston (1603-1675) в книгата „Medicina Practica“ написана през 1664 г. Aвторът описва алопетичното петно: „Аrea est capillorum area – tim defluvium“. John Jonston е полски лекар със шотландски произход, още естествоизпитател, историк, философ[6]. Заболяването започва да се нарича „аlopecia Jonstoni“. Терминът alopecia areata е въведен от френският лекар Sauvages de Lacroix (1706-1767) в книгата „Nosologia Methodica“, публикувана през 1763 г.[7], като описанието на заболяването е близко до общоприетото съвременно виждане. Sauvages класифицира алопецията на alopecia areata, alopecia syphilitica и volatilium. Alopecia areata e използвана за опи­сание на петниста загуба на коса при различни заболявания, включително микотични инфекции и лепра. През този период alopecia areata не е отличавана от tinea capitis, използват се термините „porrigo decalvans“ (лат. porrigo - пърхот, decalvans - плешив) въведен от Willan и Bateman, „tinea decalvans“. Към средата на XVIII век тези болести са разграничени и терминът alopecia areata придобива смисъла, който днес се влага в него[7]. Терминът „porrigo decalvans“ започва да се среща по-рядко, докато „аlopecia areata“ се употребява по-често след 1850 г. През XIX век в няколко публикации се използва терминът „alopecia accidentalis“. През XIX век за петниста алопеция на скалпа се използват и термини като „vitiligo Celsi“, „Cazanave’s vitiligo“, „vitiligo capitis“ за описание на vitiligo в асоциация с АА на скалпа. Cazanave (1795-1877) предполага, че АА е подтип на витилиго и прави връзка между инфламация, витилиго и АА. По-късно „Cazanave’s vitiligo“ се употребява за описание на депигментирани косми при АА. Bazin означава АА с депигментирани косми като „tinea achromatosa“. Термините за видовете АА възникват по различно време. „Alopecia ophiasis“ произлиза от оригиналното описание на Celsus. Терминът „аlopecia barbae“ се среща за първи път в

немско-латински речник от 1691 г. Терминът „аlopecia circumscripta“ за петнистата АА се свързва с името на Fuchs. Терминът „аlopecia universalis“ най-напред е публикуван през 1739 г., а „аlopecia totalis“ - през 1839, „петниста алопеция“ (англ. patchy alopecia) - през 1895 г. Установяването на дифузния тип АА „аlopecia areata diffusa“ става през средата на XX век[3]. ХИПОТЕЗИ ЗА ПАТОГЕНЕЗАТА НА ALOPECIA AREATA Стремеж към разгадаване на патогенезата на АА съществува от древността. Китайският лекар Чао Юнгфанг (581-918 пр. н.е.) обяснява възникването на АА като нашествие на злите духове на вятъра. Персийският лекар Али Абас (982-994) определя АА като форма на проказа и оприличава естеството на АА със змии, които хвърлят кожата си. Чен Шигун (1555-1636) счита, че АА е астения на кръвта. Към края на XIX век възникват дискусии около етиологията на АА. Възниква хипотезата за паразитна или инфекциозната генеза на АА, основана на групова появата на АА, определяна като епидемии, в семейства, в домове за сираци и училища, при пожарникари. Инфекциозната хипотеза се отхвърля поради липса на доказан инфекциозен причинител. Идеята за микотичната генеза отпада. Впоследствие инфекциозната хипотеза е възродена и има проучвания от близкото минало, които не доказват инфекциозна генеза на заболяването[8,9]. Друга хипотеза е тази за АА като атрофично нервно заболяване, наричана още трофоневротична, невротрофична или невропатична теория. Атрофията на нервите е отхвърлена като основна причина за АА, но може да съществува връзка между промените при АА и инервацията в засегнат участък и други тъкани. Публикувани са много статии, които свързват увреждане на нервите с АА. Невропатичната хипотеза с времето се трансформира в хипотезата за АА като психосоматично заболяване. Тази идея се основава на наблюденията от практиката за предшестващ емоционален стрес или психична травма при възникване на АА. Стресът се счита за един от пусковите механизми, но контролните проучвания не го потвърждават[10]. Ролята на стреса при АА продължава да се обсъжда. [www.medmag.bg ] 17

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

В началото на XX век се предлага хипотезата за токсини, които индуцират загубата на коса при АА. Токсичната теория за патогенезата на АА никога не придобива голяма популярност, но съобщения в тази насока има и в близките години[11]. Провеждани са проучвания в насока микроелементи, начин на хранене, външни въздействия и АА, но не са установени асоциации. В началото на XX век са били известни асоциации на АА с ендокринни заболявания, особено на щитовидната жлеза. Sabouraud представя случай на АА и гуша, други предполагат подобряване на АА след лечение на хипер- и хопотиреоидизъм. Sabouraud съобщава за промени на АА при бременност и менопауза. Добре познат е повишеният риск за автоимунни болести на щитовидната жлеза и АА[12]. Механизмите на тази асоциации остават неизвестни. АА като инфламаторно заболяване е сравнително по-нова тенденция и е резултат от хистологичните изследвания на скалпа при АА. Първоначално инфламаторните находки при хистологични изследвания не са свързвани с инфламацията като причина за възникването на АА. Италианският дерматолог Sebastien Ginovanni през 1981 г. публикува проучвани върху 20 случая на АА изследвани хистологично със серийни напречни срези, описва пе-

рифоликуларните инфилтрати при АА и приема възпалението като причина за развитие на АА. Ginovanni описва, че при АА могат да се открият и значително атрофични космени фоликули, почти без перифоликуларен инфилтрат в долната част на фоликула. Много по-късно проучванията потвърждават установеното от Ginovanni и интересът се насочва към локалния имунен клетъчен инфилтрат. АА като автоимунно заболяване става предпочитана хипотеза. Наличието на перифоликуларни инфилтрати, и до известна степен положителен ефект от приложението на кортикостероиди при АА, навеждат на мисълта за имунна генеза на заболяването. В подкрепа на идеята за автоимунно заболяване са установените при АА антитиреоидни, антинуклеарни антитела, антитела към париетални клетки на стомаха, към гладки мускули. Има съобщения за специфични за космения фоликул антитела при пациенти с АА и животни с АА-подобна загуба на коса. Наличието на специфични за космения фоликул антинела, които могат да предизвикат автоимунен отговор могат да обяснят селективното увреждане при АА[13,14,15]. По-късно възниква хипотезата за Т-лимфоцитите и имунната привилегированост на космения фоликул в патогенезата на АА. Изследванията се насочват към ролята на

Т-лимфоцитите в патогенезата на АА. Космените фоликули се счита, че имат „имунна привилигерованост“. Предлага се възможността след загуба на тази имунна защита автореактивни CD8+ Т-клетки да се насочват към космените фоликули и да ги разрушават. Това предполага, че АА е Т-клетъчно медиирана реакция. АА се разглежда като резултат от срив на имунната привилигерованост на космения фоликул и ефекта на цитотоксичните Т-лимфоцити[16]. През последните около 30 години се създават анимални модели при АА, като се използват гризачи като плъхове DERB, които изчезват след 2015 г., и мишки C3H/HeJ. Интерес представляват два модела със спонтанно развитие на АА, плъхове DERB, които изчезват след 2015 г., и мишки C3H/ HeJ. Чрез анимални модели се изследва патогенезата, както и ефектът от терапията при АА. Проучванията върху АА продължават в областта на генетичните изследвания, микробиома, роля на околната среда, роля на атопията, видовете имунни клетки в патогенезата на АА, първичните антигенни мишени, механизмите, чрез които имунните клетки влияят на космените фоликули, разработване на нови терапевтични средства. Все пак АА остава енигма. Използвани съкращения: Alopecia areata – АА

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Shi Q, Duvic M, Osei JS, Hordinsky MK, Norris DA, Price VH, Amos CI, Christiano AM, Mendoza TR. Health-related quality of life in alopecia areata patients – a secondary analysis of the national alopecia areata registry data. J Invest Dermatol Symp Proc 2013; 16(1): S49-S50 2. Patel S, Sharma V, Chauhan NS, Thakur M, Dixit VK. Hair Growth : Focus on herbal therapeutic agents. Cur Drug Discov Technol 2015;12(1): 21-42 3. Broadley D, McElwee KJ. A “hair-raising” history of alopecia areata. Experimental Dermatology 2020; 29: 208-222 -ancient

history Bhat YJ, Sajad P, Hassan I. Etiopathogenesis of alopecia areata. Hair Ther Transplant 2014; 4: 2 4. Bhat YJ, Sajad P, Hassan I. Etiopathogenesis of alopecia areata. Hair Ther Transplant 2014; 4: 2 doi: 10.4172/2167-0951.1000123 5. Bateman TA. A practical synopsis of cutaneous diseases according to the arrangement of dr. Willan. Longman, Hurst, Rees, Orme, London, 1813 (Google scholar) 6. Callander J, Yesudian PD. Nosological nightmare and etiological enigma: A history of alopecia areata. Int J Trichology 2018; 10(3): 140-141

18 І Medical Magazine | август 2020

7. De Lacroix FB. Nosologia Methodica.

Amsterdam: Fratr de Tournes; 1763. (Google scholar) 8. Tosti A, La Placa M, Placucci F, Gentilomi G, Venturoli S, Zerbini M, Musiani M. No correlation between cytomegalovirus and alopecia areata. J Invest Dermatol 1996; 107: 443 9. Garcia-Hernandez MJ, Torres MJ, Palomares JC, Rodríguez-Pichardo A, Aznar J, Camacho F. No Evidence of cytomegalovirus DNA in alopecia areata (letter). J Invest Dermatol 1998; 110: 185 10. Gupta MA, Gupta AK, Watteel GN. Stress and alopecia areata: a psychodermato-

logic study. Acta Derm Venereol 1997; 77: 296-298 11. Roselino AM, Almeida AM, Hippolito MA, Cerqueira BC, Maffei CM, Menezes JB, Vieira RE, Assis SL, Ali SA. Clinical-epidemiologic study of alopecia areata. Int J Dermatol 1996; 35: 181-184 12. Xin C, Sun X, Lu L, Yang R, Shan L, Wang Y. Increased incidence of thyroid disease in patients with alopecia areata: a systemic review and meta-analysis. Dermatology 2020; 236: 251-254 13. Tobin DJ, Bystryn J-C. Immunity to hair follicle. J InvestDermatol 1995; 104:

13S-14S 14. McElwee, Pickett P, Oliver R. The DEBR rat, alopecia areata and autoantibodies to the hair follicle. Br J Dermatol 1996; 134: 55-63 15. Tobin DJ, Sundberg JP, King LE, Boggest D, Bystryn J-C. Autoantibodies to hair follicles in C3H/HeJ mice with alopecia areatalike hair loss. J Invest Dermatol 1997; 109: 329-333 16. Paus R, Bertolini M. The role of hair follicle immune privilege collapse in alopecia areata: status and perspectives. J Invest Dermatol 2013; 16: S25-S27

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

А. Чепилев, Д. Николаева, М. Къчева, М. Хитова Клиника „Евродерма“ София

Ключови думи: затлъстяване, витамин D, хранителен прием, мастна маса.

Алопеции

Класификация и етиология Алопеция е медицинският термин, обобщаващ всички форми на необичаен косопад в областта на скалпа и останалите участъци от тялото, и е често срещана патология в клиничната практика. Съществуват стотици болестни или физиологични състояния, които протичат с патологична загуба на косми. Съответно, алопециите могат да бъдат класифицирани по различни показатели, като това дали се дължат на вродена аномалия или са придобити в по-късна възраст, дали протичат с дифузна или ограничена („гнездна”) загуба на коса, дали са наследствени или придобити, андроген-зависими или андроген-независими, остри или хронични и т.н. Най-често алопециите се разделят на обратими (нецикатрициални) и необратими (цикатрициални).

НЕЦИКАТРИЦИАЛНИ АЛОПЕЦИИ Нецикатрициалните алопеции представляват форми на косопад, при които изтъняването и опадането на космите по скалпа не води до образуване на ръбец (цикатрикс) около космения фоликул като краен резултат. Това са най-често срещаните състояния на алопеция. Подразделят се на локализирани и дифузни. Към локализираните алопеции се включват tinea capitis, алопеция ареата, тракционна алопеция, трихотиломания, както и други по-рядко срещани заболявания. Сред дифузните алопеции от най-голямо значение са андрогенната алопеция, алопеции, свързани с ендокринни заболявания; алопеции, вследствие на прием на медикаменти и следродова алопеция. Локализирани нецикатрициални алопеции Tinea capitis представлява дерматофитна инфекция на капилициума, дължаща се на инвазия на микотични причинители от родовете Trichophyton и Microsporum в ствола на космите. По-характерна е за детската възраст и се представя от косопад, зачервяване и залющване на кожата на засегнатата зона. Трихофитията поразява екто- и ендотрикса на косъма, като отличителна черта е, че космите са начупени на нивото на кожата и се виждат 20 І Medical Magazine | август 2020

като „черни точки“. Под светлината на Wood флуоресцират в зелено. При микроспорията засягането е на ниво ектотрикс и космите са начупени на 2-3 мм над нивото на кожата и са обвити от бели „маншончета“ от спори. Не се наблюдава флуоресценция. Терапията включва локално и системно приложение на антимикотици, както и шампоани, съдържащи селен, цинк, повидон-йодин. Алопеция ареата се характеризира с опадане на космите във вид на окръглени полета, локализирани във всички окосмени области на кожата. Причините за възникване на заболяването не са напълно изяснени, но се предполага автоимунен процес, индуциран от определени тригери. При голяма част от пациентите се откриват фокални инфекции, след отстраняването или спонтанното излекуване на които, настъпва оздравителният процес. Имат се предвид и генетични и ендокринни фактори (щитовидни заболявания, диабет). В много случаи болестта или рецидивите настъпват след психични травми – уплаха, силни психични преживявания (изпити, сценични изяви и др.). Алопеция ареата понякога се съчетава с хипогамаглобулинемия, витилиго, различни автоимунни заболявания като пернициозна анемия, хронични хепатити и др. Наблюдава се и нокътно засяга-

не. Алопетичните полета обикновено не са придружени със субективни оплаквания, въпреки че някои пациенти съобщават за усещане за парене и бодежи (триходиния). Често лезиите биват открити съвсем случайно, например при посещения във фризьорския салон. Състоянието е обратимо, но при липса на лечение зоните се разрастват, конфлуират и може да се стигне до тотална липса на коса по капилициума (alopecia totalis) и дори до пълно обезкосмяване (alopecia universalis). Терапевтичният подход е насочен към откриване на тригера и противодействие на имунния процес. Тракционна алопеция се получава, когато косите по слепоочията силно се опъват, например при прически от типа на „конска опашка“, „кок“ или други фризьорски манипулации. Вследствие продължителната тракция, постепенно настъпва разхлабване на косъма в космената торбичка, което води до възпалителни промени на фоликула. Процесът по принцип е обратим, но при персистиране на травмата, с течение на времето настъпва разрушаване на космените фоликули с резултат тракционна алопеция с перманентен характер. Трихотиломанията е своеобразна механично предизвикана алопеция, вследствие нервен тик, който се про-

явява при по-силно психическо напрежение, предимно у деца и млади невропатични индивиди. Болните захващат космите в достъпните области на тялото и ги отскубват, при което някои от космените стебла се накъсват на различна височина. Най-често са засегнати космите на капилициума, миглите, веждите и аксиларните гънки. За лечението на трихотиломанията допринасят обръсването или ниското подстригване на космите, а след умело психотерапевтично повлияване тази алопеция може да бъде напълно преодоляна.

та проява е симетрично оредяване на космите до алопеция във фронто-темпоралната област, към която се прибавят изменения на вертекса. С течение на времето двата участъка конфлуират. Процесът напредва бавно, без субективни оплаквания, като в началото космите се заместват от изтънени, дистрофични и депигментирани косми, които също опадат. Кожата на капилициума става гладка, лъскава и с напредването на възраст­ та леко атрофира. Космите, разположени в окципиталната област, обикновено не се засягат.

Дифузни нецикатрициални алопеции Андрогенната алопеция е най-често срещаният вид алопеция и засяга предимно мъжете в зряла възраст. Ключова роля и при двата пола оказват андрогенните стимули и генетичната предиспозиция. От голямо значение е ензимът 5α-редуктаза, който разгражда тестостерона до дихидротестостерон (DHT), чието натрупване води активиране на специфични андрогенни рецептори в косъма. Впоследствие DHT се трансферира до ядрото на клетките, където повлиява генната експресия. Настъпва инхибиране на метаболизма на космените фоликули и в резултат се скъсява фазата на анаген, докато телогенът остава непроменен. С течение на времето и преминаването на няколко последователни цикъла косменият фоликул постепенно започва да се смалява, процес известен под наименованието „миниатюризация на космените фоликули“. В засегнатите участъци терминалните дълги косми обикновено се заменят с нежни, почти безцветни велус-косми. При тежки и продължителни форми постепенно се променя и кожата на обезкосмените участъци. Тя става лъскава, леко атрофична и с изгладен релеф. Тъй като този вид косопад е свързан с действието на андрогените както при мъжете, така и при жените, оттук и наименованието „андрогенна“ алопеция.

При женския тип алопеция настъпва само значително разреждане на космите във фронто-темпоралната област до вертекса и много рядко се достига до състояние на истинска алопеция. Жените имат по-ниски нива на циркулиращия тестостерон, по-ниски нива на ензима 5α-редуктаза на космените фоликули на скалпа, където от друга страна е повишено количеството на ензима ароматаза, отговорен за превръщането на тестостерона в естрадиол. Този вид косопад започва обикновено в предклимактичната възраст и често се съпровожда от pityriasis simplex capilitii, seborrhea oleosa, сърбеж и хирзуитизъм. Терапевтичните подходи при андрогенната алопеция включват стимулиращи растежа шампоани, мезотерапии, Миноксидил, антиандрогени и трансплантация на коса. В процес на проучване са ефективността на нискоинтензивните лазери и плазмотерапиите.

Андрогенната алопеция се разделя на мъжки тип и женски тип. Мъжкият тип алопеция започва след 20-годишна възраст. Начална-

Телогенният дефлувиум представлява реактивен косопад, при който смущението в космения цикъл се дължи на преждевременно преминаване на анаген-космите по капилициума в телоген. Броят на телогенните косми нараства. Клинично дифузното опадване на космите е единственият симптом. В зависимост от броя на засегнатите фоликули и продължителността на въздействие на етиологичния агент, видимо разреждане на косата може да липсва или да е различно проявено. При опадане на 25% от космите се на-

блюдава изразено разреждане с латентен период от 2-3 месеца. По-често е засегнат женският пол. Етиологичните фактори са бременност, психична травма, преживян силен стрес от хирургична интервенция, белтъчно гладуване, фебрилни заболявания (скарлатина, тиф, грип), хронични заболявания (неоплазми, левкемии), железен дефицит и др. Сезонният косопад през есента също е пример за телогенен дефлувиум. По време на бременността косменият фоликул остава по-дълго във фаза на анаген и физио­ логичната промяна на космите е забавена. След раждането около 30% от космите изпадат във фаза на телоген, което води до разреждане на косата. Тъй като телогенната фаза трае около 3 месеца, косопадът е най-силно изразен към третия месец след раждането. Скоро след отделянето на телогенните косми настъпва растеж на нови косми и нормалното окосмяване се възстановява без лечение. При различни ендокринни заболявания също може да се развие дифузна алопеция. Щитовидната жлеза регулира обмяната на веществата в организма. Както намалената (хипотиреоидизъм), така и увеличената й функция (хипертиреоидизъм) често се проявяват с дифузен косопад. Косата става суха, изтънена и чуплива. Състоянието бързо се повлиява от лечение на подлежащия тиреоиден дисбаланс. При хипофункция на хипофизата, т. нар. хипопитуитаризъм, се наблюдава разреждане на косата и на вторичните, т.нар. сексуални косми. Загубата на коса понякога може да бъде причинена от диабет или хранителни разстройства като анорексия, булимия, недоимъчно хранене с дефицит на белтъчини, цинк и др. При тях космите са тънки, губят блясъка си и са слабо пигментирани. Анагенният дефлувиум представлява косопад, който се дължи на действието на различни химични вещества, използвани за терапевтични цели, инцидентно, професионално или битово. [www.medmag.bg ] 21

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Те оказват инхибиращ ефект върху анагенната фаза на космите. Най-често срещаният етиологичен ­агент­са цитостатиците, използвани в онкологията. Те инхибират митозите в матрикса на анагенните косми и водят до стеснение на косменото стъбло, което се счупва лесно. Някои от космените фоликули преминават преждевременно в телоген. Така в рамките на 3 седмици след стартиране на терапията космите стават тънки, чупливи и започват да опадат. Процесът е обратим. След прекратяване на лечението обикновено косата се възстановява, но в някои случаи като остатъчен ефект може да настъпи промяна в структурата или цвета на косата. Други медикаменти и токсични вещества, които могат да предизвикат дифузна алопеция са някои антикоагуланти (хепарин, хепароиди, кумарини), тежки метали (талий, бисмут, живак, арсен, кадмий), тиреостатици, пропранолол, антималарици, лъчелечение и др. Косопадът е обилен и започва внезапно около месец след действието на причинителя. ЦИКАТРИЦИАЛНИ АЛОПЕЦИИ Цикатрициалните алопеции са необратими алопеции, при които вследствие на възпаление и последващата увреда на космените фоликули, последните се заменят с новообразувана съединителна тъкан. Биват първични, вторични и хередитарни (вродени). Съществуват редица вродени алопетични състояния, дължащи се на генетични аномалии. При вродената недостатъчност на кератин 5 космените фоликули са налични, но космите не могат да израснат. Конгениталните нарушения в метаболизма на витамин Д също водят до алопеция. Друг механизъм за вродена алопеция е нарушението в космения цикъл, където броят и структурата на фоликулите е нормална, но анагенната (растежната) фаза е скъсена. Съществува заболяване, при което пациентите имат триъгълно алопетично поле с липса на космени фоликули по фронто22 І Medical Magazine | август 2020

темпоралната повърхност. То е налично още при раждане, но се забелязва след няколко години. Често родителите погрешно го отдават на акушерска манипулация. За съжаление, при вродените състояния няма утвърдено лечение. Първичните цикатрициални алопеции настъпват при редица инфламаторни заболявания, при които възпалителният процес е локализиран в космените фоликули, които се разрушават трайно и необратимо. Системният лупус еритематозус е системно заболяване на съединителната тъкан с неизвестна етиология и автоимунна генеза. При неговата кожна форма – хроничния дискоиден кожен лупус – засягане на скалпа има при 1/3 от пациентите. Хроничното перифоликуларно възпаление води до перманентната увреда на фоликулите. Това заболяване е най-честата причина за цикатрициална алопеция при чернокожи. При по-стари лезии доминират атрофията и дисхромичните промени. Лихен планопиларис е форма на лихен планус, която засяга и космените фоликули. Наблюдава предимно при жени на средна възраст. Характеризира се с обезкосмени полета, в чиято периферия се наблюдават перифоликуларно разположени сквами и хиперкератотични “запушалки”. По принцип при лихен планус атрофията е рядка, но в случаите когато е налична предизвиква цикатрициална алопеция. Важна е диференциалната диагноза с лупус еритематозус. Фронталната фиброзираща алопеция е вариант на лихен планопиларис, която обхваща фронталната окосмена част на скалпа. От нея страдат главно много светли жени, преминали през менопауза. Централна центрифугална цикатрициална алопеция е заболяване с неизвестна етиология. Тази форма на алопеция, засягаща главно жени на средна възраст от тъмната раса, започва със загуба на коса в областта

на темето, като постепенно зоната се разширява. Други симптоми, като сърбеж и дразнене на скалпа, може да присъстват. Терапията цели предотвратяване на прогресията на заболяването. Съветва се да се избягват травмиращи косата процедури, като боядисване, изправяне и др. Псевдопелада на Broq е състояние, което и до ден днешен предизвиква спор относно класификацията си. Все повече се утвърждава мнението, че това не е отделна нозологична единица, а късна форма на други цикатрициални алопеции. Въпреки това, солидни доказателства няма за нито една от двете тези. Тя се разделя на два типа – първична идиопатична и късна форма на цикатрициална алопеция (лупус, лихен планопиларис), при която патофизиологията отговаря на подлежащото заболяване. Вторичните цикатрициални алопеции възникват в резултат на инфилтративни възпалителни заболявания (саркоидоза, карциноми), инфекции (фавус, VZV) или физични травми (изгаряне, облъчване), при които космите се засягат вторично. Страничен ефект на лъчетерапията при онкоболните пациенти може да бъде алопецията. Товa е резултат от високата чувствителност на космените фоликули в анагенна фаза към радиацията. Загубата на дистрофични косми се дължи на масивната увреда на фоликуларния келтъчен матрикс. При доза от 3 GY се манифестира обратима загуба на коса, докато при 5 GY алопецията става перманентна. След приключване на лъчетерапията са нужни около 2-4 месеца за възстановяването на косата при обратимите случаи. Има данни за протективен ефект от приемането на витамин Д3 и простагландин E2 преди започване на облъчването. Диагностиката и терапията на алопециите е предизвикателство пред дерматолога, изискващо добро познаване на патогенезата, квалификация за трихоскопско изследване и разнообразни възможности за лечение.

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Ц. Абаджиева, Л. Тодорова Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет Пловдив

Ключови думи: Alopеcia areata

Alopеcia areata

Съвременно лечение Alopеcia areata (AA) е често срещано заболяване, засяга и двата пола и може да възникне във всяка възраст. Представлява нецикатризираща загуба на коса с неясна етиология и патогенеза. Заболяването е терапевтичен проблем. Не е известно лечение, което да излекува заболяването и няма доказана терапия, която да индуцира или подържа ремисия. Представени са различни терапевтични възможности при заболяването.

Alopеcia areata (AA) е често срещано заболяване, засяга и двата пола и може да възникне във всяка възраст. Представлява нецикатризираща загуба на коса, която в зависимост от разпостранението се класифицира на alopecia parcialis, загуба на коса в отделни полета; alopecia totalis, засягаща целия скалп; alopecia universalis, със загуба на всички косми. Етиологията и патогенезата са неясни. Заболяването е терапевтичен проблем. Не е известно лечение, което да излекува заболяването и няма доказана терапия, която да индуцира или подържа ремисия. Настоящите терапевични възможности включват различни групи лекарства, които се прилагат локално, интралезионално или системно[1]. КОРТИКОСТЕРОИДИ Кортикостероидите (КС) са най-разпостраненото лечение за АА. Прилагат се по различен начин, локално, интралезионално, системно. Ефектът на кортикостероидите се основава на тяхното антиинфламаторно действие. Най-често приложението е локално. Системно кортикостероидно лечение би могло да се препоръча в активна 24 І Medical Magazine | август 2020

фаза на болестта, при пациенти с бързо прогресираща и обширна АА. Изпробвани са различни схими като еднократно приложение, алтерниращи дози prednisone като продължително лечение, краткосрочно лечение с високи дози methylprednisolonе, намаляване на дозата в продължение на седмици, интервална терапия с намаляване на дозата в продължение на 1 седмица всеки месец за период от 3-6 месеца[2]. Страничните ефекти от системното и интралезионално лечение с кортикостероиди заслужават внимание и следва да се преценява риск и полза.

CYCLOSPORIN Cyclosporin е имуносупресивно лекарство, което инхибиране активацията на Т-клетките и супресира продукцията на interferon gamma. Прилаган е в доза 6 mg/kg за 12 седмици[3]. Използван е и комбинация с methylprednisolonе. Чест страничен ефект на сyclosporin е хипертрихоза, каквато възниква при почти 80% от пациентите и вероятно е резултат от пролонгирането на анагена.

TACROLIMUS Tacrolimus e топичен калцинеуринов инхибитор. Tacrolimus и pimecrolimus инхибират транскрипцията след Т-клетъчна активация на някои цитокини. Съобщени са случаи с неуспешно приложение на топичен tacrolimus и pimecrolimus при АА[4,5]. ФОТОТЕРАПИЯ Прилага се орална и топична PUVA (psoralen и ultraviolet A светлина). Съобщенията за ефекта на PUVA при АА са различни, варират от под 15% до повече от 70%[6]. Съобщено е, че NBUVB (narrow band UV light B) не е ефикасно лечение при АА[7]. Приложение на 308nm ексимерен лазер е показало растеж на коса при 41.5% при парциална АА, но резултатите при тотална и универсална АА са лоши[8]. Инфрачервена терапия като мoнотерапия и комбинация с други методи е показала вариращ успех. Фотодинамична терапия при АА не е показала ефект. ТОПИЧНА ИМУНОТЕРАПИЯ Топичната имунотерапия се основава на предизвикването на алергичен контактен дерматит чрез прилагане на мoщни алергени на кожата

без косми. Контактната имунотерапия е едно от най-ефективните лечения за АА и се препоръчва като първа линия лечение[6]. Топичната имунотерапия включва dinitrochlorbenzene (DNCB), diphenocyprone (DPCP), squaric acid dibuteryl ester (SADBE), anthralin (dithranol). ТОПИЧЕН MINOXIDIL Топичен minoxidil 2% или 5% се прилага при АА два пъти дневно. Малко проучвания съобщават успешно лечение. Млади пациенти отговарят по-добре отколкото възрастни. След пре-

установяване на апликацията израстналата коса опада[9].

SULFASALAZINE Sulfasalazine има имуномодулаторно и имуносупресорно действие. Инхибира хемотаксиса на инфламаторните клетки, пролиферацията на Т-клетките, цитокините interleukin (IL)-2, interferon gamma, IL-1, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), IL-6 и продукцията на антитела. Съобщен е приемлив растеж на коса при 2325.6% от пациентите с АА[10]. [www.medmag.bg ] 25

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

ПРОСТАГЛАНДИНОВИ АНАЛОЗИ Latanoprost и bimatoprost са простагландинови аналози, които се употребяват при глукома и причиняват хипертрихоза на клепачите и областта на скулите. Проучване показва приемлив растеж на коса при 45% от случаите в групата, третирана с latanoprost[11]. Съобщено е успешно приложение на bimatoprost с козметично приемлив растеж на мигли при 43.2% от пациентите с АА универсалис[12]. МЕЗОТЕРАПИЯ Мезотерапията се изпълнява чрез интрадермални и субкутанни инжекции съдържащи фармацевтични съставки, хомеопатични средства, витамини, хранителни вещества и ензими. ДРУГИ СРЕДСТВА Methotrexate е показал растеж при 57% от пациентите с АА, а в комбинация с prednisolone ефектът е 64%[13]. Началото на растеж на коса е средно след 3 месеца. Отбелязаните странични ефекти са транзиторно повишени трансаминази, гадене, лимфопения.

Azathioprine е прилаган в отворено проучване в доза 2 mg/kg/дневно за 6 месеца и е съобщен растеж на коса при 52.3%[14]. Добавяне на антихистамини като fexofenadine и ebastine е установено, че са полезно при АА, асоциирана с атопичен дерматит[6].

Capsaicin е прилаган в рандомизирано проучване при 50 пациента с петни-

ста АА, в сравнение с 0.5% clobetasol унгвент за 6 седмици и 9.5% показват козметично приемлив растеж на коса през 12 седмица и при двете групи[15] (Ehsani et al., 2009). Криотерапия с течен азот е лесно приложим метод. Течен азот пилаган веднъж седмично за 4 седмици води до възстановяване на 60% от загубената коса при 97% от третираните пациенти с АА[16]. БИОЛОГИЧНИ СРЕДСТВА Биологични средства като infliximab, etanarcept, adalinumab и efalizumab са прилагани при АА без ефект[2]. През последните години са публикувани съобщения за пациенти с АА, реагиращи на инхибитори на Janus киназата (JAK). Инхибирането на JAK-STAT сигналния път, води до растеж на косата и подкрепя тезата, че АА е свързан със сигналния преобразувател на Janus-киназа. Съобщава се за употребата на baricitinib (JAK 1/2), ruxolitinib (JAK 1/2) и tofacitinib за лечение на АА в проучвания върху животински модели и казуси при хора. Към този момент официалните клинични изпитвания продължават и скоро ще се появят окончателни резултати относно безопасността и ефикасността на JAK инхибиторите при лечението на АА[17]. Плазма богата на тромбоцити (PRP) Проучвания сочат, че интрадермални и субкутанни инжекции с автоложна плазма богата на тромбоцити (PRP) могат да имат положителен терапевтичен ефект при АА. Терапията е лес-

но изпълнима и показва ефективни резултати без сериозни неблагоприятни ефекти. PRP терапията може да бъде разглеждана като алтернатива за лечението на АА[18,19]. PRP съдържа повече от 20 вида растежни фактори като platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), and transforming growth factor (TGF-β1). PRP терапията действа върху почти всички основни компоненти, необходими за оцеляване на космените фоликули (PDGF), стволовите клетки (SCF), DP (IGF и bFGF), m.arrector pillorum (bFGF, IGF), кръвоносни съдове (VEGF и PDGF) и невронни клетки (nerve growth factor - NGF). По този начин PRP подобрява общата среда за оцеляване на КФи и околните поддържащи структури и помага за възстановяване на миниатюризацията[20]. БЕЗ ТЕРАПИЯ Спонтанна ремисия настъпва при до 80% от пациентите с ограничена загуба на коса в продължение на 1 година. Известни са случаи на дълготрайна тотална или универсална АА, при които след време настъпва спонтанна ремисия. ПСИХОТЕРАПИЯ На пациентите с АА може да се помогне да се справят със заболяването по различни начини като се обяснява естеството на заболяването, прилага се психотерапия, хипнотерапия, антидепресанти, и се създават групи за взаимопомощ. Използвани съкращения: Alopеcia areata – AA

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Абаджиева Ц. Алопеция ареата. Нецикатризиращи алопеции, Лакс Бук, Пловдив, 2017 г.

2. Otberg N. Systemic treatment for alopecia areata. Dermatol Ther 2011; 24: 320-325 3. Gupta AK, Ellis CN, Cooper KD, Nikoloff BJ, Ho VC, Chan LS, Hamilton TA, Teller DC, Griffits CE, Voorhees JJ. Oral cyclosporine for treatment of alopecia areata. A clinical and immunihistochemical analysis. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 242-250 4. Price V, Willey A, Chen BK. Topical tacrolimus in alopecia areata. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 138-139 -не 5. Rigopoulos D, Gregoriou S, Korfitis C, Gintzou C, Vergou T, Katrinaki A, Kalogeromitros D. Lack of response of alopecia

areata to pimecrolimus cream. Clin Exp dermatol 2007; 32: 456-457 - не 6. Ito T. Advances in the management of alopecia areata. J Dermatol 2012; 39: 11-17 7. Bayramgürler D, Demirsoy EO, Aktürk AS, Kýran R. Narrow ultraviolet B phototherapy for alopecia areata. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2011; 27: 325-327 8. Al-Mutairi N, Eldin ON. Clinical profile and impact on quality of life: seven years experience with patients of alopecia areata. Indian J Dermatol, Venereol leprol 2011; 77: 489-493 9. Khoury EL, Price VH, Abdel-Salam MM, Stem M, Greenspan JS. Topical minoxidil in alopecia areata: no effect on the perifollicular lymphoid infiltration. J Invest Dermatol

26 І Medical Magazine | август 2020

1992; 99: 40-47 10. Rashidi T, Mahd AA. Treatment of persistent alopecia areata with sulfasalazine.

Int J Dermatol 2008; 47: 850-852 11. Coronel-Perez IM, Rodriguez-Rey EM, Camacho-Martinez FM. Latanoprost in the treatment of eyelash alopecia in alopecia areata universalis. J Eur Acad dermatol Venereol 2010; 24: 481-485 12. Vila TO, Camacho Martinez FM. Bimatoprost in the treatment of eyelash universalis alopecia areata. Int J Trichol 2010; 2: 86-88 13. Chartaux E, Joly P. Long-term follow-up of the efficacy of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia areata totalis or universalis. Ann Dermatol Venere-

ol 2010; 137: 507-513 14. Farshi S, Mansouri P, Safar F, Khiabanloo SR. Could azathioprine be considered as a therapeutic alternative in the treatment of alopecia areata? A pilot study. Int J Dermatol 2010; 49: 1188-1193 15. Ehsani A, Toosi S, Seirafi H, Akhyani M, Hosseinu M, Azadi R, Noormohamadpour P, Ghanadan A. Capsaicin vs clobetasol for the treatment of localized alopecia areata.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 1451-1453 16. Lei Y, Nie Y, Zhang J, Liao D, Li H. Effect of superficial hypothermic cryotherapy with liquid nitrogen on alopecia areata. Arch Dermatol 1991; 127: 1851-1852 17. Crowley EL, Fine SC, Katipunan KK, Goo-

derham MJ. The use of janus kinase inhibitors in alopecia areata: a review of the literature. J Cutan Med Surg 2019; 1-9 18. Khan B, Sharma R, Borkar MA. A randomized, double blind, placebo controlled, split patch study to evaluate the effect of platelet rich plasma on alopecia areata. Int Res Med Sci 2018; 6(8): 2696-2704 19. Velappan R, Nallu K, Ramasamy S, Chandrasekar M. A prospective study on the efficacy of platelet rich plasma in alopecia areata.

Int J Res Dermatol 2019; 5(3): 583-586 20. Garg S, Manchanda S. Platelet-rich plasma—an “Elixir” for treatment of alopecia: personal experience on 117 patients with review of literature. Stem Cell Investig 2017; 4: 64–64

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

В. Брощилова1,2, Ж. Димитрова2, Цв. Калинова2, И. Юнгарева3, С. Мáрина3 1 Катедра по дерматология и венерология, ВМА - София 2 Катедра по инфекциозни болести, паразитология и венерология, МУ - Варна 3 Катедра по дерматология и венерология, МИ на МВР - София

Ключови думи: фоликуларна меланогенеза, промени в цвета на косата.

От цвета на косата към диагнозата Цветът на косата e физична характеристика, която допринася за изграждане на външния вид, подпомага комуникацията на човека и има важно полово и социално значение. Процесът на меланогенеза в космения фоликул зависи от генетични и биохимични физиологични процеси, както и от правилното епитело-меланоцитно взаимодействие. Цветът на косата се определя от меланина, придаващ различните нюанси на сиво, жълто, кафяво, червено и черно. Различни клинични състояния, свързани с промяна в цвета на косата, могат да възникнат в резултат на генетични меланогенетични промени, прехвърляне на пигмент към дефектни кератиноцити на луковицата или на нарушени сигнални пътища на трансдукция. Целта на настоящия обзор е да представи обновена информация за съвременните разбирания на фоликуларната меланогенеза, както и нейните патолого-анатомични промени, отразяващи специфичните за някои заболявания фенотипи.

ВЪВЕДЕНИЕ Цветовият спектър на косата се определя от синтезата на два основни типа меланин – еумеланин и феомеланин. Космено-фоликулната пигментна единица се състои от фоликуларни меланоцити, кератиноцити и фибробласти от дермалната папила. Процесът на фоликуларен меланинов синтез включва образуването на меланин от фоликуларните мелано­ бласти, прехвърляне на меланозоми в кортикалните и медуларни кератиноцити и преразпределяне на меланиновите гранули в кортекса и паракортекса на космения ствол. Този процес се регулира от редица ензими, структурни и регулаторни протеини, транспортери и рецептори (активирани или инхибирани през различните фази от космения цикъл и на различни нива на космения фоликул). В горната част на космения паракортекс се намира резервоар от „спящи“ стволови меланобласти, които се активират от физиологични условия – например в крайния стадий на телогена или от патологични 28 І Medical Magazine | август 2020

състояния, свързани с необходимост от израстване на косъма. МЕЛАНОЦИТИ И МЕЛАНОГЕНЕЗА Фоликуларната меланогенеза е строго зависима от анаген фазата на космения цикъл, наличието на меланинови прекурсори и на хормонални и вътрешни пътища на сигнална трансдукция[1,2]. Сред най-важните регулатори на процеса са АКТХ, МСХ, c-Kit, както и рецепторите за ендотелин и техните лиганди. За разлика от епидермалната меланогенеза, фоликуларната меланогенеза се активира само през анагена, т.е тя е цикъл зависима[2,3]. Налице е комплексен генетичен контрол, регулиран от над 150 алела в над 90 локуса, осигуряващ навременна и ограничена продукция на ензими, структурни протеини, транскрипционни регулатори, транспортери, рецептори и техни лиганди. Регулацията на активността се осъществява постепенно и протича в следния ред: клетъчен синтез във фоликуларния меланоцит, органна дистрибуция в космения фоликул и по-

етапно развитие от невралната тръба до меланобластната пролиферация в кожата с диференциация и пролиферация на зрели меланоцити. Меланобластите произхождат от невралната тръба[3,4]. Тяхната диференциация е силно зависима от микроофталмия– асоцииран транскрипционен фактор, ендотелин-3 и фибробластен растежен фактор-2. С-kit позитивните меланоцити населяват регенеративните космени фоликули. Ключов момент в привличането на меланоцити към косъма е експресията на c-kit транскрипционен фактор. Последният е необходим за активиране на фоликуларните меланоцити по време на космения растеж[5]. Отделните анатомични зони се населяват от специфични меланоцитни популации. Дихидрофенилаланин(ДОПА)-позитивни меланоцити се откриват в инфундибулума и в горната част на папиларната дерма. Тази популация от клетки изгражда най-важния резерв от меланогенетични клетки през фазата на анаген6. Средната и долната част от външната обвивка на косме-

ния ствол, периферния булб, както и проксималния космен матрикс съдържат ДОПА-негативни меланоцити, експресиращи c-kit и bcl-2, определящи ги като стволови клетки за меланинова ресинтеза при навлизане във фазата на анаген[6]. Меланогенетичните фоликуларни меланоцити населяват горната част на космената луковица. В сравнение с епидермалните меланоцити, тези в космения фоликул са по-големи, с повече разклонения и с по-висока метаболитна активност, обезпечена от наличието на повече органели. По-голяма част от прехвърлените меланозоми са непроменени с напълно запазен меланин в тях. Това е друга разлика от епидермалните кератиноцити, където меланинът е напълно разграден. В резултат на този процес на диференциация, при хората с еумеланотична кожа може да се наблюдава съчетание на светла кожа с черна коса и сини очи[7,8]. ЕУМЕЛАНИН И ФЕОМЕЛАНИН Синтезът на меланин е свързан с превръщане на аминокиселината тирозин в ДОПА чрез ензима тирозиназа. Веднъж образуван, ДОПА се конвертира или до еумеланин или до феомеланин, в зависимост от локалната концентрация на водородни йони, метални катиони и тиоли[9]. Регулацията на този процес е зависима от видово-специфични тирозиназа протеини (TRP), които са силно устойчиви и биохимично стабилни. Те осигуряват синтеза на еумеланин чрез подходящо модифициране на ензима тирозиназа, стабилизиране на нейната ензимна активност и поддържане на структурния интегритет на меланозомите. Разграждането на тези протеини регулира следващите стъпки от еумеланиновата синтеза чрез повишаване на вътреклетъчното pH и индуциране образуването на меланозоми[10,11]. Установено е сходство между фоликуларните и епидермалните меланоцити. Те са по-големи и електронномикроскопски по-плътни във фоликулите на черните коси, по-малки – при кафявите коси и слабо меланизирани и често представени само в меланозомния матрикс при русите коси. Феомеланозомите при червенокосите имат везикуларен матрикс с неправилно флокулиращ материал. Еумеланините и феомеланините могат да се срещат едновременно в един вид клетки, но се произвеждат само през различните фази на космения цикъл[12]. РЕГУЛАЦИЯ НА ФОЛИКУЛАРНАТА МЕЛАНОГЕНЕЗА Нормалната фоликуларна меланогенеза зависи от стволово-клетъчен фактор/c-kit тран-

сдукционни пътища. Това усилва синтеза на меланин чрез свързване на локално произведения проопиомеланокортин (ПОМК)-произхождащ адренокортикотропен хормон (АКТХ) и меланоцит-стимулиращ хормон (МСХ)[13]. Ендорфин/опиат рецепторната система също стимулира фоликуларната и епидермалната меланогенеза чрез индуциране образуването на дендритни разклонения и транспорта на меланозоми. Тези вътрешно-хормонални регулаторни пътища са силно зависи от генетични фактори и от екзогенни фактори на средата[14]. При фамилии с ПОМК–генна мутация не може да се произведе еумеланин и се образува фенотип с червена коса. Намалената тирозиназна активност, инхибирана от меланогенетичния фактор-ASP превключва синтеза на еумеланин във феомеланин. Други инхибитори на меланогенезата са мелатонин, IL-1, IL-6, TNF-α, трансформиращия растежен фактор-β, INF-γ, глюкокортикостероиди, тиронин, допаминергични и холинергични агонисти[15]. Липсата на лизозомни ензими може да засегне образуването на меланозоми. Дефицитът на ензима papain-like lysosomal cystein eprotease cathepsin L (CTSL) е свързан с вакуолизация на меланоцитите, нестабилност в структурата на меланозомите и неадекватен дендритен транспорт[14,15]. ПОСИВЯВАНЕ НА КОСАТА (CANITIES) Един космен фоликул претърпява около 7-15 меланоцит-обновяващи цикъла, когато няма установено посивяване на косата. Възрастта на посивяване на косата е наследствено-обусловена и расово-зависима. Обикновено настъпва около 30-годишна възраст при бялата раса, през втората половина на третото десетилетие при ориенталците и около средата на 40-те години при африканците[16]. Около 50% от хората имат около 50% посивяла коса на 50-годишна възраст. Тези пигментни промени на косата (сanities) са вследствие постепенна загуба на пигмент след няколко космени цикъла, постепенна загуба на пигмент в космения ствол или поради пълна депигментация на космените влакна. При сивите коси през анафазата на космените фоликули е установен намален брой активни меланоцити. Истински посивялата коса рядко показва тирозиназна активност, а при напълно бялата – липса на ензимна активност[17]. Кератиноцитите на сивата коса не притежават меланинови гранули. Фоликуларните меланоцити са сферични и нямат органели, съдържат по-малко на брой и по-малки по размер меланозоми, как[www.medmag.bg ] 29

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

то и по-малко дендрити. В допълнение, меланиновите гранули са пакетирани в автофаголизозоми, допускащи дефектна и функционална неактивност. Меланоцитите в луковицата при бели и сиви коси могат да бъде вакуолизирани (чест клетъчен механизъм) в отговор на повишен оксидативен стрес или да изчезнат бързо. Мустаците и брадата много често посивяват преди косата по скалпа. Слепоочията се засягат първи, последвани от фронталната и окципиталната зона на капилициума. Бързото, т.нар. „посивяване на косата за една нощ“ възниква в резултат на селективно начупване и опадане на пигментните косми със задържане на непигментираните косми, както е при внезапна, дифузна алопеция ареата. Обикновено посивяването на косата е прогресивно и необратимо. Съществуват единични описани случаи на репигментация при прорастването на коса при алопеция ареата, при витилиго и при болест на Адисон. Установено е, че суплементиране с Р-аминобензоена киселина води до потъмняване на сивата коса[18,19]. ПРЕЖДЕВРЕМЕННО ПОСИВЯВАНЕ НА КОСАТА Преждевременното посивяване на косата настъпва преди 20-годишна възраст за кавказци и преди 30 години за африканци. Процесът е генетично детерминиран, с автозомно-доминантно унаследяване. Определени автоимунни заболявания като пернициозна анемия, хипертироидизъм, понякога и хипотироидизъм, могат да увеличат посивяването на косата при генетично-предразположени пациенти. Премоларната хиподонтия и палмоплантарната хиперхидроза се асоциират с преждевременно посивяване на косата, които са част от синдрома на Böök[20]. При синдрома на Werner се наблюдава посивяване на косата преди 2-годишна възраст[21]. Миотония и мускулна атрофия могат да предшестват посивяването на косата. Синдромът на Rothmund-Thomson винаги е придружен от преждевременно посивяване на косата. Посивяване на косата е характерна черта и за cri du chat синдрома[21]. ПОЛИОЗА Изолиран кичур с бяла коса се означава като полиоза. Обикновено се засягат група от съседни фоликули. При това състояние липсва меланогенеза във фоликулите и в съседния епидермис. НАСЛЕДСТВЕНИ ДЕФЕКТИ При автозомно-рецесивния окулокутанен албинизъм меланоцитите са структурно нор30 І Medical Magazine | август 2020

мални, но ензимно неактивни. Меланоцитната система никога не е лишена напълно от меланин. При бели пациенти косата е типично жълтеникаво-бяла, жълтеникаво-червена или яркочервена. При африканци цветът на косата е бял или жълтеникаво-кафяв[22]. Пиебалдизмът (partial albinism) е автозомно-доминантно нарушение, представящо се с депигментирани участъци по кожата. Обикновено белият кичур коса е единствения признак. Морфологично абнормните меланоцити с премеланозоми се откриват в засегнатите фоликули. Същите биохимични промени са описани при синдром на Tietz, заедно с глухота и хипоплазия на веждите[22].

Dystopia cantharum с латерално разместване на медиалния кантус, хипертрофия на корена на носа и хиперплазия на вътрешната трета на конфлуиращите вежди се асоциира с пиебалдизъм при пациенти със синдром на Waardenburg[22]. Синдромът на Vogt-Koyanagi-Harada се представя от билатерален увеит, лабиринтна глухота, тинитус, витилиго, полиоза, алопеция ареата и менингит. Обикновено заболяването се тригерира от остро фебрилно състояние. Полиозата възниква в 60% от пациентите с туберозна склероза[20,23]. Множествената неврофиброматоза може да се демонстрира с петно от полиоза заедно с cafe-au-lait макули, както и аксиларни и перинеални ефелиди[23]. Синдромът на Chediak-Hagashi е автозомно-рецесивен дефект на мембранно-свързаните органели, представящ се с окуло-кутанна хипопигментация и неправилна фагоцитоза. Косата е сребристо руса и рядка[23]. Фенилкетонурията е автозомно-рецесивно заболяване, вследствие дефицит на фенилаланин хидроксилаза и последваща загуба на тирозин. Намалената пигментация на кожата, косата и очите е свързана с умствено изоставане, екзема и дермографизъм. Правилно хранене и суплементиране могат да възстановят нормалния цвят на косата до два месеца. Грешка в метаболизма на метионина се наблюдава при хомоцистеинурията, протичаща с промени в кератинизацията и избледняване на косата[23].

Повишените серумни нива на метионин при болестта на Оast-house водят до изсветляване на косата и рецидивиращ оток на лицето[23]. ПРИДОБИТИ ДЕФЕКТИ Витилигото е най-честото автовъзпалително заболяване, настъпващо след разрушаване на меланоцитите. Постоянната загуба на пигмент може да възникне при заболявания, протичащи с разрушаване на меланоцити като pityriasis lichenoides и съединително-тъканни синдроми[23]. Стоматологичното лечение може да доведе до поява на бели косми в областта на брадичката[24]. ПРОМЕНИ В ЦВЕТА НА КОСАТА ВСЛЕДСТВИЕ МЕДИКАМЕНТИ ИЛИ ХИМИЧНИ ВЕЩЕСТВА Локалното приложение на Dithranol и Chrysarobin пигментира светлите коси в махагоново кафяви. Resorcin променя цвета на косата от жълт към жълто-кафяв. Перорален Chloroquine модифицира феомеланиновата синтеза и превръща русите коси в червени или сребристобели. Промяната в цвета на косата настъпва първо в темпоралната област и веждите с петнист модел на засягане. Някои антипсихотични медикаменти интерферират с кератинизацията, като причиняват

хипопигментация и оредяване на косата[25].

Minoxidil потъмнява косата като трансформира велус космите в терминални.

Hydroquinone потиска тирозиназната активност и води до хипопигментация на кожата и косата[25]. При аргирия косата по скалпа е сребриста. Потъмняване се наблюдава при болестта на Паркинсон, вследствие лечение с Bromocryptin и Сarbidopa[26]. Много неорганични елементи могат да се свържат с косата. Експозицията на организма на мед в индустрията, плувните басеини или на течаща вода води до оцветяване на косата в зелено. Хора, работещи с кобалт могат да придобият яркосиня коса, а тези в контакт с индиго – тъмносиньо. Сивата коса при пушачи е с жълтеникав оттенък, който се наблюдава и при контакт с пикринови препарати[27]. Сивата коса може временно да потъмнее след възпалителни процеси, след алопеция от лъчетерапия или след химиотерапия[27]. ПРОМЕНИ В ЦВЕТА НА КОСАТА, ВСЛЕДСТВИЕ ДЕФИЦИТНО ХРАНЕНЕ Медните йони участват в химичния

състав на ензима тирозиназа. Дефицит на микроелемента мед в храната се свързва с achromotrichia. Това е и патологичния механизъм при синдрома на Menkes[28]. При пациенти с квашиоркър естествено червените коси стават кафяво-червеникави, а кафявите – руси. Периодичното протеиново недохранване води до т.нар “flag” sign – редуване на абнормно бели и черни ленти по протежение на косъма. Същият феномен е описан при улцеративен колит и след обширна резекция на червата. Тежка желязо-дефицитна анемия може да причини изсветляване на косата. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Фоликуларната меланогенеза е изключително сложен молекулен, биохимичен и невро-ендокринологично зависим процес, който подлежи на регулация от редица външни и вътрешни фактори. Значителни научни усилия са посветени на изясняване природата и регулационните механизми на фоликуларната меланогенеза. Промените в цвета на косата са най-външният белег за специфично системно заболяване, което може лесно да бъде разпознато и правилно верифицирано чрез изучаване на ключовите морфологични характеристики.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Stacey AN, Graeme JF, Baguley BC et al.

Signaling Pathways in Melanogenesis. Int J Mol Sci. 2016; 17: 1144-1145.

2. Ancans J, Tobin DJ, Hoogduijn MJ et al.

Melanosomal pH controls rate of melanogenesis, eumelanin/phaeomelanin ratio and melanosome maturation in melanocytes and melanoma cells. Exp Cell Res. 2001; 268: 26–35.

3. Arck PC, Overall R, Spatz K. Towards a “free radical theory of graying”: melanocyte apoptosis in the aging human hair follicle is an indicator of oxidative stress induced tissue damage. FASEB J. 2006; 20: 1567–1569.

4. Shi Y, Luo LF, Liu XM et al. Premature graying as a consequence of compromised antioxidant activity in hair bulb melanocytes and their precursors. PLoS One. 2014; 9: 935-989.

5. Paus R, Bulfone-Paus S,Bertolini M. Hair Follicle Immune Privilege Revisited: The Key to Alopecia Areata Management. J Invest Dermatol Symp Proc. 2018;

19(1): 12-17.

6. Gilhar A, Landau M, Assy B et al. Melanocyte-associated T cell epitopes can function as autoantigens for transfer of alopecia areata to human scalp explants on Prkdc(scid) mice. J Invest Dermatol.

2001; 117: 1357–1362.

7. Costin GE, Valencia JC, Vieira WD et al.

Tyrosinase processing and intracellular trafficking is disrupted in mouse primary melanocytes carrying the underwhite (UW) mutation. A model for oculocutaneous albinism (OCA) type 4. J Cell Sci 2003; 116: 3203–3212.

8. Yang, Q, Yi S, Li M et al. Genetic analyses of oculocutaneous albinism types 1 and 2 with four novel mutations. BMC Med Genet. 2019; 20: 106-107.

9. Dupin E, Le Douarin NM. Development of melanocyte precursors from the vertebrate neural crest. Oncogen. 2003; 22: 3016–3023.

10. Robinson CL, Evans RD, Briggs DA et al. Inefficient recruitment of kinesin-1

to melanosomes precludes it from facilitating their transport. J Cell Sci. 2017 ;130(12): 2056-2065.

11. Gillbro JM, Marles LK, Hibberts NA et al. Autocrine catecholamine synthesis and the beta 2 adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes. J Invest Dermatol. 2004; 123: 346–353.

12. Ohbayashi N, Fukuda M. Role of Rab family GTPases and their effectors in melanosomal logistics. J Biochem. 2012; 151 (4): 343–351.

13. He L, Eldridge AG, Jackson PK et al.

Accessory proteins for melanocortin signaling: Attractin and mahogunin. Ann NY Acad Sci. 2003; 994: 288–298.

14. Jimbow K, Park J, Kato F et al. Assembly, target-signaling and the intracellular transport of tyrosinase gene family proteins in the initial stages of melanosome biogenesis. Pigment Cell Res. 2000; 13: 222–229.

15. Kushimoto T, Valencia JC, Costin GE et al. The melanosome: An ideal model

to study cellular differentiation. Pigment Cell Res. 2003; 16: 237–244.

16. Nakamura M, Tobin DJ, Richards-Smith B et al. Mutant laboratory mice with abnormalities in pigmentation: Annotated tables. J Dermatol Sci. 2002; 28: 1–33.

17. Oyehaug L, Plante E, Vage DI et al. The regulatory basis of melanogenic switching. J Theor Biol. 2002; 215: 449–468.

18. Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature Graying of Hair: Review with Updates. Int J Trichology. 2018; 10(5): 198– 203.

19. Daulatabad D, Singal A, Grover C et al. Assessment of oxidative stress in patients with premature canities. Int J Trichology. 2015; 7: 91–94.

20. Nigam PK, Nigam P. Premature Greying of Hair (Premature Canities): A Concern for Parent and Child. Journal of Pigmentary Disorders. 2017; (4)1: 2-6.

21. Slominski A, Wortsman J, Plonka PM et al. Hair Follicle Pigmentation. J Invest

Dermatol. 2005; 124(1): 13–21.

22. Agarwal S, Ojha A. Piebaldism: A brief report and review of the literature. Indian Dermatol Online J. 2012; 3(2): 144–147.

23. Saleem K, Azim W. Association of Vitiligo with Other Autoimmune Disorders.

Diabetes Case Rep. 2016; 1(3): 1-3.

24. Kang SH, Won YJ. Facial blanching after inferior alveolar nerve block anesthesia: an unusual complication. J Dent Anesth Pain Med. 2017; 17(4): 317–321.

25. Ricci F, Simine DC, Regno LD et al.

Drug-induced hair colour changes. Eur J Dermatol 2016; 26(6): 531-536.

26. Ito T, Ito N, Bettermann A et al. Collapse and restoration of MHC class-I-dependent immune privilege: exploiting the human hair follicle as a model. Am J Pathol. 2004; 164: 623–634.

27. Cline DJ. Changes in hair color. Dermatol Clin. 1988 ; 6(2): 295-303.

28. Ojha R, Asuri N. Menkes disease: what a multidisciplinary approach can do. J Multidiscip Healthc. 2016; 9: 371–385.

[www.medmag.bg ] 31

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

З. Демерджиева, Б. Ел Дарауиш Клиника по кожни и венерически болести, „Аджибадем Сити клиник Токуда болница“ - София

Ключови думи: Атопичен дерматит, атопичен марш, възпалително заболяване.

Атопичен дерматит Атопичният дерматит е хронично възпалително заболяване на кожата, свързано с кожна хиперреактивност към тригерите на околната среда, и често е първата стъпка в атопичния марш, който включва астма и алергичен ринит. Клиничният фенотип, характеризиращ атопичния дерматит, е продукт на взаимодействията между генетичния потенциал, факторите на околната среда, дефектната функция на кожната бариера и имунологичния отговор.

алергичен ринит. Поради тази причина възниква теорията за „атопичен марш“, която предполага, че AД е част от прогресия, която може да води до последващо алергично заболяване на други епителни бариерни повърхности[2,3]. КЛИНИЧНА КАРТИНА Според възрастовите морфологични особености се дели на три периода. Първият период обхваща възрастта от 0-3 години. Обривът се локализира симетрично в областта на бузите и брадичката, но може да засегне и екстензорните зони на колене и лакти. Представя се от еритемо-инфилтративни плаки с неясни граници.

ОПИСАНИЕ Атопичният дерматит (АД) е хронично-рецидивиращо, сърбящо, незаразно инфламаторно заболяване на кожата, което обикновено започва в ранна детска възраст, но засяга и значителен брой възрастни[1]. В повечето случаи има периоди на обостряния, които са последвани от пе32 І Medical Magazine | август 2020

риоди на ремисии. Много деца с атопичен дерматит влизат в постоянна ремисия на заболяването като възрастни. АД обикновено се свързва с повишени нива на имуноглобулин Е (IgE). Често е първото заболяване, което се появява в редица алергични заболявания - включително хранителна алергия, астма и

Вторият период обхваща възрастта от 3 години до пубертета. Локализацията на кожните изменения е по гънките на тялото (шия, предлакетни, задколенни гънки, китки и глезени). Обривите се представят с поява на екземни плаки, ерозии, екскориации. Като резултат на силния сърбеж се наблюдават и екскориации по кожата. Третият период обхваща възрастта след пубертета. Наблюдава се тен-

денция към ограничаване на обривите по гънките, дланите и лицето. Характерно за този стадий е наличието на лихенификация. Генерализирана ксероза на кожата се наблюдава и в трите стадии на АД. ПАТОГЕНЕЗА Интензивни проучвания разкриха ключовите роли, които играят TH1/TH2 клетъчната дисрегулация, свръхпроизводството на IgE, хиперактивността на мастоцитите и дендритната клетъчна сигнализация в еволюцията на AД.

ни клетки, включително TSLP, IL-25 и IL-33. Смята се, че загубата на филагринова функция води до засилено трансепидермално проникване на алергени от околната среда, увеличаване на възпалението и чувствителността и потенциално е водещо до атопичен марш[8].

ДИАГНОСТИКА АД обикновено се диагностицира въз основа на клиничния преглед и наблюдение от специалист-дерматолог. Пациентите с тежък атопичен При здрави индивиди съдерматит могат да имат поществува баланс между ва- вишен брой на еозинофили жните подтипове на Т-клет- в кръвта и/или повишени ките (например Th1, Th2, серумни нива на IgE, което Th17, Th22). При пациенти с също може да насочи към АД има наличие на дисбапоставяне на диагнозата. ланс в Т-клетките, като Th2 Основни критерии за забопреобладават. Това води ляването са: до производството на ци• ранно начало на заболятокини от тип 2 като инването (преди 5-годиштерлевкин IL -4, IL-5 и IL-13, на възраст в 90% от слукоето води до повишаване чаите); на серумната IgE. • фамилна обремененост; • хронично-рецидивираУчастие в пaтогенезата на що протичане; АД имат и други имунни • постоянен, силен, присклетки, включително и еотъпен нощен сърбеж; зинофили и мастоцити[4,5].

• генерализирана ксероза; • морфологична еволюМутациите в гена, кодиращ ция на кожните промени филагрин, ключов епидерс възрастта - от ексудамален бариерен протеин, тивно начало към лихеса най-силните известни нификация; фактори за генетичен риск • лесна дразнимост на коза развитието на AД[6]. Осжата от външни фактовен това, мутациите на фири; лагрин са свързани с ранно • изразена характеропаначало на АД и със заботия. ляване на дихателните пътища при установяване ТЕРАПИЯ на AД[7]. Един механизъм, Пациентите с АД трябва да чрез който дефектите на бъдат посъветвани да изфилагрин могат да повлиползват ежедневно емояят на възпалението, е чрез лиентни средства с цел освобождаването на цито- намаляване на сухотата кини, получени от епители подобряване на кожна-

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

та бариера. При по-силно изразени прояви се препоръчва третиране с локален кортикостероид като първа линия на лечение.

биологично лечение.

Локалните имуномодулатори, действащи като калциневринови инхибитори (Такролимус и Пимекролимус), дават задоволителен резултат при леко до умрено изразено АД.

АНТИ-IL-4RA ТЕРАПИЯ Dupilumab е моноклонално антитяло, което инхибира сигнала за интерлевкин IL-4 и IL-13, като блокира отделените IL-4Ra и първоначално демонстрира добра ефикасност във втора фаза на клинични изпитвания[9,10].

При по-тежки случаи, неповлияващи се от гореизброените средства, се препоръчва включване на таргетно

Множеството проинфламаторни цитокини, включително цитокини тип 2, зависят от сигналния

път JAK-STAT (Янус киназа-сигнални преобразуватели и активатори на транскрипцията), за да модулират техните ефекти. Пероралното и локалното JAK инхибиране представлява потенциална нова стратегия за лечение на AД. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Атопичният дерматит е често срещано заболяване, което чрез съвременното лечение и адекватен подход може да бъде успешно контролирано.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Spergel, JM, Paller, AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J. Allergy Clin. Immunol. 2003.112:S128-S139.

2. Spergel JM. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010 Aug. 105(2):99-106; quiz 107-9, 117.

3. Carlsten C, Dimich-Ward H, Ferguson A, et al. Atopic dermatitis in a high-risk cohort: natural history, associated allergic

outcomes, and risk factors.Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Jan. 110(1):24-8.

4. Molfino NA, Gossage D, Kolbeck R, et al.. Molecular and clinical rationale for therapeutic targeting of interleukin-5 and its receptor. Clin Exp Allergy. 2011 Sep 23.

5. Hershko AY, Suzuki R, Charles N, et al.

Mast cell interleukin-2 production contributes to suppression of chronic aller-

34 І Medical Magazine | август 2020

gic dermatitis. Immunity. 2011 Oct 28.

35 (4):562-71.

6. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006 Apr. 38(4):441-6.

7. Hvid M, Vestergaard C, Kemp K, . et al. IL-25 in atopic dermatitis: a possi-

ble link between inflammation and skin barrier dysfunction? J Invest Dermatol.

2011 Jan. 131 (1):150-7.

8. Kubo A, Nagao K, Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J Clin Invest. 2012 Feb 1. 122(2):440-7.

9. Beck LA, Thaçi D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic derma-

titis. N Engl J Med. 2014 Jul 10. 371 (2):130-9.

10. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016 Jan 2. 387 (10013):40-52.

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Р. Димитрова, алерголог

Хранителна алергия и реакции на непоносимост към храни при деца Алергичните реакции и реакциите на непоносимост към храните и техните съставки са съществен проблем в практическата алергология поради тяхната честота, липсата на достатъчно информативни диагностични методи и трудното им лечение. Най-честите хронични болести в детската възраст са алергичните. През последните десетилетия те се увеличават многократно и сега всяко четвърто дете страда от някаква алергия. Това се случва много по-често в индустриално развитите страни и в големите градове. Атопията е лична или фамилна склонност към алергия. Тя има различни клинични изяви. Една от тях е хранителната алергия - до 6% от децата до една година и до 2% при по-големите деца. В кърмаческия период има голям риск за възникване на сенсибилизация към хранителни протеини поради незрелите имунна система и интестинален тракт, също така съществува по-високо pH на стомашния сок и ниска активност на пепсин в сравнение с по-големите деца. Хидролизата на протеините в стомаха е ниска. Дългите пептиди преодоляват храносмилането и имат шанс да преминават през чревната стена и да се превърнат в алергени чрез свръхреагиране на имунната система.

Най-общо към неблагоприятните реакции към храни се отнасят: *Алергични реакции към храни - имунен отговор към храните и техните добавки, медииран най-често от антиген-антитяло реакции. *Реакции на непоносимост към храни, наподобяващи алергичните, но обособени от неимунологични механизми - това са реакции към храни, освобождаващи хистамини (ягоди, консервирани риби, богати на хистидин), храни, особождаващи метаболити на арахидоновата киселина (простагландини и др.), както и други медиатори или храни, пряко активиращи комплемента и протеолизата с освобождаването на биологично активни фактори (анафилатоксини) и кинини (брадикинини). *Непоносимост към храните, обусловена от дефицити на ензими, участващи в храносмилането (например - непоносимост към мляко, обусловена от лактазен дефицит в чревната стена). *Непоносимост към храни при специфични чревни болести. *Токсични ефекти от храните, получени от бактериални замърсители и 36 І Medical Magazine | август 2020

токсично действащи добавки към хра- смесени IgE-медиирани и не IgE-медиирани разстройства ните.

• Атопичен дерматит (АД) - в патоге*Психични и невровегетативни проянезата на АД, освен ИгЕ антителави към храни (псевдоалергия)[1] та, са включени и различни клетъч ни типове - главно Лангерхансови Клиничните прояви на непоносимост клетки. При 35-40% от болните с или алергия към храни включват в заАД се открива сенсибилизация към висимост от патогенетичните си мехахрани. Атопичният дерматит може низми, различни клинични симптоми: да се придружава от алергичен ринит и атопична астма. КОЖНИ ПРОЯВИ IgЕ-медиирани СТОМАШНО-ЧРЕВНИ РЕАКЦИИ • Остра уртикария и ангиоедем IgE-медиирани най-честите храни, към които де• Незабавна стомашно-чревна цата развиват алергия са млякото, свръхчувствителност (стомашна яйцата, фъстъци, соя, пшеница и хипотония и задръжка, хипермориба. тилитет на червата и спазъм на ко• Остра контактна уртикария лона) - често придружава алергич• Хронична уртикария и ангиоедем ните прояви в другите прицелни в много малък процент от случаите органи (кожа и бели дробове). се причинява от храни, за разлика • Орален алергичен синдром (наот острата уртикария. блюдава се предимно при възрастни хора с поленова алергия). не IgE-медиирани • Херпетиформен дерматит - хронине IgE-медиирани чен, силно сърбящ папуловезику• Ентероколит, проктит и ентеропаларен обрив по ектензорните потия (цьолиакия) от хранителни провърхности и глутеусите, свързва се теини - проявяват се с протрахирас глутенова ентеропатия.

ни повръщания и диарии, водещи често до дехидратация, а понякога и до анемия (ако в изпражненията има кръв). Симптомите се проявяват в първите дни след захранването и се провокират често от кравето мляко или млечни формули, основани на соеви протеини. Подобни симптоми са описани и при по-големи деца при свръхчувствителност към яйца, ориз, овесени ядки, фъстъци, орехи, риба и др.

белтъчините и витамините от храната. Симптоматиката е разнообразна и произлиза от многоорганното засягане, вследствие на неусвояването на жизненоважни елементи от храната. Развива се недоимъчен синдром поради загуба на хранителните вещества с изпражненията. Клиничната картина обикновено се изявява още в детска възраст и включва: 1. Хронична диария - типични са честите изхождания на обемисти изпражнения, лъскави, сиви, мазни (стеаторея); Глутеновата ентеропатия 2. Загуба на тегло, в детска (цьолиакия) е заболявавъзраст - изоставане в не, протичащо като хронирастежа; чен ентерит, което се дължи 3. Вторични ендокринни нана вродена или придобирушения, например амета непоносимост към глианорея; диновите фракции на бел4. Недоимъчни синдроми тъка глутен. Белтъкът глутен поради малабсорбцията се съдържа в някои зърнени на някои вещества: храни – ечемик, пшеница, • недоимък на белтъци – ръж, овес. настъпва измършавяване, отоци (при намаляваВсмукването на хранителнине на серумния албумин те вещества в тънкото черво под 2,5 g/dl); става с помощта на специал- • малабсорбция на въглени образувания на чревнахидрати – изпражненията лигавица – въси. При гета са шуплести, коремът е нетично предразположение раздут; и контакт с белтъка глутен • витамин А – дефицитът се включват имуноалергичму предизвиква нощна ни механизми, които първослепота, суха кожа, наманачално водят до редукция, лена слъзна секреция; а впоследствие - до атро• витамин Д – дефицитът фия на чревните въси. Лиму води до рахит при дегавицата на тънкото черво цата се инфилтрира с имуноком- • витамин К – недостипетентни клетки и се развигът може да предизвива морфологичната картина ка склонност към кървена хроничен ентерит. Патоне, поради участието му логичните изменения нарув синтезата на фактори на шават най-вече абсорбционкръвосъсирването; ната функция на тънкото • желязо, витамин В12, фочерво, което води до развие лиева киселина – недоина малабсорбционен синдмъкт им води до анемия; ром. Непоносимостта към • калций - недостигът му глутен нарушава пристенводи до тетания и вториното смилане и усвояването чен хиперпаратиреоидина мастите, въглехидратите, зъм[2].

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Диагнозата се потврърждава хистологично. Лечението е с безглутенова диета. смесени IgE-медиирани и не IgE-медиирани разстройства • Алергичен еозинофилен езофагит, гастрит и гастроентерит - еозинофилната инфилтрация на лигавиците на ГИТ води до тяхното уплътнение и симптомите на обструкция, а на серозите - до еозинофилен асцит. При над 50% от пациентите има периферна еозинофилия. При децата еозинофилния езофагит може да протече с гастроезофагеален рефлукс. При деца под едногодишна възраст рефлуксът може да се дължи на алергия към краве мляко. Алергията към белтъка на кравето мляко (АБКМ) е най-често срещаната алергия в кърмаческата възраст[3]. АБКМ може да се изяви със следните специфични симптоми: Гастроинтестинален тракт: повръщане, рефлукс, диария, констипация, колики; Кожа: атопична екзема, уртикария, екзантема, оток; Бронхо-пулмонален тракт: хрема, астма (при участие на ИгЕ механизми); Общо: изоставане в растежа, плачливост, безпокойство, апатия[4]. Кърмачета, които са преодоляли АБКМ, показват тенденция за развитие на атопични симптоми (астма, сенна хрема, дерматит) на по-късен етап. Златен стандарт в диагностицирането на АБКМ е елиминационно провокационната орална проба.

Хранителна стратегия по отношение на АБКМ: Майчината кърма винаги е първи избор за хранене на бебето. Предлагат се млека за кърмачета на основата на различни видове хидролизиран протеин, като при хидролизата (смилането) на млечния протеин се намалява алергенността на протеина чрез намаляване дължината на пептидите и разрушаване на епитопите. В зависимост от степента на хидролиза, протеините са: ▪ Частично хидролизирани; ▪ Интензивно хидролизирани; ▪ Екстремно хидролизирани протеини. Хипоалергенна диета при деца до 6 месеца - кърма до 6 м. (или екстензивно хидролизирано мляко). Без мляко, яйца, риба, соя, цитрусови плодове до 1 г. Хипоалергенна диета при деца от 6 м. до 1 г. - кърма до 6 м. - кърма или соево мляко. Без мляко, яйца, риба, соя, цитрусови плодове. Новите храни се дават през 1-2 седмици. РЕСПИРАТОРНИ ПРОЯВИ IgE-медиирани • Алергичен ринит и остър бронхоспазъм; Бронхиалната астма е с по-сложна патогенеза и в нея може да участват клетъчно зависими имунни механизми; • Генерализирана анафилаксия; • Анафилаксия предизвикана от усилие, свързана с храни. Последните две форми се срещат значително рядко. не IgE-медиирани

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Васил Димитров, Алергични болести-диагноза и лечение 2000, 113-116 2. www.medik.bg 3. Crittenden R.G., et al. (2005) J Am Nutr; 24;6:582S- 591S 4. Dutch Standard-Food allergy in infants (2005) 5. Voedingscentrum, The Hague

38 І Medical Magazine | август 2020

• Синдром на Хайнер - рядко срещан, протича с хемосидероза, гастроинтестинални кръвоизливи, железен дефицит и анемия; среща се при алергични към краве мляко деца. ДИАГНОЗА НА ХРАНИТЕЛНАТА АЛЕРГИЯ Поставя се въз основа на: ▪ Анамнеза разпитва се за съмнителна храна, препоръчва се водене на дневници за приетите храни и получени симптоми ▪ Физикален статус; ▪ Кожни проби; ▪ Специфични IgE; ▪ Елиминационно-провокационен орален тест (най-информативен за поставяне на диагнозата). АЛЕРГЕННОСТ НА ХРАНИТЕ Протеини или гликопротеини с молекулно тегло 10-60 кДА, сравнително устойчиви при топлинна обработка, сравнително устойчиви на гастроинтестинални протеази. Например стандартната топлинна преработка на кравето мляко намалява, но не елиминира алергенността на протеините. ПРОФИЛАКТИКА НА НЕЖЕЛАНИТЕ РЕАКЦИИ ОТ ХРАНИТЕЛНИ ПРОТЕИНИ ▪ Естествено хранене до 4-6-месечна възраст; ▪ Захранване след 5-месечна възраст; ▪ Деца на изкуствено хранене с фамилна обремененост за атопия – хипоалергенна формула; ▪ Няма полза от хипоалергенни формули при здрави деца без повишен риск за атопия.

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

Ц. Калинова1, И. Юнгарева2, И. Темелкова2, Ж. Димитрова1, Б. Иванова2, С. Мáрина2 1 Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, МУ – Варна 2 Отделение по кожни и венерически болести, МИ на МВР – София

Ключови думи: пурпура фулминанс, коагулация, менингококцемия, дефицит на протеин С, дефицит на протеин S, дефицит на антитромбин III.

Purpura fulminans Purpura fulminans е рядко животозастрашаващо заболяване с фулминантен ход. Настъпва вследствие вроден или придобит дефицит на антикоагулантните протеини. Purpura fulminans не е самостоятелна нозологична единица, а проява на подлежащо придобито (инфекции) или вродено заболяване (дефицит на протеин С, протеин S или антитромбин III). Вследствие подлежащата причина настъпва дисбаланс между про- и антикоагулантните фактори на коагулационната система, с развитие на дисеминирана тромбоза в микроциркулацията, кожна пурпура и некроза. Според периода и причината за възникване, рurpura fulminans бива неонатална, идиопатична и остра инфекциозна. Нерядко, заболяването се развива в хода на тежка бактериална инфекция и/или септично състояние.

Purpura fulminans е едно от най-честите усложнения при менингококова инфекция (до 25%). Заболяването е с бърза еволюция и агресивен ход, като 50% от пациентите загиват, а при преживелите настъпва инвалидизиране.

ВЪВЕДЕНИЕ Purpura fulminans (PF) е деструктивно кожно заболяване, засягащо кожата и разположените в дълбочина меки тъкани. Тя не е самостоятелна нозологична единица, а системно-кожна проява на подлежащо придобито или вродено заболяване у предразположени индивиди. Отключващият фактор (инфекция, септично състояние) активира патологично коагулационна каскада. Дисбалансът между про- и антикоагулантните фактори причинява масивна вътресъдова тромбоза, с последваща исхемия, клетъчна смърт, екстравазация на еритроцити, кожна пурпура с хеморагични инфаркти и некроза. PF засяга най-често крайниците. Заболяването еволюира фулминантно и може да протече с картината на шок и ДИК[1]. Според периода и причината за развитие, се различават следните три форми на PF: • Неонатална (вродена) PF – в пър40 І Medical Magazine | август 2020

вите дни от живота на новороденото, вследствие вроден дефицит на естествени антикоагуланти – протеин C, S, АТIII[2].

• Идиопатична (придобита) PF – постинфекциозна форма на заболяването, 7-10 дни след прекарана инфекция, най-често ангажираща и кожата (варицела, скарлатина)[3,4].

• Остра инфекциозна PF – в рамките на септично състояние или тежка бактериална инфекция (най-често менингококова инфекция). При PF, асоциирана с инфекциозно заболяване, най-често се установяват следните микробни причинители: N. meningitidis, Str. pneumoniae, H. influenzae, H. aegyptius, St. aureus, бета-хемолитични стрептококи, P. aeruginosa, Rickettsia, C. albicans[5]. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ PF е описана за първи път от Guelliot през 1884 г.[6]. Най-честата форма е острата инфекциозна PF, която се развива в 10-25% от всички пациенти

с менингококова септицемия. Неонаталната PF има честота 1:1 000 000 живи новородени[6]. Идиопатичната постинфекциозна PF се среща много рядко, като до момента са описани само няколкостотин случая[8]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Основна роля в патогенезата на PF играе дефицитът на антикоагулантни протеини – протеин С, S и ATIII. Функционалните нарушения на антикоагулантните протеини могат да бъдат качествени или количествени, изолирани или комбинирани[7]. Роля на протеин С в патогенезата на PF Протеин С е основен ключов регулатор на коагулационната каскада[7]. Активирането му потиска коагулацията чрез блокиране активността на фактор V и VIII. При наличие на дефектен протеин C и липса на обратна връзка, в организма се развива състояние на тромбофилия, а в тежки случаи – и ДИК[8]. Протеин C е ва-

жен фактор, регулиращ степента на възпалителен отговор. По време на сепсис - сигнали, опосредствани от различни провъзпалителни медиатори – IL-1, цитокини, TNF променят протеиновата транскрипция на системния възпалителен отговор и водят до намален синтез на регулаторни протеини на коагулационната каскада (АТIII, протеин C и протеин S). Успоредно с това, има повишен синтез на протромбинови протеини - фактор VIII, фактор на Вилебранд и фибриноген. Активираният протеин С се свързва със своя рецептор по ендотелната повърхност, с последващо отделяне на ендотелния рецептор-1 на активираната протеаза. Вследствие на това, настъпва down-регулация на провъзпалителни и проапоптотични медиатори, up-регулация на антивъзпалителни и антиапоптотични пътища и стабилизиране на ендотелната клетъчна бариерна функция[9]. Роля на протеин S в патогенезата на PF Протеин S е вит. К-зависим, плазмен глико­ протеин, който се синтезира в черния дроб. Той представлява функционален кофактор на протеин С, заедно с който участват в инактивацията на активираните фактори – V и VIII[32]. Роля на ATIII в патогенезата на PF ATIII е естествен антикоагулант, който се продуцира в черния дроб, потиска коагулацията и ограничава образуването на тромби. Дефицит в нивата му е свързан с повишено съсирване на кръвта. Този протеин е ключов в регулацията на коагулацията, като той потиска образуването на тромбин. Дефицитът на АТIII предразполага възникването на венозни тромбоемболични инциденти поради смутен метаболизъм на антикоагулантни фактори. Дефицитът обикновено е вроден и засяга мъже и жени в еднакво съотношение. Дефицитът на АТIII се подразделя на три категории: при тип 1 дефицит – нивата и функционалната активност на АТ3 са намалени; при тип 2 и 3 – нивата на АТIII са нормални, но някои от протеините не функционират нормално[9]. ПРОМЕНИ В СЪДОВИЯ ЕНДОТЕЛ Коагулационната система функционира динамично и в регулиран баланс между коагулантните фактори, съдовата стена и клетъчните формени елементи. При инфекции, вследствие освободените бактериални ендотоксини и ендогенните възпалителни медиатори [tumor necrosis factor

(TNF), interleukin 1 (IL-1), реактивни междинни продукти на кислорода или протеолитични ензими] настъпва дисфункция на ендотелните клетки и загуба на антитромботичните механизми[13]. Ендотоксинът индуцира повишена регулация на адхезионните молекули върху ендотелната повърхност и улеснява адхезията на неутрофилите към нея. Настъпва регулация на ендотелните прокоагулантни механизми, включително и на тъканния фактор. Активирането на неутрофилите е свързано със загуба на антикоагулантните гликозаминогликани, хепаран сулфат и хондроитин сулфат от повърхността на ендотела, както и смутено активирането на антитромбина от съдовия ендотел[13]. Разрушаване целостта на съдовата стена е свързано и с образуване на множество микроемболи. В зоните на разрушен съдов ендотел се изолират бактериални причинители при 8 от 9 пациенти с PF. Допуска се, че инфекцията на съдовата стена причинява ендотелното разрушаване и типичните кожни лезии при PF[7]. Системното активиране на коагулацията е асоциирано с редуциране на циркулиращите коагулационни фактори и тромбоцити с риск от последващо кървене[5]. Установено е, че разреждане в нивата на антикоагулантни и противовъзпалителни протеини, в частност, протеин C и неговия кофактор, протеин S, също благоприятства образуването на тромби, потиска фибринолизата и води до по-нататъшна активация на възпалителните пътища[13,14]. Придобити дефицити на инхибитора на тъканния фактор, антитромбин и протеин С и S се наблюдават и при нарушена капилярна пропускливост, с отделяне на антикоагулантните и другите протеини през ендотела, в комбинация с вече наличното изконсумиране на тези фактори от тромботичните процеси. Намалената експресия на тромбомодулин и ендотелния протеин С рецептор (EPCR) върху ендотелната повърхност причинява нарушено активиране на протеин С в дермалните съдове[15]. Връзка между коагулация и имунен отговор Коагулационната и имунната система споделят общ еволюционен произход, поради което в хода на своето развитие са запазили [www.medmag.bg ] 41

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

общи медиатори и регулаторни пътища. Коагулационната система се активира от провъзпалителни медиатори, а нейни компоненти участват директно в степента на имунния отговор[10]. КЛИНИЧНА КАРТИНА. КЛАСИФИКАЦИЯ Основен механизъм в развитието на PF е дефицит в нивото или функцията на протеин С. Дефицитът на протеин С бива вроден и придобит, като според това и основните типове пурпура биват неонатална, идиопатична и остро протичаща PF[7]. Наследствените форми на дефицит влизат в категорията неонатална PF. При идиопатичната и остропротичаща PF преобладава придобитият дефицит на протеин С. Кожните промени при PF имат характерен вид и прогресия. PF започва с еритем в органичен участък от кожата, в централната част на който се оформят зони с неправилна форма и синьо-виолетово-черна хеморагична некроза. Възможна е поява на хеморагични були и везикули. Първоначално, засегнатата кожа е плътна и болезнена, а в по-късните етапи – може напълно да липсва сетивност. Тъканите, в които се е развила гангрена, е възможно да се инфектират вторично. Некрозата може да прогресира в дълбочина. В началото на заболяването промените могат да са дискретни. У новородени PF може да започне с петехиален обрив или дисеминирани хематоми[8]. Специфичните клинични особености, възникващи при пациенти с PF, зависят от причината. Първите пурпурни кожни лезии са най-често по крайниците, но могат да се появят навсякъде по тялото. В рамките на няколко часа се наблюдава прогресия до рязко ограничена екхимоза. Постепенно лезиите стават черни и некротични - индикация за нарушение в кръвоснабдяването на засегнатата кожна област. Измененията варират по размер от малки (няколко милиметра в диаметър) до големи сливащи се, като могат 42 І Medical Magazine | август 2020

да засегнат целите крайници. В хода на заболяването, зоните на пурпурата рязко се разграничават от околните нормални тъкани, които могат да бъдат топли и добре перфузирани. При засягане от тромботичния процес на дълбоките тъкани, настъпва некроза на надлежащата кожа. В рамките на седмици, тромбозиралата и некротична кожа се отделя и се вижда подлежаща здрава гранулационна тъкан. При повърхностни лезии жизнеспособната кожа се възстановява без необходимост от присаждане на кожа, дори при обширни области с видима некроза и пациентите се възстановяват напълно без обширни белези. При дълбоки и обширни лезии може да се наложи присаждане на кожа или ампутация[5,8]. НЕОНАТАЛНА PF Рядка форма на PF, възникваща през първите 24 часа от живота. Възниква в резултат на вроден дефицит на естествените антикоагуланти – протеин C, S и АТIII. Протеин C и S са вит. К – зависими кофактори на коагулацията, с профибринолитично действие. Протеин С е един от главните инхибитори на коагулационната система, който при своето активиране потиска фактор Vа и VIIIа, down-регулиращи синтезата на тромбин[7]. Конгениталните дефекти в активността на протеин C са с автозомно-доминантно унаследяване и могат да са с пълна или частична загуба на функционалност[16]. Идентифицирани са повече от хиляда естествени мутации в гена за протеин С (PROC)[17,18]. Хомозиготност или комбинирана хетерозиготност за протеин С - мутации водят до неговия абсолютен дефицит[1]. Деца с хомозиготен вроден дефицит на протеин С и S могат да развият тромбоза на големите съдове през неонаталния период, с нарушение в тъканите и органите, с или без наличие на кожни прояви по типа на PF[15]. Aбсолютен дефицит на протеин C е много рядък[19]. Придобитата форма на неонатална PF, по-често при по-големи деца, се развива вследствие пост-менингококов сепсис-синдром, със значително

намаляване нивата на протеин С[19]. Придобит дефицит на естествени антикоагуланти възниква вследствие повишена консумация или намален синтез на антикоагулантни фактори. Повишена консумация на антикоагулантни протеини има при стрептококова инфекция, ДИК-синдром, остра венозна тромбоза, антифосфолипидни антитела и сърдечен байпас. Намален синтез на антикоагулантни фактори има при чернодробна дисфункция, галактоземия, вродено сърдечно заболяване, терапия с варфарин[20]. Освен дефицит на протеин С и S, от значение е и нивото на АТIII. Клинично се проявява с пурпурични лезии в различни области на тялото: перинеума, флексорната повърхност на бедрата и кожата на корема. Възможно е както да прогресира до гангренозна некроза и ДИК-синдром, така и да възникне интензивна венозна тромбоза на кожата и други органи[1,19]. При тези деца с тежък генетичен дефицит на протеина се наблюдават рецидиви на PF, независимо от адекватната и продължителна антикоагулантна терапия[7]. ИДИОПАТИЧНА PF Тежка форма на PF, възникваща 7-10 дни след начална преципитираща инфекция. Инфекцията води до нарушена перфузия на кожата с последваща кожна некроза и гангрена на крайниците и пръстите. Настъпва органна недостатъчност, поради развитие на тромбоемболичен феномен. Често, нивата на естествените антикоагуланти – протеин С, S и АТIII - не могат да бъдат установени при хоспитализацията[21]. ОСТРА ИНФЕКЦИОЗНА PF Това е най-честата форма на PF, възникваща насложено върху бактериална инфекция. При тази форма има нарушен баланс между ендотелните про- и антикоагулантни фактори. Този дисбаланс се преципитира от бактериалния ендотоксин и се медиира от разнообразни фактори, включително възпалителни цитокини – IL-12, INF-gamma, TNF, IL-1, консумиращи ATIII и протеин

ПРИЧИНИ ЗА КОЖНА НЕКРОЗА 1.

Нарушения в коагулацията - Purpura fulminans, ДИК-синдром - Дефицит на протеин С, S, ATIII, prothrombin 20210A - мутация

2

Васкулит - Polyarteritis nodosa, Behçet’s disease, Wegener`s granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, Henoch-Schönlein purpura

3

Болести на съединителната тъкан - Антифосфолипиден синдром/лупус антикоагулант, дерматомиозит, рецидивиращ полихондрит, СЛЕ, системна склероза

4

Имунологични реакции - Реакция на Shwartzmann

5

Хипервискозитет - Криоглобулинемия, криофибриногененмия, студови аглутинини, парапротеинемия, РОЕМS-синдром

6

Разни причини за емболия - Холестеролови емболи, сърдечен миксом, бактериален ендокардит/септични емболи, емболи от артериални аневризми, неоплазми, емболи, вследствие необлитерирал foramen ovale, ембол от венозна канюла Метаболитни нарушения - Диабет, хиперхомоцистинемия, оксалоза, калцифилаксис, подкожни калцификати

7

Таблица 1

*Адаптирано от Griffiths C, Barker J, Bleiker T, et al. Rook's Textbook of Dermatology, 9th ed. Wiley‐ Blackwell, 2016. 2347–2350.

ИХ

HR+

Артериална оклузия или спазъм, невроваскуларни болести - Артериит (темпорален, артериит на Бюргер) Degos’ disease, тромбоза, интраартериално въвеждане на кокаин, аневризма, анастомоза, компартмент синдром, синдром на Nicolau (embolia cutis medicamentosa), рефлексна симпатикусова дистрофия

8

Инфекции - Бактериални: некротизиращ фасциит, целулит, streptococci, clostridia, meningococcus, pseudomonas – инфекции (ecthyma gangrenosum), leprosy (Lucio’s reaction), сепсис - Вирусни: HIV, cytomegalovirus, HBV, HCV, herpes zoster Гъбичкови: дълбока/дисеминирана гъбичкова инфекция - Aspergillus, Mucor, Rhizopus, Histoplasma

9

Ухапвания от змии, паяци, пчели, оси, скорпиони

10

Лекарства и токсини - Системни: антикоагуланти (warfarin (coumadin), heparin), вазоактивни лекарства (vasopressin, norepinephrine, dopamine, metaraminol, β-blockers), химиотерапевтици (methotrexate, bleomycin, cyclophosphamide, vincristine), цитокини и растежни фактори (tumour necrosis factor, interferons, interleukin-3, G-CSF, GM-CSF), антимикробни лекарства (penicillins, sulphonamides, aciclovir, levamisole), антитироидни ( thiouracils, carbimazole), токсини (СО), други - penicillamine, iodides, bromides, phenytoin - Локални: Glutaraldehyde, cetrimide, calcium chloride, mustard gas, hydrofl uoric acid, phosphorus - Място на инжекции - Калциеви соли, интерферон, аминогликозиди, колаген, силикон, хидрокарбон, ваксини (DTP, BCG), железен декстран, iron dextran, chemotherapy extravasation

11

Малигнени заболявания - Левкемия, лимфом, микозис фунгоидес, лимфоматоидна грануломатоза, хипереозинофилен синдром, миелодиспластичен синдром, лангерхасова хистиоцитоза, феохромоцитом (локализирана или акрална некроза), паранеопластична тромбоза, паранеопластична акрална васкулопатия

12

Физична увреда - Изгаряне, радиация, травма, артифициален улкус, склеротерапия, липосукция

13

Възпалителни дерматози - Саркоидоза, pityriasis lichenoides acuta, Mucha-Haberman disease, pyoderma gangrenosum, неутрофилни дерматози, паникулити

14

Други - Интраутеринна епидермална некроза

HR+

HR-

[www.medmag.bg ] 43

ДЕРМАТОЛОГИЯ И АЛЕРГОЛОГИЯ

C, S[7]. Острата инфекциозна PF, т.нар. сепсис-асоциирана PF, се характеризира със следните 4 характеристики: големи, пурпурични лезии, фебрилитет, хипотония и ДИК. Приема се, че менингококовата инфекция е с най-голям потенциал да индуцира дисфункция в пътя на активирания протеин С. Описани са случаи на PF, асоциирани с токсичен шоков синдром, вследствие St. aureus – инфекция[22]. Интраваскуларната тромбоза при менингококовата PF се дължи на комбинация от недостатъчност на кръвообращението и лоша перфузия, в рамките на клиничен шок, активиране на тромбоцитите и дегранулация, водеща до локална вазоконстрикция, up-регулация на прокоагулантните пътища и понижаване на антикоагулацията и фибринолитичните регулаторни пътища, поради дисфункция на ендотелните клетки[10,11,12]. Други форми и причини за PF PF може да се прояви като част от антифосфолипиден синдром или друго системно автоимунно заболяване - системен лупус еритематозус (SLE), полиартеритис нодоза, пурпурата на Henoch-Schonlein. Допуска се, че анти-фосфолипидните авто-антитела въздействат върху ендотелните клетки, моноцитите и тромбоцитите, участват в инхибиране на активирането на протеин С чрез тромбомодулин, инхибират антикоагулантното действие на активирания протеин С и нарушават свързването на АТIII към ендотелните гликозаминогликани. Не-антитяло медиираното васкулитно увреждане на съдовата стена може да спомогне патофизиологията, медиирана от неутрофили и лимфоцити, или други възпалителни клетки[23]. Антифосфолипидни антитела се образуват в ниски титри и при инфекциозни болести. Възможно е и трансплацентарно преминаване от майка с антифосфолипиден синдром към плода, но без клинична значимост[10,31]. Придобит дефицит на протеин C и S е 44 І Medical Magazine | август 2020

наблюдаван и след прием на лекарства или специфично неинфекциозно заболяване, както и холестатична болест, нефротичен синдром и при пациенти, подложени на перитонеална диализа или трансплантация на костен мозък. Кумариновите производни потискат производството на протеин С и S[24]. ХИСТОПАТОЛОГИЯ Основната хистопатологична находка при purpura fulminans не се влияе от етиологичните фактори. Патологичните промени са представени от тромботично запушване на дермалните съдове. Тромботичната оклузия бива изолирана, в дермалните капиляри и венули, или дифузна, с тромбоза на големите съдове. Възможна е тромботична оклузия на главните вени, дрениращи целите крайници. При менингококова инфекция може да се наблюдава васкулит, обграждащ зоните на венозна тромбоза. При постинфекциознaтa PF интраваскуларната тромбоза обикновено се проявява без промени на подлежащ васкулит или възпалително клетъчно-индуцирано разрушаване на съдовата стена[25]. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА В диференциално-диагностичен план се обсъждат редица състояния, протичащи с кожна некроза - коагулационни нарушения, болести на съединителната тъкан, имунологични реакции, емболии, инфекции, хронични възпалителни дерматози, екзогенно въздействие, ухапване от насекоми и др. (Табл. 1). ЛЕЧЕНИЕ PF е системна проява на подлежащо заболяване. Причината за развитието й определя хода на заболяването и наличните клинични прояви. Според това, терапевтичният подход е насочен към етиологията на заболяването. По-голяма част от случаите на това състояние протичат със или вследствие на септично състояние[8]. При неонатална PF, поради дефицит на антикоагулантни протеини, се започва адекватна хидратация, вливане на тромбоцитна маса, оценка ни-

вата на протеин С и S, както и тяхното заместване, последвано от трансфузия на прясна плазма. Като антикоагуланти се включват хепарин и варфарин, по-късно при установен дефицит на протеин С се влива концентрат[8]. Лечението на идиопатичната PF е сходно с това на неонаталната. Добавят се кортикостероиди, заради тяхната имуномодулираща функция[8]. Основното лечение при острата инфекциозна PF се състои от широкоспектърни антибиотици, способни да покрият N. meningitidis, Streptococcus, Staphylococcus и Clostridia. Често се използват комбинации на Carbapenem или Vancomycin с ß-лактамазни инхибитори. Clindamycin е средство на избор, поради неговата способност да потиска образуваните от бактериите токсини, промотиращи прогресията на заболяването. Прилага се още активиран протеин С, който намалява възпалителната каскада, възстановява коагулационния баланс и редуцира прогресията на пурпурични промени по кожата[8]. Съществуват единични съобщения за лечение с Prostacyclin (вазодилататор и тромбоцитен инхибитор) за лечение на вазоконстрикцията при предстоящо развитие на периферна гангрена. Приложението му крие риск от хипотония и влошаване на циркулаторната недостатъчност. Клиничните проучвания за лечение с хепарин при сепсис са ограничени и не показват полза от рутинната му употреба[26]. Допуска се, че приложението на концентрат на протеин С може да бъде от полза, но не всички пациенти са способни да активират протеин С на ендотелната повърхност, поради дефектни тромбомодулин и EPCR функция. Освен това, увеличените нива на неактивиран протеин С могат да изместят активирания протеин от неговия рецептор и да засилят дермалната съдова тромбоза[27]. Резултати от ретроспективно европейско проучване при 62 деца с ме-

нингококова болест посочват видима клинична полза от лечение на tPA. Обаче неговото приложение е ограничено и понастоящем не се препоръчва, поради развитие на интрацеребрално кървене при 8% от децата[28]. При пациенти с PF във възстановителната фаза след варицела се прилага незабавно хепаринизиране, поради риск от суперинфекция със стрептокок от група А или S. aureus. Всяка от тези инфекции може да доведе до развитие на системен сепсис и шок, некротизиращ фасциит и ДИК, със или без пурпура. Разпознаването на тези усложнения, подходящата антимикробна и хирургична терапия са задължителни, преди да се реши, че има пост-инфекциозна PF и да се пристъпи към по-нататъшна терапия. Пациентите с постинфекциозна PF не винаги се представят с признаци на циркулаторна дисфункция и сепсис. Наличието на такива признаци налага да се мисли за инфекция, свързана с PF или бактериална суперинфекция[28,29]. При пациенти с постинфекциозна PF хепаринизацията трябва да започне едновременно с инфузия на прясно замразена плазма. Коригирането на хипофибриногенемията и заместването на факторите на съсирването

обикновено позволява постигане на пълна хепаринизация без голям риск от кръвоизлив. Хепаринизацията се постига чрез незабавно приложение на 100 Е/kg хепарин, последвано от постоянна инфузия от 25 Е/kg/h. Възможна е резистентрност на лечението с хепарин, което изисква по-голяма доза за постигане на антикоагулация. При повечето пациенти, самият хепарин е достатъчен, за предотвратяване прогресията на пурпурата. Най-честият терапевтичен режим е ежедневно приложение на прясно замразена плазма (10-20 ml/kg) и хепарин. Последният първоначално по интравенозен път, а впоследствие за завършване на терапията - хепарин с ниско молекулно тегло[29]. Лечение с хепарин се прилага, докато нивата на протеин S се нормализират, 2-6 седмици след началото на заболяването. Приложението на имуносупресанти и плазмафереза се отрича. При имуносупресия има висок риск от суперинфекция на големите участъци с кожна некроза[29]. ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ И МУЛТИДИСЦИПЛИНАРНА ГРИЖА Лечението на пациенти с PF изисква холистичен подход. Необходим

е адекватен белтъчно-енергиен баланс и превенция на нозокомиални инфекции. При тежка менингококова инфекция, усложнена с периферна гангрена, се препоръчва фасциотомия с оглед облекчаване на потенциален компартмент - синдром. Отворената некротична тъкан може да се инфектира вторично. Ампутацията, дебридмънтът и кожните присадки на големи пурпурни зони се отлагат до пълно разграничаване на нарушените участъци от заобикалящата тъкан[30]. При настъпила демаркация, може да се наложи хирургическа намеса, включваща присаждане на кожа, микроваскуларни клапи или ампутация. Използвани съкращения: ДИК – дисеминирана интравазална коагулопатия PF – purpura fulminans ATIII – antithrombin 3 EPCR – ендотелен рецептор за протеин С SLE – системен лупус еритематозус tPA – тъканен плазминоген активатор IL – интерлевкин TNF – тумор-некротизиращ фактор

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Edlich RF, Cross CL, Dahlstrom JJ et al. Modern concepts of the diagnosis and treatment of purpura fulminans.

J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2008; 27(3): 191-196.

2. Findley T, Patel M, Chapman J et al.

Acquired Versus Congenital Neonatal Purpura Fulminans: A Case Report and Literature Review. J. Pediatr. Hematol.

Oncol. 2018; 40(8): 625-627.

3. Hale AJ, LaSalvia M, Kirby JE et al. Fatal purpura fulminans and Waterhouse-Friderichsen syndrome from fulminant Streptococcus pneumoniae sepsis in an asplenic young adult. IDCases. 2016; 6: 1-4.

4. Bektas F, Soyuncu S. Idiopathic purpura fulminans. Am J Emerg Med. 2011; 29(4): 475-476.

5. Levin M, Eley BS, Faust SN. Purpura Fuminans. In: Harper J, Oranje A, editors. Textbook of Paediatric Dermatology. Oxford. Blackwell; 2006; 2: 1902–1916.

6. Lamadrid-Zertuche AC, GarzaRodríguez V, Ocampo-Candiani JJ. Pigmented purpura and cutaneous vascular occlusion syndromes. An Bras Dermatol. 2018; 93(3): 397-404.

7. Basta M. Purpura Fulminans.

2019. Accessed 27 June 2020, https://emedicine.medscape.com/ article/2202749-overview.

8. Perera TB, Murphy-Lavoie HM. Purpura Fulminans. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK532865/ 9. Bouwens EA, Stavenuiter F, Mosnier LO. Mechanisms of anticoagulant and cytoprotective actions of the protein C pathway. J Thromb Haemost. 2013; 11 (1): 242-253.

10. Antoniak S. The coagulation system in host defense. Res Pract Thromb Haemost. 2018; 2(3): 549-557.

11. Faust SN, Heyderman RS, Levin M. Disseminated intravascular coagulation and purpura fulminans secondary to infection. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000; 13(2): 179–197.

12. Faust SN, Levin M, Harrison OB et al. Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med. 2001; 345(6): 408–416.

13. Pathan N, Faust SN, Levin M. Pathophysiology of meningococcal meningitis and septicaemia. Arch Dis

Child 2003; 88(7):601–7.

14. Fourrier F, Lestavel P, Chopin C et al. Meningococcemia and purpura fulminans in adults: acute deficiencies of proteins C and S and early treatment with antithrombin III concentrates.

Intensive Care Med. 1990; 16 (2): 121– 124.

15. Marlar RA, Neumann A. Neonatal purpura fulminans due to homozygous protein C or protein S deficiencies.

Semin Thromb Hemost. 1990; 16(4): 299–309.

16. Chalmers E, Cooper P, Forman K et al. Purpura fulminans: recognition, diagnosis and management. Arch Dis Child. 2011; 96(11): 1066-1071.

17. D'Ursi P, Marino F, Caprera A et al. ProCMD: a database and 3D web resource for protein C mutants. BMC Bioinformatics. 2007; 8 (1): 10-11.

18. Ursitti JA, Petrich BG, Lee PC et al.

Role of an alternatively spliced form of alphaII-spectrin in localization of connexin 43 in cardiomyocytes and regulation by stress-activated protein kinase. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42 (3): 572–581.

19. Sen K, Roy A. Management of neonatal purpura fulminans with severe

protein C deficiency. Indian Pediatr.

2006. 43(6): 542-545.

20. Price VE, Ledingham DL, Krümpel A et al. Diagnosis and management of neonatal purpura fulminans. Seminars in fetal and neonatal medicine. 2011; 16: 318-322.

21. Levin M, Eley BS, Louis J et al.

Postinfectious purpura fulminans caused by an autoantibody directed against protein S. J Pediatr. 1995; 27: 55–63.

22. Kravitz GR, Dries DJ, Peterson ML et al. Purpura Fulminans Due to Staphylococcus aureus. CID. 2005; 40: 948–50.

23. Key NS. Toward an understanding of the pathophysiologic mechanism of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. J Lab Clin Med. 1995; 125(1): 16–17.

24. Adcock DM, Brozna J, Marlar RA. Proposed classification and pathologic mechanisms of purpura fulminans and skin necrosis. Semin Thromb Hemost.

1990; 16(4): 333–340.

25. Faust SN, Heyderman RS, Levin M. Disseminated intravascular coagulation and purpura fulminans secondary to infection. Baillieres Best Pract Res Clin

Haematol. 2000; 13(2): 179–197.

26. Ockelford P. Heparin 1986.

Indications and effective use. Drugs 1986. 31(1): 81–92.

27. Pollard AJ, Nadel S, Ninis N, et al. Emergency management of meningococcal disease: eight years on.

Arch Dis Child. 2007; 92(4): 283–6.

28. Zenz W, Zöhrer B, Faust SN et al.

Use of tissue plasminogen activator (tPA) in children with fulminant meningococcaemia. Royal College of Paediatrics and Child Health Annual Meeting; 2001; York, UK: RCPCH; 2001.

29. Dix D, Andrew M, Marzinotto V et al.

The use of low molecular weight heparin in pediatric patients: a prospective cohort study. J Pediatr 2000; 136(4): 439–515.

30. Davies MS, Nadel S, Habibi P et al. The orthopaedic management of peripheral ischaemia in meningococcal septicaemia in children. J Bone Joint Surg Br. 2000; 82(3): 383–386.

31. Griffiths C, Barker J, Bleiker T et al.

Rook's Textbook of Dermatology, 9th ed. Wiley‐Blackwell, 2016. 2347–2350.

32. Castoldi E, Hackeng TM. Regulation of coagulation by protein S. Curr Opin Hematol. 2008; 15 (5): 529–536.

[www.medmag.bg ] 45

РЕВМАТОЛОГИЯ

Д. Смилкова, Т. Алексиева Клиника по кардиология и ревматология, УМБАЛ ”Проф. д-р Стоян Киркович” АД - Стара Загора

Клиничен случай на Дерматополимиозит, асоцииран с дифузен В-едроклетъчен лимфом и прекаран остър вирусен хепатит В

В последните години нараства честотата на злокачествените туморни заболявания и на техните паранеобластни прояви, представени в широката гама от най-често срещаните ревматични заболявания, съответно нараства и интересът към тях. Те са съвкупност от симптоми и клинични белези, които не са във връзка с локалните прояви от страна на тумора или на неговите метастази. Тези синдроми са израз на ефектите на биологично-активните субстанции, секретирани от неоплазията. Паранеопластичните прояви най-често предхождат туморния процес, могат да се развият успоредно с него или да се явят в късните му фази, което е по-рядко. Паранеопластичните ревматични прояви могат да бъдат най-разнообразни, като се започне от полиартралгията и полимиалгията, премине се през полиартрита и полимиозита и се стигне до васкулита и лупус-подобните синдроми. Дискутирана е ролята на хормонално-активните пептиди, секретирани от тумора, на провъзпалителните цитокини (IL-6 и TNF), чиято секреция нараства вследствие на стимулирането им от малигнено трансформираните клетки, на раковите антигени, които свързвайки се с антитела изграждат ЦИК, на генетичните и инфекциозни фактори, имащи отношение към възникването и модифицирането на неоплазмите и паранеобластните прояви. Паранеобластните ревматични прояви могат да бъдат най-разнообразни, като се започне от полиартралгията и полимиалгията и се премине през полиартрита и полимиозита и се стигне до васкулита и лупус-подобните синдроми.

К

асае се за жена на 57 г., постъпила в Клиника по Кардиология с дейност Ревматология гр. Стара Загора с оплаквания от новопоявил се макуло-папулозен обрив по цялото тяло, оток и зачервяване на клепачите от около месец преди хоспитализацията. Обривът бил съпроводен с отпадналост и изразена мускулна слабост до невъзможност за повдигане на ръцете и ставане от леглото. Имала и болки по крайниците, трудно преглъщане на суха храна. Месец януари 2018 г. на пациентката е открит дифузен В-едроклетъчен лимфом, за който са проведени 6 курса химиотерапия, в резултат на което е достигната ремисия на заболяването,доказана чрез изследвания в Хематологично отделение. През м. декември 2018 г. е оставена на наблюдение. През м. февруари 2019 г.

46 І Medical Magazine | август 2020

е прекаран остър вирусен хепатит В. С придружаващи заболявания - хипотиреоидизъм и захарен диабет тип 2, които са също в ремисия, установена при скорошно пролежаване в Ендокринологично отделение. При приемане в отделението в умерено тежко състояние. Заема принудително легнало положение в леглото. Хиперстеничен хабитус. Кожа - мургава, видими лигавици - нормално оцветени. Периорбитален оток и лилаво-червеникав обрив по клепачите. Език - суховат с бял налеп. Щитовидна жлеза – умерено увеличени размери, меко-еластична консистенция. ПЛВ - неувеличени. Пулмо-нормостеничен гръден кош, везикуларно дишане без хрипове, отслабено двустранно. Кор - РСД, тахифреквентна, СФ - 108 уд./мин., РР - 180/110. Корем - на нивото на гр.

кош, мек, респираторно подвижен. Ч. дроб и слезка - неувеличени. Сукусио реналис /-/ дв. ОДА - изразена мускулна слабост на горни и долни крайници,шията и раменния пояс. Папули на Готрон по екстензорните повърхности на малки стави на ръцете. Папуло-сквамозен обрив по корема. Параклинични изследвания: Хемо­ глобин – 127.0; 156.0; Хематокрит – 0.37; 0.44; Левкоцити – 9.4; 10.9. Еритроцити -3.9; 4.6. Тромбоцити - 208; 166. Глюкоза – 7.7; 14.2. Урея – 3.3; 5.5. Креатинин – 50, билирубин общ – 24.2; 30.9, АСАТ – 258.5; 34.3, АЛАТ – 71.5; 37.9. Лактатдехидрогеназа 7370; 435. Пикочна к-на - 184; ГГТ 36, креатинфосфокиназа - 1161; 224, МВ – 28.7; 21.3. ПВ% - 98.7. ИНР – 1.01. СРП – 1.4. Натрий – 138. Калий – 4.5. Ревматоиден фактор – 7.9. Калций – 2.7. Фосфор – 1.15. С3 – 1.24. С4 –

0.33, холестерол – 5.3, ЛДЛ – 3.07, ТГ – 3.08, пикочна к-на – 201. Урина - б-к /-/, уробилиноген – неув., билирубин /-/, кръв /-/, глюкоза /+/, спец. тегло - 1030, рН-5. КАТ гръден кош нативна - в норма. КАТ шия нативна - костни структури дегенеративни промени. Щитовидна жлеза - увеличени размери на двата лоба, нехомогенна структура. КАТ на корем - в норма. Консултации – дерматолог. От месец с обрив суспектен за Дерматомиозит - хипертрофия на клепачи и лице, папули по тялото. Обривът е съпроводен от силно изразена отпадналост до невъзможност за повдигане на ръцете и ставане от леглото. Субективните оплаквания са намалели през последните дни от системната КС терапия. Наблюдава се увеличение на ЛДН. Да се обсъди възможност за паранеопластичен дерматомиозит. Взета биопсия. По отношение на терапията да се увеличи дозата на КС. Ревматолог - обс. паранеоплазия. Препоръчани изследвания. Терапия: Метилпреднизолон - 2 пъти по 40 мг (първа консултация). Втора консултация – от направените изследвания АНА - 1:1280. Да се направи ЕМГ за уточняване на автоимунния процес. От мускулната биопсия - осъществена по време на престоя в Хематологично отделение - данни за хроничен възпалителен процес, неизключващ дерматомиозит.

Кардиолог – РСД – 80 уд./мин., РР 130/80. ЕКГ - синусов ритъм, ляв патологичен тип. ЕхоКГ - дилатирана възходяща аорта. Запазени размери и обеми на сърд. кухини. Запазена систолна функция на ЛК, диастолна дисфункция на ЛК, забавена релаксация. Гастроентеролог - болна с установен дифузен В-едроклетъчен лимфом. Прекаран остър вирусен хепатит. По този повод през м. август 2019 г. по време на лечение в Хематологично отделение е изследвана вирусна репликация. По данни на епикризата е изключена активност чрез PCR. Предлагам да се изследва анти HBs титър и след получаване на резултата да се насочи за консултация с гастроентеролог в амбулаторни условия. Към терапията да се включи хепатопротектор – Карзил Макс - 3 пъти по 2 т. ЕМГ - увреда на С5, 6, 7, Тн1, L5, S1

по-изразени за С5, С6 вдясно с частичен проводен блок. Болна с клинични и параклинични данни за дерматомиозит, асоцииран с В-клетъчен лимфом - кожни промени, увеличени мускулни ензими, проксимална мускулна слабост, биопсични данни, фарингеална дисфункция, увеличени АНА (положителна имунология). Болната е прекарала остър вирусен хепатит тип В, без данни за активност при пролежаването. Това е пример за паранеобластен дерматополимиозит при съществуващо хематологично заболяване в ремисия и прекаран остър вирусен хепатит тип В без данни за активност на хепатита. Значение в случая се отдава на злокачественото заболяване – В-едроклетъчен лимфом и на хепатитната вирусна инфекция макар и в ремисия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Стоилов, Р.,С. Монов и Ж. Бонева. Ревматични прояви при неопластични заболявания.-Ревматол.,7,1999,№2,21-29 2. Griffin,T.Paraneoplastic syndromes.-Clin.Med.,1991,460-463 3. Whitmore,S.E.et al.Dermatomyositis sine myositis.Association with malignancy.-J.Rheumatol.,23,1996,101-105 4. Trotta,F. et al.Immmunoblastic malignant lymphoma in adult onset Stills disease.-J.Rheumatol.,20,1993,1788-1792 5. Dalakas,M.C.Viral and retroviral myositis.Neurology,February 10,1995,last updated May 18,2010 6. Lundberg,I.inflamatory mucle disease-etiology and pathogenesis(myositis)-Rheumatology, Elsevier, Toronto, Canada, 2011, 1457-1469 7. Di Muzio,A.,et al.Hepatitis C virus infection and myositis&a virus localization study.-Neuromusk.Dis.,13,2003,68-71 8. Fujinami.R.S.et al.Molecular mimicry,bystander activation or viral persistence infections and autoimmune disease.-Clin.Microbiol.Rev.,19,2006,80-84 9. Bumseok,K.S.D.Kaistha et B.Rouse.Viruses and autoimmunity.-J.Autoimmunity, 39,2006,71-70 10. Panoutsacopoulou,V.et H.Cantor.On relashionship between viral infection and autoimmunity.-J.Autoimmun.,16,2001,341-345

[www.medmag.bg ] 47

РЕВМАТОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Лечение и профилактика на подаграта

Подаграта е често срещан артрит, причинен от отлагане на мононатриеви уратни кристали в ставите след хронична хиперурикемия. Засяга 1-2% от възрастните в развитите страни, където това е най-честият възпалителен артрит при мъжете. Епидемиологичните данни са в съответствие с увеличаване на разпространението на подагра. Нестероидните противовъзпалителни средства и колхицинът остават най-препоръчителните лекарства за лечение на остри атаки. Пероралните кортикостероиди могат да бъдат алтернатива на тези лекарства. Образованието на пациентите, подходящите съвети за начина на живот и хранене и лечението на съпътстващи заболявания са важна част от лечението на пациенти с подагра.

А

симптомната хиперурикемия обикновено не е индикация за фармакологична интервенция за понижаване на нивото на пикочната киселина. Когато се проявява клинично, обаче, острото лечение на подагрозен артрит трябва да бъде последвано от определяне на причината за хиперурикемията и обикновено е необходимо дългосрочно лечение за понижаване на нивото на пикочната киселина. Наличните лекарства за тази цел са алопуринол и различни урикозурични средства, например бензбромарон. Честотата и разпространението на подаграта нарастват, вероятно в резултат на променящ се модел на рискови фактори. Населението с риск нараства поради факта, че хората живеят по-дълго. Дълголетието и настоящият избор на диета и начин на 48 І Medical Magazine | август 2020

живот също допринасят за повишаване на честотата на коморбидности, свързани с хиперурикемия и подагра. Подаграта и хиперурикемията са свързани с хипертония, захарен диабет, метаболитен синдром и бъбречни и сърдечно-съдови заболявания. Подаграта се причинява от отлагане на мононатриев урат в тъкани, което води до артрит, меки тъканни маси (т.е. тофи), нефролитиаза и уратна нефропатия. Биологичният предшественик на подаграта са повишените серумни нива на пикочна киселина (хиперурикемия). Поради променящите се хранителни навици на застаряващото население, хиперурикемията често се среща в комбинация с други метаболитни нарушения. Асимптоматичната хиперурикемия е често срещана и обикновено не прогресира до клинична изява на пода-

гра. Острата подагра най-често се представя като атаки на болка, еритема и подуване на една или няколко стави в долните крайници. Диагнозата се потвърждава, ако в синовиалната течност присъстват мононатриеви уратни кристали. Мащабни проучвания изясниха редица отдавна предполагаеми връзки между факторите на живот, хиперурикемия и подагра, включително богати на пурин храни, млечни храни, различни напитки, фруктоза и добавки с витамин С. Освен това, неотдавнашни проучвания са установили значителната тежест на съпътстващите заболявания сред пациенти с хиперурикемия и подагра. ЛЕЧЕНИЕ Лечението е нефармакологично и фармакологично и адресира симптоматичен контрол на остра подагра, терапия за понижаване на пикочна-

та киселина и профилактика на остри атаки. Важно е и образованието на пациентите, промяна на неблагоприятния начин на живот (загуба на тегло при затлъстяване; намалена консумация на алкохол; диета с ниско пуриново съдържание) и лечение на свързаните с тях коморбидност и рискови фактори[1]. Препоръчителни лекарства за острите атаки са пероралните нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), перорален колхицин или ставна аспирация и инжектиране на кортикостероид. Терапията за понижаване на пикочната киселина е показана при пациенти с повтарящи се остри атаки, артропатия, тофи или рентгенографски промени на подагра. Алопуринолът е ефективен дългосрочен препарат за тази нужда. Ако възникне токсичност от алопуринол, вариантите включват други инхибитори на ксантин оксидазата, десенсибилизация на алопуринол или урикозурик. Когато подаграта е свързана с употребата на диуретици, диуретикът трябва да бъде спрян, ако е възможно.

ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТРА АТАКА[2] Нестероидните противовъзпалителни средства и колхицинът остават най-препоръчителните лекарства за лечение на остри атаки. Пероралните кортикостероиди могат да бъдат алтернатива на тези лекарства при пациенти с противопоказания или непоносимост към тези средства. Системните стероиди, орални или интрамускулни, са подходящи за полиартикуларни атаки. Когато атаките са моноартикуларни, интраартикуларните инжекции на кортикостероиди осигуряват сравнително добро облекчаване на болката. Това лечение обикновено е запазено за употреба от лекари с опит в тази техника. Нестероидни противовъзпалителни средства Традиционно индометацинът е избраното НСПВС при остри атаки на подагра, въпреки че е доказано, че и други НСПВС са ефективни при подагра. Освен това, индометацинът може да бъде свързан с по-неблагоприятни странични ефекти, като нарушения на централната нервна система при възрастни [www.medmag.bg ] 49

РЕВМАТОЛОГИЯ

хора (напр. главоболие, объркване). Подходящите алтернативи включват напроксен, ибупрофен или целекоксиб (перорално два пъти дневно в продължение на 1-3 дни, след това дозата може да се намали на една таблетка дневно и да продължи 1-2 седмици), в зависимост от сърдечно-съдовия риск или стомашно-чревния риск. Като цяло се понасят добре - опция, ако пациентът е имал предишна непоносимост към колхицин. Кой НСПВС има най-нисък риск за сърдечно-съдови заболявания не е сигурно, но настоящите данни показват, че напроксен < ибупрофен < целекоксиб. Ибупрофен трябва да се избягва, или да има отделно време на приложение, ако пациентът приема ацетилсалицилова кисе50 І Medical Magazine | август 2020

лина (поради взаимодействието с лекарството). Същото важи и за НСПВС при тежка хронична бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <40 mL/min), сърдечна недостатъчност или анамнеза за пептична язва, свързана с НСПВС. Колхицин перорално 0.6 mg (съществуват и препарати 0.5 mg) – 2-3 пъти дневно в продължение на 1-3 дни. Добре поносим при режими с по-ниски дози (напр. 0.6 mg, 2-3 пъти дневно или стандартната препоръка 1.2 mg (2 таблетки) при първи признаци на обостряне, последвани от 0.6 милиграма (1 таблетка) след един час. Възможен е и вариант по 1 табл. през 2 часа до 3-4 таблетки на ден (бро-

ят на приетите таблетки е до получаване на ефект на облекчение или до получаване на страничен ефект – диария). Препоръката е, че не трябва да се приемат повече от 3-4 таблетки на 24 часа. След това лечението е с ниска доза от 1-2 таблетки на ден, което може да продължи до облекчаване на болката - 1–3 дни. Дозата варира в зависимост от тежестта на заболяването при отделните пациенти и подлежи на промяна в хода на терапията. Продължителността на терапевтичния курс също варира в широки граници, като не се препоръчва дългосрочно лечение с колхицин, поради риск от нежелани ефекти и наличието на други препарати с висока ефективност и по-ниска токсичност. Не се препоръчва прило-

жението на колхицин за лечение на подагра при деца и подрастващи. Избягвайте при пациенти с трансплантация и, ако е възможно, при пациенти на диализа. Може да се използва при пациенти с нарушена бъбречна функция, ако обаче употребата е продължителна, намалете дозата. За предотвратяване на атаки по време на започване на намаляващата нивата на серумната пикочна киселина променяща терапия, намалена доза колхицин може да се използва безопасно при повечето пациенти с хронично бъбречно заболяване. Традиционните високи дози водят до значителни нежелани реакции на стомашно-чревния тракт. Показано е, че ниските дози се понасят много по-добре (неблагоприятни ефекти 26%) и са еднакво ефективни.

бъде последвано от определяне на причината за хиперурикемията и обикновено е необходимо дългосрочно лечение за понижаване на нивото на пикочната киселина. Целта на лечението е да се намали концентрацията на кристали от пикочна киселина в организма и по този начин да се предотвратят възпалителните процеси, които те причиняват, и които водят до структурни изменения. В дългосрочен план серумните нива на пикочна киселина трябва да се поддържат под 360 микромола/L (6 mg/dL). Наличните лекарства за тази цел са алопуринол и различни урикозурични средства, например бензбромарон. Урикозуричните средства са алтернативни терапии при пациенти със запазена бъбречна функция и без анамнеза за нефролитиаза.

Кортикостероиди Метилпреднизолон 40-80 mg веднъж мускулно (имайте предвид възрастта и теглото на пациента) в продължение на 3-5 дни. Алтернатива при пациенти с противопоказания за НСПВС или колхицин (напр. пациенти с анамнеза за трансплантация или които приемат варфарин). Съществува по-малък риск от странични ефекти, ако се използва краткосрочно, дори кратките курсове не изискват намаляване на дозата. При някои кортико­ стероиди интраартикуларната инжекция е опция, ако подаграта е моноартикуларна или има противопоказание за системни кортико­ стероиди. Не се препоръчва при пациенти с лош диабетичен контрол и инфекция.

След първата атака на подагра трябва да се обърне внимание на променящите се рискови фактори (например диета с високо съдържание на пурин, употреба на алкохол, затлъстяване, диуретична терапия). По време на терапията за понижаване на урата дозата трябва да се титрира нагоре, докато нивото на серумната пикочна киселина в серума е под 6 mg на dL (355 микромола на L). При започване на терапия за понижаване на пикочната киселина, едновременната профилактична терапия с ниска доза колхицин в продължение на три до шест месеца може да намали появата на огнища.

Други Диуретиците са свързани с намаляващи остри пристъпи на подагра. Ретроспективен преглед показа, че хидрохлоротиазидът (12.5 mg дневно) не е свързан с повишена честота на пристъпи на подагра. Хидрохлоротиазид, вариант на първа линия за лечение на хипертония, е ефективно, евтино лекарство и в подходящи дози може да се използва без­ опасно при много пациенти с подагра. ЛЕЧЕНИЕ СЛЕД ОСТРАТА АТАКА[2] Образованието на пациентите, подходящите съвети за начина на живот и лечението на съпътстващи заболявания са важна част от лечението на пациенти с подагра. Асимптомната хиперурикемия обикновено не е индикация за фармакологична интервенция за понижаване на нивото на пикочната киселина. Когато се проявява клинично, обаче, острото лечение на подагрозен артрит трябва да

Алопуринол Алопуринол (инхибитор на ксантин-оксидаза) табл. 100 mg, възпрепятства производството на пикочна киселина и може да се използва за предотвратяване на по-нататъшни атаки на остър подагрозен артрит. Тъй като всяка внезапна промяна в нивата на серумната пикочна киселина може да ускори атака, се препоръчва превантивна терапия с ниска доза колхицин или НСПВС по време на лечение с алопуринол. Започването на превантивна терапия за подагра с алопуринол се препоръчва, ако пациентът има пристъпи на подагра. Диапазон на дозата 100-800 mg дневно; обикновено 300 mg/дневно. Най-често за лечение на подагра при възрастни инициалната, въвеждащата доза е от порядъка на 100 до 200 милиграма, а поддържащата доза е в рамките на 200 до 300 милиграма при леките до умерени форми и 400 до 600 милиграма дневно при тежките форми, като дозата се разделя обикно[www.medmag.bg ] 51

РЕВМАТОЛОГИЯ

вено на два приема. Започнете ниски дози и бавно покачете дозите - 100 mg дневно (50 mg дневно, ако се изчисли скорост на гломерулна филтрация ≤50 ml/min) и увеличете всеки 2-4 седмици със 100 mg (или 50 mg, ако първоначалната доза е 50 mg дневно). Това ще намали риска от неблагоприятни ефекти (например обрив). Цел на терапията е нормална серумна пикочна киселина (300-360 μmol/L). Предпазвайте от алопуринол-предизвикани атаки на подагра с ниска доза колхицин (0.6 mg дневно или по-ниска доза, ако пациентът има влошена бъбречна функция) или НСПВС (напр. напроксен 375 mg два пъти дневно или ибупрофен 400 mg 3 пъти дневно), при тези с тежка подагра могат да се назначат от по-продължителна профилактика. Ако пациентът приема ацетилсалицилова киселина за намаляване на сърдечно-съдовия риск, напроксен, за разлика от ибупрофен, не взаимодейства с адхезията на тромбоцитите. Не започвайте алопуринол по време на атака на подагра, изчакайте 1-2 седмици след разрешаване на острия епизод. Освен това, алопуринол не трябва да се спира, нито дозата да се коригира по време на остър пристъп на подагра, тъй като това може да влоши симптомите. Рискът от обрив с алопуринол, синдром на свръхчувствителност и синдром на Стивънс-Джонсън се увеличава при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Бензбромарон Бензбромарон табл. 100 mg оказва урикозурично действие, като потиска

реабсорбцията на пикочна киселина в проксималните тубули. Предизвиканото от урикозуричния ефект понижаване на уратните концентрации в серума при определена продължителност на лечението води до мобилизиране на уратните натрупвания в тъканта. За да се избегне кристализиране или отлагане на пикочна киселина вследствие на увеличената екскреция от бъбреците е необходимо да се приемат по-големи количества течности и да се подобри разтворимостта на пикочната киселина в началото на лечението чрез неутрализация на урината. Противопоказанията са свръхчувствителност към медикамента или някое от помощните му вещества, тежка бъбречна или чернодробна недостатъчност. Нежелани лекарствени реакции са гадене, повръщане, коремни болки, диария, главоболие, сънливост. В такива случаи лечението трябва да се прекрати. Дозовият режим трябва да се прилага само от или под наблюдението на опитни клиницисти, които са запознати с действието и употребата на тези лекарствени продукти. Дозата трябва да бъде определена индивидуално за всеки пациент. ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Хирургичното лечение включва отстраняване на големи деформиращи тофи и добавяне на инфекция, което се извършва с инцизия и кюретаж. Отделеният субстрат има характерен вид. Абсолютно условие за вторично заздравяване на раната е нормализиране на стойностите на пикочната киселина. ХРАНЕНЕ И НАЧИН НА ЖИВОТ Препоръките за начина на живот и диетата при пациенти с подагра

трябва да отчитат общите ползи за здравето и риска, тъй като подаграта често е свързана с метаболитния синдром и повишен бъдещ риск от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и смъртност. Намаляването на теглото с ежедневни упражнения и ограничаване на приема на червено месо и захарни напитки би помогнало за намаляване на нивата на пикочната киселина, риска от подагра, инсулинова резистентност и съпътстващи заболявания. Млечните продукти, зеленчуците, ядките, бобовите растения, плодовете (по-малко захарни) и пълнозърнестите храни са здравословен избор за съпътстващите заболявания на подаграта и могат също така да помогнат за предотвратяване на подагра чрез намаляване на инсулиновата резистентност. По-високите нива на консумация на месо и морски дарове са свързани с повишен риск от подагра, докато по-високото ниво на консумация на млечни продукти е свързано с намален риск. Умереният прием на богати на пурин зеленчуци или протеини не е свързан с повишен риск от подагра. Голямо проспективно проучване установи, че консумацията на кафе е обратно свързана с риска от подагра, а че консумацията на подсладени със захар безалкохолни напитки или фруктоза е силно свързана с повишен риск от подагра. Проспективните проучвания установяват повишен риск от миокарден инфаркт и сърдечно-съдова смъртност при пациенти с подагра[4]. Физическата активност и кардиореспираторният фитнес понастоящем не се признават като фактори, свързани с предотвратяването на подагра.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al.. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 65 (10). Октомври 2006. DOI: 10.1136/ard 2006.055269 с. 1312 – 24.

2. Laubscher T, Dumont Z, Regier L, Jensen B. Taking the stress out of managing gout. //Can Fam Physician 55 (12). Декември 2009. с. 1209 – 12.

3. Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. // Nat Rev Rheumatol 6 (1). Януари 2010. DOI: 10.1038/nrrheum 2009.236 с. 30 – 8.

4. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. // N. Engl. J. Med. 350 (11). Март 2004.

52 І Medical Magazine | август 2020

ХИРУРГИЯ

В. Пъшев Клиника по кардиохирургия, МБАЛ „Лозенец“, Медицински факултет, СУ „Св. Климент Охридски“

Ключови думи: чернодробна трансплантация, живи донори, терминална чернодробна недостатъчност.

Чернодробни трансплантации от живи донори – алтернатива при дефицит на трупни донори С утвърждаване на трансплантациите на черен дроб като основен метод за лечение на терминалната чернодробна недостатъчност, се появиха нови предизвикателства в медицинската практика, породени от обстоятелството за несъответствие на броя на пациентите, регистрирани в листата на чакащите и броя на донорите. С въвеждането на живото донорство има частично решаване на този проблем, но отново възникват нови изисквания, свързани със сложността и морбидността на тези процедури. Това налага приемането на редица законови и нормативни актове на национално и европейско ниво, максимално гарантиращи качество, което свежда до минимум негативните ефекти на този род трансплантации. В България чернодробните трансплантации от живи донори на деца под 10-годишна възраст, на практика са единственият метод за лечение, независимо, че има две успешни трансплантации от трупни донори – една т.нар.“split liver“ и една – орган-редуцираща.

ДЕФИЦИТ НА ОРГАНИ Острият дефицит от донори на органи си остава основното предизвикателство, пред което държавите-членки на Европейския съюз (ЕС) са изправени по отношение на трансплантацията на органи. Всеки ден, докато чакат за орган, в европейските страни умират приблизително 10 пациенти. Списъците с чакащи стават все по-дълги във всички страни на ЕС. Дори в случаите, когато има устойчиво увеличение на броя на донорите, е много трудно да се намали броят на пациентите и времето, прекарано в списъците с чакащи. Търсенето на органи за трансплантации расте по-бързо от броя на донорите. Увеличаването на броя на наличните донори чрез развитието на живото донорство ще помогне да се намали несъответствието между предлагане и търсене, дори ако не се постигне абсолютно намаляване на списъка на чакащите. АНАТОМИЯ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ, ПОЗВОЛЯВАЩА ЖИВО ДОНОРСТВО Целият черен дроб се разделя на осем независими функционални сегмента, всеки от които има артериално, портално, венозно кръвоснабдя54 І Medical Magazine | август 2020

ване и билиарен дренаж. В центъра на всеки сегмент има клон на вена порте, артерия хепатика и жлъчен канал. В периферията на всеки сегмент има венозен оток от хепаталните вени. Това прави възможно отделянето на напълно функционални сегменти, които могат да функционират самостоятелно и да заместят увредения черен дроб на реципиента. Възможните видове чернодробни резекции и графтове, спрямо анатомичните особености и обема на съответните сегменти са няколко, дадени в следната таблица (Табл. 1). ПРЕДИМСТВА И НЕДОСТАТЪЦИ НА ЖИВОТО ДОНОРСТВО Предимства на живото донорство • Процедурата може да се извърши в планов порядък (не във всички случаи), като се съкрати престоя и смъртността в листата на чакащите.

• Графтът е в отлична кондиция.

• Кратко исхемично време.

• Възможността да се извърши трансплантация на реципиенти с разширени индикации и малка вероятност да получат орган от трупен донор.

• Съществува особено предимство при чернодробни трансплантации на деца поради изключително малкия брой донори в тази възраст.

• Допълнителна възможност за увеличение на възможността за намиране на органи, поради нарастващото несъответствие между увеличаващата се листа на чакащи и наличието на трупни донори – на практика се увеличава броя на донорите.

• В определени култури трупното донорство се смята за неприемливо и на практика живото донорство е единствената възможна алтернатива. Пример за това са държавите от азиатскотихоокеанския регион.

• Свежда до минимум възможността за трансмисивни инфекции между донора и реципиента .

• По-добра 5-годишна преживяемост. Недостатъци на живото донорство • Става въпрос за изключително сложна хирургична интервенция извършена върху напълно здрав човек (не е коректно този човек да бъде наричан пациент), който от

Вид на графта

Сегменти

Референции

Предимства

Недостатъци

Ляв латерален сегмент (графт)

II, III

Strong et al[1]

Минимален риск за донора Идеален за деца.

Обема на графта е малък. Само за малки деца.

Ляв лоб (графт)

II, III, IV

Sugawara et al[2] Kawasaki et al[3]

По-малък риск за донора сравнение с десен графт.

Подходящ е само за големи деца или възрастни с ниско тегло.

Десен лоб (графт)

V, VI, VII, VIII

Lo et al [4]

Подходящ за възрастни

Увеличен риск за донора, по-труден технически.

Десен заден сектор (графт)

VI, VII

Sugawara et al[5]

По-малък риск за донора.

Технически труден. Само при определени условия

Двоен (графт)

2 латерални сегмента или 2 леви лоба или десен и ляв

Lee et al[6]

Минимален риск за донора. Повече реципиенти може да са подходящи.

Необходими са два живи донора. Логистично и технически труден.

физиологична гледна точка, няма абсолютно никаква нужда от нея.

• Сигурноста на донора - морбидност и смъртност. Навсякъде, където се извършва тази процедура, тя е съпроводена с неизбежен процент морбидност (0-87%) и смъртност (0.1%-0.3%) на напълно здрави хора[7,8,10].

• По-трудна технически.

• Увеличен риск от съдови усложнения.

• Увеличен риск от билиарни усложнения.

• По-висок процент рехоспитализации при реципиентите.

• Възможността от развитие на small for size syndrome както при реципиента, така и при донора при чернодробни трансплантации от възрастен на възрастен, в много случаи води до прекратяване на процедурата .

• Възможните усложнения не биха могли да бъдат игнорирани така, както при операциите, извършвани по клинични показания, при които можем да си позволим съществуването на „приемлив процент” рискове. Съотношението полза-риск е формулирано по принципно различен начин [7].

• Дълготрайните ефекти и последствия тепърва ще се изучават. В много държави (всички държави членки на ЕС) се въвежда правилото за доживотно проследяване на живите донори, което отнема немалък икономически и професионален ресурс.

• Усложненията при чернодробни трансплантации от жив донор не са по-малко отколкото при трупните.

• В определени случаи, все пак, има приемливи алтернативи – split liver (разделяне на

Табл. 1 Видове чернодробни резекции с оглед получаване на функционален графт

черния дроб от трупен донор на два графта за възрастен и за дете), особено при деца. УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ДОНОРИТЕ Основните принципи, приети на международната конференция за живо донорство във Ванкувър, Канада[7], включват следните изисквания: 1. Чернодробна трансплантация от жив донор трябва да се извършва само, ако рискът за донора се оправдава от очаквания благоприятен изход на процедурата за реципиента.

2. Преживяемостта на реципиента и графта трябва да е съизмерима с преживяемостта на реципиенти със същата етиология, получили черен дроб от трупен орган. По отношение на педиатричните реципиенти преживяемостта им трябва да е по-голяма от тази на реципиенти със същата етиология, получили графт от трупен донор.

3. Индикациите за чернодробна трансплантация (ЧТ) от жив и трупен донор са еднакви, но трябва да има институционално одобрен протокол, който да определи преференциите, при които ЧТ от жив донор е оправдана спрямо ЧТ от трупен донор.

4. Чернодробната трансплантация от жив донор трябва при всички случаи да дава на реципиента по-големи шансове, отколкото престоят му в листата на чакащите, докато се намери подходящ трупен орган. МОРБИДНОСТ Чернодробната трансплантация от жив донор е уникална хирургическа процедура с много голям обем и сложност както за донора, [www.medmag.bg ] 55

ХИРУРГИЯ

така и за реципиента, като в същото време тя няма никакъв терапевтичен смисъл по отношение на донора. Това е причината, поради която безопасността на донора е основна парадигма за успеха на програмите за трансплантации от живи донори. Задължително е трансплантолозите напълно да разбират и познават потенциалните усложнения при живите донори, за да може рискът от процедурата да бъде акуратно представен на кандидатите за живо донорство, с цел оптимална информираност при вземане на решение за даряване от тяхна страна. Първоначалните резултати от процедурата са съпроводени с усложнения от порядъка на 10-20%[7,8,10], но от съвременна гледна точка, докладите от онова време са непълни поради: 1. Непълни данни.

2. Необявени усложнения.

3. Непознаване и неразпознаване на всички възможни усложнения особено за по-дълъг период от време.

4. Относително малък брой на донори и липсата на продължително проследяване.

5. Липса на единна класификация на настъпилите усложнения и поради тази причина невъзможност за единно мултицентрово изследване и сравняване на резултатите.

6. Възможните усложнения след 10-20 години или разликата в средната продължителност и качество на живот в началото не са били известни, поради необходимостта от натрупване на данни през следващите години със съответната статистическа представителност и са обект на бъдещи проучвания.

7. Прекъснатите процедури (хепатектомии) рядко се обявяват, както и near miss events (ситуации, при които здравето и живота на донора може да са били в опасност, но след овладяването им да няма дълготрайни последствия) почти не се отразяват[8]. Нито една хирургична процедура не е напълно безопасна и всяка интервенция може да е летална. Евентуалният летален изход при живото донорство може да доведе до отказ, както от страна на кандидатите за живи донори, така и от страна на самите рецепиенти. Това довежда до негативна публичност на самата процедура и съответно на трансплантациония център, който я е извършил. Самото даване на информирано съгласие в такъв случай е дискутабилно. По-коректно е да се 56 І Medical Magazine | август 2020

говори за „информирано решение.“ Морбидността, свързана с донорството, може достигне 33%, а реалният риск може да е по-голям, поради непълно докладваните данни и желанието да се публикуват фаворизиращи резултати. От друга страна, резултатите на базата на едноцентрови проучвания са лимитирани и от относително малкия брой случай. Липсата на регистри за живите донори в много страни в началото води до изключване на данните за морбидност и смърт на базата на вербални комуникации и даже прикриване на такива. В докладите за чернодробните трансплантации от жив донор морбидността варира от 0 до 78.3%, в зависимост от индивидуалните разбирания за морбидност[9,10,11,12,13,14]. Причините за големите разлики се дължат основно на: • Липсата на възприет единен официален стандарт за усложненията от всички центрове сериозно лимитира анализа на морбидността[11].

• Малка статистическа представителност на някои публикации[12] • Практиката да се докладват само тежките усложнения, а не всяко отклонение от нормалния терапевтичен курс[13]. В най-голямото клинично проучване в САЩ Gobrial at al.[15] с данни от 9 центъра и още 75 трансплантациони програми в листата на OPTN[12], са изнесени подробни данни за настъпилите усложнения при донори на черен дроб - 62% от донорите нямат усложнения, 21% - имат 1, 17% имат - 2 или повече, общо от донорите 37.7% имат усложнения. По скалата на Клавиен се оценяват, както следва: 1 степен (минимални) = 27% 2 степен (потенциално застрашаващи живота) = 26% 3 степен (застрашаващи живота) = 2% 4 степен (водещи до смърт) = 0.8% Най-чести усложнения са: • билиарен ликидж (до 7 следоперативен ден) – 36.9%.

• бактериална инфекция – 49.12%.

• евентрация – 22.6%.

• плеврални изливи налагащи интервенция – 21.5%.

• нервопраксия – 16.4%.

• реексплорация – 12.3%.

Трупни донори 471

Живи донори 565

Р

Средна

SD или %

Средна

SD или %

MELD

20.3

8.9 SD

15.2

5.7 SD

6–15

159

34%

320

57 %

16–20

107

23%

160

28 %

21–30

120

25%

68

12 %

31–40

70

15%

10

2%

HCC

103

22%

70

12 %

Състояние преди трансплантацията

Табл. 2 Разлика между реципиентите на трупни и живи донори

<0.0001

<0.0001 0.0001

В реанимация

50

11%

8

1%

Хоспитализирани

70

15%

34

6%

Нехоспитализира-ни

344

73%

522

92 %

Липсват данни

7

1%

1

<1 %

Апаратна вентилация

28

6%

8

1%

0.0001

Асцит

282

60%

255

45 %

<0.0001

Диализа

25

5%

4

1%

<0.0001

Студена исхемия

446

181 SD

66

138 SD

<0.0001

Оперативно време

369

133 SD

476

121 SD

<0.0001

• ранева инфекция – 12.3%.

• интраабдоминален абцес – 9.2%.

• рехоспитализация: 1 – 13%, от 2 до 5 - 4%. СМЪРТНОСТ Според форума във Ванкувър[7] смъртността е 0.1% за донорите на ляв лоб или лява латерална (2-3 с.) и 0.5% при дясна хепатектомия. Това е и първият опит да се даде мултицентрово и мултинационална статистистическа оценка на този показател на базата на извършените до тогава 12000 процедури. Съществува 1/1000 риск от настъпване на смърт при лява латерална резекция срещу 5/1000 при дясна[13,19], а рискът от катастрофален изход, налагащ евентуална трансплантация от трупен донор, е 4-6/1000. Според голямо мултицентрово проучване (148 центъра, провеждащи чернодробни трансплантации от жив донор), проведено от Cheah et al[8], донорската смъртност е била 0.2% (23 от 11 553). УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ РЕЦИПИЕНТИТЕ Билиарните усложнения са ахилесова пета на живото донорство, като може да достигнат до 30% при реципиентите в началото (първите 20 случая), но с натрупването на опит спадат до 11% [16]. Според други автори процентът на билиарните усложнения варира между 15-60%[17]. Въпреки, че се прилага и при фулминантна чернодробна недостатъчност и при

пациенти с MELD score (Model For End-Stage Liver Disease) >30 преживяемостта е по-ниска при тази група - 57%, сравнена с тази от трупни донори - 82% за 1 година. При направения анализ за вероятността от остро клетъчно отхвърляне на графта при реципиентите се оказва, че рискови фактори са[18]: • Възрастта - P=0.04, OR=0.982 • Хронична HBV инфекция - P=0.005, OR= 0.574 • Трансплантация от жив донор - P=0.02, OR=0.648 • Използването на interleukin-2 рецепторни антагонисти - P=0.004, OR=4.05 Според кохортното проучване A2ALL Samstein at al[19], при което са сравнени резултатите от 565 трансплантации от живи донори с 471 – от трупни, най-малко едно усложнение се регистрира при реципиентите, като процентите са 70% при трупните и 73 % при живите. От Табл.

2 прави впечатление, че реципиентите при трупните донори са с много по-висок MELD. От реципиентите при живите донори 85% имат MELD score <21, докато при трупните той е само 57%. Разликите между реципиентите на трупни и живи донори са дадени в Табл. 2. В същото време исхемичното време при трупните донори е много по-голямо, което ди[www.medmag.bg ] 57

ХИРУРГИЯ

Табл. 3 Статистически значима разлика при реципиентите спрямо вида на донора[19] Статистически значими усложнения – по-чести при живите донори

Статистически значими усложнения по-чести при трупните донори Табл. 4 Чернодробни трансплантации в България по години (2004-05.2020 г.)[20]

Данни по години

Живи донори

Трупни донори

Log-rank p-value

Билиарен ликидж / билом

26 %

9%

<0.0001

Билиарна стриктура

32 %

21 %

0.0002

Холангит

14 %

6%

0.0062

Кръвна инфекция

26 %

13 %

0.0091

Тромбоза на артерия хепатика

6%

4%

0.0378

Интра-абдоминален абцес

6%

3%

0.02

Белодробен оток

10 %

36 %

<0.0001

Асцит

21 %

25 %

0.0151

Интра-абдоминално кървене

5%

8%

0.0190

Сърдечни усложнения

2%

6%

0.0008

Чернодробни трансплантации от трупен донор

2004

Чернодробни трансплантации от жив донор 1

2005

3

5

2006

9

1

2007

6

1

2008

5

4

2009

9

4

2010

13

2

2011

3

3

2012

2

2

2013

7

2014

18

1

2015

15

1

2016

10

2

2017

12

1

2018

11

2

2019

11

3

2020

1

1

135

34

Общо до момента

ректно влияе на резултатите при реципиентите. Усложнения, като пролонгиран илеус, пневмоторакс, невропраксия, дълбока венозна тромбозa, тромбоза на вена порте, дехисценция, тромбоза на вена кава инфериор, инфекциозни усложнения от страна на ЦНС, белодробна емболия са с еднаква честота при реципиентите (<5%) и нямат статистическа достоверна разлика между двете групи. Няма стистическа достоверна разлика в инфекциозните усложнения като цяло – 43% при реципиентите от живи донори и 45% от трупни. Усложненията, при които има статистически значима разлика при реципиентите 58 І Medical Magazine | август 2020

от живите и трупните донори от същото проучване[19] са дадени в Табл. 3. Вероятността да се случат всичките тези усложнения е по-голяма през първата година. Рискът от развитие на усложнения от 4 степен по скалата на Клавиен при реципиентите не показва статистически значима резлика между реципиентите на различните видове донори, но при сравнението са изключени усложненията при първите 20 случая на живи донори в съответния център (времето за което се трупа опит - learning curve), както и трупните донори със сърдечна смърт. Резултатите са следните: HR 0.89, 95% CI 0.58–1.38, p=0.60. ИСТОРИЯ И СЪСТОЯНИЕ НА ЧЕРНОДРОБНИТЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ В БЪЛГАРИЯ • Първата чернодробна трансплантация в България е направена на 18.11.2004 г. в УБ “Лозенец“ от екип на болницата – проф. Л. Спасов, проф. М. Малаго, от жив донор - от възрастен на дете.

• Следващите три трансплантации са също от жив донор, като последната е извършена само от екип на болница „Лозенец“.

• В това отношение България е една от малкото държави и единствена в Европа, която стартира трансплантационната си програма от жив донор.

• През 2005 г. е направена първата чернодробна трансплантация от трупен донор от проф. В. Димитрова в УМБАЛ „Александровска“, а след две седмици и от проф. Л. Спасов в УБ “Лозенец“.

• Първата чернодробна трансплантация от трупен донор по така наречената Split-liver техника с разделяне на черния дроб на две и трансплантиране едновременно на възрастен и на дете е направена от проф. Л. Спасов в УБ “Лозенец“ през 2006 г.

• Първата чернодробна тлансплантация от

жив донор - от възрастен на възрастен е направена от проф. Н. Владов във ВМА през 2009 г.

• Първата ретрансплантация е направена от проф. Н. Владов във ВМА през 2012 г. На таблицата са представени данни за извършените в България чернодробни трансплантации по данни на ИАТ (Изпълнителна Агенция по Трансплантации)[20]. Всички трансплантации от жив донор, с изключение на 2 са извършени на пациенти под 18-годишна възраст. Общият брой педиатрични пациенти е 30, тъй като в четири случая е извършена трансплантация от трупен донор на пациент под 18-годишна възраст. Един случай е по техниката split liver, един – трансплантация на графт с редуциран обем и при два от случайте се касае за пациенти на възраст, близка до навършване на пълнолетие и е присаден цял орган от трупен донор. Две трансплантации от жив донор са извършени на възрастни реципиенти. До момента при 169 трансплантации - 34 са извършени от живи донори, което представлява 20% от трансплантациите. РЕГИСТРИРАНИ УСЛОЖНЕНИЯ НА ДОНОРИТЕ В РАННИЯ СЛЕДОПЕРАТИВЕН ПЕРИОД Данните се отнасят за 30 обработени живи донори до 2018 г., с които разполага МБАЛ „Лозенец“.

1. Болка, налагаща използването на обезболяващи – 12 (40%).

2. Свободна течност в корема или малкия таз (количеството е толкова малко, че не може да бъде измерено количиствено), а само като находка от ежедневното проследяване с ехографско изследване на коремни органи, неналагащо хирургично лечение или репозициониране на дренажите – 7 (23%).

3. Плеврални изливи в дясно диагностицирани с рентгенография и ехографски оценени под 300400мл, неналагащи пункция или дренаж и лекувани консервативно – 2 (6.6%).

4. Повърхностна ранева инфекция, неналагаща антибиотично лечение (зачервяване и оток без патологична секреция) – 4 (13.3%).

5. Данни за уроинфекция, налагаща антибиотично лечение - 2 (6.6%).

6. Данни за белодробна инфекция, налагаща антибиотично лечение - 1 (3.3%).

7. Данни за инфекция на горните дихателни пътища, налагаща антибиотично лечение – 1 (3.3%).

8. Депресия, налагаща медикаментозно лечение – 2 (6.6%) 9. Хипертония, налагаща медикаментозно лечение -1 (3.3%). При нито един донор не е установена дълбока ранева инфекция. Усложненията по таблицата на Клавиен (вариант, използван от нас) са само от 1 и 2 степен.

• 1 степен - 15 при 11 донори - 48% • 2 степен - 7 при 6 донори – 26% • При нито един донор не са наблюдавани усложнения от 3 и 4 степен. ИЗВОДИ Чернодробните трансплантации от живи донори са напълно реална алтернатива при липсата на достатъчно трупни такива както по света, така и в България. Процедурата не е безопасна и винаги съществува риск от усложнения за донора. Това налага процедурата да се извършва, като се спазват всички протоколи за всеки отделен етап от изследването и преценката на евентуалните кандидати за донори, извършването на оперативната интервенция и следоперативния период. Кандидатите за донори трябва да вземат решение на базата на цялата им предоставена информация за рисковете на процедурата, успеваемостта на трансплантациите от живи донори, тежестта на състоянието на реципиента и евентуалните възможности за трупен донор. В Европа и България това не е рутинна практика, а "последна защитна линия" преди леталния изход на пациентите в листата на чакащите за чернодробна трансплантация. Безопасността на донора е от първостепенно значение - принципът риск-полза винаги трябва да бъде в полза на донора.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Strong, R. W., S. V. Lynch, T. H. Ong, et al. Successful liver transplantation from a living donor to her son. N Engl J Med, May 1990, 322(21), 1505-1507.

2. Sugawara, Y. and M. Makuuchi Advances in adult living donor liver transplantation: a review based on reports from the 10th anniversary of the adultto-adult living donor liver transplantation meeting in Tokyo. Liver Transpl, Jun 2004, 10(6), 715-720.

3. Kawasaki, S., M. Makuuchi, H. Matsunami, et al. Living related liver transplantation in adults. Ann Surg, Feb 1998, 227(2), 269-274.

4. Lо, C. M., S. T. Fan, C. L. Liu, et al.

Adult-to-adult living donor liver transplantation using extended right lobe grafts. Ann Surg, Sep 1997, 226(3), 261269; discussion 269-270.

5. Sugawara, Y., M. Makuuchi, T. Takay-

ama, H. Imamura, et al. Right lateral sector graft in adult living-related liver transplantation. Transplantation, Jan 2002, 73(1), 111-114.

6. Lее, S., S. Hwang, K. Park, Y. Lее, et al. An adult-to-adult living donor liver transplant using dual left lobe grafts.

Surgery, May 2001, 129(5), 647-650.

7. Barr, M. L., J. Belghiti, F. G. Villamil, E. A. Pomfret, et al. A report of the Vancouver Forum on the care of the live organ donor: lung, liver, pancreas, and intestine data and medical guidelines.

Transplantation, May 2006, 81(10), 1373-1385.

8. Cheah, Y. L., M. A. Simpson, J. J. Pomposelli, E. A. Pomfret Incidence of death and potentially life-threatening near-miss events in living donor hepatic lobectomy: a world-wide survey. Liver Transpl, May 2013, 19(5), 499-506.

9. Akabayashi, A., B. T. Slingsby, M. Fujita. The first donor death after living-related liver transplantation in Japan.

Transplantation, Feb 2004, 77(4), 634.

10. Adam, R., P. Mcmaster, J. G. O'Grady, D. Castaing, et al. Evolution of liver transplantation in Europe: report of the European Liver Transplant Registry. Liver Transpl, Dec 2003, 9(12), 1231-1243.

11. Chan, S. C., S. T. Fan, C. M. Lo, C. L. Liu, et al. Toward current standards of donor right hepatectomy for adult-toadult live donor liver transplantation through the experience of 200 cases.

Ann Surg, Jan 2007, 245(1), 110-117.

12. Coelho, J. C., A. C. De Freitas, J. E. Matias, J. L. De Godoy, et al. Donor complications including the report of one death in right-lobe living-donor liver transplantation. Dig Surg, 2007, 24(3), 191-196.

13. Grewal, H. P., J. R. Thistlewaite, G. E. Loss, et al. Complications in 100 living-liver donors. Ann Surg, Aug 1998, 228(2), 214-219.

14. Khalaf, H., M. El-Meteini, T. El-Sefi, et al. Evolution of living donor liver transplantation in Egypt. Saudi Med J, Sep 2005, 26(9), 1394-1397.

15. Ghobrial, R. M., S. Saab, C. Lassman, D. S. Lu, et al. Donor and recipient outcomes in right lobe adult living donor liver transplantation. Liver Transpl, Oct 2002, 8(10), 901-909.

16. Olthoff, K. M., R. M. Merion, R. M. Ghobrial, et al. Outcomes of 385 adultto-adult living donor liver transplant recipients: a report from the A2ALL Consortium. Ann Surg, Sep 2005, 242(3), 314-323, discussion 323-315.

17. Bak, T., M. Wachs, J. Trotter, G. Everson, et al. Adult-to-adult living donor

liver transplantation using right-lobe grafts: results and lessons learned from a single-center experience. Liver Transpl, Aug 2001, 7(8), 680-686.

18. Au, K. P., S. C. Chan, K. S. Chok, et al. Clinical factors affecting rejection rates in liver transplantation. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, Aug 2015, 14(4), 367-373.

19. Samstein, B., A. R. Smith, C. E. Freise, et al. Complications and Their Resolution in Recipients of Deceased and Living Donor Liver Transplants: Findings From the A2ALL Cohort Study. Am J Transplant, Feb 2016, 16(2), 594-602.

20. ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ТРАНСПЛАНТАЦИЯ. Статистически данни за органните трансплантации извършени в България. In. https:// iamn.bg

[www.medmag.bg ] 59

ХИРУРГИЯ

Д. Русенов Клиника по чернодробно-жлъчна, панкреатична и обща хирургия, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“

Ключови думи: чернодробни резекции, усложнения след чернодробни резекции, чернодробна недостатъчност.

Пострезекционна остра чернодробна недостатъчност - ранно постоперативно специфично усложнение при анатомични и атипични чернодробни резекции Чернодробната резекционна хирургия (ЧРХ) е мерило за нивото на всяка една хирургична структура. Всяка една чернодробна резекция, като „операция“ може да доведе до общи (неспецифични) и специфични усложнения. Пострезекционната чернодробна недостатъчност е опасно, често фатално специфично пострезекционнио усложнение (СПРУ) след чернодробни резекции с голям обем, но може да засегне и пациенти с далеч по-малък относителен дял на отстранения паренхим, но на фона на съпътстваща чернодробна цироза. През 2011 год. International Study Group of Liver Surgery (ISGLS) определя пострезекционната чернодробна недостатъчност, като нарушение в синтетичната, екскреторна и дезинтоксикационна функция на черния дроб, което се характеризира с увеличение на INR (International Normalized Ratio) и хипербилирубинемия, регистрирани на 5-ия следоперативен ден или след това. Цел на настоящето проучване е определяне на прогностична роля на типа чернодробна резекция в комбинация с други интраоперативни характеристики (метод на дисекция на паренхима, използване на клампажна техника, площ на резекционната повърхност) за риска от възникване, честотата и тежестта на чернодробната недостатъчност като ранно постоперативно специфично усложнение. Резултати: В проучването са включени общо 852 случая на чернодробни резекции, без значение на обема им, но с достатъчно информация. Анатомична чернодробна резекция (АнатЧР) се направи при 230 пациенти, а Атипична чернодробна резекция (АтипЧР) – при 622. В нашата серия белези на чернодробна недостатъчност се установи при 17 болни, от които 10 са след АнатЧР, било като самостоятелна процедура (2.6%) или като част от мултивисцерална резекция (6.1%), в сравнение АтипЧР (0.5% като самостоятелна и 1.5% при мултивисцерални резекции). Заключение: Острата чернодробна недостатъчност е типично специфично пострезекционно усложнение, което се установява по-често след АнатЧР, в сравнение с АтипЧР.

Ч

ернодробната резекционна хирургия (ЧРХ) е мерило за нивото на всяка една хирургична структура. Тя е предизвикателство не само към хирургичните екипи, но и към много други лекари - анестезиолозите-реаниматори, интервенционалните гастроентеролози, хепатолозите, патологоанатомите, специалистите по образна диагностика, клиничните онколози и много други специалности. По този начин ЧРХ е ярък и убедителен пример за мултидисциплинарен подход в лечението на онкологични60 І Medical Magazine | август 2020

те заболявания на черния дроб. За чернодробната резекционна хирургия при първични хепатални тумори, метастази от колоректален и неколоректален карцином, както и доброкачествени заболявания има множество публикации както в световната, така и в българската специализирана литература. Безспорно радикалната хирургична резекция, когато това е възможно, е лечение на избор и е приета за „златeн стандарт”. Това определя значимостта на чернодробните резекции, както и стремежа за намаляване на усложненията им.

Интересът към прогностични фактори за възникване на остра чернодробна недостатъчност (ОЧН) при болни с резецирани чернодробни метастази (ЧМ), както и при такива, които не са оперирани, е с половинвековна история. През 2005 год. S. Balzan, J. Belghiti и сътр. публикуват проучването си върху т.нар. „50-50 критерии“ на 5-ия следоперативен ден като предиктор на пост­ хепатектомична чернодробна недостатъчност. Но до 2011 год. няма общо приета дефиниция на пострезекционната ОЧН и отделните институции, респ. авторите използват раз-

Друга операция

ОЧН Не

Не Да Не Да Да

Статистика

АнатЧР

АтипЧР

Общо

N

113

218

331

%

97,4%

99,5%

98,8%

N

3

1

4

%

2,6%

0,5%

1,2%

N

107

398

505

%

93,9%

98,5%

97,5%

N

7

6

13

%

6,1%

1,5%

2,5%

лични критерии за тежестта на ЧН, като това прави сравняването на резултатите от различните проучвания много трудно до степен на невъзможност. През 2011 год. ISGLS определя пострезекционната ОЧН като нарушение в синтетичната, екскреторна и дез­ интоксикационна функция на черния дроб, което се характеризира с увеличение на INR (International Normalized Ratio) и хипербилирубинемия, регистрирани на 5-ия следоперативен ден или след това. Именно тази характеристика е „50-50 критериите“ на Balzan и Belghiti: „Пресичането“ на протромбиновия индекс <50% и серумния билирубин >50 μmol/L на 5-ия постоперативен ден е ранен и точен предиктор за морталитет. Според ISGLS съществуват три степени на тежест на ПРЧН: Grade A – не изисква промяна в терапевтичната схема; Grade B - налага промяна в лечението, но не и инвазивна процедура; Grade C – налага се интервенционална процедура. В съвременната чернодробна резекционна хирургия ОЧН е основна причина за фатален изход. Макар и само с 12-годишна история и на фона на сериозна и достойна за уважение конкуренция, Клиниката по чернодробно-жлъчна, панкреатична и обща хирургия (КЧЖПОХ), „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД успя да се наложи като един от центровете по чернодробна хирургия, също с богат материал и добри следоперативни резултати. Този, както и редица други факти, бяха основният ни мотив при започване на работата по настоящия труд. ЦЕЛ НА НАСТОЯЩЕТО ПРОУЧВАНЕ е определяне на прогностична роля на типа черно­ дробна резекция, в комбинация с други ин-

P

Табл. 1 Честота на пострезекционната ОЧН след АнатЧР и АтипЧР

0,122

0,011

траоперативни характеристики (метод на дисекция на паренхима, използване на клампажна техника, площ на резекционната повърхност) за риска от възникване, честотата и тежестта на чернодробната недостатъчност като ранно постоперативно специфично усложнение. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ За периода от януари, 2007 – март, 2018 г. в КЧЖПОХ, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда” ЕАД са извършени 1 021 интервенции върху черния дроб: • по различни индикации, съотв. различни видове процедури; • в различен обем и различна степен на сложност; • с различни технически характеристики. Проведено е едноцентрово, ретроспективно проучване. Изключени бяха случаите на интервенция, различна от чернодробна резекция по дефиницията на International Study Group of Liver Surgery (ISGLS), а именно: „отстраняване на част от чернодробния паренхим, поради ангажиране от болестен процес или травматична увреда, довела до девитализация на паренхима“. По този начин от проучването не попаднаха случаите на: • хепатотомия - при абсцеси; за осигуряване на експлорация „в дълбочина“, за осъществяване на достъп до интрахепатални билиарни канали; • кистотомии и кисторезекции, практически без отстраняване на функциониращ или болестно променен чернодробен паренхим; • чернодробни биопсии, алкохолизация на тумори; • лигиране на магистрални клонове на чер[www.medmag.bg ] 61

ХИРУРГИЯ

нодробната артерия и/или порталната вена с цел хипоперфузия на даден участък (сегменти, лоб); • сутура на черния дроб при травми. Така в серията са включени общо 852 случая на чернодробни резекции (ЧР), без значение на обема им, но с достатъчно информация.

62 І Medical Magazine | август 2020

КОНТРАИНДИКАЦИИ ЗА ЧЕРНОДРОБНА РЕЗЕКЦИОННА ХИРУРГИЯ Като контраиндикации за предприемане на чернодробни резекции с голям обем приемахме следните критерии, които са добре познати и многократно цитирани в специализираната литература: • сериозен коморбидитет, водещ до деком-

•

•

• • • • •

пенсирана сърдечна и/или дихателна недостатъчност; декомпенсирана чернодробна цироза – Child C (основно при първичните хепатоцелуларните карциноми); общ билирубин >63 µmol/l (3 mg%), когато не е свързано с цироза; ASAT и ALAT >120 UI/L; INR >1.35, АРТТ >35 sec.; азотна задръжка - creatinine >150 µmol/mL, urea >10.0 mmol/mL; анемичен синдром – Hb <100 g/L; декомпенсиран диабет - серумна глюкоза >12.0 mmol/mL).

Отклонения в посочените лабораторни показатели се установиха при 182 (21.3%) от пациентите, показани за ЧР. В тези случаи се проведе предоперативна подготовка (в болнични условия, най-често в гастроентерологично отделение или амбулаторно) и се предприе хирургичната намеса след нормализиране или поне подобряване на показателите. РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ В проучването са включени общо 852 случая на чернодробни резекции, без значение на обема им, но с достатъчно информация. От тях 422 са мъже, средна възраст 61.38 год. и 430 са жени, средна възраст 59.08 год. Анатомична чернодробна резекция (АнатЧР) се направи при 230 пациенти, а Атипична чернодробна резекция (АтипЧР) – при 622. Не се установи статистически значима разлика в средната възраст на оперираните болни според типа на ЧР – АнатЧР или АтипЧР, съответно 58.88 год. и 60.72

год. (p>0.05). В нашата серия белези на черно­ дробна недостатъчност се установи при 17 болни, от които 10 са след АнатЧР, било като самостоятелна процедура (2.6%) или като част от мултивисцерална резекция (6.1%), в сравнение АтипЧР (0.5% като самостоятелна и 1.5% при мултивисцерални резекции) (Табл. 1). Преценката ни за възникването на ОЧН се базираше на дефиницията на ISGLS (2011 г.) – „нарушение в синтетичната, екскреторна и дезинтоксикационна функция на черния дроб, проявяваща се с увеличение на INR и хипербилирубинемия, регистрирани на 5-ия следоперативен ден или след това“. Рутинно всички пациенти след ЧР получават хепатопротектор като елемент на реанимационната терапия. Друг „почти задължителен“ препарат е Human albumin 20%, 100 ml и инхибитор на протонната помпа. При 4 болни се определи ОЧН като Grade A, т.е. неизискваща промяна в терапевтичната схема. Останалите 13 случая бяха с по-тежко изразени нарушения. Девет от тях бяха Grade B, което наложи промяна в реанимационната терапия (но не и инвазивна процедура) с включване на vit. K и трансфузия на прясно замразена плазма. При 4 пациенти беше включена хемофилтрация, като инвазивна процедура (Grade C). Екзитираха 5 от 13-те болни с ОЧН Grade B и С, като и при петимата отчетохме „50-50 критериите“ на Balzan и Belghiti: „пресичането“ на протромбиновия индекс <50% и серумния билирубин >50

μmol/L на 5-ия постоперативен ден“, т.е. тези критерии наистина се оказаха ранен и точен предиктор за морталитет. Пет болни в серията ни развиха остра чернодробна недостатъчност, довела до фатален изход. При двама от тях беше регистрирана и ПРХ Grade В, а при двама - Grade C. Хеморагията с тъканната и органната хипоперфузия, вкл. и чернодробна хипоперфузия е предпоставка за хепато-целуларната недостатъчност с негативен импакт върху крайния резултат. Други два екзитуса регистрирахме след вътрешна билирагия, перитонит, сепсис и MODS, наложили ре­ операция, т.е. случаи на ПРБ Grade C. В нашите пациенти установихме статичестически по-висока честота на острата чернодробна недостатъчност след АнатЧР - като самостоятелна процедура (2.6%) и като част от мултивисцерална резекция (6.1%), докато при АтипЧР тези показатели бяха, съотв. 0.5% и 1.5% (p<0.05%). Болшинството от авторите доказват, че АнатЧР крие по-висок риск от остра чернодробна недостатъчност в ранния следоперативен период, поради загуба на здрав, функциониращ чернодробен паренхим. Нашето проучване потвърди тези констатации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Острата чернодробна недостатъчност е типично специфично пострезекционно усложнение, което се установява по-често след АнатЧР, в сравнение с АтипЧР.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: Balzan S, Belghiti J, Farges O, et al. The “50-50 criteria” on postoperative day 5dan accurate predictor of liver failure and death after hepatectomy. Ann Surg.

2005;242:824–829.

Rahbari N.N., Garden O.J., Padbury R. Posthepatectomy liver failure: a defi-

nition and grading by the international study group of liver surgery (ISGLS) Surgery (St Louis) 2011;149:713–724.

Jaffe BM, Donegan WL, Watson F, Spratt JS., Jr Factors influencing survival in patients with untreated hepatic metastases. Surg Gynecol Obstet. 1968;127:1–11.

Janson.E.T., Holmberg.L. , Stridsberg.M. et al., “Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center,” Annals of Oncology, 1997:7: 685–690.

Rahbari NN, Wente MN, Schemmer P et al. Systematic review and meta-analy-

sis of the effect of portal triad clamping on outcome after hepatic resection. Br J Surg. 2008 ;95(4):424-32 Li C., Mi K., Wen T.-F., Yan L.-N., Li B. Safety of patients with a graft to body weight ratio less than 0.8% in living donor liver transplantation using right hepatic

lobe without middle hepatic vein. Hepato-Gastroenterology. 2012;59:469–472. van den Broek M.A., Olde Damink S.W., Dejong C.H. Liver failure after partial hepatic resection: definition, pathophysiology, risk factors and treatment. Liver Int. 2008;28:767–780.

[www.medmag.bg ] 63

ХИРУРГИЯ

Д. Русенов Клиника по чернодробно-жлъчна, панкреатична и обща хирургия, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“

Ключови думи: чернодробни резекции, усложнения след чернодробни резекции, хеморагия.

Пострезекционната хеморагия – специфично усложнение след анатомични и атипични чернодробни резекции International Study Group of Liver Surgery (ISGLS) дава дефиниции и критерии за оценка на специфичните пострезекционни усложнения (СПРУ) с цел сравнимост на различните публикации. По отношение на това СПРУ, ISGLS дава следната дефиниция: намаляване на Hb с >3g/dl в сравнение с базовата постхирургична стойност и/или налагащо хемотрансфузия (до 2 единици Er-маса - Степен А, над 2 единици - Степен В) и/или налага интервенционална хемостаза или реоперация за хирургична хемостаза (Степен С). Хеморагията е най-честата компликация, налагаща релапаротомия, както и основна причина за фатален изход. Обикновено се манифестира около 23-ия час след резекцията (между 1-ви и 11-ти следоперативен ден), като потенциални източници за кървене в низходяща честота са резекционната повърхност (66.2%), лигаментарният апарат на черния дроб (24.7%), лиеналната фоса (9.1%), диафрагмата и ретроперитонеумът (по 7.8%), дясната супраренална жлеза (3.9%), ложето на ЖМ (2.6%). Ранното кървене възниква обикновено до 24-ия, по-рядко до 48-ия час час и бива венозно или смесено. Щателната интраоперативна хемостаза е критичен и задължителен момент, който трябва да е осигурен в края на всяка чернодробна резекция. Препоръката е за стриктен мониторинг на хемодинамиката, преливане на еритроцитна (при необходимост и тромбоцитна) маса, плазма и включване на хемостатици до стабилизиране на пулса и артериалното налягане, или до вземане на решение за релапаротомия с цел ревизиране.

През последните 20-25 години чернодробната резекционна хирургия и особено чернодробната онкохирургия се развиват и усъвършенстват непрекъснато. Натрупването на опит в специализираните центрове с голям обем дейност прави хирурзите все по-агресивни, особено при „гранично резектабилните случаи“ („border lien resectability”), както първични, така и метастатични. Това определя значимостта на чернодробните резекции, както и стремежа за намаляване на усложненията им. След обстойно запознаване с литературните данни стигнахме до заключението, че няма универсал64 І Medical Magazine | август 2020

на методика за определяне на обема и техническото извършване на всяка една чернодробна резекция. В този ред на мисли можем да посочим следните моменти: 1. Кой е по-подходящият метод – анатомични чернодробни резекции (АнатЧР) или атипични (не­ анатомични) чернодробни резекции (АтипЧР)? Бенигнени заболявания, показани за хирургично лечение не поставят тази дилема, тъй като при тях: (а) не се преследва „чиста резекционна линия“; (б) много рядко се извършват на фона на циротични промени.

Дилема представляват случаите на първични малигнени чернодробни тумори (основно хепатоцелуларен карцином (НСС) и холангиокарцином), изискващи съобразяване с посочените по-горе детайли.

2. Метод на резекция при черно­ дробни метастази Дилема представляват и чернодробните метастази, поставяйки въпроса: „Коя е най-подходящата резекция?“ Има редица фактори, които са от значение за определяне типа на чернодробни резекции (ЧР) при метастатичните тумори: брой на лезиите, размер, локализация, тип на патоло-

Пол

N

%

Мъже

422

Жени

430

Тип

N

Възраст Mean

Median

SD

Min

Max

49,5

61,38

62,50

12,02

17,00

87,00

50,5

59,08

62,00

14,64

1,00

88,00

Възраст Mean

Median

SD

Min

Max

АнатЧР

230

58,88

61,00

13,90

3,00

87,00

АтипЧР

622

60,72

62,50

13,25

1,00

88,00

гичната лезия (първична локализация – карцином?, NET, GIST?); обемът на „здравия“ паренхим. Формулирахме следната цел на проучването: Определяне на евентуална прогностична роля на типа чернодробна резекция за риска от възникване, честотата и тежестта на хеморагита като ранно постоперативно специфично усложнение. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ За периода от януари, 2007 – март, 2018 г. в КЧЖПОХ, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда” ЕАД са извършени 1021 интервенции върху черния дроб, по различни индикации, съотв. различни видове процедури, в различен обем и различна степен на сложност, с различни технически характеристики, при които се проследи пострезекционната хеморагия. Проучването е едноцентрово, ретроспективно. Изключени са случаите на интервенция, различна от чернодробна резекция по дефиницията на International Study Group of Liver Surgery (ISGLS), а именно: „отстраняване на част от чернодробния паренхим поради ангажиране от болестен процес или травматична увреда, довела до девитализация на паренхима“. По този начин от проучването не попаднаха случаите на: • хепатотомия - при абсцеси; за осигуряване на експлорация „в дълбочина“, за осъществяване на достъп до интрахепатални билиарни канали; • кистотомии и кисторезекции, практически без отстраняване на функциониращ или болестно променен чернодробен паренхим; • чернодробни биопсии, алкохолизация на тумори;

Табл. 1 Разпределение на пациентите с ЧР по пол и възраст

Табл. 2 Средна възраст на пациентите според типа на ЧР – АнатЧР или АтипЧР

• лигиране на магистрални клонове на чернодробната артерия и/или порталната вена с цел хипоперфузия на даден участък (сегменти, лоб); • сутура на черния дроб при травми. Така в серията са включени общо 852 случая на чернодробни резекции, без значение на обема им, но с достатъчно информация относно: • метода на процедурата - АнатЧР, n=230 или АтипЧР, n=622; • интраоперативните характеристики - времетраене, клампажен прийом, интраоперативна кръвозагуба, външен билиарен дренаж и др.; • следоперативния период – морталитет и морбидитет. Използваните методи в проучването могат да бъдат разделени в четири групи: диагностични; хирургични (характеристики на самата оперативна процедура); интервенционални и хирургични методи за диагностика и/или лечение на СПРУ; статистически методи на обработка на данните. РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ Постигнатите резултати анализирахме в два аспекта: Първо: окрупнено сравняване между двете големи групи на чернодробни резекции според това дали са анатомични или атипични; Второ: детайлно сравняване между АнатЧР и АтипЧР, в зависимост от това дали са самостоятелни, или са част от по-голяма по обем мултивисцерална резекция. В проучването са включени общо 852 случая на чернодробни резекции, без значение на обема им, но с достатъчно информация. Разпределението по пол беше приблизително 1:1, при средна възраст 61.38 год. за мъжете и 59.08 год. за жените (Табл. 1). [www.medmag.bg ] 65

ХИРУРГИЯ

Табл. 3 Честота на постоперативната хеморагия след ЧР

Друга операция

Хеморагия Не

Не Да Не Да Да

Статистика

АнатЧР

АтипЧР

Общо

N

113

218

331

%

97,4%

99,5%

98,8%

N

3

1

4

%

2,6%

0,5%

1,2%

N

111

401

512

%

97,4%

99,3%

98,8%

N

3

3

6

%

2,6%

0,7%

1,2%

Не установихме и статистически достоверна разлика в средната възраст на оперираните болни според типа на ЧР – АнатЧР или АтипЧР, съответно 58.88 год. и 60.72% (p>0.05) (Табл. 2). СПЕЦИФИЧНИ ПОСТРЕЗЕКЦИОННИ УСЛОЖНЕНИЯ СЛЕД ЧР 1. Посторезекционна хеморагия (ПРХ) ПРХ е най-честото животозаствашаващо усложнение, налагащо реоперации след чернодробни резекции, особено ако те са с голям обем и/или част от мултивисцерална резекция. Сред нашите пациенти отчетохме общо 10 хеморагии, като по-голяма честота на АнатЧР спрямо АтипЧР и като самостоятелна процедура (съотв. 2.6% срещу 0.5%), и като елемент на мултивисцерална резекция (съотв.

2.6% срещу 0.7%). Въпреки сериозната разлика в абсолютна стойност, и при двете не се установи статистическа значимост (Табл. 3). Според критериите на International Study Group of Liver Surgery (ISGLS), две от хеморагиите бяха Grade A (субституирани с преливане до 2 единици Er-маса), други две бяха Grade В (налагащи преливане на повече от 2 единици Er-маса), а шест бяха Grade С, наложили реоперации. Нямаме отчетени случаи на Grade В, лекувани с интервенционална ангиографска процедура. Считаме, че интерес от практическа гледна точка представляват следните факти: Първо: постоперативните хеморагии се манифестираха още в първите 24 часа след приключване на операцията, като нямахме случаи на „късни“ хеморагии – след 72-ия час. Кървенето Grade C беше с различен дебит, като само в един от случаите отчетохме шоков индекс >1. В нито един от случаите, благодарение на адекватната субституция и навременната реоперация, не допуснахме изпадане на пациента в хеморагичен шок.

66 І Medical Magazine | август 2020

P

0,302

0,124

При реоперацията се установи кървене от резекционната повърхност, като най-вероятни причини бяха „отпадане“ на тромб от венозен клон на мястото на използване на електрокоагулатор, Harmonic или LigaSure, или „прорязване“ на прошивна лигатура около кръвоносен съд. Второ: Нямаше пациенти с ПРХ в ранния постоперативен период, която да отдадем на нарушения в хемостазата, най-вече тромбоцитопения и/или коагулопатия. Трето: Отчетохме пет пациенти с развитие на остра чернодробна недостатъчност, като причина за фатален изход в ранния постоперативен период. При четири от тях установихме ПРХ, като при двама тя беше Grade C, т.е. реоперирани с цел хемостаза. ПРОУЧВАНЕ ВЪРХУ НЯКОИ ФАКТОРИ С ВЪЗМОЖНО ПРОГНОСТИЧНО ЗНАЧЕНИЕ ПО ОТНОШЕНИЕ НА СПЕЦИФИЧНИ ПОСТРЕЗЕКЦИОННИ УСЛОЖНЕНИЯ В ЧЕРНОДРОБНАТА РЕЗЕКЦИОННА ХИРУРГИЯ 1. Клампажните прийоми – „за“ и „против“ При използване на клампажна техника отчетохме статистически значимо по-висок процент на специфични усложнения.

2. Методи на паренхимна дисекция Прилагали сме основно дисекция с CUSA и по метода „crush and clamp“.

3. Площ на резекционната повърхност и резидуален обем на черния дроб Логично е по-голямата площ на резекционната повърхност да е свързана и с по-висок риск от възникване на ПРХ. Колкото повече кръвоносни съдове се прекъснат и дори и адекватно обработят хемостазно в мястото

на хепатотомията, толкова по-голяма е опасността на едно или няколко места тази обработка да не е достатъчно надеждна и до доведе до компликация в ранния постоперативен период. Редица въпроси остават дискутабилни и нямат еднозначни отговори, а именно това са въпросите за предимствата и недостатъците на: • един или друг метод, по който ще се осъществи отстраняването на ангажирания от болестния процес чернодробен паренхим - т.е. метод на паренхимна дисекция; • за прилагането на клампажни прийоми с цел намаляване на интраоперативната кръвозагуба – вид и характеристика на клампажа; • за обема на отстранения участък от черния дроб около основния болестен процес - АнатЧР или АтипЧР; • за профилактиката на специфичните пострецекционни усложнения, а при вече възникнали такива – за тяхната диагностиката и лечебната тактика. АнатЧР или АтипЧР? Кое ще е по-добро за пациента? Когато се касае за бенигнен процес, интерес представляват само ранните резултати. По-сложна е ситуацията в онкологичните случаи. Тук освен ниският риск от смъртност и морбидитет в ранния следоперативен период, с не по-малка тежест стои и постигането на добра отдалечена преживяемост, т.е. намалява-

не на риска от рецидив и/или метахронни метастази. В заключение, бихме желали да споделим следните основни принципи в работата ни: 1. Редица фактори са от значение за определяне типа резекция – АнатЧР или АтипЧР и за обема й: • брой, размер, локализация и тип на патологичната лезия/лезии; • обем на здравия околен паренхим, който евентуално ще се отстрани поради нарушено кръвоснабдяване и билиарен дренаж и/или по причина „търсене на радикалност“ в онкологичните случаи (постигане на R0); • наличие и степен на компенсаторна хипертрофия на резидуалния паренхим след проведен евентуална интервенционална процедура.

2. Самата хирургична техника трябва да постигне: • щателна хемостаза на резекционната повърхност; • сведено до минимум интраоперативна кръвозагуба, като за целта може и да се ползва клампажен прийом, по възможност по типа интермитентен селективен клампаж.

3. Няма универсален метод на чернодробна резекция. АнатЧР крие по-висок риск от остра чернодробна недостатъчност в ранния следоперативен период, поради загуба на здрав, функцио-

ниращ чернодробен паренхим. Но болшинството от авторите доказват, че рисковете от възникване на хеморагия е по-голяма при АтипЧР поради съответствие на отстранената част на сегментната хепатална анатомия. ИЗВОДИТЕ, КОИТО МОЖЕМ ДА НАПРАВИМ, СА: 1. АтипЧР и като самостоятелна процедура, и като елемент на мултивисцерална интервенция се характеризират с по-малко количество на интраоперативна кръвозагуба, в сравнение с АнатЧР.

2. Пострезекционните хеморагии са по-чести след АнатЧР, спрямо АтипЧР и като самостоятелни процедури, и като елемент на мултивисцерални резекции.

3. И при двата вида резекции клампажът се използва в случаите, когато се резецира в условията на по-обилно кървене с цел намаляване на интраоперативна хеморагия.

4. Клампажните прийоми, особено по типа „тотален клампаж“ по Pringle в чернодробната резекционна хирургия, трябва да се използват възможно най-рядко, почти „по изключение“.

5. При АтипЧР и резекционна площ >50 cm2 регистрирахме по-висока честота на Пострезекционна хеморагия (13.1%), докато при площ <50 cm2 те засегнаха по-малък процент от оперираните (10.7%).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Тасев В., Попадийн Н, Димитрова В, Хенангиоми на черния дроб – 17 годишен опит в диагностиката и лечението.. Б М Ж, 2007, 1, 31-35.

2. Benzoni E, Cojutti A, Lorenzin D, et al.

Liver resective surgery: a multivariate analysis of postoperative outcome and complication. Langenbecks Arch Surg.

2007;392:45-54.

3. Benzoni E, Lorenzin D, Baccarani U, et al, Uzzau A. Resective surgery for liver tumor: a multivariate analysis of causes and risk factors linked to postoperative complications. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2006;5:526–533.

4. Benzoni E, Lorenzin D, Favero A, et al.

Liver resection for hepatocellular carcinoma: a multivariate analysis of factors as-

sociated with improved prognosis. The role of clinical, pathological and surgical related factors. Tumori. 2007;93:264-268.

5. Nyckowski P, Krawczyk M, Zieniewicz K, et al. Analysis of morbidity risk in patients after liver resection. Wiad Lek. 1997;50 Suppl 1 Pt 2:277-280.

6. Shimada M, Matsumata T, Akazawa K, et al. Estimation of risk of major complica-

tions after hepatic resection. Am J Surg.

1994;167:399-403.

7. Shan Jin, Quan Fu, Gerile Wuyun, Tu Wuyun. Management of post-hepatectomy complications. World J Gastroenterol. 28, 2013; 19(44): 7983-7991 8. Lee KF1, Cheung YS, Wong J, Chong CC, Wong JS, Lai PB. Randomized clinical trial of open hepatectomy with or without in-

termittent Pringle manoeuvre. Br J Surg.

2012;99(9):1203-9.

9. Lee KF1, Wong J, Cheung SYS, et al.

Does Intermittent Pringle Maneuver Increase Postoperative Complications After Hepatectomy for Hepatocellular 10. Li A, Wu B, Zhou W et al. Post-hepatectomy haemorrhage: a single-centre experience. HPB (Oxford). 2014 , 9. 10:1111-4.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Диабетна нефропатия и роля на SGLT2 инхибиторите в ренопротекцията

Захарният диабет е най-честата причина за развитие на краен стадий на бъбречна недостатъчност[1]. Приблизително половината от хората със захарен диабет тип 2 и 1/3 от хората със захарен диабет тип 1 развиват диабетно бъбречно заболяване. Постигането на оптимален гликемичен контрол рано в хода на заболяването намалява, но не елиминира риска от развитие бъбречно усложнение[2]. Понастоящем е установено, че развитието на диабетна нефропатия, свързана с албуминурия със стойности, надвишаващи екскреция на албумин над 300 mg/дневно се забавя чрез използването блокери на ренин-ангиотензинова система.

Д

ва класа медикаменти за понижаване на глюкозните нива, а именно инхибиторите на натрий/глюкозния котранспортер 2 (SGLT2i) и глюкагон-подобен пептид 1 (GLP1) рецептор агонисти, се доказват като средства, които не само намаляват сърдечно-съдовия риск, но също така и редуцират прогресията на бъбречното заболяване, свързано със захарен диабет тип 2. Всички изпитвания както с GLP-1 рецепторни агонисти, така и с SGLT2 инхибитори потвърждават редукцията на прогресията на албуминурията. Post hoc анализи на SGLT2 инхибиторите също демонстрират забавена прогресия на бъбречното заболяване, свързано със захарен 68 І Medical Magazine | август 2020

диабет [3]. Изпитванията за кардиоваскуларен риск при пациенти със захарен диабет тип 2 за еmpagliflozin (EMPAREG OUTCOME) и за canagliflozin (CANVAS) са едни от първите големи проучвания, които демонстрират подобрения при пациентите със сърдечно-съдови заболявания и захарен диабет.

EMPAREG OUTCOME включва приблизително 7000 участници и ги проследява за период от 3.1 години. Участниците в проучването са рандомизирани да получат лечение с empagliflozin (10 mg или 25 mg) или плацебо. Групата на empagliflozin показва значително по-ниски проценти на хоспитализация при сърдечна недостатъчност

(35% намаляване на риска), смърност от сърдечно-съдов инцидент (38% намаляване на риска) и смърт по всяка причина (32% намаляване на риска) в сравнение с плацебо групата[4]. Тези наблюдавани намаления на риска остават непроменени при група от над 2000 участници със скорост на гломерулна филтрация (eGFR) под 60 mL/min/1.73 m2 и/или макроалбуминурия[5].

EMPA-REG OUTCOME изследва вторичните бъбречни резултати по отношение на нововъзникнало бъбречно заболяване или влошаваща се нефропатия: новопоявила се албуминурия или прогресия в уриното съотношение албумин-креатинин (UACR) над 300 mg/g (макроалбуминурия), удвоя-

ване на серумния креатинин, започване на хемодиализно лечение или трансплантация или смърт от бъбречно заболяване. Относителният риск от развитие или влошаване на нефропатия е 39% по-нисък в групата на empagliflozin в сравнение с плацебо (13% срещу 19%, P<0.001)[6]. Програмата CANVAS интегрира данни от две проучвания, в които са изследвани над 10 000 участници с тип 2 захарен диабет, рандомизирани в групи – за прием на canagliflozin или плацебо и проследявани при средна продължителност от 3.6 години. По отношение на първичните крайни точки за смъртност от кардиоваскуларен инцидент, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален инсулт се отчита по-ниски нива в групата на canagliflozin група в сравнение с плацебо (14% намаляване на риска, p < 0.001). Рискът от прогресия към албуминурия намалява с 27% и бъбречно увреждане (над 40% намаление на eGFR, прминаване към диализно лечение или смърт по бъбречна причина) се регистрират 40% по-рядко в групата на canagliflozin в сравнение с палцебо групата[7]. Вторичният анализ на програмата CANVAS показа, че сърдечно-съдови и бъбречните резултати са били идентични при различните нива на бъбречната функция (eGFR 30– 45, 45–60, 60–90, и 90 ml/min / 1,73 m2). Позитивни ефекти върху бъбречната функция се отчитат и при проучването, оценящо кардиоваскуларния риск при прием на dapagliflozin (DECLARE). Установява се 46% намаление на спадa на eGFR с поне 40% до по-малко от 60 ml/min/1,73 m2 (p < 0.0001). Рискът от бъбречно заболяване в краен стадий или бъбречна смърт е по-нисък в групата с dapagliflozin, отколкото в групата на плацебо (p = 0.012). Както кардиореналните, така и бъбречно-специфичните съставни резултати са подобрени при прием на dapagliflozin спрямо плацебо в различни предварително определени подгрупи, включително тези, дефинирани от изходния eGFR и присъствието или отсъствие на установено атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване Шест месеца след рандомизацията средното понижение на eGFR е по-голямо в групата с dapagliflozin, отколкото в плацебо групата[8].

Post-hoc анализ на Cherney и сътр. оценява ефекта на ertugliflozin, върху еGFR и албуминурия (уринното съотношение албумин/ креатини [UACR]) сравнено с glimepiride или placebo/glimepiride (non-ertugliflozin) за период на лечение от 104 седмици при пациенти с тип 2 захарен диабет, използвайки данните от две рандомизирани контролирани проучвания от програмата VERTIS (VERTIS SU и VERTIS MET). На седмица 6 се отчита промяна в eGFR с намаление съответно −2.3, −2.7 и −0.7 ml/min/1.73 m2 за ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg и nonertugliflozin група. Средната eGFR в групите на ertugliflozin се отчита да се повишават в последствие, доката намаление в nonertugliflozin група продължава. На седмица 104 промените в eGFR от изходното ниво са −0.2, 0.1 и −2.0 ml/min/1.73 m2 съответно за групите с ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg и non-ertugliflozin. Сред 415 пациенти (21.4% от общата кохорта) с албуминурия, групата на ertugliflozin по-казва по-значима редукция в UACR[9]. Резултати от клинични изпитвания с дизайн насочен за оценка на бъбречните резултати при приложение на SGLT2 инхибитори са изключително очаквани. Тези проучвания включват приложение на canagliflozin - CREDENCE (The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation); на dapagliflozin - DAPA-CKD (A Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With CKD); на empagliflozin - EMPAKIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin).

CREDENCE представлява двойно-сляпо рандомизирано проучване, включващо пациенти с тип 2 захарен диабет и хронично бъбречно заболяване за сметка на албуминурия, които получават canagliflozin 100 mg дневно или плацебо. При пациентите е налицe eGFR в границите 30 до <90 ml/ min/1.73 m2 и албуминурия (отношение албумин креатинин >300 до 5000), лекувани с блокери на ренин-ангиотензиновата система. Първичните резултати са насочени към проследяване на възникване на тераминална бъбречна недостатъчност (диализа, трансплантация или еGFR <15 ml/min/1.73 m2), удвояване на серумното креатининово [www.medmag.bg ] 69

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ниво, смърт по бъбречна или кардиоваскуларна причина[10]. Поради показани добри резултати проучването е прекратено преждевремнно. Проследени сa 4401 пациенти за среден период 2.62 години. Отчетения риск по отношение на първичните крайни точки е 30% по-нисък в групата на canagliflozin в сравнение с групата на плацебо, с честота на събитията съответно 43.2 и 61.2 на 1000 пациенто години (HR 0.70; 95% CI, 0.59 - 0.82; P = 0.00001). Относителния риск за комбинираните крайни точки на терминалната бъбречна недостатъчност, удвояването на креатинина, смърт от бъбречна причина е с 34% по-нисък (HR, 0.66; 95% CI, 0.53 - 0.81; P<0.001), относителния риск за развитие на терминална бъбречна недостатъчност намалява 32% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54 - 0.86; P = 0.002)[10]. Проучването DAPA-CKD беше спряно преждевременно от фирмата спонсор по-рано тази година поради значими добри резултати. Последните се очакват да бъдат публикувани в пълния си обем. Проучвнето EMPAKIDNEY се очаква да приключи официално през 2022 г. Съвкупността от натрупани данните кара някои автори да предположат,

че SGLT2 инхибиторите са сърдечно-ренални редуциращи риска агенти, които които намаляват глюкозата като страничен ефект [11]. Множество механизми са изследвани за обяснение на позитивния ефект на SGLT2 инхибиторите върху прогресията на бъбречните промени. Известно е, че оптималният гликемичен контрол намалява риска от поява на диабетна нефропатия, особено ако се постигне от самото начало на заболяването. Антихипергликемичните ефекти на SGLT2 инхибирането, обаче, изглежда малко вероятно да осигурят пълна защита на бъбреците при наличие на умерено до тежко изразено хронично бъбречно заболяване. Тъй като загубата на телесни мазнини сама по себе си може да намали албуминурията и гломерулна хиперфилтрация, ефектът на намаляване на телесното теглото и инхибирането на SGLT2 може косвено да защити бъбрека[13] при пациенти със захарен диабет. При пациенти с нормална бъбречна функция, инхибирането на SGLT2 води до загуба на 60-80 g глюкоза (240–320 калории) на ден чрез глюкозурия, с очаквана загуба на тегло 0.9-1.4 кг на месец [14].

Наблюдават се антихипертензивни ефекти при прием empagliflozin, dapagliflozin и canagliflozin. Всеки от тях води до понижаване на систолно кръвно налягане с приблизително 5 mmHg и диастолно кръвно налягане с приблизително 2 mmHg[14]. Натриуретичният ефект може да се засили при захарен диабет в резултат на по-голяма проксимална тубулна натриева реабсорбция, свързана с повишена експресия на SGLT2 и SGLT1. Един друг постулиран механизъм за натриуретичен ефект на инхибирането на SGLT2 е „кръстосано говорене/cross talk“ с други трансpoртери като Na+/H+ обменник 3 (NHE3). NHE3 е отговорен за голяма част от реабсорбцията на натрий от гломерулния филтрат [15]. Допълнителни ефекти описват повлияванета на гломерулното налягане, степента на възпалени и др. Точните механизми и тяхното взаимодействие предстои да бъдат допълнително изяснени. Неуспорим обаче остава фактът, че SGLT2 инхибиторите са едно от най-значимите открития по отношение на протекцията на бъбречните увреждания след откриванетото на блокерите на ренин-ангиотензиновата система.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review. Lancet. 2015; 385(9981): 1975-1982 2. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al.; ISN Global Kidney Health Summit participants. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. Lancet 2017; 390:1888–1917 3. Zelniker TA,Wiviott SD, Raz I, et al.

Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cardio-

vascular out comes trials. Circulation.

2019; 139(17):2022-2031.

4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117–2128 5. Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, established cardiovascular disease, and chronic kidney disease.

Circulation 2018; 137:119–129 6. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators.Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:323–334

70 І Medical Magazine | август 2020

7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes.

N Engl J Med 2017; 377:644–657 8. Mosenzon O, Wiviott S, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I, Goodrich E et al.

Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patient with type 2 diabetes: an analysis from DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet, 2019, 7 (8), 606-617 9. Cherney D, Heerspink H, Frederich R, Maldonado M, Liu L, Pong A, Xu Z, Patel S, Hickman A, Mancuso J, Gantz I, Terra S. Effects of ertugliflozin on renal function over 104 weeks of treatment: a post hoc analysis of two randomised controlled trials Diabetologia, 2020,

63:1128–1140 10. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu PL, Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380:2295-306 11. Bakris G. Major Advancements in Slowing Diabetic Kidney Disease Progression: Focus on SGLT2 Inhibitors. AJKD, 2019, doi 10.1053/j. ajkd.2019.05.009 12. Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotrans-

porter-2 in hibitors. Кidney Int. 2018; 94(1):26-39 13. Škrti_c M, Cherney DZ. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition and the potential for renal protection in diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2015;24:96–103 14. Abdul-Ghani MA, Norton L, Defronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev 2011; 32:515–531 15. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Zannad F. Effects of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors for the treatment of patients with heart failure: proposal of a novel mechanism of action. JAMA Cardiol 2017; 2:1025– 1029

1 6 −1 8 СЕПТЕМВРИ международни изложения 2020 Б УЛ М Е Д И К А медицинска техника, оборудване и консумативи

bulmedica.bg

дерматологична и естетична медицина

ДЕРМА & ЕСТЕТИКА А К Ц Е Н Т И Б УЛ М Е Д И К А / Б УЛ Д Е Н ТА Л 2 0 1 9

220+

980+

280+

13 892+

фирми директни излож ители

бранда от повече от 56 държави

иновации от медицината и дента лната медицина

посетители

НЕВРОЛОГИЯ

С. Скелина Клиника по неврология, УМБАЛ „Александровска“, МУ - София

Ключови думи: деменция с телца на Леви, диагноза, критерии.

Георг Хених – художественоклиничен случай на деменция с телца на Леви Деменцията с телца на Леви (ДТЛ) е втората по честота деменция от дегенеративен тип след болестта на Алцхаймер. Клинично протича с дементен синдром с флуктуации, халюцинации и паркинсонизъм, което я прави обект както на неврологията, така и на психиатрията. На практика, обаче, в световен мащаб ДТЛ често остава недиагностицирана, какъвто е и случаят с Георг Хених – реално съществувал човек, главен герой в новелата на Виктор Пасков „Балада за Георг Хених“, основател на българската лютиерска школа. В настоящето изложение ще разгледаме първия художествено-клиничен случай на деменция с телца на Леви в България и чрез откъси от книгата ще приведем доказателства в подкрепа на тезата, че случаят на Георг Хених изпълнява съвременните критерии за диагноза на деменция с телца на Леви.

Д

еменцията с телца на Леви (ДТЛ) е невродегенеративно заболяване, което се характеризира клинично с деменция, флуктуации във вниманието, паркинсонизъм, поведенчески нарушения по време на REM съня и халюцинации в различни съчетания на симптомите. Първоначално смятана за рядко заболяване, ДТЛ засяга 0-5% от общата популация и е причина за 0-30.5% от случаите на деменция. Това я определя като втората по честота деменция от дегенеративен тип след болестта на Алцхаймер[1]. В световен мащаб погрешно поставените диагнози достигат 20%, като най-често ДТЛ остава недиагностицирана за сметка на болест на Паркинсон и болест на Алцхаймер[2]. Съчетанието на деменция с флуктуации и халюцинаторна продукция прави болестта обект както на неврологията, така и на психиатрията. В България ДТЛ се диагностицира основно от невролози и е по-малко позната сред психиатрите, които нерядко първи се сблъскват с халюцинаторната продукция при тези пациенти. Разграничаването на болните с ДТЛ от тези с друг тип деменция е важно от терапевтична гледна точка. Халюцинациите, които се явяват 72 І Medical Magazine | август 2020

чест симптом, стават обект на симптоматична невролептична терапия, което от своя страна излага пациентите на риск от увеличена заболеваемост и смъртност, свързан с установените реакции на невролептична свръхчувствителност при ДТЛ. От друга страна лечението с антихолинестеразни медикаменти значително подобрява както когнитивните, така и невропсихиатричните симптоми, което прави ДТЛ едно от „най-благодатните“ за медикаментозно повлияване невродегенеративни заболявания [3] . Целта на настоящето изложение е да се подобри разпознаваемостта на заболяването, лечението и грижата за пациентите с ДТЛ сред различните специалисти чрез представянето на съвременните диагностични критерии в контекста на художествения образ на Георг Хених от докосващия роман на Виктор Пасков „Балада за Георг Хених“. Чрез откъси от книгата ще се приведат доказателства, че чехът – майстор на цигулки вероятно е страдал от деменция с телца на Леви, с което описваме първия художествено-клиничен случай на заболяването в България. През 1976 г. в Япония, Косака и съавтори описват патоанатомичната на-

ходка при случай на „некласифицирана пресенилна деменция, клинично характеризираща се с прогресираща деменция и мускулна ригидност“, която „нозологично може да представлява или комбинация от болест на Алцхаймер, болест на Пик и болест на Паркинсон или самостоятелна нова болест, която впоследствие ще бъде наречена деменция с телца на Леви[4].

11 години по-късно в България, Виктор Пасков публикува книгата си „Балада за Георг Хених“[5], на страниците на която откриваме детайлно и достоверно, макар и неволно, художествено описание на случай, подобен на описания от Косака, при главния герой Георг Хених – реално съществувал човек и основател на българската лютиерската школа. От клинична гледна точка, Георг Хених проявява симптоми на прогресивен когнитивен дефицит до степен на деменция, изразени флуктуации в състоянието, детайлни зрителни и слухови халюцинации и Паркинсонов синдром. За 90-годишен пациент с подобни оплаквания, в днешно време основна диференциална диагноза би била Деменция с телца на Леви. За тогавашните лекари, обаче, подобна нозология е била все още непозната и дълго време ще остане такава.

ЗАДЪЛЖИТЕЛЕН СИМПТОМ

Деменция, определена като спад в няколко когнитивни сфери, достатъчно тежък, за да наруши нормалните социални, професионални или ежедневни функции на индивида. Тежък или персистиращ паметов дефицит не е задължителен в ранните стадии, но обикновено се установява с прогресията на болестта. Характерни са ранно изявени дефицити във вниманието, екзекутивните и зрително-пространствените функции.

ОСНОВНИ СИМПТОМИ

Флуктуации в когницията с изразени вариации във вниманието и будността. Повтарящи се зрителни халюцинации, обикновено добре оформени и детайлни. Поведенчески нарушения на REM съня, които могат да предшестват когнитивните нарушения. Един или повече белези на паркинсонизъм – брадикинезия (забавеност на движенията и снижаване на амплитудата им), тремор в покой и ригидност.

ПОДКРЕПЯЩИ СИМПТОМИ

Невролептична свръхчувствителност; постурална нестабилност; синкопи или други преходни епизоди на неконтактност; тежка автономна дисфункция като запек, ортостатична хипотония, инконтиненция на урина; хиперсомния; хипосмия; халюцинации в други модалности; делюзии; апатия; тревожност; депресия.

ПОКАЗАТЕЛНИ БИОМАРКЕРИ

Намалено натрупване на радиофармацевтика в базалните ганглии при SPECT/PET изобразяване. Абнормно ниско натрупване при MIBG миокардна сцинтиграфия. Липса на атония по време на REM съня, регистрирана с полисомнография.

Първите критерии за клинична диагноза на деменция с телца на Леви са публикувани едва през 1996 г. и претърпяват 2 ревизии - последната през 2017 г. Първоначално критериите преставляват единствено комбинация от клинични симптоми, което ги отличава с висока специфичност, но ниска чувствителност. В резултат много случаи на деменция с телца на Леви остават недиагностицирани[6]. Съвременните диагностични критерии целят повишаване на чувствителността на диагнозата при минимално намаляване на специфичността. При тях ясно се разграничават клиничните прояви от диагностичните биомеркери за заболяването и се придава нова диагностична тежест на поведенческите нарушения по време на REM съня и абнормната MIBG (iodine-123metaiodobenzylguinidine) миокардна сцинтиграфия. Ревизираните клинични критерии за диагноза на ДТЛ (2017) са представени в Табл.

1 (адаптирани от[7]). Дефинитивна ДТЛ се диагностицира при патоанатомична верификация на вероятна/възможна ДТЛ. Вероятна ДТЛ се диагностицира при деменция с наличие на два или повече основни симптоми или при деменция с наличие на един основен симптом в комбинация с един или повече показателни биомаркери. Възможна ДТЛ се диагностицира при деменция с наличие на един основен симптом без показателни маркери или при деменция с наличие на един или повече показателни биомаркери при липса на основен клиничен симптом.

Табл. 1

Главен герой в произведението на Пасков е 90-годишен старец - чех, в миналото майстор на цигулки, дошъл в България и положил основите на българската лютиерска школа. Сред принизяващата и смачкваща действителност на Прехода, във време на душевна празнота, материализираща се под формата на бюфет, писателят представя връзката между забравения от света и своите ученици старец и едно момче, което се нуждае от мъничка цигулка по поръчка за да стане „виртуоз“. Връзката им прераства в приятелство, а детето Виктор получава ценен урок. Макар здравословното състояние на Георг Хених да е встрани от основните теми на великолепната творба на Пасков, от клинична гледна точка представлява интерес доколкото откриваме може би първото в България подробно и запомнящо се описание на болестта, останала до днес недиагностицирана. На фона на основните теми на произведението и флуктуациите в състоянието му, когнитивните способности на главния герой остават някак неясни както за близките му, така и за читателя. При една от срещите със стареца в занемареното мазе, което обитава, читателят го заварва в безпомощно състояние – неадекватен, гладен и напълно занемарен („Никаква мисъл нямаше в тоя поглед“, „Мръсни кичури коса падаха безразборно по раменете му“, „Никакъв слънчев лъч не можеше да пробие петсантиметровия слой мръсотия върху стъклата на прозореца“). В това описание ясно проличава невъзможността му да се справя [www.medmag.bg ] 73

НЕВРОЛОГИЯ

с базисни ежедневни дейности, като чистене, готвене, лична хигиена. От друга страна, през по-голямата част от повествованието, Георг Хених прави впечатление на нормален и сравнително разумен човек, който съвземайки се, дори започва да майстори цигулка. Докато учениците му смятат, че „умственото му състояние трябва да се определи ясно и категорично от лекар специалист“ и че „старецът нито е в състояние да отговаря за себе си, нито да взема каквито и да е решения“, психиатърът, който го преглежда за кратко, вероятно в „светъл период“ намира, че „Георг Йосиф Хених е в пълно притежание на умствените си и душени сили“. Тези вариации в когницията, за разлика от други деменции са особено характерни за деменцията с телца на Леви. Когнитивните нарушения при ДТЛ се отличават с определени специфики, което е отражение на едновременното засягане на корови и подкорови структури, както и относително съхранения хипокамп. В началото преобладаващи са дефицитите във вниманието, екзекутивните и зрително-пространствените функции, които трудно се интерпретират от близките като патологични. Паметовите нарушения, които са основните алармиращи симптоми, при болните с деменция с телца на Леви се проявяват на по-късен етап, какъвто е случаят и при Георг Хених. Едва в края на произведението намираме доказателства за наличието на разгърнат дементен синдром с амнестични прояви („Посетихме го няколко пъти в новото жилище... Седна при нас, без да ни поздрави, и дълго се вглеждаше в лицата ни, сякаш му беше трудно да си спомни кои сме... Няколко месеца по-късно баща ми отиде да го види в Хайредин. Върна се същата вечер - тъмен и неразговорлив. Чак на закуска научихме, Георг Хайних въобще не го е познал. Седнали на една пейка, баща ми му припомнял кой и какъв е, но старецът само клател глава и гледал с неразбиращи очи“). Всъщност флуктуациите са основен симптом на ДТЛ, за чиято повтаряща се изява при Георг Хених намираме 74 І Medical Magazine | август 2020

многобройни доказателства в текста. Описват се като редуване на епизоди на обърканост, нарушено внимание и несвързана реч с периоди на относителна адекватност и възможност за изпълнение на задачи. Характерни за флуктуациите са и епизоди на дневна сънливост, нарушено възприятие на заобикалящата среда, „втренчен“/ „празен поглед“ в пространството[8]. Могат да се изявяват в рамките на минути, часове или дни. Освен епизодите на дневна сънливост, при които Георг Хених често „ляга на миндера, с лице към стената и заспива“, писателят описва и други типични за флуктуациите прояви като празен поглед в пространството с голяма продължителност и моменти на несвързани, дезорганизирани, нелогични действия („В следващите дни Георг Хених изпадна в странно състояние. Или седеше вцепенен на миндера, или обикаляше мазето, тътрейки нозе, почуквайки с тояжка и мърморейки, без да ме забелязва.“, „Много трудно бе да го накараш да влезе в разговор. Понякога изпадаше в старото си вцепенение – седеше на миндера, гледаше в ъгъла и мърмореше нещо на брадата си, но това не траеше дълго. Най-много четвърт час; тогава ставаше и започваше отново да работи“). От художествена гледна точка описанието на „срещите“ на Георг Хених с мъртвите му роднини представлява интересен похват, който доближава читателя до свръхестественото. Клинично погледнато, същите представляват детайлни зрителни халюцинации, които са сред основните и често начални симптоми на ДТЛ. “Тогава идваше вечерта и трупаше синкавите сенки в ъгъла. Виждах ги как се движат насам-натам, сядат на пода и по тезгяха, подпирайки бради с юмрук. Виждаше ги и Хених, сядаше на миндера и вперваше поглед в срещуположната стена. Сумрачната стая се изпълваше с тихото им мърморене. Георг Хених започваше разговор с брат си Антон, баща Йосиф и жена Боженка. Понякога освен тях идваше и сянката на майка му, която умряла когато бил съвсем малък, колкото мен. Старецът шепнеше гальовно, не раз-

бирах какво, защото той и сенките говореха на чешки“). Както в случая, характерно за зрителните халюцинации при ДТЛ е това, че те са повтарящи се, добре оформени, детайлни, живи, често се появяват във вечерните часове при затруднена зрителна перцепция[9]. Предполага се, че в генезата на халюцинациите стои комбинация от нереална перцепция на заобикалящите стимули, недостатъчно детайлно припомняне на предишен опит в съчетание с интактна способност за генериране на образи. Освен че вижда починалите си близки, Георг Хених даже разговаря с тях (слухови халюцинации), което е симптом, отново в подкрепа на диагнозата. Делюзиите също са покрепящ диагнозата симптом, а Георг Хених е убеден, че чудатият инструмент, който майстори (вероятно плод на дефицит в зрително-пространствените функции) е цигулка за Господ („– Така. А какво е това, ще кажеш ли? Как се свири на него – знаеш ли? И кой ще се съгласи да свири на тази глупост? – Господ – отвърна сериозно Георг Хених“). Наред с изброените симптоми, Георг Хених страда и от Паркинсонов синдром – със засягане на аксиалната мускулатура и тремор, което ни облекчава при поставянето на диагнозата. („Винаги го заварвах превит върху миндера, с ръце, треперещи на коленете, потънал в размисли“, „Той едва се тътреше по паважа. Главата му докосваше коленете и трепереше толкова силно, че гледайки отстрани, изпитвах ужас да не би да падне от раменете му и да се търколи пред него“). Паркинсонизмът е характерен за ДТЛ симптом, но в повечето случаи се появява в хода на заболяването, а не като начален симптом. Паркинсоновият синдром не е задължителен за диагнозата ДТЛ противно на широкоразпространеното схващане, вероятно произлизащо от определението, че ДТЛ „нозологично представлява комбинация от болест на Паркинсон и болест на Алцхаймер“. В около 25% от случаите с патологично верифицирана ДТЛ, паркинсонизъм не се установява, което според едно проспективно клиникопатологично проучване

се явява основна причина за „пропускане“ на заболяването[3,10]. Паркинсонизмът при ДТЛ е с тенденция към засягане на аксиалната мускулатура, по-изразена постурална нестабилност и лицева хипомимия в сравнение с болест на Паркинсон и по-рядко тремор[3]. Леводопа терапията на двигателните нарушения е по-малко ефективна отколкото при болест на Паркинсон. С така описаната разгърната клинична картина, включваща прояви на прогресираща деменция, с ясно опи­ сани флуктуации в състоянието, вероятно зрително-пространствен дефицит, живи зрителни и слухови халюцинации, делюзии и паркинсонов синдром, Георг Хених изпълнява съвременните критерии за вероятна деменция с телца на Леви, проявявайки задължителния симптом и три основни симптоми (Табл. 1). Това, което не намираме като описание в произведението, а си струва да споменем, са единствено поведенческите нарушения по време на REM съня - симптом, който в последната ревизия на диагностичните критерии утвърждава значението си и от подкрепящ става основен за диагнозата. Поведенческите нарушения на REM съня представляват парасомния, която се изявява с ярки, кошмарни сънища, съпроводени с прости или сложни двигателни прояви по време на RЕМ сън. Обикновено наличието им се забелязва от партньора, който съобщава за „бълнуване“ и „движение“ по време на сън. Появата им обикновено предшества изявата на паркинсонизма и се считат за белег на различни синуклеинопатии като ДТЛ, Паркинсоно-

ва болест и мултисистемна атрофия, като много рядко се наблюдават при амилоидо- и таупатии[11]. Нарушенията на съня най-вероятно допринасят и за флуктуациите, характерни за ДТЛ, а тяхното лечение би могло да подобри и качеството на живот[12]. От терапевтична гледна точка е важно да се спрем на един от подкрепящите диагнозата симптоми – невролептична свръхчувствителност. Невролептичната свръхчувствителност се среща при 30-50% от пациентите с ДТЛ. Характеризира се с остро нарушение на когницията, внезапна обърканост, психотични епизоди и влошаване на паркинсоновите симптоми като ригидност и акинезия[13]. В някои случаи тези нарушения, включително невролептичният малигнен синдром, могат да доведат до летален изход в рамките на няколко дни. Едно проучване сочи наличие на невролептична свръхчувствителност към оланзапин в 58% от случаите, и по-ниска честота при клозапин - в 11% и тиоридазин - в 6%[13]. Пациентите с ДТЛ са с тенденция да бъдат „възбуждани от седатива“ и „събуждани от приспивателни“[14]. Трябва да се подчертае, че наличието на халюцинации при липса на ясна диагноза определя опасния в случая симптоматичен подход с употреба на невролептици. При възрасни хора с новопоявила се халюцинаторна продукция е задължително в диференциално-диагностичен план обсъждането на деменция с телца на Леви, при която психотичната продукция се повлиява добре с антихолинестеразни медикаменти (донепезил), а при противопоказания са предпочитани

атипични невролептици в ниски дози (напр. кветиапин). В последната редакция на диагностичните критерии по-голяма тежест се придава и на инструменталните методи, които от подкрепящи диагнозата се квалифицират в показателни биомаркери. Намалено натрупване на радиофармацевтика в струатума (н.каудатус и н.путамен) при SPECT/ PET изобразяване е маркер за нигро-стриатална дегенерация и се явява високочувствителен и специфичен метод (около 85%) за разграничаването на ДТЛ от основната в ДД план – болест на Алцхаймер[15,16]. В тази връзка SPECT изследването е изключително полезен тест в клиничната практика. Подобна диференциално диагностична стойност за разграничаване на ДТЛ от болест на Алцхаймер има и MIBG миокардната сцинтиграфия като при ДТЛ се установява абнормно ниско натрупване на радиофармацевтика[1]. Обективен метод за установяване на поведенческите нарушения по време на REM съня е наличието на атония, регистрирана с полисомнография. В заключение, както в представения художествено-клиничен случай, така и в световен мащаб диагнозата ДТЛ и честотата й са подценени, което поставя пациентите в риск от често провеждана симптоматична невролептична терапия и от недобро повлияване на психотичната продукция. В тази насока се правят опити за популяризиране на заболяването и изработване на нови, по-чувствителни критерии за диагноза, включващи не само клинични симптоми, но и показателни биомаркери.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Zaccai J, McCracken C, Brayne C. A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies. Age Ageing. 2005;34:561–566 2. Rizzo G et al. Accuracy of clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018; 3. McKeith I, Mintzer J, Aarsland D et al.

Dementia with Lewy bodies.Lancet Neurol.2004; 3:19-28 4. Kosaka K, Oyanagi S, Matsushita M, Hori A. Presenile dementia with Alzheimer-, Pick- and Lewy-body changes. Acta Neuropathol. 1976;36(3):221-33

5. Виктор Пасков. Балада за Георг Хених. 1987 6. Vann Jones SA, O'Brien JT. The prevalence and incidence of dementia with Lewy bodies: a systematic review of population and clinical studies. Psychol Med. 2014;44(4):673-83 7. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW et al.

Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology.

2017;89(1):88-100 8. McKeith I, Galasko D, Kosaka K, et al.

Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with

Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop.

Neurology 1996;47:1113–1124 9. Mosimann UP, Rowan EN, Partington CE, Collerton D, Littlewood E, O'Brien JT, Burn DJ, McKeith IG. Characteristics of visual hallucinations in Parkinson disease dementia and dementia with lewy bodies. Am J Geriatr Psychiatry. 2006; 14(2):153-60 10. McKeith IG, Ballard CG, Perry RH, et al. Prospective validation of consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology 2000; 54: 1050–5828

11. Boeve B, Silber M, Ferman T, Lucas J, Parisi J. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord 2001; 16: 622–30 12. Ferman T, Boeve B, Silber M, Lin S, Fredrickson P. Is fluctuating cognition in dementia with Lewy bodies attributable to an underlying sleep disorder? Sleep 2001; 24: A374 13. Aarsland D, et al. Neuroleptic sensitivity in Parkinson’s disease and parkinsonian dementias. J Clin Psychiatry. 2005; 66(5):633–7) 14. Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn NP.

Prevalence of progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy: a cross-sectional study. The Lancet 1999; 354: 1771–1775 15. O'Brien JT, Colloby S, Fenwick J et al. Dopamine transporter loss visualized with FP-CIT SPECT in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies.

Arch Neurol.2004; 61:919-25 16. McKeith I, O'Brien J, Walker et al. Sensitivity and specificity of dopamine transporter imaging with 123I-FP-CIT SPECT in dementia with Lewy bodies: a phase III, multicentre study. Lancet Neurol. 2007; 6:305-13

[www.medmag.bg ] 75

НЕВРОЛОГИЯ

С. Скелина Клиника по неврология, УМБАЛ „Александровска“, Катедра по неврология, МУ - София

Ключови думи: базални ганглии, транскраниална сонография.

Транскраниална сонография на базалните ядра - методология и клинично приложение В миналото приложението на транскраниалната сонография при диагностициране на неврологични заболявания е било силно ограничено поради наличната костна бариера, каквато представлява черепа. С напредването на технологиите и появата на модерните ултразвукови системи, обаче, става възможно визуализирането на мозъчния паренхим с достатъчна точност, така че транскраниалната сонография да се наложи като надежден невроизобразителен метод при заболявания, протичащи със засягане на базалните ганглии. Методът се прилага при диагностицирането на ранна идиопатична болест на Паркинсон и диференцирането й от есенциален тремор, атипичните паркинсонови синдроми (мултисистемна атрофия, прогресивна супрануклеарна офталмопареза, деменция с телца на Леви, кортикобазална дегенерация), някои хередодегенеративни заболявания, като болест на Уилсън. Намира приложение и в диагностицирането на униполарна депресия или депресия в рамките на невродегенеративните заболявания. Методът е безвреден, бърз, евтин и широкоразпространен. Недостатъци се явяват зависимостта на интерпретацията от опита и квалификацията на провеждащия изследването, както и от липсата на темпорален прозорец при някои пациенти.

У

лтразвуковата сонография в медицината се прилага вече от близо 50 години и представлява утвърден диагностичен метод при множество различни заболявания. В началото, обаче, приложението на транскраниалната сонография за диагностициране на неврологични заболявания е било силно ограничено поради наличната костна бариера, каквато представлява черепа. С напредването на технологиите и появата на модерните ултразвукови системи става възможно визуализирането на мозъчния паренхим, като за пръв път Becker и съавт. през 1995 г. описват наличието на специфична находка при пациенти с болест на Паркинсон - увеличена по размер, хиперехогенна субстанция нигра[1]. Въпреки първоначалния скептицизъм относно 76 І Medical Magazine | август 2020

клиничното приложение на метода, проведените впоследствие множество проучвания доказват, че транскраниалната сонография представлява надежден, бърз и безвреден невроизобразителен метод при диагностицирането и диференцирането на заболявания, протичащи със засягане на базалните ганглии[2,3]. Недостатъци на метода се явяват зависимостта на интерпретацията от опита и квалификацията на провеждащия изследването, както и от липсата на темпорален прозорец при някои пациенти. Европейската федерация на неврологичните дружества и европейската секция на Movement disorder Society препоръчва прилагането на метода с висока степен на надежност при диагностициране на идиопатична болест на Паркинсон, влкючително ранна, и диференцирането й от есенциален тремор,

вторичен и атипичен паркинсонизъм[4]. Тази препоръка е валидна само при наличието на адекватно обучен, опи­тен персонал и при строго спазване на методологията на изследване[5]. В настоящата статия ще бъде представена методологията на изследване на базалните ганглии с транскраниална сонография, както и обхвата на клиничното й приложение. МЕТОДОЛОГИЯ НА ИЗСЛЕДВАНЕ НА БАЗАЛНИТЕ ГАНГЛИИ С ТРАНСКРАНИАЛНА СОНОГРАФИЯ. ТЕХНИЧЕСКИ ПАРАМЕТРИ В последните години се наблюдава голям интерес към приложението на транскраниалната сонография в клиничната практика. Поради тази причина, с цел унифициране на методологията на изследване и съпоставимост на резултатите меж-

ду различните научни звена и ултразвукови системи, са разработени протоколи за изследване на мезенцефалните структури, базалните ядра и вентрикулната система[5,6]. Подобно на транскраниалната доплерова сонография, изследването се извършва през предния или среден темпорален прозорец. На това място темпоралната кост е по-тънка, което позволява ултразвукови вълни с по-ниска честота да проникнат и достигнат до дълбоките мозъчни структури. 80–90% от европеидната раса имат темпорален прозорец, който позволява добра визуализация на всички структури, които представляват интерес. Повечето пациенти с „лоши“ прозорци са в напреднала възраст, жени или от азиатски произход[7,8]. Изследването се провежда при легнал по гръб пациент, като изследващият е зад главата му. Използва се оптимизирана ултразвукова система, оборудвана с фазов трансдюсер (phased array) с ниска честота (2.0-3.5 MHz) [7,8] . Дълбочината на инсониране в този случай е от 14 до 16 cm, което позволява визуализация на контралатералната черепна кост, при което фокусът попада в средата на изображението. Динамичният диапазон (dynamic range) се настройва на 45-55 dB, със средно или високо усилване на контура. Яркостта на изображението и time-gain compensation се настройват индивидуално по време на всяко изследване до постигане на възможно най-добър образ. След визуализиране на базалните ганглии, образът се фиксира и увеличава поне 3 пъти, което оптимизира условията за последващи измервания[5,6,9]. За визуализирането на засегнатите мозъчни структури при заболяванията с двигателни нарушения чрез транскраниална сонография се изполват рутинно две аксиални равнини – мезенцефална и базално-ганглийна. МЕЗЕНЦЕФАЛНА РАВНИНА Изследването започва в аксиалната сканираща равнина, успоредна на т.нар. „орбитомеатална линия“. В центъра на образа се открива мезенцефалона като хипоехогенна структура с формата на пеперуда, контрастиращ на заобикалящите го хиперехогенни базални цистерни. Традиционно дорзалните структури се визуализират вдясно, а структурите, ипсилатерално на сондата се визуализират в горната част на изображението. Субстанция нигра се намира в мозъч-

ните крачета и има кос, медиолатерален ход. Обикновено тя се изобразява като тънка, ехогенна, понякога разпокъсана линия. В миналото ехогенността на субстанция нигра се е оценявала полуколичествено като изоехогенна, леко ехогенна и хиперехогенна, в сравнение със заобикалящия мезенцефалон. Поради нуждата от по-обективна оценка, която да повиши възпроизводимостта на метода към настоящия момент в практиката се е утвърдило измерването на площта на нигралната ехогенност в изследваната равнина[5,8]. След фиксиране и увеличаване на образа, ехогенната зона на субстанция нигра се очертава ръчно върху ипсилатералното мозъчно краче, като площта се изчислява автоматично. Субстанция нигра с площ <0.20 cm2 се определя като нормална, тьй като се среща при 75% от нормалната популация. Субстанция нигра с площ между 0.20 и 0.25 cm2 се класифицира като умерено увеличена (хиперехогенна), а такава с площ ≥0.25 cm2, характерна за горния 10-ти персентил от нормалната популация – значително увеличена (хиперехогенна)[10]. Тъй като обаче, латералната резолюция зависи от ширината на ултразвуковия сноп, респективно сондата, разпределението на нормални по големина площи на субстанция нигра трябва да се определи за всяка популация, лаборатория и ултразвукова система[11]. Друга важна структура, която се визуализира в тази равнина е n.raphe, който представлява хиперехогенна линия, пресичаща мезенцефалона в предно-задна посока. Ехографски n.raphe се оценява полуколичествено като нормален, представляващ хиперехогенна, непрекъсната линия и абнормен - хипоехогенна, прекъсната или липсваща линия[5]. Поради дву­с транната разлика в темпоралните прозорци, инсонирането на n.raphe се осъществява от двете страни, като находката се приема за нормална, ако се визуализира непрекъсната хиперехогенна линия, дори едностранно[12]. БАЗАЛНО-ГАНГЛИЙНА РАВНИНА За да се скенира нивото на таламусната аксиална равнина, е необходимо сондата да се наклони 10° до 20° нагоре спрямо мезенцефалната равнина. Важен маркер за нивото на таламуса и третия вентрикул е каудално разположената хиперехогенна пинеална жлеза[9]. В тази равнина се изобразяват таламусите, вентрикулната система (трети вентрикул и фронталните рога на латералните [www.medmag.bg ] 77

НЕВРОЛОГИЯ

вентрикули) и анатомичното място на базалните ганглии. Нормалният образ на таламуса представлява изоехогенна или хипоехогенна окръглена структура, намираща се непосредствено до третия вентрикул. Хипоехогенните структури на таламусите и вентрикулите помагат да се идентифицира анатомичното място на базалните ганглии: n.caudatus и n.lentiformis[9,13]. На същото ниво може да бъде измерен напречният диаметър на третия вентрикул между двете хиперехогенни линии, представляващи епендима, както и диаметърът на контралатералния фронтален рог на латералния вентрикул[5,6]. Въпреки че диаметрите на вентрикулната система зависят от възрастта, може грубо да се приеме, че нормалният диаметър на третия вентрикул е до 10 mm, а диаметърът на фронталния рог на страничния вентрикул е до 20 mm[5,6,9,13]. На това ниво се оценяват полуколичествено ехогенността на контралатералния таламус, контралатералният n.lentiformis и контралатералният n.caudatus. Нормално тези базални ядра са изоехогенни на околния мозъчен паренхим, поради което не се визуализират. Патологична е находката в случай, че се установят хиперехогенни зони в анатомичните места на n.caudatus и n.lentiformis. Хиперехогенните сигнали на базалните ганглии могат да бъдат измерени, както е описано за substantia nigra[9,12,13]. Най-честите причини за хиперехогенност на базалните ядра са на­ трупването на метали и калций[5,6]. КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА ТРАНСКРАНИАЛНАТА СОНОГРАФИЯ НА БАЗАЛНИТЕ ЯДРА Транскраниалната сонография в последните години се утвърждава като надежден, безвреден и бърз метод на невроизобразяване при множество неврологични заболявания. Пръв Becker и съавт. през 1995 г. установяват, че при пациенти с болест на Паркинсон се наблюдава типична сонографска находка - увеличена по размер, „хиперехогенна“ субстанция нигра[1]. Впоследствие голям брой публикации в световен мащаб потвърждават значимостта на метода при диагностициране на болест на Паркинсон[14,15]. Хиперехогенна субстанция нигра с площ над 0.20 см2 се среща при около 90% от пациентите с болест на Паркинсон, като находката може да е унилатерална или билатерална. Маркерът отразява единстве78 І Medical Magazine | август 2020

но наличието на заболяване, а не неговата тежест и продължителност, тъй като с прогресията му остава непроменен. Не се установява и корелация между степента на хиперехогенност на субстанция нигра и степента на дегенерация на пресинаптичните допаминегрични неврони при болест на Паркинсон като маркер за тежест на заболяването[16]. Транскраниалната сонография може да разграничи пациентите с болест на Паркинсон от здрави контроли с висока чувствителност и специфичност, съответно 83% и 87%[2]. Хиперехогенна субстанция нигра се установява и при 8-10% от здравите индивиди, което на пръв поглед намалява диагностичната стойност на метода[16,17]. В действителност обаче, се доказва, че наличието на хиперехогенна субстанция нигра при здрави индивиди корелира с намалено натрупване на допамин в стриатума, забавеност на движенията, напреднала възраст и обуславя 20 пъти по-висок риск за развитие на болест на Паркинсон, което позволява използването на маркера като предиктор за заболяването[7,18,19,20]. Освен за ранна диагноза на идиопатична болест на Паркинсон, транскраниалната сонография може да се прилага за диференцирането й от други заболявания. При деменция с телца на Леви също се установява хиперехогенност на субстанция нигра, но по-често двустранна, за разлика от болест на Паркинсон, където тя е предимно едностранна[21]. Друго заболяване, при което се открива често двустранна хиперехогенност на субстанция нигра в комбинация с хиперехогенност в базалните ганглии е кортикобазалната дегенерация[22]. Типичната за болест на Паркинсон хиперехогенност не се среща често при съдов паркинсонизъм, мултисистемна атрофия, прогресивна супрануклеарна офталмопареза, есенциален тремор и болест на Уилсън. Хиперехогенна субстанция нигра при есенциален тремор се среща по-често, отколкото при здрави индивиди, но по-рядко в сравнение с болест на Паркинсон[5]. Проучване, използващо DaTScan като златен стандарт при невроизобразяване потвърждава, че транскраниалната сонография е надеждна, евтина и безвредна негова алтернатива за разграничаване на есенциален тремор, от болест на Паркинсон[23]. Тъй като рискът от развитие на болест на Паркинсон е 3-4 пъти по-голям

при болните с есенциален тремор в сравнение с нормалната популация, спекулативно може да се твърди, че пациентите с есенциален тремор и хиперехогенна субстанция нигра съставляват тази група[19].

фично съчетанието от хиперехогенност на базалните ядра (основно n. lentifоrmis) с нормалнa ехогеннoст на субстанция нигра. При ПСП допълнително се установява увеличен диаметър на трети вентрикул (>10 мм)[25,26].

Транскраниалната сонография може да се използва като допълнителен метод за диференцирането на болест на Паркинсон от съдов паркинсонизъм. В повечето случаи, пациентите със съдов паркинсонизъм нямат хиперехогенност на субстанция нигра и другите базални ганглии. При тях, обаче, често се наблюдават отклонения при изследване на мозъчния кръвоток, особено на средната мозъчна артерия. Характерни са ускорен кръвоток и високи пулсативни индекси, които са типични маркери за интракраниална съдова стеноза[24].

Специфична ехографска находка се наблюдава и при пациенти с доказана болест на Уилсън. Резултатите от две клинични проучвания потвърждават способността на транскраниалната сонография за ранно идентифициране на натрупване на метали в базалните ганглии (мед, възможно желязо и манган) [27] . В сравнение със здрави контроли, Svetel и съавт. намират значително по-голяма честота на хиперехогенност на субстанция нигра и n. lentiformis при пациентите с болест на Уилсън. Умерена до изразена хиперехогенност на субстанция нигра се среща при около 30% от пациентите, като в повечето случаи това важи за формата с неврологично засягане. Степента на хиперехогенност на субстанция нигра и диаметърът на трети вентрикул, който е значително разширен при болест на Уилсън със засягане на ЦНС корелират с тежестта на заболяването[27].

Транскраниалната сонография се очер­тава като надежден метод за диференцирането на болест на Паркинсон от мултисистемна атрофия (МСА) и прогресивна супрануклеарна офталмопареза (ПСП)[25]. За пациентите с МСА и ПСП за разлика от болест на Паркинсон е специ-

Синдромът на неспокойните крака е често неврологично състояние, което се характеризира с неприятно усещане в краката и необходимост от движение, когато са в покой, което води до облекчение. Според едно проучване при синдрома на неспокойните крака е налице хипоехогенност на субстанция нигра, а транс­ краниалната сонография е с добра диагностична чувствителност и специфичност[19,28]. Подобно на други заболявания, при синдрома на неспокойните крака по-често се установява хипоехогенност на n.raphe, което корелира с депресивни прояви. В заключение, транскраниалната сонография намира диагностично приложение при много неврологични заболявания. Комбинирането на различни находки от транскраниалната сонография, заедно с клиничната картина допринасят за правилната диференциална диагноза на заболяванията на базалните ганглии. Правилното изследване с транскраниалната сонография зависи от квалификацията и опита на персонала и се извършва само при строго спазване на методологията на изследването.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Becker G, Seufert J, Bogdahn U, Reichmann H, Reiners K. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995;45(1):182-4 2. Dun-Hui Li , Ya-Chao He , Jun Liu , Sheng-Di Chen. Diagnostic. Accuracy of Transcranial Sonography of the Substantia Nigra in Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis.Sci Rep 2016; 16;6:20863.

3. Azin Shafieesaben, Seyed-Mohammad Fereshtehnejad, Azadeh Shafieesabet, Ahmad Delbari, Hamid Reza Baradaran, Ronald B Postuma, Johan Lokk. Hyperechogenicity of Substantia Nigra for Differential Diagnosis of Parkinson's Disease: A Meta-Analysis. Parkinsonism Relat Disord 2017;42:1-11.

4. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, Berg D, Bloem BR, Bonifati V, Brooks D, Burn DJ, Colosimo C, Fanciulli A, Ferreira J, Gasser T, Grandas F, Kanovsky P, Kostic V, Kulisevsky J, Oertel W, Poewe W, Reese J_P, Relja M, Ruzicka E, Schrag A, Seppi K, Taba P, Vidailhet M. EFNS/MDSES/ENS [corrected] recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease.

Eur J Neurol 2013; 20:16–34 5. Walter U, Behnke S, Eyding J, Niehaus L, Postert T, Seidel G, Berg D. Transcranial Brain Parenchyma Sonography in Movement Disorders: State of the Art. Ultrasound Med Biol 2007;33(1):15-25.

6. Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders. Lancet Neurol 2008; 7:1044–1055.

7. Berg D, Steinberger JD, Olanow W, Naidich T, Yousry TA. Milestones in Magnetic Resonance Imaging and Transcranial Sonography of Movement Disorders.

Mov Disord 2011;26(6):979-92.

8. van de Loo S, Walter U, Behnke S, Hagenah J, Lorenz M, Sitzer M, Hilker R, Berg D. Reproducibility and Diagnostic Accuracy of Substantia Nigra Sonography for the Diagnosis of Parkinson's Disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(10):1087-92.

9. Walter U. How to Measure Substantia Nigra Hyperechogenicity in Parkinson Disease: Detailed Guide With Video. J Ultrasound Med 2013;32(10):1837-43.

10. Berg D, Siefker C, Becker G. Echogenicity of the Substantia Nigra in Parkinson's Disease and Its Relation to Clinical Findings. J Neurol 2001;248(8):684-9.

11. Walter U, Kanowski M, Kaufmann J. Contemporary ultrasound systems allow high-resolution transcranial imaging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI: a phantom study.

Neuroimage 2008; 40:551–5.

12. Mijajlovic MD. Transcranial sonography in depression. Int Rev Neurobiol 2010; 90:259–2725.

13. Huber H. Transcranial sonography: anatomy. Int Rev Neurobiol 2010; 90:35– 45.

14. Gaenslen A, Berg D. Early diagnosis of Parkinson’s disease. Int Rev Neurobiol 2010; 90:81–92.

15. Bor-Seng-Shu E, Pedroso JL, Andrade DC, Barsottini OGP, Andrade LAF, Barbosa ER, Teixeira MJ. Transcranial Sonography in Parkinson's Disease. Einstein (Sao Paulo)2012;10(2):242-6.

16. Berg D, Behnke S, Seppi K, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson’s disease.

Mov Disord 2013; 28:216–219.

17. Mahlknecht P, Seppi K, Stockner H, et al. Substantia nigra hyper echogenicity as a marker for Parkinson’s disease: a population-based study. Neurodegener Dis 2013; 12:212–218.

18. Behnke S, Schroeder U, Dillmann U, et al. Hyperechogenicity of the substantia nigra in healthy controls is related to MRI changes and to neuronal loss as determined by F-Dopa PET. Neuroimage 2009;47: 1237–1243.

19. Godau J, Berg D. Role of transcranial ultrasound in the diagnosis of movement disorders. Neuroimaging Clin N Am 2010;20:87–101.

20. Berg D, Roggendorf W, Schröder U, et al. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch Neurol 2002;59:999– 1005.

21. Walter U, Dressler D, Wolters A, Wittstock M, Greim B, Benecke R. Sonographic discrimination of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with dementia. J Neurol 2006;253:448454 22. Walter U, Dressler D, Wolters A, Probst T, GrossmannA, Benecke R. Sonographic discrimination of corticobasal degeneration vs progressive supranuclear palsy.

Neurology 2004; 63: 504-509.

23. Doepp F, Plotkin M, Siegel L, et al.

Brain parenchyma sonography and

123I-FP-CIT SPECT in Parkinson’s disease and essential tremor. Mov Disord 2008; 23:405–410 24. Venegas-Francke P. Transcranial sonography in the discrimination of Parkinson’s disease versus vascular parkinsonism. Int Rev Neurobiol 2010; 90:147– 156.

25. Walter U, Dressler D, Probst T, et al.

Transcranial brain sonography findings in discriminating between Parkinsonism and idiopathic Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64:1635–1640.

26. Bouwmans AE, Vlaar AM, Srulijes K, Mess WH, Weber WE. Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson’s disease from the atypical parkinsonian syndromes. Int Rev Neurobiol 2010; 90:121– 146.

27. Svetel M, Mijajlovic M, Tomic A, Kresojevic N, Pekmezovic T, Kostic VS. Transcranial sonography in Wilson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18:234–238.

28. Godau J, Wevers AK, Gaenslen A, et al: Sonographic abnormalities of brainstem structures in restless legs syndrome. Sleep Med 2008;9:782–789.

[www.medmag.bg ] 79

НЕВРОЛОГИЯ

С. Скелина Клиника по неврология, УМБАЛ „Александровска“, Катедра по неврология, МУ - София

Ключови думи: атипични паркинсонови синдроми, болест на Паркинсон, субстанция нигра, транскраниална сонография.

Ролята на транскраниалната сонография за диагностициране на ранна болест на Паркинсон и атипичните паркинсонови синдроми

В последните няколко години се наблюдава голям интерес по отношение на транскраниалната сонография при неврологични заболявания, протичащи със засягане на базалните ганглии. Множество проучвания сочат, че при около 90% от пациентите с идиопатична болест на Паркинсон е налице хиперехогенност на субстанция нигра, който се явява типичен маркер на заболяването. При 8-15% здрави индивиди също се визуализира хиперехогенна субстанция нигра, коeто в някои от случаите корелира с намалено натрупване на допамин в стриатума, напреднала възраст, забавеност на движенията и може да се използва като предиктор на заболяването. По-малък брой проучвания са правени по отношение приложението на транскраниалната сонография при пациенти с атипични паркинсонови синдроми - мултисистемна атрофия, прогресивна супранукеарна офталмопареза, деменция с телца на Леви и кортикобазална дегенерация. Оценката на ехогенността на субстанция нигра с транскраниалната сонография е метод, който може да разграничи пациентите с болест на Паркинсон от здрави контроли с висока чувствителност и специфичност. По-ограничено е приложението му при диференциране на болест на Паркинсон от атипичните паркинсонови синдроми поради субоптималнa чувствителност и специфичност на метода. Комбинирането на няколко сонографски признака обаче, повишава надеждността на изследването и го прави клинично приложимо за разграничаване на Паркинсонова болест от атипичните паркинсонови синдроми.

Б

олестта на Паркинсон е второто по честота невродегенеративно заболяване, което се проявява клинично с комбинация от немоторни и моторни симптоми като тремор, ригидност, брадикинезия и постурална нестабилност. В неврологичната практика, болестта на Паркинсон се диагностицира с голяма точност при разгърната клинична картина, която е характерна за напредналия стадий на заболяването[1]. Различна е ситуацията в ранните стадии, когато в диференциално диагностичен план влизат множество други заболявания сред които и атипичните паркинсонови синдроми - мултисистемна атрофия, прогресивна супранук80 І Medical Magazine | август 2020

леарна офталмопареза, деменция с телца на Леви и кортикобазална дегенерация[1]. Клиничното диференциране при тази група заболявания е затруднено както поради разнообразните и често припокриващи се фенотипни изяви в ранните стадии, така и поради липсата на специфични биомаркери, които правилно да разграничават тези състояния. Според някои проучвания честотата на грешните диагнози при пациенти с паркинсонизъм достига 25%, като тенденцията е към хипердиагностика на болест на Паркинсон за сметка на атипичните паркинсонови синдроми[2]. Правилната ранна диагноза от своя страна е изключително важна както по отношение на прогнозата, така и за правилно-

то и навременно започване на терапията. В тази връзка се очертава нуждата от надеждно изследване, което да има потенциала да идентифицира пациентите с ранна болест на Паркинсон, както и да ги разграничи от тези с атипични паркинсонови синдроми. Измерването на ехогенността на субстанция нигра чрез транскраниална сонография представлява надежден, бърз и безвреден метод с висока чувствителност и специфичност по отношение диференцирането на пациенти с болест на Паркинсон от здрави контроли[3]. Проучванията върху приложението на метода при атипични паркинсонови синдроми са сравнително мал-

ко и върху ограничен брой пациенти с вариабилни резултати. Според един метаанализ, измерването на ехогенността на субстанция нигра само по себе си не е достатъчно за диференциране на болест на Паркинсон от атипичните паркинсонови синдроми, като определя чувствителността и специфичността на метода като субоптимални, а приложението му като ограничено[4]. Комбинирането обаче, на няколко сонографски находки от транскраниалната сонография повишава надеждността на метода и позволява приложението му за диференциране както на болест на Паркинсон от атипичните паркинсонови синдроми, така й на отделните заболявания в последната група[5,6,7]. ТРАНСКРАНИАЛНА СОНОГРАФИЯ ПРИ БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН През 1995 г. Becker и съавт. за пръв път опи­ сват наличието на специфична находка от транскраниалната сонография при пациенти с болест на Паркинсон - увеличена по размер, „хиперехогенна“ субстанция нигра[8]. Впоследствие това се потвърждава от множество проучвания в световен мащаб, които доказват, че хиперехогенна субстанция нигра (>0.20 cm2) се среща при 6899% от пациентите с болест на Паркинсон[5]. Вероятността този маркер правилно да отразява наличието на заболяване се изчислява на 92.9%[9]. При пациенти с болест на Паркинсон с асиметрично засягане се установява по-изразена хиперехогенност на контралатералната субстанция нигра, като размерът й не се променя съществено с прогресията на заболяването[10]. Така хиперехогенната субстанция нигра се явява маркер за наличието на болест на Паркинсон, но не може да служи за проследяване на прогресията на заболяването. При 8-15% от общата популация също може да е налице хиперехогенна субстанция нигра, което на пръв поглед намалява диагностичната стойност на метода[10]. Процентът здрави индивиди, при които се установява хиперехогенна субстанция нигра удобно би могъл да отрази 17% честота, с която се откриват телца на Леви като случайна находка при асимптомни индивиди на възраст над 80 години[11]. Освен това, в повечето случаи се доказва, че наличието му при здрави индивиди корелира с намалено натрупване на допамин в стриатума, напреднала възраст, забавеност на движенията и някои ранни симптоми на болест на Пар-

кинсон[12,13]. Поради тази причина наличието на хиперехогенна субстанция нигра при безсимптомни индивиди се интерпретира като предиктор за развитие на болест на Паркинсон и може да се използва за ранна диагноза[10,14]. Според едно проспективно проучване, здрави индивиди при които се установява хиперехогенност на субстанция нигра имат 20 пъти по-висок риск за развитие на болест на Паркинсон в следващите 5 години в сравнение със здрави индивиди с нормална ехогенност на субстанция нигра. В същата кохорта наличието едновременно на фамилност и хипосмия увеличават специфичността и чувствителността на маркера съответно до 91% и 80%[15]. Установено е, че наличието на поведенчески нарушения по време на REM съня е рисков фактор за развитието на различни синуклеинопатии, в това число и болест на Паркинсон. Феноконверсията зависи от продължителността на проследяване и варира от 35% до 91.9% за период от 3 до 15години[16]. Според едно проучване хиперехогенна субстанция нигра се установява при 36% от пациентите с поведенчески нарушения на REM съня без клиника на паркинсонизъм в сравнение с 11% при здрави контроли[17]. Около 30% от тях ще развият болест на Паркинсон само в рамките на 2 години. Същото проучване доказва, че комбинацията от хиперехогенна субстация нигра с намалено натрупване на радиофармацевтика при DаTScan може да идентифицира със 100% чувствителност и 55% специфичност тези от пациентите с поведенчески нарушения по време на REM съня, които по-късно ще развият паркинсонизъм[17]. В обобщение, наличието на хиперехогенна субстанция нигра при пациенти с паркинсонизъм е надежден метод за диагностициране на болест на Паркинсон. Освен това наличието на този маркер при безсимптомни индивиди се явява предиктор за развитието на заболяването и може да се използва като биомаркер за ранна диагноза[18]. ТРАНСКРАНИАЛНА СОНОГРАФИЯ ПРИ АТИПИЧНИТЕ ПАРКИНСОНОВИ СИНДРОМИ Aтипичните паркинсонови синдроми са спорадични невродегенеративни заболявания, които споделят общи характеристики като допа-резистентен паркинсонизъм и допълнителни „плюс“ симптоми, нехарактерни за идиопатичната болест на Паркинсон. Към тях принадлежат прогресивна супранукле[www.medmag.bg ] 81

НЕВРОЛОГИЯ

арна офталмопареза (ПСП), мултисистемна атрофия (МСА), деменция с телца на Леви (ДТЛ) и кортикобазална дегенерация (КБД). Поотделно редки заболявания, като група се явяват причина за около 15% от случаите с паркинсонизъм. Недостатъчно чувствителните диагностични критерии, припокриващите се и разнообразни фенотипни изяви, липсата на установени биомаркери за отделните заболявания определя голяма честота на грешните диагнози, особено в ранните стадии на заболяванията при липсaта на разгърната клинична картина. Задълбочен преглед на литературата показва, че при транскраниалната сонография се намират различни, сравнително специфични находки, които могат да бъдат мно82 І Medical Magazine | август 2020

го полезни при разграничаването както на болест на Паркинсон от атипичните паркинсонови синдроми, така и на отделните заболявания[5,6,7]. Наличните в литературата данни за честотата, с която установява хиперехогенност на субстанция нигра при атипичните паркинсонови синдроми е силно вариабилна, основно поради малките групи изследвани пациенти[5,6]. Според един мета-анализ върху голям брой пациенти (общо 5 730, от които 4 494 с болест на Паркинсон и 594 с атипичен паркинсонизъм), честотата, с която се установява хиперехогенност на субстанция нигра при болест на Паркисон е 84%, докато при атипичните паркинсонови синд-

роми е само 28%. Чувствителността и специфичността на този метод за диференциране на Паркинсонова болест от атипичните паркинсонови синдроми, обаче са субоптимални[4]. Комбинирането на различни маркери води до повишаване на надеждността на транскраниална сонография за диференциране на тези заболявания. Според резултатите от един мета-анализ включващ пет независими проучвания, хиперехогенност в базалните ядра (основно n.lentiformis) се наблюдава при 79% от пациентите с атипичен паркинсонизъм, докато такава се установява значително по-рядко при болест на Паркинсон и здрави контроли – съответно при 23% и 6%[6,7]. Данните от литературата сочат, че комбинираната оценка на

ехогенността на субстанция нигра и базалните ганглии могат да разграничат болест на Паркинсон от атипичните паркинсонови синдроми. По този начин, съчетанието на хиперехогенна субстанция нигра с нормална ехогенност на базалните ганглии е по-скоро в полза на диагнозата болест на Паркинсон докато комбинацията от хиперехогенност в базални ганглии с нормална ехогенност на субстанция нигра е по-скоро характерно за МСА и ПСП. Допълнително се открива, че увеличен диаметър на трети вентрикул (>10 мм), в съчетание с често нормална ехогенност на субстанция нигра и в някои случаи хиперехогенност на n. lentiformis се наблюдава често при ПСП и много рядко при болест на Паркинсон [6,7]. Освен това, на базата на транскраниалната сонография като допълнение към клиничната картина е възможно дори диференцирането на класическата форма на ПСП, известна като синдром на Richardson от ПСП с паркинсонизъм. В случая, в субгрупата със синдром на Richardson е налице по-голяма честота на хиперехогенност на n. lentiformis и значително по-разширен трети вентрикул, докато при пациентите с ПСП с паркинсонизъм се наблюдава по-честа (74% срещу 14%) и значително по-изразена хиперехогенност на субстанция нигра[19]. Разширението на диаметъра на трети вентрикул обикновено е в подкрепа на диагнозата ПСП, но при липсата на хиперехогенност на базалните ядра и нормална ехогенност на субстанция нигра би могла да се обсъжда и възможността на хидроцефалия[10,12]. Специфичността на трансканиалната сонография за диагноза на мултисистемна атрофия и прогресивна супрануклеарна офталмопареза може да се увеличи до 98-100% дори в ранните премоторни стадии на заболяванията чрез комбинирането на сонографските находки от субстанция нигра, n.lentiformis и диаметъра на III вентрикул или чрез комбинирането на ехогенността на субстанция нигра с някои клинични белези като хипосмия, запек, нарушения на съня, депресия или дискретни двигателни нарушения като моторна асиметрия[6,7]. Според проучването на Walter и съавтори, комбинацията от площта на субстанция нигра, индекса на асиметрия на субстанция нигра и възрастта на поява на заболяването може да диференцира ДТЛ от Паркинсонова болест с деменция с добра чувствителност (96%) и специфичност (80%)[20]. Проучването сравнява степента на [www.medmag.bg ] 83

НЕВРОЛОГИЯ

ехогенност на субстанция нигра при 12 пациента с ДТЛ, 31 с деменция при болест на Паркинсон и 73 пациента с болест на Паркинсон без деменция. При всяка група е измерена ехогенността на субстанция нигра и класифицирана като нормална, умерена или изразена. Изчислен е индексът на асиметрия на ехогенните размери на субстанция нигра. Установява се, че при 80% от пациентите с ДТЛ е налице двустранно изразена хиперехогенност на субстанция нигра, докато такава се намира само при 30% от пациентите с болест на Паркинсон и болест на Паркинсон с деменция. Освен това, хиперехогенността на субстанция нигра при ДТЛ е симетрична за разлика от болест на Паркинсон и болест на Паркинсон с деменция, където е асиметрична. Транскраниалната сонография също така позволява яснo разграничаване на кортикобазална дегенерация (КБД) както от болест на Паркинсон, така и от другите атипични паркинсонови синдроми. При КБД се наблюдава съчетание на значително изразена хиперехогенност на субстанция нигра двустранно с хиперехогенност в базалните ганглии. При цялостната оценка на атипичните

паркинсонови синдроми странскраниална сонография, подчертаната двустранна хиперехогенност на субстанция нигра изключва ПСП и МСА, и по-скоро насочва към КБД или ДТЛ. Освен това при КБД с когнитивни нарушения е характерно разширяване на страничните вентрикули, което отразява генерализираната мозъчна атрофия. Въпреки това, размерът на третия вентрикул остава нормална, докато често се увеличава при ПСП и в по-малка степен при ДТЛ[21]. Към момента не е напълно ясна причината за променената ехогенност на мозъчните структури при различните заболявания. Като цяло, повишената ехогенност отразява увеличения импеданс на тъканните повърности. При Паркинсоновата болест установената хиперехогенност на субстанция нигра би могла да се дължи на микроглиална пролиферация поради невронална смърт и повишено съдържание на тежки метали, особено желязо[22]. Предишни патоанатомични и неврохимични изследвания разкриват тясна зависимост между ехогенността на субстанция и съдържанието на желязо в тъканите[14]. В подкре-

па за тази хипотеза са и противоположните промени в ехогенността на субстанция нигра при болест на Паркинсон и синдрома на неспокойните крака. Докато при синдрома на неспокойните крака се наблюдава хипоехогенност на субстанция нигра при установени ниски нива на желязо в структурите на мозъчния ствол, типичната хиперехогенност на субстанция нигра при болест на Паркинсон се свърза с увеличено съдържание на желязо в тези структури[10]. В заключение, въз основа на обещаващите резултати от приложението на транскраниалната сонография, Европейската федерация на неврологичните дружества и европейската секция на Movement disorder Society препоръчва прилагането на метода с голяма надежност за диагностика на идиопатична болест на Паркинсон, и диференциална диагноза с вторичен и атипичен паркинсонизъм, както и за идентифициране на ранна болест на Паркинсон в продромна фаза[23]. Тъй като транскраниалната сонография е метод, силно зависим от опита и квалификацията на изследващия, тази препоръка е валидна само при наличието на адекватно обучен и много опитен персонал.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Hughes A, Daniel S, Ben-Shlomo Y, Lees A. The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brain 2002; 125:861–870.

2. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2006;5:75-86.

3. Li DH, He YC, Liu J, Chen SD. Diagnostic Accuracy of Transcranial Sonography of the Substantia Nigra in Parkinson's disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:20863.

4. Shafieesabet A, Fereshtehnejad SM, Shafieesabet A, Delbari A, Baradaran HR, Postuma RB, Lökk J. Hyperechogenicity of substantia nigra for differential diagnosis of Parkinson's disease: A meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord.

2017 Sep;42:1-11.

5. Vlaar AM, Bouwmans A, Mess WH, Tromp SC, Weber WE. Transcranial duplex in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes: a systematic review. J Neurol 2009;256:530- 8.

6. Bouwmans AE, Vlaar AM, Srulijes K,

Mess WH, Weber WE. Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson's disease from the atypical parkinsonian syndromes. Int Rev Neurobiol. 2010;90:121-46.

7. Walter U, Dressler D, Probst T, et al.

Transcranial brain sonography findings in discriminating between Parkinsonism and idiopathic Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64:1635–1640.

8. Becker G, Seufert J, Bogdahn U, Reichmann H, Reiners K. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995;45(1):182-4.

9. Gaenslen A, Unmuth B, Godau J, et al: The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson’s disease: a prospective blinded study. Lancet Neurol 2008;7:417–424.

10. Godau J, Berg D. Role of transcranial ultrasound in the diagnosis of movement disorders. Neuroimaging Clin N Am 2010;20:87–101.

84 І Medical Magazine | август 2020

11. Buchman A, Shulman J, Nag S, Leurgans S, Arnold S, Morris M, Schneider J, Bennett D. Nigral pathology and parkinsonian signs in elders without Parkinson disease. Ann Neurol 2012;71:258– 266.

12. Berg D, Steinberger JD, Olanow W, Naidich T, Yousry TA. Milestones in Magnetic Resonance Imaging and Transcranial Sonography of Movement Disorders. Mov Disord 2011;26(6):979-92.

13. Behnke S, Schroeder U, Dillmann U, et al. Hyperechogenicity of the substantia nigra in healthy controls is related to MRI changes and to neuronal loss as determined by F-Dopa PET. Neuroimage 2009;47: 1237–1243.

14. Berg D, Roggendorf W, Schröder U, et al. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch Neurol 2002;59:999– 1005.

15. Berg D, Behnke S, Seppi K, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson’s disease.

Mov Disord 2013; 28:216–219.

16. Louis EK, Boeve AR, Boeve BF. REM Sleep Behavior Disorder in Parkinson's Disease and Other Synucleinopathies.

Mov Disord 2017; 32(5):645-658.

17. Iranzo A, Lomeña F, Stockner H, Valldeoriola F, Vilaseca I, Salamero M. Decreased striatal dopamine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: A prospective study [corrected]. The Lancet. Neurology 2010; 9(11):1070–1077.

18. Cooper CA, Chahine LM. Biomarkers in Prodromal Parkinson Disease: A Qualitative Review.J Int Neuropsychol Soc 2016;22(10):956-967.

19. Kostić VS, Mijajlović M, Smajlović D, Lukić MJ, Tomić A, Svetel M. Transcranial brain sonography findings in two main variants of progressive supranuclear palsy. Eur J Neurol 2013; 20:552–557.

20. Walter U, Dressler D, Wolters A, Witt-

stock M, Greim B, Benecke R. Sonographic discrimination of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with dementia. J Neurol 2006;253:448454.

21. Walter U, Dressler D, Wolters A, Probst T, GrossmannA, Benecke R. Sonographic discrimination of corticobasal degeneration vs progressive supranuclear palsy. Neurology 2004; 63: 504-509.

22. Berg D, Siefker C, Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease and its relation to clinical findings. J Neurol 2001;248:684–689.

23. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, Berg D, Bloem BR, Bonifati V, Brooks D, Burn DJ, Colosimo C, Fanciulli A, Ferreira J, Gasser T, Grandas F, Kanovsky P, Kostic V, Kulisevsky J, Oertel W, Poewe W, Reese J_P, Relja M, Ruzicka E, Schrag A, Seppi K, Taba P, Vidailhet M. EFNS/MDS-ES/ENS [corrected] recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2013; 20:16–34

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg