Medical Magazine 3 2020

ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

БРОЙ 74 / 03.2020

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и деца. Съдържа натриев кромогликат 40 mg/ml. Преди употреба прочетете листовката. Нормална доза за деца и възрастни: 1–2 капки във всяко око два пъти на ден. При необходимост се консултирайте с лекар или фармацевт.

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Ваня Юрукова Доц. д-р Велина Гергелчева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Иван Цинликов

Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Цветелина Михайлова Доц. д-р Х. Видинова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Валентин Вълчев Д-р Диана Димитрова Д-р Е. Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Петко Карагьозов Д-р Радислав Наков Д-р Тодор Попов Д-р Цветелина Тотомирова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Мартин Минев Печат Спектър ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ СТР. 24

КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ СТР. 62

БРОЙ 74 | 03.2020

БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХОББ СТР. 4

БРОЙ 74 / 03.2020

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 74 МАРТ 2020 ISSN: 1314-9709

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11 [www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

ПУЛМОЛОГИЯ 04 БРОНХОДИЛАТАТОРИТЕ С ДЪЛГО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СТАБИЛНА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ В. Юрукова 10 ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНАТА РЕФЛУКСНА БОЛЕСТ, КАТО РИСКОВ ФАКТОР ЗА РАЗВИТИЕТО НА БЕЛОДРОБЕН РАК В. Андреев 14 ИДИОПАТИЧНА БЕЛОДРОБНА ФИБРОЗА В. Костадинова, Д. Митева

ДЕРМАТОЛОГИЯ 40 ТЕКСТИЛЕН ДЕРМАТИТ Й. Велевска-Вътова, С. Мáрина, Ж. Казанджиева 44 ПРОУЧВАНЕ ВЪРХУ ЧЕСТОТАТА НА КОНТАКНАТА АЛЕРГИЯ КЪМ НИКЕЛ ВЪВ ВАРНЕНСКИ РЕГИОН Й. Велевска-Вътова, С. Мáрина, Ж. Казанджиева

18 ИМУНОМОДУЛАТОРИ Б. Лунд

48 ПСОРИАЗИС И. Темелкова, И. Юнгарева, С. Марина

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

56 АДАПТАЦИОННИ ПРОЯВИ И ПРЕХОДНИ ФУНКЦИОНАЛНИ СЪСТОЯНИЯ ПРИ КЪРМАЧЕТО С. Цветкова, Д. Йорданова

24 ХРОНИЧЕН РИНОСИНУИТ С НАЗАЛНА ПОЛИПОЗА И ЕОЗИНОФИЛНО ВЪЗПАЛЕНИЕ Р. Бенчев

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

30 СВЕТОВЕН ДЕН НА РЕДКИТЕ БОЛЕСТИ 2020 Г. Разговор с проф. д-р Елисавета Наумова

62 КИСТИЧНИ ПАНКРЕАСНИ НЕОПЛАЗМИ П. Карагьозов, Ив. Жечева, Ив. Тишков

34 АЛЕРГИЧНИ КОНЮНКТИВИТИ - СИМПТОМИ, ДИАГНОСТИКА, ТЕРАПИЯ Х. Видинова

68 ЛАБОРАТОРНИ МАРКЕРИ ЗА ОЦЕНКА НА ВЪЗПАЛИТЕЛНИТЕ ЧРЕВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Р. Наков, В. Герова, В. Наков

2 І Medical Magazine | март 2020

КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ 72 СЕРУМНИ МАРКЕРИ НА СЪРДЕЧНИЯ ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН МАТРИКС (КАРДИАЛНА КОЛАГЕНОВА ОБМЯНА) ПРИ БОЛНИ С ЕСЕНЦИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ С ГРАНИЧНО ПОТИСНАТА ФРАКЦИЯ НА ИЗТЛАСКВАНЕ А. Николов, М. Цекова, К. Костов 78 ДИАГНОСТИЦИРАНЕТО И ЛЕЧЕНИЕТО НА ДИАБЕТНАТА НЕВРОПАТИЯ: ТВЪРДЕ БАВНО И ТВЪРДЕ КЪСНО Л. Лозанов

Повече пациенти, отколкото си мислите се нуждаят от.......

СЪС SPIOLTO RESPIMAT T ВАШИТЕ ПАЦИЕНТИ С ХОББ НЯМА НУЖДА ДА ПОЛАГАТ ИНСПИРАТОРНО УСИЛИЕ, 1 ЗА ДА ПРИЕМАТ ЛЕКАРСТВОТО, ОТ КОЕТО ИМАТ НУЖДА. Някои от инхалаторните устройства за ХОББ изискват по-голямо респираторно усилие от други.

RESPIMAT доставя SPIOLTO под формата а на фина мъгла, което не изисква допълнително усилие от страна на пациента. Това помага лекарственият еният продукт да достигне дълбоко в белите дробове.2-4

1) Ciciliani AM et. al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1565-1577. 2) Anderson P et. al. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(3):251-259. 3) Pitcairn G et. al. J Aerosol Med. 2005;18(3):264-272.

4) Newman SP et al. Chest. 1998;113(4):957-963. Избрана информация от КХП Spiolto®Respimat® 2,5 микрогарма/2,5 микрограма разтвор за инхалация. Тoзи лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Качествен и количествен състав: Spiolto®Respimat® e фиксирана дозова комбинация от два бронходилататора: 2,5 микрограма tiotropium (като bromide monohydrate) ((дългодействащ антихолинергик) и 2, 5 микрограма olodaterol (като hydrochloride) (дългодействащ β-адренергичен агонист) под формата на разтвор за инхалация. Доставената чрез инхалаторното устройство Respimat® доза е 2,5 μg tiotropium и 2,5 μg olodaterol на впръскване. Терапевтични показания: Spiolto®Respimat® е показан за поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите на хронична бронхообструктивна белодробна болест (ХОББ) при възрастни пациенти. Дозировка и начин на приложение: лекарственият продукт е предназначен за инхалаторно лечение. Две впръсквания чрез инхалаторното устройство Respimat® съдържат една лекарствена доза. Противопоказания: Свръхчувствителност към tiotropium, olodaterol или някое от помощните вещества (бензалкониев хлорид, динатриеведетат, 1M хлороводородна киселина). Анамнеза за свръхчувствителност към atropine или неговите производни. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Астма: Spiolto®Respimat® нe трябва да бъде използван при астма. Ефикасността и безопасността му при астма не са проучени. Не е за спешна терапия: Spiolto®Respimat® нe е показан за лечение на остри пристъпи на бронхоспазъм. Парадоксален бронхоспазъм: както и други лекарствени продукти за инхалаторно приложение, Spiolto®Respimat® може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да е животозастрашаващ, поради което лечението със Spiolto®Respimat® трябва да бъде спряно веднага и да се започне алтернативно лечение. Антихолинергични ефекти, свързани с tiotropium: Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур. Симптоми на очите: Пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват попадане на спрея в очите и че, това може да доведе до отлагане или влошаване на тесноъгълна глаукома, болка или дискомфорт в очите, временно замъгляване на зрението, кръгове или цветни петна, свързани със зачервяване на очите поради конюнктивална конгестия и корнеален оток. Пациентите трябва незабавно да прекратят употребата на Spiolto®Respimat® и да се консултират със специалист, ако се прояви каквато и да е комбинация от тези очни симптоми. Зъбни кариеси: сухотата в устата, наблюдавана по време на антихолинергична терапия, може в дългосрочен план да е свързана със зъбни кариеси. Пациенти с бъбречно увреждане: тъй като плазмените концентрации на tiotropium се увеличават при намалена бъбречна функция при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (креaтининов клирънс ≤ 50 ml/min), Spiolto®Respimat® може да се прилага само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск. Няма дългосрочни данни за употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Сърдечно-съдови ефекти: опитът със Spiolto®Respimat® е ограничен при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт през предходната година, нестабилна или животозастрашаваща сърдечна аритмия, хоспитализация за сърдечна недостатъчност през последната година или с диагноза пароксизмална тахикардия (>100 удара в минута), тъй като тези пациенти са били изключени от клиничните проучвания. Spiolto®Respimat® трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Както и други β2-адренергични агонисти, при някои пациенти olodaterol може да доведе до клинично значим сърдечно-съдов ефект, изразяващ се в повишаване на сърдечната честота, артериалното налягане и/или симптоми. В случай на поява на такива ефекти, може да е необходимо да се прекрати лечението. Хипокалиемия: при някои пациенти β2-адренергичните агонисти могат да доведат до значима хипокалиемия, потенциално водеща до нежелани сърдечно-съдови ефекти. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква прием на калиеви добавки. Хипергликемия: инхалирането на високи дози β2-адренергични агонисти може да доведе до повишение на плазмените нива на глюкоза. Анестезия: необходимо е повишено внимание в случай на планирана операция с анестезия с халогенирани въглеводороди, поради повишена податливост към нежелани сърдечни ефекти, дължаща се на бронходилататорни β2-агонисти. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва едновременно с други лекарства, съдържащи дългодействащи β2-адренергични агонисти. Пациенти, които редовно приемат инхалаторни, кратко-действащи β2-адренергични агонисти (напр. четири пъти дневно), трябва да бъдат инструктирани да ги използват само за облекчаване на остри респираторни симптоми. Spiolto®Respimat® не трябва да се използва повече от веднъж дневно. Бременност: има много ограничени данни за употребата на tiotropium при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени негативни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност при дози от клинично значение. Няма клинични данни за експозиция на olodaterol при бременни жени. Предклиничните данни за olodaterol показват ефекти, типични за β2-адренергичните агонисти при многократно приложение на високи терапевтични дози. Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Spiolto®Respimat® по време на бременност. Както и други β2-адренергичниагонисти, olodaterol, може да потисне родовата дейност поради релаксиращия ефект на гладката мускулатура на матката. Кърмене: няма клинични данни за експозиция на кърмещи жени на tiotropium и/или olodaterol. Когато се взима решение за продължаване/прекратяване на кърменето или продължаване/прекратяване на лечението със Spiolto®Respimat®, трябва да се вземе под внимание очакваната за детето полза от кърменето и очакваната за майката полза от лечението със Spiolto®Respimat®. Фертилитет: липсват клинични данни относно ефекта на фертилитета на tiotropium, olodaterol или на тяхната комбинация. Проведените предклинични изпитвания с отделните компонентиtiotropiumи olodaterol не показват нежелан ефект върху фертилитета. Нежелани лекарствени реакции: Spiolto®Respimat® притежава комбинирани антихолинергични и β2- адренергични свойства, дължащи се на неговите компоненти tiotropium и olodaterol. В продължителни проучвания на Spiolto®Respimat®, с продължителност от 52 седмици, най-често наблюдаваните нежелани антихолинергични ефекти са били сухота в устата, възникнала при приблизително 1,7% от пациентите, лекувани със Spiolto®Respimat® и при 2,7% и 1% съответно от пациентите, лекувани с tiotropium 5 μg и olodaterol 5 μg. Сериозните нежелани реакции, свързани с антихолинергични ефекти, включват глаукома, констипация и чревна обструкция, включително паралитичен илеус и задръжка на урина. В продължителни проучвания от 52 седмици на Spiolto®Respimat®, най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с β2-адренергичните свойства, са били палпитации, тахикардия и хипертония. Olodaterol, една от съставните части на Spiolto®Respimat®, е от терапевтичния клас на дългодействащите β2-адренергични агонисти. Затова трябва да се има предвид възникването на други нежелани реакции, свързани с класа на β2-адренергичните агонисти, които не са изброени по-горе, като аритмия, миокардна исхемия, ангина пекторис, хипотония, тремор, нервност, мускулни спазми, умора, неразположение, хипокалиемия, хипергликемия и метаболитна ацидоза. Възможна е повишена честота на възникване на антихолинергични нежелани реакции при пациенти в старческа възраст. Срок на годност: 3 години, a след първата употреба – 3 месеца. Специални условия на съхранение: да не се замразява. Вид и съдържание на опаковката: 1 инхалатор Respimat® и 1 пълнител с разтвор, осигуряващ 60 впръсквания (30 лекарствени дози). Дата на последно одобрение на КХП Spiolto®Respimat®: 09.05.2019г. По лекарско предписание. Преди да предпишете Spiolto®Respimat®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна на уебсайта на Изпълнителната агенция по лекарствата: www.bda.bg. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim.

PC-BG-100198 Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм ( e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За пълна информация: Представителство за България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбX и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика офиси, бул. Ситняково 48, ет. 8, тел.: 02/958 79 98

ПУЛМОЛОГИЯ

В. Юрукова, д.м. Катедра по белодробни болести , МУ - София МБАЛББ “Света София“ ЕАД - София

Ключови думи: ХОББ, дългодействащи β2-агонисти, дългодействащи мускарин рецепторни антагонисти, инхалаторни кортикостероиди.

Бронходилататорите с дълго действие при лечение на стабилна хронична обструктивна белодробна болест Дългодействащите β2-агонисти (ДДБА) и инхалаторните кортикостероиди (ИКС) имат място в стандартното поддържащо лечение на ХОББ и астма, но препоръките за прилагането им се различават значително. При пациенти с ХОББ дългодействащите бронходилататори са ефективно начално монолечение, докато монотерапията с ИКС се препоръчва като първоначално лечение при пациенти с астма. Терапията се започва с един дългодействащ бронходилататор - ДДБА или дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (ДДМА). Може да започне с ДДМА, тъй като е налице ефект както върху задуха, така и върху екзацербациите. При пациенти с по-тежки симптоми (CAT™≥20), по-силно изразен задух и/или ограничен физически капацитет, ДДMA / ДДБA може да бъде избран като първоначално лечение. При персистиране на обострянията, въпреки оптималното лечение с ДДMA / ДДБA, прилагането на броя на еозинофилите в периферна кръв може да предиктира благоприятния отговор на ИКС.

Д

ългодействащите β2-агонисти (ДДБА) и ИКС имат място при поддържащо лечение на ХОББ и БА. При пациенти с ХОББ, ДДБА са ефективни като първоначална монотерапия, докато използването на ИКС се препоръчва само в комбинация с ДДБА при лечение на пациенти с по-напреднала болест. Противоположно, монотерапия с ИКС е начално лечение при пациенти с БА, докато монотерапията с ДДБА повишава смъртността, свързана с астма. Препоръчително при БА е ДДБА винаги да бъдат прилагани в комбинация с ИКС при лечение на персистираща астма с всякаква тежест[1,2]. При астма-ХОББ припокриване (ACO) има ограничени фармакологични доказателства за оптимално лечение, защото тези пациенти са изключвани от клиничните изпитва4 І Medical Magazine | март 2020

ния[3]. Въпреки това се препоръчва пациентите с АСО да не се лекуват без ИКС с ДДБА. АЛГОРИТЪМ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХОББ През 2019 г. е ревизиран алгоритъмът за начално фармакологично лечение и лечение при проследяване, който е заложен и в GOLD 2020[4]. Въведен е еозинофилният брой като биомаркер за оценка ефикасност на ИКС за превенция на екзацербациите. Терапията се започва с един дългодействащ бронходилататор ДДБА, или дългодействащ антагонист на мускариновите рецептори (ДДМА). Може да започне с ДДМА, тъй като е налице ефект както върху задуха, така и върху екзацербациите. Резултати на две head-to-head проучвания показват, че ДДMA е по-добра от ДДБА за предотвратяването на екзацербация в тази група[4].

При пациенти с персистиращ задух или ограничен физически капацитет на монотерапия с един дългодействащ бронходилататор се препоръчва употребата на два бронходилататора. Ако добавянето на втори дългодействащ бронходилататор не повлияе симптомите, предлагаме лечението отново да се сведе до монотерапия. При решение за използване на комбиниран бронходилататор ДДMA / ДДБA като начално лечение, трябва да се ръководим от тежестта на симптомите. При пациенти с по-тежки симптоми (CAT™≥20), по-силно изразен задух и/или ограничен физически капацитет, ДДMA / ДДБA може да бъде избран като първоначално лечение[4]. Инхалаторната техниката и придържането към терапията трябва да се разглеждат като причини за не-

адекватен отговор. Може да се обмисли и превключването на друго инхалаторно устройство или молекули. При пациенти с персистиращ задух или ограничен физически капацитет на лечение с ДДБА / ИКС, ДДМА може да се добави, да ескалира до тройна терапия. Като алтернатива трябва да се обмисли преминаването от ДДБА / ИКС към ДДMA / ДДБA, ако първоначалната индикация за ИКС е неподходяща или липсва отговор към ИКС, или ако нежеланите лекарствени реакции от ИКС изискват преустановяване на лечението. На всички етапи при диспнея поради други причини (а не ХОББ) трябва да бъде изследвана и лекувана по подходящ начин. Проследяването на фармакологичното лечение трябва да се ръководи от принципите на преглед, оценка и коригиране, ако е необходимо. При пациенти с персистиращи екзацербации на монотерапия с дългодействащ бронходилататор се препоръчва ескалация на ДДБА / ДДМА или ДДБА / ИКС. При пациенти с история за екзацербации, ДДБА / ДДMA е по-ефективна от ДДБА в предотвратяване на екзацербации[4]. ИКС ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ХОББ Монотерапията с ИКС не се препоръчва за лечение на ХОББ[1]. При пациенти с ХОББ дългосрочно лечението с ИКС може да се обмисли само при комбинация с ДДБА за пациенти с анамнеза за обостряния, въпреки подходящото лечение с бронходилататори. Приложение на комбинирани препарати с ИКС се препоръчва при пациенти с една екзацербация годишно, ниво на еозинофили в периферна кръв ≥300 еозинофили/μL, или при при пациенти с ≥2 умерени екзацербации годишно или поне една тежка екзацербация, изискваща хоспитализация през предходната година при брой на еозинофилите в периферна кръв ≥100 клетки/μL и при пациенти с анамнеза или данни насочващи към астма. ДДБА / ИКС се прилагат като начална терапия само, след като са били обмислени възможните клинични ползи спрямо рисковете[4]. Има доказателства, че при пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ, и екзацербации, ИКС / ДДБА са по-ефикасни от монокомпоненти-

те за подобрение на белодробната функция, здравния статус и редукция на екзацербациите. От друга страна, клинични проучвания с първична точка обща смърност бяха неуспешни за доказване на статистически сигнификантен ефект от комбинираната терапия с ИКС / ДДБА върху преживяемостта[5,6,7]. Тези резултати, съчетани с потенциални данни за смъртност, получени от ретроспективни анализи на база данни от практиката, и от метаанализа от няколко рандомизирани проучвания, предизвикват подновяване на интереса към ИКС / ДДБА при ХОББ. Тази хипотеза е тествана като цяло в проучването TORCH, при което комбинацията от ДДБА salmeterol 50 μg и ИКС fluticasone propionate 500 μg (FLP / SAL) е сравненa с плацебо и с всеки от отделните компоненти по отношение на смъртността за период над 3 години[5]. Въпреки че е намален със 17% относителният риск от смърт между FLP / SAL и плацебо, липсва статистическа значимост (P = 0.052). Влиянието на ИКС / ДДБА върху смъртността е проучена в по-голямо проучване SUMMIT, проведено при над 16 000 пациенти с умерено ограничаване на въздушния поток, но при повишен сърдечно-съдов риск. Резултатите показват 12% намаление на относителния риск от смърт при комбинация от fluticasone fuoratе и vilanterol (FLF / VI) в сравнение с плацебо (P = 0.13)[7]. Наблюдаван е сигнификантен ефект на ИКС / ДДБA върху умерените и тежки обостряния, дори при пациенти без анамнеза за обостряне, особено при тези с най-тежка степен на ограничаване на въздушния поток. Намален е спадът на ФЕО1 и е подобрен здравният статус в двете проучвания при лечение с ИКС / ДДБА. Прилагането само на ИКС в TORCH е свързано с повишен риск от смърт, в сравнение с комбинацията ИКС / ДДБА, подсказваща вече приетата препоръка да не се използва монотерапия с ИКС при ХОББ. В TORCH, както в почти всички следващи проучвания, използващи комбинации, съдържащи ИКС, честотата на пневмонията е значително повишена в рамото, съдържащо ИКС[8], като има предвид, че в SUMMIT и по-нови проучвания, включително при използване на тройна терапия, рискът от пневмония е минимален[9,10]. Други документирани нежелани реакции при приложение на ИКС са орална кандидоза, дрезгавост на гласа и влошаване на диабет, остеопения и остеопороза или катаракта[11]. ЕФИКАСНОСТ НА ДДMA / ДДБA ПРИ ХОББ Комбинациите ДДMA / ДДБA са ефективно [www.medmag.bg ] 5

ПУЛМОЛОГИЯ

лечение при пациенти с ХОББ. Комбиниране на бронходилататори от различни класове, с различни механизми и продължителност на действието, може да подобри бронходилатацията с намален риск от нежелани събития, в сравнение с увеличаване на дозата бронходилататор монотерапия[12,13,14]. ДДMA / ДДБA директно релаксират гладката мускулатура на дихателните пътища чрез стимулация на b2-адренорецепторите с ДДБA и индиректно чрез инхибиране на невротрансмисер ацетилхолин при мускаринови рецептори с ДДMA. Лечение с ДДMA / ДДБA също има адитивен ефект върху функцията на дихателните пътища при пациенти с умерена до тежка ХОББ, което води до благоприятен ефект при обостряния, вероятно поради намаление на съпротивлението на дихателните пътища, подобрен инспираторен капацитет и намаление на хиперинфлацията[15,16].

6 І Medical Magazine | март 2020

В допълнение, ДДMA / ДДБA комбинациите предлагат значителни подобрения във функционални параметри, в сравнение с техния компонент монотерапии[17-21]. Всички проучвания сравняват бронходилататори с плацебо и показват подобрение на диспнея, вероятно свързана с бронходилатация и / или намаляване на обема на белия дроб в покой и забавяне на динамичната хиперинфлация по време на повишени изисквания при вентилацията по време на физическо натоварване. Прием на tiotropium веднъж дневно води до значителни подобрения в спада на ФЕО1, здравословния статус, задуха и времето до обостряне. Лечението с ДДMA / ДДБA като цяло подобрява симптоми, като задух, качество на живот и здравословно състояние срещу монотерапии. Някои ДДMA / ДДБA също демонстрират подобрения в нощните и ранните сутрешни симптоми срещу монотерапии.

Изборът на ДДMA / ДДБA трябва да бъде индивидуализирано, съгласно предпочитанията на всеки пациент и степента на тежест на заболяването. Изборът на устройството също трябва да бъде внимателно обмислен на индивидуална основа, защото всяко устройство има предимства и ограничения, които в крайна сметка засягат реакцията на пациента на лечение и използване на ресурси за здравеопазване[22-31]. БЕЗОПАСНОСТ НА ДДMA / ДДБA ПРИ ХОББ Има противоречиви данни относно дългосрочна безопасност на инхалаторните бронходилататори при ХОББ, свързана преди всичко с присъщия адренергичен ефект на ДДБА, и потискане на парасимпатиковия сърдечен контрол с ДДМА. Има притеснения, че мускариновите антагонисти с продължително действие увеличават сърдечно-съдовата заболеваемост или смъртност при пациенти с ХОББ. В многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано двойно сляпо, на паралелни групи проучване е изследвана сърдечно-съдовата безопасност и ефикасност на aclidinium bromide, 400 µg два пъти дневно, при пациенти с ХОББ и сърдечно-съдови заболявания. В 522 центъра в Северна Америка са рандомизирани 3630 пациенти с умерена до много тежка ХОББ и анамнеза за сърдечно-съдови заболявания или поне 2 атеротромботични рискови фактора. Пациентите са проследени до 3 години, докато са настъпили поне 122 основни неблагоприятни сърдечно-съдови събития (MACE)[32]. Пациентите са рандомизирани да получават aclidinium bromide (n = 1812) или плацебо (n = 1818) чрез инхалатор със сух прах, два пъти дневно до 3 години. Основната крайна точка за безопасност е времето до първото МАСЕ до 3 години. Основната крайна точка на ефикасност е годишната честота на обостряне на ХОББ през първата година от лечението. Резултатите показват, че сред пациенти с ХОББ и повишен сърдечно-съдов риск, рискът от MACE в продължение на 3 години с aclidinium bromide е не по-нисък от плацебо (HR, 0.89; 1-едностранно 97.5% CI, 0-1.23), тъй като HR не надвишава границата за noninferiority от 1.8. От друга страна, годишната честота на екзацербациите през първата година на лечение е сигнификантно по-ниска при пациенти, лекувани с aclidinium срещу плацебо (P < .001), сигнификантно по-ниска е честотата на ек-

зацербации, изисващи хоспитализация (P = .006). Най-често срещаните неблагоприятни събития са пневмония, пикочна инфекция и инфекция на горните дихателните пътища[32]. Завършването на 3-годишно TORCH проучване, включващо рамо за монотерапия ДДБА и 4-годишното UPLIFT с използване на tiotropium доказа, че и двата класа имат добри профили за обща безопасност и са без някакъв сърдечно-съдов риск[5]. В допълнение, по-голямото SUMMIT изпитване, специално проведено при пациенти с повишен сърдечно-съдово риск, не показва повишена честота на сърдечно-съдови събития или аритмии с ДДБА, в сравнение с плацебо[7]. Сърдечно-съдовият риск, свързан с комбинирани препарати ДДМА / ДДВА е по-малко проучен. Голям метаанализ, с включване на 23 изпитвания, заключи, че ДДМА/ДДВА имат подобни ефекти относно безопасността, в сравнение с монотерапията. За разлика от тях база данни от реалния живот показват повишен риск от развитие на сърдечна недостатъчност 1 година след промяна от единичен към двоен бронходилататор, но няма повишен риск от остър миокарден инфаркт, инсулт или аритмия[31]. Мета-анализ, сравняващ двойна бронходилатация с монотерапия, показа по-голямо увеличение на FEV1 със скромна разлика в здравословното състояние с комбинация ДДМА / ДДВА, в сравнение с монотерапия, без повишаване на сърдечно-съдовия риск[33]. Ефектът, обаче, на двойната бронходилатация, в сравнение с тиотропиум самостоятелно при екзацербации, остава под въпрос. Профилът на безопасност на комбинациите ДДMA / ДДБA при пациентите с ХОББ е добре документиран, без притеснения за безопасността срещу монотерапии или ДДБA / ИКС[33,34,35-39]. Скорошен мета-анализ на комбинации ДДБА / ДДMA indacaterol / glycopironium, umeclidinium / vilanterol, aclidinium / formoterol и tiotropium / olodaterol не показва разлика при сравнение с нежеланите събития с монокомпонентите и по-малко нежелани събития, в сравнение с ДДБA / ИКС[12,38]. ИКС / ДДБА СРЕЩУ ДДМА / ДДБА При прилагане на обостряния като първична крайна точка, FLAME демонстрира по-голяма полза от двойния бронходилататор indacaterol/ glycopirronium, в сравнение с ИКС / ДДБА ком[www.medmag.bg ] 7

ПУЛМОЛОГИЯ

бинация от FLP / SAL, с допълнително предимство по-висок FEV1 при по-нисък риск от пневмония[39]. Важно е да сe признаe, че при FLAME не е оценена „step up“ в терапията, а преминаване от една терапия към друга. Освен това, FLAME набира пациенти с анамнеза за обостряне, предполагайки, че пациенти, които са били добре контролирани на ИКС, са били изключени, което довежда до селекция на пациенти със слаб отговор на ИКС, и по този начин е вероятно да има неуспешен отговор от терапия при поддържаща ИКС. Тези резултати, както и възприетият риск от свързаните с ИКС странични ефекти, доведе до препоръките на GOLD, за прилагането им при избрани пациенти с повече симптоми и анамнеза за две или повече обостряния или за едно или повече обостряния, водещи до хоспитализация.

Новите комбинации с тройно действие ДДБА/ДДМА/ИКС beclomethasone dipropionate/ formoterol fumarate / glycopirronium (BDP/FF/G) при пациенти с FEV1 <50%, с поне една документирана умерена или тежка екзацербация за 12 мес. и САT >10 показват редукция на умерено тежки-тежки екзацербации с 15%, в сравнение с indacaterol/ glycopyrronium IND/GLY[9]. Наблюдава се и статистически сигнификантно подобрение на SGRQ на всички визити и като цяло, както и сигнификантно подобрение на FEV1 при лечение с BDP / FF / G, в сравнение с IND/GLY на 12 и на 40 сед. Подобно FF/UMEC/VI понижава риска за умерена/тежка екзацербация с 15%, в сравнение FF / VI и с 25%, спрямо UMEC / VI (P < 0.001, за всяко сравнение)[40].

В заключение, бронходилататори се препоръчват като начална терапия за всички GOLD групи със стратегическия документ GOLD 2017 и в последната актуализация GOLD 2020. Комбинация ДДMA / ДДБA е показана за пациенти с персистиращи симптоми след монотерапия с бронходилататор или като начално лечение за пациенти с тежки симптоми и висок риск от обостряне. Клиницистите добавят ИКС при пациенти, които имат обостряния, въпреки оптималното лечение с ДДMA / ДДБA. Освен внимателна оценка на симптоматиката и броя на еозинофилите, може да спомогне за прогнозиране на онези пациенти, при които добавянето на ИКС би довело до благоприятен терапевтичен отговор.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Global Initiative for Asthma GINA. Global strategy for asthma management and prevention. http:// ginasthma.org/2019-ginareport.

2. U.S. Food & Drug Administration.

FDA drug safety communication: FDA requires post-market safety trials for long-acting beta-agonists (LABAs). https://www.fda.gov/drugs/ drugsafety/ucm251512.htm.Accessed July 13, 2017.

3 Sin DD, Miravitlles M, Mannino DM, et al. What is asthma–COPD overlap syndrome? Towards a consensus definition from a round table discussion.

Eur Respir J. 2016;48(3):664-673.

4. GOLD 2019; up date 2020.

5. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775–789.

6. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Am J Respir Crit Care Med. 2009;180 (10):948–955.

7. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a doubleblind randomised controlled trial.

Lancet. 2016;387(10030):1817–1826.

8. Iannella H, Luna C, Waterer G. Inhaled corticosteroids and the increased risk of pneumonia: what’s new? A 2015 updated review. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(3):235–255 9. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al.

Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial.

Lancet. 2018;391(10125):1076–1084.

8 І Medical Magazine | март 2020

10. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstruc¬tive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial.

Lancet. 2017;389(10082):1919–1929.

11. Ferguson GT, Tashkin DP, Skärby T, et al. Effect of budesonide/ formoterol pressurized metereddose inhaler on exacerbations versus formoterol in chronic obstructive pulmonary disease: the 6-month, randomized RISE (Revealing the Impact of Symbicort in reducing Exacerbations in COPD) study. Respir Med. 2017;132:31–41.

12. Miravitlles M, Urrutia G, Mathioudakis AG, Ancochea J. Efficacy and safety of tiotropium and olodaterol in COPD: a systematic review and metaanalysis. Respir Res. 2017;18(1):196.

13. Thomas M, Halpin D, Miravitlles M. When is dual bronchodilation indicated in COPD? Int J Chron Obst Pulm Dis. 2017;12:2291-2305.

14. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining longacting b2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(4):257-267.

15. Wedzicha JA, Decramer M, Seemungal TAR. The role of bronchodilator treatment in the prevention of exacerbations of COPD. Eur Respir J. 2012;40(6):1545-1554.

16. Miravitlles M, Anzueto A, Jardim J. Optimizing bronchodilation in the prevention of COPD exacerbations.

Respir Res. 2017;18(1):125.

17. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005;26(2):214-222.

18. Singh D, Miravitlles M, Vogelmeier

C. Chronic obstructive pulmonary disease individualized therapy: tailored approach to symptom management.

Adv Ther. 2017;34(2):281-299.

19. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol– glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;374(23):22222234.

20. Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, et al. The lung function profile of once-daily ti0tropium and olodaterol via Respimat_ is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler (ENERGITO study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11(1):193-205.

21. O’Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J. 2004;23(6):832–840.

22. Hohlfeld JM, Vogel-Claussen J, Biller H, et al. Effect of lung deflation with indacaterol plus glycopyrronium on ventricular filling in patients with hyperinflation and COPD (CLAIM): a double-blind, randomised, crossover, placebo-controlled, single-centre trial.

Lancet Respir Med. 2018;6(5):368–378.

23. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of oncedaily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease.

Eur Respir J. 2002;19(2):217–224.

24. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a oncedaily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial.

Ann Intern Med. 2005;143(5):317–326.

25.Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15):1543– 1554.International Journal of COPD

2018:13. 26.Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest.

2004;125(6):2309–2321.

27. Singh S, Loke YK, Furberg CD, Review AS. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008; 300(12):1439–1450.

28. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern Med. 2013;173(13):1175–1185.

29. Wilchesky M, Ernst P, Brophy JM, Platt RW, Suissa S. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 1: Saskatchewan cohort study. Chest.

2012;142(2):298–304.

30. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results.

Thorax. 2010;65(8):719–725.

31. Suissa S, Dell’aniello S, Ernst P. Long-acting bronchodilator initia¬tion in COPD and the risk of adverse cardiopulmonary events. Chest. 2017; 151(1):60–67.

32. Robert A. Wise, MD; Kenneth R. Chapman, Benjamin M. Scirica, еt al. Effect of Aclidinium Bromide on Major Cardiovascular Events and Exacerbations in High-Risk Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease The ASCENT-COPD Randomized Clinical Trial. JAMA May 7, 2019 Volume 321, Number 17.1693-1701.

33. Rodrigo GJ, Price D, Anzueto A, et al. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD: a systematic review and metaanalysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12: 907-922.

34. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al.

Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015;45(4):969-979.

35. Singh D, Jones PW, Bateman ED, et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixeddose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulm Med. 2014;14:178.

36. Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: efficacy and safety of QVA149 (indacaterol/glycopyrrolate) versus its monocomponents and placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9): 1068-1079.

37.Dahl R, Jadayel D, Alagappan VK, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of QVA149 compared to the concurrent administration of its monocomponents indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:501-508.

38. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, Mehta R, Kalberg C, Church A. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med. 2013;107(10):15381546. 15,28-30,33-35 39. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;374(23): 2222– 2234.

40. Lipson DA, David A. Lipson, M.D., Frank Barnhart, D.V.M., Noushin Brealey, M.D., Jean Brook et al. Once-Daily SingleInhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPDN Engl J Med. 2018;3:378(18):1671-1680.

ПУЛМОЛОГИЯ

В. Андреев Клиника по пулмология, УМБАЛ "Д-р Георги Странски" - Плевен

Гастроезофагеалната рефлуксна болест, като рисков фактор за развитието на белодробен рак Гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) е състояние, което не се дооценява в пулмологията, въпреки че неговата честота през последните години се увеличава. Причините за това не са ясни. Кашлицата, бронхоспазъмът, инфекциите са познато следствие от аспирацията на стомашен сок в дихателните пътища. От друга страна, развитието на диспластични промени в дихателната лигавица се явява преканцероза. Нейното значение в конкретния контекст не е съвсем ясно и се нуждае от допълнителни изследвания.

Фиг. 1 Среднодялов бронх. Атрофична лигавица. ББС

С въвеждането на новите методи за визуализация на дихателните пътища, например чрез автофлуоресцентна борнхоскопия (АФБ), стана възможно по-лесното диагностициране и проследяване на пренеопластичните изменения. С бронхоскопията с бяла светлина (ББС) тяхното диагностициране е далеч по трудно. Например само 29% от карцинома ин ситу се открива чрез ББС. За илюстрация на казаното се представят измененията на Фиг. 1 и 2.

Фиг. 2 Среднодялов бронх. Зелено-лилава лигавица. АФБ

Измененията обаче на следващата фигура говорят за хроничен ендобронхит, с възможни диспластични изменения. При наблюдение на ларинкса на същия пациент чрез ББС не се намират патологични изменения (Фиг. 3). При използване на другия метод на изследване, АФБ, се намират изменения на ларинкса, които могат да се интерпретират, като свързани с ГЕРБ. Показани са на Фиг. 4. По скалата за изразеност на измененията, това е II-III степен[2,3]. В случая става въпрос за 37-годишен мъж, пушач, 10 пакетогодини. Приема Симбикорт заради астма. Потърсил помощ в Спешно отделение заради стягане и свирене в гърдите, задух, болки в гърба и гърдите и експекторация на ясна кръв. Отслабване на тегло 5-6 кг

10 І Medical Magazine | март 2020

Фиг. 3 Нормален ларинкс. ББС

за два месеца. Отхвърлен остър коронарен синдром. Направена компютърна аксиална томография на белите дробове (Фиг. 5). Намерен тумор в левия горен дял и пациентът е насочен за хоспитализация в Клиника по пулмология за извършване на бронхоскопия. При извършване на видеобронхоскопия се намери тумор, обтуриращ левия горнодялов бронх, с вид, представен на Фиг. 6. Направиха се катетър и щипкова биопсии. Резултатът от катетър биопсията е туморни клетки, а от щипковата биопсия: най-вероятно белодробен карцином, без да може да се определи хистологичният му вариант, Т4NM0, III A стадий. Пациентът беше насочен за втора бронхоскопия, на която той не се яви.

Фиг. 4 Лилаво оцветяване на 2/3 от ларинкса. АФБ

Клиничният случай се представя, като илюстрация на възможната връзка между ГЕР и белодробния карцином. Пациентът е по-млад от рисковата група на тежките пушачи, а и тютюнопушенето при него не е особено изразено. Според Herbella FA et al., ГЕР в Европа от 2000 г. до 2006 г. се е увеличил с около 18%. Същото се отнася и за Северна Америка, и за Азия - в по-малка степен. Докато в Океания не е така. Причините за тези промени не са известни. От друга страна, белодробният карцином, за който се приема, че може да има връзка с ГЕР, също се увеличава. От 2000 г. до 2012 г. неговата честота е повишена с около 27% за мъжете и около 12% за жените[13]. Въпреки проучванията, въпросът с произхода на ГЕРБ и лечението му остава противоречив. Например, медикаментозното лечение само потиска продукцията на солна киселина и не повлиява мотилитета на езофагът. Не се подобрява и езофагита. Ерадикирането на H. pylori дори може да влоши рефлукса. Оперативното лечение не гарантира дълготрайни резултати[6,7].

Фиг. 5 Компютърна аксиална томография на белите дробове. Тумор в левия горен дял

Фиг. 6 Ендобронхиален тумор в левия горнодялов бронх

В проучването на Hsu et al. се намери, че кумулативната честота на белодробния карцином при пациентите с ГЕРБ е по-голяма, отколкото в контролната група (P = .0012)[9]. Белодробният аденокарцином повиши своята честота и надмина плоскоклетъчния рак в последните години. От някои автори се приема, че причината за това е, че ГЕРБ променя бронхиалната лигавица и се появяват повече слузни клетки, от които произлиза аденокарциномът[1,5].

Като продължение на тази теза е и мнението, че има връзка между EGFR мутацията на белодробния карцином и ГЕРБ, (OR: 2.02; 95% CI: 1.32–3.07)[13]. [www.medmag.bg ] 11

ПУЛМОЛОГИЯ

Връзката между рефлукса и ларингеалния карцином не е много силна, както се вижда в проучването на Anis MM et al., (OR Z 1.65; 95% CI 1.19e2.25, P Z 0.003)[4]. От друга страна, ако приемем пациента като едно цяло, тяло и психика, не може да не направим и други връзки между ГЕРБ и белодробния карцином. Според Jang SH et al. пожарникарите с ГЕРБ показват повече случаи с депресия, ажитираност

и стрес, свързан с работата, в сравнение с тези без ГЕРБ[10]. От другата страна, при пациенти с депресия, и лекувани с антидепресанти, се срещат повече случаи с ГЕРБ отколкото при пациентите без ГЕРБ[12]. Ако се обърнем към пациентите с белодробен карцином, се оказва, че тези с дребноклетъчен карцином имат три пъти повече депресивни симптоми от тези с недребноклетъчен (25% v 9%; P < .0001)[8]. И ако се

задълбочим относно психологическите проблеми, то се оказва, че при пациентите с белодробен карцином има повече случаи с карцином свързана стигма, сравнени с пациенти с карцином на гърдата и простатата. Става въпрос за чуство на вина и срам от наличето на заболяването[11]. Последни по описание, но дали последни по значение са вината и чуството на срам? Предстои да се отговори на този въпрос.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Agrawal K, Markert RJ, Agrawal S. Risk factors for adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the esophagus and lung. Ame Med J , Vol 3, №3, March 2018, doi: 10.21037/ amj.2018.02.04.

2. Andreev V, Yanev N. Autofluorescence bronchoscopy in diagnosis of gastroesophageal “reflux laryngitis”.

5Th Euopean congress for bronchology and interventional pulmonology ( ECBIP), may 08-11 2019, Dubrovnik.

3. Andreev V, Yanev N, Stanimirov S, Ivanov I, Popovska S, Hristova P, Ivanov Y. Autofluorescence and White Light

Bronchoscopy in the Diagnosis of Endobronchial Malignant Lesions. Folia Med . 2018 Sep 1;60(3):439-446.

4. Anis MM, Razavi MM, Xiao X, Soliman AMS. Association of gastroesophageal reflux disease and laryngeal cancer. W J Otorhinolar- H Neck Sur, Vol 4, Dec 2018, 278-281.

5. Fukui T, Shaykhiev R, Agosto-Perez F, Mezey JG, DowneyRJ, Travis WD, Crystal RG. Lung adenocarcinoma subtypesbased on expression of human airway basal cell genes. EurRespir J 2013; 42: 1332-1344.

6. Herbella FA. Gastroesophageal

12 І Medical Magazine | март 2020

reflux disease: From pathophysiology totreatment. World J Gastroenterol 2010 August 14; 16(30): 3745-3749.

7. Herbella FA, Neto SP, Santoro IL, Figueiredo LC. Gastroesophageal reflux disease and non-esophageal cancer.

World J Gastroenterol. 2015, January 21; 21(3): 815-819.

8. Hopwood P, Stephens RJ. Depression in Patients With Lung Cancer: Prevalence and Risk Factors Derived From Qualityof-Life Data. J of Clin Oncology 18, no. 4 (February 14, 2000) 893-893.

9. Hsu et al. Risk of lung cancer in patients with gastro-esophageal reflux

disease: a population-based cohort study. (2016), PeerJ 4:e2753; DOI 10.7717/peerj.2753.

10. Jang SH, Ryu HS, Choi SC, Lee CSC.Psychological factors influence the gastroesophageal reflux disease (GERD) and their effect on quality of life among firefighters in South Korea. Int J Occup Environ Health. 2016 Oct; 22(4): 315–320.

11. LoConte NK, Else-Quest NM, Eickhoff J, Hyde J, Schiller JH. Assessment of guilt and shame in patients with nonsmall-cell lung cancer compared with patients with breast and prostate cancer.

Clin Lung Cancer. 2008 May;9(3):171-8.

12. Martín-Merino E, Ruigómez A, García Rodríguez LA, Wallander MA, Johansson S. Depression and treatment with antidepressants are associated with the development of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther.

2010 May;31(10):1132-40.

13. Won-IlChoI, Jeong J, WonLee C. Association between EGFR mutation and ageing, history of pneumonia and gastroesophageal reflux disease among patients with advanced lung cancer. Еurop J Can Vol 122, Nov 2019, 101-108.

ПУЛМОЛОГИЯ

В. Костадинова, Д. Митева Учебен сектор по белодробни болести и алергология Медицински университет – Варна, УМБАЛ „Света Марина” – Варна

Идиопатична белодробна фиброза Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е специфична форма на хронична, прогресираща, фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестна причина. Изявява се с постепенно прогресиращи задух и кашлица и се характеризира с компютър-томографска (КТ) и хистологична картина на обикновена интерстициална пневмония (ОИП). Диагнозата на ИБФ е комплексна, базирана на определен алгоритъм, и се извършва от мултидисциплинарен екип. Въпреки че е доброкачествено заболяване, ИБФ има малигнен ход и завършва летално в рамките на 2-3 години. Затова нашето внимание трябва да бъде насочено към профилактика, изразяваща се основно в ограничаване на тютюнопушенето и въздействието на други фактори на средата, които са потенциални тригери на ИБФ, както и към ранна диагностика и своевременно лечение, целящо да забави прогресията на фиброзата.

Интерстициалните белодробни болести са разнородна група от над 200 нозологични единици, характеризиращи се с представени в различна степен фиброза и възпаление, които засягат белодробния паренхим (интерстициума), разположен между алвеоларния епител и ендотела на белодробните съдове. Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е специфична форма на хронична, прогресираща, фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестна причина. Тя е най-срещаното интерстициално белодробно заболяване с неясна етиология. Честота ѝ в Европа и Северна Америка се оценява на 2.8 до 42 случая/100 000 души/година и нараства с възрастта[1]. ИБФ се характеризира с компютър-томографска (КТ) и хистологична картина на обикновена интерстициална пневмония (ОИП). Среща се предимно при по-възрастни хора (над 50-60-годишна възраст), обикновено пушачи (бивши или настоящи). Мъжкият пол е по-засегнат. Болестта е ограничена в белите дробове – липсва засягане на други органи и системи[2]. Настоящите концепции предполагат хронични и/или повтарящи се микротравми на алвеоларния епител като тригери на заболяването. Те се последват от 14 І Medical Magazine | март 2020

активация и пролиферация на ендотелни и мезенхимни клетки. Последните са трансформират в миофибробласти, които се считат за ефекторни клетки на фиброгенезата[3]. В резултат на това белите дробове стават плътни и неразтегливи. Задебеленият интерстициум и промените в кръвоносните съдове резултират в понижен белодробен дифузионен капацитет (DLCO) дори при ранно заболяване. По-късно в хода на болестта, поради намален къмплаянс, се развива и рестриктивен синдром на вентилаторна недостатъчност, който се характеризира с намалени тотален белодробен капацитет (ТБК) и форсиран витален капацитет (ФВК)[4]. Хипоксемията е основното нарушение в кръвните газове – първоначално при физическо усилие, а впоследствие и в покой. Рядко, в крайните стадии на заболяването, се развива и хиперкапнея. Клинично ИБФ се представя с постепенно прогресиращ задух – първоначално при физическо усилие, а с времето и в покой, и с непродуктивна кашлица. Рано в хода на болестта при аускултация на бял дроб се установяват двустранни базални крепитации тип „велкро”. Този физикален белег е

на практика задължителен за ИБФ – липсата му трябва да насочи към алтернативна диагноза. С напредването на заболяването се появяват и „барабанни пръсти” с нокти тип „часовниково стъкло” (Фиг. 1), които са характерен, но късен признак. Времето от първата поява на симптоми до поставяне на диагноза е над 6 месеца, обичайно 1-2 години. Това се дължи на неспецифичните прояви, отдаването им на възрастта, на тютюнопушенето само по себе си и на придружаващи сърдечно-съдови заболявания. Освен това, ИБФ е малко позната сред неспециалистите по белодробни болести и рядко се мисли за нея. Това е и диагноза на изключването – първо трябва да се отхвърлят заболяванията с известна етиология, които водят до белодробна фиброза (азбестоза, медикамент асоциирана фиброза, хроничен хиперсензитивен пневмонит), за да се приеме, че се касае за ИБФ. Подробната анамнеза включва проучване на експозицията на външни агенти, като мухъл, птици, лекарства, неорганични прахове. Доказателствата за извънбелодробни прояви, като артралгия, феномен на Рейно, сухота в устата и очите, кожни лезии са от съществено значение за диагнозата на системните заболявания на съединителната тъкан, при които белодроб-

ното засягане може да се представи като обикновена интерстициална пневмония. Липсва ясен етологичен агент, отговорен за развитие на ИБФ. Но редица са възможните рискови фактори – тютюнопушене, професионално излагане на прах или газове (фризьори, земеделски производители, каменоделци, металурзи), по-напреднала възраст (приблизително две трети от пациентите са на възраст над 60 години), мъжки пол. Макар и редки, съществуват фамилни форми на ИБФ. При тях са засегнати двама или повече членове в семейство, някои в много млада възраст. Унаследяването не е напълно изяснено – вероятно автозомно доминантно. Предполага се комбинация от генетична предразположеност (мутации в сърфактантен протеин А2 и С, скъсяване на теломерите) и влияние на външни фактори[5]. Същите мутации могат да се наблюдават и при спорадичните форми, но по-рядко. ИБФ e прогресиращо и летално заболяване – средната продължителност на живота след диагностициране е 24-36 месеца[1]. Петгодишната преживяемост е

Фиг. 1 „Барабанни пръсти” и нокти тип „часовниково стъкло” при болна с ИБФ. Архив на Клиника по пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина” – Варна

под 30% – много пониска от редица онкологични заболявания[6]. По-бързият спад на белодробната функция, измерен със стойността на ФВК, е показател за по-лоша прогноза. Въпреки това ходът на болестта е

Фиг. 2 Рентгенови промени при пациенти с ИБФ. Архив на Клиника по пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина” – Варна

непредвидим – някои пациенти показват бавно влошаване и могат да преживеят над 10 години. При други прогресията е бърза и завършва фатално в рамките на няколко месеца. Дори при бавно-прогресиращата ИБФ преживяемостта може да е малка, когато естественият ход се прекъсне от остра екзацербация. Това е състояние с необяснимо влошаване на симптомите и белодробната функция в рамките на 30 дни, характеризиращо се с нови инфилтрати на компютърната томография и липса на данни за изострена сърдечна недостатъчност. Екзацербациите засягат 5-10% от пациентите, по-често при напреднало заболяване, пу-

Фиг. 3 Рентгенови промени при пациент с ИБФ: а) при диагностициране; б) четири години след диагностицране; в) седем години след диагностициране г) девет години след диагностициране. Архив на Клиника по пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина” – Варна

шачи, болни на кислородотерапия, пациенти със съпътстваща гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), както и след инвазивна белодробна интервенция. Лечението включва високи дози системни кортикостероиди[7]. Смъртността при екзацербация може да достигне 85%[8]. Диагнозата на ИБФ е комплексна, базирана на определен алгоритъм, и следва да се извършва от мултидисциплинарен екип, включващ пулмолог, радиолог, патологоанатом. На първо място стои клиничното подозрение при бол­ни със споменатите вече прогресиращи задух и суха кашлица, двустранни базални кре[www.medmag.bg ] 15

ПУЛМОЛОГИЯ

Фиг. 4 Хистологичен модел на обикновена интерстициална пневмония (ОИП). Снимка: https://slideplayer.com/ slide/10515947/

тикулерни промени; може да има промени тип „матово стъкло”; КТ промени на белодробна фиброза, които не предполагат специфична етиология.

• Алтернативна диагноза – промени, предполагащи друга диагноза: кисти, промени тип „матово стъкло”, нодули, консолидации, перибронховаскуларни и перилимфатично разпределение, върхово предоминиране, плеврални плаки и задебелявания, плеврален излив, увеличени торакални лимфни възли и др. питации, „барабанни пръсти” при напреднало заболяване (Фиг. 1). Обичайно първото изследване е конвенционалната белодробна рентгенография, която може да изключи алтернативни диагнози като туморна формация, плеврален излив и др. Промените при ИБФ са неспецифични – изразени в различна степен ретикулерни сенки, промени тип „пчелна пита” предимно в белодробните основи и периферно (Фиг. 2). Основен образен метод в диагностиката на ИБФ е високо разделителната компютърна томография (ВРКТ) на гръдна клетка. Характерният за ИБФ радиологичен модел е на обикновена интерстициална пневмония (ОИП) (Фиг.

3). Около 66% от пациентите с ИБФ могат да получат правилна диагноза на базата на клинични и КТ белези[9]. Съществуват четири категории за степен на сигурност на КТ диагнозата, които са дефинирани от ръководството за диагноза на ИБФ на Американската торакална асоциация, Европейското респираторно общество, Японското респираторно общество и Латиноамериканското торакално общество[2]: • ОИП – субплеврално и базално предоминиране; често разпределението е хетерогенно (т.е. има и незасегнати участъци); наличие на промени тип „пчелна пита” със или без периферни тракционни бронхиектазии или бронхиолоектазии.

• Вероятна ОИП – субплеврално и базално предоминиране; често разпределението е хетерогенно; наличие на ретикулерни промени с периферни тракционни бронхиектазии или бронхиолоектазии; може да има ограничени промени тип „матово стъкло”.

• Неопределена за ОИП – субплеврално и базално предоминиране; едва доловими ре-

16 І Medical Magazine | март 2020

При наличие на ОИП на ВРКТ и липса на клинични данни за друго заболяване, което може да предизвика белодробна фиброза, диагнозата ИБФ се приема без допълнителни изследвания. При 97% от тези пациенти на белодробна биопсия има хистологични данни за сигурна или вероятна ОИП и това прави инвазивното изследване ненужно[10]. Същото се отнася и за някои случаи на вероятна КТ ОИП. При останалите пациенти с вероятна ОИП, тези с неопределени за ОИП КТ промени или с белези на алтернативно заболяване, се препоръчва белодробна биопсия – най-често хирургична (отворена или видеоасистирана), поради несигурност на диагнозата и съответно прогноза и последващо лечение. Бронхоалвео­ларният лаваж също може да бъде от полза за изключване на алтернативна диагноза (инфекция, хиперсензитивен пневмонит, саркоидоза). Хистологичният модел на ОИП включва участъци с плътна фиброза и промяна в архитектониката на белия дроб (микроскопска „пчелна пита”) с предоминираща субплеврална и парасептална дистрибуция, нееднородно засягане на паренхима, фибробласни фокуси и липса на промени, характерни за алтернативно заболяване. Липсата на някои от тези критерии дефинира категориите вероятна ОИП и неопределена за ОИП по подобие на КТ групи[2]. Въпреки, че е рядко заболяване, през последните години ИБФ е все по-разпознаваема от пулмолозите. Познанията за нея се обогатяват поради засиления научно-изследователски и клиничен интерес. Последният до някъде се дължи и на нови възможности за медикаментозно лечение. Основните терапевтични мерки след доказване на ИБФ включват отказ от тютюнопушене, както и пневмококова и ежегодна противогрипна имунизация. Дълготрайна домашна кислородотерапия (поне 16 часа в денонощие) е по-

казана при пациенти с парциално налягане на кислорода в кръвта (PaO2) < 55 mmHg (7.3 kPa) или кислородно насищане на хемоглобина (SatO2) <88%. Целта е да се постигне SatO2 поне 90% при покой, сън и физическо усилие, с което да се облекчат симптомите[2]. От няколко години са приложими антифибротични медикаменти. В България са одобрени и се реимбурсират от Националната здравноосигурителна каса (НЗОК) от 2018 година[9]. Предписват се като монотерапия на пациенти, отговарящи на специфични критерии, след оценка от специализирани комисии в седем болници в страната[11]. Налични са два антифибротични медикамента[2]: • Nintedanib (Ofev, твърди капсули 150 мг) – тирозин-киназен (ТК) инхибитор. Потиска различни ТK и растежни фактори (VEGFR, FGFR, PDGF), прикрепя се конкурентно с ATФ-свързващия джоб на тези рецептори и блокира вътреклетъчната сигнализация, която е от решаващо значение за пролиферацията, миграцията и трансформацията на фибробластите.

• Pirfenidone (Esbriet, таблетки 267 мг и 801 мг) – антифибротичен агент с неустановен точен механизъм на действие – инхи-

бира TGF-β и синтеза на TNF-α. Целта на медикаментозното лечение на ИБФ е забавяне прогресията на фиброзата, която се оценява с влошаването на симптомите и белодробната функция. Спад на ФВК с повече от 5-10% и/или на DLCO с повече от 15% за 6 месеца са лоши прогностични белези и са свързани с висока смъртност[4]. Белодробната трансплантация е една възможност, но липсват ясни прогностични фактори за оценка кои пациенти биха имали добри резултати от такова лечение. Фиброзата е най-честата причина за белодробна трансплантация, но и с най-висока смъртност сред трансплантираните, вероятно поради напредналата възраст и придружаващите заболявания[12]. Въпреки напредъка в лечението на ИБФ през последните години, тя продължава да бъде прогресивна болест с много лоша прогноза. Затова нашето внимание трябва да бъде насочено към профилактика, изразяваща се в основно в ограничаване на тютюнопушенето и въздействието на други фактори на средата, които са потенциални тригери на ИБФ, както и към ранна диагностика и своевременно лечение, целящо да забави прогресията на фиброзата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Olson AL, Gifford AH, Inase N, et al. The epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis and interstitial lung diseases at risk of a progressive-fibrosing phenotype. Eur Respir Review 2018; 27. 180077; DOI: 10.1183/16000617.00772018.

2. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198(5): 44–68.

3. Bagnato G, Harari S. Cellular interactions in the pathogenesis of interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2015; 24: 102–114.

4. Plantier L, Cazes A, Dinh-Xuan AT, et al. Physiology of the lung in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2018, 27 (147) 170062; DOI: 10.1183/16000617.0062-2017.

5. Krauss, E., Gehrken, G., Drakopanagiotakis, F. et al.

Clinical characteristics of patients with familial idiopathic pulmonary fibrosis (f-IPF). BMC Pulm Med 2019, 130 (2019). https://doi.org/10.1186/s12890-019-0895-6.

6. Vancheri C, Failla M, Crimi N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J 2010 35: 496-504; DOI: 10.1183/09031936.00077309.

7. Kishaba T. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary

Fibrosis. Medicina (Kaunas). 2019 Mar 16;55(3):70. doi: 10.3390/medicina55030070. PMID: 30884853; PMCID: PMC6473875.

8. Juarez MM, Chan AL, Norris AG, Morrissey BM, Albertson TE. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis-a review of current and novel pharmacotherapies. J Thorac Dis. 2015; 7(3): 499-519. doi: 10.3978/j.issn.20721439.2015.01.17. PMID: 25922733; PMCID: PMC4387423.

9. Hochhegger B, Marchiori E, Zanon M, et al. Imaging in idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and mimics. Clinics (Sao Paulo). 2019; 74:e225. doi: 10.6061/clinics/2019/e225.

PMID: 30726312; PMCID: PMC6384526.

10. Radiologic–pathologic discordance in biopsy-proven usual interstitial pneumonia. Yagihashi K, Huckleberry J, Colby TV, et al. Eur Respir J 2016; In press | DOI: 10.1183/13993003.01680-2015.

11. Изисквания на НЗОК при лечение на идиопатична белодробна фиброза в извънболничната помощ. https://www.nhif.bg 12. Laporta Hernandez R, Aguilar Perez M, Lázaro Carrasco MT, Ussetti Gil P. Lung Transplantation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Med Sci 2018; 23; 6(3): 68. doi: 10.3390/medsci6030068. PMID: 30142942; PMCID: PMC6164271.

ДАРИНА МИТЕВА Пневмонии Съвременни аспекти на диагностиката, лечението и превенцията Медицински университет - Варна Януари 2020 год., страници 254 Пневмониите са социално-значимо заболяване, свързано с голям брой визити при лекар, хоспитализации, все още неприемливо висока смъртност и значителна консумация на здравни ресурси. Настоящата монография цели да запознае читателя с актуалните епидемиологични, етиологични и клинични характеристики на пневмониите придобити в обществото, вътреболничните пневмонии и пневмониите при имунокомпрометирани пациенти. Акцент е поставен върху съвременните методи за диагностика, профилактика и особено върху актуалните насоки за лечение в светлината на нарастваща антибиотична резистентност, която е на път да се превърне в глобален проблем на XXI век. Текстът е илюстриран с 25 таблици и 35 фигури, значителна част от които са образни изследвания. Монографията има практическа насоченост и цели да подпомогне клиничната работа с пациентите в доболничните звена, спешните кабинети и специализираните клиники. Тя е предназначена както за специалисти по белодробни болести, така и за специалисти по вътрешни болести, инфекционисти, общо практикуващи лекари, специализанти и студенти.

[www.medmag.bg ] 17

ПУЛМОЛОГИЯ

Б. Лунд, пулмолог УМБАЛ "Софиямед" София

Имуномодулатори

Христофор Колумб, както е известно на всеки, е тачен от хората за това, че последен е открил Америка. Джеймс Джойс Доскоро бяхме свикнали да говорим за имунологията като за моден аксесоар. Днес тя се е превърнала в наука, готова да решава жизненоважни въпроси на лечението и превенцията. Именно за второто ще стане въпрос в по-долното ми изложение. Без да претендирам за достатъчно изчерпателност по темата, ще се опитам да дам някои практически нюанси с акцент върху белодробните болести.

И

мунните реакции на организма са антитяло и/или клетъчно медиирани. Антителата представляват различни имуноглобулини - IgG, А, M, D и Е. Те се свързват специфично с атакуващите антигени и осъществяват хуморалния имунитет. Системата на комплемента има белтъчна структура и е физиологична съставка на кръвната плазма на всички гръбначни. Повечето нейни компоненти се синтезират като неактивни протеази, които се активират автокаталитично. Тя има способност да лизира натоварените с антитела микроорганизми, поради което допълва противомикробната активност на антителата. Днес системата на комплемента се разглежда като модулатор на клетъчните функции, при което клетъчната мембрана и нейните рецептори са свързващ и активен център. Цитотоксичните Т-лимфоцити (CD8+) и инфламаторните Т-лимфоцити (CD4+) осъществяват клетъчно-медиирания имунитет. Имуномодулиращите лекарства могат да модифицират имунната реакция чрез нейното индуциране, повишаване (имуностимулация, активна имунотерапия) или потискане (имуносупресия). Имуномодулаторите са вещества, които предизвикват измерими промени в имунната функция. Тяхно18 І Medical Magazine | март 2020

то действие може да бъде специфично и неспецифично. Специфично действащите имуномодулатори засягат имунната система в зависимост от наличието на определен антиген или имуноген и притежават селективна специфичност. Имуномодулацията е селективна, когато стимулацията се превръща в имунореакция на един или няколко антигена, както е в случая на адюванти или терапевтични ваксини. КОИ СА ТАРГЕТНИТЕ ГРУПИ, ПОДХОДЯЩИ ЗА ИМУНОПРОФИЛАКТИКА?

1. Хронични синузити.

2. ХОББ, бронхиална астма, бронхиектазна болест, белодробна фиброза, късни последици от прекарана туберкулоза, чести белодробни инфекции.

3. Имуно-компрометирани пациенти с ХИВ, захарен диабет, аспления, цироза, хронична сърдечна недостатъчност и имуносупресивна терапия.

4. Депресии - известен е фактът, че ниски нива на серотонин водят до имунен дефицит.

5. Автоимунни заболявания - алергии, пемфигус, лупус и др.

6. Трансплантирани болни. Имунопрофилактика може да провежда и всеки здрав човек с оглед превенция на тежки респираторни заболявания.

С КАКВО РАЗПОЛАГАМЕ В НАЛИЧНОСТ?

• Противогрипни ваксини - сплит ваксини - Fluarix, Vaxigrip, IDflu. От повърхностни антигени - Influvac, вирозомни - Inflexal. Поставянето им е препоръчително до ноември месец, но както се казва “закъснелите няма да ги върнем“. Те намаляват смъртността с 50% както и честотата на хоспитализации, особено за хронично болните. Ефективната защита от ваксината трае обикновено един сезон. Самите ваксини се „актуализират“ всяка година и най-често съдържат 15 мкг от грипните вируси А и B. • Пневмококова ваксина - Pneumo-23-поливалентна пневмококова полизахаридна ваксина и конюгирана протеино-полизахарид­на ваксина Prevenar-13, Synflorix. За превенция на инвазивните пневмококови инфекции полизахаридната ваксина се препоръчва при всички възрастни над 55-65 г. и деца над 2 г. в риск.

• БЦЖ ваксина, която се използва и като иновативен метод за лечение на онкологични заболявания в България, без да има сигурни доказателства за клинична значимост.

• Имуностимулация с пречистени бактериални екстракти - BronchoVaxom, Respivax, Respiguard. Те повишават имунния отговор като стимулират алве-

ПУЛМОЛОГИЯ

оларните макрофаги и гама-интерферона, отделян от тях. BronchoVaxom има и имуномоделиращ ефект, като променя съотношението Т хелпери/Т супресори. В бронхоалвеоларен лаваж от пациенти, третирани с BronchoVaxom, се забелязват повишени нива на секреторнния IgA. Използването на бактериални лизати намалява значително екзацербациите при ХОББ и прогресирането на ДН. Тук ще си позволя да изясня основния механизъм, по-който BronchoVaxom повлиява клетъчния и хуморалния имунитет като най-популярен имуностимулатор: - Стимулира продукцията на серумни и секреторни антитела.

- Въздейства върху алвеоларните макрофаги, стимулира фагоцитозата и производство на цитокини, които инхибират вирусната репликация.

- Стимулира възстановяването на нормални антителни нива у имуносупресирани индивиди.

- Повлиява селективно функцията на Th1 и повишава резистентността на организма към инфекциите.

- Възстановява баланса Ts/Th в белите дробове на пациенти с хроничен бронхит.

- Повишава активноста на T-Ly и антивирусната интерферонна активност при пациент с ИГДП.

• Ретикулоендотелни гликопротеини - Полиерга. Ключовите съставки в Полиерга са прецизно подбрани, пречистени и концентрирани олиго- и полипептиди от свинска слезка, получени посредством патентован процес, в основата на който лежи разликата в молекулярното тегло. При прием на Полиерга и Полиерга Плюс се наблюдава повишаване в общия брой на кръвните клетки - лимфоцити, повишаване на стойностите на интерлевкин 2 и 3, както и на интерферон гама (INF-y). Тези и други интерлевкини активират CD4 клетките от клетъчното рамо на имунния отговор, стимулират растежа и диференцирането на Т-клетките, модулират цитотоксичността на Т-лимфоцитите и естествените клетки-убийци и засилват привличането на макрофагите към даден антиген.

• Синтетични имуностимулатори Isoprinosine - намалява тежестта на риновиИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Белодробни болести под редакцията на Коста В. Костов.

2. Fishman's Pulmonary diseases and disorders Fourth Edition.

20 І Medical Magazine | март 2020

русните и грип A инфекции, Levamisole (тежки нежелани лекарствени реакции).

• Биозин-желязо-пренасящ гликопротеин от групата на трансферините. Биозинът има антивирусно действие срещу хепатит С, хепатит В, херпес симплекс вирус и ротавируси. Модулира Тн1/Тн2 имунния отговор и съответния цитокинен профил.

• Биостимуланти - Апитонин (лиофилизирано пчелно млечице), Женшен, Алое вера.

• Имуностимулатори на билкова основа - в повечето случаи острите инфекции на респираторния тракт са от вирусен произход и бактериалните имуностимуланти и антибиотичната терапия не са напълно ефективни. Добра алтернатива са различните видове фитотерапевтици. Esberitox е билкова смес, съдържаща екстракт от корените на два вида Echinacea (pallida/purpurea), корени от диво индиго и стръкчета от arbor vitae, която повишава защитните сили на организма. Успоредното използване на Esberitox с антибиотична терапия е доказано по-ефективно от самостоятелното приложение на антибиотик при острите екзацербации на ХОББ. Друг природен продукт с имуностимулиращ и противовъзпалителен ефект, който укрепва имунната система и повишава естествената защита на организма, е Immunobor broncho.

• Витамини от групата А, С, Д, Е. Големи дози вит. С трябва да се предписват с голямо внимание при възрастни пациенти, тъй като повишават съсирваемостта на кръвта и риска от съдови инциденти. Вит. Е е най-ефективният естествен АО, а вит. А има епителотропно действие. Най-популярен препарат е Геритамин.

Pycnogenol - съответства на смес от процианидни екстракти, извлечени от кората на френски бор (Pinusmaritima), патентован под търговското име Пикногенол. Тази флавоноидна смес има огромен антиоксидантен потенциал, както и други свойства, свързани с модулация на генна експресия и инхибиране на ензимни системи. Смята се, че пикногенолът намалява риска от сърдечно-съдови заболявания и дори може да се използва като фармакологично средство за лечение на леки по тежест заболявания на кръвоносните съдове.

INBUILD® постига първичната си крайна цел клиничното изпитване оценява ефекта на nintedanib при множество прогресиращи фиброзни интерстициални белодробни заболявания (интерстициални заболявания на белите дробове)1 Ингелхайм, Германия, 12 февруари 2020 г. Boehringer Ingelheim обяви резултатите от Фаза ІІІ на клиничното изпитване INBUILD®, които показват, че nintedanib забавя спада на белодробната функция с 57% за цялата популация в изследването, като се оценява годишния спад на форсирания витален капацитет (ФВК)* за период от над 52 седмици при пациенти с фиброзна интерстициална белодробна болест (ILD) с признаци на прогресия.1 Резултатите от INBUILD®, които бяха представени по време на конгреса на Европейското дружество по белодробни болести (ERS) в Мадрид, Испания, са публикувани в New England Journal of Medicine. Проучването постига първичната си крайна цел, като потвърждава ефикасността и безопасността на nintedanib при пациенти с широк кръг от прогресиращи фиброзни интерстициални белодробни заболявания (ILDs), различни от идиопатична белодробна фиброза (ИБФ).1 Хронични хиперсензитивни пневмонии, автоимунни интерстициални белодробни болести като ревматоиден артрит и смесени заболявания на съединителната тъкан, свързани с интерстициална белодробна болест, както и системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест (SSc-ILD), саркоидоза и идиопатична интерстициална пневмония, т.е. неспецифична

* Форсиран витален капацитет (ФВК) е утвърден метод за оценка функцията на белия дроб

1. Flaherty K, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases N Eng J Med. Published 29 September, 2019. NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1908681 2. British Lung Foundation. What is pulmonary fibrosis? Available at: https:// www.blf.org.uk/support-for-you/pulmonary-fibrosis/what-is-pulmonary-fibrosis [Accessed September 2019].

3. Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018; 27(150):pii:180076.

22 І Medical Magazine | март 2020

интерстициална пневмония (НСИП) и некласифицируема идиопатична интерстициална пневмония (НИИП), са сред тези заболявания. Данните сочат, че nintedanib забавя прогресията на интерстициалните белодробни заболявания (ILD), независимо от фиброзната картина (фиброзните белези), наблюдавана при образна диагностика на гръдния кош. 1 Профилът на страничните ефекти е сходен с този от предишни проучвания на nintedanib при заболявания, свързани с ILD, като най-често срещаното нежелано събитие е диария. 1 „Изключително сме щастливи да обявим резултатите от първото по рода си провеждано някога клинично изпитване за оценка на пациенти с различна форма на прогресивни фиброзни интерстициални белодробни заболявания, които са в основата на регулаторното заявление, което беше подадено към FDA и EMA“, коментира д-р Мехди Шахиди, главен медицински директор, Boehringer Ingelheim. „Силно сме ангажирани да подобрим качеството на живота на пациентите, които страдат от белодробна фиброза, по-специално на тези, засегнати от редки заболявания с високи непосрещнати досега медицински нужди.“

4. Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respiratory Research 2019:20:57.

5. Wijsenbeek M, Kreuter M, Fischer A, et al. Non-IPF progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD): the patient journey. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:A1678.

6. Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a doubleblind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Respir Res 2017; 4(1):e000212.

Международен Конгрес по Медицински Науки за студенти и млади лекари 14-17 май 2020г.

Медицински университет София

Проф. Харалд Проф. Владимир цур Хаузен Кефалов Проф. Нобелов Награда Бреслер Бертил Хил Лауреат за принос в Награда Ласкер офталмологията за ролята за въвеждане на HPV при и зрителните канцерогенеза на концепцията науки за йонни канали Крайни срокове

Д-р Ернесто Сидранес Анестезиолог и специалист в лечението на болката

подаване на абстракти: 13 март 2020 ранна регистрация: 3 април 2020 ранна такса: пасивни €25 / активни €35

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

Р. Бенчев УМБАЛ "Софиямед" София

Хроничен риносинуит с назална полипоза и еозинофилно възпаление Ако направим преглед на учебниците по УНГ болести отпреди 15-20 години в световен мащаб, ще видим, че не съществуват почти никакви съмнения около класификацията и патогенезата на синуита. Твърдо се подчертава, че синуитът е заболяване на околоносните кухини, което има 3 форми: остър, подостър и хроничен. За да се стигне до хроничен синуит задължително се преминава през фазите на остър рецидивиращ и подостър синуит. Според нашите учебници, носната полипоза беше отделна нозологична единица, свързана почти винаги с алергичния ринит поради наличието на Ео в полипите. Поради тази причина антихистамините присъстваха неизменно в списъка на медикаментите за тяхното лечение.

Какво се промени в наши дни в познанията ни за синуита? Какви нови факти и доказателства за развитието на синуита се установиха през последните години? Какви са новостите при неговото лечение?

ционалната ендоскопска синусна хирургия (FESS) не е панацея за лечение на хроничния риносинуит. Все по-голямото значение се отдава на комплексното – оперативно и медикаментозно лечение на риносинуита.

На първо място изчезна тази категоричност на класификацията. Установи се, че запушването на остиумите на синусите и смутеният дренаж са в основата на възникване на хроничния синуит. Тази теория доведе и до обосноваването и развитието на функционалната ендоскопична синусна хирургия през 80 години на ХХ век. Натрупаха се данни за протичане на възпалителния процес на биохимично и клетъчно ниво. Проучена бе ролята на различните медиатори на възпалението и тяхното участие в патогенезата на хроничния риносинуит. Постигнато бе съгласие, че точното наименование на синуита е риносинуит. Установено бе, че риносинуитът е хетерогенна нозологична единица и нито един причиняващ фактор не може да обясни изцяло патологоанатомичното представяне и клиничното му разнообразие. Хроничният риносинуит (ХРС) се разглежда едновременно като инфекция и възпаление. Няколко механизма могат да действат едновременно или независимо при отделния пациент. Функ-

Като риносинуит се означава хетерогенна група заболявания, с неясна етиология и патогенеза. Често риносинуитът може да представлява симптом на друго заболяване. Клиничният смисъл на термина „риносинуит” е „възпаление на носа и синусите”; но от дидактически съображения, за клинични или научни цели е целесъобразно диференцирането на отделни нозологични единици. Според Европейската Академия по Алергология и Клинична Имунология и Европейското Дружество по Ринология се разграничават остър риносинуит, хроничен риносинуит без носна полипоза и хроничен синуит с носна полипоза[1].

24 І Medical Magazine | март 2020

Носната полипоза (НП) и хроничният риносинуит (ХРС) се възприемат като едно и също заболяване, тъй като ясното им отдиференциране изглежда невъзможно. По тази причина в Европейския консенсус за риносинуита и носната полипоза[1], носната полипоза се приема като подгрупа на хроничния риносинуит (Фиг. 1).

Остава недоизяснено защо се развива “балониране на лигавицата при полипоза, а не във всички случаи на риносинуит”. Носната полипоза е с ясна тенденция към рецидив след хирургично лечение дори тогава, когато аерацията на синусите е подобрена. Това вероятно е следствие от определена характеристика на лигавицата при пациентите с полипи, която предстои да бъде идентифицирана. Еозинофилите са най-често срещаните възпалителни клетки при носна полипоза, но също се срещат неутофили, мастоцити, плазмоцити, моноцити и фибробласти. Еозинофилният хроничен риносинуит (ЕХРС) е възпалително патологично състояние на носа и околоносните кухини, което се отличава с гъста мукоидна секреция, липса на обоняние, тежка носна обструкция, остри екзацербации с вторични бактериални инфекции, които водят до влошено качество на живот на пациентите[2], (Фиг. 2 и 3). ЕХРС е подтип на ХРС, за който се счита, че възниква вторично поради еозинофилна дерегулация[3]. ЕХРС се характеризира с носна полипоза, която трудно се повлиява от медикаментозна терапия и е с изразена тенденция към рецидивиране след хирур-

Фиг. 1 Схема на TNM класификацията

гично отстраняване. Хистологично, в носните полипи при тези пациенти се установява масивна еозинофилна инфилтрация[1]. Ето защо, ЕХРС се счита за трудно поддаващо се на лечение заболяване[4]. Патогенезата на ЕХРС е все още не напълно изя­снена, поради което се приемат много причини, които довеждат до еозинофилна дисрегулация, като фунги, стафилококов суперантиген, бактерии, алергени и др. Счита се, че имунната система определя антигени, отделяни от различни външни фактори като „чужди“. Те са пусковият механизъм за променената имунна реакция. Имунната система привлича еозинофилите за защита и атакува чуждите фактори чрез освобождаване на токсични протеини. В резултат на някои от тези стимули се получава засилена продукция на цитокини IL-3, IL-5, IL-13 и GM-CSF и други, които са от голямо значение за регулацията и развитието на еозинофилите[5]. IL-5 е важен цитокин за узряването на еозинофилите в костния мозък, тяхното активиране и повишена преживяемост, и последващото им навлизане в циркулацията. От циркулацията еозинофилите мигрират в тъканите[6]. В тъканите те отделят синтезирани в тях липидни медиатори, които причиняват оток, бронхоспазъм и хемотаксис. Еозинофилите отделят също и ензими като MBP (Major Basic Protein). Чуждите фактори се разрушават от токсичните протеини. Токсичните протеини причиняват сериозни увреждания и на мукозата и собствените тъкани и предизвикват Th 2 медииран възпалителен процес. Това обяснява вторичните бактериални инфекции[7]. Подобни имунни реакции не се наблюдават при здрави контроли. Повишените нива на еозинофилите в кръвта корелират и с повишението на IL-31, който се счита отговорен и за засилената продукция на мукус[8]. ЕХРС често се комбинира с астма. В този аспект, на базата на концепцията за единния дихателен път, ХРС и астмата се приемат като манифестация на един и същи патологичен процес в две области на дихателните пъти-

Фиг. 2 Носна полипоза и мукоидна секреция

Фиг. 3 Носна полипоза и мукоидна секреция

ща[9,10]. MBP се открива в лумена на бронхите при пациенти с астма и липсва при здрави контроли. Установена е директна връзка между концентрацията на MBP и тежестта на хиперреактивност при астма. MBP намалява при лечение със стероиди[11]. MBP индуцира преходна бронхоконстрикция и хиперреактивност веднага след прилагането му в белите дробове на примати[12]. От една страна, наличието на ЕХРС се свързва с неблагоприятно протичане на бронхиалната астма, от друга, наличието на астма се счита за лош прогностичен белег за успеха на хирургичното и медикаментозно лечение на ХРС[13,14,15,16]. Тази зависимост е още по-изразена при пациенти с аспирин зависима астма и носна полипоза (AERD, или т.нар. синдром на Samter)[17,18]. Наличието на връзка между астмата и ЕХРС и взаимното им влияние върху изхода от лече[www.medmag.bg ] 25

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

нието, правят проблема за хирургичното и медикаментозно лечение на ЕХРС особено актуален. Установено е, че трудно лечимият ХРС се съчетава с по-висок процент на възникване на астма, както и че по-късното оперативно лечение на ЕХРС се свързва с по-голяма потенциална възможност от развитие на астма[19,20]. Тази взаимовръзка между навременното лечение на ЕХРС и развитието и протичането на бронхиалната астма изискват близко сътрудничество между оториноларинголози, пулмолози, алерголози и общопрактикуващи специалисти, тъй като според някои автори, aстмата и ХРС трябва да се считат и лекуват като общо заболяване на дихателните пътища[21]. Наличието на изразено еозинофилно възпаление прави лечението на ЕХРС особено трудно и то представлява истинско предизвикателство пред оториноларинголозите. Обикновено се засягат всички групи синуси, включително и задната група – задни етмоидални клетки и сфеноидални синуси (Фиг. 4).

включва: 1) aнтибактериална терапия – 3 седмици – след антибиограма; 2) деконгестанти – 3-5 дни; 3) кортикостероиди – ИНС – двойна дозировка, системни КС – при полипоза – започва се от 60 мг. преднизон с намаляване на дозата – до 3 седмици; 4) муколитици – 3 седмици; 5) антихистамини – само при алергия; 6) промивки на носа; 7) антилевкотриени; 8) антифунгиална терапия; 9) имунотерапия – при алергия, триада на Samter[22,23,24].

Това изисква извършване на дву­ странна ендоскопична пансинусотомия, операция, за която е необходима много добра хирургическа подготовка в тази насока на оператора и наличие на съответната апаратура. Отделно, обхващането на задната група синуси затруднява следоперативната локална терапия, тъй като локалните кортикостероиди достигат предимно предните отдели на носа.

Ендоскопичната хирургия на синусите (ЕSS, FESS) е утвърдена хирургична методика за лечение на ХРС. Хирургията на синусите, сама по себе си, не може да спре напълно естествения ход на заболяването. Тя цели да направи такивa промени в синусите, които да доведат до подобряване на симптомите и благоприятно повлияване на протичането на самото заболяване, както и да осигури отново възможност за ефикасно медикаментозно лечение. Това налага прецизиране на хирургичните интервенции в зависимост от тежестта на патологичния процес. Традиционните хирургични подходи са базирани на широко отваряне на синусите и цялостно премахване на възпалената лигавица. За разлика от тях, FESS e подход, който цели възстановяване на цилиарния транспорт и запазване на подлежащата лигавица чрез минимално инвазивна хирургия на остио-меаталния комплекс (Фиг. 5).

Консенсусно становище е, че лечението на ХРС е преди всичко медикаментозно, а оперативното лечение се запазва за случаите, които не могат да се овладеят с максимална медикаментозна терапия. Целта на хирургичното лечение е: да подобри носното дишане, да възстанови вентилацията на синусите, да създаде възможност за по-добър достъп на локалните лекарствени средства до лигавицата на синусите, да намали възпалителния товар в синусите. Оперативното лечение се последва отново от медикаментозно. Максималната медикаментозна терапия

Различията в хирургичните подходи на различните автори се свеждат в основни линии до: 1) степен на радикализъм, изразяваща се в премахване или запазване на анатомо-физиологичните структури в носа и ликвидиране или запазване функцията на синусите, както и тотално отстраняване или частично запазване лигавицата на околоносните кухини и 2) хирургичния достъп – екстраназален или ендоназален[25]. И докато по въпроса с хирургичния достъп напоследък доминира становището за ендоназалния подход, то по отношение на степента на радикализма в отстраня-

26 І Medical Magazine | март 2020

ването на лигавицата на синусите, все още продължава дискусия. Изследване на A. DeConde et al. върху 363 пациенти, оперирани с FESS по повод ЕХРС, установява рецидив на процеса в рамките на 6 месеца - 35%, 12 месеца - 38% и 18 месеца - 40%[26]. Честите рецидиви на носната полипоза доведоха дори до становища за връщане към отворени радикални методики – операция на Denker – в случаи на пациенти с рецидивираща полипоза при AERD или астма[27]. Все пак преобладаващото мнение е за водеща роля на ендоскопичната синусна хирургия, но в по-радикален вариант. Според J. Palmer[28], разбирането, че само цялостната хирургия може да осигури добър изход от заболяването е най-важната корекция в концепцията на FESS. Частичната хирургия, която включва недостатъчно премахване на променените тъкани и костни частици, недостатъчно отваряне на синусите, може да доведе до лоши резултати. Хипотезата за т.нар. „възпалителен товар“ се основава на изследвания, според които в случаите с по-често рецидивиране на носната полипоза се установява високо-степенно еозинофилно възпаление. Високата степен на еозинофилното възпаление се счита за лош прогностичен белег за рецидив на полипозата. Авторите предлагат в тези случаи хирургията да бъде по-радикална и да премахва и „възпалителния товар“, като полипозата се отстранява с шейвър до lamina propria на лигавицата, запазвайки до известна степен мукозата на синусите[24]. Следоперативното медикаментозно лечение на ЕХРС е също от огромно значение. Непосредствено след операцията муко-цилиарният транспорт е увреден – резултати от захариновия тест показват значително удължаване на времето, независимо че са по-добри от тези преди операцията[29,30], но не достигат до резултатите на здрави контроли един месец след хирургията[31]. Това създава условия за задържане на секрецията и възможност за персистиране на еозинофилното възпаление и следоперативна инфекция.

Фиг. 4

Фиг. 5 Ендоскопичен образ след FESS

Ролята на постоперативната терапия след FESS е: да намали възпалението, да премахне инфекцията, да редуцира заболеваемостта, да предпази от усложнения[32]. Преглед на литературата върху локално лечение в следоперативния период след FESS показва, че изхождайки от критериите на медицината на доказателствата, сину-назалните промивки и локалните кортикостероиди се препоръчват за продължителна постоперативна местна терапия[33]. Сину-назалните промивки се започват още от първите дни след операцията. Изследвания са показали, че промивките с хипертоничен разтвор, извършени с апликатори с обем над 150 мл, имат по-добър ефект, отколкото небулизацията или спрей на нормотоничен разтвор с обем 5 мл, но като цяло, нивото на доказателствата е ниско[34]. Използването на интраназалните кортико­ стероиди (ИКС) се препоръчва от EPOS за следоперативен контрол на еозинофилното възпаление[22]. Много пациенти, обаче, не се повлияват от КС лечение, описано в консенсусните препоръки, тъй като те не отчитат индивидуални фактори и придружаващи заболявания. При еозинофилно възпаление е установена намалена кортикостероидна сензитивност поради активиране от Ео на изо­ форма бета на глюкокортикоидния рецептор – инхибитор на действието на стероидите - намалява ефекта от лечението с кортикостероиди. Само 30% от ИНКС остават да действат върху лигавицата. Останалите 70% се отмиват с МЦТ[2]. ИНКС достигат само до предната трета на носната кухина, а основните патологични промени са зад тази линия[35,36,37]. Проучвания, базирани на мета анализи, показват статистически значима разлика в полза на

Фиг. 6

Фиг. 7 Möller W, et al. Topical Drug Delivery in Chronic Rhinosinusitis before and after Sinus Surgery Using Pulsating Aerosols. PLoS One 2013; 8 (9): published online 2013 Sept 11.

ИКС, в сравнение с плацебо през първата година след операцията по отношение на намаляване на размера на полипите, тяхното рецидивиране и симптомите на риносинуита[38]. Различните типове на ИКС, както и начинът на тяхното приложение – като аерозол или спрей, [www.medmag.bg ] 27

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

не показват статистически значими различия по отношение на ефективността на контрол на носната полипоза[39]. Понякога, обаче, след дълготрайна употреба може да се получи сухота в носа и образуване на кори или кървене, които могат да доведат до преустановяване на лечението с НКС (Фиг. 6). Друго изследване сравнява разпределението на ИКС върху носната лигавица чрез впръскване със спрей и пулсираща небулизация. Авторите установяват, че при приложението на спрей, КС се разпределят само в предната половина на носната кухина, докато при небулизация разпределението е и в задните отдели на носа[40] (Фиг. 7). Поради това, редица изследователи препоръчват използването на будезонид чрез небулизация, вместо спрей с ИКС[41,42]. Какво е новото в следоперативната терапия на ЕХРС? Напоследък, в САЩ започват използване на резорбируеми капсули, поставени в синусите по време или след операцията, които отделят дозирано кортико­

стероиди, както и импланти, излъчващи кортикостероиди, поставени в носа при наличие на носна полипоза[43,44]. Недостатък на тези нововъведения е високата им цена. Използването на лекарствени средства за лечение на астма при терапията на ХРС в момента подлежи на изследвания и проучвания. Такива са: 1) Антилевкотриени - Montelukast, Zafirlukast – които инхибират само CysLT1 рецептор, Zileuton – инхибира CysLTis и LTB4 рецептори, следователно се очаква да бъде по-ефективен. 2) IgE моноклонално антитяло - Omalizumab, 3) IL-5 моноклонално антитяло – Mepolizumab и др. През 2017 г. на Европейския Ринологичен Изследователски Форум бе прието решение за индивидуализиране на лечението на ХРС в зависимост от ендотипа в случаи, при които то, според консенсусните концепции е неуспешно, именно с тези средства[45]. Това показва, че около ЕХРС все още има много неизвестни и все още сме в процес на търсене на ефикасно медикаментозно лечение на еозинофилното възпаление на синусите. ИЗВОДИ 1. ЕХРС се характеризира с носна по-

липоза, която трудно се повлиява от медикаментозна терапия и е с изразена тенденция към рецидивиране след хирургично отстраняване.

2. ЕХРС се счита за трудно поддаващо се на лечение заболяване.

3. Еозинофилното възпаление изисква по-радикална хирургия на синусите и постоянно следоперативно лечение.

4. ЕХРС често се комбинира с астма. Ео възпаление е в основата и на ЕХРС и на бронхиалната астма. В този аспект, на базата на концепцията за единния дихателен път, ХРС и астмата се приемат като манифестация на един и същи патологичен процес в две области на дихателните пътища.

5. Тежестта на ЕХРС кореспондира с тежестта на астмата, а лечението на ЕХРС подобрява контрола на астмата.

6. Ранното оперативно лечение на ЕХРС води до намалено възникване на бронхиална астма.

7. Необходимо е индивидуализиране на лечението на ЕХРС.

8. Все още сме в процес на търсене на ефикасно медикаментозно лечение на еозинофилното възпаление.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Fokkens W, Lund V, Mullol J. et al. European Position paper on Rhinosinuitis and Nasal Polyposis. EPOS 2007. Rhinology 2007; Suppl 2-:1-136 2. Shah et al. Journal of inflammation 2016;13:11 3. Ferguson BJ. Endoscopic mucin rhinosinusitis: a clinicopathological entity. Laryngoscope 2000;110: 799-13 4. Ishinaga H, Shah SA, Sakaida H, Takeuchi K. The role of TGF-alfa on mucin overproduction in endoscopic chronic rhinosinusitis. Pharmacology.

2011; 88: 302-8 5. Lopez AF et al. Murine eosinofilic differentiation factor.

An eosinophilspecific colony-stimulating factor with activity for human cell. J Exp Med. 1986; 163: 1085-99 6. Resnick MB, Weller PF. Mechanisms of eosinophil recruitment. AmJ Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 349-55 7. Du J, Stankiewicz MJ et al. Novel combinatorial interaction of GATA1, PU.1, and C/EBP epsilon isoforms regulate transcription of the gene encoding epsinophil granule MBP. J Biol Chem. 2002; 277:43481-94 8. Shah SA et al. Effects of IL-31 on MUC5AC gene expression in nasal allergic inflammation. Pharmacology.

2013; 91:158-64 9. Dixon AE. Et al. Allergic rhinitis and sinusitis in asthma: differential effects on symptoms and pulmonary function.

Chest 2006; 130:429-35 10. Akidis CA. et al. Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis.

Allergy Clin. Immunol 2013; 131: 1479-90 11. Wardlaw AJ, Dunnette S, Gleich GJ, Collins JV, Kay AB. Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage in subjects with mild asthma: relationship to bronchial hyperreactivity.Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137:62-69 12. Gundel RH, Letts LG, Gleich GJ. Human eosinophil major basic protein induces airway constriction and airway hyperesponsiveness in primates.J. Clin.

Invest 1991, 87: 1470-73 13. Rosati MG, Peters AT. Relationships among allergic rhinitis, asthma and chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy 2016; 30: 44-7 14. Dixon AE. Rhinosinusitis and asthma: the missing link. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 19-24 15. Habib AR, Javer AR, Buxton JA. A population based investigating chronic rhinosinusitis and the incidence of asthma. Laryngoscope 2016; 126:1296302

28 І Medical Magazine | март 2020

16. Tint D, Kubala S, Toskala E. Risk factors and comorbidities in chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2016; 16: 16 17. Loehrl TA, Ferre RM, Toohill RJ et al.

Lomg term outcomes after endoscopic sinus surgery in aspirin triad patients.

Am J Otolaryngol 2006; 27:154-60 18. ChenFH et al. Long term results of endoscopic sinus surgery-oriented treatment for chronic rhinosinusitis with asthma. Laryngoscope 2014; 124:24-8 19. Benninger MS, Sindwani R, Hopkins C. Impact of medically recalcitrant chronic rhinosinusitis on incidence of asthma. Allergy and Rhinology Vol 6; 2016:124-129 20. Hopkins C, Andrews P, Holy CE. Does time to endoscopic sinus surgery impact outcomes in chronic rhinosinusitis?

Retrospective analysis using the UK clinical practice research data Rhinology. 2015; 53(1):18-24.

21. Chien–Chia Huang et al. The link between chronic rhinosinusitis and asthma. Medicine 2016; 95: 31 22. Fokkens WJ., Lund V, Mullol J. et al.

EPOS 2012. Rhinology 2012; 50:1-12 23. Orlandi RR. et al. International Consensus Statement on Allergy and

Rhinology –Rhinosinusitis. Intern.

Forum of Allergy and Rhinology. 2016; 50: № S1 24. Bassiouni A, Naydoo Y, Warmald PJ. When FESS fails. Laryngoscope 2012; 122:460-466 25. Деспотов О., К. Джамбазов. Ендоназална хирургия 2002.

26. DeConde A, et al. Prevalence of Polyp Recurrence After Endoscopic Sinus Surgery for Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis. The Laryngoscope 2016;127:580 27. Viedeler W, et al. Repetetive endoscopic surgery failure. The role for radical surgery. Otolaryngology Head Neck Surg 2006; 134: 586-91 28. Palmer J. 2008; Patient Selection, Counseling Can Prevent FESS Failures, Disappointments – Internet 29. Myller J. et al. Rhinology 2006; 44:193-196; 30. Toshaka E., Rautiainen M. Eur. Arch.

ORL 2005; 262: 236-240; 31. Inali IS. Et al. Rhinology 2000; 38: 120-123.

32. Brook I, Hinthorn DR. Chronic sinusitis medication.

Emedicine December 2016 33. Rudmik L, Hoy M, Schlosser RJ, Harvey RJ, Welch KC, Lund V, Smith TL.

Topical therapies in the management of chronic rhinosinusitis: an evidencebased review with recommendations. Int Forum Allergy Rhinol. 2013 Apr;3(4):28198. doi: 10.1002/alr.21096. Epub 2012 Oct 8.

34. Chong LY, Head K, Hopkins C, Philpott C, Glew S, Scadding G, Burton MJ, Schilder AG. Saline irrigation for chronic rhinosinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 26;4:CD011995. doi: 10.1002/14651858.CD011995.pub2.

35. Takeda K. et al. Auris Nasus Larynx 2010; 37:700-707; 36. Lipworth B., Jackson C. Drug safety.

2000; 23: 11-33; 3. Saijo R, Majima Y, Hyo N, Takano H. Particle deposition of therapeutic aerosols in the nose and paranasal sinuses after transnasal sinus surgery: a cast model study. Am J Rhinol.

2004 Jan-Feb;18(1):1–7;4.

37. Moller W, Lubbers C, Munzing W, Canis M. Pulsating airflow and drug delivery to paranasal sinuses. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Feb;19(1):48–53. Пълната библиографска справка съдържа 43 източника и е на разположение в редакцията, като ще бъде предоставена при поискване.

azelastine hydrochloride/ fluticasone propionate 137 микрограма / 50 микрограма на доза

Спрей за нос, суспензия

За умерен до тежък сезонен и целогодишен алергичен ринит* *когато монотерапия с интраназален антихистамин или глюкокортикоид не е достатъчна

DYMISTA® Лекарствена форма: спрей за нос, суспензия. Количествен и качествен състав: една доза (0,14 g) съдържа 137 микрограма азеластинов хидрохлорид и 50 микрограма флутиказонов пропионат. Показания: Облекчаване на симптомите на умерен до тежък сезонен и целогодишен алергичен ринит, когато монотерапия с интраназален антихистамин или глюкокортикоид не е достатъчна. Дозировка: възрастни и юноши (на 12 години и повече) – едно впръскване във всяка ноздра, два пъти дневно (сутрин и вечер); не се препоръчва за употреба от деца под 12 години; не е необходима корекция на дозата за пациенти в старческа възраст; няма данни за пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане; подходящ за дългосрочна употреба; продължителността на лечение трябва да съответства на периода на излагане на алергени; само за назално приложение. Противопоказания: свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: едновременното използване на флутиказонов пропионат и ритонавир да се избягва; назалните кортикостероиди могат да предизвикат системни ефекти; вероятност за увеличена системната експозиция към интраназален флутиказонов пропионат при пациенти с тежко чернодробно заболяване; лечението с назални кортикостероиди с дози, по-високи от препоръчителните, може да доведе до клинично значимо потискане на надбъбречните жлези; при деца, получаващи назални кортикостероиди в разрешените дози, е наблюдавано забавяне в растежа; препоръчва се внимателно наблюдение на пациенти с промяна в зрението или анамнеза за увеличено очно налягане, глаукома и/или катаракта; внимание при прехвърляне от от системно лечение със стероиди към спрей за нос Димиста; да се преценят възможните ползи спрямо възможния риск при пациенти с туберкулоза, нелекувани инфекции, скорошни хирургични интервенции, или нараняване на носа или устата; съдържа бензалкониев хлорид. Фертилитет, бременност и кърмене: налични са само ограничени данни във връзка с фертилитета; да се използва при бременност, само ако потенциалните ползи оправдават потенциалния риск за плода; да се използва по време на кърмене, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за новороденото/кърмачето. Нежелани лекарствени реакции: от някои назални кортикостероиди могат да възникнат системни ефекти, особено когато се прилагат във високи дози за продължителни периоди; в редки случаи, при дългосрочно приложение на назални глюкокортикоиди е била наблюдавана остеопороза; при деца е наблюдавано забавяне на растежа (възможно е и при юноши); много чести (≥1/10) – епистаксис; чести (≥1/100 до <1/10) – главоболие, дисгеузия, неприятен мирис; нечести (≥1/1 000 до <1/100) – назален дискомфорт (включително дразнене, парене, сърбеж в носа), кихане, сухота в носа, кашлица, сухота в гърлото, дразнене в гърлото; редки (≥1/10 000 до <1/1 000) – сухота в устата; много редки (<1/10 000) – свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, ангиоедем, бронхоспазъм, замаяност, сомнолентност, глаукома, увеличено вътреочно налягане, катаракта, перфорация на носната преграда, ерозия на лигавицата, гадене, обриви, пруритус, уртикария, умора, слабост; с неизвестна честота - замъглено зрение, рани по носната лигавица. Лекарствен продукт по лекарско предписание! Моля, прочетете кратката характеристика на лекарствения продукт преди да предпишете Dymista®. За пълна информация: София 1505, бул. Ситняково 48, ет. 7, Офис сграда „Сердика Офиси“, тел. +359 2 4455 400 Dymista® спрей за нос, суспензия - КХП към РУ № BG/MA/MP-44958/ 15.03.2019 BG-DYM-08 (03/2019) Уведомление ИАЛ-17512/18.04.2019

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

Отбелязахме Световния ден на редките болести "Гордеем се с това, че успяхме да инициираме регистрирането на някои лекарства за редки болести и у нас" Разговор с ПРОФ. Д-Р ЕЛИСАВЕТА НАУМОВА, д.м.н., завеждащ Клиника по клинична имунология с Банка за стволови клетки към УМБАЛ "Александровска"

Проф. д-р Елисавета Йорданова Наумова е доктор на медицинските науки, създател и ръководител на първата катедра у нас по клинична имунология при Медицински факултет на Медицински университет - София. Развива и утвърждава българската школа по клинична и трансплантационна имунология, като нейните ученици и последователи са успешно реализирани в България и чужбина. Началник е на Клиниката по клинична имунология с банка за стволови клетки в УМБАЛ "Александровска". Основава и ръководи единствения у нас експертен център за първични имунни дефицити, включен в международната база данни за редки заболявания. Създател е на Българския регистър на донорите на стволови клетки и на националната банка за клетки от пъпна връв. Инициатор е на програма за превенция на имунното здраве. Научните приноси на проф. Наумова са в областта на клиничната имунология, антропологията, имуногенетиката, трансплатационната имунология и имунология на стареенето, където осъществява непрекъснат трансфер на технологии и ги внедрява в медицинската практика. Има над 160 научни публикации в авторитетни наши и чужди списания и над 1500 цитирания (HF-18). Съавтор е на 36 монографии и учебни помагала, 5 от които са в чуждестранни издания. Съавтор е на 1 изобретение, 1 рационализация и 2 полезни модела. Член е на 7 редколегии, няколко национални работни и експертни групи и на 7 международни организации. Учредител и председател е на Българската асоциация по клинична имунология. През 2015-2018 г. е президент на Европейската федерация по имуногенетика. Носител е на престижни национални научни награди, като „Проф. д-р Стоян Киркович” на Медицински факултет, МУ – София и "Питагор" - 2019 г. на МОН.

Проф. Наумова, вие ръководите Клиниката по клинична имунология с Банка за стволови клетки към УМБАЛ "Александровска". Бихте ли ни разказали повече за историята на самата клиника? Ръководената от мен Клиника има доста солидна давност и история. Тя започва своята дейност още през 7030 І Medical Magazine | март 2020

те години на миналия век като Клинична имунология към Клиниката по Нефрология към бившия ИСУЛ. През изминалите години претърпява доста промени, като освен чисто лабораторна имунологична структура, се развива и придобива капацитета да се занимава и с други патологии, освен тези от областта на нефроло-

гията. Тук визирам диагностиката в педиатричната популация, автоимунните заболявания, имунодифицитните състояния при трансплантациите не само на органи, но и на стволови клетки, както и чисто клиничната насоченост в областта на диагностиката, лечението и по-нататъшното наблюдение на пациентите, които

страдат от имуномедиирани заболявания. Съвсем естествено, така през 2009 г. тук се обособи и Клиниката по клинична имунология - единствената в страната имунологична структура с легла, където се приемат пациенти над 18-годишна възраст с имуномедиирани заболявания. Искам да отбележа, обаче, че диагностика се извършва на всички пациенти, независимо от тяхната възраст. В процеса на създаване и възможност за трансплантация на стволови клетки в контекста да се намери най-подходящ донор за даден реципиент, тази година се навършват 15 години от създаването на първия и единствен Национален регистър за донори, които даряват доброволно стволови клетки от периферна кръв или костен мозък, и заедно с това и Националната публична банка за стволови клетки, в която се съхраняват доброволно единици пъпна връв по време на раждането. Кои са най-често срещаните имунологични патологии, с които ежедневно се срещате във вашата практика на специалист - имунолог? Касае се за широка гама заболявания, тъй като се оказа, че с развитието на науката Имунология и напредъка на технологиите се даде възможност да се разкрият етиопатогенетичните механизми на голям брой болести при човека. В тази връзка диапазонът, с който ние работим, е изключително всеобхватен и разнолик. Ако трябва да обобщя, най-общо тук могат да се включат автоимунните заболявания, формите на имунен дефицит - първичен или вторичен, групата на автовъзпалителните заболявания, пациентите със злокачествени новообразувания на кръвта, както и някои солидни тумори. Оказа се, че механизмите, които са отговорни за потискане на имунния отговор, са изключително голяма пречка за развитието на съответната имунотерапия при злокачествените тумори. Ето защо и новите постижения са в областта на биологичните средства, които потискат тази супресорна активност на някои от молекулите на имунната система - т. нар. чекпойнт инхибитори. Трансплантациите като съвременно рутинно лечение на всички заболявания с краен стадий на органна недостатъчност също представля-

ват една голяма част от нашата работа. На последно място, но не и по значение, бих искала да спомена и клетъчната терапия сравнително ново направление в медицината, в което ние също имаме доста сериозно участие. Да поговорим за Световния ден на редките болести, който отбелязахме съвсем скоро, на 29 февруари. Нека първо обаче определим какво влиза в понятието "редки болести"? Редките болести са онези заболявания, които засягат по-малко от 1 човек на 2000 души население. Те включват патологии, които са свързани с различните области на медицината. Що се отнася до компонентите на имунната система и нейните функции, тук спадат първичните имунни дефицити. Този тип заболявания са предимно генетични, като разбира се, има и такива, при които все още не е установен съответният виновен ген. Първичните имунни дефицити са изключително хетерогенна група патологии, с различна причина за тяхното проявление, а съвременните методи за диагностика позволиха да се откриват почти ежедневно нови и нови гени, отговорни за съответните прояви на имунен дефицит. До този момент са открити над 300 такива гени и над 250-300 заболявания с обща характеристика, свързана с предразположеност към развитието на инфекции. Тези инфекции като честота са много повече отколкото при хора с нормален имунен отговор, протичат по-тежко, освен това много често не се излекуват напълно, въпреки прилаганата етиологична терапия и хронифицират като такива, като създават възпалителни процеси в различните органи и системи. При тези пациенти се наблюдава повишена честота относно развитието на автоимунни или онкологични заболявания, именно защото бариерата на имунната система е нарушена и не може да се справи с този вид процеси. Съществуват четири главни компонента на имунната система, които могат да бъдат нарушени - клетъчно-медииран, хуморален, фагоцитарен и дефицит на компонентите на комплементната система. Всички тези нарушения или дефицити могат да определят и различен тип заболяване или предразположеност към вирусни и бактериални инфекции. Пример за излишна продукция на компонентите, които вече споменах, е болестта наследствен ангиоедем, при която наблюдаваме дефицит на [www.medmag.bg ] 31

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

един от факторите - С1-естеразния инхибитор, чиято задача е да потиска по-нататъшна активация на тази комплементна каскада. Липсата на един такъв коректив на комплементната система води до заболяването наследствен ангиоедем. Друг пример за нарушена регулация са т.нар. автовъзпалителни заболявания, които през последните години се обособиха като една нова група, принадлежаща към общата група на първичните имунни дефицити. При тези заболявания преобладават повишени нива на т.нар. проинфламаторни цитокини, предизвиквайки с повишаването си различни клинични прояви. Що се отнася до вторичните имунни дефицити, мога да кажа, че това са огромна група заболявания. Те могат да се проявяват при изключително голям брой фактори. Ако трябва да обобщя, при по-голямата част от автоимунните заболявания се получава един вторичен имунен дефицит. Разбира се, трудно е да се определи кое е първичното и кое вторичното, защото те отново са следствие на нарушената функция на имунната система. Друга група пациенти с вероятен вторичен имунен дефицит са пациентите на супресивна терапия, както и тези с онкологични заболявания, пациентите с хроничните и често повтарящите се инфекции, болните от хроничен алкохолизъм, тежки травми, множествени кръвопреливания, и разбира се, много други. Хората с хранителен дефицит, метаболитни нарушения или лекарствено привикване също имат нарушен имунитет. Какви събития и инициативи проведохте по повод Международния ден на редките болести и какво предстои до края на годината в това отношение? По този повод бих искала да обърна внимание на т.нар. Експертни центрове за определените заболявания. Създаването им е определено от факта, че това са специфични и нетолкова често срещани, както споменахме, проблеми, и не всички специалисти са запознати с тяхната диагностика, клинична изява и последващо лечение. В тази връзка се взе централно решение да бъдат оформени и създадени центрове за диагностика, лечение и проследяване на пациенти с редки заболявания и в зависимост от вида на заболяването през 2014 г. се създаде програма за развитието на тези експертни центрове. Центърът за първични имунни дефицити се намира тук в УМБАЛ "Александровска", и е създаден през 2016 г.

32 І Medical Magazine | март 2020

Мероприятията, които се правят, са с различни изяви в медиите - телевизия, специализирани списания. В Канал 3, в предаването "Социална мрежа" взехме участие заедно с проф. Търнев. Освен това на 28 и 29 февруари по инициатива на Дружеството на неврология и Дружеството по ендокринология се проведе и Научна сесия, на която се представи опитът на вече споменатите експертни центрове в диагностиката и лечението на редките заболявания. Освен тези мероприятия, през септември т.г. предстои конференция по редките заболявания, организирана от Центъра по редки заболявания със седалище Пловдив. Във връзка със Световната седмица на първичните имунодефицити в последната седмица на април, т.г. ще се състоят по-широки форуми, свързани с изнесени лекции пред ОПЛ и специалисти. Самите пациентски организации също са много активни и заедно организираме семинари в различни градове на страната, където се изнасят различни информативни лекции, свързани с редките заболявания. Ежегодно организираме Лятно училище за пациентите в Цигов Чарк, като през юни предстои петото такова издание. Последната експертна среща, която проведохме с колегите - педиатри, беше на тема ваксинопрофилактика при Първични имунни дефицити. По този повод МЗ създаде работна група, която да разработи във всички рискови групи специални указания за ваксинопрофилактика, които очакваме да излязат в средата на тази година. Гордеем се с това, че успяхме да инициираме регистрирането на някои лекарства за редки болести и у нас, като тези лекарства се реимбурсират напълно от Здравната каса. Тоест осигурихме безплатно, животоспасяващото лечение на пациентите с хипогамаглобулинемия и наследствен ангиоедем. Центърът по редки болести, заедно с Института по обществено здраве направиха един национален регистър за пациентите с редки заболявания, където са включени и пациентите с първичните имунни дефицити, а това също е доста голям напредък в тази област.

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

Х. Видинова, д.м. Очна клиника, ВМА - София

Алергични конюнктивити Симптоми, диагностика, терапия

ОПРЕДЕЛЕНИЕ Възпаленията на конюнктивата, външната мукозна обвивка на окото, наричаме конюнктивити. Те причиняват зачервяване, секреция и дразнене на окото. Симптоми, които често свързваме с т.нар. „червено око“. Диференциалната диагноза на „червеното око“ включва: • Остър бактериален конюнктивит; • Остър вирусен конюнктивит; • Остър алергичен конюнктивит; • Остър глаукомен пристъп; • Остро протичaщ увеит; • Синдром на сухото око. Алергичните конюнктивити се хетерогенна група от конюнктивити, свързани с развитието на алергична реакция към определени антигени. Алергичните реакции могат да бъдат от различен тип: анафилактична от незабавен тип, цитотоксична от полузабавен тип и от забавен клетъчен тип. Най-често в основата на такъв тип конюнктивит е първи тип хиперсензитивна реакция. При тази реакция се осъществява IgE-медиирана дегранулация на мастоцитите и активиране на Т-лимфоцитите, еозинофилите и изграждащите конюнктивата клетки. Отделят се хистамини, простагландини и триптаза, предизвикващи анафилактичен тип реакция – с вазодилатация на съдовете и активна секреция и зачервяване на очите. Това най-добре се вижда на показаната схема (Фиг. 1). Причината за честото засягане на конюнктивата от алергени и тип първи алергична реакция е нейното богато кръвоснабдяване и богатство на мастоцити и еозинофи34 І Medical Magazine | март 2020

ли, които активират отделянето на биологично активни медиатори: хистамини, простагландини, левкотриени, цитокини и други. Освободените вещества водят до появата на основните клинични признаци на алергичните конюнктивити, като: сълзене, силно червено око, фотофобия, подуване на клепачите, парене. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И ЧЕСТОТА Честота на алергичните конюнктивити е в порядъка на 25-35%, като най-честата форма проявява сезонност през пролетта и лятото при цъфтежа на някои растения. По-чести са при децата и намаляват в юношеска възраст. Причините за развитието на алергични конюнктивити са най-разнообразни: • Растителни полени; • Храни; • Лекарства; • Ухапване от насекоми; • Слънчева светлина; • UV лъчи. Алергените могат директно да попаднат върху конюнктивата, да преминат чрез дифузия от околните тъкани, или да имат ендогенен произход. ПАТОГЕНЕЗА И ВИДОВЕ Основните етапи в патогенезата на един алергичен конюнктивит могат да се обобщят в следните стъпки: • Реакцията на различни алергени с IgE антителата, разположени на повърхността на мастоцитите в стромата на конюнктивата и дегранулация на мастоцитите; • Отделяне на хистамини и арахидонова киселина;

• Вазодилатация и повишена съдова пропускливост на съдовете на конюнктивата; • Внезапно възникващи - сърбеж, парене и сълзене, инекция и хемоза на конюнктивата, лимбална хиперемия. Най-честите видове алергични конюнктивити са: • Остър алергичен, сезонен, целогодишен; • Атопичен; • Вернален - пролетен катар; • Гигантско-папиларен (на контактните лещи) - протичащи хронично. От изброените видове най-чести са сезонният и целогодишният, като те съставляват около 66% от алергичните конюнктивити. СИМПТОМИ И КЛИНИЧНА КАРТИНА Острият алергичен конюнктивит може да бъде в няколко форми: • Сезонен • Целогодишен • Контактен Сезонен – най-често срещаната форма на алергично очно заболяване. Развива се през пролетта и лятото по време на цъфтене на някои растения. Дължи се на реакция на свръхчувствителност тип І и обикновено се причинява от полени на треви, дървета и др. Клиничната картина включва внезапно подуване на конюнктивата, зачервяване, серозна секреция. Установяват се също така сърбеж, парене, обилно сълзотечение, фотофобия. Сезонният алергичен конюнктивит често се съпровожда с кихане и кашляне (Фиг. 2).

Фиг. 1 Схема на алергичната реакция от анафилактичен тип при алергичните конюнктивити

За целогодишния конюнктивит е характерно, че има целогодишно протичане, предизвиква се от различни алергени, като акари в домашен прах, плесени, животински косми, има анамнестични данни за друг вид алергия. Клиничната картина е същата, но по-слабо изразена. Алергичният контактен конюнктивит или лекарствен конюнктивит са клинична разновидност на острия конюнктивит. Причинява се от лекарствени средства, поставяни продължително време в конюнктивалния сак, към които организмът изработва свръхчувствителност: атропин, антибиотици, анестетици, сулфонамиди. Такава реакция могат да дадат и различни козметични средства. Клиниката е хиперемия и изразен оток на клепачите и конюнктивата, проява на фоликуларна и папиларна реакция на конюнктивата.

Фиг. 2 Остър алергичен конюнктивит

Вернален конюнктивит - форма на алергичен конюнктивит, който е билатерален и засяга деца на възраст 5- и 13-годишна възраст и с настъпването на пубертета изчезва. Смята се, че представлява алергия към ултравиолетовите и слънчевите лъчи. Има сезонен характер, обостря се през пролетта и лятото, много рядко може да е целогодишен. Симптомите са: дразнене от светлина, зачервяване, сълзене, интензивен сърбеж, мукозен секрет. Може да бъде палпебрален (тарзален) и лимбален. При палпебралната форма се засяга конюнктивата на горния клепач, която след хиперемия започва да оформя типични полигонални папили, подредени като павета. Това е така наречената паважна форма. Може да предизвика птоза на горния клепач, както и сериозно увреждане на роговицата. Появата на големи роговични язви и възпаление на роговицата - кератит.

Фиг. 3 Гигантски папили и мукозен секрет при вернален конюнктивит – палпебрална форма

Конюнктивата е хиперемирана, а секретът, който я покрива, я прави да изглежда като полята с мляко. Това заболяване изчезва спонтанно след пубертета. За облекчение на сърбежа, усещането за чуждо тяло и фото­ фобията, помагат слънчевите очила и промивки с 3% разтвор на натриев бикарбонат. Медикаментозното лечение е същото като при алергичния контактен конюнктивит.

за хора със свръхчувствителност към общи алергени от околната среда. По-често засяга млади мъже, страдащи от атопичен дерматит. Клепачите обикновено са засегнати от стафилококов блефарит с множество крусти и фисури. Основни симптоми: сълзене, подути клепачи, дразнене, загуба на мигли, умерен сърбеж. Наблюдават се папили, хиперемия и хемоза на конюнктивата с фиброзни изменения. Роговицата се засяга с поява на персистиращи епителни дефекти, цикатризация и неоваскуларизация на роговицата. Налице е и предразположение към развитие на кератоконус.

Атопичният конюнктивит протича почти винаги с атопичен дерматит и е характерен

Гигантопапиларен конюнктивит - свързва се най-често с носене на меки контактни лещи, [www.medmag.bg ] 35

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

но може да се развие вследствие дразнене от шевове или от очна протеза. Симптоми: зачервяване, секрет, сълзене, но основното, което ще види очният лекар, е разрастване на гигантски папили по вътрешната повърхност на клепачите. При всички случаи се налага незабавното спиране на носенето на контактните лещи. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Много важно за успешното лечение е поставянето на точната диагноза. „Червеното око“ и симптомите на сърбеж, хиперемия, сълзене, парене и фотофобия могат да бъдат причинени не само от алергия, а и от много други причини, които трябва да се имат предвид в диференциалната диагноза: • Инфекциозен конюнктивит - бактериален или вирусен, херпетичен; • Остър глаукомен пристъп; • Кератит - улцерация на роговицата; • Иридоциклит; • Сухо око. Много често се бърка сухо око с алергичен конюнктивит и се прилагат ненужни кортикостероиди при тези пациенти. За точното лечение на тези конюнктивити е необходима точна преценка на състоянието от офталмолог. Лечението е важно да започне възможно най-рано след появата на симптомите. Основните цели на лечението са следните: • Отстраняване на алергена; • Стимулиране на имунната система; • Потискане на химичните вещества, отговорни за възникване на алергичната реакция. Незабавните мерки, които могат да подобрят състоянието, са: • Избягването на срещата с алергена - почистване на къщата от косми и прах, стоене вкъщи при затворени прозорци и избягване на разходки навън по време на сезона на алергена; • Изкуствени сълзи - накапването 36 І Medical Magazine | март 2020

•

• • •

им намалява веднага концентрацията на алергена; Избягване носенето на контактни лещи при първи прояви на зачервяване на окото. Носенето се възобновява 24 часа след пълното изчезване на симптомите; Избягване на търкането на очите - това засилва възпалението и зачервяването на очите; Студени компреси - успокояват очите; Бърза консултация с офталмолог.

Лекарствените средства, които се използват при лечението на алергичните конюнктивити, са три основни групи: АНТИХИСТАМИНОВИ ПРЕПАРАТИ (Н1 БЛОКЕРИ) Чрез инхибиране на хистамина или блокиране на хистаминовите рецептори, антихистаминовите препарати съществено намаляват сърбежа и зачервяването. Те успокояват симптомите на очната алергия, но не спират алергичната реакция. Могат да се дават както пер ос, така и като капки. Орално прилаганите препарати са най-често cetirizine, fexofenadine, loratadine, aerius, xysal. Те обикновено се прилагат веднъж дневно и някои от тях могат да предизвикат сънливост и чувство за умора. Обичайно е да се прилагат в комбинация с топикални антихистаминови блокери. Един от много често прилаганите антихистаминови блокери в офталмологията е препаратът Zabak. Той представлява очен разтвор на ketotifen 0.025%, в специална бутилка без консервант. Препаратът е мул­ тифункционален антихистамин от ново поколение с тройно действие, което включва: • Мощен и дългодействащ H1 антагонист.

• Стабилизатор на мастоцитите.

• Инхибитор на ензинофилното натрупване и активация. Особено важно е бързото действие на препарата и облекчение на симптомите до 3-ата минута. Може да се

прилага ефективно и при деца до 3-год. възраст. Продължителността на действието му е 24 часа. Поставя се два пъти дневно.

Eфикасен и безопасен при сезонен алергичен конюнктивит, защото има: • Бързо облекчение на очния сърбеж (от 3-ата минута); • Продължително облекчение на симптомите до 24 часа (при приложение два пъти дневно); • По-добра поносимост от очната повърхност; • По-добро придържане към лечението (комплаянс); • Подобряване на качеството на живот. СТАБИЛИЗАТОРИ НА МАСТОЦИТИТЕ Стабилизаторите на мастоцитите действат по-бавно от антихистамините, но веднъж започнали да действат, имат много по-дълготраен ефект. Инхибират дегранулацията на мастоцитите и предотвратяват освобождаването на химичните медиатори, отговорни за поява на очната симптоматика. Те могат да се използват за активно лечение и профилактично – за предотвратяване на алергичната реакция. Изискват честа апликация. Най-често използваните стабилизатори на мастоцитите са lodoxamide и nedocromil. Много удачно е комбинирането на двата препарата антихистамини за бързо облекчение на симптомите и стабилизатори на мастоцитите за по-дълготраен ефект от лечението. На нашия пазар могат да се намерят препаратите Кузикром и Лекролин. КОРТИКОСТЕРИДИ По-рядко се изписват, и то само ако симптомите наистина са сериозни и тежки. Кортикостеридите намаляват отока и имунната реакция. Принципът на лечение при алергични конюнктивити е използване на възможно най-малка доза, за кратък период. Инхибират продукцията на някои медиатори, вкл. цитокини, левкотриени, простагландини. Те са незаменими за лечение на вернален и атопичен кератоконюнктивит. Необходимо е пациентът да бъде проследен с оглед страничните ефекти на

АЛЕРГОЛОГИЯ И ИМУНОЛОГИЯ

кортикостероидите – вторична инфекция, повишаване на вътреочното налягане, катаракта и други. Един от новите препарати с доказано действие при тежки алергични конюнктивити е Softacort - мек кортикостерид, без консервант, ограничаващ действието си главно по очната повърхност на окото, с почти липсващи странични ефекти, и без да повлиява очното налягане. Най-общо можем да кажем, че препаратът има доказана ефикасност и безопасност, както: • Ефикасност: кортикостероид • Безопасност: мек кортикостероид ▪ Без консерванти ▪ Еднодозови контейнери ВАЗОКОНСТРИКТОРИ (Α-АДРЕНЕРГИЧНИ АГОНИСТИ) Намаляват хемозата и хиперемията на конюнктивата чрез активиране на алфа-адренергичните рецептори на кръвоносните съдове. Приложими са при по-слабо изразени симптоми. Лечението изисква проследяване поради тахифилаксия. НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ СРЕДСТВА Инхибират синтезата на простагландини. Нямат страничните действия на кортикостероидите, потенцират ефекта на другите лекарствени средства. От скоро на нашия пазар се появи НСПВ средство с мощен противоалергичен ефект - Ketorolac. Представлява Кetorolac tromethamine и освен мощен инхибитор на синтеза на простагландини има свойството да инхибира дегранулацията на мастоцитите, с което потенцира антиалергичното действие на други препарати. Препоръчителната доза е 3 пъти дневно за период от 4 седмици. Особено ефи-

касен е при остри сезонни конюнктивити поради бързото облекчаване на симптомите до 4-5-ата минута. Също така е много ефикасен при верналните конюнктивити за по-продължителен ефект от терапията. ИЗКУСТВЕНИ СЪЛЗИ Изкуствените сълзи са незаменими при лечението на алергичните конюнктивити. Те намаляват концентрацията на алергена в слъзния филм, както и количеството на медиаторите на алергичното възпаление. Чрез добавянето им към лечението се постига допълнително облекчаване на симптомите на дразнене и повишаване на комфорта на пациента. Особено ефикасни са препаратите Hyabak и Thealoz Duo. Hyabak е първият многодозов и 100% без консерванти продукт с хиалуронова киселина. Той действа, като: • Намалява концентрацията на алергена в конюнктивния сак; • Овлажнява и успокоява очите в случаи на усещане за сухота или умора; • Препарат с UV защита; • Приложим при деца над 3-год. възраст. От друга страна, Thealoz Duo не само намалява количеството на алергените, но и играе ролята на натурален биопротектор, поддържащ нормалната функция и регенерация на клетките на конюнктивата и роговицата. Препаратът представлява уникална комбинация от хиалуронова киселина и трахелоза.

TREHALOSE (TРЕХАЛОЗА) ПРЕДСТАВЛЯВА: • Натурален биопротективен диза-

харид, който се среща в множество организми (непринадлежащи към групата на бозайниците) и позволява на клетките да оцелеят при неблагоприятни условия.

• Има двойни свойства на биозащита и осмопротекция.

• Действа, като запазва целостта на клетъчните мембрани, тъй като защитава както протеините, така и двойнолипидния слой.

Tрехалозата защитава роговичните клетки от изсушаване, като наред с това предпазва роговицата и клетките на конюнктивата от апоптоза. Това може да бъде обяснено със свойствата на трехалозата като индуктор на автофагия.

• Защитава роговичните клетки от ултравиолетово-индуциранто оксидативно увреждане чрез ускоряване на роговичното заздравяване и намаляване на конюнктивалните възпалителни цитокини в модели при мишки на DED[5].

• Спомага за възстановяване на осмотичното равновесие на очната повърхност, като предотвратява денатурацията на двойнолипидния слой и протеините на клетъчната мембрана за поддържане хомеостазата на роговичните клетки. Използването на Thealoz Duo като продължение на терапията с антихистамини гарантира трайното премахване на симптомите и подържа нормалната повърхност на окото. Лечението на алергичните конюнктивити е свързано и с профилактика и избягване на алергизиращите нокси от външната среда.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Bonini S, Bonini S, Lambiase A, Marchi S, Pasqualetti P, Zuccaro O, et al. Vernal keratoconjunctivitis revisited: a case series of 195 patients with longterm followup.Ophthalmology. 2000.

Jun;107(6):1157–63. [PubMed] [Google Scholar] 2. So RA, Mufti A. Vernal Keratoco­ njunctivitis in Kashmir: A temperate zone.International ophthalmology. 2016.

Dec; 36(6):875–879. Epub 2016 Mar 10.

[PubMed] [Google Scholar]

Ehlers WH, Donshik PC. Allergic ocular disorders: a spectrum of diseases.

The CLAO journal: official publication of the Contact Lens Association of Ophthalmologists, Inc. 1992.

Apr;18(2):117–24. [PubMed] [Google Scholar] 4. La Rosa M, Lionetti E, Reibaldi M, Russo A, Longo A, Leonardi S, et al.

Allergic conjunctivitis: a comprehensive review of the literature. Italian journal of pediatrics. 2013;39:18. [PMC free article]

38 І Medical Magazine | март 2020

[PubMed] [Google Scholar] 5. Buckley RJ. Vernal keratoconjunctivitis.

International ophthalmology clinics.

1988. Winter;28(4):303–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Pokharel N, Shah DN, Choudhary M. Vernal keratoconjunctivitis: modes of presentation in Nepalese population.

Kathmandu University medical journal.

2007. Oct-Dec;5(4):526–30. [PubMed] [Google Scholar] 7. Saboo US, Jain M, Reddy JC, Sangwan

VS. Demographic and clinical prole of vernal keratoconjunctivitis at a tertiary eye care center in India. Indian journal of ophthalmology. 2013. Sep;61(9):486–9.

[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 8. Ahmed A, Minhas K, Micheal S, Ahmad F. Prevalence of skin test reactivity to aeroallergens in the Pakistani population.

Public health. 2011. May;125(5):324–6.

[PubMed] [Google Scholar] 9. Kansakar I. Prole of vernal keratoconjunctivitis in Nepal: a hospital

based study.Nepal Medical College journal: NMCJ. 2011. Jun;13(2):92–5.

[PubMed] [Google Scholar] 10. Leonardi A, Piliego F, Castegnaro A, Lazzarini D, La Gloria Valerio A, Mattana P, et al. Allergic conjunctivitis: a cross-sectional study. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2015. Jun;45(6):1118–25.

[PubMed] [Google Scholar]

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Й. Велевска-Вътова1, С. Мáрина2, Ж. Казанджиева3 1 Катедра Инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, МУ - Варна 2 Отделение кожни и венерически болести, МИ МВР - София 3 Катедра Дерматология и венерология, МФ, МУ - София

Ключови думи: контактен дерматит, текстилен дерматит, текстилни бои, кръстосана реакция

Текстилен дерматит Представяме пациент на 47 години, от азиатски произход. От 10 години, от време на време, получава дисеминиран еритемо-папулозен и везикулозен обрив по кожата на туловището и крайниците. Настоящият рецидив е от 1 месец. Придружаващият сърбеж се засилвал при изпотяване. Проведено е епикутанно тестуване с Европейска стандартна серия, съдържаща 30 алергена. Отчетоха се силно положителни резултати към парафенилендиамин и текстилни бои. Въз основа на анамнезата (пациентът и съпругата му не използват боя за коса, всички дрехи на пациента са с тъмен цвят) и на резултатите от епикутанното тестуване (данни за контактна алергия към парафенилендиамин и текстилни бои) поставихме диагнозата текстилен дерматит. Положителната реакция към парафенилендиамин подсказва алергия към азо-бои, поради кръстосаната алергия между двата алергена.

П

ричинител на текстилния контактен дерматит може да бъде самата тъкан (т.е. реакция към текстилните влакна), но по-често са химическите добавки, които се използват при обработ40 І Medical Magazine | март 2020

ването на тъканта. От своя страна текстилните влакна могат да бъдат естествени, синтетични или комбинация от двата материала. Естествени влакна са коприната, памукът, вълната и ленът, а синтетични (изкуствени) - найлонът, каучукът,

полиестерът и др. Доказано е, че всички влакна могат да причинят иритативен контактен дерматит, но рядко причиняват алергичен контактен дерматит. Алергичният контактен дерматит (АКД) е предизвикан най-често от контакт на кожата с

Фиг. 1 Позитивна алергия на 48-ми и 72-ри час към: никел, катон, метилизотиазолинон

формалдехидните финишни смоли, бои, лепила, химически добавки и оцветяващи вещества, използвани при обработката на тъканите или дрехите. Най-чести причинители на АКД са формалдехидните смоли, парафенилендиаминът (ПФД), текстилните бои, хром, кобалт, латекс, каучук и металите[1,2]. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Представяме 47-годишен пациент от азиатски произход. От 10 години, от време на време, получава дисеминиран еритемо-папулозен и везикулозен обрив по кожата на туловището и крайниците. Настоящият рецидив е от 1 месец. Придружаващият сърбеж се засилвал при изпотяване. При клиничния преглед е налице дисеминиран, полиморфен еритемо-папулозен обрив, везикули и множество екскориации. Личната и фамилна анамнези са необременени за атопия. Няма отклонения в параклиничните изследвания. Проведе се епикутанно тестуване с Европейска стандартна серия, съдържаща 30 алергена. На 48-ми и 72-ри час отчетохме силно положителни резултати за ПФД и текстилни бои (Фиг. 1). Въз основа на анамнезата (пациентът и съпругата му не използват боя за коса, всички дрехи на пациента са с тъмен цвят) и на резултатите от епикутанното тестуване (данни за контактна алергия към ПФД и текстилни бои) поставихме диагнозата текстилен дерматит. Положителната реакция към ПФД подсказва алергия към азо-бои, поради кръстосана алергия между двата алергена. ДИСКУСИЯ Алергичният контактен дерматит (АКД) представлява клетъчно-медиирана алергична реакция от забавен тип (IV-тип), която е в резултат на контакт на кожата с конкретен алерген, към който пациентът е развил чувствителност. АКД бива остър и хроничен. Острият се характеризира със сърбящи папули и везикули върху еритемна основа, а хроничният с лихенифицирани плаки, екскориации и рагади. Подробната анамнеза и епикутанното тестуване са с решаващо значение при поставяне на диагнозата[3]. Най-честите причинители на текстилен дерматит са формалдехидните смоли, ПФД, текстилните бои, хромът, кобалтът, латексът, каучукът и металите. Ще разгледаме алергените в нашия случай.

ТЕКСТИЛНИ БОИ Багрилото, което ще се използва, зависи от характеристиките на тъканта, като за синтетичните и за естествените влакна се използват различни цветове. Сенсибилизацията към багрилата, които се използват за оцветяване на естествени влакна, включително памук, коприна и вълна, е много ниска. За оцветяване на синтетични текстилни, полиестерни, найлонови и влакнести смеси се използват дисперсните багрила[4]. Последните са над 20% от всички бои, които са налични на пазара[5]. Характеризират се с това, че са свързват частично с влакната на текстила, т.е. отделят се лесно от него, което обяснява и техните сенсибилизационни свойства. От своя страна, от дисперсните багрила, около 25% са антрахинонови багрила, 60% са азобагрила, а останалата част са нафтохинон, хинофталон, метин, нитро багрила и нафталимид. Най-често използвани са азо-багрилата, тъй като те дават целия спектър от цветове, евтини са и лесно се нанасят[5]. В Европейската стандартна серия се тестува с текстилни бои микс, който съдържа дисперсно синьо 35, дисперсно синьо 106, дисперсно синьо 124, дисперсно жълто 3, дисперсно оранжево 1, дисперсно оранжево 3, дисперсно червено 1 и дисперсно червено 17. [www.medmag.bg ] 41

ДЕРМАТОЛОГИЯ

кожи, но не и за текстил. Според Научния комитет по безопасност на потребителите, ПФД е мощен сенсибилизатор на кожата[8]. ПФД се използва за боядисване на кожи, но не и за текстил. В клинични случаи на текстилен дерматит, както и в нашия случай, положителната реакция към ПФД подсказва алергия към азо-бои, поради кръстосана алергия между двата алергена.

Aзо-боите съдържат минимум една азо-група в своя химичен строеж (-N=N-). Големият брой кръстосани сенсибилизации между азо-багрила и пара-амино съединенията се обяснява с факта, че при разделяне на двойната азотна връзка се образуват фрагменти, които са химически свързани - р-аминофенол и р-фенилендиамин. От средата на 1980 г. ПФД е включен в повечето тестови серии като индикатор за текстилен дерматит, дължащ се на азо-багрила[9]. По-късните научни съобщения обаче показват, че PPD не представлява подходящ маркерен алерген за откриване на сенсибилизация към всички азо оцветители, присъстващи в текстила[5].

ПАРАФЕНИЛЕНДИАМИН Парафенилендиаминът (ПФД) е ароматен амин, с многообразно приложение в козметичните продукти и индустриалната промишленост. Едни от най-често срещаните контактни алергии са към ПФД, за което напоследък роля играят и временните татуировки с къна[6,7]. ПФД

представлява прах с бял до светлолилав цвят, който става по-тъмен при контакт с въздуха (окислява се – променя цвета си в червено, след това кафяво и накрая черно). Съдържа се в състава на фотокопирни мастила и фото-литографски химикали, в 2/3 от боите за коса, във временните татуировки, в боите за

Превенцията на текстилния контактен дерматит включва както отстраняване и избягване на алергените, позитивирани при епикутанното тестуване, така и носене на дрехи от естествени материи (памук и лен) в светъл цвят (съдържат по-малко багрила) и избягване на дрехи с надпис „изперете отделно“, означаващо, че багрилата се отделят лесно от тъканта. При гореща/влажна среда се препоръчват свободни, широки дрехи.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ngan V., Writer S. Textile contact dermatitis; on DermNet NZ. https:// www.dermnetnz.org/topics/textilecontact-dermatitis/) 2. Svedman C., Engfeldt M. L. Curr Treat Options Allergy, 2019; 6: 103.

3. Helm T.,James W. et al. Allergic

Contact Dermatitis Questions & Answers. Medscape, 2019.

4. Malinauskiene L., Bruze M., Ryberg K. et al. Contact allergy from disperse dyes in textiles: a review. Contact Dermatitis, 2013; 68: 65–75. Review on contact allergy to disperse dyes.

42 І Medical Magazine | март 2020

5. Malinauskiene L. Contact allergy to textile dyes. Clinical and experimental studies on disperse azo dyes. Thesis, University of Lund, 2012.

6. Kazandjieva J., Grozdev I., Tsankov N. Temporary henna tattoos. Clin.

Dermatol, 2007; 25(4): 383-387.

7. Богданов И., Трифунова Б., Дърленски Р., и съавт. Алергичен контактен дерматит от временна татуировка с къна с автотрансфер на алергена. Дерматол. Венерол., 2018; 1: 28-32.

8.

Al-Suwaidi A., Ahmed

H. Determination of paraPhenylenediamine (PPD) in Henna in the United Arab Emirates. Int J Environ Res Public Health, 2010; 7: 1681- 1693.

9. Elsner P., Hatch K., Wigger-Alberti W. Textiles and the Skin. Karger, 2003; 31: 118-119.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

Й. Велевска-Вътова1, С. Мáрина2, Ж. Казанджиева3 1 Катедра Инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, МУ - Варна 2 Отделение по кожни и венерически болести, МИ МВР - София 3 Катедра Дерматология и венерология, МФ, МУ – София Ключови думи: контактна алергия, никел, епикутанно тестуване, Варненски регион.

Проучване върху честотата на контактната алергия към никел във Варненски регион Целта на настоящото проучване е да се изследва честотата на контактна алергия към никел сред всички тестувани пациенти, които са имали позитивен резултат към поне един алерген от епикутанното тестуване. Всички пациенти са тестувани със стандартната Eвропейска серия, произведенa от шведската компания „Chemotechnique Diagnostics", а реакциитe са отчетени на 48-ми и 72-ри час. Данните относно разпространението на контактната алергия към никел са от голямо значение, тъй като никелът е най-често откриваният алерген при тестуване и съответно има значително икономическо, лично и социално въздействие.

В общата популация никелът е най-честата причина за контактна алергия. Той е най-често откриваният алерген при тестуване на пациенти със съмнение за алергичен контактен дерматит. В Европа при възрастни разпространението е приблизително 8% до 19%[1] и при деца и юноши - 8% до 10%[2,3,4,5]. Сенсибилизацията е 4-10 пъти по-висока при жените, в сравнение с мъжете. В някои Европейски държави разпространението на алергията към никел намалява след прилагане на Директивата на ЕС за никел. Това е доказателство за значението на превенцията и профилактиката[6]. Контактната алергия към никел е важна за общественото здраве, тъй като има значително икономическо, лично и социално въздействие[7]. ЦЕЛ НА ПРОУЧВАНЕТО Да се установи честотата на контактна алергия към никел спрямо всички тестувани дерматологични пациенти във Варненски регион с положителна контактна алергия към поне един алерген за периода от декември 2018 г. до декември 2019 г. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Проведохме епикутанно тестуване с алергени от Европейската стан44 І Medical Magazine | март 2020

дартна серия, произведени от шведската компания „Chemotechnique Diagnostics". Изследваните алергени, разположени върху адхезивни лепенки на пач тест, се закрепват върху хипоалергенни камери. Поставят се на кожата в горната част на гърба. Пациентите получиха инструкции да не отстраняват теста в продължение на 48 часа и да избягват физически натоварвания и контакт с вода. Пач тестът се отстраняваше на 48-мия час, а реакциите се отчитаха на 48-мия и 72рия час[8]. Отчитането на резултатите и класирането им съответно на отрицателен (-) към положителен (+ до +++) се извърши съгласно критериите на Международната група за изследване на контактния дерматит[9]. Иритативните реакции се интерпретираха като отрицателен резултат. Изследвахме дела на пациентите с контактна алергия към никел сред всички пациенти, които са били с клинична картина или анамнеза за контактна алергия и по време на епикутанното тестуване са дали положителен резултат към поне един алерген. РЕЗУЛТАТИ Проучването обхваща периода от декември 2018 г. до декември 2019 г. Тестувани са 78 пациенти, всеки един от

тях с позитивна анамнеза за контактна алергия или с обрив с неясна генеза, суспектен за алергичен контактен дерматит. Най-младият участник е на 6 години, а най-възрастният - на 77 години. Дланите, следвани от лицето и шията, са най-често ангажираните области. Отчетохме положителен резултат от Пач теста към поне един от алергените или към няколко едновременно при 43 души (55%), а при 35 души (45%) резултатът от тестуването е отрицателен. От посочените позитивни резултати, делът на контактната алергия към никел е 23%, което го прави най-разпространената алергодерматоза във Варненски регион. ОБСЪЖДАНЕ Никелът е повсеместно разпространен в околната среда. Хората неизбежно са изложени на алергените. С времето източниците на алергия към никел се променят в резултат на индустриализацията, прилагането на регламенти и промените в модата[10,11]. Никелът се среща естествено в питейната вода и в различни храни, и е трудно да се избегне в ежедневното хранене. Богати на никел храни са консервираните храни, какаото, шоколадът, бобовите растения, мидите, ядките, зърнените храни, броколите, малините, смокините,

ДЕРМАТОЛОГИЯ

сушените сливи и ананасът[12]. Никелът може да се освобождава в храните и от съдовете за готвене[13,14,15]. Алергенът се съдържа и във верижките за часовници, капсите, катарамите, бижутата[16], металните копчета, запалките, коланите, ортодонтските протези[17,18], пиърсинга, ключовете, кухненските прибори, ножиците, монетите[19], музикалните инструменти, грима[20,21,22,23] и мобилните телефони [24, 25]. Контактната алергия към никел може да бъде и резултат на професионална алергия. Алергенът може да е съставна част на много работни инструменти, електрически компоненти, ключове, монети, игли и други пособия за шиене, куки за плетени, дерматоскопи, зъбни инструменти, охлаждащи течности, китара, струни, компютри и други[26].

Фиг. 1 Позитивна алергия на 48-ми и 72-ри час към: Никел, Катон, Метилизотиазолинон

48 час

72 час

48 час

72 час

Клинично контактният дерматит обичайно е на мястото на директния контакт с метала, а при високи нива на експозиция, никелът може да се абсорбира транскутанно и да се разпространи до отдалечени места, като са описани случаи и на системен контактен дерматит[27]. Острата клинична проява е с поява на еритем, едем, както и папули, везикули и ексудация, а хроничният контактен дерматит се характеризира със суха и лихенифицирана кожа.

жено качество на живот, така и до социални и икономически въздействия. Последните изискват да се работи повече в насока превенция и профилактика на контактния дерматит. Най-съществена част от профилактиката е обучението на пациента, тестуване и информиране за разпространението на дадените алергени и избягването им[29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Никелът е алергенът, който най-често се позитивира при епикутанно тестуване и съответно в общата популация алергията към него е често срещана. В Европа алергията към никел все още остава проблем, въпреки наложените промени - Директивата на ЕС[28]. В нашето прочване от 78 тестувани пациента отчетохме положителен резултат към поне един от алергените или няколко едновременно при 43 души (55%). От тях делът на контактната алергия към никел е 23%, което го прави най-разпространената алергодерматоза във Варненски регион. Тези данни и потенциалните възможности за хронифициране на контактната алергия към никел водят както до пони-

С цел превенция, профилактика и обучение на пациентите с алергичен контактен дерматит ежегодно от 2009 г. се провежда - „Национална кампания за диагностика и профилактика на кожните алергични заболявания‘‘, която се организира от секцията по дерматоалергология към Българското дерматологично дружество (БДД) и е в рамките на “Healthy skin @t work” - кампанията на ЕPOS (European Initiative for the Prevention of Occupational Skin Diseases). В нея участват 30 европейски страни. Варна се включи за пръв път през 2018 г. Тази кампания е ценна, защото ни дава възможност да разгледаме особеностите на контактната свръхчувствителност в България и да обединим данните от цялата страна.

Фиг. 2 Позитивна алергия на 48-ми и 72-ри час към: Калиев дихромат, Кобалт, Никел, Колофон

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Diepgen TL, Ofenloch RF, Bruze M, et al. Prevalence of contact allergy in the general population in different European regions. Br J Dermatol. 2016; 174:319-329.

2. Mortz CG, Lauritsen JM, Bindslev-Jensen C, Andersen KE. Prevalence of atopic dermatitis, asthma, allergic rhinitis, and hand and contact dermatitis in adolescents.

The Odense Adolescence Cohort Study

on Atopic Diseases and Dermatitis. Br J Dermatol. 2001; 144: 523-532.

3. Fors R, Persson M, Bergström E, et al. Nickel allergy—prevalence in a population of Swedish youths from patch test and questionnaire data.

Contact Dermatitis. 2008; 58:80-87.

4. Kręcisz B, Chomiczewska D, Palczynski C, Kie c-Świerczynska M. Contact allergy to metals in adolescents.

46 І Medical Magazine | март 2020

Nickel release from metal accessories 7 years after the implementation of the EU Nickel Directive in Poland. Contact Dermatitis. 2012;67:270-276.

5. Lagrelius M, Wahlgren CF, Matura M, et al. High prevalence of contact allergy in adolescence: results from the population-based BAMSE birth cohort.

Contact Dermatitis. 2016; 74:44-51.

6. Ahlström MG, Thyssen JP, Menné

T, Johansen JD. Prevalence of nickel allergy in Europe following the EU Nickel Directive—a review. Contact Dermatitis.

2017;77:193-200.

7. Tramontana M1, Bianchi L1, Hansel K1, Agostinelli D1, Stingeni L1 Nickel Allergy: Epidemiology, Pathomechanism, Clinical Patterns, Treatment, and Prevention Programs. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020; Jan 28.

8. Казанджиева, Ж., Р. Дърленски, Р. Янкова, и съавт. Национален консенсус за диагностика и лечение на контактния дерматит. Дерматология и Венерология 2011; 49:2-16. Пълната библиографска справка съдържа 29 източници и е на разположение в редакцията, като ще бъде предоставена при поискване.

III-ТА НАЦИОНАЛНА СТУДЕНТСКА КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ФАРМАЦЕВТИЧНИ И ХИМИЧНИ НАУКИ 9-10 АПРИЛ 2020 Г. С успешно проведените две издания на Конференцията се утвърдихме като сериозен научен форум от национално и международно ниво, на който се представят резултати от научни изследвания, научни обзори по важни теми от областта на фармация, химията, медицината, иновации и подходи в науката, както и място за създаване на нови приятелства и контакти. Над 800 участници за две години се включиха във форума. Участие в Конференцията взимат студенти от всички медицински университети и такива с изучаване на природни науки в България. Научния

форум посетиха и наши колеги от Италия, Русия, Гърция, Мароко, Естония, Полша и Северна Македония. През 2019 година научният форум получи акредитация като продължаващо обучение за магистър-фармацевти от Комисията по качество на Българския фармацевтичен съюз. За първи път студентска инициатива получава таква акредитация. Всички присъствали магистър-фармацевти получиха максималните 20 кредитни точки. Гордеем се и с постигнатите резултати в научно отношение – в проведените до момента 2 издания на Конференцията бях представени над 55 научни

доклада (под формата на орални презентации) и над 70 постерни презентации. Националната студентска конференция има институционалната подкрепа и патронаж на Председателя на УС на Българския фармацевтичен съюз, Изпълнителния директор на Изпълнителната агенция по лекарствата и Ректора на Софийския университет “Св. Климент Охридски”. Научният форум е регистриран в Националния референтен списък на съвременните български научни издания с научно рецензиране към Националния център за информация и документация (НАЦИД).

Всеки желаещ, независимо какъв е (студент от всяка специалност, преподавател, служител, ученик, учител, гражданин и др.) може участва в Конференцията. Предварителната регистрация е задължително условие за участие. Регистрацията се извършва единствено и само през регистрационната форма на сайта на Конференцията. Регистрация на място НЯМА да се извършва. Регистрацията за присъствие ще се извършва електронно, през сайта на Конференцията от 30 септември 2019 г. до 23:59 ч. на 5 април 2020 г. Вярваме, че подпомагането и стимулирането на активните и амбициозни студенти днес е гаранция за общите ни успехи утре!

[www.medmag.bg ] 47

ДЕРМАТОЛОГИЯ

И. Темелкова, И. Юнгарева, д.м., С. Марина, д.м. Отделение по кожни и венерически болести, МИ МВР - София

Псориазис Псориазисът е хронично-рецидивираща дерматоза с полигенен характер, при която се наблюдава хиперпролиферация на кератиноцитите и възпалителен клетъчен инфилтрат. Отнася се към имуномедиираните заболявания. Характеризира се с еритемо-папуло-сквамозни лезии по кожата. Предилекционно се засягат лактите, коленете, капилициумът и лумбосакралната област. Псориазисът влошава качеството на живот и нарушава психо-емоционалното състояние на пациента.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Псориазисът засяга около 2% от населението. Заболяването е с бимодална проява, като засяга еднакво двата пола. Проявява се предимно в трето до шесто десетилетие. Наблюдава се по-често в страните, отдалечени от екватора[1].

те 28 дни. Въпреки че етиопатогенезата на заболяването не е напълно изяснена, се предполага, че нивата на цитокините, освободени от кератиноцитите и възпалителните левкоцити, пряко корелират с персистирането на възпалителния процес при псориазиса[2,3].

ПАТОГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ Характерна за псориазиса е неконтролираната пролиферация на кератиноцитите и абнормната им диференциация. Една от основните черти на заболяването е нарушената Т-клетъчна активация и развитие на автоимунитет към слабо диференцирани антигени. Активирането на Т-клетките води до пролиферация на кератиноцитите, медиирана от освобождаването на TNF-α, IL (IL-1, 6, 17, 21, 23), IL-22 и IFN-γ. Възпалителната каскада води до повишена митотична активност на кератиноцитите и ускорява миграцията им към горния слой на епидермиса за 3-5 дни, в сравнение с нормални-

Заболяването се разглежда като полигенно и мултифакторно, с генетична предразположеност, асоциирано с HLA системата (HLA – B27), предимно при артропатичния псориазис[2].

48 І Medical Magazine | март 2020

ПРЕДРАЗПОЛАГАЩИ И ТРИГЕРИРАЩИ ФАКТОРИ Наборът от тригериращи фактори е голям, като се включват генетични фактори, фактори от външната среда и фактори, свързани с етническата принадлежност[4-7]. Oсновни екзогенни причини са: 1. Инфекции - стрептококи, стафилококи, кандида; 2. Физически травми (феномен на Koebner); 3. Медикаменти (ли-

тий, бета-блокери, антималарици, АСЕ-инхибитори, НСПВС, системни кортикостероиди, G-CSF, интерферон); 4. Ваксинации; 5. Алкохол. Към ендогенните фактори се отнасят: 1. Затлъстяване; 2. Метаболитен синдром; 3. Захарен диабет; 4. Артериална хипертония; 5. Дислипидемия; 6. Психо-емоционален стрес, и др. КЛИНИЧНИ ФОРМИ Срещат се две основни форми на заболяването[2,8]: 1. Psoriasis vulgaris (класически, хроничен, стабилен, плакатен). Характеризира се с рязко ограничени еритемни папули и плаки, покрити със сребристо-бели сквами. Лезиите засягат предимно лактите, колената, скалпа и лумбосакралната област. Има хронично-рецидивиращ ход.

2. Psoriasis guttata (еруптивен псориазис). Засяга по-често деца и юноши. Свързва се с бактериална инфекция (стрептококова) или вирусна. Наблюдават се остро нача-

ло и дисеминирани по тялото и крайниците еритемни, капковидни папули. Специалните форми на псoриазис включват[2]: 1. Psoriasis inversa – засяга интертригинозните и флексорни зони с еритемни, мацерирани плаки, обикновено без сквами.

2. Psoriasis palmo-plantaris – проявява се с хиперкератоза, болезнени фисури и кървене.

3. Psoriasis unguim – ноктите са с точковидни депресии, левконихия, оникодистрофия, мазни петна, онихолиза и хеморагии.

4. Psoriasis seborrhoica – еритемо-сквамозни лезии в назолабиалните и ретроаурикуларни области.

5. Psoriasis capilitii (corona psoriatica) – плаки с плътно наслоени сквами, често придружени от силен сърбеж.

6. Psoriasis inveterata – персистиращ във времето, резистентен на лечение. Важно е познаването на тежките форми на псориазис. Това са[9]: Еритродермия – генерализиран еритем и десквамация със засягане на >90% от кожната повърхност. Обикновено се придружава от ± левкоцитоза, ↑ СУЕ, лимфаденопатия. Може да възникне внезапно от гутатен или плакатен псориазис, обикновено след неподходящо лечение. Пустулозен псориазис. Включва две основни форми – генерализирана и локализирана (палмоплантарна пустулоза, acrodermatitis continua suppurativa). Генерализиран (von Zumbusch) – може да се развие независимо или като усложнение на псориазис вулгарис. Започва с общо неразположение и висока температура, последвано от еритемни макули, покрити със стерилни пустули. Обхваща първо интертригинозните области, като бързо се разпространява по трункуса, крайниците и ноктите. Съпровожда се от изменения в параклиниката като левкоцитоза, ↑ СУЕ, лимфопения. Свързан е с повишен риск за инфекция. Палмоплантарна пустулоза – симетрично разположени напрегнати, стерилни пустули по дланите и стъпалата. Acrodermatitis continua of Hallopeau – вариант на пустулозния псориазис, засяга само върха на пръстите на ръцете или краката.

Псориатичен артрит. Класифицира се в пет различни форми: 1) Класически; 2) Асиметричен олигоартикуларен артрит; 3) Симетричен полиартикуларен артрит; 4) Артрит мутиланс - с остеолиза; 5) Спондилитична форма. Ревма факторът е отрицателен - серонегативен артрит. Установява се HLA-B27 асоциация. Оплакванията са от болка на местата на залавяне на сухожилията, асиметрични ставни промени и сутрешна скованост. СТАДИИ НА РАЗВИТИЕ[10] Наблюдават се три основни стадия в хода на заболяването: развитие (прогресиращ) – поява на нови обривни елементи, покрити със сребристо-бели сквами; стабилен (стационарен) - не се появяват нови обривни елементи, старите не се резрастват и сквамите покриват цялата повърхност на лезиите; инволютивен (регресиращ) - спира лющенето, лезиите се впиват и изчезват, често оставяйки депигментационни изменения. ПРИЗНАЦИ[9,11] При псориазиса се наблюдават няколко характерни признака: • Знак на „восъчна свещ“ – наричан още симптом на стеариновото петно или на капка от свещ, при които сквамите лесно се отстраняват чрез остъргване; • Знак на Auspitz – при излющване на сквамите настъпва капилярно кървене и се наблюдава т.нар. „кървава роса“; • Знак на Воронов - хипопигментиран вал или бледа ареола около плаките; • Знак на Попов - липса на епонихиум. Количественото оценяване на тежестта на засягане при псориазис включва определяне на: Psoriasis Area and Severity Index (PASI), body surface area (BSA), и Dermatology Life Quality Index (DLQI)[12]. PASI>12 дефинира тежък, PASI 7-12 умерен, а PASI <7 лек хроничен плакатен псориазис[13]. ХИСТОЛОГИЧНА КАРТИНА[14,15] • Паракератоза и хиперкератоза; • Акантоза; • Спонгиоза; • Изтъняване на гранулозния слой; • Разширяване на дермалните папили и оток на кръвоносните съдове; • Периваскуларен лимфоцитен инфилтрат; • спонгиформени пустули на Kogoj и неутрофилни агрегати в роговия слой (ми[www.medmag.bg ] 49

ДЕРМАТОЛОГИЯ

коморбидности, както и при възможност - идентифициране и елиминиране на тригериращите фактори[17]. Локална терапия (за локализиран и лек псориазис): според клиничната картина - емолиенти; кератолитици – салицилова киселина (5-10%), урея (>8%); редуктивни средства - катрани (pix lithantracis 5%), дитранол (0.1-5%); локални кортикостероиди - за кратко време! (лице, гънки); локални ретиноиди; аналози на витамин D3 (напр. калципотриол, калципотриен); калциневринови инхибитори (пимекролимус/ такролимус); комбинация бетаметазон дипропионат/калципотриол; локална PUVA[18,19,20].

кроабсцеси на Munro) → не се откриват във всеки хистологичен препарат. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА[16] Включва атопичен дерматит, контактен дерматит, лихен планус, вторичен сифилис, мукозис фунгоидес,

тинеа корпорис, питириазис розеа и др. ЛЕЧЕНИЕ Лечението на псориазиса трябва да е съобразено с тежестта му, параклиничните изследвания, наличието на физически и психологични

Системна терапия (при >30% BSA и резистентни случаи): цитостатици метотрексат, хидроксиурея, циклоспорин А, микофенолат мофетил; ароматни ретиноиди (тигазон, неотигазон); НСПВС; антибиотици (рифампицин 3 месеца в еруптивните случаи); салазопирин; сулфасалазин; биологични средства (инфликсимаб, етанерцепт, адалимумаб); фототерапия, УВB и фотохимиотерапия (псорален + УВA); ретиноиди и фотохимиотерапия (re-PUVA). Други: 308 nm-ексаймер лазер; таласотерапия; балнеотерапия (вода богата на SH)[21-25].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, et al. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol. 2013 Feb; 133(2): 377-385.

2. Rendon A, Schäkel K. Psoriasis Pathogenesis and Treatment. Int J Mol Sci. 2019 Mar 23; 20(6).

3. Kurtovic NO, Halilovic EK. Serum Concentrations of Interferon Gamma (IFN-γ) in Patients with Psoriasis: Correlation with Clinical Type and Severity of the Disease. Med Arch. 2018 Dec; 72(6): 410-413.

4. Tsankov N, Grozdev I, Antonov D, Kazandjieva J. Psoriasis and drugs – the Bulgarian experience. Medical Thought (Sofia) 2004; 1: 183-197.

5. Tsankov N, Botev-Zlatkov N, Lazarova AZ, et al. Psoriasis and drugs: influence of tetracyclines on the course of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1988

Oct; 19(4): 629-632.

6. Lee EB, Wu KK, Lee MP, et al. Psoriasis risk factors and triggers. Cutis. 2018 Nov; 102(5S): 18-20.

7. Kamiya K, Kishimoto M, Sugai J, et al. Risk Factors for the Development of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2019 Sep 5; 20(18).

8. Lowes MA, Suárez-Fariñas M, Krueger JG. Immunology of psoriasis. Annu Rev Immunol. 2014; 32: 227-55.

9. Sarac G, Koca TT, Baglan T. A brief summary of clinical types of psoriasis.

North Clin Istanb. 2016 Jun 14; 3(1): 7982.

10. Evstigneeva IS, Kulikov AG, Yarustovskaya OV, et al. Physical therapy of psoriasis. The modern methodological approaches. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult. 2018 Apr 9; 95(1): 53-58.

11. Sabri AA, Qayyum MA. Psoriasis with Auspitz sign. CMAJ. 2006 Jul 4;175(1): 31.

50 І Medical Magazine | март 2020

12. Oji V, Luger TA. The skin in psoriasis: assessment and challenges. Clin Exp Rheumatol. 2015 Sep-Oct; 33(5 Suppl 93): S14-9.

13. Schmitt J, Wozel G. The psoriasis area and severity index is the adequate criterion to define severity in chronic plaque-type psoriasis. Dermatology.

2005;210(3): 194-199.

14. Kim BY, Choi JW, Kim BR, et al. Histopathological findings are associated with the clinical types of psoriasis but not with the corresponding lesional psoriasis severity index. Ann Dermatol. 2015 Feb; 27(1): 26-31.

15.

Gordon M, Johnson W. Histopathology and Histochemistry of PsoriasisI. The Active Lesion and Clinically Normal Skin. Arch Dermatol.

1967; 95(4): 402-407.

16. Kim WB, Jerome D, Yeung J. Diagnosis and management of psoriasis.

Can Fam Physician. 2017 Apr; 63(4): 278285.

17. Osmancevic A, Ståhle M. Treatment of psoriasis: before and now.

Lakartidningen. 2017 Nov 21; 114.

18. Mason AR, Mason J, Cork M, et al.

Topical treatments for chronic plaque psoriasis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2): CD005028.

19. Torsekar R, Gautam MM. Topical Therapies in Psoriasis. Indian Dermatol Online J. 2017 Jul-Aug; 8(4): 235-245.

20. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et. al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2009 Apr; 60(4):643659.

21. Nast A, Amelunxen L, Augustin M, et. al. S3 Guideline for the treatment

of psoriasis vulgaris, update - Short version part 1 - Systemic treatment. J Dtsch Dermatol Ges. 2018 May; 16(5): 645-669.

22. Carpentieri A, Pacello L, De Marco IM, et al. Retrospective analysis of the effectiveness and costs of traditional treatments for moderate-to-severe psoriasis: A single-center, Italian study.

J Dermatolog Treat. 2016 Oct; 27(5): 399-405.

23. Grozdev I, Kazndjieva J, Tsankov N. Use of rifampicin for the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol and Venereol 2004; 18 (Suppl. 2): 268-269.

24. Tsankov N, Grozdev I, Kazandjieva J. Eruptive psoriasis and treatment with rifampicin. Trakia Journal of Sciences 2005; 3(4): 21-26.

25. Tsankov N, Grozdev I. Drug profile – Efalizumab for psoriasis. Exp Rev Dermatol 2006; 1(4): 503-513.

Полезна иновация от 1930

НОВА ФОРМУЛА

СЪ СЪПЪТСТВАЩА ГРИЖА ЗА КОЖА, СК СКЛОННА КЪМ ФОРМИРАНЕ НА ПЛАКИ ТИ ТИП ПСОРИАТИЧНИ Още от 1те апликации

- 77% усещане за сърбеж* На 1я месец

- 78% удебеляване на плаките** ПОЛЕЗНА ИНОВАЦИЯ ПОЛ Пър Първата р иновативна активна съставка от Pier rre Fabre Biotechnology: Celastrol, молекула Pierre с натурален нату произход, получена посредством растителни клет тъч клетъчни култури. Активна съставка с успокояващо и спец сп циф специфично таргетно действие срещу Th17 (IL-17), в основата на в ъзп ъз п възпалението.

Клинично проучване, проведено с 54 участници с лека към умерена склонност към формиране на плаки тип псориатични на скалпа.

4-седмична фаза на интензивно третиране: употреба на шампоана 3 пъти/ седмично. * Оценка на интензитета на сърбежа от участниците на 8я ден. ** Клинична оценка на плътността на плаките на 29я ден.

www.ducray.bg

НОВО ПОКОЛЕНИЕ ГРИЖА ЗА КОЖАТА, СКЛОННА КЪМ ФОРМИРАНЕ НА ПЛАКИ, ТИП ПСОРИАТИЧНИ КАКВА Е ОСНОВНАТА МИСИЯ НА ДЕРМАТОЛОГИЧНИ ЛАБОРАТОРИИ DUCRAY? Да помогнат на всеки пациент да се справи с физическата и психологическа тежест на дерматозата, от която страда. В партньорство с проф. Никола и базирайки се на последните публикации за субклинично възпаление около псориатичните плаки (кожата може да изглежда здрава, но всъщност не е), Дерматологични лаборатории Ducray създадоха KERTYOL P.S.O. - подпомагаща серия за кожа, склонна към формиране на плаки тип псориатични.

KERTYOL P.S.O. е първата и единствена козметична серия със Селастрол - иновативна активна съставка със 100% натурален произход, получена от растителни клетъчни култури. Извлечена от растението Tripterygium wilfordii (Лей гонг тенг), виреещо в Югоизточна Азия, тази активна съставка е получена чрез биотехнология, патентован от Pierre Fabre Dermo-Cosmetics процес на растителна клетъчна култура, след 10-годишни проучвания. Селастрол, със своето успокояващо действие, таргетира цитокините, вкл. интерлевкин 17, който също е в основата на свръхобновяването на кератиноцитите. Спомага за ограничаване изявата на плаки и подобрява състоянието на кожата.

52 І Medical Magazine | март 2020

Кожата с по-малко сърбеж и в по-добро състояние, означава по-добро качество на живот! Псориазисът е хронично възпалително заболяване, което може да бъде наследствено. Симптомите се проявяват под формата на обостряния при контакт с един или повече отключващи фактори. Те са многобройни и включват малки инфекции като болно гърло, значителна травма като хирургическа интервенция, повторяеми наранявания като разтежения на лактите (особено при лица, работещи на бюро) или коленете (напр. при строителни работници), прием на определени лекарства и стрес. Водещият експерт дерматолог проф. Жан-Франсоа Никола обръща внимание на последните проучвания, които показват, че псориазисът е наличен навсякъде по кожата. Ето защо е важно да се полага грижа за кожата на цялото тяло чрез приложение на емолиенти, необходимо за ограничаване рецидивите на плаките. Има хидратиращи продукти, съдържащи редица активни съставки,

разработени да ограничат възпалението при псориазис. В зависимост от тежестта на заболяването, лекарят може да назначи т.нар. "локални" третирания, като кортикостероиден крем за кожата. Може да се предпише системно лечение, като таблетки с или без витамин Д. Напоследък станаха възможни и биотерапиите. Никое от споменатите обаче не може за постоянно да отстрани заболяването, но могат да се облекчат симптомите. На въпроса може ли псориазисът да бъде излекуван, проф. Никола отговаря, че не напълно, но различните третирания могат да намалят лезиите и да отстранят плаките. Ето защо пациентът трябва да се научи да се справя с него, което означава да се научи да приема заболяването. Всичко, което подобрява качеството на живот намалява ефектите на болестта и тогава пациентите влизат в ремисия.

СЕРИЯ, СЪЗДАДЕНА С ПАЦИЕНТИ

Дерматологични лаборатории DUCRAY си поставиха мисията за създаване на серия, която отговаря на всички нужди на пациентите. Гама, подходяща за монотерапия или в асоциация с медикаментозна терапия, по време на екзацербация, както и в ремисия.

Активни съставки с доказано действие

ЕЖЕДНЕВЕН ХИДРАТИРАЩ БАЛСАМ ЗА ТЯЛО Формула "специалист" за успокояване на сърбежа и подобряване състоянието на кожата: Експертната формула на Ежедневния хидратиращ балсам съдържа всички специфични активни съставки за кожа, склонна към формиране на плаки тип псориатични. Не са включени кератолитични съставки с оглед да не се уврежда кожата и да се осигури грижа и за кожата извън зоните с плаки. Добавен е глицерин - хидратираща активна съставка, която възвръща мекотата и комфорта на кожата. Текстурата е без лепнещ ефект, позволява бързо обличане, без да цапа дрехите.

Клинични резултати от 8я ден1 -39% на усещане за сърбеж 2 -47% сухота на кожата

СВРЪХОБОГАТЕН ПОЧИСТВАЩ ГЕЛ ЗА ЛИЦЕ И ТЯЛО Хигиенна грижа за кожа, склонна към формиране на плаки, тип псориатични:

ТРЕТИРАЩ РЕБАЛАНСИРАЩ ШАМПОАН Формула "специалист" за отстраняване на сухите плаки и успокояване на сърбежа – Селастрол, ВедеринТМ, ихтиол и салицилова киселина.

Почистващ гел за ежедневна употреба с оценени от пациентите козметични качества – приятен аромат, лесен за нанасяне и изплакване.

Оценени от пациентите козметични качества – съхранява цвета на боядисаната коса и позволява лесно оформяне на косата.

И с ДОКАЗАНА ЕФИКАСНОСТ3:

Клинични резултати4 още от 1те апликации: -77% на усещането за сърбеж 2 +79% подобрено качество на живот

100% от пациентите споделят, че кожата им е успокоена и с усещане за комфорт, веднага след употреба.

КОНЦЕНТРАТ ЗА ЛОКАЛНА УПОТРЕБА ЗА ТЯЛО И СКАЛП Формула "специалист" за отстраняване на сухите плаки и успокояване на сърбежа: Селастрол, ВедеринТМ, гликолова киселина и полидоканол. ДОКАЗАНА ЕФИКАСНОСТ5: -56% на усещането за сърбеж2 от 8я ден -43% инфилтрат на плаките на 1я месец

1. Клинична ефикасност и отчетена ефикасност от 41 участници с лек към умерен псориазис на нивото на тялото. 1 апликация/дневно, в продължение на 4 седмици.

2. Дължащо се на сухота на кожата.

3. Отчетена ефикасност от 31 участници с лек към умерен псориазис на тялото. 1-2 апликации/ дневно, в продължение на 3 седмици.

4. Клинична ефикасност и отчетена ефикасност от 54 участници с лек към умерен псориазис на скалпа. 3 апликации/седмично, в продължение на 1 месец. Сърбеж - оценка от участниците на 8я ден. Качество на живот - оценка на участниците на 29я ден.

5. Клинична ефикасност и отчетена ефикасност от 46 участници с лек към умерен псориазис на тялото. 2 пъти/дневно, в продължение на 1 месец.

[www.medmag.bg ] 53

УСПОКОЯВА НЕПРИЯТНИТЕ КОЖНИ УСЕЩАНИЯ ПРЕЗ 2020 A-DERMA СЪЗДАДЕ ПЪРВОТО НАТУРАЛНО УЛТРАУСПОКОЯВАЩО СРЕДСТВО ЗА КОЖАТА CUTALGAN Като специалист по уязвимата кожа с успокояваща експертиза, A-DERMA искаше да отиде една стъпка по-напред в третирането на неприятните кожни усещания. Множество растения, използвани в козметиката и дерматологията бяха проучени и вниманието се спря именно на Котешкия нокът, който демонстрира изключителни свойства. Признато за лечебно растение от Световната здравна организация, обект е на няколко научни публикации, доказващи качествата му. Особено богато е на проантоцианидини, активно действащи молекули.

УСЕЩАНЕ ЗА ПАРЕНЕ

УСЕЩАНЕ ЗА ПОЩИПВАНЕ

Неприятните кожни усещания обикновено са съпроводени с болка и често се пренебрегват при дерматологично лечение. Нетолкова психологичната травма, често описвана като "да се чувстваш неудобно в своята кожа", а по-скоро физическата болка, която се усеща като да удариш пръста си с чук.

УСЕЩАНЕ ЗА СЪРБЕЖ

В даден момент всеки е изпитал кожна болка, дали от слънчево изгаряне, след повърхностни дерматологични процедури или поради специфично състояние на кожата (кожа, склонна към атопия, към образуване на плаки или раздразнения). Всички тези фактори могат да доведат до неприятни кожни усещания, осезаеми дори като болезнени.

СПРЕЙ С МИГНОВЕН ЕФЕКТ ТИП "ТЕЧНА ПРЕВРЪЗКА" Предлага се под формата на спрей за максимална ефикасност, Cutalgan осигурява мигновено успокояване в продължение на 6 ч.* С патентована** лека гелообразна текстура, продуктът не се разтича, и се задържа в зоната, която се нуждае от успокояване, формирайки "течна превръзка".

В унисон с хартата Clean & Green, A-Derma разработи формула, която е с 98% природен произход, само с 12 съставки и без аромат. Подходящ за лице, тяло, скалп и дори външни интимни зони, CUTALGAN облекчава неприятните кожни усещания при кърмачета, деца и възрастни.

ПРИРОДОСЪОБРАЗНА АКТИВНА СЪСТАВКА Екстрактът от Котешки нокът е ефективен и екологичен, натурален и растително-базиран. Отглеждано природосъобразно в защитена зона, пълзящото рас-

тение не трябва да се бере. Единствено кората се събира и след това се преработва, за да се получи активната съставка. За още повече ултра-облекчаваща ефи-

касност, екстрактът от Котешки нокът е комбиниран с екстракт от кълнове от Овес Rhealba®, успокояваща активна съставка за уязвима кожа.

* Клинично проучване, проведено с 60 участници. ** Заявен патент.

54 І Medical Magazine | март 2020

ДЕРМАТОЛОГИЧНА ИНОВАЦИЯ КОЖА С УСЕЩАНЕ ЗА ПАРЕНЕ, ПОЩИПВАНЕ, СЪРБЕЖ?

НАТУРАЛЕН УЛТРА-УСПОКОЯВАЩ СПРЕЙ УСПОКОЯВА МИГНОВЕНО И ДЕЙСТВА ДО ЧАСА*

За кърмачета, деца, възрастни Лице Тяло Скалп Външни интимни зони

Тестван под дерматологичен, педиатричен, гинекологичен и офталмологичен контрол

ЧУВСТВАМ СЕ ДОБРЕ В КОЖАТА СИ, ДОРИ И УЯЗВИМА

* Клинично проучване, проведено с 60 участници.

6

A-DERMA is a brand of Pierre Fabre company which obtained the Excellence level as per ECOCERT 26000.

ДЕРМАТОЛОГИЯ

С. Цветкова, Д. Йорданова СБАГАЛ „Проф. д-р Д. Стаматов” - Варна

Ключови думи: неонатална адаптация, кардиопулмонална адаптация, воден баланс, терморегулация.

Адаптационни прояви и преходни функционални състояния при кърмачето Непосредствено след раждането в организма на новороденото настъпват съществени промени, посредством които то се адаптира за живот извън майчината утроба. Това е процес, който отнема от няколко часа до няколко дни и засяга всички органи и системи. Тази статия описва най-честите неонатални физиологични адаптационни процеси, осигуряващи прехода към извънутробен начин на живот.

През ранния неонатален период у новороденото се наблюдават редица прояви, които са израз на адаптацията му към екстраутеринните условия на съществуване. Техният бързопреходен характер, ненарушеното общо състояние на новороденото, липсата на необходимост от лечение, както и проявата им при голям брой от новородените, дават основание да се приемат като физиологични адаптационни прояви на преминаването от вътреутробен към извънутробен начин на живот. КАРДИОПУЛМОНАЛНА АДАПТАЦИЯ През интраутеринния период газообменът се осъществява чрез плацентата и фето-плацентарния кръвоток. Установяването на дишане след раждането е сложен процес, включващ редица биохимични, нервни и механични фактори. Белодробният кръвоток, наличието на сърфактант и респираторната мускулатура оказват влияние на респираторната адаптация след раждане. Непосредствено след раждането настъпват следните процеси: 1. Активация на дихателния център.

56 І Medical Magazine | март 2020

Клампирането на пъпната връв води до понижаване на кислородната концентрация, повишаване нивата на СО2 и понижаване на рН на кръвта. Това стимулира феталните аортни и каротидни хеморецептори, активира дихателния център и след физиологична апнея от около 20 -30 сек., новороденото прави първото вдишване и първото изплакване.

лодробно съдово съпротивление, повишени налягания в дясна камера и белодробните артерии, ниско налягане в ляво предсърдие, лява камера и аорта. Непосредствено след раждането белодробното съдово съпротивление спада, спада налягането в десните сърдечни кухини и се повишава налягането в ляво предсърдие, камера и аорта.

2. Освобождаване на белите дробове от течността, която ги изпълва вътреутробно (около 30 мл/кг тегло). Механичната компресия на гръдния кош при вагинално раждане изтласква около 1/3 от тази течност. След раждане гръдният кош се раздува, генерира негативно налягане и въздухът изпълва белия дроб. Пасивно вдишаният въздух замества течността.

В първите минути от живота по-ниското налягане в белодробната артерия спрямо аортата води до повишен приток на кръв в белодробната артерия през ПАК, като в първия час след раждането кръвта, постъпваща от аортата в белодробната артерия, съставлява около 50% от белодробния кръвоток.

3. Дилатация на белодробните артерии и спадане на съдовото съпротивление в белите дробове, увеличаване на белодробния кръвоток, затваряне на феталните комуникации между двата кръга на кръвообращение. Вътреутробната белодробна циркулация се характеризира с високо бе-

Артериалният канал започва да се затваря още в първите 10-15 мин., като процесът обичайно завършва до 48ия час след раждането. През този период може да възникне ляво-десен шънт, а в редки случаи и двупосочен шънт. Именно наличието на транзиторно кръвообращение може да обясни цианозата на долните крайници при новородени в първите часове

след раждане. Анатомичното затваряне на артериалния канал става до края на втората седмица при 35% от децата, а до края на осмата седмица при 85%. Анатомичното затваряне на форамен овале завършва до няколко месеца след раждането. ТРАНЗИТОРНА ПОЛИЦИТЕМИЯ Среща се при 2-5% здрави новородени деца през първите дни от живота. Свързано е с редица фактори: протичане на родовия акт, обема плацентарна трансфузия, време на клампиране на пъпната връв. АДАПТАЦИОННИ МЕХАНИЗМИ НА ТЕРМОРЕГУЛАЦИЯТА Транзиторните нарушения на топлинния баланс са свързани с особеностите на терморегулацията при новородените деца. Загубата на топлина чрез конвекция, радиация, кондукция и изпарение се дължи на по-висока степен на топлоотдаване, в сравнение с термопродукция. Това се обусловя от 3х по-голямата телесна повърхност, отнесена на кг тегло спрямо възрастните - 0.065 м2/кг. и 2 х по-висок минутен дихателен обем на кг телесна маса. Други причини за склонността на новородените деца към хипо/хипертермия е поради незрялост на терморегулаторния център и слабо развита подкожна мастна тъкан.

съдържание се променя постепенно в хода на феталното развитие. Общото водно съдържание и ЕЦТ намаляват след раждането. Процентът на ИЦТ нараства след раждането и достига най-високи стойности на 3-месечна възраст. Намаляването на ЕЦТ кореспондира със загубата на тегло до края на първата седмица след раждането. При доносени деца тази загуба е между 5-7%, докато при недоносени деца може да достигне до 15%. По-голямата загуба може да доведе до повишаване на телесната температура до 38-390С. Това състояние се нарича фебрис транзиториа. Дължи се на неадекватен внос на течности, което води до дехидратация. Наблюдава се по-често при кърмени деца. Новородено е в запазено общо състояние, със сухи лигавици, неспокойно, пие жадно вода. Състоянието преминава с повишаване приема на течности.

Транзиторна хипотермия - в първите 30 мин. след раждане кожната температура може да спадне с 0.30С за минута, като около 5-6 часа след раждане се установява хомеотермия. Транзиторна хипертермия възниква по правило на 3-5 ден след раждане. Честотата е 0.30.5%. Телесната температура може да се повиши до 38.5-390С. Най-честите причини са прегряване на детето и фебрис транзитория

МЕТАБОЛИТНА АДАПТАЦИЯ Нивата на кръвна захар намаляват през първите часове след раждането при всички новородени. Но при повечето от тях нормалните процеси на метаболитна адаптация мобилизират алтернативни източници на енергия за основните органи (напр. кетони, лактат). Когато доставянето на нутриенти през плацентата бъде прекъснато след прерязване на пъпната връв, се включват постнатални метаболитни промени, които осигуряват доставката на източници на енергия, необходими за функциониране на основните органи. След раждането нивата на инсулин се понижават, наблюдава се повишена секреция на катехоламини и глюкагон. Тези ендокринни промени стимулират основните ензими на гликогенолизата, липолизата и кетогенезата. Някои органи като бъбреците, облигатно използват глюкоза като източник на енергия, но други могат да метаболизират мазнини като алтернатива. Неонаталният мозък използва кетони по-ефективно от глюкозата. Понижените нива на кр. захар са честа находка при здрави новородени на термин, но при тях се наблюдават повишени нива на кето тела, които вероятно играят протективна роля при хипогликемията. При тези деца не се налага рутинно мониториране на кръвната захар, в случаите, когато няма клинична изява на патологични симптоми.

ВОДЕН БАЛАНС На термин общата телесна вода е около 78% от теглото, от което 44% са в екстрацделуларното пространство, 34% - в интрацелуларното, а останалите 22% са солидни тъкани. Водното

АДАПТАЦИЯ НА ОТДЕЛИТЕЛНАТА СИСТЕМА Поради функционална и анатомична незрялост на бъбреците, новороденото трудно екскретира NaCl (склонност към отоци). Непосредствено след раждането се отделя бистра,

Основен източник за топлинна енергия при новородените е кафявата мастна тъкан, която съставлява 1% от телесната маса на новороденото дете и обезпечава до 90% от енергията за термопродукция. Локализира се в областта на шията, по хода на гръбначния стълб, около бъбреци и надбъбреци. Около 10% от потребностите на новороденото от топлинна енергия се осигуряват чрез гликогенолиза.

[www.medmag.bg ] 57

ДЕРМАТОЛОГИЯ

безцветна урина, а след това може да настъпи физиологична анурия за 12-24 ч. Следващата урина е тъмножълна, богата на пикочна киселина (образува червеникава утайка). В следващите дни броят на микциите се увеличава до 10-20 х/24 ч. – светложълта. НЕОНАТАЛНА ЖЪЛТЕНИЦА Около 60% от новородените на термин и 80% от недоносените деца развиват жълтеница през първата седмица от живота. А при 10% от кърмените деца тя се задържа през първия месец. Дължи се на повишените нива на серумен билирубин, в резултат на бързото разрушаване на еритроцити. Клинично кожата и склерите са жълто оцветени от отложения в тях билирубин. Иктерът е клинично изявен при стойности над 80-90 ммол/л., това се случва обикновенно на 3-4 ден. Билирубинът достига до 200-220 ммол/л. След това нивата постепенно спадат през следващите дни, за да достигнат нормални нива до края на 2 седмица. Децата са в добро общо състояние.

Установяването на адекватно хранене и редовни изхождания е ключов момент в редуциране нивата на билирубин през първите дни. Подпомагането на кърменето е от основно значение за справяне с физиологичната неонатална жълтеница. АДАПТАЦИОННИ КОЖНИ ПРОМЕНИ – отлагането му по кожата на плода започва още от 5-ти лунарен месец. Предполага се, че той е продукт от секреторната дейност на амниона, а така също, че произхожда от обменните процеси на клетките на повърхностния кожен слой. Съдържа епидермални клетки и мазнини. Счита се, че предпазва плода от мацерация по време на вътре­утробното развитие. След раждането при доносените деца той се установява най-често по гърба и в гънките.

Erythema neonatorum е зачервяване на кожата в първите 2-3 дни след раждането. Счита се, че е свързана с незрялост на ВНС, физиологичната полиглобулия и в определени

случаи хиперемия в отговор на физични и химични фактори от околната среда.

Erythema toxicun neonatorum е макуло-папулозен обрив по лицето, тялото и крайниците на новороденото, проявяващ се през 2-3 денонощие, представен от бледа централна зона и периферно зачервяване. Касае се за алергична реакция спрямо белтъка в млякото. Според някои автори се касае за ентерална автоинтоксикация.

Comedones neonatorum – представляват малки, бели, леко надигнати възелчета по носа и брадичката, които изчезват спонтанно след 2-3та седмица. Дължат се на хормонално обусловена хиперсекреция на мастните жлези. С понятието Milia се означават бели папули по носа, бузите, челото – свръхсекреция на мастните жлези Miliaria cristalina – ретенционни кисти на потните жлези – дребно мехурчест обрив, главно по челото и скалпа. Образува се при прегряване. Хормонална криза - свързана е с преминаване на естрогени и пролактин от майката към плода през последните месеци на бременността. При някои новородени деца и от двата пола през първата седмица се установява уголемяване на млечните жлези, които стават плътни, но без зачервяване на надлежащата кожа. В някои случаи при натиск може да се отдели коластроподобен секрет. Резултат от хормонална адаптация е и наличието на стъкловиден секрет от влагалището при момичета, който в някои случаи може да бъде кръвенист. При момчета може да се се наблюдава хидроцеле - едностранно или двустранно.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alvaro, R. E. & Rigatto, H. (2005). Cardiorespiratory adjustements at birth.

In: Avery’s neonatalogy pathophysiology & management of the newborn (6th ed.) (pp. 285-303). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.

2. Debbie Fraser Askin, MN, RNC Com-

plications in the Transition From Fetal to Neonatal Life, acutecaretesting.org 3. Debbie Fraser Askin: Fetal-to-neonatal transition: What is normal and what is not? Part 1 4. Article downloaded from acutecaretesting.org 5. Hawdon JM, Postnatal metabolic ad-

58 І Medical Magazine | март 2020

aptation and neonatal hypoglycaemia, Paediatrics and Child Health (2016) 6. Lindower J, Water balance in the fetus and neonate, Seminars in Fetal&Neonatal Medicine 22 (2017) 71-75 7. Mitra S, Rennie J, Neonatal jaundice: aetiology, diagnosis and treatment, Brit-

ish Journal of Hospital Medicine, December 2017, Vol 78, No 12 8. Noah Hillman, MD, Suhas G. Kallapur, MD, and Alan Jobe, M.D., PhD Physiology of Transition from intrauterine to Extrauterine Life; Clin Perinatol. 2012 December ; 39(4): 769–783. doi:10.1016/j.

clp.2012.09.009.

9. Simon Ford S., CalvertJ. Adaptation for life: a review 10. of neonatal physiology, Anesthesia and intensive care medecine 9:3, 2008 11. 8.Н. П. Шабалов, Неонатология, том 1 Москва, МЕДпресс-информ, 2004

Новостите в медицината на БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ ДЕРМА&ЕСТЕТИКА от 13 до 15 май

Интер Експо Център отваря вратите си за 54-ото издание на международното изложение

От 13 до 15 май 2020 г. в Интер Експо Център ще се проведе за 54-ти път международното изложение за медицина БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ ДЕРМА&ЕСТЕТИКА. Високи технологии, световни новости, иновативни продукти и професионална съпътстваща програма очакват посетителите, коментират организаторите от Интер Експо Център. БУЛМЕДИКА/БУЛДЕНТАЛ/ДЕРМА&ЕСТЕТИКА 2020 ще събере на едно място български и чуждестранни специалисти, производители, вносители, представители, дистри60 І Medical Magazine | март 2020

бутори и търговци от сферите на медицината, дерматологията, денталната и естетичната медицина. През 2019 г. изложението отчете засилен интерес от български и чуждестранни компании, търговски мисии и бизнес делегации. Повече от 220 бяха участниците, сред тях компании от България, Германия, Португалия, Хърватия, Китай, Тайван, Пакистан, Румъния, Италия, Франция, Гърция, Турция, Словения, Латвия и Унгария. Представени бяха 980 бранда от 56 държави. Близо 14 000 посетители се запознаха с 280 иновации в сектора. За първи

път се проведе новата тематика ДЕРМА&ЕСТЕТИКА. Изложението се организира под патронажа на Министерството на здравеопазването в България и с подкрепата на браншовите организации – Български лекарски съюз, Български зъболекарски съюз, Съюз на зъботехниците в България, Асоциацията на денталните дилъри в България и Български фармацевтичен съюз. Всички новости за изложението може да проследите на сайта www.bulmedica.bg.

международно изложение за медицина

Б УЛ М Е Д И К А 1 3 -1 5 M A Й 2 0 2 0 bulmedica.bg

А К Ц Е Н Т И Б УЛ М Е Д И К А / Б УЛ Д Е Н ТА Л 2 0 1 9

220+

980+

280+

фирми директни изложители

бранда от повече от 56 държави

иновации от медицината и денталната медицина

13 892+ посетители

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

П. Карагьозов, Ив. Жечева, Ив. Тишков Отделение по Интервенционална Гастроентерология, Клиника по Гастроентерология "Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда" София

Ключови думи: Кистични неоплазми на панкреаса, интрадукталнa папиларнa муцинознa неоплазмa, муцинознa кистичнa неоплазмa, серозни кистична неоплазма, солиден псевтопапиларен тумор, кистичен невроендокринен тумор, ехоендоскопия.

Кистични панкреасни неоплазми Кистичните неоплазми на панкреаса, смятани в миналото като изключително редки, днес се откриват все по-често сред населението. По-високата им честота се дължи от една страна на увеличаване на познанията ни за тях и от друга страна на усъвършенстването на образните диагностични методи. Разделят се на две основни групи - муцинозни и немуцинозни. Към муцинозните кистични тумори спадат интрадукталната папиларна муцинозна неоплазма (IPMN) и муцинозни кистични неоплазми (MCN). Към немуцинозните лезии се включват серозни кистични неоплазми, солиден псевтопапиларен тумор, кистичен невроендокринен тумор на панкреаса, ретенционна киста, псевдокисти, и още над 20 нозологични единици. От изброените с най-голям малигнен потенциал са IPMN и MCN. Компютърната томография, магнитният резонанс/магнитно-резонансната холангиопанкреатография са първа стъпка за коректна оценка на панкреасна кистична лезия. Ехоендоскопията и тънкоиглената аспирационна биопсия са второ ниво изследване без индикации при всички кистични лезии. Поведението и лечението се определят от правилно поставената диагноза – наблюдение/резекция.

К

истичните неоплазми на панкреаса, смятани в миналото като изключително редки, днес се откриват все по-често сред населението във връзка с подобряване на образните методи - 3% СТ, 20% MRI/MRCP, EUS. Малки кистични лезии се откриват в приблизително 300 аутопсирани случаи, като в 3.4% от тях се установява атипизъм в епителните клетки. Много проучвания, използващи инвазивни и неинвазивни диагностични методи, показват че панкреасните кистични неоплазми се срещат в 2.5% от хората, при които липсват анамнестични данни за заболяване на панкреаса. Този процент нараства с възрастта, като при 10% от хората на възраст над 70 год. се откриват кистични неоплазми на панкреаса. Самите те се разделят на две големи групи: муцинозни лезии, включващи интрадукталните папиларни муцинозни неоплазми (IPMN) и муцинозни кистични неоплазми (MCN), както и немуцинозни лезии, в което число влизат серозни кистични неоплазми, солиден псевтопапиларен тумор, 62 І Medical Magazine | март 2020

кистичен невроендокринен тумор на панкреаса, ретенционна киста, псевдокисти, и още над 20 нозологични единици. От изброените с най-голям малигнен потенциал са IPMN и MCN. От голямо значение за терапевтичното поведение е разграничаването на кистичните неоплазми от псевдокистите на панкреаса. Клинично, кистичните неоплазми на панкреаса протичат най-често асимптомно. Малък е броят на лезиите, които се проявяват с клиника на абдоминална болка, загуба на тегло, повръщане, иктер, захарен диабет и др. ИНТРАДУКТАЛНА ПАПИЛАРНА МУЦИНОЗНА НЕОПЛАЗМА (IPMN) IPMN - преканцерозна лезия с неясна честота - 10-15%, често откривана като странична находка. Най-често се срещат във възрастта между 60-70 години, като засягат почти еднакво двата пола - 60% от мъжете и 40% от жените. Етиологията все още не е напълно изяснена. Предполага се въздействието на тю-

тюнопушенето, системната консумация на алкохол, наднорменото тегло и наличието на фамилна oбремененост. Всички етиологични фактори повлияват както възникването на IPMN, така и малигнизирането им.

IPMN е кистична неоплазма, анагажираща панкреасната дуктална система. Засягат по-често главния панкреасен канал - d. Wirsungianus, но могат да възникнат и в d. Santorini. Срещат се предимно в главата на панкреаса, като само 20% от тях засягат цялата жлеза. Това, което разграничава IPMN от MCN, е комуникациата на кистата с панкреасната каналчеста система. Типичният макроскопски вид е на дилатиран, на места до кистичност, панкреасен канал с наличие на папиларни, туморовидни епителни разраствания към лумена. Повечето тумори са единични, но могат да бъдат мултифокални или да засегнат цялата дуктална система. Характерно за заобикалящия панкреасен паренхим е наличието на

Фиг. 1 Кистични неоплазми на панкреаса – схематично представяне

лека до умерена фиброза, ацинарна атрофия, наличие на единични или множество калцификати - картина, наподобяваща хроничен обструктивен панкреатит. Известни са три основни типа IPMN на базата на техните образни и хистологични характеристики: 1. MD-IPMN (main-duct-IPMN) - на главния панкреасен канал - до 70%, разположен в главата, 70% - симптоматичен.

2. BD-IPMN (branch-duct-IPMN) - на страничните канали, всички отдели, “грозд”, 40% мултифокален, 80% - асимптомен.

3. MT-IPMN (mixed tipe-IPMN) - смесен тип.

Фиг. 2 КТ образ при md IPMN

MD-IPMN представлява сегментна или дифузна дилатация на главния панкреасен канал (MPD) над 5 мм, като се изключват други причини за обструкция на MPD. Срещат се по-често в главата на панкреаса, съставляват 15-21% от IPMN и са с висок малигнен потенциал. Приблизително при 70% от пациентите протича сипмтоматично. При bd IPMN представляват множествени кисти с диаметър над 5 мм, без солидни нодуларни формации, съдържат гъст муцинозен секрет. Той представлява 41-64% от IPMN, може да се развие мултифокално в целия панкреас и е с нисък малигнен потенциал.

Фиг. 3 Ехо-ендоскопски образ при интрадуктална папиларна муцинозна неоплазма

MT-IPMN съчетава характеристиките на md и bd IPMN. Среща се в 22-38% от случаите - висок малигнен риск, съпоставим с този при md IPMN. Обособени са 4 хистологични вида IPMN, в зависимост от вида на доминиращия епител. При md IPMN преобладава интестиналният тип епител с разностепенна дисплазия и прогресия до инвазивен карцином. При bd IPMN най-често се среща стомашният тип с нискостепенна дисплазия и рядко прогресира до карцином. При 80% от пациентите IPMN протича асимптоматично. Наличието на клинична симптоматика наподобява хроничен панкреатит: епигастрална болка в 35-79%, редукция на тегло в около 30%, иктер - 8-30% и диабет - 16-39%, като е установена взаимовръзката между появата на симптоми и малигнената трансформация. Лечение - md IPMN и смесени форми – оперативно лечение (резекция), bd IPMN диференциран подход. МУЦИНОЗНИ КИСТИЧНИ НЕОПЛАЗМИ (MCN) MCN - преканцерозни лезии с неясна честота, за-

Фиг. 4 КТ образ на MCN - дебела стена, гладък контур “orange like”, калцификати в стената

сягащи по-често женския пол (1:20 М/Ж) ,средна възраст 40-50 год. Срещат се най-често в тялото/ опашката на панкреаса. Размерите им са изключително вариабилни - от 1.5 см до 36 см, средно около 10 см. Макроскопски те биват окръглени, септирани кистични лезии, с наличие на плътна стена, съдържащи няколко изпълнени с теч[www.medmag.bg ] 63

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ност участъци, а също така могат да се срещат и като еднокамерни кисти. Патогномоничен белег при тях е наличието на периферни калцификати, наподобяващи ''черупка на яйце'' - описват се в 25% в случаите от проведен СТ. Изключително важен белег, който разграничава MCN от IPMN, е липсата на комуникация с дукталната система. Хистологично MCN се характеризират с наличието на вътрешен епителен слой, съставен от муцин-секретиращи епителни клетки и мезенхимна компонента - ''овариален тип строма'', ограждаща кистата. Според критериите на СЗО, MCN се разделят на: MCN с лека дисплазия (аденом), с умерена дисплазия (гранична неоплазма), високостепенна дисплазия (карцином in situ) и инвазивен карцином. Малигненият потенциал на MCN е по-нисък, в сравнение с IPMN - варира от 6-36%. Клинично MCN протича най-често асимптоматично. Лечение - хирургично. СЕРОЗНИ КИСТАДЕНОМИ (SCN) SCN са бавно растящи бенигнени тумори без малигнен потенцал. Представляват около 16% от резецираните кистични лезии на панкреаса. Срещат се по-често при жени на възраст около 60 год., основно в тялото и опашката на панкреаса. Макроскопски SCN са окръглени, без ясно ограничима капсула, съдържат множество малки кистични пространства - с размер до 5 мм, разделени от финни фиброзни септи. Тази морфологична характеристика придава характерния вид на лезията - като ''пчелна пита''. Друг характерен белег на SCN е наличието на централни калцификати скар (при 30% от случаите). Изхождайки от морфологичната характеристика, SCN се делят на 3 типа: тип 1. Псевдосолиден вид, микрокистичен, без наличие на скар. тип 2. Олиго-макрокистичен, без на64 І Medical Magazine | март 2020

личие на скар. тип 3. Мултилокуларен тип (von Hippel-Lindau) Хистологично SCN се състоят предимно от мономорфна епителна клетъчна популация с богата на гликоген цито­ плазма, напомняща светлоклетъчен бъбречен карцином. Клинично протича асимптоматично, често се открива като случайна находка, при провеждане на образни изследвания по друг повод. Симптоматичните пациенти могат да се оплакват от дискомфорт. Появата на други симптоми корелират с по-големи размери на SCN - иктер, палпируема маса, обструкция на ГИТ. Лечение - не се препоръчва хирургия, изключение - серозният кистаденокарцином. СОЛИДЕН ПСЕВДОПАПИЛАРЕН ТУМОР (SPN) SPN е изключително рядко образувание, описано за първи път от Frantz през 1959 год. Според съобщенията представлява между 2% и 3% панкреасни новообразувания и 0.9% до 2.7% от екзокринни панкреатични новообразувания. Засяга предимно млади жени на възраст около 30 год. В 2025% се срещат и през деца. Обикновено се откриват инцидентно в тялото/ опашката на жлезата. Често при диагноситицирането им достигат големи размери - от 5 см до 35 см, средно 9.5 см. Характерен за него е изключително бавният растеж. В зависимост от макроскопския си вид, SPN може да бъде солиден, кистичен или смесен солидно-кистичен вид. Има добре разграничим външен контур, при който често се открива наличие на вътрешни или периферни калцификати. В централната част на тумора се откриват множество папиларни разраствания. Хеморагичната некроза е честа, вследствие на която се образуват кистичните пространства. Цитологични и хистологични особености на солидна псевдопапиларна неоплазма са образуването на псев-

допапили, заобиколени от неопластични клетки, струпвания на пенести хистиоцити и на наличието на многобройни разклонени капиляри. Имунохистохимично се усановява позитивиране за виментин, S-100 протеин, CD 10, CD 56, алфа 1-антитрипсин. Голяма част от SPN са бенигнени лезии. Само при 20% от тях се наблюдава съдова и периневрална инвазия, наличие на вторична лимфаденомегалия и чернодробни метастази.

SPN протича изключително често асимптоматично и се открива като случайна находка при голяма част от пациентите. Възможно е клинично да се проявяват с тежест/болка в епигастриума, иктер, гадене, повръщане, наличие на палпируема маса. Клиничната проява се дължи на големите размери, които достига SPN, което води до притискане на съседни структури. Лечение - оперативно, резекция. КИСТИЧНА ПАНКРЕАСНА НЕВРОЕНДОКРИННА НЕОПЛАЗМА (CPEN) CPEN е рядък кистичен панкреасен тумор. Най-често високодиференциран с нисък Кi-67 пролиферативен индекс. Представлява около 8% от всички резицирани панкреасни кистични неоплазми и между 10% и 17% от всички невроендокринни тумори на панкреаса. Много често се откива като случайна находка или влиза в състава на множествената ендокринна неоплазма - MEN тип 1. Описан е и при синдрома на Hippel-Lindau. Макроскопски се представя като проста, ендокамерна киста, силно васкуларизирана или като солидна лезия с еднокамерна киста във вътрешността й - тип ''биволско око''. Изключително трудно може да се опре­дели малигненият потенциал на лезията само чрез бопсичния материал. Лечение - оперативно. ДИАГНОЗА Кистичните неоплазми на панкреаса

протичат асимптоматично или с нехарактерна клинична изява, което затруднява поставянето на диагнозата само чрез анамнестичните данни от пациента.

Фиг. 5 Схематичен и КТ образ на SCN

В основата на диагностиката стоят компютърната томография, магнитният резонанс и магнитно-резонансната холангиопанкреатография - първа фундаментална стъпка за коректна оценка на панкреасна кистична лезия. Ехоендоскопията и тънкоиглената аспирационна биопсия са второ ниво на изследване, без индикации при всички кистични лезии оператор - зависимо. Трансабдоминалната ехография често представлява първата образна модалност, използвана при оценка на състоянието на панкреаса, тъй като е широко достъпна, лесна за изпълнение и не вреди на пациента. Тя е важен скринингов метод. В опитни ръце, чрез нея може да се установи наличието на кистична лезия в панкреаса, могат да се определят нейните размери и локализация. Контрастно-усилената ехография (CUES) надгражда значително диагностичните възможности на конвенционалната ехография. Интравенозното приложение на контраст спомага както за разграничаването на солидна от кистична лезия, така и за определяне наличието на септи, нодули и папиларни разраствания. Компютърната томография - 3 фази, панкреасен протокол - все още се счита за златен стандарт за оценка на фокалните солидни лезии на панкреаса, докато кистозните тумори на панкреаса се визуализират по-добре с магнитен резонанс (MRI). Въпреки това, подобренията в СТ технологията разшириха възможностите й за оценка на панкреатичния канал и кистозни лезии, установяване на дуктална дилатация, наличие на септи и нодули, което прави тази техника подходяща не само за стадиране на кистозни злокачествени лезии на панкреаса, но и за разграничаване на доброкачествените от злокачествените лезии с точност от 71% до 84.2%.

MRI, MRCP - златен стандарт за изследване на кистозни лезии на панкреаса. Чрез него се диагностицират кистични неоплазми и комуникация на лезията с главния панкреатичен канал. Този метод за изобразяване има някои ограничения, свързани с разходите за него и възможността от възникване на артефакти, дължащи се на лоша колаборация от страна на пациента.

Фиг. 6 КТ образ на Солиден псевдопапиларен тумор (SPN)

Фиг. 7 Ендоскопски образ на п. фатери при IPMN - тип “рибя уста”

Фиг. 8 Панкреатография при md IPMN

Фиг. 9 Образ от панкреатоскопия - папиларни пролиферации при IPMN

[www.medmag.bg ] 65

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Ехоендоскопията е инвазивен метод за диагностика и има изключително важен диференциално-диагностичен аспект. Чрез EUS може да се определи локализацията на кистичната лезия нейната характеристика, връзката и с дукталната система, уни- или мултифокалност, морфологията на заобикалящият панкреасен паренхим, размерът на главния панкреасен канал и неговото съдържимо. Може да бъде оценена васкуларизацията на лезията, както и да бъде извършена контраст-усилена EUS. Диагностична точност при отдифиренциране на муцинознокистични неоплазми и IPMN от немуцинозни е до 51%. Ехо-ендоскопията с тънкоиглена аспирационна биопсия EUS - FNA (биохимичен, цитологичен, гинетичен анализ) се препоръчва, ако диагнозата би променила лечението на пациента, с изключение на лезии под 10 мм без високорискови стигми. Изследването на кистичната течност има важно диференциално-диагностично значение. Материалът се добива чрез тънкоиглена аспирационна биопсия под ехоендоскопски контрол (EUS - FNА) или чрез трансабдоминална пункция под УЗ контрол (по-висок риск за контаминация на перитонеалната кухина при пункция на муцинозни лезии). Биохимичният анализ вклюва изследване на: 1) СЕА (карцино-ембрионален антиген) - стойности над 192 ng/ml говорят в полза на муцинозна лезия (63% чувствителност, 84% специфичност), стойности под <5 ng/ml - в полза на псевдокиста, серозен кистаденом, кистичен НЕТ (50% чувствителност, 95% специфичност).

2) Амилаза - стойност под <250 u/l изклюва псевдокиста (44% чувствителност, 98% специфичност). Цитологичният анализ на кистичната течност - голяма диагностична стойност (63% чувствителност), но това изследване е ограничено поради наличието на оскъден клетъчен материал и наличие на примесите на стомашен и доуденален епител.

66 І Medical Magazine | март 2020

На макроскопско ниво „String sign“ >1 cm, >1 sec. на кистичния пунктат е най-информативен в диференциално диагностичен план между муцинозни и немуцинозни кисти. Директната пункция на стената на кистата, както и изследване за KRAS мутации (37% чувствителност, 98% специфичност) се препоръчва в определени случаи, например когато аспиратът от кистата е прекалено малък за изследване на CEA. ЕРХПГ - ЕНДОСКОПСКА РЕТРОГРАДНА ХОЛАНГИОПАНКРЕАТОГРАФИЯ Tесни индикации при диагностика на панкреасни кистични лезии. При md IPMN п. фатери има типичен ендоскопски аспект - което спомага за поставяне на диагноза до 20-55%. Извършването на панкреатография показва сегментна или дифузна дилатация на MPD, дефекти в изпълването, комуникация с MPD. Методиката позволява четкова цитология, транспапиларна биопсия с форцепс, аспирация на панкреасен сок/ мукус. Според препоръките ASGE, ЕРХПГ може да бъде полезна при подозиране на md IPMN - диагностика и характеризиране. ЕНДОСКОПСКАТА ПЕРОРАЛНА ПАНКРЕАТОСКОПИЯ (ПОП) Инвазивна методика, даваща възможност за директна визуализация на панкреасният канал. Определящ във вземането на хирургично решение при md IMPN с по-висока диагностична точност, сравнено с КАТ и MRI при определяне обема на резекция. Дава ендоскопски критерии за малигненост при md IPMN (аспект на папиларните пролиферации, структура на съдовете, спонтанни улцерации, ранимост и др.). Възможност за таргетно вземане на биопсии. Недостатъци - постпроцедурен панкреатит (10-12%), зависимост от анатомични особености на MPD (минимален д. 5 мм), затруднен/невъзможен достъп до странични канали, висока цена.

ЛЕЧЕНИЕ Важна част в лечението на панкреасните кистични тумори е предоперативната диагностика. Базирано на консенсуси поведение довежда до 60-80% хирургични резекции за бенигнени заболявания. Панкреасната хирургия има до 3% смъртност и до 30% постоперативни усложнения. Индикации за оперативно лечение при IPMN спрямо ревизиран Fukuoka консенсус (guidelines 2017y) • всички md IPMNs • всички останали IPMNs с високо рискови стигми • всички муцинозни кистични неоплазми Като високорискови стигми, налагащи резекция, се считат: • иктер • контрастираща се солидна компонента • размер на общия панкреасен канал >10 mm Като обезпокоителни белези (индикация за EUS/EUS FNA) • Киста с размер над 3 см • Задебелена, контрастираща се кистична стена • Дилатация на MPD 5-9 мм • Лимфаденопатия • Мурален нодул под 5 мм • Дистална панкреасна атрофия • Завишени стойности на Са19-9 • Нарастване на кистата с повече от 5 мм за две години Средната честота на инвазивен карцином и HGD (високостепенна дисплазия) при MD-IPMN е 61.6%. Като се имат предвид тези високи честоти на HGD / инвазивен карцином, високият процент на 5-годишна преживяемост - (31-54%) - хирургичната резекция е силно препоръчана при пациенти с md IPMN и MPD >10 mm, иктер или морален нодул.

BD-IPMN се срещат най-вече при пациенти в напреднала възраст, а годишната честота на прогресия към HGD или инвазивен рак е сравнително ниска - 1.4% до 6.9% Тези данни са

в подкрепа на консервативно поведение и проследяване при тези пациенти, които нямат високорискови стигми. АЛГОРИТЪМ НА ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА ПАЦИЕНТИТЕ С КИСТИЧНИ НЕОПЛАЗМИ НА ПАНКРЕАСА Кистична лезия с размер под 1 см CT или MRI/MRCP - на 6 месец, ако няма промяна в размера - през 2 години. Кистична лезия с размер 1-2 см - CT MRI/MRCP на 6м х 1 година, след което, ако няма промяна в размерите на лезията - проследяване през 2 години. Кистична лезия с размер над 2-3 см - EUS на 3-6 мес. - при липса на промяна в размерите - проследяване през 1 година или алтернатива с MRI/ MRCP. РАННО ОБСЪЖДАНЕ НА АГРЕСИВНА ХИРУРГИЯ ПРИ МЛАДИ ПАЦИЕНТИ, ПРИ КОИТО ИМА НУЖДА ОТ ПРОДЪЛЖИТЕЛНО НАБЛЮДЕНИЕ Американската гастроентерологична асоциация препоръчва спиране на проследяването при пациенти след 5 години, ако не се наблюдава значителна промяна, или ако киста е резецирана и е с бенигнена хистология. Това не е препоръка, която изрично е посочена в актуализациятана Fukuoka от 2017 г.

Стандартните хирургични методи на лечение при доказване на инвазивни и високодиспластични муцин-продуциращи кистични панкреасни нео­ плазми са панкреатодоуденектомия, левостранна панкреатектомия или тотална панкреатектомия с лимфна резекция. Видът на оперативната интервенция се определа в зависимост от големината, мястото и разпространението на кистичните туморите. Тоталната панкреатектомия се провежда само при млади пациенти, които могат да преживеят последващата ендокринна и екзокринна недостатъчност. Наскоро бе въведена ендоскопска аблация на кистичната лезия само с етанол или в комбинация с паклитаксел,като алтернатива на хирургичното лечение. Кистите, които са подходящи за аблация, са с размер, по-малък от 3 до 4 см и без данни за комуникация с MPD. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Познанията за панкреасните кистични неоплазми през последните години се разширяват все повече, благодарение на подобренията в образните и инвазивните диагностични възможности. Въпреки това, около 30% от лезиите остават недетермирани. След установяване на кистична лезия е необходим мул­ тидисциплирен екип, включващ гастроентеролог, хирург и рентгено-

лог, за да бъде осигурен правилен подход за лечение, предвид високата смъртност и усложнения при панкреасна хирургия. Използвани съкращения: · IPMN - интрадукталнa папиларнa муцинознa неоплазмa · md - главен панкреасен канал · md IPMN - интрадукталнa папиларнa муцинознa неоплазмa на главния панкреасен канал · bd IPMN - интрадукталнa папиларнa муцинознa неоплазмa на страничните канали · MCN - муцинозна кистична нео­ плазма · SCN - серозен кистаденом · SPN - солиден псевдопапиларен тумор · CPEN - кистична панкреасна невроендокринна неоплазма · MRI - магнитно-резонансната томография · MRCP - магнитно-резонансна холангиопанкреатография · CT - компютърната томография · EUS - ендоскопски ултразвук · ПОП - ендоскопска перорална панкреатоскопия · CUES - контраст-усилена ехография · EUS-FNА - тънкоиглена аспирационна биопсия под ехоендоскопски контрол · CEA - карциноембрионален антиген · HGD - високостепенна дисплазия

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Tanaka M, Chari S, Adsay V, Fernandez-del Castillo C, Falconi M, Shimizu M, et al. ‘International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas’. Pancreatology 2006; 6: 17–32.

2. Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Adsay V, Chari S, Falconi M, Jang JY, et al. ‘International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas’, Pancreatology 2012; 12: 183–97.

3. Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Kamisawa T, Jang JY, Levy P, Ohtsuka T, et al. ‘Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas’, Pancreatology 2017; 17 :738–53.

4. Lee CJ, Scheiman J, Anderson MA, et al. Risk of malignancy in resected cys-

tic tumors of the pancreas 3 cm in size: is it safe to observe asymptomatic patients? A multi-institutional report. J Gastrointest Surg 2008;12:234-42.

5. Thornton GD, McPhail MJ, Nayagam S, et al. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration for the diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a meta-analysis. Pancreatology 2013; 6. Thosani N, Thosani S, Qiao W, et al. Role of EUS-FNA-based cytology in the diagnosis of mucinous pancreatic cystic lesions: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 2010;55:2756-66 7. De Jong, K, Nio CY, Mearadji B, et al. Disappointing interobserver agreement among radiologists for a classifying diagnosis of pancreatic cysts using magnetic resonance imaging. – Pancreas.41; 2012 ; 278–282. 6. Farrell, JJ, Brugge WR. Intraductal papillary mu-

cin ous tumor of the pancreas. Gastrointest Endosc 14; 2002; 55:701.

8. Farrell J.J., Carlos Fernández-del Castillo Pancreatic Cystic Neoplasms: Management and Unanswered Questions Gastroenterology 144; 2013; 1303-1315.

9. Galanis, C, Zamani A, Cameron JL, et al. Resected serous cystic neoplasms of the pancreas: a review of 158 patients with recommendations for treatment. – J Gastrointest Surg. 11; 2007; 820-826.

10. Malleo, G, Bassi C, Rossini R, Manfredi R, Butturini G, Massignani M, et al. Growth pattern of serous cystic neoplasms of the pancreas: Observational study with long-term magnetic resonance surveillance and recommendations for treatment. – Gut 61; 2012; 746-51.

11. Sahani, DV, Lin DJ, Venkatesan AM,

et al. Multidisciplinary approach to diagnosis and management of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. – Clin Gastroenterol Hepatol 7; 2009; 259-69.

12. Vikas, D. and P. J. Allen. Premalignant Cystic Neoplasms of the Pancreas Seminars in Oncology 42, 2015; 70-85.

13. Yoon, WJ, Brugge WR. Pancrеatic cystic neoplasms: Diagnosis and management. – Gastroenterol Clin North Am 41; 2012; 103-182.

14. Dietrich CF, Jenssen C. Benign and malignant cystic tumors of the pancreas. In: Dietrich CF, editor. Endoscopic ultrasound - an introductory manual and atlas. 1st ed. New York: Thieme; 2006. pp. 208–22 15. Garud SS, Willingahm FF. Molecular analysis of cyst fluid aspiration in the diagnosis and risk assessment of cystic lesions of the pancreas. Clin Transl

Sci. 2012;5:102–107.

16. Hernandez LV, Mishra G, Forsmark C, et al. Role of endoscopic ultrasound (EUS) adn EUS-guided fine needle aspiration in the diagnosis of treatment of cystic lesions of the pancreas. Pancreas.

Master SS, Savides TJ. Diagnosis of solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas by EUS-guided FNA. Gastrointest Endosc. 2003;57:965–968.

17. Buscaglia JM, Shin EJ, Giday SA, et al. Awareness of guidelines and trends in the management of suspected pancreatic cystic neoplasms:survey results among general gastroenterologists and EUS specialists. Gastrointest Endosc. 2009;69:813–820.

19. Sand JA, Hyoty MK, Mattila J, et al.

Clinical assessment compared with cyst fluid analysis in the differential diagnosis of cystic lesions in teh pancreas. Surgery. 1996;119:275–280.

[www.medmag.bg ] 67

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Р. Наков, В. Герова, В. Наков Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, МУ – София

Лабораторни маркери за оценка на възпалителните чревни заболявания Възпалителните чревни заболявания (ВЧЗ), представени основно от улцерозен колит (УК) и болест на Крон (БК), са сериозно предизвикателство за пациентите, техните семейства и медицинските специалисти[1,2]. Те протичат с редуване на релапси и ремисии. Фазите на активност имат различна продължителност и могат да се утежнят с локални и системни усложнения, някои от които са животозастрашаващи[3]. Всичко това откъсва пациента от неговата среда, оказва негативно влияние върху психиката му, нарушава и затруднява социалната му активност, налага продължително лечение, което може да е причина за допълнителни здравни проблеми. ВЧЗ са социално значими заболявания, диагностиката, лечението и проследяването на които е свързано със значителни икономически и финансови загуби[1-3].

О

сновната находка при ВЧЗ е интестиналното възпаление, чиято локализация, разпространеност и тежест повлияват естествения ход на заболяванията (заедно с фактори, като възраст при диагностицирането, тютюнопушене, продължителност на заболяването, необходимост от приложение на кортикостероиди при диагностицирането и пр.) Интестиналното възпаление може да е налице дори при липса на гастроинтестинални симптоми и да е в основата на прогресивно чревно увреждане, повишена честота на инвалидизиране и влошаване качеството на живот на пациентите. Затова, от изключително значение е мониторирането на тежестта на интестиналното възпаление, за да се оцени ефикасността на провежданото лечение, да се изключат усложнения и да се предотврати прогресирането на заболяването. Сред неинвазивните тестове за диагноза и проследяване на чревното възпаление са лабораторните 68 І Medical Magazine | март 2020

маркери на възпаление. Маркерите на възпаление в периферната кръв като левкоцити, СУЕ, CRP, тромбоцити и албумин се използват ежедневно в клиничната практика за оценка на болестната активност. Освен това още няколко острофазови протеини, много цитокини и серологични маркери се изследват в тази насока. Всички тези показатели, обаче, отразяват степента на възпаление в целия организъм. Те са нискочувствителни и несигурни за оценка на чревното възпаление и не отразяват добре болестната активност[4,5]. Затова тези тестове не могат да заменят клиничните и ендоскопски изследвания. Един от най-точните и добри начини за локализиране на интестиналния възпалителен процес и оценка на неговата тежест е 111-индий левкоцитното сканиране и количеството на индий-свързаните левкоцити във фекалиите[6]. Въпреки това, излагането на радиация, четиридневното събиране на изпражнения и високата

цена правят този метод неподходящ за амбулаторно изследване. В настоящата обзорна статия ще се фокусираме върху някои от най-често използваните лабораторни маркери за оценка на чревното възпаление при ВЧЗ: C-реактивен протеин, скорост на утаяване на еритроцитите, цитокини, серумни антитела, левкоцити, тромбоцити и албумин.

C-РЕАКТИВЕН ПРОТЕИН (CRP) C-реактивният протеин е пентамерен белтък, състоящ се от пет мономера. Това е един от най-важните острофазови протеини в човешкия организъм[4]. Нормално CRP се произвежда от хепатоцитите в ниско количества (<1 mg/l). При наличие на възпаление, обаче, производството му се увеличава под влиянието на IL-6, TNF-α и IL-1β, като може да достигне стойности от 350-400 mg/l. Полуживотът на CRP е кратък (19 часа) и поради тази причина, когато стимулът престане да действа, количеството му бързо намалява[7].

Въпреки че при повечето възпалителни заболявания, в това число и ВЧЗ, CRP е с повишени стойности, съществува значителна хетерогенност в CRP отговора между пациентите с УК и БК. Докато при БК CRP отговорът е значителен, при УК той е много слаб или липсва[8]. Все още не съществува добро обяснение за тази хетерогенност. Освен това, поради генетичен полиморфизъм, около 30% от хората нямат експресия на CRP, което е и причина за липса на адекватен отговор. Съществуват съобщения, че измежду всички лабораторни маркери CRP корелира найдобре с болестната активност при IBD и найдобре разграничава IBD от пациентите с други ГИ заболявания (4). Също така, повишеното CRP може да бъде и индикатор за усложнения при БК, напр. абцес. Ниското CRP при пациенти с активна БК се свързва с локализация на болестта в илеума[9]. СКОРОСТТА НА УТАЯВАНЕ НА ЕРИТРОЦИТИТЕ (СУЕ) Скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ) е кръвен тест, който измерва скоростта, с която се утаяват червените кръвни клетки в специална вертикална тръбичка за един час. Изследването се влияе от съотношението на червените и бели кръвни клетки, плазмените белтъци и електролитния баланс. СУЕ е неспецифичен маркер и се ускорява при редица състояния: анемия, възпалителни процеси, чернодробни увреждания, туморни процеси и много други[10]. Описани си промени в СУЕ, свързани с възрастта и режима на хранене[11]. В сравнение с CRP, СУЕ се повишава по-бавно, а също е необходимо и време за нормализирането му, дори и при подобряване състоянието на пациента[11]. Едно от първите проучвания за СУЕ при ВЧЗ показва добра корелация с клиничната активност[12], която зависи от локализацията на заболяването. Корелацията на СУЕ с клиничната активност на УК и с БК, локализирана само в тънкото черво, е слаба[12,13]. Затова СУЕ е недостатъчен показател за определяне на активността при пациенти с ВЧЗ и за тяхното проследяване. ЦИТОКИНИ Наскоро проведени проучвания показват, че изследването на цитокини може да установи лек, но ескалиращ възпалителен процес на

чревната лигавица при пациенти с ВЧЗ, преди да са налице клиничната симптоматика и ендоскопските изменения[14,15].

TNFα се отделя главно от активирани макрофаги и моноцити. Въпреки че при активно IBD серумните нива на TNFα са често повишени, серумните концентрации не са увеличени постоянно и по тази причина имат ограничена стойност като сурогатен маркер за активност на ВЧЗ[7].

IL-6 е цитокин, продуциран от макрофагите и Т-клетките, който има както про-, така и противовъзпалителни свойства. При БК, IL-6 се отделя в повишени количества в засегнатата лигавица, като стойностите корелират с ендоскопската активност [16]. Докладвана е връзка между лигавичната активност на IL-8 и степента на възпаление при УК, поради което се смята, че този цитокин би могъл да е полезен в предсказването на клиничния ход при пациенти с УК в ремисия[17]. В допълнение, докладвано е че и други цитокини са повишени при IBD - IL-1β, IL-2, IL-2R, IFN-γ, IL-23, IL-27 и IL-15, но тяхната употреба като маркери на възпалителната активност изглежда ограничена, поради факта, че серумните им нива често остават в референтни граници, независимo от наличието на активно ВЧЗ[7]. Все пак понастоящем нито един от изброените цитокини не е широко достъпен в клиничната практика, а също така и нито един не е специфичен за чревното възпаление, което ограничава употребата им. СЕРУМНИ АНТИТЕЛА Анти-неутрофилните цитоплазмени антитела (ANCA) се откриват при пациенти с грануломатоза на Wegener, ревматоиден артрит, лупус[18], УК и БК[19], еозинофилен и колагенозен колит[20]. При ВЧЗ се установяват перинуклеарни ANCA (pANCA) при 20-80% от пациентите с УК и при 2-28% от пациентите с БК[18,19,21]. Въпреки това, понастоящем тези автоантитела не се свързват с патогенезата или клиничната активност/ремисията на ВЧЗ и не се изследват рутинно при диагностиката и проследяването на болните. Антителата срещу Saccharomyces cerevisiae, или т.нар. ASCA, са насочени директно срещу фосфопептидоманана – част от манaнови[www.medmag.bg ] 69

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

те молекули, изграждащи клетъчната стена на Saccharomyces cerevisiae, който е еукариотен микроорганизъм, нормален обитател на чревния тракт, но се използва и в производството на бира[22,23]. Понастоящем ролята на АSСА се свързва не толкова с патогенетични 70 І Medical Magazine | март 2020

механизми при развитието на ВЧЗ, колкото с ролята им на диагностичен маркер при УК и БК с възможности за потвърждаване на диагнозата[23]. Макар и най-характерни за ВЧЗ, АSСА могат

да се срещнат и при множество други заболявания на гастроинтестиналния тракт: интестинална туберкулоза[24], глутенова ентеропатия, първична билиарна цироза, автоимунен хепатит, така и извън него - миокарден инфаркт, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, синдром на Reiter, синдром на Бехчет и други[20], което ги прави твърде неспецифични за диагностика на ВЧЗ. Срещат се по-често при пациенти с БК (50 до 80%), по-рядко при УК (2 до 14%), и в 1-5% от здравите контроли[25]. Едновременното изследване на ASCA и pANCA може да подпомогне разграничаването на ВЧЗ от друг тип колит[26], но трудно би могло да разграничи БК от УК[27]. Други антитела, установени в серума на пациенти с ВЧЗ, са антитела срещу външно-мембранен порин (antiOmpC), антитела срещу флагелин (anti-flagellin antibodies), антитела срещу ламинарибиозид карбохидрат (ALCA), антитела срещу цитобиозид карбохидрат (ACCA), антитела срещу синтетичен манозид (AΣMA). Описа-

ните антитела се срещат при около 50% от пациентите с БК[28] и се характеризират с ниска чувствителност, но с висока специфичност. ДРУГИ ЛАБОРАТОРНИ МАРКЕРИ Другите по-често използвани лабораторни маркери за определяне на възпалителната активност са левкоцити, тромбоцити и албумин. Белите кръвни телца се повишават като част от отговора към възпалителния процес. Левкоцитозата, обаче, не е специфична за ВЧЗ и е честа находка и при други възпалителни състояния и други заболявания. Освен това, броят на левкоцитите се влияе от някои медикаменти, използвани за лечение на IBD като глюкокортикостероиди (повишават левкоцитите) или азатиоприн и 6-меркаптопурин (водят до левкопения). Броят на тромбоцитите също може да е повишен при ВЧЗ, той е по-скоро индикация, а не маркер за възпаление. Тромбоцитозата е неспецифична за възпалителния отговор, тя може да настъпи и при хеморагия.

Корелира слабо с клиничната и ендоскопска активност[29]. Албуминът е типичен пример за негативен острофазов реактант, тъй като нивата му може да са намалени по време на инфекция. От друга страна, други състояния, като малнутриция и малабсорбция, също водят до ниски албуминови нива. Други острофазови реактанти са сиаловата киселина, оромукоида, фибриногена, лактоферина, β2 микроглобулина, серумния амилоид A, α2 глобулина и α1 антитрипсина. Повечето от тези маркери не са обстойно проучени при IBD, а проведените до момента изследвания показват противоречиви резултати[4]. Освен това, ползата от приложението им при ВЧЗ е несъществена в сравнение с тази на CRP, главно поради по-дългият им полуживот. Така например, въпреки че оромусина показва добра корелация с болестната активност, петдневния му полуживот прави приложението му в клиничната практика по-неефективно[4].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, Caprilli R, Colombel JF, Gasche C, Geboes K, Jewell DP, Karban A, Loftus EV Jr, Peña AS, Riddell RH, Sachar DB, Schreiber S, Steinhart AH, Targan SR, Vermeire S, Warren BF. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol.

2005 Sep;19 Suppl A:5A-36A. 2. Диагностичен и терапевтичен алгоритъм (консенсус) на Българско научно дружество по гастроентерология. Хронични възпалителни заболявания на червата – улцерозен колит и болест на Крон. - Българска хепатогастроентерология, 2010;13(2):47-55.

3. Loftus EV, Jr., Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Gastroenterology clinics of North America. 2002 Mar;31(1):1-20.

4. Vermeire S., Van Assche G. et P. Rutgeerts. Laboratory markers in IBD: Useful, magic, or unnecessary toys? Gut 2006;55:426–31.

5. Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2005;11:1085–1091.

6. Roseth, AG, Schmidt P.N., Fagerhol M.K. Correlation between faecal ex-

cretion of indium-111-labelled granulocytes and calprotectin, a granulocyte marker protein in patients with inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol.1999; 34:50–4.

7. Desai D, Faubion WA, Sandborn WJ. Review article: biological activity markers in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:247-255.

8. Saverymuttu SH, Hodgson HJ, Chadwick VS, et al. Differing acute phase responses in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut 1986;27:809–13.

9. Florin TH, Paterson EW, Fowler EV, Radford-Smith GL. Clinically active Crohn's disease in the presence of a low C-reactive protein. Scand J Gastroenterol 2006;41:306-311.

10. Thomas RD, Westengard JC, Hay KL, et al. Calibration and validation for erythrocyte sedimentation tests.

Role of the International Committee on Standardization in Hematology reference procedure. Arch Pathol Lab Med. 1993;117:719–23.

11. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448–54.

12. Sachar DB, Smith H, Chan S, et al.

Erythrocytic sedimentation rate as a measure of clinical activity in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. 1986;8:647–50.

13. Sachar DB, Luppescu NE, Bodian C, et al. Erythrocyte sedimentation as

a measure of Crohn’s disease activity: opposite trends in ileitis versus colitis.

J Clin Gastroenterol. 1990;12:643–6.

14. Yamamoto T, Umegae S, Kitagawa T, et al. Systemic and local cytokine production in quiescent ulcerative colitis and its relationship to future relapse: a prospective, pilot study. Inflamm Bowel Dis 2005;11:589–96.

15. Meresse B, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Low ileal interleukin 10 concentrations are predictive of endoscopic recurrence in patients with Crohn’s disease. Gut 2002;50:25–8.

16. Reimund JM, Wittersheim C, Dumont S, Muller CD, Kenney JS, Baumann R, Poindron P, Duclos B. Increased production of tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 by morphologically normal intestinal biopsies from patients with Crohn's disease. Gut 1996;39:684-689.

17. Imada A, Ina K, Shimada M, et al. Coordinate upregulation of interleukin-8 and growth-related gene product-a is present in the colonic mucosa of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2001;36:854–64.

18. Манолова И. Антинеутрофилни цитоплазмени антитела при пациенти със системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит. [Дисертация]. Стара Загора: Тракийски университет; 2004.

19. Israeli E, Grotto I, Gilburd B, Balicer RD, Goldin E, Wiik A, et al. Anti-Saccha-

romyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease. Gut. 2005 Sep;54(9):1232-1236.

20. Vernier G, Sendid B, Poulain D, Colombel JF. Relevance of serologic studies in inflammatory bowel disease. Current gastroenterology reports. 2004 Dec;6(6):482-487.

21. Манолова И, Спасова З, Кадиян Х, Алтънкова И. Антитела срещу неутрофилни цитоплазмени антигени (АНЦА) при хронични възпалителни заболявания ва червата. Съвр Мед.

1996;ХLVII(1):16-19.

22. Quinton JF, Sendid B, Reumaux D, Duthilleul P, Cortot A, Grandbastien B, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut. 1998 Jun;42(6):788-791.

23. Великова Ц. Проучване на имунологични параметри, характеризиращи чревното възпаление, с оглед внедряване на нови показатели за диагноза и следене на клиничния ход при хронични възпалителни чревни заболявания. [Дисертация]. София: Медицински университет – София; 2014.

24. Ghoshal UC, Ghoshal U, Singh H, Tiwari S. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibody is not useful to differentiate between Crohn's disease and in-

testinal tuberculosis in India. Journal of postgraduate medicine. 2007 JulSep;53(3):166-170.

25. Rieder F, Fiocchi C. Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease Current knowledge and future perspectives. Journal of Crohn's & colitis. 2008 Dec;2(4):279-290 26. Reese GE, Constantinides VA, Simillis C, Darzi AW, Orchard TR, Fazio VW, et al. Diagnostic precision of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies and perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease.

The American journal of gastroenterology. 2006 Oct;101(10):2410-2422.

27. Iskandar HN, Ciorba MA. Biomarkers in inflammatory bowel disease: current practices and recent advances.

Transl Res. 2012. Apr;159(4):313-325.

28. Mendoza JL, Abreu MT. Biological markers in inflammatory bowel disease: practical consideration for clinicians.

Gastroenterologie clinique et biologique.

2009 Jun;33 Suppl 3:S158-173.

29. Cellier C, Sahmoud E, Frougel E, Adenis A, Belaiche J, Bretagne J, Florent C, Bouvry M, Mary J, Modigliani R, the Groupe d´Etudes Therapeutiques`des Afflections Inflammatoires Digestives. Correlations between clinical activity, endoscopic severity, and biological parameters in colonic or ileocolonic Crohn´s disease.A prospective multicenter study of 121 cases. Gut. 1994;35:231-235.

[www.medmag.bg ] 71

КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

¹А. Николов, ²М. Цекова, ²К. Костов ¹Научно-изследователски институт, МУ - Плевен ²Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести“, МУ - Плевен

Серумни маркери на сърдечния екстрацелуларен матрикс (кардиална колагенова обмяна) при болни с есенциална хипертония и сърдечна недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване

Есенциалната хипертония е една от най-често срещаните причини за сърдечна недостатъчност. Добре известно е, че при изследването на клетъчната и молекулярната биология на сърдечната недостатъчност, фокусът е насочен към кардиомиоцитната дисфункция. Сърдечната недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване (СНгпФИ) представлява синдром, който се характеризира със следните критерии: 1. ЛКФИ% - 4049%; 2. Симптоми и/или признаци на сърдечна недостатъчност; 3. Повишени нива на натриуретични пептиди и поне един допълнителен критерии: a) значима структурна сърдечна болест (ЛКХ/↑ЛП) и/или b) диастолна дисфункция. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) са основните типове колаген, които изграждат кардиалният екстрацелуларен матрикс. Биомаркерите, коит проследяват тяхната обмяна са: (a) N-терминален пропептид на колаген тип III (PIIINP) - маркер за колагенова тип III синтеза; (b) C-терминален пропептид на колаген тип I (PICP) - маркер за колагенова тип I синтеза; (c) N-терминален пропептид на колаген тип I (PINP) - маркер за колагенова тип I синтеза; (d) C-терминален телопептид на колаген тип I (ICTP) - маркер за колагенова тип I деградация.

ВЪВЕДЕНИЕ Сърдечният екстрацелуларен матрикс (ЕЦМ) е една динамична, метаболитно активна структура, която играе независима и важна роля в прогресията на сърдечната недостатъчност. Сърдечният ЕЦМ включва мрежа от фибриларен колаген, базална мембрана и протеогликани. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) осигуряват структурния интегритет на граничещите кардиомиоцити. Повишеното натрупване на фибриларен колаген, или фиброза, се наблюдава при множество патологични състояния. Проучванията в областта на хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) ясно демонстрират, че екстрацелуларните ензими за колагенова деградация (наричани матриксни металопротеа72 І Medical Magazine | март 2020

зи или ММР), се срещат в повишени нива в миокарда на болни с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) (1a). ЛИТЕРАТУРНИ ДАННИ Съединителнотъканните протеинни компоненти - еластин и колаген, са основни струкурни елементи на ЕЦМ и играят важна роля в съдовата функция както в норма, така и при патологични процеси. При сърдечната недостатъчност се наблюдава процес, наречен миокардно ремоделиране. Този процес включва два главни етапа на клетъчно ниво: (a) Хипертрофия, дисфункция, и смърт на кардиомиоцити и (b) Повишено отлагане на колаген и последваща лезия на ЕЦМ, често описвано

с недостатъчно пълния термин „миокардна фиброза“. В голяма степен тя е свързана с повишена колагенова обмяна и ускорено и нарушено образуване и натрупване в миокарда на колаген тип I и III, регулирани от MMP-1,2,3,8,13 и TIMP-1. Сърдечният ЕЦМ е смятан дълго време за релативно инертен, подпомагащ скелет на миоцитите и съдовете на сърцето. Сега се знае, че сърдечният ЕЦМ е една динамична, метаболитно активна структура, която играе независима и важна роля в прогресията на сърдечната недостатъчност (1b). Оценката на кардиалната колагенова обмяна посредством определянето на биологични маркери е полезно средство за мониторирането на ремоделирането и фиброзата на

сърдечната тъкан както в експериментални модели, така и при клинични проучвания[2]. Последните постижения в проучванията в областта на биомаркерите при сърдечна недостатъчност (СН) предполагат наличието на нови и обещаващи индикатори, които спомагат на традиционните методи за оценка на засегнатите пациенти. Такива са биомаркерите на колагеновата тип I и тип III обмяна. С големия брой биомаркери, които са налични в момента или скоро ще бъдат на разположение в клиничната практика, ще бъде възможно по-доброто разбиране на патогенезата на СН, нейната ранна диагноза и прогноза, както и фокусирането на бъдещи терапии към това заболяване[3]. ЦИРКУЛИЛАРАЩИ КОЛАГЕНОВИ БИОМАРКЕРИ И СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Типовете актуални маркери на колагеновата тип I и тип III обмяна с практическа стойност и значение са следните четири вида: C-терминален пропептид на колаген тип I (PICP) Серумен карбокси-терминален пропептид на проколаген тип I (PICP) се генерира по време на извънклетъчната конверсия на проколаген тип I в колаген тип I от костния ензим морфогенетичен протеин-1 или проколаген карбокси-терминална протеиназа. Нетното освобождаване от сърцето в кръвообращението на PICP е наблюдавано при сърдечна недостатъчност, което предполага сърдечен произход на системния PICP при този синдром. Серумните PICP са свързани с тежестта на СНрФИ и със смъртността при СНзФИ и СНрФИ. От интерес е съотношението PICP към серумна PIIINP при малигнени камерни аритмии при СН.

N-терминален пропептид на колаген тип III (PIIINP) Повечето серумни PIIINP се генерират по време на извънклетъчната конверсия на проколаген тип III до колаген тип III от ензима проколаген аминотерминал протеиназа. Серумната концентрация на PIIINP корелира с тежестта на СН. В допълнение, намаляването на степента на колагенова обемна фракция в СН пациенти, лекувани със спиронолактон се придружават и от намаляване и на серумния PIIINP. Серумните PIIINP са свързани с тежестта и прогнозата при СН, независимо от ФИ%.

N-терминален пропептид на колаген тип I (PINP) PINP е маркер за синтеза на колаген тип I. Пропептидите от проколаген тип I се получават от колаген тип I. Този прекурсор съдържа кратка сигнална последователност и пептиди за удължаване на терминалната част: амино-краен пропептид (PINP) и карбокси-краен пропептид. Тези пропептидни разширения се отстраняват от специфични протеинази преди образуването на колагеновите молекули. И двата пропептида могат да бъдат открити в циркулацията и тяхната концентрация отразява скоростта на синтеза на колаген тип I. PINP може да бъде детектиран в циркулацията като "интактна" или тримерна молекула и мономер. В сравнение с контролните лица, PINP не се различава значително при пациентите с ХКМП, със СН и при пациентите с хипертония със или без запазена ФИ%.

C-терминален телопептид на колаген тип I (ICTP) Колагеновото кръстосано свързване определя устойчивостта на колагеновите влакна към деградация от матриксни металопротеинази (MMP). Поради това колкото по-стабилна е мрежата от колагенови тип I влакна, толкова е по-малко разцепването на пептиден колаген тип I телопептид (CITP) от ензим MMP1. По този начин отношението IСTP/MMP-1 е свързано обратно пропорционално със стабилността на миокарндата колагенова мрежа. Отношението IСTP/MMP-1 е независимо свързано с риска от хоспитализация за СН. Комбинацията от ниско отношение IСTP към MMP-1 и високи PICP нива идентифицира СН пациентите с най-висок риск. Представените тестове за циркулиращи биомаркери на миокардната интерстициална фиброза имат някои ограничения. Те не са напълно специфични за сърцето, и промените в техните концентрации могат да представляват интегрирани аномалии на сърдечно-съдовата система, както и и/или влияние на съпътстващи заболявания, засягащи метаболизма на колаген. РЕМОДЕЛИРАНЕ НА МИОКАРДНИЯ ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН МАТРИКС ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Сърдечният ЕЦМ включва мрежа от фибриларен колаген, базална мембрана и протеогликани. Миокардните фибриларни колагени (колаген тип I и тип III) осигуряват структурния интегритет на граничещите кардио[www.medmag.bg ] 73

КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

миоцити, осигурявайки по този начин възможността миоцитното съкращение да се предаде в цялостна ЛК помпена функция. Поради това патологични промени в структурата на миокардния колаген може да доведат до механизъм, допринасящ за прогресивна ЛК дилатация и ремоделиране, които са в основата на развитието на хроничната сърдечна недостатъчност[4]. Повишеното натрупване на фибриларен колаген, или фиброза, се наблюдава при множество сърдечни заболявания. Важно е да се подчертае, че т.нар. „заместителна фиброза” е най-често краен процес. Последните проучвания в областта на ХСН ясно демонстрират, че екстрацелуларните ензими за деградация (наричани матриксни металопротеази ММР), се срещат в миокарда на болни с ХСН[5]. Маркери за колагенова тип I и III синтеза са: Проколаген тип III амино-терминален пептид (PIIINP), Проколаген тип I карбокси-терминален пептид (PICP), Проколаген тип I амино-терминален пептид (PINP) и Карбокситело пептид I (CITP). Ензими за колагенова деградация са: Матриксна металопротеаза тип 1(MMP-1), Матриксна металопротеаза тип 2(MMP-2), Матриксна металопротеаза тип 9 - (MMP-9), като важна роля в процеса играят и тъканен инхибитор на матриксна металопротеаза тип 1 - (TIMP-1), както и натриуретичните пептиди - (BNP и NT-proBNP) - маркери за диагностициране и мониториране на сърдечна недостатъчност[6]. Оценката на сърдечната колагенова обмяна посредством определянето на биологични маркери е полезно средство за мониторирането на ремоделирането и фиброзата на сърдечната тъкан[7,8]. Поради тази причина са разгледани следните научно-изследователски и клинични проучвания обект на които е колагеновата тип I и III обмяна при сърдечна недостатъчност: • Martos et al., 2009[9] установяват, че серумните маркери на колагеновата обмяна са предиктори за диастолна дисфункция и СНзФИ. Матриксна металопротеаза 2 (ММР-2), ензим отговарящ за колагеновата деградация е най-сенситивен и специфичен биомаркер за идентификацишта на СНзФИ. Интересно, MMP-2 превъзхожда BNP, най-широко изполваният биохимичен маркер за диагнозата на СНзФИ. Авторите откриват също така, че комбинирането на MMP-2 с BNP може да бъде изполвано за подобряване на позитивната предиктивна или негативната предиктивна сила 74 І Medical Magazine | март 2020

•

•

•

•

•

на определянето на СНзФИ. Докато маркерите за сърдечна фиброза са по-малко ефективни за определяне на цялостната диастолна дисфункция, PICP е много силен предиктор за диастолно пълнене по „рестриктивен тип”, най-тежката форма на диастолна дисфункция. Тези резултати п одкрепят изключително важната роля на маркерите на колагеновата обмяна в диагнозата на СНзФИ и тежка диастолна дисфункция.

Klappacher G. et al.,[10] намират при болни с ХСН със систолна дисфункция, че серумните нива на маркера за колагенова синтеза, проколаген тип III амино-терминален пептид (PIIINP), е значимо свързан с морталитета. Съществуват данни, че при пациентите с хипертония, колагеновата синтеза е повишена, а деградацията - намалена. В своето проучване Diez, 2007[11] показват, че биологичните маркери на сърдечната колагенова синтеза са повишени, а маркерите за деградация са понижени при сърдечна недостатъчност, предполагайки акумулация на кардиален колаген. Авторите наблюдават значимо повишение в нивата на колаген тип III синтеза, но няма промяна в колаген тип I, определян от PINP и PICP нивата. В изследването, пациентите с ХСН, серумните PIIINP концентрации са по-високи отколкото в контролите, което в съответствие с предишни данни Host N et al.,[12]. Нещо повече, серумните PIIINP концентрации са независими предиктори за смъртността. За разлика от това, серумните нива на PICP и PINP не са свързани със смъртността. Отсъствието на промени в колаген тип I маркерите в изследваните пациенти с ХСН е в съответствие с резултатите на Schwartzkopff et al., 2002, който не наблюдава повишение на PICP нивата при пациенти с ДКМП vs. контроли[13]. По същия начин Lombardi et al., 2003 показва повишение в PIIINP нивата, без промени в PINP и PICP нивата при пациенти с ХКМП, в сравнение с контролите[14]. Заедно с повишение на нивата на маркерите за колагенова синтеза, резултатите на авторите предполагат, че колагеновата деградация е по-бавна при пациентите с ХСН, което води до сърдечна фиброза. Резултатите от предшестващите изследвания са неубедителни. Резулта-

•

•

•

•

•

•

тите на авторите показват повишени нива на MMP1, TIMP1 отчетливо повишение на MMP1/TIMP1 отношение интерпретирано като нарушен баланс с предоминиране на колагенолитична активност при лекостепенна към умерена ХСН[13]. По същия начин изявата на TIMP1 и MMP1 mRNA са повишени при пациенти с декомпенсирана СН vs. стабилна СН, Barton et al., 2003[15]. От друга страна, при тежка ХСН, каквито са случаите на авторите Spinale et al., 2000[16] и в съответствие с техните предишни резултати, миокардната концентрация на MMP1 е понижена, и сърдечната експресия на TIMP транскриция и протеини е също значително понижена, Li Y Feldman et al.,[17]. Асоциирана с редукцията на TIMP1 нивата както при неисхемична, така и при ИКМП, абсолютната редукция в MMP1/TIMP1 отношението също се наблюдава, Spinale F. et al., 2000[18]. Проучвания показват, че дефицитът на TIMP1 усилва ЛК ремоделиране след миокарден инфаркт при мишки, Creemers E., 2003[19]. Освен това, проучвания, базирани на експериментална сърдечна недостатъчност, откриват времезависима промяна на активността на ММР при прогресирането на на ХСН, Spinale F. Et al., 1998[20]. Едновременното понижение на MMP1 и TIMP1 нивата води до MMP1/TIMP1 отношение и в двете субгрупи от пациенти с ХСН подобно на това в контролната група. Това може да бъде в резултат на адаптивен процес, за да се повиши MMP активността[18]. Той може също така да отразява невъзможност на миокарда да нормализира повишения стрес върху стената след започването на сърдечната декомпенсация, Janicki J. et al. 2004[21]. Авторите Yiliang Su et al., 2017 изследват връзката между серумните нива на ламинин, колаген тип IV и проколаген III N-терминален пептид и прогресията на интерстициална белодробна болест в ретроспективно проучване, обхващащо 162 случая на идиопатична пулмонална фиброза и 161 случая на болести на съединителната тъкан и 160 здрави контроли. Серумните LN, IVC, PIIINP, са значимо повишени при пациентите с идиопатична пулмонална фиброза или болести на съединителната тъкан, в сравнение със здра-

•

•

•

•

ви контроли (р < .05) и са още повече увеличени при случаите с остра екзацербация (р < .05)[22]. Авторите M. Batlle et al., 2016 предоставят данни за използването на серумните нива на високосензитивен тропонин T, галектин-3 и C-терминален пропептид на тип I проколаген в проследяване на пациенти със сърдечна недостатъчност с редуцирана фракция на изтласкване: сравнвние на разтворим AXL и BNP. Hs-TnT нивта корелират с клиничните характеристики за напреднала ХСН. Пациентите в по-високият квартил на BNP, hs-TnT, CICP и sAXL имат повишен риск от клинично събитие[23]. В проучването RELAX Trial Substudy през 2015 г. (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure) е изследван Галектин-3 при СНсФИ. Резултатите показват, че Gal-3 нивата са свързани с възрастта и тежестта на бъбречната дисфункция. При манифестирана СНзФИ, Gal-3 се свързва с тежестта на бъбречната дисфункция[24]. Циркулиращите маркери на колаген тип I, III, и IV при пациенти с дилатативна кардиомиопатия (ДКМП) и връзките с миокардната колагенова експресия са проучени от Kazuya Nagao et al., 2018. Анализирани са при 80 пациенти с ДКМП CITP, PIIINP, и P4NP 7S. CITP и PIIINP обратно корелират с гломерулно филтрационно ниво (GFR) (r =−0.41, P<0.001 and r =−0.32, P = 0.004); P4NP 7S корелира с B‐тип натриуретичен пептид (r = 0.32, P = 0.003) и γ‐ glutamyltransferase (r = 0.38, P<0.001). При 33 пациенти с ендомиокардна биопсия, миокардният колаген тип I и III mRNA експресия корелира с LV end‐diastolic volume index (r = 0.42, P = 0.02 and r = 0.54, P = 0.002), докато миокардната колаген тип IV mRNA експресия не корелира а LV end‐ diastolic volume index или с фракцията на изтласкване. Всеки КДП не корелира с мио­кардната експресия на съответната им mRNA. Изследването показва, че CITP, PIIINP, и P4NP 7S не отразяват миокардната колагенова mRNA експресия, а вероятно екстракардиална органна увреда при сърдечна недостатъчност[25]. Прогностичната стойност на колагеновите биомаркери за сърдечна недостатъчност със и без съхранена фракция на изтласкване е разгледана в MESA (Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis) през 2018 г. Изследвани са проби на мултиетнически пациен[www.medmag.bg ] 75

КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ти 3187, на възраст от 45 до 84 години, без сърдечно-съдово заболяване. Изследвани са начали серумни PIIINP и ICTP концентрации чрез радиоаимуноанализ. Случаите на СН са разделени на такива като СНрФИ (HFrEF; EF <45%) и СНзФИ (HFpEF; EF ≥45%). Нито ICTP или PIIINP значимо предсказват поява на СНрФИ. Честотата на появата на СНзФИ за 100 субекта за 13 години е 1.65 за PIIINP срещу 3.00 за PIIINP (P=0.002) в модел 1 и съответно 1.45 срещу 2.59 (P=0.003) в модел 2. За ICTP е 1.79 срещу 3.64 (P = 0.002) в модел 1 и 1.58 срещу 3.12 (P = 0.002) в модел 2. Високите нива на циркулиращи ICTP и PIIINP като колагенови биомаркери се асоциират със СНзФИ, а не със СНрФИ[26].

• Връзката между проколаген тип III амино терминален пептид и миокардна фиброза при хипертоници с и без ЛКХ е изследвана от авторите CS Moreira et al., 2015. Резултатите показват, че повишените нива на PIIIP показват, че тип III колагеновата синтеза се повишава при хипертониците, особено при тези с ЛКХ, загатвайки, че уврежданията на сърцето при артериална хипертония 76 І Medical Magazine | март 2020

са резултат не само на хипертрофиралата ЛК мускулатура, но също и на повишено колагеново отлагане в камерната стена и около коронарните съдове. Следователно, измерването на серумен PIIIP може да бъде полезно за неинвазивна оценка на миокардното ремоделиране при артериална хипертония[27].

• Официален научен рапорт на American Heart Association (АНА) през 2017г. разглежда ролята на биомаркерите за превенция, оценка и лечение на сърдечната недостатъчност. Като значими са посочени натриуретичните пептиди, разтворимият супресор на туморигеницитет-2, кодиран от ST2-ген, високочувствителен тропонин, галектин-3, среднорегионален проадреномедулин, цистатин-C, интерлевкин-6, прокалцитонин, и други. Въпреки това, съществува нужда от по-детайлна оценка и нови маркери за ранно определяне на терапевтични стратегии[28].

• Авторите Michalski В et al., 2017 проучват връзката между диастолна дисфункция и селектирани биомаркери на колагеновата обмяна при сърдечна недостатъчност със

запазена и редуцирана фракция на изтласкване. Включени са 62 пациенти със сърдечна недостатъчност. Установява се силна негативна корелация на PIIINP и стрейн в групата със СНрФИ (r = 0.74, p = 0.005), и само умерена негативна корелация в групата със СНзФИ (r = 0.55, p = 0.02). При пациентите със СНрФИ, се установява умерена негативна корелация между началните нива на галектин-3 и стрейн (r = 0.59, p = 0.03). В заключение, PIIINP показва силна негативна корелация с ЛК-стрейн[29]. ДИСКУСИЯ Последните постижения в проучванията в областта на биомаркерите при сърдечна недостатъчност предполагат наличието на нови и обещаващи индикатори, които биха могли да помогнат на традиционните методи за оценка на засегнатите пациенти. С големия брой биомаркери, които в момента са налични, или скоро ще бъдат на разположение в клиничната

парктика, ще бъде възможно осъществяването на по-добро разбиране патогенезата на СН, нейната ранна диагноза и прогноза, както и фокусирането на бъдещи терапии към това заболяване. При сърдечната недостатъчност, вероятно промените в колагеновият търновър настъпват в ранен стадий на заболяването, още преди сърдечната недостатъчност да е клинично детектирана. Значима част от случаите на сърдечна недостатъчност със съхранена и гранично потисната ФИ% (СНзФИ) и (СНгпФИ) се дължат на диастолна дисфункция, често вследствие на хипертензивно-съдова болест. СНзФИ заема приблизително 20-50% от всички случаи на сърдечна недостатъчност в клиничната практика. В много случаи диагнозата на този тип сърдечна недостатъчност в клиничната практика представлява предизвикателство заради влиянието на различни технически, физиологични фактори или наличието на пред-

сърдно мъждене, често изискващо акуратна дефиниция на диастолната дисфункция. Това води до необходимостта от търсенето на нови и актуални биомаркери за оценка на тези пациенти. ИЗВОДИ Изследването на обмяната на колагеновите тип I и III биомаркери на кардиалния ЕЦМ при пациентите със сърдечна недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване би помогнало за: • Установяване на ранни имунологични маркери за диагноза, прогноза и мониториране на сърдечната недостатъчност с гранично потисната фракция на изтласкване с причина есенциална хипертония.

• По-доброто разбиране на ролята на колагеновия тип I и III метаболизъм в патогенезата на ХСН.

• Фокусиране на бъдещи терапевтични възможности за повлияване на ХСН, засягащи кардиалната ЕЦМ обмяна.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Rossi MA, Abreu MA, Santoro LB. Connective tissue skeleton of the human heart: a demonstration by cell-maceration scanning electron microscopic methods. Circulation.

1998;97:934 –935.

2. Spinale FG, Coker ML, Thomas CV, Walker JD, Mukherjee R, Hebbar L. Time-dependent changes in matrix metalloproteinase activity and expression during the progression of congestive heart failure: relation to ventricular and myocyte function. Circ Res. 1998;82:482– 495.

3. Douglas L. Mann, MD; Francis G. Spinale, MD, PhD. Activation of Matrix Metalloproteinases in the Failing Human Heart Breaking the Tie That Binds, (Circulation. 1998;98:1699-1702.)

4. Alla F. Early changes in serum markers of cardiac extra-cellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type II diabetes, The European journal of Heart failure, 8 (2006) 147, 147-153 5.

Nicoloff G, S.Baydanoff, N.Stanimirova, Ch.Petrova, P.Christova.

Relationship between elastin-derived peptides and the development of diabetic microvascular complications - a longitudinal study in children with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus, General Pharmacology, 35,2000,2,59-64 6. A.Nikolov, I. Tsinlikov, G. Nicoloff, I. Tsinlikova, A. Blazhev. Serum anticollagen type IV IgM antibodies and development of microvascular complications in diabetics with essential hypertension.

7. Nikolov A., Tsinlikov I., Tsinlikova I., Nicoloff G., Blazhev A., Garev A., Serum anti-collagen type IV IgM antibodies and development of diabetic nephropathy in diabetics with essential hypertension. Central European Journal of Immunology 2016; Vol. 41, Issue 1, 2016, 86-92 8. A. Nikolov , I. Tsinlikov, I. Tsinlikova, G. Nicoloff, A. Blazhev, A. Garev, Abnormal levels of age-elastin derived peptides in sera of diabetic patients with arterial hypertension, Central European Journal of Immunology, Vol. 39, Issue 3, 2014, IF- 0,38 9. Ramón Martos, John Baugh, Mark Ledwidge, Christina O'Loughlin, Niamh F. Murphy,1 Carmel Conlon, Anil Patle, Seamas C. Donnelly, Kenneth McDonald1. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use of markers of collagen turnover. Eur J Heart Fail. 2009 Feb; 11(2): 191–197.

10. Klappacher G, Franzen P, Haab D, et al. Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis. Am J Cardiol 1995;75:913– 918.

11. Javier Díez. Mechanisms of Cardiac Fibrosis in Hypertension. Volume9, Issue7, 2007, Pages 546-550.

12. Host N, Jensen L, Bendixen P, Jensen S, Koldkjaer O, Simonsen E. The aminoterminal propeptide of type III procollagen provides new information on prognosis after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;76:869– 873.

13. Schwartzkopff B, Fassbach M, Pelzer B, Brehm M, Strauer B. Elevated serum markers of collagen degradation in patients with mild to moderate dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2002;4:439–44.

14. Lombardi R, Betocchi S, Losi M, et al. Myocardial collagen turnover in hypertrophic cardiomyopathy.

Circulation 2003;108:1455– 60.

15. Barton P, Birks E, Felkin L, Cullen M, Koban M, Yacoub M. Increased expression of extracellular matrix regulators TIMP1 and MMP1 in deteriorating heart failure. J Heart Lung Transplant 2003;22:738–44.

16. Spinale F, Coker M, Heung L, et al.

A matrix metalloproteinase induction/ activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation 2000; 102:1944– 9.

17. Li Y, Feldman A, Sun Y, McTiernan C. Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in the failing human heart. Circulation 1998;98:1728– 34.

18. Spinale F, Coker M, Bond B, Zellner J. Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart: a potential therapeutic target. Cardiovasc Res 2000;46:225– 38.

19. Creemers E, Davis J, Parkhurst A, et al. Deficiency of TIMP-1 exacerbates LV remodeling after myocardial infarction in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H364– 71.

20. Spinale F, Coker M, Thomas C, Walker J, Mukherjee R, Hebbar L. Time-dependent changes in matrix

metalloproteinase activity and expression during the progression of congestive heart failure: relation to ventricular and myocyte function. Circ Res 1998;82:482–95.

21. Janicki J, Brower G, Gardner J, Chancey A, Stewart JJ. The dynamic interaction between matrix metalloproteinase activity and adverse myocardial remodeling. Heart Fail Rev 2004;9:33–42.

22. Yiliang Su, MD, HongyanGu, MD, Dong Weng, PhD, Ying Zhou, PhD, Qiuhong Li, MD, Fen Zhang. Association of serum levels of laminin, type IV collagen, procollagen III N-terminal peptide, and hyaluronic acid with the progression of interstitial lung disease.

Medicine (Baltimore). 2017 May; 96(18): e6617.

23.M.Batllea,B.CamposbM.FarrerocM. CardonacB.GonzálezdM.A.CastelcJ. OrtizcE.RoigeM.J.PulgarínaJ. RamírezfJ.L.BedinidM.SabatéaP.García de Frutosg1F.Pérez-Villac1Use of serum levels of high sensitivity troponin T, galectin-3 and C-terminal propeptide of type I procollagen at long term followup in heart failure patients with reduced ejection fraction: Comparison with soluble AXL and BNP. December 2016, Pages 876-882.

24. A RELAX Trial Substudy (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure)JACC: Heart Failure Volume 3, Issue 3, March 2015 DOI: 10.1016/j.jchf.2014.10.009 Galectin-3 in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

25. Kazuya Nagao. ESC Heart Failure 2018; 5: 1044–1051. Published online 1 October 2018 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/ ehf2.12360.

26. Predictive Value of Collagen Biomarkers for Heart Failure With and Without Preserved Ejection Fraction: MESA (Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis). Journal of the American Heart AssociationVol. 7, No. 5, 2018.

27. Carlos dos Santos Moreiraa, Fátima Serejob Paula Alcântaraa, Vítor Ramalhinhoa, J.BrazNogueiraa.

Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Sheryl L. Chow. Circulation. 2017;135:e1054– e1091.

Revista Portuguesa de Cardiologia. Volume 34, Issue 5, May 2015, Pages 309-312.

28. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Sheryl L. Chow.

Circulation. 2017;135:e1054–e1091 29. Błażej Michalski, Przemysław Trzciński, Karolina Kupczyńska, Dawid Miśkowiec, Łukasz Pęczek, Barbara Nawrot, Piotr Lipiec, Jarosław D. Kasprzak. The differences in the relationship between diastolic dysfunction, selected biomarkers and collagen turn-over in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Cardiol J 2017;24(1):35-42.

[www.medmag.bg ] 77

КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Л. Лозанов, д.м. Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда Болница - София

Диагностицирането и лечението на диабетната невропатия: твърде бавно и твърде късно Диабетна периферна невропатия е най-честото хронично усложнение на диабета. Тя е често усложнение при диабет тип 1 и тип 2, като 26% от хората с диабет тип 2 имат данни за увреждане на периферните нерви към момента на диагностициране на диабета. Автономната невропатия, също така, е често и недостатъчно диагностицирано усложнение. Както соматичната, така и автономната невропатия са свързани с повишена смъртност. Това представлява значително предизвикателство за клиницистите, тъй като често тя се диагностицира късно, когато пациентите вече имат напреднали усложнения. Лечението на болезнената диабетна полиневропатия е трудно и намалява симптомите с около 50% в най-добрия случай. Различните стратегии за лечение включват няколко елемента, като контрол на нивата на кръвната захар, предотвратяване на нараняванията и контрол на болезнените симптоми.

Д

иабетните невропатии са най-разпространените хронични усложнения на диабета. Тази разнородна група състояния засяга различни части на нервната система и се представя с различни клинични прояви. Ранното разпознаване и подходящо лечение е важно поради редица причини. Диабетната невропатия е диагноза на изключване, а недиабетичните невропатии също могат да са налице при пациентите с диабет. До 50% от ДПНП могат да бъдат безсимптомни, ако не бъдат разпознати и ако не се приложи превантивна грижа за краката, пациентите са изложени на висок риск от наранявания. Разпознаването и лечението на АНП може да подобри симптомите, да намали последствията и да подобри качеството на живот. Сред различните форми на диабетна невропатия най-проучени са дисталната симетрична полиневропатия (ДСПНП) и диабетичната автономна невропатия (АНП), по-специално сърдечно-съдовата автономна невропатия (САН). Съществуват и атипични форми, като мононевропатия засягаща изолирани черепни и периферни нерви и полирадикулопатия (лумбо-сакрална, торакална, проксимална моторна амиотрофия).

78 І Medical Magazine | март 2020

Поради липсата на патогенетично лечение, профилактиката е ключов компонент за грижата на диабетно болните. Скринингът за симптоми и признаци на диабетна невропатия е от решаващо значение в клиничната практика, тъй като може да открие най-ранните стадии на увреда, което позволява ранна намеса. Предотвратяването на диабетните невропатии се фокусира върху контрола на кръвната захар и модификациите на начина на живот. Подобреният контрол на глюкозата при хора с диабет тип 1 драстично намалява честотата на ДСПНП (78% относително намаляване на риска)[1,2,3]. За разлика от това, засиленият контрол на глюкозата при хора с диабет тип 2 намалява скромно риска от развитие на ДСПНП (5% -9% относително намаляване на риска)[4,5]. Интензивният контрол на глюкозата при тип 1 захарен диабет, с постигане на почти нормална гликемия, намалява риска от САН с 45% в изпитването за контрол на диабета и негоивте усложнения (DCCT) и с 31% в последващото го проучване за Епидемиология на диабетните интервенции и усложнения (EDIC)[6]. За разлика от тях, добрият гликемичен контрол като самостоятелен фактор при диабет тип 2 не намалява риска от САН[7]. Въпреки това, много-

факторната интервенция, включваща промяна в начина на живот и специализирани програми за физическа активност, намаляват риска от САН с 60% при хора с диабет тип 2[8]. Най-често срещаната сред диабетни невропатии е хроничната ДСПНП, представляваща около 75% от диабетичните невропатии[9,10]. Честотата й е най-малко 20% при хора с диабет тип 1 след 20 години продължителност на заболяването и най-малко 10-15% от новодиагностицираните пациенти с диабет тип 2[11,12], като темповете й нарастват до 50% след 10 години продължителност на заболяването[27,13]. Просто определение на ДСПНП за клиничната практика е наличието на симптоми и/или признаци на дисфункция на периферните нерви при хора с диабет след изключване на други причини. Експерименталните изследвания предполагат многофакторна патогенеза на ДСПНП, но причините остават неизвестни. Преобладаващото мнение в патогенезата е, че оксидативният и възпалителен стрес в контекста на метаболитната дисфункция е пирчина за увреда на нервните клетки[14,15]. ДСПНП е свързана с гликемичния контрол[16,17,18], тютюнопушенето[19], кръвното налягане, теглото и липидния статус[20,21].

Табл 1

Общи тестове за оценка на невропатия Тип нерв

Изследване

Предимства и недостатъци

Големи влакна

Изследвания на нервната проводимост

Златен стандарт, чувствителен, специфичен и възпроизводим и лесно стандартизиран. Трябва да се направи от обучен специалист

Големи и малки влакна

Оценка за неврологичен дефицит

Добра прогноза за риска от улцерации. Субективна. Не открива субклинично увреждане на големи влакна

Количествено сензорно тестване

Възпроизводим и надежден. Субективен.

Кожна биопсия (оценка на интра-епидермалната плътност на нервите)

Златен стандарт за тестване на малките влакна. Надежден и възпроизводим. Инвазивна процедура, която се нуждае от специализиран екип

Конфокална микроскопия на роговицата

Бърз, възпроизводим, неинвазивен. Открива малки увреждания на влакната и проследява влошаването или подобряването на невропатията

Малки влакна

Тя може да е налице в 10-30% от пациентите с нарушен глюкозен толеранс[22,23]. ДСПНП е най-важната причина за язва на краката, а също така е и предпоставка за развитието на невроартропатия на Шарко[24]. По-напредналата дисфункция на малките и големи влакна, със загуба на сетивност, нарушена термочувствителност и болка води до неустойчивост, повтарящи се малки наранявания и повишен риск от падания и фрактури[25]. Пациенти с диабет тип 1 с над 5 годишна давност и всички пациенти с диабет тип 2 трябва да се оценяват ежегодно за ДСПНП, като до 50% от пациентите могат да имат безсимптомно протичане. Диагнозата е основно клинична. Най-честите симптоми на ДПНП включват болка, парене, изтръпване на пръстите на краката или стъпалата, както и повишена чувствителност към лек допир. Болката обичайно е най-силна в покой и намалява при физическа активност. ДПНП обикновено засяга и двете страни на тялото. Симптомите се изявяват първо в пръстите на краката. Ако болестта прогресира, симптомите могат постепенно да се появят и нагоре по подбедриците и бедрата, а в някои случаи и в ръцете. С течение на времето способността за усещане към болка може да се загуби, което значително увеличава риска от нараняване. Едно от най-сериозните усложнения са невропатните язви на краката, което крие риск от ампу-

тация на пръст на крака, или в крайни случаи, на самия крак. Скорошни експериментални проучвания препоръчват използването на комбинирани терапии, насочени към няколко патогенетични пътища като най-ефективния подход за лечение на ДПНП[26,27,28]. Има три основни компонента на лечение на диабетна невропатия: добър контрол на нивата на кръвната захар, грижи за краката, за да предотвратят усложненията и контрол на болката, причинена от невропатията. Има няколко лекарства, които са полезни за лечението на диабетна невропатия и са одобрени от FDA, особено при болезнените форми на ДПНП. Това са трициклични антидепресанти (амитриптилин), габапентин и прегабалин, анестетици (лидокаин), антиоксиданти- алфа липоева киселина, опиоиди (трамадол). Важно е да се отбележи, че дългосрочната употреба на наркотични лекарства е свързана с редица проблеми, включително потенциална злоупотреба, пристрастяване и фатално предозиране, особено при пациенти, лекувани с по-високи дозови режими. Автономните невропатии (АДН) засягат автономните неврони (парасимпатикови, симпатикови или и двете) и са свързани с различни симптоми, специфични за мястото. Основните клинични прояви на АДН включват нечувствителност към хипогликемия, тахикардия в покой, ортостатична хи-

потония, гастропареза, запек, диария, фекална инконтиненция, еректилна дисфункция, неврогенен пикочен мехур и судомоторна дисфункция с повишено или намалено изпотяване. Въпреки, че чесотата на САН (сърдечно-съдовата автономна невропатия) е много ниска при новодиагностицираните пациенти с диабет тип 1[29], разпространението й значително се увеличава с продължителността на диабета[30,7], а честотата на разпространение е 30% е наблюдаваната кохортата в проучванията DCCT/EDIC след 20 години на продължителност на диабета[6,31]. При диабет тип 2 разпространението на САН също нараства и е налице при 60% от пациентите след 15-годишна давност на заболяването[30,32,33]. В допълнение, САН е налице при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, инсулинова резистентност или метаболитен синдром[23,34,35]. САН е независим рисков фактор за сърдечно-съдова смъртност, аритмия, тиха исхемия, всяко голямо сърдечно-съдово събитие и миокардна дисфункция [36,37] . Също така САН е независим прогностичен фактор за диабетна нефропатия и хронично бъбречно заболяване при диабет[30,38,39]. СИМПТОМИ И ПРИЗНАЦИ НА ДИАБЕТНА АВТОНОМНА НЕВРОПАТИЯ Сърдечна автономна невропатия • Тахикардия при покой, фиксирана сърдечна честота или и двете [www.medmag.bg ] 79

КАРДИОЛОГИЯ И ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

• Загуба на циркаден ритъм на артериалното налягане • Повишаване на нощното систолично кръвно налягане, в сравнение с дневното време • Ортостатична хипотония • Нетолерантност към физическа активност • Синкоп • Интраоперативна сърдечно-съдова лабилност • "Тиха исхемия" и "безболков" инфаркт на миокарда • Аритмии Урогенитална автономна невропатия Дисфункция на пикочния мехур • Увеличаване на честотата на уриниране, особено през нощта • Колебание в обема на урината и слаб уринен поток • Неволно уриниране Сексуална дисфункция • Мъже: еректилна дисфункция, понижено либидо и необичайна еякулация

• Жени: намалено сексуално желание и възбуда, засилена болка по време на полов акт и недостатъчно овлажняване Гастроинтестинална автономна невропатия • Гадене / повръщане • Подуване на корема • Невъзможност за пълноценно хранене • Обилна и водниста диария (нощни), запек Проучването DCCT показва, че интензивният гликемичен контрол при пациенти със ЗД т.1 намалява развитието на САН с 45%[40]. Хипертонията, затлъстяването, хиперлипидемията и тютюнопушенето също повлияват развитието на САН, а проучването Steno-2 показва, че засиленото многофакторно лечение при пациенти със ЗД т. 2 намалява риска от прогресия с 68%[41,42]. Лечението с САН обикновено е фокусирано върху облекчаване на симптомите и трябва да бъде

насочено към специфичните клинични прояви. Доказани са благоприятни ефекти от лечение с алфа-липоева киселина, антиоксиданти, повишен прием на течности и сол при ортостатизъм (флудрокортизон не е одобрен от FDA), чести хранения с малки количества и прокинетици за повишаване на стомашната подвижност, антидиарични средства и антибиотици срещу бактериалшня свръхрастеж, а също така соматостанинови аналози и селективен серотонин 5-хидрокси триптамин тип 3 рецепторни антагонисти (рамосетрон)[43,44]. Ранната диагноза и лечение могат да са от ключово значение, следователно, активното скриниране на пациентите със захарен диабет за ДПНП, особено тези с висок риск, трябва да доведат до ранна идентификация и облекчаване на симптомите, но могат също така да позволят навременно предотвратяване на бъдещите усложнения и инвалидизация на болните.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Diabetes Control and Complications Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–986 2. Diabetes Control and Complications Research Group Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Neurol 1995;38:869–880 3. Linn T, Ortac K, Laube H, Federlin K. Intensive therapy in adult insulindependent diabetes mellitus is associated with improved insulin sensitivity and reserve: a randomized, controlled, prospective study over 5 years in newly diagnosed patients.

Metabolism 1996;45:1508–1513 4. Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol 2012;11:521–534 5. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al.; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010;376:419– 430 6. Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R; DCCT/EDIC Research Group.

Neuropathy and related findings in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study.

Diabetes Care 2014;37:31–38 7. Ang L, Jaiswal M, Martin C, Pop-

Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr Diab Rep 2014;14:528 8. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383–393 9. Albers JW, Pop-Busui R. Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14:473 10. Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, et al.; Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:620–628 11. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population.

Diabetologia 1993;36:150–154 12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–853 13. Pop-Busui R, Lu J, Brooks MM, et al.; BARI 2D Study Group. Impact of glycemic control strategies on the progression of diabetic peripheral neuropathy in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Cohort. Diabetes Care 2013;36:3208–3215 14. Biessels GJ, Bril V, Calcutt NA, et al.

80 І Medical Magazine | март 2020

Phenotyping animal models of diabetic neuropathy: a consensus statement of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (Neurodiab). J Peripher Nerv Syst 2014;19:77–87 15. Zenker J, Ziegler D, Chrast R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci 2013;36:439–449 16. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al.; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments.

Diabetes Care 2010;33:2285–2293 17. Smith AG, Russell J, Feldman EL, et al. Lifestyle intervention for prediabetic neuropathy. Diabetes Care 2006;29:1294–1299 18. O’Brien PD, Hinder LM, Sakowski SA, Feldman EL. ER stress in diabetic peripheral neuropathy: a new therapeutic target. Antioxid Redox Signal 2014;21:621–633 19. Clair C, Cohen MJ, Eichler F, Selby KJ, Rigotti NA. The effect of cigarette smoking on diabetic peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med 2015;30:1193–1203 20. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al.; EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341–350 21. Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, et al. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients

clinics. Diabetes Metab 2009;35:206– 213 22. Smith AG, Singleton JR. Diabetic neuropathy. Continuum (Minneap Minn) 2012;18:60–84 23. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31:464–469 24. Boulton AJ. The pathway to foot ulceration in diabetes. Med Clin North Am 2013;97:775–790 25. Brown SJ, Handsaker JC, Bowling FL, Boulton AJ, Reeves ND. Diabetic peripheral neuropathy compromises balance during daily activities. Diabetes Care 2015;38:1116–1122 26. Morrison S, Colberg SR, Parson HK, Vinik AI. Relation between risk of falling and postural sway complexity in diabetes. Gait Posture 2012;35:662– 668 27. Schwartz AV, Hillier TA, Sellmeyer DE, et al. Older women with diabetes have a higher risk of falls: a prospective study. Diabetes Care 2002;25:1749– 1754 28. Wallace C, Reiber GE, LeMaster J, et al. Incidence of falls, risk factors for falls, and fall-related fractures in individuals with diabetes and a prior foot ulcer. Diabetes Care 2002;25:1983– 1986 29. DCCT. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications

Trial (DCCT). Diabetologia 1998;41:416– 423 30. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al.; Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:639–653 31. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al.; DCCT/EDIC Research Group.

Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC).

Circulation 2009;119:2886–2893 32. Low PA. Diabetic autonomic neuropathy. Semin Neurol 1996;16:143– 151 33. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a populationbased study.

Diabetes Care 2004;27:2942–2947 34. Carnethon MR, Prineas RJ, Temprosa M, Zhang ZM, Uwaifo G, Molitch ME; Diabetes Prevention Program Research Group. The association among autonomic nervous system function, incident diabetes, and intervention arm in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2006;29:914–919 Пълната библиографска справка съдържа 44 източника и е на разположение в редакцията , като ще бъде предоставена при поискване.

В медицински център INSPIRO работят опитни пулмолози, специалисти по медицина на съня, сертифицирани от престижни европейски институции, както и медици от множество свързани специалности, което ни позволява да предоставим комплексна здравна услуга.

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg