Misturador Torque Rheometer como uma ferramenta de aplicação de Quality by Design (QbD) no desenvolvimento de grânulos farmacêuticos

Este equipamento trabalha com pequenas quantidades de matéria-prima (15 a 20 gramas), que são alocadas em um compartimento de mistura. Duas lâminas rotativas, acopladas a um transdutor de sinal, irão homogeneizar a amostra. Para que seja possível obter um valor de torque, medido e calculado pelo software CalevaMTR ®, através de um dos três diferentes métodos analíticos: Consistência (usado para verificar propriedades de pós produzidos em sistemas de granulação em larga escala e pode ser usado como um ferramenta de controle de qualidade), Variable Mixed Time (fornece uma indicação da resposta de torque em relação à razão de ligante e tempo de mistura) e Multiple Addition (usado para estudar a melhor condição de granulação e F e b . d edeterminar seu 2 0 2 0ponto | V o l .final). 8 Além disso, o método de Múltipla Adição, em combinação com o planejamento estatístico para a formulação de granulados farmacêuticos, permite a otimização do desenvolvimento de formulações multiparticuladas, possibilitando escolher as melhores proporções de insumo farmacêutico ativo (API) e excipientes para a composição de a formulação. Assim, o formulador adquire pleno conhecimento da formulação e de seus parâmetros de processamento, garantindo a qualidade do produto desde os primeiros estágios de desenvolvimento, conforme prevê Quality by Design (QbD) (MISHRA; ROHERA, 2016). Como exemplo prático, temos a cafeína, um API que apresenta baixo fluxo, baixo índice de compressibilidade e pode ser usado em altas doses como suplemento energético. Nesse contexto, a produção de comprimidos contendo cafeína é condicionada à sua granulação. A fim de escolher a melhor formulação contendo cafeína e determinar seu ponto final, um planejamento fatorial fracionário 3 3-1, resultando em 9 formulações, foi planejado e avaliado no MTR nas seguintes condições: tempo de mistura de 60 segundos, rotação da lâmina a 50 rpm e tempo de log de 20 segundos. Após avaliação dos resultados das 9 formulações, foi escolhida aquela com maior valor de torque máximo, composta por 30% de cafeína, 1% de carragenina e Avicel ® 101 em quantidade suficiente para completar 15 gramas de amostra.

Então, por meio do perfil reológico da formulação (Figura 3), foi possível determinar o ponto final de granulação de. É importante ressaltar que, conforme apresentado por Belém e Ferraz (2020), a fase final ideal ainda é uma contraditório tema tradicional entre vários autores. Alguns defendem a escolha de um ponto entre os estágios pendular e funicular, outros defendem um ponto entre o funicular e o capilar e, por fim, há quem siga a linha de que o estágio capilar pode ser considerado uma boa aproximação do ponto final de granulação. No presente estudo, optou-se por seguir esta última linha de pesquisa, de forma que o estágio capilar (torque máximo) fosse adotado como ponto final de granulação. De acordo com a Figura 3, a relação líquido / sólido necessária para atingir o maior valor de torque é de 0,8 mL / g. Assim, para produzir 200 gramas desse granulado, é necessário adicionar 160 mL do líquido aglutinante à mistura sólida, definindo assim o ponto final da granulação.

Figura 2. Curva de intensidade do torque médio em função da relação líquido / sólido.

Figura 3. Curva de intensidade do torque médio em função da quantidade de aglutinante adicionada a uma mistura de 15 gramas contendo cafeína (30%), carragena (1%) e Avicel® 101 (q.s.p)

F e b . d e 2 0 2 0 | V o l . 8

O trabalho em questão foi realizado no Laboratório de Desenvolvimento e Inovação Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (Deinfar FCF / USP), sob a coordenação do Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz. O Deinfar foi o primeiro laboratório no Brasil a investir em um reômetro de pó úmido e, desde sua aquisição, diversos projetos de desenvolvimento de formulações de dosagens farmacêuticas sólidas foram realizados utilizando diversos princípios ativos. Além disso, o laboratório tem apresentado a técnica e seus benefícios em diferentes cursos e trabalhos acadêmicos, cumprindo seu papel na difusão do conhecimento e inovação na indústria farmacêutica brasileira.

Referências

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