Výskyt jednotlivých forem renální osteopatie se v literatuře různí. Udává se, že hyperparatyreóza se vyskytuje s četností 30–70 %. U adynamické kostní nemoci se výskyt uvádí podle různých studií v širokém rozpětí 5–61 %. Adynamická kost je častějším nálezem u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu oproti pacientům na hemodialýze. Čistá osteomalacie se vyskytuje ve zhruba 5 % a smíšená forma v přibližně 10 % případů. Zcela raritní je v dnešní době výskyt osteopatie z akumulace hliníku. Výskyt osteoporózy není zmapován. Patofyziologie kostních změn u CSL je komplexní poruchou na zcela jiném podkladě, než jsou změny u klasické postmenopauzální osteoporózy. Omezená a problematická je též diagnostika porotického skeletu.
13.5 Etiologie a patogeneze Pro kostní homeostázu je nezbytně nutná zachovaná rovnováha ve fosfokalciovém (P-Ca) metabolismu, daná souhrou regulačních faktorů (hormonů, cytokinů). Významnou úlohu zde sehrávají příštítná tělíska, produkující hlavní regulátor P-Ca metabolismu – parathormon (PTH). Normokalcemie má velice úzké fyziologické rozmezí. Vychýlení o pouhá 2 % nastartuje procesy, které rychle vrací kalcemii do fyziologického rozmezí. V případě hypokalcemie zvýší PTH zpětnou resorpci kalcia v ledvinách, zvýší aktivitu 1-α-hydroxylázy, což vede k vyšší konverzi vitaminu D na kalcitriol a zvýší kostní resorpci. V případě CSL mechanismy závislé na ledvinách nefungují. 1. Příštítná tělíska a PTH při CSL – činnost příštítných tělísek (PT) je regulována řadou faktorů, odpovědí na tyto podněty jsou sekrece PTH, tvorba PTH a v poslední řadě hyperplazie tkáně PT. Sekrece – rychlá odpověď na pokles kalcemie, nastává během několika minut a trvá až hodiny. Efekt je zprostředkován receptory na povrchu PT – CaR (calcium-sensing receptor). Tvorba – transkripce genu pro PTH, regulována kalcitriolem prostřednictvím jaderného receptoru pro vitamin D – VDR. Stimulem pro transkripci genu je nedostatek aktivního vitaminu D. Odpověď nastává později a déle přetrvává. Hyperplazie – patologický děj rozvíjející se až po určité době trvání proliferačních stimulů, ovlivňujících zejména CaR. Porucha rovnováhy mezi proliferací – 98 –
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS247767
a apoptózou. Mění se množství buněk a jejich vlastnosti. Dochází k výraznému snížení exprese VDR a CaR. Produkce PTH se stává do určité míry autonomní. Hyperplazie difuzní postupně přechází v nodulární s malou terapeutickou odezvou. 2. Receptory příštítných tělísek. Receptor pro kalcium (CaR) – patří do skupiny membránových G-proteinových receptorů. Hlavním regulátorem je extracelulární koncentrace kalcia, není však pro kalcium specifický (vliv magnezia a dalších dvoj- a trojmocných kationtů). Po jeho aktivaci nastává kaskáda změn, které vedou k potlačení sekrece PTH. Při selhání ledvin je funkce CaR komplexně porušena, snižuje se počet receptorů i jejich vnímavost na podněty. K potlačení sekrece PTH je třeba vyšší koncentrace kalcia, což je nevýhodné vzhledem k riziku kalcifikací. Tuto nerovnováhu upravují léčiva ze skupiny kalcimimetik. Receptor pro vitamin D (VDR) – patří mezi jaderné steroidní receptory a je lokalizován v jádrech celé řady tkání a orgánů (ve více než 30 typech buněk – viz tabulku 13.3). Působí jako transkripční faktor aktivovaný ligandem (kalcitriolem). Při CSL se vlastnosti VDR mění, snižuje se exprese (pokles míst, kde může vitamin D působit), snižuje se kvalita a pevnost vazby následných dějů v jádře buňky. Je porušena biologická odpověď na vitamin D. Primární systémovou funkcí vitaminu D je stimulace resorpce kalcia ve střevě a regulace tvorby PTH v příštítných tělískách. Jeho biologická aktivita je však daleko širší, obecně lze říci, že má antiproliferativní a prodiferenciační potenciál. Tabulka 13.3: Výskyt receptorů pro vitamin D v organismu Gastrointestinální trakt
Imunitní systém
Cévní stěna
Respirační systém
Játra
Kostní tkáň
Ledviny
Svalovina
Endokrinní tkáně
Kůže
Exokrinní tkáně
CNS
Reprodukční orgány
Pojivová tkáň
3. Hyperfunkce příštítných tělísek při CSL – charakteristickým jevem při CSL je rezistence skeletu na PTH. Stupeň kostních změn je relativně nižší, než by odpovídalo hladinám PTH. Takzvaný „set point“ je koncentrace kalcia potřebná k potlačení sekrece PTH o 50 %. Při CSL je k potlačení PTH potřeba vyšší koncentrace kalcia (posun křivky doprava). Předpokládané příčiny – 99 –
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS247767
rezistence skeletu na PTH ukazuje tabulka 13.4. Zvýšená činnost příštítných tělísek při CSL je dána třemi faktory – hyperfosfatemií, deficitem kalcitriolu a hypokalcemií. Tabulka 13.4: Možné příčiny rezistence skeletu na PTH při CSL Kumulace fosforu Deficit kalcitriolu Porucha receptoru pro PTH na kostních buňkách („down“ regulace či funkční porucha) Efekt fragmentů PTH cirkulujících v krvi Uremické toxiny a metabolická acidóza
4. Posloupnost patogenetických vztahů – porucha fosfokalciového metabolismu nastává již v časných fázích CSL (CKD 2-4) a s progresí CSL intenzita narůstá. Aktivita příštítných tělísek se zvyšuje vlivem omezeného vylučování fosfátů (pokles glomerulární filtrace) a vlivem deficitu kalcitriolu. Kalcitriol je inhibován také FGF23 (fosfatonin), který zvyšuje fosfaturii. Fosfaturický efekt má i PTH. Na rozdíl od FGF23 ale PTH stimuluje 1-α-hydroxylázu v ledvinách k vyšší produkci kalcitriolu. Jak bylo zmíněno již v úvodu kapitoly, počáteční stadia renální osteopatie (dysbalance ve fosfokalciovém metabolismu) jsou asymptomatická, bez výraznější laboratorní patologie. Elevace regulačních faktorů je schopna udržet normofosfatemii a normokalcemii. S progresí CSL již není snížená funkce ledvin schopna adekvátně odpovídat na regulační podněty a rozvíjí se minerálová a regulační dysbalance patrná nyní i v laboratorním nálezu. Rizikové faktory Rizikové faktory rozvoje změn typických pro sekundární hyperparatyreózu jsou – zvýšená fosfatemie, pokles kalcitriolu v krvi, hypokalcemie či negativní kalciová bilance v organismu z různých příčin (např. vliv dialyzační léčby – nízká koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku), acidóza a jiné, blíže neurčené faktory. Riziková je samozřejmě i délka trvání onemocnění ledvin, výše uvedená rizika se většinou projevují akcentací HPT po delším působení. Rizikové faktory pro rozvoj adynamické kostní choroby jsou – hypoparatyreóza (stav po totální paratyreoidektomii), přílišná medikamentózní suprese PT (overtreatment), diabetes mellitus, vyšší věk, peritoneální dialýza, metabolické faktory, snížená hladina sexagenů a tyreoidálních hormonů a (dlouhodobý) – 100 –
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS247767