N3_PNEI Today

Edición española de la revista PNEI News de la sociedad italiana de Psico-Neuro-Endocrino-Inmunología.

PNEItoday Nuevos Conocimientos en Ciencia y Salud

> La placenta, un reloj para dos > El eje placenta-cerebro y su importancia para el neurodesarrollo > ENTREVISTA Dr. Javier Muñoz Vico Responsable de la Unidad de Inmunología del Hospital Universitario Torrecárdenas, Almería.

Nº 3 — Mar / Abr 2023

10€ | 10�

Sumario

PNEItoday

PNEI Today — Nº 3, Mar/Abr 2023

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> EDITORIAL

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> ENTREVISTAS

Prof. Dr. Francesco Bottaccioli

Dr. Javier Muñoz Vico Álvaro Capitán

Clemens Sedmak Estrés y pobreza Paola Emilia Cicerone

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> DESTACADOS La Placenta, un reloj para dos.

El Diálogo Materno-Fetal El eje Placenta-Cerebro y su importancia para el neurodesarrollo.

Stefania Carbonella, Gloria Curati, Lisa Gaiarsa, Vera Gandini, Federica Lavista, Ornella Righi, Gloria Trapletti, Comisión Nacional de SIPNEI Early Life

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Director Francesco Bottaccioli Editor Hernán Cerna hernan.cerna@isoraneurociencia.com Traductor Andrea Mozas Corrección literaria Roberto R. Bravo Colaboran en este número: Francesco Bottaccioli, Álvaro Capitán, Javier Muñoz, Clemens Sedmak, Paola Emilia Cicerone, Stefania Carbonella, Gloria Curati, Lisa Gaiarsa, Vera Gandini, Federica Lavista, Ornella Righi, Gloria Trapletti, Comisión Nacional de SIPNEI Early Life, Mirko La Bella, Riccardo Falcetta, Josu Errasti, Ander Rodríguez.

Edición Técnica Hernan Cerna Vergara Ilustración de portada / Diseño gráfico Sergi Sala Studio

> PONENCIA Las emociones en situaciones de emergencia Mirko La Bella Riccardo Falcetta

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Equipo Editorial

> HOMENAJE > GLOSARIO

PNEI Today Magazine

PNEI Today: revista bimestral en colaboración con la Sociedad Italiana de Psiconeuroendocrinoinmunologia.

Es editado por Isora Ediciones, marca perteneciente a Isora Neurociencia S.L. C/ Cuatro Amigos 1, 1ºC 28029 Madrid. España Teléfono: 917 52 89 42 Email: contacto@isoraneurociencia.com Las opiniones expresadas en los artículos por sus respectivos autores son de su exclusiva responsabilidad, y no reflejan necesariamente los puntos de vista de PNEI Today o del Editor.

EDITORIAL

> “La pregunta más importante que puedes hacerte es qué estás haciendo por los demás.”

— Marthin Luther King, Jr.

Prof. Dr. Francesco Bottaccioli Presidente honorario de SIPNEI

Apreciado lector, En este número contaremos con la presencia del Dr. Javier Muñoz Vico que nos comparte una visión científica y humanizadora de la PNEI. Desde su conocimiento y trayectoria como médico inmunólogo, nos comunica la necesidad del trabajo conjunto de las distintas especialidades de la medicina que, al igual que el cuerpo, han de estar en armonía para obtener resultados óptimos. Desvelará, además, interesantes primicias que creo que serán de gran interés para nuestros lectores.

En este número pretendemos realizar un pequeño homenaje a dos grandes estudiosos del estrés. Las investigaciones y las ideas científicas de Hans Selye y Bruce McEwen han tenido un efecto comparable al descubrimiento de un nuevo continente. En este caso, obviamente, no se trata de América sino de un enorme continente científico: el estrés. Selye fue quien documentó por primera vez la pluralidad de causas que pueden activar la reacción al estrés, situando las causas psíquicas en la red de las demás causas, físicas, químicas, climáticas e infecciosas, que estimulan el eje hipófisis-hipotálamo-suprarrenal y el simpático, con efectos sistémicos sobre el cerebro, la inmunidad y el conjunto de los órganos. La capacidad de la psique para influir en la biología fue el primer pilar sobre el que basó su investigación posterior en el campo de la PNEI. Cuarenta años después de este descubrimiento, Selye advirtió a la comunidad científica que era necesario un cambio de paradigma con respecto al dintel de la fisiología clásica: la homeostasis era una categoría científica que no permitía comprender del todo la dinámica del organismo en la búsqueda constante de nuevos equilibrios bajo impulsos internos y externos.

Selye propuso la creación de un nuevo concepto al que llamó “heterostasis”, para indicar otro (hetero) equilibrio adaptativo. Este segundo pilar de nuestro edificio fue reforzado y profundizado posteriormente por McEwen,

quien, junto con P. Sterling, utilizó el sinónimo, "alostasis" (allos, otro), fuertemente enriquecido por una notable serie de investigaciones, tanto epidemiológicas como clínico-experimentales. McEwen centró su investigación sobre el estudio de las relaciones entre organización social y biológica, un campo científico en el que por primera vez convergían de forma útil las ciencias sociales, epidemiológicas psicológicas y biomédicas.

Una revolución del conocimiento que está cobrando impulso actualmente, como pone de manifiesto la entrevista que publicamos realizada a uno de los autores del libro Stress and Poverty, y que se enriquece gracias a un creciente corpus de evidencias empíricas.

Crecer en una familia pobre, como ha documentado un amplio estudio sobre la población irlandesa, repercute biológicamente en la salud del niño y más tarde del adulto aún, con un efecto que en algunos casos puede llegar a ser aún mayor que ciertos abusos sexuales o que la pérdida de uno de los progenitores. Una familia pobre es una familia que vive bajo unas condiciones de vida estresantes. Una mujer embarazada pobre, al igual que la que sufre estrés y depresión sin ser pobre, corre un alto riesgo de transmitir al feto marcas epigenéticas de tipo inflamatorio y desadaptativo que influirán en su salud mental y física después del nacimiento.

Cada vez tenemos más conocimientos sobre los mecanismos que se transmiten de la madre al feto a través de la placenta. A este, por otra parte maravilloso, dispositivo de intercambio, construido conjuntamente por la madre y el niño, dedicamos aquí dos extensos artículos, redactados por nuestros colegas de la Comisión Early Life, que resumen investigaciones innovadoras de gran interés científico y clínico.

Continuaremos con otras publicaciones sobre el mismo tema en el próximo número.

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ENTREVISTA

Entrevista a

Javier Muñoz Vico

“Cuando tenemos delante a una persona nunca debemos olvidar que esta es nada menos que una interacción de sistemas complejos.”

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> Javier Muñoz Vico El Dr. Javier Muñoz Vico es licenciado en medicina y cirugía por la Universidad de Granada y posee un doctorado en inmunología, además de contar con una extensa formación de másteres y especializaciones en PNEI, inmuno-oncología, coaching de salud y epidemiología, entre otros.

Es responsable de la Unidad de Inmunología del Hospital Universitario Torrecárdenas y miembro de su Comité de Ética.

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Álvaro Capitán Divulgador científico, CEO Isora Neurociencia

En la presente edición de PNEI Today volvemos al territorio español para presentar a un nuevo referente en habla hispana. Combinando sus más de 31 años de experiencia en técnicas de laboratorio en todas las áreas de la inmunología, con sus conocimientos sobre el desarrollo y la mente humana, el doctor Muñoz impulsa una visión humanística y sistémica de la medicina.

ENTREVISTA

Dr. Muñoz, en su experiencia, ¿cuál ha sido la evolución de la inmunología en España?

Tradicionalmente la inmunología ha sido encasillada en una especialidad de laboratorio. Sin embargo, desde hace unos años ha comenzado a adquirir relevancia en el ámbito clínico, lo que ha traído consigo la apertura de consultas médicas tanto en el ámbito público como en el privado. En estos centros las enfermedades son tratadas con un enfoque científico que toma como eje rector el sistema inmunológico, donde podemos encontrar el origen de prácticamente todas las enfermedades que pueden afectar al ser humano. ¿Ha cambiado la percepción social de la inmunología en los últimos años?

Desde la pandemia de COVID-19 se ha despertado un mayor interés por la inmunología, y la opinión de los inmunólogos está adquiriendo una mayor relevancia, como demuestra la gran cobertura que se le está dando recientemente en los medios de comunicación tradicionales y en las redes sociales.

¿Cuál es su opinión sobre la especialización en medicina?

La especialización ha aportado grandes contribuciones al conocimiento específico y ha facilitado el desarrollo de avances terapéuticos decisivos: no hay que olvidar la relevancia de los trasplantes, la inmunoterapia o la telecirugía, por poner algunos ejemplos. Gracias a la especialización, la tecnología se ha convertido en una herramienta muy valiosa para la actividad sanitaria. ¿Aun así, usted se enfoca en una visión integral?

Al igual que el conocimiento exhaustivo de los árboles no implica comprender cómo es el bosque, la excesiva especialización presenta una imagen fragmentada de nuestro cuerpo, que lleva a una visión reduccionista y parcial del funcionamiento de nuestro organismo en su totalidad. ¿Dónde radica la dificultad?

Durante el abordaje de la patología, la «fragmentación» del organismo en partes conlleva una atención sanitaria descoordinada, en la que cada especialista se enfoca en la sintomatología del órgano de su competencia sin tener en cuenta el resto.

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¿Podríamos decir que la inmunología se ha vuelto «popular»?

Sí, ya que todo el mundo cree saber acerca de ella. Aun así, en general no se conoce exactamente la labor del inmunólogo, como ocurre, por ejemplo, con el cardiólogo o el traumatólogo. A pesar de que la especialidad ha empezado a adquirir un lugar en el imaginario social, todavía queda una larga tarea de formación y divulgación de sus auténticos beneficios. ¿Hacia dónde va la inmunología en los próximos años?

Le auguro muy buen porvenir. La acción de los sistemas inmune, nervioso, hormonal y metabólico, desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis del organismo. Es más, los avances experimentados en el campo de la inmunología harán necesario que los inmunólogos se acerquen cada vez más al paciente y no se queden en la «retaguardia» del laboratorio. Según mi experiencia, la colaboración estrecha del inmunólogo con otros especialistas aporta a estos una visión más completa de su respectiva área de conocimiento. El paradigma de la psiconeuroendocrinoinmunología, en el que se enfoca PNEI Today, confirma esta tendencia y refuerza la importancia del inmunólogo en estos grupos de trabajo integral.

Ha hablado de los órganos pero, ¿qué hay de lo psíquico?

Lo psíquico todavía se sigue considerando separado de lo corporal. Conocer con el mayor detalle cómo funciona cada molécula, célula, órgano o sistema no significa que se comprenda cómo se desenvuelve la totalidad organismo humano. La teoría de sistemas reconoce las propiedades emergentes como aquellas que surgen del funcionamiento colaborativo de un sistema, pero no pertenecen a ninguna parte de él; este enfoque ayuda a comprender fenómenos y procesos que no pueden ser explicados a partir del método tradicional, atomístico y mecanicista. ¿Cuál debería ser entonces el enfoque en medicina?

Aunque seamos especialistas, cuando tenemos delante a una persona nunca debemos olvidar que esta es nada menos que una interacción de sistemas complejos, y tenemos el deber de considerarla en su totalidad, no como una mera suma de partes componentes; por lo que también es importante considerar el entorno social, laboral, económico, emocional e histórico del paciente.

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ENTREVISTA

“He comprendido finalmente que el sistema inmune, en el cual me especializo, es un eslabón importante de la gran cadena de procesos que conforman la salud humana.”

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¿Es esa la visión de la PNEI? Sí. La PNEI es un campo científico que investiga las interacciones entre los sistemas del organismo con una visión holística e integrada, a fin de adquirir una perspectiva evolutiva que permita explicar la causa de las enfermedades, incorporando el elemento biográfico del paciente en el análisis clínico. Además, aporta técnicas terapéuticas y diagnósticas que ayudan a entender la génesis de los procesos de la enfermedad en cada individuo. Mediante la PNEI he comprendido finalmente que el sistema inmune, en el cual me especializo, es un eslabón importante de la gran cadena de procesos que conforman la salud humana.

"Mi percepción de la PNEI es que se trata de una disciplina científica humanizadora." ¿Cuáles son los rasgos de la PNEI que le atrajeron como actividad de futuro?

Su carácter sistémico, integrativo y holístico, que incluye además la subjetividad de cada ser humano (la p de «psico-»), sin perder su carácter científico, me ha convencido de la validez y la capacidad de proyección de este modelo. Además de evidenciar objetivamente las manifestaciones que implican un estado de salud o de enfermedad, y la posibilidad de encontrar biomarcadores de las distintas patologías (al igual que el conjunto de toda la medicina actual), la perspectiva de la PNEI incorpora la célebre relación cuerpo-mente: el impacto que las experiencias vividas tienen sobre el organismo y viceversa. En conjunto, mi percepción de la PNEI es que se trata de una disciplina científica humanizadora.

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¿Cuál sería el aporte concreto de la PNEI a la medicina?

Bajo mi punto de vista, la medicina tiene varios retos en los próximos tiempos que se enmarcan en el paradigma de la «medicina de las 4 p»: preventiva, predictiva, personalizada y participativa. Comencemos por una realidad evidente: las enfermedades no tienen una única causa. En cada paciente concurre un abanico de factores diferentes por lo que, en general, no basta con asignar una etiqueta diagnóstica y administrar un tratamiento estandarizado. La individualización y personalización de los diagnósticos y los tratamientos, lo que llaman las autoridades sanitarias «medicina de precisión», es hoy en día una necesidad. ¿Cuál es el camino a esa personalización?

Es necesario que los profesionales trabajen en equipo.

Cada uno desde su área de experiencia y conocimientos pero bajo una misma visión y un lenguaje común, y la perspectiva holística de la PNEI nos permite aplicar una atención coordinada. ¿Cómo se integran las nuevas tecnologías en esta medicina moderna?

La información obtenida mediante alta tecnología en el ámbito sanitario nos posibilita un conocimiento específico del estado del paciente. Junto con el desarrollo de grandes bases de datos, que incluyan toda la información clínica, pruebas de imagen, e incluso hábitos de vida, contaremos en el futuro próximo con las herramientas indispensables en la asistencia sanitaria.

Todo ello permitirá, en consecuencia, el desarrollo de procedimientos diagnósticos y tratamientos mucho más dirigidos y personalizados, así como la detección temprana de las enfermedades, lo que redundará muy positivamente en la duración y la calidad de vida de los ciudadanos. ¿Qué retos traerá consigo esta visión de la medicina?

Conocer el estado del cuerpo, del organismo, ya no es suficiente. Es necesario identificar las propiedades emergentes que hemos mencionado. Una de estas propiedades emergentes (quizá la más importante) es la conciencia, que a la vez actúa como sustrato de los procesos biopsíquicos. La conciencia y su subjetividad influyen de manera decisiva en la forma en que cada uno de nosotros nos comportamos, y nuestra singular naturaleza influye en nuestra interpretación de la realidad. De ahí que su estudio pueda descubrir los factores relevantes que podrían desencadenar la enfermedad. El desarrollo y la aplicación de «habilidades blandas», o psicosociales, dirigidas a la

ENTREVISTA

psique (por ejemplo, la programación neurolingüística o el acompañamiento de un health-coach, entre otros recursos) será imprescindible para comprender la dinámica de la salud y la enfermedad, no solo a nivel físico sino también psíquico. ¿Y dónde tendrá cabida la PNEI dentro de ese futuro?

Continuando con lo que decía antes, el paradigma PNEI servirá de eje transversal a la atención sanitaria porque si los profesionales desarrollan una visión sistémica e integral del ser humano, aunque su especialidad, y aun su labor, sea muy específica, facilitará que sus acciones estén enfocadas en beneficio de la salud integral del paciente. ¿Cómo cree que se podría implementar la PNEI? Como pude comprobar en mi asistencia al Congreso de SIPNEI junto al Dr. Cerna, en octubre de 2022, la vocación de la PNEI no es solo la atención médica, sino que constituye un concepto más amplio porque se vincula a la salud humana, en forma tanto individual como colectiva, abarcando aspectos tan aparentemente dispares como la arquitectura, la agricultura, la

educación y la pobreza. En nuestra sociedad actual, es urgente encontrar soluciones sistémicas a los problemas que acucian a la humanidad, y estoy convencido de que la PNEI es una de ellas.

Ha mencionado a la Sociedad Italiana de psiconeuroendocrinoinmunología (SIPNEI). ¿Cómo conoció su trabajo?

Fue gracias a la visión de la PNEI que me comunicó en nuestras largas conversaciones el Dr. Cerna, y que se diferenciaba en gran medida de lo que yo conocía hasta el momento. La primera materialización fue cuando me regaló el libro Psiconeuroendocrinoinmunología y ciencia del tratamiento integrado, de Francesco y Ana Giulia Bottaccioli, de la editorial Edra en castellano, homólogo al suyo, en italiano, que tenía desde hacía 18 años. Después tuve la ocasión de participar en un viaje que podría calificar de relámpago: el Dr. Cerna llevaba tiempo pensando en tomar contacto con la SIPNEI con el objeto de promover una colaboración con esta sociedad científica. Cuando supo, pocos días antes de su inicio, que habría un congreso de Florencia, decidió asistir, y tuve la oportunidad de acompañarle.

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ENTREVISTA

¿Nos podría narrar su experiencia?

Fue ciertamente positiva. Una de las cosas que más me llamó la atención fue el carácter multidisciplinar de sus ponentes, que cubrieron áreas sobre salud más allá del ámbito sanitario tradicional: la salud ambiental, la influencia del paisaje e incluso las ciudades saludables tuvieron un lugar en este Congreso. A su vez, la vocación social de la PNEI se reflejó claramente en algunas de las ponencias más emotivas, que cubrieron la relación existente entre pobreza, epigénetica y las zonas de marginación social. ¿Parece que el congreso mostraba una visión unificada?

Sí, todos los ponentes estaban enfocados en un mismo objetivo: la salud entendida como un todo que abarca al ser humano, la sociedad, el medio ambiente y el planeta en su conjunto. Además, el paradigma PNEI en Italia tiene ya una presencia importante en el mundo académico y en la sociedad. El apoyo brindado a la SIPNEI por las autoridades locales y autonómicas italianas en el Congreso fue una buena muestra de ello.

¿Volviendo a España, cuál es la situación actual de la PNEI? En contraste con lo que pude ver en Italia, en España estamos apenas empezando. Van apareciendo pioneros en este campo, muchos de ellos procedentes del ámbito de la enfermería, fisioterapia u osteopatía, junto con algún que otro médico integrativo, que se forman en los programas que actualmente se imparten en nuestro país. Sin embargo, su modelo aún no ha calado profundamente en el personal sanitario, en especial entre algunos médicos de la vieja escuela, que por desconocimiento siguen catalogándola de pseudociencia, lo que está muy lejos de la realidad. ¿A qué cree que se deba esta situación?

Los programas formativos de PNEI existentes en España están vinculados a empresas privadas, que no actúan de forma coordinada. Al contrario que en Italia, donde los postgrados y másteres otorgan títulos oficiales impartidos por las universidades bajo el paraguas de la SIPNEI, que lleva más de 25 años de trayectoria haciendo una labor de formación e investigación de la PNEI con un riguroso enfoque científico. Esta revista, por cierto, es un claro ejemplo de ello.

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¿Tiene algo que decir en este sentido?

Sí. Estoy muy satisfecho de que podamos importar el trabajo del profesor Francesco Bottaccioli, el profesor Mauro Bologna y el profesor Alessio Fasano, entre otros grandes, gracias a la creación en España de un máster en PNEI.* (* Nota de la revista: Bajo la dirección del profesor Bottaccioli y el Dr. Hernán Cerna, y contando con el aval de SIPNEI y la Universidad Católica de Ávila, Isora Neurociencia Business School impartirá en el próximo curso académico su Máster en Ciencia de la PsicoNeuro-Endocrino-Inmunología en lengua española, el cual ya abre su periodo de matrículas.) ¿Qué piensa que aportará la colaboración interinstitucional entre Isora Neurociencia y SIPNEI? Pienso que ambas instituciones muestran muchas sinergias. De un lado, la visión que ha tenido la dirección de Isora Neurociencia para la traducción, coordinación y adaptación de esta revista, la información que tengo sobre la próxima publicación en español de los libros de Fundamentos de PNEI y del método PNEIMED, hasta el programa de máster internacional que engloba una gran cantidad de profesionales, no ha de considerarse una cuestión anodina, ya que aportará la frescura,

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ENTREVISTA

convencido de que esta colaboración ayudará a que la perspectiva PNEI adquiera una mayor influencia académica y social, no solo en los países de origen, sino también en otras áreas de Europa, Latinoamérica y Estados Unidos.

“El momento histórico en que vivimos constituye un punto de inflexión en el que la tecnología y la humanización deben abandonar su secular divorcio y empezar a caminar juntas.”

cercanía y compromiso con el estudiante que me consta que Isora demuestra en cada uno de sus programas. Y por otro lado, la SIPNEI aporta sus más de 25 años de investigación, tradición, trayectoria y rigor científico, marcados por su visión interdisciplinar, la experiencia de sus miembros y la capacidad de networking que ha establecido con profesionales de gran valía, todo lo cual genera una sinergia perfecta en mi opinión.

Parece que tiene mucha confianza en esta colaboración Por supuesto. Las numerosas ediciones ya impartidas de los programas de máster de la SIPNEI junto con varias universidades italianas, como la Universidad de L’Aquila, la Universidad de Turín y la Universidad de Nápoles Federico II, son símbolo de garantía y calidad académica.

A esto se suma el acuerdo interinstitucional de Isora Neurociencia y la Universidad Católica de Ávila que da un respaldo adicional a esos programas.

Ambas entidades, por lo que sé, cuentan con acuerdos y representación internacional, por lo que estoy

¿Cuál es su conclusión final?

Que únicamente hay una medicina, que se nutre de múltiples fuentes, y se ejerce a través de todo aquello que ha demostrado ser útil para la mejora de la salud humana, sobre todo si cuenta con el aval de la evidencia científica. Por otra parte, el momento histórico en que vivimos constituye un punto de inflexión en el que la tecnología y la humanización deben abandonar su secular divorcio y empezar a caminar juntas. Este panorama necesita de una filosofía global, holística, que el modelo PNEI nos proporciona, y de unos profesionales que compartan esta visión en la que enmarcar los conocimientos de sus respectivas áreas de trabajo.

Dichos profesionales deben estar adecuadamente formados en centros acreditados y con garantías. ¿Algún mensaje que quiera compartir con nuestros lectores?

Quiero subrayar que el paradigma PNEI no podrá hacerse realidad sin que las personas, por ejemplo, los lectores de esta revista, comprendan que son las protagonistas de su estado de salud y de enfermedad.

Esto supone conocer más y mejor nuestro cuerpo y, en caso de necesidad, seleccionar a los mejores profesionales para que les apoyen en la mejora de su salud, y del cuidado de la enfermedad si fuera el caso.

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ENTREVISTA

Entrevista a

Clemens Sedmak

Estrés y pobreza

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> Clemens Sedmak sociólogo y teólogo Profesor de ética social en la Universidad de Notre Dame (Indiana), y dirige el Instituto Nanovic de Estudios Europeos de la misma universidad.

De origen austríaco, Sedmak se formó en las universidades de Innsbruck, Zúrich, Maryknoll (Nueva York) y Linz, y es graduado en filosofía, teología y sociología. Ha dado clases en la Universidad de Salzburgo, donde dirigió el Centro de Investigación sobre Ética y Pobreza, y en el King's College de Londres, además de ser profesor visitante en las universidades de Nairobi, Manila, Jena, Viena y Ciudad de México.

Paola Emilia Cicerone Periodista científica

En las primeras líneas del volumen colectivo Stress and Poverty (Estrés y pobreza) se lee: «El estrés es un fenómeno biológico que puede describirse en términos biológicos, incluso a nivel celular. La pobreza es un desafío social que puede analizarse empleando tanto el lenguaje de las ciencias sociales como el de la filosofía moral. Ser pobre es una experiencia estresante.»

Para analizar el nexo entre estrés y pobreza hemos entrevistado a uno de los autores.

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ENTREVISTA

¿Tiene sentido hablar del estrés solo como un problema médico? ¿En qué medida afectan a nuestro bienestar las condiciones —sociales, económicas, políticas— en las que vivimos? Para evidenciar la necesidad de una visión más amplia sobre el problema, ya señalada por estudiosos como Michael Marmot y Paolo Vineis, nace el ensayo Stress and poverty: A cross-disciplinary investigation of stress in cells, individuals, and society (Springer Nature 2021). El tema se aborda a través de una colaboración interdisciplinar entre el genetista Michael Breitenbach, la filósofa Elisabeth Kapferer y el sociólogo y teólogo Clemens Sedmak, a quien abordamos para reflexionar sobre los aspectos sociales y morales del estrés; y también para hablar sobre el libro, que el propio Sedmak define como «un diálogo entre la bioquímica del estrés y los estudios sobre la pobreza» insistiendo en que este tema «es importante para la ciencia de la vida, pero lo es también desde el punto de vista ético, además de aportar a la investigación sobre la exclusión social». ¿Qué se entiende por «aspectos sociales del estrés»?

Es un concepto que parece añadir complejidad al enfoque PNEI...

Me gustaría decir que podemos hablar del estrés a nivel individual, pero también a un nivel que denominaría sistémico: hay grupos sociales marginados que están expuestos de manera más frecuente al estrés crónico, la forma más nociva de estrés. Es, desde luego, estresante luchar por la propia vida, pero también lo es tener que hacerlo por el reconocimiento social. Sin olvidar que quien vive en un ambiente insalubre y ruidoso está expuesto a niveles de estrés bien distintos a quienes viven en un barrio residencial. … Como ha puesto de manifiesto la pandemia.

Así es. Hay colectivos, como los refugiados, los migrantes, los «sintecho» o los presos, que han experimentado niveles de estrés especialmente elevados en esta situación. La escasez de recursos ya es motivo suficiente para generar estrés. Pensemos en las familias con dificultad económica, donde los niños están constantemente expuestos a niveles de estrés elevados.

Y son solo algunos ejemplos de los aspectos sociales del fenómeno. ¿Podríamos decir que estos aspectos suelen ser subestimados por quienes estudian el estrés desde un punto de vista médico o psiquiátrico?

Estoy convencido de ello. Ya durante la pandemia vimos cómo la OMS y muchos otros organismos internacionales hacían hincapié en los problemas de

salud física sin prestar la misma atención al modo en que la situación estaba afectando a la salud mental, y también a la dimensión sociopolítica del fenómeno. Es absolutamente necesario estrechar el diálogo entre la comunidad médica y las ciencias sociales. Dicho esto, también hay que reconocer que las ciencias sociales tienen mucho que aprender de la medicina: basta pensar en la comprensión de la predisposición genética a ciertas afecciones, o en los aspectos biológicos del desarrollo del cerebro en condiciones poco favorables. ¿Un enfoque social podría modificar nuestro modo de afrontar el estrés? ¿Existen diferencias con el modelo histórico planteado por Selye?

Creo que podemos decir que hoy día nuestro modo de afrontar el estrés es menos individualista, más holístico.

Estamos empezando a considerar al individuo como parte de un sistema social. ¿Cree que una cooperación más estrecha entre sociólogos, médicos y psiquiatras podría contribuir a una mejor comprensión y gestión del estrés?

Sin duda. Pensemos en los estudios sobre resiliencia, cuya eficacia se deriva precisamente de la cooperación entre expertos en biomedicina y en ciencias sociales.

Hay que recordar que, si bien todos los seres humanos tienen una misma condición biológica de base, esta se ve luego modificada por el sistema social en el que está inmersa.

“Nuestro cuerpo nos habla del sistema social en el que vivimos, de las políticas de nuestro país, de los cuidados con los que podemos contar…”

Algo que no debemos pasar por alto…

Un buen ejemplo del enfoque holístico es el modelo socioepidemiológico de la epidemióloga estadounidense Nancy Krieger. Nuestro cuerpo nos habla del sistema social en el que vivimos, de las políticas de nuestro país, de los cuidados con los que podemos contar… Pensemos en los efectos sobre la salud que tiene la atención odontológica o en la importancia del acceso al agua potable, a una alimentación sana y a espacios seguros en los que poder hacer ejercicio.

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ENTREVISTA

Entre los elementos a tener en cuenta, usted en el libro menciona el género. ¿Pueden las condiciones socioeconómicas hacer más vulnerables a las mujeres?

Las mujeres en sí no son más vulnerables que los hombres, lo cual no excluye que en muchos países las condiciones sociopolíticas las hagan así. Durante la pandemia pudimos constatar cómo ha aumentado la violencia doméstica, sobre todo contra las mujeres.

Si obviamos la vulnerabilidad intrínseca que todos compartimos por tener cuerpos vulnerables, la vulnerabilidad de los individuos siempre está ligada a un contexto.

“Si los ciudadanos están estresados y muy ocupados con sus vidas, es poco probable que se rebelen.”

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Usted mantiene que generar estrés puede ser un método de gobernar, de ejercer un control político sobre la ciudadanía. ¿En qué sentido?

Si los ciudadanos están estresados y muy ocupados con sus vidas, es poco probable que se rebelen. Hay un famoso estudio sobre las hambrunas realizado por Amartya Sen y Jean Dreze que describe casos en los que la causa del problema no era una falta real de alimentos, sino la decisión deliberada de no compartir los recursos y la información, con el fin de mantener el control sobre la población. Este es uno de los modos posibles de generar estrés por razones políticas, pero hay muchos ejemplos. Piense en cómo los políticos populistas instrumentalizan el miedo de la gente.

“Así es como defino la vulnerabilidad generada por malas condiciones ambientales, como vivir en una zona propensa a inundaciones, terremotos, sequías o tornados..”

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En su ensayo, usted afirma que incluso las catástrofes naturales tienen una «impronta» social, e introduce el concepto de «vulnerabilidad ambiental». ¿Podría explicarlo?

Así es como defino la vulnerabilidad generada por malas condiciones ambientales, como vivir en una zona propensa a inundaciones, terremotos, sequías o tornados. Hace unas semanas estuve en Bangladés, donde conocí a un grupo de agricultores que nos mostraban cómo sus vidas se ven afectadas por el cambio climático, lo que les pone en riesgo de no poder mantener a sus familias en un futuro próximo.

Una situación que, por desgracia, es cada vez más frecuente.

Y no olvidemos que las personas que disponen de recursos suficientes tienen la capacidad de protegerse de un modo más eficaz de las catástrofes medioambientales. El teólogo jesuita Jon Sobrino escribió un libro sobre el terremoto de El Salvador, en el que muestra cómo la catástrofe afectó más a los barrios chabolistas, donde hay infraviviendas hechas de cartón y callejones embarrados por los que no pueden pasar las ambulancias.

Una imagen dramática. ¿Qué se puede hacer para curar estas enfermedades sociales?

Las enfermedades sociales están causadas por las desigualdades y la injusticia. Para combatirlas hay que invertir en medidas sociales, justicia social y equidad.

Y en un sólido estado de bienestar.

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ESPECIAL

LA PLACENTA

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9 meses en el paraíso "Lo más bello que podemos experimentar es el misterio. Es la fuente de todo arte y ciencia verdaderos."

— Albert Einstein

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ESPECIAL

LA PLACENTA

La placenta, un reloj para dos.

Stefania Carbonella - Psicóloga, psicoterapeuta Gloria Curati - Osteópata fisioterapeuta Lisa Gaiarsa - Osteópata Vera Gandini - Pediatra Federica Lavista - Médico psicoterapeuta Ornella Righi - Pediatra Gloria Trapletti - Pediatra Comisión Nacional de SIPNEI Early Life

El diálogo materno-fetal > La placenta envía gran cantidad de mensajes al feto, incluyendo los biorritmos maternos, que permiten al reloj biológico del feto recibir información sobre los cambios ambientales y sobre el paso del tiempo.

El origen del reloj circadiano de los mamíferos es un proceso gradual, que se inicia en el útero y madura su funcionamiento durante la primera infancia.

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La placenta es un órgano que suscita gran interés debido a su naturaleza única, ya que es el único que se origina por la interacción de los tejidos maternos y fetales, los cuales al entrelazarse íntimamente van formando una interfaz entre ambos sistemas circulatorios.

Dicho órgano permite el crecimiento y desarrollo del feto mediante el paso de nutrientes, hormonas, proteínas mensajeras y moléculas de señalización. Este extraordinario tejido neuroinmunoendocrino responde a las alteraciones del entorno materno generando efectos a corto y largo plazo en el feto. (1)

Cada vez resulta más claro que el estrés materno repercute sobre el embrión pudiendo alterar de forma permanente su expresión génica, y provocando el desarrollo de enfermedades crónicas en la edad adulta.

Entre las 22 semanas de gestación y las primeras cuatro semanas de vida (período perinatal) los factores externos causantes del estrés, como las alteraciones en la exposición a la luz solar (fotoperiodo externo), pueden afectar de manera crítica a la programación fetal a través de la placenta, además de condicionar muchas otras funciones fisiológicas en épocas posteriores de la vida.

Mediante la placenta el feto recibe una gran cantidad de información, incluidas las señales de los biorritmos maternos, las cuales a su vez transmiten al reloj biológico del feto información sobre los cambios ambientales y el paso del tiempo. La formación del reloj circadiano de los mamíferos es un proceso gradual, que empieza a funcionar en el útero y madura durante la primera infancia.

Se sabe que el ciclo circadiano de los mamíferos está organizado de forma jerárquica, cuyo reloj principal se sitúa en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (NSQ) y posee relojes subordinados a nivel del sistema nervioso central y periférico. El NSQ percibe la hora del día a través de la retina, que capta la luz ambiental y, a continuación, transmite la información

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LA PLACENTA

horaria al organismo. Los relojes periféricos también son capaces de medir el tiempo incluso en ausencia del NSQ. Sin embargo, para sincronizar los relojes periféricos con el tiempo externo, se requieren los sincronizadores (zeitgebers) provenientes del NSQ, tanto para el tiempo natural como para el reloj biológico. El mecanismo de esta sincronización circadiana sistémica es aún poco conocido. (2) La presencia de luz hace que los fotorreceptores de la retina del ojo transmitan dicha información al NSQ a través del tracto retinohipotalámico (TRH). Cuando esto ocurre, las neuronas del NSQ inhiben a las neuronas del núcleo paraventricular hipotalámico (NPV), que son las que estimulan la glándula pineal para que secrete melatonina.

En el periodo prenatal, el sistema circadiano materno es el que regula la adaptación fisiológica del feto a los cambios recurrentes que se repiten durante las 24 horas del día, por medio de señales de arrastre que se transmiten a través de la placenta hasta que, hacia el final del embarazo, se crea el sistema circadiano fetal capaz de coordinar comportamientos complejos como el sueño, la actividad, la ingesta de alimentos y las respuestas al estrés.

Los circuitos transcripcionales del reloj circadiano, que aparecen en células individuales durante el crecimiento, están inicialmente incompletos. En la fase perinatal oscilan y se sincronizan mediante un

mecanismo de acoplamiento intercelular, apoyado por señales rítmicas maternas comunicadas al embrión a través de la placenta. Se cree que el NSQ fetal y los propios órganos del feto funcionan como osciladores circadianos maternos periféricos, arrastrados a través de señales procedentes del NSQ de la madre. Como en una orquesta, este último actúa como director de los relojes fetales para mantener la sincronización con el entorno, produciendo un orden temporal similar al de los relojes periféricos del adulto. Hasta poco antes del nacimiento, el reloj fetal no empieza a mostrar un ritmo propio. Tras el nacimiento, el comportamiento materno, la temperatura corporal y las señales transmitidas a través de la leche materna, como se verá más adelante, influyen aún más en el sistema circadiano del neonato hasta el momento del destete. (4) Durante la gestación se produce, por tanto, una fascinante interacción entre los tres relojes: el materno (Maternal clock), el placentario (Placenta clock) y el fetal (Embryo clock). (5) El papel de la placenta como entidad circadiana reviste especial importancia, ya que no solo transmite señales del entorno externo sino que también puede exhibir un ritmo propio, controlando el proceso de transmisión de señales de la madre al reloj fetal en desarrollo. De hecho, la placenta posee un reloj molecular funcional que controla los ritmos circadianos celulares endógenos.

Glándula pineal

Luz

Melatonina

Efectos pleiotrópicos Antioxidante Antiinflamatorio Antihipertenso Regulación epigenética Desarrollo fetal ....

Glándula suprarrenal Ojo

NSQ

Glucocorticoide

Tracto retinohipotalámico

Ritmo circadiano Vía negativa Per-Cry Reloj-Bmal1 Vía positiva Reloj central

Reloj periférico

Fig 1: Hsu CN, Tain YL.: «Light and Circadian Signaling Pathway in Pregnancy: Programming of Adult Health and Disease» (Vías de señalización lumínica y circadiana en el embarazo: programación de la salud y la enfermedad en el adulto), Int J Mol Sci. 2020 Mar 23; 21(6): 2232. Doi: 10.3390/ ijms21062232. PMID: 32210175; PMCID: PMC7139376.

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La coordinación de estos tres sistemas desempeña un papel fundamental durante todo el embarazo, pero también en el parto y la lactancia. Principalmente durante el embarazo se producen cambios dinámicos en la interacción entre la madre, la placenta y el feto. Los ritmos circadianos maternos cambian notablemente durante la gestación para facilitar la adaptación metabólica de la madre, necesaria para favorecer el crecimiento del feto. Las mujeres embarazadas experimentan diversos cambios, como variaciones de los niveles plasmáticos de cortisol, alteraciones en la concentración de melatonina y cambios de la temperatura corporal interna, así como cambios en los patrones del sueño.

Reloj placentario Puerta de – transmisión (ABCB1…)

– metabolización (11-ßHSD2…)

Zeitgebers externos Reloj fetal

Reloj materno

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Puerta de – recepción (GR…) – señalización (Rev-erbs…)

– Generación de ritmos (¿)

Hormonas y metabolitos (melatonina, GCs… )

Fig 2: Astiz M, Oster H.: «Feto-Maternal Crosstalk in the Development of the Circadian Clock System» (Interacción materno-fetal en el desarrollo del sistema del reloj circadiano), Front Neurosci. 2021 Jan 12; 14: 631687. Doi: 10.3389/Fnins. 2020. 631687. PMID: 33510617; PMCID: PMC7835637.

Señales circadianas maternas: la función de la melatonina, la dopamina y los glucocorticoides en la placenta De los diversos mensajeros susceptibles de alcanzar y regular el reloj fetal, la melatonina, la dopamina y los glucocorticoides parecen desempeñar un papel clave, ya que pueden llegar hasta la placenta.

La melatonina, secretada por la glándula pineal y controlada por el NSQ a través de vías neuronales específicas, responde y modula las señales maternas que atraviesan la placenta y llegan al reloj fetal. La melatonina, a nivel placentario, actúa como hormona autocrina, paracrina y endocrina. Los trofoblastos de las vellosidades placentarias actúan a la vez como fuente de melatonina y como zona de expresión de sus receptores, MT1 y MT2. (6)

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La melatonina no solo regula el correcto funcionamiento del ritmo circadiano, sino que también desempeña un papel clave como antioxidante natural, capaz de regular la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno (Reactive Oxygen Species, ROS), que pueden generarse por situaciones adversas en el útero, cuando el desarrollo fetal es especialmente susceptible a daños por estrés oxidativo. Entre estos daños figuran la desnutrición materna, la diabetes materna, la exposición al alcohol (etanol), la inflamación materna, la exposición a altos niveles de glucocorticoides a causa del estrés materno, la preeclampsia, la hipoxia prenatal y una dieta materna con excesivos nutrientes ricos en metilo.

La producción circadiana de melatonina aumenta durante el embarazo a medida que crece la placenta, y vuelve a los niveles anteriores a la gestación después del parto. La melatonina pineal materna sincroniza los ritmos circadianos de los trofoblastos y el tejido endotelial de la placenta, coincidiendo con la expresión de genes reloj similares en el feto, lo que favorece el desarrollo de procesos metabólicos adaptativos. Se cree que el ritmo circadiano fetal surge como consecuencia de la aparición de receptores de melatonina en el feto, transferidos por la madre en las primeras fases del embarazo. A las 18 semanas de gestación, los receptores de melatonina están presentes en el NSQ fetal y se hallan ampliamente distribuidos en otros tejidos. Esto sugiere que la melatonina materna y la melatonina placentaria desempeñan un papel fundamental en el desarrollo temprano del feto al promover el desarrollo morfológico y funcional del NSQ, la glándula pineal y otros sistemas rítmicos del organismo, incluidos el corazón, los sistemas de regulación de la temperatura y los niveles de cortisol. Los datos obtenidos de primates no humanos corroboran esta afirmación; y la exposición continuada a la luz en ratas gestantes altera la expresión rítmica de los genes reloj en el feto. Así, aunque la glándula pineal del feto produce melatonina, funciona durante mucho tiempo como un oscilador periférico, cuyo ritmo está determinado por la melatonina pineal de la madre, que prepara al feto para la integración postnatal de los biorritmos endógenos, guiada por la acción de la luz sobre el tracto retinohipotalámico. La sincronización circadiana representa un aspecto fundamental del embarazo como periodo de «entrenamiento ambiental».

Muchos de los efectos circadianos de la melatonina se deben a la acción del gen circadiano Bmal1. Los genes Clock y Bmal1 son importantes para la regulación circadiana del metabolismo mitocondrial y para la

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regulación energética, con efectos sobre el metabolismo lipídico y sobre los niveles diurnos de glucosa y triglicéridos. La melatonina también tiene efectos hipoglucemiantes similares a los de la insulina.

No es difícil imaginar cómo la pérdida de esta información circadiana preprogramada puede tener importantes consecuencias para el feto. La ausencia o supresión de la producción de melatonina en mujeres embarazadas, como puede ocurrir en condiciones de obesidad materna, síndrome metabólico, endometriosis o síndrome de ovario poliquístico, así como en embarazos complicados por preeclampsia, insuficiencia placentaria crónica, depresión, exposición a la luz nocturna o por condiciones de trabajo nocturno, perturban el desarrollo del NSQ y del ritmo circadiano, con consecuencias nada desdeñables sobre el metabolismo y el sistema inmunitario fetal, que a su vez están regulados por el ritmo circadiano.

La interacción entre los sistemas circadianos materno, placentario y fetal es fundamental para el desarrollo satisfactorio del embarazo en todas sus fases, como demuestran los efectos de la alteración circadiana. Tal alteración puede causar complicaciones como el aborto espontáneo, el parto prematuro o un nacimiento de bajo peso. La propia melatonina y su ritmo de incremento circadiano garantizan un desarrollo óptimo de la placenta.

Desde el momento de la fecundación y la implantación embrionaria, la melatonina materna participa en los mecanismos de regulación de la producción hormonal de la placenta y la activación de su ritmo circadiano mediante el control de la expresión de los genes (Bmal1, Perl3, Cry1-2, Clock, VEGE). Como agente inmunomodulador y regulador de la hemostasia plaquetaria vascular, la melatonina interviene en la placentación y en el desarrollo morfológico y funcional

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de la placenta, así como en el mantenimiento de su función neuroinmunoendocrina destinada a la formación y la activación de los sistemas vitales del feto. (6)

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Además, la melatonina y sus metabolitos, como se ha mencionado anteriormente, actúan como eliminadores directos de radicales libres durante el embarazo mediante la estimulación de enzimas antioxidantes, proporcionando una protección estable contra daños a los radicales libres a nivel celular y tisular, dentro del sistema madre-placenta-feto. Debido a su capacidad para suprimir la expresión de los genes inducibles de la óxido-nitroso-sintasa y la ciclooxigenasa, la melatonina limita la producción de moléculas proinflamatorias (prostanoides, leucotrienos, citoquinas, etc.), proporcionando una protección antiinflamatoria. En este sentido, es interesante especular que los niveles elevados de melatonina pueden estar implicados en la resistencia de las mujeres embarazadas al COVID-19.

Por último, dado que los niveles de melatonina en sangre son normalmente más elevados durante los períodos de oscuridad, la propensión a dar a luz por la noche puede estar relacionada con la acción de la melatonina, en sinergia con la acción de la oxitocina, para aumentar la fuerza de las contracciones del útero.

La administración de melatonina exógena durante el embarazo está indicada para proteger al binomio madre-feto del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial resultantes de la alteración de los niveles de melatonina en la placenta y el feto, que puede estar relacionada con cambios en los ritmos circadianos. La suplementación con melatonina debe considerarse en casos de disfunción placentaria para reducir el exceso de radicales libres, como ocurre en la preeclampsia y otras situaciones adversas que pueden producirse en el útero.

En cuanto a la dopamina, parece funcionar como señal circadiana de «fase luminosa», es decir, como señal antifásica y antagonista de la melatonina durante el desarrollo del sistema circadiano fetal. Los receptores de dopamina están ampliamente distribuidos en el cerebro fetal y neonatal. Como todas las monoaminas, la dopamina es capaz de atravesar la barrera placentaria y se encuentra en cantidades significativas en la leche materna contribuyendo, entre otras cosas, al ritmo sueño-vigilia. Todavía no disponemos de suficientes pruebas experimentales que documenten su papel específico en la programación de las funciones del sistema circadiano fetal y neonatal; sin embargo, ya es bien conocido el mecanismo de inhibición de la liberación de dopamina provocada por la melatonina

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en zonas específicas del sistema nervioso central, incluidos el hipotálamo y la retina. Existe un creciente interés por el papel de la transmisión dopaminérgica en la sincronización fótica y afótica del reloj biológico. En efecto, el estudio del sistema dopaminérgico activable del feto revela gran parte del mecanismo por el que las señales maternas inician la sincronización circadiana fetal, así como el mecanismo por el que determinados psicofármacos administrados a la mujer embarazada, especialmente si son dopaminérgicos, pueden desviar a veces el desarrollo fisiológico del sistema de sincronización circadiana fetal y neonatal, dando lugar a trastornos del sueño ya en la primera infancia.

En muchas regiones cerebrales oscilatorias fuera del NSQ se han identificado ritmos propios que apoyan la función de la dopamina como reloj molecular. Entre estas regiones con propiedades circadianas propias se encuentran el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (Nac), que constituyen las principales estaciones del sistema mesolímbico dopaminérgico, o sistema de recompensa, debido también a la importancia de sus funciones y a su papel en el procesamiento de la gratificación.

El NSQ transmite información cronológica procedente de la luz a través del cerebro (mediante osciladores periféricos a nivel central fuera del NSQ) y de órganos periféricos (osciladores periféricos) mediante señales autonómicas, metabólicas y hormonales, sincronizando y organizando, como se ha descrito ampliamente hasta ahora, la actividad rítmica del organismo. Los osciladores periféricos a nivel central fuera del NSQ completan la arquitectura de este complejo sistema multioscilatorio, con propiedades específicas pero sincronizado por el NSQ, manteniendo así una organización circadiana global.

Se cree que los osciladores fuera del NSQ, así como los del sistema dopaminérgico, pueden desempeñar un papel esencial en la regulación de comportamientos específicos a lo largo del día. Las estructuras mesolímbicas de recompensa actúan como un reloj circadiano que guía los ritmos de procesamiento de la recompensa y el comportamiento motivado, siendo la vía mesolímbica la estructura neuronal encargada de asignar una respuesta motivacional/hedónica a un estímulo y, en última instancia, guiar el comportamiento orientado a la recompensa y el placer. Por ejemplo, en el periodo inmediatamente posterior al parto, el acto de mamar.

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En el ámbito de la investigación preclínica, sabemos desde hace tiempo que el procesamiento de la recompensa está estrechamente relacionado con el sistema circadiano. La leche materna —y la comida en general— es una poderosa recompensa natural para todas las especies y su ingesta está fuertemente regulada por el reloj biológico, de modo que se alinea con la fase activa de los organismos.

Las recompensas naturales, así como cualquier otro tipo de estímulo para los centros del placer, actúan como fuertes zeitgebers, impulsando el sistema circadiano y el comportamiento motivado resultante. El ATV y el Nac actúan como osciladores circadianos que regulan la recompensa y la motivación a lo largo del día.

Hasta la fecha, ningún estudio ha identificado una proyección directa del NSQ al ATV. Algunos trabajos han destacado el hecho de que el ATV puede recibir información circadiana del NSQ de forma indirecta, a través del área preóptica medial (mPOA), del hipotálamo y de la habénula lateral (LHb). Los estudios electrofisiológicos a nivel del ATV muestran, además, una actividad neuronal que presenta variaciones diurnas en la activación de los impulsos, como consecuencia de tasas de dopamina significativamente más altas durante

la fase activa. Por otra parte, se ha señalado el posible papel del ATV en la regulación del NSQ. Así pues, la comunicación recíproca entre el ATV y el NSQ establece un mecanismo de retroalimentación por el cual el procesamiento de la recompensa y el comportamiento relacionado se hallan bajo regulación circadiana y, a la inversa, los estímulos gratificantes pueden influir directamente en los ritmos circadianos para organizar y guiar el comportamiento de búsqueda de placer según un horario específico a lo largo del día. Aunque existen numerosas pruebas que respaldan este modelo de organización, siguen faltando estudios que expliquen esta relación con más detalle. La referencia a la lactancia materna, como metrónomo y gratificación a la vez, será sin duda una guía clarificadora en este sentido.

Como en el caso del ATV, no está clara la existencia de una proyección directa del NSQ al Nac. Algunos estudios han señalado que el Nac puede recibir información circadiana del NSQ en forma indirecta, a través del núcleo paraventricular del tálamo (PVT), un núcleo talámico altamente rítmico que se comunica con el NSQ, recibiendo una señal extra-hipotalámica directa. Debido a su estrecha relación con el NSQ y con varias regiones cortico-límbicas (como la CPF, la amígdala y el Nac), el

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PVT interviene en la regulación del estado de ánimo, la recompensa, el estrés, la excitación y los ritmos de sueño y de vigilia. Aunque se sabe desde hace tiempo que muchos trastornos psiquiátricos y neurológicos presentan como síntomas tanto la fragmentación del sueño —o patrones de sueño deficientes— como la alteración de la función del Nac, incluido el abuso de sustancias, solo recientemente se ha empezado a plantear y a definir el papel del Nac en la regulación del ritmo sueño-vigilia. Además, los individuos con ritmos circadianos fragmentados o con horas de sueño insuficientes son más propensos a comportamientos compulsivos y abusivos, lo que demuestra una alteración de los sistemas de regulación de la recompensa. (6)

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Así, con la oscilación inducida sobre los núcleos supraquiasmáticos fetales, la dopamina contribuye también a la sincronización óptima de los procesos fisiológicos y conductuales de la madre y del feto, gracias a la transferencia placentaria, garantizando una regulación aún más precisa de los ritmos biológicos del feto.

Los glucocorticoides maternos son esenciales para la maduración del tejido del feto, especialmente en los pulmones, y se liberan de forma rítmica, aumentando su concentración hacia el final de la gestación. Aunque los niveles gestacionales de glucocorticoides muestran una fuerte variación circadiana, esta variación no se traslada al embrión. Las concentraciones fetales pueden mantenerse a un nivel estable debido a su inactivación por la barrera placentaria. Sin embargo, en situaciones de estrés, los niveles excesivos de glucocorticoides pueden saturar la barrera y alcanzar los tejidos fetales, interfiriendo en la programación del desarrollo del reloj circadiano y del sistema del estrés.

También sabemos que un déficit en el número de receptores de glucocorticoides (GR) o un déficit de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en la madre pueden ser letales para el feto. Muchos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición del feto a niveles elevados de glucocorticoides durante el embarazo, como consecuencia del aumento del estrés materno y de la reducción de GR y GnRH, aumenta significativamente el riesgo de desarrollar trastornos conductuales y metabólicos en la edad adulta. En particular, los hijos de madres expuestas a niveles elevados de glucocorticoides debido a una manipulación de la respuesta circadiana durante la fase de reposo, presentan peores fenotipos de respuesta al estrés que los hijos de madres expuestas a la misma concentración durante la fase activa del ciclo sueño-vigilia. Los

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glucocorticoides se metabolizan mediante determinadas enzimas que están presentes en abundancia en la zona laberíntica de la placenta; en concreto, enzimas como la 11-ßHSD2 (11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2) y la ABCB1 (ATP-Binding Cassette Subfamily Member 1) protegen al feto de niveles elevados de glucocorticoides y se manifiestan de forma diferente en función del arco circadiano. (7) Otras señales, como el lactógeno placentario, la prolactina, la progesterona, el estradiol y la insulina, son menos susceptibles de influir en la sincronización circadiana del feto. Y hay todavía mucho menos conocimiento sobre otras señales rítmicas en la madre que atraviesan la placenta e influyen en el desarrollo del feto, como es el caso de la leptina.

Conocer más en profundidad cómo los tres relojes interactúan entre sí y cómo perciben, integran y coordinan las señales del entorno ayudará a comprender mejor cómo se forma el sistema circadiano durante el desarrollo del feto, y cómo este incide en la respuesta fisiológica adaptativa a las perturbaciones externas que se produzcan durante este periodo crítico. En esta etapa sensible del desarrollo, cada célula del reloj es un oscilador débil, potencialmente influido por las señales de los ritmos diarios de la madre en cuanto a niveles hormonales, temperatura corporal, actividad física y comportamiento alimentario.

Alteración cronológica de los ritmos circadianos y efectos a largo plazo sobre la salud del feto.

De lo expuesto anteriormente se desprende que cualquier factor capaz de alterar la homeostasis neuroendocrina en cualquier etapa de la gestación, como el estrés o las alteraciones de los ritmos

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circadianos maternos, puede tener efectos negativos en la programación de la función circadiana del feto. Varios estudios han demostrado que la alteración cronológica de los ritmos circadianos maternos favorece la aparición de problemas psicológicos y de comportamiento, déficits de memoria y de aprendizaje, aumento de la ansiedad, anhedonia y comportamientos similares a la depresión, así como efectos metabólicos como adiposidad y reducción de la tolerancia a la glucosa, enfermedades cardiovasculares, cáncer y trastornos neurodegenerativos.

Los hijos de madres que declararon patrones de sueño alterados, estrés, ansiedad o depresión durante el embarazo muestran una mayor incidencia de déficit de atención, impulsividad y trastornos del estado de ánimo.

Además, se observan anomalías a largo plazo, como alteraciones en la producción de cortisol o niveles más elevados de cortisol basal, problemas que posiblemente se hallan tras la alteración de las funciones del sueño y el desarrollo de trastornos conductuales y emocionales.

La investigación en animales respalda estos hallazgos, demostrando que la alteración ambiental de los ritmos circadianos durante el embarazo conlleva problemas para el propio embarazo y para la descendencia en

etapas posteriores de la vida, como alteraciones a múltiples niveles de la función suprarrenal y del sistema inmunitario; pero también problemas de evitación social y comportamiento depresivo, cualquiera que haya sido la alteración del sistema circadiano materno o la edad gestacional.

Los estudios epidemiológicos también han demostrado que la alteración cronológica de los ritmos circadianos maternos a causa, por ejemplo, del trabajo nocturno, la exposición a la luz durante la noche o el jet lag, generan una serie de riesgos como hipertensión gestacional, menor tamaño del feto, puntuaciones más bajas en la escala de APGAR y dificultades en la lactancia; además, aumenta el riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro o preeclampsia.

Trabajos recientes han demostrado que los hijos varones de entre 9 y 16 años nacidos de madres que trabajaban en turnos nocturnos, tenían niveles de cortisol más elevados al despertar, seguidos de una reducción temprana más rápida y una reducción tardía más estática (entre 4 y 16 horas después de despertarse), que los hijos nacidos de madres que no trabajaban de noche. Esta investigación sugiere que la actividad laboral 23

Embarazo

Alteración cronológica materna

Primera infancia

Niño

Adulto

Programación fetal

• Estrés oxidativo • RAS inapropiado • Regulación epigenética • Programación de glucocorticoides • Turnos laborales • Viaje entre zonas horarias • Comidas a destiempo • Exposición nocturna a la luz

Fig 3: Hsu CN, Tain YL.: «Light and Circadian Signaling Pathway in Pregnancy: Programming of Adult Health and Disease» (Vías de señalización lumínica y circadiana en el embarazo: programación de la salud y la enfermedad en el adulto), Int J Mol Sci. 2020 Mar 23; 21(6): 2232. Doi: 10.3390/ ijms21062232. PMID: 32210175; PMCID: PMC7139376.

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nocturna de las mujeres embarazadas influye en el ritmo circadiano que sustenta la secreción y la pulsatilidad de glucocorticoides (GC) en la juventud de la descendencia adulta. (3) El control circadiano de la secreción de GC es el resultado de la cooperación entre el núcleo supraquiasmático (NSQ) y los relojes tisulares situados a lo largo del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). El NSQ controla la liberación de arginina vasopresina (AVP) del núcleo paraventricular de hipotálamo (NPV) y la secreción rítmica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que a su vez controla

la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la cual estimula la producción de GC en la zona fascicular de la corteza suprarrenal. A través de canales autónomos, el NSQ también sincroniza los relojes suprarrenales, regulando la sensibilidad a la ACTH del proceso esteroidogénico en función de la hora del día.

Por lo tanto, para una secreción rítmica significativa de GC se requiere una cadena inalterada del reloj circadiano a lo largo del eje HPA. Los relojes periféricos del hígado, el tejido adiposo y el riñón están regulados por el NSQ a través del sistema nervioso autónomo y mediante señales de arrastre rítmicas como las expresadas por la pulsatilidad del GC.

Cerebro -Glándula pineal -Células de Purkinje en el cerebelo -Fotorreceptores de la retina

Timo Corazón

24

Células inmunocompetentes -Linfocitos T -Células NK -Mastocitos -Plaquetas -Leucocitos eosinófilos

Hígado Tracto gastrointestinal

Riñón Glándula suprarrenal

Útero Glándulas genitales

Placenta

Fig 4: Kvetnoy I, Ivanov D, Mironova E, Evsyukova I, Nasyrov R, Kvetnaia T, Polyakova V: «Melatonin as the Cornerstone of Neuroimmunoendocrinology» (La melatonina como piedra angular de la neuroinmunoendocrinología), Int J Mol Sci. 2022 Feb 6; 23(3):1835. doi: 10.3390/ijms23031835.

PMID: 35163757; PMCID: PMC8836571.

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En condiciones de estrés agudo, el tronco encefálico y los núcleos límbicos del cerebro anterior activan el eje HPA a través del núcleo paraventricular del hipotálamo, lo que da lugar a la producción aguda de GC por la corteza suprarrenal. Aproximadamente una hora después, los niveles de GC vuelven al estado basal debido a un proceso de retroalimentación negativa por el que los GC inhiben la producción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el NPV y, por tanto, la producción de ACTH en la hipófisis, reduciendo así la actividad del sistema del estrés e interrumpiendo la producción de esteroides en la corteza suprarrenal.

Al unirse a los receptores de glucocorticoides (GR) y mineralocorticoides (MR), los GC inhiben la síntesis de CRH en el NPV hipotalámico y de ACTH en la hipófisis, suprimiendo el sistema del estrés e interrumpiendo la producción de esteroides a nivel de la corteza suprarrenal.

mutuamente. En situaciones de estrés agudo o crónico, un aumento de la liberación de GC puede restablecer la fase del sistema del reloj circadiano.

El acoplamiento entre el reloj circadiano y el sistema regulador del estrés se transmite, a nivel molecular, en dos bucles paralelos de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTL) que se modulan

Por consiguiente, el estilo de vida moderno, con la exposición a la luz continua o a la luz azulada de las pantallas y el trabajo nocturno, tiende a favorecer esa transmisión de la alteración cronológica de los ritmos

La magnitud de las respuestas al estrés depende de la hora del día y de la naturaleza del factor estresante.

La alteración genética en el sistema circadiano afecta drásticamente a la actividad del sistema del estrés; curiosamente, el impacto de la supresión del gen del reloj en los GC circulantes depende de cuál de los dos bucles de retroalimentación transcripcional paralelos esté ausente. Los ratones que carecían de un gen de la vía positiva del sistema circadiano molecular, como BMAL1 o CLOCK, mostraron hipocortisolismo e insensibilidad al estrés agudo en términos de respuesta conductual y hormonal. Por el contrario, los ratones que carecían de genes de la vía negativa TTL mostraron tanto hipercortisolismo como hipocortisolismo. (2)

25 Centros superiores (sistema límbico, córtex)

PVN SCN CRH Ojo

ANS

Sistema del estrés HSP90

RORE

Pituitaria

Bmal1

GCs

Sistema cronológico ACTH

BM

CL

GR

Ciclo de retroalimentación circadiano

Ciclo de retroalimentación GR

E-box Tejidos periféricos

Glándula suprarrenal

GRE

Crys, RevErbs, Pers

Ritmos fisiológicos

GCs (a)(

b)

Fig 5: Astiz M, Oster H: «Perinatal Programming of Circadian Clock-Stress Crosstalk» (Programación perinatal de la interacción entre el reloj circadiano y el estrés), Neural Plast. 2018 Feb 8; 2018: 5689165. doi: 10.1155/2018/5689165. PMID: 29593783; PMCID: PMC5822916.

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circadianos maternos a los hijos. Un estudio reciente de Clarkson-Townsend et al. evaluó el impacto de la alteración cronológica ambiental en los resultados fetales y placentarios en un tipo de ratón. Mostró cómo esta alteración afecta a la expresión de las células inmunitarias placentarias, pudiendo así programar un entorno tisular proinflamatorio, revelado por el aumento significativo de los marcadores de células inmunitarias en la placenta. (8) En ratas con estrés prenatal causado por restricción del movimiento (PRS) se observó hiperactividad del eje HPA, así como una mayor susceptibilidad al abuso de drogas, trastornos del aprendizaje en animales de mayor edad, alteraciones del comportamiento emocional relacionadas con la ansiedad y la depresión, y cambios en los patrones de sueño.

Otras causas de alteración cronológica circadiana durante el embarazo, como la hipoxia prenatal, conducen a patrones de actividad circadiana alterados en condiciones estándar de luz-oscuridad (12 horas / 12 horas) y a respuestas exacerbadas al estrés agudo.

También se sabe que el abuso de alcohol durante el embarazo es perjudicial para el desarrollo normal del cerebro del feto, y que afecta a la regulación del sueño y la vigilia y a la respuesta al estrés en la edad adulta.

Otro estudio de Clarkson-Townsend et al, de 2019, destaca el papel central de la placenta en la regulación cronobiológica entre madre e hijo. El estudio examinó el impacto epigenético que el trabajo nocturno tiene sobre la placenta. Los patrones de metilación a nivel de tejido placentario entre las trabajadoras nocturnas y las no nocturnas presentaban diferencias. Dado que la placenta está compuesta por ADN fetal, la metilación en esta área puede reflejar la exposición fetal. Aunque subrayan que los resultados deben interpretarse con cautela, los autores sugieren que la metilación del tejido placentario es un indicador del paisaje epigenético in utero, que refleja cómo las actividades funcionales de la placenta pueden influir en diversos aspectos del desarrollo fetal, incluido su neurodesarrollo. (9) Es evidente que una correcta regulación temporal durante el desarrollo del feto es importante para gozar

26

E10E

13

E16N

acimiento

Neurogénesis del NPV y sistema límbico

P5

Neurogénesis del hipocampo

Desarrollo de la pituitaria

P10P

15

Sistema del estrés Periodo de hiporrespuesta al estrés

Desarrollo de la glándula suprarrenal ANS Neurogénesis del NSQ

Sistema circadiano Conexiones NSQ-retinianas

Fotorrecepción

Expresión de genes reloj

Señales de la madre Señales del neonato Maduración de tejidos

Acoplamiento sistémico

Fig 6: Astiz M, Oster H: «Perinatal Programming of Circadian Clock-Stress Crosstalk» (Programación perinatal de la interacción entre el reloj circadiano y el estrés), Neural Plast. 2018 Feb 8; 2018: 5689165. doi: 10.1155/2018/5689165. PMID: 29593783; PMCID: PMC5822916.

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de buena salud en la edad adulta. Mantener un ciclo regular de luz/oscuridad y sueño/vigilia es esencial para estabilizar el reloj circadiano materno que programa el del feto en desarrollo, especialmente durante el último trimestre del embarazo.

Puede establecerse una relación entre los trastornos del sueño en los niños y problemas como ansiedad, hiperactividad, comportamiento agresivo, trastornos psicosociales, dificultades de atención, trastornos del estado de ánimo, menor rendimiento cognitivo y mal rendimiento escolar. En vista de la alta incidencia de estos trastornos, no cabe duda de la importancia de apoyar y fomentar una buena salud circadiana en la fase prenatal, sentando así las bases para el desarrollo posterior de una regulación del sueño saludable.

Al igual que sucede en los roedores, el eje HPA y el sistema circadiano humano se desarrollan durante el periodo prenatal tardío y el postnatal temprano. Por lo tanto, otro aspecto a tener en cuenta es la constante exposición a la luz brillante en las unidades de cuidados intensivos neonatales. Recientemente se han ensayado distintas estrategias de iluminación, demostrando cómo la exposición cíclica a la luz en una fase nocturna y otra diurna mejora el desarrollo del sueño y el aumento de peso en los lactantes.

Una mejor comprensión de cómo influyen las señales temporales maternas en la programación del sistema circadiano fetal y cómo la coordinación entre el reloj materno, embriofetal y placentario determina el desarrollo circadiano del recién nacido, puede orientar las intervenciones preventivas y terapéuticas desde la perspectiva de la PNEI, con el fin de favorecer al máximo el bienestar materno y neonatal.

Sensibilizar a madres y profesionales sanitarios sobre cómo minimizar las alteraciones circadianas es una estrategia que puede mejorar la salud y la calidad de vida del binomio madre-hijo. Para mantener un correcto equilibrio en el reloj maternal es importante evitar la interrupción de los ritmos circadianos, limitar los factores de estrés durante el embarazo, evitar una exposición inadecuada a la luz, reducir la luz azulada nocturna y aumentar la exposición a la luz diáfana por la mañana, especialmente la luz natural, así como cumplir con las actividades programadas y el consumo de alimentos a las horas del día establecidas. Todos estos son factores que ayudan a mantener la sincronización del reloj materno, lo que tiene efectos beneficiosos sobre el sistema del reloj fetal.

> Referencias bibliográficas - 1. Nugent BM, Bale TL: «The omniscient placenta: Metabolic and epigenetic regulation of fetal programming» (La placenta omnisciente: regulación metabólica y epigenética de la programación fetal), Front Neuroendocrinol. 2015 Oct; 39: 28-37. doi: 10.1016/j. yfrne. 2015.09.001. Epub 12 de septiembre de 2015. PMID: 26368654; PMCID: PMC4681645.

- 2. Astiz M, Oster H: «Perinatal Programming of Circadian ClockStress Crosstalk» (Programación perinatal de la interacción entre el reloj circadiano y el estrés), Neural Plast. 8 de febrero de 2018; 2018: 5689165. doi: 10.1155/2018/5689165. PMID: 29593783; PMCID: PMC5822916.

- 3. Hsu CN, Tain YL: «Light and Circadian Signaling Pathway in Pregnancy: Programming of Adult Health and Disease» (Vías de señalización lumínica y circadianas en el embarazo: programación de la salud y la enfermedad en el adulto), Int J Mol Sci. 23 de marzo de 2020; 21(6): 2232. doi: 10.3390/ijms21062232. PMID: 32210175; PMCID: PMC7139376.

- 4. Myung J, Nakamura TJ, Jones JR, Silver R, Ono D. Editorial: «Development of Circadian Clock Functions» (Desarrollo de las funciones del reloj circadiano), Front Neurosci. 9 de agosto de 2021; 15:735007. doi: 10.3389/fnins. 2021. 735007. PMID: 34434086; PMCID: PMC8380925.

- 5. Astiz M, Oster H: «Feto-Maternal Crosstalk in the Development of the Circadian Clock System» (Interacción materno-fetal en el desarrollo del sistema del reloj circadiano), Front Neurosci. 12 de enero de 2021; 14:631687. doi: 10.3389/fnins. 2020. 631687. PMID: 33510617; PMCID: PMC7835637.

- 6. Kvetnoy I, Ivanov D, Mironova E, Evsyukova I, Nasyrov R, Kvetnaia T, Polyakova V: «Melatonin as the Cornerstone of Neuroimmunoendocrinology» (La melatonina como piedra angular de la neuroinmunoendocrinología), Int J Mol Sci. 6 de febrero de 2022; 23(3):1835. doi: 10.3390/ijms23031835. PMID: 35163757; PMCID: PMC8836571.

- 7. Becker-Krail DD, Walker WH 2nd, Nelson RJ: «The Ventral Tegmental Area and Nucleus Accumbens as Circadian Oscillators: Implications for Drug Abuse and Substance Use Disorders» (El área tegmental ventral y el nucleus accumbens como osciladores circadianos: implicaciones en el consumo de drogas y el uso de sustancias), Front Physiol. 27 de abril de 2022; 13:886704. doi: 10.3389/ fphys.2022.886704. PMID: 35574492; PMCID: PMC9094703.

- 8. Clarkson-Townsend DA, Bales KL, Hermetz KE, Burt AA, Pardue MT, Marsit CJ: «Developmental chronodisruption alters placental signaling in mice» (La alteración cronológica del desarrollo afecta a las señales placentarias en los ratones), PLoS One. 9 de agosto de 2021; 16(8): e0255296. doi: 10.1371/journal.pone.0255296. PMID: 34370755; PMCID: PMC8351967.

- 9. Clarkson-Townsend DA, Everson TM, Deyssenroth MA, Burt AA, Hermetz KE, Hao K, Chen J, Marsit CJ: «Maternal circadian disruption is associated with variation in placental DNA methylation» (La alteración circadiana materna se asocia con variaciones en la metilación del ADN en la placenta), PLoS One. 26 de abril de 2019; 14(4): e0215745. doi: 10.1371/journal.pone.0215745. PMID: 31026301; PMCID: PMC6485638.

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ESPECIAL

LA PLACENTA

Stefania Carbonella - Psicóloga, psicoterapeuta Gloria Curati - Osteópata fisioterapeuta Lisa Gaiarsa - Osteópata Vera Gandini - Pediatra Federica Lavista - Médico psicoterapeuta Ornella Righi - Pediatra Gloria Trapletti - Pediatra Comisión Nacional de SIPNEI Early Life

El eje placenta-cerebro y su importancia para el neurodesarrollo. > La placenta se relaciona de manera muy estrecha con el cerebro del feto, formando un verdadero eje entre ambos.

A través de la producción de numerosos neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina, la placenta puede influir en el desarrollo del cerebro del feto.

Al mismo tiempo, es fuente de marcas epigenéticas.

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Una de las tareas de la placenta es reconocer las alteraciones del entorno intrauterino, por leves que sean, para adaptarse a ellas rápidamente y mantener el intercambio adecuado de gases, nutrientes y productos de desecho entre el feto y la madre. Si los ajustes no son los adecuados, podrían producirse alteraciones en el desarrollo del feto que afecten a su salud y al posible desarrollo futuro de enfermedades (Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD).

La placenta tiene la capacidad de modificar diversos órganos del feto. De entre todos, se ha demostrado que el cerebro es uno de los más vulnerables a estos cambios, hasta el punto de que la conexión entre ambos ha llevado a acuñar el término «eje placenta-cerebro», ampliamente utilizado en la actualidad.

Existen varios mecanismos por los que la placenta puede influir en el desarrollo del cerebro del feto.

La placenta como fuente de producción de neurotransmisores Además de segregar hormonas esteroideas, como es sabido desde hace tiempo, la placenta también libera

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neurotransmisores como serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina, a través de los cuales regula el desarrollo cerebral del feto, como demuestran los últimos estudios realizados. (1) Numerosos estudios sugieren que la placenta sintetiza de manera directa la serotonina (5-HT). Además, parece ser la única fuente de este neurotransmisor, razón por la cual el cerebro del feto es tan susceptible a la fluctuación de la serotonina placentaria. La 5-HT tiene varias funciones fundamentales para el desarrollo del cerebro: estimula la división celular, la migración neuronal, la diferenciación celular y la sinaptogénesis.

En caso de existir niveles elevados de serotonina, puede producirse una retroalimentación negativa en el cerebro del feto que inhiba la expresión de los receptores serotoninérgicos cerebrales. Los niveles elevados de serotonina producidos por el propio feto también pueden inhibir la producción de oxitocina por parte del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), por un lado, y, por otro, elevar el péptido relacionado con la calcitonina (CGRP) en el núcleo central de la

LA PLACENTA

amígdala. Tanto la oxitocina como el CGRP favorecen los comportamientos sociales; por lo que constituyen factores de riesgo relacionados con la aparición de trastornos del espectro autista (TEA) y trastornos de ansiedad. (1) Asimismo, una escasa producción de 5-HT también puede ser problemática, al impedir el crecimiento normal del feto y el desarrollo de las capacidades sensoriales, motoras y cognitivas, que también se asocian colectivamente con el TEA y otros trastornos neuroconductuales. En el marco de la investigación de la 5-HT y del eje placenta-cerebro, están apareciendo los primeros estudios sobre los riesgos de utilizar inhibidores selectivos de los receptores de serotonina (ISRS), antidepresivos que se recetan cada vez más a las mujeres que sufren depresión durante el embarazo.

Los ISRS no solo aumentan los niveles de serotonina en el cerebro materno, sino que también pueden llegar a la placenta donde, al unirse a los transportadores de serotonina (SERT), bloquean su reabsorción y favorecen un aumento de su concentración, lo que se traduce en un aumento del paso de 5-HT al cerebro del feto. (2)

las venas placentarias inducida por las catecolaminas, asegurando la continuidad del flujo sanguíneo uterino y reduciendo el riesgo de hipoxia y de parto prematuro.

(5) Respecto a la dopamina, esta tiene efecto sobre las funciones endocrinas placentarias, regulando la producción de progesterona y gonadotropina coriónica (hCG), esenciales para el desarrollo del embarazo.

(1) La alteración de la homeostasis de la dopamina se relaciona con un mayor riesgo de desarrollo de trastornos neurológicos después del nacimiento, como la esquizofrenia, el trastorno del espectro autista, el trastorno afectivo bipolar o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. (3) En cuanto a los neurotransmisores y el eje placentacerebro, merece especial atención el impacto sobre la placenta de los disruptores endocrinos (EDC), como el bisfenol A (BPA) y el bisfenol S (BPS). Ante la abundante presencia de receptores de hormonas neurotransmisoras, los disruptores endocrinos pueden reducir la concentración total de serotonina y catecolaminas, con las consecuencias antes señaladas. (4)

Además de la síntesis de serotonina, la placenta humana constituye un espacio no neuronal único para el metabolismo y el transporte de dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Como mensajeros en el eje placentacerebro, estos neurotransmisores monoaminérgicos desempeñan papeles esenciales en el desarrollo y la programación del feto. En el cerebro fetal temprano, los receptores de monoaminas se expresan antes del inicio de la sinaptogénesis, lo que pone de manifiesto su relevancia para el desarrollo del comportamiento.

Además, participan en los procesos de proliferación y diferenciación celular, crecimiento de proyecciones neuronales (neuritas), modulación del ciclo celular y migración neuronal.

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La noradrenalina es una monoamina esencial para el sistema cardiovascular, la función pulmonar y la movilización de la glucosa en el feto. (3) Al igual que los transportadores de serotonina (SERT), en la placenta existen receptores similares para las catecolaminas: el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de monoaminas extracelulares (MET). Se ha observado que la placenta de las mujeres embarazadas con preeclampsia (PE) muestra una expresión reducida de NET y MET. La hipótesis predominante en estos casos es que la reducción de estos receptores podrían impedir la vasoconstricción de

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ESPECIAL

LA PLACENTA

Epigenética Se ha demostrado que el entorno intrauterino puede modular la trayectoria del neurodesarrollo fetal a través de mecanismos epigenéticos placentarios. Para estudiar mejor este fenómeno, se han creado modelos de ratones transgénicos. Estos ratones carecían de genes metabólicos, genes dependientes del crecimiento y genes inflamatorios en células de la placenta (trofoblásticas). Los estudios han sido de gran utilidad para evidenciar el papel de dichos genes en la placenta, así como sus consecuencias neuroconductuales posteriores, incluidas las dependientes del sexo.

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Teniendo en cuenta que las modificaciones epigenéticas placentarias repercuten en el desarrollo cerebral y la trayectoria neuroconductual del feto, el uso de virus modificados que hacen de vehículo para introducir material genético en una célula (vectores lentivirales) y del sistema CRISPR/Cas9 (basado en el uso de la proteína Cas9, una especie de tijera molecular que puede cortar un ADN diana y que es programable, permitiendo realizar modificaciones específicas en el genoma celular) permitirá en el futuro manipular los patrones de expresión génica de la placenta para estudiar de forma cada vez más eficaz los efectos neurocomportamentales. Las mismas técnicas podrían utilizarse también para realizar «modificaciones

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terapéuticas» del genoma de la placenta y prevenir trastornos posteriores.

Así pues, una mayor comprensión de cómo los cambios en el ARN (transcriptoma) de la placenta influyen en el desarrollo del cerebro fetal puede conducir a la identificación de biomarcadores que ayuden en la detección precoz de trastornos del neurodesarrollo, así como contribuir al desarrollo de terapias específicas. (1) Alteraciones histopatológicas de la placenta Varios estudios han puesto de manifiesto la correlación entre las alteraciones histopatológicas de la placenta y un neurodesarrollo desfavorable, lo que incluye la posibilidad de desarrollar trastornos del espectro autista (TEA). En este sentido, se ha demostrado una fuerte correlación entre la inflamación del lado fetal de la placenta (coriónica) y un flujo sanguíneo insuficiente (perfusión) de la placenta materna con el riesgo de desarrollar TEA. Una menor variabilidad en la morfología de la placenta también se ha asociado con un mayor riesgo de TEA. Además, se ha demostrado que la presencia de placentas con déficit de desarrollo (hipoplásicas) con infiltrados de linfocitos CD4+ y CD8+, típica de la inflamación sistémica crónica en madres expuestas a altas concentraciones de mensajeros inflamatorios (IL- 1-beta), se acompaña de la presencia de atrofia del área cortical del cerebro fetal.

LA PLACENTA

En cuanto al impacto de la hipoperfusión placentaria en el desarrollo cerebral del feto, se han realizado varios estudios en ratones mediante ligadura de los vasos útero-placentarios en los que, paralelamente al aumento de los partos prematuros, se observó un incremento en anomalías del neurodesarrollo.

Siguiendo con las alteraciones histopatológicas placentarias, varios estudios han investigado en detalle la relación entre la preeclampsia (PE) y el TEA, demostrando una relación entre ambos cuadros. En un estudio retrospectivo (Walker et al, 2015), se observó que los niños con TEA tenían más probabilidades de haber sido expuestos a PE en el útero. De forma similar, otro estudio muy amplio (Mann et al, 2010), demostró que la exposición a PE en el útero estuvo asociado a un mayor riesgo de desarrollar TEA. El hallazgo se confirmó (Nahum et al, 2019) en otra muestra muy amplia de niños, demostrando que la exposición a PE en el útero promueve no solo el desarrollo de TEA, sino también otros trastornos del neurodesarrollo.

En el marco de la conexión placenta-cerebro, la preeclampsia, al igual que otras causas de alteración histopatológica de la placenta, predispone al desarrollo de TEA y otras alteraciones del neurodesarrollo. (6) Diferencias sexuales Los efectos de los fenómenos descritos sobre la placenta y el eje placenta-cerebro varían en función del sexo del feto. Ciertamente, existen respuestas placentarias dependientes del sexo. Esta variabilidad es atribuible a las diferencias epigenéticas que se producen en la placenta en función de si el feto es macho o hembra.

Un ejemplo de esta variabilidad epigenética sexodependiente es la expresión de micro-ARN (miRs): en las mujeres, los miR-34, miR- 146a y miR-222 se correlacionan positivamente con la longitud de los telómeros, mientras que en los hombres la expresión de miR-21 se correlaciona negativamente. Para determinar el efecto de estas diferencias epigenéticas tanto en la placenta como en el eje placenta-cerebro se tuvieron en cuenta varios factores de riesgo, como la obesidad materna, el estrés y la edad de la madre.

Se ha demostrado que la obesidad materna se asocia con un aumento de la expresión de miR-210 y una reducción del factor neurotrófico derivado del cerebro por sus siglas en inglés) en las placentas del sexo femenino, mientras que en las placentas del sexo masculino se acompaña de una reducción su precursor, PRO-BDNF. Del mismo modo, la fosforilación de la MAPK 38 (en la vía del BDNF) solo aumenta en la placenta

femenina y no en la placenta masculina de las madres obesas. Esto significa que la obesidad tiene efectos sobre la vía de señalización del BDNF (BDNF/TRKB/ MAPK 38) que dependen del sexo del feto.

La placenta de los fetos masculinos de madres obesas también carece de ciertos mecanismos antioxidantes que están normalmente presentes; mientras que en las madres más delgadas, la placenta de los fetos masculinos presenta una mayor actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y una mayor actividad antioxidante global; en el caso de los fetos masculinos de mujeres obesas, la placenta presenta una mayor proporción de marcadores de estrés oxidativo (carbonilo y nitrotirosina) y, como mecanismo compensatorio, un aumento de la actividad de protectores antioxidantes (glutatión peroxidasa y tiorredoxina reductasa).

Aunque estas diferencias epigenéticas placentarias dependientes del sexo están claramente identificadas, aún no se sabe con exactitud cómo afectan al desarrollo del cerebro.

En cuanto al estrés, se ha demostrado que suprime el OGT (un gen ligado al cromosoma X) en las placentas masculinas, pero no en las femeninas. Lo mismo ocurre con la exposición a la corticosterona (precursor de la aldosterona, que regula el equilibrio del agua en el organismo) en ratones hembra gestantes de ratones macho cuyas placentas muestran un aumento de la AKT-O- GLcNacylation y una reducción de la fosforilación placentaria. En cambio, en las placentas de ratones hembra se observa un aumento de la OGT basal y del complejo OGT/GR en comparación con los machos.

El estrés materno en ratones machos, pero no en hembras, induce un aumento de la expresión placentaria de PPPara, Igfbp1, Hifa y Glut4. Los ratones macho de madres sometidas a estrés también desarrollan respuestas desadaptativas al estrés (anhedonia) y déficits en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal; de forma similar, en los machos se produce una regulación al alza de las citocinas proinflamatorias IL6 e IL1b en la placenta con hiperreactividad locomotora y expresión neuronal alterada de los receptores DA D1 y D2.

La exposición a corticoides (dexametasona) induce una respuesta diferente en placentas masculinas y femeninas. En las hembras se produce un aumento de la expresión de los receptores de glucocorticoides (GR) y de los GRalpha-C; en los machos, en cambio, aumentan los GRalpha-A y se suprimen los GRalpha-C. El aumento de GRalpha-C en placentas de hembras expuestas a la

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ESPECIAL

LA PLACENTA

dexametasona se traduce en un aumento de la expresión de Sgk1 y Bcl2111.

También se han encontrado diferencias placentarias sexo-dependientes en la respuesta al estrés según la edad de la madre. Normalmente, las madres de más edad tienen respuestas placentarias diferentes a las madres más jóvenes.

Asimismo, se ha observado que estas respuestas varían en función del sexo.

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En las placentas femeninas de madres mayores, hay un mayor componente endocrino con aumento de Igf2 y Prl3b1. También hay un aumento del metabolismo de los glucocorticoides con una mayor expresión de 11bhsd2. Tanto en las placentas masculinas como en las femeninas de mujeres en edad avanzada hay un aumento del estrés oxidativo, pero sólo en los varones se da un aumento de apoptosis (muerte celular programada).

Estas diferencias según el sexo en el modo que tiene la placenta de reaccionar al estrés pueden explicar el mayor riesgo que sufren los varones de desarrollar trastornos neuroconductuales. Queda por aclarar si ocurre lo mismo en las mujeres, como en los ratones, o si es la placenta femenina la que es más vulnerable.

Conclusión Podemos afirmar que la placenta es, a todos los efectos, un órgano fundamental para el desarrollo de la salud del feto y, en particular, para el neurodesarrollo y el desarrollo del comportamiento. La placenta tiene una estrecha relación con el cerebro del feto, formando un verdadero eje que hoy se conoce como «eje placentacerebro». Se ha demostrado que las formas en que la placenta influye en el desarrollo del cerebro fetal son muy diversas: por un lado, la variabilidad que afecta a la producción de neurotransmisores y, por otro, las modificaciones epigenéticas de los genes placentarios provocadas por el entorno intrauterino y materno.

Los estudios sobre ratones transgénicos han revelado la presencia de varios genes placentarios implicados de manera directa en el desarrollo cerebral del feto.

Gracias al descubrimiento de estos y otros genes, será posible elaborar una terapia destinada a prevenir las enfermedades del neurodesarrollo infantil mediante la reprogramación de los genes placentarios («transcriptoma placentario»).

Por otra parte, una gran cantidad de estudios sobre la placenta ha puesto de manifiesto la diversidad en la expresión génica de determinados genes en relación con

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el sexo del feto. Esto ha permitido identificar resultados variables del neurodesarrollo fetal en relación con esa diversidad, lo que sin duda será objeto de estudio en nuevas investigaciones. > Referencias bibliográficas - 1. Cheryl S. Rosenfeld (2021): «The Placenta-Brain-Axis» (El eje placenta-cerebro), J Neurosci Res. 99(1) :271-283.

- 2. Cheryl S. Rosenfeld (2020): «Placental serotonin signaling, pregnancy outcomes, and regulation of fetal brain development» (Señales de la serotonina placentaria, consecuencias sobre el embarazo y regulación del desarrollo cerebral del feto), Biology of Reproduction, 102(3), 532-538.

- 3. Horackova H., Karahoda R., Vachalova V., Turkova H., Abad C. & Staud F. (2022): «Functional characterization of dopamine and norepinephrine transport across the apical and basal plasma membranes of human placental syncytiotrophoblast» (Caracterización funcional del transporte de dopamina y norepinefrina a través de las membranas plasmáticas apical y basal del sincitiotrofoblasto placentario), Scientific report / nature portfolio.

- 4. Jeremy Gingrich, Elvis Ticiani, Almudena Veiga-Lopez (2020): «Placenta disrupting chemicals and pregnancy» (Sustancias químicas que alteran la placenta y el embarazo), Trends Endocrinol Metab, 31(7): 508-524.

- 5. Jonh D. Aplin, Jenny E. Myers, Kate Timms, Melissa Westwood (2020): «Tracking placental development in health and disease» (Seguimiento del desarrollo de la placenta en la salud y la enfermedad), Nature Review - Endocrinology.

- 6. Caichen Zhong, Ruchit Shah, Jukliette Rando et al. (2022): «Placental Morphology in association with autism-related traits in the EARLi study» (Morfología de la placenta y su asociación con rasgos relacionados con el autismo en el estudio EARLi), BMC Pregnancy Childbirth.

En el próximo número Especial La Placenta 2 Obesidad e inflamación de la placenta El origen placentario de las enfermedades

PONENCIA

Mirko La Bella

Las emociones en situaciones de emergencia

Psicólogo psicoterapeuta, responsable regional de SIPNEI Piamonte.

Riccardo Falcetta Médico laboral, director regional de SIPNEI Piamonte.

> Encuentro organizado por el Colegio de Médicos de Turín con la colaboración de SIPNEI Piamonte, Sophygea, la Asociación EMDR Italia y la Universidad Popular de Turín, para hacer balance de las experiencias y emociones del personal sanitario durante las intervenciones de emergencia en la pandemia de Covid-19 y otros contextos.

El 18 de noviembre de 2022 se celebró el congreso Emozioni in Emergenza («Las emociones en situaciones de emergencia») en el magnífico entorno de Villa Raby, en Turín. El acto se organizó en colaboración con la sección regional piamontesa de SIPNEI, la Asociación EMDR Italia, la Asociación Sophygea y el patrocinio de la Fundación Universidad Popular de Turín.

El congreso estuvo dirigido a los profesionales sanitarios, pero asimismo abierto al público general y a cualquier persona interesada. También participaron representantes de la Cruz Roja italiana, la Policía Nacional y la Guardia di Finanza.

El Consejero Regional de Políticas Sociales e Integración Socio-Sanitaria, Maurizio Marrone, aceptó la invitación de Sophygea y SIPNEI Piamonte para transmitir el reconocimiento del Consejo y del Presidente Regional, Alberto Cirio. Subrayó la importancia de la actuación de todos los efectivos de emergencias y reconoció el enorme esfuerzo realizado durante la emergencia sanitaria de la Covid-19.

Isabel Fernández, Presidenta de EMDR Europa y de la Asociación EMDR Italia, habló en su intervención sobre cómo los profesionales sanitarios, especialmente los médicos, trabajan a menudo en contextos en los que las limitaciones de tiempo se suman a la complejidad de las tareas que tienen que realizar para poder proporcionar una ayuda eficaz a personas en situaciones de peligro.

Este aspecto, unido a las diversas situaciones críticas a

las que el personal médico y sanitario estuvo expuesto durante la emergencia del coronavirus, fueron factores de riesgo para la aparición de reacciones de estrés traumático. Todos hemos sido testigos del trabajo de estos profesionales y somos conscientes de que constituyen un sector de la población especialmente expuesto al estrés. Teniendo en cuenta los procesos que siguen las fases del estrés y el trauma, sabemos que es importante brindarles un apoyo psicológico especializado.

La emergencia por coronavirus también expuso al personal médico y paramédico a otra cuestión crítica: tener que tratar con muchos pacientes al mismo tiempo, con la angustia de no disponer de suficientes respiradores ni otros soportes vitales para tantas personas. Por estas razones, la pandemia puso de manifiesto lo delgada que es la línea divisoria entre la esfera personal y la profesional para el personal sanitario. La terapia EMDR, recomendada por la OMS en 2013 como una de las intervenciones psicológicas más avanzadas y eficaces, se utilizó en todas las fases de la emergencia (antes, durante y después de esta). La EMDR es una terapia basada en evidencias científicas que consiste en una serie de sesiones, tanto individuales como de grupo, con el objetivo de procesar el estrés traumático y facilitar la vuelta a la vida cotidiana laboral, relacional, personal y familiar.

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PONENCIA

La Asociación EMDR Italia contribuyó enormemente realizando intervenciones psicológicas al personal sanitario, siguiendo directrices internacionales. Todos los estudios destacan la importancia de contar con un equipo de intervención psicológica especializado.

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La intervención de Mirko La Bella, responsable de la sección piamontesa de SIPNEI, trató sobre cómo se ignora muy a menudo la estrecha relación existente entre el estrés emocional y el resto del organismo. El estrés no afecta solo a la mente, y el marco teórico de la PNEI se vuelve hoy más necesario que nunca para evidenciar las conexiones entre mente, cuerpo y entorno, que influyen en el cuidado de la salud y que pueden llegar a generar enfermedades, incluso las más graves. Por tanto, para quienes trabajan en emergencias es necesario ser conscientes del complejo ámbito de la integración y de la coexistencia de distintos conocimientos y puntos de vista, a fin de pensar en una forma diferente y eficaz de desarrollar las intervenciones de prevención, formación y apoyo a los profesionales.

Como conclusión, se señaló la necesidad de una revolución cultural basada en la evidencia para lograr un paradigma de asistencia integrada más allá de todos los prejuicios que actualmente ignoran el papel de las

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emociones y su influencia en la salud.

Marco Lesca, presidente de Sophygea, conmovió profundamente a los asistentes al relatar ejemplos de su experiencia personal y cotidiana como médico de emergencias, dejando claro lo difícil que resulta compaginar la vida y el equilibrio personal con un trabajo tan intenso.

La charla siguiente, a cargo de Marco Pagani, primer investigador del Consiglio Nazionale delle Ricerche («Consejo Nacional de Investigación» de Italia), analizó los efectos de la técnica psicológica EMDR en el tratamiento de los recuerdos disfuncionales. La presentación mostró el profundo impacto que tienen los trastornos de estrés postraumático (TEPT) y cómo la intervención psicológica actúa para suprimirlos.

El congreso continuó con la intervención de Stefania Sacchezin, experta en psicotraumatología, psicología de urgencias y asesora de la Policía Nacional. Su informe puso de manifiesto la gran diligencia con la que el personal del sector de emergencias tiene que actuar, lo cual exige mantener un nivel muy alto de esfuerzo físico y mental para poder desempeñar de manera óptima su trabajo. La gestión de las emergencias dentro del

PONENCIA

complejo escenario vivido durante la pandemia, hizo que el personal profesional se viera expuesto a situaciones de gran tensión tanto individual como colectiva, lo que puede generar desequilibrios físicos y psicológicos incluso meses después de vivir esas situaciones.

Tensiones que pueden dar lugar a fenómenos adscritos al ámbito de los trastornos relacionados con la traumatización vicaria.

Por último, Marco Lesca presentó el informe del Dr. Riccardo Falcetta (Consejero de Omceo y miembro de la Junta Directiva Regional de SIPNEI Piamonte), que abordaba los aspectos jurídico-laborales de los traumas psicológicos. La obligación de evaluar todos los riesgos laborales en el lugar de trabajo también incluye la evaluación del riesgo derivado del estrés laboral (como señala el Decreto Legislativo 81/2008 modificado).

Los profesionales que trabajan en situaciones de emergencia tienen que gestionar situaciones críticas, como por ejemplo, la comunicación de una muerte súbita. Sin embargo, muchas veces han tenido muy poco espacio en su formación para el desarrollo de habilidades específicas en materia de psicotraumatología y menos aún para aprender medidas y acciones específicas que ayuden a prevenir diversos síntomas de malestar emocional. Esto puede mejorar con acciones eficaces, como la aplicación de la terapia EMDR, entre otras. En el enfoque EMDR existen protocolos que pueden aplicarse desde el primer momento de la vivencia estresante para reducir el sufrimiento por trauma vicario.

Hay que tener en cuenta que la OMS modificó en 2019 la definición de Burn Out o «síndrome de desgaste ocupacional» en la CIE (Clasificación Internacional de Enfermedades), dejando de indicar este síndrome como «agotamiento personal» para pasar a denominarlo «resultado de estrés crónico en el lugar de trabajo, que no se ha manejado con éxito», formalizando así un concepto ya conocido desde hace tiempo por los profesionales médicos y psicólogos que se ocupan de la seguridad y la salud laboral.

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> Efectos de la Meditación en la Psique y el Cerebro basado en PsicoNeuroEndocrinoInmunología Francesco Bottaccioli Anna Giulia Bottaccioli Antonia Carosella

¡Próximamente, lanzamiento! www.isoraneurociencia.org/editorial Nº 3 — Mar / Abr 2023

HOMENAJE

ANIVERSARIOS

Hans Selye y Bruce McEwen Dos colosos de la Ciencia del siglo XX.

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Hans Hugo Bruno Selye 1907-1982

Bruce Sherman McEwen 1938-2020

Hace 40 años, en 1982, fallecía Hans B. Selye, el «padre del estrés», y hace solo 3 años, en enero de 2020, nos dejaba Bruce S. McEwen, el «sociólogo molecular». El primero, mostrando una admirable determinación, sentó las bases para el estudio científico y sistémico del estrés, adoptando un enfoque interdisciplinar. McEwen recogería el testigo de esta línea de investigación científica, estudiando de manera más exhaustiva los efectos del estrés en el cerebro, las hormonas y el sistema inmune, no desde el punto de vista del individuo aislado, sino de la persona en su contexto social y ambiental.

Desde aquí queremos rendir nuestro modesto homenaje a estos dos grandes científicos e intelectuales quienes, gracias a sus investigaciones, su determinación y sus ideas innovadoras, allanaron el camino a miles de investigadores, entre los cuales nos incluimos, para continuar recorriendo esta fructífera senda. > Bibliografía esencial - Selye H. (1936): «A syndrome produced by diverse nocuous agents», Nature 138: 32. Reproducido en J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1998 Spring; 10(2): 230-1. doi: 10.1176/ jnp.10.2.230a. PMID: 9722327.

- Selye H. (1976): «Forty years of stress research», CMA J. 115:53-56.

- Selye H. (1976): Stress in Health and Disease, Butterworth, Toronto.

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- McEwen B.S. (1998): «Protective and damaging effects of stress mediators», N Engl J Med. 338(3): 171-9. doi: 10.1056/ NEJM199801153380307. PMID: 9428819.

- McEwen B.S., Gray J.D., Nasca C. (2015): «60 years of neuroendocrinology: Redefining neuroendocrinology: stress, sex and cognitive and emotional regulation», J Endocrinol 226(2): T67-T83.

- McEwen C.A., McEwen B.S. (2017): «Social Structure, Adversity, Toxic Stress, and Intergenerational Poverty: An Early Childhood Model», Annual Review of Sociology 43:1, 445-472.

GLOSARIO

Glosario

> alteraciones histopatológicas cambio de las características, el funcionamiento o la forma de un tejido vivo por razones de enfermedad. > anhedonia incapacidad de disfrutar de las cosas agradables de la vida y de experimentar placer, tanto en el aspecto físico como psicológico o social. > apoptosis tipo de muerte celular en la que una serie de procesos moleculares en la célula conducen a su muerte. Es una «muerte programada», provocada por el propio organismo. > área preóptica medial (mPOA) grupo de neuronas cerebrales responsables de la termorregulación, que reciben señales de la temperatura de la piel, las membranas mucosas y del propio hipotálamo. > área tegmental ventral (ATV) grupo de neuronas cerebrales que desempeñan diversas funciones en el sistema de recompensa, motivación, cognición, dependencia de drogas o fármacos, y puede ser foco de diversos trastornos psiquiátricos. > arginina vasopresina (AVP) hormona que regula la cantidad de agua reabsorbida en los riñones. > autocrina forma de secreción celular que actúa sobre la misma célula que la secretó. > bucles paralelos de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTL) mecanismo del reloj circadiano molecular, que involucra al menos diez genes. > carbonilo grupo de moléculas que contiene un átomo de carbono con doble unión a un átomo de oxígeno. > catecolaminas (MET) tipo de hormonas que activan la respuesta al estrés. > ciclooxigenasa enzima que acelera la formación de sustancias causantes de inflamación y dolor. > dexametasona potente hormona sintética antiinflamatoria e inmunosupresora. > dopamina neurotransmisor que controla las respuestas motoras y emocionales, causante de las sensaciones de placer y relajación.

> eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA, por sus siglas en inglés) sistema complejo de relaciones entre dichos órganos, que controla las reacciones al estrés y regula muchos procesos corporales, como la digestión, la actividad del sistema inmunitario, los estados de ánimo y las emociones, la sexualidad, y el almacenamiento y gasto de energía. > sistema endocrino conjunto de glándulas y órganos que elaboran hormonas y las liberan directamente en la sangre, que las traslada a los tejidos y órganos de todo el cuerpo. > escala de APGAR método para valorar la adaptación y vitalidad del recién nacido tras el parto. > estradiol hormona sexual femenina que actúa principalmente durante los años reproductivos. > estructuras mesolímbicas conjunto de estructuras cerebrales involucradas en la modulación de las respuestas conductuales frente a estímulos de gratificación emocional y motivación. > factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) proteína que tiene un papel importante en los procesos fisiológicos subyacentes a la plasticidad y el desarrollo del sistema nervioso. > fosforilación adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula. > glucocorticoides hormonas que participan en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. > glut4 proteína transportadora de glucosa regulada por la insulina, que se localiza en los adipocitos, el músculo esquelético y el miocardio. > glutatión peroxidasa enzima cuya principal función es proteger al organismo del efecto degradante de las especies reactivas del oxígeno. > hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hormona secretada por neuronas del hipotálamo. > gonadotropina coriónica hormona secretada por la hipófisis en hombres y mujeres de todas las edades y en gran cantidad durante el embarazo. > GR alpha-C receptor de hormonas glucocorticoides situadas en el núcleo de la célula, que regula genes implicados en el desarrollo, el metabolismo y la respuesta inmune. > habénula lateral estructura del cerebro del tamaño de la mitad de un guisante que desempeña una importante función en la comunicación entre diversas partes de cerebro.

> hemostasia plaquetaria vascular conjunto de mecanismos que regulan la función de coagulación de la sangre. > hipoperfusión disminución del flujo de sangre que pasa por un órgano. > hormona adrenocorticotropa (ACTH) hormona producida por la hipófisis, que estimula las glándulas suprarrenales para secretar cortisol. > hormona liberadora de corticotropina (CRH) hormona neurotransmisora producida por la hipófisis, involucrada en la respuesta al estrés y encargada de activar la secreción de ACTH. > Igf2 (factor de crecimiento insulínico 2) hormona producida por el hígado que promueve el crecimiento durante la gestación. > Igfbp1 proteína transportadora de factores de crecimiento insulínicos. > IL – 1 – beta mediador importante de la respuesta inflamatoria, involucrado en una variedad de actividades celulares como la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. > leptina hormona elaborada por las células grasas que ayuda a controlar la sensación de hambre, la cantidad de grasa almacenada en el cuerpo y el peso corporal. > melatonina hormona producida por la glándula pineal que regula los ciclos sueño-vigilia. > metabolito cualquier sustancia o molécula producida durante el metabolismo, como el proceso de la digestión u otros procesos bioquímicos corporales. > metilación un grupo metilo a una molécula. > micro-ARN (miRs) molécula de ARN transcrita a partir de genes de ADN, pero que no es traducida a proteína, y regula la expresión génica. > monoaminas sustancias que se derivan por descarboxilación de aminoácidos que tienen un solo grupo amino (ácidos amino carboxílicos). Una de sus propiedades es servir de precursores en la síntesis de ciertas hormonas o sustratos de fermentos. > neurotransmisores monoaminérgicos neurotransmisores y neuromoduladores que contienen un grupo amino conectado a un anillo aromático por una cadena de dos carbonos. > nitrotirosina producto de la nitración de la tirosina, considerado como un marcador del estrés oxidativo dependiente de óxido nitroso. > núcleo accumbens (NAc) grupo de neuronas que actúa como mediador en los procesos de recompensa.

Nº 2 — Ene / Feb 2023

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> núcleo paraventricular hipotalámico (PTV) núcleo de neuronas cerebrales que desempeña un papel primordial en el control del estrés, el metabolismo, el crecimiento, la reproducción y la inmunidad, entre otras funciones. > núcleo supraquiasmático hipotalámico (NSQ) grupo de neuronas situado en la región anterior del hipotálamo que contiene cerca de 20.000 neuronas. Funciona como reloj interno regulando los ciclos de sueño y vigilia. > óxido nitroso sintetasa enzima que cataliza la conversión de óxido nítrico. > paracrina forma de señalización celular en la que una célula secreta una molécula de señalización que induce cambios en las células cercanas. > péptido relacionado con la calcitonina (CGRP) molécula reguladora del sistema cardiovascular, moduladora de los impulsos de dolor y mediadora de los procesos de inflamación. > placenta hipoplásica placenta cuyo desarrollo es inferior al normal. > preeclampsia presión arterial alta con signos de daño hepático o renal, que puede ocurrir en las mujeres después de la semana 20 de embarazo.

> progesterona hormona producida principalmente en los ovarios, que prepara al endometrio para la implantación del embrión. > prolactina hormona que induce el crecimiento de las glándulas mamarias durante el embarazo y la producción de leche materna y después del parto. > radicales libres tipo de moléculas inestables que se generan durante el metabolismo normal de las células y pueden dañar a otras moléculas, como el ADN, los lípidos y las proteínas. > receptores de glucocorticoides (GR) proteínas que se encuentran en el núcleo de casi todas las células del cuerpo humano y que son activadas por glucocorticoides. > reloj circadiano el sistema y proceso de regulación de cambios físicos, mentales y conductuales que siguen un ciclo aproximado de 24 horas. > sinaptogénesis proceso mediante el cual las neuronas establecen conexiones durante el desarrollo del cerebro. > sincronizador (Zeitgeber) (término alemán que puede traducirse como sincronizador o temporizador) cualquier clave o dato exógeno (proveniente del exterior) que puede provocar la sincronización de un

ritmo endógeno, como la luz, la temperatura o el ruido. > sistema dopaminérgico conjunto de células nerviosas cerebrales que producen dopamina. Participa en importantes procesos biológicos como el movimiento, la motivación y las funciones intelectuales. > superóxido dismutasa (SOD) enzima que protege a la célula de las reacciones dañinas de moléculas de superóxido. > tejido endotelial capa interior de células de los vasos sanguíneos que está en contacto directo con la sangre. > tiorredoxina reductasa enzima esencial para el crecimiento celular y la supervivencia. Es un blanco para la investigación de terapias antitumorales. > transcriptoma conjunto de moléculas de ARN mensajero (mARN) y de ARN nocodificante presentes en una célula o tejido. > trofoblastos capa delgada de células que ayuda al embrión en desarrollo a adherirse a la pared del útero, protege el embrión y forma parte de la placenta. > vectores lentivirales tipo de virus modificado (concretamente del tipo lentiviral) que funciona como vehículo introductor de material genético exógeno en el núcleo de una célula.

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