10Alendronat_risedronat_a_kalcitonin.qxd
98
19.4.2005
2:15
StrÆnka 98
Kostní nádorová choroba
Mùžeme tedy konstatovat, že pro léèbu pacientù s kostními metastázami není definována úèinná dávka, a proto se alendronat nepoužívá pro dlouhodobou léèbu pacientù s myelomem anebo s kostními metastázami. Vzhledem k tomu, že klodronat se osvìdèil pøi léèbì osteoporózy v podstatnì nižších dávkách (400–800 mg) než jsou dávky doporuèované pro maligní osteolýzu (1600–2400 mg), je nutno pøedpokládat, že alendronat by u maligní osteolýzy mìl dostaèující úèinek až pøi nìkolikanásobnì zvýšených perorálních dávkách, což by pacienti již perorálnì netolerovali. Domníváme se, že to je pøíèina, proè perorální alendronat nebyl testován pro dlouhodobou léèbu pacientù s maligní osteolýzou, o pøíèinì netestování nitrožilní aplikace lze jen spekulovat.
10.2 Risedronat Registrovaný preparát a indikace Actonel (Aventis), tablety po 5 nebo 35 mg Indikace Postmenopauzální osteoporóza
10.2.1 Dávkování 5 mg dennì nebo 35 mg lx týdnì Pøi podávání je nutno dodržovat stejný režim jako pøi podávání alendronatu. Doporuèení pro pøípad renální insuficience: Pro pøípady lehké a støední není doporuèena žádná redukce, pouze u pacientù s tìžkou renální insuficiencí, definováno poklesem kreatininové clearance pod 30 ml/minutu se nedoporuèuje podávat tento lék.
10.2.2 Risedronat se nepodává pacientům s maligním onemocněním Firma omezuje použití risedronatu pouze pro postmenopauzální osteoporózu. V databázi MEDLINE jsem hledali prùnik hesel risedronate and malignant disease nebo risendronate and cancer. Nalezli jsme pouze jednu práci popisující výsledky podávání risedronatu ženám po operaci karcinomu prsu s chemoterapií navozenou pøedèasnou menopauzou. V tomto pøípadì jde však opìt o osteoporózu z nedostatku hormonù, nikoliv o maligní osteolýzu. Podobnì jako u alendronatu musíme uzavøít i u risedronatu, že jeho indikace je firemním doporuèením omezena na postmenopauzální osteoporózu a že ne-
byla publikována žádná klinická studie podporující podání risendronatu osobám s maligní osteolýzou.
10.3 Kalcitonin Registrované preparáty Miacalcic (Novartis), Osteodon (Zentiva), Ucecal (UCB), Tonocalcic (Medicom) Kalcitonin jako peptidový hormon má daleko k bisfosfonátùm svojí chemickou strukturou, zato velmi blízko svým pùsobením a svými indikacemi. A tak si myslíme, že aè do kapitoly bisfosfonáty nezapadá, je vhodné jej pøipomenout pøi probírání lékù, inhibujících osteolýzu. Kalcitonin je hormon (peptid) tvoøený ve štítné žláze, který se podílí na homeostáze kalcia. Inhibuje aktivitu osteoklastù (podobnì jako bisfosfonáty) a snižuje tak kalcemii. Kalcitonin byl však nalezen i v mozku, kde plní funkci neurotransmiteru. Principiálnì má tedy kalcitonin i bisfosfonáty stejnou cílovou buòku léèebného pùsobení – osteoklast. Stejný je i výsledek vlivu kalcitoninu a bisfosfonátù na osteoklast – inhibice osteolýzy provádìné osteoklasty. Mimoto má kalcitonin ještì centrální analgetický úèinek. To je dùvodem, proè nìkteøí pacienti, léèení bisfosfonáty, kteøí mají silné osteolytické bolesti, udávají jejich zmenšení až vymizení po pøidání nìkterého z preparátù kalcitoninu k zavedené léèbì. Kalcitonin je proteohormon, a proto je hydrolyticky rozkládán a metabolizován. Jeho inhibièní úèinek na osteoklast je krátkodobý, takže je nutné denní podávání ve formì subkutánních injekcí èi nazálního spreje. Pøi hyperkalcemii je dokonce nutné podávat kalcitonin v šestihodinových intervalech. Pravidelná denní aplikace kalcitoninu zmíròuje bolesti kostí. Analgetický efekt je zpùsoben zabrzdìním osteolýzy, uvažuje se však i o jeho centrálním analgetickém pùsobení. Doporuèená denní dávka kalcitoninu pro maligní osteolýzu je 100 jednotek kalcitoninu s.c. nebo minimálnì 200 jednotek nazálnì. Za nejúèinnìjší z hlediska inhibice osteolýzy je považován lososí kalcitonin (Miacalcic), který ovlivòuje osteoklasty intenzivnìji než lidský rekombinantní kalcitonin. Pøi léèbì hyperkalcemie se podává nitrožilnì v dávce 100 jednotek v krátkých, šestihodinových intervalech až do poklesu kalcemie. U ménì intenzivní osteolýzy, jakou je postmenopauzální osteoporóza se doporuèuje 200 IU intranazálnì. Nežádoucím úèinkem kalcitoninu je senzibilizace a možnost vzniku alergie. Pøi podkožní aplikaci mírnì štípne.
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180953
11Zaverecne_hodnoceni_prinosu_bisf.qxd
19.4.2005
2:14
StrÆnka 99
11 Závěrečné hodnocení přínosu bisfosfonátů
11.1 Závěrečné zhodnocení všech preparátů bisfosfonátů z pohledu lékaře Bisfosfonáty v úèinných dávkách pøi srovnání s placebem zmenšují poèet kostních komplikací. Na druhé stranì mùžeme však konstatovat, že i když rozdíl mezi placebem a testovanou dávkou bisfosfonátu je statisticky signifikantní, v žádné studii nezmenšila léèba bisfosfonáty poèet kostních komplikací o více než 40 % oproti placebu. Proto zùstává také pomìrnì úzký prostor na prokazování rozdílù mezi jednotlivými preparáty. Naprostá vìtšina všech klinických studií použila pro klinický prùkaz úèinnosti (a tedy pro registraci léku) srovnání s placebem, neboť zde je rozdíl dostateènì rozdílný, aby firmì dovolil prokázat pøínos lékù na základì statisticky významných rozdílù v poètu kostních komplikací. Je tento postup správný? Pokud chce zadavatel prokázat, že lék je lepší než placebo, je postup správný.
Pokud by si však zadavatel studie kladl vyšší cíl prokázat, že lék A je úèinnìjší než lék B na základì srovnání poètu kostních komplikací v rùzných studiích, srovnávajících lék A s placebem a lék B s placebem, tak to postup správný není. Všem lékaøùm je známo, že výsledky každé studie jsou zásadním zpùsobem ovlivnìny vstupním výbìrem pacientù do klinické studie. Nelze proto prokazovat superioritu léku A nad lékem B srovnáním výsledkù studií, v nichž jsou léky A i B srovnávány s placebem. Jednoznaènì byla správnì navržena studie srovnávající první zástupce (etidronat, klodronat a pamidronat s placebem), neboť žádná jiná metoda inhibice osteolýzy do té doby neexistovala. Klodronat i pamidronat byl lepší než placebo, a tak se podávání tìchto dvou lékù stalo zlatým standardem. Pro rozvoj medicíny založené na dùkazech platí, že jakmile máme jednou definován onen zlatý standard, je nutno další nadìjné léèebné postupy srovnávat vždy s tímto zlatým standardem, viz schéma 11.1. Pokud testovaný lék pøedèí zlatý standard, stává se pak novým zlatým standardem. Dalšími alternati-
Schéma 11.1 Znázornìní tvorby léèebného doporuèení pro jednotlivá stadia urèité choroby. Skupina pacientù A je léèena v rámci prospektivní randomizované studie fáze III standardním postupem, další skupiny B a C novými testovanými postupy. Pokud nìkterý z nových postupù dosáhne lepšího efektu dle kritérií uvedených ve schématu než standardní postup, stává se novým zlatým standardem. V posledních letech mìla jednotlivá léèebná schémata natolik podobné výsledky, že zásadním kritériem pro zvolení optimálního postupu se stává jeho tolerance, neboli kvalita života pøi léèbì Původní standardní léčba A
Experimentální léčba B
Experimentální léčba C
Vyhodnocení v jednotlivých skupinách: • mediánu délky celkového a bezpříznakového přežití, • počtu pacientů s 3- nebo 5letým či delším bezpříznakovým a celkovým přežitím, • počet relapsů, • početu kompletních a parciálních remisí • kvality života při uvedené lébě • toxicita a nežádoucí účinky jednotlivých léčebných způsobů • v případě bisfosfonátů počet kostních komplikací a analgetický účinek léčby • kvalita života při léčbě
Určení nové optimální standardní léčby (zlatý standard – golden standard) pro jednotlivá stadia určité choroby
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180953
11Zaverecne_hodnoceni_prinosu_bisf.qxd
100
19.4.2005
2:14
StrÆnka 100
Kostní nádorová choroba
vami je rovnocennost léèebných metod, èi dokonce inferiorita, která vede k zavržení léku. Pokud se podíváme na kvantum studií provedených s jednotlivými preparáty bisfosfonátù, tak vidíme, že zadavatelé ve velké vìtšinì srovnávali všechny preparáty s placebem. Zatím však máme jen jednu vìtší studii publikovanou in extenso, srovnávající nový preparát zoledronat s úèinnou dávkou pamidronatu. Pøedpokládaná lepší úèinnost zoledronatu ve srovnání s pamidronatem se v pøípadì mnohoèetného myelomu nepotvrdila, studie zatím prokázala rovnocennost obou preparátù pro tuto skupinu nemocných. Ale ani u karcinomu prsu se nepodaøilo pomocí hodnocení hlavního ukazatele (primary endpoint) prokázat superioritu zoledronatu pro všechny ženy s kostními metastázami karcinomu prsu. Teprve až vytvoøením podskupiny pacientek s osteolytickým typem metastázy se zvýraznil rozdíl v poètu kostních komplikací, stále však nedosahoval statistické významnosti. Takže ani v této podskupinì se na základì rozdílu skeletal related events nepodaøilo prokázat vìtší pøínos zoledronatu ve srovnání s pamidronatem. Teprve až použití nového statistického hodnocení (multiple event analysis) pomohlo prokázat vìtší pøínos zoledronatu oproti pamidronatu. Podobnì chceme upozornit na výsledky studií s ibandronatem a poukázat na to, že statistické výsledky studií je složité interpretovat a že je možné zdùraznìním jednoho výsledku dojít k opaènému závìru než pøi zdùraznìní druhého výsledku. Pro dobrání vlastního názoru je dùležité podívat se vždy na poèet pacientù, metody hodnocení a na parametry, z nichž je vyvozen závìr. Jako další pøíklad uvedeme hodnocení perorální formy ibandronatu, zveøejnìné v èasopise Brit. J. Cancer, 2004. Ètenáøský pohled na studii je ztížen použitím termínu Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR), tedy opìt nový typ hodnocení, nepoužitý ve studiích s klodronatem, pamidronatem a zoledronatem. Studie prokázala superioritu ibandronatu nad placebem právì s pomocí tohoto hodnocení, uvádí, že: The mean SMPR for all new bone events was significantly reduced with oral ibandronat 50 mg compared with placebo (p = 0,004) - prùmìrný poèet Skeletal Morbidity Period Rate byl signifikantnì snížen ve skupinì s ibandronatem (p = 0,004). To je jistì povzbudivé zjištìní. O kus dál ale následuje vìta: There was no significant difference in the number of skeletal fractures with ibandronate compared with placebo (p = 0,195), do èeštiny pøeloženo, nebylo statisticky vý-
znamného rozdílu v celkovém poètu kostních fraktur mezi skupinou s ibandronatem a placebem. A tu si øekneme: Jak to, když to tak fantasticky zabírá? Nicménì studie uvádí množství dalších parametrù, takže nakonec je výsledek interpretován tak, že ibandronat snižuje poèet kostních komplikací na 62 % (tedy o 38 %) pøi srovnání s placebem, i když mezi poètem kostních fraktur nebylo mezi skupinami dostávající perorální ibandronat nebo placebo rozdílu (Body, 2004). Není to zajímavé? Tímto nediskutujeme o úèinku léku, chceme pouze poukázat na to, že zdùraznìním jednoho a v dalším pøípadì jiného parametru je možno dospìt k nestejným závìrùm. A pravdu se nemusíme dozvìdìt ani z edukaèních pøednášek. Byl jsem pøítomen na zahranièním sjezdu (Innsbruck, 2004), kde na edukaèní pøednášce autor srovnával zoledronat a ibandronat a došel k závìru, že ibandronat je neúèinný, což demonstroval na výsledcích studií se 2 a 4 mg ibandronatu a srovnával jej se zoledronatem. Skuteènost je, že prezentoval nenapadnutelná fakta, ale pøece nemìl pravdu. Jak to? Prostì neuvedl klinické studie se 6 mg ibandronatu a tak uvádìl posluchaèe v omyl. Kolikrát se stane, že uvìøíme pøednášejícímu (ale nejen pøednášejícímu), který nás zámìrnì nebo z nedostateèné informovanosti a nekompetentnosti, mate? Pokud si pøipomeneme výsledek Cochrane analýzy z roku 2002, kdy autoøi prohlásili, že nenalezli signifikantního rozdílu mezi klodronatem a pamidronatem, tak je otázka, jak velké budou rozdíly v poètu kostních komplikací pøi léèbì klodronatem a zoledronatem. Domníváme se, že šedá zóna 40 %, v nichž se úèinnost všech bisfosfonátù pohybuje, neumožòuje, aby nìkterý z preparátù zazáøil mnohonásobnì vyšší klinickou úèinností, ale že rozdíly budou, ale subtilnìjší. Tímto komentáøem nechceme v žádném pøípadì tvrdit, že nové dusík obsahující bisfosfonáty neznamenají zlepšení. Na základì prostudování citovaných studií se domníváme, že nové dusík obsahující bisfosfonáty, zoledronat a ibandronat pøinášejí jistì výrazné zlepšení z hlediska míry zátìže pacienta aplikací této léèby (krátká infuze v 3–4týdenních intervalech). Tato kratší infuze umožní rychlejší prùchod pacientù stacionáøem než pomalejší infuze, jakou je nutno podávat klodronat èi pamidronat. Domníváme se, že: • klinická úèinnost novìjších bisfosfonátù možná bude o nìco vìtší než u starších preparátù, zatím však tyto oèekávané pøednosti nejsou dostateènì
Ukázka elektronické knihy, UID: KOS180953