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INDICE Periodico Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico Scientifica Febbraio ANNO 6

2021 Speciale di Febbraio

Editore Improve Communications Sede Legale: Via Viticella, 48 - 80010 Quarto (NA) Sede Operativa: Via Diomede Carafa, 58 - Palazzo Geranio 80124 Napoli Direttore Responsabile Gianluca Passaretti Direzione e redazione Via Diomede Carafa, 58 - Palazzo Geranio - 80124 Napoli tel: 081 0100952 e-mail: info@improvecommunications.it web: www.improvecommunications.it Diffusione: Periodico Telematico Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR) Hanno collaborato a questo numero: Pasquale Fabio Barra, Letizia Capasso, Eleonora Capone Francesca Carraturo, Raimondo Cecere, Ida D’Acunzo Pasquale Di Costanzo, Francesca Diana, Valentina Esposito Maria Concetta Lonardo, Germana Nardini, Annamaria Pagano, Carolina Porfito, Francesco Raimondi Serena Salomè, Giuseppe Schiano di Cola, Enrico Sierchio Simona Spadarella, Angela Umbaldo

La testata MTD - More Than Drug è registrata presso il Tribunale di Napoli - reg. n° 49 del 17 ottobre 2016

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3 Prevenzione delle Infezioni Nosocomiali nelle Unità di Terapia Intensiva Neonatale. Letizia Capasso, Valentina Esposito, Carolina Porfito, Pasquale Fabio Barra, Simona Spadarella, Maria Concetta Lonardo, Enrico Sierchio, Francesco Raimondi 23 Screening dell’infezione congenita da Citomegalovirus in un centro di terzo livello. Serena Salomè, Francesca Carraturo , Eleonora Capone, Pasquale Di Costanzo e Francesco Raimondi 37 Profilassi dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale. Angela Umbaldo, Ida D’Acunzo, Annamaria Pagano, Raimondo Cecere, Francesca Diana, Germana Nardini, Giuseppe Schiano di Cola, Francesco Raimondi

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Prevenzione delle Infezioni Nosocomiali nelle Unità di Terapia Intensiva Neonatale. Letizia Capasso, Valentina Esposito, Carolina Porfito, Pasquale Fabio Barra, Simona Spadarella, Maria Concetta Lonardo, Enrico Sierchio, Francesco Raimondi Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Università Federico II, Napoli INTRODUZIONE

Le infezioni nosocomiali (NI), note anche come “infezioni acquisite in ospedale” o come “infezioni legate all’assistenza”, sono infezioni contratte durante la degenza ospedaliera e che non sono presenti, nemmeno in fase di incubazione, al momento dell’ammissione in reparto. Le infezioni che si manifestano più di 48 ore dopo l’inizio del ricovero sono di solito considerate nosocomiali. Nei neonati, in particolare quelli ricoverati nei reparti di terapia intensiva che in genere sono ospedalizzati dalla nascita, si preferisce classificare le infezioni come “early onset” se insorte entro le prime 72h di vita, e “late onset” se insorte dopo le prime 72h di vita. Questo tipo di classificazione permette di associare le infezioni ad esordio precoce ad una trasmissione verticale madre-neonato, mentre quelle ad esordio tardivo come acquisite in ospedale e definite nosocomiali. La sepsi late onset (LOS) in NICU costituisce una delle principali cause di mortalità che arriva al 18% per i bambini VLBW ossia con peso < 1.5 Kg alla nascita ed incrementa al 21% in quelli con il peso < ad 1 kg alla nascita (ELBW). Fattori di rischio per NI dei neonati nelle unit di terapia intensiva neonatale

Le infezioni nosocomiali rappresentano una delle principali cause di mortalità e morbilità nelle unità di terapia intensiva neonatale(UTIN) (1). L’incidenza delle NI è variabile tra le varie UTIN dal 7 al 30% circa.La LOS si manifesta in circa il 25% dei VLBW fino a raggiungere un’incidenza di più del 40% negli ELBW ricoverati in UTIN(2-3-4-5-6). I neonati, in particolare quelli ricoverati in una terapia intensiva neonatale, rappresentano una popolazione particolarmente vulnerabile, rispetto alle età successive, per lo sviluppo di NI, questo per una serie di fattori di rischio che li caratterizzano, sia intrinseci correlati alla prematurità (più sono bassi l’età gestazionale e il peso dei neonati maggiore è il rischio di sepsi per l’immaturità della barriera cutanea e del sistema immunitario),

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sia estrinseci quali la necessità di procedure invasive come intubazione e ventilazione meccanica, cateterizzazione di vasi, esposizione a terapie antibiotiche ad ampio spettro e/o altre terapie farmacologiche quali quella steroidea o quella con antiacidi, necessità di lunghi periodi di nutrizione parenterale e più in generale lunghe ospedalizzazioni. (2-7-8-9-10). In particolare nel neonato VLBW, l’epidermide presenta una maggiore sottigliezza dello strato corneo ed una minor quantità di cheratina per cui la a cute è più fragile e facilmente alterabile dalle pratiche assistenziali (prelievi ematici, posizionamento di cateteri centrali e periferici, drenaggi toracici). Ciò espone il neonato al rischio di ingresso e proliferazione di agenti patogeni nell’organismo. In questa stessa classe di neonati, l’immaturità del sistema immunitario si caratterizza per una ridotta funzionalità dei meccanismi di protezione a livello delle mucose, IgA, mucine e defensine, che può facilitare la colonizzazione da parte di patogeni soprattutto in presenza di devices che puo’ poi progredire in infezione.Tale progressione viene facilitata anche dall’immaturità della immunità cellulare (ridotto numero di neutrofili, ridotta chemiotassi neutrofila e fagocitosi monocitica, linfocitopenia e alterazione funzionale degli stessi linfociti). A carico dell’apparato gastroenterico la ridotta produzione acida gastrica, la ridotta peristalsi ed assorbimento favoriscono l’overgrowth batterica, condizione che puo’ essere esacerbata dall’uso di farmaci che riducono la secrezione acida gastrica. D’altro canto l’utilizzo frequente in UTIN di antibiotici ad ampio spettro favoriscono a livello intestinale la riduzione della flora batterica saprofitica. Queste condizioni insieme all’immaturità del sistema immunitario possono favorire la traslocazione batterica dal tratto gastrointestinale in circolo e l’avvio di una infezione sistemica. Epidemiologia delle NI in UTIN

La trasmissione dell’infezione avviene per contatto con il personale di assistenza o attrezzature e materiale contaminato, la diffusione nel circolo sanguigno dei microorganismi si può verificare attraverso soluzioni di continuo di cute o mucose colonizzate, per traslocazione gastrointestinale o per introduzione insieme con strumentario invasivo (cateteri vascolari, cannule endotracheali, sondini nasogastrici etc.).Piu’ frequentemente i Gram positivi sono introdotti da fonti ambientali o dalla cute dei pazienti. I Gram-negativi derivano dalla flora endogena non commensale, alterata dalle terapie antibiotiche o modificata dalla presenza di patogeni resistenti trasferiti dalle mani del personale, o da devices contaminati.L’infezione iniziale può essere localizzata al tratto urinario, ai seni paranasali, orecchio medio, polmoni o tratto intestinale e può successivamente diffondere a meningi, reni, ossa, peritoneo divenendo generalizzata.

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Le LOS sono le più comuni infezioni in terapia intensiva neonatale (45-55%) e circa il 70% di queste sono CLABSI (Central Line Associated Bloodstreem Infection) ossia associate alla permanenza di un catetere centrale (11-12). Le sepsi sono seguite dalle infezioni respiratorie (6% -32%)(13), queste sono per lo più rappresentate dalle VAP (Ventilator Associated Pneumonia). Anche le infezioni di cute e tessuti molli sono comunemente osservate in UTIN. Non sono rari cellulite ed ascessi cutanei. Stafilococcus aureus è il principale microrganismo responsabile in questi casi (13). Infine le infezioni delle vie urinarie costituiscono dall’8 al 15% circa delle infezioni in UTIN. Ad oggi, la maggior parte delle infezioni ad esordio tardivo nei neonati ospedalizzati sono causate da organismi Gram-positivi (55,4-75%) molti dei quali sono multifarmacoresistenti. Gli stafilococchi coagulasi negativi (CoNS) sono i patogeni più comunemente isolati nella LOS. Altri Gram-positivi includono Staphylococcus Aureus e lo Staphylococcus Aureus maticillino resistente (MRSA),l’Enterococcus spp. I Gramnegativi (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter e Serratia spp.) sono responsabili di una percentuale di infezioni che va dal 18 al 31,2%, ultimamente in aumento ed anch’esse possono essere gravate da farmaco resistenza alle cefalosporine ed ai carbapenemici. I miceti, infine, sono responsabili del 9-12,8% delle infezioni, sebbene la loro incidenza aumenti nei neonati ELBW. Anche i virus causano frequentemente epidemie in UTIN, ma l’incidenza di infezioni virali nei neonati ospedalizzati è sottostimata (1-14). Il National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Neonatal Research Network riporta una mortalità per LOS nei VLBW del 18% con una grande variabilità del tasso di mortalità per i diversi agenti patogeni. La mortalità per Gram positivi risulta essere dell’11% mentre quella per Gram negativi e miceti risulta essere notevolmente più alta (36% e 32% rispettivamente). La mortalità per LOS nei neonati con peso <1000 gr è stimata tra il 17 e il 21% risultando in alcuni studi anche pari al 40% in caso di infezione da Candida spp. Strategie di prevenzione delle ni in utin

La prevenzione delle NI nelle unità di terapia intensiva è un obiettivo importante da perseguire perché esse rappresentano una delle principali cause di mortalità e morbilità dei neonati ricoverati: Inoltre le NI determinano incremento dei costi sanitari collegati ad una prolungata ospedalizzazione ed alla gestione e trattamento degli esiti a distanza in particolare dello sviluppo neuro comportamentale possibili questi ultimi, pur con una pronta diagnosi ed efficace trattamento di queste infezioni. La prevenzione delle infezioni nosocomiali si basa su strategie che mirano a fortificare

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le difese del neonato ed a limitare i fattori di rischio per infezione in UTIN. Si agisce a questo fine su più fronti attraverso: • promozione della alimentazione enterale a favore della parenterale preferendo il latte materno • la fortificazione delle difese dell’ospite • il contenimento della trasmissione di microrganismi da parte degli operatori sanitari e di tutti i caregivers mediante l’implementazione del lavaggio delle mani, della igiene personale e prevenzione della trasmissione di malattie respiratorie • l’adeguato management delle procedure invasive • promozione dell’uso giudizioso degli antimicrobici e delle altre terapie farmacologiche quali quella steroidea o con antiacidi. • la cura della pelle dei neonati per migliorarne l’azione di barriera • monitoraggio delle colonizzazioni di reparto per identificare la presenza di germi patogeni in particolare multiresistenti per prevenirne un outbreak • adeguata dotazione di personale infermieristico in UTIN Promozione della alimentazione enterale e dell’uso del latte materno

È stato evidenziato che l’alimentazione enterale (NE) iniziata precocemente sin dalla prima giornata di vita è associata a ridotti tassi di infezioni nosocomiali. Ciò è dovuto con molta probabilità alla riduzione del tempo in nutrizione parenterale totale e quindi ad un ridotto tempo di utilizzo dei dispositivi endovenosi necessari per attuarla, ma anche alla dimostrata azione trofica sulla mucosa gastrointestinale della NE (49). Il latte materno è meglio tollerato della formula e determina un più rapido passaggio alla NE completa. L’alimentazione con latte materno, inoltre, è il modo più fisiologico di potenziare le difese immunitarie dei neonati prematuri, contiene infatti diverse sostanze con azione anti-infettiva come lattoferrina, lattoperossidasi, lisozima, IgA, IgG, IgM, citochine, oligosaccaridi, vitamina E, beta carotene, acido ascorbico (48). A ciò va aggiunto che il latte materno determina una riduzione della permeabilità e una più rapida maturazione dell’epitelio intestinale, ciò determina una possibile riduzione della traslocazione di agenti patogeni dall’intestino e quindi riduzione delle possibilità di sviluppo di infezioni (46-47-66). Fortificazione delle difese dell’ospite

I neonati prematuri sono una popolazione caratterizzata da un sistema immunitario spesso immaturo ed inefficace che costituisce un terreno fertile per lo sviluppo di infezioni, incluse quelle nosocomiali. Potenziare le difese dei

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neonati è una delle strategie seguite per ridurre la loro suscettibilità alle infezioni. Diverse misure vengono attuate a questo fine: Lattoferrina Considerate le alte concentrazioni di lattoferrina (LF) nel latte materno si è supposto che questa giocasse un ruolo nella riduzione della suscettibilità dei neonati alle infezioni, incluse le nosocomiali. Studi sperimentali hanno dimostrato che la LF induce sia la proliferazione che il differenziamento delle cellule dell’epitelio intestinale oltre a favorire la proliferazione della normale flora batterica intestinale. Un trial clinico ha messo in evidenza che il suo utilizzo riduce sia l’incidenza delle LOS che delle infezioni fungine invasive nel neonato VLBW (50). Probiotici, prebiotici e simbiotici. L’uso di probiotici consiste nella somministrazione di batteri vitali forniti per via enterale che sopravvivono nel tratto gastroenterico e potenzialmente determinano benefici all’ospite attraverso la normalizzazione della flora intestinale. I probiotici hanno nota attività immunomodulante ed antinfettiva in quanto producono sostanze ad azione batteriostatica/battericida, competono per l’adesione alle cellule intestinali spiazzando microrganismi patogeni, modulano la permeabilità intestinale (51). Alcuni studi hanno dimostrato che i probiotici hanno un effetto noto nella prevenzione della enterocolite necrotizzante(NEC) che spesso precede lo sviluppo di sepsi. Una recente revisione ha affermato che l’integrazione enterale di probiotici previene le NEC grave, le sepsi e la mortalità nei neonati prematuri (52). Lactobacillus rhamnosus GG e L. reuterii si sono inoltre rivelati in grado di prevenire la colonizzazione intestinale da Candida spp. La somministrazione di probiotici si è dimostrata abbastanza sicura, tuttavia non è ancora possibile escludere un loro possibile ruolo nel determinare batteriemia e sepsi soprattutto nei neonati fortemente prematuri o di peso estremamente basso (44). Sono dunque necessari ulteriori studi per definire con certezza la sicurezza della loro somministrazione di routine nelle UTIN, oltre che per identificare le specie più efficaci nella prevenzione delle infezioni, incluse le NI. I prebiotici sono prodotti dietetici non digeribili che stimolano selettivamente la crescita o l’attività di batteri commensali con benefici simili agli oligosaccaridi del latte materno. I simbiotici sono prodotti contenenti sia probiotici che prebiotici, con il vantaggio di garantire una maggiore sopravvivenza dei primi. Ad oggi tuttavia l’uso di prebiotici e probiotici non si è dimostrato efficace in maniera statisticamente significativa nel prevenire le NI pertanto, il loro uso routinario nelle UTIN non è raccomandato (44).

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Immunoglobuline e glutammina Come detto in precedenza l’immunità cellulare in particolare nel neonato pretermine ma anche in quello a termine, si caratterizza per una linfopenia ed una disregolazione rispetto all’età successive che rendono il neonato piu’ vulnerabile alle infezioni. In particolare, nell’ambito della risposta T si osserva una netta prevalenza della risposta Th2, di tipo antiinfiammatoria, rispetto a quella Th1. La risposta B èanch’essa ridotta con una produzione di IgM post-natale inferiore del 10% di quella dell’adulto. Le IgG hanno una provenienza prevalentemente materna alla nascita grazie al passaggio transplacentare che avviene nel terzo trimestre per questo sono scarsamente rappresentate nel pretermine specialmente se <32settimane. Negli ultimi anni sono state proposte diverse strategie per migliorare l’efficacia del sistema immunitario dei neonati prematuri tra queste la somministrazione di immunoglobuline ed il supplemento di glutammina (65-67-68). La somministrazione di immunoglobuline in via profilattica, incluse le immunoglobuline specifiche antistafilococciche (Pagibaximab, Veronate, Altastaph) non si è rivelato efficace nella prevenzione delle infezioni nosocomiali nelle UTIN, non determinando alcuna riduzione statisticamente significativa del tasso di infezione (44-48). La glutammina è uno degli amminoacidi presenti in maggiori quantità nel latte materno con verosimile azione trofica sugli enterociti. Il supplemento di glutammina all’alimentazione dei neonati non ha però comportato alcuna riduzione nella incidenza di NEC e di sepsi (48). Implementazione del lavaggio delle mani, della igiene personale e prevenzione della trasmissione delle malattie respiratorie

L’igiene delle mani (handwashing) è fondamentale nell’ambito di ogni programma progettato per la prevenzione delle NI ed è riconosciuto dal CDC (Centers for Disease Controll and Prevention) come il metodo più efficace da solo nella prevenzione delle stesse. (1-15-16-17). Oltre ad essere efficace se messo in pratica in maniera adeguata esso ha il vantaggio di essere economico e semplice da attuare. Tuttavia sebbene questo intervento appaia semplice, l’implementazione è spesso più impegnativa del previsto, con bassi tassi di compliance anche nelle UTIN (18-19). Ad oggi è in atto uno sforzo globale per migliorare l’aderenza e l’adeguatezza dell’handwashing. Un esempio in merito a questo è la campagna dell’OMS “Clean care is safer care”(20). La scelta di quale sia il miglior metodo di lavaggio delle mani è tutt’ora oggetto di dibattito. Molti autori concordano che il miglior metodo sia lo sfregamento adeguato delle mani utilizzando prodotti a base di alcol come preparazioni alcoliche con clorexidina allo 0-5 %, sia perché pare essere più efficace del tradizionale lavaggio con acqua e sapone sia perché

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essendo più rapido e meno irritante aumenta la compliance degli operatori. (21-22-2324). Le linee guida CDC raccomandano il lavaggio delle mani con antimicrobico o con acqua e sapone tradizionale quando le mani sono visibilmente sporche o contaminate e la decontaminazione con prodotti a base alcolica attraverso adeguato sfregamento quando le mani non sono visibilmente sporche. L’importanza dell’igiene delle mani va inoltre enfatizzata non soltanto per gli operatori sanitari, ma per tutti quelli che entrano in contatto con i neonati, ad esempio i genitori e gli altri visitatori che hanno accesso alle UTIN (25-26). Ulteriori raccomandazioni riguardano l’utilizzo di unghie artificiali perché associate ad incremento del rischio di infezione da Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae e miceti. Pertanto le Linee guida HICPAC raccomandano che gli operatori sanitari a diretto contatto con i pazienti nelle unità di terapia intensiva non debbano indossare unghie artificiali. Non è invece ancora chiaro se l’uso dello smalto per unghie sia associato a NI (27-28-29-30). Va infine evitato di indossare, per le stesse ragioni, anelli e bracciali. Oltre alla implementazione del lavaggio delle mani, anche l’implementazione di una corretta igiene personale del personale sanitario e delle famiglie dei piccoli pazienti, in particolare mirata a ridurre la contaminazione di vestiti, cellulari, device elettronici etc. (10-12) e l’implementazione di azioni per prevenire la trasmissione di infezioni respiratorie (uso di mascherine) permettono di prevenire le NI. Adeguato management delle procedure invasive

Prevenzione delle infezioni correlate al catetere Nelle UTIN è ampiamente diffuso l’impiego di cateteri intravascolari che sono indispensabili per la gestione dei neonati prematuri i quali necessitano quasi sempre di nutrizione parenterale prolungata e di accessi venosi stabili per terapie farmacologiche oppure anche l’utilizzo di cateteri in arteria ombelicale per eseguire prelievi arteriosi frequenti o per monitorare costantemente la pressione arteriosa dei neonati. La presenza di un catetere intravascolare costituisce un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di NI. Le CLABSI sono una sottoclasse di NI, definite laboratoristicamente dal CDC come “infezione ematica (BSI) con emocoltura positiva riscontrata almeno 2 giorni dopo il posizionamento di una linea centrale o entro 2 giorni dalla rimozione della stessa” (31). Una BSI confermata dal laboratorio è definita da almeno uno dei seguenti segni o sintomi: febbre (> 38 ° C), o ipotermia (<36 ° C ), apnea o bradicardia e assenza di segni di localizzazione indicativi di infezione in un altro sito. Per la diagnosi è necessaria un’unica emocoltura positiva se viene isolato un agente patogeno riconosciuto (p. Es., Escherichia coli) o di almeno 2 emocolture positive provenienti da due campioni separati

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se viene isolato un commensale (es. CONS compreso S. epidermidis) (32). Si stima che le CLABSI causino fino al 70% di tutte le sepsi ad esordio tardivo nei neonati prematuri (11). I punti principali per la prevenzione delle CLABSI sono di seguito discussi: • Fondamentale una corretta igiene delle mani prima e dopo la palpazione dei siti di inserimento del catetere, nonché prima e dopo l’inserimento, la sostituzione o la medicazione di un catetere intravascolare (33-34-35). • La procedura d’inserimento del catetere deve essere sterile. Per ottenere una tecnica d’inserimento asettica è necessario l’utilizzo di dispositivi di barriera compreso l’uso di una cuffietta, mascherina, camice sterile, guanti sterili e un kit d’inserimento per catetere venoso centrale oltre ad un telo sterile fenestrato che dovrà coprire il neonato e lasciare scoperta solo la zona di inserzione (36).La sede di inserimento va disinfettata con un antisettico contenente iodio povidone o clorexidina (37-38). • Occorre utilizzare una medicazione semipermeabile sterile e trasparente per coprire il sito d’ingresso (39). • Non vanno utilizzate pomate o creme antibiotiche topiche sui siti di inserimento poiché ciò potrebbe promuovere infezioni micotiche e creare resistenze agli antibiotici. • Non è raccomandata la somministrazione di routine di profilassi antibiotica sistemica prima dell’inserimento o durante l’uso di un catetere intravascolare per prevenire la colonizzazione dello stesso. • Per la sostituzione della medicazione del catetere occorre utilizzare una procedura sterile. È opportuno sostituire la medicazione quando diventa umida, allentata o visibilmente sporca. • La cura del catetere richiede anch’essa un’adeguata competenza. È indicato utilizzare il numero minimo di porte o lumi per la gestione del paziente. Bisogna cercare di ridurre al minimo il rischio di contaminazione pulendo adeguatamente la porta di accesso con un antisettico appropriato (clorexidina, iodopovidone, iodoforo o alcol al 70%) prima di somministrare i farmaci (45). • Sostituire il circuito utilizzato per somministrare sangue, emoderivati o emulsioni di lipidi entro 24 ore dall’inizio dell’infusione. In assenza di utilizzo, il set andrebbe comunque rimosso entro 72-96h (40). • La riduzione del tempo di permanenza di un catetere intravascolare determina una minore incidenza di NI. Pertanto ogni giorno va rivalutata la necessità di mantenere il catetere in sede e laddove possibile rimuoverlo. In caso di emocolture positive il catetere va rimosso ed eventualmente sostituito. Se viene isolato un CONS, il catetere andrebbe rimosso in caso di emocolture persistentemente positive (43-44-45).

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• È stato dimostrato che avere dei team dedicati all’inserzione e al mantenimento dei cateteri, che abbiano maturato specifiche competenze e capacità e la cui formazione venga continuamente implementata, possa ridurre il rischio di infezione (41-42). L’utilizzo di cateteri rivestiti, diffusi nell’adulto, non è al momento validato nel neonato (43-45). Negli ultimi anni c’è stato un sforzo volto a definire specifici “bundles” da mettere in atto nella gestione clinica ossia un insieme di pratiche standardizzate evidence based che applicate insieme danno risultati migliori. I “bundles” non sono complicati da seguire ma richiedono formazione, impegno e vigilanza costante per garantirne la conformità e l’efficacia. L’insieme di pratiche che costituiscono i care bundles per la prevenzione delle CLABSI vanno dalla attenta valutazione della necessità di posizionamento di un catetere, all’adeguato posizionamento e mantenimento dello stesso e infine alla sua rimozione, che dovrebbe avvenire il prima possibile, compatibilmente alle esigenze nutrizionali e terapeutiche del neonato. L’identificazione dei bundles per la gestione dei cateteri è fondamentale per cercare di ridurre i tassi di CLABSI. Tali bundles necessitano di un impegno costante per la loro implementazione, il loro utilizzo quotidiano nella pratica clinica e la sostenibilità a lungo termine che rappresentano il vero obiettivo da perseguire. Prevenzione delle polmoniti associate all’assistenza

Le polmoniti associate all’assistenza costituiscono tra il 10 e il 40% circa delle infezioni nosocomiali nelle UTIN, seconde solo alle CLABSI (54). Il CDC definisce una polmonite come ventilatore-associata (VAP), se si verifica in un individuo in cui sia stato posizionato un tubo endotracheale o sia stata eseguita una tracheotomia da almeno 48 h. Gli agenti eziologici di queste polmoniti sono spesso i batteri del tratto orofaringeo che colonizzano le basse vie in seguito a fenomeni di aspirazione. I neonati, intubati di regola con tubi non cuffiati, sono a rischio di passaggio di secrezioni infette nelle basse vie respiratorie e quindi di sviluppare VAP. Nel paziente degente in ospedale da almeno una settimana la VAP viene considerata come infezione correlata alla assistenza e spesso tra gli agenti patogeni ritroviamo delle forme multiresistenti agli antibiotici; pertanto una prevenzione fondamentale è rappresentata dal corretto lavaggio delle mani e dalle misure in generale di prevenzione quali la formazione del personale, la sorveglianza microbiologica e le misure igieniche universali come la corretta sterilizzazione, disinfezione e manutenzione delle attrezzature e dei dispositivi utilizzati(55). I principali fattori di rischio per la VAP sono la prematurità, il basso peso e la durata della ventilazione

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meccanica. Non potendo agire sui primi due fattori, l’intervento che più di tutti determina una riduzione dell’incidenza delle VAP è rappresentato dalla riduzione dei tempi di intubazione e il più precoce possibile passaggio al supporto respiratorio non invasivo. Diversi studi infatti, hanno dimostrato la progressiva crescita di biofilms batterici sui tubi endotracheali tra cui Staphylococcus aureus ed una varietà di bacilli Gram negativi con elevata correlazione con i microorganismi isolati successivamente dagli aspirati tracheali nei neonati con VAP (69). Altre misure si sono rivelate efficaci nel migliorare i tassi di VAP: alcuni studi hanno per esempio dimostrato che porre il neonato in decubito laterale anziché in posizione supina riduce gli episodi di aspirazione e una possibile conseguente polmonite; mantenendo inoltre sia il circuito di ventilazione che il tubo endotracheale in posizione orizzontale si riduce il passaggio dei batteri dell’orofaringe al tratto respiratorio inferiore (13-5657). Sarebbe indicato sostituire i circuiti di ventilazione solo quando visibilmente contaminati o danneggiati evitando il meno possibile la manipolazione degli stessi. E’ altresì importante prevenire l’eccessiva distensione addominale dei neonati, anch’essa correlata con aumento del rischio di VAP e praticare un’adeguata igiene del cavo orale. L’American Thoracic Society e la Infectious Diseases Society of America hanno pubblicato linee guida per cercare di ridurre la VAP e ci sono evidenze che l’uso di bundles specifici possa ridurre l’incidenza di VAP. Un esempio di bundle per prevenire la VAP si riporta in tabella 1. (69)

Nella pagina a seguire: Tabella 1. Esempio di bundle per prevenire la VAP. Tratto e modificato da Azab SFA, Sherbiny HS, Saleh SH, Elsaeed WF, Elshafiey MM, Siam AG, et al.Reducing ventilator-associated pneumonia in neonatal intensive care unitusing “VAP prevention bundle”: a cohort study. BMC Infect Dis 2015

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Igiene delle mani • Accurata igiene delle mani prima e dopo il contatto con il paziente e il maneggiamento dei devices respiratori e dei ventilatori; • Indossare i guanti quando si manipolano i ventilatori o si entra in contatto con le secrezioni respiratorie. • • • •

Intubazione Utilizzare un tubo endotracheale (ET) nuovo e sterile per ogni tentativo di intubazione; Assicurarsi che l’ET non venga in contatto con superfici ambientali prima dell’inserzione; Utilizzare laringoscopi sterilizzati; Assicurarsi che siano presenti almeno due membri del personale TIN per eventuali riposizionamenti;

Aspirazione • Aspirare le secrezioni dall’orofaringe posteriore prima di: manipolazioni dell’ETT, riposizionamenti del neonato, estubazione, reintubazione. Alimentazione • Prevenire la distensione gastrica; • Monitorare il ristagno gastrico; • Adeguare l’alimentazione per prevenire distensione gastrica e eccessivo ristagno. Posizione Se tollerata, prediligere la posizione laterale; Se tollerata, tenere la parte superiore del letto elevata di 15-30°; Se tollerata, tenere la posizione laterale sinistra dopo l’alimentazione Igiene del cavo orale • Provvedere all’igiene orale: entro le prime 24h dall’intubazione poi ogni 3-4h, prima dell’intubazione se possibile, prima dell’inserzione di device oro/naso gastrici. • Utilizzare acqua sterile, latte materno o altre soluzioni approvate per l’igiene del cavo orale. • • • • •

Equipment respiratoria Utilizzare un catetere d’aspirazione, tubo, e contenitore per le secrezioni orotracheali; Rimuovere la condensa del ventilatore ogni 2-4h e prima dei riposizionamenti; Evitare disconnessioni del circuito di ventilazione se non necessarie; Sostituire i dispositivi di ventilazione se visibilmente sporchi o contaminati o se non funzionanti; Utilizzare circuiti di ventilazione riscaldati.

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Uso appropriato dei farmaci

I neonati ricoverati nelle unità di terapia intensiva sono spesso sottoposti a terapie farmacologiche di lunga durata, in primis antibioticoterapia ma anche trattamento con steroidi o antiacidi. L’uso appropriato dei farmaci e la riduzione dei tempi di somministrazione allo stretto necessario riduce non solo gli effetti collaterali ma anche le alterazioni della flora microbica che essi determinano, riducendo il rischio d’insorgenza di infezione. L’uso di anti-H2 è associato per esempio ad un aumento dei tassi di infezione nei neonati poiché determina un aumento del pH gastrico e quindi una compromissione della barriera acida gastrica, pertanto il loro utilizzo andrebbe limitato o evitato quando possibile (58). Analoghe considerazioni valgono per le terapie steroidee con nota azione immunodepressiva. Per quanto concerne l’uso di antibiotici è stato descritto che la terapia antibiotica empirica iniziale prolungata determini un notevole incremento dei tassi di LOS, NEC e morte, con rischio che aumenta progressivamente per ogni ulteriore giorno di terapia (59-60). Uso sconsiderato di antibiotici in particolare di cefalosporine ad ampio spettro potenzia inoltre lo sviluppo di ceppi resistenti e aumenta il rischio di colonizzazione e malattia invasiva da candida (61). L’uso inappropriato di vancomicina è un fattore di rischio per l’emergenza di batteri vancomicino-resistenti, come gli Enterocco spp. e Staphylococcus aureus. Le infezioni da parte di questi batteri presentano un maggior rischio di morbilità e di mortalità neonatale, in relazione alla ridotta disponibilità di terapia antibiotiche efficaci. È dimostrato che la riduzione dello sviluppo di infezioni nelle UTIN è legata alla diffusione di strategie di prevenzione ma anche all’applicazione di programmi di Antibiotic Stewardship ossia interventi volti a ridurre l’uso empirico di antibiotici responsabili sia dell’emergenza di resistenze che di complicanze come l’enterocolite necrotizzante.Per tutti questi motivi è fortemente raccomandato in tutte le UTIN l’uso giudizioso degli antimicrobici: una terapia antibiotica empirica va iniziata ogni qual volta che si sospetti un’infezione ma sospesa dopo 48-72 h in assenza di segni clinici e se le colture risultano sterili. Essa inoltre non dovrebbe mai contemplare antibiotici ad ampio spettro come le cefalosporine di terza generazione o i carbapenemici che andrebbero riservati a casi ristretti sulla base dell’antibiogramma. Nel corso degli anni è stato proposto l’utilizzo di basse dosi di antibiotico in profilassi come la vancomicina, per determinare una riduzione delle infezioni. Tale uso tuttavia non è ad oggi raccomandato, alla luce dei possibili effetti collaterali del farmaco e soprattutto del rischio dello sviluppo di colonie resistenti. Riguardo la prevenzione della colonizzazione e della malattia invasiva da Candida spp, il fluconazolo si è dimostrato essere un farmaco piuttosto sicuro, con pochi effetti collaterali

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ed effettivamente efficace nel ridurre il rischio di colonizzazione da Candida spp e di conseguente sepsi, senza determinare lo sviluppo di resistenze. Ad oggi la profilassi con fluconazolo per via endovenosa a 3 mg / kg due volte a settimana è consigliata per i neonati pretermine con peso alla nascita <1000 o età gestazionale ≤ 27 settimane di gestazione, con prima dose 2 giorni dopo la nascita e continuando fino a quando non è più necessario l’accesso venoso centrale e periferico. Nei neonati di peso compreso tra 1000 e 1500 g la profilassi può essere presa in considerazione dalle singole UTIN. L’uso routinario di fluconazolo per tutti i neonati ricoverati in terapia intensiva non è invece raccomandato (63-64). Cura della cute

La barriera cutanea rappresenta la prima difesa contro le infezioni. Nei neonati prematuri la cute, particolarmente sottile e con un ridotto strato corneo, non svolge adeguatamente questa funzione. Per ripristinare l’efficacia della barriera cutanea è stato valutato l’utilizzo di unguenti e/o prodotti oleosi. Una revisione di Conner et al.ha però concluso che l’applicazione profilattica di unguenti topici aumenta il rischio di infezione da CONS e dunque questo trattamento non deve essere utilizzato di routine nei neonati pretermine (53). Va invece posta grande attenzione nella cura dei neonati cercando di limitare al minimo escoriazioni e ferite che possano ulteriormente rappresentare delle porte di ingresso per infezioni sistemiche. In particolar modo, nei neonati prematuri in assistenza respiratoria non invasiva l’uso di medicazioni a base di idrocolloide puo’ aiutare a prevenire le lesioni da decubito associate alla interfaccia utilizzata tra ventilatore e paziente cosi’ come l’alternanza delle interfacce (cannuline/mascherine nasali) insieme alla adeguata care delle narici effettuata dal personale infermieristico. Monitoraggio delle colonizzazioni di reparto

La regolare rilevazione delle colonizzazione presenti nei neonati in reparto è una delle strategie di controllo e prevenzione delle infezioni ospedaliere. Lo screening infettivologico serve a monitorizzare la eventuale diffusione di infezioni orizzontali in UTIN da specie batteriche aggressive e/o multiresistenti come Stafilococcus aureus meticillino resistente, enterococchi vancomicino-resistenti e Gram negativi resistenti alle cefalosporine ed ai carbapenemici. Tale monitoraggio in presenza di germi multiresistenti, permette di mettere in atto adeguati interventi di sanificazione, precauzioni da contatto, separazione in coorte in base alle colonizzazioni e implementazione di tutte le strategie di prevenzione delle infezioni sin’ora discusse. Lo scopo è sia quello di prevenire la progressione da colonizzazione ad infezione invasiva, sia di prevenire la diffusione ad altri pazienti. Per

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il monitoraggio vengono analizzate colture di tamponi nasofaringei, rettali o cutanei prelevati settimanalmente o bisettimanalmente (69-70). In letteratura esistono dati non definitivi sulla utilità di tale monitoraggio in rapporto anche a considerazioni di costo/efficacia.E’ stato dimostrato che nella popolazione dei neonati VLBW,particolarmente a rischio di LOS, nel 57% di LOS il germe isolato corrispondeva con quello rilevato ai tamponi di sorveglianza rettale e/o nasofaringeo nelle due settimane precedenti con tassi di concordanza variabili a seconda del germe e della sede di colonizzazione(71). Pertanto è lasciato alle singole UTIN decidere se utilizzare tale monitoraggio nell’ambito della propria politica di contenimento delle NI (72). Adeguata dotazione di personale infermieristico in Terapia Intensiva Neonatale

Vi è evidenza che un numero di infermieri insufficiente si associ ad un incremento della mortalità e dei tassi di infezione. Invece un’adeguata dotazione di personale infermieristico permette una migliore prevenzione delle infezioni nosocomiali.La dotazione di personale infermieristico va adeguata alle necessità dei neonati di cui il personale si deve occupare, con un rapporto infermiere:neonato 1:1 durante l’assistenza intensiva e 1:2 durante l’assistenza a media intensità di cure (72). CONCLUSIONI La prevenzione delle infezioni nosocomiali continua ad essere uno dei principali temi che riguardano i reparti di Terapia Intensiva Neonatale. Negli ultimi anni, grazie all’adozione di alcune strategie condivise, c’è stata una riduzione dei tassi di infezione associate alla assistenza in particolare delle CLABSI. Per raggiungere l’ambizioso obiettivo di zero infezioni associate alla assistenza è necessaria una sinergia di azioni che vanno dal monitoraggio ambientale alla implementazione del lavaggio delle mani, dagli specifici bundles per la prevenzione della trasmissione orizzontale delle infezioni alla promozione del latte materno nell’ambito di un programma continuo di investimento, formazione e sensibilizzazione di tutti coloro che assistono e si prendono cura dei neonati ricoverati in TIN.

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Trends, risk factors and outcomes ofhealthcare-associated infections in a neonatal intensive care unit in Italy during 2013–2017. Ital J Pediatr 71. Letizia Capasso, Sergio Maddaluno, Clara Coppola, Pasquale Dolce, Giuseppe Schiano di Cola, Enrico Sierchio, Angela Carla Borrrelli, Maria Bagattini, Eliana Pia Esposito, Raffaele Zarrilli, Eleni Antonaki, Maria Rosaria Catania, Francesco Raimondi.Do isolates from pharyngeal and rectal swabs match blood culture bacterial pathogens in septic VLBW infants? A pilot, cross-sectional study. Eur J Pediatr. 2020 72. European Standard of Care of Newborn Health, traduzione a cura di Ancora G. per la Società Italiana di Neonatologia. SININFORMA Gennaio 2021

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Screening dell’infezione congenita da Citomegalovirus in un centro di terzo livello Serena Salomè, Francesca Carraturo , Eleonora Capone, Pasquale Di Costanzo e Francesco Raimondi Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Università Federico II, Napoli INTRODUZIONE

Il Citomegalovirus (CMV) è un virus a DNA della famiglia Herpesviridae, caratterizzato da uno spettro d’ospite ristretto all’uomo, un ciclo replicativo lento e la capacità di indurre latenza clinica in differenti tipi cellulari [Mocarski ES et al, 2007] ed è la più importante causa di infezione congenita nei Paesi industrializzati [Kenneson A et al, 2007]. Durante la gravidanza un’infezione materna primaria (in una donna che non ha mai contratto l’infezione) e non primaria (reinfezione esogena con un ceppo differente o riattivazione virale endogena del virus latente in una donna che ha già contratto l’infezione in precedenza) può determinare trasmissione al feto in utero [Cannon MJ et al, 2010]. Nel primo caso il rischio è circa del 32%, mentre nel secondo caso è molto più bassa (12.2% dei casi) [Kenneson A et al, 2007; Fowler KB et al, 1992; Bodéus M et al, 2001]. Numerosi studi dimostrano che lo spettro delle manifestazioni dell’infezione congenita da CMV (cCMV) è simile sia nel caso di infezione primaria che non primaria [Giannattasio A et al]. Sebbene alcuni fattori dipendenti dal feto e dalla placenta abbiano un ruolo non secondario nel consentire la trasmissione verticale del CMV, l’epoca di gravidanza al momento dell’infezione materna è il fattore che condiziona maggiormente la probabilità di infezione del feto e la probabilità di malattia sintomatica in quest’ultimo. Infatti il tasso di trasmissione è direttamente correlato all’epoca gestazionale in cui la madre contrae l’infezione (dal 30% circa del primo trimestre al 70% circa del terzo trimestre). Al contrario l’outcome neonatale è tanto peggiore quanto più precocemente la madre contrae l’infezione: ad esempio l’incidenza di sordità neurosensoriale è pari all’80%, all’8% e assente rispettivamente in caso di infezione primaria contratta nel I, II e III trimestre di gestazione [Enders G et al, 2011]. Lo stato sierologico materno e il periodo di gestazione durante il quale viene acquisita l’infezione sono, pertanto, i fattori che condizionano la possibilità e la severità di cCMV.

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S CREENING PRENATALE

Attualmente le società scientifiche nazionali e internazionali sono concordi nel non raccomandare lo screening routinario dell’infezione da CMV durante la gravidanza per problemi di costi, kit di disomogeneo valore diagnostico, possibili difficoltà del percorso diagnostico di II livello, mancanza di evidenze conclusive per una terapia specifica in gravidanza capace di ridurre il rischio fetale. Inoltre, lo screening gravidico potrebbe avere conseguenze dannose in termini di ansia indotta, perdite fetali iatrogene e aumentata richiesta di interruzioni di gravidanza sulla base di probabilità di malattia e non di diagnosi. Pertanto lo screening sierologico deve essere offerto soltanto in condizioni di rischio, cioè alle donne che sviluppano una malattia simil-influenzale durante la gravidanza, alle lavoratrici sieronegative che hanno in custodia dei bambini, alle donne in gravidanza che hanno un bambino in asilo nido o dopo il rilevamento dei segni ecografici indicativi di infezione da CMV [linee guida sulla gravidanza fisiologica pubblicate nel novembre 2010 e revisionate a settembre 2011, Ministero della Salute]. Lo sviluppo di interventi efficaci, terapie sicure o nuovi test diagnostici potranno in futuro cambiare lo scenario e rivalutare l’utilità dello screening prenatale. INFEZIONE CONGENITA DA CMV: QUADRO CLINICO

L’infezione congenita da CMV colpisce circa un milione di nuovi nati nel mondo, con una spesa annuale negli USA che si aggira intorno ai 4 bilioni di dollari. Nei soli Stati Uniti d’America sono affetti da infezione congenita da CMV più bambini rispetto a quanti presentino sindrome di Down o spina bifida. In Italia l’incidenza è variabile tra lo 0.57 e l’1% [Kenneson A et al, 2007], quindi tra le meno elevate d’Europa, ma ciò significa comunque che circa 3.000 bambini all’anno sui circa 450.000 nati vivi abbiano un’infezione da CMV contratta in utero. L’impatto di questa infezione sulla salute pubblica è considerevole, essendo la prima causa di sordità neurosensoriale non genetica in età pediatrica (si ritiene sia responsabile di circa 1/3 delle sordità infantili) ed un importante fattore di rischio per lo sviluppo di deficit visivi, intellettivi e motori nelle epoche successive. I neonati affetti da cCMV possono essere distinti in sintomatici e asintomatici sulla base della presenza di sintomi e segni clinici alla nascita (Tabella 1) [Luck SE et al, 2017].

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Tabella 1. Possibili segni e sintomi di infezione congenita da CMV (mod da Luck SE et al, 2017) Sintomi/segni rilevabili clinicamente • Esame obiettivo generale

Neonato SGA (PN < -2 DS per EG) Microcefalia (circonferenza cranica <-2 DS per EG) Petecchie o porpora (di solito si riscontrano entro qualche ora dalla nascita e persistono per diverse settimane) Rash tipo “blueberry muffin” (ematopoiesi intradermica) Ittero (può essere presente in prima giornata di vita e di solito persiste più a lungo dell’ittero fisiologico) Epatomegalia Splenomegalia

• Esame obiettivo neurologico

Microcefalia (circonferenza cranica <-2 DS per EG) Segni neurologici (letargia, ipotonia, convulsioni, riflesso di suzione debole)

Anomalie riscontrate in modo accidentale o attraverso indagini successive/ consulenze specialistiche • Analisi di laboratorio

Anemia Trombocitopenia (piastrine <100.000/mm3; nella prima settimana di vita con piastrine che solitamente aumentano spontaneamente dopo la seconda settimana) Leucopenia, neutropenia isolata Aumento degli enzimi epatici (ALT/AST >80 UI/L) Iperbilirubinemia coniugata (>3mg/dL)

• Liquor

Indici liquorali anormali, presenza di CMV-DNA

• Neuroimaging

Calcificazioni, cisti periventricolari, dilatazione ventricolare, pseudocisti subependimali, cisti germinolitiche, anomalie della sostanza bianca, atrofia corticale, disordini della migrazione, ipoplasia cerebellare, vasculopatia lenticulostriatale

• Valutazione audiologica

Sordità neurosensoriale mono o bilaterale

• Valutazione oftalmologica

Corioretinite, emorragia retinica, atrofia ottica, strabismo, cataratta

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Circa l’11-13% dei nati vivi con cCMV presenta sintomatologia evidente alla nascita e quindi sono definiti “sintomatici” [Kenneson A et al, 2007]. In Italia, quindi, almeno 300 nuovi nati all’anno presentano segni clinici compatibili con cCMV. L’ampia variabilità riflette le differenze nella definizione di “neonato sintomatico” presenti in passato e all’attuazione o meno di programmi diagnostici pre e/o neonatali e di follow up. L’infezione, inoltre, è responsabile anche di mortalità perinatale dei soggetti infetti sintomatici (circa il 10%) e costituisce la prima causa di sordità neurosensoriale infantile non dovuta a fattori genetici e tra le principali cause di danno neurologico [Johnson JM et al, 2013; Goderis J et al, 2014]. Infatti è responsabile di circa il 20% delle sordità neurosensoriali nei bambini [Hicks T et al, 1993]. Tra i pazienti che presentano sintomatologia evidente fin alla nascita le sequele permanenti sono stimate nel 40-58% dei casi. In resto degli infetti, invece, pur non presentando sintomi neonatali, potrebbe manifestare segni tardivi quali sordità, ritardo mentale e difetti motori, in una quota pari a 8-15% dei casi. Complessivamente una quota compresa tra 22 e 65% dei neonati sintomatici e tra 6 e 23% dei neonati asintomatici svilupperà ipoacusia neurosensoriale di grado variabile che può avere insorgenza tardiva, tanto da essere motivo di relativa efficacia dello screening per l’ipoacusia condotto in epoca neonatale [Bartlett AW, et al, 2017]. Tuttavia questi dati sugli esiti a distanza nei neonati asintomatici alla nascita sembrano risentire delle differenti definizioni classificative usate in passato. Studi recenti [Salomè S et al, 2020] sembrano ridimensionare tali problematiche a distanza per gli asintomatici alla nascita. DIAGNOSI E TERAPIA

Il gold standard per la diagnosi di cCMV è la ricerca del DNA virale mediante real-time PCR in campioni di urina o saliva entro le prime 2-3 settimane di vita [Rawlinson WD et al, 2017; Luck SE et al, 2017]. In caso di risultato positivo su test salivare in neonato allattato al seno, è necessaria la conferma diagnostica su campione di urine per il rischio di falsi positivi per trasmissione orizzontale materna del virus. Quest’ultimo può rappresentare una fonte di infezione da CMV ma nella sua forma perinatale e non congenita, con un decorso e una prognosi decisamente differenti. Dopo le prime 2-3 settimane di vita, nei casi fortemente sospetti è possibile effettuare una diagnosi retrospettiva ricercando il genoma virale su campione di “Dried Blood Spot” raccolto nelle prime giornate di vita (cartoncino Guthrie) per lo screening delle malattie endocrino-metaboliche. Questo tipo di analisi ha una specificità del 100% ma bassa sensibilità (32%) in quanto nell’infezione congenita non necessariamente è rilevabile virus circolante a livello ematico. Va, inoltre, ricordato che i recenti protocolli di screening

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neonatale esteso per i neonati ricoverati prematuri, di basso peso, in nutrizione parenterale e/o che necessitino di trasfusioni di emoderivati prevedono l’esecuzione di più prelievi capillari nell’arco del primo mese di vita quindi è fondamentale utilizzare per la ricerca del CMV-DNA il campione raccolto il più precocemente possibile, sempre per non confondere un’infezione perinatale con una congenita. Infine la metodica di estrazione del genoma virale da questo tipo di campione è relativamente complessa per cui essa risulta poco adatta all’uso routinario né tantomeno adeguata come metodica di screening neonatale di infezione congenita ma soltanto di ausilio per la conferma eziologica retrospettiva in presenza di un quadro clinico fortemente sospetto di infezione congenita. Nel nato con documentata infezione congenita da CMV sono previste specifiche valutazioni cliniche, laboratoristiche e strumentali alla nascita e nelle epoche successive (figura 1). Figura 1. Algoritmo diagnostico-assistenziale del nato con infezione congenita da CMV (Manuale di Infettivologia Neonatale, seconda edizione)

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È molto importante definire la gravità di esordio del cCMV alla nascita in quanto le forme generalizzate di malattia e con interessamento del sistema nervoso sono candidate a terapia specifica (vedi allegato 3 LG SIN), dopo adeguata informazione della famiglia, che conduca alla raccolta di un consenso informato scritto ed alla pianificazione del follow-up. Ad oggi non vi è indicazione al trattamento antivirale in caso di infezione congenita da CMV asintomatica a causa delle esigue evidenze scientifiche sul rapporto rischio/beneficio in questa categoria di pazienti [Rawlinson WD et al, 2017; Luck SE et al, 2017]. Il regime terapeutico attualmente raccomandato prevede la somministrazione Indicazioni alla terapia antivirale in neonati con infezione congenita da citomegalovirus

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di valganciclovir, profarmaco del ganciclovir, commercializzato in formulazione per uso orale (V-GCV 16 mg/kg/dose per os ogni 12 ore). Tale farmaco, somministrato per un periodo di 6 mesi [Kimberlin DW et al, 2015], non determina vantaggi sulla funzione uditiva a breve termine (cioè a 6 mesi di età) ma un modesto miglioramento/ stabilizzazione dell’udito a 12 e 24 mesi e migliori performance nello sviluppo del linguaggio. In caso di impossibilità all’assunzione di terapia per via orale si ricorre al ganciclovir per via endovenosa (GCV 6 mg/kg/dose EV ogni 12 ore per 6 settimane) che tuttavia è gravato da necessità di un accesso venoso protratto, sede di possibili infezioni nosocomiali, e conseguente lunga ospedalizzazione. Inoltre l’uso di questo farmaco determina più frequente comparsa (63% vs 19% rispetto al V-GCV) di neutropenia grave (valore di neutrofili inferiore a 500/mmc) che richiede temporanea interruzione del trattamento. Altri effetti collaterali descritti per entrambi gli antivirali sono anemia, trombocitopenia, pancitopenia. Pertanto è necessario monitorare ogni 7-14 giorni gli eventuali effetti della terapia, mediante valutazione della funzionalità epatica, renale e della crasi ematica. Sono inoltre raccomandati trattamenti non farmacologici quali la terapia del linguaggio o gli impianti cocleari. S CREENING NEONATALE UNIVERSALE VS MIRATO

Considerati la disponibilità sempre maggiore e a costo limitato di validate metodiche diagnostiche affidabili e poco invasive e l’elevata prevalenza ed il grave impatto clinico a lungo termine del cCMV con conseguente elevato impatto sociale ed economico, sarebbe auspicabile lo sviluppo di un programma di screening universale. In base ai criteri di Wilson e Jungner sulla validazione di una metodica di screening, il beneficio maggiore di quello neonatale per infezione congenita da CMV riguarda la diagnosi precoce di sordità neurosensoriale, i cui vantaggi sono massimi se essa viene effettuata entro 3 mesi, con impianto cocleare entro i 6 mesi di vita. Il 10% dei neonati infetti è sintomatico alla nascita ma il quadro clinico non sempre è specifico mancando elementi patognomonici ed esclusivi di questa infezione. Inoltre alcuni elementi che compongono il quadro clinico di cCMV sono relativamente comuni e possono essere facilmente sottovalutati o ascritti ad altre cause. Poiché in caso di infezione sintomatica con interessamento del SNC è disponibile una terapia che migliora la prognosi, anche se non in modo drammatico, è molto importante individuare tutti i soggetti affetti e tra questi quelli candidati al trattamento. Inoltre il trattamento, quando indicato, va iniziato entro il primo mese di vita, quindi è importante eseguire gli opportuni test diagnostici il prima possibile.

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Lo screening neonatale per infezione congenita da CMV consentirebbe di identificare 1 bambino a rischio di sordità neurosensoriale da infezione congenita da CMV ogni 1.000 nuovi nati [de Vries J et al, 2011]. Nonostante ciò, attualmente lo screening universale neonatale non è raccomandato perché considerato troppo costoso e con rapporto costo-beneficio svantaggioso, in Italia così come nel resto del mondo [LG SIN 2012, Rawlinson WD et al, 2017; Lazzarotto T et al, 2020], tranne che nell’ambito di specifici protocolli clinici mentre è presente da alcuni anni in alcuni Stati degli USA. Ciò purtroppo ha come conseguenza che neonati infetti che svilupperanno sequele neurologiche possono non ricevere una diagnosi ed un trattamento tempestivi [Uematsu M et al, 2016]. Quello che viene attuato è, invece, uno screening neonatale mirato che ha un rapporto costo-beneficio favorevole [Williams EJ et al, 2015; Gantt S et al, 2016]. Ciò vuol dire che la diagnosi di cCMV deve essere sospettata in tutti i casi di nato da madre con infezione in gravidanza (diagnosticata clinicamente per episodio simil-influenzale, con febbricola, malessere, raffreddore o esantema fugace e/o per positività delle indagini sierologiche), o in caso di anomalie ecografiche suggestive in gravidanza (ventricolomegalia, iperecogenicità cerebrale, alone ecogeno periventricolare, cisti subependimali, cisti del corno occipitale o adesione intraventricolare, calcificazioni intracraniche, lissencefalia, ipoplasia cerebellare, microcefalia, intestino iperecogeno, calcificazioni epatiche, oligoidramnios, polidramnios, epatosplenomegalia, ascite e meno frequentemente anomalie cardiache). Inoltre, devono essere controllati tutti i nati con segni e sintomi e/o alterazioni laboratoristiche e/o strumentali neonatali riferibili a cCMV, indipendentemente dalla storia gravidica [Luck SE et al, 2017]. Motivo principale per sospettare un’infezione congenita da CMV è rappresentato da uno screening audiologico patologico [Vancor E et al, 2019; Diener ML et al, 2017; Williams EJ et al, 2014; Beswick R et al, 2019; Courtmans I et al, 2015; Cannon MJ et al, 2014]. Nei reparti di terapia intensiva neonatale, che ospitano neonati con problemi clinici di varia natura, il numero dei bambini con cCMV è ovviamente più alto (superiore al 10%) ed include anche una proporzione più alta di bambini con anomalie uditive o neurologiche. Anche in questo gruppo di neonati spesso la diagnosi clinica non viene sospettata in quanto i segni e sintomi possono essere attribuiti ad altre patologie concomitanti. Nei casi di cCMV con interessamento generalizzato, esso può essere confuso con quello di una infezione batterica grave (forme “sepsis-like” caratterizzate da macchie violacee sulla pelle con difetto della coagulazione, epatosplenomegalia, convulsioni, difficoltà ad alimentarsi, insufficienza respiratoria, pallore). In presenza di un quadro così severo, il cCMV andrebbe sempre escluso.

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Inoltre i neonati ricoverati in TIN sono a maggior rischio di sviluppare ipoacusia per fattori di rischio correlati alla patologia per cui è stato necessario il ricovero (prematurità, asfissia, ecc) e per fattori di rischio legati al ricovero stesso (uso di antibiotici ototossici, ecc) [AAP, 1999]. Tale diagnosi viene solitamente effettuata al momento della dimissione o anche successivamente perché durante il ricovero è difficile eseguire gli specifici test di screening (neonato troppo piccolo, interferenza con apparecchi di ventilazione, ambiente di reparto troppo rumoroso). Questo implica che la diagnosi di ipoacusia nel neonato ricoverato in TIN spesso avvenga oltre le 3 settimane di vita. Questa tempistica è importante perché può rendere difficoltosa una diagnosi differenziale con cCMV e ritardare l’eventuale inizio del trattamento specifico, qualora indicato. Per tale motivo, in TIN ancora più che in un Nido fisiologico, è importante prestare attenzione a tutti i segni e sintomi possibilmente correlati con cCMV e, anche al minimo sospetto, eseguire una valutazione del CMV-DNA. Tutto ciò in mancanza di uno screening universale che rende ancora più importante lo screening mirato. Purtroppo, soprattutto il neonato ricoverato in TIN può presentare sintomatologia non specifica di cCMV ma piuttosto sintomatologia ascrivibile a più cause tra cui questa quindi è fondamentale escluderla o confermarla proprio per l’eventuale inizio di un trattamento specifico in tempi rapidi. Inoltre i neonati ricoverati in TIN sono spesso soggetti a trasfusioni di emoderivati e potrebbero essere più sensibili ad eventuale infezione trasmessa con il latte materno quindi è ancora più importante distinguere un’infezione congenita da una perinatale che hanno decorso e prognosi completamente diversi. CONCLUSIONI

Il CMV è la più importante causa di infezione congenita nei Paesi industrializzati con elevata prevalenza e grave impatto clinico a lungo termine del cCMV con conseguente elevato impatto sociale ed economico. Attualmente lo screening universale prenatale e neonatale non è raccomandato perché considerato troppo costoso e con rapporto costo-beneficio svantaggioso, in Italia così come nel resto del mondo. Considerato che il test diagnostico è non invasivo e di semplice esecuzione (raccolta di urine e/o saliva), è mandatorio valutare una possibile infezione congenita da CMV al minimo sospetto in gravidanza e/o in epoca neonatale. La difficoltà di uno screening mirato è la mancanza di segni o sintomi patognomonici quindi, in caso di sospetta/ accertata infezione da CMV in gravidanza (primaria o non primaria) e/o anche minimo sospetto clinico neonatale, è necessario procedere alle indagini per la diagnosi di cCMV che, se confermata, deve dar luogo a valutazioni clinico-laboratoristico-strumentali atte

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a definire il coinvolgimento di organi ed apparati. In base a questi elementi è possibile esprimere un giudizio prognostico, avviare il follow-up e, ove indicata, iniziare terapia antivirale specifica entro il primo mese di vita. Nel caso di neonati ricoverati in TIN la diagnosi clinica può essere ancora più complessa perchè segni e sintomi possono essere attribuiti ad altre patologie concomitanti quindi è importante sospettare ed escludere/confermare una diagnosi di cCMV al minimo dubbio. Infine, ma non meno importante, è fondamentale l’approccio multidisciplinare (microbiologo, ostetrico, neonatologo e pediatra) nell’identificare e seguire questa grave patologia virale, partendo dalla donna in gravidanza, passando per il neonato e arrivando al bambino al fine di assicurare l’appropriata cura dei piccoli pazienti con infezione congenita da CMV.

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Profilassi dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale

Angela Umbaldo, Ida D’Acunzo, Annamaria Pagano, Raimondo Cecere, Francesca Diana, Germana Nardini, Giuseppe Schiano di Cola, Francesco Raimondi U.O.S.D. di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Dipartimento Assistenziale Integrato Materno-Infantile Università degli Studi di Napoli “Federico II” Il Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) rappresenta il principale agente etiologico delle infezioni delle basse vie respiratorie durante i primi due anni di vita - con un picco di incidenza intorno ai 3-6 mesi - ed è la causa principale di ospedalizzazione dei bambini di età inferiore a un anno (1), soprattutto nei primi 2 mesi. In determinate categorie a rischio il decorso può essere molto grave, conducendo ad un esito mortale (2-3-4). Il VRS è stato descritto per la prima volta nel 1956 (5). Appartiene alla famiglia dei Paramyxoviridae, genere Pneumovirus. Il genoma del VRS è composto da RNA a singola catena lineare e contiene 10 geni che codificano le 2 proteine non strutturali NS1 e NS2 (ritrovate solo nelle cellule infette ma non nei virioni) e le 8 proteine strutturali (presenti sia nelle cellule infette che nei virioni). Le glicoproteine strutturali di superficie G ed F sono i maggiori determinanti antigenici del virus. Il ciclo replicativo ed infettante del virus inizia con l’adesione della proteina G alla cellula ospite; successivamente la proteina F induce la penetrazione del virus all’interno della cellula attraverso la fusione del pericapside con la membrana citoplasmatica e il successivo rilascio del nucleocapside nel citoplasma, dove avvengono la replicazione virale, la sintesi delle nuove proteine e l’assemblaggio di nuovi virioni (6). Epidemiologia del Virus Respiratorio Sinciziale

Il VRS è caratterizzato da un’estrema contagiosità, grazie alla capacità di sopravvivere e di mantenere la virulenza nell’ambiente esterno per ore e alla breve durata della protezione conferita dalla risposta immune, che spiega le frequenti infezioni e/o reinfezioni. L’essere umano costituisce l’unico reservoir conosciuto del virus. La trasmissione può avvenire per contatto diretto con secrezioni infette oppure per contaminazione di oggetti;

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la maggiore facilità di contagio si osserva in ambienti chiusi, come famiglie, comunità, scuole, ospedali. Il periodo di incubazione è di 2-8 giorni ed il periodo di contagiosità del soggetto infetto è di circa 10 giorni. Nei paesi con climi temperati, l’infezione da VRS si presenta in forma epidemica. In Italia l’andamento della curva epidemica è tipicamente stagionale, sviluppandosi da ottobre ad aprile, con picco nel mese di febbraio (7). Virus Respiratorio Sinciziale: manifestazioni tipiche e atipiche

Pur essendo la causa più nota e frequente di bronchiolite in età evolutiva, il VRS è implicato anche in situazioni patologiche diverse, quali episodi di apnea e sindrome da morte improvvisa. I primi segni di infezione da VRS sono quelli di una comune infezione delle alte vie respiratorie, caratterizzata da congestione nasale, tosse, febbre, inappetenza. Nel 30% dei bambini affetti l’infezione raggiunge le basse vie respiratorie, generando quadri di severità diversi da forme moderate a forme gravi di insufficienza respiratoria (3). Sebbene le manifestazioni cliniche da VRS siano prevalentemente di natura respiratoria, negli ultimi anni sono state descritte manifestazioni extrapolmonari legate ad infezione da VRS, in particolare cerebrali, cardiache ed epatiche. In circa il 2% dei pazienti con bronchiolite da VRS sono state riportate convulsioni, letargia,apnea centrale, difficoltà nella deglutizione, anomalie del tono muscolare, strabismo, anomalie del liquor ed encefalopatie (8). Sono stati segnalati, inoltre, casi di aritmia e insufficienza del miocardio nei pazienti con infezione da VRS9, ma rimane dubbio il ruolo diretto del virus. E’ stato ipotizzato che vi sia un’associazione tra infezione da VRS e ipertensione polmonare come causa di scompenso ventricolare destro e danno del miocardio (10). Durante gli episodi di bronchiolite è stato riportato un aumento del valore di transaminasi fino al 49% dei bambini ventilati e sono stati descritti casi di epatite severa con coagulopatia (11). La prevalenza di epatite è maggiore nei pazienti con cardiopatia congenita rispetto ai bambini non affetti e ciò potrebbe essere correlato alla congestione delle vene epatiche secondaria all’insufficienza del ventricolo destro (12). Dalle colture delle biopsie epatiche è stato tuttavia isolato il virus, dimostrando quindi una invasione epatica diretta da parte dello stesso (13). Esistono evidenze scientifiche che l’infezione precoce delle basse vie respiratorie da VRS, in particolare nei casi che hanno richiesto ospedalizzazione, sia legata ad aumentato rischio di wheezing recidivante, asma, ridotta funzionalità respiratoria e di iperreattività delle vie aeree in epoca scolare (14-15-16). Recenti studi di follow up condotti fino

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all’età adulta (18-30 anni) dimostrano che fino al 30-40% dei soggetti precedentemente ospedalizzati per bronchiolite presenta asma e utilizza farmaci antistaminici (17). L a diagnosi di bronchiolite da Virus Respiratorio Sinciziale: l’importanza della clinica

La diagnosi di bronchiolite si basa sulle manifestazioni cliniche, sull’età del paziente e sulla stagionalità. I test di laboratorio sono finalizzati all’identificazione del virus, dell’RNA virale,degli antigeni virali nelle secrezioni respiratorie. Il campione ottimale è rappresentato da un aspirato del muco o da un lavaggio nasofaringeo dalla cavità nasale posteriore del bambino (3). La radiografia del torace non è necessaria di routine; può evidenziare la presenza di infiltrati e segni di iperinflazione (3). A volte può essere presente una discrepanza tra il quadro radiografico, che nel 50% dei bambini affetti può apparire addirittura normale, ed il quadro clinico che appare più grave (18). Il tipico quadro radiografico include: iperinflazione con rafforzamento della trama interstiziale e ispessimento peribronchiale. Spesso si associa atelettasia segmentale, che poi scompare completamente. I bambini affetti dalla polmonite, invece, presentano fini crepitazioni e un pattern alveolare, segmentale o consolidazione lobare. L’Rx del torace va riservato ai casi gravi o nel sospetto di complicanza (19). L a profilassi per l’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale: il lattante a rischio

Non ci sono al momento terapie specifiche per la bronchiolite da VRS, ma è possibile solo una terapia di supporto, che miri ad ottenere una adeguata ossigenazione ed idratazione. In assenza di una terapia etiologica, la profilassi - sia ambientale che farmacologica assume un ruolo fondamentale. In attesa di un vaccino anti-VRS, a cui da anni si sta lavorando, l’immunoprofilassi passiva con Palivizumab rappresenta la strategia seguita a livello internazionale. Il Palivizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato rivolto contro la glicoproteina F del VRS (20). È distribuito con il nome commerciale di Synagis, confezionato in fiale da 50 o 100 mg da mantenere alla temperatura di 2-8°C. Viene somministrato in muscolo alla dose di 15 mg/Kg ogni 25-28 giorni per 5 dosi durante la stagione epidemica, generalmente da novembre a marzo. I più comuni effetti avversi riportati (1-3% dei pazienti studiati) sono eritema locale, dolore nel sito di iniezione, febbre e rash. Il Palivizumab è un prodotto ricombinante, pertanto non causa malattie infettive trasmissibili per via ematica; non interferisce con le vaccinazioni MPR o con altri virus vivi (21).

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Alcuni bambini sono maggiormente a rischio di infezioni gravi da VRS. Accanto ai fattori di rischio legati all’ospite - quali prematurità, bassa età anagrafica durante la stagione epidemica, patologie polmonari, cardiopatie emodinamicamente significative, immunodeficienze, malattie neuromuscolari - grande importanza rivestono i fattori di rischio ambientali, in particolare l’esposizione a fumo passivo, condizioni di sovraffollamento, la presenza di fratelli in età scolare, il basso stato socioeconomico, la frequentazione degli asili nido e l’assenza di allattamento al seno (22-23-24). La profilassi con Palivizumab è iniziata negli Stati Uniti nel 1998, quando sono state pubblicate le prime linee guida della AAP (25), modificate nel 2003 (23), nel 2009 (26) e nel 2014 (27). In Italia il Palivizumab è stato introdotto nel 2000, sulla scorta delle linee guida americane del 1998.Nel corso di questo ventennio sono state pubblicate in Italia due raccomandazioni della Società Italiana di Neonatologia - una nel 2004 (28) ed una nel 2015 (29). Tra il 2015 ed il 2017 si sono inoltre susseguite diverse delibere dell’AIFA che hanno individuato di volta in volta le classi di lattanti ritenute ad elevato rischio di infezione grave da VRS e quindi eleggibili all’immunoprofilassi passiva con Palivizumab. Profilassi anti-VRS nel neonato prematuro: quali certezze?

Da anni c’è ormai unanime consenso sull’utilità dell’immunoprofilassi passiva con Palivizumab nei neonati estremamente prematuri fino a 29 settimane di età gestazionale, nei broncodisplasici e nei cardiopatici, mentre è ancora in corso un’animata discussione sui prematuri con età gestazione 30-35 settimane, sui quali si è focalizzata l’attenzione, poiché sembrano presentare un rischio di infezione grave da VRS e una necessità di ospedalizzazione superiore rispetto ai nati a termine e paragonabile ai prematuri di più bassa età gestazione. Durante la stagione epidemica 2016-2017 - sulla scorta delle linee guida dell’AAP del 2014 - l’AIFA ha ristretto l’immunoprofilassi ai prematuri fino alle 29 settimane di età gestazionale, escludendo, quindi, quelli con età gestazionale fra 30 e 35 settimane, arruolabili alla profilassi sia nelle stagioni precedenti che in quelle successive (Fig. 1)

Figura 1. Eleggibilità all’immunoprofilassi passiva con Palivizumab nelle diverse stagioni epidemiche

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La sensazione di un’aumentata incidenza di bronchiolite da VRS nei late preterm durante la stagione epidemica in cui non sono stati profilassati ha portato al fiorire di una serie di studi nazionali ed internazionali, sia monocentrici che multicentrici. Il confronto tra popolazioni di neonati prematuri, nati tra le 30 e le 35 settimane di età gestazionale - profilassati e non con Palivizumab - ed omogenee per caratteristiche anagrafiche, cliniche e fattori di rischio, ha confermato una maggiore incidenza di bronchiolite e di ricoveri per bronchiolite nella popolazione dei non profilassati, mentre la durata della degenza e la necessità di ossigeno-terapia sono risultate sovrapponibili (30-31-32-33-34). (Fig. 2-3-4-5)

Figura 2. Incidenza di bronchiolite nei neonati con EG 30-32 settimane profilassati o non profilassati

Figura 3. Incidenza di bronchiolite nei neonati con EG 33-35 settimane profilassati o non profilassati

Figura 4. Incidenza di bronchiolite nei neonati con EG 30-32 settimane profilassati o non profilassati

Figura 5. Incidenza di ricovero per bronchiolite nei neonati con EG 33-35 settimane profilassati o non profilassati

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L’immunoprofilassi passiva dei prematuri 30-35 settimane senza fattori di rischio aggiuntivo ridurrebbe inoltre l’incidenza di infezione da VRS nei nati a termine, probabilmente per una minore circolazione del virus. Profilassi anti-VRS e le categorie a rischio speciale: i lattanti con Sindrome di Down

Negli ultimi anni maggiore attenzione è stata dedicata anche alle cosiddette categorie a rischio speciale, tra le quali la più numerosa è costituita dai bambini con Sindrome di Down. In diversi studi popolazioni di lattanti con Sindrome di Down sono state confrontate con popolazioni di lattanti sani e senza fattori di rischio per bronchiolite da VRS, di pari età gestazionale e cronologica. I lattanti con Sindrome di Down hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di infezioni da VRS, di necessità di ospedalizzazione e ricorso all’assistenza respiratoria e di ricoveri multipli (Fig. 6).

Figura 6. Incidenza delle infezioni delle vie respiratorie nei neonati con Sindrome di Down

Inizialmente si credeva che il maggiore rischio per infezione grave da VRS nei lattanti con Sindrome di Down potesse essere legato alla presenza di cardiopatia. Ulteriori studi hanno dimostrato che tale spiegazione non sembra essere sufficiente. L’elevato numero di ricoveri per bronchiolite da VRS è sovrapponibile tra le due sottoclassi di lattanti con Sindrome di Down con o senza cardiopatia, a testimonianza che la Sindrome di Down è un fattore di rischio indipendente per infezione grave. Pur essendo riconosciuta la cardiopatia come fattore di rischio per infezione da VRS, altre variabili potrebbero entrare in gioco, come l’immunodeficienza e una peculiare anatomia delle alte vie respiratorie (35-36-37).

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Il Virus Respiratorio Sinciziale ai tempi del COVID: l’importanza della profilassi ambientale

Durante la fase finale della precedente stagione epidemica (febbraio-marzo 2020) e durante l’attuale stagione epidemica si è assistito ad una netta riduzione dell’incidenza di brochiolite sia nei nati pretermine profilassati che nei nati a termine non sottoposti a immunoprofilassi (Fig.7)

Figura 7. Epidemiologia della bronchiolite da VRS durante la stagione epidemica 2019-2020

Le misure di distanziamento sociale e l’attenzione alle più comuni regole igieniche imposte dalla pandemia da SARS-CoV2 sembrano aver giocato un ruolo fondamentale in tal senso (38-39-40). Accanto all’immunoprofilassi farmacologica con Palivizumab riveste quindi un ruolo fondamentale anche la prevenzione ambientale, che permette di ridurre la diffusione virale sia nei neonati prematuri che in quelli a termine. Fondamentali sono il lavaggio e l’igienizzazione delle mani e la pulizia degli oggetti e delle superfici potenzialmente contaminate con soluzioni alcoliche o a base di ipoclorito di

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sodio. Il latte materno costituisce un fattore protettivo, che quindi va sempre incentivato, mentre un effetto negativo è rappresentato dal fumo materno in gravidanza ed in epoca postnatale, sia attivo che passivo, compreso quello di terza mano. Sono particolarmente a rischio i neonati che vivono in ambienti affollati e quelli che hanno fratelli in età scolare. La profilassi ambientale anti-VRS deve essere incoraggiata, poiché promuove comportamenti ed interventi a costo quasi zero. I Punti nascita di I livello rivestono un ruolo importante in tal senso: i genitori dei neonati prematuri hanno una maggiore percezione dei possibili pericoli per la salute dei loro figli e sono più complianti alle indicazioni mediche, mentre i genitori dei neonati a termine, soprattutto quando non sono primi figli, vivono talvolta “troppo” fisiologicamente la condizione di lattanti. La sezione campana della Società Italiana di Neonatologia ha pertanto prodotto un opuscolo distribuito nei Punti nascita della Campania da offrire ai genitori al momento della dimissione. La profilassi ambientale permette di ridurre l’incidenza di bronchiolite nei neonati a termine che non possono essere protetti dal Palivizumab, i quali, anche se meno suscettibili ad infezione grave, sono estremamente più numerosi dei neonati prematuri, incidendo molto sul numero di ricoveri totali (41). La profilassi ambientale inoltre potenzia l’azione di prevenzione del Palivizumab, soprattutto durante l’inizio della stagione epidemica, quando la copertura anticorpale non è ancora massima. L a profilassi con Palivizumab ai tempi del COVID: come ci siamo riorganizzati

Nella realtà Campania la profilassi anti-VRS è ormai codificata e la copertura è vicina al 100%. Nel corso degli anni è stata creata una rete tra le Terapie Intensive Neonatali (TIN) ed i Centri di riferimento territoriale per la profilassi. Vengono sottoposti all’immunoprofilassi tutti i bambini individuati secondo la determina AIFA 1836/2017 del 2 novembre 2017. I neonati dimessi “in season” praticano la prima dose di Palivizumab qualche giorno prima della dimissione e quindi vengono indirizzati ai Centri di riferimento territoriale per le successive. I neonati dimessi “out season” vengono arruolati dalla TIN dove sono stati ricoverati ed inviati a praticare la profilassi presso il Centro di riferimento territoriale dalla prima dose. Anche durante la pandemia da SARS-CoV2 l’immunoprofilassi è stata considerata tra i livelli essenziali di assistenza e non è mai stata interrotta, considerato anche che la

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possibile sovrapposizione e similitudine tra i sintomi delle due infezioni avrebbe potuto creare confusione e congestione dei Pronto Soccorso. L’Associazione Ospedali Pediatrici Italiani (AOPI), la Federazione Italiana Medici Pediatri (FIMP) e la Società Italiana di Pediatria (SIP) hanno sostenuto la necessità di riorganizzare gli spazi e le risorse umane, in modo da poter garantire l’immunoprofilassi in sicurezza (42-43). Tutte le strutture hanno identificato percorsi dedicati con personale formato, dotato di dispositivi di protezione individuali e di materiale per l’igienizzazione delle mani e delle superfici. Al fine di evitare gli assembramenti sono stati istituiti dei Percorsi DiagnosticoTerapeutici Assistenziali (PDTA) condivisi tra ospedale e territorio ed è stato fatto largo utilizzo della telemedicina, in modo da ridurre al minimo la permanenza negli ambulatori, scaglionando gli accessi. Gli sforzi intrapresi sia in Campania che in tutta Italia negli ultimi anni - ed ulteriormente potenziati durante questa ultima stagione epidemica - hanno permesso una profilassi estesa nelle popolazioni a rischio, determinando una netta riduzione dei casi di bronchiolite da VRS e della necessità di ospedalizzazione.

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