Medical Magazine 7 2020

ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

БРОЙ 78 | 07.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

БРОЙ 78 / 07.2020

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева

Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Христина Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Силвия Скелина Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 42

БРОЙ 78 / 07.2020

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 78 ЮЛИ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали.

ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СТР. 54

БРОЙ 78 | 07.2020

КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ СТР. 20

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

НА ФОКУС – СОVID-19 КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ АНГИОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ УРОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail:

Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

АНГИОЛОГИЯ 54 ПОВЪРХНОСТНА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА - ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ А. Фърънджъ, М. Станева 58 ОСОБЕНОСТИ НА ПЕРИФЕРНАТА АРТЕРИАЛНА БОЛЕСТ НА ДОЛНИТЕ КРАЙНИЦИ ПРИ ЖЕНИ ОБЗОР НА ЛИТЕРАТУРАТА П. Антова, Цв. Цветанов, М. Станева

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ХИРУРГИЯ 30 РОЛЯ НА РАЗЛИЧНИ ВИДОВЕ ДИЕТИЧНИ РЕЖИМИ ПРИ ХРОНИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ M. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова

НА ФОКУС 04 ПРОБИОТИЦИ СРЕЩУ ВИРУСИ? МОЖЕ ЛИ ПРОБИОТИЦИТЕ И ТЕХНИТЕ АКТИВНИ МЕТАБОЛИТИ ДА ПОМОГНАТ ПРИ COVID-19? С. Данова, Л. Николаева-Гломб

34 ОЦЕНКА НА ФИЗИЧЕСКАТА АКТИВНОСТ И ОБЕЗДВИЖВАНЕ И ВРЪЗКА СЪС ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО И НЕГОВИТЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИ ПОДРАСТВАЩИ Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова 38 ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И ДЕФИЦИТ НА ВИТАМИН D М. Николова

66 СЪВРЕМЕННИ ВИЖДАНИЯ ЗА НЕВРОФИЗИОЛОГИЧЕН МОНИТОРИНГ И АНЕСТЕЗИЯ ПРИ ХИРУРГИЧНИ КОРЕКЦИИ НА СКОЛИОЗА Б. Каменова 72 СЛУЧАЙ НА СМЕСЕНО ХИРУРГИЧНО-ОРТОПЕДИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА ФРАКТУРА НА ТОТАЛНО ОБЕЗЗЪБЕНА ДОЛНА ЧЕЛЮСТ Р. Цолов, Г. Йорданов 76 ТЕХНИЧЕСКИ АСПЕКТИ НА DUCT-TO -MUCOSA АНАСТОМОЗАТА ПРИ ДУОДЕНОПАНКРЕАТИЧНИ РЕЗЕКЦИИ ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР Е. Даскалова, К. Драганов

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ 10 КОРОНАВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ SARS-COV-2 В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ А. Ничева

КАРДИОЛОГИЯ

42 ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ СЪВРЕМЕННИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ П. Карагьозов

20 КОСВЕНИ ЖЕРТВИ ПО ВРЕМЕ НА COVID-19 ПАНДЕМИЯ А. Носиков

УРОЛОГИЯ

24 АТЕРОСКЛЕРОЗА НА КАРОТИДНИ, КОРОНАРНИ И ПЕРИФЕРНИ СЪДОВЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДЕГЕНЕРАТИВНА АОРТНА СТЕНОЗА Д. Бояджиева

48 СЪВРЕМЕННИ МЕТОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ СИМПТОМИ НА ДОБРОКАЧЕСТВЕНА ПРОСТАТНА ХИПЕРПЛАЗИЯ М. Дойков

2 І Medical Magazine | юли 2020

80 СЛУЧАЙ НА УСПЕШНО ЛЕЧЕНИЕ НА КОМБИНИРАНА ТРАВМА В ЛИЦЕВО-ЧЕЛЮСТНАТА ОБЛАСТ Р. Цолов, Г. Йорданов 83 ПРОГНОСТИЧНА И ПРЕДИКТИВНА СТОЙНОСТ НА ТУМОРИНФИЛТРИРАЩИТЕ ЛИМФОЦИТИ ПРИ РАК НА ГЪРДАТА Ж. Арабаджиев, С. Драганова, П. Дакова, Е. Димитрова-Господинова 90 СЛУЧАЙ НА РЕЦИДИВ НА ПЛОСКОКЛЕТЪЧЕН ПАПИЛОМ ПРИ ДЕТЕ Р. Цолов, Г. Йорданов

НА ФОКУС

С. Данова1, Л. Николаева-Гломб2 1 Завеждащ лаборатория “Млечно кисели бактерии и Пробиотици”, Институт по микробиология „Стефан Ангелов“ – БАН – София 2 Завеждащ отдел „Вирусология“, НЦЗПБ – София

Пробиотици срещу вируси? Може ли пробиотиците и техните активни метаболити да помогнат при COVID-19?

МОГАТ ЛИ ДОБРИТЕ БАКТЕРИИ В ЧОВЕШКИЯ МИКРОБИОМ ДА СЕ ВКЛЮЧАТ В БОРБАТА ЗА ЗДРАВЕ? Пандемията от COVID-19 все още не е овладяна. Наред с интензивните вирусологични проучвания на причинителя SARS-CoV-2, разгадаването на основните патофизиологични и имунологични процеси, лежащи в основата на клиничните прояви на COVID-19, е жизненоважно за рационалното прилагане на ефективна терапия. Усилията на учени от цял свят са насочени към изучаването на патогенезата на инфекцията, мутационната честота на причинителя и най-вече - към разбиране на спецификата на имунния отговор на гостоприемника като ключов фактор за преодоляване на инфекцията и оздравяване. В тази връзка е оправдано търсенето на различни природни средства, започвайки с тези, които са се доказали в борбата с други инфекциозни агенти, вкл. вируси. В Китай, наред с различните терапевтични схеми, половината от хоспитализираните пациенти са лекувани и с традиционна китайска медицина. Не бива да се пренебрегват откритията от последното десетилетие за важната роля на човешкия микробиом* като фактор за здраве. Той е основният ресурс за формиране и подпомагане на естествения имунитет и адаптивните способности на организма. Микробиомът при бозайниците тясно взаимодейства с редица физиологични системи, до4 І Medical Magazine | юли 2020

принасяйки за множество биологични процеси. Над 100 трилиона бактерии (с един порядък повече от всички клетки в тялото) са свързани с нашия гастро-интестинален тракт (ГИТ). Този микробен ансамбъл е индивидуален, но и неразделна част за всеки един от нас. Дори еднояйчните близнаци имат различен по състав микробиом. Със своята метаболитна активност и синергичен ефект той ни превръща в един „суперорганизъм“. Чревната микробио­ та е в симбиотична връзка с чревната лигавица по такъв начин, че се е превърнала в ключов фактор за хомеостазата не само на храносмилателната система, но изпълнява и редица основни биологични функции. Ежедневно през червата преминават голям брой антигени, което прави чревната мукоза основно място за контакт между тях и лимфоцитите. Абсолютният брой на зрелите лимфоцити в чревната лигавица значително надхвърля този в костния мозък до голяма степен и поради факта, че лимфоидната тъкан в чревния тракт е най-голямата в тялото. Ключова се оказва и ролята на микробиома в подържане на бариерните функции на чревния епител. Научни изследвания доказват сигнификантна връзка между различни инфекциозни и неинфекциозни заболявания и хомеостазата в ГИТ. Доказано е, че инфекцията с ХИВ води до увреждане и дисфункция на ГИТ. ХИВ-асоциираната ентеропатия включва изразена загуба на CD4+

Т-клетки, повишена чревна пропускливост и микробна транслокация, която насърчава системна имунна активация, доказано замесена в прогресирането на заболяването. Използването на пробиотици може да промени състава на микробиома, да възстанови бариерните функции на чревния епител и в резултат да намали микробната транслокация и производството на възпалителни цитокини, а това като цяло подобрява имунитета. При проведено рандомизирано двойно сляпо контролирано изследване с двадесет нетретирани (naïve) към момента ХИВ-позитивни пациенти, при започването на първична антиретровирусна терапия е включен синбиотик (комбинация от пробиотик с пребиотик с по-добър синергичен ефект) за 16 седмици. В групата, приемала синбиотик, освен положителен ефект върху баланса на чревната микробиота (повишаване на броя на полезните и понижаване на броя на болестотворните бактерии) е отчетено и значително увеличение на нивата на CD4+ T-лимфоцитите. Този значим ефект позволява да се намалят разходите по лечението на заразените и повишаване на качеството им на живот без увеличен риск за самите тях. Проучванията in vitro и in vivo показват, че при продължително приложение на т.нар. добри бактерии - пробиотиците (от гръцки ПРО

Фиг. 1 Обобщена схема на ефектите на пробиотици при остри респираторни заболявания (в модификация по Zolnikova O. et al. 2018)

= за и БИО = живот) се постигат качествени и количествени модификации в микробиома и физиологичните процеси в организма. Най-много изследвания са направени за оценка на ефективността на пробиотичната терапия при проблеми в ГИТ и за въздействие върху имунната система. Пробиотиците могат да модулират микробната екология на ГИТ, като упражняват имуномодулиращи ефекти, които в последните години са клинично доказано терапевтични при някои патологии. Напр. инкубацията на живи или UV убити пробиотични и други млечнокисели бактерии ясно и щамово-специфично индуцира различен цитокинов репертоар както при човешки, така и при миши дендритни клетки. Като цяло могат да бъдат оформени две групи МКБ: силни и слаби индуктори на IL-12 и тумор-некрозис фактор (TNF) - продукция; като почти всички те предизвикват значителен макар и доста променлив ефект върху нивта на антивъзпалителен IL-10. Различни експерименти показват, че способността да индуцира секрецията на различни цитокини се медиира до голяма степен от компоненти на клетъчната стена. По-специално, пептидогликаните са замесени в индукция на IL-12 от спленоцити, докато липотейхоевите киселини участват в стимулирането на TNF от макрофаги и спленоцити. В допълнение на тези безспорно важни функции идва и доказаната (макар и все още в преобладаващо лабораторни условия) способност да потискат растежа на различни патогени, вкл. и вируси.

Могат ли пробиотиците да са полезни и как при инфекции, причинени от силно изменчивите вируси? Нека потърсим отговор на този важен към днешна дата въпрос в публикуваните данни. *МИКРОБИОМ = съвкупността от всички микроорганизми, които населяват човешкото тяло ПРОБИОТИЦИ СРЕЩУ ВИРУСИ Знанията относно имуномодулиращите ефекти на пробиотиците непрекъснато се увеличават, като фокусът е поставен върху взаимодействията между коменсалните бактерии и имунната система на ниво мукоза. Освен това, широко се проучва ролята на интерферони тип 1 в елиминирането на патогенни вируси, което включва съгласувани дейности на вродения и придобит имунитет. Влиянието на нормалната флора и пробиотиците върху имунорегулацията извън храносмилателната система, особено в белите дробове, е установено наскоро и понастоящем е обект на активно изследване. Това е особено актуално днес с оглед респираторната патология, причинявана от SARSCoV-2. Сигналите (секретирани метаболити, клетъчни фрагменти и др.), подавани от синантропните бактерии и техните метаболити взаимодействат с Toll-like рецепторите (TLRs), предизвиквайки имунен отговор на базата на активиране на различни ефектори - експресия на ядрения транскрипционен [www.medmag.bg ] 5

НА ФОКУС

фактор (NFkB), дендритните клетки (DCs), T-регулаторните лимфоцити, хемокини и цитокини. Секретираните in vivo бактериални метаболити са разнообразни като структура и функции. Продукцията им като спектър и количество варира между микробните видове и щамове. Напр. късоверижните мастни киселини (Short Chain Fatty Acids - SCFAs) главно лактат, ацетат, бутират и пропионат, продуцирани от добрите бактерии в чревния тракт, са сред микробните метаболити с различни полезни ефекти. Ацетатът се отделя в най-големи количества и се разпределя системно през кръвта. Директното въздействие на SCFAs върху епителните и имунните клетки засилва значително имунния отговор. Доказано е, че те влияят на Рattern Recognition Receptors (PRR), главно мембранно-свързаните PRRs (като Toll – like и CLRs-C-type lectin рецепторите), чрез активиране на NFkB, TNF-aлфа и намаляват стимулирането на PRR 3 - 6 (Фиг. 1). SCFAs могат да модулират клетъчните функции по два начина: (1) чрез инхибиране на хистон - деацетилазната активност като по този начин повлияват генната транскрипция; (2) чрез активиране на т.нар. „метаболит-чувствителни“ G-протеин свързани рецептори (GPCRs), като GPR43 (група от белтъци с разнообразни функции по отношение на важни физиологични процеси, вкл. и патогенезата на вирусни заболявания). ДОБРИТЕ БАКТЕРИИ ПРИ ИНФЕКЦИИ НА ГОРНИТЕ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА (ГДП) Хипотезата, че чревната микробиота/ пробио­тиците, техните активни метаболити или клетъчни фрагменти (като пептидогликана на клетъчните стени, пептиди, ДНК фрагменти и др.) могат до подпомагат антивирусния респираторен имунитет печели все повече подръжници, основано на положителните ефекти, доказани in vivo. Понастоящем са установени над 200 инфекциозни причинителя на инфекции на горните дихателни пътища. Но най-трудни за лечение се оказват причинените от представители на различни семейства вируси: Сoronaviridae – Coronoviruses; Рicornaviridae Rhinoviruses, Enteroviruses; Оrthomyxoviridae - Influenza viruses; Рaramyxoviridae Parainfluenza viruses, Respiratory Syncytial viruses, Metapneumoviruses; Reoviridae – Rotaviruses; Adenoviridae - Adenoviruses; Parvoviridae - Bocaviruses. Прилагането на антибиотици, освен че е ненужно при вирусни 6 І Medical Magazine | юли 2020

инфекции, доказано снижава ефективната имунна защита. Напр. при експериментална инфекция с грип А в лабораторни животни и 3-седмичен прием на антибиотици е установено, че драстично се редуцира интраназалната устойчивост към вирусната инфекция. Това е придружено от повишаване на вирусния товар и понижаване нивата на IgA и IgG, както и дезактивиране на CD8+ и CD4+ Т-клетките при опитните животни, приемали антибиотици, в сравнение със заразените, лекувани без прием на антибиотици. При същия експеримент, администрирането на TLR лиганди (коменсални бактериални пептидогликани) възстановява антибиотик-супресирания антивирусен имунен отговор. Различни представители на млечнокиселите бактерии (МКБ) са доказани пробиотици. Съгласно дефиницията на СЗО, за да са пробиотици, те трябва да са живи и в нужната висока доза, достатъчна, за да окаже положителен здравословен ефект. Всъщност те са полезни както със своята метаболитна активност, така и с активните фрагменти, които формират след тяхната смърт (напр. пептидоглюкана на клетъчните стени, ДНК и др.). Много показателни за потенциала на пробитичните млечнокисели бактерии (MKБ) срещу грипните вируси са резултатите от изследванията с термично инактивиран (убит) пробиотичен щам DK128 от вида Lactoacillus casei. Интраназално лечение на лабораторни мишки с препарат от DK128 е осигурило защита срещу различни подтипове грипни вируси, изразено в намаляване на загубата на телесна маса и намаляване на вирусния товар. Защитата чрез термично инактивирани клетки на DK128 (LAB-DK128) е свързана с увеличаване на броя на алвеоларните макрофаги в клетките на белия дроб и дихателните пътища, ранно индуциране на вирус-специфични антитела и намалени нива на провъзпалителни цитокини. Лабораторните мишки, които са били защитени от първична вирусна инфекция в резултат на прилагането на препарат на базата на топлинно убит лактобацилен щам DK128, развиват последващ хетеросубтипичен имунитет при вторична вирусна инфекция. При летална инфекция с грипен вирус H3N2, лекуваните с хлодронат лабораторни мишки показват тежка загуба на телесна маса с над 20% и масова смъртност, докато контролните мишки, третирани с LAB-DK128 на 100%

преживяват смъртоносната инфекция и загубата на телесна маса се предотвратява. Експерименталната инфекция доказва връзката межу пробиотика и своевременно активиране на важните за организма защитни механизми. От една страна е възможността за защита с помощта на алвеоларните макрофаги, които са повишени при предварително третиране с LAB - DK128. От друга страна е пробиотикът в прилаганата форма, което позволява по-ранната продукция на вирус-специфични антитела при инфекцията. Резултатите предполагат иницииране на защитен механизъм при мишките, предварително третирани с термично убити клетки на щама L. casei DK128, базиран на индукция на ранен синтез на антитела от клас IgG. Нелекуваните мишки са неефективни при производството на IgG антитела в ранните периоди след заразяването, което води до по-интензивна репликация на вируса, тежка загуба на телесна маса и повишена вероятност за летален изход. Важен резултат е постигнат със същия пробиотичен препарат в посока придобиване на имунитет срещу първични и вторични хетеросубтипични вирусни инфекции с нисък вирусен товар, който не води до заболяемост, а само до загуба на телесна маса на опитните животни. BALB/с мишки, защитени срещу първична инфекция с грипен вирус H3N2 чрез предварително третиранe с термично убити клетки на същия щам LAB-DK128, придобиват впоследствие хетеросубтипен имунитет при вторична грипна инфекция. Тази научна разработка показва важен и лесно приложим ефективен подход за специфично стимулиране на вроден и адаптивен имунитет като защита срещу грипни вируси. Поради факта, че пробиотичното въздействие на МКБ е щамово-специфична характеристика, с подобни научни изследвания може да се върви към разработка на живи/убити МКБ и/ или техни активни метаболити като успешни антивирусни пробиотици от ново поколение. След перорално приложение на Lactobacillus rhamnosus щам LG2055 (жив в пробиотична доза от 2.5 х 109 CFU/мл) при лабораторни мишки, титърът на респираторно-синцитиалния вирус (RSV) в белия дроб е значително намален, без да има загуба на телесна маса вследствие на вирусната инфекция. Освен това, повишената експресия на провъзпалителни цитокини в белия дроб при инфекция

с RSV намалява след прилагане на лактобацилния щам LG2055 в пробиотична доза. Сравнителният клетъчен протеомен анализ показва, че белтъкът SWI2/SNF2 CREB свързващ активатор на протеин (SRCAP) е отговорен за антивирусна ефикасност на щама LG2055 срещу RSV. Налице е доказана положителна корелация между инхибирането на репликацията на RSV и потискането на експресията на SRCAP. На практика е постигнато потискане на RSV вирусната репликация чрез заглушаване на SRCAP. Тъй като SRCAP е скелетен протеин, към който се свързват вирусни неструктурни протеини, понижаването на SRCAP, индуцирано от LG2055, би могло да даде нова информация за инхибирането на репликацията на RSV, като част от стратегиите за борба с този и други вируси. Нещо повече, доказано е повлияване на регулацията на гените за секреция на интерферон и гените, стимулирани от интерферон, при терапевтична схема с приложение на пробиотичния щам L. rhamnosus с LG2055. Този ефект може да послужи в борбата с новия Корона вирус. Проблемът с експлозивния имунен отговор в белия дроб, т.нар. „цитокинова буря“ е ключов за прогресията и последствията от COVID-19 и всеки биологичен механизъм за регулация на цитокиновата продукция може да се окаже полезен за по-благоприятна прогресия на инфекцията. Това е само малка част от научните доказателства за природните механизми на естествена защита при хората и животните и резонно възниква въпросът как и защо да не взаимстваме от тях при разработката на нови антивирусни терапевтични и/или превантивни схеми. ПРОБИОТИЦИ И COVID-19: МОГАТ ЛИ ДОБРИТЕ БАКТЕРИИ И ТЕХНИ АКТИВНИ МЕТАБОЛИТИ ДА ПОМОГНАТ? Имуномодулиращото въздействие на пробио­ тиците представлява голям интерес, като се има предвид, че тези микроорганизми са в състояние да променят реакциите на свързаните с мукозата имунокомпетентни клетки при първични и/или следващо провъзпалително предизвикателство. Все повече проучвания се насочват към търсене на пробиотичните микроорганизми, способни да стимулират имунната система (наричат ги също ИМУНОБИОТИЦИ). Те могат да стимулират имунната система в мукозните повърхности, да подобрят защитните сили не само в ГИТ, но и [www.medmag.bg ] 7

НА ФОКУС

на дихателните пътища. В подкрепа на това са данните за имунобиотици, приемани per os, които имат способността да стимулират респираторния имунитет и да повишат резистентността към вирусни инфекции (Haruki Kitazawa et al. 2014). Това би могло да е стратегия при разработването на схеми за превенция (по примера с термично убития пробиотичен LAB-DK108) и/или неинвазивна терапия в помощ на борбата с вирусни инфекции от нов тип, както е случаят със SARS-Cov-2. Времето от появата на този Корона вирус е твърде кратко, но вече има налични лабораторни резултати, които да послужат за разработка на възможни подходи за прилагането на пробиотични препарати. Скорошно проучване привлича вниманието на медицинската общност, твърдейки, че млечнокиселите бактерии от морски зърнастец, могат да способстват за ограничаване на разпространението на SARS-CoV-2. Според изследователски екип от Медицинския център на Университета Ehwa Womans, Корея сред пробиотичните бактерии, изолирани от ферментирали плодове на морски зърнастец (лат.

Hippophae rhamnoides), са открити представители на вида Lаctobacillus gasseri. Те проявяват уникална метаболитна активност на конкурентно изместване в борбата за пурини в рамките на същата екологична ниша ГИТ. Така те създадат неблагоприятни условия за репликацията на вируса. Ръководителят на екипа проф. Yoon

Ha-na изразява надеждата, че пробиотичните бактерии, изолирани от това растение могат да се използват като средство за допълнително третиране с цел да се ограничи разпространението на COVID-19 (http://www. koreabiomed.com/news/articleView. html?idxno=7744). Оптимизмът е продиктуван и от намирането на изобилие от МКБ от видовете Streptococcus thermophilus и Lactobacillus rhamnosus при ферментацията на зърнастец с други полезни характеристики. Тези изолати имат същия афинитет към рецептора за свързване с клетката-гостоприемник на SARS-Cov-2 и успешно повлияват протеолитичната активност при вируса на СПИН. Този факт се свързва с откритията на китайски учени, ръководени от професор Ruan Jishou от Nankai University in Tianjin. Затова и Корея и Китай лекуват пациенти с антиретровирусни лекарства, разчитайки на инхибирането на вирус-специфичната протеолитична ензимна активност. В рамките на дни след прилагане на антиретровирусни медикаменти е наблюдавано подобрение в симптомите на болните. Може да се предположи, че намирането на специфични протеазни инхибитори, продуцирани от бенигнени микрорганизми и/или специално подбрани пробиотици, може да се окаже обещаващ подход при лечението на COVID-19. Представените примери за моделни терапевтични схеми, основани на положителното въздействие върху

имунния отговор и/или антивирусно действие, са само част от доказателствата за потенциала на пробиотичните бактерии. Затова те не бива да бъдат пренебрегвани в търсенето на успешна схема при лечението на COVID-19. Дори и само като помощник за възстановяване на микробния хомеостазис след пораженията, нанесени от SARS-Cov-2 и от лекарствата, използвани за преодоляване на инфекцията, пробиотиците имат своето място и значение. Разбира се, нужни са сериозни задълбочени изследвания в тази насока и учените от цял свят обединяват усилия. Отправна точка може да бъде подборът на щамове МКБ с макар in vitro доказани имуномодулиращо действие и/или анти-вирусна активност, които в допълнителна разработка да се изпитат in vivo. В България имунолози от Департамента по Имунология и микробиолози от Лабораторията по МКБ и пробиотици в Института по микробиология - БАН и имунолозите от Института по биология и имунология на размножаването-БАН, заедно с Националната референтна вирусологична лаборатория при НЦЗПБ също са мотивирани да разширят търсенията, на проектен принцип, срещу този и други инфекциозни агенти. Предизвикателството „COVID-19” е прието, на ход са учените и ДОБРИТЕ бактерии. Първа част на статията можете да прочетете в брой 77, месец юни.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Borchers A.T, Selmi C., Meyers F. J.,. Keen C. L, and Gershwin M. E.. Probiotics and immunity J Gastroenterol 2009; 44:26–46 DOI 10.1007/s00535-008-2296-0 2. Di Cerbo A, Palmieri B, Aponte M, Morales-Medina JC, Iannitti T. Mechanisms and therapeutic effectiveness of lactobacilli. J Clin Pathol. 2016;69(3):187‐203. doi:10.1136/jclinpath-2015-202976 3. González-Hernández LA, Jave-Suarez LF, Fafutis-Morris M, et al. Synbiotic therapy decreases microbial translocation and inflammation and improves immunological status in HIV-infected patients: a double-blind randomized controlled pilot trial. Nutr J. 2012;11:90.

Published 2012 Oct 29.

4. Haruki Kitazawa and Villena J. (2014) Modulation of respiratory TLR3-anti-viral response by probiotic microorganisms: lessons learned from Lactobacillus rhamnosus CRL1505: 12 May 2014 doi: 10.3389/fimmu.2014.00201 5. Hill et al (2014) June 2014 The International

8 І Medical Magazine | юли 2020

Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probioticNature Reviews Gastroenterology &#38 Hepatology 11(8) 6. Hooper L.V, Macpherson AJ. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat Rev Immunol (2010) 10:159–69. doi:10.1038/nri2710 7. Hooper LV, Littman DR,Macpherson AJ. Interactions between the microbiota and the immune system. Science (2012) 336:1268– 73. doi:10.1126/science.1223490 8. http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7744. Korean researchers found substance inhibiting COVID-19 (2020) 9. Ichiohe T, Pang I. K, Kumamoto Y. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:5354-9.

10. Kanauchi O., Akira Andoh, Sazaly AbuBa-

kar and Naoki Yamamoto (2018) Probiotics and Paraprobiotics in Viral Infection: Clinical Application and Effects on the Innate and Acquired Immune Systems Current Pharmaceutical Design, 2018, 24, 710-717 11. Kei Eguchi, Naoki Fujitani, Hisako Nakagawa & Tadaaki Miyazaki. (2019) Prevention of respiratory syncytial virus infection with probiotic lactic acid bacterium Lactobacillus gasseri SBT2055 Scientific Reports | (2019) 9:4812 | https://doi.org/10.1038/s41598-019-39602-7 12. Matsuguchi T, Takagi A, Matsuzaki T, Nagaoka M, Ishikawa K, Yokokura T, et al. Lipoteichoic acids from Lactobacillus strains elicit strong tumor necrosis factor alpha-inducing activities in macrophages through Toll-like receptor 2. Clin Diagn Lab Immunol 2003;10:259–66.

13. Matthew Zirui Tay1, Chek Meng Poh1, Laurent Rйnia 1,2 ✉, Paul A. MacAry, and Lisa F. P. Ng The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nature Reviews | Im-

munology. 2020/04/28; DOI: 10.1038/s41577020-0311-8.

14. Pabst R, Russell MW, Brandtzaeg P. Tissue distribution of lymphocytes and plasma cells and the role of the gut. Trends Immunol (2008) 29:206–8. doi:10.1016/j.it.2008.02.006 15. Qin J., Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf K.S., Manichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature (2010) 464:59–65. doi:10.1038/nature08821 16. Sashihara T, Sueki N, Ikegami S. An analysis of the effectiveness of heat-killed lactic acid bacteria in alleviating allergic diseases. J. Dairy Sci 2006;89:2846–55 17. Smith M.I, Yatsunenko T, Manary MJ, Trehan I, Mkakosya R, Cheng J, et al. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science (2013) 339: 548–54. doi:10.1126/science.1229000 18. Veira A.T., Mauro M.Teixeira and Flaviano S. Martins The role of probiotics and prebiot-

ics in inducing gut immunity Frontiers in immunology December 2013 Volume 4 | Article 445 | 1-12 pp 19. X. Li, M. Geng, Y. Peng, L. Meng, S. Lu, Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19, Journal of Pharmaceutical Analysis (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j. jpha.2020.03.001.

20. Yu-Jin Jung, Young-Tae Lee, Vu Le Ngo, Young-Hee Cho, Eun-Ju Ko, Sung-Moon Hong, Ki-Hye Kim, Ji-Hun Jang, Joon-Suk Oh, Min-Kyung Park, Cheol-Hyun Kim, Jun Sun & Sang-Moo Kang Heat-killed Lactobacillus casei confers broad protection against influenza A virus primary infection and develops heterosubtypic immunity against future secondary infection 21. Zolnikova O., Komkova I., Potskherashvili N., Trukhmanov A., Ivashkin1 V (2018) Application of probiotics for acute respiratory tract infections. Italian Journal of Medicine 2018; volume 12:32-38

ОТБОРЪТ НА ДОБРИТЕ БАКТЕРИИ

ЗА СИЛЕН ИМУНИТЕТ

През последните години стана ясно, че връзката между микробиома и редица заболявания е неоспорима и медицинската наука разполага с доказателства за това. Чревната лигавица е онази структура в човешкото тяло, която е в найголям контакт с околната среда. Именно тук се осъществява контрол на 3 нива: - бактерии - епителни клетки и мукоза - чревна имунна система Приблизително 80 % от имунните процеси се осъществяват в червата. ИМА ЛИ ВРЪЗКА МЕЖДУ БАКТЕРИИТЕ, ОБИТАВАЩИ ЧРЕВНАТА ЛИГАВИЦА И ИМУННАТА СИСТЕМА?

Отговорът е категорично ДА! Специфични щамове имат способността да синтезират т. нар. късоверижни мастни киселини (SCFAs). Техният синтез се осъществява главно от въглехидратния метаболизъм при гликолиза, но може да се осъществи и от метаболизма на органични киселини и аминокиселини, които взимат участие в редица процеси в човешкото тяло. По отношение на имунитета, SCFAs могат да сигнализират чрез рецептори на G-протеин, свързани с клетъчната повърхност (GPCRs), за да активират сигнални каскади, които контролират имунните функции. При пациенти с нарушена чревна хомеостаза се установяват занижени нива на късоверижни мастни кисели, което означава и намален имунен отговор. Дисбиозата, причинена от стрес, медикаменти, хранителен режим и други фактори е в основата на сериозни дисбаланси в имунните реакции.

СИНБИОТИК С ИМУНОМОДУЛИРАЩ ЕФЕКТ

Omni-Biotic 6 съдържа специфична комбинация от щамове, която активира специфичния имунитет, свързан с производството на антитела и мобилизира клетките на вродения неспецифичен имунитет – макрофаги, гранулоцити, мастоцити, NK-клетки. Повишавайки нивата на секреторен имуноглобулин А (IgA) Omni-Biotic 6 подобрява локалния имунитет във всяка една лигавица, тъй като знаем, че това са входните врати за вирусни и бактериални инфекции. Включените бактериални щамове повишават производството на SCFAs и повлияват трансформацията на сапрофитните бактерии в полезни. Препоръчителна дозировка: Разбърква се една равна чаена лъжичка (2 g) Омни-Биотик 6 в 125 ml (1/2 водна чаша) хладка вода, оставя се няколко минути, след което се изпива. Най-добре сутрин преди закуска или вечер преди лягане. Показания: 1. Имуномодулация 2. Подобрява бариерната функция на червата 3. IBD, IBS 4. Вагинална и чревна кандидоза 5. Инфекции на пикочните пътища 6. Helicobacter pilory

Проучвания: - Study conducted at Mainz University under the direction of Prof. Dr. K. Jung “The effect of the Omnibiotic 6 combination on the decreased levels of sIgA was investigated” - Study conducted at the University of Freiburg with athletes with reduced NK cells

НА ФОКУС

Коронавирусна инфекция SARS-CoV-2 в детска възраст

А. Ничева Детска Клиника, Втора МБАЛ - София

Клиничното протичане на SARS-CoV-2 при деца варира от безсимптомно или леко с прояви на инфекция на горни дихателни пътища (ИГДП) до по-тежко с развитие на бронхит и пневмония, остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) и сепсис. В детска възраст по-често, отколкото при възрастни, са установени коинфекции на SARS-CoV-2 с респираторно синцитиалния вирус (RSV) или с грипни вируси, както и суперинфекции с бактериални патогени. Специфичният метод за диагностика на SARS-CoV-2 е PCR за детекция на вирусна РНК от назофарингеален и орофарингеален секрет, храчка или бронхо-алвеоларен лаваж. Бързите кръвни тестове с изследване на IgM и IgG специфични антитела са с малка чувствителност в началните стадии на болестта, IgM антителата се позитивират след 5-7 дни от началото на болестта, IgG - след 14 дни. При деца с COVID-19 пневмония рентгенографията и компютърната томография (КТ) на бял дроб най-често установяват билатерални или унилатерални засенчвания тип „матово стъкло” или консолидации, в определени случаи образната находка е атипична и не така специфична като при възрастни[15,16]. Лечението при деца е предимно симптоматично и патогенетично. При деца с по-тежко протичане на COVID-19 лечение с противовирусни средства на този етап се провежда под форма на клинични проучвания. Активно се разработват ваксини, моноклонални антитела и противовирусни средства срещу SARS-CoV-2. В края на 2019 г. е идентифициран нов коронавирус SARS-CoV-2, предизвикал огнище на заболяване в Китай. Патогенният щам на вируса и болест­ та, която предизвиква, са наречени COVID 19 (coronavirus disease 2019). Високата контагиозност с въздушно-капков и контактен механизъм на предаване бързо превръщат SARSCoV-2 в епидемична заплаха, а на 11 март 2020 г. Световната Здравна Организация (СЗО) обявява разпространението на болестта в световен мащаб за пандемия. Геномът на SARS-CoV-2 включва РНК с около 30,000 бази с 15 гена, включително S-ген, кодиращ протеините на повърхността на вирусната обвивка. Сравнителни геномни анализи показват, че SARS-CoV-2 принадлежи към групата на β-коронавирусите, показва прилики с коронавирусите при прилепите (96%) и със SARS-CoV, отговорен за епидемията, появила се 10 І Medical Magazine | юли 2020

през ноември 2002 г. в Китай. SARSCoV-2 притежава четири протеина нa HIV1, въз основа на което се правят опити за лечение с антиретровирусни протеазни инхибитори.

SARS-CoV-2 е устойчив на външни условия, оцелява при ниска и висока температура. Вирусът загива при температура 920С, химически неустойчив е и за дезинфекция се пропоръчват разтвори на спиртна основа. При третиране на повърности с разтвори на 71% етанол, 0.5% водороден пероксид и 0.1% натриев хипохлорид (белина) вирусът загива в рамките на минути, по-малко ефективни са разтворите на 0.2% бензалкониев хлорид и 0.02% хлорхексидин диглюконат[6]. Инкубационният период варира от 2 до 14 дни, средно 3 до 7 дни. Децата най-често се явяват безсимптомни

заразоносители или имат леки симптоми на вирусна инфекция и могат да разпространяват вируса за продължителен период от време. Смята се, че една от причините за по-лекото протичане на COVID-19 в детска възраст се дължи на малкия брой рецептори за ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), чрез които вирусът прониква в клетките на епителната повърхност на долните дихателни пътища и в ендотела на съдовете. Симтомите при деца са в различна степен и тежест проявени. Децата по-често са асимптомни заразоносители или са с леки симптоми на ринофарингит. При по-тежко протичане могат да развият бронхиолит и пневмония с остра дихателна недостатъчност (OДН), ОРДС и сепсис. Клиничните симптоми включват субфебрилна до фебрилна температура,

Фиг. 1 Електронно-микроскопски образ на SARS CoV2[11]

суха кашлица, затруднено дишане с тахипнея и тираж, отпадналост, главоболие, зачервяване и болки в очите, назална конгестия, ринорея, диария, отказ от хранене и др. Различават се лека, средно тежка и тежка форма на COVID-19. Клиничните форми включват: • Остра респираторна вирусна инфекция с леко протичане.

• Пневмония без дихателна недостатъчност • Пневмония с ОДН.

• Остър респираторен дистрес синдром (OРДС).

• Сепсис и/или септичен (инфекциозно-токсичен) шок. Клиничните симптоми при остра инфекция с COVID-19 при деца включват: • Температура – субфебрилитет (при по-леко протичане) до фебрилитет (при по-тежко протичане, често при коинфекция).

• Суха, дразнеща, непродуктивна кашлица.

• Болка в гърлото, по-рядко ринорея.

• Затруднено, учестено дишане, тежест в гърдите.

• Миалгия, главоболие и отпадналост.

• Зачервяване на очите (хиперемия на конюнктивите).

• Диария, гадене, болка в корема.

• Промяна/загуба на вкус и обоняние.

• Кожни прояви като при вирусен екзантем, остра уртикария или студова „пернио” реакция. Фактори за по-тежко протичане на COVID-19 при деца: • Неблагоприятен преморбиден терен с хронични заболявания - вродени аномалии на дихателната, сърдечно-съдовата и отделителната система, онкохематологични заболявания, бронхиална астма, муковисцидоза, болест на Кавазаки, инсулинозависим диабет, автоимунни заболявания и др.

• Имунодефицитни състояния (вродени и придобити имунни дефицити).

• Коинфекция с RSV, грипни вируси и др. При деца без подлежащо заболяване инфекцията засяга по-често горни дихателни пътища и протича благоприятно. По-рядко настъпват усложнения при десцендиране на инфекцията до бронхиолит и пневмония с остра дихателна недостатъчност. Първите клинични симптоми като фебрилитет и суха кашлица по нищо не се различа-

ват от симптомите при други причинители на респираторни инфекции в детска възраст, което затруднява диагнозата, освен при наличие на положителен PCR тест от назофарингеален секрет и анамнеза за контакт с възрастен с COVID-19. Клиничните симптоми включват болка в гърлото с хиперемия на фаринкса, възможно с точковидни хеморагии по горно небце, как­ вито се наблюдават и при други вирусни инфекции като морбили и грип А. Подобно на последните при SARS-CoV-2 също се установява остър конюнктивит с хиперемия на конюнктивите. При заболели в Китай клиничните симптоми на децата са били сходни на тези при възрастните, но по-леко изразени и с по-благоприятна прогноза. От лекуваните деца, 35% са имали подлежащо вродено или придобито заболяване. Децата с хронични заболявания като вродена сърдечна малформация, имунен дефицит, бронхиална астма, невро-мускулни заболявания, нефротичен синдром и др. могат да бъдат изложени на риск от по-тежко протичане на COVID-19. Според проучване в Китай, кърмачетата са с по-висок риск от тежко заболяване (11%), в сравнение с 4% за децата на 11-15 год. и 3% за тези над 16 год.[15]. Клиничното протичане при деца е било по-леко в сравнение с възрастни, но относителният дял на съпътстващите коинфекции при деца е бил по-висок според лабораторни, клинични и рентгенографски изследвания при деца от Ухан, Китай[16]. Най-честите симптоми са били температура (60%) и кашлица (65%), като е установена коинфекция в 40% от случаите[16]. При 80% от децата са били завишени стойностите на прокалцитонин, който не е бил повишен при възрастни пациенти със SARS-CoV-2 пневмония, освен в случаите на бактериална суперинфекция. При децата с повишени стойности на прокалцитонин е било приложено антибактериално лечение. Препоръчителна е внимателна интерпрета[www.medmag.bg ] 11

НА ФОКУС

Табл. 1 Критерии за оценка на инфекциозно-токсичен шок и на тъканна перфузия

Клинични симптоми при декомпенсиран шок

Критериите за добра тъканна перфузия

Забавено пълнене на капилярите >2 sec

Време за реколоризация/напълване на капилярите ≤2 sec

Бледа, марморирана, студена кожа

Розова, топла, с добър тургор кожа

Хипотония; тахикардия, с филиформен пулс

Артериално налягане в норма за възрастта, добре напълнен пулс

Олигурия и ацидоза

Почасова диуреза над 1мг/кг/час, без данни за ацидоза

Тахипнея

Нормална дихателна честота

Нарушено съзнание

Ясно съзнание

Хипогликемия, понишен йонизиран Са

Нормални нива на кръвна захар и йонизиран Са

ция на инфекциозните причинители, предвид честите вирусно-бактериални и вирусно-вирусни коинфекции на фона на дисбиоза на респираторната флора на горните дихателни пътища и незрелия имунен статус в ранна детска възраст. От заболелите деца в Китай с по-тежки клинични симптоми на SARS-CoV-2 пневмония и ОДН са били кърмачетата под 12 мес. възраст. При тях, освен коронавирусна инфекция, са били установени и положителни проби за друг вирус като Influenza A, Influenza B и RSV[16]. И други клинични проследявания установяват по-тежко протичане на SARS-CoV-2 с бързо развитие на бронхиолит и пневмония при децата с коинфекция с RSV, Rhynovirus и Adenovirus[21]. Възможни усложнения на SARS-CoV-2 при деца: • Остър респираторен дистрес синдром • Белодробен оток • Остра сърдечна недостатъчност • Остра бъбречна недостатъчност • Инфекциозно-токсичен шок • Тромбоцитопения с хеморагичен синдром • Полиорганна недостатъчност ДИАГНОСТИКА НА SARS-COV-2 Специфичният метод за диагностика на SARSCoV-2 е PCR методиката за детекция на вирусна РНК от назофарингеален и орофарингеален секрет, храчка или бронхо-алвеоларен лаваж. Серологичните изследвания и бързите тестове с изследване на IgM и IgG специфични антитела са с малка чувствителност в началните стадии на болестта, тъй като IgM антителата се позитивират след 5-7 дни от началото на болест­ та, а IgG - след 14 дни. Кръвните тестове с изследване на IgM и IgG антитела могат да бъдат полезни за проследяване на имунния статус на преболедували пациенти и за детекция на 12 І Medical Magazine | юли 2020

асимптомни контактни заразоносители. При лекувани деца в Китай е установено наличие на вирусни частички във фекалните проби на оздравяващите, дълго време след негативиране на PCR тестовете от назалните и фарингеални им секрети. Изследването на фекални проби може да бъде полезно за детекция на вируса, за проследяване ефекта от лечение и за преценка продължителността на карантината[17]. Показателите от параклиничните изследвания при деца с SARS-CoV-2 са неспецифични. В начален стадий често се установява нормален или понижен брой левкоцити и лимфоцити, нормален или намален брой тромбоцити, умерено завишена СУЕ. От клинично наблюдение в Китай децата, хоспитализирани за SARS-CoV-2, са били с нормален или повишен брой левкоцити, повишени С-реактивен протеин (CRP), прокалцитонин и LDH и при част от децата - повишени чернодробни трансаминази, IL-6, IL-10 и IFN-γ[3]. Високите нива на IL-6 и LDH се приемат за лош прогностичен белег за тежко протичане. Друго клинично проследяване при деца е установило леко до умерено повишени креатинфосфокиназа (СРК), МБ-СРК и миоглобин без данни за сърдечна дисфункция към момента на изследване. Повишени МБ-СРК до 2 пъти над нормата и тропонин са били регистрирани при 8-12% от проследени деца с COVID-19[21]. Децата в по-тежко състояние и сепсис са били с тромбоцитопения, завишени прокалцитонин и LDH, а при ДИК синдром - с повишени Д-димери. При децата с ОДН се препоръчва изследване на коагулограма с активирано тромбопластиново време и Д-димери, проследяване на Sat.

Фиг. 2 КТ и рентгенография на COVID-19 пневмония: a/ Инфилтративна сянка в дорзален сегмент на левия бял дроб, по-малко засенчване в преден сегмент на десен бял дроб, b/ Двустранно засенчвания тип „матово стъкло”, на този фон се виждат по-малки сенки с умерена плътност, c/ Просветляване на белите дробове с образ на "white lung"[3]

O2 с пулсоксиметрия, изследване на газове на артериална крав (КАС) - pO2, pCO2, pH, HCO3 и лактат[21]. Електрокардиограма (ЕКГ) се препоръчва при деца с подлежаща сърдечна патология, при съмнение за ритъмно-проводни нарушения и вирусен миокардит, с допълнително изследване на сърдечни маркери и ехокардиография за оценка на хемодинамиката. При невъзможност за компютър-томографско (КТ) изследване се препоръчва рентгенография на бели дробове във фасова и профилна проекция. При деца със SARS-CoV-2 пневмония се описват двустранни засенчвания тип „матово стъкло” или консолидации, със сливане на засенчванията, предимно в долните и средни белодробни полета, възможно е и наличие на малък плеврален излив[21]. На пациентите с тежка пневмония, в интензивен сектор се препоръчва ултразвуково изследване (УЗ) на белите дробове. УЗ при ОРДС показва видими, предимно в задните и долни белодробни сегменти, множество В-линии и “white lung”, субплеврални консолидации, намален кръвен поток, признаци на въздушна бронхограма, локализирано плеврално задебеляване или плеврален излив[20]. УЗ на белите дробове, при наличие на обучен за изследването персонал, е удобен метод както за диагностика, така и за проследяване в динамика, без риск от рентгеново облъчване на пациентите. КТ се явява по-чувствителен метод за образна диагностика на вирусна пневмония от ренгенографското изследване. Най-често в периферните и задни белодробни сегменти се установяват изменения тип „матово стъкло”, консолидации, по-рядко задебеляване на интерлобуларните прегради[12]. При прогресия се наблюдават множество консолидации, измененията тип „матово стъкло” се увеличават по размери. В няколко случаи са описани и плеврални изливи. В много редки случаи се развива дифузна белодробна консолидация, представяща се като "white lung"[7]. Въпреки че при деца със SARS-CoV-2 пневмо-

Фиг. 3 КТ и рентгенография на дете с COVID-19 пневмония: a/ Засенчвания с малка плътност, b/ Засенчвания тип „матово стъкло”, консолидации и плеврален излив, c/ Прогресия на лезиите, d/ Контролна рентгенография в стадий на резобрция[3]

ния КТ на бели дробове най-често установява билатерални или унилатерални засенчвания тип „матово стъкло” или консолидации с ореол от заобикалящо хало, нерядко образната находка е атипична и не така специфична като при възрастни[15,16]. Описани са КТ образи на бронхопневмония, неразличима от тази при други вирусни и бактериални причинители, напр. КТ образ на SARS-CoV-2 пневмония като при микоплазмена пневмония. В детска възраст често се установяват подлежащи коинфекции, в 45% според проучвания в Китай[9]. В оздравителния стадий на COVID-19 пневмония при деца е наблюдавана обратна резорбция на белодробните лезии с минимални остатъчни засенчвания. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Клиничните симптоми на субфебрилна до фебрилна температура, суха кашлица и затруднено дишане се припокриват със симптомите на други вирусни и бактериални инфекции при деца. Клиничната и рентгенографска находка изискват диференциална диагноза с вирусните инфекции: Influenza A и B, RSV, Parainfluenza, Rhynovirus, Adenovirus, [www.medmag.bg ] 13

НА ФОКУС

Methapneumovirus и с бактериални причинители като Str. pyogenes, Haemophylus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae. Златен стандарт за диагностика на острите вирусни инфекции в ранна детска възраст е PCR изследването, вкл. PCR-панели от назофарингеален секрет, включващи изследване за PHK на Influenza тип A и В, RSV, парагрипен вирус тип 1-4, риновирус и метапневмовирус + PCR за SARSCoV-2. За съжаление предвид по-високата цена на PCR-панелите за респираторни вируси и възможността за извършване на изследването в специализирани лаборатории, тестът не е достъпен за масов скрининг в детска възраст. ЛЕЧЕНИЕ НА SARS-COV-2 ПРИ ДЕЦА Лечение се започва при първи симптоми на COVID-19. Провежда се симптоматично и патогенетично лечение. Необходим е прием на достатъчно количество течности. При изразена интоксикация и данни за ацидоза се провежда парентерална рехидратация с водно-солеви разтвори с количество, състав и скорост на инфузия според показателите от КАС, загубите и физилогичните потребности. Мониторира се алкално-киселинното състояние и водно-електролитната хомеостаза, за да се избегне рискът от белодробен или мозъчен оток вследствие на хиперхидратация. При необходимост за корекция на електролитни нарушения като хипокалиемия и хипокалциемия се прилага 15% Sol. КCl, 10% Sol. Ca gluconici i.v. С антиоксидантна цел се препоръчва приложение на 5% разтвор на Aскорбинова киселина (vit.C) i.v. или висока доза vit.

C перорално[21]. При бронхо-обструктивен синдром се провежда бронходилататорна терапия с вентолин или с комбинация на фенотерол с ипратропиум бромид. За да се подобри мукоцилиарният клирънс и отделянето на секрети, се включват мукоактивни средства (ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин). При фебрилитет 14 І Medical Magazine | юли 2020

над 38-38.5оС се приема антипиретик (парацетамол, ибупрофен, метамизол). Деца с анамнеза за фебрилни гърчове или с фебрилен гърч в хода на COVID-19 по изключение могат да приемат антипиретик и при субфебрилна температура. Основни принципи на симптоматичното лечение включват: • Прием на антипиретици (парацетамол, ибупрофен, метамизол) при фебрилитет над 38-38.50С; • Водно-солева рехидратация при интоксикация, дехидратация и ацидоза; • Комплексна терапия на острия ринит и/или ринофарингит (промивки с водно-солеви разтвори, назални деконгестанти, антисептичен орален спрей); • Комплексна терапия на острия бронхит (бронходилататори и мукоактивни средства); • Антибактериална терапия при усложнени форми на инфекция; При деца със SARS-CoV-2 пневмония във връзка с високия риск от бактериална суперинфекция се прилага антибиотично лечение (амоксицилин/клавуланова киселина, цефалоспорини 3-та и 4-та генерация, азитромицин, карбапенеми и др.) Изборът на антибиотик и начинът на приложение се определят спрямо тежестта на състоянието, рисковите фактори за резистентни микроорганизми (наличие на съпътстващи заболявания и др.) и съобразно резултатите от микробиологичните изследвания. Бета-лактамните антибиотици често се назначават в комбинация с макролид. При отсъствие на положителна динамика, както и при доказана стафилококова инфекция (метицилин резистентни стафилококи), е целесъобразно приминаване на лечение със средства с висока антистафилококова и антипневмококова активност като ванкомицин и меронем[21]. Кортикостероиди (КС) - противовъзпалителният ефект на КС се изразява в намаляване на ексудацията, хиперемията и отока на тъканите, нама-

ляване на бронхиалната обструкция и на фибробластната пролиферация, потискане образуването на цитокини - медиатори на възпалението като TNF-α и IL-1-6 и др. Рестрикцията от КС при вирусна пневмония според някои препоръки се свързва с имуносупресивния им ефект и риска от пролонгиране на вирусната репликация. За минимализиране риска от имуносупресия се прилагат ниски дози и кратка продължителност на КС лечение на фона на адекватно симптоматично лечение. Препоръчват се кратки курсове от 3-5 дни в дози за метилпреднизолон 1 мг/кг/ден, в по-високи дози при инфекциозно-токсичен шок. Предвид мощния противовъзпалителен ефект на КС с инхибиране цикъла на арахидоновата киселина и потискане продукцията на инфламаторни цитокини, решението за стартиране на КС лечение се основава на тежестта на системния възпалителен отговор, степента на задух със или без ОРДС и рентгенологичната белодробна находка[21]. При „цитокинова буря”, септичен шок и остър респираторен дистрес синдром се препоръчва своевременно приложение на КС i.v. Клинично проследяване на 81 пациенти с COVID-19 пневмония в Китай установява висока смъртност (52.4%) при развилите ОРДС, като лекуваните с метилпреднизолон са били със значително понижен риск за смъртност[14]. Отворени проспективни проучвания ще проследяват клиничната ефективност на парентералното лечение с метилпреднизолон при COVID-19. При деца с бронхиална астма специалистите не препоръчват спиране на кортикостероидното инхалаторно лечение. Добрият контрол на астмата е необходимо средство за защита срещу тежко протичане на SARSCoV-2 в детска възраст[18]. При деца с тежък пристъп на астма и SARS-CoV-2 пневмония с признаци на дихателна недостатъчност от животоспасяващо значение е кислородо-

Лека форма (ИГДП, начална пневмония без ОДН) - Противовирусно лечение обикновено не се налага; - Назначение на противовирусни средства може да се обсъди при деца от рискови групи с тежки съпътстващи заболявания или имунодефицит; - Рекомбинантен INF-α интраназално; - Оселтамивир - при съпътстваща потвърдена грипна инфекция;

Табл. 2 Възможна схема за лечение на деца с COVID-19 в зависимост от тежестта на инфекцията[21]

Средно-тежка форма (пневмония с ОДН) При деца без тежки съпътстващи заболявания; - Симптоматично лечение; - Възможно рекомбинантен INF-α интраназално; - Оселтамивир - при съпътстваща потвърдена грипна инфекция; При деца с тежки съпътстващи заболявания или имунодефицит: - Хидроксихлороквин или - Хидроксихлороквин + Лопинавир/Ритонавир; - Рекомбинантен INF-α интраназално; - Оселтамивир - при съпътстваща потвърдена грипна инфекция; Тежка и критична форма - - - - - -

Хидроксихлороквин или Хидроксихлороквин + Лопинавир/Ритонавир или Хидроксихлороквин + Тоцилизумаб или Хидроксихлороквин + Тоцилизумаб + Лопинавир/Ритонавир Системни кортикостероиди Имуноглобулин i.v. при прогресиращи бактериални усложнения

терапията с маска/назални канюли, парентералното КС лечение, бронходилататорната и дезобструктивна терапия на фона на противовирусна имунотерапия и при нужда антибактериално лечение. Тоцилизумаб - очаква се инхибиторите на Интерлевкин-6 (IL-6) да намалят действието на цитокините при SARS-CoV-2 пневмония и сепсис. RoActemra (tocilizumab) е моноклонално антитяло срещу рецептора на IL-6, използва се за лечение на ревматоиден артрит, също така се счита за ефективно средство при лечение на тежка форма на синдром на освобождаване на цитокини (CRS) при възрастни и деца на възраст над 2 год. Необходими са повече клинични изпитвания за потвърждаване ефективността му при COVID-19 в детска възраст. Реконвалесцентна плазма - вливането на пряснозамразена плазма е доказало положителния си ефект при лечение на множество инфекциозни заболявания. При клинично изпитване, проведено в Китай, на болни от SARS-CoV-2 е вливана кръвна плазма от преболедували инфекцията, като източник на IgG антитела. Проучва се ефективността на приложението на реконвалесцентна плазма от оздравели от COVID-19 донори. За утвърждавене на метода и включването му към протоколите за лечение се провеждат клинични изпитвания за определяне на неговите безо-

пасност и ефикасност. Имуноглобулин - с цел повишаване на общата защита с антитела. Вливането на гама-глобулин на деца при предходните SARS и MERS епидемии се е свързвало с риск от венозни тромбози. Повишаване на кръвния вискозитет с риск от тромбози е възможно при вливане за кратко време на високи дози имуноглобулин. За да се избегне този риск, както и на риска от анафилактична реакция, се изисква: адекватна хидратация с водно-солеви разтвори преди започване на инфузията с имуноглобулин, бавна скорост на инфузия (Имуновенин-интакт 5% IgG се влива първоначално бавно 1 ml/min), проследяване на диурезата, проследяване на серумния креатинин, клинично наблюдение за нежелани реакции. ПОКАЗАНИЯ ЗА ПРИЕМ В ИНТЕНЗИВЕН СЕКТОР • Засилваща се цианоза в покой; • Sat.O2 <92-94% с пулсоксиметър; • Тахипнея с дихателна честота > 50/мин. при деца под 1 год. възраст, >40/мин. при деца от 1 до 5 год. и >30/мин. при деца над 5 год. възраст; • Кашлица с храчки с примеси на кръв, болка и тежест в гърдите; • Признаци на хеморагичен синдром; • Промяна в съзнанието, сомнолентност или възбуда, гърчове; • Повтарящи се повръщания; [www.medmag.bg ] 15

НА ФОКУС

• Снижаване на артериалното налягане и намалена диуреза; • Подържане на висока температура, по-дълго от 4-5 дни, рефрактерна на антипиретици, развитие на усложнения. При ОДН, неповлияваща се от неинвазивна кислородотерапия, приложена с маска или назални канюли, и при спиране на дишането се прибягва до интубация и инвазивна кислородотерапия с апаратна вентилация. Неблагоприятно протичане се наблюдава при деца с тежък ОРДС, при бактериална суперинфекция, сепсис и ДИК синдром. ЕТИОЛОГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ На този етап няма доказателства за ефективно етиотропно антивирусно средство срещу SARS-CoV-2. В клинични условия при деца е провеждано лечение с интерферон алфа (INF-α) интраназално. При по-тежки случаи на деца след специално решение на комисия от експерти инфекционисти и педиатри в някои страни е вкючвано лечение с протеазни инхибитори и други противовирусни средства. Множество фармацевтични компании разработват и стартират клинични изпитвания при възрастни доброволци с моноклонални антитела, противирусни средства и ваксини, които при безопасност и добър клиничен ефект да бъдат клинично тествани и при деца. Лопинавир + Ритонавир е комбинация от антиретровирусни средства от групата на протеазните инхибитори. Предлага се с името Kaletra в USA и Aluvia в Япония. Разрешени са за приложение при деца ≥2 год. възраст, инфектирани с вируса на СПИН. Приложението на Лопинавир + Ритонавир е показало намалена репликация на коронавируси при тежкия остър респираторен синдром (SARS) и респираторния синдром на Близкия Изток (MERS), което дава основание за лечение и на SARS-CoV-2, притежаващ в генома си четири протеина на вируса на СПИН.

16 І Medical Magazine | юли 2020

Kaletra (Лопинавир + Ритонавир) се предлага като филмирани таблетки от 200 mg/50 mg и 100 mg/25 mg и под форма на перорален разтвор. Като чести нежелани реакции, засягащи 1 до 10 на 100 пациенти, се докладват: диария, гадене и болки в корема, нисък брой на Er, Leuc, ИГДП и др.

Hydroxychloroquine и chloroquine като полимеразни инхибитори показват антивирусна активност чрез алкализиране на фаголизозомите с инхибиране на pH-зависимата вирусна репликация и супресиране продукцията на протеини, участващи във възпалението. Hydroxychloroquine е показал по-силно действие от chloroquine ин витро. Хлорохиновият фосфат, известен като Resochin, Chloroquine, Chinine, Ritonavir, се използва за лечение на малария, системни автоимунни заболявания като ревматоиден артрит и системен лупус еритематодес. Все още се обсъжда оптималният режим за прием на hydroxychloroquine за лечение на COVID 19. Лечението с Chloroquine и Нydroxychloroquine се асоциира с повишен риск от ретинопатия, сърдечен арест, удължаване на QT интервала, блокиране на калиевите канали. Допълнителни рискови фактори за удължаване на QT интервала са продължителността на лечение, употребата на други лекарства с аритмогенен ефект, наличието на бъбречна недостатъчност, хипокалцемия, хипокалиемия, хипомагнезиемия и хипогликемия[14]. Предвид тези рискове се препоръчва приложение на протокол за клинична оценка на сърдечния статус с ЕКГ мониторинг и проследяване на QT интервала. Рекомбинантен интерферон алфа (INF-α) - използван за инхалаторно лечение при бронхиолит, вирусни пневмонии, ентеровирусен везикулозен стоматит и др. При деца с COVID-19 е провеждано лечение с Interferon-α под форма на капки за

интраназално приложение. Докато INF-β1b стимулира синтезата на противовъзпалитени цитокини, парентералното приложение на INF-α при тежък ОРДС може да повиши експресията на про-възпалителни цитокини и да утежни протичането на ОРДС. Интраназалното приложение на разтвор на INF-α, обаче, е показало имуномодулиращ, противовъзпалителен и противовирусен ефект с намаляване на репликацията на вируса в дихателната система. Интерферон бета-1b (INF-β1b) притежава антипролиферативна, противовъзпалителна и имуномодулираща активност. При предходна епидемия с MERS-CoV успешно е било използвано лечение с INF-β1b в комбинация с лопинавир + ритонавир. Проведени ин витро изследвания са показали по-добра активност на INF-β1b спрямо SARS-CoV-2 в сравнение с другите интерферони - INF-α1a, INF-α1b и INF-β1a. Комбинираното приложение на INF-β1b с други противовирусни средства може да бъде по-ефективно, в сравнение с използването им като монотерапия. Приложението на INF-β1b и лопинавир + ритонавир в комбинация или като монотерапия е оправдано при средно тежко и тежко протичане, когато ползата превишава риска от нежелани странични ефекти. Липсват достатъчно клинични проучвания за ефективността и безопасността на лечението в детска възраст. Рибавирин е противовирусно средство с широк спектър на действие при различни вирусни инфекции. Провеждано е лечение при възрастни с рибавирин при епидемиите със SARS и MERS. Медикаментът може да предизвика анемия и тромбоцитопения и лечението се провежда внимателно с мониториране на кръвните показатели. Предвид високата токсичност на рибавирин е прието, че рискът превишава потенциалната полза от лечение и на този етап не се препоръчва за лечение на COVID-19 при деца.

Remdesivir - в USA се тества лечение

Лекарствено средство

Индикации и действие

Интерферон алфа (INF-α)

При COVID 19 със засягане на горни дихателни пътища; Локално имуномодулиращо, противовирусно и противовъзпалително действиe

Лопинавир + Ритонавир

При средно тежка и тежка форма на протичане; при >6 мес. възраст; Лопинавир инхибира протеазите на HIV-1 и HIV-2; Ритонавир - инхибира аспартил-протеазата на HIV-1 и HIV-2

Хидроксихлороквин

При деца >6 год. възраст; ЕКГ преди и по време на лечение

Лекарствена форма

Терапевтичен прием

Странични реакции и противопоказания

Разтвор за интраназално приложение

Кърмачета под 12 мес.: по 1 капка (500 МЕ) във всяка ноздра 5 пъти дневно; Деца от 12 мес. до 3 год.: по 2 капки във всяка ноздра 3-4 пъти дневно; Деца от 3 год. до 14 год.: по 2 капки във всяка ноздра 4-5 пъти дневно; Деца над 15 год.: по 3 капки във всяка ноздра 5-6 пъти дневно; Продължителност на лечение: 5-7 дни

Възможни реакции на непоносимост и алергични реакции

Таблетки, суспенсия

7-15 кг: 12 мг лопинавир/3 мг ритонавир/кг на всеки 12 часа; 15-40 кг: 10 мг лопинавир/2,5 мг ритонавир/ кг на всеки 12 часа; >40 кг: 400 мг лопинавир/100 мг ритонавир на всеки 12 часа; Продължителност на лечение: 5-14 дни

С внимание при хепатит, цироза, панкреатит, хемофилия и сърдечни заболявания

>31 кг: не повече от 6,5 мг/кг/дневно, максимално 400 мг/дневно, пресмята се на „идеалната”, не на реалната маса тегло Продължителност на лечение: 5 дни

Не се прилага при ретинопатия, гликогеноза, непоносимост към лактоза, ограничено приложение при хематологични, неврологични и бъбречни заболявания, дефицит на Г-6-дехидрогеназа, стомашно-чревни заболявания

Таблетки за перорално приложение

Тоцилизумаб (моноклонално антитяло срещу рецептора на IL-6)

При деца >2 год. възраст; при системен артрит

Разтвор за i.v. приложение

Еднократно приложение; 8 мг/кг, максимално 800 мг;

Възможни анафилаксия, инфекцио­ зни усложнения, отклонения в хематологичните показатели; С внимание при рецидивиращи инфекции, бъбречни заболявания, неутропения и тромбоцитопения

Имуноглобулин

По строги показания; Няма достатъчно клиничен опит при деца с COVID-19

Разтвор за i.v. приложение

1 мг/кг/дневно или 400 мг/дневно; продължителност на лечение: 5 дни

Възможни реакции на непоносимост, тромбози

Табл. 3 Възможен терапевтичен прием при SARS-CoV-2 при деца[21]

[www.medmag.bg ] 17

НА ФОКУС

с Remdesivir - 1'-циано-заместен аденозинов нуклеотиден аналог с широкоспектърна антивирусна активност срещу различни РНК вируси. Съединението се подлага на метаболитен механизъм, активирайки нуклеозид трифосфат за инхибиране на вирусна РНК полимераза. Remdesivir е разработен за лечение на вируса на Ebola (фаза 2 на клинични проучвания), впоследствие при животински модели е установен ефект срещу коронавирусите SARS и MERS. Провеждат се рандомизирани клинични проучвания за оценка на безопасността и ефикасността на ремдесивир при COVID-19. Лекарството се представя като стабилна лиофилизирана форма за интравенозно приложение.

Favigiravir, известен също като Аvigan или Favilavir (6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2carboxamide) е антивирусно средство, разработено в Япония срещу РНК вируси като е показало активност срещу грипни вируси, вирусите на западно нилската, жълта треска и др. Механизмът на действие е свързан със селективно инхибиране на вирусната РНК-зависима полимераза[5]. Някои изследвания установяват индуциране на летални мутации на РНК трансверсия, произвеждайки нежизнеспособен вирусен фенотип[1]. Фавипиравир се прилага перорално или парентерално с интравенозна инфузия, метаболизира се до активната си форма фавипиравир-рибофуранозил-5'-трифосфат (фавипиравир-RTP)[4,8]. Клинично изпитване над възрастни пациенти с COVID-19 е показало ефикасност на лекарството при лечение на болест­ та с минимални странични ефекти. Интерферон бета-1b (INF-β1b), Remdesivir и Favigiravir на този етап официално не се препоръчват за лечение при деца с COVID-19, поради липса на достатъчно данни за клиничната им ефективност и безопасност в детска възраст. Провеждането на клинични проучвания при възрастни и деца предстои да уточни тяхното действие. СТИМУЛИРАНЕ НА НЕСПЕЦИФИЧНИЯ ИМУНЕН ОТГОВОР С ЖИВИ ВАКСИНИ Живите ваксини като BCG, ваксините срещу морбили и полиомиелит, за разлика от инактивираните ваксини, стимулират силен и продължителен имунен отговор. Живата ваксина BCG (Бацил на Келмет и Герен) е разработена 1921 г., от тогава е основно средство за борба срещу туберкулозата по целия свят.

BCG ваксината е мощен имуностимулатор, 18 І Medical Magazine | юли 2020

активира клетъчния имунитет и стимулира имунологичната памет, активира макрофагите, NK клетките, дендритните клетки, Т1-help, вкл. Т-memory cells. При популации със задължителна BCG ваксина по имунизационен календар се установява по-добър имунен отговор с по-лека симптоматика при COVID-19, в сравнение с тези без ваксинално покритие с BCG. В Италия, Испания, USA и Великобритания, в които не се прави задължителна BCG ваксина, заболеваемостта и смъртността от COVID-19 са високи. В Китай ваксината се е поставяла масово от 50-те години на миналия век, но в периода 1966-1976 г. с промяната на медицинските структури редовната ваксинация с BCG е била прекратена. В страни, където постоянно се поставя BCG ваксина като Япония, Индия, повечето страни от Африка и Европейски страни като България и Португалия смъртността от COVID-19 е значително по-ниска. Освен сравнителните проучвания над заболеваемостта и смъртоността от COVID-19 между популации със и без задължителна BCG ваксина по имунизационен календар, е направено и проучване, анализирало смъртността от COVID-19 при еднократно имунизираните спрямо реимунизираните след отрицателна проба на Mantoux. Изследването е показало честота на смъртност 5.2% в страни с еднократна имунизация с BCG спрямо 0.6% при тези с реимунизация – бустерни дози по имунизационната си програма[13]. Въпреки това, с изключение на имунизацията на медицински работници, не се препоръчва рутинна имунизация с BCG ваксина по време на COVID-19 пандемия, а в планов порядък по имунизационен календар. НЕСПЕЦИФИЧНА ИМУНОПРОФИЛАКТИКА За подсилване на имунната система при деца се препоръчва прием на вит. С, вит. Д3 и Zn. Профилактично може да се приемат природни имуностимулатори с бета-глюкани, коластра, африкански пеларгониум, куркума, ехинацея, черен бъз, прополис и др. Необходимо е подържане на добра хигиена и правилен хранителен режим. Физическата активност и климатотерапия на слънце и чист планински въздух каляват децата и повишават защитните сили. РАЗРАБОТВАНЕ НА ВАКСИНИ СРЕЩУ SARSCOV-2 Разработват се живи, атенюирани и убити рекомбинантни ваксини, базирани на ДНК или

Ваксина

Проучване

rDNA ваксина (Sanofi)

Разработване на ваксина, базирана на рекомбинантна ДНК технология в партньрство с BARDA

Aдювантна ваксина (GSK и Sanofi)

Разработване на адювантна ваксина с S-протеин COVID-19 aнтиген на Sanofi и адювантната технология на GSK

Сапонин-базирана Matrix-M aдювантна ваксина (NVX-CoV2373; Novavax и Emergent BioSolutions)

Стимулира антиген-презентиращите клетки към инжекционното място и ускорява антигенната презентация в регионалните лимфни възли за да активира имунния отговор, клинично изпитване при хора от май, 2020

Жива атенюирана ваксина (Codagenix)

Жива атенюирана ваксина, разработвана от Codagenix в колаборация със Serum Institute на India

PCR-базирана DНК ваксина (Applied DNA Sciences и Takis Biotech)

Четири COVID-19 кандидат PCR-базирани DНК ваксини в предклинично тестване на животни

Интраназална COVID-19 ваксина (Altimmune, Inc)

Тестване на ваксина при животни

Brilacidin adjuvant vaccine (Innovation Pharmaceuticals)

Проучване на потенциални антивирусни кацества и на защитен адювант

HaloVax (Hoth Therapeutics; Voltron Therapeutics)

VaxCelerate ваксина с фиксиран адювант и променлив имунен таргет

PittCoVax (U of Pittsburgh School of Medicine)

Кандидат ваксина, използваща трансдермална микроигла, тествана при мишки

SARS-CoV-2 наночастична ваксина (Ufovax)

Прототип на ваксина, със самосглобяване на протеинови наночастици (1c-SapNP)

РНК технологии, с възможна антигенна изменчивост предвид риска от мутации на вирусния щам. Необходими са рекомбинантни ваксини на протеинова основа, които да бъдат ефективни и достъпни за широкомащабни производствени възможности. Разработването на адювантна ваксина е също така важно при пандемична обстановка. Адювантите, усилвайки действието на антигена във ваксината, намаляват необходимото количество антиген за доза, така адювантните ваксини позволяват да се запазят антиген-

Табл. 4 Разработване на ваксини срещу SARS-CoV-2[14]

ните ресурси и повече хора да бъдат ваксинирани[14]. Усилено се разработват и се провеждат клинични изпитвания над различни ваксини, моноклонални антитела и противовирусни средства. Пандемията COVID-19 успя да застраши и промени целия свят и въпреки че животът изглежда несигурен и толкова крехък, вярваме, че е въпрос на време и на всеобщи усилия да се овладее SARS-CoV-2, за да може хората отново да живеят заедно и да се радват на света.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Baranovich T, Wong SS, Armstrong J, Marjuki H, Webby RJ, Webster RG, Govorkova EA (April 2013). "T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro". Journal of Virology. 87 (7): 3741–51.

2. Chin A, Chu JTS, Perera MRA, Hui KPY, et al. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions. The Lancet Microbe 2020. doi: https://doi.org/10.1016/S26665247(20)30003-3 3. Dan Sun, Hui Li, Xiao-Xia Lu, Han Xiao, Jie Ren, Fu-Rong Zhang, Zhi-Sheng Liu. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World Journal of Pediatrics (2020) 4. Guedj J, Piorkowski G, Jacquot F, Madelain V, Nguyen TH, Rodallec A, et al. (March 2018).

"Antiviral efficacy of favipiravir against Ebola virus: A translational study in cynomolgus macaques". PLoS Medicine. 15 (3) 5. Jin Z, Smith LK, Rajwanshi VK, Kim B, Deval J (2013). "The ambiguous base-pairing and

high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5'-triphosphate towards influenza A virus polymerase". PLOS ONE. 8 (7) 6. Kampf G, Todt D, Pfaender S, et al. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect. 2020;104:246-251.

7. Ma H, Shao J, Wang Y et al (2020) High resolution CT features of novel coronavirus pneumonia in children. Zhonghua Fang She Xue Za Zhi 54:E002 (in Chinese) 8. Smee DF, Hurst BL, Egawa H, Takahashi K, Kadota T, Furuta Y (October 2009). "Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 64 (4): 741–46 9. Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D (2020) Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: different points from adults. Pediatr Pulmonol. https:// doi.org/10.1002/ppul.24718 10. https://abc7ny.com/6113497/Coronavirus

News: Skin rashes emerge as possible symptom of COVID-19, dermatologists say, Jory Rand, April 18, 2020 11. https://dermnetnz.org/topics/covid-19/ COVID-19 and dermatology patients,Yan Ling Apollonia Tay, DermNet NZ, Editor: Adjunct A/ Prof Amanda Oakley, edited by Gus Mitchell.

March 2020. Reviewed by Dr Louise Reiche, update 20 April 2020 12. https://link.springer.com/article/ CT features of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) in children, Ya-ni Duan, Yan-qiu Zhu, Lei-lei, TangJie Qin, European Radiology, 14 Apr 2020 13. https://www.livescience.com/coronavirus-protection-using-tuberculosis-vaccine. html Could a 100-year-old vaccine protect against COVID-19? Yasemin Saplakoglu 14. medscape.com/ Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Investigational Drugs and Other Therapies, Scott Bergman et all, Apr 15,2020 15. https://www.medscape.com/viewarticle/

COVID-19 Less Severe in Children, Yet Questions for Pediatricians Remain, Jake Remaly, April 06, 2020 16. https://www.medscape.com/viewarticle/ COVID-19 characteristics differ in children vs adults/ Sharon Worcester. March 13.2020 17. https://www.medscape.com/viewarticle/ Children with COVID 19 infection show different symptom pattern, May shed virus in feces, Gene Emery, 17 March, 2020 18. https://www.medscape.com/viewarticle/ Asthma patients: stay on steroids in face of COVI 19, say experts, Kte Johnoson, March 20, 2020 19. https://www.nejm.org/doi/ Immune Thrombocytopenic Purpura in a Patient with Covid-19 Abrar-Ahmad Zulfiqar, Noël Lorenzo-Villalba.April 15, 2020, DOI: 10.1056/NEJMc2010472 20. https://www.researchsquare.com/A preliminary study on the ultrasonic manifestations of peripulmonary lesions of non-critical novel coronavirus pneumonia (COVID-19).

Yi Huang, Sihan Wang, Yue Liu, Yaohui Zhang, Chuyun Zheng, Yu Zheng, Chaoyang Zhang, Weili Min, Ming Yu, Mingjun H, 19 Маrch, 2020 21. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/ med_covid19/ Минздравом России разработаны Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей» (Версия 1 от 24.04.2020) 22. https://www.rosminzdrav.ru/ministry/ med_covid19/ Рекомендации для врачей по профилактике, диагностике и лечению Covid-19 (Доступна 5 версия от 08.04.2020) 23. https://www.thelancet.com/journals/ Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Haiyan Qiu, Junhua Wu, Liang Hong, Yunling Luo, Qifa Song, March, 2020 24. https://www.wthr.com/article/what-arecovid-toes-new-skin-condition-possiblylinked-coronavirus

[www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

Косвени жертви по време на COVID-19 пандемия

А. Носиков Кардиолог, консултант в Сити Клиник Младост Heart Failure Specialists of Tomorrow (HOT) координатор за България Член на HOT Nucleus към Heart Failure Association на European Society of Cardiology Член на TTE Accreditation Subcommittee на EACVI/ ESC

ПРЕЗ ДЕКЕМВРИ 2019 Г. В ГРАД WUHAN в Китай започва епидемия от респираторни инфекции с често влошаване и нужда от интубация и интензивно лечение. Епидемията се разраства, идентифициран е и патогенът, който я причинява, нов представител от групата на коронавирусите. Заболяването, което причинява, получaва наименованието COVID-19 (Corona Virus Disease 2019), а вирусът - SARS-CoV-2, предвид приликите му с вируса, причинил предходната SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) епидемия през 2002-2003 г. - друга зооноза с произход от Южен Китай. Китайските здравни власти затварят напълно града, налагат тежки карантинни мерки, създават система от полеви болници и успяват да пречупят епидемията към средата на февруари 2020 г. След първоначално подценяване на проблема, Корея, Иран и Италия се превръщат във вторични огнища на инфекцията. Корея се справя бързо с проблема, докато в Италия епидемията се разраства и причинява огромен натиск върху здравната система с десетки хиляди загинали, най-вече в Северна Италия, като Милано и Бергамо и районите около тях са най-силно засегнати. На 11 март СЗО обявява глобална пандемия. След Италия епидемията се прехвърля върху Испания, която е 2-та по брой засегнати държава в Европа, като ситуацията е най-лоша в Мадрид. Впоследствие са засегнати почти всички страни в Западна Европа, а най-засегната е САЩ (>2 млн. души с доказана инфекция). От държавите в Западна Европа най-много както доказани, така и смъртни случаи има в UK. В Източна Европа най-много случаи има в Турция и Русия, а най-засегнатите градове са Москва и Истанбул. В момента (към 20.06.2020 г.) държавата с най-много нови случаи е Бразилия, а изразена „втора вълна“ има в Иран. Общият брой доказани случаи наближава 10 млн., а на загиналите – 500 000. Следва да се отбележи, че такава смъртност 20 І Medical Magazine | юли 2020

не е непозната. Смята се, че по време на една сезонна грипна епидемия загиват около 300500 000 души, засегнати директно или индиректно от грипна инфекция. Подобна беше и смъртността по време на пандемията от свински грип през 2009-2010 г. По време на епидемията от испански грип през 1918-1920 г. са загинали от 15 до 100 млн. души (1-6% от населението на планетата). Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) и в частност артериалната хипертония (АХ) и сърдечната недостатъчност (СН) са най-важната причина за смърт в Европа и България (БГ) заедно с онкологичните заболявания. За сравнение, в контекста на горните цифри, АХ допринася за над 10 млн. починали от сърдечно-съдови заболявания на година (в целия свят) и е на-важният предотвратим рисков фактор за смърт изобщо. В България се смята, че >2/3 от смъртността е свързана със ССЗ и то най-вече инфаркт и мозъчен инсулт, като страната ни трайно се е настанила на върха на статистиките на ЕС по смъртност от тези 2 заболявания. Със застаряването на населението все повече нарастват случаите на сърдечна недостатъчност (СН), захарен диабет (ЗД) и предсърдно мъждене (ПМ). Мерките, които бяха взети в по-голямата част от Европа, с цел да се забави циркулацията на вируса и да се намали броят на новите случаи, бяха изключителнот тежки. Основната цел беше да не се допусне претоварване на системата с прекалено много нови заболели и недостатъчен капацитет на здравната система да се справи с тях. Границите бяха затворени, въздушният транспорт, на практика, не функционираше, а по-голямата част от населението беше подложена на разнообразни рестрикции и специални режими в ежедневието. Тежестта на мерките варираше от декларации чрез SMS или в писмена форма при всяко излизане (например Гърция и Фран-

ция) до комендантски час (Северна Македония и Сърбия) до забрани на посещенията на градинки и паркове (България). Заведенията, фитнесите и търговските центрове бяха затворени за около 2 месеца, като не се провеждаха концерти, футболни мачове и всякакви други събития. Пътуващите в чужбина, както и контактните бяха подлагани на двуседмични карантини. В България (и в по-голямата част от европейските страни) имаше период от поне 1 месец, в който плановият болничен прием беше прекратен. Голямото изключение бяха онкоболните, при които плановите операции, лъчелечение и химиотерапии продължиха по обичайния ред. Ефектите върху здравето на населението обаче изобщо не се изчерпват със забавянето на плановия болничен прием и ще бъдат разгледани по-долу. Ефектите от COVID-19 пандемията могат да бъдат разделени на директни и индиректни, както и краткосрочни и дългосрочни. Директният (а също така и краткосрочен ефект) е увеличената смъртност. Така например в UK, по време на пиковите седмици всеки 4-ти до 5-ти смъртен случай е причинен от COVID-19 и загиват >5000 души повече в сравнение с минали години. Швеция – държавата с най-либерален режим по отношение на мерките за борба с COVID-19 отчита около 3000 смъртни случая повече в сравнение с минали години, като най-засегнати са възрастните хора, обитаващи в старческите домове. Накратко, държавите с висока заболеваемост (UK, Белгия, Испания, Италия, САЩ, Швеция), изпитаха значително повишение на смъртността в пиковите седмици на пандемията, като този ефект беше най-отчетливо изразен в градове като Мадрид, Лондон, Нью-Йорк, Милано, Бергамо. При държавите с ниска заболеваемост (в частност БГ) се наблюдаваше даже понижение на общата смъртност. Този интересен феномен може да се обясни по няколко различни начина. На първо място беше пресечена обичайната сезонна грипна епидемия. На второ, сериозно намаля транспортният травматизъм, а честотата на въздуха рязко се подобри. На трето място, плановите болнични интервенции водят до леко повишение на краткосрочната смъртност поради някакъв % перипроцедурни усложнения и вътреболнични инфекции. Този феномен, обаче, съвсем скоро ще се изчерпа и най-вероятно в дългосрочен план общата смъртност ще се повиши, за което ще стане дума по-долу.

Индиректните ефекти са по-сложни за описване, както и за статистически анализ, но все пак се набелязаха някои ясни тенденции. В краткосрочен план се наблюдаваха следните явления: 1) Страх сред населението да търси медицинска помощ, да посещава лекари, поликлиники и болнични заведения, довел до изключително много „запуснати“ случаи, които търсят медицинска помощ прекалено късно. 2) Бум на публикации, описващи потенциалните вреди от употреба на ACE-инхибитори и RAAS-блокери, както и кортикостероиди, довел до отказ на много от пациентите да ги приемат, с последващи дестабилизации на АН, СН както и бронхиални астми и други заболявания. 3) Плановите имунизации и контролните прегледи (включително и на тежки пациенти) бяха забавени или прекратени. 4) При пациентите с фебрилни състояния и респираторни симптоми се мислеше основно за COVID-19, което отново доведе до много късно диагностицирани случаи, включително на състояния като перитонит или сепсис, където навременната диагноза е от изключително значение. 5) Масовата употреба на дезинфектанти за ръце и повърхности доведе до влошаване на много дерматози и алергии, както и дихателни заболявания. 6) Изкупуване на медикаменти и презапасяване с тях, което лишаваше пациентите, които наистина имат нужда от съответните медикаменти от достъп до тях. 7) Сериозно влошаване при пациентите с тревожност и депресия, паник атаки и фобии или отключването на нови такива.

8) Голяма част от населението се обездвижи и много пациенти се оплакаха, че са качили „излишни килограми“, като тук може да се спекулира, че това е увеличило случаите на дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм, както и че ще увеличи случаите на диабет и предиабет. 9) Много възрастни пациенти, които имат нужда от грижи и наглеждане бяха изолирани от по-младите си и активни близки, с цел да се предпазят от потенциално заразяване с COVID-19, което сериозно влоши или застраши здравното им състояние. 10) Пациентите, имащи нужда от чести лабораторни изследвания (например тези, приемащи витамин К антагонисти като Sintrom) нямаше възможност да бъдат проследявани адекватно. Гореописаните проблеми един по един се разрешиха с разхлабването на мерките, възобновяването на прегледите и приема, използването на алтернативи (например НОАК вместо [www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ

Sintrom където ситуацията позволява) и чрез старанието на професионалните дружества да се борят с фалшивите новини по социалните медии. Телемедицината (където това е възможно и удачно) се разви, като много консултации, например с психолог, алерголог, преглед на стойности АН или лабораторни резултати вече се извършват в съответните електронни платформи или по e-mail. Лекарите и пациентите свикнаха да комуникират онлайн, а COVID-19 беше един катализатор на процеса, който беше започнал преди години. Дългосрочните последствия от COVID-19, обаче, остават и ще ни застигнат в следващите месеци и години. Дългосрочни последствия. Дългосрочните последствия са най-вече икономически и здравни. Много хора загубиха работата си, а други са с намалели доходи. Предвижданията са, че икономическата криза, предизвикана от COVID-19, ще бъде по-тежка от тази през 2008-2010 г. Икономиката и здравеопазването, обаче, са неразривно свързани. Приходите в бюджета и НЗОК ще намалеят, вероятно ще има дефицит в системата и това ще създаде натиск за оптимизиране на разходите. Следва да се отбележи, че БГ е държавата в ЕС с най-високо доплащане за лекарства и лечение от страна на пациентите. Кризата ще затрудни допълнително достъпа на пациенти до лечения с висок % доплащане. Типичен пример в това отношение са скъпите импланти в ортопедията, които се поемат само частично от НЗОК. По отношение на сърдечно-съдовите заболявания се наблюдаваше около 50% спад на приема на остри инфаркти на миокарда в най-тежките седмици на пандемията. България не беше изключение в тази тенденция, като повечето ангиографски лаборатории имаха подобен спад втората половина на март и през април. Прокрадна се тезата, че това може да се дължи на чистия въздух и липсата на работен стрес, но данните за >50% увеличение на извънболничната вне22 І Medical Magazine | юли 2020

запна сърдечна смърт в Северна Италия, Париж и Нью-Йорк, по-скоро потвърждават подозрението, че пациентите си карат инфарктите вкъщи, вследствие на страх да посещават болнични заведения и да викат бърза медицинска помощ. По подобен начин стоят нещата с исхемичните мозъчни инсулти. При тях всяка секунда е ценна и минимални забавяния могат до доведат до това пациентът да изпусне прозореца, в който може да се проведе тромболиза (в идеалния случай до 3 ч. от началото на симптоматиката). В заключение, очаква ни вълна от нелекувани навременно инфаркти и инсулти, търсещи медицинска помощ. Следва да се отбележи, че инфарктният съд е най-добре да се отвори до 6 ч. от началото на симптоматиката, а след 48 ч. повечето пациенти нямат никаква полза от интервенция върху виновния съд, т.к. миокардът в засегнатата зона е безвъзвратно загинал. Най-вероятно ще последва пик от пациенти със сърдечна недостатъчност (най-вече HFrEF – Heart Failure with Reduced Ejection Fraction в следствие на преживян инфаркт по време на COVID-19 пандемията) и тези пациенти ще имат нужда от оптимално медикаментозно лечение и вторична превенция на нови инциденти. В момента разполагаме с изключително голям арсенал от медикаменти RAAS-блокери и в частност най-ефективният сред тях – ARNI (sаcubitril/ valsartan), както и статини (росувастатин/аторвастатин) и антитромбоцитни медикаменти (ASA, P2Y12 блокери) които подобряват драматично прогнозата и качеството на живот при тази група болни. Навременната идентификация на тези пациенти и започване на оптимална медикаментозна терапия по най-бързия начин са най-добрата опция за тях и за здравната система, т.к. така се намаляват значително хоспитализациите в и без това натоварената ни здравна система. При късно разпознатите исхемични мозъчни инсулти опциите за лечение са много по-ограничени

и много от тях за съжаление ще останат инвалидизирани и без значимо функционално подобрение в бъдеще. Следва да се отбележи, че около 20% от исхемичните инсулти са кардиоемболични и се дължат най-често на предсърдно мъждене, а други 20% на атеросклероза на каротидните артерии. При първата група антиагрегантите не са ефективни и повечето са показани за лечение с НОАК (нови орални антикоагуланти), а при втората група следва да се използва интензивно статинолечение или интервенционално/хирургично лечение при наличие на сигнификантна каротидна стеноза за да се намали шанса да получат повторен инсулт. Един прост алгоритъм, включващ ехокардиография + ХолтерЕКГ + Duplex на каротиди, провеждан рутинно при всеки исхемичен инсулт идентифицира голяма част от тези от тези пациенти. За съжаление, SARS-CoV-2 не спря да циркулира в популацията, както се случи с предшественика му SARSCoV-1 – вирусът, предизвикал SARS епидемията през 2002-2003 г. Случаите продължават да нарастват, най-тежко засегната в момента е Южна Америка, а държави като Иран има категорична втора вълна. Само времето ще покаже дали вирусът циркулира дългосрочно сред населението подобно на другите коронавируси, предизвикващи обикновени настинки през зимата или ще изчезне трайно. Най-разпространеното виждане в момента е, че трябва да се научим да живеем с него. Най-висока смъртност от COVID-19 имат пациентите >65 г. с придружаващи ССЗ и ЗД. През 2020 г. по света ще загинат около 18 млн. души от ССЗ и то най-вече инсулт и инфаркт.

COVID-19 пандемията не следва да нарушава доброто лечение и профилактика на нашите пациенти и ние трябва да създадем една безопасна среда, в която те да са спокойни и да търсят медицинска помощ навреме, а не след като сърдечно-съдовия инцидент вече е приключил.

Medical News Н О В И Н И ,

РА Б О ТА ,

О Б У Ч Е Н И Е

ОБУЧЕНИЕ

Medical News

www.medicalnews.bg www.edu.medicalnews.bg Посетете новата платформа за продължаващо медицинско обучение на www.edu.medicalnews.bg

Медицинската платформа, създадена от лекари. press@medicalnews.bg

КАРДИОЛОГИЯ

Атеросклероза на каротидни, коронарни и периферни съдове при пациенти с дегенеративна аортна стеноза

Д. Бояджиева УМБАЛ „Сърце и Мозък“ – Плевен

Ключови думи: аортна стеноза, атеросклероза, клапно протезиране.

Заболяването на аортната клапа е прогресиращо хронично заболяване и обхваща спектър, който започва с леки фиброкалцинозни промени в платната, наречени аортна склероза, и прогресира до по-тежка калцификация, причиняваща значителна обструкция в изходния тракт на лявата камера. От клинична гледна точка, аортната стеноза се характеризира с дълъг безсимтомен период и след като веднъж се изяви, има лоша прогноза и понастоящем няма доказана терапия за предотвратяване или забавяне прогреса на заболяването, чийто естествен завършек е клапното протезиране, дори при много възрастни пациенти с висок риск. Класическата теория гласи, че дегенерацията на аортната клапа е "механично" и пасивно състояние на стареене, при което "износването" води до отлагането на калций в клапата. През изминалото десетилетие драстично се промениха теориите за патогенезата й, наблягайки на концепцията за активен болестен процес с множество явления на тъканно ниво с привидно замесени анатомични, клинични и генетични фактори. Съществуват научни доказателства, че дегенеративната аортна стеноза представлява активен процес, подобен на атеросклерозата. Двете заболявания имат сходни хистологични белези и рискови фактори за появата им.

A

ортнатa стеноза е най-честият клапен порок при възрастни в Европа[1]. В икономически развитите страни калцифициращата аортна стеноза (АС) е втората най-честа причина за кардиохирургични интервенции след аортокоронарния бай-пас (AКБ), и третото по честота сърдечно заболяване на зрялата възраст, след артериалната хипертония и ИБС. Застаряването на населението в развитите страни има неизбежно влияние върху етиологията на АС. Най-често срещана е дегенеративната АС (ДАС) - 82%, следвана от ревматичната (11%) и АС на бикуспидна клапа (5%). Честотата на ДАС е 2-7%[2] или според някои други източници, 8% от хората над 65-годишна възраст[3]. Според данни от 2017 г., умерената и високостепенна ДАС се установена при 2.8% от възрастните над 75 години[4]. Разпространението на ДАС е почти при 10% от възрастните, които са над 80 години[5]. Популацията в риск се увелича24 І Medical Magazine | юли 2020

ва пропорционално на повишаването на жизнения стандарт и продължителността на живота. Следователно, AС се очертава като голяма обществена и икономическа тежест. Важен приоритет е откриването на патобиологичните процеси на най-фундаментално ниво, които водят до формирането й, с цел подобряване на превантивните и терапевтични стратегии. ДЕГЕНЕРАТИВНА АС Заболяването на аортната клапа е прогресиращо хронично заболяване и обхваща спектър, който започва с леки фиброкалцинозни промени в платната, наречени аортна склероза, и прогресира до по-тежка калцификация, причиняваща значителна обструкция в изходния тракт на лявата камера[6]. От клинична гледна точка, АС се характеризира с дълъг безсимтомен период (десетилетия) и след като веднъж се изяви, има лоша прогноза и понастоящем няма доказана терапия за пре-

дотвратяване или забавяне прогреса на заболяването, чийто естествен завършек е клапното протезиране, дори при много възрастни пациенти с висок риск. Следователно, от първостепенно значение е да се очертаят и разберат основните механизми, водещи до клапна дегенерация. Класическата теория гласи, че дегенерацията на аортната клапа е "механично" и пасивно състояние на стареене, при което "износването" води до отлагането на калций в клапата. През изминалото десетилетие драстично се промениха теориите за патогенезата й, наблягайки на концепцията за активен болестен процес с множество явления на тъканно ниво с привидно замесени анатомични, клинични и генетични фактори. Въз основа на усъвършенстваните познания за тези множество пато-биологични пътища е възможно да бъдат предложени нови стратегии за лечение[7,8,9].

ДЕГЕНЕРАТИВНА АС И АТЕРОСКЛЕРОЗА През последните 50 години ревматизмът отстъпи на дегенеративната етиология първото място като причина за АС в развитите държави. Терминът „дегенеративна“ предполага, че АС произхожда от износването на клапните платна във времето и поради тази причина обяснява по-голяма й честота сред възрастното наеление. Има данни, че калцификацията на аортната клапа не е само последствие от остаряването[10]. Други фактори също трябва да имат значение за патогенезата на това заболяване. Много предразполагащи фактори като възраст, хипертония и турбулентност на перивалвуларния кръвоток, допринасят за прогресията на процеса и благоприятстват натрупването на калций в аортните платна, с предимство върху артериалната им страна, върху която хемодинамичният стрес е по-голям. Съществуват научни доказателства, че ДАС представлява активен процес, подобен на атеросклерозата. Двете заболявания имат сходни хистологични белези и рискови фактори за появата им[11,12]. Инфилтрацията на липиди, възпалението, неоангиогенезата, калцификацията и ендотелната дисфункция са характерни както за атеросклерозата, така и за ДАС, освен това двете състояния често се изявяват едновременно[13]. Тази аналогия е родила термина “атеросклерозо-подобно“ заболяване. Въпреки това, между тях има и много различия[14,15]. Прогресията на съдовата атеросклероза е нестабилен процес, чийто главно усложнение е руптура на плаката, водеща до клинично значими събития, докато АС напредва бавно и калцификацията води до неподвижност на платната. С други думи, прогресията на атеросклерозата води до дестабилизация, докато при АС масивната калцификация на платната представлява крайния стадий на заболяването. Може да се предположи, че коронарната сърдечна болест (КСБ) и АС имат сходен патогенетичен механизъм, до-

колкото става въпрос за инициацията на процеса, но имат различни механизми на еволюция, на тъканно ниво. Възпалителният процес и инфилтрацията на липиди може да участват в тригерирането на аортната дегенерация и стеноза, но изглежда нямат роля в движещите прогресията на заболяването сили. Доказано значимите фактори, свързани с прогресията на АС, са механичният стрес, генетична предиспозиция и взаимодействие между клетките на възпалението и медиаторите на калцификацията. ПАТОГЕНЕЗА НА ДЕГЕНЕРАТИВНАТА АС AС започва развитието си от съдовата страна на клапните платна с фокални субендотелиални лезии, които са подобни на атеросклеротичните плаки при КСБ. При наблюдения под микроскоп, Otto et al[6] отбелязват, че в стенотичните клапи първоначалните аортни лезии съдържат дезорганизирани колагенови влакна, хронични възпалителни клетки, липиди и протеини на извънклетъчния матрикс и минерали. Гореспоменатите хистологични характеристики напомнят за хроничен възпалителен процес и приличат на тези, които се срещат при атеросклеротичната болест[16]. Механичният стрес е тригериращия фактор, с който започва увредата на аортната клапа. Известно е, че клапните платна обикновено са различни по размер и форма и споделят разлика в налягането между тях, като некоронарното платно обикновено е най-натоварено и най-често се уврежда първо. Факт е, че ДАС се развива по-рано при пациенти с бикуспидна аортна клапа, което предполага, че важна роля играе хемодинамичният стрес върху клапата[17]. Вероятно хемодинамичното увреждане води до липидна инфилтрация, което от своя страна улеснява възпалението и калцификацията[18]. След като възпалителните клетки, като макрофаги и Т-лимфоцити, се струпат в суб-ендотелиума, те започват да отделят ензими, като матриксни металопротеинази, които разграждат колагена, еластина и протеогликаните на аортното платно. Възпалението засилва минерали-

зацията на интерстициалните клетки - основните клетъчни компоненти на аортната клапа. Минерализацията е характерна както за атеросклеротичните лезии, така и за аортните клапни лезии, въпреки че при последните е по-обширно застъпена, а и хистологичните изследвания също показват наличието на значителни разлики между клетъчните и минералните елементи на двата различни типа лезии[19]. ДАС И КОРОНАРНА АТЕРОСКЛЕРОЗА В много предходни проучвания е търсена връзка между КСБ и AС. Интересно е, че по-малко от половината от пациентите, подложени на аортно клапно протезиране (АКП), имат сигнификантна КСБ, изискваща байпас-операция. По тази причина все още се дискутира по въпроса дали е необходима коронарна ангиография преди подмяната на аортната клапа. Един от основните симптоми на АС дори при наличие на нормални коронарни артерии е гръдната болка (ангина пекторис). Въпреки това, честотата на стенокардия, свързана с КСБ при такива пациенти е противоречива. В проспективна оценка на около 100 пациенти, Conte и др.[20] предполагат, че AС може да бъде независим прогностичен маркер за обструктивна КСБ при пациенти, хоспитализирани по повод на стенокардия[20]. Въпреки това, резултатите са противоречиви, тъй като по-рано беше съобщено, че този симптом има ниска положителна прогностична стойност (22%), докато отрицателната прогностична стойност само на стенокардията е 89%[21]. Така че отсъствието на ангина не е достатъчно, за да се изключи КСБ при пациенти с аортна стеноза, планувани за АКП[22]. При 600 последователни пациенти, подложени на АКП, значителна КСБ е открита само в 10% от случаите[23]. Според авторите, ангиографията трябва да се има предвид при пациенти с множество рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания или поне при пациенти на възраст над 69 години без друг рисков фактор[23]. В проучване на Fusini et al. е оценявана честотата и тежестта на атеросклеротичната сърдечно-съдова (коронарна и системна) артериална [www.medmag.bg ] 25

КАРДИОЛОГИЯ

болест при пациенти, подложени на трaнскатетърна имплантация на аортна клапа (TAVI), и е съобщено за повишена дългосрочна смъртност при пациенти с по-тежко увредени съдове[24]. Това налага да се търсят допълнителни маркери за по-добро стратифициране на сърдечно-съдовия и коронарен риск при аортна стеноза. ДАС И АСИМПТОМНА КАРОТИДНА АТЕРОСКЛЕРОЗА Атеросклерозата е генерализиран процес, ангажиращ няколко артериални басейна едновременно. Каротидните артерии са лесни за изследване с доплер-ехография, поради големия им диаметър, повърхностната локализация и добрата визуализация и могат да се използват като валиден маркер на коронарната атеросклероза и мултифокалната атеросклеротична болест. Много клинични проучвания потвърждават, че дори при асимптоматични лица откриването на каротидна атеросклероза е ранен маркер за исхемична болест на сърцето и повишен сърдечно-съдов риск[25,26]. Освен това, предклиничните атеросклеротични промени в каротидните артерии могат да отразяват атеросклеротичен процес в коронарните артерии на пациенти с АС[27]. Novo и Guarneri изледват връзката между ДАС (дефинирана при пикова скорост на трасаортния кръвоток >2 m/sec) и атеросклероза на каротидните артерии при 270 последователни пациенти, преглеждани с цветно кодирана дуплекс сонография на каротидни артерии[28]. При 95.5% от 135 пациенти с ДАС (срещу 66.6% от контролите, P<0.0001) има атеросклеротично засягане на каротидните артерии. 51.8% са имали задебеляване на интима-медиа комплекс (IMT), а 69.6% са имали атеросклеротична плака (хемодинамично значимо при 9.57% от пациентите). В групата с АС е установена по-голяма средна стойност на общата каротидна дебелина. Интересното е, че е установена положителна линейна зависимост между пиковия трансклапен градиент и дебелината на каротидната артерия. Нарастващата тежест на аортната стеноза съответства на увеличаване на дебелината на 26 І Medical Magazine | юли 2020

плаката и IMT (коефициент на корелация на Пиърсън, r = 0.15 за плака и r = 0.53 за IMT). Подобни резултати са докладвани по-рано от Sgorbini, et al.[29], които открили положителна корелация между калцификацията на аортната клапа, оценявана от 0 до 5 на базата на акустична денситометрия, и IMT. Средната каротидна IMT нараства линейно с увеличаване на скалата на клапна калцификация, варираща от 3.9 ± 0.48 mm в контролите до 12.9 ± 1.8 mm при тези, оценявани с 5 точки[29]. Освен това е прието, че при пациенти с ДАС, каротидната IMT може да има прогностична стойност при оценката на съпътстваща КСБ. Доказано е, че наличието на каротидна атеросклеротична болест е валиден маркер на коронарната атеросклероза при лица със симптоматична аортна стеноза[30]. Знае се, че IMT на общата каротидна артерия, булба и вътрешна каротидна артерия наистина е значително по-висок при пациенти с АС и КСБ, в сравнение както с контролната група (нормални коронарни артерии и без AС), така и при пациенти с чиста AС. Средна стойност на IMT по-голяма от 1.2 mm е прогностична (чувствителност, 73.5%; специфичност, 72.7%) за съпътстваща КСБ при пациенти с AС[31]. Belhassen et al.[32] посочват, че стойностите на IMT под 0.55 mm при пациенти с калцифицираща AС са свързани с ниска вероятност за съпътстваща КСБ[32]. Какво е клиничното значение на горепосочените доказателства? Случайните ехокардиографски находки на калцификация на аортната клапа (независимо от степента на стенозата) могат да представляват полезен и важен прогностичен параметър при пациенти без предишна анамнеза за сърдечно-съдови събития, тъй като той може да се счита за проява на генерализирана атеросклероза и може да идентифицира подгрупи с различна IMT и следователно с различен сърдечно-съдов риск. От друга страна, ултразвуковото изследване на каротидните артерии също може да се счита за важен неинвазивен метод за сърдечно-съдова рискова стратификация при пациенти с АС от различна степен, и трябва да

се разглежда като ценен диагностичен инструмент при определяне показанията за коронарна ангиография. ДАС И ПЕРИФЕРНА АРТЕРИАЛНА БОЛЕСТ (ПАБ) ПАБ засяга над 200 милиона хора по света с ширoк клиничен спектър, от асимптомно протичане до критична исхемия на крайника[33]. Честота и нараства при хората над 50 години, особено при наличие на захарен диабет, дислипидемия, тютюнопушене и хронична бъбречна недостатъчност[34]. Изброените рискови фактори се припокриват с тези при АС[35].

Fanaroff et al. използвайки регистъра за TAVI на Society of Thoracic Surgeons, ретроспективно проучва пациенти ≥65-годишна възраст, при които е осъществена тази интервенция в периода 2011-2015 г.[36]. Изчислена е вероятността за едногодишни неблагоприятни събития (смъртност, рехоспитализации, кървене) при пациенти с ПАБ и без ПАБ. Направени са отделни анализи за трансфеморален и трансапикален достъп. От 19 660 пациента, интервенирани с трансфеморален достъп, 4 810 (24.5%) имат ПАБ; 3 730 (47.9%) от 7 780 пациенти, интервенирани с трансапикален достъп имат ПАБ. И в двете групи пациентите с ПАБ имат значително повече КСБ и каротидна артериална патология. При едногодишното проследяване, пациентите с ПАБ и трасфеморална TAVI имат по-голяма смъртност (16.8% срещу 14.4%), рехоспитализации (45.5% срещу 42.1%), и кървене (23.1% срещу 19.7%), сравнено с тези без ПАБ. Пациентите с ПАБ, които са интервенирани чрез нефеморален достъп, нямат значителни разлики в смъртността или рехоспитализациите, сравено с тези без ПАБ.

Kura et al. също изследват пациенти с високостепенна аортна стеноза, кандидати за TAVI, с контрастна КАТ на инфраренална аорта и илеофеморален сегмент за наличие на ПАБ. Включени са 100 пациента на средна възраст 79 +/-9 години, 59% от които са мъже. При 35% от тях е установена сигнификантна ПАБ, налагаща трансапикален достъп[37]. Авторите и на двете проучвания

правят извод, че ПАБ е честа находка при пациентите, подложени на TAVI и неблагобриятните събития са по-чести при тези, при които е използван трансфеморалния достъп. АОРТНИ АТЕРОМИЦ (АА) И ДАС Първият клиничен доклад, показващ силна и значима връзка между наличието на тежка АС и АА е на Weisenberg et. al. Тяхните открития допълнително подкрепят хипотезата за AС като резултат от атеросклеротично подобен процес[38]. Те оценяват записите от ехокардио­графските изследвания на 91 последователни пациенти с тежка аортна стеноза, на които е осъщесвена интраоперативна трансезофагеална ехокардиография (ТЕЕ) преди подмяната на аортната клапа, за да се измери наличието и характеристиките на аортните атероми. Включени са 50 мъже (55%) и 41 жени (45%). Средната възраст е 71.9 +/-9.4 години (диапазон, 34-91 години). Тези пациенти са сравнени с 91 пациенти, съобразени с пола и възрастта, без аортна стеноза, които са били подложени на ТЕЕ по различни показания. Атеромата на аортата е определена като локализирано интимално удебеляване над 3 mm. Лезията се счита за усложнена, ако има плака, простираща се на 5 или повече мм

в лумена на аортата, ако лезията е изпъкнала, подвижна или разязвена, или и двете. Резултатите и изводите от проучването са, че в групата на АС има значително повече АА (85% срещу 37%) и усложнени атероми (47% срещу 9%) в сравнение с контролната група. Съществува силна връзка между наличието на тежка аортна стеноза и наличието и тежестта на аортните атероми, което предполага, че АС може да бъде проява на атеросклеротичния процес. Тези констатации водят до изводите, че (1) при пациентите с АС агресивната модификация на рисковите фактори за атеросклероза би била от полза и (2) преди АКП е уместно да се осъществи ТЕЕ за оценка на аортата[38]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ През последните 10 години значителен брой проучвания показват убедителни доказателства, че АС е не само дегенеративно и свързано с възрастта състояние, а следствие на активен възпалителен процес с някои прилики с атеросклерозата[13,14,16,17,18]. Оtto et. al.[16] показаха, че ранната лезия на дегенеративната АС е активен възпалителен процес, характеризиращ се с липидно отлагане, макрофаги и Т-клетъчна инфилтрация, подобна

на тази, наблюдавана в атеросклеротичната плака. Освен това рисковите фактори за артериална атеросклероза (т.е. мъжки пол, възраст, употреба на тютюн, хиперхолестеролемия, хипертония и захарен диабет) са свързани с развитието и по-бързото прогресиране на АС[10,39,40,41,42]. Комбинацията от клинични находки и експериментални наблюдения подкрепя хипотезата, че калцифициращата ДАС е резултат от активен възпалителен клетъчен процес, подобен на атеросклероза процес, включващ аортната клапа. Въпреки първоначалните доказателства за потенциални алтернативни лекарствени стратегии (т.е. със статини), насочени конкретно към основните патобиологични пътища, изглежда, че понастоящем никоя медикаментозна терапия не може значително да забави прогресията или да предизвика обратно развитие на заболяването, особено при пациенти в напреднала възраст. Единственият ефективен подход е AКП за възстановяване на почти нормалната продължителност на живота. Нужни са още клинични проучвания, обсъждащи нови терапевтични стратегии, които биха могли да повлияят на естествения ход на аортна клапна калцификация и да предотвратят прогресията до аортна стеноза.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003; 24:1231-43 2. Nishimura, R.A.;Otto, C.M.; Bonow, R.O.;Carabello, B.A.; Erwin, J.R.; Fleisher, L.A.; Jneid, H. ;Mack, M.J.;McLeod, C.J.;O’ Cara,P.T. et al.

2017 AHA/ACC focused update of the 2014 AHA/ ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 137, e1159-e1195 3. Baumgartner, H.; Falk, V.; Bax, J.J.; Bonis, M.; Hamm, C.; Holm, P.J.; Lung, B.; Lancellotti, P.; Lansac, E.; Munoz, D.R.; et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. The task force for the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J. 2017, 38, 2739–2791.

4.Benjamin, E.J.; Blaha, M.J.; Chiuve, S.E.; Cushman, M.; Das, S.R.; Deo, R.; Ferranti, S.D.; Floyd, J.; Fornage, M.; Gillespie, C.; et al.

On behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2017 update. A report from the Amer-

ican Heart Association. Circulation 2017, 135.

5. Dimitrow, P.P. Aortic stenosis: New pathophysiological mechanisms and future perspectives for pharmacological therapy. Pol. Arch. Intern. Med. 2016, 126, 121–123 6.Otto CM, Prendergast B. Aortic-valve stenosis - from patients at risk to severe valve obstruction. N Engl J Med 2014; 371: 744–756.

7. Mathieu P, Boulanger MC. Basic mechanisms of calcific aortic valve disease. Can J Cardiol. 2014; 30: 982–993.

8. Dweck, M.R.; Boon, N.A.; Newby, D.E. Calcific aortic stenosis. A disease of the valve and the myocardium. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1854–1863.

9. Sathyamurthy,I.;Shaji,A.Calcificaorticvalvedisease: Isanotherfaceofatherosclerosis? IndianHeartJ.2015, 67, 503–506. [CrossRef] [PubMed 10. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, et al.

Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Am J Cardiol 1997; 29: 630– 634 A. Calcific aortic valve disease: Is another face of atherosclerosis? Indian Heart J. 2015, 67, 503–506. [CrossRef] [PubMed] 11.Otto CM, Burwash IG, Legget ME, et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis: clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome. Circulation 1997; 95: 2262–2270.

12. Pomerance A, Darby Aj, Hodkinson HM. Valvular calcification in the elderly: possi-

ble pathogenic factors. J Gerontol 1978; 33: 672–675.

13.Wierzbicki A, Shetty C. Aortic stenosis: an atherosclerotic disease? J Heart Valve Dis 1999; 8: 416–423.

14.Agmon Y, Khandheria BK, Meissner I. Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis: different manifestations of the same disease?

Insights from a population-based study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 827e34.

15.Mohler ER, Sheridan MJ, Nichols R, et al.

Development and progression of aortic valve stenosis: atherosclerosis risk factors—a causal relationship? A clinical morphologic study.

Clin Cardiol 1991; 14: 995–999.

16. Otto CM, Knusisto J, Reichenbach D, et al.

Characterization of the early lesion of degenerative valvular aortic stenosis; historical and immunohistochemical studies.Circulation.

1994;90:844–853.

17.Carabello BA. Introduction to aortic stenosis.Circ Res.2013;113:179–185.

18. Novo G, Fazio G, Visconti C, et al. Atherosclerosis, degenerative aortic stenosis and statins. Curr Drug Targets. 2011;12:115–121.

19. Otto CM, O'Brien KD. Why is there discordance between calcific aortic stenosis and coronary artery disease? Heart. 2001;85:601– 602 20. Conte L, Rossi A, Cicoira M, et al. Aortic valve sclerosis: a marker of significant obstructive

21. Tansuphaswadikul S, Silaruks S, Lehmongkol R, et al. Frequency of angina pectoris and coronary artery disease in severe isolated valvular aortic stenosis. J Med Assoc Thai.

1999;82:140–149.

22. García Rubira JC, Romero Chacón D, Naranjo D, et al. Prevalence of coronary disease in patients with aortic stenosis. Rev Esp Cardiol. 1992;45:427–431.

23. Cho EJ, Park SJ, Chang SA, et al. Incidence of coronary artery disease before valvular surgery in isolated severe aortic stenosis. Chin Med J (Engl) 2014;127:3963–3969.

24. Fusini L, Mirea O, Tamborini G, et al. Incidence and severity of atherosclerotic cardiovascular artery disease in patients undergoing TAVI. Int J Cardiovasc Imaging. 2015;31:975– 985.

25. Novo S, Visconti CL, Amoroso GR, et al.

Asymptomatic carotid lesions add to cardiovascular risk prediction. Eur J Cardiovasc Prev Rehabilit. 2010;17:514–518 26. Novo S, Carità P, Corrado E, et al. Preclinical carotid atherosclerosis enhances the global cardiovascular risk and increases the rate of cerebro- and cardiovascular events in a five-year follow-up. Atherosclerosis.

2010;211:287–290.

27. Kabłak-Ziembicka A, Przewłocki T, Mura A, et al. Evaluation of carotid intima-media thickness in patients with aortic valve calcifications. Acta Cardiol. 2004;59:199–20

28. Novo G, Guarneri FP, Ferro G, et al. Association between asymptomatic carotid atherosclerosis and degenerative aortic stenosis.

Atherosclerosis. 2012;223:519–522.

29. Sgorbini L, Scuteri A, Leggio M, et al. Association of mitral annulus calcification, aortic valve calcification with carotid intima media thickness. Cardiovasc Ultrasound. 2004;2:19.

30. Antonini-Canterin F, Leiballi E, Capanna M. Association between carotid and coronary artery disease in patients with aortic valve stenosis: an angiographic study. Angiology.

2009;60:596–600 31Kablak-Ziembicka A, Przewlocki T, Tracz W, Podolec P, et al. Prognostic value of carotid intima-media thickness in detection of coronary atherosclerosis in patients with calcified aortic valve stenosis. J Ultrasound Med. 2005;24:461–467 .

32.Belhassen L, Carville C, Pelle G, et al. Evaluation of carotid artery and aortic intima-media thickness measurements for exclusion of significant coronary atherosclerosis in patients scheduled for heart valve surgery. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1139–1144.

Пълната библиографска справка съдържа 42 източника и се намира на разположение в редакцията, като ще бъде предоставена при поискване.

[www.medmag.bg ] 27

ФАРМА ФОКУС

Симпозиум на Boehringer Ingelheim в рамките на научен уебинар „Новости при сърдечната недостатъчност“ на Дружеството на кардиолозите в България

Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim проведе сателитен симпозиум в рамките на научния форум “Heart Failure Update 2020” („Новости при сърдечната недостатъчност 2020“), който се проведе онлайн на 5-6 юни и беше организиран от Българското дружество по кардиология (БДК) и работната група по сърдечна недостатъчност. В симпозиума взеха участие проф. Асен Гудев, началник на Клиника по кардиология към УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, който бе и модератор на събитието, проф. Герасимос Филипатос, президент на Асоциацията за сърдечна недостатъчност (HFA) на Европейското кардиологично дружество (ESC) 2014-2016, декан на Катедра „Медицина“ към Кипърския университет и проф. Пламен Гацов, началник на Клиниката по кардиология във Втора многопрофилна болница за активно лечение – София, президент на работната група по сърдечна недостатъчност към БДК.

28 І Medical Magazine | юли 2020

Основната тема на симпозиума беше свързана с изследване ролята и значението на ползите от empagliflozin по отношение на сърдечно-съдовите (СС) събития при сърдечна недостатъчност (СН) и основанията за провеждане на програма от клинични проучвания в тази насока. Бяха представени данни от клинични изпитвания през последните години, довели до промяна в модела на лечение на пациенти със ЗДТ2 и установено сърдечно-съдово заболяване (ССЗ). Беше поставен и допълнителен акцент върху целите и задачите от проучванията в клиничната програма EMPEROR HF, която ще предостави в бъдеще данни за профила на безопасност и ефикасност на SGLT2 инхибитора empagliflozin1 при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) със и без ЗД, които се лекуват със стандартна терапия. „Този симпозиум има за цел да представи научни данни за значението и ползите от използването на empagliflozin в клиничната практика и това как неудовлетворени медицински потребности при лечение на сърдечната недостатъчност стимулират иновациите“, заяви проф. Гудев при откриване на събитието. Данни от Европа и САЩ по отношение на диагностиката и лечението на остра сърдечна недостатъчност (ОСН) от преди 10 години показват, че диабетът е една от най-често срещаните коморбидности, като в настоящите регистри за Европа, Америка и Азия честотата на ЗД е дори още по-изявена. „Въпреки наличието на множество различни терапии за лечение на СН, смъртността при пациентите с тази диагноза остава висока, като това се отнася за 1-годишна, 5-годишна и 10-годишна преживяемост. Това обяснява и необходимостта за изследване на различните методи за лечение на ЗДТ2 при СН в допълнение към стандартната терапия. С всяка следваща хоспитализация, поради СН, рискът от смърт за тези пациенти се увеличава

и по тази причина ключова цел за клиницистите се явява намаляването на броя хоспитализации“, заяви в началото на изложението си проф. Филипатос. Дълго време подходите за лечение на ЗДТ2 бяха фокусирани върху понижаване на кръвната захар и наличните терапии не осигуряваха допълнителна СС защита на пациентите. Регулаторните органи в лицето на Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) в продължение на години имаха изисквания за безопасността на терапиите за ЗДТ2 да не увеличават смъртността и броя на хоспитализациите. През 2015 г. в резултат на публикуваните данни от клиничното проучване EMPAREG OUTCOME®2, се изменя парадигмата в лечението на ЗДТ2 с терапевтични подходи, целящи и СС протекция наред с гликемичния контрол. „EMPA-REG OUTCOME® е първото клинично изпитване за СС резултати с антидиабетно лекарствено средство – SGLT-2 инхибитора empagliflozin, демострира убедително не само профил на СС безопасност, но и кардиопротективни ползи на терапията при ЗДТ2 и висок СС риск: понижаване на риска от СС смърт с 38%, на риска от хоспитализация поради СН с 35% и намаляване на общата смъртност с 32%2. Впоследствие са представени резултати и от други проучвания за СС безопасност, някои от които показват ползи отвъд гликемичния контрол на съответните антидиабетни терапии. Трябва да се има предвид, че при наличие на СН съществува 4 пъти по-голям риск от развитие на диабет, в сравнение с пациенти без СН. Също така, при болни от ЗДТ2 съществува 2,5 пъти по-голям риск от развитие на СН, в сравнение с тези без диабет. Заболяването ЗДТ2 винаги е свързано с по-лоша прогноза при СН от двете категории СН - HFpEF (сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване) и HFrEF (сърдечна недос-

татъчност с намалена фракция на изтласкване)“, каза проф. Филипатос. Диуретиците, използвани при лечение на СН (тиазиди, калий-съхраняващите диуретици и бримкови диуретици) действат върху средните сегменти на тубуларната система, докато SGLT-2 действат в проксималните й части. Медикаментите от тази група блокират глюкозната реабсорбция и по този начин предизвикват глукозурия при нисък риск от хипогликемия. Проф. Филипатос представи обобщено възможните кардиопротективни механизми на SGLT-2 инхибиторите, които включват: понижаване на артериалната хипертония, диуретична, метаболитна, антивъзпалителна, RASS, натриева и SGLT-1 хипотеза, като някои от тези хипотези са използвани за клиничен изход в проучването EMPA-REG OUTCOME®, в което се проучва приема на 2 дози empagliflozin и плацебо на фона на обичайната терапия2. Той припомни и резултатите от три проучвания*, където един от проследяваните показатели е намаляване на броя хоспитализации поради СН, които демонстрират превес на еmpagliflozin (35%) спрямо canagliflozin (33%) и dapagliflozin (27%). „Настоящите препоръки на Европейското дружество по кардиология от 2019 г. посочват empagliflozin като средство за превенция или забавяне на СН при пациенти със ЗДТ2. Резултатите от проучванията още сочат, че нивото на кръвната захар остава непроменено и при лечение на пациенти без ЗДТ2 и поради това клиницистите избират SGLT-2 инхибиторите за лечение на пациенти със СН със или без диабет“, допълни той. В подкрепа на това проф. Филипатос представи данни от множество допълнителни клинични изпитвания, проведени при пациенти хоспитализирани по повод на прояви на СН, които показ-

ват, че най-добри резултати са постигнати в тези проучвания, в които е приложено лечение с медикамент от групата на SGLT-2 инхибиторите спрямо DPP-4 и GLP-1. „Това е допълнителен аргумент SGLT-2 инхибиторите да бъдат включени в клинични изпитвания за СН“, подчерта проф. Филипатос. В научната програма EМPEROR HF за изследване на СН, стартирана от Boehringer Ingelheim в САЩ, се оценява профилът на ефикасност на SGLT-2 инхибитора empagliflozin при пациенти със СН с и без ЗДТ2. Програмата включва 2 рандомизирани, двойно слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания във фаза III, фокусирани върху морбидността и смъртността при хронична СН: EMPERORpreserved4 и EMPEROR-reduced3, които оценяват СН при пациенти със съответно запазена фракция на изтласкване (ФИ>40%) и такива с намалена фракция на изтласкване (ФИ≤40%). „Провеждането на EMPEROR-reduced и EMPERORpreserved следва от обявените резултати от EMPA-REG OUTCOME®. Това са първите проучвания с дизайн за оценка на empagliflozin за лечение на ОСН. Тези изпитвания, които изследват резултатите, включително за СС смърт, хоспитализация за СН и качество на живот ще предоставят в бъдеще данни за профила на безопасност и ефикасност на empagliflozin при пациенти с HFpEF и HFrEF със и без диабет, които се лекуват със стандартна терапия“, заяви проф. Гацов. Научната общност все още обсъжда въпроса дали empagliflozin да бъде прилаган като самостоятелно лечение, или да бъде добавен към редовната терапия на пациентите със СН. След като бъдат публикувани резултатите от програмата EMPEROR HF, учените ще бъдат с една крачка по-близо до отговора. Като предимства на SGLT-2 инхибиторите проф. Гацов изтъкна това, че те се прилагат лес-

но, тъй като не е необходимо титриране на дозата и не е нужно следене на нивата на калий и на бъбречната функция. „По отношение на клиничната практика, винаги е по-лесно да включиш лекарство, което не предизвиква хемодинамични ефекти и хормонално или симпатиково активиране. Интересно е да се отбележи, че в България еднокринолозите назначават това лечение именно поради липсата на хемодинамични ефекти като същевременно с това бъбречните и сърдечно-съдовите ефекти са напълно независими спрямо глюкозата“, заключи проф. Гацов. Проф. Филипатос, който участва в Комитета по проучванията, допълни, че най-вероятно SGLT-2 инхибиторите в бъдеще ще бъдат използвани много по-често в кардиологичната практика – не само при СН, но и при атеросклеротични събития в група от пациенти с висок СС риск. ЗА EMPAGLIFLOZIN1 Empagliflozin е перорален, приеман веднъж дневно, високо-селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT-2) и първият одобрен за употреба медикамент за лечение на ЗДТ2, в чиято продуктова информация има включени данни за понижаване на риска от сърдечно-съдова смърт1. Инхибирането на SGLT2 с empagliflozin при пациентите със ЗДТ2 и високи нива на кръвната захар води до отстраняване на излишната глюкоза с урината. Освен това, лечението с empagliflozin увеличава екскрецията на натрий от тялото, заедно с вода и по този начин намалява обемното натоварване в кръвоносната система (т.е. намалява вътресъдовия обем). Глюкозурията, натриурезата и осмотичната диуреза, наблюдавани при терапията с empagliflozin, могат да допринесат за подобряване на сърдечносъдовите резултати1,12.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1 Кратка характеристика на продукта empagliflozin, 14.10.2019 г.

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.

3. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced).

Available at: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT03057977?term=emperor&rank=1. Last accessed March 2017.

4. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03057951?term=emperor&rank=2. Last accessed March 2017.

5. American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: http://www. heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartF a i l u r e /A b o u t H e a r t F a i l u r e / W h a t- i s Heart-Failure_UCM_002044_Article.jsp#.

WleEeLSFjBI. Accessed November 2019.

6. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 2018;392(10159):P17891858.

7. Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, et al.

The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure: lessons

learned from hospitalized heart failure registries. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12)112333.

8. Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, et al.

Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000;21:136875.

9. Watson RDS, Gibbs CR, Lip GYH. Clinical features and complications. BMJ. 2000;320(7229):236-39.

10. Calvert MJ, Freemantle N and Cleland

JG. The impact of chronic heart failure on health-related quality of life data acquired in the baseline phase of the CARE-HF study.

Eur J Heart Fail. 2005;7(2):243-51.

11. Ponikowski P, Anker SG, AlHabib KF, et al.

Heart failure: Preventing disease and death worldwide. ESC Heart Fail. 2014;1(1):4-25.

12. Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215225.

*EMPA-REG OUTCOME®, CANVAS / CANVAS-R и DECLARE-TIMI 58

[www.medmag.bg ] 29

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Роля на различни видове диетични режими при хронични заболявания

M. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Разпространението на различни видове рестриктивни диети, особено на вегетарианска и веганска, значително се е увеличило в света в последните години. Установено е, че при малките деца и юношите, не само теглото и ръста, но и неврокогнитивното и психомоторното развитие са силно зависими от източника, количеството и качеството на храненето.

З

атлъстяването е основен обществено-здравен проблем, чието разпространение бързо нараства в световен мащаб през последните години и се очаква този ръст да се запази и в бъдеще. То е една от водещите причини за предотвратими смъртни случаи и допринася за развитието на много заболявания. По тази причина все по-голямо разпространение придобиват различни хранителни тео­ рии, диети и режими, които имат за цел да осигурят здравословен начин на живот не само сред подрастващите, но и да променят хранителните навици сред възрастните. Хранителните препоръки и диетите са неизменна съпътстваща част и от терапията на редица хронични социално-значими заболявания, като захарен диабет, сърдечно-съдови заболявания, автоимунни заболявания и други. В редица скорошни проучвания, направени главно при възрастни популации, диета на растителна основа показва ползи по отношение на намален риск от хронични заболявания като затлъстяване, захарен диабет тип 2, сърдечно-съдови забо30 І Medical Magazine | юли 2020

лявания и някои видове рак. Въпреки това няма ясни доказателства, че веганската диета, започнала в ранна детска възраст, носи трайна полза за здравето. От друга страна, веганската диета може да бъде потенциално критична за малките деца поради риск от недостатъчно снабдяване по отношение на качеството на протеините и енергията, както и с дълговерижните мастни киселини, желязо, цинк, витамин D, йод, калций и по-специално витамин B12. Недостигът на тези хранителни вещества може да доведе до тежки и понякога необратими нарушения в развитието. Ако такава диета е избрана по здравословни причини, тя следва да е добре планираната, контролирана и с допълнителна добавка на витамин В12, витамин D, йод и други микроелементи от решаващо значение за осигуряване на здравословен хранителен прием. Според обзор относно здравословното хранене и обезитет, публикуван в началото на 2020 г., относно идеята да се мисли за борба със затлъстяването през призмата на броене

на калории, ниско количество въглехидрати, високо или ниско съдържание на мазнини, вегетарианска, веганска, растителна или животинска диета е коренно погрешна. Оксидативният стрес играе критична роля при пристрастяването към храната и е едновременно причина и посредник на затлъстяването. Свободните радикали имат пряка роля в адипогенезата. Оксидативният стрес модулира всички фактори, участващи в затлъстяването, включително генната експресия, съня, състоянието на микробиома на червата, секрецията на инсулин и грелин, процесите на възпаление, нивата на адипокини, лептин, стреса и функцията на хипоталамуса[1]. Най-добрият начин да се гледа на затлъстяването е по отношение на системната редокс хомеостаза, която накланя към повишено производство на свободни радикали. Съотношението на антиоксиданти и прооксиданти в храната 2 : 3 се смята за оптимално съотношение на хранителни вещества за добро здраве и идеално тегло. Съотношение 3 : 4 се приема за подходящо за хора със затлъстяване поради състоянието им

1 6 −1 8 СЕПТЕМВРИ международни изложения 2020 Б УЛ М Е Д И К А медицинска техника, оборудване и консумативи

bulmedica.bg

дерматологична и естетична медицина

ДЕРМА & ЕСТЕТИКА А К Ц Е Н Т И Б УЛ М Е Д И К А / Б УЛ Д Е Н ТА Л 2 0 1 9

220+

980+

280+

13 892+

фирми директни излож ители

бранда от повече от 56 държави

иновации от медицината и дента лната медицина

посетители

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

на хроничен оксидативен стрес и възпаление[1]. Физическата активност, качеството на съня, психологическият стрес и пренаталната диета на майката, са важни модулатори на оксидативния стрес и затлъстяването. Микробиотата в червата на човека се счита за сложна екосистема, съставена от различни микробни популации, играещи значима роля в редица аспекти на човешкото здраве и състояние. Няколко фактора, като хранителни навици, възраст, консумация на пробиотици и пребиотици, употреба на антибиотици, съпътстващи чревни заболявания и дори метаболитни заболявания могат непрекъснато да променят разнообразието и функционирането й. Проучвания върху веганската диета и микробиотичните взаимодействия са фокусирани върху потенциалните ефекти на диетичните модели на растенията върху микробиотата на червата на човека. Съобщава се, че добре планираните вегански диети и свързаните с тях компоненти влияят както на бактериалния състав, така и на метаболитните пътища на микробиотата на червата. Документирани са някои ползи, свързани с медицински разстройства, но и ограничения (включително хранителни дефицити). Въпреки че веганската диета може да е с недостатъчна калоричност, тя е богата на диетични фибри, полифеноли и антиоксидантни витамини[2].

32 І Medical Magazine | юли 2020

Вегетарианството се характеризира с многообразие и хетерогенност на храненето, с изключване на определени хранителни групи като месо и производни продукти и съсредоточаване главно върху плодове, зеленчуци, зърнени храни, варива, ядки, семена и пчелен мед. Диетата може потенциално да включва морски дарове (песетарианство) или яйца (яйце-вегетарианство), млечни продукти (лакто-вегетарианство) или и двете (яйце-лакто-вегетарианство)[3]. За разлика от тях, най-строго режимираната форма на вегетарианство (веганството) се характеризира с пълно въздържане от консумация на месо и храни от животински произход, като млечни продукти, яйца и мед, с диета, състояща се само от растителни храни като зърнени храни, зеленчуци, плодове, бобови растения, ядки, семена и растителни мазнини и масла[4]. Веганизмът обикновено се възприема като резултат от етични принципи, свързани с правата на животните и хуманното отношение, тъй като начинът на придобиване на тези продукти се счита за насилствен и варварски[3], но също така се дължи и на духовни, морални и религиозни ценности, социално-икономически съображения, както и опазване на околната среда, като се съсредоточва върху икономията на енергия и природни ресурси при производството на храни[2,5]. Процентът на веганите се е увеличил 350% през последното десетилетие[3] и про-

дъжава да нараства. В различните страни по света се наблюдава различно разпостранение на вегетарианството[2] сред общото население: 0.77% в Китай[6], 0.79% в Италия[7], 1.5% в Испания[8], 3.3% в Германия[11], 3.8% в Норвегия[10], 4.1% във Финландия[11], 11.2% в Австралия[12], 33% в Южна Азия[13], 4.8-15.6% в Швеция[9]. Съобщава се, че веганите показват намаляване на риска за развитие на артериална хипертония със 75%, на захарен диабет тип 2 с 47-78% и 14% за обща заболеваемост от неопластични заболявания[14]. В допълнение, няколко проучвания показват, че диетите на растителна основа са свързани с намалението на смъртността, въпреки че са необходими много изследвания върху дългосрочното здраве на потребителите[15]. Освен това много хора, които се интересуват от веган диети, възприемат и навици за здравословен начин на живот, включително редовна физическа активност, въздържание от тютюнопушене и алкохол[16]. Сред различните видове диети, в последните години набраха популярност кетогенните диети, които са с много ниско съдържание на въглехидрати и с високо съдържание на мазнини и/или протеини. Резултатите по отношение на въздействието на такива диети върху сърдечно-съдовите

рискови фактори са противоречиви както при животни, така и при хора, но са описани някои положителни ефекти, особено при затлъстяване. За съжаление, тези ефекти са ограничени във времето, а освен това не са напълно безопасни и могат да доведат до някои нежелани събития. По-специално при гризачи е описано развитие на неалкохолна стеатозна чернодробна болест (NAFLD) и инсулинова резистентност[17]. Кетогенните диети се характеризират с намаляване на въглехидратите (обикновено по-малко от 50 g/ден) и относително увеличение на пропорциите на протеини и мазнини. Има някои вариации с много ниско съдържание на въглехидрати, които са още по-рестриктивни, с по-малко от 30 g/ден[18]. След няколко дни на такива диети, запасите от глюкоза (т.е. гликоген, съхраняван в черния дроб и скелетните мускули) стават недостатъчни за осигуряване на енергийни нужди. Това води до производството на кетонови тела от черния дроб, които ще бъдат използвани като алтернативен източник на енергия, по-специално от централната нервна система[19]. Въз основа на наличната литература кетогенната диета може да се свърже с подобрение на някои сърдечно-съдови рискови фактори, като

затлъстяване, захарен диабет тип 2 и нивата на HDL холестерол, но тези ефекти обикновено са ограничени във времето. Тъй като тези диети често са богати на мазнини, могат да се получат някои негативни влияния. Основно при гризачи са описани развитие на NAFLD и инсулиновата резистентност. При хората инсулиновата резистентност също е потенциален отрицателен ефект, но някои изследвания показват подобрения в чувствителността към инсулин[17]. Лечението на хроничните заболявания като затлъстяване, захарен диабет и сърдечно-съдови заболявания е едно от най-трудните и важни предизвикателства в днешно време. Отслабването често се предлага като съпътстваща терапия и е насочено към подобряване на някои от компонентите на метаболитния синдром. Съществуват редица разновидности на хранителни режими и диети, които набират все повече популярност с увеличаване на достъпа до информация на все повече хора по света. Независимо от това, много хора, които обмислят такива диети, са с наднормено тегло или затлъстяват в начална точка и дори умерена загуба на тегло може да бъде метаболитно полезна за тях. Задължително е обаче да се поддържа телесното тегло след отслабване, което обикновено е основен проблем.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Toborе О, Independent Scholar, San Diego, Towards a comprehensive theory of obesity and a healthy diet: The causal role of oxidative stress in food addiction and obesity, Behavioural Brain Research, 384, 2020, 11256 2. Sakkas H, Bozidis P, Touzios C, et al. Nutritional Status and the Influence of the Vegan Diet on the Gut Microbiota and Human Health. Medicina (Kaunas). 2020; 56(2):88.2020 3. Lemale J, Mas E, Jung C, Bellaiche M, Tounian P. French-speaking Pediatric Hepatology, Gastroenterology and Nutrition Group (GFHGNP). Vegan diet in children and adolescents. Recommendations from the French-speaking Pediatric Hepatology, Gastroenterology and Nutrition Group (GFHGNP) Arch. Pediatr. 2019; 26: 442–450. doi: 10.1016/j.arcped.2019.09.001.

4. Veronese N, Reginster J. The effects of calorie restriction, intermittent fasting and

vegetarian diets on bone health. Aging Clin Exp Res. 2019; 31:753. doi: 10.1007/s40520019-01174-x.

5. Vergeer L, Vanderlee L, White CM, Rynard VL, Hammond D. Vegetarianism and other eating practices among youth and young adults in major Canadian cities. Public Health Nutr. 2019; 11:1–11. doi: 10.1017/ S136898001900288X. 6. Mao X, Shen X, Tang W, Zhao Y, Wu F, Zhu Z, Tang Q, Cai W. Prevalence of vegetarians and vegetarian’s health dietary behavior survey in Shanghai. Wei Sheng Yan Jiu. 2015; 44:237–241 7. Ponzio E, Mazzarini G, Gasperi G, Bottoni MC, Vallorani S. The vegetarian habit in Italy: Prevalence and characteristics of consumers. Ecol. Food Nutr. 2015; 54:370–379. doi: 10.1080/03670244.2014.1001981 8. Gallego-Narbón A, Zapatera B, Vaquero MP. Physiological and Dietary Determinants of Iron Status in Spanish Vegetari-

ans. Nutrients. 2019; 11:1734. doi: 10.3390/ nu11081734 9. Larsson CL, Klock KS, Astrom AN, Haugejorden O, Johansson G. Food habits of young Swedish and Norwegian vegetarians and omnivores. Public Health Nutr. 2001; 4:1005–1014. doi: 10.1079/PHN2001167 10. Elorinne L, Alfthan G, Erlund I, Kivimäki H, Paju A, Salminen I, Turpeinen U, Voutilainen S, Laakso J. Food and Nutrient Intake and Nutritional Status of Finnish Vegans and Non-Vegetarians. PLoS ONE 2016; 11:e0148235. doi: 10.1371/journal. pone.0148235 11. Patelakis E, Barbosa CL, Haftenberger M, Brettschneider AK, Lehmann F, Heide K, Frank M, Perlitz H, Richter A, Mensink GBM. Prevalence of vegetarian diet among children and adolescents in Germany. Results from EsKiMo II. Ernahrungs Umschau. 2019; 66:85–91 12. Chandra-Hioe MV, Lee C, Arcot J.

What is the cobalamin status among vegetarians and vegans in Australia? Int. J. Food Sci. Nutr. 2019; 70:875–886. doi: 10.1080/09637486.2019.1580681.

13. Jaacks LM, Kapoor D, Singh K, Narayan KM, Ali MK, Kadir MM, Mohan V, Tandon N, Prabhakaran D. Vegetarianism and cardiometabolic disease risk factors: Differences between South Asian and US adults.

Nutrition. 2016; 32:975–984. doi: 10.1016/j. nut.2016.02.011.

14. Le LT, Sabaté J. Beyond Meatless, the Health Effects of Vegan Diets: Findings from the Adventist Cohorts. Nutrients. 2014; 6:2131–2147. doi: 10.3390/ nu6062131.

15. Orlich MJ, Singh PN, Sabaté J, Jaceldo-Siegl K, Knutsen S, Beeson WL, Fraser GE. Vegetarian Dietary Patterns and Mortality in Adventist Health Study 2. JAMA Intern. Med. 2013; 173:1230–1238. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.6473

16. Heiss S, Coffino JA, Hormes JM. Eating and health behaviors in vegans compared to omnivores: Dispelling common myths.

Appetite. 2017; 118:129–135. doi: 10.1016/j. appet.2017.08.001.

17. Kosinski C, Jornayvaz FR. Effects of Ketogenic Diets on Cardiovascular Risk Factors: Evidence from Animal and Human Studies. Nutrients. 2017;9(5):517. 2017. doi:10.3390/nu9050517 18. Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: The effects of ketone bodies in pathological conditions: Ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism.

Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. 2004; 70:309–319. doi: 10.1016/j.plefa.2003.09.007.

19. Owen OE, Morgan AP, Kemp HG, Sullivan JM, Herrera MG, Cahill GF. Brain metabolism during fasting. J. Clin. Invest. 1967; 46:1589–1595. doi: 10.1172/JCI105650

[www.medmag.bg ] 33

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА - София

Оценка на физическата активност и обездвижване и връзка със затлъстяването и неговите последствия при подрастващи Затлъстяването се определя като хронично състояние с натрупване на ексцесивно количество мастна тъкан в различни части на тялото - подкожно, в коремната кухина, около вътрешните органи. Това натрупване има отрицателен ефект върху здравето на индивида и е свързано не само с различни здравословни проблеми, но и с намалена продължителност и качество на живота. На ниво организъм регулацията на енергийния баланс е сложен и многостранен процес, в който участват различни органи и системи, като са идентифицирани различни вещества, хормони и трансмитери, имащи пряко и непряко въздействие в този процес. Тези вещества се намират в сложна система на взаимодействие помежду си, повлиявайки обмяната на веществата, контрола на приема на храна и енергийния разход.

Е

нергийният баланс е резултат на равновесието между приетите енергийни източници (като храна и напитки), от една страна, и изразходваната енергия в резултат на физическа активност, от друга. В зависимост от това накъде ще се наклони това равновесие, ще се определи дали енергийният баланс ще бъде положителен или отрицателен и като резултат дали ще трупаме килограми или ще редуцираме телесното тегло.

Ендокринни и синдромни нарушения като причина за наднорменото тегло/затлъстяването са рядкост при деца и юноши и са свързани с допълнителни симптоми[1]. Най-отличителна черта на ендокринните причини за затлъстяване, такива като дефицит на хормон на растежа (GH), хипотиреоидизъм или Синдром на Кушинг е, че скоростта на ръста и височината са намалени, докато нормалният или увеличен темп на растеж като цяло изключва ендокринна причина. През последните години се установява трайна тенденция за покачване на честотата на случаите с повишено те34 І Medical Magazine | юли 2020

лесно тегло и обезитет. По данни на СЗО[2]: • честотата на затлъстяването се е утроила в световен мащаб от 1975 г. до сега; • повече от 1.9 млрд. възрастни са с повишено телесно тегло; • от тях над 650 млн. са със затлъстяване; • 41 млн. деца под 5 г. са с повишено телесно тегло; • над 340 млн. деца и подрастващи на възраст 5-19 г. са с повишено телесно тегло или обезитет. Честотата на повишеното телесно тегло придобива епидемични размери не само сред възрастното население, но е важен проблем и в детската възраст. Поставянето на диагнозата наднормено телесно тегло или по-високата степен – затлъстяване е сравнително лесно в детска възраст. Съществуват таблици, в които в зависимост от възрастта и пола съпоставят параметрите на децата спрямо приетите норми за развитие. Това спомага при адекватно наблюдение от личен лекар или медицинския персонал в училище, още

на ранен етап да бъдат открити отклонения в телесното тегло. Диагнозата наднормено тегло при децата и юношите на възраст над 2 години се поставя, ако индексът на телесната маса (ИТМ) е ≥85-ти персентил, но <95-ти персентил. За затлъстяване се приема ИТМ ≥95-ти персентил. Екстремно затлъстяване се определя като BMI >120% от 95-ия персентил или >35 kg/m2[3,4]. Скорошни предложения за корекция на класификацията уточняват екстремното затлъстяване да се дефинира като клас 2 затлъстяване, кореспондирайки с определението за затлъстяване клас 2 при възрастни. По дефиниция 3 клас се предлага за детско затлъстяване (но все още не е напълно приет от всички автори) да бъде при ИТМ >140% от 95-ия персентил или >40 кг/ m2, тъй като това се смята, че е група с по-висок риск за здравето. Затлъстяването от клас 2 и клас 3 се увеличава значително при момичета от всички възрасти, най-ясно между 6 и 11 години и при момчета между 12 и 19-годишна възраст, с несигнификантна тенденция и при момчета под 12 години[5].

Фиг. 1

Данни от статистиката сочат, че през 2019 г. в САЩ 5.9% от децата в предучилищна възраст са с повишено телесно тегло, като този процент нараства до 20.6% при възраст 5-9 г., а при подрастващите е 17.3%.

гърдите, пубархе и менархе при момичета и напреднало развитие на скелета при момчетата, което ще доведе до увеличен растеж. Подгрупа момчета със затлъстяване проявяват забавяне развитие на тестисите[6,7].

В България честота на затлъстяването в детска възраст следва световните тенденции. Децата с диагноза затлъстяване, въпреки че се различават до известна степен по пол и възраст, са около 5%, а общо децата, които по определение са с повишено телесно тегло и затлъстяване са около 20%, като в някои възрастови групи достигат и над 25%. Това означава, че едно на всеки пет деца е с повишено телесно тегло или затлъстяване.

Неслучайно, понастоящем Световната Здравна Организация (СЗО) разглежда затлъстяването като болест, а не просто като състояние, характеризиращо се с отклонения в телесното тегло.

Повишеното телесно тегло води до значими медицински последствия, засягащи всички органи и системи. Уврежда се дихателната система (повишена е честотата на бронхиалната астма, обструктивната сънна апнея), налице е неврологична симптоматика (вкл. има повишен риск от развитие на мозъчен инсулт), бъбречни увреждания (загуба на протеин с урината, склерозирне на бъбреците), увреждания на храносмилателния тракт (развива се стеатохепатит, жлъчни камъни, повишава се рискът от рак на дебелото черво), настъпват мускуло-скелетни увреждания (вкл. повишават се ставните заболявания), а и множество ендокринни последици, най-важни от които са предразположение към захарен диабет тип 2, настъпване на преждевременен пубертет и др. Наднормено тегло/затлъстяване в детска възраст е свързано с по-ранно развитие на

Медицинските пробеми, до които води затлъстяването, имат своите последствия и в бъдеще. Едно продължително проучване, проследяващо над 6 000 деца, за над 20-годишен период, доказва, че рискът при децата с повишено телесно тегло по отношение на кардиоваскуларни заболявания, когато порастнат и не преодолеят проблема с теглото си, значително нараства. Налице е 5 пъти по-голям риск за развитие на захарен диабет, близо 3 пъти по-голям риск за хипертония, 7 пъти по-голям риск за развитие на нарушения в метаболизма на мазнините[8] (Фиг. 1). Последствията на затлъстяването в детска възраст са комплексни и не засягат само здравословното състояние на индивида. Децата с повишено телесно тегло имат по-ниска само­ оценка, по-вероятно е да бъдат подложени на тормоз и подигравки от страна на връстниците си, обикновено показват по-лоши резултати в училище и са склонни да пропускат учебни часове и дни. Повишеното тегло в детска възраст е свързано със значими медицински послед[www.medmag.bg ] 35

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ствия в бъдеще, а също и с по-голяма вероятност за по-лошо платена работа и по-лоши кариерни перспективи. Причините за повишаване на затлъстяването в детска възраст са разнообразни. Към децата е насочена значима реклама на хранителни продукти, по-често се хранят извън дома, обикновено големината на порциите е значима, децата често консумират значими количества подсладени със захар напитки, като цяло е налице лесен достъп до високо-калорийни, рафинирани, с добавено захарно съдържание храни. От друга страна е намалена цялостната физическа активност както преди, така и след училищните часове. Често пъти мястото на живеене ограничава активния начин на живот. Децата като цяло прекарват голяма част от ежедневието си пред екран, налице са ограничения във физическото възпитание в училище. Ако погледнем физическата активност, или по-скоро липсата й, неадекватното й количество е една от основните причини за проблемите с телесното тегло на съвременните деца. Данните за физическата активност на децата се различават в различните студии. Препоръките за физическа активност при подрастващите включват извършване на аеробни, мускулно-разтегателни и костно-заздравяващи упражнения. Аеробните упражнения трябва да бъдат ежедневни с умерена или интензивна активност или да са интензивни поне три пъти седмично. В 60-минутната ежедневна активност трябва да бъдат включени мускулно-разтегателни и костно-заздравяващи упражнения.

Реално, обаче, много малка част от подрастващите успяват да постигнат тези препоръки. Изследване показва, че едва 24% от децата между 6-17 г. успяват да извършат 60-минутни ежедневни физически занимания, през 2017 г. само 51.1% от учениците в горните класове практикуват упражнения за разтягане на мускулите за три или повече дни в седмицата. Всъщност 4 от всеки 10 деца на възраст 5-15 г. са физически неактивни[9]. Неоспорим факт е, обаче, че физическата активност показва значими ползи и позитивни сърдечно-съдови ефекти:  намаление на сърдечно-съдови инциденти и риска за инфаркт и инсулт;  намаляване на смъртността от сърдечно-съдови заболявания;  намаление на артериалното налягане (при пациенти с нормално налягане, прехипертония и хипертония);  намаление на честотата на хипертонията;  намаление на телесното тегло (особено при съчетание с диета и намален калориен прием);  превенция на повторното покачване на теглото след редукция на последното;  намаление на честотата на нововъзникнал захарен диабет тип 2;  подобрение на липидния профил и др. Зaедно с медицинските ползи, се отчитат и други полезни ефекти на регулярната физическа активност. Установено е, че учениците с изразена

физическа активност показват тенденция да получават по-добри оценки, редовно посещават училище, демонстрират по-добри познания (вкл. паметови), по-отговорни са в училищните занимания (вкл. при поставяне на определена задача). По-изразената физическа активност се асоциира с подобрени познавателни способности – концентрация, памет[10]. Очертават се няколко основни акцента в това, което трябва да се направи, за да се промени съвременното състояние на физическата активност при децата и подратващите. Необходимо е:

 да се повиши времето, което децата прекарват в движение;  да се създадат условия за практикуване на различни видове физическа активност както в училище, така и извън него;  да се възпита поведение, което включва адекватна физическа активност;  да се демонстрира личен пример на родители и възпитатели.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Reinehr T, Hinney A, de Sousa G, Austrup F, Hebebrand J, Andler W. 2. Definable somatic disorders in overweight children and adolescents. J Pediatr.

2007; 150: 618–622, 622.e1 3. NCD Risk Factor Collaboration (NCDRisC). Worldwide trends in body4. mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017; 390: 2627–42

36 І Medical Magazine | юли 2020

5. Krebs NF, Himes JH, JacobsonD, Nicklas TA, Guilday P, Styne D. 6. Assessment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics.

2007;120(Suppl 4): S193–S228.

7. Kelly AS, Barlow SE, Rao G, Inge TH, Hayman LL, Steinberger J, Urbina 8. EM, Ewing LJ, Daniels SR; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism, and Council on Clin-

ical Cardiology. Severe obesity in children and adolescents: identification, associated health risks, and treatment approaches: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2013; 128:1689–1712.

9. Skinner AC, Perrin EM, Moss LA, Skelton JA. Cardiometabolic risks and 10. severity of obesity in children and young adults. N Engl J Med. 2015; 373:1307–1317.

11. Crocker MK, Stern EA, Sedaka NM, Shomaker LB, Brady SM, Ali AH, Shawker 12. TH, Hubbard VS, Yanovski JA. Sexual di-

morphisms in the associations of BMI and body fat with indices of pubertal development in girls and boys. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E1519–E1529 13. Wagner IV, Sabin MA, Pfaffle RW, Hiemisch A, Sergeyev E, Korner A, 14. Kiess W. Effects of obesity on human sexual development. Nat Rev Endocrinol.

2012; 8:246–254 15. Juonala M., C. Magnussen, G. Berenson, A. Venn, T. Burns, M. Sabin, S. 16. Srinivasan, S. Daniels, P. Davis, W. Chen, C. Sun, M. Cheung, J. Viikari, T. Dwyer, O.

Raitakari. Childhood Adiposity, Adult Adiposity,and Cardiovascular Risk Factors. N Engl J Med 2011; 365:1876-85.

17. Styne D, S. Arslanian, E. Connor, I. Farooqi, M. Murad, J. Silverstein, J. 18. Yanovski. Pediatric Obesity—Assessment, Treatment, and Prevention: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2017, 102: 709–757 19. Michael SL, Merlo C, Basch C, K. Wentzel, H. Wechsler. Critical connections: 20. health and academics. Journal of School Health. 2015; 85(11): 740–758

[www.medmag.bg ] 37

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Николова Катедра Хигиена, МУ – София,

Ключови думи: затлъстяване, витамин D, хранителен прием, мастна маса.

Затлъстяване и дефицит на витамин D Цел: Проучен е подробно хранителният прием на витамин D при лица с нормално и наднормено тегло спрямо статуса на серумния витамин D и са оценени взаимните зависимости между серумните нива на 25(ОН) витамин D и антропометрични индикатори, индекси и показатели на телесния състав, оценяващи степен и тип на затлъстяването. Материал и методи: В изследването участваха 109 мъже и 155 жени (20-60 години). Оценка на храненето е осъществена посредством 24–h recall и въпросник за оценка честота на хранителен прием (FFQ) в месеците януари-април на 2014 г. и 2015 г. Съставът на телесна маса беше отчетен посредством метода на биоелектричния импеданс: % BF, FM, FFM, TBW. Бяха изчислени индексът на телесна маса с мазнини (FMI) и индексът на телесна маса без мазнини (FFMI). Общото съдържание на серумния 25(ОН)-витамин D беше измерено чрез електрохемилуминисценция на имунологичен анализатор Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Швейцария). Резултати: Установи се, че среднодневният прием на витамин D за цялата група изследвани лица е 6.6 мкг/дн. (жени – 5.6 мкг/дн. и мъже – 10.4 мкг/дн.). В групите по ИТМ беше намерено, че среднодневният прием на витамин D при лицата с нормално тегло е 7.6 мкг/ дн., при тези със свръхтегло е 6.6 мкг/дн., а при лицата със затлъстяване е 6.0 мкг/дн. Намери се, че 80.6% от лицата са със средно дневен прием на витамин D под EAR, което предопределя висок относителен дял на лица с вероятен риск от дефицит на витамин D. Витамин D беше слабо и обратнопропорционално свързан с по-голямата част от показателите на телесния състав, с изключение на тези за възраст, височина, FFM, FFMI и костна маса. Заключение: Мъжкият пол, висшето образование, младата възраст до 30 г. и нормалният ИТМ (до 25.0 кг/м2) са факторите, предопределящи по-високия хранителен прием на витамин D. Серумният 25(OH) витамин D е в тясна зависимост с FM, % FM и % TBW, но не и с FFM или TBW.

Обратнопропорционалните зависимости на серумните нива на витамин D с различни индекси на затлъстяването са били пространно изследвани. По-голямата част от изследванията, обаче, разкриват данни за връзка с телесното тегло, BMI, WC и съотношението обиколка на талията/ханш (WHR)[11]. Витамин D се натрупва в мастната тъкан и това отчасти може да обясни обратнопропорционалната зависимост между серумните му нива и индексите на натрупване на мазнини[8]. Редица изследвания, базирани на компютърна томография (CT), оценяват приноса на подкожните и висцералните мазнини (SAT и VAT), като много от тях отчитат, че VAT е с по-ясно изразена зависимост спрямо серумния витамин D, отколкото SAT[13]. От друга страна, в няколко изследва38 І Medical Magazine | юли 2020

ния, проведени въз основа на двойно-енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA), приносът на телесната маса без мазнини се поставя под съмнение, и като цяло е било установено, че тя не е от голямо значение в сравнение с телесната маса с мазнини[14]. Данните за връзката на серумния витамин D с телесната маса без мазнини (FFM), получени чрез биоелектрически импедансов анализ (BIA), са крайно недостатъчни и неубедителни[9]. Повечето от изследванията приписват преобладаващата роля на FM, а не на FFM. Препоръките относно витамин D се различават значително в отделните страни. Според компетентните органи препоръки за хранителен прием от 10-15 мкг/дневно витамин D са

достатъчни, за да поддържат нивата на кръвния серум над 25 nmol/l, но това може да не е достатъчно, за да се запази по-голямата част от популацията над по-високата стойност от 50 nmol/l през зимата, без да има достатъчно излагане на слънце през летния сезон[8]. Обичайният дневен прием на витамин D от храната допринася в по-малка степен в сравнение с излагането на UVB слънчева светлина за средногодишните нива на 25(OH) D. Според Holick (2004) 90% от необходимото количество витамин D се набавя в резултат от излагане на слънчева светлина[16]. В наши дни, приемният модел се променя, и в много популации екзогенните източници на витамин D, сумарно в хранителни режими и добавки, далеч не са пренебрежими, особено

през зимата. По този начин, въпреки че слънчевата светлина без съмнение е важен фактор за оптималния статус на витамин D, хранителният прием може да бъде от особено значение през зимните месеци в зони с голяма географска ширина ширина и за онези лица с минимално излагане на слънчева светлина по различни причини[7,16]. Независимо от това, дори и при балансиран и разнообразен хранителен режим, може да е трудно да се постигнат препоръчителните нива на прием на витамина. Хранителните източници на витамин D са ограничени. Най-известните хранителни източници са мазните риби и яйцата, малки количества, витамин D се осигуряват от месото. Други хранителни източници на витамин D са обогатените храни (най-често мляко и млечни продукти, маргарин и продукти за мазане, както и някои зърнени закуски) и хранителните добавки с витамин D. Целта на това изследване е подробно да се проучи хранителния прием на витамин D при лица с нормално и наднормено тегло спрямо статуса на серумния витамин D и да се оценят зависимостите между серумните нива на витамин D с антропометрични индикатори, индекси и показатели на телесния състав, изследвани чрез биоелектрически импедансов анализ (BIA). С оглед на това, че витамин D се натрупва в мастната тъкан, основната ни хипотеза беше, че FM следва да бъде в по-изразена зависимост отколкото FFM. Материали и методи Проведено е обсервационно, трансверзално проучване. Лицата бяха подбрани на доброволен принцип. Критериите за включване на участниците бяха: възраст – 19-60 г.; индекс на телесна маса (ИТМ) ≥18.5 кг/м2; писмено информирано съгласие. Изключващите критерии бяха: всички случаи на вторично и ятрогенно затлъстяване. в резултат на прием на глюкокортикоиди или психотропни препарати; наличен хиперкортицизъм; хипоталамични или наследствени синдроми; декомпенсиран хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм; други вторични причини. Изследвани бяха 109 мъже и 155 жени: 72 лица с нормално телесно тегло, като контролна група (ИТМ – 18.5 до 24.9 кг/м2); 65 лица с свръхтегло (ИТМ – 25.0–29.9 кг/м2) и 127 със затлъстяване (ИТМ над 30.0 кг/м2). Методи Оценка на храненето е осъществена посред-

ством 24–h recall и въпросник за оценка честота на хранителен прием (FFQ). Обработката на получените данни за храненето на всички изследвани лица е извършена чрез компютърна програма за оценка на хранителния прием, като е използвана база данни, в която са включени химическия състав на български храни и напитки. Беше събрана медицинската история и бяха направени антропометрични измервания. Телесното тегло беше измерено с калибриран цифров кантар (Tanita BC 420 MA, Tanita Inc., Япония) с точност до 0.1 kг, в леко облекло и без обувки. Височината на тялото беше отчетена в изправено положение без обувки до най-близките 0.5 cм. Обиколката на талията (ОТ) беше измерена в изправено положение в хоризонталната равнина над илиачния гребен с метър до най-близките 0.5 cм. Висцералното затлъстяване се определя като ОТ >80 cм при жените и ОТ >94 cм при мъжете. Телесният състав беше измерен и записан с помощта на биоелектричен импедансен анализатор 50 kHz за крака (Tanita BC 420 MA, Tanita Inc., Япония)[15]. Определени бяха следните параметри на състава на телесна маса: телесно тегло (в kг), % мастна маса (% BF, в %), мастна маса (FM, в kг), немастна маса (FFM, в kг), мускулна маса (ММ, в кг), % общо водно съдържание в тялото (TBW, в %); костна маса (в kг); степен на висцералните мазнини (VFR, в относителни единици); ИТМ (в кг/м2). В допълнение, бяха изчислени ръст-коригирани антропометрични индекси – съотношението обиколка на талията спрямо височината (ОТ/Р), индексът на телесна маса с мазнини (FMI, в кг/м2) и индексът на телесна маса без мазнини (FFMI, в кг/м2)[1]. Прагова стойност за ОТ/Р ≥0.5 показва повишен риск при мъжете и жените[1]. FMI и FFMI се изчисляват като FM или FFM, разделени на височината на квадрат[10]. Съответните референтни стойности са в пряка зависимост от пола и BMI. Серумният 25(ОН) витамин D се измерва чрез електрохемилуминесцентно тестване (метод ECLIA, изпълнено на анализатор Elecsys 2010, Roche Diagnostics, Швейцария) като общо количество 25(OH)D. При изследваните лица серумен 25(OH)D <25.0 nmol/l определя състояние на дефицит, при тези с нива между 25.0 и 49.9 nmol/l – състояние на недостиг, а при хора със стойности ≥50.0 nmol/l витамин D с в достатъчно количество[2]. В допълнение, [www.medmag.bg ] 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

нивата ≥75.0 nmol/l са дефинирани като оптимални за здравето на костите[12]. Данните са въведени и обработени със статистическия пакет IBM SPSS Statistics 23,0. За ниво на значимост, при което се отхвърля нулевата хипотеза бе прието p <0.05. Резултати От всички изследвани лица, 72 (27.2%) имаха нормален ИТМ, 65 (24.6%) бяха със свръхтегло, 77 (29.2%) имаха затлъстяване I степен, а останалите 50 (18.9%) – затлъстяване II или III степен. За цялата група лица беше намерено, че едва 18.9% от участниците са с нормална обиколка на талията, 15.6% от мъжете и 21.3% от жените (незначима разлика между двата пола), която за европейската раса се дефинира като ОТ при мъжете по-малка от 94 см и под 80 см за жените. С много висок риск по отношение ОТ (ОТ за мъже >102 см и жени >88 см) са 65.2% от цялата група лица и съответно този процент е 68.8% при мъжете и 62.6% при жените. От всички изследвани лица 22.3% бяха с нормално съотношение ОТ/Р под 0.5-14.7% от мъжете и 27.7% от жените. Сигнификантно по-висок процент мъже (над 50% от изследваните мъже) в сравнение с жените (36.8%) бяха с много висок риск по отношение съотношението ОТ/Р (ОТ/Р над 0.6). При около 1/3 от всички изследвани лица се наблюдава нормално количество % ММ, като процента мъже – 78% е сигнификантно по-висок, в сравнение с процента на жените (63%), при които има наднормени нива на % мастна маса. ВММ беше в референтни стойности под 13 абсолютни единици при 78.4% от всички изследвани лица, като мъжкият пол отново е със сигнификантно по-висок риск за висцерално затлъстяване в сравнение с женския (45.9% от мъжете са с висцерална маса над 13 абсолютни единици и едва 4.5% от жените). От направения анализ на представените антропометрични показаТабл. 1 Относителният дял лица (%), разпределени съобразно нивата на достатъчност на витамин D и категориите на ИТМ * еднаквите букви по хоризонталите означават липса на сигнификантна разлика, а различните – наличие на такава между групите с различен ИТМ (p<0,05)

40 І Medical Magazine | юли 2020

Показател

Нормално т.т.

Серумни нива на 25(OH)D

n

%

Дефицит(≤ 25.0 nmol/l)

тели, антропометрични индекси и показатели за телесен състав от проведената бодиимпедансметрия може да се заключи, че мъжкият пол и наднорменото тегло се очертават, като водещи фактори за повишен риск от висцерално и/или саркопенично затлъстяване в изследваната група лица. Разпределението на изследваните лица, според хранителния им статус показва, че среднодневният прием на витамин D при лицата с нормално тегло (7.6 мкг/дн.) е по-висок от среднодневния прием на витамин D при лицата със свръхтегло (6.6 мкг/дн.) и затлъстяване (6.0 мкг/дн.). Не се наблюдава, обаче статистически значима разлика в приема на витамин D между лицата с нормално (7.6 мкг/дн.) и наднормено тегло (6.2 мкг/дн.), (р >0.05). Установи се, че относителният дял лица със среднодневен прием на витамин D под среднодневния препоръчителен прием от 15 мкг/дн. е висок при всички изследвани групи лица, което означава, че около 85% от лицата са с по-нисък ежедневен прием от препоръчвания в Наредбата за физиологични норми за хранене на населението (Табл. 1). Относителният дял лица със стойности на прием на витамин D под 10 мкг/дн. и съответно с вероятен риск за дефицит на витамин D е 80.6%. Разпределението на лицата в зависимост от хранителния им статус показва, че в риск са 83.4% от лицата със затлъстяване, 78.5% от лицата със свръхтегло и 77.8% от лицата с нормално тегло. Най-висок % лица с вероятен риск от дефицитен прием на витамин D се наблюдава при мъжете със затлъстяване (88.1%). Делът на лицата с нисък хранителен прием на витамин D или в интервала 0-2.49 мкг/дн. е най-висок при тези със свръхтегло (49.2%) и затлъстяване (48.8%). Сред ли-

Затлъстяване І ст.

Свръхтегло n

%

13

18.1

a

n

%

18

ac

27.7

Недостатъчност (25.0 – 49.9 nmol/l)

30

41.7a

28

Достатъчност (50.0 – 74.9 nmol/l)

17

23.6a

Оптимална достатъчност (≥ 75.0 nmol/l

12

16.7a

Затлъстяване ІІ-III ст. n

%

30

39.0

bc

27

54.0b

43.1a

30

39.0a

18

36.0a

15

23.1ac

12

15.6ac

5

10.0bc

4

6.2bc

5

6.5ac

0

0d

цата със затлъстяване се наблюдава и най-нисък относителен дял лица с хранителен прием на витамин D над 10 мкг на ден (16.5%). Най-нисък е среднодневният прием на витамин D при лицата с дефицит на витамин D и затлъстяване 1-ва степен – 3.3 мкг/ дн., което е 2 пъти по-ниско от тези със свръхтегло (6.7 мкг/дн.) и около 2.5 пъти по-ниско от лицата с втора и трета степен затлъстяване (7.4 мкг/дн.) и съответно дефицит на витамина. Не се установиха статистически значими разлики в среднодневния прием на витамин D в групите на достатъчност, недостатъчност и дефицит на витамин D съобразно ИТМ, p >0.05. Относителният дял лица (%), разпределени съобразно нивата на достатъчност на витамин D и категориите на ИТМ са показани в Табл. 1. Витамин D е в слаба и обратнопропорционална зависимост с повечето от изследваните променливи, с изключение на възрастта, височината, FFM, FFMI и костната маса. Съществуват някои разлики според пола. При мъжете FFM, FFMI, TBW и BMC не са свързани с витамин D, докато при жените такава връзка има. Разделянето на цялата изследвана група на подгрупи въз основа на BMI премахва повечето зависимости. FM и FFM са свързани с витамин D само при случаите с по-тежко затлъстяване (II и III степен). От проведения корелационен анализ се намери, че серумните нива на 25(ОН) витамин D корелират в най-силна степен с мастната

маса (кг и %), FMI (кг/м2) и съотношението обиколка на талията/ръст за цялата група лица, като корелацията с индекса ОТ/Р запазва своята значимост, независимо от ИТМ на изследваните лица (нормално, свръхтегло, затлъстяване). Заключение Среднодневният прием на витамин D при всички групи изследвани лица е под препоръчителния хранителен прием от 15 мкг/дн., като при жените на 30-59 години установената стойност от 5.5 мкг/дн. е най-ниска. Среднодневният прием на витамин D при лицата с нормално тегло (7.6 мкг/ дн.) е по-висок от среднодневния прием на витамин D при лицата със свръхтегло (6.6 мкг/дн.) и затлъстяване (6.0 мкг/дн.). Висок относителен дял на лица с вероятен риск от дефицит на витамин D (80.6% от лицата са със стойности на средно дневен прием на витамин D под EAR), при мъжете със затлъстяване процентът е най-висок (8.1%).

Доказа се, че серумният 25(ОН) витамин D е тясно свързан с телесното тегло, ИТМ, ОТ, ОТ/ръст, мастната маса в кг и %, както и с водното съдържание в % и ВММ. Не се намери връзка между немастната маса (кг) и серумните нивата на витамин D. Нашето заключение е, че обратнопропорционалната зависимост между нивата на витамин D и степента на затлъстяване се дължи главно на влиянието на мастната маса, без да се влияе от немастната маса. Създаденият от нас регресионен модел показа най-висока прогностична способност на телесното тегло (кг), следвано от мастната маса в кг и % и ИТМ (кг/м2), макар и със силна ко-линейност и недостатъчна значимост. Backward анализът определи % мастна маса, като най-силният прогнозен показател между антропометричните показатели, индекси и показатели на телесния състав, по отношение серумните нива на витамин D.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ashwell M, Hsieh SD (2005). Six reasons why the waist-to-height ratio is a rapid and effective global indicator for health risks of obesity and how its use could simplify the international public health message on obesity. Int J Food SciNutr 56:303-307.

2. Borissova A-M, Shinkov A, Vlahov J et al.

(2012). Determination of the optimal level of 25(OH)D in the Bulgarian population. J Endocrinologia 17:135-142.

3. Borissova A-M, Shinkov A, Vlahov J et al.

(2012). Frequency of deficiency, insufficiency and sufficiency of vitamin D in Bulgarian population (≥ 20- 80 years old). J Endocrinologia 17:122-134.

4. Borissova A-M, Shinkov A, Vlahov J et al.

(2012). Frequency of vitamin D deficiency in subjects with overweight and obesity. J Endocrinologia 17:158-166.

5. Borissova A-M, Shinkov AD, Vlahov JD et al. (2015). Metabolic syndrome in Bulgarian population in 2012 year. J Endocrinologia 20:144-152.

6. Borissova A-M, Shinkov AD, Vlahov JD et al. (2015). Survey on the prevalence of obesity in Bulgarian population in 2012 year. J Endocrinologia 20:82-92.

7. Cipriani C, Pepe J, Piemonte S et al. (2014).

Vitamin d and its relationship with obesity and muscle. Int J Endocrinol 2014:841248.

8. Didriksen A, Burild A, Jakobsen J et al.

(2015). Vitamin D3 increases in abdominal subcutaneous fat tissue after supplementation with vitamin D3. Eur J Endocrinol 172:235-41.

9. Garanty-Bogacka B, Syrenicz M, Goral J et al. (2011). Serum 25-hydroxyvitamin D (25-OH-D) in obese adolescents. Endokrynol Pol 62:506-511.

10. Kyle UG, Schutz Y, Dupertuis YM et al.(2003). Body composition interpretation: contributions of fat-free mass index and the body fat mass index. Nutrition 19:597-604.

11. Minambres I, Sanchez-Hernandez J,

Sanchez-Quesada JL et al.( 2012). The association of hypovitaminosisD with the metabolic syndrome is independent of the degree of obesity. ISRN Endocrinol:691803.

12. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML et al.

(2013). Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO).Curr Med Res Opin 29:305-13.

13. Seo JA, Cho H, Eun CR et al. (2012). Association between visceral obesity and sarcopenia and vitamin D deficiency in older

Koreans: the Ansan Geriatric Study. J Am GeriatrSoc 60:700-6.

14. Snijder MB, van Dam RM, Visser M et al.

(2005). Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women.

J ClinEndocrinolMetab 90:4119-4123.

15. Tanita Body composition analyzer BC420MA - Instruction manual. Tanita Corp., Tokyo, Japan, 2005.

16. Zhang Y, Zhang X, Wang F et al. (2016).

The relationship between obesity indices and serum vitamin D levels in Chinese adults from urban settings. Asia Pac J Clin Nutr. 25 (2):333–9.

[www.medmag.bg ] 41

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

П. Карагьозов Отделение по Интервенционална Гастроентерология, „Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда“ - София

Хроничен панкреатит съвременни възможности за диагностика и лечение

ВЪВЕДЕНИЕ Хроничният панкреатит е комплексно фибро-инфламаторно заболяване, характеризиращо се с панреасно възпаление и фиброза, причиняващи необратими промени в паренхима и дуктулната система, които могат да доведат до панкреасна екзо- и ендокринна недостатъчност. Заболяването представлява тежест за здравните системи във връзка с протрахираната си еволюция и честата необходимост от комплексни диагностични и терапевтични процедури. Клиничната изява е вариабилна и се определя от настъпването на панкреасни и екстрапанкреасни компликации, които възникват с различна честота и тежест. Най-чест симптом е хроничната коремна болка. Традиционно проявите на екзо- и ендокринна панкреасна недостатъчност настъпват късно в хода на болестта. С хроничен панкреатит (ХП) се асоциират редица етиологични и рискови фактори. Най-честите са алкохол и тютюнопушене, идентифицирани като независими, като увреждането от тях зависи от дозата, и са свързани с повишен риск от развитие на панкреасна екзокринна недостатъчност, захарен диабет и калцификати. Често диагнозата се поставя едва в напреднал стадий, когато възможностите за терапевтично повлияване са сравнително ограничени. През последните години се наблюдава значителен напредък в методите за диагностика. Образните методи, заедно с ендоскопската ехография, да42 І Medical Magazine | юли 2020

ват възможност за ранна и прецизна диагноза. Развитието на интервенционалната ендоскопия - ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ЕРХПГ) и ендоскопска ехография (ЕUS) осигурява нови възможности за терапия[1-3]. Статията се фокусира върху съвременните диагностични възможности на образните методи и достиженията на ендоскопската терапия при хроничен панкреатит. МЕТОДИ ЗА ДИАГНОСТИКА Докато диагнозата в напредналите стадии при наличие на калцификати и дилатация на главния панкреасен канал (MPD) се поставя сравнително лесно, тя е значително по-трудна в ранните фази на заболяването. Основава се на комбинация от клинични симптоми и находки от неинвазивни образни методи и/или ендоскопска ехография (EUS). Най-честите находки при компютърна томография (КАТ) са: дилатация на MPD и странични браншове (68%), паренхимна атрофия (54%), калцификати (50%), течни колекции (30%), фокално увеличение на размера (30%), дилатация на общия жлъчен канал (29%) промени в перипанкреасната мастна тъкан (16%) (Фиг. 1). Скенографски панкреасът изглежда нормален при 7% от случаите с ХП. Промените, установени с КАТ, са неспецифични. Методиката се използва с успех за установяване усложнения и за изключване на други заболявания като причина за абдоминална болка[4-7].

Магнитно-резонансната томография (МРТ), както и КАТ са с ограничено приложение в ранните стадии. Секретин-усилената магнитнорезонансна холангипанкреатография (МРХПГ) е функционално изследване с висока точност при не-калцифициращ, ранен ХП. Сектретинът стимулира панкреасната секреция и причинява транзиторна контракция на сфинктера на Одди и по този начин подобрява визуализацията на MPD и увеличава броя на изобразяващите се странични разклонения. Освен това, методиката позволява количествена оценка на екзокринната функция на жлезата чрез изследване на тока на панкреасен сок в дуоденума[9]. Възможна е и оценка на дистензията на MPD, като загубата на такава индикира наличие на ХП. Въпреки безспорния напредък във визуализацията на каналчестата система, методиката демонстрира сравнително висок процент фалшиво-негативни резултати, в сравнение с ендоскопската ретроградна холангипанкреатография (ЕРХПГ) с прилагане на критериите от Кеймбридж, които се приемат за златен стандарт[10]. Минималните промени в дуктулната система в ранните фази на болест­та продължават да са предизвикателство за образните методи и ЕРХПГ. Освен това, паренхимните промени в резултат на възпалението при ХП често се припокриват с тези, дължащи се на други причини (напр. възрастово-обусловена дегенерация). Поради тези причини диагнозата „ранен“ ХП се поставя на базата на промени от образните изследвания в комбинация с клинична изява, ри-

Фиг. 1 КАТ образ при хроничен панкреат – дилатация на MPD, калцификати, вирсунголитиаза

скови фактори и биомаркери при липса на по-вероятна причина за симптоматиката[11]. В практиката вече навлизат методи за неинвазивно количествено определяне на фиброзата в панкреаса, базирани на МРТ. Техника с използване на интравокселово некохерентно движение (IVIM), базирана на дифузионно-претеглено изображение (DWI) по време на ЯМР, позволява едновременна оценка на тъканната перфузия и дифузия и показва обещаващи резултати, както при отдиференциране на пациенти със ХП от здрави, така и за отличаване между пациенти с ранен стадий на ХП и пациенти с по-напреднала болест[12]. Увеличените времена на Т1-релаксация, също показват добра диагностична точност. Картирането на Т1 се доказва като добро средство за детекция на пациенти с „ранен“ ХП. Загубата на тъканни протеини корелира с намаляване на Т1[12,13]. Екстрацелуларна обемна фракция (ECV) - маркер за тъканна фиброза, доказан като успешен за оценка на миокардната фиброза, показва обещаващи резултати и за ди-

Фиг. 2 EUS образ при хроничен панкреатит

Фиг. 3 Екстракорпорална литотрипсия (ESWL) при пациент с вирсунголитиаза, след проведено ендоскопско лечение – 3 стента в д.холедохус и 1 стент в д.панкреатикус

агностика на ранни форми на ХП[14,15]. Друг проблем е диференциалната диагноза между фокален панкреатит (най-често ангажиращ главата) и панкреасен карцином.

DWI (дифузионнопретеглено изобразяване) МРТ дава обещаващи първоначални резултати при отдиференциране на двете състояния[16]. Друго потенциално приложение на неинвазивните образни методи е в определяне на стадиите на ХП, което би имало прог-

ностично значение за пациентите и би повлияло лечебната стратегия. МРТ-еластография, оценяваща твърдостта на панкреасната тъкан, дава добра диагностична точност при отграничаване на леки от средно-тежки и тежки форми на ХП[17]. Въпреки относително по-голямата инвазивност, ендоскопските техники предлагат някои предимсва пред образните методи при диагностика на ХП. Ендоскопската ехография (EUS) измества ЕРХПГ като ендоскопски метод на избор. Едно от големите предимства на EUS е възможността за оценка на панкреасния паренхим, а не само на промените в дукталната система[18]. Конвенционалните ехоендоскопски критерии за диагноза на ХП се основават на оценка на 9 белега - 4 паренхимни, които включват хиперехогенни фокуси, хиперехогенни ивици, лобулираност и наличие на кисти. Петте промени в дукталната система са: дилатация на MPD (над 3 мм в главата, над 2 мм в тялото [www.medmag.bg ] 43

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

и над 1 мм в опашката), неравности на канала, хиперехогенни стени, видими странични браншове, интрадуктални камъни. Повечето автори смятат, че установяването на 1 до 2 критерия индикират нормален панкреас, 3 или 4 критерия са характерни за ранен ХП, а над 5 критерия определят категорична диагноза ХП[19] (Фиг. 2).

достатъци се преодоляват до голяма степен с т.нар. FNB - тънокоиглена биопсия с използване на игли със специален дизайн, позволяващ вземане на материал със запазена тъканна архитектура. Друго възможно решение е т.нар. ROSE - оценка на материала от цитолог в залата по време на процедурата[23-26].

Съществува и по-съвременна класификационна система за диагностика на ХП - т. нар. Rosemont класификация. Критериите са подразделени на главни и второстепенни, базирани на точността им при диагностика на ХП. Трите главни критерия са допълнително подразделени на главни „А“ и главни „Б“ белези във ръзка с предиктивната им диагностична точност. Главните критерии са: хиперехогенни фокуси с дистална сянка, конкременти в MPD и лобулираност със структура тип „пчелна пита“. Осемте второстепенни критерия са лобулираност, хиперехогенни фокуси без „сянка“, кисти, ивици, неравен контур на MPD, дилатирани странични браншове, дилатация на MPD, хиперехогенни граници на MPD. Дефинитивна диагноза ХП се поставя при наличие на един главен и над 3 второстепенни критерия, един главен „А“ и един главен „Б“ критерии или два главни „А“ критерии. Въпреки че Rosemont класификацията е по-трудна за запомняне и рутинно прилагане в клиничната практика, редица проучвания потвърждават нейната обоснованост[20].

Допълнителни методи като контраст-усилена ендоскопска ехография (CE-EUS) допълнително повишават диагностичната точност на EUS в оценката на фокални панкреасни лезии[27-29].

Ехоендоскопската еластография увеличава диагностичната точност на EUS при ХП и преодолява субективността и вариабилността в оценките на изследователите при използване на Rosemont класификацията. Методът оценява твърдостта на панкреасния паренхим посредством упражняване на лека компресия и сравняване на образите преди и след натиск, като изследването не е оператор-зависимо[21,22]. Безспорно предимство на EUS пред образните методи е възможността за вземане на материал за цито- и хистологично изследване и отдиференциране на фокален панкреатит от аденокарцином и други панкреасни неоплазми. Тънкоиглената аспирация (FNA) е с ограничена диагностична точност при ХП, калцификатите и твърдостта на жлезата предопределят технически трудности при вземане на материал. Тези не44 І Medical Magazine | юли 2020

MЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПИЯ Хроничният панкреатит е свързан с необратими структурни промени и медикаментозна терапия, възстановяваща тъканния интегритет липсва. От голямо значение за ограничаване на уврежданията на жлезата е установяване и елиминиране на рисковите фактори (тютюнопушене и консумация на алкохол). Ролята на медикаментозната терапия е в лечението на основните усложнения на ХП хронична абдоминална болка, малдигестия и диабет (захарен диабет тип 3с). Терапията на болката е мултимодална и има стъпаловиден характер. Фармакологичният алгоритъм обикновено започва с acetaminophen, ескалира до tramadol. Възможно е добавяне на неконвенционални медикаменти като pregabalin, антидепресанти и антиконвулсанти. При липса на повлияване се прилагат опиоидни аналгетици (морфин). Последните е необходимо да бъдат избягвани поради множеството странични ефекти и риска от привикване и предозиране. Изследван е аналгетичният ефект на редица нетрадиционни медикаменти и антиоксиданти – L-methionine, beta-carotene, vitamin C, E, селен, алопуринол, комбинации от антиоксиданти и прегабалин и др. Липсват достатъчно данни, някой от медикаментите или комбинациите да бъде препоръчана за рутинно приложение[30-32]. Прогресивната загуба на функционален паренхим довежда до секреторна недостатъчност, която засяга както екзокринната, така и ендокринната функция на панкреаса. Въпреки че стеаторея възниква едва когато нивото на секретираната липаза е редуцирано с 90%, нутритивен дефицит възниква далеч преди достигане на тези стойности. Адекватното ензимно заместване играе ключова роля при

тези пациенти. Необходим е регулярен контрол и на глюкозния толеранс, т.к. появата на диабет може допълнително да влоши нутритивния статус[33,34]. През последните години се изследват и редица нови медикаменти. Интерес представлява т. нар. орална литолиза с trimethadione (антиепилептичен пре-

Фиг. 4 Литотрипсия под директен визуален контрол (SpyGlass DS) с използване на холмиум лазер

панкреасни камъни след неуспешна екстракорпорална литотрипсия и ендоскопска терапия[35]. ЕНДОСКОПСКА ТЕРАПИЯ Целта на ендоскопската терапия при ХП е редукция на болката, дължаща се на обструкция на главния панкреасен канал в резултат на стриктури или конкременти. Важно

Фиг. 5 Лечение на бенигнена билиарна стриктура при хроничен панкреатит

Фиг. 6 Ехоендоскопски дренаж на панкреасна псевдокиста

парат със екскреция във високи концентрации в панкреасния сок, разтварящ калциевия карбонат). Медикаментът доказва ефективност при т.нар. трудни

е да се има предвид, че болката, освен на дуктална хипертензия, може да се дължи и на други патогенетични механизми (невропатна, вкл. дисфункция

или възпаление) и коректната селекция на пациентите, подлежащи на ендоскопска терапия е от основно значение. Повечето автори препоръчват т.нар. „step-up” подход, включващ медикаментозна терапия, заедно с модификация на стила на живот и изключване на рисковите фактори, последван от екстракорпорална литотрипсия, ендоскоп[www.medmag.bg ] 45

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Фиг. 7 Ехоендоскопска блокада на плексус целиакус

ска и хирургична терапия при липса или незадоволително повлияване. Основен обект на ендоскопската терапия са протоковите конкременти и стриктурите на главния панкреасен канал. Съгласно препоръките на Европейската Асоциация по Гастроинтестинална Ендоскопия (ESGE), рентген-позитивни конкременти с размер над 5 мм са показани за екстракорпорална литотрипсия (ESWL) (Фиг. 3), докато тези с по-малък размер, както и рентген-негативните, подлежат на първичен опит за ендоскопска екстракция (ЕРХПГ). ЕРХПГ се препоръчва и като допълнение на ESWL. Методиката включва панкреасна сфинктеротомия и дилатация на стриктури като подготовка за екстракция на конкрементите. Техническият успех е между 50% и 80%[36-38]. Съществуват все повече данни за успешно приложение на ендоскопска панкреатоскопия (SpyGlass). Методът позволява извършване на литотрипсия под директен визуален контрол с използване на лазер или електрохидравлична литотрипсия и значително повишава успеваемостта на ендоскопската техника (Фиг. 4). Панкреатоскопията позволява фрагментация и екстракция на конкременти с големи размери и трудна локализация, при които единствена алтернатива до момента е била хирургията. Проблемни остават докладваният сравнително висок процент усложнения (30%), както и честата необходимост от извършване на повече от една сесии[39].

46 І Medical Magazine | юли 2020

Методът се използва и за транспапиларен дренаж на панкреасни псевдокисти с малки размери, локализирани в главата и тялото. Алтернатива при рефрактерни стриктури е стентирането с прогресивно нарастващ брой пластмасови стентове с успеваемост, достигаща 89% при внимателна селекция на пациентите[41]. При приложението на метални стентове (FC SEMS) за лечение на панкреасни стриктури все още има редица нерешени въпроси като висока честота на миграция, възникване на de-novo стриктури, оклузия на странични разклонения на главния панкреасен канал и др.[42]. Надежди се възлагат на приложението на био-разградими стентове (ригидни и саморазширяващи се). Макар че липсва необходимост от нова интервенция за екстракция, докладваният клиничен успех е субоптимален и се изтъква необходимостта от създаване на стентове, които се разграждат по-бавно[43,44]. Ендоскопската ехография понастоящем има ключова роля при дренажа на псевдокистите, свързани с ХП, както и на хроничните некротични колекции след тласък. Методиката предлага безспорни предимства пред конвенционалната ендоскопска техника, особено при колекции, локализирани в опашката или такива, които не предизвикват избутване на стомашната или дуоденална стена (Фиг. 6).

При ендоскопската терапия на стриктурите на MPD е адаптиран моделът за лечение на бенигнените билиарни стриктури - използват се пластмасови протези или напълно покрити метални снентове (FC SEMS) (Фиг. 5).

Ехоендоскопският дренаж за декомпресия на главния панкреасен канал е вече достъпна алтернатива при неуспех на ЕРХПГ. Използва се трансгастрален или трансентерален достъп и дукталната декомпресия се осигурява посредством антеградно поставяне на пластмасов или метален стент[45,46].

При стриктури в главата или шийката на панкреаса най-често прилаганият подход е стентиране с една пласмасова протеза 10 фр.[40]. Стентът се подменя през 3 или 6 месеца в продължение на една година. Дилатация на стриктурата с балон или дилатационен катетър предхожда стентирането.

За контрол на болката при ХР е възможно извършване на ехоендоскопска блокада на плексус целиакус по подобие на процедурата, извършвана при панкреасен карцином. Методиката понастоящем е неутвърдена, т.к. докладваният клиничен успех от повечето автори не надминава 55%[47] (Фиг. 7).

ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Индикациите за хирургично лечение при ХП са хронична абдоминална болка и по-рядко локални усложнения. Оперативните техники се състоят в дренажни интервенции и комбинации от резекция и дренаж. Традиционно за хирургия са насочвани пациенти в късните стадии на заболяването след неуспех на медикаментозната и ендоскопската терапия. Все повече данни сочат, че хирургична намеса в ранните фази е свързана с редуциран риск от развитие на панкреасна недостатъчност, нисък

процент реинтервенции, по-добър контрол на болката и липса на необходимост от употреба на опиоидни аналгетици[48,49]. Освен това, развитието на миниинвазивни хирургични техники като лапароскопска и робот-асистирана хирургия води до значително редуциране на постоперативния морбидитет и морталитет[50,51]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Наблюдаваме значителен напредък в диагностиката и терапията на хроничния панкреатит през последното десетилетие. MRI и EUS демонстри-

рат висока диагностична точност и дават възможност за прецизна ранна диагностика на заболяването и определяне на стадия на фиброзата. Уточняване на фокални лезии на фона на ХП също бележи значителен прогрес със приложението на DWI MRI, контраст-усилена EUS, EUS-еластография и възможностите за биопсия под ехоендоскопски контрол. Коректната селекция на пациентите, заедно с развитието на ендоскопските и хирургични техники, са определящи за оптимални терапевтични резултати при минимален процент усложнения и смъртност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Steer ML, Waxman I, Freedman S. Chronic pancreatitis. N Engl J Med. 1995;332(22):1482–1490.

2.Whitcomb DC, Frulloni L, Garg P, et al.

Chronic pancreatitis: an international draft consensus proposal for a new mechanistic definition. Pancreatology.

2016;16(2):218–224.

3. Anaizi A, Hart PA, Conwell DL. Diagnosing chronic pancreatitis. Dig Dis Sci. 2017;62(7):1713–1720.

4. Sarner M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut. 1984;25 (7):756–759.

5. Dominguez-Munoz JE, Drewes AM, Lindkvist B, et al. Recommendations from the United European gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis. Pancreatology. 2018;18(8):847–854.

6. Cote GA, Smith J, Sherman S, et al.

Technologies for imaging the normal and diseased pancreas. Gastroenterology.

2013;144:1262–1271.

7. Frøkjær JB, Akisik F, Farooq A, et al.

Guidelines for the diagnostic cross sectional imaging and severity scoring of chronic pancreatitis. Pancreatology.

2018;18(7):764–773.

8. Trikudanathan G, Walker SP, Munigala S, et al. Diagnostic perfor- mance of contrast-enhanced MRI with secretin-stimulated MRCP for non-calcific chronic pancreatitis: a comparison with histopathology. Am J Gastroenterol.

2015;110:1598e606.

9. Manfredi R, Costamagna G, Brizi MG, et al. Severe chronic pancrea- titis versus suspected pancreatic disease: dynamic MR cholangio- pancreatography after secretin stimulation. Radiology.

2000;214:849–855.

10. Sai JK, Suyama M, Kubokawa Y, et al. Diagnosis of mild chronic pancreatitis (Cambridge classification): comparative study using secretin injection-magnetic resonance cholangiopancreatography and endoscopic retrograde pancreatography. World J Gastroenterol. 2008;14(8):1218–1221.

11. Whitcomb DC, Shimosegawa T, Chari ST, et al. International con- sensus statements on early chronic pancreatitis. Recommendations from the working group for the international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the international association of pancreatology, American

pancreatic association, Japan pancreas society, pancreasfest working group and european pancreatic club. Pancreatology. 2018; Epub ahead of print. pii: S1424-3903(18)30113-3. DOI:10.1016/j. pan.2018.05.008.

12. Fujita N, Nishie A, Asayama Y, et al. Intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging for assessment of chronic pancreatitis with special focus on its early stage. Acta Radiol.

2019;2:284185119872687. Epub ahead of print.

13. Tirkes T, Lin C, Fogel EL, et al. T1 mapping for diagnosis of mild chronic pancreatitis. J Magn Reson Imaging. 2017;45 (4):1171–1176.

14. Schelbert EB, Messroghli DR. State of the art: clinical applications of cardiac T1 mapping. Radiology. 2016;278:658–676.

15. Tirkes T, Lin C, Cui E, et al. Quantitative MR evaluation of chronic pancreatitis: extracellular volume fraction and MR relaxometry. AJR Am J Roentgenol.

2018;210(3):533–542.

16. Niu X, Das SK, Bhetuwal A, et al. Value of diffusion-weighted imaging in distinguishing pancreatic carcinoma from mass-forming chronic pancreatitis: a meta-analysis. Chin Med J (Engl).

2014;127(19):3477–3482.

17. Wang M, Gao F, Wang X, et al. Magnetic resonance elastography and T1 mapping for early diagnosis and classification of chronic pancreatitis. J Magn Reson Imaging. 2018;14. Epub ahead of print.

DOI:10.1002/jmri.26008 18. Jones SN, Lees WR, Frost RA. Diagnosis and grading of chronic pancreatitis by morphological criteria derived by ultrasound and pancreatography. Clin Radiol.

1988;39:43–48.

19. Conwell DL, Lee LS, Yadav D, et al.

American pancreatic association practice guidelines in chronic pancreatitis: evidence-based report on diagnostic guidelines. Pancreas. 2014; 43:1143-1162 20. Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointest Endosc.

2009;69(7):1251–1261.

21. Yamashita Y, Tanioka K, Kawaji Y, et al. Utility of elastography with endoscopic ultrasonography shear-wave measurement for diag- nosing chronic pancreatitis. Gut Liver. 2019 Nov 15 [Epub ahead of

print]. DOI:10.5009/gnl19170.

22. Kuwahara T, Hirooka Y, Kawashima H, et al. Quantitative diagnosis of chronic pancreatitis using EUS elastography. J Gastroenterol. 2017;52:868–874.

23. Fritscher-Ravens A, Brand L, Knöfel WT, et al. Comparison of endo- scopic ultrasound-guided fine needle aspiration for focal pancrea- tic lesions in patients with normal parenchyma and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol.

2002;97(11):2768–2775.

24. Varadarajulu S, Tamhane A, Eloubeidi MA, et al. Yield of EUS-guided FNA of pancreatic masses in the presence or the absence of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc. 2005;62(5):728–736.

25. Kurita Y, Kuwahara T, Hara K, et al.

Features of chronic pancreatitis by endoscopic ultrasound influence the diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of small pan- creatic lesions. Dig Endosc.

2020;32(3):399–408.

26. van Riet PA, Larghi A, Attili F, et al.

A multicenter randomized trial comparing a 25-gauge EUS fine-needle aspiration device with a 20-gauge EUS fine-needle biopsy device. Gastrointest Endosc.

2019;89(2):329–339.

27. Harmsen FR, Domagk D, Dietrich CF, et al. Discriminating chronic pancreatitis from pancreatic cancer: contrast-enhanced EUS and multidetector computed tomography in direct comparison .

Endosc Ultrasound. 2018;7(6):395–403.

28. Gheonea DI, Streba CT, Ciurea T, et al.

Quantitative low mechanical index contrast-enhanced endoscopic ultrasound for the differential diagnosis of chronic pseudotumoral pancreatitis and pancreatic cancer. BMC Gastroenterol. 2013;3:2.

29. Saftoiu A, Vilmann P, Dietrich CF, et al. contrast-enhanced harmo- nic EUS in differential diagnosis of focal pancreatic masses (with videos). Gastrointest Endosc. 2015;82(1):59–69.

30. Drewes AM, Bouwense SAW, Campbell CM, et al. Working group for the International (IAP – APA – JPS – EPC) consensus guidelines for chronic pancreatitis. guidelines for the understanding and management of pain in chronic pancreatitis. Pancreatology.

31. Ahmed Ali U, Jens S, Busch OR, et al. Antioxidants for pain in chronic pancreatitis.

Cochrane Data-

base Syst Rev. 2014;(8): CD008945.

DOI:10.1002/14651858.CD008945.pub2 32. Talukdar R, Lakhtakia S, Nageshwar Reddy D, et al. Ameliorating effect of antioxidants and pregabalin combination in pain recurrence after ductal clearance in chronic pancreatitis: results of a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Gastroenterol Hepatol.

2016;31(9):1654–1662.

33. Löhr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, et al. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterol J. 2017;5:153–199.

34. de la Iglesia-garcía D, Huang W, Szatmary P, et al. NIHR pancreas biomedical research unit patient advisory group. efficacy of pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Gut. 2017;66(8):1354–1355 35. Hamano K, Noda A, Ibuki E, et al. Oral litholysis in patients with chronic calcific pancreatitis unresponsive to or ineligible for extracorporeal shock wave lithotripsy and endoscopic therapy. Digestion.

2019;100(1): 55-63 36. Dumonceau JM, Delhaye M, Tringali A, et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline – updated August 2018. Endoscopy.

2019;51:179–193.

37. Kozarek RA, Ball TJ, Patterson GJ. Endoscopic approach to pancrea- tic duct calculi and obstructive pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1992;87:600–603.

38. Tadenuma H, Ishihara T, Yamaguchi T, et al. Long-term results of extracorporeal shockwave lithotripsy and endoscopic therapy for pancreatic stones. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:1128–1135.

39. Gerges C, Pullmann D, Bahin F, et al. SpyGlass DS-guided lithotripsy for pancreatic duct stones in symptomatic treatment-refractory chronic calcifying pancreatitis. Endosc Int Open.

2019;7(2):E99– E103.

40. Dumonceau JM, Tringali A, Papanikolaou IS, et al. Endoscopic biliary stenting: choice of stents and results: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) clinical guideline – Updated October 2017. Endoscopy. 2018;50:910–930.

41. Tringali A, Bove V, Vadalà Di Prampero

SF, et al. Long-term follow-up after multiple plastic stenting for refractory pancreatic duct strictures in chronic pancreatitis. Endoscopy. 2019;51 (10):930–935.

42. Sauer B, Talreja J, Ellen K, et al. Temporary placement of a fully covered self-expandable metals stent in the pancreatic duct for management of symptomatic refractory chronic pancreatitis: preliminary data (with videos). Gastrointest Endosc. 2008;68:1173–1178.

43. Cahen DL, Van der Merwe SW, Laleman W, et al. A biodegradable noncovered self-expandable stent to treat pancreatic duct strictures in chronic pancreatitis: a proof of principle. Gastrointest Endosc.

2018;87:486–491.

44. Anderloni A, Fugazza A, Maroni L, et al. New biliary and pancreatic biodegradable stent placement: a single-center, prospective, pilot study (with video).

Gastrointest Endosc. 2020. [epub ahead of print]. DOI:10.1016/j.gie.2020.02.049.

45. Itoi T, Kasuya K, Sofuni A, et al. Endoscopic ultrasonography-guided pancreatic duct access: techniques and literature review of pancreatography, transmural drainage and rendezvous techniques. Dig Endosc. 2013;25(3):241–252.

46. Krafft MR, Nasr JY. Anterograde endoscopic ultrasound-guided pancreatic duct drainage: a technical review. Dig Dis Sci. 2019;64 (7):1770–1781.

47. Levy MJ, Topazian MD, Wiersema MJ, et al. Initial evaluation of the efficacy and safety of endoscopic ultrasound-guided direct ganglia neurolysis and block. Am J Gastroenterol. 2008;103:98–103.

48. Yang CJ, Bliss LA, Schapira EF, et al.

Systematic review of early surgery for chronic pancreatitis: impact on pain, pancreatic func- tion, and re-intervention. J Gastrointest Surg. 2014;18(10):1863e9.

49. Ahmed Ali U, Nieuwenhuijs VB, van Eijck CH, et al. Clinical outcome in relation to timing of surgery in chronic pancreatitis: a nomogram to predict pain relief.

Arch Surg. 2012;147(10):925e32.

50. Kilburn DJ, Chiow AKH, Leung U, et al.

Early experience with laparoscopic frey procedure for chronic pancreatitis: a case series and review of literature. J Gastrointest Surg. 2017;21(5):904–909.

51.Balduzzi A, Zwart MJ, Kempeneers RM, et al. Robotic lateral pancreaticojejunostomy for chronic pancreatitis. J Vis Exp. 2019; (154): e60301.

[www.medmag.bg ] 47

УРОЛОГИЯ

М. Дойков, д.м. Катедра по урология и обща медицина, МУ – Пловдив Клиника по урология, УМБАЛ „Каспела“ – Пловдив

Съвременни методи за лечение при симптоми на доброкачествена простатна хиперплазия

През последните десет години има много спорове относно значението на доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ) и за обструкцията на долните пикочни пътища, до която тя довежда. Всъщност липсата на припокриване на симптомите при пациенти с доказана уринарна обструкция показва, че в патогенезата на симптомите на долните пикочни пътища (СДПП) при мъже над 50-годишна възраст участват различни фактори. Доброкачествената простатна хиперплазия, свръхактивността на пикочния мехур, хипоконтрактилитета на детрузора и тяхната връзка с еректилната дисфункция, в съвременната урология се считат за част от един и същ патофизиологичен процес при възрастния мъж. Обяснението би могло да бъде непрекият ефект на стареенето върху функцията на пикочния мехур (Nandeesha, 2008). Тези задълбочени дискусии накараха уролозите да се съсредоточат върху лечението на симптомите при ДПХ, а не върху самато доброкачествено уголемяване, което може просто да е следствие или проява на стареене.

КОНСЕРВАТИВНО ЛЕЧЕНИЕ Доброкачествената простатна хиперплазия е социално значимо заболяване, засягащо качеството на живот. Усложненията на ДПХ като неотложен позив за уриниране или остра задръжка на урината не се срещат твърде често като по-голямата част от пациентите остават с леки до умерени симптоми във времето.

урината (Roehrborn, 2010). Ефективността на лечението за облекчаване на симптомите при уриниране може да бъде измерена чрез специално разработена скала - „Международен простатен симптоматичен индекс“ (МПСИ) (Фиг. 1). Промените в резултата на МПСИ обикновено трябва да са по-големи от 3 точки, за да бъдат почувствани от пациентите.

Целта на медикаментозното лечение е да облекчи уринарните симптоми, явяващи се при ДПХ. Редица проучвания показват, че лекарствените препарати ефективно предотвратяват усложнения като често уриниране, императивен позив за уриниране или остра задръжка на

Медикаментозната терапия е разделена на лечение с алфа-адренергични антагонисти, 5-алфа редуктазни инхибитори и фитопрепарати. Комбинациите от алфа-адренергични антагонисти и 5-алфа редуктазни инхибитори, както и от алфа-адренергични антагонисти и антимуска-

48 І Medical Magazine | юли 2020

ринов агент също са възприети като ефективно средство за лечение на симптомите на долните пикочни пътища. Алфа-адренергични антагонисти Алфа-1 и алфа-2 рецепторите са широко разпространени в гладката мускулатура на простатната жлеза. Действието на алфа-адренергичните антагонисти върху тези рецептори води до намаляне в стеснението на уретрата и засилване на притока на урината. Алфа-2 рецепторите са пресинаптични и регулират освобождаването на норепинефрин с последваща релаксация на гладката мускулатура. Алфа-1 рецепторите са постсинаптични и стимулират освобождаването на невротрансмите-

Фиг. 1 Международен простатен симптоматичен индекс

ри. Те се класифицират като a1A (в гладката мускулатура на простатата), a1B (в гладката мускулатура на артериите и вените) и a1D (в пикочния мехур). Ефикасността на алфа-блокерите зависи от различните им рецепторни афинитети. Блокадата на a1A рецепторите подобрява уринирането, a1B блокадата води до намалена периферна резистентност и е отговорна за страничните ефекти на постурална хипотония и замаяност, а блокадата на a1D рецепторите действа срещу симптоми на дразнене в пикочният мехур (Price, 1993). Въпреки това комбинираното блокиране както на a1A, така и на a1D рецепторите осигурява по-добри резултати при повлияване на симптомите на ДПХ. Понастоящем уролозите, следвайки световните тенденции за най-малко странични реакции от препаратите, използват така наречените алфа-блокери от „второ“ и „трето“ поколение. Доксазозин и алфузозин са специфични a1 блокери с малко a2 активност. Те подобряват симптомите на долните пикочни пътища с някои съдови вторични ефекти. Редът за селективност на рецепторите за алфа

блокери от второ поколение е a1A = a1B = a1D (Shibata, 1995). Алфа-блокери от трето поколение (тамсулозин: a1A = a1D > a1B и силодозин: a1A > a1D >> a1B) са много специфични за a1A простатни рецептори. Теоретично те трябва да предоставят най-добрия ефект върху уринирането с възможно най-малко съдови оплаквания (Lyseng-Williamson, 2002). Ефективност на алфа-блокерите Тамсулозинът е алфа-блокер, който в днешно време бива най-често предписван от уролозите. Клиничните проучвания показват, че този препарат, в сравнение с плацебо, подобрява значително симптомите измерени по скалата на МПСИ (Lepor, 1998). Най-честите отчетени нежелани лекарствени реакции са: виене на свят (5%) и ретроградна еякулация (8%) (Van Dijk, 2006). Силодозинът е най-новият алфа-блокер и се счита за най-специфичен към a1A рецепторите. Независимо от това, в сравнение с тамсулозин, не се наблюдават статистически значими разлики в повлияване на симптомите при обструкция на долните пикоч[www.medmag.bg ] 49

УРОЛОГИЯ

ни пътища. Средното подобрение (измерено по МПСИ) е значително по-добро от плацебо, но степента на еякулаторна дисфункция е много висока (22.3%) (Kawabe, 2006). Инхибитори на 5-алфа редуктаза Циркулиращият тестостерон, в неговата активна форма – дихидротестостерон, влияе на растежа на простатата. В простатната жлеза тестостеронът претърпява метаболитна конверсия в дихидротестостерон, който се медиира от 5-алфа редуктaзните ензими. Дихидротестостеронът образува комплекс с андрогенния рецептор и се транспортира до ядрото на простатната клетка, за да участва в сложния акт на модификация на генната експресия. Това води до растеж на простатната жлеза и до статичния компонент на ДПХ. Финастерид и дутастерид са лекарства, които специфично инхибират ензимите на 5-алфа редуктаза. Тези 5-алфа редуктазни инхибитори блокират производството на дихидротестостерон и индуцират намаляване на обема на простатата. Има два 5-алфа редуктазни изоензима: тип 1 се наблюдава най-вече в черния дроб и кожата, но малко количество се открива и в простатата. Тип 2 се намира в простатната жлеза и се смята, че играе значителна роля за нарастването на обема й. Финастеридът инхибира специфично изоензим тип 2, докато дутастерид инхибира както тип 1, така и тип 2. Едно от най-значимите клинични проучвания, използващо терапия с финастерид за ДПХ, включва общо 3 040 мъже с умерена до тежка обструкция (McConnell, 1998). Те са участвали в двойно сляпо плацебо контролирано проучване, рандомизирано на финастерид или плацебо за 4-годишен период. В сравнение с плацебо, групата на финастерид има два пъти по-голямо намаление на резултата измерен с МПСИ и 1.7 мл/с. по-добра скорост на уриниране при урофлоуметрия. Отчетеното намаление на обема на простатата е близо 32%. За първи път е било възможно да се демонстрира, че дългосрочната терапия с 5-алфа редуктазни инхибитори може да промени кардинално симптомите при ДПХ. В действителност, в сравнение с плацебо, финасте50 І Medical Magazine | юли 2020

рид има 57% намаление на риска от развитие на остро задържане на урина и 55% намаление в необходимостта от извършване на операция. При мъже с размер на простатата по-голям от 70 милилитра, намаляването на риска е близо 70%. Подобно на финастерид, дутастерид се свързва със значимо намаляване на обема на простатата, намаляване на симптомите и увеличаване на „Qmax“ при урофлоуметрия. Наблюдава се и намаляване на риска от извършване на операция. Нежеланите странични ефекти на инхибиторите на 5-алфа редуктазата са импотентност (5.1%), загуба на либидо (2.6%) и еякулаторна дисфункция (1.7%). Гинекомастия се наблюдава при 1.8% от случаите (McConnell, 1998). Комбинирана терапия Целта на комбинацията от 5-алфа редуктазни инхибитори и алфа-блокери е да се намали тонусът на гладката мускулатура на простатата (алфа-блокери), като същевременно се постига намаляване на обема й (5-алфа редуктазни инхибитори). В голямо четиригодишно проучване, обхващащо 3 047 пациенти със симптоми на долните пикочни пътища в 4 насоки - плацебо, доксазозин, финастерид и комбинация, комбинираната терапия довежда до най-голямото намаляване на риска за клинична изява на симптомите на долните пикочни пътища и на прогресия в размера на простатата (McConnell, 2003). В друго значимо моноцентрично проучване наречено „CombAT“, насочено към група пациенти с ДПХ, детайлно е разгледан резултатът от лечението с тамсулозин (0.4 мг), дутастерид (0.5 мг) или комбинация от двете. Комбинираната терапия значително превъзхожда тамсулозин, но не и дутастерид за намаляване на риска от остро задържане на урина или предотвратяване на хирургична намеса. За сметка на това комбинираната терапия е значимо по-добра както от тамсулозин, така и от дутастерид, когато се говори за намаляване риска от клинична прогресия на ДПХ (Roehrborn, 2010). Друга, по-съвременна комбинирана терапия е съчетанието на алфа-блокер с антимускаринов агент (Солифенацин). Тя подобрява симптомите на долните пикочни пъти-

ща (СДПП), произтичащи както от простатата (симптоми на изпразване), така и от пикочния мехур (симптоми на съхранение). Според мащабното проучване „EpiLUTS“, включващо 14 139 мъже над 40-годишна възраст, 49% от мъжете със СДПП съобщават за комбинирани симптоми, свързани както с простатата, така и с пикочния мехур (Sexton CC, et al. BJU Int 2009). Друго проучване показва, че само една трета от пациентите с комбинирана симптоматика (симптоми на изпразване и симптоми на съхранение) се повлияват от монотерапия с алфа-блокери.

(Lee JY, et al. BJU Int 2004). Комбинацията от Тамсулозин (0.4 мг) и Солифенацин (6 мг) повлиява СДПП, произтичащи както от простатата, така и от пикочния мехур, подобрява качеството на живот, сън и общото благополучие на пациентите, (Van Kerrebroeck P. Eur Urol 2013), като е включена и в стандартите на Европейската Асоциация по Урология (EAU) 2020. ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Острото задържане на урина или наличието на конкременти в пикочния мехур, със и без хематурия, се считат за абсолютни показания за оперативно лечение на простатната жлеза. Въпреки това наскоро бе прието тези пациенти първо да се лекуват с алфа-блокери или 5-алфа редуктазни инхибитори и на втори етап да се прибегне към оперативна интервенция (Chapple, 2006; Lucas, 2005). Трансуретрална резекция на простатата (ТУРП) Този вид ендоскопска техника е изключитено ефективна и безпоасна и се счита за златен стандарт в хирургичното лечение на ДПХ. Петгодишният риск от повторна операция след ТУРП е 5.8% и само 6% след 10 години (Wasson, 2000). Средният спад на резултата, измерен чрез МПСИ е около 70%. Повече от 90% от пациентите имат „Qmax“ при урофлоуметрия по-голям от 15 мл/с.

(Thomas, 2005). Изключитено интересен е фактът, че около 20% от пациентите, подложени на ТУРП са недоволни от резултата си (Mishriki, 2008). Като усложнения на ТУРП могат да бъдат приети: ретенция на урината (5.8%), инфекция на пикочните пътища (3.6%), ретроградната еякулация (2%) и еректилната дисфунк-

ция (0.9%). Класическата отворена аденомектомия е процедурата на избор за пациенти с голям обем на простатата жлеза. Тя може да бъде извършена чрез ретропубичен или супрапубичен достъп. Резултатите са подобни на тези получени при ТУРП. Усложненията, до които може да доведе този тип оперативна техника, са ретроградна еякулация и постоперативен кръвоизлив. ЛАЗЕРТЕРАПИЯ Лазертерапията е модерната алтернатива на ТУРП за хирургично лечение на ДПХ. При този метод почти не се наблюдава кървене. Това може да се отчете като значително предимство, особено за пациенти с коморбидитет. Лазерите, които най-често се използват за ендоскопско лечение при доброкачествена простатна хиперплазия са: Холмиум лазер – с него се извършва енуклеация на жлезата (HoLEP) и Зелен лазер (Greenlight KTP - калиев титанил-фосфат). Тулиум лазерът е друг вид изключително модерен и иновативен източник на енергия, използван в урологичната практика за лечение на ДПХ. С него може да се извършва както енуклеация, така и вапоризация на простатната жлеза. Лазерното лечение на простатата има своето най-големо предимство при пациенти, провеждащи перорална антикоагулантна терапия, като при тях почти не се наблюдава кървене или нужда от кръвопреливане (Reich, 2005; Kabalin, 1997). Важно е да се отбележи, че този вид ендоскопско лечение е показан при всички пациенти с ДПХ без значение от големината на простатната желза. Средното оперативно време е около 90 минути, а катетърът, поставен в края на операцията обикновено се отстранява след 24 до 36 часа. В едно от проучванията, обхванали пациенти след ендоскопско лазерно лечение на простатата, средната стойност на резултата, измерен чрез МПСИ намалява от 19 на 7 точки, а „Qmax“ при урофлоуметрия има подобрение от 7.9 до 18.9 мл/с (Sandhu, 2004). Резултатите, получени при лечение на доброкачествената простатна хиперплазия и с двата типа лазери са съпоставими с тези при лечение с биполярна резекция (ТУРП), въпреки че дългосрочни сравнителни резултати все още липсват (Westenberg, 2004; Gilling, 2008). [www.medmag.bg ] 51

УРОЛОГИЯ

ДРУГИ МИНИМАЛНО ИНВАЗИВНИ МЕТОДИ НА ЛЕЧЕНИЕ Непрекъснато се разработват нови минимално инвазивни методи за лечение на ДПХ. Такива техники са: трансуретрална микровълнова терапия (ТУМТ) и трансуретрална иглена аблация (ТУИА). Резултатите от тези минимално инвазивни методи са все още не добре проследени и не може да се даде точна оценка

на възможностите, които предлагат при лечението на ДПХ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ През последните четирдесет години лечението на доброкачествената простатна хиперплазия, заболяване засягащо над 60% от възрастните мъже, има настъпателно развитие и осъвременяване, повлияно от редица технологични открития. Съвре-

менното медикаментозно лечение показва своите отлични резултати и води до значимо намаление в броя на извършваните операции. Въпреки това, ДПХ остава социално значимо заболяване, което провокира световната урологична общност да продължи своето търсене на нови още по-ефективни диагностични и лечебни методи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Chapple CR, Roehrborn CG: A shifted paradigma for the further understanding, evaluation and treatment of lower urinary tract symptoms in men: Focus on the bladder. Eur Urol 49:651658, 2006 2. Gilling PJ, Aho TF, Frampton CF, et al: Holmium laser enucleation of the prostate: Results at 6 years. Eur Urol 53:744-749, 2008 3. Kabalin JN, Mackey MJ, Cresswell MD, et al: Holmium: YAG laser resection of prostate (HoLRP) for patients in urinary retention. J Endourol 11:291293, 1997 4. Kawabe K, Yoshida M, Homma Y: Silodosin, a new alpha1A-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: Results of a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men. BJU Int 98:1019-1024, 2006 5. Lepor H: Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsu-losin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator Group. Urology

52 І Medical Magazine | юли 2020

51:892-900, 1998 6. Lucas MG, Stephenson TP, Narqund V: Tamsulosin in the manage-ment of patients in acute urinary retention from benign prostatic hyperplasia. BJU Int 95:354-357, 2005 7. Lyseng-Williamson KA, Jarvis B, Wagstaff AJ: Tamsulosin: An update of its role in the management of lower urinary tract symptoms. Drugs 62:135167, 2002 8. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finaster-ide Long-Term Efficacy and Safety Study Group. New England Journal of Medicine 338:557-563, 1998 9. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al: The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 349:2387-2398, 2003 10. Mishriki SF, Grimsley SJS, Nabi G,

et al: Improved quality of life and enhanced satisfaction after TURP: Prospective 12-year follow-up study. Urology 72:322-328, 2008 11. Nandeesha H: Benign prostatic hyperplasia: Dietary and metabolic risk factors. Int Urol Nephrol 40:649-656, 2008 12. Price DT, Schwinn DA, Lomasney JW, et al: Identification, quanti-fication, and localization of mRNA for three distinct alpha 1 adre-nergic receptor subtypes in human prostate. J Urol 150:546-551, 1993 13. Reich O, Bachmann A, Siebels M, et al: High power (80 W) potassium-titanyl-phosphate laser vaporization of the prostate in 66 high risk patients. J Urol 173:158-160, 2005 14. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al: The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4 year results from the CombAT study.

Eur Urol 57:123-131, 2010

15. Sandhu JS, Ng C, Vanderbrink BA, et al: High-power potassium-titanyl-phosphate photoselective laser vaporization of prostate for treatment of benign prostatic hyperplasia in men with large prostates. Urology 64:11551159, 2004 16. Shibata K, Foglar R, Horie K, et al: KMD-3213, a novel, potent, alpha 1a-adrenoceptor-selective antagonist: Characterization using recombinant human alpha 1-adrenoceptors and native tissues. Mol Pharmacol 48:250-258, 1995 17. Thomas AW, Cannon A, Bartlett E, et al: The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urody-namic followup of transurethral resection of prostate for bladder outlet obstruction. J Urol 174:1887-1891, 2005 18. van Dijk MM, de la Rosette JJ, Michel MC, et al: Effects of alpha(1)-adrenoceptor antagonists on male sexual function. Drugs 66:287-301, 2006 19. Wasson JH, Bubolz TA, Lu-Yao

GL, et al: Transurethral resection of the prostate among Medicare beneficiaries: 1984 to 1997. J Urol 164:12121215, 2000 20. Westenberg A, Gilling P, Kennett K, et al: Holmium laser resection of the prostate versus transurethral resection of the prostate: Results of a randomised trial with 4-year minimum long-term followup. J Urol 172:616619, 2004 21. Lee J., Kim H., Lee S. et al. Comparison of doxazosin with or without tolterodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and overactive bladder BJU 2004; 94: 817-820 22. Sexton C., Coyne K., Kopp Z. et al.

The overlap of storage, voiding and postmicturition symptoms and implications for treatment seeking in the USA, UK and Sweden: EpiLUTS BJU Int 2009; 103: 12–23 23. EUA Guidelines: Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO)

Лекува симптомите, произхождащи както от пикочния мехур, така и от простатата1

Комбинирано действие срещу СДПП/ДПХ * Само за медицински специалисти Дата на изготвяне на материала: Декември 2019. VESOM_2019_0038_HBR. 1Van Kerrebroeck P, et al. Eur Urol 2013; 64(6): 1003–1012. Везомни 6 mg/0,4 mg таблетки с изменено освобождаване / Vesomni 6 mg/0,4 mg modified release tablets Всяка таблетка съдържа слой от 6 mg солифенацинов сукцинат (solifenacin succinate), съответстващ на 4.5 mg солифенацин (свободна база) и слой от 0,4 mg тамсулозинов хидрохлорид (tamsulosin hydrochloride), съответстващ на 0,37 mg тамсулозин (свободна база). Терапевтични показания: Лечение на умерени до тежки симптоми на съхранение (неотложност, повишена честота на уриниране) и симптоми на изпразване, свързани с доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) при мъже, които отговарят неадекватно на лечение с монотерапия. Притежател на разрешението за употреба: Astellas Pharma d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, Словения Номер на разрешението за употреба 20140211 Дата на последно одобрение на КХП: 02 юли 2018 По лекарско предписание. Преди да предпишете това лекарство, моля, запознайте се с пълната Кратка характеристика на продукта,която съдържа цялата информация за лекарствения продукт. За пълна информация: Астелас Фарма ЕООД, 1784 София, Бул. „Цариградско шосе” № 90, Офис сграда Капитал форт, етаж 11, тел.: 028625372

Vesomni: solifenacin и tamsulosin OCAS, обединени в една таблетка за лечение на пациенти със СДПП/ДПХ Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена в пълната кратка характеристика на продукта на уебсайта наИзпълнителна агенция по лекарствата: https:// www.bda.bg/bg/ и е достъпна при сканиране на QR кода или на: https://www.bda.bg/images/ stories/documents/bdias/2018-07-05-111199.pdf За допълнителна информация относно лекарствените продукти на Астелас, моля изпратете запитване на адрес:medinfo.hbr@astellas.com

VESOM_2019_0038_HBR

Нежеланите лекарствени реакции трябва да се докладват. Съобщавайте за нежелани лекарствени реакции на Astellas чрез email до:pharmacovigilance_bg@astellas.com, по факс на +359 (0)2 862 53 77, или се свържете с офиса на Astellas локално. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, Teл.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg. * СДПП/ДПХ е симптоми на долните пикочни пътища доброкачествена простатна хиперплазия

АНГИОЛОГИЯ

А. Фърънджъ, М. Станева Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: варикофлебит, тромбофлебит, дълбока венозна тромбоза, белодробна тромбоемболия, варикоза.

Повърхностна венозна тромбоза диагностика и лечение Повърхностната венозна тромбоза (ПВТ) или повърхностният тромбофлебит е възпаление на повърхностна вена и околната ѝ тъкан („флебит”), придружено с тромбообразуване в лумена на вената. Клиничната картина често е доброкачествена, самоограничаваща се и се изразява в зачервяване, повишена локална температура, палпаторна болезненост, лек оток и образуване на втвърдяване по протежение на вената. В повечето случаи тя е достатъчна, за да се постави диагноза. Необходими са допълнителни тестове и изследвания, за да се уточни фиксацията, посоката на разпространение на тромбозата и вероятността от тромбоемболични усложнения (дълбока венозна тромбоза или белодробен тромбоемболизъм). Лечението на ПВТ включва: хепарин - локално; нестероидни противовъзпалителни средства – перорално, локално; прилагането на антикоагуланти в профилактични или лечебни дози; венотоници; антибиотична терапия при септични тромбофлебити; движение с еластични чорапи. Понякога се налага и хирургично лечение - лигатура на v. saphena magna, която се препоръчва, когато тромбозата асцендира до сафено-феморалното съустие или във v. femoralis communis.

Повърхностна венозна тромбоза (ПВТ, повърхностен тромбофлебит) е възпаление на повърхностна вена и околната ѝ тъкан („флебит”), придружено с тромбообразуване в лумена на вената. По-често се среща в долните крайници и засяга от 3 до 11% от общата популация. Тромбофлебитът може да се усложни в дълбока венозна тромбоза в 6 до 40% от случаите, да води до асимптоматична белодробна тромбемболия (БТЕ) в 20 до 33% или симптоматична БТЕ в 2 до 13%[8]. Рискът от ДВТ е по-голям, когато тромбът достига близо до сафено-феморалното съустие, сафено-поплитеалното съустие или до инсуфициентна перфорантна вена на долен крайник. Дълбока венозна тромбоза (ДВТ) е заболяване, при което се формира тромб в лумена на дълбока вена. Това предизвиква вторична възпалителна реакция, която постепенно обхваща венозната стена, тромба и перивенозните тъкани. Тромбът или част от него може да се откъсне и с кръвния ток да стигне до белодробната артерия или нейните клонове. Този феномен се нарича белодробен тромбемболизъм (БТЕ)[1,2]. Венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) е обобщено название за етиопатогенетично свързаните етапи на единния болестен 54 І Medical Magazine | юли 2020

процес - тромбоза на периферна дълбока вена (дълбока венозна тромбоза), емболизация и тромбоза на клон на белодробна артерия (БТЕ)[1,2]. ЕТИОЛОГИЯ И РИСКОВИ ФАКТОРИ Има много заболявания и състояния, които могат да причинят или да повишат риска от тромбообразуване. Рискови фактори за развитие на тромбофлебит може да бъде едно или комбинация от следните състояния: • варикозни вени на долни крайници • онкологични заболявания • ятрогенни рискови фактори (венозна пункция, поставяне на венозен катетър) • бременност и пуерпериум • орална контрацепция и хормонотерапия • имобилизация и продължително пътуване • имунологични синдроми (Синдром на Trousseau, Lemièrre или Mondor) • възпалителни заболявания • вродени и/или придобити тромбофилии • хематологични заболявания (левкози, полицитемия) и др.

• битови травми • ухапване или ужилване от насекоми

ПАТОГЕНЕЗА Патогенезата на тромбофлебита се свързва с тромбообразуване в лумена на вените и се включва триадата на Вирхов: • промени на съдовата стена – увреждане на интимата на съдовата стена • промени в кръвотока – забавяне, хипоперфузия и стаза • нарушения на хемостазата, водещи до повишена съсирваемост на кръвта – хиперкоагулация ФОРМИ НА ТРОМБОФЛЕБИТА Мигриращ тромбофлебит – характеризира се с „прескачане" или смяна на локализацията на тромба в същия крайник, в друг крайник или други места на тялото. Етиологията за развитието на мигриращ тромбофлебит е неясна. Характерно за мигриращия тромфолебит е, че се среща по-често при пациенти с онкологични заболявания, васкулити - полиартериитис нодоза или облитериращ тромбангиит - болест на Бюргер, алергии, инфекции и др. Септичен тромбофлебит – най-чести причинители са пеницилинорези­ стентен Staphylococcus epidermidis,

Klebsiella spp., ентерококи. Локализацията на гнойния тромбофлебит може да е във v. saphena при варикозни язви, vv. angulares, vv. uterinae, sinus cavernosus, v. umbilicalis при новородени и в клонове на v. portae при възпалителни заболявания на червата. Септичен тромбофлебит може да има и ятрогенен произход при наличие на постоянна канюла, катетър, венозна или паравенозна инжекция. Според локализацията и тежестта съществува опасност от сепсис. Терапията се състои в незабавно отстраняване на причината (канюла, катетър или др.), включване на широкоспектърен антибиотик и антикоагулант. Морбус Мондор или повърхностен торако-абдоминален тромбофлебит е рядка форма, засяга изолирано vv. thoraco-epigastricae, като се наблюдава по-често при жени[3]. ДИАГНОЗА В повечето случаи подробни анамнестични данни и обективното състояние са достатъчни за поставяне на диагнозата тромбофлебит. Необходими са допълнителни тестове и изследвания, за да се уточни фиксацията, посоката на разпространение на тромбозата и вероятността от тромбоемболични усложнения (ВТЕ)[4,5]. КОГА ТРЯБВА ДА СЕ ИЗПОЛЗВАТ ОБРАЗНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ? Компресионният ултразвук (КУС) и цветнокодираната дуплекс сонография (ЦКДС) е метод на избор като неинвазивно и ефективно изследване за поставяне на точна диагноза. С метода се визуализира стената и лумена на вената, както и околните тъкани (Фиг. 1). Определя се нивото на тромбозата, фиксирането към стената (емболоопасност), както и степента на реканализация[9]. Имайки предвид високата честота на ДВТ, съчетана с риск от прогресия на тромбозата и БТЕ, дуплексното сканиране се препоръчва при всички случаи на тромбофлебити на долни крайници. Флебографията не е метод на избор за диагностика на ПВТ. Прилага се рядко, при определени индикации - при пациенти с ДВТ или компресия на вена, при които се предполага, че ще бъде извършена хирургична или ендоваскуларна интервенция на дълбоките вени. Компютър-томографска пулмоангиография. Американският колеж по радиология посочва за „златен стандарт“ компютър-томографска-

Фиг. 1 Подвижен тромб в остиума на v. saphena magna, проминиращ във v. femoralis.

та пулмоангиография при пациенти със съмнение за БТЕ. Скрининг за злокачествено заболяване или хроничен възпалителен процес се препоръчва при пациенти с ПВТ: • която не се свързва с варикозни вени • възходящ тромбофлебит на вена сафена със или без съпътстваща ДВТ или БТЕ • рецидивиращ или идиопатичен ПВТ ЛЕЧЕНИЕ Кога се препоръчва консервативно лечение и кога хирургично лечение? Целта на лечението е облекчаване на локалните симптоми, намаляване на риска от пропагиране на тромба в дълбоките вени, предотвратяване на емболизацията в белите дробове, както и намаляване на риска от рецидиви. Лечението на ПВТ включва: 1) локална терапия: • с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): индометацин и троксерутин, диклофенак диетиламин, диклофенак натрий • хепарин, съдържащи гелове: хепарин натрий (хепароид, лиотон 1000), хепариноид • венотонични кремове: екстракт от див кестен и D-пантенол, диосмин (венасилк), екстракт от лимон (цедралекс) и др.

2) системна терапия: • перорални НСПВС като декскетопрофен, диклофенак натрий • антикоагуланти – нискомолекулен хепарин, витамин К антагонисти (ВКА), директни орални антикоагуланти (ДОАК) • венотоници, съдържащи микронизиран диосмин (Detralex 2х500 мг), немикронизиран диосмин (Phlebodia 600 мг; Dioket 600 мг 1 таблетка дневно.), екстракт от семена на грозде (Endothelon табл. 2х150 мг дневно), калциев добезилат (Doxium) 2х500 мг. дневно; - екстракти от жълт кантарион, залист, жълта комунига - Peflavit, Cyclo-3 fort 3) общи препоръки - ходене, почивка в положение на Trendelemburg (елевация на засегнатия крайник) [www.medmag.bg ] 55

АНГИОЛОГИЯ

Фиг. 2 Алгоритъм за лечение при ПВТ[8]

4) хирургично лечение - лигатура на v. saphena magna в сафено-феморалното съустие и сафенектомия, когато тромбозата асцендира във v. femoralis communis или е до нивото на съустието 5) еластична компресия – след отшумяване на възпалителния процес се препоръчва дозирана компресивна превръзка с еластичен бинт или ластичен чорап II степен (23-32 mmHg) на компресия. По този начин се подпомага фик­ сирането на тромба и ускоряването на венозния отток.

6) В ситуации, при които изолирана ПВТ на горен или долен крайник е причинен от пункция или венозен катетър, с компроментиране на колатералната циркулация и затруднено вливане на осмотични разтвори, се препоръчва отстраняване на причинителя и включване на широкоспектърен антибиотик[6,7]. Решение за консервативно лечение и/или хирургична намеса при ПВТ на долен крайник, с компроментиране на ствола на v. saphena, се взема въз основа на рисковите фактори, фик­ сацията на тромба, локализацията му до дълбока вена, вероятността от ВТЕ, както и дали

обхваща неварикозни или варикозно изменени вени. При ПВТ на неварикозни вени с ангажиране на ствола на вена сафена се препоръчва системната антикоагулантна терапия за намаляване на риска от ВТЕ (Фиг. 2). Антиагрегантната терапия не намира приложение при лечение на ПВТ, ДВТ и БТЕ, предвид особеностите на венозния ендотел и венозния кръвоток, които са с различни характеристики, в сравнение с артериалния ендотел и артериалния кръвоток.

ПРОФИЛАКТИКА Седенето по време на дълъг полет или шофиране с кола може да доведе до оток на глезените и прасците и повишаване риска от тромбофлебит. За да се предотврати тромбообразуването се препоръчва: • Почивка с ходене при продължително пътуване или седене. При полет със самолет или пътуване с влак или автобус се препоръчва ходене по пътеката нагоре и надолу веднъж на всеки час. При шофиране се препоръчва спиране на всеки час за ходене 5 минути.

• Редовно движение на долните крайници. Сгъване на глезените тип „натискане на педали“ най-малко 10 пъти на всеки час.

• Пиене на много вода или други безалкохолни течности, за да се избегне дехидратация.

• Оперативно лечение на варикозните вени на долните крайници.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Андреев A, Ангелов A, Драмов A, Магаев Б, Луканова Д, Петков Д, Горанова Е, Станева М, Дончев Н, Димитров С, Кавръков Т, Захариев Я. Под редакцията на Гиров К, Станкев М. Диагностика и лечение на хронична венозна болест. Клинично ръководство. Издател: БНДСЕХА. София 2013 г. ISBN 978-619-90206-1-6.

2. Гиров К, Пазванска Е. Лечение на дълбока венозна тромбоза.

56 І Medical Magazine | юли 2020

Вторична профилактика на венозен тромбоемболизъм. Клинично ръководство. Трето допълнено издание. София, 2016.

3. Дойчинов, Ал. Болести на венозната система. Клинична ангиология. София, 1992. 256-268 4. de Almeida MJ, Guillaumon AT, Miquelin D, et al. Guidelines for superficial venous thrombosis. J Vasc Bras.

2019;18:e20180105. Published 2019 Nov

20. doi:10.1590/1677-5449.180105 5. Cuschieri J, et al. Guidelines for prevention of venous thromboembolism (VTE). UW Medicine VTE Prophylaxis Taskforce. 2015. VTE Treatment Taskforce. UW Medicine. April 2015. https://depts.washington.edu/anticoag/home/sites/default/files/Management% 20of%20Superficial%20 Vein%20Thrombosis.pdf.

Accessed June 2015.

6. Kearon C, et al: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines, ed 8, Chest 133:454S-545S, 2008.

7. Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, et al. Diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: a joint consensus document from the European Society of Cardiology working groups of aorta and peripheral vascular diseases and

pulmonary circulation and right ventricular function, European Heart Journal, Volume 39, Issue 47, 14 December 2018, Pages 4208–4218.

8. Mustonen P, et al. EBM Guidelines Superficial venous thrombophlebitis.

March 16, 2020. Article ID: ebm00920 (005.035).

9. Pellerito J, Polak J. Introduction to Vascular Ultrasound. Philadelphia, 2012.

АНГИОЛОГИЯ

П. Антова, Цв. Цветанов, М. Станева Клиника по ангиология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ София

Особености на периферната артериална болест на долните крайници при жени Обзор на литературата

Ключови думи: женски пол, скрининг, периферна артериална болест на крайниците.

Периферната артериална болест на крайниците (ПАБ) е третото по честота сърдечно-съдово заболяване (ССЗ) след исхемичната болест на сърцето (ИБС) и мозъчно-съдовата болест (МСБ). Според световната статистика над 200 милиона човека в света са засегнати от ПАБ. Годишно се извършват над 1 милион ампутации на крайници - средно ампутация на всеки 30 секунди. ПАБ продължава да бъде недостатъчно диагностицирана, лекувана и профилактирана, като това се наблюдава в по-голяма степен при жените. Възприемането, че жените страдат по-рядко от ПАБ, може да доведе до намален скрининг, по-късно поставяне на диагноза, както и до по-малко агресивно управление на рисковите фактори в тази група пациенти.

С

ърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водеща причина за заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Около 17.9 милиона души са починали от ССЗ през 2016 г., което представлява 31% от всички смъртни случаи в света, като данните за следващите години са сходни. Редица автори отбелязват, че голяма част от тези заболявания могат да бъдат предотвратени чрез ранна диагностика, модифициране на коригируемите рискови фактори, подобряване на терапията.

Хроничната артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК) представлява клиничен израз на хронична диспропорция между необходимостта от кислород и доставянето му в тъканите на крайника и се дължи на намален магистрален артериален кръвоток (артериална тромбоза и/или стеноза). Наличието на специфични за жените рискови фактори и наличието на редица особености в протичането на ПАБ при тях, определи и нашия интерес към задълбоченото изучаване на наличните разлики свързани с пола.

Периферната артериална болест (ПАБ, peripheral artery disease – PAD) е сборно понятие за група заболявания, които водят до прогресиращи стенози и/или тромбози, или аневризмални разширения на аортата и/или нейните клонове, включващи каротидните артерии, артериите на горните крайници, висцералните артерии и артериите на долните крайници[1].

В основата на ССЗ като цяло, а в частност и на ПАБ на крайниците, е развитието на атеросклерозата. Малко са заболяванията при човека, които са асимптомни за толкова дълго време. Инициалната промяна в съдовата стена може да започне в ранна 20-30 годишна възраст, а клинично да се изяви след няколко десетилетия[1,2,10]. Счита се, че атеросклеротичният процес дълго време

58 І Medical Magazine | юли 2020

остава безсимптомен поради факта, че атеросклеротичната плака създава хемодинамичен проблем едва при развитието на стеноза на артерията над 70%, в което състояние, при натоварване на съответния орган, той реагира със смущение във функцията си и болка. Така според локализацията на процеса се изявява клинично стенокардия, claudicatio intermittens, мозъчнo или чревно „клаудикацио”. Все повече проучвания демонстрират генерализирания, мултифокален характер на атеросклерозата[2,4]. Мултифокалният процес засяга едновременно или последователно всички артерии на човека. ПАБ е хронично заболяване. Броят на болните със засягане на съдовете на крайниците нараства непрекъснато. Тези пациенти се нуждаят от адекватна диагностика, непрекъснато наблюдение, консервативна медикаментозна и немедикаментозна терапия (рехабилитация, психотерапия, обучение за промяна на начина

Фиг. 1 Тенденции за включване на жени в сърдечно-съдови клинични проучвания за периода 19972017 г.[6]

на живот и модификация на рисковите фактори), както и своевременна реваскуларизация (оперативна и/или ендоваскуларна) с цел превенция на бъдещи усложнения като инвалидизиращо клаудикацио или загуба на крайник. ОБЗОР НА ЛИТЕРАТУРАТА В България, както и по света, ПАБ при жените продължава да бъде недостатъчно диагностицирана, лекувана и профилактирана и остава основен проблем на здравеопазването както у нас, така и по света. На територията на България няма проведено проучване за ПАБ с установяване на разликите в протичането на заболяването сред жени и мъже. Няма изграден модел за ранна диагностика и лечение на заболяването при жените. В редица публикации се обръща внимание на факта, че жените не присъстват достатъчно в провежданите проучвания относно периферната артериална болест. Някои автори отбелязват по-агресивно протичане на ПАБ на крайниците при жените след менопауза, свързано с отпадането на протективната роля на половите хормони. Отдава се значение на съпътстващите заболявания като остеопороза, артропатии, по-често срещани при жените, за по-напредналия стадий на заболяване, в който се търси помощ. В над 30 на брой световни сърдечно-съдови клинични изпитвания за периода 1994-2017 г. процентът на включени жени е средно около и по-малък от 35%. Основното предизвикателство при лечението на ПАБ на крайниците при жените е тяхното късно обръщане за помощ, както и по-голямото разпространение на асимптомно заболяване, което в повечето случаи води до по-напреднал стадий при първи преглед и по-висок риск от нежелани събития и смъртност. От различни автори се отбелязва, че следва да се проведат съгласувани изследователски усилия за допълнително определяне на ефектите на пола върху различни аспекти на ПАБ, включително рискови фактори, клинична тежест, лечение и резултати. Освен това, се препоръчва провеждането на кампании за повишаване на осведомеността сред клиницистите и широката общественост. В стационарната извадка от пациенти с ПАБ, жените съставляват 41% от изследваната популация. При систематично преразглеждане на сърдечно-съдовите проучвания, в които общо са включени 412.048 пациенти, само

27% от общото население са били жени[6]. Докато включването на жени се е увеличило като цяло в клиничните проучвания, то продължава да изостава от цялостното им представяне при ПАБ. Редица проучвания показват, че жените с ПАБ имат по-нетипични симптоми и по-лош здравен статус. Разпространението на ПАБ при жените се увеличава с възрастта, така че повече жени, отколкото мъже, страдат от ПАБ след 40-годишна възраст. ПАБ при жените се проявява средно 10-20 години по-късно от мъжете. Около 20-30% от жените на възраст 70 години или повече са засегнати от периферна артериална болест[7]. Предполага се, че това е вторично следствие на загубата на съдовите защитни ефекти на естрогена, който стимулира вазодилатацията и има антиоксидантни ефекти. В проучване на над 370 000 хирургични болни с ХАНК, Vouyouka et al. установяват, че жените са предимно по-възрастни, със затлъстяване и намалена физическа активност[8]. Общите рискови фактори за ПАБ на крайниците остават сходни при мъжете и жените, включително пушенето, възрастта, захарния диабет, хипертонията и дислипидемията. Доказано е, че захарният диабет и хиперлипидемията повишават риска от клаудикацио интермитенс с четири пъти при жените[9]. Съществува връзка между нивата на С-реактивния протеин (CRP) и развитието на ПАБ. Повишената CRP може да бъде индикатор за тежестта на заболяването и проучване на Vidula et al. показват, че повишените възпалителни маркери, включително D-димер и CRP, са предсказуеми за всички причини и за сърдечно-съдова смъртност в рамките на 1 година. Други проучвания показват връзка между затлъстяването, нивата на С-реактивен протеин (CRP), остеопения/остеопороза, хипотиреоидизъм и ПАБ. В мултиетническото изследване на атеросклерозата (Multiethnic Study of [www.medmag.bg ] 59

АНГИОЛОГИЯ

Atherosclerosis-MESA)[10], жените са имали по-високи нива на CRP от мъжете след корекция за съпътстващи заболявания, хормонален статус и възраст. Както мъжете, така и жените, могат да се представят с типични, атипични оплаквания или с асимптомно протичане на заболяването. В проучване за здравето и стареенето на жените (Health and Aging study WHAS) от 933 жени, включени в проучването, 35% (n = 328) са имали СБИ 0.90. От тях 328 пациенти (63%) не са имали симптоми от страна на долните крайници при усилие[11]. Важно е да се отбележи, че асимптоматичната ПАБ е по-често срещана при жените, отколкото при мъжете (13 срещу 9%; p < 0.03)[12]. Когато са симптоматични, жените търсят медицинска помощ с по-разпространено (многоетажно) и тежко заболяване, включително критична исхемия на крайниците (КИК). При пациентите с КИК жените са имали двойно по-висока честота на засягане на феморопоплитеалния артериален сегмент, в сравнение с мъжете. Това откритие е възпроизведено и в друга група пациенти, подложени на ангиопластика, която показва изразена феморопоплитеална болест при жените, докато при мъжете се засяга в по-голяма степен подколенен артериален сегмент[13]. Освен това, при жените се наблюдава по-силно функционално увреждане на долните крайници, с по-кратко разстояние на бягащата пътечка до появата на интермитентно клаудикацио, по-кратко максимално разстояние за ходене на бягащата пътека и по-лошо качество на живот, в сравнение с мъжете. Други проучвания показват по-висока честота на асимптоматично протичане на заболяването при жени, което може да доведе до по-късно представяне, а по този начин допринася за по-тежко заболяване или поява с критична исхемия на крайник. Качеството на живот се превърна във 60 І Medical Magazine | юли 2020

важен критерий за оценка на ефективността на проведеното лечение в общата популация. Многобройните проучвания показват по-лошо здравословно състояние и свързано със здравето качество на живот при жените в сравнение с мъжете, страдащи от ПАБ[14]. Освен това е установено, че функционалният статус е значително по-нисък за жените. Това се свързва с по-големи смущения в настроението. Женският пол е неблагоприятно свързан с трайността на реваскуларизацията или качеството на живот след съдова интервенция. В проведено проучване на голяма популация на ПАБ, при жените, страдащи от заболяването, е установен влошен здравен статус както при диагностициране, така и при проследяването след 12 месеца. Смята се, че механизмът за влошено здравословно състояние при тези жени е свързан с по-ниско образование и липса на социална подкрепа (жените са по-склонни да живеят без партньор)[15]. Резултатите от проучванията за ендоваскуларна или хирургична реваскуларизация при мъже и жени са показали противоречиви резултати. Няколко проучвания съобщават за неблагоприятно въздействие на пола върху резултатите след периферна реваскуларизация. Жените по-често са с по-висока периоперативна смъртност, независимо дали са подложени на хирургични или ендоваскуларни интервенции. Освен това те имат ниска степен на проходимост на реконструкцията след хирургична реваскуларизация, по-висок риск от инстент тромбоза, усложнения на рани и периоперативни хеморагии[16]. От друга страна, множество други проучвания, включително някои систематични прегледи, не са открили разлика между половете в нивата на проходимост и преживяемост без ампутация. Жените с ПАБ имат два до четирикратно повишен риск от сърдечно-съдова смъртност и заболеваемост, в сравнение с жените без ПАБ. В срав-

нение с мъжете, жените е по-вероятно да бъдат хоспитализирани по спешност с по-дълъг болничен престой и по-вероятно да се нуждаят от рехабилитация или продължителни грижи. По същия начин, жените с КИК имат по-висока вътреболнична смъртност след оперативно/ендоваскуларно лечение. Някои автори тестват хипотезата, че жените имат по-голямо увреждане в кислородната сатурация на хемоглобина в подбедрената мускулатура (StO2) в отговор на упражнения, отколкото мъжете, и че свързаната с пола разлика в кислородната сатурация на подбедрената мускулатура частично обяснява по-кратките клаудикационни дистанции при жените[17]. Авторите са изследвали 27 мъже и 24 жени с периферна артериална болест, с интермитентно клаудикацио. Пациентите са охарактеризирани чрез кислородната сатурация в подбедрената мускулатура, по време на и след градуиран тест на бягащата пътека, както и на демографски и сърдечно-съдови рискови фактори, стъпално-брахиален индекс, исхемичен прозорец, първоначално клаудикационно разстояние (ПКР) и абсолютно клаудикационно разстояние (АКР). Данните от проучването подкрепят хипотезата, че именно по-голямото страдание на подбедрената мускулатурата при жените при движение, дължащо се на спад в кислородната сатурация и по-слаба функция на микроциркулацията, е физиологичният механизъм за по-късото абсолютно клаудикационно разстояние. Тютюнопушенето е изключително силен етиологичен рисков фактор и е два до три пъти по-вероятно да предизвика ПАБ отколкото коронарната артериална болест. Освен това, рискът, свързан с тютюнопушенето, се увеличава в зависимост от броя изпушени дневно цигари и броят на годините на пушене. Също така, тютюнопушенето увеличава риска от развитие на клаудикацио интермитенс от 3 до 10 пъти и е силно раз-

пространен при пациенти с ПАБ на крайниците, тъй като повече от 80% са настоящи или бивши пушачи. Предишни проучвания са установили, че пациентите, ограничени от КИ, които пушат, имат по-къси клаудикационни разстояния по време на стандартизиран тест за бягане, намалени 6-минутни пешеходни показатели и по-ниски ежедневни физически натоварвания. При пушачите може да се дължи на по-ниска кислородна сатурация в мускулите на прасеца, по-ниско използване на кислород от тъканта или комбинация от тези фактори. В проведено клинично проучване при пушачи и непушачи със сходна по тежест периферна артериална болест, се доказва, че пушачите, макар и въздържали се от тютюнопушене в деня на изследването, имат по-ниска кислородна сатурация в подбедрената мускулатура по време на натоварване, по-кратко изминавано разстояние, по-ниско пиково кислородно насищане, по-нисък приток на кръв, в сравнение с групата на непушачите. По-ниската кислородна сатурация в подбедрената мускулатура на пушачите персистира дори и след коригиране на кръвотока. За-

ключението от проведеното проучване, е че пушачите имат по-ниска кислородна сатурация в подбедрената мускулатура при натоварване, което е свързано с по-късо клаудикационно разстояние[18]. В популационно проучване на китайски пациенти, He et al. установяват, че рискът от ПАБ при бивши пушачи е бил запазен, ако този пациент е отказал цигарите през последните 10 години, но рискът е минимален след 10 или повече години. Има данни от няколко проучвания, отбелязващи намаляване на разпространението на тютюнопушенето сред жените с ПАБ в сравнение с мъжете, а жените с ПАБ са по-склонни да бъдат настоящи или бивши пушачи в сравнение с жени без ПАБ. Исторически артериалната недостатъчност на крайниците се разглежда като болест на белите мъже. Има няколко фактора, които могат да допринесат за различията в разпространението на половете в проучванията. Превалирането на мъже в проучванията може да играе роля при това дали различията между половете са точно отразени. Например, в проучване на Vogt et al. при

ПАБ при възрастни жени на възраст над 65 години, 6.5% от пациентите са били изключени, защото са отказали да им бъде измерено налягането на стъпални артерии[19]. В проучването NHANES за приблизително 20% от изследваните пациенти са липсвали данни и пациентите от тази група са били предимно по-възрастни жени. Въпреки, че авторите в това проучване не са предложили етиология за тази констатация, се предполага, че жените с ПАБ са по-малко склонни да напуснат домовете си или общността, правейки ги по-малко вероятно да пътуват за преглед или да участват в проучване. Прекомерното включване на пациенти в определена демографска група може също да доведе до изкривени данни. Тъй като разпространението на ПАБ нараства с възрастта, повечето епидемиологични проучвания се фокусират върху по-възрастните групи пациенти (обикновено над 50-годишна възраст). Въпреки това, разпространението на ПАБ сред жените може да варира и в подгрупите на възрастните хора. В проучване на Diehm et al. се отбелязва, че общото разпространение на ПАБ е по-голя[www.medmag.bg ] 61

АНГИОЛОГИЯ

мо при мъжете, отколкото при жените (19.8 срещу 16.8%). Въпреки това, увеличението на разпространението на ПАБ с възрастта е много по-голямо при жените, отколкото при мъжете. По-голямото разпространение на ПАБ при мъжете може да бъде повлияно и от склонността към повишен скрининг и диагностициране на ПАБ при тях. В резултат на това, жените могат да бъдат включени по-рядко в проучвания, които набират пациенти, насочени от общопрактикуващите лекари към съдов специалист. Проведено изследване сред жени ветерани в САЩ, показва, че е по-малко вероятно жените да обсъждат диагноза ПАБ със своя лекар. Въпреки че почти половината (47%) от изследваните пациенти са класифицирани като висок риск за ССЗ въз основа на рискови фактори, приблизително 2/3 от пациентите са съобщили, че никога не са обсъждали ССЗ с общопрактикуващия си лекар. Половите хормони, особено естрогенът, имат вазопротективни свойства, които традиционно намалява разпространението на атеросклеротично заболяване при по-млади жени и допринасят за по-късното представяне на ССЗ при по-възрастните жени. Естрогенната терапия в постменопаузалния период подобрява неблагоприятните промени в липидния профил. В допълнение, жените имат по-голям ендотелзависим азотен оксид-медииран отговор на вазодилатацията от мъжете, който намалява след менопаузата и се смята, че е свързано с липсата на естроген. Тъй като азотният оксид е ключова вазопротективна молекула, естрогенът може да помогне за намаляване на риска от ССЗ чрез посредничеството на местния и системен ефект върху съдовата стена. Проучвания, като Ротердамско проучване, показват, че макар и да има кратък повишен риск за сърдечносъдови събития, дългосрочната хормонозаместителна терапия (ХЗТ) може да бъде полезна. В наблюдение на 2 196 жени на възраст 55-80 години, ХЗТ не е имала 62 І Medical Magazine | юли 2020

защитен ефект върху риска от ПАБ, ако се използва по-малко от 1 година. Жените, които съобщават за употреба на ХЗТ за повече от 1 година, са имали 52% намален риск от ПАБ. Въпреки това, по-големи, рандомизирани, контролирани проучвания (Women's Health Initiative WHI; Heart and Estrogen/Progestin Replacement (HERS)) показали благоприятен ефект на ХЗТ върху риска от сърдечносъдови събития или ПАБ[20]. Според проучването HERS пациентите, приемащи ХЗТ са изложени на повишен риск от тромбоемболични събития, които продължават седмици след прекратяване на лечението. Това наблюдение може частично да обясни повишения риск от периферни артериални събития, отбелязани в проучванията WHI[21], особено при пациенти с ПАБ, които имат допълнителни рискови фактори за венозен тромбоемболизъм. Въпреки че хормон-заместителната терапия не повишава честотата на ПАБ сред жените, тя може да допринесе за по-лоши процедурни резултати чрез повишаване на профила на възпаление и риска от тромбоза. Някои автори препоръчват прекратяване на ХЗТ за 4-6 седмици преди реваскуларизация, особено при пациенти, предразположени към тромбоза. Съгласно Практическите указания на ACC/AHA 2005 за лечение на пациенти с ПАБ, по-малко от 10% от пациентите, диагностицирани с ПАБ, ще имат клаудикацио интермитенс[3]. Приблизително 50% от пациентите ще проявят болкови симптоми, нетипични за ПАБ, а останалите 40% ще бъдат асимптомни. Някои доклади показват, че асимптоматичното заболяване може да бъде дори по-често срещано при жените, отколкото при мъжете. Възможно е повишената честота на асимптоматичните заболявания при жените да е свързана с нивото на активност. В проучване на McDermott et al. авторите установяват линейна връзка между наличието на симптоми от страна на крайниците и тежестта на заболяването, обективизирано чрез СБИ,

но само при пациенти, които са ходили повече от четири пресечки на седмица. Тази линейна връзка не е била забелязана при жените, които са били по-малко активни и са ходили по-малко. В допълнение, жените могат да проявят повече атипични симптоми, които могат да се дължат на други съпътстващи заболявания като спинална стеноза, невропатия, артропатия и др. Отбелязва се, че скринигът за ПАБ, особено при жените, посредством измерване на периферно артериално налягане на крайниците и изчисляване на СБИ трябва да бъде застъпен в ежедневната практика, т.к честотата на асимптомно протичащо заболяване при жените е значителна. По-рядкото диагностициране и последващата интервенция могат да доведат до по-голям дял на жените с тежко заболяване и КИК. Feinglass et al. установяват е, че жените, които са били насочени към съдов специалист със съмнение за ПАБ, е по-вероятно да имат по-тежко заболяване, обективизирано чрез СБИ в сравнение с мъжете. В допълнение, според Brevetti et al., жените, търсещи помощ при съдов специалист, е по-малко вероятно да се представят с клаудикацио интермитенс и по-вероятно да се появят във фаза III или IV фаза на болестта в сравнение с мъжете (13.2% срещу 4.3%). По-тежкото заболяване също показва намалена вероятност за реваскуларизация и повишен шанс процедурната намеса да включва ампутация. Според регистъра Factores de Riesgo y Enfermedad Arterial (FRENA), пациентите, които са с клас III и IV по Fontaine, имат средно 12% и 19% честота на ампутация, а това е свързано с повишена честота на заболеваемост и смъртност. Засега проучванията не успяват да покажат, че понижената функция на долните крайници при пациенти с ПАБ корелира с лоши клинични резултати. Въпреки това изглежда, че има връзка между способността за ходене и намаляването на качеството на живот. Намаленото качество на живот при пациенти с ПАБ може

дори да е по-разпространено сред жените с ПАБ в сравнение с мъжете с подобна функционалност. В проучване на Oka et al. при мъжете и жените с ПАБ от клас II по Fontaine, жените съобщават за понижено качество на живот, което може да се свърже с наличието на болка и нарушено настроение. Авторите твърдят, че тези разлики най-вероятно се дължат на пола, тъй като резултатите са открити въпреки сходна възраст, тежест на заболяването и повишена честота на свързаните с тях съпътстващи заболявания при мъжете, които могат да повлияят отрицателно на качеството на живота. Упражненията при пациенти с ПАБ могат не само да намалят свързаните рискови фактори и да намалят сърдечно-съдовите събития, но също така могат да подобрят качеството на живот, свързано с понижена функция на долните крайници. В изследване на McDermott et al. се установява, че упражненията и обучението не само подобряват способностите за изкачване по стъпала и вървене, но подобряват и качеството на живот. Анализът по пол обаче не е извършен в това проучване.

В друго проведено проучване от Kim G. Smolderen et al. показва, че по-младите жени с ПАБ са по-склонни към значими депресивни състояние, отколкото други полово-възрастови групи. Бъдещите изследвания ще трябва да доразвият тази група изследвания, като проучат обясненията за тези различия, свързани с възрастта и пола. В проучване, проведено от Ortmann J. et al.[22], се доказва, че женският пол може да бъде независим предиктор за тежко и дифузно атеросклеротично ангажиране на съдовете, особено на феморопоплитеалния сегмент, като това може да бъде от особено значение за ранно откриване и лечение. Необходими са по-нататъшни проучвания, особено по отношение на объркващите рискови фактори, които могат да бъдат различни при мъжете и жените и възможната им връзка с морфологията на лезиите. ИЗВОДИ В сравнение с мъжете, при жените честотата на асимптомната ПАБ

е по-висока. Повишената честота на асимптоматична ПАБ при жени може да допринесе за по-напреднало заболяване и критична исхемия на крайниците по време на поставянето на диагнозата. Представянето с по-напреднало заболяване често се дължи на отдаването на симптомите на друго страдание, свързанo с възрастта артропатии, остеопороза, диабетна невропатия. Някой автори отбелязват, че жените са по-склонни да пренебрегнат собствените си оплаквания поради грижа за член от семейството. Жените с ПАБ на крайниците изглежда имат по-лош функционален капацитет на долните крайници, отколкото мъжете, което може да допринесе за по-тежко протичане на заболяването, по-лош изход и значимо влошаване качеството на живот. Повишеното съмнение за артериално заболяване на крайниците при жени с налични рискови фактори и свързаните с тях съпътстващи заболявания ще помогне жените с ПАБ да бъдат диагностицирани и лекувани своевременно.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Драмов А, Д. Луканова, Е. Томов, К. Гиров, М. Станева, Н. Николов. Под редакцията на В. Червенков и М. Станкев. Диагностика и лечение на периферна артериална болест. Клинично ръководство Българско национално дружество по съдова и ендоваскуларна хирургия и ангиология. Второ допълнено издание, София 2015. ISBN.978-954-382-048-1 2. Мултифокална атеросклероза – Л. Гроздински, М. Станкев, И. Петров. „Изток-Запад”, 2008.

3. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR et al. ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower ex-tremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Sur-gery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American

Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation, 2006; 113:463-654.

4. Beatrice A. Golomb, MD, PhD; Tram T. Dang, BS; Michael H. Criqui, MD, MPH, Peripheral arterial disease. Circulation.

2006; 114;688-699.

5. Hoel AW, Kayssi A, Brahmanandam S, Belkin M, Conte MS, Nguyen LL. Under-representation of women and ethnic minorities in vascular surgery randomized controlled trials. J Vasc Surg. 2009;50(2):349–54.

6. Vy a s M V, M r k o b r a d a M , D o n n e r A , H a c k a m D G . Underrepresentation of peripheral artery disease in modern cardiovascular trials: systematic review and metaanalysis. Int J Cardiol.2013;168(5):4875–6.

7. Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, Klauber MR, Gabriel S, Goodman D. The prevalence of peripheral arterial disease in a de-fined population. Circulation.

1985;71(3):510–5.

8. Vouyouka AG, Egorova NN, Salloum A, Kleinman L, Marin M, Faries PL, et al. Lessons learned from the analysis

of gender effect on risk factors and procedural outcomes of lower extremity arterial disease. J Vasc Surg.

2010;52(5):1196–202.

9. Gerhard M, Baum P, Raby KE. Peripheral arterial-vascular disease in women: prevalence, prognosis, and treatment.

Cardiology. 1995;86(4):349–55.

10. Lakoski SG, Cushman M, Criqui M, Rundek T, Blumenthal RS, D’Agostino RB Jr, et al. Gender and C-reactive protein: data from the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA) cohort. Am Heart J. 2006;152(3):593–8.

11. Zheng ZJ, Sharrett AR, Chambless LE et al. Associations of ankle-brachium index with clinical coronary heart disease, stroke and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.

Atherosclerosis, 1997; 131:115-125.

12. Diehm N, Shang A, Silvestro A, Do DD, Dick F, Schmidli J, et al. Association of cardiovascular risk factors with pattern of lower limb atherosclerosis in 2659 patients undergoing angioplasty. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006;31(1):59–63.

13. Brevetti G, Bucur R, Balbarini A, Melillo E, Novo S, Muratori I, et al.

Women and peripheral arterial disease:

same disease, different issues.

J Cardiovasc Med (Hagerstown).

2008;9(4):382–8.

14. Bloemenkamp DG, Mali WP, Tanis BC, van den Bosch MA, Kemmeren JM, Algra A, et al. Functional health and wellbeing of relatively young women with peripheral arterial disease is decreased but stable after diagnosis. J Vasc Surg.

2003;38(1):104–10.

15. Dreyer RP, van Zitteren M, Beltrame JF, Fitridge R, Denollet J, Vriens PW, et al. Gender differences in health status and adverse outcomes among patients with peripheral arterial disease. J Am Heart Assoc. 2014;4(1):e000863.

16. Vouyouka AG, Egorova NN, Salloum A, Kleinman L, Marin M, Faries PL, et al. Lessons learned from the analysis of gender effect on risk factors and procedural outcomes of lower extremity arterial disease. J Vasc Surg.

2010;52(5):1196–202.

17. Kannel WB, McGee DL. Update on some epidemiologic features of intermittent claudication: the Framingham Study. J Am Geriatr Soc 1985;33: 13–18.

18. Afaq, A., Montgomery, P. S., Scott, K. J., Blevins, S. M., Whitsett,

T. L., & Gardner, A. W. (2007). The effect of current cigarette smoking on calf muscle hemoglobin oxygen saturation in patients with intermittent claudication. Vascular Medicine, 12(3), 167–173.

19. Vogt MT, Cauley JA, Kuller LH, Hulley SB: Prevalence and correlates of lower extremity arterial disease in elderly women. Am. J. Epidemiol. 137(5), 559– 568 (1993).

20. Hsia J, Simon JA, Lin F, Applegate WB, Vogt MT, Hunninghake D, et al. Peripheral arterial disease in randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and E s t r ogen/ProgestinReplacementStu d y. C i r c u l a t i o n .2000;102(18):2228–32 21. Hsia, J, Criqui, MH, Herrington, DM Conjugated equine estrogens and peripheral arterial disease risk: the Women's Health Initiative. Am. Heart J. 152(1), 170–176 (2006).

22. Gender is an independent risk factor for distribution pattern and lesion morphology in chronic critical limb ischemia Ortmann J., Nuesch E., Traupe T., Diehm N., Baumgartner I. (2012) Journal of Vascular Surgery, 55 (1) ,pp.98-104.

[www.medmag.bg ] 63

ФАРМА ФОКУС

БЕЗПЛАТНИ ПРЕГЛЕДИ ЗА РАЗШИРЕНИ ВЕНИ Българското национално дружество по съдова и ендоваскуларна хирургия и ангиология провежда за втора година кампанията „Вземи краката си в ръце“ Вече повече от 20 години Българското дружество по съдова и ендоваскуларна хирургия и ангиология организира безплатни прегледи за хронична венозна болест в рамките на национална информационна кампания за превенция по хронична венозна болест. За втора поредна година кампанията носи името „Вземи краката си в ръце“. Инициативата има за цел да повиши информираността на обществото относно рисковете от появата на разширени вени, ранните симптоми на венозната болест, необходимостта от своевременна диагностика и лечение. В рамките на кампанията ще бъдат организирани поредица безплатни профилактични прегледи на тези, които желаят да проверят в риск ли са от разширени вени. Поради големия интерес към прегледите от предишни години, консултациите ще се извършат в повече градове, а именно София, Варна, Бургас, Пловдив, Русе, Стара Загора, Плевен, Враца, Велико Търново, Сливен, Ямбол, Хасково, Свиленград, Асеновград, Пазарджик и Самоков между 29 юни и 10 юли, според график, който ще бъде публи64 І Medical Magazine | юли 2020

куван предварително на www.venite. bg. Записването започва на самия сайт от 4-ти юни. „Стартирахме кампанията с идеята да популяризира сериозността на венозните заболявания. Според статистиката от проведени проучвания, много малка част от хората посещават лекар специалист – съдов хирург и ангиолог. Повечето пациенти ходят при личните си лекари, които обаче не винаги могат добре да преценят и да диагностицират началните симптоми на венозните заболявания и съответно да дадат правилна и адекватна терапия и указания за лечение“, обясни ПРОФ. Д-Р ВЕСЕЛИН ПЕТРОВ, ръководител на Клиника по съдова хирургия в МБАЛ "Св. Марина" Варна и председател на Българското национално дружество по съдова и ендоваскуларна хирургия и ангиология. „Миналата година проведохме редица безплатни прегледи и срещите ни с хората показаха, че над 80% от тях за първи път се срещаха със специалист съдов хирург и научаваха каква е ситуацията с тяхното заболяване. Затова вярваме, че е важно хората да са информирани.

При първи симптоми за натоварване на венозната система - болка, тежест и мравучкане в долните крайници, е важно човек да посети лекар специалист“, обясни той. Добре е хората над 40 г. да правят консултации със съдов хирург профилактично, дори да нямат установено заболяване на венозната система, убеден е проф. Петров. „За мен профилактиката е по-важна от лечението. Препоръчително е пациентите с разширени вени да спазват двигателен режим – не трябва да стоят дълго време седнали или легнали, а трябва да има задвижване на тялото, за да се активизира т.нар. мускулна помпа на крайниците. Добре е да се носят по-стегнати ластични чорапи в есенно-зимния сезон, за да се профилактира разширяването на вените на долните крайници“, съветва още той. „Хроничната венозна болест, част от която са и разширените вени, засяга голяма част от населението не само в България, а и в света. Според световно мащабно проучване над 50 % от хората страдат от хронична венозна болест в някакъв стадии“, отбе-

лязва ПРОФ. МАРИО СТАНКЕВ, главен експерт по съдова хирургия и член на УС на Българското национално дружество по съдова и ендоваскуларна хирургия и ангиология. Статистиката показва, че жените страдат два пъти повече отколкото мъжете от хронична венозна болест. Дамите са по-засегнати заради хормоналния дисбаланс и физиологичните промени, които настъпват по време на бременност. Проф. Станкев обясни, че при първия стадий на заболяването хората обикновено в края н деня чувстват краката си тежки, уморени, изпитват болка, дискомфорт; нощни крампи, но въпреки това често подценяват тези симптоми. Когато вече се появят отоците на крайниците и промени по кожата, се смята, че болестта е в напреднал стадий, и ако не се ле-

кува, съществува риск от усложнения като тромбофлебити и възпаления на крайниците, венозни язви. „Нелекуваната хронична венозна болест може да доведе до животозастрашаващи състояния, както и белодробен тромб или откъсване на съсирек и миграция в белия дроб - белодробен инфаркт. Това се случва в напредналите стадии на заболяването. Затова е важно хората да познават симптомите и още в началните стадии, когато заболяването може да се контролира и повлияе от подходяща терапия, да се обърнат към лекар“, казва още проф. Станкев. „За да предотвратим появата на разширени вени, трябва да променим начина си на живот“, призова той. АКТРИСАТА ДЕСИ БАКЪРДЖИЕВА също подкрепя кампанията за

превенция на разширените вени „Вземи краката си в ръце“ за втора поредна година. „Трудният период, който преживяхме тази година, приемам като урок да бъдем добри, съпричастни и да се грижим за близките си. Вярвам, че тази пандемия ни научи да сме преди всичко хора, да вярваме, че доброто ще победи. В ситуации на криза човек осъзнава също и че здравето е най-важното. Затова е добре да бъдем отговорни и към себе си, да следим здравословното си състояние и при нужда да се консултираме с лекар специалист“, допълни тя. Кампанията „ВЗЕМИ КРАКАТА СИ В РЪЦЕ“ се организира с подкрепата на VENITE.BG и фармацевтична компания „СЕРВИЕ“.

[www.medmag.bg ] 65

ХИРУРГИЯ

Б. Каменова Клиника по анестезиология и интензивно лечение, ,,Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ София

Ключови думи: анестезия, интраоперативен неврофизиологичен мониторинг, сколиоза.

Съвременни виждания за неврофизиологичен мониторинг и анестезия при хирургични корекции на сколиоза Сколиозата е заболяване, свързано с деформация на гръбначния стълб и гръдния кош, чието прогресиране може да доведе до сериозни нарушения във функциите на дихателната и сърдечно-съдова система, до психологически и социални проблеми. Хирургичната корекция е свързана с висок риск от усложнения, които варират в зависимост от типа на сколиоза. Неврологичните усложнения са редки, но тежки и могат да доведат до траен неврологичен дефицит. За предотвратяването им все повече се налага използването на интраоперативен неврофизиологичен мониторинг (ИОНМ). Този вид мониторинг е силно зависим от анестезията и физиологичните параметри на пациента. Извършването му от анестезиологичния екип повишава неговата ефективност.

СКОЛИОЗА Сколиозата е деформация на гръбначния стълб, включваща латералното му (странично) изкривяване, ротация на телата на прешлените и промяна в позицията на ребрата, водеща до деформация на гръдната клетка[1]. Приемаме, че се касае за сколиоза при ъгъл на сколиотично изкривяване (ъгъл на Коб) - 100 или по-голям. Най-разпространена е адолесцентната идиопатична сколиоза (АИС), която обхваща 3% от населението, като само при 10% от тази група се налага хирургично лечение (0.3% от популацията). Двата пола са засегнати еднакво, но рискът от прогресия на изкривяването, а оттам и нуждата от лечение, са 10 пъти по-високи при женския пол[2]. За появата на АИС няма дефинирана причина за разлика от другите типове сколиоза - невромускулна, конгенитална и синдромна. Невромускулната сколиоза е налице при пациенти 66 І Medical Magazine | юли 2020

с неврологични и мускулно-скелетни заболявания. При конгениталната е налице асиметрия на прешлените в резултат на вродени костни аномалии. Синдромната сколиоза е част от патологията при различни генетични нарушения, като най-често срещана е при синдром на Марфан и при неврофиброматоза. Оперативна корекция на сколиоза се налага при ъгъл на сколиотично изкривяване, по-голям от 450. УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ СКОЛИОТИЧНА ХИРУРГИЯ Оперативните интервенции за корек­ ция на сколиоза са свързани с висок процент на усложнения. В направения систематичен преглед на публикациите в PubMed по отношение на усложненията при операции на сколиоза се съобщава за различна честота на усложненията в зависимост от етиологията на заболяването[3]. Рискът от постоперативни усложнения варира между 0 и 89% в зависимост от типа сколиоза. Най-висока е

честотата на усложненията при невромускулна сколиоза (средна стойност 35%). Авторите отбелязват, че неврологичните усложнения са редки, но тежки. Ретроспективно проучване нa Scoliosis Research Society (SRS), обхващащо 108 419 процедури, съобщава данни за честотата на новопоявил се неврологичен дефицит при спинална хирургия[4] при 1% от случаите. Рискът от увреждане на гръбначния мозък е най-често срещаното опасение при пациенти, на които предстои оперативна корекция на сколиоза. Деротацията на гръбначния стълб, причиняваща директна травма на гръбначния мозък и съдова увреда, са най-често срещаните механизми за появата на ятрогенни неврологични усложнения[5]. За предотвратяването на неврологичните усложнения в миналото е използван Stagnara wake-up test, при който пациентът се буди по време на операция. Този тест не проследява

в динамика функцията на нервните структури и е свързан с дискомфорт от страна на пациента. За предпазване от неврологични усложнения вече се прилага интраоперативен неврофизиологичен мониторинг (ИОНМ). Той оценява функционалната цялост на главен мозък, мозъчен ствол, гръбначен мозък и периферни нерви по време на операцията. Целта на интраоперативния неврофизиологичен мониторинг е да алармира хирурга и анестезиолога за промени във функцията на нервните структури. Корекция в дейността на екипа предотвратява появата на необратими неврологични увреждания[6]. Изпозването на мултимодален ИОНМ вече се приема за ,,златен стандарт” при операции, свързани с риск от траен неврологичен дефицит. В развитите медицински центрове за гръбначна хирургия използването на ИОНМ е задължително условие за оперативна интервенция. ИНТРАОПЕРАТИВЕН НЕВРОФИЗИОЛОГИЧЕН МОНИТОРИНГ Интраоперативният неврофизиологичен мониторинг при оперативни корекции на сколиози включва използване на соматосензорни евокирани потенциали (ССЕП), транскраниални моторни евокирани потенциали (ТКМЕП) ЕМГ (електромиография) – спонтанна и евокирана, ЕЕГ (електроенцефалография). Препоръчва се комбинираното използване на различни техники за ИОНМ. Моторните и сензорните пътища се разграничават анатомично и имат различно кръвоснабдяване на ниво кора, ствол и гръбначен мозък[7]. Така Weinziert и сътрудници търсят в проспективно проучване ползата от комбинирано прилагане на ССЕП и МЕП. Комбинирането на ССЕП/МЕП мониторинг дава предимства в случаите, при които някоя от модалностите не се регистрира[8]. При спинална хирургия използването едновременно на ССЕП и ТКМЕП увеличава сензитивността на мониторинга. Проучване, обхващащо 1 155 педиатрични пациенти с различни видове сколиоза, съобщава за чувствителност 100% и специфичност 99.3% на комбинирания мултимодален мониторинг[9]. Най-често мониторираните потенциали са евокираните соматосензорни потенциали.

Това са електрически сетивни потенциали, които се регистрират от сензорната зона на мозъчната кора или по протежение на соматосензорните пътища в отговор на стимулация на периферен нерв. Дават информация за целостта на задните сетивни пътища на гръбначния мозък. Американската асоциация по неврофизиологичен мониторинг приема като алармиращ симптом за потенциална увреда над 50% редукция на амплитудата на електрическите импулси или 10% удължаване на латентността им. Проучване на Vitale и сътрудници[10] показва, че въпреки риска от фалшиво положителни резултати, приемането на този праг на електрофизиологични промени осигурява ефективна защита от неврологична увреда при корекция на гръбначно-мозъчни деформации в детска възраст. Транскраниалните моторни евокирани потенциали дават информация за целостта на моторните пътища. Транскраниално се осъществява по-често електрическа стимулация и по-рядко - магнитна стимулация на моторната зона, на мозъчната кора. ТКМЕП могат да се регистрират на нивото на гръбначен мозък или на нивото на мускулите на крайниците. Най-често се използва регистриране на отговорите на ниво мускули. ТКМЕП се мониторират периодично по време на операцията и по-често при критични хирургични етапи, при които има риск от усложнения[11]. И при този вид потенциали се оценяват амплитуда и латентност, като промяната в амплитудата е по-често изпoлзван белег за неврологична увреда. ЕМГ мониторира мускулната активност спонтанна или чрез използване на евокиран сумарен акционен мускулен потенциал (CMAP). Мониторират се мускулите, инервирани от структури, изложени на риск по време на операцията[12]. Нормално спонтанната ЕМГ крива е типично неактивна. За потенциална увреда на нервите говори появата на нерегулярна високочестотна мускулна активност. Предизвикана (тригерирана) ЕМГ се използва се за установяване на интактността на нервите. Стимулацията на нерва се извършва чрез моно- или биполярна сонда в мястото на операция, като се генерира СМАП. [www.medmag.bg ] 67

ХИРУРГИЯ

При спинална хирургия ЕМГ е важна за предотвратяване на следоперативна радикулопатия, което е едно от най-честите усложнения. Установява се дразненето на нерва преди увредата му[13]. Поставянето на винтове при стабилизация на гръбначен стълб трябва да бъде последвано от винтов стимулационен тест (pedicle screw testing). Извършва се стимулация на всеки винт чрез монополярна катодна сонда. Появата на мускулна активност при праг на стимулация ≥10 (8 mA) mA показва, че коренчетата на гръбначен мозък са интактни. Когато прагът е <10mA, е възможна корекция на положението на винта. ЕЕГ регистрира електрическа активност на мозъчния кортекс, наличието на исхемия или гърчова активност и оценява влиянието на анестезията върху мозъка. Намаляването на мозъчния кръвоток предизвиква бързи промени в ЕЕГ със загуба на бързите бета вълни, забавяне в тета ритъм, последван от делта ритъм с намаляване на амплитудата до изоелектрична линия. АНЕСТЕЗИЯ ИОНМ се влияе силно от вида на анестезията и поддържане на физиологичните параметри на пациента в определени граници. Съществуват различни анестезиологични техники и трябва да се избере подходящ протокол, осигуряващ стабилно състояние на пациента и максимална информативност на невромониторинга. Анестетиците са инхалационни и интравенозни. Анестетиците влияят основно върху синаптичното предаване и значително по-малко върху аксоналната проводимост (този ефект се наблюдава при използване на много високи дози анестетици)[14]. Колкото повече синапси са включени в предаването на нервния импулс, толкова по-голямо е и влиянието на анестетика върху регистрирания отговор (Табл. 1). Ефектът на анестезията върху евокираните потенциали (ЕП) зависи силно и от състоянието на пациента предоперативно: възраст, неврологични и съдови увреждания. Някои от пациентите са по-чувствителни на анестезия от други. В групата на инхалационните халогенирани 68 І Medical Magazine | юли 2020

анестетици се включват изофлуран, севофлуран, десфлуран и халотан. Те причиняват дозозависимо намаление на амплитудата и увеличение на латеността на ЕП (Табл. 2). Проучванията показват, че изофлуранът има най-мощен супресивен ефект, най-слаб е при Халотана. Ефектът на Севофлуран и Десфлуран е сравним с този на Изофлуран[5]. Поради по-бързото им начало на действие, обаче, дължащо се на по-малката им разтворимост, те подтискат по-силно ЕП в периода на увеличаване на концентрацията. Райският газ има най-силен подтискащ ефект върху кортикалните ССЕП и върху миогенните МЕП в сравнение с останалите инхалационни анестетици N2O има и бързо начало на действие. Супресивният му ефект се засилва при използването му в комбинация с халогенирани газове[16]. Влиянието на венозните анестетици върху ЕП е по-слабо, в сравнение с инхалационните, Табл. 1 и Табл. 2. Пропофолът, като елемент от тотална интравенозна анестезия (ТИВА) в комбинация с опиати, осигурява добри условия за мониториране на кортикални ССЕП и миогенни МЕП. Катамин и Етомидат увеличават амплитудата на кортикалните ССЕП и слабо влияят върху субцортикалните и периферни отговори. Двата медикамента увличават амплитудата и на МЕП. Използването на Кетамин намалява нуждата от използване на опи­ати и в постоперативния период. Bell и сътрудници[17] установяват, че използването на Кетамин в субанестетични дози в постоперативния период намалява нуждата от Морфин през първите 24 часа след операцията. Намалява се и следоперативното гадене и повръщане. Интересно е съобщението, че Кетамин в малки дози предотвратява Ремифентанил-индуцираната следоперативна хипералгезия[18]. Тази хипералгезия е наблюдавана при животински модели и при здрави доброволци, но никога клинично. Предполага се участие на NMDA в този ефект. Много важно е използването на мускулни релаксанти по време на ИОНМ. Мястото на действие на тази група медикаменти е невро-мускулната връзка и затова те не влияят върху ССЕП. Добрата мускулна релаксация позволява по-добра регистрация на кривите на

Инхалационни анестетици

Венозни анестетици

Мускулни релаксанти

Кортикални ССЕП

+++

++

-

ТКМЕП

+++

++

+++

Субкортикални ССЕП, епидурални и периспинални ССЕП и МЕП

+

+

-

Винтов стимулационен тест, спинални МЕП, тест на спинален рефлекс

-

-

++

Анестетик

Амплитуда

Латентност

Севофлуран

↓

↑

Изофлуран

↓

↑

Десфлуран

↓

↑

Райски газ

↓

↔

Пропофол

↔

↔

Мидазолам

↓

↔

Кетамин

↑

↔

Етомидат

↑

↔

Опиати

↔

↔

Барбитурати

↓

↑

Дексмедетомидин

↔

↔

ССЕП без прибавени шумове. Дълбоката мускулна релаксация не позволява регистриране на МЕП. Частичната мускулна блокада, обаче, намалява движението на пациента по време на стимулацията. Това, заедно с леката мускулна релаксация, улеснява работата на хирурзите. Физиологичните показатели на пациента също оказват влияние върху регистрираните ЕП (Табл. 3). Много важен компонент е поддръжката на средно артериално налягане >65 mmHg. Предизвикатество за анестезиолога са и придружаващата патология и особеностите на хирургичната намеса при сколиоза. Сколиотичната деформация често е съпроводена от нарушения в дейността на дихателна, сърдечно-съдова и нервна система. ИОНМ е значително затруднен при наличие на предшестващ неврологичен дефицит. Според проучване от 2013 г.[19] неуспех в осъществяването му се наблюдава до 61% от децата с ДЦП. Авторите търсят връзката между предоперативните промени в анатомичните структури и в неврологичния статус, от една страна, и резултатите от невромониторин-

Табл. 1 Влияние на анестетиците върху ССЕП и МЕП

Табл. 2 Влияние на отделните анестетици върху евокираните потенциали (Модифицирана таблица на Guidelines for the Anesthetic Management of Patients with Scoliosis Undergoing Posterior Spinal Fusion Surgery, Lucile Packard Children’s Hospital Stanford)

Физиологични параметри

Ефект върху ЕП

Хипотермия и хипертермия

↓

Анемия

↓

Хипотензия

↓

Хипоксия

↓

Хипокарбия

↓

Табл. 3 Влияние на физиологичните параметри върху ЕП (Guidelines for the Anesthetic Management of Patients with Scoliosis Undergoing Posterior Spinal Fusion Surgery, Lucile Packard Children’s Hospital Stanford)

га, от друга. Установяват, че наличието на перивентрикуларна левкомалация, хидроцефалия, енцефаломалация обуславят трудности в провеждането на ИОНМ и в интерпретацията на резултатите. Неврологичните заболявания са предизвикателство за осъществяване на ИОНМ, но той има своето място за предотвратяване на усложненията. Друга особеност при хирургичните корекции на сколиоза е свързана с позиционирането на пациентите. Най-чест е задният достъп и пациентът е в положение по корем на операционната маса. Целта на позиционирането е да се избегне увреда на очите, периферните нерви и проминиращи кости, както и поддръжка на ниско венозно налягане в мястото на хирургична намеса и улесняване на вентилацията. [www.medmag.bg ] 69

ХИРУРГИЯ

Проучване от 2018 г. разглежда 5 894 хирургични намеси, при които се използва невромониторинг[20]. Авторите търсят ролята на ИОНМ за идентифициране на проблеми с позиционирането и предотвратяване на следоперативна периферна нервна увреда. Позиционни промени възникват при 3.5% от пациентите. Най-чести са ССЕП промените от горен крайник. Репозиционирането води до възстановяване на регистрираните електрофизиологични отговори като при изходните криви при 78% от случаите. Интраоперативното използване на ССЕП, МЕП и ЕМГ е ефективно за намаляване случаите на следоперативен неврологичен дефицит. Сколиозата е хирургична интервенция, свързана със значима кръвозагуба. При преглед на литературата, свързана с този проблем, се установява, че подлежащата патология има голямо значение за обема кръвозагуба[21]. Кръвозагубата е по-голяма при невромускулната сколиоза, в сравнение с АИС. При деца с невромускулна сколиоза рискът от кръвозагу70 І Medical Magazine | юли 2020

ба е по-голям. При тях костите са остеопенични и се смята, че липсата на дистрофин причинява съдови патофизиологични промени. При АИС се съобщава за кръвозагуба между 750-1000 мл при задна стабилизация. При невромускулните сколиози докладват за кръвозагуба 2000-3500 мл. ИЗБОР НА АНЕСТЕЗИЯ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЧНО ПОВЕДЕНИЕ Понастоящем липсват стандартизирани протоколи за анестезиологично поведение и отделните медицински центрове и екипи използват различни алгоритми. Анестезиологът избира анестезиологична техника, която осигурява стабилност в състоянието на пациента, като се съобразява с придружаващата патология. За екипа, осигуряващ ИОНМ, е от значение дали избраните медикаменти влияят върху ЕП и каква е дозировката им. Избират се модалности на ИОНМ в зависимост от обема на хирургична намеса. Най-ефективният подход при избиране на анестезиологичен протокол се бази-

ра на предоперативна дискусия на съответния клиничен случай от хирург, анестезиолог и екип, осигуряващ невромониторинг. Възможно е използването на комбинирана балансирана анестезия (инхалационни и венозни анестетици) или на тотална интравенозна анестезия (ТИВА). Проучване на Sloan и сътрудници[22] сравнява две групи: ТИВА (инфузия пропофол-опиат), комбинирана Десфлуран 3% с инфузия пропофол-опиат. Инфузията с Пропофол е редуцирана при групата с инхалационен анестетик (средно 115-45 мкг/кг/мин., р<0.00001). Не е установена статистически значима разлика при кортикалните ССЕП и МЕП амплитудите; при стимулационния волтаж на МЕП и при вариациите на амплитудите при отделните опити. Нужно е доуточняване при пациентите с неврологичен дефицит и при опиат-толерантните при хронична употреба на опиати. Рядко се налага спиране на инхалационния анестетик и преминаване към ТИВА за получаване на адекватен ИОНМ. ССЕП обикновено се регистрират при МАС <1, МЕП при МАС <0.5. След индукция в анестезия, поддръжката на анестезията продължава в зависимост от избрания анестезиологичен протокол. Преди да започнат етапите на хирургична интервенция, при която има риск от неврологична увреда, се прави оценка на регистрираните отговори

на ИОНМ. Ако избраните анестетици осигуряват получаването на добри отговори, целта на анестезиологичния екип е да осигури интраоперативно стабилно състояние без флуктуации в анестетиците и физиологичните параметри. Това ще предотврати вариации в параметрите на неврофизиологичния мониторинг и евентуално маскиране на невронална увреда. Ако получените електрофизиологични отговори са незадоволителни, ИОНМ трябва да се адаптира, за да се получат адекватни такива. Примерно промяна в мястото на стимулиращи и регистриращи електроди, промяна в параметрите на филтрите, увеличаване на стимулацията, могат да подобрят регистрираните параметри. Ако въпреки промените в параметрите на мониториране получените отговори са незадоволителни, трябва да се ревизира избрания анестезиологичен протокол. Много важно освен поддръжка на анестезия е и поддръжка на стабилни физиологични параметри. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Оперативните корекции на сколиоза са предизвикателство както за хирургичния, така и за анестезиологичния екип. Чрез интегрирането на реги-

стрираните електрофизиологични, анестетични и физиологични параметри се осигурява максимална сигурност за пациента и минимален риск от неврологична увреда. Оптимален за това е вариантът, в който ИОНМ се осъществява от екипа, водещ анестезията и добре познаващ етапите на хирургична интеренция. При прегледа на научната литература се установява липсата на алгоритми за поведение при интраоперативни промени в ИОНМ. За осигуряване на максимална защита от усложнения е нужно създаване на протоколи, определящи поведението на интердисциплинарния екип – анестезиолози, екип, осигуряващ невромониторинга и хирурзи. В „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ хиругичните корекции на сколиози стартират през 2009 г. В началото операциите са извършени от смесен международен екип: хирурзи от отделението по ортопедия към Токуда Болница София, ортопеди от САЩ и Испания, членове на Scoliosis Research Society (SRS), анестезиолози от Токуда Болница София и неврофизиолози от Biotronic USA. Натрупаният вече 10-годишен опит позволява да се разработят протоколи, които да бъдат прилагани и в практиката на други лечебни заведения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Crabb I. Anaesthesia for spinal surgery. In: Anaesth Intensive Care Med.San Ramon, Calif: Elsevier/The Medicine Publishing Company Ltd.2003:80-84 .

2. Miller NH. Cause and natural history of adolescent idiopathic scoliosis. Orthop Clin North Am; 1999; 30: 343.

3. Weiss HR, Goodall D. Rate of complications in scoliosis surgery - a systematic review of the Pub Med literature doi: 10.1186/1748-7161-3-9 2008 August 5.

4. Hamilton DK, Smith JS, Sansur CA, et al. Rates of new neurological deficit associated with spine surgery based on 108,419 procedures: a report of the scoliosis research society morbidity and mortality committee. Spine (Phila Pa 1976) 2011; 36: 1218.

5. Thirumala PD, Bodily L, Tint D, Ward WT3, Deeney VF3, et al. (2014) Somatosensory-evoked potential monitoring

during instrumented scoliosis corrective procedures: validity revisited. Spine J 14: 1572-1580.

6. M.R.Nuwer. Intraoperative Monitoring of Neural Function. Handbook of Clinical Neurophysiology, Vol.8, Elsevier 2008.

7. Macdonald DB, Skinner S, Ships J, et al. Intraoperative motor evoked potential monitoring - a position statement by the American Society of Neurophysiological Monitoring. Clin Neurophysiol 2013; 124:2291.

8. Weinzierl MR, Reinacher P, Gilsbach JM, Rohde V. Combined motor and somatosensory evoked potentials for intraoperative monitoring: intra- and postoperative data in a series of 69 operations. Neurosurg Rev 2007; 30:109 9. Tsirikos A.I. · Duckworth A.D. · Henderson L.E. · Michaelson C. Multimodal Intraoperative Spinal Cord Monitoring

during Spinal Deformity Surgery: Efficacy, Diagnostic Characteristics, and Algorithm Development.Med Princ Pract 2019;DOI: 10.1159/000501256 10. Vitale MG, Moore DW, Matsumoto H, Emerson RG, Booker WA, et al. (2010) Risk factors for spinal cord injury during surgery for spinal deformity. J Bone Joint Surg Am 92: 64-71.

11. Macdonald DB. Intraoperative motor evoked potential monitoring: overview and update. J Clin Monit Comput 2006; 20:347.

12. Jameson LC, Sloan TB. Monitoring of the brain and spinal cord. Anesthesiol Clin 2006; 24:777.

13. Holland NR. Intraoperative electromyography. J Clin Neurophysiol 2002; 19:444.

14. Ting, CH, Angel , A, et al. (2003) Neuronal network modelling of the effects

of anaesthetic agents on somatosensory pathways. Biol. Cyber., 88(2): 99-107.

15. Sloan T. Evoked potentials. In: Albin MS, editor. A Textbook of Neuroanesthesia with Neurosurgical and Neuroscience Perspectives. New York: McGraw-Hill; 1997.p.221-76.

16. Peterson DO, Drummond JC, Todd MM. Effects of halothane, enflurane, isoflurane and nitrous oxide on somatosensory evoked potentials in humans. Anesthesiology 1986; 65:35.

17. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Also E. Postoperative Ketamine for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rey 2006; :CD004603.

18. Joly V, Richebe P, Guignard B, et al.

Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiology 2005; 103:147.

19. Mo AZ, Asemota AO, Venkatesan A, Ritzl EK, Njoku DB, Sponseller PD. Why No Signals? Cerebral Anatomy Predicts Success of Intraoperative Neuromonitoring During Correction of Scoliosis Secondary to Cerebral Palsy. J Pediatr Orthop. 2017 Dec;37(8):e451-e458. doi: 10.1097.

20. Faisal Riaz Jahangiri., et al. “The incidence of Positioning-Related Intraoperative Neurophysiological Monitoring (IONM) Changes: A Review of 5894 Surgeries”. EC Neurology 11.1 (2019): 46-54.

21. Shapiro F, Sethna N. Blood loss in pediatric spine surgery. Eur Spine J. 2004 Oct; 13(Suppl 1): S6–S17.

22. Sloan TB, Toleikis JR, Toleikis SC, Koht A. Intraoperative neurophysiological monitoring during spine surgery with total intravenous anesthesia or balanced anesthesia with 3 % desflurane. J Clin Monit Comput 2015; 29:77.

[www.medmag.bg ] 71

ХИРУРГИЯ

Р. Цолов1, Г. Йорданов2 1 Катедра „Лицево-челюстна хирургия“ УМБАЛ „Свети Георги“ МУ - Пловдив 2 Катедра „Образна диагностика, дентална алергология и физиотерапия“, ФДМ - Пловдив

Ключови думи: двойна фрактура, долна челюст, комбиниран метод, трансалвеоларна фиксация, протеза на долната челюст.

Случай на смесено хирургичноортопедично лечение на фрактура на тотално обеззъбена долна челюст

В настоящия документ представяме случай на пациентка с двойна фрактура на долната челюст, постъпила по спешност с болки и невъзможност за хранене след поставяне на нова долна протеза. След първоначален клиничен преглед и анализ на ортопантомография, се приложи комбиниран метод за лечение, чрез трансалвеоларна фиксация и ортопедична част, чрез включване на стаилна долна протеза. Приложеният метод е модификация на метода на Атанасов, 2003, за трансалвеоларна фиксация при лечение на фрактури на обеззъбена долна челюст, като телените лигатури се прекараха през наличната протеза на долната челюст. След сваляне на суспенсивната фиксация на 30 ден от интервенцията, не се установи патологична подвижност, костна крепитация или съпътстващи възпалителни процеси.

ВЪВЕДЕНИЕ При всички видове фрактури на мандибуларната област основният фокус на лечението е възстановяването на функцията, като в същото време се свежда до минимум страничните ефекти върху възстановяването. При фрактури на алвеоларния гребен лечението е насочено към запазването на зъбите от фрагмента, при едновременна репозицията и фиксацията на фрагментите[1]. Репонирането и фиксирането на фрагментите й обикновено се постига мануално и не представлява проблем. При сагитални фрактури и фрактури на алвеоларния гребен, без наличие на дислокация на фрагментите, се използват стандартни шини и междучелюстна имобилизация или едночелюстна гладка шина, едночелюстна пружи72 І Medical Magazine | юли 2020

нираща шина, П-образна шина. Показания за суспенсивна фиксация се наблюдават в денталната практика, при фрактури извън зъбната редица - ъгъл, кондиларен израстък, клон, както и при множествени фрактури, изискващи междучелюстна имобилизация[1]. Мандибуларните фрактури са най-честите фрактури в лицево-челюстната област. При оценката е важно да се направи задълбочен клиничен преглед за получена травма на мандибула. Кондиларната област трябва да бъде внимателно инспектирана за всякакви данни за фрактура, включително болка, ограничено движение, отклонение, крепитация, отворена захапка, тъй като пациентите активно отварят и затварят ус-

тата си[2]. Диагнозата трябва да бъде потвърдена с панорамни или задно-предна рентгенография на мандибула или, ако е възможно, чрез рентгенография с конусно-лъчева компютърна томография. Целта на този доклад е да представи комбиниран метод на хирургично лечение, чрез трансалвеоларна фиксация и ортопедична част, и включване на стаилна долна протеза, след двойна фрактура на долната челюст и настъпили усложнения, вследствие и невъзможност за хранене след поставяне на нова долна протеза. ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАЯ Касае се за интересен случай на двойна фрактура на изцяло обеззъбена долна челюст. Пациентката постъпва по спешност в клиника за лицево-че-

люстна хирургия, със силни болки и невъзможност за хранене, след поставяне на нова долна протеза. Пациентката предоставя собствена ортопантомография, на която се идентифицира наличие на двойна фрактура на долната челюст. При постъпването съобщава, че е паднала вкъщи две седмици по-рано, вследствие на което се е появил оток на долната челюст. Пациентката е направила е консултация с лекар по дентална медицина след инцидента, който не е установил наличие на фрактура. Пациентката съобщава, че 10 дни след инцидента, болките и отока са преминали, но след изработка и поставяне на нова долна протеза, поради счупване при падането на старата, са започнали много силни болки и невъзможност за нормално хранене. Преценихме, че е уместно да се приложи комбиниран метод за лечение, чрез трансалвеоларна фиксация и ортопедична част, като включихме стаилна дол­ на протеза. Под обща анестезия на пациентката, се извърши трансалвеоларна фиксация, като се направиха няколко отвори с борер в алвеоларни гребен на долната челюст, и се прекараха телени лигатури. Този метод е модификация на методът на Атанасов, 2003[4] за трансалвеоларна фиксация при лечение на фрактури на обеззъбена долна челюст, като в конкретния

случай, телените лигатури не се прекараха през алвеоларния гребен на горната челюст, а през наличната протеза на долната челюст. Периодично се проследяваше заздравителният процес на фрактурираната челюст клинично, и чрез изследване чрез ортопантомографии. Поради недостатъците на суспенсивната фиксация, и поради недотатъчната стабилност на долната протеза и опората в една или три точки, се създадоха предпоставки за микро-движения в областта на фрактурната линия. ДИСКУСИЯ Хирургичните възможности при подобни на описания случай са отворено намаляване на фрактурата на кондила, главно чрез минипластини и титанови винтове, и вътрешнокостни фиксиращи метални нишки. Консервативното или ортопедично лечение се състои обикновено от интермаксиларна фиксация, в продължителност от една до две седмици, и поставянето на временни фиксиращи елементи[3]. По принцип в клиничната практика се предпочита прилагането на хирургичното лечение, предвид че с него се постига по-близко до нормалното анатомично състояние, по-добро възстановяване на ставната функция и прилежащите меки тъкани. Той, обаче, е свързан с повишен риск от неврологично увреждане.

Фиг. 1 Ортопантомография преди лечението

Фиг. 2 Снимка на фиксация с долната челюст

Фиг. 3 Ортопантомография след фиксацията

Фиг. 4 Ортопантомография преди свалянето на фик­ сацията

[www.medmag.bg ] 73

ХИРУРГИЯ

Денталните специалисти предлагат различни варианти на суспенсивна фиксация. Така например, Thoma, K. (1943 г.) прилага двустранна суспенсивна фиксация за латералните стени на apertura piriformis[9]. При пациенти с беззъба горна челюст и наличие на интактна долночелюстна зъбна редица, се поставя шина на долна челюст, с което се осъществява междучелюстна фиксация и имобилизация с лигатури за латералните стени на апертура пириформис[4]. По-късно Broadbent (1954) прекарва обиколна лигатура около долна челюст, която окачва за spina nasalis anterior[6]. Постигането на твърда междучелюстна фиксация е осъществено от Panagopoulos, A. et al (1960), които осъществяват суспенсивна фиксация, като прекарват две обиколни лигатури около долна челюст и две около латералните стени на aperturа piriformis[8]. През 1964 г. Dal Pont използва две куки за суспенсивната фиксация, които поставя около долна челюст и две в apertura piriformis[7]. В България методът е наложен от Мектубджиян, С. (1973 г.), който провежда лечение чрез модифицирана кука-въдица и телени лигатури. Този метод се прилага и днес, като се използват куки за долна челюст и apertura piriformis, които се свързват с лигатурен тел. По-късно се използва обиколна те-

лена лигатура около долна челюст и кука за апертурата, или кука за долна челюст и телена лигатура за латералната стена на апретурата. При беззъба горна челюст Атанасов, Д. (2003) прилага трансалвеоларна фиксация, като с борер прави отвори в алвеоларния гребен на горна челюст и прекарва телени лигатури[4]. На долна челюст прекарва обиколни телени лигатури, с които фиксира протезите на болния, или плаки и осъществява междучелюстна имобилизация с телените лигатури, прекарани през алвеоларните гребени на горна челюст.

Arthur, G., Berardo, N. (1989) прилагат суспенсивна фиксация с метода на вътрекостни винтове, като между тях опъват лигатурни телове за междучелюстна имобилизация[5]. Интермаксиларните винтове се отличават с няколко предимства пред други устройства, използвани за фиксация на междумаксиларната система, но използването на компютърна томография с конусна греда сканира, е задължителна, за да се определят безопасните и опасни зони. Поставяено на тези устройства за всички пациенти може да бъде скъпо от финансова гледна точка. Методът официално е апробиран в България от проф. Б. Владимиров през 2006 г.[1].

Суспенсивната фиксация има някои недостатъци на твърдата междучелюстна фиксация. Опората е в една или две точки на горна челюст, което създава предпоставки за микро­ движения в областта на фрактурната линия [10]. Възможно е при консервативното или ортопедично лечение да се избягва хирургическа интервенция с приемливи резултати, поради капацитета на кондиломодерното ремоделиране и използването на желязна система. Но той носи по-висок риск от темпоромандибуларна болка в ставите, псевдартроза, лицева асиметрия и малоклузия [11]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ При случай като описания в настоящия доклад, най-често се използва лечение с мини-пластинки, което се е наложило в денталната практика още от Мектубджиян, С. (1973 г.), но пациентката няма финансовата възможност да си позволи консумативите, предвид което преминахме към този комбиниран метод за лечение. Свалихме суспенсивната фиксация на 30 ден от интервенцията, като през този следоперативен период не се установи нито патологична подвижност, нито костна крепитация, или съпътстващи възпалителни процеси.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Атанасов, Д., Орална Хирургия, Учебник за студенти по специалността „Дентална Медицина” , Първо издание, Пловдив, 2011.

2. Джоров, А . Ортогнатична хирургия. ,,Авангард Прима”, София, 2005.

3. Кавракиров, В., Анастасов, К.,Анастасов, Ю. Оперативни методи в лицево-челюстната хирургия, МИ ,,АРСО”, София, 1998.

74 І Medical Magazine | юли 2020

4. Atanasov D., S. I. Indjov. Vertical ramus osteotomy for treatment of mandibular prognathism , Folia Medica, XLVI, 2004, 1, 36 - 39.

5. Arthur G, Berardo N (1989) A simplified technique of maxillomandibular fixation. J Oral Maxillofac Surg 47(11): 1234. doi:10.1016/02782391(89)90024-4.

PubMed: 2809841.

6. Broadbent, Sr., B.H.; Broadbent,

Jr., B.H., and Golden, W. (1954): Bolton standards of dentofacial developmental growth. The C.V. Mosby Company, Saint Louis USA. 7. Dal Pont, G. Die retromolare Osteotomie zur Korrektur der Progenie, der retrogenie und des Mordex apertus, Ost. Z. Stom., 58, 1961, 58-10.

8. Panagopoulos A.P. Circumferential wiring as an aid to the management of maxillofacial fractures. J.

Internat. Coll. Surgeons. 1960; 32: 405; PubMed, Google Scholar.

9. Caldwell, J.B., Letterman, G.S. Vertical ostectomy in the mandibular rami for the correction of prognathism, Oral Surg., 12, 1954, 185-202.

10. T. Sugiura, K. Yamamoto, K. Murakami, and M. Sugimura, “A comparative evaluation of osteosynthesis with lag screws, miniplates, or Kirschner wires for mandibular con-

dylar process fractures,” Journal of Oral andMaxillofacial Surgery, vol.

59, no. 10, pp. 1161–1168, 2001.

11. K. Murakami, K. Yamamoto, T. Sugiura, Y. Yamanaka, and T. Kirita, “Changes in mandibular movement and occlusal condition after conservative treatment for condylar fractures,” Journal of Oral andMaxillofacial Surgery, vol. 67, no. 1, pp.

83–91, 2009.

Рестартиране на изложбената индустрия в България никването на пандемията, породена от COVID-19, променихме периода на изложенията за есента на тази година, с основната цел да осигурим възможност за професионална среща на бранша в рамките на специализираните изложения“, посочват организаторите.

От 16 до 18 септември изложение БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА отваря врати в Интер Експо Център. „Всички необходими здравни мерки, предвидени от изискванията на властите в условията на ситуация с COVID-19, ще бъдат взети“, коментират организаторите. Изложение БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА ще се проведе за 54-ти път от 16 до 18 септември в Интер Експо Център. Професионалната бизнес платформа отново ще посрещне специализираната публика от България и чужбина, в пълно съотвествие с разпорежданията на българските здравни институции и всички международни изисквания. С променената и усложнена в глобален план ситуация, всички ние - изложители, посетители, организатори, лектори и професионалисти - осъзнаваме, колко важно е да запазим изложенията като сигурно и безопасно място за срещи и правене на бизнес, като най-бързата писта за постигане на икономическо възстановяване на страната. В ситуацията на следкризисно възстановяване, специализира-

ното изложение БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА дава възможност на фирмите от бранша в България, с използване на по-малък финансов ресурс, да достигнат до голям обем от предлагани бизнес възможности за договаряне и генериране на знания и нови възможности. „Първоначално планираните дати на провеждане на изложение БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА за 2020 г. бяха 13-15 май. След въз-

Последното издание Над 14 000 посетители, повече от 980 бранда, 280 иновации, технологии и богата съпътстваща програма. Такова бе накратко изданието на БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА & ЕСТЕТИКА през 2019 г. Фокусът бе върху дерматологията и естетичната медицина. Посетителите бяха ангажирани от богата съпътстваща програма, акцентираща върху профилактиката, диагностиката и терапията. Изложбените зали се изпълниха с над 220 директни изложители от България, Германия, Португалия, Сингапур, Китай, Тайван, Пакистан, Румъния, Италия, Франция, Гърция, Турция, Словения, Латвия, Унгария. Три месеца ни делят от 54-ото издание на БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ ДЕРМА & ЕСТЕТИКА, а подготовката за него вече е в разгара си. Информация за всички новости и възможности, които очакват сектора, може да получите в сайта на изложението bulmedica.bg.

[www.medmag.bg ] 75

ХИРУРГИЯ

Е. Даскалова, К. Драганов Клиника по чернодробна, жлъчна, панкреатична и обща хирургия, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: панкреатодуоденектомия, панкреато-йеюностомия, „duct-tomucosа“ анастомоза.

П

Технически аспекти на ductto-mucosa анастомозата при дуоденопанкреатични резекции Литературен обзор Панкреатодуоденектомията е рутинна за лечение на редица заболявания на главата на панкреаса и периампуларната област. Рисков фактор за възникване на панкреасна фистула остава методът на анaстомозиране на панкреасния остатък. Няма техника, доказала се като универсална. Изборът на типа анастомоза се базира на индивидуален подход и зависи най-вече от характеристиките на жлезата и от предпочитанията на хирурга.

анкреатодуоденектомията (PD) е златен стандарт в лечението на всички малигнените и някои бенигнени заболявания, засягащи главата на панкреаса и периампуларната област. Предложени са множество техники за панкреато-йеюностомия (PJS) в реконструктивния етап след PD, но тя все още остава „Ахилесова пета“ – 30-50% инсуфициенции и оформяне на постоперативна панкреатична фистула (POPF)[1,2]. Начинът на панкреатична реконструкция сигнификантно влияе върху честотата и тежестта на POPF, но все още няма „универсална“ техника поради много обективни и субективни зависимости, най-важни от които са плътността на паренхима и диаметърът на Ductus Wirsungianus (DW)[3,4]. „Твърдият панкреас“ е подходящ за панкреато-йеюностомия (PJS), а „меката консистенция“ (soft tissue) за инвагинираща техника, но редица проучвания не установяват значими разлики между тях като резултати[5,6]. Ето защо познаването и владеенето на различни техники би могло да помогне на хирурга да приложи най-подходящия и оптимален метод.

76 І Medical Magazine | юли 2020

Целта на настоящия обзор е да представим най-интересните съвременни варианти на PJS с акцент върху „ductto-mucosa“ техниките. КРАТЪК ИСТОРИЧЕСКИ ПРЕГЛЕД Пръв William Stewart Haslted (1898) имплантира DW в шевната линия на прерязания дуоденум след частична панкреатична резекция в опит за панкреатико-ентерична анастомоза. В експерименти Desjardins и Coffey правят опити да установят най-добрия метод за свързване на панкреаса и стомашно-чревния тракт. Walter Kausch (1912) описва двуетапна PD при ампуларен тумор, като зашива прерязания край на дуоденума към панкреасния остатък. Подобни процедури извършват Tenani (1922) и Hemin (1935)[7].

PJS е популяризирана от Allen Whipple през 40-те години на XX век. Той докладва няколко успешни едноетапни PD с „имплантиране“ на DW в йеюнума. Vern Hunt (1941) успешно извършва едноетапна дуоденектомия с частична панкреатектомия по повод Са papillaе Vateri с реконструкция по типа PJS. По същото време Zinninger съобщава за извършена

от него PJS с добър резултат, а Cattell предлага комбинация от ‘necrosing suture’ (лигиране на тесен DW) и сутуриране на йеюнума около прерязаната повърхност на панкреаса. СЪВРЕМЕННИ МЕТОДИ ЗА ПАНКРЕАТИЧНО АНАСТОМОЗИРАНЕ В повечето специализирани центрове се предпочита т.нар. „duct-tomucosa анастомоза“ (DTMA) в реконструктивния етап след PD, при която DW се свързва директно с йеюнум[8].

Cattell и Warren (1956) предлагат вариант на тази техника (Фиг. 1). Първоначално се поставят единични монофиламентни 4/0 шевове през задната повърхност на капсулата на панкреаса и серо-мускуларно на йеюнума. След това червото се томира с дължина, равна на диаметъра на DW. Следват единични 5/0 монофиламентни шевове - стена на канала и тотално на чревната стена. Завършва се с прекъснат шев с единични монофиламентни 4/0 конци между капсулата на панкреаса и серoмускуларния слой на йеюнума[9,10]. Предложени са много варианти на тази техника, като модифицираната триетажна PJS с резекция на се-

Фиг. 1 Duct-to-mucosa анастомоза по Cattell-Warren: а - задна стена, отвън; b - задната стена, отвътре; c - предната стена[9]

розата на йеюнума, за която Su et al. докладват ниска честота на POPF, дори и при диаметър на DW ≤3 mm[9].

Kim et al. променят реда на сутуриране първо поставят прекъснати единични шевове на вътрешната страна. Според тях това позволява много добра визуализация на остатъчния панкреатичен канал през цялото време[9].

Heidelberg-техниката (Фиг. 2), предложена от Shrikhande и сътр., започва с единични 5/0 PDS шевове на предната стена на DW. Следват същите шевове върху задната стена на канала. Между задната повърхност на мобилизирания панкреатичен остатък и серо-мускуларния слой на йеюнума се налагат единични 5/0 PDS шевове. Следва прекъснат шев мeжду задния ръб на панкреаса и тотално през задната стена на томирания йеюнум. По същия начин се зашива и предния ръб на панкреатичния остатък с предната чревна стена, като и в двата случая се използват предварително наложените дуктални конци (осигурява се пълна херметичност между DW и чревната лигавица). Авторите докладват отлични резултати -

Фиг. 2 Heidelberg техника: последователни етапи на анастомозиране[19]

Фиг. 3 Blumgart-анастомоза; a – U-шевове, b, c – DTMA, d – предна стена[9]

честота на POPF от 3.3%[9,19].

Torres и сътр. модифицират Heidelberg-техника-

та с цел по-нисък риск от POPF. Torres поставя 6 транспанкреатични шева (5/0 prolene) на 1см един от друг през задната стена на DW на 4., 6. и 8. часа по циферблата, а след това и на 10., 12. и 2. часа на предната стена. Следва външен заден продължителен шев меж[www.medmag.bg ] 77

ХИРУРГИЯ

ду ръба на панкреса и серо-мускуларния слой (prolene, 4/0). Томира се йеюнумът (0.5 см). Задната стена се оформя с поставените шевове на 4., 6. и 8. часа, преминавайки тотално през чревната стена отвън навътре. В посока отвътре навън се прекарват и шевовете на 10., 12. и 2. часа, също тотално на предната чревна стена. Накрая се налага продължителен шев (4/0, prolene) - капсула на панкреас - серо-мускуларен слой на чревната бримка[9,11]. Подобна техника предлагат Papalampros и сътр. - 12 единични 5/0 PDS шева за дуктал78 І Medical Magazine | юли 2020

ната анастомоза и продължителен двуреден външен шев[9,12]. При Blumgart-техниката (Фиг. 3) на задната стена се налагат 4–8 U-шева през 0.75 cm. Посоката на шевната линия е от предната към задната стена на панкреаса на няколко милиметра от резекционната повърхност, след което през серо-мускуларния слой на йеюнума (успоредно на оста му) и отново от задната към предната част на панкреаса. Преди да се завържат тези конци се извършва DTMА с 6 единични 5/0 PDS шевове (броят им зависи от диаметъра на DW). Следва пре-

карване на завързаните вече U-шевове серо-мускуларно и завръзване за втори път, като по този начин се зашива предната стена на анастомозата. Авторът съобщава за 4% риск от POPF[6,9]. При метода на Kakita задната стена се шие с 4 единични шева, поставени транспанкреатично и през серомускуларния слой на йеюнума.

T. Wu et al. предлагат модифицирана DTM плюс end-to-side техника[13]. Друг вариант за DTM e „парашутната техника“ - улеснява технически извършването на анастомозата и при тесен DW. Този метод позволява поставянето на шев на задната стена на анастомозата, като осигурява пълен изглед на всеки бод както отвътре, така и извън DW и стената на йеюнума[14]. За по-добра здравина на PJS Hayashibe et al. използват продължителен шев – идея, подкрепяна и от други автори, въпреки че предимството на продължителния шев пред единичните шевове е спорно[6,9,10]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Единодушно е прието, че атравматичният шевен материал (3/0, 4/0 синтетични резорбируеми конци; 4/0, 5/0, 6/0 PDS) и прецизната оперативна техника са основни фактори за нисък риск от POPF[8].

Въпреки големия брой проучвания, „идеалната техника“ на PJS след PD остава дискутабилна, като тя трябва да отговаря на редица условия. До тях в най-голяма степен се доближава DTMА, характеризираща се с: (1) запазено кръвоснабдяване на панкреасния остатък - прекомерното затягане на шевовете нарушава циркулацията и води до автолиза на жлезата; (2) възможност за добър дренаж на панкреасния сок; (3) адекватно фиксиране на чревната стена към ръбовете на панкреатичния остатък с пълно покритие на резекционната повърхност на панкреаса[15].

S. Zhang и Z. Lan в мета-анализ от 2017 г. сравняват рандомизирани контролирани проучвания и установяват предимството именно на DTMA като сигурен и надежден метод за намаляване на честотата на специфичните постоперативни усложнения след PD[16]. Други три мета-анализи дават съпоставими резултати между различните техники на PJS по отношение честота на POPF, както и на другите постоперативни усложнения, но показват сигнификантно по-кратък болничен престой при по-леко протичащите специфични следоперативни компликации при пациентите с DTMA[17,18,20].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Conzo G, Gambardella C, Tartaglia E, et al. Pancreatic fistula following pancreatoduodenectomy. Evaluation of different surgical approaches in the management of pancreatic stump. Literature review.

Int J Surg. 2015 ;21 Suppl 1:S4-9.

2. Dong Z , Xu J, Whang Z, et al. Stents for the prevention of pancreatic fistula following pancreaticoduodenectomy. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(5):CD008914.

3.Yang Y, Tian X, Zhuang Y, et al. Risk factors of pancreatic leakage after pancreaticoduodenectomy. World J Gastroenterol. 2005;11(16):2456-61.

4. Gong J, Tuli R, Shinde A, et al. Meta-analyses of treatment standards for pancreatic cancer. Mol Clin Oncol. 2016; 4(3): 315–325.

5. Lyu Y, Li T, Whang B, et al. Selection of pancreaticojejunostomy tech-

nique after pancreaticoduodenectomy: duct-to-mucosa anastomosis is not better than invagination anastomosis: A meta-analysis. Medicine (Baltimore).

2018; 97(40): e12621.

6. Kim K, Kwon J, Kim K, et al. Impact of Resection Margin Distance on Survival of Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis, Cancer Res Treat. 2017; 49(3):824-833.

7.Barreto S, Shukla P. Different types of pancreatico-enteric anastomosis. Transl Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 89 8. Sun X, Zhang Q, Zhang J,et al. Meta-analysis of Invagination and Duct-To-Mucosa Pancreaticojejunostomy After Pancreaticoduodenectomy: An Update. Int J Surg. 2016; 36 (Pt A), 240-247 9. Olakowski M, Grudzińska E, Mrowiec S. Pancreaticojejunostomy—a review of

modern techniques. Langenbecks Arch Surg. 2020;405(1):13-22.

10. Дамянов Д, Сотиров Д, Коруков Б, и сътр. Анастомози с панкреасаоперативни техники, Анастомози в Коремната хирургия,. Медарт.

2011;188-2011.

11. Tani M, Onishi H, Kinoshita H, et al.

The Evaluation of Duct-To-Mucosal Pancreaticojejunostomy in Pancreaticoduodenectomy. World J Surg.

2005;29(1):76-9.

12. Yang S, Dou K,Sharma N, et al. The methods of reconstruction of pancreatic digestive continuity afterpancreaticoduodenectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials. World J Surg. 2011;35(10):2290-7 13. Wu T, Guo Y, Bi J et al. Modified duct-to-mucosa versus conventional pancreaticoenterostomy for pancrea-

ticoduodenectomy: a retrospective cohort study based on propensity score matching analysis. World J Surg Oncol.

2019;17(1):5.

14. Okamoto K, Koyama I, Toshimitsu Y et al. Duct-to-mucosa pancreatojejunostomy for small main pancreatic duct by the parachute technique after pancreatoduodenectomy. Hepatogastroenterology. 2011;58(107-108):1025-8.

15. Bai X, Zhang Q, Masood N,et al., Duct-to-mucosa versus invagination pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy: a meta-analysis.

Chin Med J (Engl). 2013;126(22):4340-7.

16. Zhang S, Lan Z, Zhang J, et al.

Duct-to-mucosa Versus Invagination Pancreaticojejunostomy After Pancreaticoduodenectomy: A Meta-Analysis.

Oncotarget. 2017 11;8(28):46449-46460.

17. Hua J, Zhigang H,Qian D, et al.

Duct-to-Mucosa Versus Invagination Pancreaticojejunostomy Following Pancreaticoduodenectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Gastrointest Surg. 2015;19(10):1900-9.

18. Andrianello S. Pea A, Pulvirenti A, et al. Pancreaticojejunostomy After Pancreaticoduodenectomy: Suture Material and Incidence of Post-Operative Pancreatic Fistula. Pancreatology.

2016;16(1):138-41.

19. Shrikhande S, Kleeff J, Büchler M, et al. Pancreatic anastomosis after pancreaticoduodenectomy: how we do it.

Indian J Surg. 2007; 69(6): 224–229.

20. Chathura B, Ratnayake B, Kamarajah S et al. Critical Appraisal of the Techniques of Pancreatic Anastomosis Following Pancreaticoduodenectomy: A Network Meta-Analysis. Int J Surg.

2020; 73:72-77.

[www.medmag.bg ] 79

ХИРУРГИЯ

Р. Цолов1, Г. Йорданов2 1 Катедра „Лицево-челюстна хирургия“ УМБАЛ „Свети Георги“ МУ - Пловдив 2 Катедра „Образна диагностика, дентална алергология и физиотерапия“, ФДМ - Пловдив

Ключови думи: травматично увреждане, сагитална фрактура, телената шина, горна челюст.

Случай на успешно лечение на комбинирана травма в лицевочелюстната област

Травматично увреждане на зъбите, особено луксация и контузия, може да причини фрактури на алвеоларна кост, което от своя страна може да доведе до загуба на зъби. В настоящият доклад представяме терапевтично лечение на комбинирана травма при 14-годишен пациент, със сагитална фрактура на pars alveolaris на горна челюст и експулсия на 11, 12, 21 зъб, в следствие на падане. Поради липса на композиционен материал в хирургията, се изработват телени лигатури, за фиксация на зъбите към телената шина на горната челюст. На 20 ден след интервенцията, с контролна графия, се установи стабилна интеграция на зъбите и липса на каквито и да е клинични данни за възпаление или стопяванена лавеоларната костна пластинка.

ВЪВЕДЕНИЕ Травматично увреждане на зъбите, особено луксация и контузия на аулзия, може да причини фрактури на алвеоларна кост, което от своя страна може да доведе до загуба на зъб. Травматичните фрактури на алвеоларна кост могат да бъдат категоризирани в два вида. Първият вид е ограничен до областта около един зъб. Вторият твид може да бъде определен като регионален, тъй като целият денто-алвеоларен сегмент е дислоциран. Дентоалвеоларните травми, включващи множество зъби, се появяват най-вече след тежки травматични събития и не са чести. Причината може да бъде, например, сериозно спортно нараняване, насилие или пътнотранспортни про80 І Medical Magazine | юли 2020

изшествия[2]. Най-високото разпространение на травма от този вид сред децата и юношите, се среща по време на зъбното и алвеоларното развитие[3]. Райт и др.[1] съобщават за честота на 16% от травматични увреждания на зъбите при юноши от групата на възраст от 12 до 15 години. В 12-годишен систематичен преглед на литературата относно разпространението и честотата на травматично увреждане на зъбите, Glendor[4] заявява, че травмата обикновено засяга един зъб, но може да включва и предните зъби, и по-специално максиларните резци. Управлението на съпътстващите зъбни наранявания може да бъде предизвикателство, особено ако има допълнителни усложнения, свързани със

забавено лечение. Подходящата и навременна диагностика и интервенции, както и дългосрочно проследяване са от решаващо значение за успеха на лечението[5]. В предната част на максиларната област регионалното нараняване на зъбите и алвеоларния гребен може да причини тежък дефицит на алвеоларен гребен, което може да доведе до атрофия, максиларен ретрогнатизъм и бъдещи рехабилитационни затруднения[6]. Загубата на зъби и алвеоларна кост, заедно с образуването на фиброзни белези, могат да причинят неблагоприятни промени в между-дъговото пространство, оклузалната равнина, връзката на арката и формата. Тези промени могат да възпрепятстват рехабилитацията и да повлияят

Фиг. 1 Ортопантомография след реплантиране

на естетичния резултат[7]. При признаци на алвеоларни фрактури, трябва да се направи рентгенография на травмирания участък[8]. ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАЯ В настоящия доклад представяме случай на 14-годишно дете, което постъпва по спешност в Клиника за лицево-челюстна хирургия, докарано с Бърза помощ след падане, при което е загубило съзнание. След поведените клинични и параклинични изследвания се установи, че се касае за фрактура на горната челюст в областта на фронта, експулсия на фронталните зъби и фрактура на дясната зигоматична дъга, като двете фрактури не са свързани по между си, тоест не се касае за фрактура на долната челюст по Ле Форт 2. Беше направена допълнителна консултация с неврохирург и невролог, поради съмнение за еплептичен припадък. След консултация и със специалист по УНГ, поради охлузване на кожата в областта на носа и силна болка в него, се изключи клинично, както и рентгенологично, фрактура на носните кости. Окончателно беше поставена диагноза на пациента - сагитална фрактура на pars alveolaris на горна челюст и експулсия на 11, 12, 21 зъб. Взе се решение да се реимплантират експулсираните зъби и да се шинира фрактурираната челюст. Оперативната интервенция се осъществи под обща анестезия и се изработи шина по Риздон за шиниране на фрактурирания алвеоларен гребен, експулсираните зъби се реимплантираха, защото първо бяха запазени от майката и бяха държани в мляко, и беше им запазена алвеоларната костна пластинка. Преди реимплантацията се извърши щатен кюртаж на празните алвеоли, след което се поставиха експулсираните зъби, поради липса на композиционен материал в хирургията, изработихме телени лигатури за фиксация на зъбите към телената шина на горната челюст. За изработката на лигатури се използва стоманена тел с напречно сечение 0.3-0.4 мм, и се изработи модифицирана версия на лигатурата по Сотиров 1983 г. За разлика от оригинала, ние използвахме две бройки тел с дължина 12 см, а не 15, отново ги поставихме перпендикулярно една на друга, след прегъване ги усукахме 3-4 пъти. Орално двата края на теловете минават отстрани на зъба и излизат над телената вестибуларна шина. Вестибуларно стоящите рамене лягат върху вестибуланата повърхностна зъбна коронка и над пината, правят ход около нея и застават до краищата на първите две рамене. След

Фиг. 2 Реплантираните зъби

Фиг. 3 Реплантирани зъби преди сваляне на шините

реплантацията зашихме разкъсаната лигавица и назначихме антибиотично лечение. В литературата се препоръчва ендодонтско лечение на експулсираните, реплантирани зъби, 1 или 2 седмици след реплантацията, и сваляне на конците след 5 дни. Родителите на [www.medmag.bg ] 81

ХИРУРГИЯ

детето не последваха нашата препоръка и не бяха завели детето на специалист ендодонт. При процедурата за сваляне на конците на 20-ти ден, направихме контролна графия, и се установи стабилна интеграция на зъбите и липса на каквито и да е клинични данни за възпаление или стопяване на лавеоларната костна пластинка. Преценихме, че е по-подходящо лигатурите и шините да се свалят по-късно от стандартния за това период от 30 дни. Изчакахме до 45-ти ден и отново направихме графия, като обърнете внимание, експулсираните зъби не бяха лекувани ендодонтски, и въпреки това, не се установиха нито клинични, нито рентгенови данни за възпаление или образуване на периапикални изменения на засегнатите зъби. Фрактурираната зигоматична кост се възстанови оперативно по метода на Петров, с навлизане със страничен лост, транскутанно и репониране на фрактурираните фрагменти. ДИСКУСИЯ Дългосрочните последици от неправилното управление на денто-алвеоларната травма могат да бъдат пагубни. Ранното правилно диагностициране на такива наранявания и подходящо насочване може значително да допринесат за успеха на лечението и да предотвратят преждевременна загуба на зъб или алвеоларна кост и последващата тежест от протетичната рехабилитация. Фрактурите на алвеоларната кост обикновено се овладяват с помощта на техники за окабеляване, като контурно окабеляване, ортодонтски

ленти и акрилни или метални елементи. В случай на луксационни наранявания, резултатът зависи повече от продължителността на шината, отколкото от вида й[9]. Например, в проучване, проведено на животински модели, присадените зъби, разцепени в продължение на 30 дни, развиват по-висока честота на резорбция на заместители, отколкото зъбите, разцепени само за една седмица[10]. При алвеоларни фрактури фиксацията играе важна роля за постигане на правилна фрактура и заздравяване на костите. За разлика от фиксацията за avulsion, фиксирането на алвеоларни фрактури трябва да бъде твърдо, за да се даде възможност за правилно заздравяване на костите. Докато поддържа твърда фиксация на алвеоларния сегмент, шината трябва да позволява физиологично движение на луксираните зъби в счупения алвеоларен сегмент. Съществуват различни видове твърда фиксация, като окабеляване с арки, композитни шини, фиксиране на плочи и винтове. Изборът на метод на шина зависи от вида на алвеоларната фрактура и броя на зъбите, представени в арката. Продължителността на фиксацията може да варира между 4 и 6 седмици. Ключът към адекватното обездвижване е закотвянето на сегмента на фрактура твърдо до поне 3 до 4 стабилни зъба от двете страни на счупения алвеоларен сегмент[10]. Честотата на алвеоларните фрактури е трудно да се оцени, тъй като те обикновено се съобщават във връзка със зъбни наранявания и фрактури на лицето. Неадекватната фиксация и шина мо-

гат да причинят мобилност на счупения сегмент. В резултат на това малките алвеоларни сегменти могат да секвестрират, което води до загуба на поддържаща кост и това може да компрометира прогнозата на зъба. За лечението на костите са необходими правилна фиксация, адекватен период на обездвижване и елиминиране на оклузална травма. При алвеоларни фрактури загубата на зъби може да настъпи в резултат на тежко раздробяване на костното гнездо, счупени и невъзстановими корени или последваща резорбция на корена и може да има сериозни психологически последици, особено когато са засегнати предните зъби[11]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ранното разпознаване на клинични и рентгенографски признаци на локализирана алвеоларна костна фрактура е от съществено значение, а подходящото управление е наложително за предотвратяване на рисковете от загуба на кост и зъб. В случая на момче на 14 години, представен в настоящия доклад, ранната диагностика на фрактура на горната челюст в областта на фронта, експулсия на фронталните зъби и фрактура на дясната зигоматична дъга, може да спомогне за навременното правилно лечение и предотвратяване на преждевременна загуба на алвеоларен гребен и зъби. Това от своя страна би имало положително въздействие върху резултата от лечението чрез конкретно използване на метода за обездвижване и шина.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wright G, Bell A, McGlashan G, Vincent C, Welbury RR. Dentoalveolar trauma in Glasgow: an audit of mechanism and injury.

Dent Traumatol 2007; 23(4): 22631 [http://dx.doi.org/10.1111/ j.1600-9657.2006.00430.x] [PMID: 17635356].

2. Koyuturk AE, Kusgoz A. Multiple dentoalveolar traumatic injury: a case report (3 years follow up). Dent Traumatol 2008; 24(4): e16-9. [http://dx.doi.org/10.1111/ j.1600-9657.2008.00579.x] [PMID:

82 І Medical Magazine | юли 2020

18557754].

3. Lam R, Abbott P, Lloyd C, Lloyd C, Kruger E, Tennant M. Dental trauma in an Australian rural centre.

Dent Traumatol 2008; 24(6): 66370. [http://dx.doi.org/10.1111/ j.1600-9657.2008.00689.x] [PMID: 19021660].

4.

Glendor U. Epidemiology of traumatic dental injuriesa 12 year review of the literature. Dent Traumatol 2008; 24(6): 603-11. [http://dx.doi.org/10.1111/ j.1600-9657.2008.00696.x] [PMID:

19021651].

5. Olsburgh S, Jacoby T, Krejci I. Crown fractures in the permanent dentition: pulpal and restorative considerations. Dent Traumatol 2002; 18(3): 103-15. [http://dx.doi.org/10.1034/ j.1600-9657.2002.00004.x] [PMID: 12110103].

6. Berman LH, Blanco L, Cohen S. Alveolar fractures. In: Berman LH, Blanco L, Cohen S, Eds. A clinical guide to dental traumatology. St. Louis, MO: CV Mosby 2007; pp. 1248-71.

7. Zahrani AA. Augmentation in two

stages of atrophic alveolar bone prior to dental rehabilitation: a case report. J Contemp Dent Pract 2007; 8(6): 57-63. [PMID: 17846672].

8. Cohenca N, Simon JH, Roges R, Morag Y, Malfaz JM. Clinical indications for digital imaging in dento-alveolar trauma. Part 1: traumatic injuries. Dent Traumatol 2007; 23(2): 95 -10 4.[ ht tp: //dx.doi.org /10.1111/ j.1600-9657.2006.00509.x] [PMID: 17367457].

9. Nasjleti CE, Castelli WA, Caffesse RG. The effects of different splinting

times on replantation of teeth in monkeys. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1982; 53(6): 557-66. [http://dx.doi. org/10.1016/0030-4220(82)90340-1] [PMID: 6954434].

10. Berman LH, Blanco L, Cohen S. A clinical guide to dental traumatology. St. Louis, MO: CV Mosby 2007; pp. 127-48.

11. Davis DM, Fiske J, Scott B, Radford DR. The emotional effects of tooth loss: a preliminary quantitative study. Br Dent J 2000; 188(9): 503-6.

[PMID: 10859849].

Ж. Арабаджиев1, С. Драганова1, П. Дакова2, Е. ДимитроваГосподинова3 1 Отделение по медицинска онкология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ 2 Отделение по клинична патология, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ 3 Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Света Марина“ - Варна

Ключови думи: рак на гърдата, тумор-инфилтриращи лимфоцити, ТИЛс, обща преживяемост.

Прогностична и предиктивна стойност на тумор-инфилтриращите лимфоцити при рак на гърдата

При възникването си туморите създават условия за организиране на имунологичен интра- и перитуморен субстрат, израз на имунологична реакция срещу тумор-асоциираните антигени върху малигнените клетки. Цел на нашето изследване е да се анализира степента на тумор-инфилтриращи лимфоцити (ТИЛс) при пациентки с рак на гърдата (РГ) във всяка фаза на болестта и значението й върху протичането на заболяването и ефекта от провеждането лечение, измервани с общата преживяемост (ОП) и времето на преживяемост без заболяване (ПБЗ).

метастазирало заболяване лекарствено лечение (химиотерапия и/или хормонална терапия) и/или лъчетерапия. Хистологичните материали от първични тумори или метастази, оцветени по хематоксилин-еозин (H&E), са изследвани полуколичествено под микроскоп за степен на перитуморна (стромална) лимфоцитна инфилтрация и са стратифицирани в 4 групи – без инфилтрация, от 1% до 10%, от 10% до 50% и над 50%. По отношение на стадия на болест­т а пациентките са разделени в 3 групи: адювантни без прогресия, адювантни с прогресия, метастатични при диагнозата.

Материали и методи: Скринирани са общо 118 жени с РГ за период от месец януари 2019 г. до месец декември 2019 г., като в изследването са включени 58 жени с хистологично потвърден лобуларен или дуктален карцином на млечна жлеза в стадий от I до IV според 8-мо издание на American Joint Committee on Cancer (AJCC), в пърформанс статус 0, 1 и 2, с изследван имунохистохимично хормоналния статус (ER и PR) и HER2 статус. Всички пациентки са получили адювантно лечение и/ или палиативно лечение за

Резултати: Статистически значимо се установи, че с намаляване степента на ТИЛс се увеличава общата преживяемост, което се наблюдава в случаите, когато пациентките са лекувани с комбинация химиотерапия (ХТ) + ендокринна терапия (ЕТ) като при 1-10% ТИЛс - средно 163.79 месеца (95% Cl 128.54-199.04) срещу 49.50 месеца при 10-50% ТИЛс (95% Cl 29.10-69.60) (p=0.041) и ЕТ при 1-10% ТИЛс - средно 115.33 месеца (95% Cl 28.43-202.23) срещу 31.5 месеца при 1050% ТИЛс (95% Cl 7.25-55.75)

(p=0.001). При пациентките, лекувани само с ХТ, се установи, че с нарастване на ТИЛс се удължава средната ОП - средно 48.8 месеца (95% Cl 37.03 – 60.73) срещу 83.2 месеца при 10-50% ТИЛс (95% Cl 63.31-103.19), без статистическа разлика (p=0.169), но се оформя трайна тенденция за тази зависимост. ОП при пациентки с HR+Her2-отрицателен РГ статистичести достоверно се увеличава с намаляване на ТИЛс като при 1-10% ТИЛс - средно 155.02 месеца (95% Cl 109.63-200.41) срещу 46.86 месеца при 10-50% ТИЛс (95% Cl 30.6963.03) (p=0.003), което не се потвърждава в при не-луминалните типове. ОП е обратно пропорционална със степента на ТИЛс при пациентките, които са получили адювантно лъчелечение (АЛЛ) за РГ, но не и при тези, които не са получили такова. Заключения: Ние установихме, че ТИЛс могат да се приемат за прогностичен и предиктивен фактор при РГ при пациентки в метастатичен или не-метастатичен стадий на болест­т а, провеждали адювантно и/или палиативно химио- или ендокринно лечение или лъчелечение.

[www.medmag.bg ] 83

ОНКОЛОГИЯ

Фиг. 1 Разпределение на ТИЛс а) стромални, б) интратуморни в) без лимфоцитна инфилтрация

а)

б)

Ракът на гърдата (РГ) е най-честият злокачествен тумор и най-честата причина за смърт от онкологично заболяване при жените в света[1,2]. За да се оптимизира клиничното поведение при тази болест, се търсят прогностични и предиктивни фактори, които да определят съответно протичането на заболяването и ефекта от лечението. Имунната система и имунният отговор имат ключова роля при възникването и развитието на рака. Напоследък се проучва дали степента на пери- и интратуморна лимфоцитна инфилтрация, количествено оценявана чрез тумор-инфилтриращите лимфоцити, може да служи като прогностичен и предиктивен фактор при рака на гърдата. За оценка на тумор-инфилтриращите лимфоцити (ТИЛс) в повечето проучвания ТИЛс се оценяват като непрекъснат параметър на единичен туморен участък, оцветен с хематоксилин и еозин (H&E) като се използват критериите, описани от Denkert et al. за оценка на ТИЛс инфилтрацията[3]. В критерии се дефинират два типа инфилтриращи лимфоцити – интратуморни и стромални (Фиг. 1). Интратуморните ТИЛс като интраепителни мононуклеарни клетки в гнездата на туморните клетки или в директен контакт с туморните клетки, а стромалният ТИЛс като лимфоцити в туморната строма без директен контакт с туморните клетки. За хармонизиране на оценката на ТИЛс и максимална възпроизводимост е създадена специална международна имуно-онкологична работна група от патолози, онколози и имунолози (IIOWG)[4]. Именно тези автори поддържат твърдението, че за целите на анализа е достатъчно надежно количественото определяне само на стромалния ТИЛс върху туморни секции, оцветени с H & E. Стромалните и интратуморните ТИЛс като цяло са свързани, но интратуморните ТИЛс са много по-малко и по-трудни за идентифициране на H&E секции[4]. ЦЕЛ на проучването е да се анализира степента на тумор-инфилтриращи лимфоцити (ТИЛс) при пациентки с рак на гърдата (РГ) във всяка фаза на болестта и значението й 84 І Medical Magazine | юли 2020

в)

върху протичането на заболяването и ефекта от провеждането лечение, измервани с общата преживяемост (ОП) и времето на преживяемост без заболяване (ПБЗ). МАТЕРИАЛ И МЕТОД За периода от м. януари 2019 г. до м. декември 2019 г. в Отделение по медицинска онкология и Отделение по клинична патология, в „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД, се проведе ретроспективно неинтервенционално едноцентрово клинично проучване. Скринирани са общо 118 жени с РГ, на възраст от 38 г. до 82 год., средна възраст 56 год. В изследването са включени 58 (49.1%) жени с хистологично потвърден лобуларен или дук тален карцином на млечна жлеза в стадии от I до IV според 8-мо издание на American Joint Committee on Cancer (AJCC), в пърформанс статус 0, 1 и 2, с изследван имунохистохимично хормоналнен статус (ER и PR) и HER2 статус. Всички пациентки са получили адювантно

лечение и/или палиативно лечение за метастазирало заболяване - лекарствено лечение (химиотерапия и/или хормонална терапия) и/или лъчетерапия. По отношение на стадия на болестта пациентките са разделение в 3 групи: адювантни без прогресия, адювантни с прогресия, метастатични при диагнозата. Критерии за включване в проучването са: • Възраст над 18 години.

• Пациенти с хистологично верифициран лобуларен или дуктален карцином на млечна жлеза • Проведено лечение за онкологичното си заболяване в (нео) адювантен и/или метастатичен аспект • ECOG PS - пърформанс статус =< 2.

• Наличие на туморна тъкан от първичния тумор или метастатична лезия за патологично изследване - определяне степента на ТИЛс. Изключващите критерии са: • Наличие на друга онкологична болест, освен карцином на млечна жлеза.

• ECOG PS - пърформанс статус 2 и повече според AJCC. • Пациентки, непро-

18 цикъла PERJETA, Herceptin и химиотерапия: SoC при пациенти с HER2+ рРГ и висок риск от рецидив1,2

ЦЕЛТА Е ИЗЛЕКУВАНЕ НОВИ ДАННИ ОТ ПРОУЧВАНЕТО APHINITY Резултатите от 6-годишния актуализиран описателен анализ на APHINITY показват 28% намаление на риска от рецидив при N+ пациенти3

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Perjeta 420 mg концентрат за инфузионен разтвор. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Един флакон от 14 ml концентрат съдържа 420 mg пертузумаб (pertuzumab) в концентрация 30 mg/ml. След разреждане, един ml от разтвора съдържа приблизително 3,02 mg пертузумаб за началната доза и приблизително 1,59 mg пертузумаб за поддържащата доза. Пертузумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произведено в клетки на бозайник (яйчници на китайски хамстер) чрез рекомбинантна ДНК технология. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Концентрат за инфузионен разтвор. Бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледожълта течност. КЛИНИЧНИ ДАННИ Терапевтични показания Рак на гърдата в ранен стадий Perjeta е показан в комбинация с трастузумаб и химиотерапия при: - неоадювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, локално авансирал, възпалителен карцином или рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив; - адювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив. Метастазирал рак на гърдата Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел при възрастни пациенти с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на гърдата, които не са получавали предшестваща антиHER2 терапия или химиотерапия за своето метастазирало заболяване. Дозировка и начин на приложение Лечението с Perjeta трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Perjeta трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладее анафилаксия и при наличие на пълни условия за незабавна ресуситация. Дозировка Пациентите, лекувани с Perjeta, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при имунохистохимичен метод (ИХХ) и/или коефициент > 2,0 при in situ хибридизация (ИСХ), оценени посредством валидиран тест. За осигуряване на точни и възпроизводими резултати тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на тестовите процедури. Препоръчителната начална натоварваща доза на Perjeta е 840 mg, приложена под формата на 60-минутна интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 420 mg, прилагана за период от 30 до 60 минути през 3 седмици. Препоръчва се период на наблюдение от 30-60 минути след приключване на всяка инфузия. Периодът на наблюдение трябва да завърши преди всяка следваща инфузия на трастузумаб или химиотерапия. Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат последователно, а не смесени в един и същи инфузионен сак. Perjeta и трастузумаб могат да се дават във всякаква последователност. Когато се прилага с пертузумаб, препоръката е да се следва схема на приложение на трастузумаб на всеки 3 седмици, приложен като: - i.v. инфузия с начална натоварваща доза трастузумаб 8 mg/kg телесно тегло, последвана от поддържаща доза от 6 mg/kg телесно тегло през 3 седмици или - инжекция с трастузумаб фиксирана доза за подкожно приложение (600 mg) през 3 седмици независимо от телесното тегло на пациента. При пациенти, получаващи таксан, Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат преди таксана. Когато се прилага с Perjeta, доцетаксел може да се започне в доза 75 mg/m2, а впоследствие да се повиши до 100 mg/m2 в зависимост от избраната схема на лечение и поносимостта на началната доза. Алтернативно, доцетаксел може от началото да се дава в доза 100 mg/m2 в схема през 3 седмици, пак в зависимост от избраната схема на лечение. Ако се използва схема на базата на карбоплатин, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 през цялото време (без повишение на дозата). Когато се прилага с Perjeta при адювантно лечение, препоръчителната доза паклитаксел е 80 mg/m2 веднъж седмично за 12-седмични цикли. При пациенти, получаващи схема на лечение на базата на антрациклин, Perjeta и трастузумаб трябва да се прилагат след завършване на пълната схема на лечение с антрациклин. Метастазирал рак на гърдата Perjeta трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Лечението с Perjeta и трастузумаб може да продължи до прогресия на заболяването или поява на токсичност, която не се поддава на контрол, дори и ако лечението с доцетаксел се преустанови. Рак на гърдата в ранен стадий При неоадювантно лечение Perjeta трябва да се прилага за 3 до 6 цикъла в комбинация с трастузумаб и химиотерапия като част от комплексна терапевтична схема за рак на гърдата в ранен стадий. При адювантно лечение Perjeta трябва да се прилага в комбинация с трастузумаб в продължение на общо една година (до 18 цикъла или до рецидив на заболяването, или неконтролируема токсичност, което от двете настъпи първо), като част от комплексна схема на лечение на рак на гърдата в ранен стадий и независимо от времето на операцията. Лечението трябва да включва стандартна химиотерапия на базата на антрациклин и/или таксан. Лечението с Perjeta и трастузумаб трябва да започне на Ден 1 от първия цикъл, съдържащ таксан и трябва да продължи дори и ако химиотерапията се преустанови. Промяна на дозата Промяна на дозата на Perjeta не се препоръчва.Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, предизвикана от химиотерапията, но през това време те трябва да се проследяват внимателно за усложнения от неутропения. Ако лечението с трастузумаб се преустанови, и лечението с Perjeta трябва да се преустанови. Левокамерна дисфункция Пациенти с метастазирал рак на гърдата Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици поради една от следните причини: - признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (приложението на Perjeta трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност) - спад в левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) до по-малко от 40% - ЛКФИ от 40%-45%, свързана със спадане от ≥10% точки под стойностите преди лечението. Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45% или до 40-45%, свързано с < 10% точки под стойността преди лечението. Пациенти с рак на гърдата в ранен стадий Пациентите трябва да имат ЛКФИ ≥ 55% преди лечението (≥ 50% след завършване на антрациклиновия компонент на химиотерапията, ако се прилага). Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици при: - намаляване на ЛКФИ до по-малко от 50%, свързано със спадане ≥ 10% точки под стойностите преди лечението. Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до ≥50% или до разлика от < 10% точки под стойностите преди лечението.Начин на приложение. Perjeta се прилага интравенозно чрез инфузия. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. За началната доза препоръчваният период на инфузия е 60 минути. Ако първата инфузия се понася добре, последващите инфузии може да сe прилагат за период от 30 до 60 минути. Реакции към инфузията Скоростта на инфузията може да се забави или тя да се прекъсне, ако пациентът развие реакция към инфузията. Инфузията може да се поднови, когато симптомите отзвучат. Лечение включващо кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо вливане на i.v. течности и антипиретици може също да помогнат за облекчаване на симптомите. Реакции на свръхчувствителност/ анафилаксия Инфузията трябва да се преустанови незабавно и окончателно, ако пациентът получи реакция степен 4 по NCI- CTCAE (анафилаксия), бронхоспасъм или остър респираторен дистрес синдром. Противопоказания Свръхчувствителност към пертузумаб или към някое от помощните вещества Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Проследяемост За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани. Левоокамерна дисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност)Съобщава се за намаление на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Perjeta. Честотата на симптоматична левокамерна систолична дисфункция (ЛКД [застойна сърдечна недостатъчност]) е по-висока при пациентитe, лекувани с Perjeta в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, в сравнение с трастузумаб и химиотерапия. Пациентите, които са получавали преди това антрациклини или лъчетерапия в областта на гърдите, може да са изложени на по-висок риск от намаление на ЛКФИ. Повечето от случаите на симптоматична сърдечна недостатъчност, съобщени при адювантно лечение, са наблюдавани при пациенти, които са получавали химиотерапия на базата на антрациклини.

Perjeta не е проучван при пациенти със: стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%; минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); намаляване на ЛКФИ до < 50% при предшестваща адювантна терапия с трастузумаб или състояния, които биха могли да увредят левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, пресен

HER2=рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор N+ (node positive)=позитивни (ангажирани) лимфни възли SoC (standard of care) = стандарт на терапия рРГ = ранен рак на гърдата

миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предшестваща експозиция на антрациклини до > 360 mg/m2 доксорубицин или негов еквивалент. ЛКФИ трябва да се оценява преди започване на лечение с Perjeta и на редовни интервали по време на лечението с Perjeta (напр. веднъж по време на неоадювантно лечение и на всеки 12 седмици при адювантно лечение или наличие на метастази), за да е сигурно, че ЛКФИ е в приетите граници на нормата. Ако ЛКФИ е намаляла, по посочения вече начин и не се подобрява или се понижава още при следващата оценка, категорично трябва да се обмисли преустановяване на Perjeta и трастузумаб, освен ако се счита, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете. Преди използване на Perjeta с антрациклин трябва внимателно да се прецени сърдечният риск и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Въз основа на фармакологичното действие на HER2-прицелните агенти и антрациклините може да се очаква рискът от кардиотоксичност да бъде по-висок при съпътстваща употреба на Perjeta и антрациклини, отколкото при последователна употреба. Последователното приложение на Perjeta (в комбинация с трастузумаб и таксан) е оценено след прилагане на епирубицин или доксорубицин в много от схемите, базирани на антрациклини, в проучванията APHINITY и BERENICE. Има обаче само ограничени данни за безопасност при едновременно приложение на Perjeta и антрациклин. В проучването TRYPHAENA Perjeta е прилаган едновременно с епирубицин като част от схемата FEC (5-флуороурацил, епирубицин,циклофосфамид). Лекувани са само пациенти, които не са били подложени преди това на химиотерапия, и те са получавали ниски кумулативни дози епирубицин (до 300 mg/m2). В това проучване сърдечната безопасност е подобна на тази, наблюдавана при пациенти, получавали същата схема, но при последователно приложение на Perjeta (след химиотерапия с FEC). Реакции към инфузията Приложението на Perjeta е свързано с реакции към инфузията. Препоръчва се стриктно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 60 минути след първата инфузия на Perjeta и по време на и за 30-60 минути след последващите инфузии на Perjeta. Ако възникне значима реакция към инфузията, скоростта трябва да се забави или инфузията да се прекъсне и трябва да се приложи подходящо лечение. Пациентите трябва да се оценяват и внимателно да се проследяват до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. При пациенти с тежки реакции към инфузията трябва да се обмисли окончателно преустановяване на лечението. Тази клинична преценка трябва да се основава на тежестта на предходната реакция и на отговора към приложеното лечение за нежеланата реакция. Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. В клиничните изпитвания с Perjeta е наблюдавана тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия и събития с летален изход. Лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и оборудване за спешна помощ, трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба. Лечението с Perjeta трябва да се преустанови окончателно в случай на реакции на свръхчувствителност степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром. Фебрилна неутропения Пациентите, лекувани с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено през първите 3 цикъла на лечение. В изпитването CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, надирът на броя на неутрофилите е сходен при пациентите, лекувани с Perjeta и плацебо. По-високата честота на фебрилна неутропения при пациентите, лекувани с Perjeta, е свързана с по-високата честота на мукозит и диария при тези пациенти. За мукозита и диарията трябва да се приложи симптоматично лечение. Не се съобщават събития на фебрилна неутропения след прекратяване на приложението на доцетаксел. Диария Perjeta може да предизвика тежка диария. Диарията е най-честа при едновременно приложение на терапия с таксан. Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) са изложени на по-голям риск от диария в сравнение с по-младите пациенти (< 65 години). Диарията трябва да се лекува в съответствие с обичайната практика и указания. Трябва да се има предвид ранното включване на лоперамид, течности и заместване на електролити, особено при пациенти в старческа възраст и в случай на тежка или продължителна диария. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с пертузумаб, ако не се постигне подобрение на състоянието на пациента. Когато диарията е под контрол, лечението с пертузумаб може да се възобнови. Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Безопасността на Perjeta е оценявана при повече от 6 000 пациенти в изпитвания фаза I, II и III при пациенти с различни злокачествени заболявания, лекувани предимно с Perjeta в комбинация с други антинеопластични средства. Тези проучвания включват основните изпитвания CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) и APHINITY (n=4 804). Безопасността на Perjeta като цяло е съпоставима във всички проучвания, въпреки че честотата и най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) варират в зависимост от това дали Perjeta се прилага като монотерапия или в комбинация с антинеопластични средства. Обобщени са НЛР от групите, лекувани с Pеrjeta в следните основни клинични изпитвания: - CLEOPATRA, при което Perjeta е прилаган в комбинация с доцетаксел и трастузумаб при пациенти с метастазирал рак на гърдата (n=453); - NEOSPHERE (n=309) и TRYPHAENA (n=218), при които Pеrjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за неоадювантно лечение при пациенти с локално авансирал, възпалителен или рак на гърдата в ранен стадий; APHINITY, при което Perjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия на базата на антрациклини или химиотерапия без антрациклин, съдържаща таксан, за адювантно лечение при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий (n=2 364). Тъй като в тези изпитвания Perjeta е прилаган с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно-следствената връзка на дадено нежелано събитие с конкретен лекарствен продукт. Най-честите НЛР (≥30%) от тези обобщени данни са диария, алопеция, гадене, умора, неутропения и повръщане. Най-честите НЛР степен 3-4 според NCI-CTCAE (≥10%) са неутропения и фебрилна неутропения. Като много чести (≥ 1/10) НЛР са установени : Назофарингит , Фебрилна неутропения, Неутропения, Левкопения, Анемия, Реакция към инфузията, Намален апетит, Безсъние, Периферна невропатия, Главоболие, Дисгеузия, Периферна сензорна невропатия,Замайване, Парестезии, Повишено сълзоотделяне, Топли вълни, Кашлица, Епистаксис, Диспнея, Диария, Повръщане, Стоматит, Гадене, Запек, Диспепсия, Коремна болка, Алопеция, Обрив, Нарушение на ноктите, Сърбеж, Суха кожа, Миалгия, Артралгия, Болка в крайниците, Възпаление на лигавицата, Периферен оток, Пирексия, Умора,Астения. Като чести (≥ 1/100 до < 1/10)НЛР са наблюдавани: Паронихия, Инфекция на горните дихателни пътища, Свръхчувствителност, Лекарствена свръхчувствителност, Левокамерна дисфункция, Студени тръпки, Болка, Оток. Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC13. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява. Флаконът да се съхранява във външната картонена кутия, за да се предпази от светлина. Срок на годност Неотворен флакон 2 години. Разреден разтвор Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 24 часа на 30°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не би трябвало да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Германия.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 17 април 2020 г. За пълна информация, моля направете справка с кратката характеристика на продукта. Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

References: 1. КХП PERJETA; 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2019;30:1194-1220; 3. Piccart M, et al. Presented at SABCS, 2019 Dec 10-14; San Antonio, Texas. Abstract #GS1-04 Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване в Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, тел. +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Нежеланите реакции следва да се докладват и на отговорника по лекарствена безопасност на Рош България ЕООД на тел. 359 2 818 44 44, факс: +359 2 8591199, гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор), е-mail: bulgaria.drugsafety@roche.com • Трябва да се избягва приложението на Perjeta по време на бременност. Има ограничени данни за употребата на Perjeta при бременни жени и безопасната употреба на този лекарствени продукт по време на бременност и кърмене не е установена.

• Проверете за наличие на бременност, преди да започне лечение с Perjeta. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Perjeta и в продължение на 6 месеца, след като е била приета последната доза на Perjeta.

• Наблюдавайте внимателно пациентките, при които е настъпила бременност по време на лечение с Perjeta или в рамките на 6 месеца след последната доза за евентуално развитие на олигохидрамнион.

• Ако Perjeta се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато се лекува с Perjeta или в рамките на 6 месеца след последната доза от Perjeta, веднага докладвайте за това на отговорника по лекарствена безопасност на: тел: +359 2 818 44 44; гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един радски разговор).

• Допълнителна информация се изисква, когато жената е приемала Perjeta по време на бременността и през първата година от живота на детето. Това ще даде възможност на Roche/ Genentech да научи повече за безопасността на Perjeta, както и да предоставя съответната информация на здравните власти, медицинските специалисти и пациентите. Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu. Лекарствен продукт по лекарско предписание за възрастни пациенти. Дата на актуализиране на текста в КХП 17.04.2020 Референтен номер: M-BG-00000061 Уведомление до ИАЛ: ИАЛ-24465/18.06.2020 Материалът е одобрен до: 06.2021 Рош България ЕООД: София 1618, ул. ‚“Бяло поле“ 16, Тел: (02) 818 4444, факс: (02) 859 1199 Гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор)

ОНКОЛОГИЯ

Табл. 1 Процентно разпределение на средна обща преживяемост (ОП) в зависимост от ТИЛс и вида на приложеното лекарствено лечение

Вид лечение ХТ+ЕТ XT ET

ТИЛс (%)

Mean

SE

1-10

163,79

17,99

128,54

199,04

10-50

49,50

10,41

29,10

69,90

1-10

48,88

6,04

37,03

60,73

10-50

83,25

10,18

63,31

103,19

1-10

115,33

44,34

28,43

202,23

10-50

31,50

12,37

7,25

55,75

веждали лечение за онкологичното си заболяване. Параметрите за изследване и проследяване са предварително дефинирани и ретроспективно събирани в рамките на проучването. Използвани са следните методи: Анамнеза.

• Образна диагностика – компютър-томография (КТ), магнитно-резонасна томография (МРТ), позитрон-емисионна томография с компютърна томография (ПЕТ/КТ) в хода на провежданото лечение.

• Туморно блокче от първичния тумор или метастатична лезия за хистологичен анализ: фиксация в неутрален формалин, включване в парафинови блокчета, стандартно оцветяване с хематоксилин-еозин и оценка на степента на ТИЛс.

• Медицинско досие, включващо следната информация: Медицинска история ▪ Перформанс статус/ECOG: Общото състояние на всеки пациент според ECOG е оценено изходно като 0, 1 или 2.

▪ Информация за онкологичната болест: • Локализация на първичния тумор • TNM стадиране • Вид и дата на хирургичната интервенция • Хистологичен резултат: номер, дата • Имунохистохична характеристика на тумора • Дата на започване на адювантната и метастатичната терапия • Изходни и контролни образни изследвания: КТ, МРТ, ПЕТ/КТ, оценка по RECIST 1.1 • Вид и продължителност на (нео) адювантната терапия • Вид и продължителност на 1-ва линия терапия • Провеждане на адювантна лъчетерапия • Преживяемост без прогресия на болестта 86 І Medical Magazine | юли 2020

95% CI

• Обща преживяемост ▪ Патоанатомични методи - материали от първични тумори или метастази, оцветени с хематоксилин-еозин, са изследвани полу-квантитативно под микроскоп за перитуморна (стромална) лимфоцитна инфилтрация и са стратифицирани в 4 групи – без инфилтрация, от 1% до 10%, от 10% до 50%, и над 50%.

▪ Статистически методи 1. Дескриптивна статистика ▪ средна аритметична (Mean) – за оценка на централната тенденция; ▪ стандартно отклонение (SD) – за оценка на разсейването; ▪ честотни таблици - абсолютни честоти – броят на единиците в отделно взета група; относителни честоти – броят на единиците в отделно взета група отнесен към общия брой единици в съвкупността; 2. Хи-квадрат тест (Chi-square test) или точен тест на Фишер (Fisher's Exact Test) – при изследване на зависимост между описателни данни с две или повече категории. Тестовете се основават на кръстосана таблица (таблица на спрегнатост).

3. Анализ на Каплан-Майер (Kaplan-Meier Analyze) – за оценка на кривите на преживяемост (кумулативната преживяемост).

4. Log Rank Test – за сравняване на преживяемостта в отделните групи. Избраното критично ниво на значимост е α=0.05. Съответната нулева хипотеза се отхвърля, когато Р стойността (Р-value) е по-малка от α. За обработка на данните от проучването е използван специализираният статистически пакет SPSS версия 16.0. РЕЗУЛТАТИ От включените в проучването 58 пациентки с

РГ според стадият на болестта, възрастта при диагнозата, имунохистохимичния статус, адювантно лъчелечение и вида на операцията, процентното разпределение е представено на Фиг. 2. Най-много пациентки са в стадий II – 41.4%, в стадий I са 13.8%, в стадий III – 17.2% и в стадий IV – 27.6%. С имунохистологичен статус HR+ HER2сa 82.8% от жените. Адювантно лъчелечение са провели 60.3% от включените в проучването, а 39.7% не са провеждали такова. Мастектомия е осъществена при 50% от пациентките, квадректомия - при 27.6% и само биопсия – при 22.4%.

Резултатите по отношение на вида приложено лечение – химиотерапия, ендокринна терапия или комбинация от двете са представени в Табл. 1. Със статистически значима разлика, намаляването на степента на ТИЛс води до увеличаване на обща преживяемост и се установи в случаите, когато пациентките са лекувани с комбинация ХТ+ЕТ като при 1-10% ТИЛс - средно 163.79 месеца (95% Cl 128.54-199.04) срещу 49.50 месеца при 1050% ТИЛс (95% Cl 29.10-69.60) (p=0.041) и ЕТ при 1-10% ТИЛс- средно 115.33 месеца (95% Cl 28.43-202.23) срещу 31.5 месеца при 1050% ТИЛс (95% Cl 7.25-55.75) (p=0.001). При пациентките лекувани само с ХТ, се установи, че нарастване на ТИЛс удължава средната ОП - средно 48.8 месеца (95% Cl 37.03 – 60.73) срещу 83.2 месеца при 10-50% ТИЛс (95% Cl 63.31-103.19), като този резултат не достигна статистическа сигнификантност (p=0.169), но пък се оформи трайна тенденция за подобна зависимост (Фиг. 3, Фиг. 4 и Фиг. 5). По отношение на имуно-хистохимичните характеристики (ИХХ) (Табл. 2), статистически значимост на резултати се достигна само в групата на HR-позитивни, HER2-негативните пациентки. Установи се, че общата преживяемост (ОП) при тези пациентки се увеличава с намаляване на ТИЛс, като при 1-10% ТИЛс – средната ОП е 155.02 месеца (95% Cl 109.63200.41) срещу 46.86 месеца при 10-50% ТИЛс

Фиг. 2 Процентно разпределение на пациентките по стадия на болестта, имунохистохимичния статус, адювантно лъчелечение и вида на операцията

Фиг. 3 Log Rank Test, p=0.041 Средна обща преживяемост (ОП) в зависимост от ТИЛс при лечение с химиотерапия (ХТ) и ендокринна терапия (ЕТ)

Фиг. 4 Log Rank Test, p=0.011 Обща преживяемост в зависимост от ТИЛс при лечение и ендокринна терапия (ЕТ)

Фиг. 5 Log Rank Test, p=0.169 Обща преживяемост в зависимост от ТИЛс при лечение и химиотерапия (ХТ)

[www.medmag.bg ] 87

ОНКОЛОГИЯ

Табл. 2 Средна обща преживяемост (ОП) в зависимост от имунохистохимичните (ИХХ) характеристики

ИХХ HR+ HER2+ HR+ HER2HR-HER2-

Табл. 3 Зависимост на средна обща преживяемост от ТИЛс и проведено адювантно лъчелечение (АЛЛ)

Адювантно ЛЛ Да

Не

ТИЛс (%)

Mean

SE

1-10

17,00

6,36

4,53

95% CI 29,47

1-10

155,02

23,16

109,63

200,41

10-50

46,86

8,25

30,69

63,03

1-10

55,50

6,01

43,72

67,28

10-50

55,00

4,95

45,30

64,70

10-50

31,50

12,37

7,25

55,75

ТИЛс (%)

Mean

SE

0

156,00

9,80

136,80

175,20

1-10

143,56

23,75

97,01

190,10

95% CI

10-50

69,38

11,59

46,66

92,09

0

46,50

18,54

10,16

82,84

1-10

52,57

6,05

40,71

64,43

10-50

40,50

10,89

19,15

61,85

Табл. 6 Log Rank Test, p=0.003 Средна обща преживяемост в зависимост от ТИЛс при лечение при HR+/HER2-отрицателни тумори

Установи се, макар и без статистическа значимост, взаимоотношение на ТИЛс и приложеното адювантно лъчелечение и тяхното влияние върху общата преживяемост (Табл. 3). В този анализ се показа, че ОП е обратно пропорционална със степента на ТИЛс при пациентките, които са получили адювантно лъчеленение за РГ, но не и при тези, които не са получили такова (Фиг. 7). ОБСЪЖДАНЕ Резултатите от нашето проучване, включващо 58 пациентки с различни по ИХХ и стадии рак на гърдата, статистически значимо показаха, че при ниска степен на стромални ТИЛс пациентките, лекувани с ендокринна терапия или последователност от химиотерапия и ендокринна терапия, имат по-голяма полза по отношение на общата преживяемост, отколкото тези с висока степен на лимфоцитна инфилтрация.

Фиг. 7 Log Rank Test, p=0.407 Зависимост на средна обща преживяемост от ТИЛс и проведено адювантно лъчелечение (АЛЛ)

(95% Cl 30.69-63.03) (p=0.003) (Фиг. 6). Тази зависимост не се потвърди при HR позитивни/ HER2-позитивни и HR-отрицателни/HER2-отрицателни субтипове на РГ.

88 І Medical Magazine | юли 2020

Установената от нас зависимост насочва към корелация с известните досега данни, че от една страна, химиотерапевтични препарати като антрациклини и таксани имат по-добър ефект при тумори с по-висока степен на лимфоцитна стромална реакция[5], а от друга, че ендокринната чувствителност, налагаща приложение на ендокринна терапия, се съпътства с по-ограничен имунен инфилтрат[6]. В групата на пациентки, лекувани само с химиотерапия, макар и без да бе достигната статистическа значимост, установихме, че при по-висо-

ка лимфоцитна инфилтрация, общата преживяемост има тенденция да се удължава. Това ни дава основание да предположим, че ТИЛс могат да имат надеждна прогностична и предиктивна стойност, определящи по-кратка преживяемост и недобър отговор към лечение с ЕТ и/или ХТ при тези пациентки. При анализа на пациентките по отношение на ИХХ статус на тумора, установихме статистическа зависимост за намалена ОП при нарастване на степента на ТИЛс в групата на HR-позитивни/ HER2-негативни варианти, като ТИЛс са прогностичен фактор за по-кратка преживяемост. В този случай може да се заключи, че данните корелират с резултата от предходния анализ, ако приемем, че HR-позитивните пациентки са лекувани предимно с ЕТ или в някои случаи с последователна ХТ и ЕТ. Поради недостатъчна статистическа значимост или наблюдавана тенденция, не можем да коментираме данните в останалите две групи на HR-позитивни/HER2-позитивни и HR-негативни/ HER2-негативни ИХХ варианти. Интересен факт, несъобщаван досега, е удължената ОП от АЛЛ при пациентки с нисък ТИЛс, независимо от ИХХ типа. Този резултат, независимо, че не е статистистически сигнификантен, създава основа за последващо клинично проучване на зависимостта между ТИЛс и необходимостта от адювантно лъчелечение. Необходимо е да се подчертае, че на този етап, въпреки наблюдаваната зависимост в нашето проучване, не бива да се заключава, че липсата на наличие на висока степен на ТИЛс в първичния тумор, е основание на пациентките да не бъде предложено адювантно лъчеление, ако стадият

на болестта и видът на оперативната интервенция налагат такова. По отношение на другата крайна точка – средно време на преживяемост без заболяване (ПБЗ), зависимостите се повтарят както при ОП. Считаме, че прави тази крайна точка удобна за анализ при рака на гърдата, където пациентките нерядко имат дълга обща преживяемост и често проследяването им се прекъсва поради липса на контакт с лекуващия ги онколог. От друга страна, считаме че малкият брой пациентки, голямото разнообразие в подбраната група, както и дългата еволюция на болестта при немалък процент от пациентките в анализа не предоставя възможност да се оформят категорични, статистически значими доказателства, че ТИЛс представляват надежден, готов за клинична рутинна употреба

прогностичен и предиктивен фактор. Въпреки това, считаме като принос дори и факта, че бяха установени тенденции за зависимости на ОП и времето на ПБЗ в протичането на болестта от лимфоцитната инфилтрация. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Установените статистически резултати дават увереност, че тумор-инфилтиращите лимфоцити ще могат да бъдат използвани като прогностичен и предиктивен фактор при рака на гърдата. Резултатите от настоящият анализ могат да послужат като добра основа за последващи, рандомизирани проучвания, с по-голям брой пациентки и по-рестриктивни критерии за включване, които да докажат клиничната значимост на установените в този анализ тенденции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. The Global Cancer Observatory G. Source: Globocan 2018. World Heal Organ. 2019.

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. doi:10.3322/caac.21492 3. Denkert C, Loibl S, Noske A, et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2010. doi:10.1200/JCO.2009.23.7370 4. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILS) in breast cancer: Recommendations by an International TILS Working Group 2014. Ann Oncol. 2015. doi:10.1093/annonc/mdu450 5. Loi S, Sirtaine N, Piette F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol. 2013. doi:10.1200/JCO.2011.41.0902 6. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. Abstract S1-09: Evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) as predictive and prognostic biomarker in different subtypes of breast cancer treated with neoadjuvant therapy - A metaanalysis of 3771 patients. In: ; 2017. doi:10.1158/1538-7445.sabcs16-s1-09

[www.medmag.bg ] 89

ОНКОЛОГИЯ

Р. Цолов1, Г. Йорданов2 1 Катедра „Лицево-челюстна хирургия“ УМБАЛ „Свети Георги“ МУ - Пловдив 2 Катедра „Образна диагностика, дентална алергология и физиотерапия“, ФДМ - Пловдив

Ключови думи: плоскоклетъчен папилом, рецидив при деца, плътна консистенция, хирургична интервенция.

Случай на рецидив на плоскоклетъчен папилом при дете Плоскоклетъчните папиломи са доброкачествени екзофитни лезии, които често се срещат в устната кухина. Тази статия представя случай на 10-годишен пациент от мъжки пол, който постъпва за хирургично лечение с папилом, разположен в ъгъла на устата. При клиничния преглед и при палпацията се установи плътната консистенция, която е характерна за папиломи при възрастни, а при деца е с мека консистенция. Папиломът е отстранен с хирургична интервенция. От направените наблюдения и проследяването на постъпилите пациенти в клиниката по ЛЧХ – гр. Пловдив, в периода, включващ 20052019 г., се забелязват тенденции към по-голямата честота на плосколетъчни папиломи при деца, отколкото при възрастни пациенти, и голям брой рецидиви при деца.

ВЪВЕДЕНИЕ Плоскоклетъчният папилом е доброкачествена лезия, проявяваща екзофитен верукопапиларен растеж. Това са най-често срещаните доброкачествени епителни тумори на устната лигавица, които представляват 3-4% от всички биопсирани лезии[1]. Общите места на възникване включват гръбната и страничната граница на езика, последвана от лигавица, гингива, букална лигавица, долна устна и увула[2]. Въпреки че точната етиология не е известна, се предполага травма и персистираща инфекция на човешки папиломен вирус (HPV)[3]. Някои проучвания предполагат, че наличието на HPV може да бъде случайна находка, която не е свързана с етиологията на плоскоклетъчен папилом. По-голямата част от HPV-асоциираните лезии се проявяват като екзофитни израстъци с пръстови проекции и са свързани най-вече с 90 І Medical Magazine | юли 2020

нискорискови HPV типове 6, 11, 13 и 32 и високорискови HPV типове 16, 18, 31, 33 и 35. Високите кризисни видове представляват по-голям риск от злокачествена трансформация. ОПИСАНИЕ НА СЛУЧАЯ В настоящия доклад представяме случай на пациент - дете на 10 години, което постъпва за хирургично лечение с папилом, разположен в ъгъла на устата. Майката съобщава, че преди 4 години е било оперирано от същото образувание със същата локализация в Сливен, като резултатът от хистологичното изследване е бил плоскоклетъчен папилом. Папиломът представлява добре ограничено образувание, разположено на краче или на широка основа, в нашия случай бе разположен на краче с верукозна повърхност, големината му е 1.5-2 см. Интересното в случая е, че при кли-

ничния преглед и при палпацията се установи плътната консистенция, която е характерна за папиломи при възрастни, а при деца е с мека консистенция. Майката съобщи, че детето не се е оплаквало, тоест образуванието се е развило безсимптомно, което е типично при този вид доброкачествени тумори на епителната тъкан. На външен вид папиломът има бяло-сивкав отенък, поради изразената хиперкератоза. В конкретния случай е единично образувание. ДИСКУСИЯ Принципно плоскоклетъчният папилом се развива във всички възрасти, но най-често през 3-4 декади от живота според Атанасов, Кавлаков 1991 г.[4]. От направените наблюдения и проследяването на постъпилите пациенти в Клиниката по ЛЧХ – гр. Пловдив, в периода, включващ 2005-2019 г., се забеляз-

Фиг. 1 Плосколетъчен папилом

ва тенденция към по-голямата честота на плосколетъчни папиломи при деца, отколкото при възрастни пациенти, и големият брой рецидиви при деца. Данните от това статистическо изследване представяме в Табл. 1. Планът на лечение при описания случай включва ексцизия в предела на здрави тъкани, под обща анестезия, за да не се травмира детето и да се работи спокойно. Взет е материал за хистологично изследване за верифициране или евентуално отхвърляне на предварителната диагноза, поради възможност за малигнизиране след рецидивиране според Бернадский 1.25%[5]. На хистологичния препарат се наблюдават дебели прослойки от пролиферирал многослоен плосък епител, който наподобява епитела на устната кухина, тоест това е типично за плоскоклетъчен папилом. Оралният плоскоклетъчен папилом е безболезнен, добре очертан екзофитен растеж, представен със седалищна или пенукулирана основа[6]. Клинично тези лезии изглеждат розови до бели в зависимост от степента на кератинизация, обикновено с размер <1 cm и имат характерна повърхностна пролиферация, подобна на пръст [7]. Най-честите места на поява в устната кухина са езикът и небцето.

Фиг. 2 Шев на раната

Тази лезия се наблюдава най-често при индивиди с възрастов диапазон 20-50 години, без каквато и да е предразположеност към пола. Плоскоклетъчните папиломи се кла-

Година

Общо брой пациенти

Общо пациенти с плоскоклетъчен папилом

Възрастни пациенти с плоскоклетъчен папилом

Деца с плоскоклетъчен папилом

2005

1618

87

65

22

2006

1733

105

75

30

2007

1469

89

60

29

2008

1688

98

58

40

2009

1507

65

20

45

2010

1437

97

57

40

2011

1753

117

60

57

2012

1846

98

35

63

2013

1840

68

30

38

2014

1622

52

12

40

2015

1594

80

35

45

2016

2028

114

48

66

2017

2153

56

20

36

2018

1899

47

16

31

2019

1840

56

24

32

Табл. 1 Източник: Регистри на пациенти – Отделение по лицево-челюстна хирургия, УМБАЛ „Св. Георги”, Медицински университет – Пловдив

[www.medmag.bg ] 91

ОНКОЛОГИЯ

те с нисък риск от HPV 6 и 11 обикновено се свързват с орален плосък папилом. Предполага се, че тези лезии са по-чести при хора с активен сексуален живот. Има съобщения за плосък папилом при деца на възраст под 1 година и деца под 19 години със значително ниво на HPV инфекция[7]. Има много предложени начини за предаване на вируса при деца. Предлага се вертикално предаване на HPV инфекция от майка на дете пренатално по хематогенен път или чрез аспириране на околоплодната течност по време на раждането на детето. Има съобщения за плоскостъпителни папиломи при имунокомпрометирани пациенти като пациенти с ХИВ, които могат да показват повтарящи се лезии[8]. Наличието на папиломи в други повърхности на лигавиците също трябва да бъде оценено.

сифицират в два вида: изолиран самотен и многократно повтарящ се тип. Солитарните лезии са чести при възрастни, а множествените лезии са по-чести при деца. Тези лезии обикновено са безболезне-

ни, освен ако не са достатъчно големи, за да причинят оклузална намеса или затруднения в храненето[9]. Смята се, че HPV инфекцията играе важна роля в развитието на плоскоклетъчен папилом. Типове-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Плоскоклетъчният папилом се развива във всички възрасти, но най-често през 3-4-та декада от живота. Солитарните лезии са чести при възрастни, а множествените лезии са по-чести при деца. Тези лезии обикновено са безболезнени, освен ако не са достатъчно големи, за да причинят оклузална намеса или затруднения в храненето. Забелязва се тенденция към по-голямата честота на плосколетъчни папиломи при деца, отколкото при възрастни пациенти и голям брой рецидиви при деца, което е тревожен факт и трябва да е индикация за задълбочаване на превенцията.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Frigerio M, Martinelli-Kläy CP, Lombardi T. Clinical, histopathological and immunohistochemical study of oral squamous papillomas. Acta Odontol Scand 2015;73:508-15.

2. Abbey LM, Page DG, Sawyer DR. The clinical and histopathologic features of a series of 464 oral squamous cell papillomas. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1980;49:419-28.

3. De Gracia FW, Silva P, De Quieroz AM. Oral papilloma in pediatric patients. Braz J Oral Sci 2006;5:938-40.

4. Atanasov D., S. I. Indjov. Vertical ramus osteotomy for treatment of mandibular prognathism , Folia Medica, XLVI, 2004, 1, 36 - 39.

5. Бернадский Ю.И., Основы челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, 2003.

6. Varnai AD, Bollmann M, Bankfalvi A, Kovacs K, Heller H, Schmitt C, et al. The prevalence and distribution of human papillomavirus genotypes in oral epithelial hyperplasia: Proposal of a concept. J Oral Pathol Med 2009;38:181-7.

7. Jaju PP, Suvarna PV, Desai RS. Squamous papilloma: Case report and review of literature. Int J Oral Sci 2010;2:222-5.

8. Kennedy RA. HPV for the oral surgeon. Oral Surg 2016;9:4-9.

9. Pesántez J, Romero V, Lafebre F, Ramos VR, Carrasco JC. Squamous papilloma in the oral cavity: Case presentation.

92 І Medical Magazine | юли 2020

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg