INSPIR 2020 by Editura Tehnopress

9 786066 874472

INSPIR 2020 Noutăți în pneumologie Editori: Prof. Dr. Voicu Tudorache Prof. Dr. Antoniu Petriş

Prof. Dr. Traian Mihăescu Şef lucrări Dr. Radu Crişan Dabija

IAȘI – 2021

Editura TEHNOPRESS Str. Pinului nr. 1A 700109 Iaşi Tel./fax: 0232 260092 E-mail: tehnopress@yahoo.com http://www.tehnopress.ro Editură acreditată CNCSIS, cod 89 ISBN 978-606-687-447-2

CUPRINS Societatea de Medici şi Naturalişti şi combaterea tuberculozei în Moldova ………………………………………………………... 5 Dana Baran

Histiocitoza pulmonară cu celule Langerhans. Prezentare de caz ………………………………………………… 7 Irina Rodica Chiseliţă

Caracteristici ale programelor de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene – parametri și biomarkeri în cadrul infecțiilor respiratorii …………………………………. 11 Aurelia Crețu, Diana Cezarina Petrescu, Cristina Mihaela Ghiciuc

Explorarea funcției respiratorii în contextul pandemiei COVID-19 ………………………………………………………… 21 Ovidiu Fira-Mladinescu, Corneluța Fira-Mladinescu

Overlap BPOC și SAS: simplă asociere sau sinergism? ……… 29 Ștefan Frenț, Roxana Pleavă, Costela Șerban, Ștefan Mihăicuță

Interleukina 10 - posibil biomarker în tuberculoza pulmonară - argumente pro și contra …………………………... 31 Ionela-Alina Grosu-Creangă, Cristina Mihaela Ghiciuc, Adriana Ioana Sorete Arbore, Elena Cătălina Lupusoru

Aspecte ale aportului lavajului bronhoalveolar în patologia pulmonară …………………………………………………………43 Patricia Hogea, Emanuela Tudorache, Cristian Oancea

Update în BPOC din perspectiva ghidurilor …………………… 45 Camelia Pescaru, Emanuela Tudorache, Cristian Oancea

Un coşmar: inflamaţie şi tromboză la nivel pulmonar ………… 47 Antoniu Octavian Petriş, Diana Cimpoeşu

Plămânul în artrita reumatoidă – noi concepte ………………... 57 Anca Cardoneanu, Alexandra Maria Burlui, Elena Rezuș

Toxicitatea pulmonară amiodaron-indusă ……………………... 73 Rodica Radu, Cristina Prisacariu, Radu-Andy Sascău, Cristian Stătescu

Abordarea practică în sindromul de apnee în somn complexă. CPAP sau VNI? …………………………………………………... 85 Ana Adriana Trușculescu, Monica Marc, Daniel Trăilă, Cristian Oancea

Pe aripile COVID-ului …………………………………………… 95 Diana-Veronica Turcu, Paul Salahoru

Astmul bronșic și bronșiectaziile, un nou parteneriat? ……….. 105 Emanuela Tudorache, Zsolt Vastag, Cristian Oancea

Societatea de Medici şi Naturalişti şi combaterea tuberculozei în Moldova Dana Baran Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi Doctorii Iacob Cihac şi Mihail Zotta, protomedicul Moldovei, au fondat la 11 ianuarie 1830 Cercul ieşean de citire medicală („Iassyer Medizinischer Leseverein”), nucleul primei asociaţii ştiinţifice din Ţările Române şi sud-estul european. Recunoscută în 18 martie 1833 şi consacrată ca Societatea de Medici şi Naturalişti din Iaşi (SMN), instituţia aniversează 190 de ani în 2020. Vizând precumpănitor sfera medicofarmaceutică, SMN a intensificat profesionalizarea domeniilor de activitate, medicalizarea societăţii moldovene, colaborarea cu vestul Europei savante.(1, 2) După ctitorirea Facultăţii de Medicină, a creat Buletinul SMN (1887), tribuna universitarilor ieşeni, îndeosebi din lumea medicală. Figuri marcante în combaterea endemiei tuberculoase din Moldova au fost membri SMN, revista Societăţii publicându-le contribuţiile, iar şedinţele acesteia dezbătând strategiile antituberculoză, corelate cu educaţia, igiena, vaccinarea, combaterea alcoolismului, fumatului și sărăciei. Între aceşti înaintaşi s-au numărat doctorii Zotta, Vârnav, Iuliano, Riegler şi Possa, profesorii Thiron, Negel, Lambrior, Manicatide, Hurmuzache, Tudoranu, Slătineanu, Ciucă, Bălteanu, Alexa, Toma, Bumbăcescu, Ionescu. (3) Reîntors în Bucovina natală, Zotta informa SMN, la 18 septembrie 1834, despre folosirea plantei Scolopendrium Asplenium, lingua cervina – limba de cerb ori, nemţeşte, Hirschzung, salvatoare în ftizie, rugând confrații ieșeni să cerceteze remediul. (1, 2) Iacob Felix şi Robert Koch au fost deopotrivă membri SMN. (2) Constantin Thiron, bunăoară, pionier al radiologiei ieşene, susţinea înfiinţarea „Ligii contra tuberculozei” încă din 1898, discutând conexiunea alcool – tabac – tuberculoză.(4) Similar, Nicolae Bumbăcescu a cooperat intens cu SMN.(5) Profesorul Mihăescu a continuat tradiţia, consacrând la rându-i adresa semnificativă a Pneumoftiziologiei ieşene moderne: Strada Dr. Iacob Cihac! Cuvinte cheie: Societatea de Medici şi Naturalişti, Iaşi, tuberculoză, Moldova

Bibliografie 1. Bogdan N A. Societatea medico-naturalistă şi muzeul istorico-natural din Iaşi.1830-1919, Iaşi: Tipografia Naţională, 1919. 2. Baran D. Societatea de Medici și Naturaliști – Iași 1833. Prima academie europeană a spiritului national, Ediţia a II-a, Iaşi: Editura „Gr. T. Popa”- UMF Iaşi, 2019: 73-116; 110-111. 3. Ionescu C, Vasiliu S, Arbore A etc. Istoricul luptei anti-tuberculoză în Moldova. In Creţeanu Gh, Stavri N, Săndulescu G, Mihalache C, Ursache R. Centenar. Institutul de Medicină şi Farmacie Iaşi (18791979). Etape ale dezvoltării şcolii medicale ieşene şi figuri reprezentative (vol.I), Iaşi: Litografia Institutului de Medicină şi Farmacie Iaşi, 1979: 240-248. 4. Baran D. Contribuţii şi atitudini în opera lui Constantin Thiron. In Baran D. Timp şi semnificaţie în istoria medicinei, Iaşi: Editura „Gr. T. Popa”-UMF Iaşi, 2012:17-30. 5. Mihăescu T. Nicolae Bumbăcescu (1904-1972). Creatorul, organizatorul şi părintele reţelei antituberculoase din Moldova. In Târcoveanu E, Scripcariu V. Ctitorii prestigiului, Ediţia a II-a, vol.II. Iaşi: Editura „Gr. T. Popa”-UMF Iaşi, 2019: 58-63.

Histiocitoza pulmonară cu celule Langerhans Prezentare de caz Irina Rodica Chiseliţă Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Iaşi HPCL reprezintă o proliferare non-neoplazică, progresivă, a celulelor Langerhans pulmonare, ce apare în stransă legatură cu fumatul şi reprezintă aproximativ 5% din afecţiunile interstiţiale pulmonare. Se prezintă cazul unei femei de 59 de ani, fumătoare timp de 40 de ani/ 1,5 pachete/zi, care se adresează pentru episoade recurente de bronşită acută cu antibioterapie, apărute la 3-4 luni interval, în ultimul an. Antecedentele familiale arată mama, un unchi şi un văr decedaţi cu fibroză pulmonară. Având suspiciunea clinică de pneumonie interstiţiala nespecifică / pneumonie de hipersensibilizare, se decide efectuarea toracotomiei cu biopsie pulmonară. Ex histologic este sugestiv pentru diagnosticul de histiocitoză pulmonară cu celule Langerhans, diagnostic confirmat prin examene imnohistochimice : S 100 şi CD 1a pozitive în celulele Langerhans.. Se trec în revistă datele din literatura recenta. Cuvine cheie: Langerhans.

fumat,

afectare

pulmonară

interstiţială,

celule

HPCL reprezintă o proliferare reactivă progresivă a celulelor Langerhans, ce apare ca o consecinţă a fumatului şi reprezintă aproximativ 5% din afecţiunile cronice ale interstiţiului pulmonar, în contrast cu forma extrapulmonară a histiocitozei cu celule Langerhans, care este considerată neoplazică (1). Se prezintă cazul unei femei de 59 de ani, fumătoare a 1,5 pachete de ţigarete/zi, cu o istorie clinică de emfizem, bronşiectazii şi afectare cronică a intersiţiului pulmonar, care sa adresat pentru episoade repetate de bronşită acută tratată cu antibiotice, 3-4 în ultimul an. Clinic, pacienta acuză tuse matinală cu expectoraţie mucopurulentă, cu evoluţie progresivă în ultimul timp şi dureri ale articulaţiilor mici în ultimile 3 luni. Neagă expunere aviară. Antecedentele personale asociază boală de reflux gastro-esofagian, hipertensiune arterială, anxietate şi tiroidită autoimună. Antecedentele heredo-colaterale au arătat istoric familial de fibroză pulmonară. Testele funcţionale pulmonare au arătat o disfuncţie respiratorie de tip restrictiv, cu FEV – 67%, FVC – 7

64% şi DLCO 73%. Testele imunologice pentru o boală autoimună au fost negative. Ex. CT pulmonare au revelat un proces fibrotic în LSS, cu aspecte în “fagure de miere” moderate, bronşiectazii de tracţiune, leziuni nodulare de 5-6 mm cu dispoziţie centrolobulară în LSS şi LIS. Coroborarea acestor date a condus la suspiciunea clinică de afecţiune pulmonară interstiţială, posibil indusă de fumat. S-a decis efectuarea toracotomiei diagnostice, cu biopsie din LIS, prelevându-se un fragment de 7,1/2,1/1 cm, de coloare roz-cenuşiu, cu pigment de antracoză. Examenul hisologic a pus în evidenţă noduli stelaţi cu localizare interstiţială, separaţi de spaţii chistice ( fig.1 ). Color. H-E x 100

Fig 1

La periferia nodulilor fibroşi se asociază abundent infiltrat inflamator polimorf, reprezentat de limfocite, plasmocite, rare eozinofile şi macrofage, printre care se găsesc celule Langerhans, cu nucleu palid, bazofilic şi indentaţii caracteristice, “ in bob de cafea” (fig 2 ). Col H-E x 200

Fig 2

Pentru diagnosticul diferenţial în acest stadiu s-au luat in considerare o afecţiune interstiţială asociată fumatului, o pneumonie interstiţială nespecifică şi histiocitoza pulmonară cu celule Langerhans. Pentru diagnosticul de certitudine s-au efectuat teste imunohistochimice S 100 si CD 1a,carea u fost pozitive în numeroase celule interstiţiale, confirmând proliferarea celulelor Langerhans în interstiţiul pulmonar (fig 3). CD 1a

Fig 3

Histiocitoza cu celule Langerhans poate apărea fie ca leziune izolată pulmonară, fie în localizare multisistemică, afectând sistemul osos, pielea şi sistemul nervos central - regiunea hipotalamică. Studii de monoclonalitate au arătat că cele două afecţiuni sunt entităţi diferite, ca vârstă de debut, localizare, comportament biologic şi tratament : forma pulmonară este o proliferare histiocitară reactivă, care afecterază adulţii fumători, iar forma multisistemică este cosiderată neoplazică şi afectează copiii sub 10 ani. Evoluţia naturală a afecţiunii pulmonare arată că la debut leziunile îmbracă un aspect celular, cu numeroase celule Langerhans şi eozinofile, care, în timp devin fibrotice (3). Ambele forme pot coexista la acelaşi pacient (2). În forma pulmonară a histiocitozei cu celula Langerhans, compuşi chimici existenţi în ţigarete induc un răspuns amplificat , în cascadă şi persistenţa activării a multiple linii celule implicate în răspunsul imun. În consecinţă, renunţarea la fumat rămâne tratamentul de elecţie al HPCL (4).

Bibliografie 1. Vassalo R, Ryu JH, Colby TV etc. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis. N Engl J Med 2000; 342 (26): 1969-1978 2. Mikiko Hashisato, Junia Fukuoka, Maxwell L. Smith. Chronic Diffuse Lung Diseases. In : Practical Pulmonary Pathology. A Diagnostic Approach. Philadelphia PA. Elsevier 2018 : 272-276. 3. Schwarz M, King T, Interstitial Lung Disease, People”s Med. Publishing House 2011, p 965-976 4. Vijayan V.K., Tazelaar H.D et al Environmental and Occupational Lung Health A Pathological Analysis, 2010, pp 15-17

Caracteristici ale programelor de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene – parametri și biomarkeri în cadrul infecțiilor respiratorii Aurelia Crețu Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi, Departamentul de Farmacologie, Farmacologie clinică și Algeziologie, Spitalul Clinic de Pneumofiziologie, Departamentul Pneumologie, Iași, România Diana Cezarina Petrescu Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi, Departamentul de Farmacologie, Farmacologie clinică și Algeziologie Cristina Mihaela Ghiciuc Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi, Departamentul de Farmacologie, Farmacologie clinică și Algeziologie Cercetări recente au constatat că programele de monitorizare a prescrierii adecvate de antimicrobiene întrunesc criterii stricte de alcătuire, necesită o comisie multidisciplinară, sunt bazate pe o relație optimă echipă – management – buget, includ strategii de control, realizează o colectare reală și strictă de date. Necesitatea de personal specializat și costurile necesare implementării ar putea reprezenta o problemă pentru țările slab dezvoltate. Lucrarea are drept scop prezentarea particularităților programelor de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene aplicabile pentru patologia respiratorie. Infecțiile de tract respirator primesc cel mai frecvente recomandări de administrare de chimioterapice antimicrobiene, dar nu în toate cazurile există suficiente informații pentru alegerea etiologică. Unii din biomarkerii de diagnostic, prognostic sau de monitorizare a eficacității tratamentului în bolilor respiratorii, cum ar fi proteina C reactivă din sânge (biomarker nespecific) sunt deja utilizați. Alți biomarkeri, fie nespecifici, cum ar fi procalcitonina din sânge, fie specifici, cum ar fi IL1 și IL-8 din lavajul bronhoalveolar, sunt încă în studiu pentru a se decide oportunitatea includerii în programele de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene. Tratamentul pacienților cu infecții respiratorii ar putea avea mari beneficii prin implementarea de programe de supraveghere a utiliz[rii de chimiterapice antimicrobiene. 11

Cuvinte cheie: antibiotice, infecție supraveghere a prescrierii de antibiotice.

respiratorie,

programe

Introducere Organizația Mondială a Sănătății (OMS) recomandă luarea de măsuri în vederea limitării apariției rezistenței la chimioterapicele antimicrobiene prin alcătuirea și utilizarea programelor de monitorizare a utilizării judicioase a chimioterapicelor antimicrobiene, cu creșterea calității prescrierii acestora (1). Prin diferite grupuri de control, precum Grupul Internațional de Coordonare a Rezistenței Antimicrobiene (IACG) se stabilesc indicații pentru combaterea unei situații cu potențial foarte grav, precum o criză financiară globală datorată costurilor foarte mari asociate îngrijirii pacienților cu infecții induse de agenți infecțioși multirezistenți la chimioterapice antimicrobiene (2,3). Consumul de chimioterapice antimicrobiene este crescut în țara noastră, aflandu-ne printre primele locuri în lume și pe locul patru în Uniunea Europeană (UE) conform datelor raportate în literatură (4,5). Pentru a limita acest consum, conform recomandărilor OMS, spitalele trebuie să introducă programe riguroase de monitorizare a prescrierii de chimioterapice antimicrobiene, să introducă programe pentru utilizarea judicioasă a chimioterapicelor antimicrobiene conform indicațiilor adecvate situației clinice, să adapteze indicațiile ghidurilor naționale în funcție de rezultatele locale ale antibiogramelor, să asigure funcționalitatea unor echipe de spital multidisciplinare (6). Rezistența la chimioterapice antimicrobiene nu va putea fi controlată dacă vor continua să existe situații de utilizare fără prescripție medicală de chimioterapice antimicrobiene în populația generală (7) și prescriere inadecvată de chimioterapice antimicrobiene de unii prescriptori (8,9). În România rezistența raportată în 2018 a Klebsiella pneumoniae izolată ca agent etiologic al infecțiilor la pacienți este peste 50% la cefalosporine generația a IIIa, fluorochinolone, aminoglicozide, intre 25% și 50% la carbapeneme, între 10% și 25% la carbapeneme și Colistin, toate acestea fiind în creștere față de raportările anterioare. Rezistența raportată a Acinetobacter species la fluorochinolone, aminoglicozide, carbapeneme este peste 50%, staționară în 2018 față de raportarea anterioară. Rezistența raportată a Pseudomonas aeruginosa la aminoglicozide este peste 50%, iar la piperacillin ± tazobactam între 25% și 50%. Rezistența raportată a Enterococcus faecium la Vancomicină este între 25% și 50% în creștere, iar rezistența Staphylococcus aureus la Meticilină este raportată peste 50%, fiind țară unică în UE ce raportează 12

această rezistență peste 50% în 2016 și în raportare anterioară, cu o ușoară scădere în 2018 (10). Lucrarea are drept scop prezentarea particularităților programelor de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene aplicabile pentru patologia respiratorie. Măsuri generale privind programele de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene IACG a stabilit ca directive pentru planurile naționale în vederea limitării apariției rezistenței la chimioterapice antimicrobiene:  acordarea priorității pentru implementarea de programe de monitorizare a utilizării de chimioterapice antimicrobiene în domeniile sănătății umane, dar și a celor animale și fitosanitare,  investirea în proiecte de cercetare privind testele de diagnostic pentru prevenirea rezistenței la chimioterapice,  interzicerea utilizării unor antimicrobiene în agricultură (11). Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (CDC) din cadrul OMS recomandă ca orice spital să dețină un ghid oficial eliberat de conducerea unității care să recomande utilizarea judicioasă a antibioticelor. Ghidul, adaptat profilului spitalului în cauză, trebuie afișat și trebuie să fie disponibil oricărui cadru medical care îl solicită. La nivel de spitalul ar trebui să existe susținere financiară pentru monitorizarea utilizării de antibiotice prin cursuri și sesiuni de training, ghiduri actualizate periodic cu informațiile privind aplicarea corectă imediată, dar și pentru dotarea cu echipamente și consumabile pentru diagnostic rapid, echipamente de protecție, suport informatic tehnic (IT). Cu siguranță nu este ușor de finanțat un astfel de program, cu precădere în țările cu bugete limitate, însă OMS recomandă autofinanțarea programelor pentru a se obține limitarea apariției rezistenței la chimioterapice antimicrobiene și implicit scăderea costurilor globale asociate consumului de chimioterapice de rezervă, scăderea costurilor asociate îngrijirii pacienților cu infecții multirezistente la antibiotice. În cadrul fiecărui spital ar trebui să existe o echipă coordonată de un medic, de preferat specialist boli infecțioase, care să fie responsabil de implementarea programelor de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene și activitățile realizate. Acesta ar trebui să lucreze cu o echipă multidisciplinară formată din farmacologi clinicieni și farmaciști cu vaste cunoștințe de farmacocinetică, farmacodinamie, 13

farmacoeconomie, antrenați în prescrierea personalizată a antibioticelor, medicii curanți, epidemiologi, microbiologi și asistenți medicali. Ar trebui să existe o platformă informatică cu programe specializate și personal IT astfel încât să ses realizeze înregistrarea tuturor datelor în timp real și consultarea ei continuă. Cea mai importantă caracteristică pentru succesul programului o reprezintă colaborarea în cadrul echipei multidisciplinare. Existența metodelor de diagnostic rapid adecvate și suportul continuu al echipei de lucru multidisciplinare, precum și reactualizarea continuă a informațiilor pentru medicii prescriptori, sub formă de ghiduri și programe de training, sunt elemente cheie pentru succesul programelor de de supraveghere a utilizării de chimioterapice antimicrobiene (7). Elementele de bază în implementarea programelor de monitorizare a utilizării judicioase a chimioterapicelor antimicrobiene, conform recomandărilor CDC din 2014 și cu ultima updatare în 2019 pentru a ajuta spitalele și echipa multidisciplinară în munca lor, sunt: monitorizarea continuă a prescrierii chimioterapicului antimicrobian conform protocoalelor și particularităților pacientului, existența antibiogramei, evaluarea schemei de tratament la 48 ore pentru posibilitatea de conversie a formei medicamentoase administrate. Acestea vor avea ca rezultat creșterea calității prescrierii de chimioterapic antimicrobian, iar toate de mai sus împreună cu managementul imediat al agenților etiologici ce au dobândit antibiorezistență, a infecției cu Clostridium difficile, tratamentul Staphylococcus aureus meticilinorezistent, al infecțiilor asociate îngrijirilor medicale și raportarea constantă a rezultatelor va conduce la limitarea importantă a rezistenței la chimioterapice antimicrobiene (7). Găsirea de resurse financiare la nivel local, regional sau național, vor putea asigura sprijin și suport pentru alcătuirea programelor de monitorizare a utilizării de chimioterapice antimicrobiene, perfecționarea personalului medical, asigurarea de echipamente și structuri funcționale, ceea ce va conduce la un sistem care să poată răspunde unor cerințe crescânde neprevăzute și să aibă o capacitate de adaptare și coordonare a situațiilor dificile. Scăderea apariției rezistenței la chimioterapice antimicrobiene și implicit scăderea morbidității, mortalității și a costurilor generale îngrijirii pacienților cu infecții date de agenți etiologici rezistenți la chimioterapice antimicrobiene vor conduce la îmbunătățirea economiei locale.

Măsuri particulare pentru patologia infecțioasă respiratorie O atenție aparte este oferită patologiei infecțioase respiratorii întrucât marea majoritate a prezentărilor pacienților pediatrici sau adulți în ambulator sau la unitatea primire urgențe este pentru simptomatologie respiratorie (12,13). Infecțiile de tract respirator, de multe ori superior, sunt o cauză a administrării inadecvate situației clinice de chimioterapic antimicrobian, chiar și până la 30% - 50% din cazuri conform datelor raportate în literatură (9). CDC sugerează pentru pacienții ce se prezintă pentru simptomatologie respiratorie în unitățile medicale următoarele:  dacă pacientul se prezintă cu simptomatologie ce conduce la diagnosticul de rinosinuzită, tratamentul cu antibiotice se va recomanda după minimum 10 zile de simptome dacă acestea sunt fără ameliorare sau dacă se constată înrăutățirea acută a simptomatologiei, cu febră >39ºC sau rinoree purulentă cel puțin 3 zile consecutive;  dacă se suspicionează o angină cu streptococ beta-hemolitic de grup A se va recomanda test rapid de detecție și cultură pentru detecția streptococului beta-hemolitic de grup A și nu antibioterapie fără aceste teste. Doar după confirmarea acestei angine se va recomanda antibioterapia țintită;  dacă se suspicionează bronșită acută (care în 90% este etiologie virală), se va recomanda doar tratament simptomatic; pentru cazul în care suspicionează o pneumonie, pe baze clinice și paraclinice, se va recomanda tratament cu antibiotice. Nu este recomandat să se inițieze antibioterapie pentru bronșită acută și nici pentru viroze respiratorii (13, 14). Protocoalele pentru tratamentul pacienților cu infecții respiratorii includ o serie de biomarkeri nespecifici (proteina C reactivă și procalcitonina) pentru a orienta medicii în decizia prescrierii sau întreruperii terapiei cu chimioterapice antimicrobiene. Alți noi biomarkeri, mai specifici, sunt în studiu. Proteina C reactivă (PCR) este unul din biomarkerii nespecifici cel mai studiat în bolile infecțioase pentru decizia initierii antibioterapiei. Secreția acesteia începe în 4-6 h de la debutul infecției și atinge un maxim la aproximativ 36 - 50 ore. Încă din 2005 aceasta a fost luată în considerare în unele studii în Statele Unite pentru a iniția antibioterapia, iar în patologia infecțioasă respiratorie este introdusă în recomandările și protocoalele NICE din Marea Britanie pentru a iniția antibioterapia în 15

cazul pacienților suspectați de pneumonie (15). De asemenea sunt câteva studii care arată rolul ei pozitiv în ghidarea inițierii antibioterapiei în rinosinuzite, bronhopenumopatie cronică obstructivă, iar pentru celelalte patologii respiratorii evaluările sunt încă în lucru. Atât la adulți cât și la copii (la copii, valorile de referință sunt modificate), aceasta orientează în inițierea și decizia opririi antibioterapiei. Spre exemplu antibioterapie nu este recomandată la valori ale PCR mai mici de 20 mg/L la adult sau 10 mg/L la copil. Pentru PCR < 20 mg/L nu se recomandă antibioterapie. Pentru o PCR între 20 și 100 mg/L antibioterapia poate fi administrată, iar pentru PCR > 100 mg/L se administrează antibioterapie. Nu este încurajată la valori între 11-55 mg/L la adult dacă acesta nu prezintă dispnee, febră, iar imagistica nu este reprezentativă pentru infecție de tract respirator (15). Cele mai frecvente concluzii ale studiilor de monitorizarea a utilizării judicioase de chimioterapice antimicrobiene sunt că acest marker este foarte util în recomandarea antibioterapiei la valori crescute la pacientul cu infecție de tract respirator. Procalcitonina (PCT) este un biomarker de infecție relativ fidel la valori crescute. Secreția acesteia începe în 2 h de la debutul infecției și atinge un maxim la aproximativ 6 ore. Aceasta, precum și PCR pot crește și în alte boli inflamatorii, cardiace, mai pot crește în ciroza hepatica, pancreatită arsuri extinse, infarct mezenteric, însă PCT la valori de peste 0,5 ng/mL denota un proces infecțios sever atat la copii cat si la adulți și se administrează antibioterapie. La valori ale PCT < 0.1 ng/mL nu se recomandă antibioterapie, la valori ale PCT < 0.25 ng/mL antibioterapia este descurajată, iar la valori ale PCT > 0.25 ng/mL antibioterapia poate fi recomandată (16). A fost aprobată în 2017 în ghiduri ca marker pentru inițierea și ghidarea antibioterapiei în infecțiile respiratorii în Statele Unite ale Americii, tot în 2017 de Societatea Respiratorie Europeană pentru inițierea antibioterapiei la pacienții cu bronșiectazii (17). Calprotectina este un biomarker nou non specific studiat în bolile respiratorii acute. Studiat și în bolile cronice ca boala pulmonară obstructivă cronică - la valori foarte mari este un factor de prognostic negativ pentru mortalitate, studiat în boli inflamatorii intestinale, reumatologice. Calprotectina prezintă valori crescute în pneumonii bacteriene, angină streptococică similar cu PCT ceea ce ar putea ghida antibioterapia, iar la un prag de 2,37 mg/L se decide administrarea acesteia (18). Indicele CD64, din probe de sânge, pare să fie un biomarker nonspecific de viitor datorită stabilității expresiei mai mult de 30 ore, detecția este fidelă, rapidă, simplă pentru pacientul cu infecție de tract 16

respirator. Se exprimă ca raportul nivelului CD64 din neutrofile cu cel din limfocite sub formă de indice (19). IL-1 beta si IL-8 ca biomarkeri specifici nu sunt efectuați de rutină când se suspicionează o pneumonie comunitară însă, conform studiilor, sunt efectuați de rutină când se suspicionează o pneumonie asociată utilizării ventilației. Concentrația crescută a interleukinelor IL-1beta și IL8 în lavajul bronho-alveolar (BAL) este un test cu sensibilitate 100% pentru prezența creșterii bacteriene și necesită pacientul inițierea antibioterapiei (20). IL-6 este din ce în ce mai studiată deoarece apare ca răspuns imediat la infecție. Are dezavantajul unei durate de viață scurte, însă prezintă o sensibilitate mai crescută ca a PCT. Dacă este detectată în sânge sau în BAL la pacientul cu suspiciune de infecție de tract respirator impune administrarea chimioterapicului antimicrobian (19). Raportul expresiei genelor pentru molecula inhibitoare apoptotică Fas 3 / gena placentară specifică 8 (FAIM3/PLAC8) este în studiu atât pentru diagnosticul bolilor respiratorii acute, cât și a celor cronice. Acest raport este predictiv pentru prezența pneumoniei comunitare conform studiilor din literatură (20). Concluzii Numeroși biomarkeri sunt în studiu pentru a ghida utilizarea judicioasă a chimioterapicelor antimicrobiene și sunt necesare date suplimentare pentru a fi introduși în programe de monitorizare a utilizării chimioterapicelor antimicrobiene pentru a limita apariția rezistenței la chimioterapice antimicrobiene. Aceste studii trebuie încurajate și susținute pentru a dezvolta protocoale de prescriere și a facilita evaluarea cazului de către echipa multidisciplinară.

Bibliografie 1. World Health Organization. Antimicrobial resistance. 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobialresistance . 2. The World Bank. By 2050, drug-resistant infections could cause global economic damage on par with 2008 financial crisis. 2016. http://www.worldbank.org/en/news/press-release/2016/09/18/by2050-drug-resistant-infections-could-cause-global-economic-damageon-par-with-2008-financial-crisis. 3. World Health Organization. New report calls for urgent action to avert antimicrobial resistance crisis. 2019. https://www.who.int/newsroom/detail/29-04-2019-new-report-calls-for-urgent-action-to-avertantimicrobial-resistance-crisis . 4. World Health Organization. Antibiotic resistance. 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibioticresistance . 5. Klein EY, Van Boeckel TP, Martinez EM etc. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. PNAS 2018; 115(15): 3463-3470. 6. World Health Organization. WHO Report on Surveillance of Antibiotic Consumption. 2016 - 2018 Early implementation. 2018. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/277359/97892415148 80-eng.pdf?ua=1 . 7. World Health Organization. Antimicrobial Stewardship Programmes in Health - Care Facilities in Low - and Middle-Income Countries. A WHO Practical Toolkit. Geneva 2019. 8. ARNA report. Paget J, Lescure D, Goossens H etc. Antimicrobial resistance and causes of non-prudent use of antibiotics in human medicine in the EU. European Commission, Brussels, 2017. https://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/amr_arna_report_20170 717_en.pdf . 9. Rowe TA, Linder JA. Novel approaches to decrease inappropriate ambulatory antibiotic use. Expert Rev Anti Infect Ther 2019. 17(7): 511-521. 10. Lemiengre MB, Verbakel JY, Colman R etc. Reducing inappropriate antibiotic prescribing for children in primary care: a cluster randomised controlled trial of two interventions. Br J Gen Pract 2018. 68(668): 204-210. 11. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe Annual report of the European 18

Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2018. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/surveillance -antimicrobial-resistance-Europe-2018.pdf . 12. McKay R, Mah A, Law MR etc. Systematic Review of Factors Associated with Antibiotic Prescribing for Respiratory Tract Infections. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60(7): 4106–4118. 13. Harris AM, Hicks AM, Qaseem A etc. Appropriate Antibiotic Use for Acute Respiratory Tract Infection in Adults: Advice for High-Value Care from the American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention. Ann Intern Med 2016. 164(6): 425434. 14. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic Prescribing and Use in Doctor’s Offices. https://www.cdc.gov/antibioticuse/community/for-hcp/outpatient-hcp/adult-treatment-rec.html . 15. Petel D, Winters N, Gore GC etc. Use of C-reactive protein to tailor antibiotic use: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2018. 8(12): 1-12. 16. Azzini AM, Dorizzi RM, Sette P etc. A 2020 review on the role of procalcitonin in different clinical settings: an update conducted with the tools of the Evidence Based Laboratory Medicine. Ann Transl Med 2020. 8(9): 610-627. 17. Creamer AW, Kent AE, Albur M. Procalcitonin in respiratory disease: use as a biomarker for diagnosis and guiding antibiotic therapy. Breathe 2019; 15: 296–304. 18. Havelka A, Sejersen K, Venge P etc. Calprotectin, a new biomarker for diagnosis of acute respiratory infections. Sci Rep 2020. 10: 4208. 19. Karakioulaki M, Stolz D. Biomarkers in Pneumonia—Beyond Procalcitonin. Int. J. Mol. Sci. 2019. 20: 1-18. 20. Povoa P, Coelho L, Bos LDJ. New biomarkers for respiratory infections. Curr Opin Pulm Med 2020. 26(3): 232-240.

Explorarea funcției respiratorii în contextul pandemiei COVID-19 Ovidiu Fira-Mladinescu Centrul de Cercetare și Inovare în Medicina Personalizată a Bolilor Respiratorii, Disciplina de Pneumologie Spitalul Clinic de Boli Infecțioase și Pneumoftiziologie „Dr. Victor Babeș” Timișoara, Secția clinică universitară Pneumologie II, Centrul de Expertiză pentru Boli Pulmonare Rare Corneluța Fira-Mladinescu Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babes” Timișoara, Disciplina de Igienă, Centrul de Studii în Medicina Preventivă Direcția de Sănătate Publică Timiș Timișoara, Compartimentul Evaluarea Factorilor de Risc din Mediul de Viață și Muncă Transmiterea aeriană a infecției cu SARS-CoV-2 ar putea deveni importantă în cursul testării funcționale pulmonare, datorită faptului că manevrele respiratorii pot fi proceduri generatoare de aerosoli mici aeroflotanți, mai ales când sunt necesare fluxuri respiratorii mari și forțate. De aceea se impun precauții suplimentare în vederea reducerii transmiterii aeriene în cazul necesității explorării funcției respiratorii în contextul pandemiei COVID-19. Nivelul recomandărilor de securitate pentru testarea funcțională pulmonară în funcție de prevalența COVID-19 în comunitate sunt de: nivel 1 în perioada cu prevalență crescută a infecției în comunitate, nivel 2 în perioada cu prevalență scăzută a infecției în comunitate, respectiv de nivel 3 pentru testarea funcțională pulmonară în perioada când prezența infecției în comunitate va fi controlată. Măsurile de siguranță impuse de testarea funcțională pulmonară au drept rezultat o nevoie crescută de consumabile și echipamente de protecție, precum și o reorganizare a activității clinice zilnice cu o încetinire a timpilor necesari diagnosticării unui pacient. Consecințele pulmonare pe termen lung ale COVID-19 în acest moment sunt doar speculative și nu ar trebui emise ipoteze în lipsa unor studii prospective corespunzătoare. Monitorizarea funcțională pulmonară pe termen lung este necesară pentru o mai bună înțelegere a alterărilor structurale potențial induse de către COVID-19. Cuvinte cheie: transmitere infecție SARS-CoV2-2, recomandări de securitate, alterări funcționale pulmonare 21

Testarea funcțională pulmonară o provocare în contextul pandemiei COVID-19 Modalitățile preponderente de transmitere a infecției cu SARSCoV-2 sunt: - transmiterea directă de contact prin picături; - transmiterea indirectă de contact prin mâini contaminate. Totuși transmiterea aeriană ar putea deveni importantă în cursul testării funcționale pulmonare, datorită faptului că manevrele respiratorii forțate ar putea fi proceduri generatoare de aerosoli aeroflotanți (tabelul 1). Factorii legați de testarea funcțională pulmonară care justifică precauțiile suplimentare pentru reducerea transmiterii aeriene sunt [1]: o Contactul strâns cu al personalului medical cu pacientul testat, sub limita de 2 m optimă pentru distanțarea fizică. o Lipsa evidențelor științifice că testele funcționale pulmonare nu sunt proceduri generatoare de aerosoli. o Testarea funcțională pulmonară poate deseori induce accese de tuse și/sau strănut (tabelul 1). o Manevrele respiratorii forțate pot genera fluxuri respiratorii mari de 200-600 L/min. Tabelul nr. 1. Generarea de aerosoli în cursul anumitor activități respiratorii [2] ACTIVITATE

NUMĂRUL DE PICĂTURI PRODUSE

AEROSOLI MICI (1-2 µm)

Respirație normală (5 min)

Câteva

Urme

Suflatul nasului cu putere

Câteva spre câteva sute

Urme

Câteva zeci spre câteva sute, chiar mii

Preponderenți

Câteva sute spre multe mii

Preponderenți

Câteva sute de mii spre câteva milioane

Preponderenți

Vorbitul cu voce tare Acces de tuse

Strănut

Purtatul măștilor de către pacienții cu COVID-19 protejează împotriva răspândirii respiratorii a virusurilor [3]. În tabelul 2 sunt prezentare nivelul recomandărilor de siguranță pentru testarea funcțională pulmonară în funcție de prevalența COVID-19 în comunitate. Tabelul nr. 2. Nivelul recomandărilor de securitate pentru testarea funcțională pulmonară în funcție de prevalența COVID-19 în comunitate [4] FAZĂ

PREVALENȚĂ

NIVELUL

Pandemică

Înaltă

Nivel 1

Post-vârf pandemic

Scăzută

Nivel 2

Post-pandemică

Controlată

Nivel 3

1. Recomandările de securitate nivel 1 pentru testarea funcțională pulmonară în perioada cu prevalență crescută a infecției în comunitate: - Sunt permise doar spirometria și determinarea transferului gazos la pacienții care au nevoie urgentă de aceste teste pentru managementul adecvat al patologiei lor curente. - NU se testează: o Pacienții cu simptome sugestive de COVID-19 sau de viroză respiratorie. o Pacienții cu COVID-19 cel puțin 30 de zile din momentul negativării. - Recomandări logistice: o Triajul atent al pacienților referiți pentru eventualitatea infecției COVID-19. o Reorganizarea zonelor de așteptare cu respectarea principiilor de prevenție a transmiterii infecției pentru pacienți:  Prezentarea neînsoțiți în măsura posibilităților,  Distanțarea fizică de cel puțin 2 m,  Purtarea obligatorie de măști. o Reorganizarea spațiilor de testare (circuite distincte pentru pacienții internați de cei testați în ambulator) și a

personalului (suport pentru colegi) pentru a se minimaliza riscurile de infecție a acestuia. o Alungirea timpilor de programare cu aproximativ 30 min., perioadă necesară pentru decontaminarea echipamentelor si ventilația încăperilor de testare. Echipamentul de testare: o Utilizarea de filtre B/V de unică folosință eficiente la debite ventilatori mari de 600-700 L/min. o Nu se recomandă utilizarea doar de piese bucale. o Decontaminarea eficientă a pieselor reutilizabile cu maximizarea timpilor de utilizare. o Efectuarea manevrelor de respirație forțată în circuit închis. Protecția personalului: o Folosirea doar în spațiul de testare a unui echipament de protecție complet datorită posibilității aerosolizării secrețiilor respiratorii în cursul manevrelor forțate: halat impermeabil, mască facială FFP3/FFP2, ochelari de protecție sau vizieră, mănuși de unică folosință care se schimbă la fiecare pacient după dezinfecția echipamentului . o Protocoale de igienă a mâinilor atât pentru personal cât și pentru pacienți. Măsuri de curățenie și control a infecțiilor: o Utilizarea de măști de către toți pacienții. o Protocoale de curățenie periodică a echipamentelor. o Ventilație naturală corespunzătoare a încăperilor; NU se recomandă folosirea unor sisteme de ventilație cu filtre HEPA (risc de colonizare virală a acestora). o Decontaminarea cu lămpi UV sau cu ozon a tuturor spațiilor. o Implementarea unor protocoale stricte de curățenie și control a infecțiilor.

2. Recomandările de securitate nivel 2 pentru testarea funcțională pulmonară în perioada cu prevalență scăzută a infecției în comunitate: - Reintroducerea treptată și a altor investigații pulmonare complexe (body-pletismografia), precum și a tehnicilor potențial generatoare de aerosoli (testarea cardiopulmonară la 24

efort, testul de bronhoprovocare cu metacholină, etc.) la o paletă mai largă de pacienți. Pentru investigarea absolut necesară a pacienților cu probabilitate crescută de infecție COVID-19 se recomandă folosirea telemedicinei cu realizarea unei investigații la distanță cu ajutorul instrucțiunilor video furnizate live de un personal corespunzător instruit pentru testarea funcțională pulmonară. Recomandările logistice, protecția personalului și măsurile de curățenie și control al infecțiilor similare cu faza precedentă. Echipamentul de testare: o Camere speciale de testare, ideal cu sisteme de presiune negativă, precum și folosirea unui echipament special dedicat doar acestui scop în cazul investigațiilor potențial generatoare de aerosoli. o Folosirea de filtre de reducere a emisiei de aerosoli în cazul echipamentele prevăzute cu nebulizatoare. o Deoarece folosirea de filtre pentru testarea cardiopulmonară la efort nu poate fi recomandată pe baza datelor disponibile în acest moment, personalul responsabil cu testarea trebuie să foloseasă un echipament de protecție corespunzător zonelor roșii (halat impermeabil/combinezon).

3. Recomandările de securitate nivel 3 pentru testarea funcțională pulmonară în perioada când prezența infecției în comunitate va fi controlată: - Întreaga paletă de teste funcționale pulmonare cu indicațiile sale: o Spirometria, o Testele de bronhoprovocare, o Determinarea transferului gazos, o Body-pletismografia, o Testarea la efort. - Pentru investigarea tuturor pacienților care au nevoie se aplică standardele în vigoare. - Măsurile de curățenie și control al infecțiilor sunt cele statuate de ghidurile naționale și internaționale in vigoare.

Testarea funcțională pulmonară o necesitate în contextul pandemiei COVID-19 Deși afectarea interstițială pulmonară post-COVID-19 este o realitate, o urmărire pe termen lung este necesară pentru a determina dacă anomaliile de tip reticular prezente din stadiile precoce reprezintă leziuni fibrotice ireversibile [5]. Prevalența leziunilor fibrotice post-COVID-10 se va releva în timp, dar o evaluare la externare a pacienților cu COVID19 sugerează o proporție crescută a anomaliilor funcționale pulmonare de tip fibrotic [6]. Mecanismele prin care infecția cu SARS-CoV-2 produce leziuni pulmonare sunt doar parțial cunoscute dar contribuitori plauzibili pot fi: 1) furtuna citokinică; 2) toxicitatea pulmonară indusă medicamentos; 3) presiunile respiratorii înalte și injuria pulmonară acută indusă de hiperoxia asociate ventilației mecanice [7]. Consecințele pe termen lung ale COVID-19 în acest moment sunt doar speculative și nu ar trebui emise ipoteze în lipsa unor studii prospective corespunzătoare. Totuși, ca puncte de reper pot fi considerate consecințele pulmonare pe termen lung ale precedentelor infecții cu SARS-CoV. Astfel anomaliile interstițiale și declinul funcțional s-au recuperat în primii 2 ani după infecție pentru a se stabiliza ulterior, iar după 15 ani doar 4,6 % din plămâni mai prezentau anomalii interstițiale [8]. In concluzie, monitorizarea funcțională pulmonară pe termen lung este necesară pentru o mai bună înțelegere a alterărilor structurale potențial induse de către COVID-19, un exemplu potențial de algoritm de monitorizare la externare a acestor bolnavi fiind prezentat in figura 1.

Figura nr. 1. Algoritm de monitorizare la externare a bolnaviilor cu forme pneumonice de COVID-19

Bibliografie 1. ARTP COVID-19 Group. COVID 19 Infection Control Issues for Lung Function. https://www.artp.org.uk/News/covid19-infectioncontrol-issues-for-lung-function. 2. Nicas M, Nazaroff WW, Hubbard A. Toward understanding the risk of secondary airborne infection: emission of respirable pathogens. J Occup Environ Hyg 2005; 2(3):143–154. 3. Leung NHL, Chu DKW, Shiu EYC, et al. Respiratory Virus Shedding in Exhaled Breath and Efficacy of Face Masks. Nature Med 2020, 26(5):676-680. 4. ERS Group 9.1 Respiratory function technologists/scientists. Lung function testing during COVID-19 pandemic and beyond; 2020. https://www.ersnet.org/covid-19-guidelines-and-recommendationsdirectory 5. Hu Q, Guan H, Sun Z, et al. Early CT features and temporal lung changes in COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Eur J Rad 2020, 128:109017. 6. Mo X, Jian W, Su Z, et al. Abnormal pulmonary function in COVID19 patients at time of hospital discharge. Eur Resp J 2020, 55(6):2001217. 7. Spagnolo P, Balestro E, Aliberti S, et al. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to army. Lancet Respir Med 2020, 8(8):750-752. 8. Zhang P, Li J, Liu H, et al. Long-term bone and lung consequences associated with SARS. Bone Res 2020, 8:8.

Overlap BPOC și SAS: simplă asociere sau sinergism? Ștefan Frenț Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara, Departamentul de Pneumologie Roxana Pleavă Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara, Departamentul de Cardiologie Costela Șerban Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara, Departamentul de Științe Funcționale Ștefan Mihăicuță Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara, Departamentul de Pneumologie Sindromul overlap (OVS) se definește prin co-existența BPOC și sindromului de apnee in somn (SAS) la același pacient [1]. Acest sindrom are o prevalență de aproximativ 1% în populația generală [2], se asociază de obicei cu mortalitate crescută, un risc mai mare de exacerbări respiratorii [3] și poate duce la desaturări nocturne importante ale oxigenului [2], comparativ cu BPOC sau SAS, separat. Am efectuat un studiu observațional cu scopul de a compara caracteristicile demografice și antropometrice, de a evalua prevalența comorbidităților și de a compara parametrii de saturație ai oxigenului la pacienți cu OVS versus pacienți doar cu SAS. În studiul nostru, pacienții cu sindrom overlap au fost predominant de sex masculin, erau mai în vârstă și aveau un grad mai crescut de obezitate, o circumferință a gâtului și un raport talie-șold mai mare. Comorbiditățile frecvente, în special cele cardiovasculare, au fost semnificativ mai prevalente la pacienții cu sindrom overlap, iar parametrii de saturație ai oxigenului au fost mai slabi comparativ cu pacienții care aveau doar SAS. Identificarea sindromului overlap la pacienții cu SAS sau BPOC poate avea relevanță clinică practică, întrucât terapia cu presiune pozitivă continuă la nivelul căilor aeriene la acești pacienți poate îmbunătăți saturația nocturnă a oxigenului și supraviețuirea. Cuvinte cheie: overlap, BPOC, SAS

Bibliografie 1. McNicholas WT. COPD-OSA Overlap Syndrome: Evolving Evidence Regarding Epidemiology, Clinical Consequences, and Management. Chest. 2017 Dec;152(6):1318-1326 2. McNicholas WT. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnoea—the overlap syndrome. J Thorac Dis. 2016 Feb;8(2):236-42 3. Jaoude P., El-Solh A. Predictive factors for COPD exacerbations and mortality in patients with overlap syndrome. Clin Respir J. 2019 Oct;13(10):643-651

Interleukina 10 - posibil biomarker în tuberculoza pulmonară - argumente pro și contra Ionela-Alina Grosu-Creangă Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași (student doctorand), Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Iași Cristina Mihaela Ghiciuc Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași Adriana Ioana Sorete Arbore Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Iași Elena Cătălina Lupusoru Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași Tuberculoza (TB) se numără printre principalele cauze de mortalitate și morbiditate în întreaga lume. Diagnosticarea rămâne încă o problemă, în special în țările în care pacienții se confruntă cu probleme socio-economice importante și bariere geografice atunci când accesează sistemul de sănătate. Deși prezintă avantajul eficacității și a valorii economice, regimul standard anti-TB implică și dezavantaje cum ar fi administrarea pe o perioadă de timp îndelungată, efectele adverse și slaba tolerabilitate de către o proporție substanțială de pacienți care urmează tratamentul. Un tip de abordare integratoare (biomarkeri clasici - biomarkeri salivari) poate testa diferite ipoteze farmacologice de progresie a TB. Capacitatea de a monitoriza răspunsul la tratamentul pentru TB și confirmarea tratamentului adecvat pentru un anumit pacient ar constitui un progres major cu o serie de avantaje importante. Astfel, un factor important pentru exprimarea semiologiei clinice a diferitelor forme de tuberculoză și rezultatul final al acestora îl reprezintă interacțiunea dintre patogen și sistemul imunitar al gazdei. Citokinele joacă un rol important în răspunsul imun anti-TB, iar citokinele precum interleukina-10 (IL-10) sunt implicate în patogeneza TB. Cuvinte cheie: tuberculoză pulmonară, IL-10, biomarkeri, fluide biologice

Tuberculoza (TB) este încă o provocare majoră de sănătate publică care contribuie la ratele ridicate de morbiditate și mortalitate la nivel mondial (1). La nivel global, se estimează că 10 milioane de persoane sau îmbolnăvit de TB în anul 2018 (2). Incidenta bolii variază între statele lumii, de la mai puțin de cinci la peste 500 de cazuri noi de TB raportat la 100.000 de locuitori pe an (2). Aproximativ un sfert din populația generală este infectată cu Mycobacterium tuberculosis (Mt) si se estimeaza ca 5-10% dintre aceste persoane infectate vor dezvolta în cele din urmă TB activa (3). Înregistrările epidemiologice indică faptul că expunerea la Mt duce la un spectru de consecințe: progresia la TB activă, rezistența la boală sau eliminarea infecției și dezvoltarea unei infecții latente asimptomatice (ITBL) (4). Imbunătățirea diagnosticului infecției cu Mt poate duce la creșterea eficacității tratamentului indivizilor infectați și la scăderea propagării TB. În acest scop, cercetările făcute de-a lungul timpului au pus accent pe descoperirea biomarkerilor care pot diferenția TB latentă de cea activă, cu scopul de a diagnostica rapid și simplu infecția activă cu Mt (5). Noi strategii de îmbunătățire și de susținere a testelor de diagnostic actuale pentru TB activă ar fi de mare folos în gestionarea clinică a bolii (5). Capacitatea de a oferi un diagnostic precoce al bolii ar permite inițierea unui tratament mai rapid, ceea ce ar putea reduce riscul de transmitere. Sprijinirea implementarii de noi teste de diagnostic ar minimiza, de asemenea, erorile de diagnostic al TB și ar evita astfel efectele adverse care rezultă din administrarea unui tratament antituberculos inutil (5). Accesul la un act medical calitativ si diagnosticarea precoce sunt esențiale pentru programele de succes în domeniul TB. Un factor important pentru exprimarea semiologiei clinice a diferitelor forme de tuberculoză și rezultatul final al acestora îl reprezintă interacțiunea dintre patogen și sistemul imunitar al gazdei. Inducția citokinelor este o consecință a infecției tuberculoase și servește ca mecanism pentru apărare si de eliminare a acestui agent patogen intracelular (6). In cazul infecției cu Mt, interleukina-10 (IL-10) este semnificativ crescută în lichidul pleural, lichidul de lavaj bronhoalveolar, ser, spută etc. (6). IL-10 reprezintă un modulator cheie al răspunsurilor imune prin adoptarea unui rol inhibitor și antiinflamator (7). Evaluarea evoluției TB sub tratament, corelată cu modificări ale biomarkerilor, ar putea permite stabilirea unor indicatori standardizați, pentru implementarea de măsuri pentru un bun management al tratamentului cu chimioterapicele anti-TB. Fenomenul de lipsă de răspuns 32

la terapia standard este mult studiat, deoarece este necesară găsirea de soluții pentru reducerea duratei acesteia. Un tip de abordare integratoare (biomarkeri clasici - biomarkeri salivari) poate testa diferite ipoteze farmacologice de progresie a TB. Capacitatea de a monitoriza răspunsul la tratamentul pentru TB și confirmarea tratamentului adecvat pentru un anumit pacient ar constitui un progres major cu o serie de avantaje importante. Mai mult decât atât, predicția efectului tratamentului pe termen lung, pe baza datelor care se pot obține după o scurtă intervenție terapeutică constituie o provocare semnificativă. IL-10 în TB pulmonară Citokinele joacă un rol important în răspunsul imun anti-TB, iar citokinele precum interleukina-10 (IL-10) sunt implicate în patogeneza TB (8). IL-10 este o citokină imunoreglatoare importantă produsă îndeosebi de către macrofage, monocite, celule T, celule B, celule dendritice, celulele mastocite și eozinofile (9). Turner J. și colab. au arătat că susceptibilitatea crescută la tuberculoza reactivă pe modelul de șoarece este foarte mult influențată de expresia IL-10 în faza cronică sau latentă a infecției (10). IL-10 contribuie la persistența M. tuberculosis la om prin blocarea maturizării fagozomilor în macrofage (11). Abilitatea IL-10 de a scădea răspunsurile imune și faptul că IL-10 poate fi măsurată și evaluată la pacienții cu tuberculoză au determinat cercetătorii să investigheze dacă IL-10 joacă un rol în susceptibilitatea la tuberculoză (12,13). Într-un studiu publicat în 2013, Phalane et al. a investigat posibilitatea detectării în salivă a diferiților biomarkeri, și a observat o exprimare de până la de 6 ori mai mare a unor markeri în probele de salivă de la pacienții cu TB în comparație cu nivelurile detectate în serul acestora. Mai mult, markerii detectați în salivă combinați cu markerii detectați în ser, incluzând IL-5, IL-6, IL-15, CRP și TNF-α, au arătat că prezintă potențial în diagnosticul TB (14). Cercetarea electronică a literaturii medicale a oferit un total de 140 de referințe din bazele de date electronice. După deduplicare, am analizat 120 de referințe și am eliminat 96 de înregistrări după citirea rezumatului. Am obținut copii complete a 24 de articole pentru evaluarea ulterioară. După citirea textului întreg al articolelor, am identificat 7 studii eligibile pentru includerea în această examinare. Tipuri de participanți: Cele șapte studii au inclus un total de 629 de participanți, dintre care 340 cazuri de tuberculoză pulmonară (TBP) 33

activă și 289 cazuri martor (martori sănătoși, alte boli respiratorii, recurențe). Cel mai mare studiu a avut 191 de participanți, din care 78 cu TB și 113 caz martor – alte boli respiratorii (15), dar 140 a fost cel mai mare număr de pacienți cu TB inclus într-un studiu recent (16). Celelalte 5 studii au cumulat un total 268 de participanți, astfel: în Phalane, et. al., 2013, grupul pacienților cu TBP activă a înglobat 11 cazuri, în timp ce grupul martorilor a fost reprezentat de 27 cazuri; Peresi, et al., 2008, a conținut 28 cazuri TBP activă și 20 cazuri-martor; Lago et. al., 2012, a evaluat 21 cazuri TBP activă și 6 cazuri-martor, Ndishimye et al., 2015, a inclus 30 cazuri de TBP activă și 21 de cazuri martor, iar studiul lui Jacobs, et al., 2016 a cercetat 32 cazuri TBP activă și 72 cazuri-martor. Participanții la studiile incluse au avut vârsta între 20 și 77 de ani. Analiza IL-10 a fost realizată în diferite fluide biologice în cele 7 studii eligibile. Fluidul biologic al pacienților cu tuberculoză pulmonară cel mai mult utilizat pentru determinarea IL-10 a fost reprezentat de ser (în 2 studii a fost evaluată IL-10 doar în ser, dar într-un studiu a fost realizată evaluarea comparativă a IL-10 în ser și salivă). Determinarea IL10 numai în salivă a fost realizată în 2 studii, din care într-un studiu a fost realizată evaluarea comparativă a IL-10 în ser și salivă, așa cum s-a menționat și anterior. În alte 2 studii evaluate, determinarea IL-10 a fost realizată numai în sângele integral, respectiv numai în spută. Preferința pentru un anumit tip de fluid biologic, conform datelor evaluate în cele 7 studii eligibile, în ordinea frecvenţei, sunt redate în Fig. 1. Fluid biologic pentru determinarea IL-10 la pacienți cu TB 3

0 ser

salivă

sânge integral

Fig. 1. Preferința pentru un fluid biologic în determinarea IL-10 la pacienți cu TB

Două studii au fost realizate cu includerea de participanți din Africa de Sud (17,18), două studii cu includerea de participanți din Brazilia (19,20), un studiu cu includerea de participanți din China (15), un studiu cu includerea de participanți din Ucraina (16), și nu în cele din urmă un studiu cu includerea de participanți din România (21). Cea mai utilizată metodă analitică de determinare a IL-10 în fluidele biologice la ora actuală este reprezentată de metoda Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), aceasta fiind cea mai puțin costisitoare. Metoda LUMINEX, o metodă foarte recent introdusă, dar mult mai costisitoare, permite o diversificare a variabilelor studiate, fiind situată pe locul al doilea ca opțiune de alegere. Frecvența de alegere a metodelor de determinare a IL-10 în fluidele biologice recoltate de la pacienții cu TB sunt redate în Fig. 2.

Metode de determinare a IL‐10 LUMINEX Multiplex Immunoassay

ELISA

Fig. 2. Frecvența de alegere a unei metode analitice de determinare a IL10 la pacienți cu TB Evoluția IL-10 sub tratament standard anti-TB a fost evaluată în diferite fluide biologice în cele 7 studii eligibile, la diferite intervale de timp, față de momentul inițial. Reprezentarea grafică a evoluției valorilor IL-10, comparativ între studii este redată în Fig. 3.

IL-10 (pg/ml)

ser sange

saliva plasma

40 30 20 10 0 initial

2 luni

3 luni

6 luni

Timp

Fig. 3. Evoluția sub tratament a IL-10 la pacienți cu TB

Valorile IL-10 la diferite intervale 2 luni, 3 luni sau 6 luni sub tratament standard anti-TB arată o tendință de scădere în sânge sau plasmă, spre valorile corespunzătoare persoanelor sănătoase. Variațiile sunt mai puțin evidente în cazul urmăririi evoluției IL-10 în salivă. Unul dintre studiile luate în evaluare a determinat IL-10 în ser, evoluția sub tratament fiind de creștere a acestor valori. Metoda ELISA de determinare a IL-10 este consumatoare de timp și permite măsurarea unui singur factor la un moment dat. Pe de altă parte, o metodă mai scumpă este Luminex, un test multiplex pe bază de bile, care poate măsura până la 100 de citokine, chemokine sau alte proteine solubile la un moment dat. Majoritatea studiilor clinice sunt bazate pe recoltarea de probe de sânge, dar recoltarea de probe de salivă este mult mai simplă și poate fi efectuată chiar de către pacient, chiar și acasă, fără a fi nevoie de un personal calificat (22). Saliva este relativ ușor de obținut, în cantitate abundentă, iar descoperirea de biomarkeri salivari oferă posibilitatea ca aceasta să devină preferată pentru a recolta probe biologice ușor, ieftin și non-invaziv pentru diagnosticarea bolii sau monitorizarea răspunsului la tratament (23). În cazul pacienților cu TB au fost detectați biomarkeri salivari cu rol diagnostic sau pentru monitorizare (24). Citokinele au rol modulator, dar infecția TB alterează echilibrul între citokinele pro și anti-inflamatorii (25). Citokinele pro și antiinflamatorii și căile lor de semnalizare joacă un rol cheie în protecția 36

împotriva și patogeneza infecției cu micobacterii, iar echilibrul și schimbările dinamice ar putea controla sau prezice rezultatul clinic, unele fiind utilizate pentru monitorizarea terapiei cu medicamente anti-TB (26,27). Majoritatea cercetărilor efectuate până în prezent la pacienți cu TBC aflați sub tratament au evaluat biomarkeri endocrini și imunologici în ser și doar puține studii au evaluat acești biomarkeri în salivă (28). Absența IL-10 poate crește răspunsul imun și clearance-ul timpuriu al Mtb. IL-10 poate influența supraviețuirea intracelulară a bacililor prin mai multe mijloace, și anume: inhibarea maturării fagozomale, reducerea producției de oxid nitric și blocarea semnalizării IFN-γ în macrofage. În plus, IL-10 poate antagoniza dezvoltarea răspunsurilor Th1 prin suprimarea prezentării antigenului și producției de IL-12. Mai mult, poate inhiba apoptoza macrofagelor care este necesară pentru dezvoltarea eficientă a răspunsurilor celulelor T. Cu toate acestea, nivelul scăzut de IL-10 poate declanșa răspunsul antimicrobian și poate preveni afectarea țesutului. Prin urmare, scăderea nivelului de IL-10 în timpul terapiei cu tuberculostatice, terapie standard, ar putea fi benefică pentru eliminarea rapidă a bacteriilor. Saliva poate reprezenta o metodă alternativă paraclinică de diagnostic importantă pentru diagnosticul TB pulmonare și descoperirea de noi biomarkeri salivari. Determinarea IL-10 la pacienți cu TB a fost realizată în diferite fluide biologice, cel mai frecvent fiind preferată determinarea în ser. Există diferențe semnificative între concentrațiile IL10 în salivă în comparație cu nivelurile serice. Metoda Luminex este o metodă costisitoare în comparație cu metoda ELISA, dar care permite însă cercetarea concomitentă a mai mulți biomarkeri, ducând astfel la o mai bună corelare a rezultatelor în ceea ce privește diagnosticarea și monitorizarea tratamentului. Cercetarea noastră relevă faptul că există mari discrepanțe în ceea ce privește nivelurile IL-10 în fluidele biologice. Astfel, nivelul IL-10 în plasmă și sânge este mai scăzut în cazul martorilor sănătoși și mai crescut în cazul pacienților cu TBP. Valoarea IL-10 în cazul serului este mai crescută la martorii sănătoși comparativ cu pacienții cu TBP. Saliva justifică explorarea ulterioară ca eșantion pentru identificarea biomarkerilor TB, dat fiind faptul că aceasta reprezintă un lichid biologic ușor accesibil și poate fi colectat de la toate tipurile de pacienți, iar analizele imunologice bazate pe aceasta pot fi interpretate cu ușurință. Există controverse privind evoluția IL-10 sub tratament cu medicație antituberculoasă la pacienții cu TB pulmonară, de aceea se 37

impun noi cercetări pentru confirmarea și/sau validarea acesteia ca biomarker. În concluzie, familia de citokine IL-10 are roluri diferite în timpul infecției cu Mt, de la evaziunea imună la protecția imună și poate contribui ca marker al evoluției favorabile sau nefavorabile sub tratament.

Bibliografie 1. Sgaragli G, Frosini M. Human Tuberculosis I. Epidemiology, Diagnosis and Pathogenetic Mechanisms. Curr Med Chem. 2016;23(25):2836–73. 2. WHO | Global tuberculosis report 2019 [Internet]. WHO. World Health Organization; [cited 2020 Sep 7]. Available from: http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ 3. WHO | Rapid Communication: on forthcoming changes to the programmatic management of tuberculosis preventive treatment [Internet]. WHO. World Health Organization; [cited 2020 Sep 7]. Available from: http://www.who.int/tb/publications/2020/rapidcommunication-on-forthcoming-changes-to-tpt/en/ 4. Corleis B, Dorhoi A. Early dynamics of innate immunity during pulmonary tuberculosis. Immunol Lett. 2020;221:56–60. 5. Cliff JM, Kaufmann SHE, McShane H, van Helden P, O’Garra A. The human immune response to tuberculosis and its treatment: a view from the blood. Immunol Rev. 2015;264(1):88–102. 6. Arcos J, Sasindran SJ, Moliva JI, Scordo JM, Sidiki S, Guo H, et al. Mycobacterium tuberculosis cell wall released fragments by the action of the human lung mucosa modulate macrophages to control infection in an IL-10-dependent manner. Mucosal Immunol. 2017;10(5):1248– 58. 7. Wang X, Wu Y, Jiao J, Huang Q. Mycobacterium tuberculosis infection induces IL-10 gene expression by disturbing histone deacetylase 6 and histonedeacetylase 11 equilibrium in macrophages. Tuberculosis. 2018;108:118–23. 8. Knight J. Polymorphisms in tumor necrosis factor and other cytokines as risks for infectious diseases and the septic syndrome. Curr Infect Dis Rep. 2001 Oct 1;3(5):427–39. 9. Ouyang W, Rutz S, Crellin NK, Valdez PA, Hymowitz SG. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29:71–109. 10. Turner J, Gonzalez-Juarrero M, Ellis DL, Basaraba RJ, Kipnis A, Orme IM, et al. In vivo IL-10 production reactivates chronic pulmonary tuberculosis in C57BL/6 mice. J Immunol Baltim Md 1950. 2002;169(11):6343–51. 11. O’Leary S, O’Sullivan MP, Keane J. IL-10 blocks phagosome maturation in mycobacterium tuberculosis-infected human macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(1):172–80. 39

12. Barnes PF, Lu S, Abrams JS, Wang E, Yamamura M, Modlin RL. Cytokine production at the site of disease in human tuberculosis. Infect Immun. 1993;61(8):3482–9. 13. Verbon A, Juffermans N, Van Deventer SJ, Speelman P, Van Deutekom H, Van Der Poll T. Serum concentrations of cytokines in patients with active tuberculosis (TB) and after treatment. Clin Exp Immunol. 1999;115(1):110–3. 14. Phalane KG, Kriel M, Loxton AG, Menezes A, Stanley K, van der Spuy GD, et al. Differential Expression of Host Biomarkers in Saliva and Serum Samples from Individuals with Suspected Pulmonary Tuberculosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:1–10. 15. Niu W-Y, Wan Y-G, Li M-Y, Wu Z-X, Zhang L-G, Wang J-X. The diagnostic value of serum procalcitonin, IL-10 and C-reactive protein in community acquired pneumonia and tuberculosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17(24):3329–33. 16. Butov DO, Kuzhko MM, Makeeva NI, Butova TS, Stepanenko HL, Dudnyk AB. Association of interleukins genes polymorphisms with multi-drug resistant tuberculosis in Ukrainian population. Pneumonol Alergol Pol. 2016;84(3):168–73. 17. Jacobs R, Maasdorp E, Malherbe S, Loxton AG, Stanley K, van der Spuy G, et al. Diagnostic Potential of Novel Salivary Host Biomarkers as Candidates for the Immunological Diagnosis of Tuberculosis Disease and Monitoring of Tuberculosis Treatment Response. Pai M, editor. PLOS ONE. 2016;11(8):e0160546. 18. Phalane KG, Kriel M, Loxton AG, Menezes A, Stanley K, van der Spuy GD, et al. Differential Expression of Host Biomarkers in Saliva and Serum Samples from Individuals with Suspected Pulmonary Tuberculosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:1–10. 19. Lago PM, Boéchat N, Migueis DP, Almeida AS, Lazzarini LC, Saldanha MM, et al. Interleukin-10 and interferon-gamma patterns during tuberculosis treatment: possible association with recurrence. 2013;6. 20. Peresi E, Oliveira LRC, da Silva WL, da Costa ÉAPN, Araujo JP, Ayres JA, et al. Cytokine Polymorphisms, Their Influence and Levels in Brazilian Patients with Pulmonary Tuberculosis during Antituberculosis Treatment. Tuberc Res Treat. 2013;2013:1–13. 21. NDISHIMYE P, SEGHROUCHNI F, DOMOKOS B, SORITAU O, SADAK A, HOMORODEAN D, et al. Evaluation of interleukin-10 levels in the plasma of patients with various stages of tuberculosis. Clujul Med. 2015;88(2):164–7. 40

22.

Lawn SD, Zumla AI. Tuberculosis. Lancet Lond Engl. 2011;378(9785):57–72. 23. Kelestimur F. The endocrinology of adrenal tuberculosis: the effects of tuberculosis on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and adrenocortical function. J Endocrinol Invest. 2004;27(4):380–6. 24. Lalande L, Bourguignon L, Maire P, Goutelle S. Mathematical modeling and systems pharmacology of tuberculosis: Isoniazid as a case study. J Theor Biol. 2016;399:43–52. 25. Vashisht R, Bhat AG, Kushwaha S, Bhardwaj A, Consortium O, Brahmachari SK. Systems level mapping of metabolic complexity in Mycobacterium tuberculosis to identify high-value drug targets. J Transl Med [Internet]. 2014 Oct 11 [cited 2020 Sep 8];12. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4201925/ 26. Brahmbhatt S, Black GF, Carroll NM, Beyers N, Salker F, Kidd M, et al. Immune markers measured before treatment predict outcome of intensive phase tuberculosis therapy. Clin Exp Immunol. 2006;146(2):243–52. 27. Booty MG, Nunes-Alves C, Carpenter SM, Jayaraman P, Behar SM. Multiple Inflammatory Cytokines Converge To Regulate CD8+ T Cell Expansion and Function during Tuberculosis. J Immunol Baltim Md 1950. 2016;196(4):1822–31. 28. Hur YG, Kang YA, Jang SH, Hong JY, Kim A, Lee SA, et al. Adjunctive biomarkers for improving diagnosis of tuberculosis and monitoring therapeutic effects. J Infect. 2015;70(4):346–55.

Aspecte ale aportului lavajului bronhoalveolar în patologia pulmonară Patricia Hogea Spitalul Clinic de Boli Infecțioase și Pneumoftiziologie „Dr. Victor Babeș”, Timișoara Emanuela Tudorache Spitalul Clinic de Boli Infecțioase și Pneumoftiziologie „Dr. Victor Babeș”, Timișoara Cristian Oancea Spitalul Clinic de Boli Infecțioase și Pneumoftiziologie „Dr. Victor Babeș”, Timișoara Lavajul bronhoalveolar (BAL) este o procedură minim invazivă, ușor de realizat și bine tolerată de pacienți. Această metodă poate facilita diagnosticul diferitelor boli pulmonare prin evaluarea compartimentelor alveolare distale, fiind indicată la pacienții care prezintă modificări pulmonare interstițiale sau infiltrate pulmonare nesistematizate la investigațiile imagistice. BAL poate oferi elemente certe de diagnostic sau poate orienta clinicianul sper un anumit diagnostic (1,2). Prezența modificărilor componentelor celulare și acelulare din lichidul BAL reflectă prezența unor modificări patologice la nivel pulmonar. Obținerea unor valori citologice normale în lichidul de lavaj exclude prezența unor patologii precum proteinoza alveolară, hemoragia alveolară difuză sau pneumonita de hipersensibilitate. Pentru obținerea unor rezultate cât mai acurate este nevoie ca tehnica de efectuare a lavajului și de prelucrare a lichidului recuperat să fie standardizată. De asemenea este necesar ca rezultatul obținut să fie corelat cu datele clinice și paraclinice pentru a se formula un diagnostic cert (3,4). Cuvinte cheie: lavaj bronhoalveolar, proteinoză alveolară, histiocitoză X.

Bibliografie 1.Meyer KC. Bronchoalveolar lavage as a diagnostic tool. Semin Respir Crit Care Med. 2007;28(5):546–60. 2.Meyer KC, Raghu G. Bronchoalveolar lavage for the evaluation of interstitial lung disease: Is it clinically useful? Eur Respir J. 2011;38(4):761–9. 3.Meyer KC, Raghu G, Baughman RP etc. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: The clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(9):1004–14. 4.Collins AM, Rylance J, Wootton DG etc. Bronchoalveolar Lavage (BAL) for research; obtaining adequate sample yield. J Vis Exp. 2014;(85):2–7.

Update în BPOC din perspectiva ghidurilor Camelia Pescaru Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi pneumoftiziologie „V Babeş” Timişoara, Universitatea de Medicină și Farmacie „V Babeş” Timişoara Emanuela Tudorache Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi pneumoftiziologie „V Babeş” Timişoara, Universitatea de Medicină și Farmacie „V Babeş” Timişoara Cristian Oancea Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi pneumoftiziologie „V Babeş” Timişoara, Universitatea de Medicină și Farmacie „V Babeş” Timişoara Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o cauză principală de morbiditate și mortalitate la nivel mondial. Este o boală cu prevalență în creștere și o provocare pentru sistemele de sănătate din întreaga lume. În revizuirea GOLD 2020 principiile de bază rămân aceleași, se recomandă tratamentul personalizat al pacienților cu BPOC, pornind de la o evaluare inițială a pacientului și recomandări farmacologice în funcție de grupele de risc urmând ca la o evaluare ulterioară să se facă recomandări în funcție de trăsăturile tratabile, respectiv dispneea și exacerbările. De asemenea se pune accent pe prevenție, utilizarea tratamentelor non-farmacologice și s-au adaugat câteva informații suplimentare cu privire la rolul eozinofilelor ca biomarker pentru eficacitatea corticosteroizilor inhalatori, stabilindu-se și un cut-off referitor la numărul de eozinofile. Ghidurile de practică clinică reprezintă un instrument important în luarea deciziilor esenţiale pentru îmbunătăţirea calităţii serviciilor de sănătate şi a stării de sănătate a populaţiei în general.Această prezentare cuprinde o trecere în revista a noutăților ghidurilor GOLD 2020 și a strategiei locale intitulată „Recomandări de Diagnostic și Tratament în Bronhopneumopatia obstructivă cronică și cuprinde aspecte referitoare la tratamentul personalizat al pacienților cu BPOC în vederea obținerii unor rezultate terapeutice cât mai bune pentru pacienti.

Bibliografie 1. GOLD-Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic obstructive Pulmonary Disease – 2020 report; www.goldcopd.com 2. Ruxandra ULMEANU, Ariadna Petronela FILDAN, Cristian OANCEA, Florin Dumitru MIHĂLȚAN, Recomandări de diagnostic și tratament în Bronhopneumopatia Obstructivă Cronică, Editura Medicală, București 2019, ISBN 978-973-39-0870-8

Un coşmar: inflamaţie şi tromboză la nivel pulmonar Antoniu Octavian Petriş Universitatea de Medicină şi Farmacie “Grigore T. Popa” Iaşi Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă „Sf. Spiridon” Iaşi Diana Cimpoeşu Universitatea de Medicină şi Farmacie “Grigore T. Popa” Iaşi Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă „Sf. Spiridon” Iaşi

“I really like it when a bad dream doesn't scare you...it inspires you instead'.” Fwah Storm Inflamaţia creşte riscul de tromboză de 2-20 ori și este un factor de risc independent pentru tromboembolismul venos (TEV), infarctul miocardic sau evenimentele cerebro-vasculare. E reţeta unui adevărat coşmar pe care recenta pandemie COVID-19 l-a readus în prim plan, binomul fatal „infecţie-tromboză” reamintind multora perenele precepte ale importanţei administrării unei tromboprofilaxii corecte pentru a reduce morbiditatea/mortalitatea intraspitalicească în asemenea situaţii clinice. Stimulii generaţi de către inflamaţie, de prezența bacteriilor, a virușilor sau a produşilor acestora mobilizează trombocitele pentru a-și exercita acțiunile imune, antibacteriene și antivirale, procese care pot conduce uneori la disfuncție trombocitară până la o epuizare a capitalului trombocitar. De exemplu, o doză letală de virus gripal la animalul de laborator a determinat creşterea agregării plachetare, ocluzia microcirculaţiei prin agregate plachetare bogate în fibrină, leziuni endoteliale și o adevărată „furtună citokinică”. Tromboprofilaxia reduce riscul de TEV la pacienții spitalizați, fiind recomandată heparina fracționată (HGMM) (reduce utilizarea echipamentului de protecție personală și expunerea personalului). Dacă la pacienții imobilizați profilaxia farmacologică este contraindicată, poate fi utilizată profilaxia mecanică (compresia pneumatică intermitentă). Profilaxia extinsă cu HGMM sau DOAC poate reduce riscul trombotic, dar poate genera un 47

risc hemoragic. DOAC nu necesită monitorizare şi permite planificarea externării cu gestionarea ambulatorie a cazului. Cuvinte cheie: tromboză, inflamaţie, tromboprofilaxie, COVID-19 Tromboza este o complicaţie potenţial letală a inflamaţiei, legătură malefică menţionată în 2001 de către Peter Libby și Daniel Simon: „inflamaţia poate genera tromboze locale, iar tromboza poate amplifica inflamația”.1 Inflamaţia creşte riscul de tromboză de 2-20 ori și este un factor de risc independent pentru tromboembolismul venos (TEV), infarctul miocardic sau evenimentele cerebro-vasculare.2 Situaţia epidemiologică actuală a pus într-o nouă lumină legătura cotidiană profesională cu medicul infecţionist, trecut din zona din penumbră în plină lumină a reflectoarelor şi asimilat uneori unui super-erou contemporan în cadrul unei asocieri ameninţătoare dintre admiraţie şi responsabilizare. În plus, ne-a întors tuturor (inclusiv cardiologilor) atenţia spre tratatele de boli infecţioase spre care priveam din ce în ce mai rar. Aceasta în condiţiile în care inflamația se metamorfozează într-un proces denumit trombo-inflamație în care este amorsată activarea trombocitelor, care însoţeşte deteriorarea endoteliului, cu depunerea fibrinei și formarea trombului.2 Referindu-ne strict la etiologia virală, printre virusurile asociate cu complicații trombotice la om se numără varicela, variola, rujeola și vaccinia, arbovirusuri precum virusul care generează febra Denga, virusul Ebola și, de asemenea, virusul gripal, hepatita, HIV și citomegalovirusul, la care, în ultima perioadă, se adaugă în forţă virusul SARS-COV-2, generator al pandemiei COVID-19. Există o serie de date experimentale care leagă inflamaţia de generarea trombozei: animalele de experienţă inoculate cu virioni Ebola au dezvoltat, încă din a doua zi după infecție, anomalii de coagulare compatibile cu apariţia unei coagulări intravasculare diseminate (CID), infecția inducând expresia factorului tisular (FT) în fagocitele mononucleare şi activând sistemul de coagulare cu depuneri de fibrină în diverse țesuturi (splină, ficat și rinichi) în asociere cu macrofagele activate și în contact strâns cu celulele infectate și cu proteinele virale.2 Un alt virus, Simian Immunodeficiency Virus (SIV) detemină, de asemenea expresia FT derivat din monocite care contribuie la tromboza indusă de inflamație. Într-un model de sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) la șoarecii infectați cu o doză letală de virus gripal s-a evidenţiat creşterea agregării plachetare, prezenţa trombozei microvasculare pulmonare prin ocluzia microvaselelor cu agregate 48

plachete bogate în fibrină şi prezenţa în aceste agregate a histonelor extracelulare, leziuni endoteliale şi răspunsuri la citokinele hiperinflamatorii. Acest model consideră efectele protrombotice ale inflamaţiei ca fiind induse prin intermediul NETs (NETs = Neutrophil Extracellular Traps, rețele de fibre extracelulare, compuse în principal din ADN de la neutrofile, care leagă agenții patogeni)3 şi potenţial prin secreţia ligandului solubil CD40 derivat din trombocite (sCD40L), care poate induce, de altfel, şi agregarea trombocitelor. În cazul şoarecilor infectați letal cu virusul gripal, tromboza a fost observată din ziua a 3-a, supraviețuirea acestora nedepăşind în aceste condiţii 8 zile post-infecție.4 Virusul gripal declanșează adesea o pneumonie cu o infiltrare excesivă cu neutrofile și formarea de NETs care contribuie la afectarea severă a alveolelor și a celulelor endoteliale (rezultând extravazări capilare) dar care nu reuşesc să distrugă, de exemplu, S. pneumoniae, facilitând prin urmare infecția secundară cu acest tip de streptococ.5 Pneumonia din COVID-19 se caracterizează predominant printr-o leziune pauciinflamatorie cu depunere semnificativă de fibrină la nivel parietal şi luminal capilar și traversarea septurilor interalveolare de către neutrofile.6 În plus, aceste modificări de la nivel pulmonar au fost însoțite de activarea la nivel microvascular a complementului cu depozite semnificative ale componentelor complementului terminal C5b-9 (complexul de atac al membranei), C4d etc în concordanță cu activarea sistemică susținută a complementul pe căile alternative și pe cele bazate pe lectină.6 Trombocitele sunt printre primele celule care se acumulează la sediul infecției/inflamației și pot fi considerate primele care răspund la agenții patogeni invadatori, microbieni sau virali.7,8 Diferenți receptori trombocitari pot media legarea de particulele virale dar, cu toate acestea, efectul direct al acestei legături asupra activării trombocitelor este mai puțin bine studiat comparativ cu impactul realizat de către o altă ameninţare microbiologică, bacteriile. Receptorii trombocitari recunosc semnalele virale clasice, iar produsele virale modulează, de asemenea, funcția plachetară. De exemplu, în cazul adenoviruşilor componenta virală este reprezentată de către baza pentonică pentamerică (situsul ligandului RGD - tripeptidul Arg-Gly-Asp), factorii gazdă / receptorii trombocitari sunt reprezentaţi de către fibrinogen, laminină, vitronectină și factorul von Willebrand, receptorii αIIβ3, αvβ3 şi receptorul antigenic chimeric (CAR), efectele asupra trombocitelor constând din activarea acestora şi formarea agregatului trombocit-leucocit.9 49

În timpul infecției, stimulii inflamatori și prezența bacteriilor, a virușilor și a produselor acestora mobilizează trombocitele pentru a-și exercita acțiunile imune, antibacteriene și antivirale.9 Trombocitele limitează atacul viral prin secreţia de proteine virucide (inclusiv inactivarea adenovirusului, poliovirusului și vaccinia precum și supresia HIV), prin fagocitarea particulelor virale (de exemplu, în cazul virusului gripei, internalizarea particulelor virale de către trombocite poate funcționa ca un mecanism de „curăţare” a circulaţiei), precum și prin interacțiunea cu celulele imune și îmbunătățirea răspunsului imun global. Au fost identificați diferiți viruși absorbiți sau pătrunşi în interiorul trombocitelor, inclusiv virusul gripal, HIV, virusul hepatitei C, virusul herpes simplex, precum și altele ca vaccinia și virusul Denga. Aceste procese pot duce însă la generarea unei disfuncții trombocitară și, în cele din urmă, la epuizarea numărului de trombocite disponibile.9 Ca un element diagnostic şi (potenţial) prognostic s-a constata faptul că valorile D-dimerilor sunt frecvent crescute la pacienții cu COVID-19, fiind observate la 36 până la 43% din cazurile pozitive.10 O analiză recentă arată că valorile D-dimerilor sunt foarte crescute la pacienții cu forme severe de COVID-19 faţă de formele mai ușoare și, prin urmare, valoarea acestora poate fi asociată cu un prognostic mai rezervat.11 Tang și colab. au arătat recent că marea majoritate a paciențiilor cu COVID-19 care au decedat în cursul spitalizării îndeplineau criteriile pentru diagnosticul de coagulare intravasculară diseminată (71.6 vs. doar 0.6% la supraviețuitori).12 Referitor la apariţia tromboembolismului venos (TEV) în contextul infecţiei COVID-19, datele disponibile până în prezent arată că infecţia determină apariţia unei stări de hipercoagulabilitate. Determinarea valorilor D-dimerilor este utilă, dar aceştia sunt reactanţi nespecifici de fază acută. Există date limitate care sugerează că tromboza microvasculară pulmonară poate juca un rol important în dezvoltarea insuficienţei respiratorii progresive în contextul în care s-a identificat o rată crescută de TEV survenit în absenţa instituirii tromboprofilaxiei. Această infecţie ne-a arătat şi faptul că, pe lângă abilităţile noastre limitate de a răspunde adecvat la o urgenţă epidemiologică există un deficit şi în instituirea tromboprofilaxiei în cazul pacientului cu repaus prelungit la pat şi care, mai ales, asociază un sindrom inflamator important. Totuşi, cele mai multe informaţii provin din studii retrospective, mici, raportate intempestiv în context de criză. Zhang şi colab (2020) nu au identificat nicio diferență semnificativă între grupul cu embolie pulmonară acută (EPa) şi test COVID-19 pozitiv și cel cu EPa şi test negativ în ceea ce priveşte datele de laborator, cu 50

excepția D-dimerilor (20 de pacienţi trataţi cu heparine cu greutate moleculară mică 0.6 mg / kg la 12 ore).13 Indiferent de aspectul EPa pe angio CT, toţi pacienţii care au primit anticoagulant au evoluat către scăderea nivelurilor de D-dimeri. Toate defectele de umplere au fost prezente la nivelul ramurilor arteriale mici. Doar în cazul unui singur pacient s-a identificat prezenţa unei tromboze venoase profunde (TVP) prin ultrasonografie de compresie la nivelul membrelor inferioare, astfel încât în cazul acestui studiu rata reală a TVP nu este cunoscută. Doar în cazul a trei pacienți cu COVID-19 evaluați pentru prezenţa anticorpilor anti-fosfolipidici, fiind detectați anticorpi IgA și anticorpi anti-β2glicoproteina I IgA și IgG, anticoagulantul lupic nefiind detectat la niciunul dintre pacienți.13 Cui S et al au studiat 81 de cazuri cu COVID-19 tratate în Unitatea de Terapie Intensivă (ICU), în China, testele de coagulare și datele examinărilor ultrsonografice ale venelor membrelor inferioare fiind colectate retrospectiv şi arătând faptul că 20/81 (25%) pacienţi fără vreo profilaxie TEV au prezentat TVP la nivelul extremităților inferioare iar 8/20 (40%) dintre pacienţii cu TVP la extremitățile inferioare au decedat. S-a utilizat o limită de discriminare (cut-off point) pentru valoarea Ddimerilor de 1.5 g/ml pentru a prezice apariţia TEV cu o sensibilitate de 85%, specificitate de 88.5%, valoare predictivă negativă de 94.7% şi o valoare predictivă pozitivă de 70.8%.14 Klok et al. au analizat datele referitoare la un lot de 184 de pacienți cu COVID-19 internaţi în ICU din cadrul a trei spitale olandeze, pentru a calcula incidenţa unui rezultat compozit constând din apariţia EPa simptomatice, TVP, accidentului vascular cerebral ischemic, infarctului miocardic sau al unei embolii arteriale sistemice.15 Toți pacienții au primit doze standard de tromboprofilaxie, opțiunile de profilaxie constând uzual din nadroparină 2,850 UI/zi, iar la o greutate peste 100 kg nadroparină 5,700 UI/zi. Incidența cumulativă a trombozei a fost de 31%, cea mai frecventă complicație trombotică fiind EPa (25 pacienţi, 81%). Predictorii independenți ai complicațiilor trombotice au fost un aPTT prelungit peste 5 secunde și timpul de protrombină peste 3 secunde (HR 4.1; IC 95% 1.9 – 9.1).15 Studiul prevalenței TEV la pacienții internați consecutiv în terapie intensivă în Italia (un lot de 54 pacienţi) arată că toate cazurile au fost tratate profilactic încă de la internare cu heparine cu greutate moleculară mică (HGMM), cu ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. 22.2% dintre pacienții internați prezentă TEV, opt cazuri TVP, un caz cu 51

tromboză a valvei tricuspide, două cazuri cu EP sub-segmentară şi un stop cardiac (activitate electrică fără puls şi dilatare a ventriculului drept).16 Pacienți din patru unităţi de terapie intensivă din Franța, care prezentau un sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) din cauza COVID-19, au fost comparaţi cu o cohortă prospectivă istorică de pacienți cu „SDRA non-COVID-19”.17 Toți pacienții au primit anticoagulare profilactică sau terapeutică. Au fost incluşi 150 de pacienți cu COVID-19. S-a urmărit apariția evenimentelor trombotice (TVP, EP, infarct miocardic, ischemie mezenterică, ischemie la nivelul membrelor inferioare, AVC) la pacienții cu SDRA COVID-19 vs pacienții istorici non-COVID-19. Complicațiile trombotice relevante au fost prezente la 64/150 (42.7%) din cazuri, constând în principal din EP. 25/150 (16,7%) localizată troncular (9), lobar (8), segmental (5) şi subsegmentar (3). S-a produs şi tromboză a circuitelor unor sisteme de înlocuire renală continuă (28/29, 96.6%) dar niciun infarct miocardic. Doar patru pacienți (2.7%) au prezentat complicații hemoragice. S-au constatat niveluri ridicate ale D-dimerilor și fibrinogenului la peste 95% dintre pacienți, anticoagulantul circulant lupic fiind pozitiv în 50/57 (87.7%).17 În cadrul primilor 107 de pacienți consecutivi cu COVID-19 confirmat, internaţi cu diagnosticul de pneumonie în unitatea de terapie intensivă (ICU) a Spitalului Universitar din Lille (care este centrul de îngrijire terțiară pentru nordul Franței), Poissy şi colab. constată prezenţa unui număr neașteptat de mare de EP dezvoltate în timpul îngrijirii lor în ICU, 22 (20.6%) într-un interval mediu de timp de la admiterea la ICU de 6 zile.18 Pentru a determina dacă aceasta reprezintă sau nu o creștere a incidenței preconizate a EP într-un interval de timp similar, au fost analizate dosarele a 196 de pacienți spitalizați în ICU în același interval de timp din 2019, constatându-se că, în pofida unui scor de gravitate similar la admiterea în ICU, frecvența EP în seria COVID-19 a fost de două ori mai mare decât frecvența din perioada de control (20.6% față de 6.1%; risc crescut absolut, 14.4). De asemenea, a fost de două ori mai mare decât frecvența de 7.5% a EP la cei 40 de pacienți cu gripă admiși în UTI în perioada 1 ianuarie - 30 decembrie 2019 (creşterea absolută a riscului 13.1%).18 Conform tuturor observaţiilor prezentate, COVID 19 pare mult mai frecvent asociat TEV decât infecţiile respiratorii virale din alţi ani. Deşi datele necroptice sunt extrem de puţine, în sensul că asemenea examinări au fost limitate chiar printr-o recomandare OMS (ceea ce în timp se va vedea, cred, că a fost o atitudine cel puţin discutabilă), Fox et al descriu rezultatele unei serii de patru necropsii ale unor pacienţi din 52

New Orleans infectaţi cu COVID-19.19 Toate cazurile au avut decompensare respiratorie bruscă înainte de sosirea la Departamentul de Urgenţă, rezultatele notabile ale testelor de laborator au fost creșterea feritinei, fibrinogenului și a timpului de protrombină iar valorile Ddimerilor determinate cu puţin timp înaintea decesului au fost crecute în cazul a doi pacienţi (1200-2900 ng/ml). Constatările macroscopice au fost următoarele: arterele pulmonare de la nivelul hilului erau lipsite de tromboemboli, parenchimul periferic avea regiuni de hemoragie de culoare închisă cu delimitare focală, în unele cazuri, trombi mici și fermi erau prezenți pe secțiunile din parenchimul periferic. Constatările microscopice arată vasele mici care conțineau trombocite și trombi de mici dimensiuni, zone difuze de leziuni alveolare, formarea trombului la nivelul vaselor mici fiind observată la nivelul periferiei pulmonare în numeroase cazuri, cu lipsa, în toate cazurile analizate, a infecției secundare semnificative.19 Dovezi patologice ale fenomenelor trombotice pulmonare în COVID-19 sever au fost furnizate şi de către un grup de cercetători din Sao Paulo, Brazilia, care a efectuat autopsii minim invazive în cazuri fatale de COVID-19 pentru a caracteriza patologia și patogeneza bolii.20 Tehnica inedită utilizată presupune o autopsie minim invazivă pe bază de ultrasunete (MIA-US) care permite prelevarea de țesuturi din mai multe organe și minimizează riscurile infecţioase legate de procedura de autopsie. Au fost examinate 10 cazuri, autorii neavând acces, ca urmare a tehnicii utilizate, la vasele mari și nu au putut confirma sau exclude EP. S-au evidenţiat efecte citopatice virale epiteliale intense care implică epiteliul alveolar și cel al căilor respiratorii mici, prezenţa unui număr variabil de trombi fibroși mici în arteriolele pulmonare în zone cu parenchim pulmonar deteriorat și conservat (8/10 cazuri), tumefacția endotelială și un număr mare de megacariocite în capilarele pulmonare (indică activarea cascadei coagulării), puține focare de hemoragie alveolară și de dimensiuni reduse și infarct pulmonar. Semnele de pneumonie bacteriană secundară au fost observate în 6 din 10 cazuri. Acest raport susține conceptul de status hipercoagulant asociat COVID19, cu o frecvență ridicată a microtrombozei la nivel pulmonar.20 Spre cinstea lor, ca răspuns la răspândirea pandemiei SARS-CoV-2, autoritățile statului federal german Hamburg a ordonat autopsii obligatorii la toți pacienții care au decedat cu un diagnostic de COVID-19 confirmat prin testul PCR, temeiul juridic pentru aceasta fiind secțiunea 25 (4) din Legea germană privind protecția împotriva infecțiilor.21 Astfel, primele 12 decese consecutive COVID-19-pozitive au beneficiat de o necropsie 53

completă, inclusiv efectuarea unei examinări postmortem prin tomografie computerizată, analiza histopatologică și virusologică. Necropsia a relevat prezenţa unei TVP la 7 din cei 12 pacienți examinaţi (58%) la care nu s-a suspectat tromboembolism venos înainte de deces, EP fiind cauza directă de deces la 4 pacienți. Tomografia computerizată postmortem a evidenţiat infiltrarea reticulară bilaterală severă a plămânilor cu o consolidare densă, în timp ce histomorfologic au fost observate la 8 pacienți leziuni alveolare difuze. ~n cazul tuturor paciențiilor ARN-ul virusului SARS-CoV-2 a fost detectat la nivel pulmonar în concentrații mari iar viremia la 6 din 10 pacienţi, la 5 din 12 pacienți fiind evidenţiate titruri mari de ARN viral la nivel hepatic, renal sau cardiac.Concluzia autorilor a fost ca întotdeauna când survine deteriorarea hemodinamică la pacientul cu COVID-19, ar trebui suspectată în primul rând apariţia emboliei pulmonare.21 Tromboprofilaxia reduce riscul de TEV la pacienții spitalizați, fiind recomandată heparina fracționată (HGMM) (reduce utilizarea echipamentului de protecție personală și expunerea personalului).22 Dacă la pacienții imobilizați profilaxia farmacologică este contraindicată, poate fi utilizată profilaxia mecanică (compresia pneumatică intermitentă). Profilaxia extinsă cu HGMM sau DOAC poate reduce riscul trombotic, dar poate genera un risc hemoragic. DOAC nu necesită monitorizare şi permite planificarea externării cu gestionarea ambulatorie a cazului. Pericolul reprezentat de către tromboză trebuie contrabalansat de către riscul de sângerare, în special în stadiile avansate ale bolii COVID-19. Distincția dintre tromboza pulmonară și embolia pulmonară este importantă deoarece patogeneza lor și, prin urmare, tratamentul este, fără îndoială, diferit.23 Dozele mai mari de HGMM s-ar putea să nu fie neapărat mai eficiente. Trombii pulmonari din COVID-19 se dezvoltă probabil ca o consecință a afectării vasculare asociată unei infecții virale și inflamații severe, cu contribuția patogenă a interacțiunii trombocitelor cu peretele vascular și leucocitele, factorul XIIa cu alte componente ale faza de contact a coagulării, factorul von Willebrand, complement, și alți actori implicaţi în trombo-inflamaţie.23 Pe lângă redobândirea abilităţilor de a ne spăla corect pe mâini, desigur folosind şi săpunul, distanţarea fizică (şi nu socială, unde ar trebui din contră renascută solidaritatea), reamintirea administrării tromboprofilaxiei atunci când condiţia clinică a pacientului o impune constituie marea lecţie a actualei pandemii.

Bibliografie 1. Libby P, Simon DI. Inflammation and Thrombosis. The Clot Thickens. Circulation 2001; 103 (13): 1718-1720. 2. Beristain-Covarrubias N, Perez-Toledo M, Thomas MR, et al. Understanding infection-induced thrombosis: lessons learned from animal models. Front. Immunol 2019; 10: 2569. doi: 10.3389/fimmu.2019.02569. 3. Urban CF, et al. Neutrophil Extracellular Traps Contain Calprotectin, a Cytosolic Protein Complex Involved in Host Defense against Candida albicans. PLoS Pathog 2009; 5(10): e1000639. 4. Linder M, Muller-Berghaus G, Lasch HG, Gagel C. Virus infection and blood coagulation. Thromb Diath Haemorrh 1970; 23: 1–11. 5. Hasler P, Giaglis S, Hahn S. Neutrophil extracellular traps in health and disease. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14352. doi:10.4414/smw.2016.14352. 6. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Translational Research 2020; 000: 1-13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007. 7. Yeaman MR. Platelets in defense against bacterial pathogens. Cell Mol Life Sci 2010; 67(04): 525–544. 8. Yeaman MR. Platelets: at the nexus of antimicrobial defence. Nat Rev Microbiol 2014; 12(06): 426–437. 9. Page MJ, Pretorius E. A champion of cost defense: a generic largescale cause for platelet dysfunction and depletion in infection. Semin Thromb Hemost 2020; 46: 302–319. 10. Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin Chem Lab Med 2020. Doi: 10.1515/cclm-2020-0198. 11. Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019: A pooled analysis. Thromb Haemost 2020 May; 120(5): 876-878. doi: 10.1055/s-0040-1709650. 12. Tang N, Li D,Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020. Doi: 10.1111/jth.14768. 13. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382(17): e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575.

14. Cui S, Chen S, Li X, et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. 2020 Apr 9. doi: 10.1111/jth.14830. 15. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NHM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID19. Thrombosis Research 2020 Apr 10. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013. 16. Tavazzi G, Civardi L, Caneva L, et al. Thrombotic events in SARSCoV-2 patients: an urgent call for ultrasound screening. Intensive Care Med 2020; 46(6): 1121-1123. doi: 10.1007/s00134-020-06040-3. 17. Helms J, Tacquard Ch, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020; 46(6): 1089-1098. doi: 10.1007/s00134-020-06062-x. 18. Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary embolism in COVID19 patients: Awareness of an increased prevalence. Circulation 2020 Apr 24. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430. 19. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, et al. Pulmonary and cardiac pathology in Covid-19: The first autopsy series from New Orleans. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.06.20050575. 20. Dolhnikoff M, Duarte-Neto AN, de Almeida Monteiro RA, et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18(6): 1517-1519. doi: 10.1111/jth.14844. 21. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. A prospective cohort study. Ann Intern Med 2020; https://doi.org/10.7326/M20-2003. 22. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic Disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 2020 Apr 17. doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.031. 23. Cattaneo M, Bertinato EM, Birocchi S et al. Pulmonary embolism or pulmonary thrombosis in COVID-19? is the recommendation to use high-dose heparin for thromboprophylaxis justified? Thromb Haemost 2020 DOI https://doi.org/10.1055/s-0040-1712097

Plămânul în artrita reumatoidă – noi concepte Anca Cardoneanu Universitatea de Medicină și Farmacie ,,Grigore T Popa” Iași, Disciplina Reumatologie Spitalul Clinic de Recuperare Iași, Clinica Reumatologie I Alexandra Maria Burlui Universitatea de Medicină și Farmacie ,,Grigore T Popa” Iași, Disciplina Reumatologie Spitalul Clinic de Recuperare Iași, Clinica Reumatologie I Elena Rezuș Universitatea de Medicină și Farmacie ,,Grigore T Popa” Iași, Disciplina Reumatologie Spitalul Clinic de Recuperare Iași, Clinica Reumatologie I Artrita reumatoidă este o afecțiune inflamatorie cronică sistemică caracterizată prin prezența unor autoanticorpi specifici și printr-o afectare articulară progresivă, simetrică și distructivă. Pe lângă implicarea articulară, pacienții pot prezenta numeroase manifestări extra-articulare: noduli reumatoizi, vasculită, afectare oculară inflamatorie sau afectare pulmonară. Prezența manifestărilor pulmonare în artrita reumatoidă reprezintă o cauză majoră de mortalitate și morbiditate. Simptomele respiratorii pot precede afectarea articulară în până la 20% dintre cazuri și apar cu precădere în primii 5 ani de evoluție a bolii. Există o varietate de manifestări pulmonare asociate artritei reumatoide care implică atât parenchimul pulmonar, căile aeriene superioare sau inferioare, cât și pleura. În plus, pacienții prezintă un risc crescut de apariție a malignităților, a trombembolismului pulmonar sau pot dezvolta toxicitate pulmonară secundară tratamentului imunosupresor convențional sintetic sau biologic. Prognosticul în aceste cazuri depinde în principal de forma și de severitatea afectării pulmonare. Cuvinte cheie: artrită reumatoidă, afectare pulmonară Introducere Artrita reumatoidă (AR) este o afecțiune inflamatorie cronică sistemică care prezintă un tablou clinic caracterizat prin afectarea articulară – sinovită cronică progresivă simetrică în special la nivelul articulațiilor mici (1). Cu toate că AR este prin definiție o boală articulară, 57

aceasta poate fi considerată o afecțiune sistemică, fiind asociată cu multiple manifestări extra-articulare (MEA) care îi pot agrava atât evoluția, cât și prognosticul. Incidența MEA variază larg, fiind cuprinsă între 18 și 40% (2). Destul de frecvent, până în 20% dintre cazuri, aceste MEA pot fi chiar primele manifestări ale bolii, precedând acuzele articulare (3). MEA apar cu precădere în primii 5 ani de evoluție a bolii, iar prognosticul depinde în principal de forma și de severitatea acestora (3). Prezența manifestărilor pulmonare în AR reprezintă o cauză majoră de mortalitate și morbiditate, fiind prezente în aproximativ 30-40% dintre cazuri (4). După afecțiunile cardiovasculare, implicarea pulmonară poate fi considerată a doua cauză de mortalitate în rândul pacienților cu AR (5). Există o varietate de manifestări pulmonare asociate AR care implică atât parenchimul pulmonar, căile aeriene superioare sau inferioare, cât și pleura. În plus, pacienții prezintă un risc crescut de apariție a malignităților, a trombembolismului pulmonar sau pot dezvolta toxicitate pulmonară secundară tratamentului imunosupresor convențional sintetic sau biologic (fig.1).

Figura 1. Principalele manifestări pulmonare în AR Etiopatogenia manifestărilor pulmonare în AR – noi concepte Cauza apariției manifestărilor pulmonare la pacienții cu AR nu este pe deplin cunoscută, însă o anumită predispoziție genetică asociată cu prezența unor factori de mediu pare să favorizeze această asociere. Este 58

binecunoscut faptul că genotipul HLA (human leukocyte antigen) crește riscul de apariție al AR și al anticorpilor anti-peptid ciclic citrulinat (Ac anti-CCP) la fumători (6,7). Prezența anumitor epitopi precum: DRB1, B54, B40, DR4, DQ1B*0601 se corelează cu apariția afectării intersițiale pulmonare în cazul bărbaților fumători diagnosticați cu AR (6,8). Juge et al (9) au evidențiat anumite mutații ale genelor de risc pentru fibroza pulmonară familială – TERT, RTEL1, PARN, SFTPC- într-o cohortă de cazuri cu AR și boală intestițială pulmonară. Mai mult, la pacienții cu AR și afectare pulmonară, s-a pus în evidență o variantă a genei care codează o proteină cu rol în proprietățile vâscoelastice și de lubrefiere a mucusului pulmonar similară celei din fibroza pulmonară idiopatică – MUC5B (10). Diferitele tipuri HLA au o afinitate mare de legare de proteinele citrulinate și o tendință crescută de a prezenta aceste peptide citrulinate celulelor imune. Acest lucru are loc cu precădere la nivelul mucoaselor, plămânii fiind considerați primul loc unde se inițiază perturbarea imunologică, fiind astfel implicați direct în apariția AR mai ales în cazul fumătorilor (11-13). Având în vedere diferitele pattern-uri de afectare pulmonară interstițială în AR, Paulin și colaboratorii (14) au emis 2 potențiale ipoteze patogenice. Prima, ia în considerare apariția răspunsului imun atât la nivelul membranei sinoviale, cât și la nivel pulmonar, caracterizat prin citrulinarea crescută a peptidelor. Această citrulinare crescută asociată cu afectarea epiteliului alveolar determină apariția unui mediu inflamator caracterizat printr-o abundență de citokine pro-inflamatorii (TNFα, TNFβ, VEGF, PDGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-13). De asemenea, are loc activarea fibroblastelor și diferențierea lor în miofibroblaste ceea ce va determina apariția fibrozei. Acest mecanism patogenic poate explica asocierea dintre AR și pneumonia interstițială nespecifică (NSIP) în care predomină inflamația (14). A doua ipoteză patogenică se referă la afectarea pulmonară fibroasă de tipul pneumoniei interstițiale uzuale (UIP). Celulele epiteliale alveolare îmbătrânite au capacitatea de a secreta diferite substanțe care determină fibroză tisulară în cazul pacienților ce prezintă susceptibilitate genetică pentru AR. Mai mult, sintetizarea anticorpilor anti-CCP la nivel pulmonar joacă un rol decisiv în apariția manifestărilor articulare (14). Principalele manifestări pulmonare în AR Afectarea parenchimului pulmonar Boala intestițială pulmonară (ILD – interstitial lung disease) este cea mai frecventă manifestare pulmonară din AR, având o prevalență 59

cuprinsă între 4 și 70% (15). Manifestările clinice, radiologice și histologice sunt variate, inclunzând atât infiltrate inflamatorii care răspund bine la tratamentul imunosupresor sau corticoterapic, cât și leziuni fibroase asociate cu o mortalitate crescută. ILD apare frecvent în cazurile de AR cu evoluție îndelungată, iar la 10% dintre pacienți reprezintă chiar prima manifestare a bolii (16). Principalii factori de risc implicați în apariția ILD sunt: predispoziția genetică – epitopul comun (HLA DRB1), fumatul, titrul crescut al Ac anti-CCP și al factorului reumatoid, sexul masculin și vârsta înaintată (17,18). Cele mai frecvente pattern-uri ale ILD sunt: UIP evidențiată la 4060% dintre pacienți și NSIP în 11-30% dintre cazuri (19). Diagnosticul de certitudine îl reprezintă biopsia pulmonară și examenul histopatologic. Astfel, în forma NSIP se evidențiază o îngroșare septală alveolară difuză cu infiltrat limfoplasmocitic mai ales în jurul bronhiolelor, predominând modificările fibroase. Nu există inflamație alveolară sau subpleurală (20). Forma UIP se caracterizează prin prezența leziunilor fibroase parcelare de obicei subpleurale aflate în diferite stadii evolutive (aspect de ,,fagure de miere”) (21). În 76% dintre cazuri afecțiunea este silențioasă clinic (22). Uneori, pacienții cu AR și ILD pot prezenta dispnee expiratorie. Paraclinic, cea mai fidelă metodă exploratorie rămâne computer tomografia de înaltă rezoluție (HRCT). În NSIP se evidențiază opacități de tipul ,,ground glass” bilaterale, simetrice, bibazale, periferice, îngroșare septală intra și interlobulară. În UIP apare fibroza bilaterală, bibazală, subpleurală, aspectul de ,,fagure de miere” (15). Prognosticul pacienților cu ILD și AR este mai bun comparativ cu cel al cazurilor de ILD idiopatică (23). Date recente susțin faptul că o progresie rapidă a afectării pulmonare cât și o scădere importantă a capacității pulmonare (FVC- forced vital capacity) și a DLCO (difuziunea/transferul prin membrana alveolo-capilară a monoxidului de carbon) sunt predictori ai supraviețuirii în cazurile de AR și ILD (24). Alte forme de afectare interstițială pulmonară în AR sunt reprezentate de pneumonia organizată și de pneumonia interstițială limfocitară. Pneumonia organizată poate fi unica manifestare pulmonară diagnosticată anterior AR sau se poate asocia cu alte manifestări ILD precum NSIP sau UIP (25). Pneumonia interstițială limfocitară se asociază adesea cu bronșiolita foliculară și apare mai frecvent în cazurile de sindrom Sjogren primitiv comparativ cu AR (26). 60

Afectarea pleurală Afectarea pleurală în AR apare frecvent, având o prevalență evidențiată în urma studiilor necroptice între 50 și 70% (27). Majoritatea pacienților sunt asimptomatici, doar 3-5% prezentând semne clinice precum febră sau durere toracică, însă nu și tuse (8,28). Cele mai frecvente manifestări sunt: efuziunile pleurale și nodulii pleurali; pneumotoraxul apare rar (29). Efuziunile pleurale sunt de obicei în cantitate mică și frecvent unilaterale. Factorii de risc incriminați în apariția acestor manifestări sunt: vârsta înaintată, durata lungă a AR, sexul masculin și prezența nodulilor reumatoizi (30). Din punct de vedere patogenic, s-a observat o rezorbție deficitară a lichidului de către pleura inflamată, precum și o creștere locală a citokinelor proinflamatorii urmată de formarea de complexe imune care determină disfuncție endotelială și o creștere a permeabilității capilare (8,28). Toracocenteza evidențiază un exudat steril caracterizat prin: pH scăzut (<7,3), glucoză scăzută, nivel crescut de lactat dehidrogenază, uneori titru crescut de factor reumatoid sau ragocite (8). Efuziunile pleurale mici și asimptomatice nu necesită tratament specific, observându-se o rezorbție spontană în medie după 14 luni (8). Acumulările de lichid în cantitate mare și care determină simptomatologie clinică precum durere toracică, dispnee sau tuse necesită toracocenteză terapeutică și/sau administrarea de corticosteroizi în doze mari (8). Afectarea căilor aeriene Afectarea căilor aeriene superioare apare mai frecvent în cazul femeilor cu o boală severă și de lungă durată (8). Au fost descrise următoarele manifestări clinice: afectare laringiană, artrită a articulației cricoaritenoidiene și cricotiroidiene, noduli reumatoizi la nivelul corzilor vocale, vasculita nervului laringian recurent sau vag care poate determina paralizia corzilor vocale (8). Artrita articulației cricoaritenoidiene este rară, însă necesită o atenție deosebită deoarece simptome ușoare precum dispneea expiratorie sau durerea se pot agrava brusc, determinând stenoză glotică, stridor sau insuficiență respiratorie acută (31,32). Afectarea articulației cricotiroidiene este rară și poate duce la oboseala corzilor vocale, însă fără a influența funcționalitatea căilor aeriene (33). Afectarea căilor aeriene inferioare include: hiperreactivitatea bronșică, bronșiolita foliculară, bronșiolita obliterantă (constrictivă) și 61

prezența bronșiectaziilor. Aceste manifestări pulmonare sunt strâns legate de prezența concomitentă a ILD sau de fumat (8). Prevalența afectării bronșiolare variază între 10 și 60% (34). Bronșiolita foliculară se caracterizează prin hiperplazia țesutului limfoid asociat bronșiolelor (BALT) și este o afecțiune ușoară, dominată de un pattern inflamator. Testele pulmonare evidențiază o formă restrictivă ușoară care nu necesită un tratament specific înafara celui specific pentru AR (34,35). Bronșiolita obliterantă (constrictivă) se caracterizează printr-o fibroză concentrică a căilor aeriene inferioare și este o afecțiune severă, având un debut acut prin dispnee rapid progresivă și tuse intensă. Poate determina insuficiență respiratorie rapid progresivă, fiind uneori fatală (8). Factorii de risc pentru apariția acestei afectări pulmonare sunt: sexul feminin, titrul crescut al factorului reumatoid, AR incorect tratată și cu evoluție îndelungată (8,36). Se pare că tratamentul cu antibiotice macrolide (37) sau agenți anti-TNFα (38) este eficient în aceste situații. Bronșiectaziile prezintă o prevalență evidențiată prin HRCT de până la 30% la pacienții asimptomatici cu AR (8). Fumatul, infecțiile recurente severe ale căilor aeriene inferioare sau folosirea drogurilor modificatoare de boală sintetice sau biologice reprezintă principalii factori de risc (8). Pacienții cu AR și bronșiectazii au o mortalitate mai ridicată comparativ cu celelalte cazuri (39). Tratamentul include folosirea medicamentelor cu rol bronhodilatator sau a antibioticelor. Nodulii reumatoizi Nodulii reumatoizi, cea mai frecventă manifestare extra-articulară în AR, se pot dezvolta adesea și la nivel pulmonar, mai ales în situația pacienților cu o boală de lungă durată și titru crescut al factorului reumatoid (8,40). Cea mai frecventă localizare este la nivelul septului interlobular sau în zonele subpleurale. Nodulii reumatoizi pot prezenta dimensiuni variate de la câțiva milimetri la câțiva centimetri; pot fi unici sau multipli. De cele mai multe ori se descoperă întâmplător în urma unui examen radiologic, pacienții fiind adesea asimptomatici (8). Histopatologic se caracterizează printr-o zonă centrală de necroză fibrinoidă înconjurată de histiocite în palisadă și de leziuni vasculitice (8,35). În urma unui tratament corect administrat pentru AR pot regresa spontan, însă au fost descrise și complicații precum: necroză, suprainfecții, efuziuni pleurale sau fistulă bronho-pleurală (8,35).

Sindromul Caplan Sindromul Caplan sau pneumoconioza reumatoidă apare în cazurile de AR după expunerea la cărbune, siliciu sau azbest. A fost descris pentru prima dată în anul 1950 la minerii din minele de cărbune din Wales diagnosticați cu AR (41). Clinic, pacienții sunt frecvent asimptomatici, iar radiologic se evidențiază multipli noduli pulmonari periferici care rareori pot fuziona sau se pot ulcera (8). Mecanismul patogenic nu este pe deplin cunoscut, ridicându-se întrebarea dacă pneumoconioza predispune la apariția AR sau vice versa. Histopatologic prezintă o zonă centrală de necroză înconjurată de straturi negre de praf de cărbune și de țesut necrotic (8,41). Prognosticul acestor pacienți este bun. Rar se pot complica determinând ulcerații, infecții sau complicații pleurale (8). Afectarea vasculară pulmonară Hipertensiunea pulmonară din AR se caracterizează prin prezența hipertensiunii pulmonare precapilare în absența altor cauze etiologice (42). Este o afecțiune rar întâlnită, mai ales la pacienții vârstnici și cu o boală de lungă durată (43). Prevalența exactă nu este cunoscută, datele din studiile ecocardiografice efectuate pe cazuri AR asimptomatice indicând o incidență destul de ridicată de până la 20% (8,44). Frecvent hipertensiunea pulmonară se asociază cu prezența ILD. Pacienții cu AR prezintă un risc crescut de trombembolism, fie de tromboză venoasă profundă, fie de trombembolism pulmonar (45). Mecanismul patogenic este reprezentat de inflamația cronică căreia îi sunt atribuite efectele protrombotice (46). O atenție deosebită trebuie acordată și prezenței sindromului antifosfolipidic secundar care se poate asocia cu AR și care crește riscul de apariție a trombozelor. Trombembolismul venos apare cu o incidență mai crescută în cazurile de AR cu manifestări extra-articulare severe (47). Hemoragia alveolară difuză, o afecțiune foarte rar asociată cu AR, trebuie menționată deoarece este o urgență medicală frecvent fatală și a cărei etiologie este strâns legată de administrarea unui drog modificator de boală convențional sintetic - leflunomid (48,49). Toxicitatea medicamentoasă pulmonară Pentru a stopa inflamația și distrucția articulară, majoritatea pacienților diagnosticați cu AR urmează un tratament medicamentos țintit, fie cu droguri modificatoare de boală (DMARD) convenționale sintetice, fie biologice. Teoretic, aceste terapii, scăzând inflamația sistemică, ar trebui sa protejeze plămânii, însă datele sunt contradictorii, 63

unele medicamente fiind implicate în dezvoltarea manifestărilor pulmonare. Metotrexatul, DMARD convențional sintetic, standardul de aur în tratamentul AR, poate induce apariția unei pneumonii de hipersensibilitate acută/subacută mai ales în primul an de tratament și în doze mari (50). Clinic, pacienții prezintă dispnee și tuse seacă, iar radiologic sunt evidențiate opacități pulmonare difuze sau consolidări parcelare (51). În această situație se recomandă oprirea medicației, iar în cazurile refractare se pot administra corticosteroizi. Nu este indicată reluarea Metotrexatului după ameliorarea simptomatologiei, recurența afectării pulmonare fiind de aproximativ 25% (51). Nu există o legătură directă între administrarea Metotrexatului și fibroza pulmonară progresivă (52). Se știe însă că poate determina formarea sau creșterea în dimensiuni a nodulilor reumatoizi, efect considerat paradoxal (53). Riscul de infecții respiratorii asociat Metotrexatului este scăzut (RR=1,11) (54). Leflunomidul, DMARD convențional sintetic și considerat linia a doua în tratamentul AR, se pare că poate duce la apariția sau exacerbarea afectării pulmonare (în special ILD) prin intermediul unui metabolit activ care induce transformarea celulelor epiteliale pulmonare în miofibroblaste (55). Mai mult, studiile sugerează existența unei predispoziții genetice asociată cu sensibilitatea la acest medicament, riscul de apariție al ILD fiind mai mare în Asia comparativ cu țările din vest (56). Terapia biologică anti-TNFα a fost asociată cu dezvoltarea ILD, etiologia fiind încă necunoscută și unele rezultate contradictorii (57,58). Manifestările clinice pulmonare raportate au fost de tip: boală sarcoidlike, pneumonie organizată sau exacerbarea ILD preexistentă (56,59). Tratamentul anterior cu Metotrexat sau ILD preexistentă au reprezentat factori de risc pentru apariția sau agravarea ILD în cazurile tratate cu agenți anti-TNFα (60). Alte date susțin legătura dintre aceste terapii și riscul infecțios crescut, în special infecții oportuniste sau cu mycobacterii (61,62). Tratamentul cu Rituximab, agent anti-CD20 de pe limfocitul B, prezintă o toxicitate pulmonară foarte scăzută, neexistând corelație între acest medicament și apariția sau agravarea ILD (63). Studiile au demonstrat un efect benefic al Rituximabului la pacienții cu diferite colagenoze și ILD (64). Au fost raportate câteva cazuri de pneumonie organizată la pacienții cu AR, manifestare pulmonară ameliorată după administrarea de corticosteroizi (65). 64

Și terapia cu Tocilizumab, inhibitor al interleukinei 6, si-a demonstrat siguranța la pacienții cu AR și afectare pulmonară. Un studiu recent publicat a inclus 28 de cazuri cu AR și ILD preexistentă cărora li sa administrat Tocilizumab. După 30 de luni de urmărire, s-a observat o stabilizare a afectării pulmonare din punct de vedere clinic (capacitate pulmonară, DLCO) și paraclinic (HRCT), cât și un profil de siguranță bun (66). Concluzii Manifestările pulmonare asociate AR sunt frecvente și se asociază cu o mortalitate și o morbiditate ridicate. Etiopatogenia este strâns legată de o anumită predispoziție genetică, de expunerea la diferiți factori de mediu, cât și de medicația pacienților. Afectarea pulmonară poate fi chiar prima manifestare clinică în AR. Având în vedere faptul că majoritatea cazurilor sunt asimptomatice, o evaluare completă și corectă este imperios necesară pentru un management optim al acestor pacienți.

Bibliografie 1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. The Lancet 2016; 388.10055:2023–2038. 2. Prete M, Racanelli V, Digiglio L etc. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis: an update. Autoimmunity reviews. 2011; 11.2:123-131. 3. O’Dwyer DN, Armstrong ME, Cooke G etc. Rheumatoid arthritis (RA) associated interstitial lung disease (ILD). Eur J Intern Med 2013; 24: 597–603. 4. Fischer A, Du Bois R. Interstitial lung disease in connective tissue disorders. The lancet 2012; 380.9842: 689-698. 5. Pinheiro FAG, Souza DCC, Sato EI. A study of multiple causes of death in rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology 2015; 42.12: 2221-2228. 6. Restrepo JF, del Rincón I, Battafarano DF etc. Clinical and laboratory factors associated with interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol 2015; 34: 1529–1536. 7. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30: 1205– 1213. 8. Shaw M, Collins BF, Ho LA etc. Rheumatoid arthritis-associated lung disease. European Respiratory Review 2015; 24.135: 1-16. 9. Juge PA, Borie R, Kannengiesser C etc. Shared genetic predisposition in rheumatoid arthritis-interstitial lung disease and familial pulmonary fibrosis. Eur. Respir. J 2017; 49: 1602314. 10. Ley B, Newton CA, Arnould I etc. The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: An observational cohort-control study. Lancet Respir. Med 2017; 5:639–647. 11. Demoruelle MK, Deane KD, Holers VM. When and where does inflammation begin in rheumatoid arthritis? Curr. Opin. Rheumatol 2014; 26: 64–71. 12. Meroni R, Piscitelli D, Bonetti F etc. Rasch analysis of the Italian version of fear avoidance beliefs questionnaire (FABQ-I). Disabil. Rehabil 2015; 37: 151–157. 66

13. Gochuico BR, Avila NA, Chow CK etc. Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med 2008; 168: 159–166. 14. Paulin F, Babini A, Mamani M etc. Practical Approach to the Evaluation and Management of Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease Based on its Proven and Hypothetical Mechanisms. Rev. Investig. Clin 2017; 69: 235–242. 15. Wallace B, Vummidi D, Khanna D. Management of connective tissue diseases associated interstitial lung disease: a review of the published literature. Current opinion in rheumatology 2016; 28.3: 236. 16. Iqbal K, Kelly C. Treatment of rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease: A perspective review. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease 2015; 7.6:247–267. 17. Kelly CA, Saravanan V, Nisar M. Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: associations, prognostic factors and physiological and radiological characteristics—a large multicentre UK study. Rheumatology 2014; 53.9: 1676-1682. 18. Alunno A, Caneparo V, Bistoni O etc. Circulating interferon‐ inducible protein IFI16 correlates with clinical and serological features in rheumatoid arthritis. Arthritis Care & Research 2016; 68.4: 440-445. 19. Wells AU, Denton CP. Interstitial lung disease in connective tissue disease—mechanisms and management. Nature Reviews Rheumatology 2014; 10.12: 728. 20. Travis WD, Costabel U, Hansell DM etc. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. American journal of respiratory and critical care medicine 2013; 188.6: 733-748. 21. Raghu G, Collard HR, Egan JJ etc. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. American journal of respiratory and critical care medicine 2011; 183.6: 788-824. 22. Gabbay E, Tarala R, Will R etc. Interstitial lung disease in recent onset rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 528–535. 67

23. Park JH, Kim DS, Park IN etc . Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease–related subtypes. American journal of respiratory and critical care medicine 2007; 175.7: 705-711. 24. Solomon JJ, Chung JH, Cosgrove GP etc. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. European Respiratory Journal 2016; 47.2: 588-596. 25. Henriet AC, Diot E, Marchand-Adam S etc. Organising pneumonia can be the inaugural manifestation in connective tissue diseases, including Sjögren's syndrome. European Respiratory Review 2010; 19.116: 161-163. 26. Dalvi V, Gonzalez EB, Lolett L. Lymphocytic interstitial pneumonitis (LIP) in Sjögren’s syndrome: a case report and a review of the literature. Clinical rheumatology 2007; 26.8: 1339-1343. 27. Jurik AG, Davidsen D, Graudal H. Prevalence of pulmonary involvement in rheumatoid arthritis and its relationship to some characteristics of the patients: a radiological and clinical study. Scandinavian journal of rheumatology 1982; 11.4: 217-224. 28. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM etc. Rheumatoid pleural effusion. In: Seminars in arthritis and rheumatism. WB Saunders, 2006:368-378. 29. Corcoran JP, Ahmad M, Mukherjee R etc. Pleuro-pulmonary complications of rheumatoid arthritis. Respiratory Care 2014; 59.4: e55-e59. 30. Bouros D, Pneumatikos I, Tzouvelekis A. Pleural involvement in systemic autoimmune disorders. Respiration 2008; 75.4:361–371. 31. Greco A, Fusconi M, MacRi GF etc. Cricoarytenoid joint involvement in rheumatoid arthritis: radiologic evaluation. American journal of otolaryngology 2012; 33.6: 753-755. 32. Abe K, Mitsuka T, Yamaoka A etc. Sudden glottic stenosis caused by cricoarytenoid joint involvement due to rheumatoid arthritis. Internal Medicine 2013; 52.21: 2469-2472. 33. Berjawi G, Uthman I, Mahfoud L etc. Cricothyroid joint abnormalities in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Voice 2010; 24.6: 732-737.

34. Devouassoux G, Cottin V, Liote H etc. Characterisation of severe obliterative bronchiolitis in rheumatoid arthritis. European Respiratory Journal 2009; 33.5: 1053-1061. 35. Urisman A, Jones KD. Pulmonary pathology in connective tissue disease. In: Seminars in respiratory and critical care medicine. Thieme Medical Publishers 2014:201-212. 36. Penny WJ, Knight RK, Rees AM etc. Obliterative bronchiolitis in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 1982; 41.5: 469-472. 37. Lynch III, Weigt SS, Joseph P etc. Obliterative (constrictive) bronchiolitis. In: Seminars in respiratory and critical care medicine Thieme Medical Publishers 2012:509-532. 38. Cortot AB, Cottin V, Miossec P etc. Improvement of refractory rheumatoid arthritis-associated constrictive bronchiolitis with etanercept. Respiratory medicine 2005; 99.4: 511-514. 39. Wilczynska MM, Condliffe AM, Mckeon DJ. Coexistence of bronchiectasis and rheumatoid arthritis: revisited. Respiratory Care 2013; 58.4: 694-701. 40. Ziff M. The rheumatoid nodule. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology 1990; 33.6: 761767. 41. Caplan A. Certain unusual radiological appearances in the chest of coal-miners suffering from rheumatoid arthritis. Thorax 1953; 8.1: 29. 42. Gali`e N, Humbert M, Vachiery JL etc. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37.1:67–119. 43. Udayakumar N, Venkatesan S, Rajendiran C. Pulmonary hypertension in rheumatoid arthritis—relation with the duration of the disease. International journal of cardiology 2008; 127.3: 410-412. 44. Shahane A. Pulmonary hypertension in rheumatic diseases: epidemiology and pathogenesis. Rheumatology international 2013; 33.7: 1655-1667. 69

45. Chung WS, Peng CL, Lin CL etc. Rheumatoid arthritis increases the risk of deep venous thrombosis and pulmonary thromboembolism: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 7. 46. van den Oever IA, Sattar N, Nurmohamed MT. Thromboembolic and cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: role of the haemostatic system. Ann Rheum Dis 2014; 73: 954–957. 47. Liang KP, Liang KV, Matteson EL etc. Incidence of noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis and relationship to extraarticular disease manifestations. Arthritis Rheum 2006; 54: 642– 648. 48. Carloni A, Piciucchi S, Giannakakis K etc. Diffuse alveolar hemorrhage after leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Journal of thoracic imaging 2008; 23.1: 57-59. 49. Keng LT, Lin MW, Huang HN etc. Diffuse alveolar damage in a patient with rheumatoid arthritis under prolonged leflunomide treatment: a case report and literature review. Medicine 2016; 95.26. 50. Saravanan V, Kelly C. Drug-related pulmonary problems in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 787–789. 51. Imokawa S, Colby TV, Leslie KO etc. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000; 15: 373–381. 52. Dawson JK, Graham DR, Desmond J etc. Investigation of the chronic pulmonary effects of low-dose oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study incorporating HRCT scanning and pulmonary function tests. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 262–267. 53. Combe B, Didry C, Gutierrez M etc. Accelerated nodulosis and systemic manifestations during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. The European journal of medicine 1993; 2.3: 153. 54. Conway R, Low C, Coughlan RJ etc. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis – a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2014; 66: 803–812. 55. Namba T, Tanaka KI, Ito Y etc. Induction of EMT-like phenotypes by an active metabolite of leflunomide and its contribution to pulmonary fibrosis. Cell Death Differ 2010; 17: 1882–1895. 56. Roubille C, Haraoui B. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: 70

a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 2014; 43: 613– 626. 57. Hadjinicolaou AV, Nisar MK, Bhagat S etc. Non-infectious pulmonary complications of newer biological agents for rheumatic diseases – a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 2297–2305. 58. Lager J, Hilberg O, Løkke A etc. Severe interstitial lung disease following treatment with certolizumab pegol: a case report. Eur Respir Rev 2013; 22: 414–416. 59. Hallowell RW, Horton MR. Interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: spontaneous and drug induced. Drugs 2014; 74: 443–450. 60. Perez-Alvarez R, Perez-de-Lis M, Diaz-Lagares C etc. Interstitial lung disease induced or exacerbated by TNF-targeted therapies: analysis of 122 cases. Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 256–264. 61. Blumentals WA, Arreglado A, Napalkov P etc. Rheumatoid arthritis and the incidence of influenza and influenze related complications: a retrospective cohort study. BMC Musculoskelet Disord 2012; 13: 158. 62. Winthrop KL, Baxter R, Liu L etc. Mycobacterial diseases and antitumour necrosis factor therapy in the USA. Ann Rheum Dis 2013; 72: 37–42. 63. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A etc. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1390–1400. 64. Keir GJ, Maher TM, Ming D etc. Rituximab in severe, treatmentrefractory interstitial lung disease. Respirology 2014; 19: 353–359. 65. Soubrier M, Jeannin G, Kemeny JL etc. Organizing pneumonia after rituximab therapy: two cases. Joint Bone Spine 2008; 75: 362–365. 66. Manfredi A, Cassone G, Furini F etc. Tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis with interstitial lung disease: A multicenter retrospective study. Internal Medicine Journal 2019; doi: 10.1111/imj.14670.

Toxicitatea pulmonară amiodaron-indusă Rodica Radu Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa”Iași, Institutul de Boli Cardiovasculare “George I.M. Georgescu” Iași Cristina Prisacariu Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa”Iași, Institutul de Boli Cardiovasculare “George I.M. Georgescu” Iași Radu-Andy Sascău Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa”Iași, Institutul de Boli Cardiovasculare “George I.M. Georgescu” Iași Cristian Stătescu Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa”Iași, Institutul de Boli Cardiovasculare “George I.M. Georgescu” Iași Amiodarona, un agent antiaritmic complex, cu multiple efecte electrofiziologice și farmacocinetică neobișnuită, are numeroase efecte adverse și interacțiuni medicamentoase potențial dăunătoare. Descoperită în 1961, studiată și promovată inițial ca antianginos datorită efectelor hemodinamice sistemice și coronariene ce influențează favorabil echilibrul dintre aportul și cererea miocardică de oxigen (1,2), amiodarona și-a dezvăluit potențialul antiaritmic când s-au constatat acțiunile ei asupra conducerii sino-atriale și atrio-ventriculare precum și prin influențarea repolarizării cardiace (3). Deși nu oficial, Amiodarona a fost utilizată pentru proprietățile sale antiaritmice înainte de anul 1985 (4), acesta fiind anul în care Statele Unite au aprobat definitiv utilizarea sa. Federația Americană a Medicamentului (FDA) a fost reticentă în a aproba medicamentul, din cauza rapoartelor inițiale care arătau o incidență crescută a efectelor adverse pulmonare. Autorizația a fost emisă în decembrie 1985, ceea ce face Amiodarona unul dintre puținele medicamente aprobate de FDA fără studii clinice randomizate prealabile. Timpul a validat folosirea amiodaronei, fiind acum medicamentul antiaritmic cel mai frecvent indicat pentru tratamentul aritmiilor ventriculare și supraventriculare, atât în situații acute cât și ca tratament cronic. Amiodarona previne apariția aritmiilor ventriculare care pot pune viața în pericol și reduce rata deceselor subite la pacienții cu risc ridicat. Este mai eficientă decât sotalolul sau propafenona pentru prevenirea fibrilației atriale recurente la pacienții pentru care este aleasă o strategie de control a ritmului cardiac. Toate aceste efecte clinice și prognostice 73

favorabile se obțin în condițiile unui efect proaritmic mult mai redus, sub 1%, comparativ cu al altor antiaritmice (5). Farmacologie clinică Amiodarona este un derivat iodat de benzofuran care are asemănări structurale cu tiroxina. Conținutul mare de iod este un alt factor care explică afectarea glandei tiroide. După administrarea orală, absorbția intestinală a amiodaronei este incompletă și lentă iar biodisponibilitatea este mică și variabilă (între 22 și 95%) (6). Fiind înalt liposolubilă, rata ei de absorbție este crescută de prezența grăsimilor în jejun. Administrarea amiodaronei concomitent cu alimentele crește cantitatea de medicament absorbită. Tot datorită lipofiliei marcate amiodarona are un spațiu mare de distribuție și necesită un timp îndelungat pentru a realiza saturația tisulară și a atinge nivele plasmatice stabile. Distribuția tisulară lentă și „ubicvitară” (grăsime,mușchi, ficat, plămâni, piele) are ca rezultat necesitatea unei perioade lungi de încărcare înaintea instalării efectului terapeutic (7). Deși amiodarona are ca țintă terapeutică inima, concentrația de amiodaronă și a metabolitului ei activ desetilamiodarona din parenchimul pulmonar o depășește semnificativ pe cea din inimă sau din sânge (8, 9). Aceste caracteristici farmacokinetice explică posibila ineficiență antiaritmică a amiodaronei în prima lună de tratament, care însă nu prezice ineficiența pe termen lung. Scăderea intervalului de latență terapeutică se poate obține utilizând doze orale mari sau administrarea intravenoasă. Același argument explică apariția în timp a semnelor și disfuncțiilor de organ și tisulare. Amiodarona este metabolizată în ficat (mediată de două enzime ale citocromului P450: CYP2C8 și CYP3A4), cu formarea unui metabolit activ (desetilamiodaronă), care are deasemenea proprietăți antiaritmice, acumulare și toxicitate tisulară dar și o eliminare mai lentă din organism decât amiodarona (timp de înjumătățire 30 – 180 zile). Eliminarea lentă din organism este datorată „golirii” lente din depozitele tisulare și explică diagnosticul unor efecte toxice specifice la pacienți care au oprit tratamentul cu amiodaronă. Deși intervalul plasmatic terapeutic este 0.52.5 μg/ml, nivelele sanguine nu se corelează nici cu eficiența și nici cu efectele adverse ale amiodaronei. O modalitate de valorificare a nivelelor plasmatice este de a stabili individual concentrația eficientă a amiodaronei și de a o folosi pentru monitorizarea tratamentului la acel pacient (10).

Incidență, epidemiologie După cum o reflectă istoria folosirii amiodaronei, principalele motive care au stat la baza discontinuităților și întârzierilor de recomandare au fost legate de numeroasele și frecventele efecte secundare ale tratamentului de lungă durată care implică multiple organe și sisteme: corneea, ficatul, plămânul, sistemul neuromuscular, pielea, glanda tiroidă și chiar măduva osoasă hematogenă. Aceleași motive stau și la baza recomandărilor actuale de limitare a utilizării amiodaronei doar pentru indicațiile aprobate. Deși dozele de amiodaronă recomandate de ghidurile de practică actuale în tratamentele pe termen lung (200-300 mg/zi) sunt mult mai mici decât cele utilizate în anii de început ai amiodaronei, incidența și severitatea efectelor adverse rămâne semnificativă: 15% dintre pacienți dezvoltă toxicitate de organ în primul an de tratament, pentru ca în tratamentele prelungite frecvența să ajungă la 50%. Apariția toxicității pulmonare va impune oprirea definitivă a tratamentului cu amiodaronă (11). Incidența toxicității pulmonare amiodaron-indusă variază între 4 și 17% și depinde de doze, de vârsta pacientului, de preexistența unei boli pulmonare și de suprapunerea cu o intervenție chirurgicală toracică sau non-toracică. Toxicitatea pulmonară amiodaronindusă poate să apară în orice etapă a tratamentului: după câteva zile de la începerea încărcării sau după 10 ani de tratament, cel mai mare risc fiind corelat cu o durată de peste 6-12 luni a tratamentului cu amiodaronă. O doză sau durată „prag” a tratamentului pentru a evita toxicitatea la amiodaronă nu au fost stabilite. Efectul toxic pulmonar pare să atingă un platou după cumularea unei doze totale de peste 101-150 g. Studii recente au arătat o incidență mai mică la pacienții care primesc cel mult 300 mg/zi (12-15). Vârsta înaintată este un factor de risc pentru apariția toxicității pulmonare la amiodaronă, a cărei incidență crește de 3 ori la fiecare 10 ani la pacienții cu vârste peste 60 ani comparativ cu cei sub 60 ani (16). Pe loturi multiple de pacienți de peste 80 de ani s-au raportat cel mai frecvent efecte adverse tiroidiene și cutanate. Toxicitatea pulmonară, deși a treia ca frecvență, este considerată cea mai gravă, deoarece crește mortalitatea (17). Odată constatate efectele negative pulmonare determinate de tratamentul cu amiodaronă, s-a pus întrebarea logică dacă prezența unei boli pulmonare pre-existente constituie un factor de risc independent pentru toxicitatea pulmonară. Un studiu din 2005 a arătat că amiodarona a indus toxicitate pulmonară la 3.5% dintre pacienți, cu o incidență semnificativ mai mare la cei cu boală pulmonară pre-existentă (5.9% vs 3.1%). Cu toate acestea, mortalitatea (de cauză pulmonară și/sau generală) nu a fost mai mare la acești pacienți cu boală pulmonară pre75

existentă (18). De aceea, utilizarea (cu prudența) a amiodaronei pentru menținerea ritmului sinusal la vârstnicii cu fibrilatie atrială este acceptată chiar în prezența unei boli pulmonre pre-existente. Toxicitatea pulmonară amiodaron-indusă este o îngrijorare justificată a clinicienilor. Conform rapoartelor unor studii prospective mortalitatea variază între 9% la cei care evoluează cu pneumonie cronică (19) și 50% la cei care dezvoltă sindrom de detresă respiratorie acută (20). Deși s-au facut eforturi, nu s-a descoperit antidotul pentru prevenirea leziunilor pulmonare toxice ca urmare a expunerii la amiodaronă. Câteva studii retrospective observaționale au constatat rolul favorizant al angiotensinei II în producerea leziunilor pulmonare la pacienții cu insuficiență cardiacă și protecția oferită de tratamentele cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și cu blocanți ai receptorilor tip 1 pentru angiotensina II (BRAII) (21-23). Patogenie Mecanismele implicate în apariția leziunilor pulmonare amiodaroninduse nu sunt încă explicate și bine întelese. Se acceptă două categorii de efecte ale amiodaronei cu potențial toxic pulmonar: (i) un efect citotoxic direct – prin depuneri de fosfolipide intracelular și eliberare de radicali liberi și (ii) un efect indirect - prin inducerea unei reacții de hipersensibilizare locală (24, 25). Un al treilea mecanism posibil implicat ar fi (iii) activarea sistemului renină-angiotensină. Mecanismul toxic direct este reprezentat de acumularea de fosfolipide în țesutul pulmonar, cu efect asupra membranei alveolocapilare. Amiodarona este un compus cationic amfifilic, având atât proprietăți lipofilice cât și hidrofilice. Interferează cu mișcarea fosfolipidelor prin membranele intracelulare și inhibă catabolismul fosfolipidic având un puternic efect inhibitor asupra fosfolipazei lizozomale (26). Acest efect duce la formarea unor legături puternice între amiodaronă și fosfolipidele membranelor lizozomale, vizibile în microscopia electronică sub forma unor incluziuni lamelare intracelulare. Fosfolipoidoza indusă de drog are ca rezultat transformarea celulei în „celulă spumoasă”. Modificările de tip lipoidoză apar la nivelul mai multor tipuri de celule din plamâni: macrofage, pneumocite de tip II, celule endoteliale precum și în alte celule interstițiale și inflamatorii intraalveolare. „Pneumonia lipoidică” rezultată poate fi considerată o formă de boală de stocare lizozomală dobandită (iatrogenă) (27). Fosfolipoidoza pulmonară rezultată are consecințe asupra manifestărilor clinice și functionării normale a plămânului. În primul rând, celulele modificate 76

(celulele spumoase) ocupând spațiile intra alveolare și interstițiale reduc suprafața de schimb pentru gazele respiratorii. Modificarea, asimptomatică la pacienții cu rezervă functională pulmonară normală, se detectează prin alterarea progresivă a difuziunii monoxidului de carbon prin membrana alveolo-capilara. Această modificare funcțională asimptomatică este un semn al „impregnației cu amiodaronă” și nu semn de toxicitate amiodaron-indusă (28). Al doilea efect al modificărilor fosfolipoidozice pulmonare este legat de reacțiile inflamatorii locale declanșate de leziunile tisulare descrise mai sus și sunt responsabile de formele clinice variate ale toxicității pulmonare amiodaron-indusă, cu evoluție acută, subacută sau cronică. Toxicitatea pulmonară poate fi legată, cel puțin parțial, de concentrațiile pulmonare excesive de amiodaronă și desetilamiodaronă. Inflamația cronică reactivă la leziunile celulare persistente duce în cele din urmă la fibroză (11). Distrugerea membranelor lizozomale ca efect toxic al amiodaronei este urmată de eliberarea de radicali liberi de oxigen care lezează direct celulele parenchimului pulmonar și induc apoptoza celulelor epiteliale alveolare (29). Apoptoza celulelor epiteliale pulmonare joacă un rol important în dezvoltarea leziunilor pulmonare acute și a fibrozei caracteristice și altor afecțiuni pulmonare care includ pneumonita organizată criptogenă, sindromul de detresă respiratorie acută și alte sindroame pulmonare inflamatorii și fibrotice (30). Mecanismul imunologic este sugerat de prezența limfocitelor T citotoxice în lichidul de lavaj bronho-alveolar la pacienții diagnosticați cu toxicitate pulmonară amiodaron-indusă (31), de prezența infiltratelor limfocitare, a limfocitelor CD8T și de imunofluorescența pulmonară pozitivă (32). Unii cercetători aduc argumente în favoarea unui dezechilibru între subpopulațiile de limfocite T-helper tip 1 și tip 2 (33). Susceptibilitatea genetică a anumitor indivizi poate juca un rol în alegerea unui anumit tip de reacție de hipersensibilizare. Studii mai noi au arătat că angiotensina II crește toxicitatea pulmonară a amiodaronei prin creșterea apoptozei celulelor epiteliale alveolare amiodaron-indusă (34). Angiotensina II este crescută în mai multe afecțiuni cardiace. În culturi celulare amiodarona are un efect de creștere a răspunsului ARN-ului mesager al angiotensinogenului la factorii de transcripție din familia proteinelor activatoare-1 (35-37). Angiotensina II favorizează fibroza prin stimularea receptorului de tip 1 al angiotensinei II și transformarea factorului de creștere β1 (38). Efecte adverse mai rare, precum bronhospasmul (la persoane susceptibile), pot fi explicate prin efectul anti-adrenergic al amiodaronei 77

(39) precum și prin inducerea unui răspuns anafilactic, într-un mod asemănător cu reacția alergică la substanțele de contrast iodate, amiodarona având un conținut ridicat de iod în compoziție. Forme clinice Tabloul clinic al toxicității pulmonare amiodaron-indusă poate îmbrăca forme clinico-evolutive acute, subacute sau cronice, cu interesarea atât a parenchimului pulmonar cât și a căilor aeriene (mari și mici) și a pleurei (Tabel 1). Cea mai frecventă manifestare clinică a toxicității pulmonare cronice indusă de amiodaronă este pneumonita interstițială, cu prezentare ca o boală subacută manifestată prin tuse neproductivă, dispnee progresivă de efort și ocazional febră, hemoptizie și dureri toracice de tip pleuritic, la un pacient care are tratament cu amiodaronă (40). Un lichid pleural se dezvoltă la până la o treime din pacienții care au pneumonită amiodaron-indusă, adesea unilateral și cu volum modest. Examenul fizic poate fi normal sau în cazuri severe sunt prezente raluri difuze și hipoxemie. Tabel 1. Manifestări pulmonare toxice ale amiodaronei Afectarea acută a căilor respiratorii și a parenchimului pulmonar Bronhospasm (reversibil) Sdr. de detresă respiratorie acută Hemoragie alveolară difuză

Afectare subacută/cronică a parenchimului pulmonar Pneumonită interstitială Pneumonie eozinofilică Pneumonie organizată Noduli/mase pulmonare Fibroză pulmonară interstițială

Afectare pleurală Lichid pleural (± lichid pericardic) Îngroșare pleurală (± îngroșare pericardică) Pleuro-pericardită (sindrom lupuslike indus de amiodaronă)

Formele clinice acute ale toxicității amiodaronei sunt rare și le regăsim în literatură ca raportări de cazuri clinice izolate. Unii autori sugerează că importanța amiodaronei în determinismul sindroamelor de detresă respiratorie acută este subestimată la pacienții din unitățile de 78

Terapie intensivă chirurgicală și în special la pacienții după chirurgie cardiacă (41). Diagnostic Stabilirea unei relații directe între administrarea unui medicament și dezvoltarea bolii pulmonare este primul pas spre diagnosticarea bolii parenchimatoasae pulmonare drog-indusă. În formele acute, severe și potențial mortale ale toxicității pulmonare la amiodaronă, pe radiografia toracică se evidențiază infiltrate interstițiale și alveolare bilaterale, difuze sau neuniforme, cu tendință la confluare, confirmate și la tomografia computerizata (11). În formele subacute testele imagistice (radiografie toracică, tomografie computerizată) exidentiază modificări bilaterale: opcitați alveolare, interstițiale sau mixte, difuze sau localizate. Revărsatele lichidiene pleurale sau pleura ingroșată apar mai ales când leziunile infiltrative au localizare subpleurala (42). În stadiile cronice fibroza pulmonară se evidențiază ca opacități grosiere reticulare interstițiale și perilobulare, apar bronșiectazii de tracțiune în special la bazele pulmonare. Descrierea la tomografie computerizată a unei atenuări crescute a plîmânilor este specifică impregnației cu amiodaronă dar nu face diferența dintre acumularea „normală” a drogului în plămâni și toxicitatea pulmonară drog-indusă. Testele functionale pulmonare cu determinarea difuziunii CO prin membrana alveolo-capilară depistează primele anomalii pulmonare induse de amiodaronă (11) dar numai 1/3 din acești pacienți vor dezvolta pneumonită interstitială (43). Reducerea izolată a capacității de difuziune a CO nu este o indicație de opriere a tratamentului cu amiodaronă decât dacă asociază elemente imagistice de diagnostic a unei pneumonite. Un studiu a evaluat prospectiv utilitatea testării seriate a funcției pulmonare la pacienții care primeau terapie cu amiodaronă pentru aritmii refractare. Majoritatea pacienților asimptomatici a căror capacitate de difuziune a scăzut cu mai mult de 20% nu au dezvoltat toxicitate pulmonara în anul următor, în ciuda continuării amiodaronei (44). Evolutie, pronostic Prognosticul toxicității pulmonare amiodaron-indusă este în general favorabil cu condiția întreruperii amiodaronei și în unele cazuri instituirea corticoterapiei. Continuarea tratamentului cu amiodaronă duce la progresia leziunilor pulmonare și a severității bolii. Reluarea amiodaronei 79

la pacienții care au dezvoltat toxicitate pulmonară este urmată în scurt timp de recădere la 2/3 dintre pacienți. Mortalitatea este mare (50%) în rândul pacienților care evoluează cu sindroame de detresă respiratorie acută. Fibroza pulmonară amiodaron-indusă, ireversibilă, se dezvoltă la 57% dintre pacienții care au avut un episod de pneumonită (42). Concluzii Utilizarea din ce în ce mai largă a amiodaronei duce la o nevoie tot mai mare de standardizare a monitorizării pacienților, orientată inclusiv spre depistarea precoce a toxicității pulmonare. Utilizarea celor mai mici doze de medicament sau încercarea de a găsi tratamente alternative care să substituie amiodarona trebuie avute în vedere în special la pacienții din categorii cu risc crescut. Clinicienii trebuie să educe pacienții înainte de începerea tratamentului cu amiodaronă despre efectele adverse potențiale ale medicamentului și să-i încurajeze să recunoască și să raporteze simptome nou apărute de tip dispnee și tuse seacă.

Bibliografie 1. Barzin J, Freson A. Essais cliniques de l'amiodarone dans les affections coronariennes. Brux Med 1969; 49(2):105-22. 2. Zelvelder, W.G. Investigation of the therapeutic activity of amiodarone (Cordarone) in the treatment of angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1971; 3: 158-162. 3. Singh BN, Jewitt DE, Downey JM et al. Effects of amiodarone and L8040, novel antianginal and antiarrhythmic drugs, on cardiac and coronary haemodynamics and on cardiac intracellular potentials. Clin Exp Pharmacol Physiol 1976; 3(5): 427-442. 4. Sneader W. Drug Prototipes and their Exploitation. John Wiley & Sons, Chichester 1996: 242. 5. Connolly SJ. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and safety. Circulation 1999; 100: 2025-2034. 6. Pourbaix S, Berger Y, Desager JP et al. Absolute bioavailability of amiodarone in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1985; 37: 118123. 7. Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV et al. A Practical Guide for Clinicians Who Treat Patients with Amiodarone. Heart Rhythm 2007; 4(9): 1250-1259. 8. Brien J, Jimmo S, Brennan F et al. Distribution of amiodarone and its metabolite, desethylamiodarone, in human tissues. Can J Physiol Pharmacol 1987; 65: 360-364. 9. Camus P, Martin W, Rosenow E. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med 2004; 25: 65–75. 10. Vyskocilova EH, Grundmann M, Duricová J et al. Therapeutic monitoring of Amiodarone: Pharmacokinetics and the evaluation of the relationship between effect and dose/concentration. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2017; 161(2):134-143. 11. Schwaiblmair M, Berghaus T, Haeckel T et al. Amiodarone-induced pulmonary toxicity: un under-recognised and severe adverse effect ? Clin Res Cardiol 2010; 99(11): 693-700. 12. Jessurun G, Boersma W, Crijns H. Amiodarone-induced pulmonary toxicity: predisposing factors, clinical symptoms and treatment. Drug Saf 1998; 18:339–344. 13. Lee W, Ryu DR, Han SS et al. Very early onset of amiodaroneinduced pulmonary toxicity. Corean Circ J 2013; 43: 699-701. 14. Baumann H, Fichtenkamm P, Schneider T et al. Rapid onset of amiodarone-induced pulmonary toxicity after lung-lobe resection – a 81

case report and review of recent literature. Ann Med Surg 2017; 21: 53-57. 15. Vorperian V, Havighurst T, Miller S et al. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 791-798. 16. Papiris SA, Triantafillidou C, Kolilekas L et al. Amiodarone: review of pulmonary effects and toxicity. Drug Saf 2010; 33: 539-58. 17. Ernawati DK, Stafford L, Hughes JD. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Br J Clin Pharmacol 2008; 66: 82-87. 18. Olshansky B, Sami M, Rubin A et al. Use of amiodarone for atrial fibrillation in patients with preexisting pulmonary disease in the AFFIRM study. Am J Cardiol 2005; 95: 404–405. 19. Dusman RE, Stanton MS, Miles WM et al. Clinical features of amiodarone-induced pulmonary toxicity. Circulation 1990; 82: 51-59. 20. Ashrafian H, Davey P. Is amiodarone an underrecognized cause of acute respiratory failure in the ICU? Chest 2001; 120: 275-82. 21. Yamada Y, Shiga T, Matsuda N, et al. Incidence and predictors of pulmonary toxicity in Japanese patients receiving low-dose amiodarone. Circ J 2007; 71: 1610-1616. 22. Nikaido A, Tada T, Nakamura K, et al. Clinical features of the effects of angiotensin system antagonists on amiodarone-induced pulmonary toxicity. Int J Cardiol 2010; 140: 328-235. 23. Kosseifi SG, Halawa A, Bailey B, et al. Reduction of amiodarone pulmonary toxicity in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blocker. Ther Adv Respir Dis 2009; 3: 289-294. 24. Martin W, Rosenow E. Amiodarone pulmonary toxicity. Recognition and pathogenesis (Part 1). Chest 1988; 93:1067-1075. 25. Martin W, Rosenow E. Amiodarone pulmonary toxicity. Recognition and pathogenesis (Part 2). Chest 1988; 93:1242–1248. 26. Halliwell WH. Cationic amphiphilic drug-induced phospholipidosis. Toxicol Pathol 1997; 25 (1): 53-60. 27. Bedrossian C, Warren C, Ohar J et al. Amiodarone pulmonary toxicity: cytopathology, ultrastructure, and immunocytochemistry. Ann Dign Pathol 1997; 1: 47-56. 28. Kennedy JI, Myers JL, Plumb VJ, et al. Amiodarone pulmonary toxicity: clinical, radiologic, and pathologic correlations. Arch Intern Med 1987; 147: 50-55. 29. Baritussio A, Marzini S, Agostini M et al. Amiodarone inhibits lung degradation of SP-A and perturbs the distribution of lysosomal 82

enzymes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 281: L11891199. 30. Lopez AD, Avasarala S, Grewwal S, et al. Differential role of the Fas/Fas ligant apoptotic pathway in inflammation and lung fibrosis associated with reovirus 1/L induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia and acute respiratory distress syndrome. J Immunol 2009; 183: 8244-8257. 31. Wolkove N, Baltzan M. Amiodarone pulmonary toxicity. Can respir J 2009;16(2):43-48. 32. Nagata N, Suematsu R, Yoshii C et al. Characterization of amiodarone pneumonitis as related to inflammatory cells and surfactant apoprotein. Chest 1997; 112:1068–1074. 33. Kuruma T, Maruyama T, Hiramatsu S, et al. Relationship between amiodarone-induced subclinical lung toxicity and Th1/Th2 balance. Int J Cardiol 2009 May 15; 134 (2): 224-30. 34. Nikaido A, Tada T, Nakamura K et al. Clinical features of the effects of angiotensin system antagonists on amiodarone-induced pulmonary toxicity. Int J Cardiol 2010; 140: 328-335. 35. Bargout R, Jankov A, Dincer E et al. Amiodarone induces apoptosis of human and rat alveolar epithelial cells in vitro. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278: L1039-1044. 36. Uhal BD, Wang R, Laukka J et al. Inhibition of amiodarone-induced lung fibrosis but not alveolitis by angiotensin system antagonists. Pharmacol Toxicol 2003; 92: 81-87. 37. Uhal BD, Zhang H, Abdul-Hafez A et al. Amiodarone induces angiotensinogen gene expression in lung alveolar epithelial cells through activation protein-1. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007; 100: 59-66. 38. Otsuka M, Takahashi H, Shiratori M et al. Reduction of bleomycin induced lung fibrosis by candesartan cilexetil, an angiotensin II type 1 receptor antagonist. Thorax 2004; 59: 31-38. 39. Hunt D, Kertes P, Venables S et al. Exacerbation of bronchial asthma following treatment with amiodarone. Demonstration of an antiadrenergic effect in vitro. Chest 1984;86: 492–494. 40. Dusman RE, Stanton MS, Miles WM, et al. Clinical features of amiodarone-induced pulmonary toxicity. Circulation 1990; 82: 51-59. 41. Ashrafian H, Davey P. Is amiodarone an underrecognized cause of acute respiratory failure in the ICU? Chest 2001; 120: 275-282.

42. Polverosi R, Zanellato E, Doroldi C. Thoracic radiography and highresolution computerized tomography in the diagnosis of pulmonary disorders caused by amiodarone. Radiol Med 1996; 92: 58-62. 43. Magro S, Lawrence E, Wheeler S et al. Amiodarone pulmonary toxicity: prospective evaluation of serial pulmonary function tests. J Am Coll Cardiol 1988; 12:781-788. 44. Ohar J, Jackson F, Redd R et al. Usefulness of serial pulmonary function testing as an indicator of amiodarone toxicity. Am J Cardiol 1989; 64:1322-1326.

Abordarea practică în sindromul de apnee în somn complexă. CPAP sau VNI? Ana Adriana Trușculescu Spitalul de Boli Infecțioase si Pneumoftiziologie “Dr. Victor Babeș”, Timișoara Monica Marc Spitalul de Boli Infecțioase si Pneumoftiziologie “Dr. Victor Babeș”, Timișoara Daniel Trăilă Spitalul de Boli Infecțioase si Pneumoftiziologie “Dr. Victor Babeș”, Timișoara Cristian Oancea Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș”, Timișoara Sindromul de apnee nocturnă complexă (CompSAS) este termenul utilizat pentru a descrie o formă specifică de tulburare respiratorie nocturnă, caracterizată prin apariția apneeilor nocturne de tip central și/sau respirație de tip Cheyne-Stokes, la pacienți diagnosticațiînprealabil cu sindrom de apnee nocturnă de tip obstructiv, sub tratament cu presiune pozitivă continuă (CPAP). Mecanismele apariției acestuia sunt neclare, dar pare parțial o consecință a eliminării crescute a CO2 sub tratamentul cu presiune pozitivă al căilor respiratorii și îmbunătățirea aferentă a ventilației pulmonare. Prevalența Comp-SAS variază de la 5 la 15% dintre pacienții cu OSAS care beneficiază de terapie CPAP, fără factori predictivi importanți, în comparație cu apneea nocturnă obstructivă simplă, dar este mai probabil să se întâmple la bărbații cu OSAS mai severe și patologie cardiovasculară, precum ischemie miocardică, fibrilație atrială, insuficiență cardiacă. În majoritatea cazurilor de Comp-SAS, evenimentele de apnee centrale sunt trecătoare și dispar după utilizarea continuă a terapiei CPAP timp de 1 până la 2 luni. Noi opțiuni de tratament, cum ar fi servo-ventilația adaptivă (ASV) sau BiPAP-ST (spontaneous timed) sunt disponibile pentru astfel de nerespondenți la CPAP. În acest articol vom prezenta potențialele mecanisme plauzibile, caracteristicile clinice și abordările de tratament ale CompSAS.

Cuvinte cheie: apnee în somn de tip complex, apnee în somn de tip central, CPAP, servo-ventilație adaptativă. Introducere Sindromul de apnee în somn complexă (CompSAS) reprezintă un subtip de apnee în somn de tip central(SASC); acea tulburare respiratorie în timpul somnului diagnosticată prin poligrafie respiratorie (PG) sau polisomnografie (PSG) nocturnă, evaluată inițial ca fiind de tip obstructiv(SASO) sau mixt (SASM ) care sub tratamentul cu presiune pozitivă continuă (CPAP) dezvoltă (sau persistă) evenimente respiratorii nocturne de tip central ≥ 5/h și/sau pattern respirator periodic de tip Cheyne-Stokes(CS), după reducerea importantă a celor de tip obstructiv [1]. Conceptul de ”tulburare respiratorie în timpul somnului de tip complex” a fost descris inițial în 2005 de Gilmartin [2], urmând ca în2006 Morgantalersă restrângă noțiunea la ”sindrom de apnee în somn de tip complex”, subliniind necesitatea de identificare a trăsăturilor clinice și paraclinice prin polisomnografie a acestor pacienți, în vederea evitării administrării dispozitivelor cu presiune pozitivă continuă de tip auto. [3] Fiind o problemă relativ greu de identificat în practică, au fost propuse denumiri multiple: respirație periodică legată de CPAP[4], apnee în somn de tip central legată de CPAP[5], apnee în somn de tip centralîn timpul tratamentului cu CPAP, apnee centrală emergentă tratamentului[6]etc, dar în final denumirea de apnee în somn complexă (CompSA) a fost adoptată la nivel internațional[3] Prevalența CompSASla pacienții cu SASO/SASC sub tratament cupresiune pozitivă continuă este de 5-15%[7]. Marea majoritate va experimenta rezoluția completă a apneilor centrale pe parcursul a câtorva săptămâni până la luni de tratament cu CPAP; la aproximativ 1/3 din acești pacienți, evenimentele centrale pot continua să persiste la o reevaluare ulterioară-apnee centrală în somn rezistentă/persistentă la tratament. O proporție mică poate prezenta CompSAS de tip întârziat, la care evenimentele centrale apar după câteva săptămâni(cel puțin 1 lună de tratament) până la câteva luni de la inițierea terapiei cu PAP[8]. Patogeneză Majoritatea ipotezelor emise presupun un viciual controlului ventilator (care depinde de sensibilitatea centrului respirator la modificările de CO2, mediate prin chemoreceptori de la nivelul sinusului carotidian şi crosei aortice)[9][1].Astfel, indivizi cu chemoreceptori 86

hipersensibili la modificările presiunii parțiale arterialede CO2 +/-O2, vor experimenta un răspuns exagerat al centrului respirator, la modificări minore de PaCO2 față de nivelul eucapnic. În timpul somnului stabil, PaCO2 medie este de aproximativ 45 mmHg, dar prezintă un grad mai mare de instabilitate decât PaCO2 din starea de veghe, datorită lipsei acțiunii factorilor neuro-comportamentali asupra controlului ventilator, care inhibă apneea.Pragul de apnee este de obicei cu 2–6 mmHg sub nivelul eucapnic al PaCO2 din timpul somnului[10]. În compSAS secvența patogenică implică: reducerea rezistenței la flux a căilor respiratorii superioare, asigurată de aparat→ îmbunătățirea aferentă a ventilației, cu scăderea consecutivă a PaCO2 sub pragul apneic → sub influența chemoreceptorilor cu sensibilitate crescută→ centrul respirator amorsează apneea[11][12][13][14][15], O altă ipoteză patogenică este descrisă prin reflexul Hering Breuer antihiperinflație. Administrarea de presiuni crescute pe CPAP / pierderi aeriene crescute pe mască (în afară de cele intenționale) stimulează receptori de întindere din plămâni, apoi pe calea nervului vag, centrul respirator din bulb declanșează mecanismul apneeilor centrale[5][16] La unii pacienți inițierea terapiei cu CPAP(în special de tip auto), determină fragmentări ale somnului suplimentare pe lângă cele preexistente (ex: treceri bruște de la stadiul de somn la cel veghe, microtreziri frecvente),cu instabilitate marcată a centrului respirator, datorită oscilațiilor PaCO2și declanșarea CompSA, la valori de PaCO2 sub pragul apneic[10][1][17] . Factori predictivi și caracteristici clinice/paraclinice Nu au fost identificațifactori predictivi semnificativi față de SASO simplă. Unele studii [7] au căutat să schițeze trăsăturile pacienților cu CompSAS: 80% sunt bărbați, cu IMC crescut, cu forme severe SASO decelate inițial poligrafic respirator, cu rezistență nazală la flux crescută[13] și prevalență mare a insuficienței cardiace (IC) și /sau cardiopatiei ischemice, fibrilației atriale, BPOC-ului . În ceea ce privește tabloul clinic al pacientului cu CompSAS , el este similar cu cel al SASO, până la aplicarea tratamentului cu CPAP, când pacientul va experimenta mai mult trăsături asemănătoare cu SASC. Merită menționat totuși căaceștia prezintă insomnie într-un procent mai mic, față de cei cu SASC[3]. La acești pacienți cu CompSA persistente, utilizarea CPAP poate fi asociată cu dispnee paroxistică sau ”foame de 87

aer”, palpitații, cefalee difuză, precum și cu îndepărtarea inadvertentă a măștii CPAP în timpul somnului[18]. Cu privire la profilul polisomnografic, rezultatele au arătat că evenimentele respiratorii apar mai adesea în somnul NREM[5][19], desaturările fiind mai puțin importante decât la cei cu SASO simplu, iar somnul prezintă o structură alterată, fragmentat și neodihnitor, cu indice de microtreziri mai mare[6]. Acei pacienți cu indice de apnee-hipopnee (AHI) și indice de apnee central (CAI) inițial mare la diagnosticul PG, dar și cei cu AHI rezidual crescut la titrarea CPAP la 2-3 luni de tratament sunt asociați cu un risc crescut de conversie la CompSA rezistente[8][20] . Tratament: CPAP sau VNI? Bazat pe principiul Hipocratic de „Prevenție înainte de toate!”tratamentul se axează pe evitarea recomandării din start a unor presiuni mari / toxicepe PAP, cu respectarea regulilor de igienă a somnului, +/- administrareaunor doze mici de anxiolitice(benzodiazepine) în vederea stabilizării somnului NREM sunt factori importanți în prevenția CompSAS [2][21]. Aderența zilnică la CPAP tinde sa fie mai scăzută la cei care vor dezvolta Comp SA persistente, decât la cei la care acest fenomen este tranzitoriu[20] . O abordare terapeutică ar fi limitarea permisivă a fluxului respirator, prin administrarea de presiuni care mențin un grad ușor de obstrucție, cu scopul de a permite adaptarea chemo-reflexelor disfuncționale și astfel împiedicand instabilitatea centrului respirator [2][1]. Evoluția nefavorabilă sub terapia CPAP pe termen lung, cu persistența CompSA, precum și asocierea cu unele comorbidități cardiovasculare sau respiratorii, necesită reevaluare terapiei și oferirea ventilației non invazive(VNI). Se oferă suport ventilator cu inițierea respirației în timpul episoadelor de apnee, oscilațiile PaCO2 devenind astfel nesemnificative. Vor fi folosite dispozitive de tip BiPAP (bilevel positive airway pressure) -mod St (spontaneous timed) sau cu suport presional adaptativ -ASV(adaptive servoventilation) [15][22][23]. Sunt însă contraindicate pacienților cu insuficiență cardiacă sistolică cu FE˂40%[24]. (25). Studiile arată căASV a obținut cele mai bune rezultate [25][26]. Terapie experimentală. Administrarea simultană a unor concentrații scăzute de CO2, în timpul terapiei CPAP sau BiPAP, cu scopul prevenirii prăbușirii PaCO2, determină ameliorarearapidă a AHI [27][28]. 88

Managementul terapeutic în ambulatoriu Pe moment, nu există o abordare ideală a acestui tip de pacient. În managementul bolii există îngrijorări în rândul specialiştilor privind acceptarea pe termen lung a terapiei, datorită percepției subiective a pacientului de ineficiență[2] Pe de altă parte, încă nu este cercetată suficient obligativitatea tratării tuturor indivizilor afectați de CompSA, mai ales dacă boala este necomplicată și pacientul este asimptomatic, în contextul în care majoritatea cazurilor de Comp-SAS, evenimentele de apnee centrale sunt trecătoare și dispar după utilizarea continuă a terapiei CPAP timp de 1 până la 2luni[24]. Abordarea practică în ambulatoriu presupune evaluarea detaliată a celor cu AHI rezidual crescut, toleranță proastă a terapie la reevaluarea la 1 lună de la inițiere tratamentului cu auto-CPAP. Se poate propune un protocol multi-pas, prelucrat după[29]: a. Efectuarea unui studiu de somn (PG/ideal PSG) cu titrare autoCPAP, pentru confirmarea evenimentelor centrale +/respiratie CS. b. Evaluare tratament (masca să fie bine adaptată la conformaţia feţei, să nu existe pierderi aeriene crescute pe lângă mască, respectarea regulilor de igienă a somnului). Evaluare posibilă patologie asociată necunoscută (consum cronic de opioide, IC, ecocardiografie, EKG, patologie neurologică[8]. i. Varianta 1 tratament: continuarea terapiei auto CPAP. Se vor seta presiunile minime eficiente cu reevaluare la 1 lună. Se va opta pentru CPAP cu presiune fixă la cardiaci, dar și la cei nonresponzivi, înainte de a trece la tratamentul cu VNI. ii. Varianta 2 tratament: VNI de tip BiPAP(ST) sau ASV. Folosită în cazul pacienților non responzivi. Cea mai bună abordare pentru a menține confortul pacienților , maximizarea aderenței și păstrarea hemodinamicii este de a utiliza minimum setări eficiente pentru IPAP, EPAP și rata de rezervă.[30]

Concluzii Studiile actuale au relevat ca CompSAS nu este o condiție rară, ea merită a fi cunoscută și evaluată corespunzător, datorită proastei calitățiia somnului și lipsei de aderență la tratament a pacienților. Ar fi indicat ca toți clinicienii somnologi sa fie familiarizați cu acest fenotip dinamic suspicionându-l ori de cate ori sunt depistați pacienți cu răspuns prost la terapia de tip auto-CPAP (AHI rezidual crescut) sau la cei cu toleranță scăzută la acest tip de procedură (simptome nocturne severe sau persistente). Pentru aceștia apare indicația clară de monitorizare PG/PSG și titrarea manuală la vizita de follow-up, cu scopul diagnosticarii CompSA și managerierii timpurii a acestui sindrom, cu recuperarea viitorilor non aderenți. Complianța deficitară pe termen lung, cu necesitatea monitorizării frecvente a acestora impune inițierea de noi trial-uri semnificative prospective(cu monitorizarea pe termen îndelungat a pacienților cu CompSA la inițierea CPAP), care să realizeze un algoritm de diagnostic și tratament mai exact, cu un raport cost-beneficiu cât mai scăzut.

Bibliografie 1. Verbraecken J, "Complex sleep apnoea syndrome," Breath, Vols. 9(5):373-380, 2013. 2. D. R. R. J. Gilmartin GS, "Recognition and management of complex sleep-disordered breathing," Curr Opin Pulm Med, Vols. 11:485-493, 2005. 3. K. V. H. V. Morgenthaler TI, "Complex sleep apnea syndrome: is it a unique clinical syndrome?," SLEEP, Vols. 29(9):1203-1209, 2006. 4. S. A. S. A. Marrone O, "“Occurrence of breathing disorders during CPAP administration in obstructive sleep apnoea syndrome," European Resp J, vol. 4: 660–666, 1991. 5. T. M. N. S. e. Dernaika T, "The significance and outcome of continuous positive airway pressure-related central sleep apnea during split-night sleep studies," Chest, vol. 132: 81–87, 2007. 6. A. N. T. C. e. Lehman S, "Central sleep apnea on commencement of continuous positive airway pressure in patients with a pri," J Clin Sleep Med, vol. 3: 462–466, 2007. 7. D. B. A. M. O. e. Daniel Neu, "Complex sleep apnea at auto-titrating CPAP initiation:prevalence, significance and predictive factors," Clin Respir J, Vols. 00:000-000, 2015;. 8. M. R. E. T. C. e. Gaurav Nigam, "Rez. in: Natural history of treatment-emergent central sleep apnea on positive airway pressure: A systematic review," Ann Thorac Med, Vols. 13:86-91, 2018. 9. O. R. Malhotra A, "What is central sleep apnea?," Respir Care, vol. 55(9):1168–1178, 2010. 10. W. Y. F. J. e. Wang J, "Complex sleep apnea syndrome .Patient Preference and Adherence," Dove Press J, vol. 7: 633–641, 2013. 11. B. S. W. A. Malhotra A, "Complex sleep apnea: it isn’t really a disease," J Clin sleep Med, vol. 4( 5): 406–408, 2008. 12. C. S. B. H. F. e. Casse Wl, "A prospective somnographic study on the evolution of complex sleep apnoea," European Respiratory Journal, vol. 38( 2) :329–337, 2011. 13. N. A. Y. Y. e. Nakazaki C, "Continuous positive airway pressure intolerance associated with elevated nasal resistanceis possible mechanism of complex sleep apnea syndrome," sleep and Breath, vol. 16:747–752, 2012. 91

14. D. J. B. S. e. Skatrud JB, "Effect of airway impedance on CO2 retention and respiratory muscle activity during NREM sleep," J Appl Physiol, vol. 65(4):1676–1685, 1988. 15. Gay PC, "Complex sleep apnea: it really is a disease," J Clin Sleep Med, vol. 4(5): 403–405, 2008. 16. C. K. R. Brown L K, "Complex sleep apnea: the hedgehog and the fox," Current Opinion in Pulmonary Medicine, vol. 13( 6): 473–478, 2007. 17. M. R. E. J. Jordan AS, "The influence of gender and upper airway resistance on the ventilatory response to arousal in obstructive sleep apnoea in humans," J Physiol, vol. 558(3):993–1004, 2004. 18. O. E. G. P. Pusalavidyasagar SS, "Treatment of complex sleep apnea syndrome: A retrospective comparative review.," Sleep Med, vol. 7:474-479, 2006. 19. R. D. G. M. Fietze I, "Occurrence and predispositionnfor complex apneas during CPAP titration in OSA patiens.," Eur Respir J, Vols. 32:110-118, 2008. 20. S. J. C. E. Javaheri S, "The prevalence and natural history of complex sleep apnea," Clin Sleep Med, vol. 5:205-11, 2009. 21. A. M. L. P. Westhoff M, "Prevalence and treatment of central sleep apnoea emerging after initiationnof continuous positive airway pressure in patients with obxtructive sleep apnoea without evidence of heart failure," Sleep Breath, Vols. 16:71-78, 2012. 22. K. T. W. L. e. Morgenthaler TI, "The complex sleep apnea resolution study: a prospective randomized controlled trial of continuous positive airway pressure versus adaptive servoventilation therapy," Sleep, vol. 37:927–34, 2014. 23. K.-K. K. R. D. e. Kuzniar TJ, "Clinical heterogeneity of patients with complex sleep apnea syndrome," 17:1209–14., 2013. 24. Palman AD, "Complex sleep apnea syndrome," Vols. 2: 60-65, 2017. 25. D. J. W. Y. Teschler H, "Adaptive pressure support servo-ventilation: a novel treatment for Cheyne-Stokes respiration in heart failure," Am J Respir Crit Care Med, vol. 164:614–619, 2001. 26. T. N. S. S. e. Becker M, "Adaptive servoventilation for complex sleep apnea in patients with different underlying diseases," Eur Respir J, Vols. 32: Suppl. 52, 743s, 2008. 27. W. N. F. L. e. Bitter T, "Adaptive servoventilation in diastolic heart 92

failure and Cheyne–Stokes respiration.," vol. 36:385–392, 2010. 28. D. R. W. J. Thomas RJ, "Low-concentration carbon dioxide is an effective adjunct to positive airway pressure in the treatment of refractory mixed central and obstructive sleep-disordered breathing," Sleep, vol. 28: 69–77, 2005. 29. F. R. Khan MT, "Complex Sleep Apnea Syndrome," Hindawi Publishing Corporation Sleep Disorders, vol. 6, 2014. 30. W. H. A. M. Ortho MP, "Current and Future Use of Adaptive ServoVentilation," European Respiratory and pulmonary diseases, Vols. 4:135-140, 2016. 31. G. P. C, "Complex sleep apnea: it really is a disease," J Clin Sleep Med, vol. 4(5): 403–405, 2008. 32. R. W. D.,. R. J. T. Geoffrey S Gilmartin, "Recognition and management of complex sleep-disordered breathing," Curr Opin Pulm Med, Vols. 11:485-493, 2005.

Pe aripile COVID-ului Diana-Veronica Turcu Spitalul Orășenesc Cernavodă Paul Salahoru Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie, Iași, Universitatea de Medicină și Farmacie ”Grigore T. Popa”, Iași Călătoria aeriană în timpul pandemiei COVID-19 este o provocare pentru călători, companii aeriene,autorități sanitare și guverne. Zborurile sunt reduse comparativ cu anul 2019. Măsurile de igienă, utilizarea măștilor și distanțarea sunt eficiente, în timp ce screening-ul temperaturii nu s-a dovedit a fi fiabil. Deși riscul transmiterii în zbor este considerat a fi foarte scăzut, estimat la un caz din 27 de milioane de călători, au fost publicate cazuri confirmate în timpul zborului. Unele modele există și prezic un risc minim, dar nu iau în considerare comportamentul uman și variațiile procedurilor companiilor aeriene. În ciuda filtrării de înaltă eficiență a aeronavelor, există unele dovezi că pasagerii din două rânduri ale unui caz index prezintă un risc mai mare. Aplicarea pe scară largă a unor soluții precum testarea rapidă pe bază de salivă sau chiar detectarea cu ajutorul câinilor ar putea fi calea de urmat. „Sistemul semafor” pentru călătorii, introdus recent de Consiliul Uniunii Europene este un prim pas către normalizarea călătoriilor aeriene. O abordare stratificată a intervențiilor non-farmaceutice, proceduri de screening și testare, implementarea și respectarea distanțării, măsurile de igienă și utilizarea măștilor în aeroporturi, în timpul zborului și pe tot parcursul călătoriei, și urmărirea pragmatică după zbor sunt toate măsuri eficiente care pot fi implementat. Cuvinte cheie: COVID-19, transmiterea în timpul zborului, măsuri de siguranță Înainte de ”era” COVID-19, călătoria cu avionul nu fusese niciodată mai ușoară sau mai ieftină [1]. Peste 4,5 miliarde de oameni au călătorit pe calea aerului în întreaga lume în 2019 [2]. Accesibilitatea, siguranța și eficiența călătoriilor aeriene globale au adus totuși provocări în prevenirea și controlul bolilor infecțioase [3]. Călătoria pe distanțe lungi permite pasagerilor să se deplaseze în întreaga lume pe perioade de timp mai scurte decât incubarea multor boli infecțioase [4]. Călătoria aeriană a 95

alimentat, de asemenea, răspândirea globală a rezistenței antimicrobiene (RAM), peste 20% dintre călătorii care se întorc din zonele endemice cu RAM prezintă rezistență [5]. SARS-CoV-2 s-a răspândit în întreaga lume și pandemia globală a fost declarată [6] în mai puțin de 3 luni, lucru determinat în principal de mișcarea aeriană a persoanelor infectate [7]. Apariția COVID-19 și a interdicțiilor sale de călătorie asociate au redus traficul internațional de pasageri. Începând cu 8 octombrie 2020, 1,2 miliarde de pasageri au călătorit în întreaga lume [8], comparativ cu cei peste 4,5 miliarde în 2019 [2,9]. Multe companii aeriene și-au redus semnificativ operațiunile în încercarea de a atenua cea mai gravă criză financiară din istoria industriei călătoriilor aeriene . Până de curând, sfaturile de sănătate oferite călătorilor de către companiile aeriene comerciale se concentrau în principal pe gestionarea edemelor, diferențelor de fus orar, deshidratării și riscului tromboembolismului venos (TEV) [10] și nu pe prevenirea răspândirii bolilor infecțioase. Înainte de apariția COVID-19, câteva companii aeriene comerciale de pasageri ofereau pasagerilor sfaturi pentru prevenirea și controlul bolilor infecțioase, dar cu informații foarte limitate în revistele lor de zbor și site-uri web [1]. COVID-19 a subliniat din nou necesitatea de a înțelege mai bine preocupările și perspectivele pasagerilor companiilor aeriene comerciale privind siguranța zborului în ceea ce privește bolile infecțioase. COVID-19 a schimbat numărul călătorilor, destinațiile și modelele de zbor, iar situația rămâne într-un flux continuu. Călătorii trebuie să respecte măsurile de protecție considerate adecvate de țara de plecare, țara de destinație și de transportator, în special de către companiile aeriene. Există confuzie cu privire la riscul transmiterii SARS-CoV-2. Pe de o parte, există riscul de infecție în zbor sau pe aeroporturi, pe care companiile aeriene le abordează prin măsuri precum utilizarea filtrelor, monitorizarea și testarea pasagerilor. Pe de altă parte, guvernele încearcă să limiteze riscul transportului de pasageri infecțioși din străinătate sau dintr-o țară prin măsuri precum interdicții de călătorie și carantine. În ciuda unui număr mare de studii, există încă puține dovezi care să evalueze măsurile de protecție pentru călătoriile cu avionul sau întradevăr pentru viața de zi cu zi. Cât de utile sunt măștile, igienizatorii pentru mâini, filtrarea termică, testarea înainte de zbor, distanțarea scaunelor și respectiv sistemele de filtrare a aerului? Ce măsuri s-au dovedit științific că au un beneficiu și care sunt implementate doar pentru a arăta că se face un efort? Există o lipsă de unanimitate în întreaga lume cu privire la definirea zonelor de risc și a pragurilor pentru călătorii 96

restricționate, precum și la necesitatea, eficacitatea, durata și punerea în aplicare a măsurilor de carantină. Companiile aeriene se luptă să fie conforme, păstrând în același timp servicii de zbor cel puțin parțiale. Călătorii se luptă cu decizia „Ar trebui să rămân sau ar trebui să plec?”. Carantina - utilitatea și riscurile ei Carantina (restricția persoanelor sănătoase asimptomatice care ar fi putut fi expuse la o boală infecțioasă) după călătorie este unul dintre cele mai vechi instrumente de sănătate publică cunoscute. Adoptată pe scară largă în secolul al XIV-lea pentru a opri răspândirea ciumei, carantina a fost ulterior folosită cu diferite grade de succes în urma călătoriilor internaționale. În urma focarului SARS din 2003, a fost utilizat un sortiment de abordări de carantină în cinci țări / regiuni grav afectate. În timp ce măsurile au fost extrem de eficiente în reducerea transmiterii ulterioare a SARS prin limitarea cazurilor ”importate” la sosire, implementarea carantinei a fost intensivă în resurse, a implicat coordonarea mai multor sectoare ale societății, a necesitat frecvent noi acțiuni legislative și a fost dependentă de o comunicare eficientă [11,12]. În contextul COVID-19, o analiză Cochrane a constatat că, carantina este importantă în reducerea incidenței și mortalității, iar punerea în aplicare precoce, combinată cu alte măsuri de sănătate publică, este importantă pentru a asigura eficacitatea. De asemenea, au ajuns la concluzia că, carantinarea călătorilor dintr-o țară cu un focar declarat poate întârzia introducerea sau reintroducerea acestuia sau poate întârzia vârful transmisiei [13]. Începând cu 3 septembrie, se estimează că 156 de țări sau teritorii au introdus o formă de măsuri de carantină pentru călători [14] și, în absența unui consens internațional, aceasta înseamnă că abordările de carantină și modul în care este pusă în aplicare (voluntar / mandatat, acasă / guvern) instalație, individ / grup etc.) va varia de la o țară la alta; probabil bazat pe o combinație de factori, inclusiv epidemiologici, culturali, context local, și factori politici. Cu toate acestea, orice decizie de a introduce măsuri de carantină nu este lipsită de risc, necesită resurse adecvate și trebuie să țină seama de potențialele efecte negative, care sunt raportate din ce în ce mai mult [15]. Începând cu 9 octombrie, Consiliul Uniunii Europene a introdus un „sistem de semaforizare” bazat pe rata de infecție la 100 000 de persoane. Centrul European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (CEPCB) va publica săptămânal o hartă care clasifică regiunile UE în zone diferite 97

pentru care se vor aplica reguli diferite. Acest lucru este complicat de faptul că țările își pot stabili suplimentar propriile reguli. Un regim comun de testare nu a fost încă stabilit, ceea ce face ca cadrul să fie dificil de funcționat și să adauge și mai multă incertitudine în călătorii, întrucât națiunile sunt obligate să furnizeze informații cu privire la noile restricții cu 24 de ore înainte de punerea în aplicare [16]. Verificarea pasagerilor înainte de zbor Au fost introduse diverse strategii pentru a detecta purtătorii SARSCoV-2, inclusiv screening-ul temperaturii, care este recomandat în prezent de IATA. O lucrare recentă a arătat lipsa de utilitate a screeningului temperaturii în identificarea tinerilor infectați. O altă opțiune este solicitarea testelor PCR negative înainte de a permite pasagerilor să urce, o strategie pe care Swiss Airlines o urmărește parțial, permițând călătoria fără mască cu un certificat medical și un test PCR negativ [17]. Anumite țări de destinație necesită, de asemenea, un test PCR negativ la punctul de intrare. Măsuri simple, cum ar fi permiterea accesului numai pasagerilor în aeroporturi, dezinfectarea regulată a suprafețelor și EPP obligatorii pentru personal și distribuirea pachetelor care conțin dezinfectanți și măști, au fost introduse în diferite aeroporturi din întreaga lume. Monitorizarea temperaturii a fost introdusă în întreaga lume într-un efort de a reduce transmisiile. Instalarea termoscanerelor poate fi destul de costisitoare. În timpul pandemiei SARS, Canada a cheltuit în jur de 5,7 milioane de dolari pentru instalarea unor astfel de scanere, dar nu a reușit să detecteze niciun caz [18]. Datele inițiale speculau că aproximativ 45% dintre călători ar fi detectați prin screening-ul temperaturii [19], datele recente sugerează că numărul este mult mai mic, deoarece în rândul tinerilor o mare majoritate nu dezvoltă niciodată febră [20], sugerând că măsurătorile temperaturii nu reprezintă o metodă adecvată de screening pentru aeroporturi. Testele COVID-19 Există trei modalități principale de a stabili infecția cu SARS-CoV2; teste de acid nucleic pentru a detecta prezența ARN, fie prin RT-PCR, fie prin LAMP. Testarea antigenului pentru prezența unui antigen viral, de obicei o proteină de suprafață. Testele anticorpilor pentru a detecta infecția anterioară folosind teste ELISA sau LFA. Pentru testarea diagnosticului, standardul de aur este în prezent exudatul nazo- / orofaringian cu analiza ulterioară RT-qPCR. 98

Sensibilitatea variază foarte mult în funcție de cine efectuează testul și de modul în care acesta este efectuat, în plus față de concentrațiile de ARN viral care variază în tractul respirator. Un studiu anterior, în care au fost colectate atât probe orofaringiene, cât și nazofaringiene, la pacienții anterior confirmați pozitiv cu SARS-CoV-2, au prezentat rezultate discordante în 38% din cazuri [21]. Datorită naturii invazive a testului, pozitivitatea prelungită după recuperare și variabilitatea rezultatelor în funcție de cine le efectuează, acest lucru îl face un instrument slab pentru screening. Răspunsul imun împotriva SARS-CoV-2 nu reflectă infectivitatea individului, mai ales că, în majoritatea cazurilor, răspunsul imediat la IgM este absent sau nu poate fi măsurat [40]. făcându-i pe aceștia candidați slabi în scopul screeningului. Astfel, cei mai promițători candidați sunt testarea bazată pe antigen și testele de salivă. Testele salivei au o sensibilitate similară cu testele PCR de 91% și cel mai important sunt noninvazive și pot fi luate în considerare pentru auto-testare. Testele colorimetrice, cum ar fi testele Biolabs din New England, par deosebit de promițătoare, deoarece permit testarea cu cantități minime de echipamente, iar rezultatele pot fi obținute în decurs de o jumătate de oră. Testele antigen, cum ar fi testul Abbotts Rapid, sunt o altă opțiune, deoarece oferă rezultate imediate și au o specificitate foarte mare. Cu toate acestea, ele se bazează încă pe tamponarea nazofaringiană. Recent, Finlanda și alte țări dresează câinii pentru a detecta pacienții cu SARS-CoV-2 pozitivi. Într-un studiu pilot realizat de Jendrny și colab. secreții traheobronșice și salivă au fost colectate de la pacienții pozitivi spitalizați. Studiul a fost dublu orb (câine, manipulator și observator), iar câinii au reușit să identifice probe pozitive cu o sensibilitate de 82% și specificitate de 96,5% - nu a existat nicio diferență semnificativă între saliva și secrețiile traheale (85% vs 87 %). În timp ce specificitatea testelor rapide de antigen COVID-19 este mai mare (99,5%), sensibilitatea câinilor este mult superioară testelor bazate pe antigen (56,2%) [44,45]. O limitare a studiului este că au fost utilizate doar probe de la pacienți spitalizați. Este necesar un studiu de urmărire cu probe din diferite ale unui pacient, deoarece sunt de interes în special probele pacienților pre- / asimptomatici. Cu toate acestea, anumite aeroporturi, precum cel din Helsinki, au început deja să utilizeze câini pentru a detecta SARS-CoV-2 la călători cu rezultate satisfăcătoare și o „sensibilitate de aproape 100%”. 99

Distanțarea fizică și cabina aeronavei Deoarece pasagerii petrec perioade lungi de timp în spații închise unde distanțarea fizică este dificilă sau imposibilă, există un risc teoretic de răspândire a bolilor infecțioase în timpul zborului. Cinetica virusurilor este diferită datorită dimensiunii lor, mișcării legate de aerosoli în cabina aeronavei, precum și infectivității lor. Studii recente din anii precedenți sau concentrat asupra altor boli infecțioase, cum ar fi virusul Zika, febra galbenă, virusul gripei, Ebola. Diferențele cu COVID-19 exclud concluzii ferme. Cabina unui avion tipic este de obicei prevăzută cu un debit mare de aer de mulți metri cubi pe minut, care înlocuiește aerul de la cabină la fiecare două până la 3 minute. Filtrarea aerului în diferite implementări a devenit o intervenție critică în gestionarea răspândirii COVID-19. Dovezi recente au arătat că SARS-CoV-2 poate rămâne în aer mai mult timp și poate călători mai departe decât s-a anticipat de aceea au fost recomandate filtre de aer (HEPA) cu particule de înaltă eficiență. Într-o aeronavă tipică, aerul recirculat este trecut prin filtrele HEPA, care sunt necesare pentru a elimina peste 99,97% din particule caracterizate printr-un diametru aerodinamic de 0,3 μm sau mai mare. În practică, totuși, s-au găsit la fel de eficiente la 0,01 μm, care este mult mai mică decât dimensiunea de 0,125 μm a virusului care provoacă COVID19. În total, fluxul mare de aer și utilizarea filtrelor HEPA la bordul avioanelor fac puțin probabilă răspândirea virusul. La nivel mondial, au existat câteva rapoarte despre transmisiile individuale legate de zboruri, dar nu au existat evenimente de tip suprarăspândire. Australia, prin sistemul său exhaustiv de urmărire a contactelor, nu a identificat niciun caz de transmisie la bord, chiar și pentru persoanele care au călătorit în timp ce erau contagioase. Bae și colegii săi au analizat 310 pasageri care au urcat într-un zbor de evacuare din Milano, Italia, către Coreea de Sud. Au fost furnizate mățti N95, iar pasagerii au fost ținuți la 2 m distanță pentru distanțare fizică / socială înainte de îmbarcare. După un zbor de 11 ore, 299 de pasageri asimptomatici au ajuns în Coreea de Sud și au fost imediat în carantină timp de 2 săptămâni [23]. Un singur pasager a fost infectat după zbor [23]. Barnett a estimat riscul de infectare în timpul unui zbor complet de 2 ore la aproximativ 1 din 4300. Riscul scade la 1 din 7700 dacă companiile aeriene lasă scaunul din mijloc gol [24]. Acest lucru este confirmat și de datele recente care sugerează că urmărirea unor măsuri stricte cu riscul de infectare cu SARS-CoV-2 pe zboruri rămâne extrem 100

de scăzută (44 de transmisii la 1,2 miliarde de călători). Chiar și atunci când se ia în considerare subraportarea, aceste cifre sunt foarte promițătoare. Asociația Internațională a Transportului Aerian (IATA) a susținut acoperirea feței pentru pasageri și echipaj în timp ce se aflau la bordul aeronavelor, dar nu a sprijinit obligarea măsurilor de distanțare socială care să lase „scaunele din mijloc” goale, pe baza unui argument economic. Companiile aeriene din Europa au declarat că „lăsarea liberă a locurilor din mijloc nu este viabilă pentru industria transportului aerian, dat fiind că ar reduce numărul maxim de pasageri la bord între 50 și 66% din capacitatea aeronavelor. Datorită costurilor ridicate de operare și a altor costuri fixe, companiile aeriene necesită ca avioanele să fie pline cu cel puțin 77%. Mortalitatea unui caz contractat în zbor este estimată între 1 la 400.000 și 1 la 600.000 în funcție de vârstă și de factorii de risc, ceea ce este comparabil cu riscul pentru o expunere standard de 2 ore la sol [24]. În cele din urmă, riscul de infecție este, de asemenea, crescut în timpul călătoriilor către și de la aeroport, deoarece transportul public și transportul în comun pot crește riscul de a fi expus la virus. Concluzii În perioadele de pandemie și peri-pandemie, o reducere substanțială a numărului de călătorii aeriene este evidentă cu o scădere (-51,6%) a plecărilor pasagerilor. Tendințele arată că cele mai rezistente și mai rapide fluxuri de călătorie pentru recuperare sunt zborurile interne și călătoriile în țările vecine, călătoriile de ultim moment, vizitarea prietenilor și rudelor, dar și călătoriile de afaceri esențiale. În general, restricțiile de călătorie au doar un efect scurt în limitarea infecției, iar gradul de impact depinde de mai mulți factori, de la amploarea și momentul restricțiilor, dimensiunea epidemiei, la transmisibilitatea virusului și tiparele de călătorie. Carantina călătorilor dintr-o țară cu un focar declarat poate întârzia introducerea sau reintroducerea virusului sau poate întârzia vârful de transmitere sau ambele, dar efectul este mic și există limitări ale dovezilor disponibile. Screeningul temperaturii este ineficient. O abordare combinată a telemedicinei și facilitățile din aeroporturi care efectuează atât teste rapide sistematice, posibil o combinație de salivă și antigen ar putea fi o strategie viitoare viabilă în aeroporturi. În viitor, testarea salivei la sosire ar putea fi astfel cea mai bună modalitate de a reduce numărul de persoane care trebuie să intre în carantină după sosire. Igiena mâinilor și distanțarea 101

fizică de la punctul de intrare într-un aeroport până la ieșirea din aeroport, precum și acoperirea continuă a feței sunt elemente cheie pentru prevenirea transmiterii SARS-CoV-2. În ciuda circulării aerului și a filtrării cu eficiență ridicată utilizată în aeronave, există unele dovezi că pasagerii la distanță de două rânduri ale unui caz index prezintă un risc mai mare. O analiză retrospectivă arată, totuși, că atunci când se aplică măsuri stricte de igienă la bordul zborurilor, ratele de transmisie ale SARS-CoV-2 sunt probabil foarte mici, doar un caz la 27 de milioane de călători, chiar și atunci când sunt cazuri pozitive la bord. Ghidurile companiilor aeriene sunt dificil de cercetat. Majoritatea companiilor aeriene își dezinfectează aeronavele și impun într-o anumită măsură purtarea măștilor și distanțarea socială. Informațiile privind alte măsuri de precauție lipsesc, nu sunt transparente și creează confuzie. Este indicată o abordare stratificată a intervențiilor non-farmaceutice (inclusiv măști și igienizante) pentru întreaga călătorie (de la domiciliu la aeroport până la destinația finală). În timp ce directivele stabilite de IATA sunt simple, nu există o platformă comună pentru urmărirea contactelor, abordările prin telemedicină prin chestionare de verificare preliminară și rezultatele testului COVID-19. Este necesar un front unificat cu toate părțile interesate, validarea ulterioară a testelor rapide existente și un comitet de experți care să evalueze sistematic strategiile preventive, astfel încât recomandările pentru o călătorie aeriană sigură să fie bazate pe dovezi.

102

Bibliografie: 1. Shaban RZ, Sotomayor-Castillo CF, Malik J etc. Global commercial passenger airlines and travel health information regarding infection control and the prevention of infectious disease: what's in a website?. Trav Med Infect Dis 2020;33:101528. 2. Statista. 2020. Global air traffic - scheduled passengers 2004-2021. https://www.statista.com/statistics/564717/airline-industry-passengertraffic-globally/ 3. Huizer YL, Swaan CM, Leitmeyer KC etc. Usefulness and applicability of infectious disease control measures in air travel: a review. Trav Med Infect Dis 2015;13(1):19–30. 4. Webster CH. Airline operating realities and the global spread of infectious diseases. Asia Pac J Publ Health 2010;22(3 Suppl):137s– 143s. 5. Kuenzli E. Antibiotic resistance and international travel: causes and consequences. Trav Med Infect Dis 2016;14(6):595–598. 6. World Health Organization. 2020. Timeline of WHO's response to COVID-19. https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus-2019/interactive-timeline 7. Choi EM, Chu DKW, Cheng PKC etc. In-flight transmission of SARS-CoV-2. Emerg Infect Dis 2020;26(11):2713–2716. 8. IATA Research points to low risk for COVID-19 transmission inflight. 2020. https://www.iata.org/en/pressroom/pr/2020-09-08-012/ 9. Statista . 2020. Number of scheduled passengers boarded by the global airline industry from 2004 to 2021.https://www.statista.com/statistics/564717/airline-industrypassenger-traffic-globally/ 10. Leggat PA. Travel health advice provided by in-flight magazines of international airlines in Australia. J Trav Med 1997;4(2):102–103. 11. Cetron M, Simone P. Battling 21st-century scourges with a 14thcentury toolbox. Emerg Infect Dis 2004;10:2053–2054. 12. Wilder-Smith A, Freedman DO Isolation, quarantine, social distancing and community containment: pivotal role for old-style public health measures in the novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak. J Trav Med 2020;27. 13. Nussbaumer-Streit B, Mayr V, Dobrescu AI etc. Quarantine alone or in combination with other public health measures to control COVID19: a rapid review. Cochrane Database Syst Rev 2020;4:CD013574 103

14. COVID-19 government public health mitigation measures. https://www.iata.org/en/programs/covid-19-resourcesguidelines/covid-gov-mitigation/ [cited 6 Sep 2020] 15. Brooks SK, Webster RK, Smith LE etc The psychological impact of quarantine and how to reduce it: rapid review of the evidence. Lancet 2020;395:912–920. 16. European concil flying. https://data.consilium.europa.eu/doc/document/ST-11689-2020INIT/en/pdf 17. SWISS travel briefing. https://www.swiss.com/de/EN/various/travelbriefing 18. Mouchtouri VA, Christoforidou EP, An der Heiden M etc. Exit and entry screening practices for infectious diseases among travelers at points of entry: looking for evidence on public health impact. Int J Environ Res Publ Health 2019;16 19. Quilty BJ, Clifford S, Flasche S etc CMMID nCoV working group Effectiveness of airport screening at detecting travellers infected with novel coronavirus (2019-nCoV) Euro Surveill 2020:25. 20. Bielecki M, Crameri GAG, Schlagenhauf P etc Body temperature screening to identify SARS-CoV-2 infected young adult travellers is ineffective. Trav Med Infect Dis 2020;37:101832. 21. COVID-19 Investigation Team Clinical and virologic characteristics of the first 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. Nat Med 2020;26:861–868. 22. Grandjean D, Sarkis R, Tourtier JP etc 2020. Detection dogs as a help in the detection of COVID-19 Can the dog alert on COVID-19 positive persons by sniffing axillary sweat samples ? Proof-of-concept study. 2020.06.03.132134. 23. Bae SH, Shin H, Koo HY etc Asymptomatic transmission of SARSCoV-2 on evacuation flight. Emerg Infect Dis 2020;26. 24. Barnett A Covid-19 risk among airline passengers: should the middle seat stay empty? medRxiv 2020.

104

Astmul bronșic și bronșiectaziile, un nou parteneriat? Emanuela Tudorache Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara, Disciplina de Pneumologie Zsolt Vastag Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara, Disciplina de Pneumologie Cristian Oancea Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara, Disciplina de Pneumologie Abstract Astmul și bronșiectaziile formează un cuplu morbid, care prezintă factori de risc comuni. Prevalența raportată de studii a bronșiectaziilor în rândul pacienților astmatici variază între 2.7% până la 42%. Tablourile clinice ale astmului și bronșiectaziilor sunt parțial superpozabile, tusea, expectorația și dispneea fiind comune ambelor patologii. Prezența bronșiectaziilor trebuie investigată la astmaticii la care se remarcă o degradare inexplicabilă a funcției pulmonare. Riscul maxim de apariție a bronșiectaziilor este la pacienții cu forme severe de astm sau la cei cu o evoluție prelungită a bolii. Astfel, la pacienții cu astm sever, pe baza istoricului, a simptomelor și / sau a rezultatelor investigațiilor anterioare, se recomandă ca HRCT toracic să se efectueze numai atunci când prezentarea este atipică, cum ar fi producția excesivă de mucus, deteriorarea rapidă a funcției pulmonare, afectarea DLCO-ului. Mai mult, bronșiectazia poate fi un factor de risc pentru exacerbarea astmului. Producția de spută și izolarea patogenului în spută pot indica prezența unor bronșiectazii, care contribuie la severitatea astmului. Noțiuni de epidemiologie Prevalența raportată a astmului la pacienții cu bronșiectazii variază de la 2,7% la 42% în diferite studii. Pe de altă parte detectarea bronșiectaziei înaintea diagnosticul de astm, a fost, de asemenea, raportată la 1,8% până la 3% (1,2). Totuși există autori care menționează prevalențe foarte înalte (peste 30-40%) a bronșiectaziilor în astm și BPOC; este probabil ca aceasta să reprezinte o mixtură între: (1) supradiagnostic/diagnostic eronat, (2) 105

coexistența celor două afecțiuni în același timp, (3) prezența unui grad de inflamație cronică în astm care să ducă la dezvoltarea bronșiectaziilor(35). Matsuoka și colab. au efectuat CT de înaltă rezoluție la 85 de pacienți fără boală respiratorie cunoscută și a raportat prezența bronșiectaziilor (definită ca raport bronho-arterial > 1) la 41% dintre subiecții cu vârsta peste 65 de ani. Deoarece niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat simptome, acest lucru sugerează o frecvență foarte mare a dilatației bronșice ușoare, asimptomatice la vârstnici. În acest caz avem de-a face cu „bronșiectazii radiologice” și nu cu o boală bronșiectazică care impune obligator și asocierea expresiei clinice. De menționat însă că raportul bronho-arterial crește odată cu vârsta și cu statusul de fumător (6). La pacienții cu „bronșiectazii radiologice”, un alt factor care ne poate duce în eroare este prezența unei boli vasculare, cu reducerea lumenului vascular. De aceea, un istoric sugestiv de exacerbări infecțioase frecvente precum și îngroșarea peretelui bronșic detectabilă la scanările CT, sunt elemente tranșante de diferențiere dintre bronșiectazia boală, și pseudobronșiectaziile radiologice. Pacienții aflați în a doua categorie nu trebuie tratați conform ghidurilor de bronșiectazii și nu ar trebui incluși în studii de cohortă, registre sau studii clinice de bronșiectazii(7-9). Breviar etiopatogenic Factori genetici: - anumite mutații ale genei ce reglează conductanța transmembranară în fibroza chistică (CFTR) sunt mai frecvente în astmul nonalergic sau neutrofilic și la pacienții cu bronșiectazii extinse (10). Deficitul de α1-antitripsină a fost, de asemenea, asociat cu ambele boli (11) . Factorii de mediu, infecțiile tractului respirator în copilărie au fost considerați ca declanșatori probabili ai mecanismelor inflamatorii ale căilor respiratorii, care pot duce la viitoarea dezvoltare a ambelor boli (12). Mecanisme imunologice: asocierea tradițională dintre bronșiectazii și imunodeficiențe, atât primare, cât și dobândite, include și astmul. Pe de altă parte, s-a observat, de asemenea, că imunitatea înnăscută (receptorii Toll-like 2 și 4, proteinele surfactante A și CD14) joacă un rol în patogeneza unor fenotipuri de astm și bronșiectazii(13,14). Dezechilibrul dintre metaloproteinazele matricei (MMPs) și inhibitorul tisular al MMPs, poate duce la degradarea matricei extracelulare, distrugerea și ulterior remodelarea țesuturilor. Aceste 106

mecanisme de remodelare și dilatare luminală în astm, ar putea provoca și apariția bronșiectaziilor (15). Inflamația sistemică și imunosenescența. Inflamația neutrofilică a căilor aeriene crește susceptibilitatea față de infecții: se reduce capacitatea fagocitară a macrofagelor pentru bacterii fapt care favorizează colonizarea căilor respiratorii de către bacterii și persistența inflamației în căile respiratorii ale astmaticilor precum și declanșarea exacerbărilor. Pentru pacienții înscriși în ”Severe Asthma Research Program (SARP)”, atât senescența, cât și durata bolii au fost factori de risc importanți pentru severitate, deși vârsta absolută a avut un efect mai mare decât durata bolii. Aspecte clinice Simptomele clinice de astm și bronșiectazii se pot suprapune semnificativ, deoarece tusea, sputa și dispneea pot apărea și în astm, și în bronșiectazii. Majoritatea pacienților cu astm ce asociază și bronșiectazie sunt cei ce suferă de un astm sever persistent [astmaticii cu bronșiectazii au prezentat în principal astm sever persistent (49%), în timp ce astmaticii puri au avut astm ușor persistent și intermitent (69,4%)]. Pacienții cu bronșiectazii sunt diagnosticați târziu, deoarece sunt tratați mai întâi pentru BPOC datorită tusei productive. Astmul și bronșiectaziile mai sunt eronat diagnosticate la vârstnici fiind confundate în mod obișnuit cu BPOC(8, 9, 16). In situația unui astmatic la care controlul se dovedește a fi dificil va fi analizat: statusul de fumător activ, posibila asociere cu BPOC (fostul sindrom ACO), statusul microbiotei/infecții bronșice, durata de evoluție a astmului (”long standing asthma”), dacă există elemente sugestive de astm sever, vârsta și existența unor posibile bronșiectazii. Evident că trebuie mai întâi excluși factori comuni precum noncomplianța, tehnica inhalatorie deficitară, dozajul inadecvat al medicației, etc. Cercetarea existenței bronșiectaziilor este importantă deoarece ele pot fi un factor de risc pentru exacerbarea astmului, crescând frecvența exacerbărilor, a utilizării steroizilor, a consulturilor și a spitalizărilor(17). Dar și relația inversă este deleteră: un astm du o evoluție îndelungată, cu o funcție pulmonară cronic alterată (FEV1 sub 50%), la un individ cu vârstă înaintată, reprezintă un factor de acutizare a bronșiectaziilor(18). Prin tehnici de biologie moleculară(16S ARNr ) la brosajele bronșice s-a putut observa o încărcătură bacteriană semnificativ mai crescută la subiecți astmatici comparativ cu indivizii sănătoși(19). 107

Variabilitatea în compoziția microbiomului este cel mai puternic legată de hiperreaptivitatea bronșică și de sarcina bacteriană. Bronșiectaziile sunt frecvente la pacienții cu astm bronșic sever: 67,5%. Producția de spută și izolarea agentului patogen în spută pot indica prezența bronșiectaziei, care pare să contribuie la severitatea astmului(20). La pacienții cu astm bronșic sever fără indicații specifice pentru HRCT toracic pe baza istoricului, simptomelor și / sau rezultatelor investigațiilor anterioare, se recomandă efectuarea unui HRCT toracic numai atunci când prezentarea este atipică, cum ar fi producția excesivă de mucus sau declinul rapid al funcției pulmonare (scăderea factorului de transfer gazos). S-a constatat că pacienții cu cea mai lungă durată a bolii au prezentat riscuri mai mari de exacerbări acute și declin accelerat al funcției pulmonare(21). Concluzii Asocierea bronșiectaziile ar trebui luată în considerare la un astmatic slab controlat, atunci când au fost excluși factorii destabilizanți obișnuiți. Probabilitatea maximă de fdezvoltare a bronșiectaziilor apare în astmul sever și astmul cu evoluție îndelungată. Astmul și bronșiectaziile sunt un binom morbid în care factorii patogenici se influențează reciproc.

108

Bibliografie 1. Soriano J. B., Serrano J. European Respiratory Journal Jun 2016, 47 (6) 1597-1600; DOI: 10.1183/13993003.00289-2016. 2. Säynäjäkangas, O., Keistinen, T., Tuuponen, T. and Kivelä, S.‐L. (1997), Links between hospital diagnoses of bronchiectasis and asthma. Allergy, 52: 1120-1122. https://doi.org/10.1111/j.13989995.1997.tb00186.x 3. Quint J.K., Millett E.R.C., Joshi M., Navaratnam V., Thomas S.L., Hurst J.R., Smeeth L., Brown J.S. European Respiratory Journal 2016 47: 186-193; DOI: 10.1183/13993003.01033-2015 4. Goeminne P.C, De Soyza A. European Respiratory Journal 2016 47: 10-13; DOI: 10.1183/13993003.01567-2015 5. Redondo M., Keyt H., Dhar R., Chalmers J.D. Breathe 2016 12: 222235; DOI: 10.1183/20734735.007516 6. Matsuoka S, Uchiyama K, Shima H, Ueno N, Oish S, Nojiri Y. Bronchoarterial ratio and bronchial wall thickness on high-resolution CT in asymptomatic subjects: correlation with age and smoking. AJR Am J Roentgenol. 2003 Feb;180(2):513-8. doi: 10.2214/ajr.180.2.1800513. 7. Boulet L.P. Asthma in the elderly patient. asthma res and pract 2, 3 (2016). https://doi.org/10.1186/s40733-015-0015-1. 8. Dunn R.M., Busse P.J., Wechsler M.E. Asthma in the elderly and late‐ onset adult asthma. Allergy. 2018; 73: 284– 294. https://doi.org/10.1111/all.13258, 9. Athanazio R. Airway disease: similarities and differences between asthma, COPD and bronchiectasis. Clinics. 2012;67(11):1335-1343. 10. Schulz A, Tümmler B. Non-allergic asthma as a CFTR-related disorder. J Cyst Fibros. 2016 Sep;15(5):641-4. doi: 10.1016/j.jcf.2015.10.011. Epub 2015 Oct 31. PMID: 26526220 11. Eden E, Strange C, Holladay B, Xie L. Asthma and allergy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Respir Med. 2006 Aug;100(8):1384-91. doi: 10.1016/j.rmed.2005.11.017. Epub 2006 Jan 5. PMID: 16403617 12. Edwards M.R., Bartlett N.W., Hussell T., Openshaw P., Johnston S.L. The microbiology of asthma. Nat Rev Microbiol. 2012 Jun 6;10(7):459-71. doi: 10.1038/nrmicro2801 13. Truong T. The overlap of bronchiectasis and immunodeficiency with asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2013 Feb;33(1):61-78. doi: 10.1016/j.iac.2012.10.007. Epub 2012 Dec 21 14. Simpson J.L., Grissell T.V., Douwes J., Scott R.J., Boyle M.J., Gibson P.G. Innate immune activation in neutrophilic asthma and 109

bronchiectasis. Thorax. 2007 Mar;62(3):211-8. doi: 10.1136/thx.2006.061358 15. Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T., Gallelli L., Calabrese C., Terracciano R., Maselli R. Cellular mechanisms underlying eosinophilic and neutrophilic airway inflammation in asthma. Mediators Inflamm. 2015; 2015:879783. doi: 10.1155/2015/879783 16. Oguzulgen I.K., Kervan F., Ozis T., Turktas H. The impact of bronchiectasis in clinical presentation of asthma. South Med J. 2007 May;100(5):468-71. doi: 10.1097/SMJ.0b013e31802fa16f. 17. Kang H.R., Choi G.S., Park S.J., et al. The effects of bronchiectasis on asthma exacerbation.Tuberc Respir Dis (Seoul). 2014;77(5):209-214. doi:10.4046/trd.2014.77.5.209 18. Mao B., Yang J.W.,Lu H-W., J Xu J-F. European Respiratory Journal 2016 47: 1680-1686; DOI: 10.1183/13993003.01862-2015 19. Huang Y.J., Nelson C.E., Brodie E.L., Desantis T.Z., Baek M.S., Liu J., et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):372-381.e1-3. doi: 10.1016/j.jaci.2010.10.048 20. Dimakou K., Gousiou A., Toumbis M., Kaponi M., Chrysikos S.,Thanos L., Triantafillidou C. Investigation of bronchiectasis in severe uncontrolled asthma. Clin Respir J. 2018 Mar;12(3):12121218. doi: 10.1111/crj.12653 21. Park H.W., Song W.J., Kim S.H., Park H.K., Kim S.H., Kwon Y.E., et al. Classification and implementation of asthma phenotypes in elderly patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;114:18–22

110

9 786066 874472