French #12 PharmaNews PARO

Présenté par PharmaNews PARO!

Tendances récentes du ciblage des miARN pour le traitement du cancer Jetez un coup d’oeil aux nouvelles découvertes!

Introduction: Les microARNs (miARN) sont des petits ARNs non codants qui régulent l’expression génique après la transcription. Ils sont endogènes à la cellule, et ont une longueur moyenne de 20 à 22 nucléotides.

La dérégulation d'un seul ou d'un petit sous-ensemble de miARN s’est montrée un effet profond sur le modèle d’expression d’un énorme pool d’ARNm. Les miARNs ont été établis comme un régulateur clé des fonctions cellulaires par une interaction spécifique avec des modificateurs épigénétiques, des protéines, des facteurs de transcription et des complexes RNP. En outre, il a été constaté que les gènes mir15-16-1 agissent comme un suppresseur de tumeur en réprimant la protéine bcl-2, induisant ainsi l'apoptose

Biogenèse / biosynthèse des miARN et mécanisme de régulation Les miARN sont codés dans le génome

Il a été démontré que les miARN dans

de différentes manières, soit par des

les tumeurs agissent comme des ligands,

grappes de plusieurs précurseurs, soit

régulant à la hausse divers types de voies

par

transcrits

de signalisation. Le récepteur de type

intergéniques, chacun codant pour un

Toll I s'est avéré être affecté par le

seul brin de pré-miARN (qui assume

miARN

alors forme

expression

une

de

structure

d'épingle

transcription

à

de

dans

les

cellules

tueuses

secondaire

en

naturelles en modulant une voie de

cheveux).

La

signalisation du facteur nucléaire-kB en

est

se liant à TLR8, induisant une réponse

Pri-miARN

typiquement par l'ARN polymérase II;

inflammatoire

cependant, certains sont traités par

pourrait

l'ARN polymérase III.

tumorale et aux métastases tumorales.

pro-métastatique,

contribuer

à

la

qui

croissance

Rôle du miARN dans le cancer Au cours des dernières années de recherche, les miARN ont été établis comme un nouveau composant cellulaire exprimé différentiellement dans les cellules pathologiques et normales. Le miARN agit comme un complément pour faciliter l'invasion tumorale, la croissance, l'invasion immunitaire et l'angiogenèse.

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Ces résultats ont mis en évidence de possibles biomarqueurs basés sur les miARN associés au cancer qui peuvent être détectés dans divers fluides corporels et permettent une détection et une surveillance moins invasives du cancer.

La régulation par miARN s'effectue principalement à travers deux fonctions différentes: (1) le maintien homéostatique de la régulation génique, qui dépend fortement du type de cellule, et (2) la spécification du sort cellulaire et la préservation de l'identité cellulaire par des mécanismes de rétroaction.

Mécanismes de dérégulation des miARN dans le cancer Dans les tumeurs malignes humaines, une irrégularité élevée du niveau d'expression des miARN est observée dans les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales. Les principales causes de ces altérations de l'expression des miARN dans le cancer sont résumées dans la figure 2:

Expression de miARN modifiée dans les tumeurs Les tumeurs acquièrent la capacité de résister à l'apoptose, de contourner les suppresseurs de croissance, de maintenir la signalisation proliférative, de renforcer l'immortalité réplicative, d'induire l'angiogenèse et d'initier l'invasion et la métastase. Le profil miARN de ces tumeurs a montré une expression anormale par rapport aux tissus normaux, et par conséquent, on pense que les miARN dérégulés fonctionnent comme des gènes suppresseurs de tumeurs ou des oncogènes en fonction du gène cible, affectant l'une des caractéristiques mentionnées ci-dessus. L'équilibre entre les molécules de signalisation extracellulaires et les processus intracellulaires contrôle la progression du cycle cellulaire.

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Grâce à différentes études, il est devenu évident que les miARN sont intégrés dans de multiples voies de prolifération cellulaire, soutenant ainsi la prolifération et évitant la suppression de la croissance dans les cellules cancéreuses.

Cibler les principales voies liées au cancer Cycle cellulaire et prolifération cellulaire comme cibles Il est bien établi que les miARN jouent un rôle clé dans le contrôle de la prolifération cellulaire, modifiant diverses voies de régulation et, par conséquent, ont un effet profond sur la carcinogenèse. Les miARN oncogènes sont généralement surexprimés et agissent comme un facilitateur pour que les cellules cancéreuses entrent et progressent dans le cycle cellulaire. Les miARN qui suppriment la croissance tumorale sont normalement perdus pendant le cancer et, par conséquent, aident normalement à induire l'arrêt du cycle cellulaire.Ces composants importants du cycle cellulaire (c'est-à-dire les CDK et les cyclines) sont ciblés par des miARN limitant la croissance, agissant sur des voies de diminution de la croissance telles que p53 ou par des voies mitogènes améliorant la croissance telles que RAS/RAF/MAPK.

Permettre la sensibilisation des cellules cancéreuses aux médicaments Divers miARN sont impliqués dans l'amélioration de la puissance des médicaments anticancéreux. Par exemple, miR-27b sensibilise un large spectre de médicaments anticancéreux dans le cancer du foie et du rein. Ceci est réalisé en augmentant les niveaux de miR27b, car il est généralement exclu dans le cancer du foie et du rein. La sensibilisation du miR-27b aux médicaments anticancéreux est obtenue chez les patients présentant des taux élevés de CYP1B1 ou de p53 de type sauvage, car miR-27b aide à l'activation de l'apoptose induite par p53 et à la désintoxication des médicaments via le CYP1B1.

Thérapies anticancéreuses basées sur MiRNA La progression tumorale conduit à une diminution conséquente de l'expression des miARN suppresseurs de tumeur, faisant progresser la voie de signalisation oncogénique. Par conséquent, reconstituer les miARN suppresseurs de tumeur sur le site de la tumeur est une option intéressante. Alternativement, des antagonistes de miARN (antimiR) sont utilisés pour cibler les tumeurs dépendantes de l'onciR. 04

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Essais cliniques basés sur des miARN APlusieurs miARN font actuellement l'objet d'essais cliniques. Ceux-ci sont étudiés pour leur utilisation comme biomarqueurs, dans la classification et la progression de la maladie, pour la synergie avec d'autres médicaments et comme outils de pronostic.

Tendances et défis futurs Actuellement, de nombreuses entreprises explorent la possibilité d'utiliser des thérapies à base de miARN pour traiter le cancer. Pour l'application du miARN exosomal dans le diagnostic du cancer, des problèmes tels que l'origine exosomale doivent être résolus car les exosomes dérivés de tumeurs doivent être séparés des autres exosomes dérivés de fluides corporels.Chez les patients cancéreux, des niveaux élevés de miARN sont observés dans le flux circulatoire par rapport à leurs homologues sains. La thérapeutique à base de miARN présente plusieurs problèmes, tels que (1) la dégradation par les nucléases, (2) le transport nominal de la membrane cellulaire, (3) le piégeage endosomique, (4) la délivrance d'un tissu cible médiocre (5), l'activation de la réaction immunitaire innée, (6) effets indésirables hors cible et toxiques [175] et (7) faible affinité de liaison pour des séquences complémentaires.Le prochain objectif de la thérapie anticancéreuse basée sur les miARN est de développer de nouvelles méthodes d’administration avec une conception chimique améliorée des antisens et des miARN. Le profilage miARN des patients témoins et traités par le médicament nous permet de développer des cartes miARN distinctes spécifiques aux médicaments. rédits des informations scientifiques aux auteurs de l’article scientifique!

Références: Shah,V. Shah, J. (2020). Recent trends in targeting miRNAs for cancer therapy.

Journal of Pharmacy and Pharmacology of Royal Pharmaceutical Society. 1732-1749.

Pris à partir de :doi: 10.1111/jphp.13351 05

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