Medical Magazine 10 2018

ИНСУЛИНОВА РЕЗИСТЕНТНОСТ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 1

ЛОКОРЕГИОНАЛНА ТЕРАПИЯ (ЛРТ) ПРИ МЕТАСТАТИЧНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ

СТР. 4

СТР. 38

СТР. 70

БРОЙ 58 | 10.2018

ОСТЪР КОРОНАРЕН СИНДРОМ - ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА

БРОЙ 58 / 10.2018

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ СЪДОВА ХИРУРГИЯ ОНКОЛОГИЯ

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Финансов директор Изпълнителен директор Главен редактор Отговорен редактор

Георги Тодоров Кристиан Лечев Проф. д-р Георги Христов Нели Христова 0894 39 99 50

Редакционна колегия Доц. д-р Вили Стоянова Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Марко Клисурски Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мери Ганчева Доц. д-р Милена Карчева Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Росица Вачева Д-р Александър Алексиев Д-р Валентин Вълчев Д-р Веселин Люцканов Д-р Ина Генева Д-р Любена Андонова Д-р Росица Димитрова Д-р Стоянка Динева

Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ботьо Ангелов Проф. д-р Васил Червенков Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Жени Милева Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Борислав Герасимов Доц. д-р Ваня Юрукова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Милена Тошева Фотограф Момчил Христов Печат Спектър ИНСУЛИНОВА РЕЗИСТЕНТНОСТ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 1

ЛОКОРЕГИОНАЛНА ТЕРАПИЯ (ЛРТ) ПРИ МЕТАСТАТИЧНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ

СТР. 4

СТР. 38

СТР. 70

БРОЙ 58 | 10.2018

ОСТЪР КОРОНАРЕН СИНДРОМ - ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА

БРОЙ 58 / 10.2018

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 58 ОКТОМВРИ 2018 ISSN: 1314-9709

КАРДИОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ СЪДОВА ХИРУРГИЯ ОНКОЛОГИЯ

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Екомедия“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine

1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор.

Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

[www.medmag.bg ] 1

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ КАРДИОЛОГИЯ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

04 ОСТЪР КОРОНАРЕН СИНДРОМ ВТОРИЧНА ПРОФИЛАКТИКА С. Сардовски

32 ДИСКУТИРАНА ТЕМА: Оптимизацията на референтния интервал на ТСХ - ключ към диагностиката и персонализирания подход в лечението на тиреоидните дисфункции Г. Кирилов

12 АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ В СТАРЧЕСКА ВЪЗРАСТ Л. Демиревска, И. Даскалов 18 НОВИ КАРДИОЛОГИЧНИ БИОМАРКЕРИ ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ - ОТ ТЕОРИЯ КЪМ ПРАКТИЧЕСКО ПРИЛОЖЕНИЕ А. Николов, М. Цекова, К. Костов 22 КЛИНИЧНА ЗНАЧИМОСТ НА БИОМАРКЕРИТЕ: NT-PROBNP, CYSTATIN C И IL-18 ПРИ БОЛНИ С ХРОНИЧНА ЗАСТОЙНА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ К. Костов, М. Цекова, А. Николов 28 СЪРДЕЧНА АМИЛОИДОЗА Разговор с доц. Мариана Господинова, МИ на МВР Болница

28

38 ИНСУЛИНОВА РЕЗИСТЕНТНОСТ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 1 М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова 42 ИНСУЛИНОВО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 Б. Костова 48 НОВИ МЕТОДИ ЗА ПРОДЪЛЖИТЕЛНО ГЛЮКОЗНО МОНИТОРИРАНЕ Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова 52 СЪВРЕМЕНЕН ПОДХОД ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С ПОВИШЕНО ТЕЛЕСНО ТЕГЛО И. Даскалова, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова

ОНКОЛОГИЯ 62 СЪВРЕМЕННИ ОБРАЗНИ МЕТОДИ ЗА СКРИНИНГ И ДИАГНОСТИКА НА РАК НА ГЪРДАТА ПРИ ЖЕНИ С ПОВИШЕН РИСК: МЕЖДУНАРОДНИ ПРЕПОРЪКИ В. Йорданов, В. Стойнова

СЪДОВА ХИРУРГИЯ 56 РЕПЕРФУЗИОННИ УСЛОЖНЕНИЯ СЛЕД КЪСНА РЕВАСКУЛАРИЗАЦИЯ. Биохимичен профил и динамика О. Златев

70 ЛОКОРЕГИОНАЛНА ТЕРАПИЯ (ЛРТ) ПРИ МЕТАСТАТИЧНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ С. Ханджиев, Д. Петров, А. Маринов, А. Дудов, В. Стойнова, И. Костадинова, Г. Матева 74 ПЛЕВРАЛЕН ИЗЛИВ Етиология, патогенеза и диагностика Й. Ценовски 82 ПРИЛОЖЕНИЕ НА МУЛТИОРГАННИТЕ РЕЗЕКЦИИ ПРИ ЛОКАЛНО АВАНСИРАЛ КОЛОРЕКТАЛЕН РАК К. Киров, Г. Кобаков, Б. Богданов

2 І Medical Magazine | октомври 2018

Eдинственият GLP-1 рецепторен агонист доказал, че предотвратява сърдечно-съдови събития 1,2,11,*

Ново! Доказано предотвратява сърдечно-съдовите събития 1,2,11

Ненадминато намалява HbA1C3-9,12

Ненадминато намалява телесното тегло 3-9,12

Възползвайте се от предимствата, нужни на Вашите пациенти, с най-използвания GLP-1 рецепторен агонист в България и света

2,10

GLP-1 рецепторен агонист = глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист. * Victoza® е показан за лечение на възрастни пациенти с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения. Подобряването на гликемичния контрол и намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност са неразделна част от лечението на диабет тип 2. В проучването LEADER са рандомизирани 9 340 пациенти на случаен принцип на лираглутид (4 668) или плацебо (4 672), и в двата случая в допълнение към стандартна терапия за HbA1C и сърдечносъдови (СС) рискови фактори. Референции: 1. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. 2. Victoza® [Summary of Product Characteristics]. Bagsværd, Denmark: Novo Nordisk A/S; 2017. 3. Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al; for the 1860-LIRA-DPP4 Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes; a randomised, parallel-group, open-label trial. Int J Clin Pract. 2011;65(4):397-407. 4. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Once-daily liraglutide versus lixisenatide as add-on to metformin in type 2 diabetes: a 26-week randomised controlled clinical trial. Diabetes Care. 2016;39(9):1501-1509. 5. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet. 2013;38(9861):117-124. 6. Pratley RE, Nauk MA, Barnett AH, et al; for the HARMONY 7 study group. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide inpatients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomized, open-label, multicenter, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. 7. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al; for the LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes; a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47. 8. Dungan KM, Provedano ST, Forst T, et al.

Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6); a randomised, openlabel, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 9. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al: for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet. 2010;375(9724):1447-1456. 10.

Internal calculations based on IMS MIDAS database, April 2017. 11. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 12. Trujillo J. et al; Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2014; DOI: 10.1177/2042018814559725 Информация от кратката характеристика на продукта. Име: Victoza® 6 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка; 1 ml съдържа 6 mg лираглутид. Показания: Лечение на възрастни пациенти с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия (когато метформин се счита за неподходящ поради непоносимост или противопоказания) или като допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозирoвка и начин на приложение: началната доза е 0,6 mg лираглутид дневно. След най-малко една седмица, дозата трябва да се увеличи на 1,2 mg. След поне още една седмица, дозата може да бъде увеличена на 1,8 mg. Не се препоръчва дневната доза да надвишава 1,8 mg. Когато Victoza® се добави към терапия със СУП или инсулин, трябва да се има предвид намаляване на дозата на СУП или инсулина, за да се намали риска от хипогликемия. Пациенти над 65 години - не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта. Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата на Victoza® при пациенти с терминално бъбречно заболяване. Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Victoza® не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане Безопасността и ефикасността на Victoza® при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Victoza® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Victoza® се прилага веднъж дневно в произволен час, независимо от храненията, и може да се инжектира подкожно в корема, в бедрото или в горната част на ръката. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Лираглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Лираглутид не е заместител на инсулина. Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA) и затова лираглутид не се препоръчва за употреба при тези пациенти. Опитът при пациенти с възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза е ограничен. Използването на лираглутид при тези пациенти не се препоръчва, тъй като той се свързва с преходни стомашно-чревни нежелани реакции, включващи гадене, повръщане и диария. Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на лираглутид трябва да бъде прекратена; ако острият панкреатит се потвърди, лечението с лираглутид не трябва да се подновява. Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, като гуша са съобщени при клинични изпитвания и особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Затова лираглутид трябва да се използва внимателно при тези пациенти. Признаци и симптоми на дехидратация, включително бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност се съобщават при пациенти, лекувани с лираглутид. Пациентите, лекувани с лираглутид трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск от дихидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за избягване на загуба на течности. Взаимодействия: Краткото забавяне на изпразването на стомашното съдържимо при прилагане на лираглутид може да повлияе върху абсорбцията на едновременно приеманите перорални лекарствени продукти. Фертилитет, бременност и кърмене: Лираглутид не трябва да се използва по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее, или настъпи бременност, терапията с Victoza® трябва да се преустанови. Victoza® не трябва да се използва по време на кърмене. Шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини, особено когато Victoza® се използва в комбинация със СУП или инсулин. Нежелани лекарствени реакции: Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на клиничните изпитвания са стомашно-чревните нарушения: гаденето и диарията са много чести, докато повръщането, констипацията, коремната болка и диспепсията са чести. Главоболието и назофарингитът също са чести нежелани реакции. Друга честа нежелана реакция е хипогликемията, която е много честа, когато лираглутид се прилага в комбинация със СУП. Нежелани реакции от дългосрочни фаза 3а контролирани изпитвания, изпитването LEADER и спонтанни (постмаркетингови) съобщения: Чести - бронхит, хипогликемия, анорексия, намален апетит, замайване, повишена сърдечна честота, гастрит, метеоризъм, абдоминална дистензия, гастроезофагеална рефлуксна болест, абдоминален дискомфорт, зъбобол, обрив, умора, реакции на мястото на инжектиране, повишена липаза и повишена амилаза. Нечести - уртикария, сърбеж, неразположениие, дехидратация, бъбречно увреждане, остра бъбречна недостатъчност, холелитиаза, холецистит. Редки - анафилактични реакции, интестинална обструкция. Много редки - панкреатит. Пациентите над 70-годишна възраст и пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане могат да получат повече стомашно-чревни реакции при лечение с лираглутид. Имуногенност Пациентите може да развият анти-лираглутид антитела, вследствие на терапията с лираглутид. Образуването на антитела не е свързано с намаляване на ефикасността на лираглутид. Алергични реакции Няколко случая на анафилактични реакции с допълнителни симптоми като хипотония, сърцебиене, диспнея и едем са съобщени при употреба на Victoza®. Съобщени са няколко случая на ангиоедем при всички дългосрочни клинични изпитвания с Victoza®. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. “Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: От клинични изпитвания и употреба след пускането на пазара са докладвани случаи на предозиране от до 40 пъти (72 mg) над препоръчаната поддържаща доза. Като цяло, пациентите докладват тежко гадене, повръщане и диария. Несъвместимости Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Victoza® не трябва да се използва, ако не изглежда бистър и безцветен или почти безцветен. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/09/529/001-005. Дата на актуализиране на текста: 07/2017. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

D - 021/2017; ИАЛ №: 34634/15.08.2017. За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72

КАРДИОЛОГИЯ

С. Сардовски Медицински център "АРГОМЕДИКА"

Остър коронарен синдром - вторична профилактика След преживяан остър коронарен синдром (ОКС), рискът от последващ сърдечно-съдов инцидент остава значително висок. Според скорошно ретроспективно кохортно проу­ чване при над 100 000, преживели ОКС, рискът от комбинираните събития - нефатален миокарден инфаркт, нефатален мозъчен инсулт и сърдечно-съдова смърт, е бил 18.3% през първата година след ОКС. За нереализиралите такова събитие през първата година, рискът е 20% за следващите 36 месеца[1]. Поради това, пациентите, преживели остър коронарен синдром (STEMI или NSTEMI), подлежат на по-нататъшно лечение и мерки, с цел намаляване риска от последващ миокарден инфаркт или друго съдово засягане. Това поведение е известно като вторична профилактика и се състои в спазването на определени препоръки, отразени основно в два документа.

AHA/ACCF GUIDELINE AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation.

NICE GUIDELINES [CG172] PUBLISHED DATE: NOVEMBER 2013 MI – secondary prevention: Secondary prevention in primary and secondary care for patients following a myocardial infarction. ПРЕПОРЪКИ Отказ от тютюнопушене Напълно отвикване, както и избягване на излагане на тютюнев дим.

• Всички пациенти следва да бъдат съветвани да се откажат от този навик.

• Подпомагане на пациента чрез консултиране и разработване на план за отвикване.

• Проследяване, насочване към специални програми или фармакотерапия.

• Призоваване пациента да не се излага на тютюнев дим на работното място и у дома. Диета • Съветвайте пациентите да спазват т. нар. средиземноморска диета - пълнозърнести продукти (като основна форма на въгле4 І Medical Magazine | октомври 2018

хидратите), плодове и зеленчуци, нехидрогенни ненаситени растителни мазнини (като преобладаващата форма на мазнините), вместо сирена и масло, по-малко месо, повече риба.

• Не препоръчвайте да се използват следните добавки: - омега-3 мастни киселини на капсули или продукти (от риба, рибено масло, хранителни добавки или растителни източници). Ако пациентите изберат да вземат такива, имайте предвид, че няма данни за вреда от тях, освен при бременни и кърмещи, при които трябва да се ограничи приемът им, за да се минимизира излагането на метилживак.

- съдържащи бета-каротен, антиоксиданти (витамин C или Е), фолиева киселина • Леката до умерена алкохолна консумация (5-25 г/дневно) се асоциира с понижение честотата на сърдечно-съдовата, както и на общата смъртност. Мета-анализ от Costanzo и съавт. показа J-образната крива зависимост между алкохолна консумация и смъртност: консумацията на приблизително 26 г дневно чист алкохол, се асоциира с максимална защита срещу сърдечно-съдова смъртност, а 5-10 г дневно с максимална защита срещу смъртност от всякаква причина[2].

Забележка (на автора): През 2015 г., 11 автори от Канада, заключават от систематичен преглед и мета-анализ на многобройни проспективни кохортни проучвания, че приемът на наситени мазнини не повлиява негативно общата смъртност, сърдечно-съдовите заболявания, коронарна сърдечна болест, исхемичен инсулт или диабет тип 2, докато приемът на транс-мазнини, особено от индустриален произход, са свързани негативно[3]. Високият прием на рафинирани въглехидрати (захар) е свързан с по-висок риск от обща смъртност, докато общо мазнините и отделните видове мазнини, вкл. наситените (животински), са свързани с по-ниска обща смъртност. Особено вредно е заместването на наситените мазнини с рафинирани въглехидрати (захар)[4,5]. Очевидно, тези резултати са в противоречие с настоящите препоръки на кардиологичната общност за намаляване на общите мазнини и наситените мазнини, което налага те да бъдат актуализирани. Физическа активност Цел: физическа активност минимум 150 мин./ седмично за минимум 5 дни в седмицата и до степен достигане чуваство на лек задух (умерена итензивност). Съветвайте пациентите, които не са активни до това ниво, да увеличават физическата си активност постепенно, стъпка по стъпка с цел достигане на оптимални нива. Запомнете, че „някаква физическа активност е по-добре от никаква” и „повече физическа активност води до допълнителни ползи”[6]. Препоръчва се: • Стартиране максимално рано на сърдечно-съдова рехабилитация още преди дехоспитализация • Включване в програми за сърдечно-съдова рехабилитация в рамките на 10 дни след изписването • Упражняването трябва да бъде предимно аеробно (ходене, каране на колело, плуване), допълнено от дейности за мускулна сила (фитнес) • Интензивността на тренировката трябва да бъде умерена (бърз ход 1.5 км за 15-20 минути или 4-6 km/h) за повечето хора и с по-нисък интензитет за тези, които не могат да поддържат такава скорост на ходене • Продължителността на упражнението трябва да се състои от ~ 30-40 минути непрекъсната или натрупана физическа ак-

тивност, през повечето и за предпочитане всички дни от седмицата (поне 150 минути седмично) • Препоръчва се постепенно увеличаване на обема на упражняване, като се насърчават минимум 2 дни седмично леки упражнения за резистентност, включващи главните групи на мускулите и предназначени да поддържат или повишават мускулната сила и издръжливост (лицеви опори, набирания на лост, леки тежести). Сексуална активност • След пълно възстановяване от миокарден инфаркт не се увеличава рискът от повторен инфаркт спрямо здрави хора.

• Обикновено 4 седмици след по-протрахирано възстановяване, сексуалната активност може да бъде възстановена, както преди това.

• Третиране на еректилна дисфункция с фосфодиестеразни инхибитори може да се обсъди за пациенти в добро общо състояние и не по-рано от 6 месеца след преживян миокарден инфаркт. Тази група лекарст­ва трябва да се избягва при терапия с нитропрепарати. Контрол на телесната маса Цел е постигане на индекс на телесната маса между 19-25 кг/м2 и обиколка на талията под 102 см при мъжете и 89 см при жените. Американската сърдечна асоциация през 2011 г. оформи следните насоки: • Оценка на индекса на телесна маса и/или обиколката на талията при всяко посещение и стимулиране на поддържането на оптимално тегло, чрез адекватен баланс на физическа активност, прием на калории и поведенчески програми • Ако обиколката на талията (измерено хоризонтално в илиачния гребен) е над 35 инча (89 см) при жените и над 40 инча (102 см) при мъжете, е уместно да се предприемат промени в начина на живот и да се обсъдят стратегии за лечение на метаболитния синдром.

• Първоначалната цел на терапията за отслабване трябва да бъде намаляване на телесната маса с около 10% от изходното ниво. При успех може да се опита по-нататъшна редукция на теглото, ако има показания. Поддържането и подобряването на добра спортна форма води до понижение на сърдечно-съдовата и общата смъртност. Ето защо е редно насърчаването за [www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

редовно физическо натоварване, независимо от възрастта, независимо и от постиганата „идеална“ телесна маса[7]. Контрол на артериалното налягане • Прицелните стойности са под 140/90 mmHg или 130/80 mmHg при наличие на диабет или хронично бъбречно заболяване.

• Редно е при всички пациенти да се инициира промяна в начина на живот, контрол на теглото, увеличаване на физическата активност, ограничаване на алкохолната свръхупотреба, намаляване на консумацията на сол и повишена консумация на пресни плодове, зеленчуци и нискомаслени млечни продукти.

• При пациенти с артериално налягане над 140/90 mmHg (или 130/80 mmHg при лица с хронично бъбречно заболяване или диабет) е нужно включване на антихипертензивна терапия, за да се постигне таргетната стойност. Липиден профил Необходимо е при всички пациенти да се вземат и поддържат следните мерки: • Промяна в хранителния режим: намаляване на приема на наситени мазнини (до <7% от общите калории) (вж. забележка по-горе), на транс-мастните киселини и холестерола (до <200 мг дневно).

• Добавянето на растителни станол/стероли (2 г дневно) и целулоза (>10 г дневно), понижава допълнително нивото на LDL-холестерола.

• Насърчаване на ежедневна физическа активност и контрол на теглото. За да се насърчи спазването на предписаната терапия, лекарят трябва да обсъди с пациента рисковете от рецидив на симптоматикта и какво е значението на лекарствата в хода на заболяването. При пациенти с остър коронарен синдром е нужно да се оцени липидният профил в рамките на 24 часа от хоспитализацията. При тях е нужно иницииране на терапия за понижаване на липидите, като доскоро се препоръчваше достигане на определени таргентни нива на холестерола, описани по-долу: • Нивото на LDL-холестерола трябва да бъде <100 mg/dL. • По-нататъшно намаляване на нивото на LDL-холестерол до <70 mg/dL също е уместно.

• При изходно ниво на LDL холестерола 100 mg/dL също е необходимо започване на 6 І Medical Magazine | октомври 2018

липидо-понижаваща лекарствена терапия.

• Ако пациентът е вече на терапия и LDL-холестерол е 100 mg/dL е уместно потеницирането и с добавяне на друг медикамент (езетимиб).

• Ако изходното ниво LDL холестерол е 70100 mg/dL, понижение на LDL-холестероловото ниво <70 mg/dL е разумно.

• Ако нивата на триглицеридите са 200-499 mg/dL, нивото на non-HDL-холестерола трябва да е <130 mg/dL. • По-нататъшно намаляване на нивото на non-HDL холестерола <100 mg/dL също е уместно. Терапевтичните възможности за намаляване на нивото на non-HDL-холестерола са както следва: • Интензифицирана LDL холестерол-понижаваща терапия със статин.

• Ниацин (след започване на LDL-холестерол понижаваща терапия).

• Фибрати (след започване на LDL-холестерол понижаваща терапия). През 2011 г. The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) of the National Institutes of Health спря клинично изпитване, проучващо действието на висока доза ниацин с удължено освобождаване, прибавена към статиновия режим при хора със сърдечна-съдови заболявания, тъй като ранните данни не показаха редукция на риска от сърдечно-съдови събития, включително инфаркт и инсулт[8].

AIM HIGH study проучва ефекта от прибавянето на висока доза ниацин с удължено освобождаване към стандартната статиновата терапия сред пациенти с риск от сърдечно-съдови инциденти, въпреки добре контролирания LDL-холестерол. Резултатите показват увеличение на HDL-холестерола и понижение на триглицеридите спрямо монотерапия със статин. Въпреки това, обаче, комбинираното лечение не води до редукция на фаталните или нефатални инфаркти, инсулти, честотата на хоспитализациите по повод остър коронарен синдром или реваскуларизация на коронарни и мозъчни артерии. Изводът от AIM HIGH study е, че пациенти с атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания и LDL-холестеролови нива под 70 mg/dL (1.81 mmol/l) нямат клинична полза от добавянето на ниацин към статиновия режим,

въпреки значителните подобрения в липидния профил[9]. Изследване на Mills и сътрудници Предполага, че интензифицираният прием на статин намалява риска от нефатални събития (исхемична болест на сърцето и нефатален инфаркт на миокарда) и може да има роля за намаляване на смъртността[10]. Въпреки това, ползите от високи дози статини трябва да се съобразят с риск от изява на миопатия, включително рабдомиолиза, при високодозовата терапия. Поради тези нови данни, през 2013 г. бе публикуван ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults[11], който има следните препоръки: • Не дава точно определени таргентни нива за холестерола. По-скоро предлага три режима на статинова терапия: интензивен, с който се очаква намаление на LDL-холестерол с над 50%, чрез мощните аторвастатин (40-80 мг) и розувастатин (20-40 мг), уме-

•

•

•

•

рено-интензивен (наполовина дозите, заедно със симвастаин 20-40 мг, правастаин 40-80 мг, флувастатин 80 мг) с очаквано намаление на LDL-холестерол от 30 до 50% и лек режим с намаление на LDL-холестерол под 30% от изходните стойности. За вторична профилактика трябва да се започне интензивният статинов режим при пациентите под 75 години, ако няма противопоказания. При пациентите с противопоказания за горния режим, или получаващи странични действия от него, се преминава на умерено интензивния режим. По принцип трябва да се достига максимално толерираният режим. При пациентите над 75 години е разумно да се продължи статиновата терапия, като се имат предвид полза/риск от съответните режими и това се обсъди с пациента, като трябва да се предпочита умерено интензивния режим. При недостатъчно очакван ефект от статиновата терапия се препоръчва да се засили спазването от пациента на терапевтичния [www.medmag.bg ] 7

КАРДИОЛОГИЯ

и диетичния режим и да се мисли за вторични причини (хипотиреоидизъм и др) • Нестатиновата терапия, сравнена със статиновата, не дава приемлива риск-редукция, особено отнесена към потенциалните им странични действия.

• Фенофибратите могат да се обмислят в комбинция със статини (само с лекия и умерен режим), само ако очакваната полза е по-голяма от потенциалната вреда, например при нива на триглицериди над 6ммол/л за намаляване риска от панкреатит. Освен това, пациенти с много високи нива на триглицеридите, не трябва да консумират алкохол. Употребата на жлъчна киселина е относително противопоказано, когато триглицеридите са >200 mg/dL. Комбинацията от високи дози статини плюс фибрат може да увеличи риска от тежка миопатия, затова статиновата доза трябва да се поддържа възможно най-ниска в тази комбинация.

• По принцип няма данни поддържащи рутинната употреба на нестатини самостоятелно или в комбинация с тях на статини. Европейските препоръки от 2016 г. относно липидното поведение се различават от американските, като има посочени таргетни нива: Целта е достигане на LDL-C <1.8 mmol/L или поне 50% редукция от изходното ниво, при LDL-C над 1.8 mmol/L. • Хранителни добавки, съдържащи екстракт от червен ориз, може да се обсъждат за тези пациенти, които не толерират статини.

• Наскоро се появиха нов клас медикаменти, т.нар. PCSK9 (моноклонални антитела - evolocumab, alirocumab, bococizumab) до момента), които понижават LDL близо с 5060%, независимо от базисната статинова терапия. Кандидати за лечение с тези антитела са пациентите на максимално толерирана статинова терапия, недостигащи прицелните нива на LDL, както и тези нетолериращи статини[12]. Диабет Цел при лечението на диабета е поддържане на стойностите на гликирания хемоглобин (HbA1c) под 7%.

• Иницииране на промени в начина на живот и фармакотерапия за постигане на близо до нормалното ниво на HbA1c.

• промяна на другите рискови фактори (физическа активност, контрол на теглото, 8 І Medical Magazine | октомври 2018

контрол на артериалното налягане, липиден профил), както е препоръчано по-горе.

• Съвместно проследяване от личния лекар и ендокринолога. АНТИАГРЕГАНТИ И АНТИКОАГУЛАНТИ • Иницииране на доживотен прием на Аспирин в доза 75-162 мг дневно при всички пациенти при липса на противопоказания. При пациентите след коронарна байпас хирургия, аспиринът трябва да започне в рамките на 48 часа след операцията за намаляване на риска от тромбоза на графта.

• Уместно е продължаване на двойната антиагрегантна терапия за 12 месеца при пациенти с миокарден инфаркт и осъществен аортно-коронарен байпас.

• При непоносимост към аспирин клопидогрелът е алтернативна монотерапия.

• При остър коронарен синдром (STEMI и NSTEMI) двойната антиагреганта терапия Тикагрелор 90 мг в режим 2х90 мг дневно с ниски дози Аспирин за 12 месеца е предпочитана при липса на противопоказания.

• Клопидогрел 75 мг дневно в комбинация с Аспирин за период от 12 месеца при пациенти с остър коронарен синдром или перкутанна коронарна интервенция с имплантация на стент е друга опция за лечение • Използването на индиректни антикоагуланти (Синтром, Варфарин), в съчетание с Аспирин и/или Клопидогрел, е свързано с повишен риск от кървене и следва внимателно да се отчетат тромбоемболичният и кардио-васкуларният риск.

• При пациенти с показания за антикоагулация (предсърдно мъждене или трептене), за предпочитане са NOAC (новите орални антикоагуланти), спрямо титриране на дозата на Синтром за постигане на стойност на протромбиновото време (INR) между 2.0-3.0.

• При липса на голям риск от кървене e редно продължаване на антикоагулацията с NOAC и двойна антиагрегантна терапия след перкутанна балонна ангиопластика или след байпас хирургия за поне 1-3 месеца, като след това или при начален висок риск от кървене, се предпочита един антиагрегант заедно с антикоагуланта.

• Комбинирането на Синтром/Варфарин с Тикагрелор и Празугрел не е проучено и следва да не се прилага в практиката понастоящем.

• 12 месеца след ОКС при показания за антикоагулация е редно да се оцени нуждата от антиагрегантна терапия.

КАРДИОЛОГИЯ

НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ СРЕДСТВА (НСПВС) • Голямо американско кохортно проучване показа, че лечението с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти с предшестващ миокарден инфаркт е свързано с повишен риск от смърт и повторен миокарден инфаркт, независимо от продължителността на прием и не се препоръчва при тази популация[13]. Ето защо употребата на НСПВС следва да бъде ограничена. БЛОКЕРИ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛДОСТЕРОНОВАТА СИСТЕМА АСЕ-ИНХИБИТОРИ • Иницииране на доживотна терапия при всички пациенти с левокамерна фракция на изтласкване ≤40% и при тези с високо артериално налягане, диабет или хронична бъбречна болест, освен ако няма противопоказания.

• Обсъждане на нуждата при всички други пациенти.

• Употребата на АСЕ-инхибитори следва да се разглежда като опция при пациентите с по-нисък

риск, с нормална левокамерна систолна функция, при които сърдечно-съдовите рискови фактори са добре контролирани, и е проведена реваскуларизация.

AНГИОТЕНЗИН РЕЦЕПТОРНИ БЛОКЕРИ • При пациенти с непоносимост към АСЕ инхибитори, които имат сърдечна недостатъчност, или са с преживян миокарден инфаркт и левокамерна фракция на изтласкване ≤40%, I (А).

• при други пациенти с непоносимост към АСЕ инхибитори.

• не се препоръчва комбинация с АСЕ-инхибитори. АЛДОСТЕРОНОВА БЛОКАДА • При пациенти, преживели миокарден инфаркт без значителна бъбречна дисфункция (креатинин под 2.5 мг/дл при мъже и 2.0 мг/дл при жени) или хиперкалиемия (калий под 5 мЕкв/л), които вече са на терапия с АСЕ инхибитор и бета-блокер и имат левокамерна фракция на изтласкване ≤40% или диабет, или сърдечна недостатъчност.

БЕТА-БЛОКЕРИ • При липса на противопоказания, терапията с бета-блокери следва да продължи за неопределено време при всички пациенти, преживели остър коронарен синдром и с левокамерна дисфункция, със или без симптоми на сърдечна недостатъчност.

• При пациентите без левокамерна дисфункция няма ясна полза от продължителната терапия с бета-блокери, но може да бъде обсъдена и при всички останали пациенти с коронарна или друга съдова болест или диабет поне за 12 месеца, освен ако няма противопоказания.

• При противопоказания за прием на бета-блокери в съображение влизат Верапамил и Дилтиазем. ПРОТИВОГРИПНА ВАКСИНА Пациенти със сърдечно-съдови заболявания следва да бъдат ваксинирани. ПОСТИГАНЕ НА ПЪЛНА РЕВАСКУЛАРИЗАЦИЯ Препоръча се при всеки пациент, преживял ОКС, да се прецени нуждата от последваща реваскуларизация. Целта е постигане на пълна реваскуларизация, която заедно с оптимална медикаментозна терапия, намалява нежелани бъдещи сърдечни усложнения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Jernberg T et al., Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a longterm perspective, Eur Heart J. 2015 May 14;36(19):1163-70 2. [Best Evidence] Costanzo S, Di Castelnuovo A, Donati MB, Iacoviello L, de Gaetano G. Alcohol consumption and mortality in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. Mar 30 2010;55(13):1339-47.

3. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A, et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: systematic review

and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2015;351:h3978 4. Miller V, Mente A, Dehghan M, et al.

Fruit, vegetable, and legume intake, and cardiovascular disease and deaths in 18 countries (PURE): A prospective cohort study. Lancet 2017;DOI:10.1016/ S01406736(17)32253-5 5. .Mente A, Dehghan M, Rangarajan S et al. Association of dietary nutrients with blood lipids and blood pressure in 18 countries: A cross-sectional analysis from the PURE study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;DOI:10.1016/ S22138587(17)30283-8 6. Sattelmair J, Pertman J, Ding EL, et al.

Dose response between physical activity

10 І Medical Magazine | октомври 2018

and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Circulation. Aug 16 2011;124(7):789-95 7. Lee DC, Sui X, Artero EG, Lee IM, Church TS, McAuley PA, et al. Long-term effects of changes in cardiorespiratory fitness and body mass index on all-cause and cardiovascular disease mortality in men: the aerobics center longitudinal study.

Circulation. Dec 6 2011;124(23):2483-90.

8. NIH News. NIH stops clinical trial on combination cholesterol treatment.

National Institute of Health. Available at http://www.nih.gov/news/health/ may2011/nhlbi-26.htm.

Accessed October 10, 2014 9. Niacin in Patients with Low HDL

Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy. N Engl J Med. Nov 15 2011; 10. Mills EJ, O'Regan C, Eyawo O, et al. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of >40 000 patients. Eur Heart J. Jun 2011;32(11):1409-15.

11. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, LloydJones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in

adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–934 12. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias, European Heart Journal (2016) 37, 2999– 3058 13. Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Duration of treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. May 24 2011;123(20):2226-35.

КАРДИОПРОТЕКЦИЯТА И КОНТРОЛЪТ НА КРЪВНОТО МОГАТ ДА БЪДАТ ЛЕСНИ СЪСТАВ*: Prestilol 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg film-coated tablets съдържа 5 mg bisoprolol fumarate (bis)/5 mg perindopril arginine (per); 5 mg bis/10 mg per; 10 mg bis/5 mg per; 10 mg bis/10 mg per. ПОКАЗАНИЯ*: Престилол е показан като заместителна терапия за лечение на хипертония и/или стабилна коронарна болест на сърцето (при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт и/или реваскуларизация) и/или стабилна хронична сърдечна недостатъчност с намалена левокамерна систолна функция (само Престилол 5 mg/5 mg и 10 mg/5 mg) при възрастни пациенти, които са адекватно контролирани с бисопролол и периндоприл, прилагани едновременно в еднакво ниво на дозировка. ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ*: Обичайната дозировка е една таблетка веднъж дневно. Пациентите трябва да са стабилизирани с бисопролол и периндоприл при еднакво ниво на дозата в продължение на минимум 4 седмици. Фиксираната дозова комбинация не е подходяща за начално лечение. При пациенти, стабилизирани с бисопролол 2,5 mg и периндоприл 2,5 mg или бисопролол 2,5 mg и периндоприл 5 mg: половин таблетка от 5 mg/5 mg или 5 mg/10 mg веднъж дневно. При необходимост от промяна на дозировката, трябва да се извърши титриране на дозите на отделните компоненти. Бъбречно увреждане: При пациенти с нарушена бъбречна функция, препоръчителната доза трябва да се базира на креатининовия клирънс. 5 mg/5 mg: ClCR ≥ 60 (ml/min): 1 таблетка; 30 < ClCR < 60: половин таблетка; ClCR < 30: не е подходящо. Препоръчва се индивидуално титриране на дозата с титриране на отделните компоненти. 5 mg/10 mg: ClCR ≥ 60: половин таблетка; ClCR < 60 не е подходящо. 10 mg/5 mg: ClCR ≥ 60: 1 таблетка; ClCR < 60 не е подходящо. 10 mg/10 mg: не е подходящо. Чернодробно увреждане: не се налага корекция на дозата. Пациенти в старческа възраст: в зависимост от бъбречната функция. Педиатрична популация: Безопасността и ефективността не са установени. Употребата не се препоръчва. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества или към друг АСЕ инхибитор; остра сърдечна недостатъчност или такава по време на епизод на декомпенсирала сърдечна недостатъчност, изискваща i.v инотропна терапия; кардиогенен шок; AV блок от втора или трета степен (без кардиостимулатор); синдром на болния синусов възел; синоатриален блок; симптоматична брадикардия; симптоматична хипотония; тежка бронхиална астма или тежка хронична обструктивна белодробна болест; тежки форми на периферно артериална оклузивна болест или тежки форми на синдрома на Рейно (Raynaud); нелекувана феохромоцитома (вж.т.ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ*); метаболитна ацидоза; анамнеза за ангиоедем, свързана с предишно лечение чрез ACE инхибитори; наследствен или идиопатичен ангиоедем; втори и трети триместър на бременността (вж.т.ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ*, БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ* ); едновременната употреба с алискирен-съдържащи продукти при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (вж.т.ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ*, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ* и Фармакодинамични свойства*). ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ* Хипотония: започването на лечението трябва стриктно да се мониторира при хиповолемични пациенти, при такива с тежка ренин-зависима хипертония, при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност с или без придружаваща бъбречна недостатъчност, при пациенти с исхемично сърце или мозъчносъдово заболяване. Преходният хипотоничен отговор не е противопоказание за по-нататъшни дози, след като кръвното налягане се повиши след увеличаване на обема. Свръхчувствителност/Ангиоедем/Интестинален ангиоедем: прекратяване на лечението и наблюдаване до пълното преминаване на симптомите. Лечението с бета-блокери трябва да продължи. Ангиоедем, свързан с оток на ларинкса, може да бъде фатален. При пациенти, приемащи едновременно mTOR инхибитори (напр. сиролимус, еверолимус, темсиролимус) може да има повишен риск от ангиоедем. Чернодробна недостатъчност: в редки случаи ACE инхибиторите са свързвани със синдром, който започва като холестатична жълтеница и прогресира до фулминантна чернодробна некроза и (в някои случаи) смърт: лечението трябва да се прекрати ако се развие жълтеница или ако забележимо повишаване на нивата на чернодробните ензими. Раса: периндоприл може да бъде по-малко ефективен и да причини по-висока честота на ангиоедем при чернокожи пациенти, отколкото при не чернокожи. Непродуктивна кашлица. Хиперкалиемия: често проследяване на серумния калий в случаи на бъбречна недостатъчност, при влошаване на бъбречната функция, напреднала възраст (> 70 години), захарен диабет, дехидратация, остра сърдечна декомпенсация, метаболитна ацидоза и едновременна употреба на калий-спестяващи диуретици, калиеви добавки или калий-съдържащи заместители на готварската сол, лекарства, свързани с повишавания на серумния калий. Комбинация с литий, с калий-съхраняващи лекарства, калиеви добавки или калий-съдържащи заместители на готварската сол, с калциеви антагонисти, антиаритмични средства от I клас и централно действащите антихипертензивни средства: не се препоръчва. Двойно блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS): едновременната употреба на ACE инхибитори с ангиотензин II рецепторни блокери или алискирен увеличава риска от хипотония, хиперкалиемия и влошаване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Затова не се препоръчва двойна блокада на RAAS. При пациенти с диабетна нефропатия не трябва да се използват едновременно ACE инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери. Спиране на лечението: рязкото спиране на лечението трябва да се избягва. Дозировката трябва да се намалява постепенно, като се използват индивидуалните компоненти, в идеалния случай в рамките на две седмици. Брадикардия: ако по време на лечение сърдечната честота в покой се забави до под 50-55 удара в минута или пациентът получи симптоми, свързани с брадикардия, трябва да се пристъпи към понижаващо титриране на дозата с използване на индивидуалните компоненти при подходяща доза на бисопролол. Пациенти с AV-блок от първа степен, аортна стеноза и стеноза на митралната клапа / хипертрофична кардиомиопатия, диабет, стриктно гладуване: да се използва с внимание. Пациенти с ангина на Prinzmetal: бета-блокерите може да повишат броя и продължителността на ангинозните пристъпи. Бъбречно увреждане: дневната доза трябва да се коригира в зависимост от креатининовия клирънс. Да се следи калия и креатинина. При пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията при един функциониращ бъбрек се наблюдава увеличение на кръвната урея и серумния креатинин. При реноваскуларна хипертония, повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Пациенти със скорошна бъбречна трансплантация, лекувани за сърдечна недостатъчност, при инсулинозависим диабет (тип I), тежко увредена бъбречна функция, тежко увредена чернодробна функция, рестриктивна кардиомиопатия, вродено сърдечно заболяване, хемодинамично значимо органично клапно заболяване или инфаркт на миокарда през последните 3 месеца:липсва опит. Анафилактоидни реакции: съобщени са при пациенти на диализирани с мембрани с висока скорост на потока (high flux); рядко по време на LDL-афереза с декстранов сулфат, са получавани животозастрашаващи анафилактоидни реакции, временно прекратяване на терапията преди всяка афереза; по време на десенситизация тези реакции са били избегнати чрез временно прекратяване, но са се появявали отново при невнимание при повторното натоварване. Неутропения/агранулоцитоза/тромбоцитопения/анемия: изключително голямо внимание при пациенти с колагенни съдови заболявания, имуносупресивна терапия, лечение с алопуринол или прокаинамид, препоръчва се редовно проследяване на левкограмата. Бронхоспазъм (бронхиална астма, обструктивни белодробни болести): трябва едновременно да се прилага бронходилатиращо лечение. Анестезия: ако се приеме, че спирането на лечението с бета-блокер преди операцията е необходимо, то трябва да стане постепенно и да завърши около 48 часа преди анестезията. Лечението трябва да се прекрати един ден преди операцията. Псориазис: внимателно балансиране на ползите спрямо рисковете. Феохромоцитома: бисопролол трябва да се прилага в комбинация с алфа-рецепторен блокер. Тиреотоксикоза: симптомите може да се замаскират. Бременност: спиране на лечението. Ако е подходящо, трябва да започне алтернативна терапия. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ*: Противопоказано: алискирен при пациенти с диабет или нарушена бъбречна функция. Не се препоръчва: централно действащи антихипертензивни средства като клонидин и др. (напр. метилдопа, моксонидин, рилменидин), антиаритмични средства от клас I (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин; флекаинид, пропафенон), калциеви антагонисти от верапамилов тип и в по-малка степен - от дилтиаземов тип, алискирен, едновременно лечение с ACE инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери, естрамустин, калий-съхраняващи диуретици (напр. триамтерен, амилорид...), калий (соли), литий. Употреба, която изисква специално внимание: противодиабетни средства (инсулин, перорални хипогликемични средства), нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВС) (включително аспирин ≥3 g/ ден), антихипертензивни средства и вазодилататори, трициклични антидепресанти/антипсихотици/анестетици, симпатомиметици, калциевите антагонисти от дихидропиридинов тип, като например фелодипин и амлодипин, антиаритмични лекарства от клас III (напр. амиодарон), парасимпатомиметични лекарства, локално прилагани бета-блокери (напр. очни капки за лечение на глаукома), дигиталисови гликозиди, баклофен, калий незадържащи диуретици, калий-съхраняващи диуретици (еплеренон, спиронолактон), рацекадотрил, mTOR инхибитори (напр. сиролимус, еверолимус, темсиролимус). Комбинации, които трябва да се имат предвид: мефлохин, моноамино оксидазни инхибитори (с изключение на MAO-B инхибитори), глиптини (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин), злато. БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ*: не се препоръчва през първия триместър на бременността. Противопоказано през втория и третия триместър на бременността. ФЕРТИЛИТЕТ*. ШОФИРАНЕ И РАБОТА С МАШИНИ*: при някои пациенти могат да настъпят реакции, свързани с ниско кръвно налягане. Способността за шофиране или работа с машини може да се наруши. НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ* Много чести: брадикардия. Чести: главоболие, замайване, световъртеж, дисгеузия, парестезия, зрителни нарушения, тинитус, влошаване на сърдечна недостатъчност, хипотония и свързани с нея ефекти, чувство на студени или изтръпнали крайници, кашлица, диспнея, коремни болки, констипация, диария, гадене, повръщане, диспепсия, обрив, сърбеж, мускулни крампи, астения, умора. Нечести: еозинофилия, хипогликемия, хиперкалиемия, хипонатриемия, промени в настроението, нарушения на съня, депресия, сънливост, синкоп, палпитации, тахикардия, нарушения на AV-проводимостта, ортостатична хипотония, васкули, бронхоспазъм, суха уста, ангиоедем на лицето, крайниците, устните, лигавиците, езика, глотиса и/или ларинкса, уртикария, реакции на фоточувствителност, пемфигоид, хиперхидроза, мускулна слабост, артралгия, миалгия, бъбречна недостатъчност, еректилна дисфункция, болки в гръдния кош, общо неразположение, периферен оток, фебрилитет, повишена урея в кръвта, повишен креатинин в кръвта, падане. Редки: ринит, кошмарни сънища, халюцинации, намалено отделяне на сълзи, нарушения на слуха, цитолитичен или холестатичен хепатит, реакции на свръхчувствителност (сърбеж, зачервяване, обрив), влошаване на псориазис, нарушения на потентността, повишени чернодробни ензими, повишен билирубин в кръвта, повишени триглицериди. Много редки: агранулоцитоза, панцитопения, левкопения, неутропения, тромбоцитопения, хемолитична анемия при пациенти с вроден дефицит на G-6PDH, дезориентация, конюнктивит, аритмия, стенокардия, миокарден инфаркт и инсулт, възможно и вторичен поради прекомерна хипотония при високорискови пациенти, еозинофилна пневмония, панкреатит, еритема мултиформе, алопеция, бета-блокерите могат да провокират или да обострят псориазис или да индуцират псориазисоподобен обрив, остра бъбречна недостатъчност, намален хемоглобин и намален хематокрит. ПРЕДОЗИРАНЕ*. СВОЙСТВА* Бисопролол е високо бета1-селективен адренорецепторен блокиращ агент, лишен от вътрешна симпатомиметична активност и на свързаната с нея мембраностабилизираща активност. Периндоприл е инхибитор на ензима, който преобразува ангиотензин I в ангиотензин II (ACE). ВИД И СЪДЪРЖАНИЕ НА ОПАКОВКАТА*: Опаковка за таблетки, съдържаща 30 филмирани таблетки Prestilol 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg film-coated tablets. Притежател на разрешението за употреба: Les Laboratoires Servier, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. *Пълна информация можете да намерите в Кратката характеристика на продукта. Лекарствен продукт по лекарско предписание. КХП: 04.2017 ИАЛ-9628/01.03.2018 За допълнителна информация Сервие Медикал ЕООД, София 1000, бул. „Цар Освободител“ 14 тел.: 02/921 57 00, факс: 02/921 57 50, e-mail: office.bulgaria@servier.com Кардиология Ако считате, че сте наблюдавали нежелана лекарствена реакция при употреба на продукт на Сервие, моля, свържете се с нас на e-mail: pharmacovigilance.bg@servier.com, тел.: 02/921 57 55; или факс: 02/921 57 38

КАРДИОЛОГИЯ

Л. Демиревска, И. Даскалов, д. м. Клиника по Кардиология, МБАЛ - София, ВМА

Артериална хипертония в старческа възраст Застаряването се приема като едно от най-големите социални и икономически предизвикателства пред европейските общества през XXI-ви век. Очаква се броят на възрастните хора над 65 години в Европа непрекъснато да се увеличава, като до 2025 год. повече от 20% от европейците ще бъдат над 65 години. Според Световната здравна организация като „възрастни“ се определят пациентите над 65 год. Възрастта от 75 до 89 години се означава като старческа, а индивидите над 90-годишна възраст се наричат дълголетници. Наблюдава се тенденция за особено бързо нарастване на броя на гражданите над 80-годишна възраст[1]. С увеличаването на възрастта се увеличава и броят на съпътстващите хронични сърдечни и несърдечни заболявания, от които водещо място заема артериалната хипертония (АХ). Над 70-годишна възраст честотата на АХ надвишава 70% за мъжете и 80% за жените (Фиг. 1)[2]. ните лекарства, а от друга страна - до по-ниски плазмени концентрации на липофилните лекарства. Влошава се и бъбречната функция, което води до намаляване на клирънса на някои медикаменти[3].

Фиг. 1 Разпространение на АХ според възрастта

ОСОБЕНОСТИ НА СТАРЧЕСКИЯ ОРГАНИЗЪМ Редица особености на възрастния организъм определят и особености в лечението и прицелните стойности на артериалното налягане (АН) при АХ. Със стареенето настъпват физиологични промени, оказващи влияние върху лекарствената фармакокинетика и фармакодинамика. Възрастните по-често имат по-бавно стомашно изпразване, ниски нива на солна киселина, намалено с 40% кръвообращение на гастроинтестиналния тракт, атрофичен гаст­ рит, което води до проблемна резорбция на медикаментите. Променя се и метаболитният капацитет на черния дроб. Така някои лекарст­ ва имат повишено активиране, а други намалено. Застаряването често се свързва с намаляване на телесната маса и на общата телесна вода и относително увеличаване на телесните мазнини. Тези промени водят от една страна до по-малък обем на разпределение и по-високи плазмени концентрации на хидрофил12 І Medical Magazine | октомври 2018

С остаряването се променя физическият и когнитивният капацитет, а оттам - и качеството на живота. Комуникацията с пациентите в старческа възраст е затруднена и това се отразява върху лечебния процес и крайния изход. Допълнителни затруднения внася и полипрагмазията, породена от множеството съпътстващи сърдечни и несърдечни заболявания. Тя води до повече странични ефекти и медикаментозни взаимодействия и до затруднения в придържането към терапията[4]. Допълнително утежняващо обстоятелство е, че много рандомизирани клинични проучвания изключват възрастните пациенти, особено над 80 години. При тях и при групата на т.нар. „frailty’’ (немощни пациенти със силно изразени функционални нарушения) няма достатъчно доказателства и няма ясно определение за оптимално АН. ОСОБЕНОСТИ НА АХ В СТАРЧЕСКА ВЪЗРАСТ За старческата възраст е характерна изолираната систолна АХ. Освен повишеното систолно АН, повишени са и пулсовото АН, общата съдова резистентност, артериалната ригидност и левокамерната мускулна маса. В също-

Таргентните стойности на АН според възраст и придружаващи захарен диабет и ХБН Възраст

JNC 7 2003

NICE 2011

ESH/ESC 2013

JNC 8 2014

ACC/AHA 2015

АCC/AHA 2017

>80 години

<140/90

<150/90

<150/90

≥60 г. <150/90

<150/90

≥65 г. САН<130

Млади

<140/90 <130/80 (ЗД, ХБН)

<140/90 <130/80 (ЗД, ХБН)

<140/90 <140/85 (ЗД, ХБН)

<140/90

140/90

<130/80

то време тази популация се характеризира с намаление на сърдечния дебит, сърдечната честота и бета-адренергичната активност. Понижени са и бъбречният кръвоток, рениновата активност и нивата на ангиотензин II и на алдостерона, артериалният къмплаянс, диастолното АН и продукцията на азотен окис. Често срещано е наличието на автономна дисфункция с понижен барорефлексен отговор и влошена мозъчна авторегулация, което може да доведе до ортостатична хипотония и до ортостатична хипертония или хипертония в легнало положение, която е рисков фактор за левокамерна хипертрофия, исхемична болест на сърцето и мозъчно-съдова болест[5,6]. Ортостатичната хипотония е рисков фактор за падания, понижена мозъчна перфузия, исхемични церебрални симптоми и дори лакунарни инсулти и увреждане на когнитивната функция. Постпрандиалната хипотония също е предиктор за смъртност при възрастните[7]. Като ефект на J-кривата се описва обратната връзка между ниското АН, особено ниското диастолно АН, и сърдечно-съдовите усложнения. Този ефект е по-силно изразен при пациенти с коронарна болест, АХ и левокамерна хипертрофия, защото коронарните артерии се перфузират предимно в диастола. Тъй като АХ в старческа възраст е предимно систолна, по-интензивното лечение води и до повишение на диастолното АН и до увеличаване на пулсовото налягане (разликата между систолното и диастолното АН), което може да причини повече сърдечно-съдови усложнения[8]. По-широкото пулсово налягане е свързано с повишена честота на деменция[9]. Важно при определянето на лечението е разграничаването на истинската АХ от пседвохипертонията, която е честа в тази възраст. Псевдохипертонията се дефинира като фалшиво повишено систолно АН в резултат на изразени склеротични промени на артерията, която не колабира при раздуване на маншетата. Разпознаването на подобно състояние е необходимо, за да се избегне свръхлечение-

Табл. 1

то, и трябва да се подозира при пациенти в напреднала възраст, с резистентна АХ, но без органно увреждане. Хипертонията на бялата престилка също е по-често срещана в напреднала възраст. Последствия от лошия контрол на АН в старческа възраст се изразяват в по-висока честота на МСБ, съдова деменция, когнитивна дисфункция, болест на Алцхаймер, нарушения в левокамерната структура и функция, исхемична болест на сърцето, ритъмно-проводни нарушения, аортна и периферно-съдова болест, хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), офталмологични нарушения. ЦЕЛИ НА ТЕРАПИЯТА НА АХ В СТАРЧЕСКА ВЪЗРАСТ Основните цели при лечението на всяка АХ са свързани с достигане на желаните таргентни стойности и с понижение на сърдечно-съдовия риск. За съжаление, обаче, в старческа възраст няма ясна дефиниция за оптимално и прицелно АН, защото те се базират по-скоро на мнението на експерти, отколкото на данни от големи рандомизирани клинични проучвания, и все още не е ясно дали желаното систолно АН при пациенти на възраст над 80 години трябва да е същото, както при тези във възрастовия диапазон 65 до 79 години. Повечето препоръки през годините са свързани с прицелни стойности на АН под 150/90 mmHg при пациентите над 80 годишна възраст. На Табл. 1. са представени таргентните стойности на АН при възрастни пациенти и при млади без и със захарен диабет (ЗД) и с ХБН, според различните препоръки през годините[10-15]. Последните препоръки на American College of Cardiology/American Heart Association (АCC/AHA) от 2017 год. въобще не разглежда тази група пациенти, а определя прицелни стойности на АН от 130/80 mmHg при пациенти над 65 годишна възраст[12]. Тези препоръки са базирани отчасти на проучването SPRINT и в това число на SPRINT Elders с пациенти над 75 години, което показва ползи от интензивното понижение на систолно[www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 2 Ефекти от интензивното понижаване на АН при възрастни с АХ (СС - сърдечно-съдов; СН - сърдечна недостатъчност)

то АН под 120 mmHg. Но при него са изключени пациентите с преживян инсулт, захарен диабет, ортостатизъм и други високорискови състояния, което прави включената в него популация не съвсем реална. В него е установено и сигнификантно влошаване на бъбречната функция при интензивното антихипертензивно лечение[16]. Положителните ефекти и негативните ефекти и последствия от интензивното понижаване на АН са представени на следващата Фиг. 2.[17]. ЛЕЧЕНИЕ НА АХ В СТАРЧЕСКА ВЪЗРАСТ Лечението на АХ включва предприемане на общи марки и медикаментозно лечение. Общите мерки са насочени към откриване и третиране на вторични причини за повишение на АН, в това число съпътстващи заболявания и медикаменти/субстанции (НСПВС, алкохол и др.), редукция на приема на сол, редукция на наднорменото тегло и повишение на физическата активност[18,19]. Както при всяка АХ, преди започване на лечение са необходими стриктно снемане на анамнеза, извършване на физикален преглед и лабораторни изследвания (анализ на урина за албуминурия; серумен калий и креатинин с оценка на гломерулната филтрация; липиден профил и кръвна глюкоза на гладно, включително гликиран хемоглобин при съмнение за захарен диабет (ЗД). Електрокардиограмата също е част от рутинната начална оценка за откриване на левокамерна хипертрофия и дисфункция.

14 І Medical Magazine | октомври 2018

В старческата възраст медикаментозната антихипертензивна терапия трябва да се прилага с внимание, поради по-големия риск от ортостатична хипотония и по-честата изява на странични ефекти. Така при диуретиците по-често се наблюдават ортостатична хипотония, електролитни нарушения, увеличаващи риска за камерни аритмии и внезапна сърдечна смърт, хиперурикемия, глюкозен интолеранс и дислипидемия. АСЕ инхибиторите по-често предизвикват хипотония, суха дразнеща кашлица, хиперкалиемия и влошаване на бъб­речната функция, особено при предхождаща влошена бъбречна функция. При приложение на дихидропиридинови калциеви антагонисти по-изразени са

ефектите, свързани с вазодилатация (оток на глезените, главоболие, постурална хипотония). Проблемите при използване на бета-блокери в старческа възраст са свързани с повишаване на периферна съдова резистентност, метаболитните ефекти, ефекти от ЦНС (сънливост, депресия, умора, нарушения в съня), брадикардия и нарушения в проводимостта. Затова терапията в тази възраст се започва в най-ниски дози и да се титрира бавно и търпеливо. Според последните препоръки на АCC/AHA от 2017 год. първа линия на терапия са тиазидните и тиазидно-подобните диуретици, АСЕ инхибиторите, ангиотензин рецепторните блокери (АРБ) и дълго-действащите калциеви антагонисти. Бета-блокерите са втора линия на терапия и се прилагат при наличие на специфични индикации: ИБС, сърдечна недостатъчност с редуцирана систолна функция, определени аритмии, мигренозно главоболие, сенилен тремор и сърдечно-съдови симптоми, свързани с хипертиреоидизъм[12, 18,19]. По-подходящи при пациентите в старческа възраст са диуретиците и кал-

Време на комбинации!

В ТРИ РАЗЛИЧНИ ФОРМИ ЗА ПЪЛНА СВОБОДА В ДОЗИРАНЕТО:

код по НЗОК: CF976 код по НЗОК: CF690 код по НЗОК: CG106

Dironorm 10/5 КХП:20060864/28.05.2018; Dironorm 20/5 КХП: 20120065/16.08.2018; Dironorm 20/10 КХП:20110318/28.05.2018 *Naydenov S.N, Runev N.M, Manov E.I, Efficacy of the combination lisinopril/amlodipine in patients with uncontrolled arterial hypertension and moderate to very high cardiovascular risk, Cardio Vascular Diseases, 2018, ed.1

За пълна информация: 1330 София, бул. „Акад. Иван Гешов” №2Е, Бизнес център”Сердика”, тел.: 02/812 90 85, 812 90 63; факс: 02/812 90 76, тел. „Лекарствена безопасност и медицинска информация”: 02/812 90 77

КАРДИОЛОГИЯ

циевите антагонисти. Тиазидните диуретици понижават изразено систолното АН и тъй като АХ в старческа възраст е предимно систолна, те са особено ценни и са средство на първи избор. Освен това, те имат и други положителни ефекти точно в тази популация, като подобрение на костната минерална плътност и повишаване на серумните калциеви нива и са евтини и добре поносими. Предимство по отношение на изявата на странични ефекти имат АРБ, особено при съчетание със захарен диабет. Калциевите антагонисти са доказали своята безопасност и ефикасност при лечението на АХ в напреднала възраст. Те имат неутрален метаболитен ефект и липсват ефекти от ЦНС. Могат да са от полза и при АХ, усложнена с ИБС или с надкамерни аритмии. Важни са в превенцията на инсулта и деменцията. Когато се назначават бета-блокери в тази възраст, се предпочитат високоселективни бета1 блокери, като bisoprolol или такива с вазодилатативен ефект като nebivolol. Всички медикаменти трябва да се съобразяват със съпътстващите заболявания. Алфа-блокерите, въпреки своята ефикасност, не се препоръчват в напреднала възраст, поради повишена честота на неблагоприятни сърдечно-съдови събития при прием на doxazosin. Поради неблагоприятните си странични ефекти неспеци-

фичните вазодилататори hydralazine и minoxidil също са по-малко подходящи при тези пациенти. Приемливо е използването им само като част от комбиниран режим. Същото важи и за централно-действащите агенти (например clonidine) в резултат на предизвикваната от тях седация и брадикардия, както и склонността към рязко повишаване на АН при преустановяване на приема им[19,20]. ПРАКТИЧЕСКИ ПОДХОД ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АХ ПРИ ПАЦИЕНТИ В НАПРЕДНАЛА ВЪЗРАСТ Започване на терапия трябва да се обсъди при систолно АН≥160 mmHg, измерено в седнало положение. Целта е да се достигне систолно АН в седнало положение 140-150 mmHg при пациенти в добро функционално състояние и при липса на ортостатична хипотония и други странични ефекти. Задължително трябва да се оценява наличието на ортостатизъм. При добра поносимост може да се цели и систолно АН по-ниско от 140-130 mmHg. При възрастни в лошо функционално състояние с очаквана кратка продължителност на живота се цели систолно АН 160-190 mmHg. Спиране или намаляване на терапията може да се обсъди при систолно АН в седнало положение <140 mmHg. Много важно е да не се допуска понижение на диастолното АН под 6065 mmHg и на систолното АН<115 mmHg, поради повишена смърт-

ност[21]. Няма причина, обаче, да се намали или прекрати добре толерирано лечение при възрастните пациенти. Медикаментозно лечение се започна с най-ниската доза на един медикамент, която постепенно се увеличава и след това се добавя друг медикамент. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Артериалната хипертония в старческа възраст е предимно систолна АХ. Таргентните стойности на систолното АН при възраст ≥80 години са 140150/90 mmHg, като трябва да се избягва понижаване на диастолното АН под 65 mmHg. Първа линия на терапия са ниските дози тиазидни диуретици, АСЕ инхибитори/АРБ и калциеви антагонисти с предимство на диуретиците и калциевите антагонисти в старческа възраст, и на АРБ пред АСЕ инхибиторите. Втора линия са бета- блокерите с висока β1-селективност при определени индикации. В тази възраст не е желателно използването на алфа1 блокери, централни алфа-агонисти и вазодилататори, ако е възможно. Антихипертензивната терапия в старческа възраст се започва бавно и постепенно при съобразяване с особеностите на възрастния организъм, при следене за странични ефекти и особено за ортостатична хипотония.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Образование и качество на живот на възрастните граждани. Pilar Escuder-Mollon, Roger Esteller-Curto. Университет Jaume I, Испания, ИД Принт, София, 2013, 5-6.

2. Kearney PM, Whelton M et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005 Jan 1521;365(9455):217-23.

3. Cusack, B.J. Pharmacokinetics in older persons. – Am J Geriatr Pharmacother. 2, 2004, 274-302.

4. Larsen, P.A Review of Cardiovascular Changes in the Older Adult.– Gerontology Update. 2008/2009;3-9.

5. Lakatta, E.et al. The aging heart: structure, function and disease.

In: Braunwald E, ed. Heart Disease.

Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1997,1687-1703.

6. Aronow W., Fleg J., Pepine C. et al.

ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the

elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2011; 57:2037-2114.

7. Gangavati A, Hajjar I, Quach L, et al.

Hypertension, orthostatic hypotension, and the risk of falls in a communitydwelling elderly population: the maintenance of balance, independent living, intellect, and zest in the elderly of Boston study. J Am Geriatr Soc 2011; 59:383.

8. Cruickshank JM. Coronary flow reserve and the J curve relation between diastolic blood pressure and myocardial infarction. BMJ. 1988;297:1227–1230.

9. Peters R, Beckett N et al. Increased pulse pressure linked to dementia: further results from the Hypertension in the Very Elderly Trial - HYVET. J Hypertens. 2013 Sep;31(9):1868-75.

10. Chobanian et al. SEVENTH REPORT

16 І Medical Magazine | октомври 2018

OF THE JOINT NATIONAL COMMITTEE ON PREVENTION, DETECTION, EVALUATION, AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE. DOI: 10.1161/01.HYP.0000107251.49515.c2.

11. Hypertension in adults: diagnosis and Hypertension in adults: diagnosis and management. British Journal of General Practice 2017 VOL 67 PP e306-e313.

12. Whelton PK et al. ACC/AHA/ A APA /ABC/ACPM/AGS/APhA /ASH/ ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension.

2017;HYP.0000000000000065.

13. Authors/Task Force Members.

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:

The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, Volume 34, Issue 28, 21 July 2013, Pages 2159– 2219.

14. James PA et al. 2014 EvidenceBased Guideline for the Management of High Blood Pressure in AdultsReport From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.

15. Rosendorff C et al. Treatment of Hypertension in Patients With Coronary Artery Disease. Hypertension.

2015;65:000-000.

16. Ambrosius WT, Sink KM et al. The design and rationale of a multicenter clinical trial comparing two strategies for control of systolic blood pressure: the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT). Clin Trials.

2014 Oct;11(5):532-46.

17. Bavishi C, Bangalore S, Messerli F. Outcomes of Intensive Blood Pressure Lowering in Older Hypertensive Patients. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 7;69(5):486-493.

18. Acelajado МС.Optimal management of hypertension in elderly patients.

Integr Blood Press Control. 2010; 3: 145–153.

19. Stokes G S. Management of hypertension in the elderly patient. Clin Interv Aging. 2009; 4: 379–389.

20. Beckett NS, Peters R, et al.

Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358:1887.

21. Rhonda M. Cooper-DeHoff et al.

INVEST Revisited: A Review of Findings from the INternational VErapamil SRTrandolapril STudy (INVEST). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009 Nov; 7(11): 1329–1340.

КАРДИОЛОГИЯ

А. Николов¹, М. Цекова², К. Костов² ¹Научно-изследователски институт, Медицински университет - Плевен ²Катедра „Пропедевтика на вътрешните болести“, Медицински университет - Плевен

Нови кардиологични биомаркери при сърдечна недостатъчност - от теория към практическо приложение Последните постижения в проучванията в областта на биомаркерите при сърдечна недостатъчност (СН) предполагат наличието на нови и обещаващи маркери, които помагат на традиционните методи за оценка на засегнатите пациенти. В-тип натриуретичен пептид (BNP) и неговият биологично инертен, амино-терминален про-пептид (NT-proBNP) бързо се превърнаха в основен компонент в диагностиката и определянето на прогнозата при СН. С големия брой биомаркери, които сега или скоро ще бъдат на разположение в клиничната практика, ще бъде възможно по-доброто разбиране на патогенезата на СН, нейната ранна диагноза и прогноза, както и фокусирането на бъдещи терапии към това заболяване[1a].

ВИДОВЕ БИОМАРКЕРИ Въпреки че съществува известно припокриване в свойствата на биомаркерите, те могат да бъдат класифицирани според техните характеристики в следните категории: 1) Миокардно ремоделиране.

2) Неврохормонална активация.

3) Миокарден стрес/увреда и 4) Коморбидитет.

1. Миокардно ремоделиране • Галектин-3 Галектин-3 участва във възпалителния път след увреждане и камерно ремоделиране чрез възстановяване на тъканите, пролиферация на миофибробласти и фиброгенеза. Инсталирането на галектин-3 в перикарда предизвиква значително увеличаване на отлагането на колаген тип 40 при мишки с генетичен нокаут на галектин-3 са резистентни на повишено напрежение на НЛ и прогресия на вентрикуларната дисфункция. Галектин-3 е повишен при пациенти с остра или хронична сърдечна недостатъчност[1b]. Галектин-3 е протеин, който при хората се кодира от LGALS3 гена, разположен в хромозома 14, локус q21-q22[2]. Галектин-3 е член на се18 І Medical Magazine | октомври 2018

мейството на лектините, от които са идентифицирани 14 галектини от бозайници[3]. Молекулната маса на галектин-3 е приблизително 30 kDa и подобно на всички галектини съдържа домен за свързване и разпознаване на полизахаради състоящ се от около 130 аминокиселини, които позволяват специфичното свързване на Р-галактозидите. Галектин-3 (Gal-3) също е член на бета-галактозид-свързващото протеиново семейство, което играе важна роля в адхезията между клетките, клетъчно-матричните взаимодействия, активирането на макрофаги, ангиогенезата, метастазирането и апоптозата. Галектин-3 се експресира в ядрото, цитоплазмата, митохондриите, клетъчната повърхност и извънклетъчното пространство. Този протеин е участва в следните биологични процеси: клетъчна адхезия, клетъчно активиране и хемоатракция, клетъчен растеж и диференциация, клетъчен цикъл и апоптоза[3]. Предвид широката биологична функционалност на галек­ тин-3, днес се знае, че той участва в патогенезата на рака, възпалението и фиброзата, като и някои сърдечни заболявания и инсулт[4,5,6]. Съ-

ществуват данни, че експресията на галектин-3 е свързана с различни процеси, свързани със сърдечната недостатъчност, включително пролиферация на миофибробласти, фиброгенеза, възстановяване на тъканите, възпаление и камерно ремоделиране[7]. Знае се че, галектин-3 модулира растежа на бъбречните кисти при вродена поликистозна бъбречна болест. Установено е, че повишените нива на галектин-3 са свързани със значимо по-висок риск от смърт както при остра сърдечна недостатъчност, така и при хронична сърдечна недостатъчност[8,9]. При интактни човешки клетки или клетки на мишки или плъхове нивата на галектин-3 са ниски. Въпреки това, при прогресиране на сърдечните заболявания, в миокардиоцитите възниква значително повишаване на нивата на Галектин-3[10]. Проучване заключава, че пациенти със систолна сърдечна недостатъчност с исхемичен произход и повишени нива на галектин-3 могат да се възползват от лечението с статин[11]. Галектин-3 също е свързан като фактор, потенциращ вентрикуларното ремоделиране след пластика на митралната клапа, и може да иден-

тифицира пациенти, които се нуждаят от допълнителни терапии, за да получат обратно ремоделиране. Въпреки че не са навлезли в ежедневната клинична практика от 2013 г., съществуват тестове с галектин-3 при хроничната сърдечна недостатъчност, за да се оценят прогнозата и развитието й, като се използва ARCHITECT имунохимичната платформа, разработена от BG Medicine и пусната на пазара от Abbott, която помага да се определи кои пациенти са с най-висок риск. Този тест се предлага и на платформата VIDAS, продавана от bioMérieux[12]. Галектин-3 се проучва и при пациентите с идиопатична белодробна фиброза. Клетките, които получават стимулиране с галектин-3 (фибробласти, епителни клетки и миофибробласти) повишават фиброгенрзата си и натрупването на колаген[13]. Инхибирането на галектин-3 пречи на миокардната фиброгенеза. Проучвания показват, че лекарствата, които се свързват с галектин-3, ще бъдат от полза за тези пациенти с патологична фиброза на сърцето, като това би могло дори да доведе до обратно ремоделиране[14,15].

• ST2 Съществуват данни, че ST2 генът се индуцира в условията на патологично кардиомиоцитно разтягане или при сърдечна фиброза. ST2 е тясно свързан с хипертрофия на ЛК, фиброза и ремоделиране чрез взаимодействието си с интерлевкин-33 (IL-33), протеин с антифибротични и анти-ремодиращи свойства[41]. Увеличаването на ST2 концентрациите (напр. >35 ng/mL) е свързано значимо с неблагоприятна прогноза при СН, и в сравнение с BNP или NTproBNP, ST2, не се засяга от възрастта, бъб­ речната функция или ИТМ. При мултивариационен модел, включващ традиционните маркери за оценка на риска при пациенти с остра СН, ST2, има независима и адитивна прогностична информация отвъд NT-proBNP (HR=9.3), независимо от левокамерната изтласкваща фракция (LVEF). Освен това, серийно измерване на ST2 след лечение на остра СН осигурява допълнителна информация пред еднократно определена стойност и е по-информативна от тази, осигурена от NT-proBNP. В мултимаркерния панел нивата на ST2 са един от най-силните предиктори за 30-дневната и едногодишната смъртност в рекласификационни анализи и се свързват с

повече от трикратно по-висок риск за неблагоприятни събития. Неговата способност да предсказва дългосрочните събития изглежда е подобна на тази на NT-proBNP при пациенти с хронична СН, но най-добрата стратегия е да се комбинира информацията, получена и от двата биомаркера, в мулти-маркерен модел; добавянето на такъв подход към традиционния клиничен модел, осигурява значимо подобрение в прогнозирането на бъдещи събития. При проучвания „head to head” ST2 често е най-мощният биомаркер, предсказващ риска; например, за ST2 неотдавна е доказано, че превъзхожда галектин-3 при пациенти с хронична СН. ST2 може да се промени значително в течение на времето и серийното измерване на ST2 добавя независимо допълнителна информация към базовата стойност и традиционните рискови фактори при хронична СН, ако се повишава и/или понижава около границата между 35 ng/mL. Нивата на ST2 могат да взаимодействат със специфични СН терапии. Бета-блокерите, ангиотензин II рецепторните антагонисти и антагонистите на минералокортикоидните рецептори могат да повлияят на стойностите на ST2, отваряйки вратата по този начин за възможността за настройване на СН терапия, използвайки серийното му измерване. Необходими са големи проспективни проуч­вания, за да се оцени ролята на ST2. При популациите с по-нисък риск, тези с ОМИ или при здрави индивиди, повишеното ST2 прогнозира бъдещо развитие на СН, дори след коригиране на традиционните и новите рискови фактори.

2. Неврохормонална активация • MR-pro-ADM (Средно регионален прорадимодулулин) Един от първите отговори на сърдечната дисфункция е активирането на симпатиковата нервна система. Средният регионален прорадимодулулин (MR-proADM) е предшественик на мощен вазодилататор с инотропни свойства, адреномедулин, първоначално изолиран от феохромоцитомни клетки. MRproADM е повишен при пациенти с остра и хронична СН и е силен предиктор на клинични събития като смъртност и хоспитализация дори при добавяне към BNP или NT-proBNP. • Копептин Въпреки ключовата си роля в развитието на сърдечно-съдовата болест, вазопресин не се измерва и не се използва рутинно [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

като диагностичен маркер, поради техничнически трудности и преаналитични грешки. Копептин е стабилен и чувствителен сурогатен маркер за секрецията на вазопресин. В циркулацията копептин се отнася по същия начин като вазопресин. Копептин е нов биомаркер[1]. При пациенти с диагностициран миокарден инфаркт нивото на копептин е повишено през първите 4 часа след началото на симптомите в периода, в който тропонин Т все още не се открива. При използване на двоен биомаркерен подход негативният тропонинов тест и нивото на копептина при хоспитализация на пациента в спешното отделение позволява изключването на остър миокарден инфаркт с негативна предиктивна стойност >99%. Установена е асоциация между нивото на копептин и тежестта на левокамерното ремоделиране след остър миокарден инфаркт. Копептинът (известен също като CT-proAVP) е пептид с дължина 39 аминокиселини, получен от С-края на пре-про-хормона на аргинин вазопресин, неврофизин II и копептин. Аргининовият вазопресин (AVP), известен също като антидиуретичен хормон (ADH), участва в множество сърдечно-съдови и бъбречни пътища и анормалното ниво на AVP се свързва с различни заболявания. Следователно, измерването на AVP би било полезно, но не е обичайно проведено в клиничната практика, поради краткия му полуживот, което затруднява количественото определяне. Обратно, копептинът може да бъде имунологично тестван с лекота и следователно може да бъде използван като вазопресинов сурогенен маркер[1]. Копептинът е гликозилиран пептид с дължина 39 аминокиселини[16]. Той се синтезира основно в паравентрикуларните неврони на хипоталамуса и в надоптическото ядро[17]. По време на аксонален транспорт, pre-proAVP протеолитично се разцепва във вазопресин, неврофизин II и копептин[18]. Тези молекули след това се съхраняват в секреторни гранули в задната хипофиза и се освобождават при осмотични или несмотични (хемодинамични, стрес-свързани) стимули. Веднъж секретиран в циркулацията, няма известна биологична роля на копептина. Въпреки това, когато пре-проазопресинът се обработва по време на аксоналния транспорт, копептинът може да допринесе за 3D преформиране на вазопресин[17].

20 І Medical Magazine | октомври 2018

Копептин - сурогатен вазопресинов маркер? Размерът и полуживотът на копептин позволяват по-лесното имунологично изследване, в сравнение с вазопресин, и следователно копептинът се предлага като надежден маркер за AVP-ефекта[19,20]. Клиничният интерес от тестването на копептин е тясно свързан с патофизиологичните пътища, в които участва вазопресинът: синдром на полидипсия-полиурия, хипонатремия, синдром на неправилна секреция на антидиуретичния хормон (SIADH), както и сърдечна недостатъчност и остър коронарен синдром[21]. Концентрацията на копептин в кръвообращението варира от 1 до 12 pmol/L при здрави индивиди[21]. Нивата на копептин са малко по-високи при мъжете, отколкото при жените[21], и не са повлияни от възрастта[21]. В отговор на колебанията в серумната осмолалност, кинетиката на копептин е сравнима с тази на вазопресина[22]. Например, пациентите с електролитни нарушения, като инсипиден диабет с много ниски нива на вазопресин, също показват и много ниски нива на копептин в кръвната плазма[23]. От друга страна, пациентите, страдащи от синдром на неправилна секреция на антидиуретичен хормон, показват високи нива на вазопресин и копептин[24]. Няколко проучвания показват, че копептинът се освобождава в много ранна фаза на остър инфаркт на миокарда[25,26], повдигайки въп­ роса за неговата потенциална стойност при диагностицирането на ОМИ и особено при изключването на ОМИ[27,28]. Всъщност, копептинът се освобождава много по-рано от Тропонин, като се има предвид, че копетинът се освобождава активно от хипоталамуса, докато тропонинът се появява в кръвта като разграждащ продукт от загиващите кардиомиоцити[29], правейки реална възможността за изключване на ОМИ. Показано е, че комбинацията от отрицателен резултат на тропонин заедно с отрицателен резултат на копептин може да изключи ОМИ при представянето на спешни отделения с отрицателна прогнозна стойност, варираща от 95% до 100%[26,27,28]. Тези резултати са потвърдени в рандомизирано контролирано проучване[30,31,32]. Високите концентрации на вазопресин по време на кардиогенен шок са описани в много проучвания[33,34]. Показано е, че кинетиката на копептин е подобна на вазопресин в този контекст[35]. Стойността на вазопреси-

на за прогнозиране на резултата при пациенти, страдащи от сърдечна недостатъчност, е известна от деветдесетте години насам. Пациентите с високи нива на вазопресин имат влошена прогноза[36,37]. Напоследък подобен интерес е демонстриран за копептин при сърдечна недостатъчност[25,38,39,40].

3. Миокарден стрес/увреда • BNP и NT-proBNP, както и Тропонини, включително и hsТропонини са въведени вече в клиничната практи-

ка, и не са обект на настоящия експертен анализ.

4. Коморбидитет Коморбидностите, включително бъбречна дисфункция, хематологични аномалии и чернодробна дисфункция, са важни маркери за лоша прогноза при СН. Докато серумният креатинин, прогнозната скорост на гломерулна филтрация и креастининът в серума са важни маркери на бъбречната функция и предоставят прогностична информация извън

традиционната оценка, включително NT-proBNP, тяхната прогностична стойност е по-слаба при по-лек диапазон на увреждане, а увеличаването на нивата на тези биомаркери е забавено след остро бъбречно увреждане (ОБУ). Счита се, че Цистатин С и бета-трейс протеин (BTP) са по-добри от традиционните бъбречни маркери за определяне на прогнозата при СН, вероятно поради повишената способност за измерване на бъбречната функция при по-леки нива на абнормалност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1a. Cardiac Biomarkers and Heart Failure. Hanna Kim Gaggin, MD, MPH, FACC; James L. Januzzi Jr., MD, FACC Expert Analysis. American Colledge of Cardiology 1b. Сърдечно-съдови биомаркери. Проф. Жанета Георгива-МУ-Варна 2. Raz A, Carmi P, Raz T, Hogan V, Mohamed A, Wolman SR (April 1991). „Molecular cloning and chromosomal mapping of a human galactosidebinding protein”. Cancer Research. 51 (8): 2173–8. PMID 2009535.

3. Dumic J, Dabelic S, Flögel M (April 2006). „Galectin-3: an open-ended story”. Biochimica et Biophysica Acta. 1760 (4): 616–35. doi:10.1016/j. bbagen.2005.12.020. PMID 16478649.

4. Henderson NC, Sethi T (July 2009). „The regulation of inflammation by galectin-3”. Immunological Reviews.

230 (1): 160–71. doi:10.1111/j.1600065X.2009.00794.x. PMID 19594635..

5. Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ, van Berlo JH, Cleutjens JP, Schroen B, André S, Crijns HJ, Gabius HJ, Maessen J, Pinto YM (November 2004). „Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction”. Circulation. 110 (19): 3121–8.

6. Yan YP, Lang BT, Vemuganti R, Dempsey RJ (September 2009). „Galectin-3 mediates post-ischemic tissue remodeling”. Brain Research.

1288: 116–24.

7.Liu YH, D'Ambrosio M, Liao TD, Peng H, Rhaleb NE, Sharma U, André S, Gabius HJ, Carretero OA (February 2009). „N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growthregulatory lectin”. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology.

8.van Kimmenade RR, Januzzi JL, Ellinor PT, Sharma UC, Bakker JA, Low AF, Martinez A, Crijns HJ, MacRae CA, Menheere PP, Pinto YM (September 2006). „Utility of amino-terminal probrain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure”. Journal of the American College of Cardiology.

48 (6): 1217–24. doi:10.1016/j. jacc.2006.03.061. PMID 16979009.

9. Lok DJ, Van Der Meer P, de la Porte PW, Lipsic E, Van Wijngaarden J, Hillege HL, van Veldhuisen DJ (May

2010). „Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study”. Clinical Research in Cardiology. 99 (5): 323–8 10. de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ (September 2009). „Galectin-3: a novel mediator of heart failure development and progression”. European Journal of Heart Failure. 11 (9): 811–7 11. Gullestad L, Ueland T, Kjekshus J, Nymo SH, Hulthe J, Muntendam P, Adourian A, Böhm M, van Veldhuisen DJ, Komajda M, Cleland JG, Wikstrand J, McMurray JJ, Aukrust P (September 2012). „Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA)”. European Heart Journal. 33 (18): 2290–6.

12. Ross, D. "Abbott's Galectin-3 Test Provides Doctors in Europe with New Tool for Assessing the Prognosis of Chronic Heart Failure Patient" 13. Yu L, Ruifrok WP, Meissner M, Bos EM, van Goor H, Sanjabi B, van der Harst P, Pitt B, Goldstein IJ, Koerts JA, van Veldhuisen DJ, Bank RA, van Gilst WH, Silljé HH, de Boer RA (January 2013). "Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis". Circulation: Heart Failure. 6 (1): 107–17.

14. Garber K (June 2013). "Galecto Biotech". Nature Biotechnology. 31 (6): 481. doi:10.1038/nbt0613-481. PMID 23752421.

15. "Galectin Therapeutics' Preclinical Data Published in PLOS ONE Show Its Galectin Inhibitors Reverse Cirrhosis and Significantly Reduce Fibrosis and Portal Hypertension". Globe Newswire.

Retrieved 28 November 2013.

16. Land H, Schütz G, Schmale H, Richter D (January 1982). „Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressinneurophysin II precursor”. Nature. 295 (5847): 299–303.

17. Acher R, Chauvet J, Rouille Y (June 2002). „Dynamic processing of neuropeptides: sequential conformation shaping of neurohypophysial preprohormones during intraneuronal secretory transport”. Journal of Molecular Neuroscience. 18 (3): 223–8 18. Repaske DR, Medlej R, Gültekin EK, Krishnamani MR, Halaby G,

Findling JW, Phillips JA (January 1997). "Heterogeneity in clinical manifestation of autosomal dominant neurohypophyseal diabetes insipidus caused by a mutation encoding Ala-1->Val in the signal peptide of the arginine vasopressin/neurophysin II/copeptin precursor". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 82 (1): 51–6.

19. Robertson GL, Mahr EA, Athar S, Sinha T (September 1973). "Development and clinical application of a new method for the radioimmunoassay of arginine vasopressin in human plasma". The Journal of Clinical Investigation. 52 (9): 2340–52. doi:10.1172/JCI107423.

PMC 333039 Freely accessible. PMID 4727463.

20. Preibisz JJ, Sealey JE, Laragh JH, Cody RJ, Weksler BB (1983). „Plasma and platelet vasopressin in essential hypertension and congestive heart failure”. Hypertension 21. Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dünser MW (March 2008). "Copeptin: clinical use of a new biomarker". Trends in Endocrinology and Metabolism. 19 (2): 43–9.

22. Szinnai G, Morgenthaler NG, Berneis K, Struck J, Müller B, Keller U, ChristCrain M (October 2007). "Changes in plasma copeptin, the c-terminal portion of arginine vasopressin during water deprivation and excess in healthy subjects". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (10): 3973–8 23. Katan M, Morgenthaler NG, Dixit KC, Rutishauser J, Brabant GE, Müller B, Christ-Crain M (July 2007). "Anterior and posterior pituitary function testing with simultaneous insulin tolerance test and a novel copeptin assay". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

92 (7): 2640–3.

24. Fenske W, Störk S, Blechschmidt A, Maier SG, Morgenthaler NG, Allolio B (January 2009). „Copeptin in the differential diagnosis of hyponatremia”.

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 94 (1): 123–9.

25. Khan SQ, Dhillon OS, O'Brien RJ, Struck J, Quinn PA, Morgenthaler NG, et al. (April 2007). „C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study”. Circulation.

115 (16): 2103–10. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.106.685503. PMID 17420344.

26. Reichlin T, Hochholzer W, Stelzig C, Laule K, Freidank H, Morgenthaler NG, et al. (June 2009). „Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction”. Journal of the American College of Cardiology. 54 (1): 60–8.

27. Keller T, Tzikas S, Zeller T, Czyz E, Lillpopp L, Ojeda FM, et al. (May 2010). „Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction”. Journal of the American College of Cardiology. 55 (19): 2096–106.

28. Maisel A, Mueller C, Neath SX, Christenson RH, Morgenthaler NG, McCord J, et al. (July 2013). „Copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction: primary results of the CHOPIN trial (Copeptin Helps in the early detection of Patients with acute myocardial INfarction)”. Journal of the American College of Cardiology. 62 (2): 150– 160.

29. Boeckel JN, Oppermann J, Anadol R, Fichtlscherer S, Zeiher AM, Keller T (February 2016). „Analyzing the Release of Copeptin from the Heart in Acute Myocardial Infarction Using a Transcoronary Gradient Model".

Scientific Reports. 6: 20812 30. BIC-8, on Site ESC2013 Archived 9 November 2013 at the Wayback Machine.. On 10 September 2013 31.

Results of BIC-8, on Site biomarqueursinfos.fr. On 10 November 2013 32. Interview of principal investigator and ESC reviewer on BIC-8 , on Site biomarqueursinfos.fr. On 10 November 2013 33. Lindner KH, Strohmenger HU, Ensinger H, Hetzel WD, Ahnefeld FW, Georgieff M (October 1992). „Stress hormone response during and after cardiopulmonary resuscitation”.

Anesthesiology. 77 (4): 662–8. doi:10.1097/000005 42-199210000 00008. PMID 1329579.

34. Krismer AC, Wenzel V, Stadlbauer KH, Mayr VD, Lienhart HG, Arntz HR, Lindner KH (September 2004). „Vasopressin during cardiopulmonary resuscitation: a progress report”.

Critical Care Medicine. 32 (9 Suppl): S432–5.

35. Arnauld E, Czernichow P, Fumoux F, Vincent JD (November 1977).

„The effects of hypotension and hypovolaemia on the liberation of vasopressin during haemorrhage in the unanaesthetized monkey (Macaca mulatta)”. Pflügers Archiv. 371 (3): 193– 200 36. Rouleau JL, de Champlain J, Klein M, Bichet D, Moyé L, Packer M, et al. (August 1993). „Activation of neurohumoral systems in postinfarction left ventricular dysfunction”. Journal of the American College of Cardiology. 22 (2): 390–8. doi:10.1016/0735-1097(93)90042-y.

PMID 8101532.

37. Rouleau JL, Packer M, Moyé L, de Champlain J, Bichet D, Klein M, Rouleau JR, Sussex B, Arnold JM, Sestier F (September 1994). „Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute myocardial infarction: effect of captopril”. Journal of the American College of Cardiology. 24 (3): 583–91.

38. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C (March 2007). „Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial”. JAMA. 297 (12): 1319– 31. doi:10.1001/jama.297.12.1319. PMID 17384437.

39. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C (March 2007). „Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials”. JAMA. 297 (12): 1332– 43. doi:10.1001/jama.297.12.1332. PMID 17384438.

40. Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G, Stoiser B, Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A, Moertl D, Berger R, Pacher R (July 2008). „Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal pro-Btype natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: prediction of death at different stages of the disease”. Journal of the American College of Cardiology. 52 (4): 266–72 41. Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system. J Clin Invest 2007;117:1538-49.

[www.medmag.bg ] 21

КАРДИОЛОГИЯ

К. Костов, М. Цекова, А. Николов МУ - Плевен

Ключови думи: сърдечна недостатъчност, обострена хронична сърдечна недостатъчност, риск, прогноза, NT-ProBNP, IL-18 и Cystatin С, прогноза, стратификация на риска.

Клинична значимост на биомаркерите: NT-ProBNP, Cystatin C и IL-18 при болни с хронична застойна сърдечна недостатъчност През последните няколко години в научната медицинска литература се акцентира върху клиничната значимост на биомаркерите за оценка степента на риска от сърдечно-съдова смърт както при болни с хронична застойна сърдечна недостатъчност (ХЗСН), така и при болни, хоспитализирани с обострена застойна хронична сърдечна недостатъчност (ОЗХСН). Някои биомаркери, като натриуретичните пептиди (BNP и NT-proBNP), освен като надеждни предсказващи фактори на бъдещи събития във всички етапи на сърдечната недостатъчност (СН), намират приложение и в оценката ефективността на лечението на СН. В проучването ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) при пациенти със стойности на BNP над 1730 pg/ml болничната смъртност е повече от 2 пъти по-висока, в сравнение със смъртността при болни със СН и стойности на BNP<430 pg/ml. Медикаментите, които подобряват преживяемостта при болните със СН, намаляват стойностите на натриуретичните пептиди. Натриуретичните пептиди на настоящия етап са златен стандарт в биохимичната диагностика на СН. Освен оценка на тежестта на СН и прогнозата на болните, обект на проучвания са и биомаркери за основните патогенетични механизми на настъпването и прогресирането на СН (неврохормонална активация, миокарден стрес, екстрацелуларно ремоделиране, коморбидност).

Б

иомаркери на екстрацелуларното активиране и възпаление са: С-реактивен протеин, TNFα, разтворими TNF-рецептори, интерлевкини (IL-1, IL-6, IL18), остеопротегерин, адипонектин. СН често се придружава от редукция на гломерулната филтрация. Честотата на редуцираната гломерулна филтрация при пациентите със СН се наблюдава в 30-60% от болните. Съществуват взаимодействия между сърдечното и реналното заболяване. Намаляването на гламерулната филтрация, влошаването на бъбречната функция и хроничната бъбречна недостатъчност (ХБН), които настъпват в хода на хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН), значително влошават прогнозата на болните със СН. Смъртността при пациентите със СН е по-висока при пациентите с повишен креатинин, респ. редуцирана гломерулна филтрация. Оценката на бъбречната функция и гломерулна22 І Medical Magazine | октомври 2018

та филтрация при СН е от съществено значение за терапията на болните със СН. Креатининовият клирънс не е достатъчно екзактен показател при оценката на гломерулната филтрация, препоръчва се изследването на Cystatin C, който има редица предимства пред креатининовия клирънс. Серумният „Цистатин С“ представлява ендогенен протеиназен инхибиор, който се синтезира от всички нуклеирани клетки. Цистатин C е по-добър маркер от серумния креатинин за откриване на ранно бъбречно заболяване. Определя се като „идеален бъбречен маркер”, тъй като не се повлиява от фактори като възраст, пол, мускулна маса и затова е подходящ за употреба при деца и възрастни с редукция на мускулната маса. Освен това Цистатин C не зависи от възпалителни процеси, има изключително ниска денонощна вариация,спрямо доказаната 40% такава за креатинин и се увеличава при минимални бъ-

бречни увреждания, за разлика от креатинина, който променя значимо концентрацията си, едва когато 50% от бъбречните нефроните са увредени. При болните със сърдечна недостатъчност (СН) определянето степента на риска от неблагоприятни събития има съществено значение за подхода в лечението на пациентите. През последните няколко години се увеличава значимостта на биомаркерите за стратификация на риска по отношение на хоспитализации и смърт както при болните с хронична застойна сърдечна недостатъчност (ХЗСН), така и при тези с обострена хронична застойна сърдечна недостатъчност (ОХЗСН)[1,2,3]. Разработени са няколко скали за стратификацията на риска и определяне прогнозата при амбулаторни и хоспитализирани болни със СН.

The Seattle Heart Failure Model е разработен за определяне на близката и далечна прог­ ноза на амбулаторно болни със СН, на базата на клиничната характеристика и лечението на болните. С прогностичния модел ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) се оценява степента на риска за вътреболнична смъртност на базата на систолното артериално налягане (САН) и стойностите на уреята и креатинина при приемането на пациентите в болницата[4]. Прогностичните модели ESCAPE и Discharge Score са разработени за определяне на 6-месечната прогноза при дехоспитализацията на болните с ОХЗСН и се базират на параметрите при изписване от болницата. В OPTIMIZE-HF Risk Prediction Nomogram в прогностичния мо-

дел са включени и стойностите на NT-proBNP при приемането и при изписването на пациентите с ОХЗСН, като резултат от интензивното проучване на ролята на BNP и NT-proBNP (N-Terminal Fragment of the Prohormone BrainType Natriuretic Peptide - NT-proBNP) в хода на СН[5]. Двата биомаркера са признати в диагностичния алгоритъм при пациенти със СН и систолна дисфункция и левокамерна (ЛК) хипертрофия. Натриуретичният пептид (BNP) се секретира от камерите на сърцето в отговор на повишения стрес в мускулната стена, първоначално като про-хормон pro-BNP. След ензимно контролирани реакции от proBNP се продуцира BNP и NT-proBNP. BNP и NTpro-BNP имат предиктивна стойност за сърдечно-съдова смърт и ЗСН. Измерването на [www.medmag.bg ] 23

КАРДИОЛОГИЯ

NT-pro-BNP подобрява прогностичната стойност за сърдечно-съдова смъртност и обостряне СН, в сравнение с конвенционалните рискови фактори. BNP e силен предиктор за сърдечно-съдова смърт и в голяма степен корелира с левокамерния систолен стрес и левокамерната дисфункция[3,5]. Налага се становището, че BNP и NT-pro-BNP са независими предиктори за сърдечно-съдова болестност и смъртност при болните със СН. Американската кардиологична асоциация и Американското кардиологично дружество дават клас I препоръки (ниво на доказателства А) за използването на BNP и NT-proBNP - както за диагностика, така и за определяне на прогнозата при СН. Европейското кардиологично дружество също дава препоръки за приложвнието на на BNP и NT-pro-BNPза оценка тежестта на СН и ефекта от приложеното лечение[2,3,6]. СН често се придружава от налична редукция на гломерулната филтрация. Честотата на редуцираната гломерулна филтрация при пациентите със СН се наблюдава в 30-60%. Съществуват различни важни взаимодействия между сърдечното и реналното заболяване. Смъртността при пациентите със СН е по-висока при пациентите с повишен креатинин, респективно с редуцирана гломерулна филтрация[7]. Пациентите с ХБН са с повишен риск от развитие на атеросклеротично кардиоваскуларно заболяване и СН. Острата или хронична дисфункция на сърце-

то или бъбреците може да индуцират остра дисфункция в тези органи. Както сърдечната, така и реналната функция могат да бъдат повлияни от различни заболявания. Множест­ во фактори благоприятстват редук­ цията на гломерулната филтрация при сърдечно болните. Главните механизми, по които се реализира това въздействие, обаче, включват неврохормоналната адаптация на организма, редуцираната ренална перфузия, увеличеното венозно ренално налягане и дясно вентрикуларната дисфункция. Терминът „кардиоренален синдром“ описва тези взаимодействия между сърцето и бъбреците. При кардиоренален синдром тип І острата сърдечна недостатъчност влошава бъбречната функция, а при кардиореналния синдром тип ІІ хроничната сърдечна недостатъчност влошава бъбречната функция. В допълнение на това пациентите, лекувани по повод на СН, често имат повишени нива на серумния креатинин. Рискови фактори за това са: захарният диабет, неконтролираната артериална хипертония, анамнеза за повишение на креатинина в миналото[8]. Нарушената бъбречна функция при пациентите със СН се дефинира като редукция на гломерулната филтрация, като най-употребяваният тест за измерването й представляват нивата на серумния креатинин. Обаче, възрастните пациенти често имат редуцирана мускулна маса и намалено образуване на креатинин, ето защо при тях може да има редуцирана гломерулна филтрация и нормални нива

на плазмения креатинин. Друга алтернатива на серумния креатинин е измерването нивата на серумния „Цистатин С“ - ендогенен протеиназен инхибиор, който се синтезира от всички нуклеирани клетки. Цистатин C е по-добър маркер от серумния креатинин за откриване на ранно бъбречно заболяване. Определя се като „идеален бъбречен маркер”. За клиничната практика е съществено да се разграничи предварително увредена бъбречна функция от влошаванто на бъбречната функция в хода на развитието на кардиореналния синдром. В полза на предварително увредени бъбреци е наличието на сигнификантна протеинурия и/ или наличие на патологични находки в уринния седимент. Напоследък има доста доказателст­ ва за вероятното участие на проинфламатроните цитокини - tumour necrosis factor (TNF) α, interleukin (IL)1β и IL-6 в патогенезата на авансиралата СН[9]. Действието на цитокините включва промотиране на системните катаболни процеси и на хипертрифията на миокарда. Цитокините имат кардиодепресивен ефект и промотират апоптоза на миоцитите при ЗСН.

IL-18 е новооткрит цитокин от групата на IL-1. IL-18 е проинфламаторен цитокин с множество биологични функции. IL-18 се намира в ендотелните клетки и макрофагите в миокарда. Предполга се, че IL-18 участва в патогенезата на СН, като допринася за имунната активация и сърдечната дисфункция при ЗСН[10,11].

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.

Stephanie Neuhold, Martin Huelsmann, Guido Strunk, et al.

Comparison of Copeptin, B-Type Natriuretic Peptide, and AminoTerminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Patients with Chronic Heart Failure: Prediction of Death at Different Stages of the Disease. Journal of the American College of Cardiology; 2008;52(4):266272.

2. Gaggin HK, Mohammed AA, Bhardwaj A Heart failure outcomes and benefits of NT-proBNP-guided management in the elderly: results from the prospective, randomized proBNP outpatient tailored chronic heart failure

therapy (PROTECT) study. J Card Fail.

2012; 18(8):626-34.

3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62: 147-239.

4. Fonarow GC1; ADHERE Scientific Advisory Committee The Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE): opportunities to improve care of patients hospitalized with acute decompensated heart

24 І Medical Magazine | октомври 2018

failure. Rev Cardiovasc Med. 2003;4 (Suppl 7):21-30.

5. Kociol RD, Horton JR, Fonarow GC, et al. Admission, discharge, or change in B-type natriuretic peptide and longterm outcomes: data from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) linked to Medicare claims. Circ Heart Fail.

2011;4:628-36.

6. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Europe Heart Journal.

2016;37:2129-2200.

7. Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ,

Fried LF, Newman AB, Stehman-Breen C, Seliger SL, Kestenbaum B, Psaty B, Tracy RP, Siscovick DS. (2006) Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2006 Aug 15;145(4):237-46.

8. Pirttila, T. J.; Manninen, A.; Jutila, L.; Nissinen, J.; Kalviainen, R.; Vapalahti, M.; Immonen, A.; Paljarvi, L.; Karkola, K.; Alafuzoff, I.; Mervaala, E.; Pitkanen, A. Cystatin C expression is associated with granule cell dispersion in epilepsy.

Ann. Neurol. 2005; 58: 211-223.

9. Y Naito, T Tsujino, Y Fujioka, M Ohyanagi, H Okamura, T Iwasaki.

Increased circulating interleukin-18 in patients with congestive heart failure.

Heart 2002;88:3 296-297 doi:10.1136/ heart.88.3.296 10. Gaggin HK, Motiwala S, Bhardwaj A, et al. Soluble concentrations of the interleukin receptor family member ST2 and β-blocker therapy in chronic heart failure. Circ Heart Fail.

2013;6:1206-13.

11. Wiklund K., K. Grunso, N. Lund et al. Inflammatory biomarkers predicting prognosis in patients with acute dyspnea. American journal of Emergency Medicine. 2016; 34:370374.

КАРДИОЛОГИЯ

Кардиолозите от ВМА с престижна номинация за най-добър постер от XVI-ия Национален конгрес по кардиология и една от най-интерсните научни сесии на форума С номинация за най-добър постер се завърнаха от XVI-тия Национален конгрес по кардиология специалистите от Клиниката по кардиология на ВМА. Форумът се проведе между 4 и 7 октомври 2018 г. в курорта Албена. С общо 7 постера, в две отделни сесии, се представиха лекарите от Военномедицинска академия. Номинация за най-добър постер получи д-р Александър Чобанов, докорант в клиниката по кардиология.

26 І Medical Magazine | октомври 2018

При изключителен интерес и посещаемост премина пленарната сесия на тема: „Сърдечно-съдова оценка и поведения при несърдечна хирургия”, модерирана от началника на клиниката по кардиология на ВМА проф. д-р Ивайло Даскалов, проф.д-р Мария Миланова от Пирогов и доц. д-р Лилия Демиревска. Тримата изнесоха лекции, посветени на антромбозната, антикоагулантната терапия и медикаментозните стратегии за ре-

дуциране на риска при несърдечна хирургия. За оценката на сърдечно-съдовия риск пък говори кардиологът от ВМА д-р Михаил Амиорков. А д-р Мария Недкова запозна колегите си с казуса за болен със STEMI и кървене в резултат на тумор на стомаха. Д-р Татяна Вълова, асистент в клиниката по кардиология, представи клиничен случай, демонстриращ сърдечното засягане при пациенти с амилоидоза.

•

Доказано лечение при ОРВИ и грип

•

Антивирусно и цитопротективно действие •

Естествен индуктор на интерферона •

Изключителен профил на безопасност

Клинично доказано е, че:

ДОЗИРОВКА

3 табл. на ден Инфлуцид в продължение на 1 месец

дават ПРОФИЛАКТИЧЕН ефект срещу

Профилактика, сезонна/епидемична обстановка 3 х 1 т. – 1 месец Профилактичен ефект – 3 месеца Лечение на грип и грипоподобни състояния 1 - 12 г. 1 т. на всеки 2 часа до 8 т. на ден Над 12 г. 1 т. на всеки час до 12 т. на ден

След острия перод 3 х 1-2 т. поне 1 седмица

грипните и парагрипни вируси за 3 месеца.

КАРДИОЛОГИЯ

СЪРДЕЧНА АМИЛОИДОЗА Разговор с доц. д-р Мариана Господинова, началник Отделение по кардиологично интензивно лечение в Медицински институт на МВР в София

Доц. Мариана Господинова работи в Клиника по кардиология, МИ - МВР, и е началник на Отделение за интензивно кардиологично лечение. Има специализация по вътрешни болести и кардиология, като и лиценз за придобито експертно ниво по ехокардиография – ТТЕ, ТЕЕ, стрес ЕхоКГ. Доц. Господинова членува в Дружеството на кардиолозите в България, Председател е на Работната група по миокардни и перикардни заболявания, член е на Европейското кардиологично дружество, Работната група по миокардни и перикардни заболявания при Европейското кардиологично дружество, Европейската асоциация по ехокардиография, Българско дружество по невро-мускулни заболявания и Националния експертен център по наследствена транстиретинова амилоидоза. Доц. Господинова, моля, споделете с какви заболявания от сърдечната патология се срещате най-често във вашата практика на специалист - кардиолог? Аз ръководя Интензивно отделение в Кардиологичната клиника на МВР болница, като освен това преглеждам пациенти и в амбулаторен кабинет и в кардиологичното отделение, което предполага да се срещам с пациенти от целия спектър на сърдечно-съдовата патология.

28 І Medical Magazine | октомври 2018

В Интензивно отделение, където е и основната ми работа, постъпват предимно пациенти със сърдечна недостатъчност, ритъмно-проводни нарушения, остър коронарен синдром. За съжаление, все повече се увеличава и броят на възрастните полиморбидни пациенти, които изискват не само кардиологични, но и мултидисциплинарни грижи. Много често тези пациенти са с бъбречна недостатъчност, белодробни заболявания, неврологични проблеми, т.е. те трябва да бъ-

дат консултирани от различни специалисти. Разбира се, тук има такъв екип и работата върви сравнително лесно. Не са редки и пациентите с тежки инфекции като сепсис например, които постъпват в Интензивно кардиологично отделение и ние трябва да сме подготвени, за да им окажем необходимата помощ и навременно лечение. В амбулаторния кабинет най-често се срещам с пациенти с недобре

контролирана артериална хипертония или с исхемична болест, пациенти след интервенции и т.н. Да поговорим за проблема сърдечна амилоидоза, като най-напред определим какво се крие зад понятието "амилоидоза"? Това е моя любима тема, като проблемите, свързани с нея, се превърнаха постепенно в част от ежедневната ми работа. Една част от моята докторска дисертация бяха пациенти именно с наследствена амилоидоза. Амилоидозата представлява сборно понятие - това са група заболявания, при които е налице отлагане на амилоид в различни тъкани и органи, което нарушава техните функции. Те се различават по вида на прекурсорния белтък. Съществуват над 20 белтъка, които причиняват амилоидоза, като сърдечно засягане се наблюдава основно при два от тях - леки вериги капа и ламбда - т.нар. лековерижна амилоидоза и транстеритин - т.нар. транстеритинова амилоидоза. Тези две форми на амилоидоза със сърдечно засягане имат различно протичане и различна прогноза. Често срещан проблем ли е сърдечната амилоидоза? Най-често диагностицираната сърдечна амилоидоза е лековерижната амилоидоза, като само в около 15% се установява мултиплен миелом. Това е заболяване, което на практика е онкохематологично. Много често, обаче, тези пациенти се диагностицират от кардиолозите, защото при ехокардиографско изследване се откриват промени характерни за инфилтративна кардиомиопатия. Насочването към хематолог, обаче, трябва да стане в рамките на много кратко време, тъй като заболяването е много бързопрогресиращо и ако не се започне своевременно лечение, е с неблагоприятен изход. Наследствената транстеритинова амилоидоза е рядко срещано заболяване. Оказа се, че у нас има ендемичен район, което прави това заболяване не толкова рядко. Това са Благоев­градска и Кюстендилска област, като разбира се, имаме пациенти от цялата страна, поради миграцията им. Освен пациентите с тази мутация, диагностицирани са още четири други мутации с по-малък брой болни и от други региони. Искам да подчертая, че ранното диагностициране и ранното започване на лечение променя прогнозата и при тези пациенти.

Другата транстеритинова амилоидоза се наблюдава при по-възрастни пациенти, по-често мъже - т.нар. див тип или известна още като сенилна транстеритинова амилоидоза. Проучване показва, че при 13% от пациентите над 60 години, които постъпват в болница със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване, се установява див тип транстеритинова амилоидоза. При наследствената амилоидоза боледуват еднакво както мъжете, така и жените. Тук средната възраст на поява на симптомите у нас е най-често между 45 и 65 години, но може да се прояви, както по-рано, така и по-късно в зависимост от подлежащата мутация. Заболяването се предава по наследство, но се развива в зряла възраст. Кои други органи и системи могат да бъдат засегнати при това заболяване? Амилоидозата е мултисистемно заболяване. То засяга повече от един орган или система, като съществуват известни разлики между трите вида заболяване. При лековерижния тип, освен сърцето, много често се засягат бъбреците, меките тъкани, периферната и автономна нервна система. При наследствената транстеритинова амилоидоза водещи са засягането на сърцето, периферната и автономна нервна система. При сенилната транстеритинова амилоидоза се засяга преимуществено сърцето. Извънсърдечни прояви при този тип амилоидоза са синдром на карпалния тунел и стеноза на спиналния канал, които могат да предшестват дълги години развитието на кардиомиопатията. Синдромът на карпалния тунел се среща често и при наследствената транстеритинова амилоидоза и обикновено е двустранен. По какъв начин става диагностицирането му? Естествено, за да се постави диагнозата, най-напред трябва да се познава заболяването и да се мисли за него. Много е важно кардиолозите, които има съмнение за амилоидна кардиомиопатия, да разглеждат пациентите като цяло и да търсят прояви от други органи и системи, за които вече споменах. При наследствената транстиретинова амилоидоза е важно да се снеме и фамилна анамнеза, както и информация от къде произхожда пациентът. Широко използвани и достъпни диагностични методи са електрокардиограмата и ехокардиографията, на базата на които най-често възниква съмнение [www.medmag.bg ] 29

КАРДИОЛОГИЯ

за сърдечна амилоидоза. Типичен, но неспецифичен ехокардиографски белег, е необяснимата ЛК хипертрофия, която ако се съпътства от нисък волтаж на ЕКГ или псевдоинфарктен образ, прави вероятна диагнозата амилоидна кардиомиопатия. При всички пациенти със съмнение за лековерижна амилоидоза е необходимо да се проведе имунофиксация на серум и урина и изследване на количество и съотношение на свободни леки вериги в серума и при патологичен резултат да се насочат спешно към хематолог. Магнитно-резонансната томография превъзхожда ехокардиографията по отношение визуализацията на сърдечните структури и дава информация за тъканната характеристика на миокарда. Късното контрастно усилване с гадолиниум дава характерен, но неспецифичен образ при сърдечната амилоидоза и може да подпомогне диагнозата, но не и да определи нейния тип. Златен стандарт за поставяне на диагноза амилоидоза е наличие на амилоид в биопсичен материал, найдобре от засегнат орган. Визуализацията на амилоида се постига при оцветяване на препарата с конго червено. За да се определи видът на прекурсурния белтък, обаче, е необходимо имунохистохимично изследване. Неинвазивен метод за диагностициране на транстеритиновата амилоидоза - както наследствена, така и див тип, е костната сцинтиграфия с изотопи белязани с технеций. Оказва се, че при пациенти с този тип заболяване изотопът се поема и визуализира в миокарда, като методът има сензитивност и специфичност за транстиретинова амилоидоза над 90%. Има данни, че позитивирането на сцинтиграфията за сърдечно засягане може да предшества задебеляването на сърцето, което се установява с ехокардиография. Молекулярно-генетичният анализ доказва със сигурност наличието на наследствена амилоидоза, определя вида на мутацията и я разграничава от сенилната форма.

30 І Medical Magazine | октомври 2018

Какво е характерно за наследствената транстиретинова амилоидоза? Транстиретинът е белтък, който се произвежда от черния дроб и нормално транспортира тироксина и ретинола, откъдето и произхожда и името му - транспортер на тироксин и ретинол. В резултат на мутация в транстиретиновия ген той се трансформира в амилоидни фибрили. Транстиретиновата амилоидоза се среща в целия свят, като са известни над 100 мутации, като у нас са диагностицирани 5 различни мутации. Заболяването засяга основно периферната и автономна нервна система и сърцето. Характерни прояви са периферна аксонална полиневрипатия, ортостатична хипотония, синкопи, немотивирана редукция на тегло, стомашно-чревни оплаквания. Натрупването на амилоид води до развитие на инфилтративна кардиомиопатия с прояви на сърдечна недостатъчност и ритъмно-проводни нарушения. Може ли да се предотврати развитието на тази форма, ако пациентът е запознат с генетичната си предразположеност към нея? Развитието на заболяването не може да се предотврати, но може да се забави неговата прогресия, ако бъде своевременно диагностицирано и е започнато навременно лечение. Затова е много важно да се обхване цялото семейство на пациента и носителите на патогенна мутация да бъдат проследявани, за да се установи най-ранно засягане. В България заболяването е диагностицирано през 2008 г. от невролозите в Неврологична клиника на Александровска болница – проф. Търнев, д-р Сарафов, и там се намира експертният център по наследствена транстиретинова амилоидоза. Създадена е скринингова програма за установяване на носителство, както и програма за регулярно проследяване на пациенти и носители. Лечимо заболяване ли е амилоидозата? Има напредък в лечението, както на лековерижната, така и на транстиретиновата амилоидоза С нови хи-

миотерапевтици и нови схеми на лечение прогнозата при пациенти с лековерижна амилоидоза се подобрява, но ранното диагностициране е много важно. По отношение на наследствената транстеритинова амилоидоза първото одобрено лечение е чернодробната трансплантация, но тя има ефект само по отношение на периферната невропатия, но не и върху прогресията на кардиомиопатията. Първото одобрено медикаментозно лечение е с тафамидис, препарат, за който е доказано, че спира или забавя развитието на периферна невропатия, започнато в ранен стадий. През пролетта на 2018 г. приключи клинично изпитване с този медикамент при транстеритинова кардиомиопатия, като резултатите от него бяха съобщени в рамките на Европейския конгрес в Мюнхен. Те всъщност показаха, че при пациентите с транстеритинова кардиомиопатия и прояви на сърдечна недостатъчност, прилагането на тафамидис намалява смъртността и сърдечно-съдовите хоспитализации. Очаква се в най-скоро време одобрение от регулаторните органи за приложението на този медикамент при транстеритинова кардиомиопатия - както наследствена, така и див тип. Нещо, което желаете да споделите с читателите на списанието? Отново искам да подчертая значението на навременното поставяне на диагноза сърдечна амилоидоза, което задължително включва и определяне на нейния тип. Лековерижната амилоидоза е спешно състояние, при което успехът от лечението зависи от бързото и диагностициране. При транстиретиновата кардиомиопатия се очаква в най-скоро време специфично лечение, което също има ефект, приложено в ранен стадий на сърдечното засягане. Диагностицирането и лечението на болните с амилоидоза изисква мултидисциплинарен подход, който включва различни висококвалифицирани специалисти като кардиолози, хематолози, невролози, гастроентеролози, нефролози, специалисти по образна диагностика и нуклеарна медицина, патолози, генетици.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Г. Кирилов Университетска специализирана болница за активно лечение по ендокринология „Акад. Ив. Пенчев” - София

Ключови думи: ТСХ, референтен интервал, тиреоидни дисфункции.

Дискутирана тема:

Оптимизацията на референтния интервал на ТСХ - ключ към диагностиката и персонализирания подход в лечението на тиреоидните дисфункции Дефинирането на адекватен референтен интервал на ТСХ е дебатирана тема в ендокринологията, защото той е най-чувствителният тест за диагностика на тиреоидните дисфункции и основен показател за проследяване на лечението с левотироксин. Нарастващото разпространение на латентния автоимунен хипотиреоидизъм, особено когато ТСХ e >3.0 mIU/L, усъвършенстването на аналитичните методи и необходимостта от специфични тиреоидни нормативи през бременността, са сред основните аргументи за снижаване на горния му референтен праг. Те са обект на настоящата статия, където се акцентира на клиничната значимост на вариациите на тиреоидната функция в еутиреоидния диапазон, възрастовите особености в секрецията на ТСХ, както и практическите подходи за рационална интерпретация на референтните граници на ТСХ.

ТСХ КАТО НАЙ-ЕФЕКТИВЕН БИОХИМИЧЕН МАРКЕР ЗА ДИАГНОСТИКА НА СУБКЛИНИЧНИТЕ ТИРЕОИДНИ ДИСФУНКЦИИ

Тиреостимулиращият хормон (ТСХ) е най-често използваното ендокринно изследване в практиката и без съмнение е най-чувствителният скринингов тест за диагностика на тиреоидните дисфункции, при условие че няма хипофизно или хипоталамично нарушение. Според актуалните експертни препоръки (2012 г.) терапия е показана, ако серумното му ниво е ≥10 mIU/L или <0.1 mIU/L. Но дали е необходимо лечение на дискретния излишък (ТСХ 0.1-0.4 mIU/L) или дефицит на тиреоидни хормони (ТСХ<10 mIU/L) - това е въпрос без еднозначен отговор, тясно свързан с проблема за оптималния референтен диапазон на ТСХ. От последния зависи кои пациенти са с високонормален или нисконормален ТСХ и какви прицелни стойности се избират за субституираща терапия с левотироксин. Популационно-базираното 32 І Medical Magazine | октомври 2018

проучване NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) разкри, че обичайните референтни стойности на ТСХ при 95% от общата популация (20-85 г.) без тиреоидни нарушения са между 0.45 и 4.12 mIU/L. Важен момент е, че разпределението на ТСХ в този диапазон не е статистически равномерно, което до голяма степен се обяснява с различния йоден внос, възрастта на избраната популация и други фактори, които ще бъдат разгледани. Понеже не са отчитани скритите автоимунни дисфункции, независимо че тиреоидните автоантитела са били негативни, по-късно за по-голяма акуратност е добавена и ехография на щитовидната жлеза. След 2002 г. водещите професионални организации излязоха с препоръки за снижаване на горния праг на референтния интервал на ТСХ до 3.0 mIU/l, даже до 2.5 mIU/l и прицелни нива за лекуваните с левотироксин между 1.0 и 1.5 mIU/l. През 2007 год. бяха редуцирани и нормативи-

те на ТСХ при бременни. Въпреки това, много лаборатории игнорираха експертните указания и продължиха да дават горна граница до 4.5-5.5 mIU/l. Какви бяха аргументите, довели да оптимизиране на норматива за ТСХ? Съществен такъв е етническият и регионален фактор – например, горният праг у афро-американците е 3.6 mIU/L, докато за европейците и латино-американците той е по-висок (4.2 mIU/L). Освен това, същият пряко зависи от възрастта, например за старческия период е до 7.5 mIU/L (97.5-ти персентил). Последното е особено важно, с оглед потенциалните опасни рискове от приложение на левотироксин на тази възраст. Полът също играе роля, като повечето данни сочат, че жените имат сигнификантно по-висок ТСХ от този при мъжете. Проблемът става още по-комплициран, защото се установи, че индивидуалните вариации на ТСХ се движат в по-тесен интервал отколкото тези за общата популация. За Т3, Т4 и ТСХ те са с около 50% по-ниски от популационния и не съв-

падат с него. Вeроятна причина е генетично детерминираната нагласа на хипоталамо-хипофизно-тиреодната ос, която освен това се влияе и от епигенетични фактори.

ИМАТ ЛИ КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ ВАРИАЦИИТЕ НА ТИРЕОИДНАТА ФУНКЦИЯ В ЕУТИРЕОИДНИЯ ДИАПАЗОН?

Тази тема е актуална и дискутирана, защото редица проучвания разкриха, че флуктуациите на тиреоидната функция в референтния диапазон на ТСХ имат негативни ефекти върху здравословното състояние. Тъй като тиреоидните хормони играят ключова роля в енергийната обмяна, липидния, глюкозния метаболизъм и съдовия интегритет, щитовидните дисфункции влошават прогнозата на редица коморбидни състояния като диабет, бъбречна недостатъчност, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност. Това е основание да се препоръчва скрининг на ТСХ при ново диагностициран диабет тип 1 и сърдечна декомпенсация. Множество крос-секционни и лонгитудинални изследвания показаха, че вариациите на ТСХ в референтния интервал корелират с наднормено тегло, затлъстяване и индекс на телесна маса (ИТМ). По-високи нива се срещат често у по-старите индивиди, предимно у жени, като те корелират позитивно с висцералния обезитет. Според проучването Women Health Initiative Sudy жените в пост­ менопаузалния период имат завишен риск от коронарно-съдова болест и миокарден инфаркт, ако ТСХ >7.0 mU/L. При диабет тип 2, без наличие на тиреоидно заболяване, по-висок ТСХ, но в референтни стойности, се намира предимно у жени с висцерално затлъстяване и хипертриглицеридемия. В млада и зряла възраст супранормалното покачване на ТСХ (4.5-9.9 mIU/L) носи риск за диастолна дисфункция, дислипидемия и ендотелна дисфункция - с добро повлияване от левотироксин, доказано от рандомизираните контролирани проучвания. Експертните препоръки подкрепят лечението на субклиничния хипотиреоидизъм при пациенти с атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване и сърдечна недостатъчност. Практически важни резултати бяха получени от мета-анализ на вариациите на тиреоидната функция, колебаеща се около референтния интервал, върху сърдечно-съдовите, костните и метаболитни резултати.

Високо нормалните нива на ТСХ са показвали връзка с атерогенния липиден профил, хипертонията, ИТМ, метаболитния синдром и фаталните коронарни инциденти. Резултатите разкриват асоциацията на високо нормалния ТСХ с негативните сърдечно-съдови и метаболитни ефекти. Установи се, че целият спектър на хипотиреоидизъм - от горно граничен ТСХ до леко и силно повишен, корелира със съответните метаболитни рискови фактори, сърдечно-съдовите събития и смъртността. Особено внимание заслужава благоприятният ефект на левотироксина върху лошия липиден профил и ендотелната дисфункция при пациенти с ТСХ между 2.5 и 4.5 mIU/L. Има данни, че еутиреоидните индивиди с по-високи концентрации на свободния тироксин (СТ4) и нормален ТСХ, по-често имат предсърдно мъждене. Това е в унисон с данните от други проучвания, които констатират, че по-високият ТСХ в референтни граници снижава риска за мозъчен инсулт – факт, който налага по-нататъшни изследвания върху клиничните последици свързани с разликите в нормативните интервали на тиреоидната функция. От друга страна, коморбидитетът също модулира нивата на ТСХ - един пример е болестта на Alzheimer, където пулсаторната и денонощна секреция на ТСХ са силно снижени. За отбелязване е, че при някои физиологични и патологични състояния интерпретацията на нормалния диапазон на ТСХ невинаги е лесна, даже е затруднена. Най-специфичният пример се отнася за тиреоидната функция по-време на бременност. Физиологично при бременни ТСХ намалява през първия триместър, последвано от постепенното му възстановяване до преконцепционните нива. Обратното, СТ4 се повишава през първия триместър, а през третия СТ4 обичайно е долно-граничен, или даже по-нисък от стандартния (преди забременяване) референтен диапазон. Тези промени налагат оптимизиране на нормативите за ТСХ и СТ4, които да са адекватни за диагностиката на тиреоидните дисфункции през този период. В повечето центрове фиксираните стойности на TSH са 2.5 mU/L за първи триместър и 3.0 mU/L за втори и трети триместър. Нормалните нива за преконцепция също бяха снижени и препоръчителната стойност е <2.5 mU/L, защото субклиничният хипотиреоидизъм, особено автоимунният, е рисков за инферти[www.medmag.bg ] 33

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

литет и аборти. Има данни, че жените с идио­патичен инфертилитет са с по-висок горно-граничен ТСХ, в сравнение с контролната популация, което поставя въпроса за лечение, когато ТСХ е високо нормален. Някои автори, обаче, основателно изтъкват, че при възприемане на по-ниски интервали за ТСХ при бременни нараства рискът за хипердиагностика и необосновано лечение. Например, ако не се отчита етническата специфика на тиреоидните параметри, може да се стигне до диагностични грешки, в зависимост от това дали се приемат оптимизираният или етнически-специфичният диапазон. Тези аргументи насочват към преосмисляне и ново дефиниране на адекватни нормативи на тиреодините хормони в хода на бременността.

ВЪЗРАСТОВИ ОСОБЕНОСТИ НА РЕФЕРЕНТНИЯ ИНТЕРВАЛ НА ТСХ

Покачването на ТСХ с възрастта се счита за физиологично и субституиращата терапия с тиреоидни хормони е неуместна, когато той е <7 mIU/L. Нивата му у лицата >75 г. са по-високи ( до 6.0-7.5 mU/L), без съществени отражения върху тези на свободните хормони. В старческата възраст едва при покачване на ТСХ >7.5 mU/L, СТ4 се понижава <10 pmol/L, докато при млади (20-29 год.) СТ4 започва да се понижава при по-нисък праг на ТСХ >4.5 mU/ L. Този феномен е приложим за възрастните и тези в старческа възраст (75-89 г.), при условие че е изключена автоимунната генеза. Интересно е, че по отношение на последната досега няма данни за неблагоприятни ефекти, освен ако няма изявен хипотиреоидизъм. Причините за по-високия ТСХ в старческа възраст вероятно са обусловени от намалената му биоактивност, нарушено гликозилиране, промяна на регулаторната нагласа на хипоталамо-хипофизно-тиреоидната ос и снижена активност на дейодиназа 2. Проучванията Leiden 85+ разкриха реципрочна взаимовръзка меж34 І Medical Magazine | октомври 2018

ду възрастовия спад на тиреоидната активност и дълголетието, вероятно като адаптивна реакция спрямо намалената експресия и чувствителност на ТСХ рецепторите. Беше установен единичен нуклеотиден полиморфизъм на ТСХ-β гена и ТСХ рецепторния ген, отговорни за по-високия ТСХ. Хипотезата, че по-голямата продължителност на живот корелира с по-висок ТСХ и по-ниски тиреоидните хормони, тепърва трябва да намери по-нататъшно потвърждение. За възрастта >75 г. лечението на субклиничния хипотиреоидизъм винаги трябва да се съобразява със сърдечно-съдовия статус и съответните нормативи за ТСХ. При тези пациенти, когато ТСХ ≤10 mU/l обикновено се избягва хормонална терапия. В проучването Cardiovascular Health Study не се потвърди хипотезата, че повишението на ТСХ при индивиди >85 години има отношение към влошаване на когнитивната функция и смъртността от сърдечно-съдови причини, както се е допускало по-рано. Също така, терапията с левотироксин не е регистрирала благоприятен или протективен ефект върху когнитивните процеси. Необходими са понататъшни проучвания, които биха хвърлили светлина върху генетичните механизми включени в регулаторната нагласа на хипоталамо-хипофизно-тиреоидната ос, и връзката им с предразположението към дислипидемия, затлъстяване, коронарно-съдова боест, предсърдно мъждене и костни фрактури в напреднала възраст.

РАЦИОНАЛНА ИНТЕРПРЕТАЦИЯ НА ФАКТОРИТЕ, ПОВЛИЯВАЩИ РЕФЕРЕНТНАТА ГРАНИЦА НА ТСХ

Съвременната тенденция към усъвършенстване на анализите на ТСХ и тиреоидните автоантитела допринесе за по-ефективното оптимизиране на референтните стойности на ТСХ. Вече се изтъкна, че тиреоидната активност се понижава с възраст­ та, което има благоприятен адаптивен ефект върху енергийния баланс и продължителността на живот. Горна-

та референтна граница на ТСХ се покачва почти двойно от 3.0-3.5 mIU/L за 20-годишна възраст до 7.5 mIU/L за лицата >75 г. В регионите с йоден дефицит, обаче, липсва положителната корелация ТСХ/възраст, а една от причините е, че не са изключвани индивидите с автономно функциониращи тиреоидни възли. Установено е, че в йоддефицитните области латентният хипертиреоидизъм засягат около 15% от старческата популация. Обратното, йодната профилактика също модулира референтните стойности на ТСХ, които би трябвало да се коригират спрямо тези с йоден недостиг. От друга страна, оптимизираната горна граница на ТСХ - 3.0 mIU/L, препоръчвана от ендокринологичните организации, би била адекватна, при условие, че тиреоидните антитела не са повишени. 30% от индивидите, чиито стойности са >3.0 mU/L (високо нормални), сравнително често имат скрити автоимунни тиреоидни дисфункции. При ТСХ ≥2.0 mIU/L и позитивни анти-тиреопероксидазни антитела (ТПО-Ат) съществува реален риск за еволюиране на субклиничния в изявен хипотиреоидизъм. Според актуалните указания при ТСХ <10 mU/l и липса на ТПО-Ат, въпреки наличие на симптоматика, лечението с тиреоидни хормони не е задължително. Някои автори обръщат внимание, че горният праг на ТСХ не е тъждествен с терапевтичния праг за започване на лечение с левотироксин. Ако се използват по-ниските граници на ТСХ (2.5-3.0 mIU/L), вместо стандартните (4.0-4.5 mIU/L), около 20% от популацията би била с латентен хипотиреоидизъм, който би бил пропуснат със стандартния норматив. Макар и оскъдни, засега данните от големите проспективни проучвания върху евентуалните ползи от лечението с тиреодните хормони при пациенти с долно или горно гранични стойности на ТСХ са неубедителни и противоречиви по отношение на сърдечно-съдовите, метаболитните и костни рискови фактори. Тук трябва да си зададем практичес­кия въ-

прос – какъв подход да възприемем, когато пациентите са с високо- и/или ниско нормален ТСХ? На първо място е необходима персонализирана преценка на лабораторните тестове, преди да се реши дали нивата на ТСХ са патологични; трябва да се имат предвид фактори като пол, възраст, медикаменти, съпътстващи заболявания и качество на живот. Рационално е назначаване на последващи анализи, за да се изясни дали има тенденция към динамика на хормоналните нива. При субнормален ТСХ (0.1-0.4 mIU/L), за потвърждаване или отхвърляне на субклиничен хипертиреоидизъм, изследването се повтаря след 2 месеца, тъй като последният е състояние с перманентен субнормален ТСХ. При констелация - горно-граничен или супранормален ТСХ + нормални СТ4 и/или СТ3, се препоръчва повторното им измерване след 2-3 месеца, но едновременно с ТПО-Ат. Макар и в по-редки случаи, наличието на мутантни изоформи на ТСХ води до отчитане на фалшиво-негативни или позитивни резултати, в зависимост от антителната харак-

теристика на имуноанализа. Прегледът на най-често използваните лабораторни методи за определяне на ТСХ, най-вече на автоматизираните платформи, разкрива съществени различия в препоръчваните референтни стойности на производителите, особено по отношение горната граница (от 3.5 до 5.5 mIU/L). Традиционно те се възприемат безрезервно в практиката, без съобразяване с модулиращите фактори върху референтния интервал. Периферните параметри, отразяващи биологичното действие на тиреоидните хормони – липиди, кръвно налягане, костни маркери и сърдечно-съдови параметри, също могат да помогнат за преценката дали стойността на ТСХ е необичайна или патологична. Едва тогава, например при горно-граничен ТСХ, би било уместно назначаване на левотироксин, особено ако има сърдечно-съдови рискови фактори. Препоръчителният подход при асимптоматичните пациенти с високо- и нисконормален ТСХ е проследяване на евентуалното прогресиране или изява на горните рискови факто[www.medmag.bg ] 35

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Табл. 1 Референтни стойности на ТСХ (mIU/L)

Обща по популация (без прецизиране на автоимунни причини, йоден дефицит, възраст и др.)

0.45-4.12

Производители на най-често използваните анализи за ТСХ

0.3-5.5

Оптимизиран горен праг, препоръчан от експерти (след 2002 г.)

Оптимизирана горна граница за бременни (без етническа специфика)

Горна граница в старческа възраст (>75 г.)

0.3-2.5 (3.0)

преди забременяване и I триместър: <2.5; II и III триместър: <3.0

<6.0-7.5

ри. Комбинацията – ниско нормален ТСХ и високо нормален СТ4 е рискова за отключване на предсърдно мъждене, намалена костната плътност и фрактурен риск. При по-възрастните тиреоидната функция трябва да се нормализира чрез тиреостатици, в случай че се намерят ниско нормални нива на ТСХ, свързани със субклиничен хипертиреоидизъм на фона на предсърдно мъждене и /или сърдечна недостатъчност. При жени в менопауза субклиничният хипертиреоидизъм, наред с другите патогенетични фактори, е утежняваща причина за остеопороза, затова тиреостатичното лечение при тях би било оправдано. В заключение, можем да обобщим че точното дефиниране на горната референтната граница на ТСХ е трудно постижима цел. Тя е като „подвижна мишена”, която се модулира от множество причини и фактори, които разгледахме по-горе. Емпиричното въвеждане на по-ниския норматив (0.3-3.0 mIU/l) има компромисен характер и то е оправдано и рационално, най-вече в случаите, когато тиреоидните дисфункции са с автоимунна генеза, или са налице значими рискови фактори. В обобщен вид на Табл. 1 са представени различните референтни стойности и горен праг на ТСХ, разгледани в настоящата статия.

ОСНОВНИ АКЦЕНТИ

1. Статистическото разпределение на ТСХ в стандартния референтен диапазон не е от нормалния тип.

2. Горният праг на ТСХ е зависим от имуноаналитичния метод и не трябва да се приема безрезервно. Препоръките за намаляването му до 2.5-3.0 mIU/L трябва да са обосновани от гледна точка на здравното и икономическо въздействие.

3. ТСХ в старческата възраст (>75 г.) е до два пъти по-висок в сравнение с младата възраст. Лансира се хипотезата, че човешкото дълголетие се характеризира с по-висока секреция на ТСХ.

4. Препоръчваните горни прагове на ТСХ до 2.5 mU/L за преконцепция и първия триместър на бременността и до 3.0 mU/L за втория и третия, също не трябва да се възприемат безусловно, а персонализирано.

5. Високо нормалните стойности на ТСХ (>3.0 mU/L) по-често кореспондират със скрити автоимунни тиреоидни дисфункции и йоден дефицит. Тези случаи носят реален риск за еволюиране до изявен хипотиреоидизъм, в сравнение с индивидите, чиито автоимунни маркери са негативни.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Ahi S, Amouzegar A, Gharibzadeh S et al. The association between normal range TSH and lipid profile. Horm Metab Res 2017 49:424-429.

2. Baumgartner C, da Costa BR, Collet TH et al. Thyroid function within the normal range, subclinical hypothyroidism, and the risk of atrial fibrillation. Circulation. 2017 136:21002116.

3. Biondi B. The normal TSH reference range: what has changed in the last decade? J Clin Endocrinol Metab 2013 98:3584–3587.

4. Chaker L, Baumgartner C, den Elzen WP et al. Thyroid function within the reference range and the risk of stroke:

an individual participant data analysis.

J Clin Endocrinol Metab 2016 101:42704282.

5. Chen Y, Chen Y, Wang N et al.

Thyroid stimulating hormone within the reference range is associated with visceral adiposity index and lipid accumulation product: a populationbased study of SPECT-China. Horm Metab Res 2018 50:29-36.

6. Clerico A , Trenti T, Aloe R et al. A multicenter study for the evaluation of the reference interval for TSH in Italy (ELAS TSH Italian Study). Clin Chem Lab Med 2018 [Epub ahead of print].

7. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK et al. Management of thyroid

36 І Medical Magazine | октомври 2018

dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012 97:2543–2565.

8. Fontes R, Coeli CR, Aguiar F et al. Reference interval of thyroid stimulating hormone and free thyroxine in a reference population over 60 years old and in very old subjects (over 80 years): comparison to young subjects.

Thyroid Res 2013 6:13.

9. Giandalia A, Russo GT, Romeo EL et al. Influence of high-normal serum TSH levels on major cardiovascular risk factors and visceral adiposity index in euthyroid type 2 diabetic subjects.

Endocrine 2014 47:152-60.

10. Hadlow NC, Rothacker KM, Wardrop R et al. The relationship between TSH and free T4 in a large population is complex and nonlinear and differs by age and sex. J Clin Endocrinol Metab 2013 98: 2936–2943.

11. Jansen S. W, Akintola A, Roelfsema F et al. Human longevity is characterised by high thyroid stimulating hormone secretion without altered energy metabolism. Nature/ Scientific Reports 2015 5:11525.

12. Korevaar T. The upper limit for TSH during pregnancy: why we should stop using fixed limits of 2.5 or 3.0 mU/l.

Thyroid Res 2018 11:5.

13. Lewandowski K. Reference ranges

for TSH and thyroid hormones. Thyroid Res 2015 8(Suppl 1): A17.

14. Orouji Jokar T, Fourman LT, Lee H et al. Higher TSH levels within the normal range are associated with unexplained infertility. J Clin Endocrinol Metab 2018 103:632-639.

15. Spencer CA, Hollowell JG, Kazarosyan et al. National Health and Nutrition Examination Survey III: Thyroid-Stimulating Hormone (TSH)-Thyroperoxidase Antibody Relationships Demonstrate That TSH Upper Reference Limits May Be Skewed by Occult Thyroid Dysfunction.

J Clin Endocrinol Metab 2007 92:42364240.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Арнаудова, Ц. Тотомирова, И. Даскалова ВМА, Клиника „Ендокринология и болести на обмяната” - София

Инсулинова резистентност при захарен диабет тип 1 Терминът „двоен диабет” първоначално е въведен през 1991 г. въз основа на наблюдение, че пациентите с диабет тип 1, които имат фамилна анамнеза за диабет тип 2, са по-склонни да бъдат с наднормено тегло и рядко постигат адекватен гликемичен контрол, дори при по-високи дози инсулин[1]. Установено е, че колкото по-изявена е фамилната история, толкова по-висока е дозата, която пациентът получава, за да контролира гликемии­те. Предполага се, че това може да показва наличието на повишена резистентност към инсулино-медиирано освобождаване на глюкоза в тази подгрупа от хора с диабет тип 1. Важно е да се разграничи в това описание на двойния диабет, че автоимунният диабет е независим процес от затлъстяването и инсулиновата резистентност[2].

М

ножество проучвания на хора с диабет тип 1 и фамилна анамнеза за диабет тип 2 подкрепят идеята, че тази комбинация може да стимулира както микроваскуларни, така и макроваскуларни усложнения. Например, при проспективно проучване на 3 250 пациенти с диабет тип 1, в което са включени 16 европейски страни (EURODIAB), беше демонстрирано, че жени с родители с диагноза захарен диабет тип 2 имат по-висок риск от развитие на албуминурия, отколкото тези без положителна семейна история (HR 1.36, р = 0.04)[3].

член на семейството дава повишаване на относителния риск с 1,62, а при двама членове на семейството увеличението е 5.13[4].

В кръстосано проучване сред 658 пациенти от кохортата от Питсбърг в епидемиология на диабетните усложнения (Diabetes complication epidemiology, EDC), 112 от пациентите са имали потвърдена фамилна анамнеза за диабет тип 2 и 119 от тях са преживели сърдечно-съдово събитие. Наличието на фамилна анамнеза е свързана със значителен риск от сърдечно-съдово заболяване (HR 1.89, 95% CI 1.27, 2.84)[4]. Тези с по-голям брой засегнати членове в семейст­вото са имали по-голям риск (р = 0.001 за тенденция), като един

За оценка на инсулинова резистентност се използват математически модели. Чрез използване на данни от проучване с кламп техника се изработват модели за определяне прогноз­ната скорост на освобождаване на глюкозата (estimated glucose disposal ratе, eGDR) от модела „best fit”, където състоянието на хипертония се определя като артериално налягане над 140/90 mmHg или като прием на антихипертензивни лекарства; HbA1c се използва като стойността в проценти. Ниската eGDR се определя като мярка за инсулино-

38 І Medical Magazine | октомври 2018

Златният стандарт за измерване на усвояването на глюкоза, медиирано от инсулин, е хиперинсулиновата еугликемична кламп техника. Въпреки че това е времеотнемаща процедура и същевременно сравнително инвазивна техника, много изследователи я използват, за да демонстрират повишена инсулинова резистентност при пациенти със захарен диабет тип 1 сравнено с контролите на същата възраст, пол и BMI[5].

ва резистентност и се използва в клинична среда или за епидемиологични анализи[6]. Като се има предвид значението на инсулиновата резистентност в механизма на развитие на метаболитния синдром, редица проспективни проучвания оценяват ползата от различни дефиниции на метаболитния синдром при прогнозиране на риска при кохортите от диабет тип 1. Въпреки това, тъй като критерият за гликемия на СЗО, на National Cholesterol Education Program (NCEP) и Международната диабетна федерация (IDF) автоматично се изпълнява, трябва да се обърне специално внимание на поставянето на тази диагноза. В проспективен анализ на кохортата от Питсбърг разпространението на метаболитния синдром е било 21% (по дефиниция на СЗО), 12% (според определението на NCEP) и 8% (по определение на IDF). Като се използва комбинирана крайна точка за сърдечно-съдово заболяване, бъбречна недостатъчност и смърт, свързана с диабета, наличието на метаболитния синдром се съпровожда от значително повишени стоиности на hazard ratio (NCEP: 5.8, 95% CI 3.9, 8.6, WHO: 6.5, 95% CI 4.5, 9.4). Тези съотношения,

обаче, не са по-високи от тези за отделните компоненти на синдрома[7]. В широк смисъл метаболичният синдром и неговите индивидуални характеристики са свързани с повече васкуларни събития, но както и в общата популация, класифирането на индивиди с диабет тип 1, според наличието на метаболитнен синдром или не, не изглежда да добавя стойност за прогнозите за кардио-васкуларния риск. Общоприето е, че интензивната инсулинова терапия намалява честотата на кардио-васкуларните заболявания при захарен диабет тип 1. Най-значимите клинични данни за това са от проучването DCCT, при които 1 441 пациенти (средна възраст 27 години, BMI 28 kg/m2) са рандомизирани за 6,5 години към интензивен или конвенционален гликемичен контрол и са проследени в проучването EDIC до общо 17 години[8]. Интензивен гликемичен контрол е свързан с 57% намаление на относителния риск (95% CI 12, 79%, р = 0.02) в съставна крайна точка на нефатален инфаркт на миокарда, инсулт или кардиоваскуларната смърт (приблизително общо шест събития на 1 000 пациент - години)[8]. Една от последиците от интензивната терапия, обаче, е увеличаването на телесното тегло; интензивно лекуваната група в проучването DCCT е увеличила тегло с 4.6 кг повече от конвенционално лекуваната група през 5-годишния период на изследване[9]. В този контекст анализите на подгрупите на изследването DCCT/EDIC пораждат безпокойство относно участниците, при които наддаването на теглото в хода на изпитването е свързано с възникването на признаци, свързани с повишен сърдечно-съдов риск[10]. Тези с най-значимо увеличаване на теглото проявяват по-високи стойности на артериално налягане и LDL-холестерол (LDL-C), необходимост от по-висока инсулинова доза и по-атерогенен липиден профил (повишен аполипопротеин В, висок VLDL, по-висок малък, аполипопротеин AI и по-нисък HDL). Установено е, че в ин-

тензивната група средният показател за BMI е нараснал от 24 до 31 кг/м2. Интересното е, че при проучването DCCT/EDIC се установява, че фамилната анамнеза за диабет тип 2 също е значим независим предиктор за увеличаване на теглото както в конвенционалните, така и в интензивните групи[11], в съответствие с наследствената тенденция да се натрупа излишната мазнина в отговор на инсулин, степента на унаследена периферна инсулинова резистентност и/ или фамилен ефект на факторите на околната среда (енергиен прием и физическа активност). Налице са доказателства, че разпространението на затлъстяването се е увеличило значително сред пациентите с диабет тип 1, като следва тенденцията на увеличение в общото население. Например, в кохортата от Питсбърг между 1987 г. и 2007 г. разпространението на затлъстяването се е увеличило седем пъти (до 22.7%) и наднорменото тегло се е увеличило с 47% (до 42%)[12]. Докато в изходните стойности преди началото на DCCT този процент е бил по-нисък, в сравнение с популационните норми при пациенти с диабет тип 1, вероятно, поради комбинация от загуба на тегло преди диагностициране и субоптимален гликемичен контрол, настоящите стойности на индекса на телесната маса са сходни. Въпреки че в значима степен, увеличението на теглото, наблюдавано при съвременните пациенти с диабет тип 1, вероятно отразява промените в културата, обществото и начина на живот, част от това увеличение може да се дължи на използването на по-интензивни схеми на инсулин. Механизмите за последното могат да включват намалена екскреция на глюкоза в урината и променено поведение на хранене (по-често лечение на хипогликемични епизоди, стимулиране на апетита) в допълнение към известните анаболни ефекти на инсулина. Инсулиновата резистентност при диабет тип 1 може да е свързана с начина на приложение на екзогенен инсулин при лечение. Инсулинът, абсорбиран

от подкожните депа, води до относителна периферна хиперинсулинемия, и чернодробна хипоинсулинемия в сравнение с нормалната физиология. Хроничното адаптиране към тази комбинация може да намали периферното инсулино-медиирано усвояване на глюкоза и да увеличи производството на глюкоза в черния дроб. Освен това е предположено, че намалената експозиция на чернодробния инсулин води до понижено ниво на циркулиращия IGF-1, което заедно с едновременното повишаване на растежния хормон и IGF свързващите протеини може също да допринесе за повишена периферна инсулинова резистентност. Няколко фактора могат да подчертаят наличието на двоен диабет. Първо, генетичните фактори и факторите на начина на живот, които водят до диабет тип 2, могат да съществуват с подобна честота при пациентите с диабет тип 1 - това би било в съответствие със солидните данни за фамилната анамнеза за диабет тип 2, описани по-горе. Второ, увеличаването на теглото, причинено от интензивната инсулинова терапия, може да доведе до инсулинова резистентност.

Трето, екзогенната инсулинова терапия може да предизвика резистентност към инсулин при пациенти с диабет тип 1. Най-очевидната и забележителна разлика между диабет тип 1 от една страна и затлъстяване/диабет тип 2 от друга е ниската концентрация на инсулин в портална вена. Това се определя от разбирането за патофизиологията и на диабет тип 1 (т.е. ако бета-клетките не секретират инсулин, тогава нивата на инсулина в порталната вена ще бъдат ниски, отразявайки само циркулиращия инсулин от подкожно инжектиране). При диабет тип 1 отсъстващата панкреатична секреция на инсулин е противоположен фенотип на ендогенната хиперинсулинемия, характерна за повечето състояния, характеризиращи се с инсулинова резистентност. Тъй като диабетът тип 1 се характеризира с по-високи периферни концентрации на инсулин и по-ниски концентрации [www.medmag.bg ] 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

на инсулин в порталната вена, следва, че може да се предвиди противоположен метаболизъм на чернодробните и периферните липиди. За разлика от затлъстяването и тип 2 захарния диабет, при които значението на неалкохолния стеатохепатит е подчертано, има данни, че вътречернодробно мастно съдържанеие е намалено при диабет тип 1. Установено е, че хиперинсулинемията улеснява отлагането на чернодробна мастна тъкан. Инсулинът стимулира стерол-регулиращ елемент-свързващ протеин 1с (sterol regulatory elementbinding protein 1c SREBP1c), който играе решаваща роля в регулирането на натрупването на триацилглицерол в черния дроб[13]. Освен това, два ензима, участващи в de novo липогенеза, а именно синтаза на мастни киселини (fatty acid synthase, FAS) и ацетил-СоА карбоксилазата, се активират от SREBP1c. Паралелно с това, окисляването на чернодробните мастни киселини се инхибира и балансът се пренасочва към отлагане на липиди, тъй като триацилглицеролът е включен във VLDL[14]. Предполага се, че недостатъчната инсулинизация на черния дроб при запазена секреция на глюкагон при диабет тип 1 благоприятства превключването на метаболизма от отлагане на липиди към окисляване. Преразпределението на мазнините в тъканите отразява баланса на липогенезата и окисляването им. При захарен диабет тип 1 това е вероятно да бъде

повлияно от отсъствието на ендогенен инсулин, комбиниран с терапевтично приложение на подкожен инсулин в периферната (за разлика от порталната) циркулация. Това води до понижено инхибиране на чернодробната липолиза с последващи повишени нива на циркулиращите неестерифицирани мастни киселини, което в комбинация с периферна хиперинсулинемия може да спомогне за относително по-голямо съхранение на липидите в скелетните мускули. От това следва, че други места на ектопично отлагане на мазнини могат да бъдат повлияни от необичайно разделяне на мазнините. Например, епикардната и периваскуларната мазнина може да играе роля при модулиране на коронарната функция и патофизиологията, осигурявайки потенциален механизъм за свързване на двойния диабет с кардио-васкуларните заболявания. Нивата на HDL-C са нормални или високи при диабет тип 1, освен ако не се развие бъбречно увреждане, в който случай ще се понижи HDL-C. Екзогенното лечение с инсулин обикновено води до по-високи средни нива на HDL-C при диабет тип 1, но дори и тези с по-лош гликемичен контрол имат по-високи нива, сравнени със здрави индивиди[15]. Няколко механизма обясняват този феномен. Най-важен от тях е механизмът, засягащ липопротеиновата липаза (LPL), която е силно активна в адипоцитите и лесно хидролизира богатите на триацилглицерол частици, което води до високи нива

на HDL-C. Периферната хиперинсулинемия, съпътстваща на строгия гликемичен контрол, е свързана с повишена активност на липопротеинлипазата и увеличение на HDL-C, докато лошият гликемичен контрол води до по-ниска активност на ензима и намалени нива на HDL-C. Малък принос има и намаляване на активността на чернодробната липаза, ензим, който хидролизира триацилглицерол и фосфолипиди, присъстващи в циркулиращите плазмени липопротеини. Ниските нива на инсулин в порталната вена при захарен диабет тип 1 са свързани с намалена активност на чернодробната липаза и повишаване на HDL-C. Повишаването на експозицията на чернодробното излагане на инсулин, чрез промяна на начина на доставянето на инсулин от подкожен към интраперитонеален, напълно обръща този модел. Обратно, при диабет тип 2 повишената активност на чернодробната липаза, вторично на порталната хиперинсулинемия, може да допринесе за ниски нива на HDL-C. Активността на фосфолипид трансфериращия протеин е значително повишена при пациенти с диабет тип 1 и тази активност корелира с нивата на HDL-C. Високите нива на HDL-C при пациенти със захарен диабет тип 1 вероятно ще бъдат атеропротективни, въпреки че някои отклонения в състава могат да намалят защитния ефект. Въпреки това, ако се развие централно затлъстяване и инсулинова резистентност (двоен диабет), изглежда, че се появява по-атерогенен липиден профил.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Teupe B, Bergis K. Epidemiological evidence for “double diabetes”. Lancet 1991, 337:361–362 2. Wilkin TJ. The accelerator hypothesis: a review of the evidence for insulin resistance as the basis for type 1 as well as type II diabetes. Int J Obes, 2009, 33:716–726 3. 3. Roglic G, Colhoun HM, Stevens LK, Lemkes HH, Manes C, Fuller JH. Parental history of hypertension and parental history of diabetes and microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 1998, 15:418–426 4. Erbey JR, Kuller LH, Becker DJ, Orchard TJ. The association between a family history of type 2 diabetes and

coronary artery disease in a type 1 diabetes population. Diabetes Care 1998, 21:610–614 5. Heptulla RA, Stewart A, Enocksson S, Rife F, Ma TY, Sherwin RS, Tamborlane WV, Caprio S. In situ evidence that peripheral insulin resistance in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes is associated with impaired suppression of lipolysis: a microdialysis study. Pediatr Res 2003, 53:830–835 6. Williams D, Erbey J, Becker D, Orchard TJ Can clinical factors estimate insulin resistance in type 1 diabetes? Diabetes, 2000, 49:626–632 7. Pambianco G, Costacou T, Orchard TJ. The prediction of major outcomes of type 1 diabetes: a 12-year prospective

40 І Medical Magazine | октомври 2018

evaluation of three separate definitions of the metabolic syndrome and their components and estimated glucose disposal rate: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study experience. Diabetes Care, 2007, 30:1248–1254 8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/ EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes.

N Engl J Med, 2005, 353:2643–2653 9. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression

of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329:977–986 10. Purnell JQ, Hokanson JE, Marcovina SM, Steffes MW, Cleary PA,Brunzell JD. Effect of excessive weight gain with intensivetherapy of type 1 diabetes on lipid levels and blood pressure:results from the DCCT. Diabetes Control and ComplicationsTrial. JAMA 1998, 280:140–146 11. Purnell JQ, Dev RK, Steffes MW, Cleary PA, Palmer JP, Hirsch IB, Hokanson JE, Brunzell JD. Relationship of family history of type 2 diabetes, hypoglycemia, and autoantibodies to weight gain and lipids with intensive and conventional therapy in the Diabetes Control and Complications Trial.

Diabetes, 2003, 52:2623–2629 12. Conway B, Miller RG, Costacou T, Fried L, Kelsey S, Evans RW, Orchard TJ. Adiposity and mortality in type 1 diabetes. Int J Obes 2009, 33:796–805 13. Norbert S, Konstantinos K, HansUlrich H. Causes and metabolic consequences of fatty liver. Endocr Rev 2008, 29:939–960 14. Taskinen MR. Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice.

Diabetologia 2003, 46:733–749 15. Guy J, Ogden L, Wadwa RP, Hamman RF, Mayer-Davis EJ, Liese AD, D'Agostino R Jr, Marcovina S, Dabelea D. Lipid and lipoprotein profiles in youth with and without type 1 diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth case–control study.

Diabetes Care 2009, 32:416– 420

НАМАлЕТЕ СС СМъРТНоСТ И ПРЕДоТвРАТЕТЕ СС СъБИТИя: РЕДуКцИя НА RR ЗА СС СМъРТ

ИЗБЕРЕТЕ JARDIANCE®/ SYNJARDY® рано в терапията на Вашите пациенти със ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 и установено СС заболяване*- най-често КАБ 1-4 Ранно настъпване на редукцията на риска от СС смърт 2,5 Намалението на СС смъртност се запазва постоянно и независимо от изходните стойности на HbA1c 6 35% редукция на RR за сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация 1,2

JARDIANCE® и SYNJARDY®

продуктова информация Първите перорални антидиабетни медикаменти, одобрени от ЕМА за ефекта си върху гликемичния контрол и сърдечносъдовата смъртност 1

КАБ = коронарна артериална болест; СС = сърдечносъдов; МИ = миокарден инфаркт; ПАБ = периферна артериална болест; RR = релативен риск Източници: 1. КХП Jardiance®/Synjardy® 31.05.2018 г. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME® Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. 3. Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOMER). Cardiovasc Diabetol. 2014;13(102). doi:10.1186/1475-2840 -13-102. 4. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-2381. 5. Fitchett D. et al., Cardiovascular Mortality Reduction with Empagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. JACC 2018;3, 363 -9. 6. Inzucchi S. et al. Does baseline HbA1c or change in HbA1c predict the reduction in cardiovscular death with empagliflozin? Results from EMPA-REG OUTCOME®. 53rd Annual Meeting of the EASD for the study of diabetes: 2017. Poster 916. Информация от кратките характеристики на продуктите: SYNJARDY 5 mg/850 mg, SYNJARDY 5 mg/1000 mg филмирани таблетки. Състав: Всяка таблетка съдържа empagliflozin 5 mg и metforminhydrochloride 850 mg или 1000 mg. Терапевтични показания: Лечение на възрастни с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия в случаи, когато употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет и при пациенти, които вече са на лечение с комбинацията от емпаглифлозин и метформин като две отделни таблетки. Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Дозировка и начин на приложение: Дозировката трябва да бъде индивидуално определена на базата на настоящата схема на лечение на пациента, като при това не се надвишава максималната препоръчителна дневна доза метформин. Когато Synjardy се използва в комбинация със СУП или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин, за да се намали риска за хипогликемия. Поради механизма на действие, ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемията зависи от бъбречната функция. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥60 ml/min. Не трябва да се започва лечение с емпаглифлозин при пациенти с eGFR <60 ml/min/1,73 m2 или CrCl <60 ml/min. При пациенти, които понасят емпаглифлозин и чийто eGFR спада постоянно под 60 ml/min/1,73 m2 или с CrCl под 60 ml/min, дозата на емпаглифлозин трябва да бъде коригирана до или запазена на 10 mg веднъж дневно. Употребата на емпаглифлозин трябва се преустанови при eGFR трайно под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl трайно под 45 ml/min. Метформин е противопоказан при пациенти с GFR <30 ml/мин и трябва да бъде временно спрян при наличие на състояния, които променят бъбречната функция. Synjardy не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за обемно изчерпване. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за хиповолемия. При пациенти на възраст 85 години и повече, не се препоръчва започване на терапия със Synjardy. Безопасността и ефикасността на емпаглифлозин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Synjardy трябва да се приема два пъти дневно с храна, за да се намалят нежеланите реакции от страна на стомашно-чревния тракт, свързани с метформин. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза); диабетна предкома; тежка бъбречна недостатъчност (GFR< 30 ml/min); остри състояния, които биха могли да променят бъбречната функция като: дехидратация, тежка инфекция, шок; заболяване, което може да доведе до тъканна хипоксия (особено остро заболяване, или влошаване на хронично заболяване), като: декомпенсирана сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, шок; чернодробно увреждане, остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Емпаглифлозин: Емпаглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1 или при пациенти с диабетна кетоацидоза. При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с емпаглифлозин трябва да се преустанови незабавно. Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургически интервенции или поради остри сериозни заболявания. И в двата случая лечението с емпаглифлозин може да се възобнови, след като състоянието на пациента се стабилизира. При лечение с емпаглифлозин се наблюдава повишение на хематокрита. Емпаглифлозин може да доведе до умерен спад на кръвното налягане. Необходимо е повишено внимание при пациенти, за които индуцираният от емпаглифлозин спад на кръвното налягане може да представлява риск, като пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, такива на антихипертензивно лечение или с анамнеза за хипотония, или на възраст 75 години и повече. Необходимо е да се обърне специално внимание на приема на течности при тези пациенти, в случаи на едновременно приложение на лекарствени продукти, които могат да доведат до хиповолемия (напр. диуретици, АСЕ-инхибитори). Трябва да се има предвид временно прекъсване на приема на емпаглифлозин при пациенти с усложнени инфекции на пикочните пътища. Наблюдава cе увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT2. Няма опит с емпаглифлозин при сърдечна недостатъчност клас III-IV по NYHA. Поради механизма на действие, пациентите, които приемат емпаглифлозин, ще имат положителни тестове за глюкоза в урината. Таблетките съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт. Метформин: Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза. В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности) трябва временно да се спре приема на метформин и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист. Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори

за лактатната ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза. Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна. Synjardy е противопоказан при пациенти с остра и нестабилна сърдечна недостатъчност, поради съдържанието на метформин. Метформин трябва да се спре по време на операция под обща спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по-рано от 48 часа след операцията или възобновяване на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна. Взаимодействия: Едновременното приложение на многократни дози емпаглифлозин и метформин не променя значимо фармакокинетиката нито на емпаглифлозин, нито на метформин при здрави участници. Не са провеждани проучвания за взаимодействия със Synjardy. Следните твърдения отразяват наличната информация за отделните активни вещества. Емпаглифлозин: Емпаглифлозин може да засили диуретичния ефект на тиазидните и бримковите диуретици и може да повиши риска за дехидратация и хипотония. Фармакокинетиката на емпаглифлозин не се повлиява при едновременно приложение с метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглипин, линаглиптин, варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, тораземид и хидрохлоротиазид. Проучванията за взаимодействията, проведени при здрави доброволци, показват, че емпаглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглипин, линаглиптин, симвастатин, варфарин, рамиприл, дигоксин, диуретици и перорални контрацептиви. Метформин: Не се препоръчва съпътстваща употреба на алкохол или йодирани контрастни вещества. НСПВС, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция. Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат присъщо хипергликемично действие. Ако е необходимо, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да се адаптира. Фертилитет, бременност и кърмене: Synjardy или само емпаглифлозин не трябва да се използват по време на бременност и кърмене. Ефектът на Synjardy или само на емпаглифлозин върху фертилитета не е проучван при хора. Шофиране и работа с машини: Synjardy или само емпаглифлозин повлияват в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия докато шофират и работят с машини, особено когато емпаглифлозин се използва в комбинация със СУП и/или инсулин. Нежелани лекарствени реакции: Емпаглифлозин: Общата честота на нежелани събития при пациентите на лечение с емпаглифлозин е била сходна с тази при лекуваните с плацебо. Най-често съобщаваната нежелана реакция е била хипогликемия при едновременна употреба със СУП или инсулин. Чести нежелани лекарствени реакции: вагинална монилиаза, вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции; инфекции на пикочните пътища; жажда; сърбеж; повишено уриниране; повишени серумни липиди. Нечести: уртикария, хиповолемия, хиповолемия, дизурия, повишено ниво на креатинина в кръвта и повишен хематокрит. Редки: диабетна кетоацидоза. Метформин: Много чести: стомашно-чревни симптоми като гадене, повръщане, диария, болка в корема и загуба на апетит, които се развиват най-често по време на започването на терапията и в повечето случаи отзвучават спонтанно. Чести: нарушения на вкуса. Много редки: лактатна ацидоза; недостиг на витамин B12; отклонения в чернодробните функционални показатели; хепатит. Дата на последно одобрение на КХП: 31.05.2018 г.

JARDIANCE 10 mg филмирани таблетки. Състав: Всяка таблетка съдържа empagliflozin 10 mg. Терапевтични показания: Лечение на възрастни с недостатъчен контрол на захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения като монотерапия в случаи, когато употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет. Дозировка и начин на приложение: препоръчителната начална доза е 10 mg емпаглифлозин веднъж дневно. Когато емпаглифлозин се използва в комбинация със СУП или с инсулин, може да се обмисли по-ниска доза СУП или инсулин, за да се намали риска за хипогликемия. Поради механизма на действие, ефикасността на емпаглифлозин по отношение на гликемията зависи от бъбречната функция. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥60 ml/min. Не трябва да се започва лечение с емпаглифлозин при пациенти с eGFR <60 ml/min/1,73 m2 или CrCl <60 ml/min. При пациенти, които понасят емпаглифлозин и чийто eGFR спада постоянно под 60 ml/min/1,73 m2 или с CrCl под 60 ml/min, дозата на емпаглифлозин трябва да бъде коригирана до или запазена на 10 mg веднъж дневно. Употребата на емпаглифлозин трябва се преустанови при eGFR трайно под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl трайно под 45 ml/min. Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба на емпаглифлозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Не се налага адаптиране на дозата въз основа на възрастта. При пациенти на 75 години и по-възрастни трябва да се има предвид повишеният риск за хиповолемия. При пациенти на възраст 85 години и повече, не се препоръчва започване на терапия с емпаглифлозин. Безопасността и ефикасността на емпаглифлозин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Таблетките може да се приемат със или без храна. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. За повече информация, моля, прочетете посочената по-горе избрана част от кратката характеристика на продукта Synjardy, касаеща компонента емпаглифлозин. Дата на последно одобрение на КХП Jardiance: 31.05.2018 г. По лекарско предписание. Преди да предпишете Jardiance® или Synjardy®, моля прочетете пълната Кратка характеристика на продукта (КХП), достъпна науебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Пълната, актуална КХП може да Ви бъде предоставена и от медицинския представител на Boehringer Ingelheim. ▼ Тези лекарствени продукти подлежат на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Нежелани лекарствени реакции трябва да бъдат съобщавани директно към Изпълнителната Агенция по Лекарствата (www.bda.bg) или към локалния офис на Бьорингер Ингелхайм (e-mail: PV_local_Bulgaria@boehringer-ingelheim.com).

За пълна информация: Представителство за България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбX и Ко КГ – клон България, София 1505, Сердика офиси, бул. Ситняково 48, ет.8, тел.: 02/958 79 98

РС - BG - 100010

* включващи КАБ, ПАБ, преживян МИ или инсулт

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Б. Костова Клиника по ендокринология и нефрология „Аджибадем Сити Клиник - МБАЛ Токуда”

Инсулиново лечение при захарен диабет тип 2 Захарният диабет е социално-значимо заболяване, основен рисков фактор за изява на сърдечно-съдови заболявания, важен фактор, консумиращ огромен финансов ресурс в световен мащаб. Това определя важността на добрата диагностика и адекватното му лечение. Последните приети критерии за доказване на „сладката болест“ са наличието на повишена кръвна захар на гладно - над 7,0 ммол/л (след 8 часа глад, установена поне двукратно) или случайна кр. захар над 11 ммол/л, в комбинация с типична клинична картина, или кръвна захар на 120 мин. в хода на ОГТТ след стандартно количество въглехидрат (75 гр. глюкоза) - над 11 ммол/л или НвА1с над 6.5% (изследван по стандартизиран метод), (Diabetes care, V40/supl 1, Jan. 2017). Диагностиката на типа на диабета е от съществено значение за избора на лечение. При ЗД тип 1 e задължителна инсулиновата терапия. При ЗД тип 2 наличието на инсулинови резерви определя избора.

И

нсулиново лечение при ЗД тип 2 е задължително при метаболитна декомпенсация - при кетоацидоза, лактатна ацидоза, хиперосмоларна кома/прекома, продължително съществуваща хипергликемия над 15-20 ммол/л, НвА1с - над 9%. Това може да се получи при новооткрито заболяване, при известно заболяване на фона на моно/двойна/ тройна/четворна терапия, поради изчерпване на инсулиновите резерви, или поради временно влошаване на кръвно-захарния контрол, на фона на съпътстващи инфекции, остри съдови инциденти, травми, операции, стрес и т.н. При поява на придружаващи заболявания, създаващи противопоказание за продължаване на провежданото лечение, също може да се наложи стартиране на временна или трайна инсулинова терапия. Например, при 42 І Medical Magazine | октомври 2018

поява на тежка бъбречна, чернодробна, сърдечно-съдова, дихателна недостатъчност, тежка анемия, други състояния, свързани с тъканна хипоксия, напреднали диабетни усложнения, също налагат преминаване към инсулиново лечение. Широко разпространен мит е, че при стартиране на инсулиново лечение, то никога не може да се прекъсне. На практика, това зависи от наличните резерви. Когато се стартира инсулин при новооткрит диабет на фона на наднормено тегло, има огромен шанс с овладяване на острата метаболитна криза, редукцията на тегло и съблюдаването на хранителен и двигателен режим скоро инсулиновото лечение да се спре и да се замени с друг вид терапия. Същото важи и за остри метаболитни кризи в хода на стресова ситуация. Но когато инсулиново лечение се стартира след проведено

адекватно лечение с комбинация от останалите групи антидиабетни средства и се установи оскъден резерв от собствен инсулин, обикновено времетраенето е „доживот“. След множество опити и проучвания единствен ефективен начин за въвеждане на инсулина си остана подкожният. Но въпреки това, разполагаме с богат арсенал от разновидности на инсулиновите препарати. Както в България, така и във високоразвитите страни вече не се използват инсулини с животински произход. Според хомоложността си с човешкия инсулин, те се разделят на човешки и аналогови инсулини. При аналоговите варианти са направени допълнителни структурни промени в молекулата, които променят някои характеристики в кинетиката. Според бързината и продължителността на действието си

ЧОВЕШКИ

АНАЛОГОВИ

БЪРЗИ

- Аctrapid®/*Novo Nordisk/ - Humulin R® /*Eli Lilly/ - Insuman Rapid® /*Sanofi/

- Ins. Aspart - Novo rapid® /*Novo Nordisk/ - Ins. Lispro - Humalog 100Е/мл и 200Е/мл ® /*Eli Lilly/ - Ins. Glulisine - Apidra® /*Sanofi/

БАВНИ

- Insulatard® /*Novo Nordisk/ - Humulin N® /*Eli Lilly/ - Insuman basal® /*Sanofi/

- Ins. Detemir - Levemir® /*Novo Nordisk/ - Ins. Glargine - Lantus®, Toujeo 300Е/1.5 мл® /*Sanofi/ и Abasaglar® /*Eli Lilly/ - Ins. Degludec - Tresiba® /*Novo Nordisk/

СМЕСЕНИ

- Mixtard 30® /*Novo Nordisk/ - Humulin M3® /*Eli Lilly/ - Insuman comb® /*Sanofi/

- Novo Mix 30® /*Novo Nordisk/ - Humalog Mix 25® /*Eli Lilly/ - Humalog Mix 50® /*Eli Lilly/

инсулините биват бързо-/кратко- действащи и бавно-/дълго- действащи. Налични са и инсулинови смеси, представляващи готови комбинации на бърз и бавен инсулин. При тях в името им се съдържа цифра, указваща процента на бързата съставка. В България са налични по няколко представителя от тези основни групи (Табл. 1). Човешките бързи инсулини се прилагат за купиране на прандиалните хипергликемии. Аналоговите им варианти са с по-бързо и по-кратко действие за по-мощен постпрандиален ефект и по-малък риск от хипогликемии. Те се използват при работа с инсулинова помпа (само aspart и lispro). Човешките бавни инсулини поддържат нивата на кръвната захар извън периоди на хранене Според нуждата могат да се инжектират сутрин и/или вечер. Аналоговите базални инсулини имат промени в структурата, които удължават действието им до 1825 ч., намаляват вариациите в нивото им по време на действие (безпиков профил) и по този начин намаляват риска от хипогликемии и овладяват по-добре сутрешните хипергликемии. Смесените инсулини овладяват както постпрандиалните, така и базалните кръвни захари, но наличието на фиксирана комбинация от бърз-бавен инсулин ограничава приложението им. Подходящи са при по-възрастни пациенти с по-еднообразен начин на живот и частично запазени собствени инсулинови резерви. Удобство при аналоговите варианти е възможността да се прилагат трикратно - преди всяко основно хранене, което частично имитира интензифициран инсулинов режим. Мястото на инжектиране на инсулина е от значение. Предпочитано място за приложение на бързите инсулини е корема поради най-бързото усвояване там. Базалните се прилагат

Табл. 1

в бедрото, поради най-забавеното им усвояване от това място. Само при извънредни обстоятелства следва да се промени мястото на аплициране. Ръката се използва като резервен вариант, поради най-непредвидимата скорост на резорбция. Всички инсулини се прилагат подкожно. Венозно могат да се прилагат само човешките бързодействащи инсулини. Друг важен момент, за който трябва да внимават лекарите, е концентрацията на инсулина. Повечето инсулини са с концентрация 100Е/мл, поради което могат да се използват както в предварително напълнени писалки за еднократна употреба, така и в пенфили, които се сменят в инсулинови писалки, а също и с инсулинови спринцовки за еднократна употреба разграфени за 100Е/мл. Някои инсулини, обаче, са в по-различни концентрации, което ги прави използваеми само в предварително напълнени писалки за еднократна употреба и изтеглянето на инсулин от тях с инсулинови спринцовки е изключително опасно! Пример за такива инсулини са Humalog 200 Е/мл и Toujeo 300E/мл. Прилагат се два основни вида инсулинови схеми - конвенционален и интензифициран инсулинов режим. Когато собствените инсулинови резерви са почти напълно изчерпани, се налага да се прилага бърз инсулин при всяко хранене за покриване на прандиалните хипергликемии, в комбинация с еднократна или двукратна апликация на бавен инсулин за покриване на базалните нужди. Този режим се нарича интензифициран и имитира работата на панкреаса. Когато има все още съхранени инсулинови резерви, се прилага конвенционален режим. Той има различни разновидности - приложение само на бърз инсулин преди някое от храненията, или преди всички хранения, приложение само на бавен инсулин еднократно или двукратно, приложение на [www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

смесен инсулин - еднократно, двукратно или трикратно. Могат да се използват и различни комбинации от бърз и смесен инсулин, бавен и смесен инсулин, бърз и бавен инсулин извън интензифицирания инсулинов режим. При изчерпани инсулинови резерви и нужда от приложение на интензифициран инсулинов режим често не се налага приложение и на други антидиабетни медикаменти. При пациенти с наднормено тегло, при съпътстващо кортикостероидно лечение, или при други състояния, водещи до повишена инсулинова резистентост, обаче, може да се наложи комбинирано лечение на инсулин с перорални медикаменти. Най-често съчетаваме инсулин с инсулинови очувствители (метформин, тиазолидиндиони). Макар по-рядко, но са възможни почти всички комбинации с DPP-4 инхибитори, SGLT-2 инхибитори, GLP I агонисти, СУП.

44 І Medical Magazine | октомври 2018

Цел на всяка антидиабетна терапия, в частност и на инсулиновата е да постигнем прицелните нива на кръвната захар между 4-6 ммол/л на гладно и до 8 ммол/л - 2 часа след храна, НвА1с до 6.5%. Нуждата от инсулин е индивидуална и съответно дозата се титрира според измерваната кръвна захар на гладно и 2 часа след храна. При възрастни пациенти, при тежки придружаващи заболявания, при кратка очаквана продължителност на живота - прицелните нива на кръвната захар и на НвА1с са по-високи. Когато инсулиновото лечение е показано и добре дозирано на практика странични ефекти няма. Такива могат да се появят при предозиране на лечението. Когато има съпътсваща инсулинова резистентност обикновено се покачва телесното тегло и могат да се появят

отоци. При отсъствие на инсулинова резистентност и предозиране на инсулина се появяват хипогликемии. Приложението на инсулин на едно и също място може да стане причина за липодистрофия. Смяната на мястото на инжектиране елиминира този проб­ лем. На практика няма абсолютни противопоказания за лечение с инсулин. Когато има абсолютен инсулинов дефицит в организма, дори доказването на алергия към инсулиновите препарати не е противопоказание за приложението им. Нужно е внимание при комбинирането на инсулин с някои медикаменти. Например, приемът на бета-блокери при диабетиците притъпява усета за хипогликемии. Използването на други хормонални препарати (контрацептиви,

кортикостероиди, тироидни хормони) може да наложи промяна в инсулиновата доза. По време на бременност и кърмене са позволени всички човешки инсулини. От аналоговите - данни за безопасност има само за аспарт, лиспро и детемир. Останалите препарати е желателно да се заменят по време на бременност. При ЗД тип 2 възможностите за доинсулинова и инсулинова терапия са най-големи и там в най-голяма степен проличават опитът и виртуозността на лекаря при индивидуалното определяне на лечението. Ендокринолозите и диабетиците в България, макар и с немалки ограничения от Здравната каса при изписване на антидиабетната терапия, са облагодетелствани от наличието на всички познати в света инсулинови и неинсулинови препарати. [www.medmag.bg ] 45

Национална информационна кампания за повишаване на вниманието към сърдечно-съдовия риск при хора със захарен диабет тип 2 се провежда за втора поредна година у нас 21.10.2018 г., гр. София, Национална информационна кампания за повишаване на вниманието към сърдечно-съдовия риск при хора със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) стартира на 20-ти октомври 2018 г. Кампанията под надслов „Когато мислиш за своята кръвна захар, помисли и за сърцето си!” се организира от Фармацевтична компания Boehringer Ingelheim България, съвместно с Българското дружество по ендокринология, с цел да информира широката общественост за риска от развитие на сърдечносъдови заболявания при хората със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), и се провежда за втора поредна година у нас. ния хемоглобин е „златен стандарт” за оценка на гликемичния контрол при лица със захарен диабет. За измерване на нивата му не се изисква специална подготовка от страна на пациента и може да се извършва по всяко време на деня.

Първият етап от инициативата е осъществяване на безплатни изследвания за гликиран хемоглобин на пациенти, диагностицирани със захарен диабет тип 2 в мобилна лаборатория което стартира вечра в София и продъжава и днес (21-ви октомври, Южен парк). Всеки ден от 10:00-16:00 лабораторията ще посети Пловдив – 22-ри октомври, до Градската художествена галерия, Стара Загора – 23-ти октомв­ 46 І Medical Magazine | октомври 2018

ри, Градската градина до Общината, Варна – 25-ти октомври, до входа на Морската градина, Плевен - 26-ти октомври, до Градската градина и пл. "Възраждане". Гликираният хемоглобин (отбелязван още като HbA1c) е форма на хемоглобина, която показва среднодневните нива на кръвната захар за последните 3 месеца. Изследването на гликира-

Информационната кампания е с национален обхват и се организира по повод на Световния ден за борба с диабета – 14-ти ноември. В рамките на следващите 2-3 месеца ще се проведат различни активности за повишаване на вниманието на обществеността към повишения сърдечно-съдов риск при хората със захарен диабет тип 2. Освен безплатните изследвания на гликиран хемоглобин за хора със ЗДТ2, се предвижда и излъчване на информация в ефира на национални радиостанции, разпространение на образователни материали сред пациентите в над 50 диагностично-консултативни центрове в градовете София, Варна, Бургас, Русе, Плевен, Стара Загора и Пловдив. В допълнение, ще бъдат разпространени образователни листовки и плакати в пощенските станции в страната и ще бъде предоставена информация относно сърдечно-съдовия риск при пациенти със захарен диабет тип 2 чрез метробордове и излъчване на видеоклипове на екраните, разположени на

ключовите станции на метрото в столицата. Захарният диабет е хронично заболяване, разпространено по целия свят, и с непрекъснато нарастваща честота в последните десетилетия. По последни данни, в световен мащаб има 425 млн. хора със захарен диабет. Очак­ ва се до 2045 г. те да достигнат 629 милиона. На всеки 10 секунди трима души се разболяват от диабет, а един умира от усложненията му. Близо половината от хората с диабет не са диагностицирани. Захарният диабет се асоциира с висока заболеваемост и смъртност и е едно от заболяванията с най-голямо обществено значение. Диабет тип 2 съставлява 90% от случаите на захарен диабет, като останалите 10% се дължат главно на захарен диабет тип 1 и в по-малка степен на гестационен диабет. Половината от пациентите с диабет умират на възраст под 60 години[1]. Захарният диабет тип 2 самостоятелно е съществен рисков фактор за разви-

тие на сърдечно-съдови заболявания[2]. В допълнение, традиционни сърдечно-съдови рискови фактори са наличието на артериална хипертония, затлъстяване, тютюнопушене и други.[3 ]

промоция на здравето, (бел. включително информационни кампании като настоящата), с цел намаляване на разпространението на захарния диабет и неговите усложнения[1].

Водеща причина за смърт при пациентите със ЗДТ2 са сърдечно-съдовите заболявания[2]. Установено е, че над 50% от пациентите с диабет умират от сърдечно-съдово заболяване, а рискът от смърт поради сърдечно-съдови причини е от два до четири пъти по-висок при хората с диабет[4]. Диабетът повишава с 2.5 пъти риска от развитие на сърдечна недостатъчност. Рисковите фактори за развитие на сърдечна недостатъчност при пациенти със захарен диабет са артериална хипертония, коронарна болест на сърцето, хипергликемия, хиперинсулинемия и други[5]. Вероятността от развитие на сърдечно-съдово заболяване е 2 до 3 пъти по-голяма при пациентите със ЗДТ2, в сравнение с хората без диабет[6]. Международната диабетна федерация препоръчва увеличавне на активностите, свързани с

Ако захарният диабет тип 2 бъде открит навреме и правилно контролиран, може да намалее вероятността за допълнителни усложнения и тежки характерните съпътстващи заболявания. Това може да се случи посредством правилно хранене, умерена редовна физическа активност и избор на подходяща терапия. Пациентите със захарен диабет тип 2 трябва да са наясно, че ако страдат от това заболяване, опасността за тях не произ­тича единствено от повишените нива на тяхната кръвна захар, но и от развитието на сърдечно-съдови заболявания. Затова, лайтмотив на настоящата инфорамационната кампания и призив към пациентите със ЗДТ2 е „Когато мислиш за своята кръвна захар, помисли и за сърцето си! Говори с твоя лекар за намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания.“

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2017.

2. Morali D. Sharma, John Alan Farmer & Alan Garber (2011) Type 2 diabetes and cardiovascular risk factors, Current Medical Research and Opinion, 27:sup3, 1-5, DOI:10.1185/03007995.2011.62008.

3. Kalofoutis C, Piperi C, Kalofoutis A, Harris F, Phoenix D, Singh J. Type II diabetes mellitus and cardiovascular risk factors: Current therapeutic approaches. Experimental & Clinical Cardiology. 2007;12(1):1728.

4. Morrish NJ et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes, Diabetologia 2001;44 Suppl 2:S14.

5. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and Cardiovascular DiseaseThe Framingham Study. JAMA. 1979;241(19):2035–2038. doi:10.1001/jama.1979.03290450033020.

6. 2014. www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf (accessed May 2016).

MPR-BG-100020

[www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Ц. Тотомирова, М. Арнаудова, И. Даскалова ВМА, Клиника Ендокринология и болести на обмяната - София

Нови методи за продължително глюкозно мониториране Многобройни проучвания показват, че използването на постоянно мониториране на глюкозата в реално време (CGM) подобрява гликемичния контрол и качеството на живот при лица със захарен диабет тип 1 (T1D) и тип 2 (T2D). Клиничните ползи от използването на CGM се увеличават максимално при пациенти, които редовно носят своите CGM устройст­ ва поне 6 дни в седмицата. Много хора често преустановяват употребата на CGM – според едно проучване това са 41% от пациентите след първата година употреба[1]. Честите причини, цитирани за прекратяване, включват дискомфорт от носенето на сензор (42%), проблеми с прилепването на сензора към кожата (30%), неправилното функциониране на устройството (28%), кожни реакции към лепилото на сензора (18%) и смущения във физическата активност и някои дейности (18%).

Ч

естото проследяване на глюкозата позволява адаптирането на инсулиновата терапия и подобрява метаболитния контрол. Понастоящем, в допълнение към традиционното самостоятелно замерване на кръвната захар (SMBG) чрез глюкомер, съществуват нови стратегии за измерване на нивата на глюкозата, предимно в интерстициалната тъкан чрез непрекъснат мониторинг на глюкозата (iCGM) или т.нар флаш мониторинг на глюкозата (FGM). Системите SMBG са преносими устройст­ва, които позволяват измерването на концентрацията на захарта, обикновено 3-4 пъти на ден и повече, върху капка капилярна кръв чрез окисляване на глюкоза до глюконолактон, катализиран от глюкозоксидазата[2].

SMBG, поради недостатъчната честота на вземане на проби, не могат да разкрият всички критични епизоди, настъпващи в ежедневния живот, напр. хипогликемия и значима хипергликемия. SMBG има много ограничения, включително недостатъчна идентификация на гликемичната вариабилност и хипергликемичните или хипоглике48 І Medical Magazine | октомври 2018

мични епизоди, ненадеждност на регистрираните от пациента данни и неадекватно спазване поради болка и дискомфорт, свързани с вземането на капилярна кръв от пръста. През последните години мониторингът на кръвните захари еволюира до разработването на сензори за непрекъснато мониториране на глюкозата (CGM), представляващи минимално инвазивни устройства, които измерват концентрацията на глюкоза почти непрекъснато (на 1-5 мин.) в продължение на няколко последователни дни [3]. Днес CGM устройствата включват няколко функции, които дават възможност за вземане на решения относно терапевтични действия, например лека закуска при противодействие на хипогликемията. Модерните устройства CGM могат да визуализират в реално време текущата захар и нейните тенденции на промяна и генерират акустично или визуално предупреждение за хипогликемия и хипергликемия.

CGM системите, достъпни на пазара (iCGM) са въведени през 2000 г. като първите модели са били ретроспек-

тивни, което означава, че данните са били налични само в края на времето за износване на датчика. Впоследствие е разработен iCGM в реално време (real time, RT-iCGM), показващ нивата на глюкозата в момента (стойностите се показват автоматично на всеки 1-5 минути), както и промяната в тях и тенденциите в глюкозата. Има, обаче, т.нар "време на изоставане, lagtime" между нивата на глюкоза в плазмата и интерстициалната течност; поради това стойностите на интерстициалната глюкоза не съответстват точно на концентрацията на глюкоза в кръвта, което може да причини загуба на точност при RT-iCGM, особено по време на бързи гликемични екскурзии. За да се поддържа точно измерване на глюкозата от сензор, системите iCGM изискват ежедневни кръвни калибрирания (обикновено два пъти дневно при стабилни стойности на глюкозата). Понастоящем само системата Dexcom G6 iCGM не изисква калибриране, а системите Dexcom G6 и G5 iCGM могат да заменят SMBG за решения за дозиране на инсулин[4]; останалите типове RT-iCGM са одобрени като допълнение към SMBG[5]. В системи-

те iCGM в реално време алармите могат да бъдат програмирани в случай, че гликемичните стойности са под или над целевия диапазон. Тази особеност е полезна за откриване на неочаквана хипогликемия (например при сън). Освен това, RT-iCGM може да се свърже с непрекъсната подкожна инсулинова инфузия (CSII), като по този начин се получава подсилена със сензорна помпа (SAP), която в някои случаи включва алгоритми, способни да прекъсват инсулиновата инфузия, когато концентрацията на глюкоза достигне, или се очаква да достигне определено ниво. Тези опции, които значително помагат да се предотврати хипогликемията, са достъпни само с iCGM, и са важна стъпка към автоматизираните затворени системи и изкуствен панкреас. През последните години бяха изследвани различни механизми за замерване на глюкоза при неинвазивни или най-малкото минимално инвазивни CGM, в опит да се съчетаят всички основни изисквания за удължено използване in vivo, напр. чувствителност, специфичност, линейност в биологичен релевантен диапазон, биосъвместимост и живот. Сред всички предложени техники, т.е. електрохимични, оптични и пиезоелектрични, тази, която днес се използва от повечето комерсиални CGM системи, е електрохимичният принцип на глюкозо-оксидазата. Устройствата, базирани на този принцип, използват минимално инвазивен сензор, обикновено вмъкнат в подкожната тъкан, в корема или в рамото, който измерва сигнала за електрически ток, генериран от реакцията на глюкозо-оксидаза. Този сигнал е пропорционален на концентрацията на глюкоза в интерстициалната течност, която след това се преобразува в концентрация на глюкоза чрез калибрационна процедура, която обикновено се извършва два пъти на ден.

FreeStyle Libre е първата флащ глюкозо-мониторираща система, пусната на пазара през есента на 2014 г. и представлява нова опция за мониторинг на глюкозата, която е по-евтина от на-

личните системи iCGM[6,7]. Системата FreeStyle Libre използва ензима глюкозо-оксидаза, съвместно поставен върху електрохимичен сензор, който се носи на ръката до 14 дни[8]. Този тип сензор е около размера на монета и има къса жичка (дължина 4 мм), която трябва да се вкара в подкожната тъкан на горната част на ръката. За разлика от iCGM, системата FGM не изисква калибриране благодарение на технология, която позволява фабрично калибриране. Основните предимства на фабричното калибриране в сравнение с калибрирането от потребителя са премахването на убождането на пръстите, необходими за калибриране, и избягване на потенциални грешки по време на процеса на калибриране (напр. неподходящ момент, неправилно измерване на референтните стойности, дължащо се на повреда на кръвния глюкомер, замърсена кожа). Друга характеристика, която отличава FGM от iCGM, е наличието на данни за глюкозата само при поискване; при FGM стойностите на глюкозата не се показват постоянно и хората могат да получат стойности в реално време чрез поставяне на "четец" в близост до сензора. Данните се прехвърлят от сензора към четеца и се записват автоматично на всеки 15 минути. Освен това, тенденциите за предходните 8 часа могат да се видят на екрана[8]. Подобно на iCGM системите, тенденцията за промяна на глюкозата е показана с помощта на стрелка, но за разлика от iCGM, няма аларми, когато определените стойности са превишени или се очаква да бъдат превишени през следващите минути. Освен това, FGM няма връзка с CSII устройства. Стойностите на глюкозата, които могат да бъдат изтеглени по всяко време, са представени в проста форма и включват амбулаторния глюкозен профил, който комбинира всички данни от сензора за период от 14 дни и дава обобщен визуален дисплей на гликемичните модели. Няколко проучвания оценяват точността на системата FreeStyle Libre, използвайки различни методи и па-

раметри, включващи различни популации. По принцип FGM показват приемлива или добра точност както при възрастни, така и при деца с диабет. Мястото на поставяне на FGM изглежда важно за точността - едно проучване показва приемлива точност за отчитанията на FGM в горната част на ръката, докато данните, получени от корема, не са надеждни. По отношение на времето на изоставане, Ji и сътр. [9] съобщават средно време на изоставане между сензора и венозния инструмент (Yellow Springs Instrument, YSI) от 3.1 минути, докато Bailey и сътр. [10] наблюдава средно време на забавяне от 4,5-4,8 минути, когато сравнява FGM със същия референтен метод. По отношение на средната абсолютна относителна разлика (MARD), Bailey и сътр.[10] съобщават за добра точност на FGM в сравнение с тази на капилярна кръвна глюкоза при пациенти с T1DM, с обща MARD 11.4%. Точността остава стабилна в продължение на 14 дни и не се влияе от характеристиките на пациента, като индекс на телесна маса, възраст, приложение на инсулин или HbA1c. Други проучвания откриват малко по-различна MARD при сравняване на FGM с различни методи (капилярна кръвна глюкоза, артериална кръвна глюкоза, венозен YSI, лабораторна случайна кръвна захар). В повечето случаи MARD варира от 9.56% до 15.4%[9,10]. В проучването на Ancona и сътр.[11], MARD е по-ниска (14%), когато FGM се сравнява с артериалната кръвна глюкоза, отколкото когато FGM се сравнява с капилярна кръвна глюкоза (MARD 20%), но тази разлика може да се обясни с особеностите на анализираните критично болни пациенти, ниво на хематокрит под нормалното. По отношение на несъответствието между измерванията на FGM и референтния метод, някои автори съобщават, че стойностите на FGM са по-ниски от тези в артериалната, капилярната или венозна кръв. В проучването на Ancona и сътр., този резултат може да е бил повлиян от [www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

фактори, свързани с увреждането на кръвоснабдяването и дифузията на глюкозата при анализираните критично болни пациенти. Fokkert[12] наблюдава по-ниски стойности с FGM в по-ниските глюкозни граници и подценяване на ефекта от хранене върху глюкозния отговор, докато Sekido и сътр.[13] наблюдавани по-високи стойности при FGM, в сравнение с плазмената глюкоза по време на орален глюкозен толеранс (OGTT) при здрави доброволци.

мизирано, контролирано проучване, включващо възрастни пациенти с добре контролиран T1DM, показва намалено време на хипогликемия в интервенционната група, използвайки FGM, в сравнение с контролната група, използвайки капилярни ленти. Интервенционната група, също така, показва намаляване на времето, прекарано в хипергликемия, увеличаване на времето в оптимален глюкозен контрол и намаляване на гликемичната вариабилност.

Някои автори оценяват точността на FGM, като ги сравняват с различни видове системи iCGM. Две проучвания установяват добро съответствие между FreeStyle Libre и Dexcom G4 Platinum (DG4P) при възрастни хора с T1D. Boscari и сътр.[14] наблюдават по-добра точност на FreeStyle Libre при умерени и бързи промени в глюкозата. По същия начин, Aberer[15] сравнява системите FreeStyle Libre, DG4P и Medtronic MiniMed 640G при хора с T1DM и установява точност на системата във всички гликемични диапазони и по време на физически упражнения.

По отношение на безопасността, в популацията на възрастните някои проучвания не съобщават за тежки нежелани реакции, свързани с изделието, докато други проучвания описват някои нежелани реакции от леки до тежки, свързани със сензорно износване, но не и сериозни нежелани реакции или тежки хипогликемични събития, свързани с използването на сензорни данни. Нежеланите реакции, свързани със сензора, съобщени при пълнолетна популация, включват алергична реакция, умерен до тежък сърбеж, обрив, еритем, оток, индурация, кървене, симптоми на мястото на вкарване, синини, болка, малка инфекция на мястото на поставяне, наличието на кръв и други течности в мястото на сензора или видима кожна реакция след отстраняването.

Rai и сътр.[16] показват, че при кохортата от деца с T1DM средната продължителност на износването на сензорите е била 9.3 дни, като сензорът остава in situ за цяла продължителност от 14 дни при приблизително 65% от пациентите. Проучването IMPACT[17], многоцентрово, рандо-

При педиатричната популация не са наблюдавани сериозни нежелани ре-

акции, свързани с изделието. Нежеланите реакции, описани в детската възрастова група, са лека болка; дразнене в мястото на вкарване на сензора, включително сърбеж, чувство на натиск, еритема и оток, алергична реакция, блистер. Нова имплантируема подкожна CGM система (Eversense CGM система, Senseonics, Inc., Germantown, MD) е разработена, за да отговори на някои от ограниченията за използване на настоящите CGM системи. Сензорът Eversense е проектиран да работи за 90 дни, което има за цел да намали неудобството и дискомфорта на седмичните вмъквания на сензори. Последни изследвания показват адекватност на замерванията за 180-дневен период. Интелигентният предавател Eversense се носи над сензора и безжично го захранва, за да инициира измерването на глюкозата и прехвърлянето на данни в Mobile Medical Application (MMA). Предавателят може да бъде махнат по всяко време, без да е необходима смяна на датчика, което позволява по-голямо удобство и гъвкавост в начина на живот. В допълнение, хипогликемичните и хипергликемичните сигнали и известия се предоставят на мобилно устройство, както и на вибрационни сигнали в тялото от предавателя, дори когато мобилното устройство не е наблизо.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Garg SK, Voelmle MK, Beatson CR, et al.: Use of continuous glucose monitoring in subjects with type 1 diabetes on multiple daily injections versus continuous subcutaneous insulin infusion therapy: a prospective 6-month study. Diabetes Care 2011;34:574–579.

2. Wang J, Electrochemical glucose sensors Biochem Rev, 2008, 208, 814825 3. DeSalvo, D., Buckingham, B. Continuous glucose monitoring: Current use and future directions Curr. Diabetes Rep. 2013, 13, 657–662.

4. U.S. Food and Drug Administration.

Dexcom G5 Mobile Continuous Glucose MonitoringSystem—P120005/S041.

In FDA News Release; 20 December 2016. Available online: https://www. ac c e s s dat a .fda .g ov/s c r ipts /c dr h / cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P120005S. 5. Heinemann, L., Freckmann, G. CGM

versus FGM; or, continuous glucose monitoring is not flash glucose monitoring. J. Diabetes Sci. Technol.

2015, 9, 947–950 6. Dover, A.R., Stimson, R.H., Zammitt, N.N., Gibb, F.W. Flash Glucose Monitoring improves outcomes in a type 1 diabetes clinic. J. Diabetes Sci. Technol. 2017, 11, 442–443.

7. Fokkert, M.J., van Dijk, P.R., Edens, M.A., Abbes, S., de Jong, D., Slingerland, R.J., Bilo, H.J. Performance of the FreeStyle Libre Flash glucose monitoring system in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus. BMJ Open Diabetes Res. Care 2017, 5, e000320.

8. Wright, L.A.-C., Hirsch, I.B. Metrics beyond hemoglobin A1C in diabetes management: Time in range,hypoglycemia, and other parameters. Diabetes Technol. Ther.

2017, 19, S16–S26.

50 І Medical Magazine | октомври 2018

9. Ji, L., Guo, X., Guo, L., Ren, Q., Yu, N., Zhang, J. A multicenter evaluation of the performance and usability of a novel glucose monitoring system in Chinese adults with diabetes. J. Diabetes Sci. Technol. 2017, 11, 290–295.

10. Bailey, T., Bode, B.W., Christiansen, M.P., Klaff, L.J., Alva, S. The Performance and Usability of a Factory-Calibrated Flash Glucose Monitoring System.

Diabetes Technol. Ther. 2015, 17, 787– 794.

11. Ancona, P., Eastwood, G.M., Lucchetta, L., Ekinci, E.I., Bellomo, R., Mårtensson, J. The performance of flash glucose monitoring in critically ill patients with diabetes. Crit. Care Resusc.

2017, 19, 167–174 12. Sekido, K., Sekido, T., Kaneko, A., Hosokawa, M., Sato, A., Sato, Y., Yamazaki, M., Komatsu, M. Careful readings for a flash glucose monitoring system

in nondiabetic Japanese subjects: Individual differences and discrepancy in glucose concentrarion after glucose loading (Rapid Communication). Endocr.

J. 2017, 64, 827–832.

13. Fokkert, M.J. van Dijk, P.R., Edens, M.A., Abbes, S., de Jong, D, Slingerland, R.J., Bilo, H.J. Performance of the FreeStyle Libre Flash glucose monitoring system in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus. BMJ Open Diabetes Res. Care 2017, 5, e000320.

14. Boscari, F., Galasso, S., Facchinetti, A., Marescotti, M.C., Vallone, V., Amato, A.M.L., Avogaro, A., Bruttomesso, D. FreeStyle Libre and Dexcom G4 Platinum sensors: Accuracy comparisons during two weeks of home use and use during experimentally induced glucose excursions. Nutr. Metab. Cardiovasc.

Dis.2018, 28, 180–186.

15. Aberer, F., Hajnsek, M., Rumpler, M., Zenz, S., Baumann, P.M., Elsayed, H., Puffing, A., Treiber, G., Pieber, T.R., Sourij, H. Evaluation of subcutaneous glucose monitoring systems under routine environmental conditions in patients with type 1 diabetes.

Diabetes Obes. Metab. 2017, 19, 1051–1055.

16.

Rai, S., Hulse, A., Kumar, P. Feasibility and acceptability of ambulatory glucose profile in children with Type 1 diabetes mellitus: A pilot study. Indian J. Endocrinol. Metab. 2016, 20, 790.

17. Bolinder, J., Antuna, R., GeelhoedDuijvestijn, P., Kröger, J., Weitgasser, R. Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia in type 1 diabetes: A multicentre, non-masked, randomised controlled trial. Lancet 2016, 388, 2254– 2263.

Medical News Н О В И Н И ,

РА Б О ТА ,

О Б У Ч Е Н И Е

ОБУЧЕНИЕ

Medical News

www.medicalnews.bg www.edu.medicalnews.bg Посетете новата платформа за продължаващо медицинско обучение на www.edu.medicalnews.bg

Медицинската платформа, създадена от лекари. press@medicalnews.bg

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Даскалова, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова ВМА, Клиника „Ендокринология и болести на обмяната” - София

Съвременен подход при лечение на пациенти с повишено телесно тегло Затлъстяването е метаболитно заболяване, което е достигнало разпостранение с характер на епидемия. Световната здравна организация (СЗО) обявява затлъстяването за най-големия глобален хроничен здравен проблем при възрастните, който се смята, че ще се превърне в по-сериозен проблем от недохранването. Затлъстяването е една от водещите причини за увреждане и смърт, засягащи не само възрастните, но и децата и юношите по света[1]. През 2014 г. над 1.9 милиарда възрастни са с наднормено тегло. От тях над 600 милиона са със затлъстяване. 42 милиона деца под 5-годишна възраст са с наднормено тегло или затлъстяване през 2013 г.[2].

Д

окладът на СЗО относно световната здравна статистика през 2015г. показва, че в европейския регион общото ниво на затлъстяване сред възрастните е 21.5% при мъжете и 24.5% при жените. В същия доклад се посочва, че разпространението на наднормено тегло сред децата на възраст под 5 години е 12.4%[3]. Очаква се 60% от световното население, т.е. 3,3 милиарда души, да бъдат с наднормено тегло (2.2 милиарда) или със затлъстяване (1.1 милиарда) до 2030 г., ако последните тенденции се запазят [4]. Затлъстяването има важни последици за заболеваемостта, уврежданията и качеството на живот, и води до по-висок риск от развитие на диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, няколко често срещани форми на рак, остеоартрит и други здравни проблеми[5]. През 2010 г. се изчислява, че наднорменото тегло и затлъстяването причиняват 3.4 милиона смъртни случая. Съвременният подход в лечението включва различни насоки, целящи намаление на калорийния прием, 52 І Medical Magazine | октомври 2018

увеличаване на енергоразхода и приложение на фармакологични средства за постигане на тази цел. Използването на дневник за описване на храната позволява качествена оценка на диетата. Освен това този подход се използва, за да се идентифицира честотата на хранене (нощно хранене, закуска, прескачане на хранене), емоционално поведение, хранителни навици (поведение) и екологични предизвикателства за следване на здравословна диета. Преди да дадете съвет за хранене, би било полезно да се обърнете към мотивацията за промяна: колко е важ­но загубата на тегло за пациентите и колко решен е отделният пациент да постигне успешно и устойчиво намаляване на телесното тегло[6]? Диетичният съвет трябва да насърчава здравословното хранене и да подчертава необходимостта от увеличаване на консумацията на зеленчуци, боб, бобови растения, леща, зърнени храни и фибри и да замести нискомаслените млечни продук­ти и месото с алтернативи с високо съдържание на мазнини. Той, също така, трябва да подчертае увеличения

прием на морски дарове. Препоръчва се да се избягват храни, съдържащи добавени захари и наситени мазнини, както и консумация на захарни и алкохолни напитки[7]. Подходящ диетичен режим може да се постигне по няколко начина: Общи съвети: Намаляване на енергийната стойност на храни и напитки; намаляване на размера на хранителните порции; избягване на междинните закуски; да не се прескача закуската и да се избягва ядене през нощта. Специфични препоръки: Ограничаването на енергията (калориите) трябва да бъде индивидуализирано и да отчита хранителните навици, физическата активност, съпътстващите заболявания и предишните опити с диета. Предписването на диета с ограничаване на калориите може да изисква намесата на диетолог (диетолог). Балансираните хипокалорийни диети водят до клинично значима загуба на тегло, независимо от това кои макронутриенти те ограничават. Поставянето на акцент върху съотношението на макроелементите в раз-

личните диети (ниско съдържание на мазнини, ниски въглехидрати или високи протеини и т.н.) не се оказа по-добро от балансирана хипокалорична диета, с изключение на диети с ниско съдържание на въглехидрати в краткосрочен план[8]. Тези диети имат благоприятно въздействие върху намаляването на рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2. Балансираните хипокалорични диети могат да бъдат приспособени към отделните пациенти въз основа на техните лични и културни предпочитания и следователно могат да имат най-голям шанс за дългосрочен успех (например средиземноморска диета)[9]. Понижение с 15-30% на калорийния прием, в сравнение с обичайния прием, е достатъчен и подходящ. Недостатъчно отчитане на приеманата енергия е често срещано при пациентите с проблеми в телесното тегло. Има голямо разнообразие в енергийните нужди между отделните индивиди, което зависи от пола, възрастта, индекса на телесното тегло и физическата активност на индивида. Могат да се използват таблици, предвиждащи енергийни изисквания, като се вземат предвид съотношението пол, възраст, BMI и физическа активност. Препоръчваният диетичен режим за намаляване на теглото, съобразен с нуждите на индивида, обикновено осигурява енергиен дефицит от 600 kcal/ден. Ежедневен дефицит от 600 kcal (2.600 kJ) ще доведе до загуба на тегло от около 0.5 кг седмично. Диетите, осигуряващи 1200 kcal/ден или повече, се класифицират като хипокалорични балансирани диети или диети с балансиран дефицит. Диетите, осигуряващи по-малко от 1200 kcal/ден, могат да доведат до недостиг на микроелементи, кaто могат да окажат неблагоприятно въздействие не само върху хранителния статус, но и върху резултата от контрола на теглото. В този случай подходящото използване на хранителни добавки може да предотврати такива хранителни дефицити.

В клиничната практика се използват нискокалорийни диети и много нискокалорийни диети. Тези диети обикновено осигуряват по-малко от 800 kcal/ден и могат да се използват само като част от цялостна програма под наблюдението на специалист по затлъстяването или друг лекар, обучен в храненето и диетологията. Тяхното администриране трябва да бъде ограничено за конкретни пациенти и за кратки периоди от време. Тези диети са неподходящи при деца и юноши, бременни или кърмещи жени и възрастни хора. Диета за замяна на хранене (заместване на една или две дневни порции храна) може да допринесе за поддържане на добре балансирана диета и продължаване на загуба на тегло. Упражненията се считат за важен компонент на програма за намаляване на теглото. Няколко проучвания съобщават за допълнителните ползи от комбинирането на упражнения с калорийно ограничаване за намаляването на телесното тегло и телесните мазнини, в сравнение само с диетата. Аеробните упражнения са оптималният начин за намаляване на мастната тъкан. Има достатъчно доказателства, които показват, че аеробни упражнения и упражнения за издръжливост са полезни за пациенти със затлъстяване и свързаните с тях заболявания. Всички съвременни препоръки изиск­ват поне 150 мин/седмично умерено аеробно упражнение (като бързо ходене), което да се комбинира с три седмични сесии с анаеробни такива, за да се увеличи мускулната сила. Увеличаването на физическата активност намалява мастна тъкан и увеличава масата (мускулна и костна маса), като намалява кръвното налягане, подобрява глюкозния толеранс, чувствителността към инсулин, липидния профил, подобрява усещането за благополучие и самочувствието и намалява тревожността и депресия[10]. По-нататъшни цели трябва да бъдат намаляването на заседналия начин на живот (например гледане

на телевизия и използването на компютър) и увеличаване на ежедневните дейности (например ходене или колоездене, вместо да се използва кола, качване на стълби, вместо да се използват асансьори). Пациентите трябва да бъдат съветвани и подпомагани при предприемането (или увеличаването) на физическата активност[11]. Съветите за упражнения трябва да бъдат съобразени със способността и здравето на пациента и да се фокусират върху постепенното повишаване до безопасни нива. Когнитивната поведенческа терапия е смесица от когнитивна терапия и поведенческа терапия и има за цел да помогне пациента да променя разбирането и убежденията относно регулирането на теглото, затлъстяването и неговите последици. Директно се адресира поведението, което изисква промяна за успешно отслабване и поддържане на загуба на тегло. Включват се няколко компонента, като самостоятелно наблюдение (например диетичен запис), техники, контролиращи процеса на хранене, контрол на стимулите и повторно прилагане, както и когнитивни и релаксиращи техники. Този подход може да бъде предоставен не само от психолози, но и от други обучени здравни специалисти като лекари, диетолози, психиатри. Фармакологичното лечение e част от общата стратегия за справяне с болестта. Фармакотерапията може да помогне на пациентите да подобрят здравните рискове, свързани със затлъстяването, и да подобрят качеството на живот. Тя може също да помогне за предотвратяване на развитието на съпътстващи заболявания на затлъстяването (например захарен диабет тип 2). Настоящата лекарствена терапия се препоръчва при пациенти с ИТМ ≥ 30 kg/m2 или ИТМ ≥ 27 kg/m2 със заболяване, свързано със затлъстяване (напр. хипертония, захарен диабет тип 2, сънна апнея). Лекарствата трябва да се използват в съответствие с техните характеристики и ограничения. Ефикасността на [www.medmag.bg ] 53

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

фармакотерапията трябва да се оцени след първите 3 месеца. Ако загубата на тегло е задоволителна (>5% загуба на тегло при недиабетици и >3% при пациенти с диабет), лечението трябва да продължи. Лечението трябва да се преустанови при пациенти, които не отговарят на тези критерии. Орлистат е мощен селективен инхибитор на панкреатичната липаза, която редуцира в чревния тракт смилането на мазнини. Лекарството се предлага в доза от 60 mg и 120 mg. И двете форми се дават преди всяко хранене и водят до съществена загуба на тегло[12]. Загубата на мазнини в изпражненията и свързаните с тях гастроинтестинални симптоми са чести. Това може да доведе до малки намаления на мастноразтворимите витамини, като е необходимо да се предпишат мултивитамини в тези случаи. Лоркасерин е агонист на серотонинов тип 2С рецептор. Препоръчваната доза е 10 mg два пъти дневно. Няма статистически значими разлики в честотата на сърдечна валвулопатия между групата на плацебо и лоркасерин. Най-честите нежелани реакции, свързани с лоркасерин, включват замъглено виждане, замайване, сънливост, главоболие, стомашно-чревни смущения и гадене. Резултатите от текущото проучване на CAMELLIA TIMI 61 за сърдечно-съдови заболявания ще определят ролята на лоркасерин в първичната превенция на диабета при пациенти с наднормено тегло/затлъстяване и употребата му в рисковия тип популация от пациенти с установени сърдечно-съдови заболявания или множество сърдечно-съдови заболявания рискови фактори[13]. Ефектът на фентермина и топирамата с удължено освобождаване (PHEN/TPM-ER) се основава на принципа на синергична комбинация от две лекарства при по-ниска доза, за да се постигне ефикасност с по-малка токсичност. Фентерминът е атипичен амфетаминов аналог, който потиска апетита по норепинефринен агонизъм в ЦНС. Топирамат е атипично антиконвулсантно лекарство, като идеята за употребата му при затлъстяване идва при натрупване на данни за загуба на тегло, възникващи при пациенти с епилепсия, приемащи това лекарство. Механизмите, чрез които топирамат индуцира загуба на тегло, са неизвестни и могат да включват инхибиране на вкуса или влиянието върху GABA, като 54 І Medical Magazine | октомври 2018

по този начин намаляват апетита. Препоръчваната доза е 7.5 mg фентермин/46 mg топирамат веднъж дневно. Нежеланите реакции, свързани с лечението с PHEN/TPM-ER, са сухота в устата, запек, безсъние, сърцебиене, замайване, парестезия, нарушения на вниманието, метаболитна ацидоза и бъбречни камъни, главоболие, анорексия и хипокалиемия. Комбинацията е противопоказана по време на бременност, поради тератогенен потенциал[14]. Комбинацията бупропион/налтрексон съчетава две централно действащи лекарства. Бупропион се използва за лечение на депресия и за прекратяване на тютюнопушенето. Той е неселективен инхибитор на допаминовите и норепинефринните транспортери. Налтрексон е опиоиден рецепторен антагонист, широко използван за лечение на синдроми на алкохолна зависимост и опиатна зависимост. Предполага се, че анорексичният ефект на комбинацията е резултат от активирането на POMC неврони в дъгообразното ядро. POMC невроните освобождават меланоцит стимулиращ хормон (α-MSH), който е мощен анорексичен хранителен невропептид и тези неврони се проявяват към други хипоталамични области, участващи в храненето и контрола на телесното тегло. Препоръчваната доза е 16mg налтрексон/180mg бупропион два пъти дневно. Най-често съобщаваното нежелано събитие е гадене, което в повечето случаи е преходно след първите няколко седмици от лечението. Заедно с гадене, главоболие, световъртеж, безсъние и повръщане са били най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението [15]. Изследването на сърдечно-съдовите резултати на налтрексон SR/бупропион SR при пациенти с наднормено тегло и със затлъстяване със сърдечно-съдови рискови фактори все още продължава. Лираглутид е инжекционен дългодействащ GLP-1R агонист. Докато се стимулира освобождаването на инсулин от глюкоза, глюкагоновият отговор се намалява и потиска апетита с допълнителни ефекти върху изпразването на стомаха. Този препарат е успешно използван при пациенти с диабет тип 2 (1.2-1.8 mg) веднъж дневно. След одобрение от FDA и EMA, лекарството (в доза от 3 mg веднъж дневно) е пуснато за лечение за затлъстяване в САЩ през ноември 2014 г. и в Европа през март 2015 г. Лираглутид обикновено се понася добре. Гаденето и повръща-

нето са главните, обикновено преходни странични ефекти, но те могат активно да допринесат за загуба на тегло[16]. Хирургичното лечение е най-ефективното лечение на затлъстяването по отношение на дългосрочната загуба на тегло, подобряването на съпътстващите заболявания и качеството на живот и намаляването на общата смъртност. Трябва да се обмисли хирургична намеса при пациенти на възраст 18-60 години с ИТМ ≥ 40.0 kg/m2 или с BMI между 35.0 и 39.9 kg/ m2 и съпътстващи заболявания, при които хирургично индуцираната загуба на тегло се очаква да подобри разстройствата като диабет тип 2 и други метаболитни нарушения, сърдечно-респираторни заболявания, тежки ставни заболявания и тежки психологически проблеми, свързани със затлъстяването. Ползите на бариатричната хирургия се потвърждават от установената ремисия на диабет тип 2 в краткосрочен и средносрочен план. По тази причина пациентите с BMI> 30 и <35 kg/m2 с диабет тип 2 могат също да бъдат разглеждани за бариатрична хирургия на индивидуална основа, тъй като съществуват данни, базирани на доказателства, които подкрепят ползите от бариатичната хирургия по отношение на ремисия на тип 2 диабет или подобрение в тази група.

Необходими са мултидисциплинарни умения в подкрепа на хирургическите интервенции. Решението за предлагане на хирургия трябва да следва цялостна интердисциплинарна оценка. Основният екип, предоставящ такава оценка, трябва оптимално да се състои от специалисти с опит в грижата за пациенти със затлъстяването и бариатричната хирургия: лекар интернист; хирург; анестезиолог; психолог или психиатър; диетолог, медицинска сестра/социален работник. Лапароскопската техника трябва да се счита за първи избор при бариатрична хирургия. Във всички ситуации опитът на хирурга е от ключово значение за успешния резултат. През последните няколко години беше постигнато значимо разбира-

не на значителните промени в метаболизма, предизвикани от различни хирургични интервенции в хранос­ милателния тракт. Предходната класификация на операциите според тяхното влияние върху поглъщането на храна, определена като ограничаване на капацитета на стомаха (ограничаваща), ограничаваща абсорбцията на хранителни вещества (малабсорбиращи) или комбинирани процедури, не отразява по подходящ начин сегашното ниво на познания за ранните и зависими от теглото метаболитни последиците от тези операции. В днешно време по-голямата част от стандартните хирургични интервенции се споменават най-вече като метаболитни операции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Frühbeck G, Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Maislos M, Oppert JM. Obesity: the gateway to ill health – an EASO position statement on a rising public health, clinical and scientific challenge in Europe. Obes Facts 2013; 6: 117–120.

2. World Health Organization. Obesity and Overweight. WHO fact sheet N o 311, Geneva, WHO, 2015. www.who. int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (last accessed November 30, 2015).

3. World Health Organization. World Health Statistics 2015. Geneva, WHO, 2015, pp 101–111. www.who. int/gho/publications/world_health_ statistics/2015/en/ (last accessed November 30, 2015).

4. Kelly T, Yang W, Chen CS, Reynolds

K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes(Lond) 2008; 32: 1431–1437.

5. Finer N: Medical consequences of obesity. Medicine 2015; 43: 88–93.

6. Christie D, Channon S: The potential for motivational interviewing to improve outcomes in the managementof diabetes and obesity in paediatric and adult populations: a clinical review.

Diabetes, Obes Metab 2014; 16: 381– 387.

7. Armstrong MJ, Mottershead TA, Ronksley PE, Sigal RJ, Campbell TS, Hemmelgarn BR. Motivational interviewing to improve weight loss in overweight and/or obese patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev

2011; 12: 709–723.

8. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, Golan R, Fraser D, Bolotin A, Vardi H, Tangi-Rozental O, Zuk-Ramot R, Sarusi B, Brickner D, Schwartz Z, Sheiner E, Marko R, Katorza E, Thiery J, Fiedler GM, Bluher M, Stumvoll M, Stampfer MJ, for the Dietary Intervention Randomized Controlled Trial. (DIRECT) Group.

Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 2008; 359: 229–241.

9. Dernini S, Berry EM. Mediterranean diet: from a healthy diet to a sustainable dietary pattern. Front Nutr 2015; 2: 1–6.

10. Ross R, Janssen I, Dawson J, Kungl AM, Kuk JL, Wong SL, Nguyen-Duy TB, Lee S, Kilpatrick K, Hudson R: Exercise-

induced reduction in obesity and insulin resistance in women: a randomized controlled trial. Obes Res 2004; 12: 789–798.

11. Swift DL, Johannsen NM, Lavie CJ, Earnest CP, Church TS. The role of exercise and physical activity in weight loss and maintenance. Prog Cardiovasc Dis 2014; 56: 441–447.

12. Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Oppert JM, Halford JCG, Frühbeck G. 2014 EASO position statement on the use of anti-obesity drugs. Obes Facts 2015; 8: 166–174.

13. Shukla AP, Kumar RB, Aronne LJ. Lorcaserin HCl for the treatment of obesity. Expert Opin Pharmacother 2015; 15: 1–8.

14. Aronne LJ, Wadden TA, Peterson

C, Winslow D, Odeh S, Gadde KM. Evaluation of phentermine and topiramate versus phentermine/ topiramate extended-release in obese adults. Obesity (Silver Spring) 2013; 21: 2163– 2171.

15. Fujioka K. Sustained-release naltrexone/bupropion: a novel pharmacologic approach to obesity and food craving. US Endocrinology 2014; 10: 53–58.

16. Wadden TA, Hollander P, Klein S Niswender K, Woo V, Hale PM, Aronne L; NN8022–1923 Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-caloriediet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 2013; 37: 1443–1451

[www.medmag.bg ] 55

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

О. Златев, м.д. Съдов хирург, Медицински комплекс "Доверие" - София

Реперфузионни усложнения след късна реваскуларизация. Биохимичен профил и динамика

Ключови думи: остра исхемия; крайници; реперфузионни; биохимичен; реваскуларизация.

Абстракт: Най-честия сценарий след закъснели реваскуларизационни процедури, при остра исхемия на крайниците (ALI), са поредица от реобтурации, реперфузионни усложнения (I/R) по механизма "no reflow" и "reflow paradox", последвани от голяма ампутация или смърт. Подобен изход се наблюдава и след късна реинплантация на крайници, при пълно или частично отчленяване и напълно компроментиран магистрален и колатерален кръвоток. Наблюдението е проведено при 80 на брой пациенти. Предоперативно, всички са определени в клиничен стадий IIb по клиничната класификация на Rutherford et al. от 1997 г., препоръчана от TASK II. Инициално и в динамика са проследявани серумните нива и тенденциите в ензимната активност на CPK; CPK (MB); ASAT; ALAT и Mg. Изчисляван е ASAT/ALAT индексът в процеса на мониторинга. При всички пациенти са установени повишени стойности и долни лимитни граници на показателите в стадий IIb, както следва: CPK≥1500 U/L; CPK (MB) <10% от CPK; ASAT≥100 U/L; ALAT≥50 U/L; Mg≥90 ng/ml; ASAT/ALAT ratio≥2.0 (в по-голям брой от случаите е бил>2.0). Категорично се изключени остри коронарни и чернодробни инциденти в таргетната група. След реваскуларизацията, в условия на развитие на остър компартмант синдром (ACS) или трайна реобтурация, се установи бърз, позитивен тренд в параметрите на мониторираните показатели, както и характерни корелативни зависимости между тях до ампутацията. CPK>1500 U/L (нерядко петцифрен), CPK (MB)<10%, ASAT>100 U/L (понякога четирицифрен), ALAT>50U/L (три-, четирицифрен), Mg>90 ng/ml, (често петцифрен), ASAT/ALAT≥2.0 (нерядко >4.0). Тества се и мобилно приложение (acute limb ischemia (ALI) detector & monitor), за ранна детекция, мониторинг и клинично стадиране на ALI по Rutherford et al. 1997, ползващо метод, базиран на специфични биомаркери, което точно идентифицира наличието на исхемична рабдомиолиза и комплетна гангрена и маркира стадите IIb и III. След ампутация на оптимално ниво се установи бърза, обратна тенденция в динамиката и референтни стойности на показателите до третото денонощие. В процеса на целия мониторинг бяха отчитани клиничните стадии по Rutherford et al. 1997.

Въведение: Смята се, че годишно 140.000.000 души получават инциденти с остра исхемия на крайниците (Kasirajan and Ouriel, 2000). Причините са основно атеротромботични артериални и аортни лезии, емболии и травми с остра артериална обструкция (Campbell et al., 1999), (White et al., 2011). По международни проучвания се смята, че между 1000 и 1500 души на 1.000.000 население на година получават остра артериална обструкция в мирно време, генерираща ALI (Nypaver 56 І Medical Magazine | октомври 2018

et al., 1998), (Knowles and Timaran, 2016), (Howard et al., 2015). В условия на военни конфликти този процент се увеличава в резултат на огнестрелния травматизъм. Фудроянтният клиничен ход на увреждането влияе на общата смъртност (Rich, 2002), (White et al., 2011). Важен фактор в епидемиологията на ALI са емболичните усложнения при пациенти с ритъмни нарушения на сърдечната дейност. По международни данни те представ­ ляват около 28% от общия брой на случаите

с ALI (Abbott et al., 1982), (AbuRahma and Downham, 1996). Тъй като голяма част са асимптомни преди инцидента пациенти, клиничния ход на заболяването е бърз, с лоши резултати и изход. Неефективната антикоагулантна профилактика на артериалния емболизъм увеличава процента (Fang et al., 2005). Разширено проучване в спешните центрове в USA формира една голяма група от пациенти с травматизъм и нарушение на съдовонервния сноп, с остра исхемия в крайниците. Японски автори побликуват случаи с отчленяване и реплантация на крайници в остра исхемия (Tamai et al., 1979), (Wilhelmi, 2016). Това оформя групата на пациенти с пълно или частично отчленяване на крайник, с тотално компроментиран кръвоток. Тези пациенти подлежат на реинмплантации. ALI е често срещано усложнение при пациенти настанени в клиниките за интензивно лечение и реанимация по повод друго тежко заболяване. Открива се случайно и най-често късно. Стадирането му е изключително затруднено, поради количествени и качествени нарушения в съзнанието или приложени перидурални техники за анестезия и обезболяване. Въпреки че проявите на периферна артериална емболия са намалели, поради широкото използване на антикоагуланти, все пак това е сериозна причина за заболеваемост и смъртност (Tawes et al., 1985). Пациентите, приемащи антикоагулантни лекарства, поради предсърдно мъждене (ПМ) (Abe et al., 2000), (Menke et al., 2012), (Tawes et al., 1985), (Aronow, 2002), механични сърдечни клапи и ги преустановяват за интервенция попълват групата. Емболиите на долните крайници са около четири пъти по-чести от емболиите на горните крайници

Табл. 1 Клинична класификация на Rutherford Baker, Ernst et al. ревизирана версия 1997 г.

Табл. 2 Препоръки за поведение при остра исхемия на крайника по TASC II, базирана на клиничната класификация на Rutherford-Baker-Ernst et al. ревизирана версия от 1997 г.

(Clagett et al., 2004).

Oxford Vascular studi (OXVASC studi) за период 2002-2012 година, проведено върху 92.728 пациенти в Oxfordshire UK, UE, определя в процентно съотношение най-честите причини за ALI и разпределението в проценти по локализация и нива на остра артериална обструкция (Howard, D. P. et al., 2015). Остра исхемия засяга 10 на 100.000 (76.3 г. средна възраст), с честота: • Феморален сегмент - 36% • Аортоилиачен сегмент - 22% • Артерия поплитея - 15% • Горен крайник - 14% • Висцерални съдове - 7% • Други - 6% Мениджмънта на ALI е препоръчан от TASK II и е базиран изцяло на клиничната класификация на Rutherford-Baker-Ernst et al. от 1986 г., ревизирана версия от 1997 г. Поведението се определя от клиничния стадий, (Табл. 1 и 2). [www.medmag.bg ] 57

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Фиг. 1, 2 Патофизиология на мускулната клетка при I/R по Sanada et al., 2011

клетка агент и ролята му, като маркер на клетъчен разпад, също е представлявала интерес и е обект на проучване. Реперфузионните усложнения при ендоваскуларни и байпас реваскуларизации в кардиологията дават тласък на редица проучвания на микроциркулацията. Откриват се „no reflow” феноменът и “reflow paradox”, които хвърлят светлина върху механизма на реперфузионните усложнения при реваскуларизация на крайници с остра исхемия (Menger et al., 1992). Исхемията и анаеробения метаболизъм предизвикват намаляване на клетъчното рН (Sanada et al., 2011), (Фиг. 1 и 2). Исхемията изчерпва клетъчения АТР, което инактивира ATPазата (например, Na+/К+ATPаза). Намаляването на активния Са2+ ефлукс и ограниченото му обратно захващане от ендоплазмения ретикулум (ER) предизвиква претоварване с калций на клетъчния цитозол. Тежко се нарушава калциевата хомеостаза. Тези промени са съпроводени с промяна в митохондриалната мембранна пропускливост. Променя се потенциалът на мембраната и допълнително се компроментира ATP производството). Рязкото възстановяване на подвоза на кислород в исхемичните тъкани задейства каскада от събития, които усилват тъканното увреждане (Schmid-Schönbein, 1987).

Късните реваскуларизации в стадий IIb и в прехода към стадий III са с нисък или нулев процент на успеваемост. Липсват обективни методи за ранна детекция на исхемичната тъканна увреда. Най-честият сценарий е I/R увреди, поради блокирана микроциркулация, последвани от големи ампутации и нерядко смърт от органна недостатъчност, интоксикация и остри коронарни инциденти (ACD). Проучвания се правят в патофизиологията на скелетно мускулната клетка (Janssen et al., 1989). Изучава се задълбочено калциевата хомеостаза на клетката, както и нарушението й в условие на исхемия. Нарушеният мембранен потенциал и неконтролираната инфузия на йонизиран Ca++ в цитозола водят до клетъчно разрушение (Fiolet and Baartscheer, 2000). Разрушението на молекулата на миоглобина, като подсигуряващ кислород към мускулната 58 І Medical Magazine | октомври 2018

Основните механизми на реперфузията са сложни, мултифакторни и включват: 1. Генериране на реактивни кислородни радикали след въвеждане на молекулярен кислород, когато притокът на кръв е възстановен.

2. Претоварване на клетката с калций (Menger et al., 1992).

3. Отваряне на митохондриалните мембранни канали.

4. Ендотелна дисфункция.

5. Продукция на протромбогенни субстанции и изразени възпалителни реакции (Yellon and Hausenloy, 2007). Важно е, че фазата на реперфузия е много динамичен процес и че клетъчната смърт може да продължи до 3 дни след осъществяването на реперфузията (Zhao et al., 2000a).

MАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Представени са 80 на брой пациенти, с напреднала в клиничен аспект остра артериална недостатъчност в крайниците. При тях

Фиг. 3 Динамика на Креатин киназата, СК МВ фракцията и серумния Mb

моментът на ААО остава неизвестен, или е над 5-6 часа. При прегледа е установена липса на артериален пулс в крайника, промени в повърхностната и дълбока сетивност и в различна степен проявена неврологична симптоматика, с нарушена функция на засегнатите крайници, оценени в клиничен стадий IIb по R-B-E et al. 1997. Част от тях са постъпили за преглед в спешните медицински центрове със съмнение за, или с клинично проявена ALI от AАО или съдова травма. Други са били приети за планова съдовореконструктивна хирургия след ангиодиагностични процедури и на даден етап от лечението си са получили остра артериална непроходимост в един или по-вече крайници. Мониторирани са пациенти с количествени и качествени нарушения в съзнанието (седирани, интубирани, в кома) и такива с перидурални катетри за анестезия и продължително обезболяване. ALI е случайно установена. Осъществен е мониторинг на пациенти с реинплантирани крайници, след пълно или частично отчленяване и напълно компроментиран магистрален артериален и венозен кръвоток. На всеки са изследвани инициално и след­ оперативно серумните нива на CPK; CPK(MB); ASAT; ALAT и Mg. ASAT/ALAT ratio е изчисляван при всяко изследване. Съпоставяни са с клиничния стадий. Проследявани са до референтни стойности. Анализ на резултатите: Инициалните стойности на мониторираните показатели, преди реваскуларизацията, както и последвалото им проследяване, са показали трайна тенденция към устойчива елевация, до последвала ампутация. Периодът след реваскуларизация е съпътстван от поредица реобтурации и опити за повторни реваскуларизации. При всички е бил налице остър компартмант синдром (ACS) в засегнатия крайник преди ампутация-

Фиг. 4 Динамика и корелативни зависимости между Трансаминазите в рамките на мониторинга.

та. След осъществена по жизнени индикации ампутация на оптимално ниво, се наблюдава характерният обратен тренд в стойностите. В деня на ампутация всички са оценени в IIb-III Стадий по Rutherford et al. 1997, (Фигури 3 и 4). При всички инициалните изследвания са показали четирицифрен CPK ≥1500 U/L. АSAT е бил над референтни стойности (≥100 U/L), ALAT е бил в няколко от случаите горно-граничен, а в останалите повишен (≥50 U/L). Във всички случаи ASAT/ALAT индексът инициално е бил ≥2.0, често силно позитивен. Mb е бил горнограничен или над референтни стойности (≥90 ng/ml), с позитивна динамика до ампутацията. CPK MB не е надвишавал 10% от общата ензимна активност. Преди ампутация 73 от пациентите са определени в стадий IIb, а 7 - в стадий III. Мобилното приложение (acute limb ischemia (ALI) detector & monitor) е потвърдило клиничните стадии, както и наличието на рабдомиолиза и комплетна гангрена. Регистрирана е бърза делевация в стойностите след ампутация на оптимално ниво на всички мониторирани показатели. След ампутация на оптимално ниво ASAT/ ALAT индексът се характеризира с бърз обратен тренд, като минава през стойности <2.0; =1.0, а после става <1.0, поради по бързата делевация в стойностите на ASAT и по-бавната обратна тендеция в стойностите на ALAT. Дискусия: Реваскуларизацията на пациенти с остра артериална или графт обструкция и ALI, определена в стадий IIb по клиничната класификация на Rutherford et al. 1997 e с неблагоприятен изход. Реперфузионните ув[www.medmag.bg ] 59

СЪДОВА ХИРУРГИЯ

Табл. 3 Сравнителен анализ

Табл. 4 Съгласуваност между клиничния стадий и лабораторната констелация:

Сравнения Показател

i vs 1

i vs a

i vs a1

i vs a2

i vs a3

p

p

p

p

p

ASAT

<0,001

<0,001

0,874

<0,001

<0,001

ALAT

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

0,908

ASAT/ALAT

0,087

0,001

<0,001

<0,001

<0,001

CPK

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

Mb

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

Клиничен стадии

Стадий 2b

Стадий 3

Общо

Рабдомиолиза (CPK≥1500; ASAT≥100; ALAT≥50; Mb≥90; ASAT/ALAT≥2.0; CPK MB,<10%)

73

0

73

Комплетна гангрена (CPK≥1500; ASAT≥50; ALAT>100; Mb>90; ASAT/ALAT≤1.0 в процеса на делевация; CPK MB<7%)

0

7

7

Общо

73

7

80

Лабораторна констелация

kappa = 1,00, p<0.001 Фиг. 5

реди са с изключително висока честота. Тъй като препоръчаната от TASC II класификация за клинично стадиране е субективна, стадия не може да се верифицира точно и границите междуIIa и IIb, както между IIb и III са неясни и не могат да бъдат обективизирани. Необходим е напълно обективен и надежден метод, базиран на биомаркери за ранна верификация на исхемичната тъканна лезия и мускулноклетъчната смърт. Всички пациенти в групата са били с идентични, инициални лабораторни констелации: CPK≥1500 U/L; CPK(MB)<10% от CPK; ASAT≥100 U/L; ALAT≥50 U/L; Mg≥90 ng/ml; ASAT/ALAT ratio≥2.0 (в по-голям брой от случаите е бил >2.0) и в клиничен стадий IIb. Всички са развили тежки реперфузионни усложнения след реваскуларизация и са пока-

зали идентични, позитивни тенденции в динамиката на мониторираните показатели. При всички е установена характерен негативен тренд в параметрите, при ампутация на оптимално ниво, до референтни граници. Може да се приеме, че лабораторна констелация със следните характеристики (CPK≥1500 U/L; CPK (MB)<10% от CPK; ASAT≥100U/L; ALAT≥50 U/L; Mg≥90 ng/ml; ASAT/ALAT ratio≥2.0), дори Mg да е в референтни стойности, маркира рабдомиолиза и висок риск от I/R усложнения. Процентът на ампутации е изключително висок. Мобилното приложение (acute limb ischemia (ALI) detector & monitor), ползвано във всеки конкретен случай, безпогрешно е определило отделните етапи на патологичния процес и клиничния стадий на заболяването (Фиг. 5). Описаният подход би могъл да идентифицира биохимичния профил на I/R увредата и да маркира точните граници между обратимата тъканна исхемия и заплашващата крайника и живота на пациента исхемична тъканна лезия (етап, в който реваскуларизацията е по-скоро опасна) за добра клинична практика.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Abbott, W. M., Maloney, R. D., McCabe, C. C. et al. Arterial embolism: a 44 year perspective. Am J Surg.

1982; 143:460.

2. Abe Y, Asakura T, Gotou J, Iwai M,

Watanabe Y, Sando M, et al. Prediction of embolism in atrial fi brillation: Classifi cation of left atrial thrombi by transesophageal echocardiography.

Jpn Circ J. 2000; 64:411–5.

60 І Medical Magazine | октомври 2018

3. AbuRahma, A. F., Downham, L. The role of paradoxical arterial emboli of the extremities. The American Journal of Surgery. 1996; 172:214.

4. Aronow, W. S.Atrial fi brillation. Heart

Dis. 2002; 4:91–101.

5. Campbell, W. B., Rider, B. M. F., Szymanska, T. H. Current management of acute leg ischemia: results of audit by the Vascular Surgical Society of

Great Britain and Ireland. Brit J Surg.

1999; 85:1498-1503. Пълната библиографска справка съдържа 25 пункта и е на разположение в редакцията при поискване.

ОНКОЛОГИЯ

В. Йорданов, В. Стойнова Клиника по образна диагностика, Аджибадем Сити Клиник Онкологичен център

Съвременни образни методи за скрининг и диагностика на рак на гърдата при жени с повишен риск: международни препоръки Всяка година броят на новорегистрираните пациенти с онкологични заболявания в България е почти 36 000. През 1993 г. техният брой е бил 23 435 души или ръст с около 65%. Ракът на гърдата съставлява 25% от всички видове тумори при жените, следван от рака на дебелото черво (8.5%) и на трето място на маточната шийка (8.2%). Броят на заболелите жени от рак на гърдата на възраст преди 50 г.в. през 2014 г. е бил 750, а през 2015 г. той е 825 или ръст от 10%, тенденция, съвпадаща със световната. За всяка жена кумулативния доживотен риск да развие рак на гърдата е 8%. Около 30% от жените в България се откриват едва в ІІІ и ІV стадий, което е свързано с липсата на организиран скрининг страната ни, а разчитане на опортюнистичния модел. Ранното откриване на рака на гърдата допринася за намаляване на смъртността и възможност за пълното излекуване. Препоръката в повечето държави по света за жените със стандартен риск от рак на гърдата е да започнат провеждане на мамография от 40 г.в. на интервали поне от 2 г. В САЩ във възрастта от 40 до 50 г.в. се препоръчва интервалите да са на 1 г. а след 50 г.в. 2 г. интервали. При жените с повишен риск се препоръчва скринингът да започне на по-млада възраст. Препоръките би трябвало да се прецизират след мамологична консултация, която трябва да се проведе преди навършване на възраст 30 г. Препоръките включват научните данни от рандомизирани проучвания за ефективността на различните образни методи при откриването на рака във възможно най-ранен стадий, съобразено с анамнестичните и фамилни данни, както и анатомичните особености на млечните жлези при всяка жена, като например по-високата паренхимна плътност при по-младите жени. Възможно е назначаването на генетична консултация. При подбора на образните методи се вземат предвид възможностите на методите: мамография, дигитална томосинтеза, мамография с венозно контрастиране, магнитен резонанс (MR), ехография, а понякога - и молекулярният метод MIBI.

ПОПУЛАЦИОННИ ГРУПИ С ПОВИШЕН РИСК Съществуват няколко фактора, които водят до повишен риск от развитие на рак на млечната жлеза.

• Генетична предиспозиция се открива при 5-10% от пациентите с рак на гърдата, най-често носителки на BRCA1 или BRCA2 мутации. Доживотният риск за развитие на рак на гърдата при носителство 62 І Medical Magazine | октомври 2018

на BRCA1 е 50-85%, а при BRCA2 е около 45%. Тези мутации са особено чести при еврейската фамилия Ешкенази. Други по-редки мутации, асоциирани с повишен риск за рак на гърдата, са на гените TP53, CHEK2 (Li-Fraumeni), PTEN (синдром на Cowden), STK11 (Peutz-Jeghers синдрома) и гена ATM (атаксия-телеангиектазия).

• При жените с фамилна обремене-

ност за рак на гърдата е доказан повишен риск, дори и при липса на установима генетична мутация. При определянето на риска се взема предвид броят на членовете от семейството с рак на гърдата, особено тези от първо коляно и възрастта, на която са заболели роднините. Рискът се пресмята по различни статистически модели.

• Жените след лъчелечение в дет-

ството, поради лимфом на Ходжкин (мантелна терапия), са с двойно по-висок риск 8 години след края на тази терапия, когато се препоръчва стартът за профилактика. Всички жени с обща доза над 10 Gy на торакса са с повишен риск. Особено висок е риска при жените, получили доза над 20 Gy в областта на гръдния кош.

• Жените, които в миналото са лекувани от рак на гърдата, са също с повишен доживотен риск от възникване на рак на гърдата отново на по-късна възраст (не става въпрос за метастази), а за ново заболяване в гърдата, което е възможно дори да е от различен хистологичен тип от първото. Рискът тук е кумулативен - по 1% на година. Рискът корелира и с възрастта, на която е възникнал първият тумор – при жените заболели преди 50 г.в. и лекувани със съхраняващи гърдата техники, рискът от нов карцином е почти двойно по-голям (20%) на десетата година от излекуването. При жените с естроген позитивните тумори, провели химио- и хормонотерапия, рискът също остава висок и расте с времето - около 10% на петата година и до 20% - на десетата.

• Повишен доживотен риск се наблюдава и при пациентките, лекувани от някои пренеопластични и начални форми на неоплазия на гърдата. Такива са атипична лобуларна и дуктална хиперплазия (ADH) и лобуларен карцином ин ситу (LCIS), които са свързани с последващ доживотен риск от 20%. Установяването на LCIS при биопсия означава до 10 пъти увеличен доживотен риск и за двустранен карцином, като повечето карциноми възникват до 15 г. след първоначалната диагноза.

• Статистически е доказано, че по-високата паренхимна плътност като самостоятелен фактор води до повишен риск от развитие на рак на гърдата, почти равен на риска от генетична предиспозиция или този при фамилна обремененост. Висока паренхимна плътност води до сумарен доживотен риск над 20% и повече. Описанието на мамографията трябва да включва съответната рискова група според плътността по BIRADS. Последните две групи C и D са съответно “хетерогенна плътност” и “изключително висока плътност”, и предполагат най-висок риск. Оценката на плътността донякъде е субективна и в описанието от различни рентгенолози може да варира с времето. Тези разлики в плътността на паренхима от

мамограмите се променят и в зависимост от вариациите в теглото при жената, приема на хормонална, вкл. контрацептивна терапия, а в по-малка степен и от периода на цикъла в който се провежда изследването. Оценката на плътностите е по-обективна при използване на дигитална томосинтеза 3D мамография, за разлика от 2D дигиталната мамография. При жените около 40 г.в. плътността е висока при около 40% от тях и намалява с възрастта. Рискът за развитие на карцином се съпоставя обикновено с плътността при „стандартна” плътност на жлезата, т.е. двете средни категории по BIRADS B+C, където попадат около 80% от всички жени. Когато се сравняват две съседни групи, разликата в риска е около 1.5 пъти по-висок за тази с по-плътния паренхим. Относителният риск при четирите групи плътности по BIRADS (до 25, до 50, до 75 и до 100%) е почти 4 пъти по-висок при последната група, спрямо първата. При жените с плътен паренхим - от група C и D туморите обикновено са и по-агресивни. ОПРЕДЕЛЯНЕ НА РИСКОВИТЕ ГРУПИ Стандартно всяка жена би трябвало да проведе първата си мамологична консултация на възраст малко преди 30 г. Тази консултация цели откриване на онези от тях с определени рискови фактори, които водят до по-висок риск от стандартния за развитие на рак на млечната жлеза на по-млада възраст. Навременното откриване на тези пациентки цели изграждане на индивидуален план и методи за скрининг, който да започне по-рано от 40 г. Един от факторите е носителство на генни мутация. Носителството не предопределя 100% риск от развитие на рак на гърдата, поради което този фактор трябва да се използва в комбинация с редица други по т.нар. модел на риска. Съществуват няколко статистически модела за определяне вероятността за носителство на генна мутация BRCA1 BRCA2.

• Gail моделът взема предвид възраст, етнос, репродуктивна история, дали са използвани хормони за лечение и репродукция, история за вече лекуван рак на гърдата, фамилната анамнеза като общ брой роднини първо коляно с рак на гърдата.

• Друг модел Tyrer-Cuzick е доста подробен и изисква време за приложението му, който цели определяне вероятността за носителство на BRCA мутация, съответно ри[www.medmag.bg ] 63

ОНКОЛОГИЯ

Фиг. 1 Стандартна дигитална 2D-мамография при жена с висока паренхимна плътност, на която не се откриват суспектни формации, т.е. на жената ще се даде заключение за нормална находка.

след завършване на лъчелечението, което и да е по-първо, но не по-късно от 30 г.в. ВИДОВЕ ОБРАЗНИ МЕТОДИ ЗА СКРИНИНГ ПРИ ЖЕНИ С ПОВИШЕН РИСК Пълноценното провеждане на скрининг, с цел профилактика при здрави жени, или проследяване при вече лекувани пациентки с рак на гърдата, предполага доброто познаването и прилагането на всички съвременни образни методи. С различните методи се цели максимално детайлно изобразяване структурата млечните. Подборът на метод за различните групи пациенти става съобразно рисковата група, в която попада пациентът на базата на споменати по-горе елементи от индивидуалната история. Тези препоръки са базирани и на научно доказаната ефективност на различните образни методи при съответната рискова група пациенти. Например, ултразвуковото изследване като самостоятелен метод, с цел скрининг и профилактика, е с доказано с ниска ефективност при всички пациенти, и провеждането му с такава цел се допуска само в комбинация с другите образни методи, които са доказали своята ефективност в рандомизирани проучвания.

Фиг. 2 Демонстрация на предимството на мамография с венозен контраст при същата жена (CESM), на която в лявата гърда се вижда интензивно контрастирана формация до ареолата. Каудално личи и втора по-малка формация. Двете формации не може да се открият на стандартната мамография без контраст, т.е. тази жена би била пропусната и открита в късен стадий.

МАМОГРАФИЯ Мамографията е методът с максимална ефективност за целите на профилактика чрез национални програми за скрининг, отговарящ максимално на критериите за ефективност и достъпност. Мамографията води до намаление на смъртността от рак на гърдата с повече от 40%. ска от развитие на ин ситу и на инвазивен карцином. При него се вземат предвид ненаследствени рискови фактори, историята за рак при роднини първо и второ коляно, включително и броя на незасегнатите роднини, т.е. допуска се наличие на множество гени с променлива пенетрация. Единствено този модел показва по-висока надеждност при определяне на риска от развитие на рак на гърдата. Повишен риск се наблюдава при жени, лекувани от болестта на Ходжкин в детството чрез мантелна радиотерапия в областта на торакса. При тях рискът за развитие на карцином на гърдата на възраст 40-45 г. е около 15-20%, или над двойно по-висок от стандартния. Ето защо при тях скрининга трябва да започне на 25 г.в. или най-късно 8 години

64 І Medical Magazine | октомври 2018

При жените с висока паренхимна плътност по BIRADS група C и D, които съставляват около 20% от популациите, конвенционалната дигитална 2D мамография е с доказано по-ниска чувствителност, която и може да спадне до 40% и повече. Такава висока плътност на паренхима се наблюдава предимно при жените до 45 г.в., но и при някои след това. Поради това, скрининг само с 2D дигитална мамография при тези жени е недостатъчен и с риск заболяването да се установи в по-напреднал стадий, когато размерът на тумора е по-голям, и с ангажиране на регионалните лимфни възли. Това обуславя и по-голяма честота на т.нар. интервални карциноми.

• В съпоставка с използваната в миналото филм-базирана мамография, дигиталната 2D мамография е с доказано по-висока чувствителност и допринася за по-висока-

та честота на рано откритите карциномите.

• По-съвременният вариант на дигитална мамография, наречена 3D-мамография, или дигиталната томосинтеза, е доказано, че допринася за откриване на значително повече карциноми в ранен стадий. Чрез нея се намаляват и фалшиво-положителните находки по време на скрининг програмите, които иначе са причина за вторични прегледи, с цел уточняване. Най-голяма полза от дигиталната томосинтеза се наблюдава при жените с по-изразена паренхимната структура, т.е. групи C+D по BIRAD, които са обикновено жени преди 50 г.в. При жените от първите две групи А+В и със стандартен риск използването на конвенционалната дигитална 2D мамография спрямо 3D дигиталната томосинтеза не показва по-висока полза.

• Мамографията се препоръчва да се прилага допълнително и на по-ранна възраст, ако жената е с доказана генетична мутация. Въпреки че при носителките на BRCA1 мутация се наблюдава статистически по-висока чувствителност към радиация, ниската доза при дигиталната мамография не води до повишен ятрогенен риск. Прилагането на мамография при BRCA1 мутация преди 40 г.в. е с по-ниска ефективност отколкото при BRCA2 носителките за откриване в ранен стадий.

• По-ранното започване на профилактична мамография се препоръчва и при жени след лъчелечение за лимфом на Ходжкин. МАГНИТЕН РЕЗОНАНС (MR) С ВЕНОЗНО КОНТРАСТНО УСИЛВАНЕ MR на млечните жлези се провежда задължително със съдово контрастиране. При же-

Фиг. 3 Магнитно-резонансно изследване на млечни жлези с венозен контраст - данни за интензивно контрастираща се лезия в лявата гърда. Лезията се доказа като инвазивен дуктален карцином, размер 8 мм, без ангажиране на лимфни възли (първи стадий).

Фиг. 4 Динамична крива от MR с венозното контрастиране на същия карцином показваща крива тип плато (крива 4) и начално "отмиване" на контра­ ста в нея, подсказващо малигненост.

ните с повишен риск той е с доказано по-висока чувствителност за откриване на рака на гърдата от мамографията и ултразвука.

• При носителки на BRCA мутация MR е с почти 90% чувствителност, за разлика от мамографията и УЗ, които са с около 37%. Дори е доказано, че при тези групи MR е по-чувствителния метод от комбинираното и успоредно използване на мамографията с ултразвук. При носителки на BRCA мутация се препоръчва използване на MR допълнително в периода от 25 до 30 г., а след това като задължително всяка година, и успоредно с мамография. При носителките на BRCA1 преди 40 г. и ежегоден скрининг с MR, мамографията показва по-нисък принос. Носителките на BRCA2 имат по-голяма полза от мамографията като допълнение към MR, тъй като е доказано, че ⅓ от туморите при тях се откриват само с мамография.

• При пациентките след лъчелечение за лимфом на Ходжкин се препоръчва да започнат профилактика с MR на 30 г. Рискът [www.medmag.bg ] 65

ОНКОЛОГИЯ

Фиг. 5 Тенденция на постоянно повишение броя на засегнатите от ракови заболявания в България в периода 1993-2015, скок от над 60%.

Фиг. 6 Процентно разпределение на раковите заболявания при жените в България, с данни за рака на гърдата на челна поцизия с 26% от всички тумори, следван от рака на матката и на колона.

стадий, особено на по-агресивните форми и намалява честота интервалните карциноми. Не трябва да се забравят и цикатриксиалните промени от оперитвната интервенция, които може да затруднят анализа на мамографията, дори паренхимът на пациентката да не е с висока плътност.

• При жените с лобуларен карцином ин ситу (LCIS) MR показва предимства за както при останалите рискови групи изброени по-горе. от карциноми при тях нараства с годините и кривата е подобна на тази при носителките на генни мутации.

• Пациентите лекувани в миналото от рак на млечната жлеза са повишен доживотен риск от нов рак на гърдата, който е по-висок от риска при жените които са само с фамилна обремененост. При тези жени мамографията показва по-ниска чувствителност от MR, съответно 23% спрямо 85%.

MR профилактика е с по-голяма ефектив-

66 І Medical Magazine | октомври 2018

ност при тях до навършване на 65 г. и особено преди 50 г.в., което се обяснява с по-високата паренхимна плътност тогава. Доказано е, че при MR спомага за откриване на туморите в по-ранен

МАМОГРАФИЯ С ВЕНОЗНО КОНТРАСТИРАНЕ Методът, наречен още Contrast Enhanced Spectral Mammography (CESM), представлява комбинация от стандартната 2D дигитална мамография

и интравенозно инжектиране на йоден контраст, използван иначе и за провеждане на скенер например. Технически проекциите се заснемат както при стандартната мамография, като това става на съвременен дигитален мамограф, който е снабден със специален детектор, софтуер за реконструкции и станция за анализ на образите. Получената гландуларна доза в гърдата остава в допустимата и в референтната граница, приблизително 1.2 пъти от дозата при 2D мамография. Генерираните реконструкции от изображения представляват комбинация от детайлите на дигиталната мамография и отчасти на MR изследване. За разлика от MR изследване, обаче, времето за провеждане на CESM е много по-кратко, практически както при стандартната мамография. Не се налага пациентката да бъде поставена в тясното гентри на MR апарат, допринасящо за нейния комфорт. Не на последно място предимство е и много по-достъпна цена, в сравнение с MR изследване. Получените изображения от CESM представляват комбинация от предимствата на двата метода: детайлният дигитален образ на 2D мамографията и функционалната информация от MR за контрастиране. Венозният контраст позволява откриването на суспектни фокуси в млечната жлеза с повишено контрастно натрупване, които може да се дължат на ранен карцином.

CESM показва предимства при жени особено при плътен паренхим, с мастопатия, за проследяване при пациентки след проведени хирургични интервенции довели до цикатриксиални промени и търсене на локален рецидив, за предоперативна оценка наличие на синхронни фокуси при новодиагностицирани пациентки, както и за диагностика и проследяване при неоадювантна химиотерапия. CESM е с предимства за откриване за тумори на гърдата, при които няма паренхимна дисторзия и не личат на стандартната мамография, като напр. лобуларен карцином. Препоръката за приложение на CESM е индивидуална и се определя според клиничния случай, личната анамнеза, както и други особености при всяка жена. Прецизирането на индикациите става чрез първоначална консултация със специалист по образна диагностика, който работи насочено в мамологията.

MBI MBI е нуклеарен метод за образна диагностика и се провежда чрез венозно инжектиране на радиофармацевтик (99-Тс sestamibi). При него образът се генерира чрез специална гама-камера пригодена за млечна жлеза, при което се търси абнормно високо натрупване на изотопа в гърдата. Методът показва добра чувствителност (95%) и специфичност (85%), но по-ниска при туморите с размер под 1 см и DCIS (86%). Той не се повлиява от паренхимната плътност, превъзхождайки по това стандартната мамография. Ефективността му е съпоставима с MR, но все още не са налични големи проучвания, които да валидират неговата полза за целите на скрининга. При MBI радиационната доза се разпределя в цялото тяло, а не както при мамография само в гърдата, което води до повишаване на доживотния ятрогенен риск. Прилагането му за скрининг е допустимо само при строг контрол на индивидуалната полза. В 10 годишно проучване, с цел определяне баланса полза/ риск, и съпоставено с мамография, при използване на 300 MBq, се установява че мамографията е с 2 пъти по-високо съотношението полза/риск. ОБОБЩЕНИЕ Всички жени и особено от рисковите групи трябва да преминат мамологична консултация за оценка на индивидуалния риск не по-късно от 30 г.в., с цел определяне периодите и образните методи за профилактика. При фамилно обременените това може да наложи и генетична консултация.

▪ ПРЕПОРЪКИ ЗА ДИГИТАЛНАТА МАМОГРАФИЯ СЪС ИЛИ БЕЗ ТОМОСИНТЕЗА Жените с доказана генетична мутация (и техните роднини от първо поколение, дори и да не са тествани за носителство), както и при жени с доживотен риск от 20% и повече, се препоръчва начало на скрининга и провеждане на дигитална мамография, със или без томосинтеза да започне на 30 г.в. Носителките на BRCA1 мутация може да забавят началото на мамографията до 40 г.в. само при условие, че са започнали скрининг с MR с контраст от 25 г.в. и ежегодно от 30 г.в. Жените след лъчелечение в детството за лимфом на Ходжкин, които са получили обща доза над 10Gy преди 30 г.в., трябва да започнат профилактика с дигитална мамография всяка година от 25 г.в. или не по-късно от 8 г. след края на това лъчелечение, задължително на 30 г.в. [www.medmag.bg ] 67

ОНКОЛОГИЯ

Табл. 1

Рисков фактор

Методи на избор

- доказана генетична мутация (и техни роднини от 1-во коляно, ако не са тествани) - изчислен доживотен риск от и над 20%

Дигитална мамография, със или без дигитална томосинтеза жегодно от 30 г.в.

- история за лъчелечение в областта на гръдния кош преди 30 г.в.

Дигитална мамография, със или без дигитална томосинтеза жегодно от 25 г.в. или 8 г след края на лечението, което е по-първо.

- при генетично доказана мутация - лъчелечение с кумулативна доза над 10Gy преди 30 г.в.

- изчислен доживотен риск на и над 20% - жени, лекувани от рак на гърдата, които са с плътен паренхим

MR ежегодно от 25 г.в.

- жени, диагностицирани преди 50 г.в.

MR ежегодно, поне до 65 г.

- жени, лекувани от рак на гърдата, които не са включени в горната група - жени с LCIS, ADH и атипична дуктална хиперплазия

Трябва да се помисли за допълнително MR изследване, особено ако са налични допълнителни рискови фактори.

Пациентките, лекувани от рак на гърдата, с установена в миналото атипична дуктална хиперплазия или лобуларна неоплазма и преди 40 г.в., трябва да провеждат ежегоден скрининг всяка година.

▪ ПРЕПОРЪКИ ЗА MR Препоръчва се да се прилага ежегодно от 2530 г. при жените с генни мутации (и техните роднини от 1-во коляно, ако не са тествани), жените с история за лъчелечение в областта на торакса с доза над 10 Gy преди 30 г., както и при изчислен доживотен риск над 20%. Жените, лекувани от рак на гърдата, но с плътен паренхим на млечните жлези, и тези, диагностицирани преди 50 г.в., ще имат по-висока полза от скрининг с MR поне до 65 г.

▪ ПРЕПОРЪКИ ЗА УЛТРАЗВУК При жените с повишен риск, които са от горните групи, но нямат достъп до MR, може да се допусне скрининг с допълваща ехография. При жените висока паренхимна плътност като самостоятелен рисков фактор се препоръчва допълващо ултразвуково изследване само след оценка на индивидуалния риск.

▪ CESM - МАМОГРАФИЯ С ВЕНОЗЕН КОНТРАСТ Жени с плътна структура на паренхима, плът-

ни зони от мастопатия, при пациентки след проведени хирургични интервенции, довели до цикатриксиални промени, за предоперативна оценка наличие на синхронни фокуси, при новодиагностицирани пациентки, както и за диагностика и проследяване при неоадювантна химиотерапия.

▪ МОЛЕКУЛЯРНИ ОБРАЗНИ МЕТОДИ MIBI не се препоръчва за целите на скрининг в нито една от рисковите групи - Табл. 1.

EUSOMA (The European Society of Breast Cancer Specialists) препоръчва преди провеждане на аугментационна мамопластика с импланти за козметична цел винаги да се провежда профилактична мамография при жени със стандартен риск, и ако процедурата е при жени след 35 г.в. Когато пациентката е с наскоро установен карцином и тя е с висока паренхимна плътност, EUSOBI препоръчват преди започване на лечението винаги да се провежда MR, с цел откриване на скрити за другите методи (мамография, ултразвук) синхронни фокуси в същата или в другата млечна жлеза.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Валерианова З., Атанасов Т., Вуков М. (редактори). Заболяемост от рак в България, 2014 и 2015. Български национален раков регистър. София, 2017 2. Breast Cancer Screening in Women at Higher-Than-Average Risk: Recommendations From the ACR. Monticciolo D.L., Newell M.S., Moy L., Niell B., Monsees B., Sickles E.A. (2018) Journal of the American College of Radiology, 15 (3) , pp. 408-414.

3. Oeffinger KC, Fontham ETH, Etzioni R, et al. Breast Cancer Screening for Women at Average Risk: 2015 Guideline Update From the American Cancer Society. JAMA. 2015;314(15):1599–1614. doi:10.1001/ jama.2015.12783 4. The European Society of Breast Cancer Specialists recommendations for the management of young women with breast cancer. Cardoso F., Loibl S., Pagani O., Graziottin A., Panizza P., Martincich L., Gentilini O., (...), Harbeck N. (2012) European Journal of Cancer, 48 (18) , pp. 3355-3377.

68 І Medical Magazine | октомври 2018

ОНКОЛОГИЯ

С. Ханджиев, Д. Петров, А. Маринов, А. Дудов, В. Стойнова, И. Костадинова, Г. Матева Клиника по гастроентерология, Клиника по образна диагностика, Клиника по нуклеарна медицина, Клиника по медицинска онкология - Аджибадем Сити Клиник Онкологичен център, Клиника по инвазивна кардиология, Аджибадем Сити Клиник Кардиологичен център Ключови думи: Локорегионални терапии, чернодробни метастази. Съкращения:

Локорегионални терапии (ЛРТ) Ултразвук, Контрастно-усилена ехография, Доплер Ultrasound, Contrast-enhanced Utrasound, Doppler (US, CEUS, Doppler) Магнитно-резонансна томография (MRI) Компютърна томография (CT) Радиофреквентна термоаблация Radiofrequency termoablation (RFA) Микровълнова аблация Microwave ablation (MWA) Перкутанна етанолова инжекция Percuataneous Etanol Injection (PEI) Чернодробна артериална инфузия Hepatic Arterial Infusion (HAI) Трансартериална хемоемболизация Transarterial Hemoembolization (ТАСЕ) Селективна вътрешна радиотерапия Selective Internal Radiotherapy (SIRT) Външна телесна радиотерапия Stereotactic Body Radiation Therapy (STBRT) Високоинтензивно фокусиран ултразвук High Intensity Focused Ultasound (HIFU) Иреверсибилна електропорация Irreversible Electroporation (IRE)

Локорегионална терапия (ЛРТ) при метастатична ернодробна болест

Въведение: Изборът на оптимален хирургичен и интервенционален локорегионален терапевтичен подход при авансирал карцином с чернодробни метастази изисква мултидисциплинарно обсъждане в дебюта на установената дисеминация на злокачествения процес в този орган. Цел: да се покаже експертният консенсус по отношение на локо-регионалните терапевтични интервенции при нерезектабилни чернодробни метастази на базата на чужд и собствен опит. Материалът обхваща пациенти с доказана метастатична чернодробна болест с първична локализация на малигненият процес в дебело черво, гърда, стомах, панкреас, малигнен меланом, от няколко онкологични центъра. Методите, приложени за локорегионална терапия на чернодробните метастази са: • радиофреквентна термоаблация (РФА).

• трансартериална хемоемболизация (ТАСЕ).

• селективна интерстициална радиотерапия (SIRT).

• хепатална артериална инфузионна химиотерапия (HAI). Изборът на съответен метод е съобразен с експертния консенсус за приложение, в зависимост от индикациите, като първа или втора линия, самостоятелно, или в комбинация с други методи. Анализът на резултатите е направен на база успеваемост, в зависимост от пълен отговор, рецидив, прогресия с еквивалент преживяемост и странични ефекти (усложнения). В заключение се подчертава необходимостта от мултидисциплинарен подход, съобразен със заключенията на туморния експертен борд за приложение на съответен локо-регионален интервенционален метод, в зависимост от туморното представяне, чернодробната функция и състоянието на пациента.

ВЪВЕДЕНИЕ: Черния дроб е предпочитана територия за развитие на метастази от злокачествен процес с първична локализация в стомашно-чревния тракт, гърда, бял дроб и по-рядко – в бъбрек, женски гениталии и простата. Наличието на метастази в черния дроб изисква провеждане на системна химиотерапия, съобразена с първичната локализация, и в зависимост 70 І Medical Magazine | октомври 2018

от хистологичния вариант на злокачествения процес. В много от случаите химиотерапията не води до напълно излекуване, като единственото локално лечение е хирургията. В голяма част от случаите, обаче, хирургичното лечение е невъзможно, поради тежко състояние на пациента, специфична локализация на метастазите, недостатъчно функционален чернодробен паренхим и предшес-

тващи широкообемни чернодробни резекции. В тези случаи са показани локорегионални техники за пълно или частично ликвидиране на чернодробните метастази. Тези методи, наречени още аблативни, миниинвазивни, създадени на принципа на високочестотна термично и микровълново въздействие (RFA, MWA), емболизационно оклузивно (TACE, SIRT) директно артериално химиоин-

Табл. 1

Radiofrequency ablation (RFA) Microwave ablation (MWA) Percutaneous Ethanol Injection (PEI) Hepatic Artery Infusion (HAI) Transarterial Hemoembilization (TACE) Selective Internal Radiotherapy (SIRT) Stereotactic Body Radiation Therapy (STBRT) High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Irreversible Electroporation (IE)

УЗТ (CEUS, B-Flow, Doppler, EUS)

Брой лезии <3

MRI, СТ (мултидетекторни)

Размер на тумора - <5 см

PET-СТ

Съдова инвазия (0)

Табл. 2

Екстрахепатално разпространение (0) PS (1-2) Специфична симптоматика (NET) Резидуален чернодробен обем >50% Изпълнител – Радиолог? Гастроентеролог? Решение – Туморен борд!

Табл. 3 Познаване на усложненията и готовност за противодействие

Абсцес, билом, хематом, хематобилом (RFA, TACE) Хемоперитонеум (RFA, TACE) Хемоторакс (RFA) Белодробен тромбоемболизъм (RFA) Постемболизационен синдром (ТАСЕ) Чернодробна недостатъчност (ТАСЕ) Бъбречна недостатъчност

Табл. 4

Цели: Тотална туморна некроза Редукция на туморният обем и количество метастази Downsizing



Downstaging 

резекция

трансплантация (NET, CLRM) Критерии от Милано (O’Grady; Iwatsuki 1988г.) Резултати: OS (Overall survival) TTP (Time for Tumor Progression) TR (Tumor Recurrence) Lifestyle (Качество на живот)

фузионно (HAI) и външно облъчване (SIBRT) целят предизвикване на клетъчна смърт (некроза) избирателно на раковата клетка. Най-често намиращи приложение в ежедневната практика са: RFA, MWA, PEI, TACE. Напоследък в практиката навлиза SIRT, значително по-малко приложение намират HAI, HIFU, STBRT. Показанията за приложението

на тези техники се определят от клиничното състояние на пациента и резултата от образните предварителни изследвания (Табл.

2). Независимо че са мини-инвазивни процедури, макар и рядко, се наблюдават увреждания след прилагането им, представени на Табл. 3. Най-често се установяват абсцеси, хемоперитонеум, хемоторакс, пост-ем[www.medmag.bg ] 71

ОНКОЛОГИЯ

Табл. 5

УЗТ (CEUS, B-Flow, Doppler) MRI CT (Мултидетекторни) RESIST критерии PET-CT (Хибрид)

Табл. 6

RFA

PEI

TACE

STBR

73

17

35

6

Матка

Колон Ректум

Гърда

Панкреас

Простата

Бял дроб

Стомах

ГИСТ

1

40

38

11 (NET – 4 )

4

3

1

2

Размер на лезията: 12-47 мм Брой лезии: 1-3 Фиг. 1

Фиг. 2 RFA

Фиг. 3 ТАСЕ

72 І Medical Magazine | октомври 2018

LR < 3 см – 3% 3.5 – 5 см – 60%

болизационен синдром и по-рядко – тромбоемболизъм, бъбречна и чернодробна недостатъчност. На Табл. 4 са представени целта на провежданите ЛРТ и базата, на която се отчитат резултатите от приложенията им. Целта е постигане на пълно ликвидиране на метастазите или частично, което прави пациентът подходящ за провеждане на чернодробна резекция или трансплантация. При добре селектирани пациенти, отговарящи на критериите за извършване на ЛРТ, се увеличава преживяемостта на пациентите, качеството на живот (PS), удължава се времето до прогресия на заболяването (TTP) с намаляване на броя на рецидивите (ТР). Оценката на ефекта от извършените процедури се извършва на база резултатите от образните методи (Табл. 5). С най-голяма чувствителност и специфичност са MRI, CT и PET-CT, като за ежедневната практика подходящ метод е US с всички приложения (CEUS, Doppler). На Табл. 6 са представени резултатите от извършените ЛРТ в клиника по гастроентерология на Онкологичен център и в клиниката по инвазивна кардиология на групата "Аджибадем Сити клиник" за 24 месеца. Най-голям е броят на RFA и PEI, следвани от TACE и най-малък – на STBRT с преобладаващо първично огнище дебело черво и гърда. Най-малко са третираните с външно облъчвани пациенти (STBRT), поради голямата подвижност на черния дроб и необходимостта от много малък размер на метастазата при този вид терапия. Локалните рецидиви (TR) са по-често при размер на метастазата по-голяма от 3.5 см. На фигура 1 са представени залата за провеждане на локорегионалните процедури (RFA, MWA, TACE,

Фиг. 4 RFA – пълна некроза, усложнена с абсцес (US, CEUS)

PEI, STBRT) и апаратите за оценка от проведеното лечение (СТ, MRI, PET-CT). На Фигура 3 и 4 са представени случаи, третирани с RFA и ТАСЕ. На Фигури 5, 6, 7 са показани проследени с PET-СТ резултати от извършени RFA, MWA, TACE и PEI при чернодробни метастази с различна първична локализация с еквиваленти на пълна некроза, непълна некроза и рецидив на метастаза.

Фиг. 5 RFA, пълна некроза, PET-CT; CEUS образ проследяване

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Локорегионалните аблативни терапевтични методи са мини-инвазивни и с минимален риск при пациенти с ограничен брой включвания в черния дроб и ефективни за симптоматичен контрол при пациенти с дифузни чернодробни метастази.

2. Аблативните стратегии при метастатична чернодробна болест като приложение са лимитирани от размера на тумора, броят на лезиите и локализацията и не се препоръчват като първа линия на лечение при резектабилни случаи.

3. Локо-регионалните аблативни техники са приложими при добре селектирани пациенти с малки по размер огнища, когато чернодробната резекция не е възможна и е рискова.

4. Необходими са повече проспективни проучвания, сравняващи аблативните техники, или сравняващи резекция с аблация при добре дефинирани пациенти в отделните групи, за да се категоризира ролята на аблацията при лечението на метастатичната чернодробна болест.

5. Решението за приложение на една или друга локорегионална аблативна техника е право на мултидисциплинарен екип в качество на Туморен борд.

Фиг. 6 Рецидив на метастаза след RFA/PET-CT CEUS образ

С БЛАГОДАРНОСТ ЗА СЪТРУДНИЧЕСТВОТО НА: ГРУПА АДЖИБАДЕМ СИТИ КЛИНИК

СБАЛО Дървеница

Кардиологичен център

Болница Сердика

Онкологичен център:

Болница Надежда

Клиника по медицинска онкология

Болница Св. Георги Пловдив

Клиника по лъчетерапия

Болница Св. Марина Варна

Клиника по образна диагностика

Болница Дева Мария Бургас

Клинка по нуклеарна медицина

Болница Life Бургас

Фиг. 7 Непълна некрза след RFA /PET-CT CEUS образ

Клиника по гастроентерология

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Scheele J, Stang R, AltendorfHofmann A, Paul M. (1995) Resection of colorectal liver metastases. World J Surg 19:59–71.

2. Gayowski TJ, Iwatsuki S, Madariaga JR, Selby R, Todo S, Irish W et al. (1994) Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of clinical and pathologic risk factors.

Surgery 116:703–710; discussion 710– 711.

3. Ekberg H, Tranberg KG, Andersson R, Lundstedt C, Hagerstrand I, Ranstam J

et al. (1986) Determinants of survival in liver resection for colorectal secondaries. Br J Surg 73:727–731.

4. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G, Takayama T, Kawasaki S, Kosuge T et al. (2000) Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: longterm results. Ann Surg 231:487–499. 126 HPB HPB 2013, 15, 119–130 © 2013 International HepatoPancreato-Biliary Association 5. Charnsangavej C, Clary B, Fong Y,

Grothey A, Pawlik TM, Choti MA. (2006) Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 13:1261– 1268.

6. Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, Garrett CR, Overman MJ, Eng C et al.

(2011) High survival rate after twostage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete resection define outcome. J Clin Oncol 29:1083– 1090.

7. Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM, Kopetz S, Chun YS, Overman MJ et al. (2008) Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome endpoint after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 26:5344–5351.

8. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Ciacio O, Levi F, Paule B et al. (2009) Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? J Clin Oncol 27:1829–1835.

9. Adam R, Miller R, Pitombo M, Wicherts DA, de Haas RJ, Bitsakou G et al. (2007) Two-stage hepatectomy approach for initially unresectable colorectal hepatic metastases. Surg Oncol Clin N Am 16:525–536.

10. Zorzi D, Chun YS, Madoff DC, Abdalla EK, Vauthey JN. (2008) Chemotherapy with bevacizumab does not affect liver regeneration after portal vein embolization in the treatment of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 15:2765–2772.

[www.medmag.bg ] 73

ОНКОЛОГИЯ

Й. Ценовски I-ва хирургическа клиника УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" - София

Плеврален излив Етиология, патогенеза и диагностика

Плевралният излив е събирането на абнормно количество течност в плевралното пространство, което обикновено се дължи на увеличено производството на течност и/или намалена лимфна абсорбция[1]. Това е най-честата проява на плеврално заболяване и нейните етиологии са най-често кардио-пулмонарни нарушения, системни възпалителни и злокачествени заболявания. Обемът на плевралната течност (изчислен като 0.13 mL/kg телесно тегло) служи като лубрикант за улесняване на нормалното физиологично плъзгащо движение на двете плеврални повърхности една срещу друга по време на вдишване и издишване[2]. Този малък обем смазочна течност се поддържа чрез деликатен баланс на хидростатично и онкотично налягане и лимфния дренаж. Нарушенията във всеки от тези механизми могат да доведат до патология и евентуално да се проявяват като плеврален излив[3].

ЕТИОЛОГИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Плеврално пространство съдържа приблизително 10 mL течност, което представлява баланса между (1) хидростатичните и онкотичните сили във висцералните и париеалните плеврални капиляри и (2) лимфния дренаж. Плералният излив е резултат от нарушаване на този баланс. Въпреки че етиологичният спектър може да бъде обширен, най-честите причини са конгестивна сърдечна недостатъчност, пневмония, злокачествено заболяване или белодробна емболия. Прогнозираното разпространение на пациенти с плеврален излив е 320 случая на 100 000 души в индустриалните страни, с разпределение на етиологиите, свързани с разпространението на основните заболявания[4]. Почти 2/3 от злокачествените плеврални изливи се появяват при жени, които се свързват със злокачествено заболяване на млечната жлеза и гинекологични злокачествени заболявания.

74 І Medical Magazine | октомври 2018

ПАТОГЕНЕЗА[14] Следните механизми могат да играят роля при образуването на плевралния излив: • Променена пропускливост на плевралните мембрани (напр. възпаление, злокачествено заболяване, белодробна емболия); • Намаляване на вътресъдовото онкотично налягане (напр. хипоалбуминемия, дължаща се на нефротичен синдром или цироза); • Повишена капилярна пропускливост или нарушение на съдовете (напр. травма, злокачествено заболяване, възпаление, инфекция, белодробен инфаркт, лекарствена свръхчувствителност, уремия, панкреатит); • Повишено капилярно хидростатично налягане в системното и/ или белодробното кръвообращение (напр. конгестивна сърдечна недостатъчност, синдром на вена кава); • Намаляване на налягането в

•

•

• •

плевралното пространство (т.е., поради неспособността на белия дроб да се разшири напълно по време на вдишване) - обширна ателектаза, дължаща се на обструктивен бронхит или контракция от фиброза, водеща до рестриктивна белодробна недостатъчност; Намален лимфен дренаж или пълна блокада на лимфните съдове, включително обструкция или разрушаване на дуктус торацикус (напр. злокачествено заболяване, травма); Повишена перитонеална течност с микроперфорирана екстравазация през диафрагмата чрез лимфни или микроструктурни диафрагменни дефекти (напр. чернодробен хидроторакс, цироза, перитонеална диализа); Движение на течността от белодробния оток през висцералната плевра; Устойчиво увеличаване на налягането на плевралната течност от

съществуващ плеврален излив, което води до допълнително натрупване на течност. Крайният резултат от образуването на течността е сплескване или обръщане на диафрагмата, механична дисоциация на висцералната и париетната плевра и евентуален рестриктивен вентилаторен дефект, измерен чрез тестване на белодробната функция[5]. ПАТОЛОГОАНАТОМИЯ Плевралните изливи обикновено се класифицират като трансудати или ексудати въз основа на механизма на образуване на течност и химията на плевралната течност. Трансудатите са резултат от дисбаланс на онкотичното и хидростатичното налягане, докато ексудатите са резултат от възпалителни процеси на плеврата и/или намален лимфен дренаж. В някои случаи не е рядко плевралната течност да проявява смесени характеристики на трансуда и ексудата. Трансудат Трансудатите са резултат от дисбаланс на онкотичното и хидростатичното налягане. Транудативните изливи обикновено са ултрафилтрати на плазмата, преминали през плеврата в резултат на дисбаланс между хидростатичните и онкотичните сили в гръдния кош. Най-честите причини са застойна сърдечна недостатъчност, цироза (чернодробен хидроторакс), ателектази (може да се дължат на окултни злокачествени заболявания или белодробна емболия), хипоалбуминемия, нефрозен синдром, перитонеална диализа, микседем, констриктивен перикардит. Ексудат Причинени от различни възпалителни състояния, ексудативните изливи се развиват от възпаление на плеврата или от намален лимфен дренаж при плевралните ръбове. Механизмите на ексудативно образуване включват плеврално или паренхимно възпаление, нарушен лимфен дренаж на плевралното пространство, трансдиафрагмално движение на течност от перитонеалното пространство, променена пропускливост на плевралните мембрани и/или повишена пропускливост на капилярните стени или съдово разрушаване. Плевралните мембрани участват в патогенезата на образуването на течност. Трябва да се отбележи, че пропускливостта на плеврални-

те капиляри към протеините се увеличава при болестни състояния с повишено съдържание на протеини. Най-честите причини за ексудатите са парапневмонични причини[6], злокачествени заболявания (най-често рак на белия дроб или гърдата, лимфом и левкемия, по-рядко карцином на яйчниците, рак на стомаха, саркоми, меланом)[7], белодробна емболия, автоимунни заболявания (ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус[8]), туберкулоза (ТБ), панкреатит, травма, перфорация на хранопровода, саркоидоза, гъбична инфекция, интраабдоминален абсцес, уремия, хилоторакс (остро заболяване с повишени триглицериди в плевралната течност). ЛАБОРАТОРНО ИЗСЛЕДВАНЕ[14] Лабораторните тестове помагат да разграничат трансудатите от ексудатите. Някои видове ексудативни плеврални изливи могат да бъдат подозирани само чрез наблюдение на характеристиките на течността получена по време на пункцията. Гнойната течност показва емпием, зловонната миризма предполага анаеробен емпием, млечен, опалесциращ флуид предполага хилотаракс, който най-често се дължи на лимфна обструкция от злокачествено заболяване или травма на дустус торацинус при травма или хирургична процедура. Кървава течност може да бъде резултат от травма, злокачествено заболяване, операция с перикардиотомия, и показва необходимостта от тест за изследване на хемоглобин и хематокрит на пробата. Нивото на хематокрита в плевралната течност, което е повече от 50% от нивото на периферния хематокрит, определя хемоторакс, който изисква дренаж. Черната плеврална течност предполага ограничен брой заболявания, включително инфекция с Aspergillus niger, злокачествен меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб[10]. Нормалната плеврална течност има следните характеристики: • Ясен ултрафилтрат на плазмата, който произхожда от париеталната плевра; • РН 7.60-7.64; • Съдържание на протеини по-малко от 2% (1-2 g/dL); • По-малко от 1000 бели кръвни клетки на кубичен милиметър; • Съдържание на глюкоза, подобно на това в плазмата; [www.medmag.bg ] 75

ОНКОЛОГИЯ

• Лактатна дехидрогеназа (LDH) по-малка от 50% от плазмата. РАЗГРАНИЧАВАНЕ НА ТРАНСУДАТ ОТ ЕКСУДАТ Въпреки че са предложени редица химични тестове за диференциране на трансудатите от ексудатите, тестовете, предложени от Light и други, са критерийните стандарти[11]. Течността се счита за ексудат, ако се установи следното: • Съотношение на протеина в плевралната течност към серумния протеин, по-голямо от 0.5; • Съотношение на LDH в плевралната течност към серумната LDH, по-голямо от 0.6; • Плеврална LDH, по-голяма от две трети от горните граници на нормалната серумна стойност. Течността се счита за трансудат, ако всички от горните критерии липсват. Тези критерии изискват едновременно измерване в плевралната течност и серума на протеин и LDH. Критериите от Light идентифицират почти всички ексудати правилно, но те неправилно класифицират приблизително 2025% трансудати като ексудати, обикновено при пациенти с дългосрочна диуретична терапия за застойна сърдечна недостатъчност (поради концентриращия ефект на диурезата върху нивата на протеин и LDH в плевралното пространство)[12]. Въпреки че албуминът от плевралната течност обикновено не се измерва, градиент на серумен албумин към албумин на плевралната течност, по-малък от 1.2 g/dL, също идентифицира ексудат при такива пациенти[13]. При систематичен преглед холестеролът на плевралния флуид над 55 мг/дл и плевралната LDH по-голяма от 200 U/L, има по-добра положителна и отрицателна вероятност за отличаване на ексудатите от трансудати, отколкото критериите на Light[14].

LDH В ПЛЕВРАЛНАТА ТЕЧНОСТ Нивата на LDH на плевралната течност, по-високи от 1000 IU/L предполага емпием, злокачествен излив, ревматоиден излив. Също така, има увеличение при излив от пневмония причинета от P. carini. Диагнозата се поставя при съотношение на плеврална течност (серумен LDH по-голямо от 1, като съотношението между нивата в плевралната течност) серумен протеин е по-малко от 0.5.

76 І Medical Magazine | октомври 2018

ГЛЮКОЗА И РН В ПЛЕВРАЛНАТА ТЕЧНОСТ Измерването на рН и глюкозата в плевралната течност трябва да се измерва по време на първоначалната торацентеза. Ниската концентрация на глюкоза в плевралната течност (30-50 mg/dL) предполага злокачествено изливане, туберкулозен плеврит, руптура на хранопровода или лупус. Много ниска концентрация на глюкозата в плевралната течност (т.е. <30 mg/dL) насочва към ревматоидeн плеврит или емпиема. Плевралната течност със своето pH силно корелира с глюкозните й нива. рН на плевралния флуид по-малка от 7.3, с нормална рН на артериална кръв, се причинява от същите заболявания, както са изброени по-горе за ниска глюкоза на плевралната течност. При рН на плевралната течност, по-малка от 7.1-7.2, показва необходимостта от спешно дрениране на излива, докато рН на плевралната течност над 7.3 показва, че може да се проведе лечение само със системни антибиотици. Злокачествени изливи с по-широко плеврално засягане, по-голямо количество клетки, намален успех на плевродезата и по-кратко време на преживяемост е свързано с рН на плевралната течност под 7.3. Пробите от плевралната течност за измерване на рН се събират в хепаринизирани спринцовки и в идеалния случай се транспортират върху лед за измерване в рамките на шест часа. Изследванията, обаче, сочат, че когато се събират в хепаринизирани спринцовки, рН на плевралната течност не се променя значително дори в продължение на няколко часа при стайна температура. Следователно, ако подходящо събраните проби могат да бъдат обработвани бързо, измерванията на рН не трябва да се отменят, просто защото пробата не е транспортирана върху лед. ДИФЕРЕНЦИАЛНО БРОЕНЕ Ако е подложен на клинично подозрение за ексудат, или се потвърди с резултатите от теста за химията, да се изпрати плевралната течност за общо и диференциално броене на клетките, за Gram оцветяване, микробиологична култура и цитология. Лимфоцитозата на плевралната течност с лимфоцитни стойности, по-високи от 85% от общите клетки, предполага туберкулоза, лимфом, саркоидоза, ревматоиден плеврит и хилотаракс. Стойностите на плевралните лимфоцити от 50-70% от клетките показват злокачествено заболяване. Плевралната течност с еозинофилия при стойности на еозинофилите,

Фиг. 1 Голям десностранен плеврален излив

по-големи от 10% от клетките, се наблюдава при приблизително 10% плеврални изливи, и не е свързана с еозинофилия в периферната кръв. Това най-често се причинява от въздух или кръв в плевралното пространство. Кръвта в плевралното пространство, причиняваща еозинофилия, може да бъде резултат от белодробна емболия с инфаркт или доброкачествен плеврален излив от азбест. Свързва се и с други заболявания, като паразитни заболявания, гъбична инфекция (кокцидиоидомикоза, криптококоза, хистоплазмоза). Наличието на еозинофилия не изключва злокачествен излив. Наличието и отрича диагнозата туберкулозен плеврит, а така също прогресията на парапенемоничен излив към емпимема става малко вероятно. Мезотелиалните клетки се намират в променливи числа в повечето изливи, но тяхното присъствие при повече от 5% от клетките прави диагнозата на туберкулозата по-малко вероятна. Значително увеличеният брой мезотелиални клетки, особено при кървави или еозинофилни изливи, предполага белодробна емболия като причина. МИКРОБИОЛОГИЧНО И ЦИТОЛОГИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ Културите от инфектирани плеврални течности дават положителни резултати при приблизително 60% от случаите. Това се случва по-рядко при анаеробни микроорганизми. Злокачествено заболяване се подозира при пациенти с известен рак или с лимфоцитни, ексудативни изливи, особено когато са кървави. Директното включване на плеврата в туморното метастазиране се диагностицира най-лесно чрез цитология на плевралната течност. Трябва да се подадат за анализ хепаринизирани проби (1 mL от 1:1000 хепарин с 50 mL плеврална течност), ако плевралната течност е кървава, и те трябва да бъдат охладени, ако пробите няма да бъдат обработени в рамките на един час. Докладваните резултати от цитологията варират от 60-90%, в зависимост от степента на плеврално засягане и вида на първичната злокачествена проява. Цитологичните находки са положителни при 58% от случаите, свързани с мезотелиома. Чувствителността на цитологията не е силно свързана с обема на изследваната плеврална течност. Изпращането на повече от 50-60 мл плеврална течност за цитология не увеличава диагностичните възможности, и обем от около 150 мл е достатъчен, когато има за анализ цитоцентрофугиране и блок-клетки препарати.

Фиг. 2 Левостранен плеврален излив

Фиг. 3 Масивен десен плеврален излив, водещ до медиастинално изместване вляво

Туморни маркери, като карциноембрионен антиген, Leu-1 и муцин, предполагат злокачествени изливи (особено аденокарцином). Поради ниската си чувствителност, те не са полезни, ако стойностите са нормални, или само малко увеличени. ТУБЕРКУЛОЗЕН ПЛЕВРИТ Подозреният туберкулозен плеврит се доказ[www.medmag.bg ] 77

ОНКОЛОГИЯ

ва при пациенти с анамнеза за експозиция и при пациенти с лимфоцитни ексудативни изливи, особено ако са открити по-малко от 5% мезотелиални клетки при диференциалното броене. Повечето туберкулозни плеврални изливи вероятно произтичат от реакция на свръхчувствителност към микобактерия, а не от микробна инвазия на плеврата. Комбинацията от хистология и култура на плевралната тъкан получена от плеврална биопсия увеличава до 90% диагностиката наТБ. Активността на аденозин деаминазата (ADA), по-голяма от 43 U/mL в плевралната течност, подкрепя диагностиката на туберкулозен плеврит. Тестът има чувствителност само 78%. Следователно, плевралните стойности на ADA, по-нис– ки от 43-50 U / mL, не изключват диагнозата на туберкулозен плеврит. Концентрациите на гама интерферон, по-големи от 140 pg/mL в плевралната течност, също поддържат диагностиката на туберкулозен плеврит. За съжаление, този тест не е рутинно достъпен. ДОПЪЛНИТЕЛНИ ЛАБОРАТОРНИ ТЕСТОВЕ Допълнителни специализирани тестове са оправдани, когато се подозира специфична етиология. Измерват се нивата на плевралната амилаза, ако се подозира панкреатичен произход или разкъсан хранопровод, или ако едностранният ляво-страничен плеврален излив остава недиагностициран след първоначалното изследване. Повишеното ниво на амилаза в плеврална течност също може да се срещне при злокачествено заболяване. Измерват се нивата на триглицеридите и холестерола в млечните плеврални течности, когато има съмнение за хилолоракс или псевдохилотаракс. Да се обмислят имунологични проучвания, включително анунулеарно антитяло в плевралната течност и ревматоиден фактор, когато се подозира колагеново заболяване. СКАНИРАНЕ С КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ Сканиране на гръдния кош с контраст трябва да се извърши при всички пациенти с недиагностициран плеврален излив, ако не е извършено преди това, за откриване на промени в плевра или признаци на инвазия на лежащи или съседни структури. Откриват се приз­ наци на белодробна емболия и туберкулозен плеврит. РЕНТГЕНОГРАФИЯ НА ГРЪДНИЯ КОШ Умерените до големи плеврални изливи могат да се проявят като хомогенно просветля78 І Medical Magazine | октомври 2018

ване на плътността в долните белодробни полета (Фиг. 1, 2, 3). Страничните проекции по-надеждно откриват по-малки плеврални изливи. Ако на снимката течността е с дебелина 1 cm, това показва излив от повече от 200 mL, което е подлежащо на торацентезата. ДИАГНОСТИЧНА ТОРАКОЦЕНТЕЗА Този метод трябва да се използва за диагностика, ако етиологията е неясна, или ако предполагаемата причина за излива не реагира на терапията, както се очаква. Плералните изливи не изискват торакоцентеза, ако са прекалено малки за безопасно аспириране, или при клинично стабилни пациенти, ако наличието им може да бъде обяснено със конгестивна сърдечна недостатъчност (особено двустранни изливи), или чрез скорошна операция на гръден кош или корем. Относителните противопоказания за диагностична торакоцентеза включван малък обем течност (дебелина <1 см върху страничната снимка), кървене от хеморагична диатеза или системна антикоагулация, механична вентилация и кожно заболяване над предложеното място за пункция. Механичната вентилация с положително крайно издишващо налягане не повишава рис­ ка от пневмоторакс след торакоцентезата, но увеличава вероятността от тежки усложнения (напрегнат пневмоторакс или персистираща бронхо-пулмонална фистула). Усложненията включват болка на мястото на пункцията, кожно или вътрешно кървене от разкъсване на интеркостална артерия, пневмоторакс, емпием, реекспанзионен белодробен оток и нежелани реакции към упойващи средства, използвани в процедурата. Пневмоторакс, вследствие на самата торакоцентеза се среща приблизително при 6% от болите, но изисква лечение с дренаж на плевралното пространство в по-малко от 2% от случаите[14]. Използването на игли с размер по-голям от 20 увеличава риска от пневмоторакс, усложняващ торацентезата. В допълнение хронично обструктивно или фиброзно белодробно заболяване увеличава също риска. При пациенти с големи изливи и липса на относителни противопоказания диагностичната торацентеза обикновено може да бъде извършена безопасно, като мястото на пункцията първоначално е избрано на базата на рентгенографията на гръдния кош и се намира между нивата на притъпление при перкусията от физикалния преглед. В други случаи ултразвуково или КТ-сканира-

не трябва да се използва за насочване на торацентезата. Използването на ултразвука значително увеличава вероятността за получаване на плеврална течност и намалява риска от пневмоторакс[14]. Може да не е необходима постпроцедурна рентгенография, но винаги е добра практика да се търсят ултразвукови доказателства за пневмоторакс. Наличието на „белодробно плъзгане” би потвърдило липсата на пнев-

моторакс. Въпреки че не съществува консенсусно количество за диагностициране, минимум 20 mL биха били достатъчни за основен анализ и култура. За да избегнете пробиване на черен дроб или далака, иглата не трябва да се поставя под деветото ребро. Допълнително кислород често се прилага по време на процедурата, за да се компенсира хипоксемията, причинена от промените на вентилацията и перфузията.

ПЛЕВРАЛНА БИОПСИЯ Плевралната биопсия трябва да се има предвид, ако се предполага туберкулоза или злокачествено заболяване. Медицинската торакоскопия е диагностичен инструмент за директно визуализиране и вземане на биопсичен материал от париеталната плевра в случаи на недиагностицирани ексудативни изливи. Като алтернатива, плевралната биопсия със затворена игла е техника „на сляпо”, [www.medmag.bg ] 79

ОНКОЛОГИЯ

която може да се извърши при леглото на пациента. ИДИОПАТИЧНИ ЕКСУДАТИВНИ ИЗЛИВИ Въпреки направените оценки с многократни диагностични изследвания, приблизително 20% от ексудативните изливи остават недиагностицирани. Тук може да включват: (1) професионално излагане на азбест 10-20 години по-рано, което може да предполага доброкачествен излив от азбест; (2) приемане на медикамен-

ти (нитрофурантоин, амиодарон или лекарства, свързани с лупус), може да предполага излив индуциран от лекарството; и (3) излив от чернодробна причина, при пациент с минимален или неоткриваем асцит. Сред пациентите с недиагностицирани плеврални изливи след първичната оценка се предполага, че тези, които отговарят на всичките 6 от следните клинични параметри, имат доброкачествена причина, и не е необходима допълнителна оценка: • Пациентите са клинично стабилни

• Пациентите нямат загуба на тегло • Резултатите от тестовете, използвани за откриване на туберкулозен плеврален излив, са отрицателни и стойността на плевралната аденозин деаминаза (ADA), използвана също за диагностициране на туберкулозен плеврален излив, е по-ниска от 43 U/mL. • Пациентът няма треска.

• В диференциалната кръвна картина на плевралния излив има по-малко от 95% лимфоцити.

• Изливът заема по-малко от 50% от хемиторакса. При други пациенти с недиагностицирани ексудативни изливи приблизително 20% имат специфична етиология, включително злокачествено заболяване. За такива пациенти се използват по-инвазивни процедури, предвид ниската вероятност за намиране на лечима етиология.

• Бронхоскопия – обмисля се само, ако пациентът има паренхимни аномалии или хемоптиза.

• Хирургически подходи за диагностициране на плевралните изливи - включва видеоасистентна торакоскопия (плевроскопия) и открита торакотомия, позволяващи директна визуализация и биопсия на плеврата за диагностициране на ексудативни изливи, което разкрива етиология при 92% от тях, които остават недиагностицирани с оперативна смъртност, по-малка от 0.5%[39].

• Медицинска торакоскопия - когато е налице, може да бъде диагностична и терапевтична с пълното евакуиране на ексудата и склероза с талк, която може да се извърши по време на процедурата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Diaz-Guzman E, Dweik RA. Diagnosis and management of pleural effusions: a practical approach. Compr Ther.

2007 Winter. 33(4):237-46.

2.Noppen M. Normal volume and cellular contents of pleural fluid. Curr Opin Pulm Med. 2001 Jul. 7(4):180-2.

3.Sahn SA. The differential diagnosis of pleural effusions.West J Med. 1982 Aug. 137(2):99-108.

4.Sahn SA. Pleural effusions of extravascular origin. Clin Chest Med.

2006 Jun. 27(2):285-308.

5.Garcia-Vidal C, Carratalà J. Early and late treatment failure in communityacquired pneumonia. Semin Respir Crit Care Med. 2009 Apr. 30(2):154-60.

6.Bouros D, Pneumatikos I, Tzouvelekis A. Pleural involvement in systemic autoimmune disorders.Respiration.

2008. 75(4):361-71.

7.[Guideline] Roberts ME, Neville E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ, BTS Pleural Disease Guideline Group.

80 І Medical Magazine | октомври 2018

Management of a malignant pleural effusion: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010.

Thorax. 2010 Aug. 65 Suppl 2:ii32-40.

8.Froudarakis ME. Diagnostic work-up of pleural effusions.Respiration. 2008.

75(1):4-13.

9.Sakuraba M, Masuda K, Hebisawa A, Sagara Y, Komatsu H. Pleural effusion adenosine deaminase (ADA) level and occult tuberculous pleurisy. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Oct.

15(5):294-6.

10.Efthymiou CA, Masudi T, Thorpe JA, Papagiannopoulos K. Malignant pleural effusion in the presence of trapped lung. Five-year experience of PleurX tunnelled catheters.Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009 Dec. 9(6):961-4.

11.Fysh ET, Waterer GW, Kendall P, Bremner P, Dina S, Geelhoed E, et al.

Indwelling Pleural Catheters Reduce Inpatient Days over Pleurodesis for

Malignant Pleural Effusion. Chest.

2012 Mar 8.

12.Shaw P, Agarwal R. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev. 2004. CD002916.

13.Putnam JB Jr, Walsh GL, Swisher SG, et al. Outpatient management of malignant pleural effusion by a chronic indwelling pleural catheter. Ann Thorac Surg. 2000 Feb. 69(2):369-75.

14. Boka K., Hoo G S- Pleural effusionEMedscape

ОНКОЛОГИЯ

К. Киров1,2, Г. Кобаков2, Б. Богданов2 1 Медицински университет - Плевен, Научно-изследователски институт 2 СБАЛОЗ „Д-р Марко Марков“ - Варна, Отделение по хирургия

Приложение на мултиорганните резекции при локално авансирал колоректален рак

Мултиорганните резекции се използват напоследък все по-често при подбрани болни с локално авансирал колоректален рак (КРР). Ние анализирахме 96 болни на средна възраст от 61.5 ± 8.4 г. (между 32 г. и 87 г.) с локално авансирал КРР, диагностицирани и оперирани през периода от 1.I.2010 г. до 30.IX.2017 г. в Отделението по хирургия на СБАЛОЗ „Д-р Марко Марков“ ЕООД Варна. Най-честите оперативни интервенции са следните: предна резекция на ректум или на сигма + хистеректомия и/или аднексектомия (при 27), предна резекция на ректум или на сигма + парциална резекция на тънкото черво (при 22) и предна резекция + парциална цистектомия (при 13 болни). Мултиорганната резекция при строго подбрани болни е безопасна и изпълнима процедура, гарантираща продължителна преживяемост.

ВЪВЕДЕНИЕ През последните три десетилетия настъпи значителен прелом в разбиранията за операбилността на колоректалния рак (КРР), инфилтриращ съседни органи. Локално авансиралият КРР може да наложи извършване на en bloc-резекция на съседните органи или структури за постигането на радикално лечение. Необходимо е да се съпостави рискът от усложнения или летален изход с ползата от потенциалната преживяемост при палиативната операция. Постепенно се разработиха редица методики за открити и лапароскопски en block-мултиорганни (мултивисцерални) резекции, които се използват дори при болни в стадий Т4 според TNM-класификацията. Редица водещи автори подчертават ролята на опита на хирургическия екип, който трябва да прецени много точно по време на операцията, дали е оправдан рискът от нея, свързан, от една страна, с по-голяма перии следоперативна заболяемост и смъртност, а от друга страна - с по82 І Medical Magazine | октомври 2018

добрение на преживяемостта и индивидуалното качество на живот на успешно оперираните болни. ИСТОРИЧЕСКИ ПРЕГЛЕД F. P. Gall и съавт. (1987) извършват радикални мултивисцерални резекции при 121 от общо 1918 болни с КРР, оперирани през периода между 1969 г. и 1983 г. Туморна инфилтрация на съседните органи се установява хистологично при 55% от случаите. Следоперативната смъртност при en bloc-резекцията възлиза на 12%. Петгодишната преживяемост на оперираните болни е 49%. През периода между 1965 г. и 1984 г. G. Reiner и съавт. (1987) извършват мултиорганни резекции при 215 болни с КРР и засягане на съседните органи. При 158 болни се касае за първично, а при останалите 57 болни - за рецидивиращо злокачествено заболяване. Най-честата локализация на КРТ е в сигмоидното и правото черво, поради което туморната инвазия е предимно към пикочо-половата система (при приблизително 77%

от случаите). Туморна инфилтрация се установява хистологично при 55% от случаите, като поне един орган е засегнат при 71% от туморите. Следоперативни усложнения се наблюдават при 26% от болните. Смъртността възлиза на 12%, като намалява до 7.6% през периода между 1978 г. и 1984 г. Прогнозата не зависи от локализацията на първичния тумор и от броя на резецираните органи, но се влияе в значителна степен от инфилтрацията в съседните органи. Ниската периоперативна смъртност и приемливата обща петгодишна преживяемост от 35% са обнадеждващ знак за хирурга, поради което пенетрацията за злокачествения тумор не бива да се разглежда като причина за неговата неоперабилност. В продължение на 14-годишен период са извършени общо 103 мултиорганни резекции по повод на рак на правото черво[6]. При 60 случая се касае за първичен, а при останалите 43 - за рецидивиращ рак. Пълното или частично отстраняване на 204 органа освен на рака на правото черво се

постига чрез R0-резекция при 67% от случаите. При 69% от случаите се касае за хистологична потвърждение на pT4 стадий. Заболяемостта при мултиорганните резекции е 32%, като по-висока от тази при конвенционалните резекции на правото черво. Смъртността е 4% и при двата типа операции. Налице е статистически значимо предимство (р < 0.05) при първичния спрямо рецидивиращия рак; при R0-резекции спрямо R1- или R2-резекции, както и при отрицателните спрямо положителните регионални лимфни възли. Мултиорганни резекции са извършени през 2006 г. при 95 болни с локално авансирал КРР в Япония (4). Касае се за 30 жени и за 65 мъже на средна възраст от 68.6 ± 11.3 г. Петгодишната преживяемост на 63 болни, подложени на лечебни резекции, е 52.6%, а тази на 32 болни, при които са извършени палиативни операции, е 34.5% (p = 0.023). Рецидиви се установяват при общо 29 болни от първата група (при 46.03%), само на рака на правото черво - при 13 болни (при 72.2%) и само на рака на дебелото черво - при 16 болни (при 35.1% от случаите) (р < 0.0001). Ракът на дебелото черво инвазира коремната стена и ретроперитонеума (при 42%) и тънкото черво (при 24%), а ракът на правото черво - пикочния мехур и матката. При 28 от общо 1150 болни с КРР, оперирани през периода между 1995 г. и 2005 г. в Катедрата по хирургически болести в Болницата Томайер на Първия медицински факултет на Карловия университет в гр. Прага, Чешката република, са извършени R0-мултиорганни резекции по повод на локално авансирало заболяване[18]. Касае се за 20 мъже и 8 жени на средна възраст от 68 г. (между 43 г. и 78 г.). Пълни тазови екзантерации са извършени при 12, а първични en bloc-резекции на тумора със съседните абдоминални органи и структури - слезка, диафрагма, панкреас, стомах, бъбрек, пикочен мехур, матка, аднекси, влагалище и коремна стена - при 16 болни. Туморната инвазия в съседните органи е потвърдена патохистологично при 85% от случаите. Средната оперативна кръвозагуба е 700 mL, средният болничен престой е 17 дни, а болничната смъртност е 30%. Общата следоперативна смъртност е 7%, средната продължителност на проследяването на болните е 21,6 месеца, а петгодишната преживяемост е 45%. Налице са няколко тежки следоперативни усложнения. Уринарната фистула след

тазова екзантерация води до смъртен изход при двама болни въпреки реоперациите. При един болен след лява колектомия и частична резекция на панкреаса се появяват абсцес и външна панкреатична фистула, които са излекувани посредством дренаж под ултразвуков контрол. Авторите считат, че мултиорганните резекции предлагат единствения шанс за потенциално излекуване на болните с локално авансирал КРР. През периода между м. януари 2001 г. и м. януари 2006 г. общо 12 болни с КРР са подложени на мултиорганни резекции[9]. При болните, преживели ранния следоперативен период, е проведена адювантна химиотерапия или химиобиологична терапия. При всички болни с КРР наред с абдоминоперинеалната ексцизия, предната резекция или колектомията, са извършени и следните хирургически интервенции в различни комбинации: цистектомия - при 3 болни; хистеректомия - при 4 болни; резекция на тънкото черво - при 4 болни; хепатектомия - при 7 болни или париетална перитонеална ексцизия при 4 болни. СЪВРЕМЕННО СЪСТОЯНИЕ НА ПРОБЛЕМА През периода между 2000 г. и 2015 г. в Катедрата по хирургически болести в болницата Томайер на Първия медицински факултет на Карловия университет в Прага, Чешката република, са извършени общо 63 тотални тазови екзантерации под формата на мултиорганни резекции по повод на първичен или рецидивиращ рак на правото черво[8]. Индивидуалното качество на живот е анализирано с помощта на специализираните въпросници QLQ-C30 (версия 3.0) и EORTC QLQ-CR29. Към настоящия момент общият брой на оперираните болни, преживели повече от една година след хирургическата интервенция, е 24. Общата петгодишна преживяемост е 49%, средната преживяемост е 4,6 г., а средната продължителност на проследяването на болните - 15 месеца. При 76.7% от 30 болни на средна възраст от 67.8 г. с en bloc-мултивисцерални резекции по повод на локално авансирал рак правото черво се установяват следоперативни усложнения, а вътреболничната смъртност е 10%[10]. В продължение на проследяването от средно 28.8 месеца умират 19 болни. Мултивариационният анализ разкрива статистически значима асоциация на засягането на лимф[www.medmag.bg ] 83

ОНКОЛОГИЯ

ните възли, инвазията на лимфните съдове, вторият и особено - третият стадий на заболяването с преживяемостта на болните, а на дехисценцията на шевовете, поради перитонит и интраабдоминален абсцес - с по-честите местни рецидиви. Локална мултиорганна R0-резекция е извършена след неоадювантно лечение при 29 болни с трансмурален, неметастазирал, локално авансирал първичен рак на правото черво[3]. Налице са по-чести далечни рецидиви и влошена преживяемост, дори и след съгласуване по отношение на стадия на заболяването в сравнение с болните, които не са подложени на мултиорганна резекция. В рамките на описателно ретроспективно кохортно проучване през периода между 2007 г. и 2014 г. общо 121 последователни болни с локално авансирал първичен рак на дебелото черво са подложени на мултиорганна резекция в Норвегия[15]. При 112 болни (92.56%) се постига R0, а при останалите 9 болни (7.44% от случаите) - R1- резекция. При 77 болни (при 63.64%) се установява туморна инфилтрация, а при 44 болни (при 36.36% от случите) - възпаление в резецираните тъкани. Петгодишната обща преживяемост е значително по-голяма след R0-, отколкото след R1-резекция (86.9% спрямо 60.8%). Рецидив на заболяването се наблюдава при 25 болни (при 20,66% от случаите) по време на проследяване в продължение на средно 28 месеца. Неотдавна се появиха публикации, според които лапароскопската хирургия не е противопоказана при рак на дебелото черво в T4-стадий и резултатите от приложението й са съпоставими с тези при отворената хирургия. Лапароскопска колектомия в съчетание със спленектомия и дистална панкреатектомия е извършена при 55-годишен болен с рак в дисталния отдел на напречното дебело черво и директна инвазия в хилуса на слезката и опашката на панкреаса[2]. Оперативната намеса е изпълнима технически и осигурява както по-добро функционално възстановяване на болния, така и приемливи краткосрочни онкологични резултати. Общо 118 болни с първичен локално авансирал рак на дебелото черво в стадий T4 са подложени на лапароскопска мултиорганна резекция през периода между м. януари 84 І Medical Magazine | октомври 2018

2000 г. и м. декември 2014 г. вкл. в Япония[7]. Средното оперативно време е 254 мин. (между 130 и 1051 мин.), а средната кръвозагуба – 48 mL (между 0 и 2777 mL). Общата честота на конверсията към отворена хирургия е 6,8%. Честотата на следоперативните усложнения е 17.8%. Общо 112 болни (94.92% от случаите) са подложени на R0-, а останалите шест - на R1-резекция. Мултивариационният анализ доказва, че R1-резекцията и метастазите в лимфните възли са предсказващи фактори за лошата прогноза. Петгодишната преживяемост, специфична за злокачественото заболяване, при R0-резекция е 87%, като при болните във втори, трети и четвърти стадий е съответно 94%, 81% и 40%. Безопасността и приложимостта на лапароскопската мултиорганна резекция с единичен порт е анализирана проспективно при 30 болни с локално авансирал рак на дебелото черво[16]. При всички болни се постига R0-резекция на първичния тумор. Честотата на следоперативните усложнения е 23.3%. Тригодишната преживяемост без рецидиви на заболяването при 11 болни във втори стадий е 80.8%, а при 12 болни в трети стадий - 54.6%. Петгодишната обща преживяемост при проследяване в продължение на средно 42 месеца е съответно 75.8% и 75.0%. Систематизираният обзор на 22 изследвания върху общо 1575 болни с мултивисцерални резекции по повод на локално авансирал КРР, реферирани през периода от 1995 г. до 2012 г. в базите-данни Pubmed/Medline и Cochrane Library, показва периоперативна смъртност от 4.2% и заболяемост от 41.5% (между 40.8% и 42.2%)[11]. Общата петгодишна преживяемост от КРР възлиза на 50.3% (между 49.9% и 50.8%), а на рака на правото черво - на 52,8% (между 52,0% и 53,8%). Тя е по-лоша при рецидивите на КРР - 19.5% (между 17.8% и 21.1%). R0-резекцията е най-значимо свързана с дълготрайната преживяемост на болните. През периода между м. януари и м. октомври 2015 г. 10 болни с КРР и синхронни неоплазми в коремните органи са оперирани изцяло с помощта на усъвършенстваната роботизирана система da Vinci Xi[12]. Не се установяват никакви проблеми при поставянето на троакарите в съответните квадранти на корема. Липсват следоперативни хирургически усложнения. Средният следоперативен болничен престой възлиза на шест дена.

I стадий T1-Т2 N0M0

II стадий T3-Т4 N0M0

III стадий T1-Т4 N1-2M0

IV стадий Tвсяко Nвсяко M1

n

%

n

%

n

%

n

%

мъже

3

3.13

23

23.96

8

8.34

8

8.34

жени

1

1.04

21

21.87

20

20.83

12

12.49

общо

4

4.17

44

45.83

28

29.17

20

20.83

Анализирани са резултатите от приложението на мултиорганни резекции при 91 болни с първичен КРР в стадий T4b през периода между м. януари 2009 г. и м. юни 2016 г. в Китай[19]. При 53 болни се касае за отворена, а при 38 - за лапароскопска операция. При болните от втората група се установяват редица статистически значими предимства: по-малка дължина на инцизията (р < 0.001), по-малка кръвозагуба (р < 0.01), по-кратко време до появата на първия флатус (р < 0.025). Оперативното време също е по-кратко (р < 0.071). Честотата на конверсията към отворена хирургия е 28.9%. Общата тригодишна преживяемост при двете групи е 68.4% и 64.2%, а тригодишната преживяемост без заболяване - 56.6% и 52.6%. Лапароскопска мултиорганна резекция е извършена при 29 болни с локално авансирал КРР през периода между м. януари 2008 г. и м. декември 2014 г. в Япония[17]. При 14 от тях е използван единичен порт, а при останалите 15 са поставени по няколко порта. Оперативните показатели и следоперативните усложнения не се различават значително между двете групи. Следоперативният болничен престой е статистически достоверно по-кратък при болните в първата група (р = 0.048). Общата тригодишна преживяемост и тригодишната преживяемост без заболяване са 81,8% и 58% при болните във втори и трети стадий на КРР, оперирани с единичен порт, и 80% и 70% - при тези, оперирани с няколко порта. Предоперативно лечение, включващо химиолъчелечение, химиотерапия и лъчелечение, последвано от мултивисцерална резекция, е проведено при 23 болни с локално авансирал КРР в Япония през периода между м. август 2007 г. и м. юли 2016 г. вкл.[13]. Далечни метастази се установяват при двама болни по време на диагностицирането на КРР и при двама болни - след предоперативното лечение. Средното оперативно време е 535.3 ± 185.5 мин. а средата оперативна кръвозагуба

Табл. 1 Разпределение на болните с локално авансирал KРР по стадий и пол

- 1.050 mL. При 14 болни (при 60.87% от случаите) се открива злокачествена инфилтрация в съседните органи. R0-резекция се постига при 17 болни (при 73.91% от случаите). При 9 болни (при 39.13% от случаите) се идентифицират следоперативни, предимно инфекциозни усложнения. Преживяемостта е статистически значимо по-добра при болните, подложени на R0-, отколкото на R1- или R2-резекция (р < 0.01). При проучването на 61 болни с първичен локално авансирал КРР, подложени на мултиорганна резекция през периода от 2009 г. до 2015 г. в СБАЛОЗ „Д-р Марко Марков” ЕООД Варна, се установява честота на следоперативните усложнения от 26.2% (общо 16 болни, 10 с рак на дебелото черво и 6 - с рак на правото черво)[1]. Следоперативната смъртност е 4.9% - двама болни с рак на дебелото и един болен - с рак на правото черво. Потенциална радикална резекция е възможна при 67.2%, а хистологична инфилтрация се установява при 44% от болните с радикална en block-резекция. Честотата на локалния рецидив след радикалната интервенция е 9%, а едногодишната обща преживяемост на болните - 55.7%. НАШИЯТ ОСЕМГОДИШЕН ОПИТ През периода от 1.I.2010 г. до 30.IX.2017 г. в Отделението по хирургия на СБАЛОЗ „д-р Марко Марков“ ЕООД-Варна са хоспитализирани и оперирани общо 1026 болни с КРР. Касае се за 607 мъже и 419 жени на средна възраст от 68 ± 9.1 г. (между 28 и 87 г.). Болните са диагностицирани въз основа на обстойно клинично изследване (анамнеза, физикален статус, хематологични, биохимични изследвания и колоректални туморни маркери), патохистологични и образни изследвания (ректо- и колоноскопия, и КАТ). Локално авансирал KРР е диагностициран и лекуван при общо 96 болни - 41 мъже и 55 жени на средна възраст от 61.5 ± 8.4 г. (между 32 г. и 87 г.). Жените са 55 (на средна възраст от 63.1 ± 7.6 г.) а мъжете - 41 (на средна възраст от 60.3 ± 9.2 г.). Хистологично са доказа[www.medmag.bg ] 85

ОНКОЛОГИЯ

Фиг. 1 Разпределение на болните с локално авансирал KРР по пол и възраст

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

31‐40 г.

41‐50 г.

51‐60 г.

61‐70 г.

мъже

жени

71‐80 г.

81‐90 г.

общо

Фиг. 2 Разпределение на болните мъже според коремните органи, засегнати при КРР

матка

уретер 8

пикочен мехур 2

5

тънко черво простата панкреас вагина уретер жлъчен мехур пикочен мехур стомах яйчник тънко черво 12панкреас1 8 1 4 3 слезка жлъчен мехур стомах

Фиг. 3 Разпределение на болните жени според коремните органи, засегнати при КРР

матка

86 І Medical Magazine | октомври 2018

уретер

пикочен мехур

тънко черво

панкреас

вагина

жлъчен мехур

стомах

яйчник

Тип на резекция

n

предна резекция на ректум или на сигма+хистеректомия и/или аднексектомия

27

предна резекция на ректум или на сигма+парциална резекция на тънкото черво

22

предна резекция+парциална цистектомия

13

лява хемиколектомия+дистална панкреатектомия и спленектомия en bloc

8

лява или дясна хемиколектомия с en bloc-резекция на стомах и с резекция на тънкото черво

6

пълна тазова екзантерация

5

предна резекция+цистектомия

4

лява или дясна хемиколектомия със спленектомия

4

лява или дясна хемиколектомия с en bloc-резекция на слезката

4

лява или дясна хемиколектомия с холецистектомия

3

предна резекция+парциална резекция на тънкото черво с анастомоза

3

лява хемиколектомия

3

дясна хемиколектомия

2

Хемиколектомия + нефректомия en bloc + спленектомия

1

предна резекция на ректум или на сигма + хепатектомия

1

предна резекция или на сигма + резекция на тънкото черво

1

предна резекция на ректум или на сигма + апендектомия

1

предна резекция на ректум или на сигма + цистектомия

1

лява или дясна хемиколектомия с en bloc-резекция на диафрагмата

1

лява хемиколектомия + дистална панкреатектомия и спленектомия en bloc+лява нефректомия

1

лява хемиколектомия + дистална панкреатектомия и спленектомия en bloc+резекция на тънкото черво

1

лява хемиколектомия + дистална панкреатектомия и спленектомия en bloc+гастректомия

1

лява хемиколектомия + дистална панкреатектомия и спленектомия en bloc + дуоденектомия+холецистектомия

1

лява или дясна хемиколектомия с en bloc-резекция на черен дроб

1

предна резекция на ректум или на сигма + парциална резекция на тънкото черво + хепатектомия

1

предна резекция на ректум или на сигма + парциална резекция на тънкото черво + апендектомия

1

Табл. 2 Разпределение на болните според типа на мултиорганната резекция

Фиг. 4 Преживяемост на починалите болни в продължение на две години

8 7 6 5 4 3 2 1 0 <1 1 месец 2 3 4 6 7 9 11 12 13 15 16 17 19 24 месец месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца месеца

[www.medmag.bg ] 87

ОНКОЛОГИЯ

риод. Общият брой на починалите болни при проследяването им през шестгодишния период е 49 - 24 мъже (58.54%) и 25 жени (45.45% от случаите). Преживяемостта на починалите болни в продължение на първите две години е илюстрирана на Фиг. 4. Три и четири години преживяват по двама болни, пет години - трима болни, а шест години - един болен. Едногодишната обща преживяемост на оперираните болни е сравнително висока - 73 болни или 76.05%. Тригодишната и петгодишната обща преживяемост са съответно 55 болни (57.20%) и 51 болни (53.13%). Високите стойности на следоперативната преживяемост след мултиорганните резекции при локално авансирал КРР напълно оправдават използването на агресивния оперативен подход при тези болни.

ни 78 инфилтрации в съседни органи (пикочен мехур, тънко черво, слезка, панкреас, матка и аднекси и др.). Разпределението им по пол и възраст е представено на Фиг. 1. Разпределението на болните мъже според коремните органи, засегнати при КРР, е представено на Фиг. 2, а това на болните жени - на Фиг. 3. Разпределението на болните според

типа на мултиорганната резекция е обобщено на Табл. 2. Следоперативните хирургични усложнения включват: инсуфициценция на анастомозата - трима болни; плеврален излив с пункция - двама болни; супурация на оперативната рана - двама болни и следоперативен паралитичен илеус - един болен. Общо само двама болни са починали през ранния следоперативен пе-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Нашите собствени резултати и данните от достъпната ни литература свидетелстват убедително за това, че мултиорганната резекция при болните с локално авансирал КРР е безопасна и изпълнима процедура. Тя гарантира продължителна преживяемост, съпоставима с тази на стандартната операция, но трябва да се извършва при строго подбрани болни след щателна предоперативна подготовка, въпреки очакваната по-голяма кръвозагуба.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Абди, М. Прогностични фактори при мултиорганните резекции по повод на локално авансирал колоректален рак. Мед преглед.

2016;52(3):36-40.

2. Chen TC, Liang JT. Laparoscopic en bloc resection of T4 colon cancer invading the spleen and pancreatic tail.

Dis Colon Rectum. 2016;59(6):581-582.

3. Dinaux AM, Leijssen LGJ, Bordeianou LG, Kunitake H, Berger DL. Effects of local multivisceral resection for clinically locally advanced rectal cancer on long-term outcomes. J Surg Oncol. 2018;117(6):1323-1329.

4. Fujii, K, Kamiya, S, Usui, T, Matsunaga, H, Kito, Y, Matsuzaki, Y. Surgical outcome of locally advanced colorectal cancer - Analysis of 95 cases. Proceedings of the 41st Congress of the European Society for Surgical Research, 2006, 37-39.

5. Gall FP, Tonak J, Altendorf A. Multivisceral resections in colorectal cancer. Dis Colon Rectum.

1987;30(5):337-341.

6. Kasperk R, Riesener KP, Klink A, Schumpelick V. Multiorgan surgery in rectal cancer - extended therapy or improvement of prognosis? Zentralbl Chir.

1999;124(12):1074-1078 (in German).

7. Kumamoto T, Toda S, Matoba S, Moriyama J, Hanaoka Y, Tomizawa K, et al. Short- and long-term outcomes of laparoscopic multivisceral resection for clinically suspected T4 colon cancer. World J Surg. 2017;41(8):21532159.

8. Levý M, Lipská L, Visokai V, Šimša J. Quality of life after extensive pelvic surgery. Rozhl Chir. Fall 2016;95(9):358-462 (in Czech).

9. Lygidakis NJ, Bhagat AD, Vrachnos P,

88 І Medical Magazine | октомври 2018

Grigorakos L. Multiorgan resection for advanced abdominal malignancies - is it feasible? Hepatogastroenterology.

2007;54(77):1353-1358.

10. Mañas, M. J., E. Espín, M. López-Cano, F. Vallribera, M. Armengol-Carrasco.

Multivisceral resection for locally advanced rectal cancer: prognostic factors influencing outcome. Scand J Surg.

2015;104(3):154-160.

11. Mohan, H. M., M. D. Evans, J. O. Larkin, J. Beynon, D. C. Winter.

Multivisceral resection in colorectal cancer: a systematic review. Ann Surg Oncol. 2013;20(9):2929-2936.

12. Morelli L, Di Franco G, Guadagni S, Palmeri M, Gianardi D, Bianchini M, et al. Full robotic colorectal resections for cancer combined with other major surgical procedures: early experience with the da Vinci Xi. Surg. Innov.

2017;24(4):321-327.

13. Nishikawa T, Ishihara S, Emoto S, Kaneko M, Murono K, Sasaki K, et al.

Multivisceral resections for locally advanced colorectal cancer after preoperative treatment. Mol Clin Oncol. 2018;8(3):493-498.

14. Reiner G, Teleky B, Wunderlich M, Schiessel R. Extended organ resection of colorectal cancer. Langenbecks Arch Chir. 1987;371(4):281-290 (in German).

15. Rosander E, Nordenvall C, Sjövall A, Hjern F, Holm T. Management and outcome after multivisceral resections in patients with locally advanced primary colon cancer. Dis Colon Rectum. 2018;61(4):454-460.

16. Tei M, Otsuka M, Suzuki Y, Akamatsu H. Initial experience of single-port laparoscopic multivisceral resection for locally advanced colon cancer.

Surg Laparosc Endosc Percutan Tech.

2018;28(2):108-112.

17. Tei M, Otsuka M, Suzuki Y, Kishi K, Tanemura M, Akamatsu H. Safety and feasibility of single-port laparoscopic multivisceral resection for locally advanced left colon cancer. Oncol Lett.

2018а;15(6):10091-10097.

18. Visokai V, Lipska L, Bergmann P, Levy M, Trubac M, Martinu V, Svobodova S, Kormunda S. Multiorgan resections for advanced colorectal cancer. Anticancer Res. 2006;26(4B):3183-3186.

19. Zhang X, Wu Q, Gu C, Hu T, Bi L, Wang Z. Comparison of short and long-time outcomes between laparoscopic and conventional open multivisceral resection for primary T4b colorectal cancer. Asian J Surg. 2018 Aug 7. doi: 10.1016/j. asjsur.2018.06.010.

НАМАЛЕТЕ РИСКА ОТ ХИПОГЛИКЕМИИ С TRESIBA® спрямо glargine U1001-4*

Информация от кратката характеристика на продукта.

Tresiba® 100 единици/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (1 ml съдържа 100 единици инсулин деглудек) за лечение на ЗД при възрастни, юноши и деца от 1 година нагоре. Този лекарствен продукт е базален инсулин за подкожно приложение веднъж дневно по всяко време на деня, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Дозира се в зависимост от индивидуалните нужди и може да е необходимо коригиране на дозата при повишена физическа активност, промяна в диетата или при съпътстващо заболяване. В случаите, когато приложението по едно и също време на деня е невъзможно, Tresiba® позволява гъвкавост по отношение на времето на приложение. Винаги трябва да се осигуряват минимум 8 часа между инжекциите. Липсва клиничен опит за гъвкавост по отношение на времето на прилагане на Tresiba® при деца и юноши. Препоръчителната дневна начална доза при ЗД тип 2 е 10 единици. При ЗД тип 1 Tresiba® трябва да се използва веднъж дневно с прандиалния инсулин. Изискват се последващи индивидуални корекции на дозата. Препоръчва се внимателно проследяване на глюкозата по време на преминаването от други инсулинови продукти. Може да се наложи коригирането на дозите и времето за прилагане на успоредните бързодействащи или краткодействащи инсулинови продукти или друго съпътстващо антидиабетно лечение. За пациенти с диабет тип 2, смяната на базалния инсулин с Tresiba® може да стане единица към единица, въз основа на дозата на предишния базален инсулин, последвано от индивидуални корекции на дозата. Трябва да се обмисли намаляване на дозата с 20% въз основа на дозата на предишния базален инсулин, последвано от индивидуални корекции на дозата, когато се преминава към Tresiba® от базален инсулин, прилаган два пъти дневно и когато се преминава към Tresiba® от инсулин гларжин (300 единици/ml). За пациенти с диабет тип 1 трябва да се обмисли намаляване на дозата с 20% въз основа на дозата на предишния базален инсулин или на базалния компонент от схема на продължителна подкожна инсулинова инфузия, последвано от индивидуални корекции на дозата, въз основа на гликемичния отговор. При добавяне към GLP-1 рецепторни агонисти, препоръчителната начална дневна доза е 10 единици. При добавяне на GLP-1 рецепторни агонисти към Tresiba®, се препоръчва намаляване на дозата на Tresiba® с 20% за минимизиране на риска от хипогликемия. Tresiba® може да се използва при пациенти в старческа възраст и при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане. Необходимо е да се интензифицира проследяването на глюкозата и дозата на инсулина трябва да се коригира индивидуално. Педиатрична популация Липсва клиничен опит във връзка с употреба на този лекарствен продукт при деца под 1 годишна възраст. При смяна на базален инсулин с Tresiba®, намаляването на дозата на базалния и болусния инсулин трябва да се преценява индивидуално, за да се намали риска от хипогликемия. Начин на приложение Tresiba® не трябва да се прилага интравенозно, интрамускулно и в инсулинови инфузионни помпи. Tresiba® не трябва да се изтегля от патрона на предварително напълнената писалка в спринцовка. Прилага се подкожно в бедрото, мишницата или коремната стена. Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да използват нова игла. Повторната употреба на иглите за инсулинови писалки повишава риска от запушване на иглата, което може да доведе до субдозиране или предозиране. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Пропускане на хранене или непланирана усилена физическа активност могат да доведат до хипогликемия. Пациенти, чийто гликемичен контрол е съществено подобрен, могат да почувстват промяна в своите обичайни предупредителни симптоми на хипогликемия. Обичайните предупредителни симптоми могат да изчезнат при пациенти с дългогодишен

диабет. Съпътстващо заболяване, особено инфекции и фебрилни състояния, обикновено повишават инсулиновите нужди. Съпътстващи заболявания на бъбреците, черния дроб или заболявания, засягащи надбъбречните жлези, хипофизната или щитовидната жлеза, могат да наложат промени на инсулиновата доза. Удълженият ефект на Tresiba® може да забави възстановяването от хипогликемията. Неподходящата доза и/или преустановяване на лечението при пациенти, нуждаещи се от инсулин, могат да доведат до хипергликемия и потенциално до диабетна кетоацидоза. Обикновено първите симптоми на хипергликемия се появяват постепенно за няколко часа или дни. Те включват жажда, често уриниране, гадене, повръщане, сънливост, зачервена суха кожа, сухота в устата, загуба на апетит, както и дъх с мирис на ацетон. При ЗД тип 1, нелекуваните хипергликемични епизоди евентуално водят до диабетна кетоацидоза, която е потенциално животозастрашаващо състояние. Преминаването на пациенти към друг тип, марка или производител на инсулин трябва да става под лекарски контрол и може да доведе до необходимост от промяна на дозата. Комбинация с пиоглитазон Докладвани са случаи на сърдечна недостатъчност при употреба на пиоглитазон в комбинация с инсулин, особено при пациенти с рискови фактори за развитие на сърдечна недостатъчност. Това трябва да се има предвид, ако се обмисля лечение с комбинация от пиоглитазон и Tresiba®. При използване на тази комбинация, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, повишаване на теглото и оток. Лечението с пиоглитазон трябва да се прекрати, ако настъпи някакво влошаване на сърдечните симптоми. Нарушение на очите Интензифицирането на инсулиновата терапия с рязко подобрение в гликемичния контрол може да се свърже с временно влошаване на диабетната ретинопатия, докато дългосрочно подобреният гликемичен контрол намалява риска от прогресиране на диабетната ретинопатия. Избягване на лекарствени грешки Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на инсулина преди всяка инжекция, за да се избегне случайно объркване с други инсулинови продукти. Пациентите трябва визуално да проверяват набраните единици върху дозовия брояч на писалката. Пациенти, които са слепи или имат увредено зрение, трябва да бъдат инструктирани винаги да получават помощ/съдействие от друг човек, който има добро зрение и е обучен да използва устройството за инсулин. За да се избегнат грешки при дозирането и потенциално предозиране, пациентите и медицинските специалисти никога не трябва да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона в предварително напълнената писалка. Инсулинови антитела Прилагането на инсулин може да предизвика образуване на инсулинови антитела. В редки случаи наличието на антитела може да наложи промяна на дозата инсулин, за да се коригира склонността към хипер- или хипогликемия. Натрий Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. той практически не съдържа натрий.Взаимодействия: Следните вещества могат да намалят инсулиновите нужди: перорални антидиабетни лекарствени продукти, GLP-1 рецепторни агонисти, MAO-инхибитори, бета-блокери, АСЕ-инхибитори, салицилати, анаболни стероиди и сулфонамиди. Следните вещества могат да увеличат инсулиновите нужди: перорални контрацептиви, тиазиди, глюкокортикоиди, тиреоидни хормони, симпатикомиметици, растежен хормон и даназол. Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия. Октреотид/ ланреотид могат да повишат или да понижат инсулиновите нужди. Алкохолът може да усили или намали хипогликемичното действие на инсулина. Фертилитет, бременности кърмене: Няма клиничен опит във връзка с употреба на Tresiba® при бременни жени и по време на кърмене. Шофиране и работа с машини: В резултат на хипогликемия,

способността на пациента да се концентрира и реагира може да се влоши. Нежелани лекарствени реакции: Много чести – хипогликемия. Тежката хипогликемия може да доведе до загуба на съзнание и/или гърчове и може да причини преходно или трайно нарушение на мозъчната функция или дори смърт. Симптомите на хипогликемия обикновено възникват внезапно и могат да включват студена пот, хладна бледа кожа, отпадналост, нервност или тремор, безпокойство, необичайна уморяемост или слабост, обърканост, трудно концентриране, сънливост, прекомерен глад, промени в зрението, главоболие, гадене и сърцебиене; Чести - реакции на мястото на инжектиране (включващи хематом, болка, кървене, еритема, възли, подуване, промяна на цвета, сърбеж, топлина и бучки на мястото на инжектиране). Тези реакции обикновено са леки и преходни. Нечести – липодистрофия (непрекъснатото редуване на местата на инжектиране в дадена област на инжектиране може да помогне за намаляване на риска от развитие на тези реакции); периферен оток; Редки – свръхчуствителност (която се проявява с подуване на езика и устните, диария, гадене, умора и сърбеж), уртикария. Алергични реакции от “бърз тип” към самия инсулин или помощните вещества може да са потенциално животозастрашаващи. Педиатрична популация. Безопасността и ефикасността са демонстрирани в дългосрочно изпитване при деца на възраст от 1 до под 18 години. Честотата, типа и сериозността на нежеланите реакции при педиатричната популация не се различават от опита при общата диабетна популация. Други популации Честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции, наблюдавани в старческа възраст и при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане, не показват някакви различия спрямо по-големия опит в общата популация. Съобщаване на подозирани нежелани реакции: Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. “Дамян Груев” № 8, 1303 София, тeл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Предозиране: При инсулина не може точно да се дефинира предозиране. Въпреки това може да се развие хипогликемия в последователни стадии, ако на пациента се приложи много повече инсулин от необходимото. Несъвместимости: Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с никакви други лекарствени продукти. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа: Tresiba® не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция. ПРУ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания. РУ: EU/1/12/807/004. Дата на актуализиране на текста: 02/2018. По лекарско предписание. Референции: 1. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. for the DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2017; 377:723–732. 2. Wysham C, Bhargava A, Chaykin L, et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes: The SWITCH 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318(1):45–56. 3. Lane W, Bailey TS, Gerety G, et al. Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes: The SWITCH 1 Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318(1):33–44. 4. КХП на Tresiba®. * Потвърдени хипогликемии, нощни и тежки хипогликемии, при пациенти над 18 год.

D - 10/2018; ИАЛ №: 16208/18.04.2018 За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72