Issuu

edice Postgi;aduální

medicíny

Ivana Krajsová et al. Maligní kožní nádory Průvodce diagnostikou a a melanomu

Editor léčbou

nemelanomových kožních

nádorů

Vyloučení odpovědnosti

Autoři i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace uvedené v knize odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. l když tyto informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich úplnou bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých, či nepřímých škod.

Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírovány, rozmnožovány ani jinak šířeny bez písemného souhlasu vydavatele.

Autorem ilustrací je Jiří Hlaváček. Ostatní obrázky jsou z archivu autorů.

MUDr. Ivana Krajsová Všeobecn á fakultní nemocnice v Pr, Dermatovenerologická klinika

Autoři doc. MUDr. Jan Bauer, CSc.

MUDr. Ondřej Kodet, Ph.O. Všeobecná fakultní nemocnice v Pr Dermatovenerologická klinika

MUDr. Lukáš Lacina, Ph.O. Všeobecn á fakultní n emocnice v Pr Dermatoven erologická klinika MUDr. Petr Mitáš Všeobecná faku ltní nemocnice v Praz II. chirurgická klinika

MUDr. Zuzana Plzáková, Ph.O. Všeobecná faku ltní nemocn ice v P· Dermatoven erologická klinika MUDr. Ilona Procházková Všeobecná fakultní nemocnice v P Dermatovenerologická kli nika

MUDr. Štěpánka Staňková Všeobecná fakultní nem ocnice v P I. chirurgická klinika hrudní, břišní MUDr. Miroslav Špaček Všeobecná fa kultní nemocnice v Pra: II. ch irurgická klinika

prof. MUDr. Jiří Štork, CSc. Všeobecná fakultní nemocnice v E Dermatovenerologická klinika

Ivana Krajsová et al., 2017 © Mladá fronta a. s., 2017

Vydalo nakladatelství Mladá fronta a. s. , Mezi Vodami 1952/9 , 143 oo Praha 4 www.mf.cz

MUDr. Jindřich Šuk Všeobecná fak ultní nemocnice v I I. ch irurgická klinika h rudní, břišnl MUDr. Taťána Šuková Všeobecná fakultní nemocnice v I De rrnatovenerologická klinika

Recenzent prof. MUDr. Jiří V«;>rlí,ček, CSc., ~I Interní h ernatolog1cka a onkolog1C fakulty Masarykovy univerzity

Editor MUDr. Ivana Krajsová

lanomových kožních

nádorů

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

Autoři

ou pozornost tomu, aby informatavu znalostí v době přípravy díla kontrolovány, nelze s naprostou Z těchto důvodů se vylučují jakéřímých škod.

~ány, rozmnožovány ani jinak šířeny

doc. MUDr. Jan Bauer, CSc. MUDr.

Ondřej

Kodet, Ph.O.

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika MUDr. Lukáš Lacina, Ph.O.

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika MUDr. Petr Mitáš

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, II. chirurgická klinika MUDr. Zuzana Plzáková, Ph.O.

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

MUDr. Ilona Procházková

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika MUDr. Štěpánka Staňková

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a

l. chirurgická klinika hrudní, břišní a úrazové chirurgie

MUDr. Miroslav Špaček

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a 1. II. chirurgická klinika

lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

prof. MUDr. Jiří Štork, CSc.

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

MUDr. Jindřich Šuk

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, břišní a úrazové chirurgie

1. chirurgická klinika hrudní,

MUDr. Taťána Šuková

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze a Dermatovenerologická klinika

1. lékařská

fakulta Univerzity Karlovy,

Recenzent prof. MUDr.

Jiří Vorlíček,

CSc., dr.h.c.

interní hematologická a onkologická klinika Fakultní nemocnice Brno a fakulty Masarykovy univerzity

Lékařské

Obsah Předmluva

....................................................................................... 15

Patogeneze kožních nádorů .......................................................... 17 Vznik a vývoj nádorů .............................................. 17 1.2 Funkční význam proteinů C v buněčné signalizaci ............ 25 1.3 Genetické změny u primárních zhoubných kožních nádorů .. 26 1.1

Prekancerózy ............................................................................... 33 2.1 Keratóza ze záření ................................................ 34 2.2 Etiopatogeneze ................................................... 36 2.3 Klinický obraz ..................................................... 37 2.4 Histo~ogic½ý o?ra.~ ·; .... ·;: .. ·; ................................... 39 2.5 Keratoza z 10mzupoho zarem ................................... 40 2.6 Arzenové keratózy ................................................ 41 2.7 Dehtové keratózy ................................................. 41 2.8 Leukoplakie ....................................................... 42 2. 9 Morbus Paget ..................................................... 43

Bazocelulární karcinom ............................................................... 48 3.1 Epidemiologie .................................................... 48 3.2 Etiologie ........................................................... 49 3.3 Klinický obraz .................................................... 50 3.4 Diferenciální diagnostika ....................................... 53 3.5 Histopatologický obraz ........................................... 53 3.6 Syndrom névoidních bazaliomů ................................ 55 3.7 Bazocelulární karcinom u ostatních genetických syndromů. 56 3.8 Bazocelulární karcinom u pacientů se zvýšeným rizikem ..... 58 3. 9 Metastazující bazocelulámí karcinom ......................... 58 3.10 Diagnostický postup u bazocelulárního karcinomu ........... 59 3.11 Terapie ............................................................ 59

Spinocelulární karcinom kůže ..................................................... 64 4.1 Etiologie a patogeneze ........................................... 64 4. 2 Spinocelulámí karcinom in situ, morbus Bowen a přlbuzné stavy ... 66 4.3 Spinocelulámí karcinom (skvamózní karcinom) .............. 69 4.4 Klinické varianty spinocelulámího karcinomu ................ 70 4.5 Dermatoskopie spinocelulámího karcinomu .................. 73 4.6 Histologie ......................................................... 74 4.7 Terapie spinocelulámího karcinomu ............................ 75 4.8 Hodnocení rizik prekanceróz a z nich vycházejících nemelanomových kožních nádorů ............................. 76 4. 9 Prevence a časná detekce ........................................ 78

Dermatofibrosarcoma protuberans ............................................. 80 Epidemiologie .................................................... 80 5.1 5.2 Etiopatogeneze ................................................... 80 5.3 Klinický obraz .................................................... 80

Maligní kožní nádory

5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 6

Diagnóza .......................................................... 81 Diferenciální diagnóza ........................................... 82 Histologický obraz ................................................ 82 Terapie ............................................................ 83 Prognóza .......................................................... 83

Karcinom z Merkelových buněk ................................................... 86 6.1 Epidemiologie a etiopatogeneze ................................ 86 6.2 Klinický obraz .................................................... 88 6.3 Histologie ......................................................... 88 6.4 Terapie ............................................................ 89 Kožní lymfomy ............................................................................. 94 7.1 Primární kožníT-buněčné lymfomy ............................ 95 7.2 Mycosis fungoides ............................................... 95 7.3 Sézaryho syndrom .............................................. 106 7.4 CD30 pozitivní primární kožní T-buněčné lymfomy .......... 114 7. 5 Lymfomatoidní papulóza ....................................... 114 7.6 Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom .......... 117 Kaposiho sarkom ........................................................................ 120 8.1 Epidemiologie ................................................... 120 8.2 Patogeneze ....................................................... 120 8.3 Klinický obraz ................................................... 121 8.4 Diagnóza ......................................................... 124 8.5 Diferenciální diagnóza .......................................... 125 8.6 Histologický nález ............................................... 125 8.7 Terapie ............................................................ 126 Kožní nádory u pacientů se změněnou funkcí imunitního systému ... 128 9.1 Nemelanomové nádory kůže ................................... 129 9.2 Maligní melanom ............................................... 130 9.3 Karcinom z Merkelových buněk ................................ 130 9.4 Kaposiho sarkom ................................................ 130 9.5 Prevence kožních nádorů u specifických populací ............ 131

Dermatochirurgická léčba kožních nádorů ................................ 134 10.1 Rotační průbojníková biopsie .................................. 134 10. 2 Kožní excize ..................................................... 135 10.3 Povrchová kožní excize .......................................... 136

Plastickochirurgická léčba kožních nádorů ................................ 137 11.1 Excize ............................................................. 137 11.2 Mobilizace tkání ................................................. 138 11.3 Laloky ............................................................ 138 11.4 Kožní štěpy ...................................................... 139 11.5 Expanze tkání ................................................... 139 Obrazová příloha ................................................ 142

Fotodynamická terapie

Kryoterapie v léčbě koži 13.1 úvod do kryotera 13 .2 Kryoterapie - pra 13.3 Kontraindikace 1

Farmakologické metod] kožních nádorů .......... . 14.l 5-fluorouracil .. . 14.2 Imiquimod ..... . 14.3 Resiquimod .... . 14.4 Ingenol-mebutá1 14.5 Retinoidy ...... . 14.6 Nesteroidní prot

Melanocytární léze ..... 15.1 Melanocytární (1 15.2 Kožní melanom 15. 3 Dermatoskopie\ 15.4 Klinické variant 15.5 Histopatologie r 15.6 Chirurgická léčl 15.7 Prognóza a léčbc=

Souhrn ................................ . Summary ............................ . Seznam zkratek ................... . Rejstřík

............................... .

Obsah

· · ............ ··········· ........... 81 ································· ... 82 .................................... 82 ...... ··················· .... ····· .. 83 .... ····················· ... ······ .. 83

.............................................. 86 'Ze ................................ 86

Fotodynamická terapie ............................................................... 152

Kryoterapie v léčbě kožních nádorů ........................................... 156 13.1 úvod do kryoterapie ............................................. 156 13.2 Kryoterapie - praktické provedení, indikace . ................. 160 13.3 Kontraindikace kryoterapie .................................... 162

Farmakologické metody lokální léčby nemelanomových kožních nádorů .......................................................................... 165 14.1 5-fluorouracil .................................................... 165 14.2 lmiquimod ....................................................... 167 14.3 Resiquimod ....................................................... 169 14.4 Ingenol-mebutát ................................................ 169 14.5 Retinoidy ......................................................... 170 14.6 Nesteroidní protizánětlivé léky ................................. 171

Melanocytární léze ..................................................................... 175 15.1 Melanocytární (pigmentové) névy .............................. 176 15.2 Kožní melanom .................................................. 193 15.3 Derrnatoskopie v diagnostice melanomu ...................... 200 15.4 Klinické varianty melanomu ................................... 215 15.5 Histopatologie melanomu ...................................... 223 15.6 Chirurgická léčba melanomu .................................. 228 15.7 Prognóza a léčba melanomu .................................... 238

.................................... 88 ···································· 88 ···································· 89

.............................................. 94

1fomy ............................ 95 ····· ......... ······· .............. 95 ·························· ........ 106 í T-buněčné lymfomy .......... 114 .. · · ........... ·········· .......... 114 ·elkobuněčný lymfom .......... 117

............................................ 120

.......... ··················· ..... 120 ············· ·············· ....... 120 .................................. 121 ······················ ..... ····· .. 124 .................................. 125

Souhrn ............................................................................................ 279

.................................. 125 ················ .................. 126

Summary ........................................................................................ 280

imkcí imuninúho systému ... 128 ·················· ................ 129 ·················· ................ 130 k·························· ...... 130 ···························· ...... 130 ~cifických populací ............ 131

Seznam zkratek ............................................................................... 281

1ádorů ................................ 134 .... ·············· ........ ······ .. 134 ................................. 135 ···················· .............. 136 1ádorů

................................ 137 · ................................. 137 . ······························· .. 138 ................................. 138 ................................. 139 ................................. 139 ................. ··········· ..... 142

Rejstřík

........................................................................................... 284

Předmluva

V české republice nebyla dosud publikována ucelená monografie zabývající se kožními nádory v celé jejich šířce. Předkládaná publikace kolektivu autorů Dermatovenerologické kliniky Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze pod vedením prim. MUDr. Ivany Krajsové, MBA, která se dlouhodobě onkologickou dermatologií zabývá, podává ucelený obraz dané problematiky. Monografie je rozčleněna do 15 kapitol, z nichž první je věnována patogenezi s důrazem na onkogenetiku kožních nádorů. Druhá kapitola se zabývá prekancerózami, včet ně Pagetovy nemoci, třetí až devátá kapitola pojednává o jednotlivých nepigmentových kožních nádorech. Následující kapitoly informují o léčebných modalitách kožních nádorů, léčbě chirurgické, fotodynamické, farmakologické a kryoterapii. Poslední, nejrozsáhlejší kapitola je věnována pigmentovým lézím, melanocytárním névům a melanomu, u kterého jsou v jednotlivých subkapitolách probrány klinické varianty, histopatologie, léčba a prognóza. Zvláštní kapitola se věnuje přínosu dermatoskopie v diagnostice melanocytárních lézí. Předkládaná monografie svou uceleností a aktuálností, vycházející z nejnovějších vědeckých poznatků, je přínosem nejen pro českou onkodermatologickou obec, ale zejména pro praktické dermatology, kterým pomůže se orientovat v této složité a dynamicky se rozvíjející problematice. MUDr. Yvetta Vantuchová, Ph.D. Kožní oddělení Fakultní nemocnice Ostrava

Praha,

březen

2017

Patogeneze kožních nádorů

Jan Bauer

1.1 Vznik a vývoj nádorů Kožní nádory jako celek představují nejpočetnější skupinu nádorů s různou mírou malignity. Rozhodujícím kancerogenním faktorem u nejčastějších kožních nádorů je expozice ultrafialovému záření. K té se přidává expozice chemickým kancerogenům, arzenu, polycyklickým aromatickým uhlovodíkům, dusíkatým heterocyklickým sloučeninám, vinylchloridu a jiným dráždivým chemickým látkám. Ke vzniku keratinocytárních nádorů přispívá též kouření a infekce lidským papilomavirem (HPV) či chronické nehojící se kožní léze. Genetické i epigenetické změny vyvolané nadměrnou expozicí UV záření nebo chemickým škodlivinám vedou k setrvalé aktivaci různých signálních cest v kožních kmenových nebo progenitorových buňkách a ke vzniku kožních nádorů. Jedná se především o signální cesty mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK) (například EGFR-RTK-RAS), Wnt/beta-katenin nebo hedgehog. Nádorové buňky obecně jsou charakterizovány větším či menším počtem genetických změn, které mohou mít charakter bodových mutací nebo rozsáhlejších chromosomálních změn/aberací, které zahrnují deleci, inverzi , amplifikaci nebo přírůstek menších či větších chromosomálních sekvencí. Bodové mutace mohou být opraveny prostřednictvím komplexního rozpoznávacího a reparačního buněč ného systému. Neopravené bodové mutace mohou v některých případech vyústit v tzv. chromosomální zlomy, které jsou podkladem chromosomální nestability a výše zmíněných chromosomálních aberací. Nádor je patologický útvar tvořený tkání, jejíž růst se částečně nebo zcela vymkl kontrole organismu hostitele. Vznik a vývoj každého nádoru je vícestupňový proces. životní cyklus každého nádoru začíná nádorovou transformací jedné či několika málo buněk. Prvotní změnou v genezi nádoru bývá nevratná genetická změna, mutace. Ta usnadňuje vznik dalších genetických změn a rozvoj genové či chromosomální nestability. S kumulací genových a chromosomálních změn dochází nejen k nárůstu populace nádorově změněných buněk, ale také ke změně jejich vlastností, především jejich schopnosti invazivního růstu a šíření. Vývoj nádoru probíhá v individuálně se odlišující časové sekvenci, od časných forem s nízkou mírou invazi vity a metastazování k pokročilým formám s agresivním chováním, vysokým metastatickým potenciálem a rychlou progresí. Prvotním předpokladem pro vznik nádoru je nefyziologické množení buněk. Každá buňka má geneticky určený počet možných dělení. Ten je dán délkou chromosomálních telomer a mírou jejich zkrácení, respektive úbytku při každém jednotlivém rozdělení buňky. Pokud dojde k úplné ztrátě telomerových sekvencí, buňka ztratí schopnost se dále dělit. Obnovu telomerových sekvencí zajišťuje enzym telomeráza. Zatímco v normálních somatických buňkách je aktivita telomerázy potlačena a u benigních nádorových lézí je nízká, její aktivita je často výrazně zvýšená v buňkách maligních infiltrativně rostoucích a metastazujících nádorů.

Maligní kožní nádory O tom, zda a jak rychle populace nádorově transformovaných buněk poroste, nerozhoduje jenom buněčné dělení a jeho rychlost. Růst nádoru je ovlivněn též délkou přežívání buněk. Každá buňka, i buňka nádorová, má k dispozici systém, který rozpoznává a likviduje poškozené nebo patologicky se chovající buňky prostřednictvím programované smrti, apoptózy. Nádorová buňka se při svém množení a migraci setkává často s nepřátelským prostředím a různými vlivy, které ji mohou více či méně poškodit. Jakmile kontrolní systém rozpozná nevratné poškození buňky, spouští procesy, které mají zabránit tomu, aby se poškozená a fyziologicky nefunkční buňka dále množila. Apoptóza snižuje počet přežívajících buněk. Je příznačné, že buňky rychle rostoucích a invazivních nádorů vykazují sníženou nebo zcela potlačenou apoptotickou aktivitu. Přežití nádorových buněk ovlivňuje též aktivita autofagie . Autofagie je vysoce regulovaný katabolický proces, který umožňuje buňkám přežít v podmínkách buněčného stresu (hypoxie, hladovění, radioterapie, chemoterapie apod.). U nádorů autofagie zřejmě hraje dvojí roli. Někdy může brzdit rozvoj nádoru tím, že zabrání hromadění poškozených molekul a organel. Jindy naopak může růst nádoru usnadnit tím, že udrží buněčnou homeostázu i v podmínkách buněčného stresu. Autofagie hraje důležitou roli při udržování dynamické rovnováhy mezi nádorovými kmenovými buňkami a normálními kmenovými buňkami. Na regulaci autofagie se podílí i nádorové mikroprostředí. Není-li proliferace provázena dalšími změnami, může množení buněk posléze ustat , když se utlumí nebo vyčerpá jejich proliferační potenciál. Typicky se jedná o benigní, ohraničené nádory, které postrádají schopnost invazivního růstu. Schopnost invazivního růstu a vytváření sekundárních nádorových ložisek (metastáz) je podmíněna přítomností dalších genetických i epigenetických změn. Předpokladem pro invazivní růst a vytváření metastáz je snížení mezibuněčné adheze, ke které dochází v důsledku změny charakteru povrchových adhezních molekul, případně snížení nebo úplného potlačení jejich exprese na buněčné membráně. Uvolněním ze svazku s okolními buňkami mohou nádorové buňky aktivně prostupovat do okolních tkání a pronikat do lymfatického nebo krevního řečiště. Pronikání nádorových buněk do krevního řečiště se označuje jako intravazace. Avšak má-li nádorová buňka, unášená krevním oběhem, vytvořit sekundární nádorové ložisko, musí bez poškození proniknout z krevní cévy do okolních tkání. Tento proces označujeme jako extravazaci. Předpokladem pro úspěšnou extravazaci je přilnutí cirkulující nádorové buňky ke stěně cévní a poté její aktivní průnik do okolní tkáně. V neposlední řadě je pro růst nádoru a vytváření metastáz nezbytná novotvorba krevních cév. Není proto překvapující, že nádorové buňky jsou schopny produkovat látky, které přitahují buňky endoteliálního typu do své blízkosti a podněcují jejich množení a vytváření nového cévního řečiště (neoangiogeneze). Na vývoj nádoru mohou mít vliv též epigenetické změny. Ty zahrnují změny metylace regulačních sekvencí DNA onkogenních anebo onkosupresorických genů. K utlumení transkripční aktivity onkosupresorických genů vede hypermetylace DNA, zatímco v případě onkogenních genů k tomu vede snížení metylace DNA. Další možností epigenetického ovlivnění je změna acetylace histonů, bazických proteinů, které „obalují" DNA a podílejí se na prostorovém uspořádání a kondenzaci chromatinu a regulaci DNA transkripční aktivity. U nádorů je nejčastěji popisována deacetylace histonů chromatinu v oblastech, kde se nacházejí onkosupresorické geny.

1.1.1 Genetické změny, které se kožních nádoru

Pro vznik nádoru je rozhodující aktiv diferenciaci a přežívání buněk. Na ak diferenciaci, motilitu a přežívání bur do skupiny protoonkogenů, nebo on1 Protoonkogeny představují širokoL cí se na zvýšení proliferace a přežívár ologických podmínek zpětnovazebně nu liší v tom, že v důsledku aktivační a je trvale aktivní. Výsledkem je sel podporují buněčné dělení a setrva~ý buněk. Podle funkčního typu protem kódující: - mitogenní/růstové faktory (napi - proteiny membránových buněčr jichž nedílnou součástí je cytoI kinázy (například EGFR, PDGFR, - proteiny s funkční charakterist (například Ras , Src, Kit, Abl), - proteiny s funkční aktivitou cyt ninových kináz (například Raf, - jaderné transkripční faktory (ne - telomerázovou reverzní transkr Onkosupresorické geny jsou gen~ zebnou kontrolu buněčného dělení, kých podmínek je jejich úlohou potl DNA (proto)onkogenů. U nádorů de genů, méně časté jsou inaktivační b tivační mutace vedou k poruše zpětn Mezi nejdůležitější onkosupresoric pRb, p14, p16, p21, PTEN.

1.1.2 Geny, které se nejčastěj kožních nádoru Onkogeny

Gen y RAS Rodina genů RAS zahrnuje geny H

tyrosinové kinázy, jež je nepostrad torů a MAPK. Nejčastější mutací g cházejících z keratinocytů a muta< tací genů RAS hovoříme o aktivačr valému zvýšení aktivity proteinů F

Bazocelulární karcinom

Lukáš Lacina, Jiří Štork

úvod Bazocelulámí karcinom (BCC) kůže, bazaliom, je vůbec nejčastější zhoubný nádor postihující lidskou populaci. Platí, že například počet případů BCC je globálně porovnatelný se souhrnným počtem všech ostatních zhoubných lidských nádorů vůbec.

V rámci nemelanomových nádorů kůže představuje bazocelulární karcinom se svými různými variantami téměř tři čtvrtiny všech případů. BCC vykazuje oproti mnoha ostatním kožním nádorům sice výrazně menší potenciál k zakládání vzdálených metastáz, ale jednoznačně vykazuje nezanedbatelnou tendenci k lokálně destruktivnímu či až mutilujícímu chování. Bohužel i přes nepochybně maligní biologické chování však v určení přesné inc~dence onkologické registry patrně celosvětově selhávají. V evropském kontextu Je podhlášenost podle některých výzkumů odhadována na 30-50 %. Dalším faktorem komplikujícím přesnou analýzu incidence je souhrnné hlášení v diagnostické kategorii C44. * (jiný zhoubný novotvar kůže) . Bazocelulámí karcinom představuje s ohledem na svou vysokou incidenci velmi významné onemocnění a náklady na jeho léčbu jsou velkou zátěží pro zdravotnické systémy jednotlivých zemí.

3.1 Epidemiologie V celosvětovém měřítku je výskyt BCC velmi variabilní. Data z Austrálie jsou patrně globálně nejvyšší a přesahují 1000 případů na 100 000 obyvatel ročně. V mnoha afrických zemích je naopak incidence udávána pod 1 případ na 100 000 obyvatel. Trend incidence je ale globálně vzrůstající, což je patrné v porovnávání statistik jednotlivých národních onkologických registrů v průběhu dekád jejich existence. Přesná interpretace těchto dat je však obtížná. Například britská data ukazují tento nárůst, kdy v porovnání období let 2000-2002 a 2008-2010 došlo k nárůstu incidence BCC o 36 % u mužů a 32 % u žen. Belgické registry ukazují v absolutních číslech, že pro BCC vzrostla incidence mezi lety 2004 a 2012 u mužů z 36, 9 na 98,4 (případů na 100 000), respektive

z 34,2 na 102,0 u žen (případů na 100 000). Německé registry, které jsou rovněž koncipovány separátně v jednotlivých sp~lk?vých, zem ích, vykazují mezi lety 29~3-2011 nárůst obecně nemelanomových kozmch nadoru ze 72, 5 na 109, 1 u muzu a z 50, 7 na 81, 5 u žen (přepočteno na 100 000). Nepřímo bylo z těchto registrů odvozeno, že většinu (71,6 %) těchto pří padů představoval BCC, následovaný spinocelulárním karcinomem (26,1 %). T~nto pozorovaný poměr potvrzují údaje vycházející například z kanadských registrů (BCC: sec~ 2,5: 1), popřípadě britských. 0

Tato německá data jsou v zásadě poro incidence nádorů ve skupině nemelar 105/100 000 obyvatel (2014). Za jednu de skupině k nárůstu o 35 %, což je dobře pc Dalším alarmujícím faktorem, jenž SE onkologických registrů , je značná mír provedený v rozsahu jednoho regionáln při paralelním sledování onkologických ně hlášeno 2- 2,2x méně případů, než ko navíc nefigurují ani případy léčené nap patologického ověření. Přestože tato data mohou svým vzrůs ticky, je nutno uvážit, že za tímto růstE i například pozitivní změnu v hlášení d nu v kódování hlášených tumorů, jako Obecně platí, že napříč Evropou je i příznivá míra mortality na nemelanom skin cancer) (0,6 úmrtí na 100 000 mu:

3.2 Etiologie

Rizikové faktory vzniku bazocelulární dují s obecnými riziky pro vznik ostatl ší význam je možné přiznat fotokance podíl ale mohou sehrávat i zdroje ion škození DNA u bazocelulárních karcin pyrimidinových dimerů (TI) anebo p~ Význam má nejen dávka postupně é ho slunečního zdroje, ale i dávky ze· kumulativní dávka je poněkud lépe ke cinomu a u bazaliomu může sehrávat pozice proběhlá i v dětství. Bazocelul nežádoucí účinek fototerapie či fotoc léčby. Opomenutelná nejsou ani rizi vůči UV záření. S tím souvisí i nízký fo na straně pacienta. Známky chronického poškození i pozitivně asociovány se zvýšeným ri: Nejsilnější je tato asociace s mnoh 10 keratóz zvyšuje riziko až na pětiná příklad se solární elastózou, lentigy é Roli imunitního systému v kontrol karcinomů dobře ilustruje například nodefi.citem. Tento efekt je pozor01 i u imunodeficience doprovázející na u syndromu získané imunodeficienc Za rizikový faktor je považována expozice sloučeninám arzenu. V soui

lom, je vůbec nejčastější zhoubný že například počet případů BCC je všech ostatních zhoubných lidských

~dstavuje bazocelulární karcinom se všech případů. BCC vykazuje oproti :azně menší potenciál k zakládání uje nezanedbatelnou tendenci k lo>vání. gické chování však v určení přesné tově selhávají. V evropském kontexů odhadována na 30-50 %. Dalším tcidence je souhrnné hlášení v diatvar kůže) . ,dem na svou vysokou incidenci velléčbu jsou velkou zátěží pro zdravot-

.i variabilní. Data z Austrálie jsou řípadů na 100 000 obyvatel ročně. ce udávána pod 1 případ na 100 000 ústající, což je patrné v porovnávágických registrů v průběhu dekád :lat je však obtížná. .růst, kdy v porovnání období let 11ce BCC o 36 %u mužů a 32 % u žen. lech, že pro BCC vzrostla incidence · (případů na 100 000), respektive

:ipovány separátně v jednotlivých Hl nárůst obecně nemelanomových 50,7 na 81,5 u žen ( přepočteno na zeno, že většinu (71,G %) těchto pří ~elulárním karcinomem (26,1 %) . 1ázející například z kanadských reh.

BaZOLe Jlar11 karc1no'Tl

Tato německá data jsou v zásadě porovnatelná se situací sledovanou v ČR, kde incidence nádorů ve skupině nemelanomových kožních nádorů (C44. *) byla 105/100 000 obyvatel (2014). Za jednu dekádu i v našich podmínkách došlo v této skupině k nárůstu o 35 %, což je dobře porovnatelné s údaji britskými. Dalším alarmujícím faktorem, jenž se týká patrně mnoha, ne-li dokonce všech onkologických registrů, je značná míra podhlášenosti BCC. Britský průzkum provedený v rozsahu jednoho regionálního onkologického registru naznačuje, že při paralelním sledování onkologických a patologických záznamů bylo každoroč ně hlášeno 2-2,2x méně případů, než kolik bylo ověřeno biopticky. V tomto úhrnu navíc nefigurují ani případy léčené například kryoterapií bez předchozího histopatologického ověření. Přestože tato data mohou svým vzrůstajícím trendem působit poměrně dramaticky, je nutno uvážit, že za tímto růstem je v některých případech nutné hledat i například pozitivní změnu v hlášení do onkologických registrů, popřípadě změ nu v kódování hlášených tumorů, jako je tornu například u britských registrů. Obecně platí, že napříč Evropou je i při takto vysoké incidenci poměrně velmi příznivá míra mortality na nemelanomové kožní nádory (NMSC - non-melanoma skin cancer) (0,6 úmrtí na 100 000 mužů/rok a 0 ,3 na 100 000 žen/rok).

3.2 Etiologie Rizikové faktory vzniku bazocelulárního karcinomu se v mnoha aspektech shodují s obecnými riziky pro vznik ostatních kožních nádorů. Jednoznačně největ ší význam je možné přiznat fotokancerogenezi prostřednictvím UV záření, svůj podíl ale mohou sehrávat i zdroje ionizujícího záření. Nejběžněj ším typem poškození DNA u bazocelulámích karcinomů je ve shodě s touto teorií vznik cyklopyrimidinových dimerů (TI) anebo pyrimidin-pyrimidinových adduktů. Význam má nejen dávka postupně akumulovaná v průběhu života z přirozené ho slunečního zdroje , ale i dávky ze zdrojů arteficiálních. Zdá se však, že tato kumulativní dávka je poněkud lépe korelována s rozvojem spinocelulárního karcinomu a u bazaliomu může sehrávat svou roli i jen intermitentní expozice a expozice proběhlá i v dětství. Bazocelulární karcinom se může objevit tedy i jako nežádoucí účinek fototerapie či fotochemoterapie (PUVA), ale i ostatní radiační léčby. Opomenutelná nejsou ani rizika léčby látkami zvyšujícími citlivost kůže vůči lJV záření. S tím souvisí i nízký fototyp, který je logickým rizikovým faktorem na straně pacienta. Známky chronického poškození kůže UV zářením (tzv. photodamage) jsou pozitivně asociovány se zvýšeným rizikem vzniku bazocelulárního karcinomu. Nejsilnější je tato asociace s mnohočetnými solárními keratózami (více než 10 keratóz zvyšuje riziko až na pětinásobek) . Slabší asociace byla pozorována například se solární elastózou, lentigy a teleangiektaziemi. Roli imunitního systému v kontrole vzniku a progrese kožních bazocelulárních karcinomů dobře ilustruje například jejich zvýšená incidence u pacientů s imunodeficitem. Tento efekt je pozorován jak u iatrogenních imunosupresí, tak i u imunodeficience doprovázející například h ematologické choroby (lymfomy) či u syndromu získané imunodeficience při infekci virem HIV. Za rizikový faktor je považována například environmentální nebo pracovní expozice sloučeninám arzenu. V současné době již nejsou tyto sloučeniny mnoho

Maligní kožní nádory

desítek let užívány jako roborancia, ale v některých částech světa je populace exponována vysokým koncentracím v pitné vodě (Tchaj-wan, Bangladéš). Biologické faktory, jako je infekce humánními papilomaviry, jsou na rozdíl od ostatních nemelanomových kožních nádorů patrně méně významné, ačkoli DNA nejrůznějších HPV virů byla v lézích detekována či byla na humorální úrovni detekována protilátková odpověď proti nim. V naprosté většině případů je možné považovat bazocelulární karcinom za sporadický nádor vzniklý na podkladě nově generované somatické mutace. S při hlédnutím k rizikovým faktorům pacienta je tato hypotéza aplikovatelná i na případy vícečetného výskytu bazaliomu u téhož pacienta . Přesto existují nezpochybnitelné důkazy o vlivu dědičnosti na výskyt bazocelulárního karcinomu, a proto je hodnocení rodinné anamnézy v tomto směru nutnou součástí správného vyšetření pacienta. Na molekulární úrovni postihují mutace zejména složky signální dráhy Sonic hedgehog . Tato signální dráha je velmi významným a evolučně značně konzervovaným regulátorem morfogeneze. Mutace postihující tuto dráhu jsou pak nejběž nějšími mutacemi spojovanými s bazocelulámím karcinomem sporadickým i syndromickým. Samotný protein Sonic hedgehog (Shh) je rozpustný a je jako signální molekula na membráně navázán na protein označovaný jako Patched-1 (Ptch-1). Ptch-1 je chápán jako tumor supresor. Na něj je v signální kaskádě níže vázán protein Smoothened (Srno). Ptch-1 funguje jako represor Srno. Mutace Ptch-1 proto zvyšují jeho protein C aktivitu. Tato dále aktivuje proteiny ze skupiny Cli, které jsou následně transportovány do buněčného jádra, kde jako transkripční faktory ovlivňují genovou expresi. Transkripční faktory Cli mohou být dále regulovány vazbou s proteiny Sufu. V případě dysfunkce Sufu pak proteiny Cli zůstáva jí konstitucionálně aktivovány. Regulátorem této rodiny Cli může být ale i atypická proteinkináza C iota/kappa a patrně i mnohé další molekuly. I u sporadických pří padů bazocelulárního karcinomu jsou mutace Ptch-1 přítomny v 80-90 %, mutace Srno v 10-20 % případů. Genetické změny na pozadí kožního bazocelulárního karcinomu jsou ale mnohem různorodější. Asi u 50 % tumorů je možno zastihnout mutaci patrně nejznámějšího tumor supresorového genu p53. Vzhledem k extrémní mutační zátěži, které je lidská kůže vystavena, je logické, že i ostatní systémy sloužící k vyrovnávání se s touto zátěží mohou přispívat ke vzniku nádorů včetně bazocelulárního karcinomu. Takovými systémy jsou například cytochromy P450 a enzymy jako třeba glutathion-S-transferáza. Zvýšená zátěž oxidačním stresem u mutant (například geny CYP2D6 a csm) rovněž logicky vede k celkově zvýšené kancerogenezi.

Obr. 3.1 Nodulární bazocelulámí karcinom, perli lesklá papula snápadnou nepravidelnou neoang genezí

(obr. 3.1). Nádory malé velikosti vy1 terénu je ale nápadný jejich matně: jsou nápadnější i aberantní cévní stri ru mohou vznikat drobné i hlubší u vytvářejí rozsáhlé defekty. Takovýrr rodens (obr. 3.3) či ulcus terebrans . jeho rozptýlení v nádorových masác případech je diferenciálnědiagnosti1 Další klinicky odlišnou variantot zastižen na trupu. Okraj mnohdy ne Epidermis v rozsahu léze nabývá atrc být i prosvítající nepravidelná nem například morbus Paget, ekzémová r etiologie často nutná biopsie. Další variantou je tzv. invazivní nenta může být přítomna praktick}

3.3 Klinický obraz Klinický obraz bazocelulárního karcinomu je poměrně velmi pestrý, a zakládá proto důvod pro vytyčení několika typických klinických variant. Obecně platí, že bazocelulární karcinom patří k pomalu rostoucím nádorům a rychlý růst je pro něj značně atypický, což hraje roli zejména v klinické diferenciální diagnostice. Přibližně 80 % bazocelulárních karcinomů je zastiženo v oblasti hlavy a krku, tedy v místech s něj větší expozicí UV záření. Patrně nejtypičtěj ší klinickou variantou je nodulární bazocelulární karcinom, někdy označovaný také jako solidní

Obr. 3.3 Bazocelulární karcinom, hluboká ulce nabývá obrazu ulcus rodens

Bazoce1ulárn1 kare nom

těkterých částech světa je populace vodě (Tchaj-wan, Bangladéš).

ními papilomaviry, jsou na rozdíl od patrně méně významné, ačkoli DNA ována či byla na humorální úrovni

važovat bazocelulární karcinom za ;enerované somatické mutace. S při je tato hypotéza aplikovatelná i na hož pacienta. Přesto existují nezpo•ýskyt bazocelulámího karcinomu, nto směru nutnou součástí správné-

iejména složky signální dráhy Sonic :1.mným a evolučně značně konzervo•stihující tuto dráhu jsou pak nejběž ním karcinomem sporadickým i syn~ (Shh) je rozpustný a je jako signální označovaný jako Patched-1 (Ptch-1). je v signální kaskádě níže vázán projako represor Srno. Mutace Ptch-1 ile aktivuje proteiny ze skupiny Gli, ~čného jádra, kde jako transkripční ční faktory Gli mohou být dále reguu nkce Sufu pak proteiny Gli zůstá va :éto rodiny Cli může být ale i atypická další molekuly. I u sporadických pří e Ptch-1 přítomny v 80-90 %, mutace

ulárního karcinomu jsou ale mnohem :ihnout mutaci patrně nejznámějšího k extrémní mutační zátěži, které je 1í systémy sloužící k vyrovnávání se rů včetně bazocelulámího karcinomu. hromy P450 a enzymy jako třeba lačním stresem u mutant (například lkově zvýšené kancerogenezi.

Obr. 3.1 Nodulární bazocelulárni karcinom, perlově lesklá papula snápadnou nepravidelnou neoangiogenezí

Obr. 3.2 Bazocelulámí karcinom, ulcerace částečně krytá hemoragickými krustami, nápadný okraj sperlovým leskem

(obr. 3.1). Nádory malé velikosti vytvářejí často papuly barvy kůže, v okolním terénu je ale nápadný jejich matně perlový lesk (obr. 3.2), při bližším vyšetření jsou nápadnější i aberantní cévní struktury v lehce prominujícím okraji. V nádoru mohou vznikat drobné i hlubší ulcerace, které šířením do okolních struktur vytvářej í rozsáhlé defekty. Takovým nádorům přísluší historický termín ulcus rodens (obr. 3.3) či ulcus terebrans. Bazaliomy mohou obsahovat i pigment, ale jeho rozptýlení v nádorových masách je nepravidelné, hrudkovité. V takových případech je diferenciálnědiagnostiky nutné zvažovat i melanocytární patologii. Další klin icky odlišnou variantou je superficiální bazaliom. Nejčastěji bývá zastižen na trupu . Okraj mnohdy nepravidelných ložisek je jen lehce indurován. Epidermis v rozsah u léze nabývá atrofického vzhledu s olupováním, patrná může být i prosvítající nepravidelná neovaskularizace. Vzhledem může připomínat například morbus Paget, ekzémová nebo psoriatická ložiska, a tak bývá k ověření etiologie často nutná biopsie. Další variantou je tzv. invazivní bazocelulární karcinom. Invazivní komponenta může být přítomna prakticky u všech histologických variant. Skleroder-

je poměrně velmi pestrý, a zakládá h klinických variant. Obecně platí, rostoucím nádorům a rychlý růst je \na v klinické diferenciální diagnos-

i je zastiženo v oblasti hlavy a krku, . Patrně nejtypičtější klinickou variněkdy označovaný také jako solidní

Obr. 3.3 Bazocelulární karcinom, hluboká ulcerace nabývá obrazu ulcus rodens

Obr. 3.4 Bazocelulámí karcinom, sklerodermiformní varianta připomínající jizvu. Součástí obrazu jsou i nápadné nepravidelné kapiláry adrobné eroze kryté krustami

~s!t~..JL. medicmy ~ - -

Ivana Krajsová et al.

Maligní kožní nádory Průvodce diagnostikou a léčbou nemelanomových kožních nádorů a melanomu šéfredaktorka MUDr. Michaela Lízlerová Odpovědná redaktorka Jindřiška Bláhová

Ilustrace na obálce Paul Klee: Main Path Bypaths (barevná kopie ), (Profi.media. cz) Grafické zpracování a sazba Radek Koňařík Tisk Těšínská tiskárna, a.s. Generální ředitel Ing. David Hurta Ředitel divize Medical Services Karel Novotný, BA (Hons ), MBA

Vydalo nakladatelství Mladá fronta a. s. jako svou 9273. publikaci. První vydání. Praha 2017 ISBN 978-80-204-4186-7 Knihy Mladé fronty si můžete objednat na adrese: Mladá fronta a. s., divize Medical Services, Mezi Vodami 1952/9, 143 oo Praha 4-Modřany e-mail: knihyMS@mf.cz, tel. 225 276 168 na internetu: www.kniha.cz

MEDICArl,6

SERVICES ~