Onkologie v klinické praxi (Ukázka, strana 99)

Karcinom tračníku, rektosigmatu a rekta (C18–20) V kontrastu s pochybnostmi o adjuvantní léčbě nižších stadií má adjuvantní chemoterapie nezastupitelné místo v léčbě pacientů s nádory stadia Duke’s C. Bez podání adjuvantní léčby recidivuje do 3 let 48–56 % pacientů37). Podání fluoropyrimidinových režimů snižuje oproti placebu (kontrolním pacientům) riziko recidiv o ­ 30– 45 % a úmrtí o 18–33 %38), což v absolutním vyjádření znamená zlepšení tříletého přežívání o 11–14 % v závislosti na populaci nemocných v konkrétní studii39).

V nejstarších režimech se vyskytovala též kombinace MOF (­Me-CCNU, vinkristin, 5-FU), která však byla nahrazena novými režimy, jež jsou účinnější a méně toxické (nepříjemný byl zejména nárůst sekundárních hematologických malignit v důsledku použití ­Me-CCNU). Přidání levamizolu, edrecolomabu nebo IFN-α k dvojkombinaci FUFA zvyšuje toxicitu bez odpovídajícího zlepšení přežití40).

V důsledku zvýšeného počtu toxických úmrtí byly zastaveny klinické zkoušky s adjuvantním podáním ­raltitrexedu (PETACC 1). Adjuvantní léčba kapecitabinem41) nebo UFT (NSABP C-06) je stejně účinná jako léčba bolusovým FUFA ­režimem.

Irinotekan nezlepšuje výsledky adjuvantní léčby oproti režimům výhradně fluoropyrimidinovým, a to ani v jednom ze dvou klíčových ukazatelů – období bez známek nemoci a celkové přežití. Pouze zvyšuje toxicitu, a proto se v adjuvanci nepoužívá (viz tab. 3).

Tab. 3 Výsledky randomizovaných studií hodnotících třísložkové režimy oproti standardním režimům založeným na fluoropyrimidinech Design studie

Zkratka

N

3leté DFS (%)

3leté OS (%)

FOLFOX4 LV5FU2

MOSAIC35)

2246

73,3*) 67,4

p = 0,003

78,5*) 76,0

p = 0,046

FLOX Roswell Park

NSABP C-0742)

2407

76,1 71,8

p = 0,002

80,2**) 78,4

p = 0,08

XELOX FUFA Mayo

NO 1696841)

1886

71 67

p = 0,0045

NR

NR

FOLFIRI/AIO-i LV5FU2/AIO

PETACC-0343)

3278

56,7*) 54,3

p = 0,106

73,6*) 71,3

p = 0,094

FOLFIRI LV5FU2

ACCORD 244)

400

51 60

p = NS

61*) 67

p = NS

IFL Roswell Park

CALGB 8980345)

1264

66 69

p = NS

68 71

p = NS

Pozn.: *) 6leté DFS nebo OS; **) 5leté DFS nebo OS. Tučně jsou uvedeny statisticky významné výsledky.

NS = nesignifikantní; NR = neudáno.

97 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS174971

Naproti tomu trojkombinace s oxaliplatinou jsou ve všech třech velkých randomizovaných studiích konzistentně účinnější než režimy výhradně fluoropyrimidinové (viz tab. 3). Účinnější jsou vždy v parametru času bez známek nemoci (DFS) a ve studii MOSAIC i v celkovém přežívání. Důvody, pro které výsledky přežívání ve studiích NSABP C-07 a NO 16968 nejsou statisticky signifikantní, je pravděpodobně třeba hledat ve velkém podílu pacientů s nádory II. klinického stadia a dále v krátké době sledování nemocných. Uvědomme si, že statisticky významných hodnot rozdílů přežívání bylo ve studii MOSAIC dosaženo až po 6 letech. Díky oxaliplatině přežívá 6 let po léčbě o 4,2 % více pacientů stadia Duke’s C. Pakliže víme, že režimy s oxaliplatinou jsou obecně účinnější než režimy bez ní, je také možné pátrat po skupinách pacientů, u nichž by podána být nemusela. Takovou cílovou skupinou by mohli být starší nemocní a nemocní s komorbiditami. Data ale máme velmi rozporuplná. Na jedné straně souhrnná analýza studií NSABP C-07 a MOSAIC nepotvrzuje prospěch adjuvantní léčby u pacientů nad 70 let věku46), podskupinová analýza studie NO 1696847) (XELOX vs.

FUFA Mayo) však příznivý efekt zařazení oxaliplatiny nachází. V této populaci pacientů je tedy potřeba přistupovat k indikaci léčby s oxaliplatinou velmi uvážlivě. Nemocní s předpokládanou dlouhou délkou přežití z jejího podání pravděpodobně profitovat budou.

Zařazení prostředků cílené terapie do algoritmů léčby metastatického onemocnění zákonitě vedlo k testování stejných léků v ad­juvanci (viz tab. 4). Ve studii FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX nebylo prokázá-

Tab. 4 Výsledky randomizovaných studií s biologickou léčbou v adjuvantní terapii kolorektálního karcinomu Design studie

N

3leté DFS (%)

3leté OS (%)

FOLFOX FOLFOX + cetuximab

1760

74,1 73,3

p = 0,33

87,3 82,1

p = 0,06

FOLFIRI FOLFIRI + cetuximab

156

65 80

p = 0,09

83 90

p = 0,04*)

FOLFOX FOLFOX + bevacizumab

2198

75,5 77,4

p = 0,15

84,7 87,4

p = NS**)

FOLFOX FOLFOX + bevacizumab XELOX + bevacizumab

3451

76 73 75

p = 0,07 p = 0,44

NS**)

Pozn.: *) viz komentář v textu; **) přesná hodnota nepublikována.

Tučně jsou uvedeny statisticky významné výsledky.

98 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS174971

Karcinom tračníku, rektosigmatu a rekta (C18–20) no významně delší přežívání bez známek nemoci ani celkové přežívání48). Jiná malá randomizovaná studie, hodnotící míru rizika vzniku recidiv a přežívání kombinacemi režimu FOLFIRI s cetuximabem49), sice nalezla mírné zlepšení přežívání oproti FOLFIRI samotnému, ovšem jak víme, FOLFIRI není ten správný adjuvantní režim. Je ­suboptimální, takže cetuximab pouze navyšoval účinnost neefektivního FOLFIRI do normálních hodnot. Také přidání bevacizumabu k FOLFOXU se nesetkalo s úspěchem50). Výsledky léčby 2672 pacientů v protokolu NSABP C-08, publikované s mediánem sledování 35,6 měsíce, ukazují, že 3letý DFS i 3leté OS jsou v obou skupinách totožné.

A konzistentně s NSABP C-08 prokázala totéž i velká studie AVANT. U 3451 nemocných s nádory Duke’s B a C přidání bevacizumabu k FOLFOX nebo XELOX nevedlo k prodloužení přežívání bez známek nemoci nebo přežívání celkového. A tak se dosud cílená terapie v adjuvantní léčbě stále nepoužívá. Výsledky poslední adjuvantní studie s bevacizumabem (QUASAR2) jsou očekávány v prosinci 2013.

Obecně pro adjuvantní léčbu platí, že adjuvantní chemoterapie musí být zahájena co nejdříve, nejlépe do 3–5 týdnů od operace. Žádnou oporu pro často publikovaný názor, že adjuvantní léčba má být zahájena do 3 měsíců od primární operace, v literatuře nenajdeme.

Naopak, metaanalýza provedená u 15 410 pacientů prokázala, že ­odložení startu chemoterapie o každé 4 týdny znamená 14% zvýšení relativního rizika úmrtí51). A druhá metanaalýza, provedená jinými statistickými postupy, tyto závěry potvrzuje52) – relativní riziko přežití nemocných v následujících 5 letech je o 20 % nižší v případě, že adjuvantní léčba je zahájena až po 8 týdnech.

Adjuvantní chemoterapie by měla být podávána pouze nemocným ve stavu PS 2 a lepším. Kumulativní data prokazují, že pacienti ve věkové skupině nad 70 let mají stejný prospěch z podávané léčby (delší TTP, vyšší OS) jako pacienti mladší. Toxicita u těchto nemocných není zvýšená, věk tedy není kritériem k nepodání adjuvantní chemoterapie.

Doplnění adjuvantní chemoterapie nádorů tračníku o ozáření místa primárního nádoru léčebné výsledky nezlepší53).

2.4.7 Léčebný postup pro karcinom rekta stadia Duke’s A, B, C Po provedení úvodního stagingu se v případě pacientů s rozsahem onemocnění Duke’s A postupuje chirurgickou cestou.

K základním chirurgickým přístupům patří TME (úplná resekce mezorekta), ke které se přistupuje v průběhu nízké přední resekce

99 Ukázka elektronické knihy, UID: KOS174971