Obecná farmakologie
3
minace číselně rovna hodnotě clearance. Pokud je koncentrace vyšší (event. nižší) je rychlost eliminace přímo úměrně vyšší (event. nižší). Pro snazší pochopení clearance je vhodnější fyziologická interpretace této charakteristiky rychlosti eliminace. Po úpravě rovnice [3.8] dostaneme: [3.10] Na levé straně rovnic [3.9] a [3.10] je množství léčiva odstraněné za časovou jednotku z krevní plazmy v eliminačních orgánech a na pravé straně objem plazmy za časovou jednotku a koncentrace léčiva v plazmě. Nabízí se fyziologická interpretace clearance: Clearance ukazuje, z jakého objemu plazmy je léčivo odstraněno (= jaký objem je úplně očištěn) za jednotku času všemi eliminačními pochody. Je důležité zmínit, že vlivem neustálého obnovování distribuční rovnováhy mezi léčivem v plazmě a tkáních je prostřednictvím krevní plazmy očišťován od léčiva celý distribuční objem léčiva. Sníží-li se koncentrace v plazmě, nastane redistribuce léčiva z tkání, aby se vyrovnaly koncentrace volného léčiva v plazmě a intersticiální tekutině. Clearance tedy můžeme chápat a interpretovat nejen jako očištěný objem plazmy, ale také jako očištěnou část z distribučního objemu léčiva. Druhá poznámka se týká vztahu mezi koncentracemi léčiva v plazmě, krevním séru a v plné krvi. Ve farmakokinetice se nejčastěji používá, např. při výpočtech clearance, koncentrace v plazmě, která je velmi podobná koncentraci v séru. Pro léčiva s mnohem vyšší koncentrací v erytrocytech než v plazmě (séru) je nutné upřednostnit koncentraci v krvi (např. některá antimalarika a imunosupresiva). Představa o úplném očišťování plazmy od léčiva, odpovídající fyziologické interpretaci clearance, je názorně vysvětlena na obrázku 3.14a. Přemýšlivý čtenář po studiu kapitol o metabolizmu a exkreci léčiv správně namítne, že eliminační orgány přece neodstraní léčivo z protékající krve úplně. Pokud by tomu tak bylo, clearance by se rovnala rychlosti jejich krevního zásobení a byla by u všech léčiv stejná. Uvedená situace představuje pouze limitní případ, charakterizující eliminaci jen některých léčiv. U většiny léčiv je extrakce léčiva z protékající krve v orgánech zajišťujících eliminaci pouze částečná a extrahované množství a tedy i rozdíl mezi koncentrací léčiva ve vtékající a vytékající krvi se u různých léčiv liší (obr. 3.14b). Clearance léčiva je v důsledku odpovídajícím způsobem nižší než rychlost průtoku krve orgánem.
Clearance má aditivní charakter – je dána součtem hodnot clearance v jednotlivých eliminačních orgánech. Pro zdůraznění této skutečnosti se také používá rozšířený název celková clearance (viz obr. 3.14b). Ogánová clearance je ovlivněna rychlostí krevního zásobení eliminačního orgánu (tzv. perfuze krví) a jeho schopností odstranit (extrahovat) léčivo z krve. Tuto schopnost udává extrakční poměr (E), což je poměr mezi úbytkem koncentrace a koncentrací v krvi vtékající do orgánu: [3.11] Extrakce léčiva z krve protékající orgánem závisí na vazbě léčiva v plazmě, rychlosti transportu a metabolické aktivitě orgánu. Pokud průnik léčiva do orgánu, metabolizmus a exkrece probíhají rychle, blíží se E jedné (100 %). Orgánová clearance je omezena pouze rychlostí přísunu léčiva a odpovídá průtoku krve orgánem. U jiných léčiv jsou pro orgánovou clearanci limitující naopak procesy odstraňující léčivo z krve, které jsou pomalé. Hodnota E je nízká a blíží se nule. Jejich orgánová clearance se mění především vlivem změny rychlosti metabolizmu (indukce/inhibice) a vazby léčiva v plazmě (větší volná frakce ≈ větší CL). Pro eliminaci léčiva ze systémového krevního oběhu je rozhodující hepatální (jaterní) clearance (symbol CLh) a renální (ledvinná) clearance (symbol CLr). Clearance celkovou a renální je možné poměrně snadno zjistit vyšetřováním koncentrace léčiva v plazmě a jeho množství vyloučeného do moči. Rozdíl mezi hodnotami celkové a renální clearance (CL–CLr) se označuje jako nerenální clearance. Její rozhodující část tvoří obvykle jaterní clearance. Fyziologický pohled na celkovou clearanci a její dvě základní složky je důležitý pro posouzení vlivu onemocnění jater a ledvin jako hlavních eliminačních orgánů na rychlost eliminace a případnou úpravu dávkování. Hodnotu clearance ovlivňují vlastnostmi molekuly léčiva i organizmus. Z faktorů na straně organizmu se uplatňují: •• věk •• genetický polymorfizmus enzymů a transportérů •• onemocnění jater a ledvin •• snížené zásobení eliminačních orgánů krví (kardiovaskulární choroby, šokové stavy aj.) •• lékové interakce na úrovni metabolizmu i exkrece
76 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS254534