Issuu

Ivana Štětkářová a kol.

Moderní farmakoterapie v neurologii

DRUHÉ ROZŠÍŘENÉ VYDÁNÍ

Ivana Štětkářová a kol., Moderní farmakoterapie v neurologii, 2. rozšířené vydání

HLAVNI AUTOR

Prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., Neurologické KOLEKTIV SPOLUAUTORŮ

DŮLE21Tr UPOZORNrNf i nakladatel vynaložili velkou péči a úsilí, aby všechny informace v knize obsažené týkající se dávkování léků a forem jejich aplikace odpovídaly stavu vědy v okamžiku vydání. Nakladatel však za údaje o použití ,éků, zeJména ojejich indikacích, kontraindikacích, dávkováni a aplikačních formách, nenese žádnou odpovědnost, a vylučuje proto jakékoli přímé či nepřimé nároky na úhradu eventuálních škod, které by vsouvislosti saplikací uvedených léku vznikly. Každý uživatel Je povinen důsledně se řídit informacemi výrobců éčiv, zejména informací přiloženou ke každému baleni léku, který chce aplikovat. Autoři

Ochranné obchodnízndmky (chrdněné názvy) léků ani dalšich výrobků nejsou vknize zvlášťzdůrazňovány Zabsence označení ochranné známky proto nelze vyvozovat, ie vkonkrétním případěJde o název nechrdněný Toto dílo, včetně všech svých části, je zákonem chráněno. Každé jeho užití mimo úzké hranice zákona je nepřípustné aje trestné. To se týká zejména reprodukování či rozšiřování jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, fotografického éi elektronického), ale také ukládání velektronické formě pro účely rešeršní• jiné. Kjakémukoli využiti díla je proto nutný písemný souhlas nakladatele, který také stanoví přesné podmínky využiti díla. Písemný souhlas je nutný i pro případy, ve kterých muže být udělen bezplatné.

Kapitoly 1, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 23 byly podpořeny grantem UK PROGRES Q 35/3 LF. Kapitola 17 byla podpo řena rovněž grantem 260388/SVV/2017.

© Ivana Štětkářová, 2015, 2017 © Maxdorf, 2015, 2017 lllustrations © Maxdorf, 2015, 2017 Cover layout© Maxdorf, 2015, 2017 Cover photo © iStockphoto.com / humonia Vydal Maxdorf s. r. o, nakladatelství odborné literatury, Na SeJdru 247 /6a, 142 00 Praha 4 e-mail: info@maxdorf.cz. internet: www.maxdorf.u Jessenius• je chráněná značka [No 267113] označující publikace určené odborné zdravotnické veřejnosti Odpovědný redaktor: Ing. Veronika Pátková, Martina Špičková Obálka: MUDr. Jan Hugo Sazba: Denisa Honzalová Ilustrace: MUDr. Jan Hugo, Ing. Jaroslav Nachtigall, Ph.D. Tisk: Books Pnnt s.r.o.

Printed in the Czech Republic

ISBN 978-80-7345-S29-3

Doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.O., Neurologická klin MUDr. Václav Boček, Neurologická klinika 3. LF U MUDr. Hana Brožová, Ph.O., Neurologická klinikc PharmDr. Aleš Dvořák, MBA, Praha Doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., Neurologická klin MUDr. Martin Elišák, Neurologická klinika 2 LF U Prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc., Neurochirurgicl Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., Neurologická kl Prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.O., FCMA, Psychiatr MUDr. Miroslava Chýlová, Neurologická klinika~ Doc. MUDr. Jaroslav Jeřábek, CSc., Neurologick, Prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.O., Neurologická k MUDr. Eva Medová, Neurologická klinika 3. LF Ul MUDr. Ing. Martin Ouzký, Neurochirurgická klini MUDr. Tomáš Peisker, Ph.O., Neurologická klinik Doc. MUDr. Dušan Pícha, CSc., Klinika infekčr Na Bulovce, Praha MUDr. Jiří Pitha, Neurologická klinika 1. LF UK a Prof. MUDr. Jan Roth, CSc., Neurologická klinika MUDr. Markéta Šejdová, Radioterapeutická aor MUDr. Ondřej Škoda, Ph.O., Neurologické odděl Prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc., Neurologická kl MUDr. Robert Tomáš, Ph.O., Neurochirurgické o MUDr. Zdeněk Vojtěch, Ph.O., MBA, Neurologie RECENZENTI PRVNÍHO VYDANI

Prof. MUDr. Karel Urbánek, CSc., Neurologická Prof. MUDr. Peter Valkovič, Ph.O., li. Neurologii p~[LOHA "MECHANISMY ÚČINKU LtKŮ"

Text a ilustrace: MUDr. Jan Hugo, recenze: MUDr.

OBSAH

Roztroušená skleróza ajiná demyeli Ivono )tětkářová, Evo Medová, Evo Hovi Roztroušená skleróza . .. .. .. .... . Neuromyelitis opt1ca . . . . . . . . . Vzácné varianty roztroušené sklerózy ...

7 71 7.2 7.3 8

Předmluva

k 2. vydání .......... . . . .. . .. .. . . .... . . . . . .. . .

„7

Předmluva

k 1. vydání .

„8

úvod

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

2 3 3.1 3.2 3.3

4 4.1 4.2

Cerebrovaskulární onemocnění .. .. . .. . .. . .. . . . . . . . . .. 17 Tomáš Peisker, Miroslavo Chýlová, Ondřej )kodo, Ivono )tětkářová Ischemická cévní mozková příhoda . . . .. . .. . ........... . . . . . . . . . .. 17 lntracerebrální hemoragie . . .. . .. . .. . . . . . ....... . .. . 31 Subarachnoidální krvácení. . . . . .. 33 Mozková žilní trombóza .. . . . ...... . .. . .. . 35 Specifickésituace při cévním onemocnění mozku. .. . . ........ . 37 Epilepsie . . ...... . Petr Marusič, Zdeněk Vojtěch

Nitrolební a míšní nádory . . . .. .. . ....... . Robert Tomáš, Markéto )ejdová, Ivono )tétkářová Nitrolební nádory . . .. . ..... . ...... . . . . ..... . Nádory páteře . . . . Infekce nervového systému . . . . . .. . Dušan Pícho

Primární bolesti hlavy a obličeje . .. . .. . . .. . Evo Medová, Ivono )tětkářová Primární bolesti hlavy. .. ...... . .. . . . . . . Bolesti v oblasti obl i čeje ... . . . . . .. . .. .. .

6.2

. . ...... . . . 42

8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 9 9.1 9.2

Úrazy mozku, míchy a periferních nervů .. .. ... . .. .. 79 Martin Ouzký, Povel Honinec, Ivono )tětkářová úrazy mozku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . ... . . .. . .. . . 79 Úrazy míchy . .. . .. . · · · · · · · ·. . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Úrazy perifern ích nervu. . 90

6.1

. . .... 15

8.1 8.2

. 92

. 95 . 103 . 106 . . 128 .. . . .. 128 . ... . . . ... 144

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5

Alzheimerova nemoc a jiné demenc Aleš Bartoš, Jon Roth Alzheimerova nemoc . . ........ . . Vaskulární demence. ... . . . .. . . Nemoc sLewyho tělísky . .. .. .... . Frontotemporální lobární degenerace . . Progresivní supranukleární obrna Kortikobazální degenerace .. . .. Creutzfeldtova-Jakobova nemoc. . . Normotenzní hydrocefalus ..

Parkinsonova nemoc a parkinsons~ Hano Brožová, Jon Roth Parkinsonova nemoc .. . ... .. .. . Parkinsonské syndromy jiného puvodu n

Dyskinetické syndromy- tremor, c Jon Roth, Hano Brožová Tremor .. .. . .. . .. .. ... ... . Dystonie . . . . . . .. ... .. . Chorea . .. . . .. ... . ... ... . . Myoklonus . . . . . . . .. . Tiky .. ........

11 1 11 .2 11.3 11 4 11.5 11.6 11.7

Neurodegenerativní onemocnění Ivono )tětkóřová, Jon Roth, Aleš Bort, Multisystémová atrofie . . . . . . . . Wilsonova nemoc (hepatolentikulární c Amyotrofická laterální skleróza .. . . Spinální svalová atrofie . . .. Bulbospinální svalová atrofie (Kennedy Hereditární spastická paraparéza .. Spinocerebelární degenerace

Onemocnění periferního nervové

12.1 12.2

Edvard Ehler, Ivono )tětkářová Radikulopatie . . . . . . . ..... . Polyradikulopatie .. ... .. .

OBSAH

7 7.1 7.2 7.3 8

... . . . ... .7

.. 8

............ . ...... .. .

.. 15

. 17

Íkoda, Ivana Stětkářová

.. 17 ... 31 · · · · · · · · · · · · · · · · · · . . . . . . . . .. 33 · · · · · · · · · · · · · · · · · · ... . ........ 35

JZkU ·

· · · · · · · · · · · · · · · ...... . . . ... 37 ...... . .. 42

9 9.1 9.2 10

~ .... 'ová

.. 79 ....... 79 ... .. . ... 86 . . ..... . 90

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5

. . ... . . . .. 92 11

tářová

. . .

8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8

. .

.. .. .....

. .

.. 95 . . ... . .. . 103

........ 106

.. . ... 128

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6

. . .. 128 ... 144

11.7 12 12.1 12.2

Roztroušená skleróza ajiná demyelinizační onemocnění ..... Ivana Stětkářová, Eva Medová, Eva Havrdová Roztroušená skleróza ................ . Neuromyelitis optica ............... . Vzácné varianty roztroušené sklerózy ...... .

. . 149 ........ 149 ....... 165 . . .. 168

Alzheimerovanemocajinédemence ........... . ..... . . . ... . ...... 170 Aleš Bartoš, Jon Roth ....... . . . . . . .. . . . . . . .. .. . . . ........ 171 Alzheimerova nemoc .... Vaskulární demence. . . . . . . . ... . . . . . .. .. . . .. .. . . .. 185 Nemoc s Lewyho tělísky . . . . . . . . . . ........ . ....... 189 Frontotemporální lobární degenerace. . ... .. . .. . ........... 190 Progresivní supranukleární obrna .... .. . . . . . . . ..... . .. . .......... . ... 191 Kortikobazální degenerace .. . .... . .................... . ........ . .. 192 Creutzfeldtova-Jakobova nemoc. ....... ........... . .. 192 ... . 193 Normotenzní hydrocefalus ... Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Hana Brožová, Jan Roth Parkinsonova nemoc . . . . . .................... .. ............ 195 Parkinsonské syndromy jiného původu než Parkinsonova nemoc . . ..... . ..... . .. . . 202 .. 207 Dyskinetické syndromy - tremor, dystonie, chorea, myoklonus, tiky . . . .. Jan Roth, Hana Brožová . . 207 Tremor ..... . ..... . ...... . . .. . .. . . .. 211 Dystonie .... . .... . .. 216 Chorea ..... . .... . . 221 Myoklonus. Tiky ..... · .. · . .. . . .. .... . . . . . .. . 224 ........ . 228 Neurodegenerativní onemocnění mozku a míchy ...... . Ivana Stětkářová, Jan Roth, Aleš Barroš Mu ltisystémová atrofie . . ... ... . .. .. . . .. .. . .. . .. . 229 Wilsonova nemoc (hepatolentikulární degenerace). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Amyotrofická laterální skleróza ................. . . . 232 Spinální svalová atrofie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 Bulbospinální svalová atrofie (Kennedyho nemoc) .. . .. . . . .. ..... . . . .. .... . . 237 Hereditární spastická paraparéza . . . . . . . . . . .. . .... .. ... 238 Spinocerebelá rní degenerace . . . . . . . ................ . . 239 Onemocnění periferního nervového systému . ..... 243 Edvard Ehler, Ivana Stětkářová Radikulopatie ................... . .......... . . ... . ........... 243 Polyradikulopatie .. . .. . . .. .. . . .. . .. ....... . . . ... . . . ........... 246

OBSAH

12.3 12.4 12.5

Plexopatie . Mononeuropatie.. Polyneuropatie. Poruchy nervosvalového přenosu ...

.. . .... . ... . .......... 246 .... 252 .. 254 . 268

Jiří Piťha, Ivana 5tětkářová

13.1 132 13.3 14

14. 1 14.2 14.3 14.4 1 4.5 14.6

147 14.8

plegrid}':

(peginterferon beta-1a) SUBKUTANNi INJEKCE

15 15.1 15.2

15.3 15.4

~" a 1e1i:h_l clearance ;e 1~ 1~~ m,Te závis~ 'a 1a1ern1m cytoch•omu P450 Ferliltta, těho ,nstv, a koJeno: Zro1 'le 'ert.ln,m 'lě<u musí poulr,at vhodnou antikoncepci Po<cd pac1entoi

eflot11 ne!:<> PiVLJe Ol!hotněl během pou/1,áni p/,pravlu Plejjridy 1e zapolfebf ll'ál1t plen,še•• by Můle e, SIOl~I tqšeré samo'I0l 0 ého potrat,. Vzhledem k molros11 zá·i.Znyci ' .Jooc,cn rea,c, u_ ko,eny:h dé_t .1e nutno roiflodnu,I, Ida pferuli' kojen· nebo litou p1·. 41>em P1e1)·1d1 Ne1scu k d•spo21c1 ~né údaJe o uemťcl Pf1li'lerferonu beta-la na lerfllitu I UéJnky na schopnost fidil a obsluhovat stroje: Neládouc, pf,ho~/ sow,sej'ci s OJS • IJf' ' s U1J,a_-1m ,nte1e·onu beta mohou 0Vlr,c1t scoopnost pac,entó fld ta obslu'o·,at stro e. 1 !tádouci utmky: ~ bolest hl.rq bolest s,atú boles! kl0<,bů, chr!PCe podobne 1°11, horetla. mm,ce. slabost: e()1ém bolest,,ost a pnmtus, m,stě podfo' J;as:t nauzea ,,.,,. ;m.r,tus. llyperte<m e bo1est. tlýlen· té esré !eplo'.y 1\Yšeni a'amn ammostransferá .rt,'šenl, aspartál amrnotra,slerát1 ll~í gama-u1u:amyt-trans'erázy sn·leo/ hem()')lobin, ilfr, oo.tu c1i1c' ,.., ne, depr~; otol, pocit tepla h,ma•om vyrálka zd,le·f, změna barvi .ně1 , mSl! ,odani Up/,p-a·,'." s mterterorem beta t,J'y hlášeni pl,pady pl,cni arter a'nl ie•l,'.ze (PAHJ Pledívkováno: V pf1pad! pledMO'lá"i .e molné pacienta hospita'11o'lal r mo 10)1 sleco'l~l. a :e ~eba pcdá-,a• 11lodcoJ poopůrnou létbJ. f'o1!m fnky uchovávání: -;u.-ave,te • ch ad11tce (2 "C -8 'Cl Chraňte pled mrazem. Uchovr!\~11e, pů,odnlm obalu 'b)1 pi p-~,e< ctván!n pfed s,rnem. Balen/: Baleni , zal)j em létoy 1 x 6Jm1Krcg•am01~ ~á>tll a 1 x 94111<ro.ramc,é (2 d3>tl) p/edpln!n! pero Balen{ ku~r/Q!i)ni létoy Pledooa per,_ s cbsallem 125 rr'1<eogramů v balen, po 2 nebo 6 kusech Drlilel rozhodnutí :O~lraci: B,ogen dec L11"1ted. Yaide~head Berkstli:e, SL6 4AY. Ve,ka Bntan e Reg. tísla: 1, 4'934,IJ02. EJ/1/14/934/005 Zpusoll úhrady a výdeje: Výdet pl,pra.ku je ,ázán na 'S"f p/eap,s. Pf1i:<avek Je pln! hrazen 1 proslfed<ů vefetného 1dra1-o'.niho po11šténí 1ako zvlaM ~-arr1 Ilc.,; ,11,rn?k (Z~.P). 0alum r~1 ze le<k 1212016

. 268 . 275

....... . ...... . . . 277

Onemocnění kosterních svalů . 279 Edvard Ehler, Ivana 5tětkářová Svalové dystrofie . . . . ... . . 281 Kongenitální myopatie . . .................... . .... 284 Kongenitální svalovédystrofie. . . . . . . . . . . . . . .. . .......... .. 285 Zánětlivé myopatie . . . . ........ . . . 286 Membránové myopatie(poruchy iontových kanálu) ..... . . . ........... . .. 290 Metabolické myopatie . ...... . . 292 Rha bdomyolýza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 Lékové myopatie . 293

Poruchy spánku . .. Karel Sonka Nespavost-nemoc. .. . .. . .. . Centrální poruchy shypersomnolencí . . .. Parasomnie ... Poruchy pohybu související se spánkem

..... 296 . . . ....... . 296 ........ .. ... . ... 298 .... 301 ......... 302

Vertebrogenní onemocnění. ..... . .... . Ivana 5tětkářová

Neurogenetické a metabolické poruchy . . .......... . . ..... ... . .. . 315 Václav Boček, Ivana 5tětkářo vá, Edvard Ehler Primární mitochondriální poruchy. . . . . ................ . .. . .. . 316 Střádavá onemocněn í. . . . .. . .. . . 321 Leukodystrofie .......... . . 328 Spinocerebelární degenerace .. . . .... 330 Geneticky podmíněná onem ocnění periferního nervového systému a míchy . 330

•in,,

Te.·Jo lét '!i ,fipra,e< p:id éhá dalš,mu s'OOOl'!n' To umol 0 í rych é 11s<a0 1rO'qCh 111formacl 11)etnosf1 l.á~ 1cr.,111nicl! praromley, aby h~s li 1ak.lko1, podezren. na netadoocf úč1111<y Ipfedepsán mléku se prosím seznamte s uptnou informaci o p/ipra>i<u

Myasthenia gravis. Toxicky podm íněné poruchy nervosvalového přenosu Imunitně podmíněné poruchy nervosvalového přenosu

17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 18

18.1

18.2

. 307

Toxická, karenční a profesionální postižení centrálního a periferního nervového systému . . . . . . . . . . .. . ..... . . . 331 Edvard Ehler Toxická postižení periferního nervového systému . .. ... . ...... . ...... 331 Toxická poškození centrálního nervového systému . . .. . . ... .. 336

Reference: 1. SPC Ple1Jr1~1

MODER Nf FARMAKOTERAPIE VNEUROLOGII

18.3 18.4

Karenční postižení periferního a centrálního nervového systému Profesionální postižení nervového systému .. ......... .

.. 337 . . 341

Autoimunitní encefalitidy. . . . Martin Elišák, Petr Marusič

. . 344

Deprese u neurologických onemocnění . Ivana 5tětkářová, Jiří Horáček

Bolest . .. Ivona 5rětkářová

Závrať . ..... . . Jaroslav Jeřábek Periferní vestibulární syndromy .. Centrální vestibulární syndromy.

22.1 22.2 23

Spasticita . . Ivana 5tětkářavá

Přehled

použitých zkratek

Příloha -

. .. . 355 . . ........ 370 . 381

. . . 386 . .. .. . . 389 . .... 393 . 407

léků ...

. .... . .

. 411

Léková příloha ..

. . . 455

Seznam ilustrací .

. 526

Medailonek hlavní autorky ..

. 527

Rejstřík

Mechanismy účinku

. ....... .

....... . . .

ÚVOD

· · · · · · · · · · · · · · .. .. . .. . ..... 528

Nervový systém patří k velmi důležitým tinuálně zpracovává a vyhodnocuje pod s humorálním a imunitním systémem u, středí. Prostřednictvím přenosu informa< nismu a vytváří tak odpovídající reakce S neustále se zlepšující diagnostikou systému a pomocí nových léčebných mt Například na poli autoimunitních om cc těchto nemocí, kdy se u disponovar vedoucí v konečném důsledku k autoin protilátek. Kromě použití klasických ~ používá biologická léčba, u které již mu riziku jejích nežádoucích účinků. Je stále řada chorob, které postihují známa. Jednou z nich je například am: víme, že pozvolna dojde k úbytku mo s touto diagnózou můžeme pomoci jen v brzké době skončí fatálně. Jsou také nemoci, kde příčinu znám chemie), ale není možné dostatečně a ad k ireverzibilitě postižení a malé regenen fázi poškození - například u akutní obli rychlého diagnostického postupu a sp trombolýza, mechanická rekanalizace, i s návratem funkce k původnímu stavt I v oblasti neurodegenerativních che mocech, které mnohdy mají i hereditár odumírání neuronů apoptotickým mec abnormálních bílkovinných shluků. Lé matická. Mohli bychom takto podat vý zde není dostatek prostoru. Odlišná reaktivita jedince na podar v minulém století dochází k ustanover vlivem jednotlivých genetických vari kem našeho milénia se poprvé objevu_

OTERAPIE VNEUROLOGII

celého genomu (transkriptomu). V současné vysoké úrovni, že můžeme provádět detailní podle jeho genomu určit, v jakém riziku ktecnosti jistě bude možné nalézt lék „na míru", cké informace vlastní odpovídavost na léčbu . pod pojem „individualizovaná medicína". ili, že jsme v této publikaci pro vás připravili 11ího a centrálního nervového systému, a to Řada postupů je empirických a dlouhodobě 1ční kritéria podle SPC, tj. léčba může být I na toto musí indi kující lékař myslet a dobře n je výsledná zodpovědnost za aktuální stav

váděná léčebná schémata mají jen omezenou o etiologii, patogenezi, mechanismech účin1to léčebné strategie budou měnit, a kniha se

falší léčbu racionálně směřovat.

CEREBROVASKULÁRNÍONEMOCNĚNÍ Tomáš Peisker, Miroslava Chýlová, Ondřej Škoda, Ivana Štětkářová

Cévní onemocnění mozku zahrnují soubor chorob způsobených postižením cév zásobujících mozkovou tkáň. Jsou jednou z hlavních příčin mortality a morbidity ve světě. V dlouhodobých přehledech způsobují cévní onemocnění mozku třetí nejvyšší mortalitu (po kardiovaskulárních a nádorových onemocněních) a jsou nejčastější příčinou invalidity.

KLINICKÉ RCPfl 1TQRIUM • Definice Cévní mozková příhoda (CMP) je definována jako náhle vzniklé nebo rychle se rozvíjející ložiskové nebo celkové příznaky poruchy mozkových funkcí, trvající déle než 24 h nebo končící smrtí nemocného, bez přítomnosti jiné zjevné příčiny, než je porucha mozkové cirkulace. Podle příčiny vzniku se dělí na: ischemické cévní mozkové příhody (iCMP), které tvoří 80 85 % hemoragické CMP (10- 15 %) subarachnoidální krvácení (2- 5 %) mozkové žilní trombózy (1 - 2 %) • Epidemiologie Cévní mozkové příhody patří mezi civilizační choroby, jejichž výskyt se posouvá do stále mladších věkových skupin. Jsou častým onemocněním s devastujícími následky. Incidence v Evropě je 200-300/100 000 obyvatel za rok. V české republice jsou druhou nejčastější příčinou smrti, jsou vedoucí příčinou invalidity a druhou nejčastější příčinou demence. Ischemická cévní onemocnění mozku jsou nejčastějšími zástupci cerebrovaskulárních chorob.

1.1

ISCHEMICKÁ CÉVNÍ MOZKOVÁ PŘÍHODA

• Definice Ischemická cévní onemocnění mozku jsou způsobena nedostatečnou perfuzí mozkové tkáně z důvodu sníženého nebo zcela přerušeného průtoku krve . • Patofyziologie Podle příčiny tepenného uzávěru jsou rozlišitelné tři nejčastější skupiny. Těmi jsou makroangiopatie - aterotrombóza přívodných nebo intracerebrálních tepen, dále mikroangiopatie způsobená postižením arteriol, většinou na podkladě arteriolosklerózy nebo lipohyalinózy, a nakonec kardioembolizace, zejména při fibrilaci síní nebo nálezu intrakardiálního trombu. Mezi méně časté příčiny patří disekce cévní stěny, vazospasmy, zánětlivá postižení cévní stěny - vaskulitidy, neaterogenní obliterující změny mikrocirkulace (např. depozice patologických substancí u geneticky podmíněných vaskulopatií) a protrom bogenní stavy.

CEREBROVASKULÁR

MODERNÍ FARMAKOTERAPIE V NEUROLOGII

• Rizika Existuje dědičná predispozice ke vzniku kardiovaskulárních onemocnění. V některých rodinách se vyskytuje tzv. metabolický syndrom (vrozená porucha metabolismu lipidů a sacharidů). Rizikové faktory rozvoje aterosklerózy jsou diabetes mellitus, hypertenze, hyperlipidemie, obezita, nikotinismus, snížená fyzická aktivita. Prevencí je zdravý životní styl s dostatkem pohybu a s dostatečným pitným režimem . • Klinický obraz Typický je náhle vzniklý neurologický deficit. Nejčastěji se vyskytují jednostranné poruchy hybnosti končetin (hemiparéza) s parézou lícního nervu a jazyka, poruchy řeči (afázie, dysartrie), vizu (amaurosis fugax - přechodný výpadek zorného pole jednoho oka, diplopie, hemianopsie apod.}, poruchy čití, závratě, bolesti hlavy, zvracení, syndrom opomíjení prostoru nebo části těla (neglect syndrom) apod. Tranzitorní ischemická ataka (TIA) je charakterizována přechodnými neurologickými příznaky, které trvají méně než 24 hodin. . Diagnostika Urgentní vyšetřovací protokol by měl umožnit zahájení specifické revaskularizaéní terapie do 60 minut od přijetí pacienta do nemocnice. Vtomto protokolu je zahrnuto laboratorní vyšetření glykemie, iontogramu, renálních parametrů, troponinu, krevního obrazu a koagulačních testů - Quick a aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas). Dále změření saturace a EKG. Kromě znalosti glykemie by však prodlení ostatních testů nemělo oddálit podání účinné léčby. Nezbytné je provedení zobrazovacího vyšetření mozku. Ve většině případů podá nativní CT mozku dostatečné množství informací pro zahájení systémové trombolytické terapi e. Alternativním vstupním zobrazovacím vyšetřením je MR, jejíž výhodou je zobrazení cytotoxického edému v akutním stadiu mozkové ischemie. Jakékoliv známky intrakraniální hemoragie jsou kontraindikací k podání fibrinolytické terapie. Jasná hypodenzita ve více než třetině teritoria střední mozkové tepny je také důvodem k nepodání farmakologické revasku larizační léčby. časné ischemické změny bez rozlišení rozsahu však kontraindikací této specifické léčby podle posledních doporučení nejsou, ačkoliv tyto změny predikují zvýšené riziko hemoragické transformace. V případě dostupnosti mechanické trombektomie mozkových tepen je vhodné doplnit neinvazivní cévní vyšetření mozkových tepen, tedy CT nebo MR angiografii. Perfuzní vyšetření mozku pomocí CT nebo MR je vhodné pro selekci pacientů k reperfuzní léčbě v případech, kdy je překročen časový limit pro intravenózní trombolýzu.

LÉČBA

Cíle

léčby

Cílem léčby akutní ischemické cévní mozkové příhody je co nejrychlejší rekanalizace okludované tepny. Důsledně se postupuje podle hesla „Time is brain". Nejčastěji používanými metodami rekanalizační léčby jsou v současné době tyto: • intravenózní trombolýza (IVT) • mechanická trombektomie (většinou po předchozím podání „bridging" bolusu

IVT)

Strategie

léčby

Farmakologická léčba ischemických CMP se dělí na léčbu akutní fáze a na léčbu chronické fáze, tj. sekundární prevenci dalších ischemických CMP (tab. 1.1). Do léčby akutní fáze řadíme specifickou léčbu pomocí fibrinolýzy, antiagregační a antikoagulační léčbu. Nelze zapomínat na vhodnou péči o vnitřní prostředí, léčbu nově zj i štěné hypertenze nebo její kompenzaci a na léčbu komplikací CMP.

• Tabulka 1.1 Přehled léčby ischemické CMP I. Akutní fáze

la. specifická terapie fibr nolyza a tiagregace ant1koagu ačrn léčba

lb. obecná léčba péče o vnttřnt prostředt / obecná léčba iktu

ant1hypertenzní léčba ečba komplikací

L cb ..,

11tn1

f~ze iCMP

Fibri nolýza

• fibrinolytická terapie - intravenózní trombolý: akutní ischemické CMP do 4,5 hodiny od vznik1

Zahrnuje intravenózní podání rtPA ( v dávce 0,9 mg/kg hmotnosti. Doporučujt Při alergické reakci po podání rtPA, kdy s ručuje podat antihistaminika ( v di ( v dávce 40-125 mg). Fi braných pacientů s akutním ischemickým i indikací a kontraindikací je uveden v tabt ného, který se určuje podle škály NIHSS ( (tab. 1.3), a to na počátku léčby a dále v d< po 24 h, 3 dnech apod.). V časovém intervalu od 3 do 4,5 hodin poručení American Stroke Association z kritérii (věk> 80 let, užívání perorálních ; s NIHSS > 25 bodů, předchozí anamnéza Během podávání IVT by se měl krev1 překročení těchto hodnot je indikována ar je závislý na odstupu zahájení léčby od , měla být zahájena co nejdříve, optimálně nice. V případě okluze velké intracerebrál1

OTERAPIE VNEUROLOGII

CEREBROVASKULARN[ONEMOCN~Nf

kardiovaskulárních onemocnění. Vněkterých rodinách se )rucha metabolismu lipidů a sacharidů). Rizikové faktory pertenze, hyperlipidemie, obezita, nikotinismus, snížená , dostatkem pohybu as dostatečným pitným režimem. {Jický deficit. Nejčastěji se vyskytují jednostranné poruchy ího nervu ajazyka, poruchy řeči (afázie, dysartrie). vizu pole jednoho oka, diplopie, hemianopsie apod.). poruchy )míjení prostoru nebo části těla (neglect syndrom) apod. :terizována přechodnými neurologickými příznaky, které

Tabulka 1.1

~kové příhody je co nejrychlejší rekanalizace ~ podle hesla „Time is brain". analizační léčby jsou v současné době tyto: po předchozím podání „bridging" bolusu

.1P se dělí na léčbu akutní fáze a na léčbu 1lších ischemických CMP (tab. 1.1 ).

:ou léčbu pomocí fibrinolýzy, antiagregační na vhodnou péči o vnitřní prostředí, léčbu :nzaci a na léčbu komplikací CMP.

I. Akutní fáze

li. Sekundární prevence

la. specifická terapie

antiagregace

hbrinolýza

antikoagulační léčba

antiagregace

antihypertenzní léčba

antikoagulační léčba

statiny

lb. obecná léčba

měl umožnit zahájení specifické revaskularizační terapie tomto protokolu je zahrnuto laboratorní vyšetření glyke1u, krevního obrazu a koagulačních testů - Quick a aPTT í!e změřen' saturace a EKG. Kromě znalosti glykemie by

>dání účinné léčby. ní mozku. Ve většině případů podá nativní CT mozku ;témové trombolytické terapie. Alternativním vstupním J je zobrazení cytotoxického edému v akutním stadiu lní hemoragie Jsou kontraindikací k podání fibrinolytické toria střední mozkové tepny je také důvodem k nepodání 1emické změny bez rozlišení rozsahu však kontraindikací ení neJsou, ačkoliv tyto změny predikují zvýšené riziko 1ost mechanické trombektomie mozkových tepen je zkových tepen, tedy CT nebo MR angiografii. Perfuzní pro selekci pacientu k reperfuzní léčbě v případech, kdy Jolýzu.

Přehled léčby ischemické CMP

péče ovnitřní prostředí/ obecná léčba iktu

antihypertenzní léčba léčba

komplikací

, .rn,~

1~utní fáze iCMP

Fibrinolýza

I Fibrinolytická terapie - intravenózní trombolýza - představuje v současné době základní léčbu akutní ischemické CMP do 4,5 hodiny od vzniku iktu. Zahrnuje intravenózní podání rtPA ( , ), a to v dávce 0,9 mg/kg hmotnosti. Doporučuje se nepřekročit maximální dávku 90 mg. Při alergické reakci po podání rtPA, kdy se nejčastěji objevuje angioedém, se doporučuje podat antih istaminika ( v dávce 1,2-2,4 mg, tj. 1-2 amp.) a kortikoidy ( r I v dávce 40- 125 mg). Fibrinolýzaje tedy indikována pro léčbu vybraných pacientů s akutním ischemickým iktem do 4,5 hod vzniku iktu, jejíž přehled indikací a kontraindikací je uveden v tabulce 1.2. Důležitý je klinický stav nemocného, který se určuje podle škály NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) (tab. 1.3), a to na počátku léčby a dále v doporučených intervalech (například po 2 h, po 24 h, 3 dnech apod.). V časovém intervalu od 3 do 4,5 hodiny od vzniku iktu je podání IVT (podle doporučení American Stroke Association z roku 2014) omezeno dalšími vylučujícími kritérii (věk > 80 let, užívání perorálních antikoagulancií, těžký neurologický deficit s NIHSS > 25 bodů, předchozí anamnéza iktu nebo DM) . Během podávání IVT by se měl krevní tlak pohybovat do 185/11 O mmHg, při překročení těchto hodnot je indikována antihypertenzní léčba (viz níže). Efekt léčby je závislý na odstupu zahájení léčby od vzniku ischemického iktu. CAVE : Léčba by měla být zahájena co nejdříve, optimálně do 60 min od příjezdu pacienta do nemocnice. V případě okluze velké intracerebrální tepny je neodkladně indikována digitální

MODERNÍ FARMAKOTERAPIE VNEUROLOGII

• Tabulka 1.2

IIndikační

Indikační a vylučující kritéria

intravenózní trombolýzy u akutního ischemického iktu

Tabulka 1.3 Klinický stav nemocného podle škály Nlf ík, Ouf k, 2013)

kritéria

0-p mpu s, dby obele případné překážky , ,az,~ baritra, mtubdce), testuje se vždy

• diagnóza ischemického iktu způsobující neurologický deficit sNIHSS ~ 4 body vznik iktu méně než 4,5 hodiny před začátkem intravenózní trombolýzy •

věk>

, 'I

2 0

18 let

2 )

• závažné trauma hlavy nebo iktus vposledních 3 měsících

1. podezření na subarachnoidální krvácení

• arteriální punkce v nekomprimovatelné lokalizaci v posledních 7dnech • anamnéza intrakraniální hemoragie • intrakraniální neoplazie, aneurysma nebo AVM • anamnéza operace mozku nebo míchy

lc. Yyhověm vyzvám • . d t tev en azavření očí dstisknutí dotevreni nepa,et cke z pa ento~, pfcdvest

0-c

2 Okulomotorika · b d

·. krvácení nebo krvácivá diatéza I trombocytopenie < 100 000/µI vnitřní

podávání heparinu v posledních 48 ha prodloužení aPTT nad horní limit normy probíhající terapie AVK aINR > 1,7 probíhající léčba přímými inhibitory trombinu nebo inhibitory faktoru Xa azvýšení citlivých laboratorních testu (aPTT, INR, trombinový čas, trombocytemie, relevantní testy aktivity faktoru Xa) hypoglykemie< 2.7 mmol/I známky časných ischemických změn ve více než třetině povodí ACM na CT mozku Relativní kontraindikace malý neurologický deficit (NIHSS < 4 body) nebo rychlá spontánní úprava deficitu těhotenství

epileptický záchvat spozáchvatovým neurologickým deficitem

pouze ho z ntá ni pohyb, paCent s bdriéroJ (slepou: rdumal Je testován reílexními pohyby (ne kaloricke

Testl.Jerie I pac enta vkómatu 3. Zorné pole vat, ,riu tánr' pohyb prstu kvC, fenoménu ext nkce. Tes· t r e upaoertu sporuchou vědom·, pomocí mrkacího refiexu I

• akutní infarkt myokardu v posledních 3 měsících

aPTT aktivovaný poroólnítromboplastinovj

čas,

AVK antagonisté vitommu K, AVM - ortenovenózní malformace, ACM - a.cerebrr media

4. Faciálni paréza nén zubů, zavřeni očí, elevace obočí

5. a 6. Motorika ~KK<1090st vsedé, resp. 45st. vleže, DKK do 30st., ko ·sání na HKK e·"~dy pokud k rsá dříve než za 1Osekund, a na _DKK d(íve než za s sem d. TestuJí se všechny končeuny, 9 se udeluJepr Jnen; po uženi Končetiny 7. Ataxie končetin . estováni prst-nos-prst na rlKK ana DKK pata-koleno Nehodnotl se upac enta, který nerozumí. Uslepých: nos-natažerá HK. Vkómaiu, při pleQ dtd se hodnotí O 8. Senzitivita ,nu~· se ostřejším p'edmětem, u nespoluprac~ fckh alg ck-;m podnétem (ún,Ková reakce, gnmasa). Kómahodnotíme 2

o l 3 4 9

o 1

2 9 C 1 2

9.A~ O •estovao slova. MÁMA, PÍSEK.TRÁVA, D~KUJI, ELEKTRINA, FOTBA· 1 LOVY Mlč, v·te jak Dolu nazem, Jsem už z prácedorra 2

závažná operace nebo úraz v posledních 2týdnech krvácení do GIT nebo močového traktu v posledních 3 týdnech

2-1

• arteriální hypertenze (TKs > 185 mmHg nebo TKd > 110 mmHg)

1 I

Vylučující kritéria

f ·.

1O. Dysartrie . • při fatické poruše bodnotíme výslovnost. Při hodnocen 9vysvetilt (např. oratracheální intubace - OTI)

11. Neglect použít simultánní stimulaci zraku a senze. Hodnotí se pouze, pokud přítomen

1 2 9

o 1

CELKOVÍ NIHSS 12. Distální motorika nezapoč'tává se do celkového skóre. Testujeme extenzi rukou a prstů HKK v pfedpažení. Pouzeprvní odpověď

KOTERAPIE VNEUROLOGII

·avenózní trombolýzy uakutního ischemického iktu

• Tabulka 1.3 Klinický stav nemocného podle škály NIHSS (National lnstitutes of Health Stroke Scale) (podle \1 kulk, Dufek, 2013)

Hodnocení

ogický deficit sNIHSS;::,; 4 body intravenózní trombolýzy

3měsících

1ci v posledních 7dnech

--------------,----------------------,

la. úroveň vědo mí zvolit •akov; testovací impuls, aby obešel případné překážky otrach :rauma, j3zyk. bariéra, intubace). testuje se vidy

O- plně při vědomi, spolupracující 1- spavý, po mírné stimulaci poslechne, odpoví 2-opakovaná st,mulace k pozornosti, sopor 3 - kóma (reflexní či žádná odpověď)

1b. Slovní odpovědi ptame ,e na věk pa,ienta a měsíc, počítá se prvn• a pouze zcela wá1"1á odp,.vl>ď, bez nápovědy

O- obé odpovědi zcela správně 1 - jedna správně, těžká dysartrie či jiná bariéra (orotracheální poranénO 2 - obě špatně, afázie, kóma

lc. Vyhověn í výzvám požádat o0tevreni azavření očí astisknutí a otevření neparet1cké rul~ ú~on lze paCentovi předvést

O- oba úkoly správně 1 jeden úkol správné 2 - žád~ý správně, kóma

2. Okulomotorika Pitu· se pouze horizontální pohyb, pacient s bariérou {slepota, ~araái trauma) je testován reflexními pohyby (ne kalorické !est0'1áníl). Te1tujerne i pacienta v kómatu

O- bez patologie 1- izolovaná paréza okohybného nervu, deviace č1 pohledová paréza potlačitelná okulocefalickým1 manévry 2 nepotlačitelná deviace či pohledová paréza _ __

3. Zorné pole

O- bez postižení

vyletřovat

Kd > 110 mmHg)

simultánní pohyb prstů kvůli fenoménu exhnkce. Testujeme I u pacientů sporuchou vědomí, pomoci mrkac1ho reflexu

3 - oboustranná hemianopsie (slepota, včetně kortikálni slepoty)

4. Faciální paréza ce~ěni zubů, zavřeni očí, e1evace obočí

·ení aPTT nad hornílimit normy

~bo inhibitory faktoru Xa azvýšení citlivých rombocytemie, relevantní testy aktivity faktoru Xa) třetině povodí ACM na CT mozku

orychláspontánní úprava deficitu

1 - částečná hemianopsie, fenomén ext,nkce

2 - kompletní hemianopsie O- symetrický pohyb, bez postižení 1- lehká paréza (např. asymetne nazolabiálni rýhy) 2 - úplná nebo částečná paréza dolní větve, centrální paréza 3 - kompletní {perifernO paréza uni- či bilaterální, kóma

5. a6. Motorika HKKdJ90st. vsedě, resp 45 st. vleže. DKKdo30st., kolísání na HKK Je tehdy, pokud klesá dfíve než za 10 sekund, ana DKK dř've nei za Ssekund. TestuJí se všechny končetiny, 9 se uděluje při jiném post·žen· končetiny

O- bez kolísání 1- kolísání nebo pokles, bez úplného pádu na podložku 2 - určitý pohyb proti gravitaci, neudrží nad podložkou 3 - pohyb po podložce 4 - plegie, bez pohybu, kóma (pro všechny končetiny) 9 - amputace, ankylóza aj. příč iny patolog. nálezu nesouviseJicí s příhodou

7. Ataxie kon četi n

O- nepřítomna, nebo jen důsledek parézy, kóma 1 - na jedné končetině 2 - příto mna na více končetinách 9 - amputace, ankylóza aj.

•estcr1áni prst-nos-prst na HKK ana DKK pata-koleno. Nehodnotí se upac enta, klerý nerozumí. Uslepých: nos-natažená HK. Vkómatu, př p e<_; i atd. se hodnotí O

8. Senzitivita kouši se ostřeJším předmětem, J nespolupracujících algickým podnětem (úniková reakce, gnmasa). Kóma hodnotíme 2

~o- bez poruchy čiti

1- lehká a s.tře(lní porucha senze {hypestezie, hypalgez1e)

2 - těžká porucha senze ai anestezie uni či bilat.. kóma

9. Reč testovací slova: MÁN,A, PÍSEK. TRÁVA. OtKUJI, ELEKT~INA, •OTBALOVÝ MÍČ, Víte Jak, Dolu na zem, Jsem už zpráce doma

O- bez afázie 1 - lehči fat1cká porucha, lze porozumět 2- těžká fatická porucha 3 - globální afázie, mutismus, kóma

ch 3týdnech

10. Dysartrie pn 'a:kké poruše hodnotíme výslovnost. Pří hodnocení9 vysvětlit :rapř. orotracheální intubace - OTI)

O- nepřítomna 1- setře;á řeč, je mu rozumět 2 - výrazně setřelá výslov~ost, není rozumět, mutismus, kóma 9 - intubace, jiná bariéra

év,/amlr.u K, AV!.1 - ar1er101enóznímalformace, ACM o. cerebri med10

11. Neglect pcuiit simu tánní stimulaci zraku a senze. Hodnotí se pouze, ook~d přítomen

O- nepřitomen 1 neglektuje 1 kvalitu, anozognozie 2- neglektuje více než 1 kvalitu, kóma

(ým deficitem

CELKOV( NIHSS

12. Distální motorika se do celkového skóre. Testujeme extenzi rukou aprstj HKK v předpažení. Pouze_první odpověď 1ezapočítává

O- extenduje plné na 5 sekund 1 - schopen částečné extenze po 5 sekund 2 - žádná extenze po 5 seku_ nd_, _ kó_m_a_ _ _ _ _ _~~

C sGILENYA

Teito lě~,ý p'ípravek pJdléhz dalši7u sl,dovan Te u11ožm ry:hlé z'skání ·oiiť in'orma:i c bezpečnost,. tádáme zd·av:tndé prac:míiy, aby nlás li Jakákoli podez'e"í •a ·ežzdouc ú'.inky P,dro;nDSl ohlášen n,/ádo.cich úč,niu ·1 zSJuh-n údajů oořipra11iJ bod 4.6

(fingolimod)

05 mg

Zkrácenáinformace • GILENYA 0.5 mgtvrdí tobolky D&i:n lecn3tl'ICá b , C:..13.h 3 05 m~ ·.11 ir-.-iln .•E [('Ti ~t(lra,;ljni., 1Nitac1 Pt..-uck ~k!lf<l (' irdJ·;a, •, rflrJtern µalolocb3 rro,ji1i.Li0 ~)Íl cn~o:nn· ~ ť~.c;ccHkl'-111 ·3hh. 101,r~e11r·1mntlltrt,uiffies-1erJl)' '"" j.t~.:h.st:J::.1d~ ,tM~a ... ~IJ upace 1 -:te··rra. ·,~_.tr,l'''ťrr111:n11c::rlěr i:tes a ~ci"NllJi(:íteraJ1100,nárlěj~111chJrcttim:ó-ihJ1c:.,léln 1l'tJL J)(.CellLs1}:;tie:r~r!l!ifi)m&n:un:a.J1f:>-feTileíltlťlo111lJ o.."'1Jlterí s;,Jl1í·10Eh1~.Hu í re:m ::et~·if11rft3,s, b4lt.n_iedrien,)rcj:J u 1rtbl~·ug.:;:i; r~ mertan..lOl~i r1 1A;J 1!1Jl~u l'fblSf/,T3TrěifliŠEft11' r..i,ier1 T2 ~iie.3lctraťslitilíuirr fl!štl'1nr ~'RI DáR1'fi1i:~rott:iadU.J'3

,st,

,e,N C.í ~t:ld,;xt,,aiaie"'irě ,etn jm Fll)a,t<Gle ~nolebi'.u.,,1,s)l(len naJ'.:fo lo1tlindil1ce:lm1s,,-c-,,11,ru:nirn::e.P.nnjsez~ltr"'1• ,.,MpJ!rn,i,•h· 1':elnlp,::ant,,.srilnu runoil~ll ~,,.;.,,,,~m4di1J!ran=,1>esr,, ltlb!l'fCllact:111i,111J'111i,,colnn)J:ie<l:t,m,·ťl!"" /a,.l.'rtl,k1\1ri,1,r, a<1,,;:~irv.tl11l,-,,(leJJltd, tb1<101ai lnÍ!Téa-j"'"'>JÍn,tl.('>fl 'l'áimchalmiai• ,0-t.!\.q t' daC) ~,,.-saru ,1, ,alt!(""- •t-.ur,l>Joa!t.-c,•."1 :nnxrOJ aic t:lcti1ii>ailc lllistli,111.-ni1i/rnon~. hl,_., é::!J) ~d•krie;kdmi)tlm n llt:e~·n,-,.-.:e l!i:tr, pa,,111, nJSirrl :rtw'<:ellD$r,šeť.-l,nt nrtllf\lre, t ,1 r1~ , 6tcj "M<jar,;~., JMpl,:r,~1 Gk,1, /ši(h Plťtta ,, něl 1;1•" t~cťcr s ňleea ra d;<t,,aocJ<» J lfa<) ~oc~,iJ e:x,coltJ61100s lilnr s-11<~, ,rn..., ,kl,~to~, u.'OOu 'Dí'< Pt<it b/ ae.1ttillen'T0-11 1r1cii!n·p-J~11J.1Y~t\;ab.J1 1a·rr.a-:Dl"1~ocl!lar,en.. e11Jln~131std1utJOW;J"ipie.;rc;~aljraY1Jtr.c.-:f.nziiúUr1ul1111p~icr#cr,"k/~fJn·,k1Gifr:r.:c:i..*rntrrCTlifLúr'.Jal):p1l311,IJ"t}ral~ ·,_. :llp1i!,ip·,t1CM,;,,'11,Mjei:i~e~, ~.icfe~t,~e'U!,naro I dinrell•:.Mrtn~"1i:ll1Wů i::!J) ,a...,,~ i J,lléte,, a•-;J,t~~ ia•:ereJ1t,ť11101idrcmm!st ~er, Pn<oc,p'.-c!tni~b-,<r,!Jirel MBO>í!a•l!!lolQI 11it-ate,1traJlec ťC"'·" J)ller~u Sctleé,rr ""' ,,,zi...ir,ot pncar;1n ,,.,;oc11'fflk,t,va un,tp•ierbspncm m...-tcidm''ll•olln· FleJ,...,., mlétb/t pn.-lús~rr«l[u·,yn,11118< <a<C<"s!Lltrtllo1110C'ltlr .., :qo't.ČU ei[>.'U tu,,ij »jii 111,IIT E:JJ\J!íXp:ntill p-a, leiněklll:l~1krooOCr'1 Plti U ,...:,;t, 3)ll!ílin,fi,eJerk·al'OCO! WC,!~ '.UrtrliJk·!l>'llCt 0... JIOCIJ:lCěl/S<11Um,nel rérb. J... aO.,,L!apcfet',Tf!l!~ú<0,)•) i ~1ElaW!>Jaldc l[!M, Ji'erJŠi! U~'lli ba,11rntlM p'l'lli i. Jřo: M~mi lé!r,dll!X'u>rra-,"""'"' 'Po u,eki t1lb, 1ii!!anl ,,:lc,,.-; J'~i<!) "',~:"i•rttinarir,;on 'ihd "pYdt:dt::,iréra <ll~'."J•c,; trt, h.icnil 7ábj'.,~.,,nai~1liáeia ,!:Jdna..:ta ·1,u,,,;e:l!nhHjá!a,i ,oi Jl"e'lli i.te,;,ilci,h:cerr 15ng Pc l - 4n!.1ť 10llata•1Wbt" dt:p't.Ču.erm,t~ocn 1/!a'!e, .,rxpnčaoorc1txrn1 ..,,; luir1 rict 1amimw~tlt:tnp'OOlJ'á,n111étbf~Cá a 11.. ~ 5 .: a 12 ~ti:l:erUt?af,faťlJerě))te F,1q:Nt2ré11ptJ'..í.."1.Jtcdlll)al:!1TN:~trir5&111J.Z Ul ármU<"LNt,rr!ia l'11 ;iřecu~ni·m~1i1:rcf'lieT1Gintd f'íi1iúá.1iilz,iir}Ulct11il 7tjf,Ljijj:~JMl'~-,ij:~~1~i ennéi"1a.lf'.•mc11p1:taarrie::OO-srru1JJS'.ll11t~l1 á:et: at~~rd:•ri11)1t1111UknnaiJ1J1tu1.iscu~rr oalia::elllka Bi!Oncuttt.,R:001i100.!1ter-G n,1~'1éeh:Jnr~ :ie.,xost'o:rěpc ~,,.~, rt<i'IC ,-.to ~~Jam «ett, • dnet,tt.na,.-,1 p'ed1"h~.,T !!la·, p' f'"•.enG IErr,; rutnl IJ.\tatečr,l doihhistoJpm:a ,:ocm ""' k-,.,~,oc,.,, i,tl cl!,,,-,sc,Jé.'ni,,é r-.,.r, "ilrn:L~:řili<,Uaf n:0'.1'1 1'ktfifit'l1)1'tuna:tm..it Gler•al'<Jl'l!oc!llerasl Eilrra:eca:al,u11<bi·~aoo,,,, 1 3 Mil'Cd ,,.crCrrril!,í, lli,1~,,,r,1:m;1, p·nJ.r1nct!eel,,..,ce1,-,1,1mJu1 Jl!1l)tnlc!dtněsi:oal2nk, ZliJ S ~li' :,ra,le~G er,1J)OJÍE"'1.. , l 3trlJIJTalJS,,0:!1m~;uuhc51io'1lll<!l:!y,l.\nl""''""'~ k);,t krirá'rtop,tr!J. 'Hl:i;l,r;t nckt ,t!m p~toa-,.Et nJa,'k~ldt.,ií1b,a1J.lei,.:.ttl>loc1P2d1rwten "".-.illi 1>:iert~a,;,áAhJS).,.c"001PR:S1 Pc,11,...tt,ieJl(dateriniPRl:~~l'<Jl1il~ErJsl~::ap~a.hrGi.'ll)a ·u:iacm:leč;:ni::hlim~e11~e-i;1b~>l!al,.a,mbl!ill::hblrě< Pom,,.:.,ll!nnlllm~zcr•milllai ,aiaer .Cb/ ~ i woce ld , ~ , ci e mel::h tm"IE"" ti,xt,~1,tcJioc., ~,~ rc·.o..'h JŠlitluja• lo!h'ITT ,ct..i.,- "'k nk1,ta, l'1l ,,,m ,ni t,u ~.íš"" )11..:tělogcirrom nlňlo•.aiooier:et~ :f\lll Pied,,r~n• .Cbť~nnm e rni nld ~croMll.-.klf, (>!J!ť3né.ťcú)~kJ ·•• .-c i:»,t ~poo~ .-, ,a•'Jc rusill)11,,,1 ,,o,,c,.,,e1,cJ !ně,. lia(rasl , •. ,,<JCEcm, é~ lri:lroo:er c'1ir,1p·.-,!t,a:1c,1tm tq~-..PM-' ml.-akce:Ar,tc~k.!.,ruilSlp'""'"'l>li•tmoJUr·i!'Jat1íl!,.;~n~scJ~sné,)ioo~.,-llll,,,pcd~,na,'1Mmi•,io,.,Jcr,J::h(t'<úra ruins,ste, llět"lltr,p•·r,,.,PflG IEOf'aalťY!m!sbrpor',ťll! ,,112,cm:ecériě Lána 1'1luit ~,tlf cU.,,tn 11k'*1 nle ,;d 111,u nbutietas,mu ~10«1 UJ«IE:n: i.te1;noo:>b ,.ir1roi.r•n l'k,rr ,ie·e•cnJJsr.\•~~rlehfrek·.eu ,kl14lood anarm,1ttí:y ,af. 111'.k;tJl ,.tt~:hklláii(lalir,mdr nall j i,z,rrj.dit):oo rlm11r.tll ea1r„1-.tooo1•;()1 .,.,.t,;,«t~ana~~p'f'J\•.tnG E1/1Mtlar1Mr,t,,1aictercáC1 llaarii'<r1ra1.llo;ilocb1f q)rro:1<1, Jpa:ier1J,.l!li~1lfinl 4>mso /l;JK>ll ,1JeC, ,,,wn.e tret, j);t 'IJll•csl t ~J,k_ •.tei o:itn nn«t C'"lll ( i>>'.~) p·,,te~ ~• clá ai:Jrq!rt <a ,111bé 11<k· i 11iali w~ k,1tm,oo'lftoti*fo 1,rn1 Tillot111S1Yiab•1i: l!tomfé!b,typ,::IYb:I m&uté'liL~a d:~u~SP.alt, ·anj~.r ::((::e.; 1•: i'trlti ni,piti!'1J J!t:-ri~1íJa~u•,~i d1'(1J'.:u113s~ écttt'n~.S o'llnm1arrl1util,ill1J'(.hn3lll:t::d10C1kJ~1ur:i,1tJr\l:~J ~~déa ~lrtrii~tn;lttallit'prawti~ a1er,,~r:Uilidce~1c11ly Ve1111.a.ste·::-..ttj1 srntxla.11ut,tt,, la~ J1í111i17 toealnd ~~.,~tsrrtH11J11Jil!lG? 1.1r,éa,1e.·<.-cir<mbaůrlttn!l>'.rl~camett"'1•·1.1'1 tmtnxa fi'~·oerterld.lt,ea t,,nfll'llll,l J•c;me. jeµe.e 1:,,·aJ "11í1'. ,,=re od(f. )·,<,l,r~a ,t~Hrl'<IDr'~.iih hJll''"" U-..: e,,en l<,reae. ~ldn ..-;1.-;,,,-,,,!tr'1f~ctrdu n, o'i!'lll- 11rotrcs1J U O:.n,<:h Inprd1n t,t11 nllll:.;I 1tn1e•JiW!,1w ,,n r.ác1éla-Jl'i~~11m<J,,ioc,millc r,rd·ooiJ f'oj1il:ty1dllri1111. Nilt~Hrrt,1,,r, r>lWC 1.tt,.a,>'.1 il·,1litn,ct,, ab1b, rl~me«:ttafllr 1J•hlk>,t1 lklltll1111i l1k11ifwmy/11lilodlut l'l'./ffl.l~ r,, i 18 nallc 9i~ t,titck;,,-.to ,,ťús»'itilfilboo,l E4 :, bánic 18it,1J,t11:lx « l'\C/1'\DC/~~orcrcsé eJro:;.h, ,rn ,tae, coaai~cm 7• I ~·d,:,c IJ'Jl~tP11m1· IJi "rllkk:nJe!l!ett Jtet:«itp,·1r,!•r u rfr,n& o:t,ir,.,, HIJ,l.č.:EU/'/11/677 /00' -0:6 lall111111111ce: 11.;1 /rl' lllll•,as1et1111,;11 1u tl!PC:1i 201' lrBt~rllltnňulJ,llslrld Nr,,a,t ,Etr]:Jl'111Ln•oc f, ,Jej 1-P.rl Caite:1e,~J16 lSR \'e ká6ít • 1,ť"deyolfprattJ1,18Kílá'1na/eta"siýpíre,O,'S. h.WBf110:oslÍ'9!1Kůvt,P/f1é/,()1f1/WJf~1.?0piJp!1éni • ''lf '1rfl3S ns.:r,l1Ti1;•\1m!n)~ "ůrm cit ~~.'É1l~ř~ra,l:J ~

„

""'i

,,.~,..t,

p,,,,..,

.,,J:ll1!

,..,:ni

,t,

,,... '"

IEFEIH&l 1 1 111 ~ ""E i!í„MW2J1C? ')::: uJlta t:t ...... .l~F "1 ll15 J.lkkli1 .J\U.,_W20E,,.Co ~~· ),- t~·F531presar1.tdJICH'G2)1~ 5 .t111SWli!ta ťtst~P1~51pru:1d1111~:;o 5 l.~lt:i6iU ~1r.d2. 1.De St!ln•Etalli:l:,,P~, -ac,EC!?Jll:.'1,Cl!Ui1at< l.tt„J1•,tJNo.d,C Ur t, dm•'<OOl n:"~t~1J'! tO.!iOAUHa ~!"ltlos>Tha10t4 11.llori,•N•• P.>.ll~ 1l'411JJ(l0l!1O.,.EC(.ll,il1ltl li CttuPd il.ra11ric.1JlC"-i 14 ib:l! E,:ill PaurP4j9;nsc1n,cJJCH.IG-/.LTULtit·.:. U h.llPl:i!ierP'i21;nsen1ac iltC'Pl.it;2)1~ 16.&atHSeu ~ 1011101)11)VruJttal ~l•Sl:*·F~t['tl:rc201418.'i11,1, llet Sl)a•as~:ita \lttScllr20H li lil'm'::1I ft.jbstt'.SHt! ;n1•~""1rW.231~ H ilJ!i'll:!3 r .tMJ:5c:arP.wl[~sc12,,4 21.~'-->.t!PJI P1(3~:oseů:lrfC"f-1MS101S 22.611. lflAS~rPruétc!C~ Zl ::;1v1,PtfSl't~ld..-ndN:112,.tunehtill Cf"\i~vtSa7C1 n lr~J4 iJJn1P1.0H~'U!f!E1i.V-~1J1~ ZS •o[JI LIJ&iel~~dtť4 27.!wn., '!fht F,;ist:,~r12p,esel jr[AA2Jlt U.l~BSl!1'"nl.Pon f)Jl~ EB'11lEC711'S)01) 29.:1,IICS~91al L1.tScl'l'.1014 30 \i,'.4:JSletal M..::Seill~Oltb::d1014 Jl.t..,, 1 "t..r-raJl::&;1}42:·~ mai~.[lrti'.?d~•'~H 32.~~ •· ,,1;"CJC1rn~ 33 MtJ1ůJE1a1JNt1~~c n

Nmniss.r.1..

NOVARTIS

Gern n,. bu:or, BNa >ani•áci ·724/129 1'0 00 Pra/114

tel 225'751'' fl.<"22: 775m.~·hwn:,a1se2

I ~