#12 Portuguese PharmaNews PARO

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Tendências recentes na segmentação de miRNAs para terapia do câncer Confira todas as novas descobertas!

Introdução: Os pequenos RNAs não codificantes que regulam a expressão gênica pós-transcrição são chamados de microRNAs (miRNAs). Eles são endógenos à célula e são tipicamente formados por 20 a 22 nucleotídeos de comprimento.

A desregulação de um único ou de um pequeno subconjunto de miRNAs demonstrou ter um efeito profundo no padrão de expressão de um grande conjunto de mRNAs. Os miRNAs foram estabelecidos como uma chave reguladora das funções celulares por interação específica com modificadores epigenéticos, proteínas, fatores de transcrição e complexos RNP. Dois genes de miRNA, miR-15a e miR-16-1, são encontrados com muita frequência como deletados em células CLL. Além disso, verificou-se que os genes mir15-16-1 atuam como supressores de tumor, reprimindo a proteína bcl-2, induzindo assim a apoptose.

Biogênese/biosíntese e mecanismos de regulação do miRNA Os miRNAs são codificados no genoma

O

de diferentes maneiras, por grupos de

demonstrado atuar como um ligante,

múltiplos

pela

regulando positivamente vários tipos de

expressão de transcritos intergênicos,

vias de sinalização. Foi descoberto que o

cada um codificando apenas uma única

receptor

fita de pré-miRNA (que então adota

miRNA em células natural killer pela

uma estrutura secundária semelhante a

modulação de uma via de sinalização do

um grampo de cabelo). A transcrição

fator nuclear kB pela ligação de TLR8,

de pri-miRNA é realizada tipicamente

induzindo uma resposta inflamatória

pela RNA polimerase II; no entanto,

pró-metastática, que pode contribuir

alguns

para o crescimento e metástase tumoral.

são

precursores

processados

ou

pela

RNA

miRNA

em

Toll-like

tumores

I

é

afetado

têm

pelo

polimerase III.

Papel do miRNA no câncer Nos últimos anos de pesquisa, os miRNAs se estabeleceram como um novo componente celular expresso diferencialmente em células patológicas e normais. O miRNA atua como um auxiliar na facilitação da invasão tumoral, do crescimento, da invasão imune e da angiogênese.

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Essas descobertas destacaram possíveis biomarcadores baseados em miRNA associados ao câncer que podem ser detectados em vários fluidos corporais e permitiriam uma detecção e monitoramento menos invasivo do câncer.

A regulação por miRNAs é realizada principalmente por duas funções diferentes: (1) a manutenção homeostática da regulação gênica, que é altamente dependente do tipo de célula e (2) a especificação do destino celular e a preservação da identidade celular por meio de mecanismos de feedback.

Mecanismos de desregulação de miRNA em câncer Em doenças malignas humanas, a alta irregularidade no nível de expressão de miRNA é observada em células cancerosas em comparação com as células normais.

As principais causas dessas alterações da expressão de miRNA no câncer estão resumidas na Figura 2:

Expressão de miRNA alterada em tumores Os tumores adquirem a capacidade de resistir à apoptose, evitar supressores de crescimento, manter a sinalização proliferativa, fortalecer a imortalidade replicativa, provocar angiogênese e iniciar invasão e metástase. O perfil de miRNA desses tumores mostrou expressão anormal em comparação com os tecidos normais e, portanto, acredita-se que miRNAs desregulados funcionam como genes supressores de tumor ou oncogenes dependendo do gene alvo, afetando qualquer uma das marcas mencionadas acima.

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O equilíbrio entre as moléculas de sinalização extracelular e os processos intracelulares controla a progressão do ciclo celular. Por meio de diferentes estudos, tornou-se aparente que os miRNAs são integrados em várias vias de proliferação celular, sustentando a proliferação e evitando a supressão do crescimento em células cancerosas.

Visando as principais vias relacionadas ao câncer Ciclo celular e proliferação celular como alvos Já está bem estabelecido que os miRNAs têm um papel fundamental no controle da proliferação celular, alterando várias vias regulatórias e, portanto, têm um efeito profundo na carcinogênese. Os miRNAs oncogênicos são tipicamente superexpressos e agem como um facilitador para as células cancerosas entrarem e progredirem através do ciclo celular. Os miRNAs que suprimem o crescimento do tumor são normalmente perdidos durante o câncer e, portanto, normalmente ajudam a induzir a parada do ciclo celular.Estes componentes importantes do ciclo celular (ou seja, CDKs e ciclinas) são direcionados por miRNAs de restrição de crescimento, atuando em vias de diminuição do crescimento, como p53, ou por vias mitogênicas de aumento de crescimento, como RAS / RAF / MAPK.

Habilitando a sensibilização das células cancerosas a drogas Vários miRNAs estão envolvidos no aumento da potência de drogas anticâncer. Por exemplo, miR-27b sensibiliza um amplo espectro de drogas anticâncer no câncer de fígado e rim. Isso é conseguido aumentando os níveis de miR27b, já que geralmente é excluído no câncer de fígado e rim. A sensibilização do miR-27b a drogas anticâncer é alcançada em pacientes com altos níveis de CYP1B1 ou p53 do tipo selvagem, pois o miR-27b auxilia na ativação da apoptose induzida por p53 e na desintoxicação de drogas via CYP1B1.

Terapêuticos do câncer baseados em miRNA A progressão tumoral leva à consequente diminuição da expressão de miRNAs supressores tumorais, progredindo na via de sinalização oncogênica. Portanto, a reposição dos miRNAs supressores de tumor no local do tumor é uma opção atraente. Alternativamente, os antagonistas de miRNA (antimiRs) são usados para direcionar tumores dependentes de oncomiR. 04

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Ensaios clínicos baseados em miRNA Vários miRNAs estão atualmente em ensaios clínicos. Estes estão sendo estudados para uso como biomarcadores, na classificação e progressão de doenças, para sinergia com outras drogas e como ferramentas de prognóstico

Tendências e desafios futuros Atualmente, muitas empresas estão explorando a possibilidade do uso de terapêutica baseada em miRNA para o tratamento do câncer. Para a aplicação de miRNA exossômico em diagnósticos de câncer, questões como origem exossômica devem ser abordadas, pois os exossomos derivados de tumor devem ser separados de outros exossomos derivados de fluido corporal.Em pacientes com câncer, níveis elevados de miRNAs são observados na corrente circulatória, em comparação com suas contrapartes saudáveis.A terapêutica baseada em miRNA oferece vários problemas, como (1) degradação por nucleases, (2) transporte de membrana celular nominal, (3) aprisionamento endossomal, (4) entrega de tecido alvo pobre (5), ativação de reação imune inata, (6) efeitos indesejados fora do alvo e tóxicos [175] e (7) afinidade de ligação fraca para sequências complementares.O próximo objetivo para a terapia do câncer baseada em miRNA é desenvolver novos métodos de entrega com antisense melhorado e design químico do miRNA mimetizador. O perfil de miRNA do controle e dos pacientes tratados com drogas está nos permitindo desenvolver mapas distintos de miRNA específicos para drogas. Todos os créditos pelas informações científicas vão para os autores do artigo científico!

Referência: Shah,V. Shah, J. (2020). Recent trends in targeting miRNAs for cancer therapy.

Journal of Pharmacy and Pharmacology of Royal Pharmaceutical Society. 1732-1749.

Retirado de ::doi: 10.1111/jphp.13351 05

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"Estudantes hoje, FarmacĂŞuticos amanhĂŁ!"