98
/
Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie
Tab. 2.5 Rùstové faktory v nervovém systému neurotrofiny
nervový rùstový faktor (NGF) mozkový neurotrofní faktor (BDNF) neurotrofin 3 neurotrofin 4/5
neurokiny
ciliární neurotrofní faktor leukemický inhibièní faktor interleukin (IL-6) kardiotrofin 1
fibroblastové rùstové faktory (FGF)
FGF-1 (kyselý FGF) FGF-2 (zásaditý FGF)
superrodina transformujících rùstových faktorù b transformující rùstové faktory b kostní morfogenetické faktory gliový – odvozený neurotrofní faktor neurturin superrodina epidermálních rùstových faktorù
epidermální rùstový faktor transformující rùstový faktor a neureguliny
jiné rùstové faktory
destièkový rùstový faktor inzulinu podobný rùstový faktor I
Podle: Landreth, G. E.: Growth Factors. In: Siegel, G. J. (Ed.): Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th Ed. Philadelphia, New York, Lippincott-Raven 1999, 383–398.
POUŽITÁ A DOPORUÈENÁ LITERATURA Ganong, W. F.: Pøehled lékaøské fyziologie. Praha, H&H 1995. Garthwaite, J.: TiNS 1995, 18, 51–52. Garthwaite, J., Boulton, C. L.: Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 683–706. Griffith, O. W., Stuehr, D. J.: Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 707–736. Levitan, I. B., Kaczmarek, L. K.: The Neuron. Cell and Molecular Biology. 3rd Ed. Oxford, Oxford Univ. Press 2002. Petrovický, P.: Systematická, topografická a klinická anatomie IX. Centrální nervový systém. Praha, Karolinum 1995. Siegel, G. J. (Ed.): Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th Ed. Philadelphia, New York, Lippincott-Raven 1999. Voet, D., Voetová, J. G.: Biochemie. Praha, Victoria Publishing, a.s. 1995.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181502
/
99
3. RECEPTORY PRO NEUROTRANSMITERY Zdenìk Fišar
3.1 EFEKTOROVÉ SYSTÉMY Mechanismy, jimiž neurotransmitery a rùstové faktory pùsobí na membránové receptory a zajišťují pøenos informace dovnitø buòky, jsou již dlouho intenzivnì studovány. Aktivace synaptických receptorù vede buï k otevøení, k uzavøení urèitých iontových kanálù, nebo k jiným specifickým zmìnám vlastností neuronù modulujícím jejich pøenosové vlastnosti. Podle efektorových mechanismù, s nimiž jsou receptory primárnì spojeny, je lze rozdìlit do ètyø skupin: n n n n
ligandem øízené iontové kanály; receptory spøažené s G proteiny (GPCR); receptory s vnitøní guanylátcyklázovou aktivitou; receptory s vnitøní tyrozinkinázovou aktivitou.
Iontové kanály øízené receptory pøitom mohou být: souèástí receptoru, napø. GABAA, nikotinového acetylcholinového, glutamátových ionotropních, serotoninového 3 (5-HT3), glycinového receptoru; n regulovány pøímo aktivovanými bg a a podjednotkami G proteinù, napø. opioidní, a2-adrenergní, dopaminové D2, serotoninové 5-HT1A, GABAB receptory; n regulovány prostøednictvím systémù druhých poslù aktivovaných G proteiny (tato regulace mùže být pøímá nebo pøes fosforylaci proteinù), napø. b-adrenergní receptory. n
Z hlediska biologické psychiatrie nás zajímá pøedevším skupina receptorù spøažených s G proteiny a systémy druhých poslù, neboť do této skupiny patøí neurotransmiterové receptory obvykle ovlivòované psychofarmaky a pravdìpodobnì zahrnuté v patofyziologii øady duševních poruch. Odezva na aktivaci tìchto receptorù je výraznì pomalejší než u receptorù s interním iontovým kanálem, neboť dochází k postupné aktivaci celé kaskády nitrobunìèných procesù.
Receptory s interními iontovými kanály
Nejrychlejší je odezva na aktivaci receptoru, jehož souèástí je interní iontový kanál, která spoèívá v otevøení iontového kanálu a toku pøíslušných iontù, což vede k depolarizaci nebo hyperpolarizaci membrány. Jedná se o makromolekuly složené z více podjednotek, které obvykle obsahují více vazebných míst pro pøíslušný neurotransmiter a rùzné modulátory èi inhibitory. V CNS jsou to pøedevším receptory acetylcholinové nikotinové, glutamátové ionotropní a GABAA. K nejrozšíøenìjším patøí
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181502
100
/
Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie
inhibièní GABAA receptor, který se nachází na více než 30 % synapsí a jehož aktivací se otevírá interní iontový kanál pro Cl- a dochází k hyperpolarizaci membrány. GABAA receptor obsahuje také modulaèní benzodiazepinové vazebné místo, jehož obsazení umožòuje zvýšenou aktivaci receptoru neurotransmiterem. Rovnìž barbituráty a etanol zvyšují vodivost chloridového kanálu v GABAA receptoru. Antagonistou je napø. bikukulin. Receptor je tvoøen pìti podjednotkami, z nichž každá má ètyøi transmembránové domény.
Obr. 3.1 GABAA receptor
Receptory pøímo propojené s iontovými kanály pøes G proteiny
Podjednotky G proteinu uvolnìné po jeho interakci s aktivovaným receptorem mohou pøímo otevírat nebo uzavírat urèité iontové kanály. Jedná se pøedevším o nìkteré receptory spojené s podtypy Go nebo Gi proteinù (citlivé na pertusis toxin). Ukázalo se, že v tomto procesu má významnìjší úlohu bg komplex než podjednotka a. Dochází tak napø. k aktivaci nìkterých K+-kanálù (tøídy GIRK) nebo k inhibici urèitých napìťovì øízených Ca2+-kanálù.
Systémy druhých poslù
Zatímco receptory, které mají vnitøní iontový kanál nebo jsou s nimi propojeny pøímo pøes aktivované G proteiny, se podílejí pøedevším na neurotransmisi umožnìné rychlými zmìnami membránového potenciálu, receptory spojené se systémy druhých poslù zajišťují pomalejší odezvu, která mùže mít neurotransmisní i neuromodulaèní charakter. Molekuly pøímo aktivující tyto typy receptorù jsou oznaèovány jako první poslové. Transdukèní prvek (obvykle G protein) pøenáší informaci o obsazení receptoru na membránový efektorový systém tvoøený enzymy, které katalyzují tvorbu látek, oznaèovaných jako druzí poslové a schopných pøenést signál dále na nitrobunìèné enzymy – proteinkinázy. Proteinkinázy fosforylují (a proteinázy defosforylují) membránové, cytoplazmatické i jaderné proteiny. Fosforylované proteiny mìní své vlastnosti, což vede k výslednému fyziologickému efektu. Fosforylace a defosforylace receptorù, iontových kanálù, G proteinù, efektorových enzymù, proteinkináz a dalších složek pøenosového systému, vèetnì jaderných proteinù, vede k výslednému
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS181502