Lorenzo Fraile - Presentación porciFORUM 2018

Resistencia genética a las enfermedades.

Una aproximación práctica Lorenzo Fraile Profesor Agregado UdL

Ponencia patrocinada por:

Esquema de la presentación Resilencia: Resistencia versus tolerancia Resistencia genética. Una herramienta para el control de enfermedades La Resistencia genética en el caso del PRRSV

Forma respiratoria Forma reproductiva Conclusiones

2

Resilencia

Resilencia Habilidad para mantener el rendimiento productivo mientras se padece una infección

Resistencia

Tolerancia

Habilidad para limitar o impedir la replicación del patógeno

Habilidad para limitar el impacto de la infección sobre la salud y/o el Rendimiento (Mecanimos de reparación/inmunopatológicos)

Resistencia

Disminuye la carga del patĂłgeno en el hospedador

Disminuye la infecciosidad del hospedador

Disminuye la prevalencia Disminuye el riesgo de transmisiĂłn de la enfermedad Menor riesgo de epidemias Puede ser Ăştil para erradicar una enfermedad

Tolerancia

No disminuye la carga del patรณgeno en el hospedador

No disminuye la infecciosidad del hospedador

No disminuye la prevalencia No disminuye el riesgo de transmisiรณn de la enfermedad No disminuye el riesgo de epidemias Perpetua la enfermedad en la poblaciรณn

Resistencia

Se pueden caracterizar fenotipos más “resistentes” a las enfermedades:

•

Respuesta binaria: Vive/muere

•

Carga del patógeno en el hospedador (viremia).

•

Medidas de respuesta inmune (celular y humoral)

Se conoce muy bien que la resistencia a las enfermedades tiene una base genética:

•

Estudios de desafío experimental

•

Estudios de infecciones en campo

Tolerancia Es muy complicado caracterizar la tolerancia en poblaciones animales.

Más fácil en estudios de desafío experimental Muy complicado en estudios de campo

No hay una información sólida y contrastada sobre la base genética de la tolerancia

Resistencia versus torelancia Es mucho más interesante investigar y desarrollar herramientas basadas en la resistencia que a la tolerancia a las enfermedades por: La resistencia puede ser una herramienta útil para el control de las enfermedades.

La tolerancia disminuye el impacto de la enfermedad a nivel zootécnico pero no afecta positivamente a la dinámica de la enfermedad a nivel poblacional.

Está mucho mejor caracterizado la base genética de la resistencia que de la tolerancia a las enfermedades

2 Resistencia genĂŠtica.

Una herramienta de control de enfermedades

Resistencia y control de enfermedades

Instalaciones Bioseguridad Control ambiental

Alimentaciรณn Bienestar Resistencia

Profilaxis

Agente Enfermedad

Resistencia y control de enfermedades

R

S

Los modelos epidemiológicos 1 demuestran que la resistencia genética del hospedador tiene una influencia relevante sobre la dinámica de las enfermedades.

2 La diversidad genética puede utilizarse para el control de las enfermedades (resistentes (R) 3 versus susceptibles (S)).

Resistencia y control de enfermedades La selección de animales resistentes a determinadas enfermedades se puede aplicar a nivel práctico y se ha hecho en otras especies: Aves: Enfermedad de Marek y coccidiosis Vacas: Mamitis Pequeños rumiantes: Parasitosis intestinales Porcino: No se ha llevado apenas a la práctica a pesar de que hay muchas publicaciones científicas que demuestran la existencia de variabilidad en resistencia en la población (Reiner et al, 2016) para: Actinobacillus pleuropneumoniae Streptococcus suis Diarrea neonatal por Escherichia coli Influenza porcina Mycoplasma hyopneumoniae Enfermedades parasitarias PRRSV

2 Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV

Resistencia genética en el caso del PRRSV Virus PRRSV: una de las enfermedades porcinas más importantes a nivel mundial.

Control del PRRSV - Requiere intervenir en muchísimos aspectos: Bioseguridad externa (introducir nuevas cepas) e interna (diseminación de las cepas presentes).

Flujos de producción (ejemplo: mezcla de orígenes y granjas en flujo contínuo).

Adaptación de la reposición.

Manejo en maternidad, transición y cebo.

Desarrollo de inmunidad en la población mediante la aplicación de vacunas en cerdas y/o lechones. Controversia de protección homóloga y heteróloga conferida por las vacunas. ¿Se puede añadir aquí la resistencia genética?

Resistencia genética en el caso del PRRSV y epidemiología Es un virus altamente infeccioso pero poco contagioso Ro= 5 (Pileri et al, 2015) - Número de cerdos infectados que se generan a partir de un caso infeccioso (peor escenario posible).

En el caso de animales más resistentes al virus PRRS la tasa básica de reproducción (R0) debe ser inferior a la existente en los animales más susceptibles (R0=5). Idealmente R0<1.

Implicaría la posibilidad de erradicar la enfermedad.

Desde un punto de vista epidemiológico tener animales resistentes seria equivalente a tener animales protegidos con una vacuna de eficacia alta.

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV y zootecnia

1

2

3

Niu et al, 2016

Resistencia genética en el caso del PRRSV

¿Puede ser una herramienta práctica de control? ¿Se puede seleccionar de alguna manera este carácter?

Dos opciones: Tener animales totalmente resistentes a la infección mediante edición genética del receptor.

Seleccionar animales resistentes dentro de las poblaciones animales disponibles sabiendo que existe una gran variabilidad en la respuesta individual de los animales a una infección por este virus: Forma respiratoria de la enfermedad Forma reproductiva de la enfermedad

Resistencia genética en el caso del PRRSV Opción 1- Edición genética Es posible disponer de animales editados genéticamente y que son totalmente resistentes a la infección con el virus PRRSV tanto en la forma respiratoria como reproductiva (Prather, 2017).

Son animales que no expresan el receptor CD163 sobre la línea monocito-macrófago.

Por tanto, no hay replicación viral.

Resistencia genética en el caso del PRRSV Opción 2 - Varibilidad

•

En la literatura había publicaciones en la que se demostraba una gran variabilidad en la respuesta a la infección por este virus en la forma respiratoria (Petry et al, 2005, Petry et al 2007, Reiner et al, 2010).

•

También había publicaciones en las que se demostraba variabilidad en la respuesta a la infección por este virus en la forma reproductiva de la enfermedad (Lewis et al, 2009).

•

Eran descripciones científicas sin aplicaciones prácticas.

A partir de ahora hablaremos de variabilidad dentro de la población en cuanto a resistencia genética en la forma respiratoria y reproductiva de esta infección vírica

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Forma respiratoria 1 Modelo de infección experimental: - Cepa americana

5 kg

2

- Lechón en transición - Se conoce el parentesco entre los animales

Boddicker et al, 2012

3

20 kg

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV Forma respiratoria (Hess et al, 2016):

Dos cepas americanas con diferente virulencia NVSL>KS06 5%

1

5%

2

3 2 Kg

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Forma respiratoria (Abella et al, 2016) 1 Modelo de infección experimental: - Cepa europea

2

- Lechón en entrada de cebo

3 Existe una enorme variabilidad con cepas europeas también

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV Forma respiratoria (Abella et al, 2016):

Hembra

X

Macho Pietrain 100% AA

1

2

3

Descendencia

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Estrategias de intervención para la forma respiratoria:

Incluir presión de selección para el alelo B del SNP localizado en el cromosoma 4 en la línea hembra (posible) y en la línea macho (más difícil de acuerdo con nuestros datos).

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV

Forma respiratoria (Abella et al, 2016)

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV

Forma reproductiva (Rashidi et al, 2014):

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV

Ladinig et al 2014 Modelo de infecciĂłn experimental:

1

- Cepa americana -Primeriza gestante

2

-Se sacrifican una semana antes de la fecha prevista de parto

3

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Forma reproductiva (Lewis et al, 2009, Serao et al, 2014, Harding et al, 2017):

La respuesta de los animales a una infección experimental con virus campo americano tiene un cierto componente genético.

La respuesta en la forma reproductiva es compleja puesto que está el efecto materno (aborta/no aborta y carga viral) y el efecto fetal (sobreviven o no los fetos).

La heredabilidad en la forma reproductiva de la enfermedad fue bajo (0,15).

Hay muchos genes implicados tanto en la parte materna como fetal (cromosoma 1, 4, 5 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15). Los fenómenos de resistencia genética son poligénicos. No es posible encontrar uno o varios QTLs que expliquen la respuesta observada en un porcentaje elevado.

El punto crítico es identificar los fenotipos en las explotaciones de reproductoras.

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Forma reproductiva (Abella et al, 2018):

Nos hemos planteado un procedimiento de fenotipado a nivel de campo.

n≈116

n≈533

Se fenotipan utilizando una vacuna de PRRSV comercial (pendiente de publicar)

Granja de producción (1500) R

S

S

Dos años de recogida de datos productivos

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Forma reproductiva (Abella et al, 2018):

No se detectó ningún brote de PRRSV en la granja en esos dos años – Recirculación endémica del virus (comprobado con analíticas).

R

34,5%

S

65,5%

Este carácter fenotípico tiene una heradibilidad de 0,47 (0,30-0,57)

Granja de abuelas

Resistencia genĂŠtica en el caso del PRRSV

Forma reproductiva (Abella et al, 2018):

Percentage of stillborn and mummified versus total born

Las hembras mĂĄs resilentes tienen un menor porcentaje de nacidos muertos y momificados al parto que las susceptibles

b a

Resistencia genética en el caso del PRRSV

100 80 60 50

Resilentes Susceptibles

40 30 20 10

pa rt o Te rc er

rt o pa o

Se gu nd

er Pr im

C

pa rt o

0 la si fic ac ió n

Porcentaje de resilentes y susceptibles

Forma reproductiva (Abella et al, 2018):

Las hembras más resilentes tienen una mayor permanencia en la granja

Resistencia genética en el caso del PRRSV

Estrategias de intervención para la forma reproductiva:

Es posible aplicar un procedimiento de fenotipado bajo condiciones de campo.

En un futuro, el objetivo es identificar marcadores para aplicar selección genómica también para este carácter.

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Conclusiones

Conclusiones

La resistencia genética es una herramienta más para el control de las enfermedades Existe una gran variabilidad en la respuesta individual al desafío con cepas de PRRSV europeas y americanas en cerdos.

Se ha demostrado que esta enorme variabilidad está asociada a factores genéticos tanto en la forma respiratoria como en la reproductiva de la enfermedad.

Se pueden desarrollar procedimientos de fenotipado y genotipado para seleccionar animales más resistentes a esta enfermedad dentro de las poblaciones existentes.

La clave es aplicarlo bajo condiciones prácticas de producción.

Agradecimientos

Este trabajo sólo ha sido posible gracias a la ayuda y colaboración de: » Glòria Abella (Doctorado industrial) » Nuria Bosch » Karen Larrosa » Albert Vidal » Luis Moradell » Elena Novell » Vicens Tarancon » Joan Estany » Romi Pena » Sofia Gol

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Muchas gracias por su atenciรณn