Farmakogenetika
Zvýšená pozornost se věnovala problematice inhibitorů protonové pumpy (Hagymási a spol., 2011). Jsou to proléčiva vyžadující přeměnu v kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk na aktivní látku, která má schopnost blokovat žaludeční sekreci parietální buňkou. Neaktivní metabolity vznikají po biotransformaci, na které se v různé míře podílejí izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Primární význam má CYP2C19, který výrazně ovlivňuje farmakokinetiku a její účinek. Mezi inhibitory protonové pumpy jsou značné rozdíly v biotransformaci i při účasti stejného izoenzymu cytochromu P450. Omeprazol a esomeprazol vykazují inhibiční aktivitu vůči tomuto izoenzymu, což způsobuje kumulaci jak vlastní látky, tak metabolitu po několikadenním podávání. Tyto změny se projevují 4–15krát zvýšenou AUC omeprazolu a lansoprazolu u PM ve srovnání s homozygoty RM. U nemocných s funkčním deficitem CYP2C19 je při běžném dávkování výrazněji potlačena acidita. Snížené hodnoty AUC omeprazolu se při opakovaném dávkování u RM postupně zvyšují na dvojnásobek, protože se uplatňuje vlastní inhibice CYP2C19. Inhibice se nemůže projevit u PM, pro nepřítomnost funkčního enzymu. Tento jev se neuplatňuje u lansoprazolu ani u pantoprazolu. Zvýšení AUC rabeprazolu je u PM méně výrazné. Důležité jsou terapeutické aspekty působení uvedených vlivů. Inhibitory protonové pumpy mají obecně dobrou toleranci, proto se geneticky podmíněné zvýšené koncentrace neprojevují zvýšenou toxicitou. Při hodnocení eradikačních 99
individualizace farmakoterapie.indd 99
07/03/2016 14:10:04
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS216509
František Perlík, Ondřej Slanař / INDIVIDUALIZACE FARMAKOTERAPIE
režimů byl sledován také terapeutický efekt. Výsledky klinického hodnocení dokumentují nižší rychlost eradikace u RM homozygotů ve srovnání s IM nebo PM. Genetický polymorfismus CYP2C19, ovlivňující metabolismus inhibitorů protonové pumpy, může obdobnými mechanismy ovlivnit také riziko lékových interakcí a komplikovat posuzování jejich klinické závažnosti. Pozornost se např. soustředila na snížení účinnosti protidestičkového léčiva klopidogrelu u pacientů užívajících inhibitory protonové pumpy. Studie naznačují, že nejvyšší inhibiční riziko je pro omeprazol a esomeprazol. CYP2C19 se významně podílí na konverzi proléčiva klopidogrelu na aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček prostřednictvím ireverzibilní vazby na P2Y12 receptory. Alela vedoucí ke ztrátě funkce, označovaná jako CYP2C19*2, vede ke snížené produkci aktivního metabolitu klopidogrelu a je asociována se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod u nemocných po perkutánní koronární intervenci. Alela CYP2C19*17 predikuje vyšší aktivitu enzymu i tvorbu aktivního metabolitu ve srovnání s nosiči alely CYP2C19*1 (RM). Řada studií naznačuje, že antitrombotický účinek klopidogrelu je snížen u PM až o 50 % ve srovnání s RM. Farmakogenetické monitorování vedoucí ke zvýšení účinnosti léčby klopidogrelem se stalo součástí nových terapeutických doporučení (Price a spol., 2011; Scott a spol., 2013). V současnosti se upozornění klinického významu biomarkeru CYP2C19 týká řady léčiv, u nichž je již součástí informací o používání léčiva (tab. 11). 100
individualizace farmakoterapie.indd 100
07/03/2016 14:10:04
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS216509
Farmakogenetika
4.1.4 CYP2A6 Ve srovnání s CYP2D6 a CYP3A4 se CYP2A6 relativně málo často a nevýznamně podílí na metabolismu běžných léčiv. Mezi jeho substráty se řadí např. kumarinové deriváty, valproová kyselina a disulfiram. Jeho variantní alely mají odlišné alelické frekvence mezi populacemi a provází je nulová enzymová aktivita. U evropské populace se PM vyskytují méně než u jednoho procenta jedinců. Naopak delece genu CYP2A6 je běžná u populace asijské a zodpovídá za rozdíly ve výskytu PM. CYP2A6 má významnou úlohu v metabolismu nikotinu a jeho metabolitu kotininu. Proto je mu věnována pozornost v souvislosti s kouřením tabáku. Studie u kuřáků ukazují, že výskyt variantních alel způsobuje rozdíly v metabolismu nikotinu. Například, opakovaně bylo potvrzeno, že kuřáci s výskytem variantních alel kouří méně cigaret a snadněji přestávají kouřit. Tato pozorování pravděpodobně vysvětluje skutečnost, že zvýšené koncentrace nikotinu u PM CYP2A6 zvyšují toleranci k nikotinu i výskyt nežádoucích účinků.
4.1.5 CYP2B6 CYP2B6 představuje téměř 10% podíl ze všech enzymů cytochromu P450, který se podílí na metabolismu téměř 8 % používaných léčiv. Účastní se např. na biotransformaci bupropionu, cyklofosfamidu, efavirenzu a metadonu. Hraje úlohu také v přeměně prokarcinogenu, 101
individualizace farmakoterapie.indd 101
07/03/2016 14:10:04
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS216509