IT - Myeloma Today - Volume 21 Numero 2 - Primavera 2021

Volume 21 Numero 2

Primavera 2021

Myeloma Today

Una pubblicazione dell’International Myeloma Foundation

COVID-19

Implicazioni per i pazienti con Mieloma Multiplo

In questo numero: } La scienza della terapia con } L ’FDA approva le nuove indicazioni linfociti CAR-T in parole semplici

PAGINA 4

di Sarclisa®(isatuximab) PAGINA 5

Questa edizione di Myeloma Today è sostenuta da Amgen • Bristol Myers Squibb • Karyopharm Therapeutics • Sanofi Genzyme • Takeda Oncology

Ricerca clinico-scientifica

COVID-19: implicazioni per i pazienti con Mieloma Autori: Dott. Brian G.M. Durie Presidente del Consiglio di Amministrazione dell’IMF

Premessa Negli ultimi mesi del 2019 a Wuhan, una città della Cina, emerse il virus della COVID-19 (SARS-CoV-2). Nei primi mesi del 2020 il virus portò a una pandemia, ovvero un’epidemia a livello mondiale. Una possibile origine di questo virus è stata indicata in una specie di pipistrelli che vive nella regione sud-orientale della Cina o in Vietnam, con trasmissione agli esseri umani che abitano in quelle aree. In che modo il SARS-CoV-2 sia arrivato a Wuhan e abbia causato infezioni attorno al mercato centrale del pesce della città resta tuttora un mistero. Sono sorte preoccupazioni in relazione alla possibile diffusione accidentale dall’Istituto di Virologia di Wuhan (WIV), situato a pochi isolati di distanza dal mercato del pesce, nel quale i ricercatori stavano studiando alcuni coronavirus tipici dei pipistrelli della Cina meridionale, concentrando la propria attenzione su nuove varianti più trasmissibili.

Nei primi mesi del 2020 la COVID-19 si è diffusa in Europa e negli Stati Uniti. Un evento chiave è stata la catastrofica epidemia nella regione italiana della Lombardia, che ha portato alla diffusione della COVID-19 da est a ovest, fin negli Stati Uniti, in particolare nell’area nord-occidentale dello stato di New York. A quel punto, ormai era già emersa una pandemia.

Fattori di rischio per l’infezione e complicazioni È stato immediatamente sottolineato come l’età avanzata, in particolare al di sopra dei 65 anni, rappresentasse un fattore di rischio grave sia per l’infezione, sia per il ricovero e il decesso. Il virus che causa la COVID-19 riesce a entrare nelle cellule attraverso il recettore di superficie ACE 2. Dato che questo recettore è ampiamente distribuito sulle cellule di tutto l’organismo, compresi i tessuti vascolari e polmonari, sono quindi emersi altri fattori di rischio, tra cui le patologie vascolari e polmonari concomitanti, come ipertensione e patologie cardiache, più obesità e diabete. Anche tutti gli stati di immunodepressione, così come le patologie cancerose concomitanti, aumentano il rischio per la vita dei pazienti.

Le aree al chiuso ad elevata densità abitativa, come le case di riposo con residenti vulnerabili, e le navi da crociera affollate con la loro ventilazione condivisa, si dimostrarono essere situazioni nelle quali i tassi di trasmissione della COVID-19 erano molto elevati. Emersero quindi altri fattori di rischio, come situazioni abitative con alloggi scadenti e un accesso limitato a test e strutture ospedaliere di terapia d’urgenza nelle comunità più svantaggiate.

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Infezione COVID-19 in MGUS, SMM e MM Gli studi hanno dimostrato che i soggetti con MGUS o SMM non hanno maggiori probabilità di infettarsi con il virus della COVID-19, né hanno maggiori probabilità di sviluppare complicazioni gravi. Tuttavia, tra i pazienti con mieloma attivo sottoposti a terapia sono state notate due caratteristiche: 1. La co-presentazione di altri fattori di rischio aumenta la probabilità di infezione e complicazioni.

2. Il rischio maggiore si è presentato nei pazienti con mieloma attivo sottoposti a terapia di combinazione o ASCT al momento dell’esposizione e della potenziale infezione. Un terzo circa di questi pazienti è stato ricoverato ed è infine deceduto a causa delle complicazioni dovute alla COVID-19. Fortunatamente, in generale la maggior parte dei pazienti è completamente guarita.

All’apice della pandemia, quando gli ospedali erano pieni di pazienti COVID molto gravi e alcune cliniche avevano chiuso o lavoravano a ritmi ridotti, le terapie orali diventarono ancora più importanti per controllare il mieloma. In alcuni casi, i medici modificavano i regimi endovenosi e sottocutanei per il mieloma con terapie orali, e riducevano la frequenza delle terapie. La disponibilità dell’inibitore del proteasoma per via orale ixazomib (Ninlaro®) ha permesso la somministrazione di combinazioni totalmente orali.

Cure protette presso cliniche e ospedali All’apice della pandemia, le infezioni da COVID-19 si stavano presentando nella comunità piuttosto che in ambito ospedaliero. Pertanto la raccomandazione è diventata di cercare le cure mediche necessarie ogni volta che ciò sia possibile, al fine di sostenere e ottenere la remissione. Dopo i ritardi dei primi tempi di pandemia, è diventato possibile offrire cure sicure e protette nella maggior parte delle cliniche e degli ospedali.

Prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 I pazienti affetti da mieloma presentano un rischio aumentato di COVID-19 a causa della loro età (in media, 65/70 anni), delle comorbilità concomitanti, del mieloma stesso e in più dell’impatto dei trattamenti necessari. Per tutti questi motivi, è particolarmente importante che i pazienti con mieloma evitino di infettarsi. Man mano che diventava sempre più chiaro che la modalità dominante di diffusione del virus era quella aerea, indossare mascherine e distanziamento sociale diventarono strumenti essenziali per prevenire l’infezione.

Le attività all’aperto si rivelarono essere molto più sicure di quelle al chiuso, dove la ventilazione può essere scarsa o non prevedibile, e il distanziamento fisico adeguato può essere più problematico.

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Raccomandazioni per la sicurezza V accinatevi M antenete il distanziamento I ndossate la mascherina fisico nelle situazioni L imitate i viaggi ed evitate preoccupanti aerei, treni e altri tipi di L imitate le attività al trasporto pubblico chiuso E vitate gli assembramenti

Ruolo dei vaccini Con l’introduzione dei vaccini di Pfizer e Moderna è stato infine possibile ottenere una protezione reale. I vaccini Johnson & Johnson, AstraZeneca, il vaccino russo Sputnik e i vaccini cinesi di SinoPharm sono generalmente meno protettivi contro la COVID-19; tuttavia, tutti i vaccini offrono essenzialmente il 100% di protezione contro le complicazioni gravi e il decesso.

Nonostante questi notevoli risultati, indossare la mascherina resta importante per tutte le persone affette da immunità compromessa.

Sfortunatamente, nei pazienti affetti da mieloma attivo la vaccinazione non è efficace al 100%. Sebbene per un paziente affetto da mieloma che ha completato il ciclo vaccinale i rischi dell’infezione da COVID-19 sembrino essere molto bassi, è sempre meglio essere prudenti fino a che non si sarà ottenuta l’immunità di gregge nella comunità. Pertanto, i pazienti con mieloma devono ANCORA indossare le mascherine per la propria protezione in tutte le situazioni preoccupanti nelle quali potrebbero venire a contatto con soggetti non vaccinati, in particolare in qualsiasi ambiente chiuso.

Guardando al futuro, è probabile che saranno disponibili dei vaccini di richiamo contro la COVID-19, e i pazienti con mieloma dovrebbero essere in prima linea per ottenere una maggiore protezione, in particolare contro le nuove varianti che continuano a emergere. Con l’apertura dei viaggi a livello mondiale, sarà essenziale restare all’erta rispetto alle situazioni di ciascun paese riguardo sia ai tassi di infezione nella comunità, sia ai livelli di vaccinazione. Aereo, treno e altre modalità di trasporto pubblico resteranno preoccupanti, a causa del potenziale contatto con soggetti infetti.

Trattamenti per la COVID-19 La notizia eccellente è che i trattamenti per la COVID-19, in particolare le cure polmonari specializzate, sono state migliorate in modo incredibile in quest’ultimo anno. Sappiamo cosa funziona e cosa no. Gli anticorpi monoclonali, come il trattamento farmacologico di Regeneron in grado di ridurre del 70% il ricovero e il decesso da COVID-19, stanno dimostrando di essere notevolmente efficaci nei pazienti all’inizio della patologia, impedendo l’ulteriore progressione della COVID-19. Molte tecniche stanno salvando le vite dei pazienti con malattia avanzata, e tra questi l’uso degli anticoagulanti per prevenire i problemi critici di coagulazione del sangue. L’aspetto interessante è che alcune terapie contro il mieloma, come desametasone e selinexor (Xpovio®),

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possono apportare beneficio ai pazienti con complicazioni polmonari progressive.

I pazienti affetti da Long COVID, che continuano a presentare gravi limitazioni diversi mesi dopo l’infezione, sono un problema che continua a essere presente. Una buona notizia è che la vaccinazione, facendo aumentare i livelli degli anticorpi neutralizzanti anti-COVID-19, aiuta a eliminare l’infezione e i sintomi cronici per la metà circa di questi pazienti.

Problemi e preoccupazioni ancora presenti Rivolgetevi al vostro specialista di mieloma per sapere qual è la terapia più adatta alla vostra situazione. Tutte le terapie aggressive contro il mieloma possono essere preoccupanti, perché esse aumentano chiaramente il rischio di un nuovo sviluppo di COVID-19 o della riattivazione di un’infezione precedente. È essenziale sottoporsi a un attento controllo con test e intervento precoce con terapie monoclonali o altri trattamenti contro la COVID-19.

L’avvento della COVID-19 ha accelerato il pensiero di una possibile “vacanza” dalla terapia per offrire del tempo senza terapie che possa prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 . Le risposte migliori alla vaccinazione si sono presentate nei pazienti in remissione che hanno interrotto del tutto la terapia.

I costi della pandemia da COVID-19 sono risultati essere un problema enorme nelle comunità e nei paesi più poveri. Un lato positivo è l’aumento dell’attenzione sui costi dei farmaci contro il mieloma, con l’intento di ridurli e offrire un reale accesso alle terapie raccomandate per il mieloma ai pazienti di tutto il mondo.

Terapie di supporto virtuali L’insorgenza della pandemia da COVID-19 ha accelerato in modo eccezionale l’uso e l’accesso alla telemedicina. I consulti medici virtuali sono diventati uno strumento cruciale ed efficace per ridurre il rischio di esposizione alla COVID19. I vantaggi comprendono l’aumento dei consulti con esperti di mieloma. Tuttavia, l’esame obiettivo di persona e la discussione diretta restano essenziali per mantenere cure di qualità.

Andando avanti, avremo un nuovo mix di appuntamenti virtuali e in presenza, che potranno finire con l’offrire un livello di cure generali perfino migliore. Per il momento, le riunioni in presenza dei gruppi di supporto per i pazienti sono state sostituite dalle riunioni virtuali. Sebbene esse si siano dimostrate notevolmente efficaci e abbiano aumentato la sensibilizzazione sociale, un ritorno al formato in presenza sarà benvenuto non appena sarà ritenuto sicuro.

In conclusione...

La COVID-19 ha avuto implicazioni enormi per i pazienti con mieloma. L’educazione e il sostegno continui sono essenziali per migliorare e sostenere gli esiti migliori. Per le ultime notizie su COVID-19 e mieloma, visitate la pagina myeloma.org/covid19-myeloma-patients. Restate sintonizzati! MT

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Le terapie con linfociti CAR-T in parole semplici

Usare il vostro stesso sistema immunitario per combattere il mieloma!

Dott. Joseph Mikhael Direttore medico dell’IMF

Stiamo vivendo tempi molto emozionanti per le cure del mieloma. È quasi sbalorditivo quanti nuovi farmaci e trattamenti sono ora disponibili per attaccare questa malattia.

Una delle aree di sviluppo più importanti è quella che chiamiamo “immunoterapia.” Il termine “immunoterapia” può significare molte cose diverse, ma l’idea generale è di sfruttare il sistema immunitario del paziente stesso per combattere contro il mieloma. Il sistema immunitario è incredibilmente complesso, e quindi anche i modi in cui possiamo usarlo sono quasi infiniti. Uno dei modi più interessanti per sfruttare il sistema immunitario è la terapia con linfociti CAR-T, un acronimo che significa terapia con cellule T del recettore chimerico dell’antigene. Sebbene possa sembrare complicato, permettetemi di spiegarvelo in parole povere.

L’immunologia in poche parole Il sistema immunitario è un sistema incredibile progettato per proteggerci dalle malattie. Una della parti più importanti del nostro sistema immunitario sono le cellule “T”. Esse sono dette cellule T perché vengono prodotte nel timo, un piccolo organo presente nel collo. Penso a queste cellule come a studenti che vanno a studiare all’università, ma la loro formazione non è ancora terminata. Alcune di queste cellule T diventano “studenti in formazione permanente” di importanza critica, perché sono in grado di riconoscere

Le cellule T vengono raccolte dal paziente, quindi modificate geneticamente, moltiplicate in laboratorio e reinfuse nel paziente per distruggere le cellule di mieloma e coinvolgere il sistema immunitario per farsi aiutare.

le minacce per l’organismo, come le infezioni, e possono “adattarsi” per distruggerle. Noi definiamo questo sistema “immunità adattiva.” Le cellule T sono come soldati addestrati alla battaglia, in grado di reagire a infezioni specifiche. A volte possono distruggere direttamente l’infezione, altre volte reclutano altre cellule e altre parti del sistema immunitario per farsi aiutare.

Principi della terapia con linfociti CAR-T La terapia con linfociti CAR-T è sorta perché le cellule T sono facilmente reperibili nell’organismo, e sono “addestrabili” per reagire a minacce specifiche, inoltre sono personali: sono fatte da noi stessi per noi stessi, e quindi il nostro organismo non le rifiuterà. Questo le rende i soldati ideali da usare per attaccare e distruggere le cellule tumorali.

Processo della terapia con linfociti CAR-T In parole semplici, la terapia con linfociti CAR-T funziona raccogliendo le cellule T di un paziente, addestrandole per attaccare le cellule del mieloma, moltiplicando le cellule T in laboratorio, e quindi somministrandole infine nuovamente al paziente. Più specificamente, il processo avviene come segue: 1. R accolta – Proprio come si fa quando si raccolgono le cellule staminali per il trapianto, raccogliamo le cellule T per aferesi: facciamo passare il sangue del paziente attraverso una macchina che somiglia a quella per la dialisi e che permette di raccogliere le cellule T. Questa procedura viene solitamente eseguita in day hospital.

2. F abbricazione – Qui arriva veramente la parte più difficile.

Inseriamo nelle cellule un gene che fa loro esprimere un “recettore chimerico dell’antigene” (CAR) sulla parte esterna, che si legherà specificamente a una cellula del mieloma. Questo recettore si attacca a un elemento sulla superficie delle cellule del mieloma detto BCMA (antigene di maturazione delle cellule B). Inoltre, moltiplichiamo in laboratorio le cellule T di un paziente in modo da crearne milioni!

3. P reparazione – Circa 5 giorni prima che le cellule T siano reinfuse nel paziente, egli fa una chemioterapia che permette di ricevere più facilmente queste nuove cellule T. 4. R einfusione – Circa 4 settimane dopo la raccolta iniziale di cellule T, reinfondiamo queste cellule nel paziente.

Le cellule T, come soldati addestrati, vanno ora a cercare le cellule di mieloma in tutto l’organismo e si attaccano ad esse. Dato che questo processo non è del tutto privo di rischi per l’organismo, i pazienti devono restare ricoverati in ospedale fino a una settimana.

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5. A ttivazione – Una volta legate alle cellule di mieloma, le cellule Tsi attivano e iniziano a svolgere il proprio lavoro, distruggendo direttamente le cellule ma anche impegnando altre parti del sistema immunitario per farsi aiutare.

Rischi della terapia con linfociti CAR-T A oggi non esiste una terapia perfetta contro il mieloma. La terapia con linfociti CAR-T è un procedimento complesso che necessita di elevata attenzione. Vi sono inoltre anche diversi rischi per il paziente, che vanno oltre la portata di questo articolo, ma la sicurezza del paziente è di estrema importanza.

Con la terapia con linfociti CAR-T vediamo effetti indesiderati insoliti, per esempio la sindrome da rilascio di citochine (CRS). Essa tipicamente si presenta entro il primo giorno o due dalla reinfusione ed è una reazione dell’organismo a ciò che sta accadendo al sistema immunitario. La maggior parte dei pazienti presenta febbre, e può avere altri effetti indesiderati che possono necessitare di cure mediche immediate. Possono presentarsi anche altri eventi avversi, tra cui tossicità neurologica, valori bassi degli esami del sangue per un periodo di tempo prolungato, una rara condizione

ematologica detta HLH (Linfoistiocitosi Emofagocitica).

Stiamo migliorando la gestione di questi effetti avversi, ma la scelta della terapia con linfociti CAR-T richiede discussioni approfondite con lo specialista e con l’equipe della terapia CAR-T. Certamente, come avviene nei centri di trapianto delle cellule staminali, solo centri medici specializzati sono in grado di offrire la terapia con linfociti CAR-T.

Potenziale della terapia con linfociti CAR-T L’entusiasmo che circonda la terapia con linfociti CAR-T è ben fondato perché nel mieloma la risposta iniziale è assolutamente mai vista prima. Vediamo tassi di risposta alla terapia che sono più elevate del doppio, se non del triplo, rispetto alle terapie precedenti in pazienti con mieloma già trattato in precedenza in modo molto pesante: un tasso di risposta del 73% con ABECMA™ (idecabtagene vicleucel) contro un tasso di risposta che va dal 20% al 30% con altre nuove terapie.

Attualmente, ABECMA è l’unico prodotto terapeutico con linfociti CAR-T approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per i pazienti con mieloma, ma si prevede (continua a pagina 6)

L’FDA approva la nuova indicazione per SARCLISA Sarclisa® (isatuximab-irfc) è un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro il recettore di superficie CD38 delle cellule di mieloma. Questa terapia viene descritta come terapia mirata anti-mieloma. Sarclisa uccide le cellule di mieloma direttamente e recluta le cellule immunitarie vicine per aumentare il processo di eliminazione.

Nel mese di marzo 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Sarclisa in combinazione con il farmaco immunomodulatore Pomalyst® (pomalidomide) e lo steroide desametasone (SPd) per i pazienti con mieloma recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti, compreso l’agente immunomodulatore Revlimid® (lenalidomide) e un inibitore del proteasoma, come Velcade® (bortezomib), Ninlaro® (ixazomib) o Kyprolis® (carfilzomib). L’approvazione della FDA si è basata sui dati della sperimentazione clinica ICARIA- MM Nel mese di marzo 2021, l’FDA ha approvato una nuova indicazione per Sarclisa in combinazione con Kyprolis e desametasone (SKd) i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee terapeutiche precedenti. L’approvazione estesa

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della FDA si è basata sui dati della sperimentazione clinica IKEMA, uno studio di fase III multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, a due bracci.

La libreria IMF include un manuale della serie Understanding e una tip card sull’uso di Sarclisa nel mieloma. Per maggiori informazioni, visitate il sito publications.myeloma.org.

Cosa significa questo per i pazienti con mieloma?

“Il principale parametro di efficacia per la sperimentazione clinica IKEMA era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La PFS media non era stata raggiunta nel braccio di isatuximab con carfilzomib e desametasone, ed era di 20,27 mesi nel braccio di carfilzomib e desametasone. Questo ha rappresentato una riduzione del 45% nel rischio di progressione della malattia o decesso nei pazienti trattati con isatuximab con carfilzomib e desametasone rispetto a quelli trattati solo con carfilzomib e desametasone.”

Philippe Moreau, MD Sperimentatore principale, IKEMA

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Ricerca clinico-scientifica TERAPIA CON LINFOCITI CAR-T – (CONTINUA DA PAGINA 5) che si tratti solo della punta dell’iceberg. Sono in corso di sviluppo molti nuovi prodotti!

Sono in corso perfino studi in laboratorio su come far in modo che cellule T più generiche passino direttamente alla fase di infusione e, oltre al BCMA, si stanno studiando altri bersagli sulla superficie delle cellule di mieloma. È assolutamente incredibile vedere quanto lontano siamo arrivati nel reclutamento del soldato più incredibile nella lotta contro il mieloma... il nostro stesso organismo! MT

Restate sintonizzati per il nuovo editoriale #WHEREISDRJOE del Dott.

Mikhael, e contattate l’InfoLine della IMF per maggiori informazioni sulle vostre domande o dubbi sul mieloma. Le linee telefoniche sono raggiungibili dalle 9 alle 16 (ora del Pacifico) dal lunedì al giovedì, e dalle 9 alle 14 il venerdì, al numero telefonico 800.452.CURE in Stati Uniti e Canada o al numero 818.487.7455 in tutto il resto del mondo. Potete anche inviare le vostre domande in forma elettronica all’indirizzo e-mail InfoLine@myeloma.org.

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