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Supplemento N° 4 alla rivista MTD N° 4 di Dicembre 2020 - Anno 5

IN QUEST

NUMERO 1 La governance della vaccinazione

antinfluenzale nell’era del Covid-19

2 Pertosse, la diagnosi differenziale in tempi di pandemia (e non solo): perché bisogna vaccinare gli adulti

3 La vaccinazione antimeningococcica

nel bambino e nell’adolescente: stato dell’arte e strategie future

4 La riorganizzazione dell’ assistenza

sanitaria ai tempi del Covid-19

5 Le Vaccinazioni in Gravidanza: rendere “competenti” le donne per vincere la battaglia contro la bassa adesione

Editore Improve communications

Supplemento N°4 a MTD - Dicembre 2020 - Anno 5 - N°4 Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico-Scientifica Pubblicazione registrata al Tribunale di Napoli n°49 del 17 ottobre 2016 Editore Improve Communications Via dell’Epomeo, 280 - 80126 Napoli Direttore Responsabile Gianluca Passaretti Direttore Scientifico Prof.ssa Maria Triassi Professore Ordinario di Igiene e Medicina Preventiva Direttore Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi di Napoli Federico II - Direttore del DAI di Sanità Pubblica e Farmacoutilizzazione - AOU Federico II - Presidente Commissione Vaccini Regione Campania Coordinatore del Comitato Scientifco Andrea Simonetti - Professore a contratto Università Degli Studi Di Napoli Federico II - Già Direttore Sep Asl Na 1 Centro Comitato Scientifico: › Sandro Cinquetti - Direttore del Servizio Igiene e Sanità Pubblica -Direttore ad interim del Servizio di Medicina Legale Dipartimento di Prevenzione - Azienda ULSS 2 Marca trevigiana › Ivan Gentile - Professore Associato di Malattie Infettive - Direttore Unità Operativa Complessa di Malattie Infettive - Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Ilaria Loperto - Dipartimento di Sanità Pubblica - Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Rosanna Ortolani - Responsabile Sep Asl Na 1 Centro › Raffaele Palladino - Ricercatore di Igiene generale e applicata - Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Mariagrazia Panico - Commissione Vaccini Regione Campania › Rocco Russo - Pediatra U.O. Materno Infantile Asl Benevento › Marina Silvia Scamardo - Specialista Igiene e Medicina Preventiva Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Massimo Valsecchi - Ex Direttore Dipartimento Prevenzione Ulss 20 Verona Direzione e redazione Via dell’Epomeo 280 - 80126 Napoli tel: 081 0100952 e-mail: info@improvecommunications.it web: www.improvecommunications.it Direzione grafica ed impaginazione: Alessia Di Maio Diffusione: Periodico Telematico | Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR)

La governance della vaccinazione antinfluenzale nell’era del Covid-19a Maria Rosaria Granata Responsabile UOC Epidemiologia e Prevenzione ASL Napoli 2 Nord

Ogni anno, l’influenza rappresenta un aggravio considerevole per le risorse della comunità e dei servizi sanitari. Si prevede che l’influenza, le sindromi simil-influenzali (ILI) e la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (COVID-19) circoleranno simultaneamente. Anche in una stagione influenzale moderatamente grave, in presenza di COVID-19 circolante, potranno aumentare i casi di malattie respiratorie acute, quindi il carico di lavoro del personale sanitario e il bisogno e il dispendio di risorse sanitarie, economiche e sociali. La pandemia di COVID-19 rappresenta una nuova malattia infettiva, non altrettanto è la ciclica comparsa dell’influenza. Mediamente, le sindromi simil-influenzali (ILI) colpiscono ogni anno il 9% della popolazione italiana, con un minimo del 4%, osservato nella stagione 2005-06, e un massimo del 15% registrato nella stagione 2017-18. I dati relativi alle diverse stagioni influenzali, mettono in evidenza che la curva epidemica generalmente raggiunge il picco tra i mesi di gennaio-febbraio, colpendo soprattutto la popolazione in età pediatrica (0-4 anni e 5-14 anni), con un’incidenza cumulativa che decresce all’aumentare dell’età sino

a raggiungere il valore minimo negli ultra 64enni (1), anche se i soggetti con comorbilità ed anziani presentano maggior incidenza da complicanza da malattia influenzale con necessità di ricovero ospedaliero fino alla morte. L’impiego di vaccini antinfluenzali è fondamentale per la prevenzione di questa malattia. A differenza dell’influenza, per COVID-19 non è stata ancora avviata la campagna vaccinale anticovid-19 né esiste un trattamento specifico. Inoltre sembra essere più trasmissibile dell’influenza stagionale. Poiché si tratta di un nuovo virus, nessuno ha un’immunità pregressa, il che significa che l’intera popolazione umana è potenzialmente suscettibile all’infezione da SARS-CoV-2. Le persone anziane di età superiore ai 70 anni e quelle con patologie preesistenti, hanno maggiori probabilità di sviluppare forme gravi di malattia da covid-19. Le attuali evidenze suggeriscono che il SARS-CoV-2 si diffonde da persona a persona: in modo diretto, in modo indiretto (attraverso oggetti o superfici contaminati) e per contatto stretto con persone infette attraverso secrezioni della bocca e del naso (saliva, secrezioni respiratorie o goccioline droplet). Misure preventive, oltre ai 3

ricambi d’aria negli ambienti di vita e di lavoro, sono pertanto quelle di mantenere una distanza fisica di almeno un metro, lavarsi frequentemente le mani e indossare la mascherina, ma soprattutto evitare

assembramenti che hanno indotto i vari Stati ad adottare misure di lockdown per evitare il contagio da Covid-19 con gravi ripercussioni economiche.

Durante la quarantanovesima settimana del 2020, 698 medici sentinella hanno inviato dati circa la frequenza di sindromi simil-influenzali tra i propri assistiti. Il valore dell’incidenza totale è pari a 1,93 casi per mille assistiti.

Nella fascia di età 0-4 anni l’incidenza è pari a 3,42 casi per mille assistiti, nella fascia di età 5-14 anni a 1,53 nella fascia 15-64 anni a 1,90 e tra gli individui di età pari o superiore a 65 anni a 1,39 casi per mille assistiti.

Coperture Vaccinali della Malattia influenzale Le coperture vaccinali della stagione influenzale 2019/2020, nella popolazione generale, registrano un leggero aumento (16,7%) rispetto alla stagione precedente (15,8%). Nella popolazione anziana (con più di 65 anni di età) dalla stagione 2015/2016 si osserva un trend in costante aumento arrivando al 54,6% dell’ultima stagione (75% il target OMS), quindi un target basso, destando particolare preoccupazione in questa stagione in considerazione della differente distribuzione territoriale della COVID-19. L’OMS precocemente si è pronunciata nei confronti delle malattie prevenibili con vaccino e della pratica vaccinale con due documenti pubblicati il 20 e il 26 marzo 2020 (2,3) Nelle raccomandazioni dell’OMS riguardo l’organizzazione dei servizi vaccinali si ribadisce la necessità di decisioni da prendere tenendo conto dell’equilibrio dinamico tra il rischio che campagne di vaccinazioni di massa possano essere una fonte di contagio per la popolazione ed il rischio che le malattie prevenibili con il vaccino possano esplodere. Ovviamente fondamentale è lo scenario di trasmissione, a livello locale, della Covid-19. Con la Circolare del Ministero della Salute - Direzione Generale Della Prevenzione Sanitaria Ufficio 5 Prevenzione delle Malattie

Trasmissibili e Profilassi Internazionale n. 0019214-04/06/2020-DGPRE-MDS-P “Prevenzione e controllo dell’influenza: raccomandazioni per la stagione 20202021” sono state recepite nel nostro paese le raccomandazioni dell’OMS e con la Circolare “Prevenzione e controllo dell’influenza: raccomandazioni per la stagione 2020-202. Indirizzi operativi regionali” sono state recepita dalla Regione Campania le raccomandazioni del Ministero della Salute per l’implementazione della campagna vaccinale antinfluenzale anno 2020/2021

La vaccinazione antiinfluenzale nei differenti setting dell’ASL Napoli 2 nord La campagna vaccinale deve essere subordinata al rispetto di tutte le misure di prevenzione e contenimento della diffusione del virus Covid-19, definite a livello nazionale e regionale, con particolare attenzione all’impiego dei dispositivi di protezione individuale e al rispetto del distanziamento sociale, a garanzia della sicurezza dei pazienti e degli operatori, e, più in generale, a garanzia della salute collettiva. In questo contesto la sfida consiste nel raggiungere gli obiettivi prioritari per la copertura vaccinale antinfluenzale che per l’ASL Napoli 2 nord sono i seguenti: • Raggiungimento almeno del 75% di copertura nella popolazione target quale obiettivo minimo e il 95% quale

•

obiettivo ottimale. Migliorare la copertura vaccinale dei soggetti di tutte le fasce di età affetti da patologie croniche a rischio di sviluppare complicanze influenzali gravi. In previsione di una co circolazione di virus influenzali e Sars-Cov-2 semplificare diagnosi e gestione dei casi sospetti con riduzione delle complicanze da influenza e accessi al pronto soccorso Coinvolgimento dei MMG e PLS direttamente nel raggiungimento degli obiettivi e chiamati a raggiungere tali percentuali di vaccinazione nella loro popolazione assistita. Promuovere in concomitanza alla campagna influenzale quella anti pneumococcica 2020 2021 con il raggiungimento di una copertura vaccinale, a partire dai soggetti di 65 anni di età, di almeno il 75% e del 35% per la vaccinazione anti herpes zoster.

L’ASL Napoli 2 nord, in linea con le indicazioni regionali, per raggiungere tali obbiettivi ha dettato le seguenti modalità operative: 1. Anticipo della campagna di vaccinazione antinfluenzale per la stagione 2020 2021 al mese di ottobre 2020. 2. Ampliamento dell’offerta vaccinale ai bambini di età compresa tra sei mesi e sei anni e per le persone di età compresa tra i 60 e i 65 anni, oltre alle classiche categorie alle quali va offerta gratuitamente la vaccinazione

antinfluenzale come le persone anziane a partire da i 65 anni di età, le persone con patologie croniche di qualsiasi età, categorie specifiche di lavoratori. 3. Offerta vaccinale a tutte le altre categorie di persone laddove il medico curante lo ritenga opportuno, presso le farmacie pubbliche e private convenzionate con pagamento di ticket da parte dell’ assistito 4. Conduzione della campagna vaccinale antinfluenzale insieme alla campagna vaccinale anti pneumococcica. 5. Coinvolgendo attivo dei Medici di Medicina Generale e i Pediatri di Libera Scelta per il miglioramento della copertura vaccinale, sensibilizzando anche i Medici Specialisti e le Associazioni di ammalati. 6. Garanzia della vaccinazione a domicilio per i soggetti allettati o disabili con difficoltà a raggiungere le sedi ambulatoriali, anche nell’ambito dei programmi di ADP o ADI 7. Offering della vaccinazione a tutti gli operatori sanitari. 8. Formazione del personale sanitario sulla corretta gestione della sindrome influenzale soprattutto nel pronto soccorso ospedalieri considerati i numerosi accessi durante la stagione invernale. 9. Nell’ambito dei Distretti Sanitari implementazione di appositi ambulatori dedicati alla vaccinazione antinfluenzale, coinvolgendo le AAFFT della medicina generale pediatri di libera scelta.

Accanto ai vaccini antinfluenzali classici, quest’anno sono stati messi in campo nuovi vaccini antinfluenzali efficaci nella protezione contro l’infezione da virus dell’influenza sia nella popolazione pediatrica che in quella adulta/anziana. I vantaggi in termini di guadagno di salute, miglioramento della qualità di vita e riduzione dei livelli di morbilità/mortalità in caso di ILI dovrebbero spingere a estendere la vaccinazione a tutta la popolazione italiana oltre alle già previste categorie a rischio.

Negli anni precedenti il target prefissato per la copertura vaccinale antinfluenzale negli over 65 anni non è stato raggiunto, ma si è notato una minore circolazione del virus influenzale rispetto agli anni precedenti e una maggiore compliance della popolazione sia per la vaccinazione antinfluenzale che quella pneumococcica (la pubblicazione dei dati è prevista alla fine del primo trimestre 2021), probabilmente dovuto alle misure di contenimento per la diffusione del covid-19 adottate e il rischio di ammalarsi sia per l’influenza che per il covid-19. (1)

La prossima sfida consiste nell’implementazione della campagna vaccinale antiCovid-19 già avviata dall’Unione Europea e delineata dal Ministero della Salute con obbiettivo del raggiungimento di copertura vaccinale

pari al 70% della popolazione con un programma di vaccinazione di massa della popolazione. L’analisi dei grafici sottostanti rappresentano l’ennesima prova che solo una vaccinazione di massa della popolazione bloccherà la pandemia (1).

Casi di Covid-19 diagnosticati in Italia per regione/pa di notifica. Periodo: 23 Novembre - 6 Dicembre 2020

Incidenza (per 100000 abitanti) e numero di casi Covid-19 diagnosticati in Italia nella settimana 30 novembre - 6 Dicembre 2020 (n° 116.621) per regione/pa di diagnosi

Distribuzione dei casi di Covid-19 diagnosticati in Italia per regione/pa di diagnosi (n° 1.754.715) dall’inizio dell’epidemia

N. CASI

% SUL TOTALE

INCIDENZA CUMULATIVA PER 100.000

6.818

0,40%

5.432,63

PA Bolzano

25.563

1,50%

4.804,35

Lombardia

431.945

24,60%

4.275,00

Piemonte

179.219

10,20%

4.128,16

Liguria

54.401

3,10%

3.525,37

Veneto

172.441

9,80%

3.513,68

17.416

1,00%

3.208,91

Emilia Romagna

137.270

7,80%

3.072,90

Umbria

25.882

1,50%

2.940,18

Toscana

108.616

6,20%

2.917,64

Campania

163.650

9,30%

2.828,45

Friuli Venezia Giulia

33.266

1,90%

2.746,18

Lazio

140.559

8,00%

2.396,35

Abruzzo

30.933

1,80%

2.368,95

Marche

31.608

1,80%

2.081,66

Molise

5.365

0,30%

1,774,93

Puglia

67.195

3,80%

1.676,40

Basilicata

8922

0,50%

1.601,99

Sicilia

73.475

4,20%

1.478,84

Sardegna

20.167

1,10%

1.236,88

Calabria

20.004

1,10%

1.039,33

REGIONE/PA Valle d’Aosta

PA Trento

Bibliografia e sitografia 1. www.epicentro.it 2. Guidance on routine immunization services during COVID-19 pandemic in the WHO European Region, pubblicato dall’OMS Europa il 20 marzo 2020 http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0004/433813/Guidance-routine-immunizationservices-COVID-19-pandemic.pdf?ua=1 3. Guiding principles for immunization activities during the COVID-19 pandemic” pubblicato dall’OMS il 26 marzo 2020 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331590/WHO-2019-nCoV-immunization_ services2020.1-eng.pdf?ua=1

Pertosse, la diagnosi differenziale in tempi di pandemia (e non solo): perché bisogna vaccinare gli adulti. Agnese Giaccone, Biagio Pinchera, Ivan Gentile Università degli Studi di Napoli Federico II - Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia Sezione di Malattie Infettive

La pandemia da COVID-19 ha messo a dura prova il sistema sanitario nazionale, a causa dei numerosi accessi ospedalieri e per la difficoltà della medicina territoriale ed ospedaliera nel gestire il gran numero di pazienti che avevano bisogno di cure. In questo contesto, la capacità di raggiungere rapidamente una diagnosi è di fondamentale importanza e il primo passo consiste nell’accertarsi che il paziente non abbia patologie respiratorie croniche e che abbia effettuato il vaccino antinfluenzale, anti-pneumococcico e sia immune alla pertosse, velocizzando così le tempistiche della dovuta diagnosi differenziale. La diagnosi differenziale, dunque, ha sempre giocato un ruolo essenziale nell’approccio clinico-diagnostico delle problematiche respiratorie, e risulta ancora più importante in questo momento storico in cui i tempi di reazione da parte delle strutture sanitarie hanno dovuto necessariamente subire un’accelerazione.(1) Quando si parla di vaccini, spesso, si tende a sottostimare l’importanza che essi rivestono nel proteggere la popolazione adulta soprattutto se, a differenza dei vaccini per l’influenza o lo pneumococco, si tratta di vaccini relegati nell’immaginario collettivo alla fascia di età

prevalentemente infantile. Questo è il caso del vaccino contro la pertosse, considerata storicamente una patologia a scarso significato clinico nell’adulto. Negli ultimi anni, a seguito dell’aumento della copertura vaccinale nei bambini, l’incidenza di questa malattia spesso misconosciuta ha avuto un incremento specialmente nella popolazione adulta dei paesi ad alto tenore socioeconomico, dove studi epidemiologici ne hanno evidenziato l’ampio bacino di circolazione.(2) I dati relativi ai casi di pertosse segnalati nell’Unione Europea durante il 2018 mostrano che quasi il 50% dei soggetti colpiti aveva più di 30 anni.(3, 4) Occorre dunque ridisegnare l’impatto di questa malattia sulla salute della popolazione e aggiustare il tiro per quanto riguarda i soggetti da considerare a rischio e per i quali la copertura vaccinale risulta un determinante di salute fondamentale.

Solo una malattia infantile?

Fino alla prima metà del secolo scorso, la pertosse era una malattia a carattere endemico tipica dei bambini di età compresa tra 0-5 anni, con picchi epidemici che si 11

verificavano ciclicamente ogni 2-5 anni soprattutto nei mesi da luglio a settembre.(5, 6) Nota fin dal XVI secolo, questa infezione provocata dal batterio Bordetella Pertussis presenta un decorso di 4-8 settimane clinicamente suddivisibile in tre fasi: la fase catarrale, simile al comune raffreddore; la fase parossistica caratterizzata da violentissimi accessi di tosse seguiti spesso da episodi di vomito e rantoli stridenti (ragione per cui la pertosse ha guadagnato il nomignolo di “tosse canina” o “tosse asinina”); infine, la fase di convalescenza. Le complicanze più gravi includono asfissia (specialmente nei neonati), otite media, broncopolmonite, emorragia e edema cerebrale, encefalite. Prima dell’introduzione del vaccino, negli Stati Uniti si contavano più di 7.000 casi di morte da pertosse ogni anno, di cui il 95% si verificava in bambini di età inferiore ai 5 anni. (5,7) In Italia, tra il 1925 e il 1941 si contavano 50-70 casi ogni 100.000 abitanti, con picchi epidemici fino a 86 casi ogni 100.000 abitanti circa ogni 5 anni. L’introduzione del vaccino per la pertosse nel 1961 ha cambiato il quadro epidemiologico, e i casi sono progressivamente diminuiti anche grazie all’adozione a metà degli anni Novanta del vaccino acellulare, che somministrato in combinazione con quello del tetano e della difterite ha permesso di estendere la copertura vaccinale dal 32.8% (1993) all’89.2% (1998) nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni.(8, 9) Negli ultimi anni, tuttavia, l’incidenza della pertosse nei paesi industrializzati ha

mostrato una diversa distribuzione nella popolazione rispetto all’era prevaccino: nel 2018 in Europa sono stati registrati 35.627 casi di pertosse, di cui il 15% in soggetti di età compresa tra 15-29 anni e il 47% in soggetti di età superiore ai 30 anni. Questo dato può essere spiegato con la perdita di efficacia della protezione immunitaria indotta dal vaccino, che similmente a quanto avviene in corso di infezione naturale tende a decadere nel corso dei successivi 4-12 anni: questa è la ragione per cui in età adolescenziale, con l’indebolimento dell’immunità indotta, si assiste a un aumento di incidenza di infezione da B. pertussis.(6, 8) Analogamente gli adulti non sottoposti ai richiami vaccinali decennali, oltre a costituire un serbatoio per la circolazione del batterio e una fonte di trasmissione dell’infezione nei confronti dei neonati non vaccinati e dei soggetti più fragili, sono essi stessi più esposti a sviluppare sintomi respiratori acuti anche gravi. Secondo uno studio epidemiologico condotto su un campione di popolazione italiana mai vaccinata in precedenza, nel biennio 2012-2013 l’80% degli adulti possedeva gli anticorpi per la pertosse, e il 14.1% presentava un titolo anticorpale suggestivo di infezione recente. Confrontando questi dati con quelli del biennio 1996-1997, in cui la presenza degli anticorpi sierici per B. pertussis negli adulti era significativamente inferiore, si concludeva che dall’introduzione del vaccino

acellulare, che ha permesso di vaccinare la maggior parte dei bambini nati dopo 1994, il principale serbatoio della pertosse sono diventati gli adulti non vaccinati, nei quali l’infezione può manifestarsi con sintomi più lievi e aspecifici e, pertanto, non essere correttamente diagnosticata.(2)

I numeri non tornano

Negli adulti e nei soggetti che hanno perso l’immunità indotta dal vaccino, il decorso della pertosse può essere subdolo e di difficile interpretazione diagnostica. La tosse parossistica può non essere presente o confondersi con altre patologie respiratorie acute o croniche. Inoltre, nell’immaginario

collettivo la pertosse è una patologia tipicamente infantile e quindi spesso esclusa dalle possibili diagnosi alternative di infezioni respiratorie negli adulti. I dati dell’ECDC (Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie) per il 2018 hanno mostrato una discrepanza tra l’epidemiologia degli altri paesi e quella italiana: mentre i tassi di notifica dei casi di pertosse nei bambini di età <1 anno in Italia sono in linea con la media europea, i tassi di notifica dei casi di pertosse negli adulti sono estremamente più bassi (0,25/100.000 in Italia vs 5,43/100.000 nel resto dell’UE) (fig. 1).

Fig. 1) Distribuzione dei casi di pertosse su 100.000 abitanti per paese europeo nel 2018 (ECDC. Annual epidemiological report for 2018). (3)

Numerosi studi sono concordi nell’affermare che in Italia il sistema di segnalazione alle autorità sanitarie dei casi di pertosse sottostimi considerevolmente l’entità del fenomeno. Le infezioni da pertosse nei soggetti adulti, infatti, quando anche siano correttamente diagnosticate, spesso non vengono notificate, o vengono notificate tardivamente, e frequentemente manca la conferma mediante indagini di laboratorio (che in altri paesi è obbligatoria ai fini della segnalazione alle autorità competenti).(2,3,6,8,9) Per colmare questo gap in futuro sarà necessario implementare i sistemi di sorveglianza e notifica delle malattie infettive nel nostro

paese, al fine di ottimizzare le strategie vaccinali adattandole all’epidemiologia in costante mutazione e di monitorarne gli effetti sulla popolazione.

Fattori di rischio e target vaccinali

Il ritardo diagnostico è solo una parte del problema: la pertosse può presentare quadri gravi di polmonite e encefalopatia, specialmente negli anziani e in particolari categorie a rischio. Sulla base della casistica americana, gli ultrasessantacinquenni presentano un rischio 4 volte maggiore di ospedalizzazione, e quasi due volte maggiore di ricovero in terapia intensiva rispetto agli adulti under 65 (fig. 2).

Fig. 2) Numero dei casi di pertosse e percentuale di ospedalizzazioni per gruppi di età presso gli Enhanced Pertussis Surveillance sites, USA, 2011–2015. (10)

La durata media del ricovero dei soggetti anziani, inoltre, è significativamente più lunga.(10) Come tutte le infezioni respiratorie, la pertosse si associa frequentemente a patologie preesistenti: secondo i dati americani relativi al periodo 2011-2015, l’87% dei pazienti di età >25 anni con infezione grave da pertosse presentava comorbidità quali obesità, asma allergica, diabete, immunocompromissione o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Negli adolescenti si sono osservate infezioni complicate specialmente nei soggetti con storia di asma allergica o patologie genetiche e neurocognitive sottostanti.(10,11) Patologie respiratorie croniche come l’asma e la BPCO, inoltre, costituiscono sia un fattore di rischio sia una complicanza dell’infezione da B. pertussis: da un lato, infatti, comportano un’alterazione nella struttura delle vie aeree e una ridotta capacità di eliminare i microrganismi, facilitando pertanto i processi infettivi; il danno all’epitelio delle vie aeree e la risposta infiammatoria conseguenti all’infezione, a loro volta, possono facilmente provocare una riacutizzazione della patologia respiratoria di base. Il 26% degli adulti ricoverati per pertosse negli USA tra il 2011 e il 2015 era affetto da asma, e il 19% era affetto da bronchite cronica. (10, 12)` Proprio per questi pazienti è fondamentale garantire una protezione immunitaria continua, tramite un programma di somministrazioni di richiami (booster) di vaccino anti-pertosse

ogni dieci anni e un sistema di monitoraggio continuo delle coperture vaccinali nella popolazione generale e in particolare nelle categorie a maggiore rischio.(13) Un aspetto non trascurabile è il ruolo che gli adulti rivestono come serbatoio del batterio e fonte di infezione nei confronti dei neonati, i quali non essendo ancora stati sottoposti a vaccinazione sono particolarmente vulnerabili. La maggiore incidenza di pertosse nei paesi ad alto tenore socioeconomico si osserva nei bambini di età inferiore a 1 anno; (3) in particolare, la fascia compresa tra 0-2 mesi corrisponde circa al 2% dei casi totali, ma costituisce ben il 30% dei casi richiedenti ospedalizzazione.(10) Diversi studi hanno confermato che la fonte di infezione dei lattanti è quasi sempre un membro della famiglia, il più delle volte la stessa madre: essendo controindicata la somministrazione del vaccino alla nascita, in questi casi si adotta il cosiddetto cocooning, o “strategia del bozzolo”, che consiste nell’immunizzare tutti i soggetti a stretto contatto con il neonato per proteggerlo indirettamente.(8,14,15,21) È accertato che i lattanti la cui madre aveva ricevuto una dose di dTpa (vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, vaccino a contenuto antigenico) nel terzo trimestre di gravidanza avevano un rischio ridotto del 50-90% di infezione grave da pertosse rispetto ai figli di madri non vaccinate.(10) Per questa ragione, dal 2012 i CDC statunitensi raccomandano

la vaccinazione delle donne in gravidanza indipendentemente dal loro stato vaccinale, indicazioni che sono state riprese dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). La somministrazione di un booster di dTpa va ripetuta durante il corso di ogni gravidanza, preferibilmente tra la 27° e la 36° settimana, dal momento che non vi è evidenza che gli anticorpi protettivi persistano nelle gravidanze successive. La protezione immunitaria ereditata dalla madre protegge il neonato dalla pertosse nelle prime settimane di vita, o quantomeno ne attenua il decorso. Nelle donne che non hanno ricevuto il vaccino in gravidanza è indicata la somministrazione di una dose subito dopo il parto. Allo stesso modo, il cocooning prevede che i soggetti adolescenti e adulti che entrano a contatto stretto con il lattante (inclusi familiari, baby-sitter, operatori sanitari, etc.) ricevano una dose di richiamo del vaccino anti-pertosse per evitare di fungere da tramite per il batterio.(8, 14, 17, 18)

Le sfide del futuro

L’introduzione del vaccino acellulare alla fine del secolo scorso ha modificato profondamente l’epidemiologia della pertosse: quella che una volta si considerava una malattia epidemica tipicamente infantile ha subito un processo di adattamento di fronte ai crescenti tassi di immunizzazione nei bambini vaccinati, e oggi vede nella popolazione adulta il suo principale bacino di infezione e trasmissione. Di conseguenza, la pertosse è entrata a tutti gli effetti a far

parte del ventaglio di diagnosi differenziali da prendere in considerazione nei pazienti con segni di infezione respiratoria acuta. A fronte del crescente numero di casi di pertosse negli adulti, l’Istituto Superiore di Sanità ha incluso nel PNPV (Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale) 20172019 una serie di indicazioni a favore del richiamo vaccinale decennale per tutta la popolazione italiana. Il calendario vaccinale italiano prevede attualmente la somministrazione di un vaccino esavalente a concentrazione piena contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, Haemophilus influenzae e poliomielite (D, T, Pa, HBV, Hib, IPV) in tre dosi al 3°, 5° e 11° mese di vita, seguiti da un richiamo di vaccino combinato (DTpa-IPV o dTpa-IPV) a 6 anni e nuovamente tra i 12-18 anni. Negli adulti è stata sottolineata la necessità di offrire una dose di vaccino a contenuto antigenico ridotto (dTpa) ogni 10 anni, sfruttando attivamente ogni occasione (es. i controlli dal medico curante, le visite presso la medicina del lavoro, i rinnovi di patente, le visite sportive, la somministrazione annuale del vaccino antinfluenzale).(8, 4, 19) Si tratta di un passo importante per la protezione dei soggetti a rischio, in particolare neonati e anziani, che nei prossimi anni dovrà necessariamente accompagnarsi a un’ottimizzazione degli strumenti di sorveglianza e notifica della malattia e a un’accurata campagna di informazione nella popolazione generale.

Conclusione É fondamentale vaccinare gli adulti! Dall’inizio della pandemia da COVID-19 e in particolare nei primi mesi autunnali è stata ampiamente sottolineata l’importanza di somministrare il vaccino antinfluenzale e il vaccino anti-pneumococcico alla popolazione adulta, al fine di ridurre le possibili cause di infezione respiratoria nei soggetti a rischio e favorire il processo di diagnosi differenziale di fronte a casi sospetti di infezione da SARS-CoV 2. È evidente che la stessa raccomandazione si deve opportunamente estendere al vaccino contro B. pertussis: specialmente negli anziani, nei soggetti con comorbidità e in tutte le donne in gravidanza, il richiamo di dTpa ogni dieci anni permette di mantenere una protezione immunitaria efficace, contrastando la diffusione e le manifestazioni più gravi della malattia. Infatti, se la pandemia da COVID-19 ha acceso i riflettori mondiali sull’importanza delle misure di contenimento e prevenzione delle “nuove” malattie infettive, non deve però indurci a trascurare le infezioni di vecchia data che, come insegna la pertosse, costituiscono una entità patologica in continuo mutamento e una sfida non ancora vinta per la comunità scientifica.

Bibliografia e sitografia 1. Bordi L, et al. Differential diagnosis of illness in patients under investigation for the novel coronavirus (SARS-CoV-2), Italy, February 2020. Euro Surveill. 2020;25(8):pii=2000170. 2. Palazzo R, et al. Evidence of increased circulation of Bordetella pertussis in the Italian adult population from seroprevalence data (2012–2013). Journal of Medical Microbiology (2016), 65, 649–657. 3. European Centre for Disease Prevention and Control. Pertussis In: ECDC. Annual epidemiological report for 2018. Stockholm: ECDC; 2020. 4. Istituto Superiore di Sanità. EpiCentro. L’epidemiologia per la sanità pubblica. https://www.epicentro.iss.it/ 5. Cherry JD. Epidemiological, Clinical, and Laboratory Aspects of Pertussis in Adults. Clinical Infectious Diseases 1999;28(Suppl 2):S112–7. 6. Gabutti G, Rota MC. Pertussis: A Review of Disease Epidemiology Worldwide and in Italy. Int. J. Environ. Res. Public Health 2012, 9, 4626-4638. 7. Cherry JD. Pertussis in the Preantibiotic and Prevaccine Era, with Emphasis on Adult Pertussis. Clinical Infectious Diseases 1999;28(Suppl 2):S107–11. 8. Gabutti G, et al. Le vaccinazioni di richiamo raccomandate nel PNPV 2017-2019. Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 2020;34:7-16. 9. Gonfiantini MV, et al. Epidemiology of pertussis in Italy: Disease trends over the last century. Euro Surveill 2014;19(40):pii=20921. 10. Mbayei SA, et al. Severe Pertussis Infections in the United States, 2011–2015. Clinical Infectious Diseases 2019;69(2):218–26. 11. Skoff TH, et al. The Epidemiology of Nationally Reported Pertussis in the United States, 2000–2016. Clinical Infectious Diseases 2019;68(10):1634–40. 12. Capili CR, et al. Increased risk of pertussis in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 957963. 13. Blasi F, et al. The unmet need for pertussis prevention in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the Italian context. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2020, VOL. 16, NO. 2, 340–348. 14. Updated Recommendations for Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid, and Acellular Pertussis Vaccine (Tdap) in Pregnant Women — Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2012. 15. Bisgard KM, et al. Infant pertussis: who was the source? Pediatr Infect Dis J 2004 Nov;23(11):985-9. 16. Kowalzik F, et al. Prospective multinational study of pertussis infection in hospitalized infants and their household contacts. Pediatr Infect Dis J 2007 Mar;26(3):238-42. 17. WHO report. Pertussis vaccine: WHO position paper, August 2015 – Recommendations. Vaccine 34 (2016) 1423-1425. 18. Baxter R, et al. Effectiveness of Vaccination During Pregnancy to Prevent Infant Pertussis. Pediatrics 2017;139(5):e20164091 19. Weston WM, et al. Vaccination of adults 65 years of age and older with tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis vaccine (Boostrix®): Results of two randomized trials. Vaccine 30 (2012) 1721– 1728.

La vaccinazione antimeningococcica nel bambino e nell’adolescente: stato dell’arte e strategie future Chiara Ronga Dirigente Medico - Dipartimento di Prevenzione ASL Salerno

La malattia invasiva da meningococco (IMD) è un’infezione batterica acuta e grave causata da un diplococco aerobio Gram negativo, la Neisseria meningitidis, che può essere o meno dotato di capsula. La presenza della capsula è essenziale per la sopravvivenza del batterio nel sangue e la sua costituzione antigenica ne permette la suddivisione in 12 sierogruppi. La quasi totalità (95%) dei casi di IMD mondiali è causata dai gruppi capsulari A, B, C, W e Y. (1.2) Le presentazioni più comuni di infezione meningococcica invasiva (IMD) sono meningite e sepsi, meno comuni sono le forme focali (congiuntiviti, otiti medie, epiglottiti, pericarditi). Nelle forme più gravi di IMD la progressione è molto rapida, dai sintomi iniziali (spesso aspecifici) fino alla morte possono trascorrere anche meno di 24 ore. Fino al 20% dei sopravvissuti ha sequele permanenti. (3) La più alta incidenza della malattia si registra nei neonati di età <1 anno mentre tra gli adolescenti si osserva la più alta prevalenza di portatori. Il rischio di IMD è aumentato in situazioni affollate e associate a raduni di massa, stretta convivenza (ad esempio

caserme militari, dormitori universitari) o viaggi in regioni iper endemiche. L’IMD è una delle più gravi tra le malattie prevenibili con vaccino e anche in Italia, sebbene siano disponibili da molti anni diversi vaccini anti-meningococco, non può essere considerata ancora sotto pieno controllo. Per lungo tempo infatti l’offerta dei vaccini è avvenuta in maniera disomogenea tra le varie regioni e anche se il “Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 2017-2019” (PNPV 17 – 19)(4) riconosce come prioritaria l’individuazione di strategie efficaci e omogenee da implementare sull’intero territorio nazionale per eliminare o ridurre il carico delle malattie infettive prevenibili con vaccino, i valori di copertura dei vaccini anti-meningococco presenti nell’attuale Calendario vaccinale sono tuttora lontani dall’atteso. C’è assoluto bisogno, quindi, di ottimizzare le strategie dell’offerta facendo il punto della situazione attuale attraverso l’analisi dei dati del Sistema di sorveglianza epidemiologica nazionale delle IMD. Il Sistema nazionale di sorveglianza della meningite batterica è stato istituito 19

nel 1994 e nel 2007 è stato esteso a tutte le malattie batteriche invasive. I casi di IMD sono segnalati dai medici alle autorità sanitarie locali e i campioni biologici raccolti, oltre che essere esaminati nei laboratori di riferimento regionali vengono inviati al Laboratorio di riferimento nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità per un’ulteriore caratterizzazione e conservazione a -80°C. L’analisi dei dati forniti dal Sistema di Sorveglianza per il periodo 20112017 ha messo in evidenza che in Italia l’incidenza dell’IMD è aumentata da 0,25 casi/100.000 abitanti nel 2011 a 0,33 casi/100.000 abitanti nel 2017. La maggior parte dei casi verificatisi dopo il 2012 è stata causata da meningococchi appartenenti a sierogruppi non B. In particolare è aumentato costantemente dopo il 2012 il numero di casi in soggetti di età compresa tra i 25 e i 64 anni (36 casi nel 2011, 79 nel 2017), causati principalmente da sierogruppi non B, ritrovati in oltre il 65% delle persone di età superiore ai 25 anni.(5) L’aumento di incidenza osservato è dovuto, probabilmente, anche alla sorveglianza più accurata(6), ma in ogni caso l’analisi ha messo in evidenza l’importanza della malattia nella popolazione adulta e l’elevato livello di circolazione dei sierogruppi non B in particolare dopo il 2012. Al contrario, uno studio che ha valutato

l’andamento dei casi di IMD segnalati tra il 2006 e il 2014 nei neonati di età inferiore ad 1 anno, ha mostrato che l’incidenza annuale è rimasta sostanzialmente stabile (3,6/100.000, con diverse oscillazioni verso l’alto e verso il basso e un picco nel 2010) e che il sierogruppo di più frequente riscontro è stato il B (65% del totale).(7) Si può quindi riassumere che, se il sierogruppo B è prevalente nei primi quattro anni di vita, i sierogruppi A, C, W Y prevalgono nelle età pediatriche maggiori e tra gli adulti e sono arrivati a causare insieme più casi del sierogruppo B.(8, 9) Pertanto, un’efficace strategia di immunizzazione dovrebbe prevedere l’utilizzo di un vaccino che copra una gamma più elevata di sierogruppi e l’implementazione in una popolazione più ampia. L’attuale offerta vaccinale di vaccini anti-meningococco in Italia, prevista dal PNPV 17-19, è riassunta nello schema a seguire.

Il vaccino contro il meningococco B, introdotto nel calendario vaccinale proprio dal nuovo PNPV, viene offerto in maniera attiva e gratuita, in accordo con l’andamento epidemiologico della malattia, a partire dal terzo mese di vita con un numero di dosi variabile in base all’età di inizio. La vaccinazione contro il meningococco C è programmata per coorte intorno al 13°-15° mese di vita anche se in diverse Regioni – tra le quali la Campania l’immunizzazione avviene con vaccino coniugato quadrivalente ACWY; per la seconda coorte, prevista nell’adolescenza preferibilmente tra i 12 e i 14 anni, il PNPV raccomanda che venga effettuata una dose di vaccino tetravalente coniugato ACWY sia ai soggetti mai

vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Dopo i 18 anni il PNPV prevede di offrire gratuitamente i vaccini anti meningococco solo ai soggetti ad aumentato rischio di IMD per presenza di specifiche patologie, condizioni di vita o situazioni di emergenza durante epidemie, con un numero di dosi variabile come da scheda tecnica a seconda dell’età. Decisamente orientata ad ottenere una protezione più ampia della popolazione verso la IMD è la posizione del “Calendario per la vita 2019”(10), giunto alla sua 4° edizione e frutto della collaborazione tra società scientifiche e associazioni professionali, le cui proposte, basate su evidenze scientifiche, mirano alla più ampia offerta vaccinale possibile 21

in relazione sia ai vaccini disponibili per i vari sierogruppi sia alle diverse fasce di popolazione da proteggere. Sulla base delle nette evidenze del recente cambiamento del trend epidemiologico della IMD - aumento dei casi di infezione da sierotipi W e Y in diversi Paesi europei tra cui l’Italia – il Calendario per la vita suggerisce, oltre all’utilizzo in tutto il territorio nazionale del solo vaccino coniugato tetravalente ACWY a partire dal 2° anno di vita, l’inserimento di una seconda coorte di età per il primo booster (6-9 anni), l’indicazione alla vaccinazione nell’adolescenza per tutti, sia i ragazzi mai vaccinati, sia quelli già immunizzati durante l’infanzia, sia quelli che hanno già effettuato il booster in età prepubere, tenendo sempre conto, comunque, di una distanza tra le vaccinazioni indicativamente di almeno 5 anni e infine, rispetto al PNPV, l’estensione dell’offerta vaccinale a una gamma più ampia di adulti ad alto rischio. Un recentissimo lavoro pone inoltre l’attenzione, guardando i dati epidemiologici, anche ai soggetti, non a rischio, di età superiore ai 24 anni che costituiscono un’importante popolazione bersaglio non completamente presa in esame dal PNPV. In conclusione, visti i dati della sorveglianza (picco di incidenza nei primi anni di vita, ripresa del numero di casi tra gli adolescenti, importanza della malattia tra gli adulti, elevata

circolazione di sierogruppi non B), visti gli studi che hanno messo in evidenza la possibilità, per una rilevante quota di vaccinati, di non risultare protetta con certezza a 5 anni dall’immunizzazione per i livelli sierici trovati degli anticorpi battericidi prodotti a seguito della vaccinazione (essendo la protezione verso la malattia correlata ai titoli anticorpali specifici), si deve continuare un sempre più attento monitoraggio della situazione epidemiologica per verificare, con un approccio basato sull’evidenza, se una possibile strategia per il migliore controllo della IMD possa essere quella cosiddetta multicoorte che partendo dall’introduzione di un booster alla coorte dei 6-9 anni, di un nuovo booster nell’adolescenza e a seguire nei giovani adulti della terza decade di vita, proponga di continuarne la somministrazione nell’adulto ogni dieci anni in contemporanea con la dose di vaccino anti difto-tetano-pertosse (dTpa) già raccomandata da tempo.

Bibliografia e sitografia 1. Rouphael NG, Stephens DS. Methods Mol Biol 2012; 799: 1–20; 2. Jafri RZ, et al. Popul Health Metr 2013; 11: 1–9; 3. Sadarangani M, et al. Clin Infect Dis 2015; 60: e27–35; 4. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019. Ministero della Salute, Italia; 2017. 5. Invasive meningococcal disease in Italy: from analysis of national data to an evidence-based vaccination strategy S Igidbashian, L Bertizzolo, A Tognetto, C Azzari , P Bonanni, P Castiglia, M Conversano, S Esposito, G Gabutti, G Icardi, P L Lopalco , F Vitale , S Parisi, G Checcucci Lisi J - Prev Med Hyg 2020 Jul 4;61(2):E152-E161. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2020.61.2.1589; 6. Guiducci S, Moriondo M, Nieddu F, Ricci S, De Vitis E, Casini A, Poggi GM, Indolfi G, Resti M, Azzari C. Cultura e sensibilità alla reazione a catena della polimerasi in tempo reale nella diagnosi di malattia meningococcica invasiva: la cultura manca di casi meno gravi? PLoS One 2019; 14:e0212922 https://doi. org/10.1371/journal.pone.0212922 10.1371/journal.pone.0212922 [ articolo gratuitopmc] [PubMed] [CrossRef] [ GoogleScholar] 7. P Stefanelli , C Fazio , A Neri , S Boros, G Renna , M G Pompa, Changing epidemiology of Infant Meningococcal Disease after the introduction of meningococcal serogroup C vaccine in Italy, 20062014 National Surveillance System Collaborative Centers 8. Istituto Superiore di Sanità. Dati di sorveglianza delle malattie batteriche invasive. Rapporto consolidato 2018. Disponibile in: http://old.iss.it/binary/mabi/cont/Rapporto_consolidato_2018__finale.pdf (Ultimo accesso Agosto 2020); 9. Istituto Superiore di Sanità. Sorveglianza delle malattie batteriche invasive. Rapporto consolidato 2017. Disponibile su: http://old.iss.it/binary/mabi/cont/Report2017.pdf (Ultimo accesso Marzo 2020); Vaccine. 2015 Jul 17;33(31):3678-81. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.06.032. Epub 2015 Jun 16. 10. VaccinarSì. Calendario vaccinale per la vita 2019. 2019. Available at: https://www.vaccinarsi.org/notizie/201 9/07/%E2%80%8Bcalendario-vaccinale-per-la-vita-2019. Last accessed September 2020.

La riorganizzazione dell’ assistenza sanitaria ai tempi del Covid-19 Massimo Valsecchi Presidente del Comitato Tecnico Scientifico SISPeD

Premessa:

L’etimo del termine emergenza rimanda ad un evento improvviso e grave che sconvolge la routine e fa emergere problemi che,nel tempo, sono sedimentati sul fondo e restano irrisolti, inabissati sotto il pelo della routine abituale . Anche in questo senso, la pandemia da Coronavirus 19 è stata ed è un’emergenza ed è importante ragionare sui problemi di fondo che ha , di colpo, riportato a galla.

Un buon sistema sanitario che ha più di quarant’anni e ha bisogno di una revisione

Il nostro Sistema Sanitario Nazionale (SSN) nasce, dopo lunga gestazione, con la pubblicazione della Legge 23 dicembre 1978, n. 833. Ha quindi, oggi, più di quarant’anni di vita e , in questo non breve periodo, ha dimostrato di essere non solo un buon sistema ma, addirittura, uno dei migliori (e più economici) sistemi sanitari del mondo intero. Nulla , ovviamente, è perfetto, specie se il tempo passa; le condizioni di contesto mutano e se le necessarie modifiche di adeguamento non vengono attuate viene

persa aderenza alle esigenze reali. Questa regola vale,a maggior misura, per i sistemi complessi. Ora, la pandemia generata dal virus COVID 19, iniziata attorno ai primi mesi del 2020, sta mettendo a dura prova tutti i sistemi sanitari del mondo , incluso il nostro, e da emergenza qual’ è, ha fatto emergere alcuni problemi di fondo che erano già presenti da tempo ma restavano sommersi dal tranquillo scorrere degli eventi abituali. Desidero affrontare, qui, due di questi problemi che, strettamente collegati fra loro, costituiscono la maggior sfida attuale da affrontare per fronteggiare i rischi personali e collettivi che caratterizzano questo periodo. Il primo di questi problemi riguarda il cambiamento epidemiologico che ha caratterizzato il Paese dal momento della nascita del SSN ad oggi. È, infatti, profondamente cambiata la struttura demografica della popolazione che il SSN doveva difendere al momento della sua istituzione ed è , di conseguenza, mutato il quadro epidemiologico delle malattie da affrontare.

L’invecchiamento della popolazione

Nel corso degli anni il continuo aumento della sopravvivenza nelle età più avanzate e il costante calo della fecondità hanno reso l’Italia uno dei paesi più vecchi al mondo. L’indice di vecchiaia, dato dal rapporto tra la popolazione di 65 anni e oltre e quella con

meno di 15 anni, è l’indicatore che meglio sintetizza il grado di invecchiamento della popolazione; al 1° gennaio 2019, questo indice raggiunge quota 173,1 anziani ogni cento giovani, registrando un nuovo record nazionale e un aumento rispetto all’anno precedente di oltre 4 punti percentuali.

Tab. n.1: confronto di alcune caratteristiche demografiche della popolazione italiana negli anni 1978 e 2019

1978

2019

POPOLAZIONE ITALIANA

56.063.269

60.244.639

0-14

23,6%

13,0%

15-64

64,0%

63,8%

+ 65

12,4%

23,2%

Numero 100 a. e +

870

14.804

(fonte ISTAT) http://noiitalia.istat.it/pagina.php?id=3&categoria=3&action=show#:~:text=Continua%20a%20 crescere%20l'indice,di%20oltre%204%20punti%20percentuali

Le patologie cronico degenerative

In connessione con l’invecchiamento della popolazione è, ovviamente, cresciuto il peso delle patologie cronico degenerative. Si tratta di patologie che , per essere contrastate efficacemente, richiedono una presa in carico continuativa, l’attivazione di programmi di medicina di iniziativa ed una stretta connessione con programmi di

prevenzione nel contesto territoriale. Questo tipo di programmi (pensiamo solo all’organizzazione di opportunità di movimento per la popolazione anziana) possono essere gestiti solo da una struttura di medicina territoriale molto più aggregata ed articolata di quella che abbiamo, mediamente, oggi con interventi e modalità di misura che devono essere coordinate dai

distretti socio-sanitari di base e condivisi con la comunità. Questa modalità di assistenza, richiede una profonda modifica di come è strutturata l’assistenza di base (e l’assistenza distrettuale) che sono chiamate a farsi carico di

programmi di medicina di iniziativa volti, in particolare, ai gruppi culturalmente e socialmente più sguarniti della popolazione, attuando, così, un politica di contrasto delle disuguaglianze di salute.

Tab. n.2: Prevalenza (valori percentuali standardizzati per età) delle malattie croniche nella popolazione italiana; anno al 2018 (Fonte: ISTAT)

Maschi

Femmine

Totale

Persone con almeno una malattia cronica

37,9

43,6

40,8

Persone con almeno due malattie croniche

17,4

25,3

21,5

Diabete

5,8

5,3

5,6

Ipertensione

17,3

18,8

18,1

Bronchite cronica

6,0

Artrosi, artrite

11,3

21,3

16,4

Osteoporosi

2,0

13,9

8,1

Malattie del cuore

4,7

3,3

4,0

Malattie allergiche

10,5

12,6

11,6

Disturbi nervosi

3,5

5,6

4,6

Ulcera gastrica o duodenale

2,5

2,6

2,5

La necessità di spostare due punti di equilibrio: quello fra ospedale e territorio e quello fra dipartimento di prevenzione e medicina territoriale

L’impianto organizzativo originale del SSN prevede tre principali articolazioni operative: l’assistenza ospedaliera, l’assistenza territoriale e le attività di prevenzione. È restato vago, nel piano originario del Legislatore, (e forse non poteva essere che così, essendo un parametro da legare di volta in volta alla specifica situazione di contesto) dove porre il punto di equilibrio e di raccordo fra queste tre articolazione. È così successo che ( con rilevanti differenze fra regioni) la struttura tecnologicamente (e politicamente) più densa (l’ospedale) abbia progressivamente assunto una posizione dominante nel sistema emarginando le altre due. In questo contesto , le attività di prevenzione si sono dimostrate largamente incapaci di rimuovere e rinnovare il loro storico paradigma operativo da Polizia Medica; si sono così autocondannate all’irrilevanza e sono implose su se stesse adagiate su una serie

di attività formali ininfluenti nel contrasto reale del nuovo quadro epidemiologico ed in particolare nel gestire interventi a lungo raggio verso le patologie cronico-degenerative. L’esempio più evidente, a me noto, dello stato di collasso dei dipartimenti di prevenzione e delle medicina territoriale rispetto all’epidemia da coronavirus mi sembra sia stato fornito dal servizio sanitario lombardo.Nella prima fase pandemica, ovviamente determinante nell’arginareladiffusionedelcontagio,lacapacità lombarda di intercettare ed isolare i contatti stretti da coronavirus è stata drammaticamente carente ed ha evidenziato lo stato di progressivo depotenziamento della medicina di base e dei dipartimenti di prevenzione. Dal 2 di marzo fino al 3 aprile 2020 i ricoverati in ospedale (in reparti ordinari più i ricoveri nelle terapie intensive) nella Regione Lombardia sono stati in numero maggiore rispetto ai soggetti posti in isolamento domiciliare e questo in contrasto non solo con quanto accadeva in Veneto ma anche nel resto del Paese.

Graf. n. 1) Rraffronto fra pazienti ricoverati in ospedale e soggetti posti in isolamento nella Regione Lombardia e nella Regione Veneto.

20 20 20 20 0 20 /20 /20 02 /20 / 2 03 03 03 3 3 3 3 3 3 3 3 3/ 03 3 3 3 0/ 01/ 03/ /0 /0 6/03 8/0 0/0 2/0 /0 4/0 /0 28/ /0 6/0 8/0 0/0 3 2 4 2 6 4 0 1 2 0 1 0 1 2 2 1 2 1 0 20

0 /2

Lombardia: Ricoverati con sintomi + terapia intensiva Veneto: Ricoverati con sintomi + terapia intensiva

0 /2

Lombardia: Isolamento domiciliare Veneto: Isolamento domiciliare

Se ampliamo il periodo di osservazione dal 3.02.2020 al 31.05 2020 , vediamo che : • in Lombardia i soggetti ricoverati sono stati il 39,3 % contro il 60,6 % di soggetti posti in isolamento domiciliare; • in tutto il Paese i soggetti ricoverati sono stati 33,2% contro il 66,7% di soggetti posti in isolamento domiciliare; • in Veneto i soggetti ricoverati sono stati il 18,3 % contro l’81,6 di soggetti posti in isolamento domiciliare; Fonte: i dati riportati sono ripresi dalle elaborazioni condotte dal Movimento per la difesa e il miglioramento del Servizio Sanitario Nazionale – sede : Milano , casa della cultura – sui dati del Ministero della Salute , dell’ISS e altre istituzioni ufficiali e mi sono stati forniti dalla cortesia del Dott. Edgardo Valerio

L’insieme dei guasti del sistema lombardo era evidente da tempo, come cercherò di documentare con alcuni esempi, e questo ,in particolare, nel campo del contrasto delle patologie cronico-degenerative, che è problema di ben altro peso e complessità rispetto all’attuale pandemia. Il mio tentativo è dimostrare che solo modificando radicalmente il peso politicoorganizzativo del SSN verso la medicina territoriale e ridisegnando i suoi rapporti operativi con gli altri due pilastri del sistema sarà possibile ridare al complesso la possibilità di operare efficacemente per tutelare la salute della popolazione nel contesto socio-demografico attuale.

Errori tattici ed errori strategici

Nel suo libro più famoso(1) lo stratega prussiano Karl Von Klausewitz (1780\1831), definisce con chiarezza quale sia la differenza fra condotta tattica e conduzione strategica di un conflitto (pag.96) ma soprattutto, ricorda che se nella pianificazione di una campagna, si compie un errore strategico , sarà poi ben difficile porvi rimedio per quanto siano abili le manovre tattiche correttive mese in atto in seguito. Questo tipo di ammonizione continua a tornarmi in mente quando cerco di darmi una spiegazione plausibile alla “performance” della regione Lombardia rispetto alla prima ondata della pandemia. Credo infatti che la radice dell’incapacità evidenziata sia molto profonda nel tempo, strategica appunto, e che la causa sia dovuta al fatto che da molto tempo quella regione ha operato, con continuità, la scelta di relegare ad un ruolo del tutto marginale la medicina territoriale ed, in secondo luogo, di depotenziare i Dipartimenti di Prevenzione. Dato che il mio obiettivo non è incrudelire sulla regione Lombardia ma solo di utilizzare un esempio autorevole per sostenere le mie tesi, mi limito a ricordare due passaggi “strategici” che mi sono noti e che evidenziano dei “bivi” di scelte di organizzazione sanitaria : • Le modalità di assistenza domiciliare ai pazienti oncologici terminali • Agli inizi degli anni ’80 si pose con crescente insistenza il problema di assistere a domicilio pazienti oncologici

in fase terminale interrompendo una tradizione che durava ormai da alcuni decenni di isolare il momento della morte all’interno delle mura ospedaliere. Si trattò di una rivoluzione culturale e tecnica di grande entità ed un passo in avanti nel processo di umanizzazione delle cure mediche e della consapevolezza crescente del rispetto delle volontà dei pazienti. La scelta della Regione Lombardia, nell’affrontare questo cambiamento privilegiò nettamente la scelta ospedaliera optando per un tipo di assistenza che partiva dall’ospedale, in realtà dall’Hospice, e si recava a domicilio del paziente che veniva seguito con la modalità dell’ospedalizzazione a domicilio. • L’ospedale, in altri termini usciva dalle sua mura e si dilatava nel territorio. La scelta della Regione Veneto fu diametralmente apposta; i pazienti restavano affidati al loro medico di famiglia che, addestrato nelle tecniche di sedazione del dolore, li seguiva con il supporto e la consulenza di specialisti in cure palliative e con l’invio, coordinato dal distretto, di personale infermieristico ed attrezzature di supporto.(2) • Le modalità di assistenza ai pazienti con patologie cronico-degenerative Il 31 gennaio 2017, con la pubblicazione della prima delibera (DGR 6164/2017), prendeva ufficialmente il via il modello

lombardo di PiC (Presa in carico della cronicità) delle patologie croniche. L’intento della PiC era di far leva sull’offerta organizzativa di prestazioni da parte dei Gestori ospedalieri, nuovi soggetti accreditati per prendere in carico i pazienti in alternativa al MMG, al fine di migliorare la copertura della coorte dei cronici e la qualità delle cure. I Gestori dovevano competere sul quasi mercato regionale per attirare i pazienti grazie alla libera scelta degli stessi, specie quelli seguiti dai MMG che non avevano aderito alla PiC.(3) Il decennio di riforme lombarde sulla gestione della cronicità era stato inaugurato nel 2011 dalla sperimentazione dei CReG – Cronic Related Group – che si proponeva di trasferire alla cronicità sul territorio il modello ospedaliero dei DRG ospedalieri. Le regole di sistema del 2010, dedicate all’implementazione dei CReG, esordivano con un severo giudizio sulla professionalità dei MMG: «la realtà dei fatti ha mostrato che l’attuale organizzazione delle cure primarie manca delle premesse contrattuali e delle competenze cliniche, gestionali ed amministrative richieste ad una organizzazione che sia in grado di garantire una reale presa in carico complessiva dei pazienti cronici al di fuori dell’ospedale»(4) Sulla base di queste premesse non era difficile presupporre che la progressiva

disarticolazione del rapporto fra pazienti e medici di medicina generale avrebbe avuto (così come è stato) risultati negativi nella presa in carico effettiva delle patologie cronico-degenerative, da un lato ma , più complessivamente, avrebbe portato un colpo definitivo nella disarticolazione lombarda del sistema della medicina territoriale.

Modifiche necessarie e realizzabili

Sulla base delle considerazioni finora fatte e sulla base di una serie di esperienze concrete di positive modalità di ripartizione del lavoro fra ospedale e medicina territoriale è possibile, ora, programmare una redistribuzione del baricentro degli assi assistenziali fra ospedale, medicina di famiglia, distretto socio-sanitario e dipartimenti di prevenzione. Lo spostamento del baricentro fra ospedale e territorio ha, come premessa, un rafforzamento della medicina di base organizzata con modalità operative che vedano i medici di famiglia dotarsi di sedi adeguate, con gruppi di lavoro che comprendano personale infermieristico ed amministrativo e la dotazione di attrezzature diagnostiche utilizzabili sia in ambulatorio che a domicilio come saturimetri di precisione, elettrocardiografi ed ecografi e che consentano di sfruttare appieno le attuali possibilità offerte dalla telemedicina. Un’ipotesi ragionevole di modello operativo prevede, ad esempio, la formazione di team di mmg (ad esempio, 10 medici per

15.000 abitanti con 7 unità di personale infermieristico ed altrettanto personale amministrativo) da adattare al territorio . L’epidemia da coronavirus ha, fra l’altro, evidenziato l’inadeguatezza delle attuali sedi fisiche di molte medicine di gruppo. Manca, infatti una tipologia urbanistica e architettonica specifica per questa modalità assistenziale (che è, invece, molto diffusa in Inghilterra). Le sedi di queste medicine di gruppo sono, infatti, spesso ricavate ristrutturando spazi commerciali al piano terra di edifici ad uso abitativo e commerciale. La recente esperienza suggerisce che vengano progettati spazi appositi che comprendano ad esempio, un locale da adibire ad “ambulatorio sporco” e dotazioni di DPI di emergenza stoccati in previsione di una emergenza, nonché spazi dedicati alla segreteria e al personale infermieristico. I Comuni dovrebbero, da parte loro, predisporre nella loro programmazione urbanistica spazi e standard urbanistici appositi per queste attività con facilitazioni di parcheggio (che, dove erano presenti, si sono dimostrate particolarmente utili per l’effettuazione dei tamponi naso-faringei ,in modalità drive-in, di fronte alla sede ambulatoriale). Va, inoltre, affrontato, in un nuovo modello organizzativo, il problema della sottovalutazione in atto , nel nostro Paese, delle competenze lavorative affidate al

personale infermieristico dato che non è ancora stato formulato un progetto complessivo di task shifting.( 5, 6 ) Rispetto a quarant’anni or sono, abbiamo a disposizione personale infermieristico laureato, molto ben preparato, che continua a svolgere le stesse mansioni di quando non era laureato. Risolto questo nodo, di natura corporativa più che tecnica, il nuovo modello organizzativo di medicina territoriale potrà rispondere anche al problema rilevante dato dalla scarsità di medici di medicina generale specie nelle zone periferiche più svantaggiate del Paese e sarà possibile affrontare organicamente la presa in carico delle patologie cronico-degenerative. Riunire in gruppi i medici disponibili in centri periferici dove gli orari potranno essere dilatati e dove potranno essere organizzati programma di medicina di iniziativa condotti da personale infermieristico addestrato migliorerebbe, in tempi brevi, l’offerta sanitaria complessiva. In questo contesto, il distretto sociosanitario assumerà compiti di coordinamento,di aggiornamento e di controllo dei piani di intervento (ad es. sui pazienti diabetici e sui pazienti con cardiopatie croniche) utilizzando piattaforme informatiche condivise che consentiranno la valutazione degli obiettivi prefissati e la raccolta di informazioni epidemiologiche preziose. Resterà ed andrà potenziata la funzione

del distretto di mettere a disposizione delle medicine di gruppo e dei pazienti afferenti all’area una diagnostica e un sistema di consulenze specialistiche . In merito all’altro asse di intervento: dipartimento di prevenzione, medicina territoriale, distretto, va ricordato che la Regione Veneto, travolta completamente dalla seconda ondata di coronavirus ha (sia pur frettolosamente) delegato ai medici di medicina generale sia l’effettuazione dei tamponi diagnostici sia (riscoprendo l’impianto organizzativo vigente fino alla nascita del SSN) le funzioni Ufficiali di sanità pubblica, incaricati di tracciare i contatti e porli, autonomamente, in isolamento-quarantena.(7) Il risultato è stato, al di là dell’ovvio sbandamento iniziale che si è, così, riusciti a rendere la vita molto più facile ai pazienti e a rianimare ,in articulo mortis, i Dipartimenti di prevenzione ormai al collasso. L’epidemia che stiamo ancora affrontando evolverà probabilmente in un quadro epidemico endemico caratterizzato dalla ricomparsa di focolai epidemici. Per affrontare questo scenario è necessario sviluppare in modo marcato la collaborazione finora raggiunta fra MMG e Dipartimenti di prevenzione. L’obiettivo è individuare e circoscrivere velocemente tutti i nuovi casi ed i nuovi focolai di contagio . Ciò è raggiungibile solo se viene costruito

un saldo rapporto bidirezionale di informazioni e di chiarezza di mansioni fra territorio e dipartimento in modo da consentire al mmg (naturale prima sentinella dei nuovi casi sospetti) di allertare il DP e di mettere in isolamento domiciliare fiduciario il paziente agendo come propaggine avanzata del Dipartimento stesso. Anche per attuare questa funzione è essenziale che mmg e Dipartimento lavorino su una stessa piattaforma informatica dedicata.

Conclusioni

Nel mondo finanziario viene ripetuta spesso la frase: “ gli sciocchi e i loro soldi si separano spesso”. Credo che questa massima sia applicabile alla salute dei singoli e delle varie comunità che condividono o subiscono passivamente scelte politico organizzative sbagliate. L’antitodo, per fortuna, c’è: possiamo utilizzare gli errori che sono emersi nel nostro SSN durante la pandemia e riorganizzare su questa base un sistema che ha dimostrato di essere solido nella sua essenza.

Ringraziamenti : desidero ringraziare per le informazioni che mi hanno fornito: il Dott. Riccardo Peasso, il Dott. Vittorio Carreri e il Dott. Gavino Macciocco , il Dott. Paolo Costa e Giuseppe Turrini.

Bibliografia, sitografia e note 1. Karl von Clausewitz, Della guerra, Arnoldo Mondadori Ed. 2. Dai primi anni 2000 al 2019 in tutto il Veneto sono stati in vigore gli Accordi Regionali che implementavano e integravano l'Accordo Nazionale (ACN) per la medicina generale, riprendendo l’esperimento attivato a Verona nel 1999/2000 , con il nome di Progetto Sperimentale di Assistenza Territoriale, il primo patto locale non solo in Veneto. Questi Accordi Regionali, venivano poi declinati in Patti Locali, cui hanno aderito circa l'80-90% dei MMG veneti. I Patti Locali avevano un nucleo comune in tutte le ulss, ma potevano variare in base a scelte ed esigenze locali. I Patti impegnavano i MMG in termini organizzativi, professionali e culturali. Particolarmente importante anche la presa in carico dei pazienti diabetici, dei pazienti in trattamento anticoagulante, dei pazienti con scompenso cardiaco o con BPCO , anche questo in netta contrapposizione con le scelte della Regione Lombardia. Nei patti viene richiesta la partecipazione all'ADI (Assistenza Domiciliare Integrata: oncologica e medica), che si affiancava all'AP (Assistenza Programmata) per i pazienti con difficoltà a deambulare e quindi a venire in ambulatorio. 3. Presa in carico della cronicità. L’evoluzione 2017-2019. Un contributo di Giuseppe Belleri, MMG a Flero e animatore di formazione SIMG. A cura di Rosemarie Tidoli 26 Gennaio 2020. Presa in carico della cronicità. L’evoluzione 2017-2019 | Lombardia Sociale 4. Allegato 14, DGR 937//2010; DGR 1479/2011 ). 5. Secondo l'OMS “task shifting” è la ridistribuzione razionale dei compiti all'interno di un gruppo di lavoro sanitario grazie alla quale competenze tecniche specifiche sono spostate da operatori sanitari a qualificazione formale più elevata ad altri di qualificazione formale meno elevata ma specificamente formati e certificati con l'obiettivo di raggiungere un utilizzo più efficiente delle risorse disponibili. In realtà si tratta di una modalità razionale che affida un compito alla persona meno qualificata, dal punto di vista formale, in grado di svolgerlo correttamente; è uno dei criteri di efficienza della strategia Primary Health Care, indicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come il modello da seguire per la salute globale. che può trovare un ambito particolarmente favorevole nelle attività di medicina territoriale e prevenzione del nostro Paese che presenta una situazione di "ingessamento" formale delle competenze professionali particolarmente elevato. 6. The World Health Report 2008 – Primary Health Care (Now More Than Ever). Geneva: World Health Organization, 2008. 7. ORDINANZA DEL PRESIDENTE DELLA GIUNTA REGIONALE n. 105 del 02 ottobre 2020 Misure urgenti in materia di contenimento e gestione dell'emergenza epidemiologica da virus COVID-19.

• Le Aziende Ulss mettono a disposizione delle sedi di Continuità Assistenziale i test antigenici rapidi su

tampone naso-faringeo, per l'utilizzo a discrezione del Medico di Continuità Assistenziale;

• in caso di esito positivo, questo va confermato con il test di biologia molecolare. In caso di conferma, il Medico

curante comunica l'esito al paziente ed informa l'interessato della necessità di rispettare la misura dell'isolamento domiciliare fiduciario. Il Medico registra conseguentemente l'esito positivo nel sistema informativo, ne dà comunicazione al Servizio Igiene e Sanità Pubblica per il tampone di conferma e per i provvedimenti conseguenti.

Le Vaccinazioni in Gravidanza: rendere “competenti” le donne per vincere la battaglia contro la bassa adesione Rosetta Papa ginecologa Già Direttore UOC Tutela Salute Donna ASL Napoli1 Centro

La gravidanza è probabilmente il fenomeno fisiologico di massima plasticità adattativa dell’organismo umano nella sua versione femminile. (F.Bottaccioli) Ogni gravidanza rappresenta un trapianto di tessuto eterologo al 50%, sia per la madre ma anche per l’embrione che a sua volta esprime molecole MHC di classe I paterne, e quindi può essere assimilato ad un semiallotrapianto e come tale risulta nonself per il sistema immunitario materno e in particolare per i linfociti T CD4+ responsabili della tolleranza e del rigetto degli allotrapianti. I meccanismi immunitari coinvolti nell’evoluzione favorevole della gravidanza sono stati descritti per la prima volta nel 1953 da Sir Peter Medawar (19151987) Premio Nobel per la Medicina nel 1960, che insieme a Sir Frank Macfarlane Burnet dimostrarono l’esistenza della “tolleranza immunologica acquisita”. La non responsività all’antigene specifico indotta dalla esposizione dell’antigene stesso. La simbiosi tra soggetti semi-allogenici fa della gravidanza un fenomeno fisiologico unico in natura. Fin dalle prime fasi della gestazione si instaura una forma di protezione nei

confronti del prodotto del concepimento messa in atto dal sistema immunitario materno, il quale evade le regole che governano la sua mission realizzando la così detta “tolleranza immunologica”. Questo raffinato e complesso meccanismo di equilibrio nel quale la diade madreembrione, e poi feto, si viene a trovare, dura tutto l’arco della gravidanza. Una sorta di patto di “non belligeranza” tra i due sistemi estranei tra loro viene determinato da una serie molto complessa di eventi. La zona di contatto tra madre e feto è rappresentata dalla placenta, organo “transitorio” costituito da una parte di origine materna, l’endometrio, che diviene poi decidua , e da una parte di origine fetale, il corion, a sua volta formata dalle cellule del trofoblasto provenienti dalle cellule esterne della blastocisti. Nel trofoblasto si distinguono tre tipi cellulari diversi, il citotrofoblasto villoso, il sinciziotrofoblasto ed il citotrofoblasto extravillare. Quest’ultimo è costituito da cellule attivamente proliferanti che invadano la decidua e che formeranno le membrane coriali. Al momento dell’impianto, il trofoblasto extravillare (EVT) si differenzia dai villi di ancoraggio per invadere la decidua 35

(arterie spirali), definendo così l’interfaccia materno-fetale. Fino al 40% delle cellule che compongono la decidua sono leucociti, cellule del sistema immunitario materno, che interagiscono attivamente con EVT, ed è proprio qui che la componente embrionale sfugge alla sorveglianza immunologica materna, inducendone la tolleranza, attraverso l’espressione peculiare di molecole del complesso maggiore di istocompatibilità MHC. Nel corso della gravidanza fisiologica le cellule della decidua e della placenta producono una grande quantità di citochine. Il microambiente dell’interfaccia maternofetale evita una pericolosa attivazione del circuito Th1 materno, che costituisce un sistema potente, che attiva cellule particolarmente infiammatorie (natural killer, NK, e linfociti T citotossici, Tc, ), che potrebbero attaccare il feto, a causa della sua parziale disomogeneità genetica. Per questo motivo, in gravidanza, il sistema

immunitario materno subisce uno squilibrio fisiologico adattativo, privilegiando il circuito Th2 a scapito del Th1. Anche il sistema immunitario del feto si adatta in questa posizione, diciamo così, meno pericolosa per l’organismo che l’ospita. Infatti alterazioni del sistema immunitario materno durante l’impianto o le fasi iniziali della gravidanza con una inversione della componente Th1 a sfavore di quella Th2 possono portare a fallimento d’impianto o aborto. La più recente ricerca ci segnala che anche l’immunità adattativa neonatale presenta uno squilibrio tra i due circuiti fondamentali, iTh1 e Th2. Come mostra la Figura riportata di seguito , lo squilibrio tra la forza dell’attività del Th2 e quella del Th1, a favore del primo circuito, si mantiene, pur riducendosi progressivamente, fino alla fine dell’adolescenza, allorquando assume l’equilibrato assetto di un adulto in salute.

L'immunità adattativa (circuiti Th) nel corso dei primi due decenni di vita Dati tratti da Simo et al. (2015). Alla nascita, i circuiti Th1 e Th2 sono squilibrati con un marcato deficit del circuito Th1, che progressivamente verrà recuperato nell'arco dei primi due decenni di vita.

Di fatto, in gravidanza il sistema immunitario risulta essere “modulato” piuttosto che “soppresso”: è conservata sia la capacità di indurre risposte immuni che la sua memoria, sia dopo infezione naturale che vaccinazione, proprio come non in gravidanza. Come già anticipato, le modificazioni del sistema Th1-Th2 fanno si che i T-helper mediante immunità umorale (Th2)e non cellulo-mediata ( Th1), stimolano i linfociti B e sopprimono linfociti T citotossici e aumentano la produzione di anticorpi che possono essere trasferiti al feto. Durante la gravidanza la protezione nei confronti del feto continua, soprattutto nel terzo trimestre, grazie al passaggio di anticorpi materni protettivi contro molti degli antigeni infettivi che la mamma ha prodotto nel corso della sua vita. La produzione anticorpale propria del neonato incomincia attorno al terzo-sesto mese di vita (quando la copertura difensiva offerta dagli anticorpi materni si attenua). La Placenta è un organo altamente differenziato e grazie ad esso si realizza la interazione madre-feto indispensabile per • Respirazione e Nutrizione fetale • Protezione fetale da agenti infettivi •Termoregolazione • Attività endocrina ( Hcg, hPL, hCC, hCT..) Gli anticorpi, che dalla madre passano al feto e, successivamente, al neonato, sono di due tipi: 1) Le IgG sono in grado di attraversare

la barriera placentare, immettendosi nel sangue del feto. Le IgG sono le uniche immunoglobuline che attraversano la placenta in quanto la loro regione costante può legarsi a recettori specifici presenti sulle cellule placentari. Il passaggio transplacentare delle immmunoglobuline materne consente al feto di acquisire un sistema di difesa quando il suo sistema immunitario non è ancora maturo. Il passaggio dell’immunità al feto continua anche dopo la nascita con l’allattamento materno, in quanto esistono recettori specifici per le IgG presenti nel colostro, sulla membrana plasmatica delle cellule intestinali del neonato. 2) Le IgA presenti assieme alle IgG, nel latte materno, passano, attraverso l’allattamento nell’apparato digerente del neonato. Le IgA sono le Ig più abbondanti nelle secrezioni quali: latte, colostro, sudore, lacrime, saliva, muco, succo gastrico e liquido seminale; per questo vengono anche definite Ig secretorie. Le IgM sono le prime Ig prodotte dopo l’immunizzazione. La presenza di IgM specifiche per un antigene indica la presenza di una infezione in atto. Fortunatamente, le IgM non possono attraversare la placenta. In questo modo, la presenza di gruppi sanguigni diversi tra madre e feto, non presenta, salvo rare eccezioni, un problema per entrambi. In questo modo, il neonato acquisisce lo stesso repertorio anticorpale materno ed è, quindi, in

grado di difendersi da quei patogeni con cui la madre è entrata in contatto anche mediante vaccinazione. Oggi, con l’aiuto della ricerca epigenetica, possiamo conoscere i meccanismi molecolari che comandano questo assetto fisiologicamente squilibrato dell’immunità fetale che verrà mantenuto, come abbiamo visto, dopo la nascita.

La mortalità infantile

La mortalità dei bambini sotto i 5 anni di vita è un’importante misura del benessere demografico e uno dei più significativi indicatori sociali; permette di correlare la mortalità con i vari momenti dello sviluppo di una popolazione e quindi con le sue condizioni di vita.

Tasso di mortalità sotto i 5 anni in Italia dal 1887 al 2011 e posizionamento di alcuni paesi sulla base del loro tasso nel 2010 (a). Decessi per 1000 nati vivi

Mi preme segnalare nel grafico la posizione di Cuba. Al di là della situazione legata alle sanzioni economiche imposte dagli USA, Cuba è l’unico paese al mondo che mantiene campagne di vaccinazione annuali dal 1962, gratuite, accessibili per tutta la popolazione e di elevata efficacia. Tale è il caso della campagna di

immunizzazione contro la poliomielite, malattia eliminata nel paese dal 1963 quando si è registrato l’ultimo caso, grazie ad una copertura del 99,5% di tutti i bambini di un mese di vita, un indicatore che ha sostenuto nel tempo fino ad oggi.

Tasso di mortalità sotto i 5 anni in Italia dal 1887 al 2011 (a)

La mortalità infantile, sebbene si sia significativamente ridotta, è ancora rappresentata in maniera non trascurabile in epoca neonatale precoce e tra le cause sono presenti quelle infettivologiche. La donna in gravidanza ed il neonato sono più vulnerabili ad alcune infezioni, che risultano associate ad elevata morbilità e mortalità. È da tempo noto che la vaccinazione in gravidanza, definita anche immunizzazione, è in grado di fornire protezione verso alcune infezioni, esprimendo la sua azione non solo sulla donna ma anche sul feto ed il neonato, attraverso il trasferimento di anticorpi materni per via transplacentare o attraverso l’allattamento al seno. Le recenti epidemie di influenza e la drammatica ripresa della pertosse hanno indotto all’inserimento nel calendario vaccinale della vaccinazione dTpa e antinfluenzale durante la gravidanza. Avere l’influenza o la pertosse nei primi mesi di vita può essere molto pericoloso, e il modo migliore per

proteggere il bambino è vaccinarsi durante la gravidanza. Le vaccinazioni in gravidanza: uno strumento fondamentale per la prevenzione dell'influenza e della pertosse nelle mamme e nei neonati.

L’Influenza

Esistono due tipi principali di virus dell'influenza: A e B. I virus dell'influenza A sono classificati in sottotipi basati su due proteine di superficie: emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA). I virus dell'influenza B si sono evoluti in due lineaggi antigenicamente distinti dalla metà degli anni '80, ed entrambi i ceppi contribuiscono variabilmente alla malattia influenzale ogni anno. La possibilità, sempre presente, di deriva antigenica, che può verificarsi in uno o più ceppi di virus dell'influenza, richiede che i vaccini antinfluenzali stagionali siano ogni anno diversi. L’influenza stagionale rappresenta un 39

serio problema di SanitĂ Pubblica edÂ una rilevante fonte di costi diretti e indiretti per la gestione dei casi in fase acuta e delle complicanze. Il Centro Europeo per il controllo delle

Malattie (ECDC) stima che ogni anno, in Europa, si verificano dai 4 ai 50 milioni di casi di influenza e che 15.000/70.000 cittadini europei muoiono ogni anno per complicanze della stessa influenza.

I soggetti più a rischio di contrarre la patologia e di sviluppare complicanze, compresa una maggiore mortalità, sono, le donne gravide ed i neonati, oltre agli anziani e alle persone con patologie croniche. Le complicanze più comuni sono le sovrainfezioni batteriche a carico dell’apparato respiratorio e dell’orecchio, ma anche complicanze cardiovascolari. L’influenza contratta in gravidanza determina un considerevole aumento dei decessi e dei tassi di ospedalizzazione per complicanze cardiopolmonari rispetto alla popolazione generale. Questo accade a seguito di alcune modificazioni fisiologiche della gravidanza, come lo shift Th1/Th2, l’incremento della gettata cardiaca e del consumo di ossigeno, una diminuzione della capacità polmonare e del volume polmonare corrente. Il 5% di tutti i decessi correlati all’influenza da H1N1 nel corso della pandemia del 20092010 si è verificato in corso di gravidanza, anche se le donne gravide rappresentavano solo l’1% della popolazione complessiva dei soggetti affetti. All’aumentato rischio di morte per influenza contratta in gravidanza, si aggiungono i rischi di esito gravidico avverso: aborti, nati morti, decessi neonatali, nascite pretermine, basso peso alla nascita, ricorso al cesareo. Inoltre dallo Studio dell’ItOSS “Sorveglianza della Mortalità Materna” coordinato da Serena Donati nel periodo 2013-2017 a cui hanno partecipato 6 Regioni: Piemonte, Emilia Romagna,

Toscana, Lazio, Campania e Sicilia, sono stati riscontrati 114 decessi. “Cinque dei nove casi di morte materna da sepsi sono ascrivibili a influenza da H1N1, condizione non emersa mediante le procedure di record-linkage di flussi informativi correnti, perché raramente codificata. Le 5 donne decedute non erano state vaccinate e le criticità riportate dalle revisioni riguardano il ritardo nella diagnosi.” In questo tempo di pandemia da Covid-19, in cui si tenta di ridurre al minimo gli accessi in Ospedale, sarebbe stato indispensabile promuovere una campagna di vaccinazione mirata per le gravide poiché il rischio di ospedalizzazione materna per influenza stagionale è 4 -5 volte superiore rispetto alle donne non gravide. In una revisione sistematica del 2014 e in una meta-analisi degli studi di coorte sulla vaccinazione per prevenire l'influenza negli adulti sani, i vaccini pandemici monovalenti per proteggere nei confronti del virus A/ H1N1 hanno ridotto il rischio di malattia simil-influenzale nelle donne in gravidanza dell'89% (95% CI 79-94)4. I neonati di donne vaccinate avevano una riduzione del 41% (95% CI 6-63) nell'influenza confermata in laboratorio. La vaccinazione in gravidanza non solo permette di prevenire l’influenza in una percentuale di gestanti superiore al 60%, ma in più se si dovesse contrarre, sarebbe comunque meno grave come indicato dalla riduzione del numero di gravide ospedalizzate.

Per quanto riguarda danni al feto si riscontra un aumentato rischio di anomalie congenite come difetti del neurale, cardiopatie, labbro leporino. Questo sembra legato più alla risposta infiammatoria materna che al passaggio transplacentare del virus. Anche nei neonati al di sotto dei 6 mesi di vita,

l’influenza aumenta il rischio di malattia severa e complicanze. Infine nei neonati da madri vaccinate in gravidanza, assistiamo ad una riduzione del 61% di ammalarsi nei primi 6 mesi di vita e una riduzione maggiore dell’80% di ricoveri per complicanze.

La Pertosse

La malattia è altamente infettiva, trasmessa attraverso le goccioline di Flügge, colpisce tutti i gruppi di età, in particolare quella infantile, rappresentando una delle cause di morte più rilevanti entro 1 anno di vita.

La pertosse è una malattia respiratoria umana sostenuta dalla Bordetella Pertussis, un coccobacillo Gram-negativo che infetta le cellule epiteliali ciliate del tratto respiratorio umano.

Nonostante i progressi nella copertura vaccinale, a livello mondiale, tra il 1980 e il 2018 sono stati riportati 151.074 casi. Secondo le stime , nel 2008 la pertosse ha causato 89.000 decessi.

La gravità della sintomatologia è inversamente proporzionale all’età del paziente, i primi mesi di vita rappresentano il periodo di maggiore rischio per i neonati senza protezione. Nei bambini molto piccoli le complicanze polmonari presenti nel 10% dei casi possono essere fatali, così come la compromissione della corteccia cerebrale, encefalite associata a morte o esiti permanenti. Più del 50% dei neonati di età inferiore a 12 mesi affetti da pertosse necessita del ricovero. La pertosse contratta da un adulto può essere trasmessa ai neonati non ancora sottoposti a vaccinazione, bambini al di sotto dei tre mesi che sono a più alto rischio di morbilità e mortalità per questa malattia; sono infatti maggiori i rischi di sviluppare l’infezione e le complicanze serie a carico

delle vie respiratorie e del sistema cerebrale, ognuna delle quali può essere fatale. Vaccinare i neonati alla nascita non è da considerare una opzione applicabile e valida poiché il sistema immune alla nascita, e per almeno fino a 2 mesi dopo, non è in grado di produrre anticorpi. La pertosse è una delle malattie prevenibili da vaccino peggio controllate nel mondo. L’incidenza è crescente tra adolescenti e adulti, diventati serbatoio di trasmissione per neonati non immunizzati, a rischio di complicanze e morte. In Italia, le prove suggeriscono una circolazione prolungata negli adulti e un’incidenza significativa in bambini <6 mesi. Altri fattori possono avere un ruolo (ceppi più virulenti, migliori diagnosi e sorveglianza), ma l’aumento pare soprattutto dovuto al calo dell’immunità.

Il ciclo di trasmissione della pertosse (da Wendelboe et al., 2005 56 e Hewlett et al., 2005 57, mod.).

Negli adulti, i sintomi sono sfumati e la malattia risulta difficile da diagnosticare, dunque più facile da trasmettere. Vari fattori contribuiscono a questo: • il vaccino acellulare offre minor protezione; • la sieropositività svanisce in modo progressivo già dopo 2-3 anni in parte dei vaccinati; • la pertosse nei neonati è spesso trasmessa da familiari, non più protetti dalla vaccinazione infantile; Le strategie per proteggere i neonati e ridurre il rischio di pertosse nel primo anno di vita sono rappresentate da: 1. immunizzazione passiva del neonato con vaccino somministrato durante la gravidanza o in allattamento 2. strategia “Cocoon” come strategia complementare in famiglia.

La Vaccinazione in Gravidanza

La pertosse oggi è meno frequente dell’influenza e le donne in gravidanza da vaccinare per evitare una pertosse neonatale sarebbero ben di più rispetto a quelle da vaccinare per l’influenza, le Raccomandazioni prevedono che tutte le donne in gravidanza ricevano il vaccino nel terzo trimestre, Il momento migliore per la vaccinazione dTpa è tra la 28° e la 32° settimana. La scelta del periodo è basata sul presupposto che la concentrazione degli anticorpi specifici, inizia ad aumentare circa 2 settimane dopo l’immunizzazione

materna, così la quota di IgG specifiche che attraversano la placenta, e che saranno presenti alla nascita dei nati a termine è ottimale. Tale quota non è sempre, sicuramente raggiunta nei nati pretermine. È indicato ripetere la vaccinazione ad ogni sua gravidanza, anche se molto ravvicinate

La Vaccinazione nel Post-Partum, durante l’allattamento

Nei casi in cui la somministrazione di vaccino per pertosse non sia avvenuta in gravidanza, l’allattamento al seno rappresenta un’altra valida modalità per stimolare la produzione materna di anticorpi specifici mediante vaccinazione. In tal caso il passaggio riguarda Immunoglobuline di tipo IgA ed, in quantità minore, di tipo IgG e IgM contenute nel colostro e nel latte materno: saranno trasferite in alte concentrazioni al neonato supportando la protezione dello stesso nei primi 6 mesi di vita.

Il Bozzolo

Per i neonati si è proposta la strategia cocoon: vaccinare i familiari prima della nascita del bambino e la madre subito dopo il parto, creando un “bozzolo” che impedisca a fratelli o adulti a stretto contatto di trasmettere l’infezione, talora pauci/ asintomatica. Le fonti d’infezione in bambini <6 mesi: • genitori: 55% dei casi, particolarmente la madre, non solo perché è colei che si occupa del bambino e quindi ha un

maggior numero di contatti, ma anche perché, come risulta dal grafico di seguito riportato, nel gruppo dei giovani infetti sono maggiormente rappresentate le donne rispetto agli uomini. • fratelli: 16% dei casi; • zii: 10% dei casi; • amici/cugini: 10% dei casi; • nonni: 6% dei casi; • baby-sitter: 2% dei casi. Ma l’adesione vaccinale è scarsa se i familiari sono numerosi, come nel caso di più famiglie conviventi. Da non trascurare il rischio legato agli operatori sanitari che entrano in contatto con il bambino e per gli stessi operatori sanitari. A questo proposito è importante ricordare che: “L’Art.279 del D.lgs n.81 del 9 Aprile 2008 stabilisce chiaramente che i lavoratori

esposti ad agenti biologici sono sottoposti alla sorveglianza sanitaria e che il ricorso alle vaccinazioni necessarie per ridurre il rischio infettivo non è soltanto un impegno che l’operatore sanitario deve assumersi, ma anche un preciso dovere del datore di lavoro (DG Azienda sanitaria), che lo deve promuovere, allontanando temporaneamente dal posto di lavoro chi non rispetta la normativa. Anche il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 20172019 fornisce informazioni molto chiare a riguardo, indicando che «l’immunizzazione attiva riveste un ruolo non soltanto di protezione del singolo operatore, ma soprattutto di garanzia nei confronti dei pazienti, ai quali l’operatore potrebbe trasmettere l’infezione determinando gravi danni e addirittura casi mortali”

La vaccinazione in gravidanza è in grado di proteggere anche il neonato, contrariamente alla vaccinazione post partum, che rappresenta una forma di “strategia del bozzolo” e rimane raccomandata nei casi in cui la mamma non è stata vaccinata in gravidanza. Gli anticorpi materni vengono trasferiti al feto soprattutto nel terzo trimestre; la vaccinazione è infatti raccomandata dalla 27° alla 36° settimana di gestazione, come indicato nell’ ultima Circolare Min Sal. Diversi studi dimostrano che in questo periodo della gravidanza l’affinità delle IgG per la BP è maggiore. Gli anticorpi materni permangono nel neonato per 6 settimane dopo la nascita, proteggendolo così nel periodo di maggiore vulnerabilità

Conclusioni e Considerazioni

Da quanto riportato appare evidente che la vaccinazione in gravidanza rimane una strategia di prevenzione affidabile, sicura ed economica. Ma purtroppo nonostante tutte le evidenze descritte, la vaccinazione antinfluenzale in gravidanza non viene considerata dalle donne come un importante

intervento di prevenzione per tutelare la salute del proprio figlio. Come risulta dal Rapporto del ECDC nella stagione 20162017 in Italia si è raggiunta una percentuale di gravide vaccinate pari a 1,7% rispetto allo 0,9% della stagione 2015-16 . Questo vale anche per le altre vaccinazioni in gravidanza. Ciò a fronte di un numero a volte assolutamente improprio e ingiustificato di altre procedure diagnostiche, se non dannose certo inutili, come ad esempio le ecografie a cui le donne si sottopongono ripetutamente durante la gestazione. Nella figura che segue è riportato il numero medio di ecografie. Vi sono Regioni in cui il numero va oltre le 7 ecografie/gravidanza, come ad esempio la Liguria in cui il 52% di gravide è sottoposta a più di 7 ecografie, la Campania il 51,2%; fino ad arrivare a Regioni come la Calabria e la Basilicata oltre il 60% , ma vince questo discutibile primato la Sardegna con una percentuale pari al 66,6%. Il Piano Nazionale Linee Guida (PNLG) prevede un numero di ecografie compatibile e giustificato ai fini della diagnostica prenatale in una gravidanza fisiologica, pari a 3.

Numero medio di ecografie per gravidanza - Anni 2015-2017

Questo stato di cose è molto grave se si considera il vantaggio individuale e collettivo legato ad una prestazione gratuita e non invasiva come la profilassi vaccinale che, evidentemente, non viene raccomandata con la dovuta capacità persuasiva dallo stesso personale sanitario. Le donne infatti rispetto agli uomini sarebbero il genere più “fortunato” in quanto, per motivi fisiologici e non necessariamente per malattia, hanno un maggior numero di contatti con il mondo della sanità. Pensiamo solo all’età riproduttiva, pensiamo appunto alla gravidanza. Si è calcolato che una donna in gravidanza incontra un numero considerevole di operatori sanitari ed alcuni di questi anche più di una volta: il medico di famiglia per la prescrizione degli esami, il ginecologo, l’ostetrica, la puericultrice, il neonatologo ed infine il pediatra. Eppure le evidenze scientifiche,

patrimonio della classe sanitaria, non si traducono in buone pratiche nella comunità. È forse vero che le vaccinazioni sono vittime del loro stesso successo, in quanto determinando un “non evento” inducono la comunità a non considerare i rischi legati alla infezione da parte del virus del morbillo ad esempio, ma a temere le eventuali reazioni avverse legate alla somministrazione del vaccino.

Se si analizzano le coperture relative ad altri interventi di prevenzione anch’essi gratuiti e affidabili, purtroppo si osserva la stessa identica situazione e cioè una scarsa aderenza. Prendiamo ad esempio gli screening oncologici e, tra questi, quello per la prevenzione del cancro del collo dell’utero, mediante Pap-test, per rendere più omogeneo il campione di popolazione a cui si rivolge. Donne per lo più giovani in età fertile. L’adesione media è pari al 40% , con le solite differenze tra Nord e Sud del Paese. Ma se leggiamo i risultati dello Studio Passi relativi ai “Motivi della non effettuazione del test di screening del collo dell’utero – Donne 25-64enni”, osserviamo che il 30% adduce la mancanza di tempo e il 9% la mancanza di un consiglio specifico da parte del personale sanitario. La prima motivazione è ovviamente strettamente legata alla seconda. Indagini analoghe relative alla mancata adesione alle vaccinazioni riportano esiti più o meno sovrapponibili. Tra le principali motivazioni che portano la gestante a non vaccinarsi vi è la mancata raccomandazione da parte del personale sanitario e in generale la mancanza di informazioni sui benefici e sulla relativa sicurezza dei vaccini. Il messaggio che emerge è una richiesta da parte della comunità di informazioni, di una comunicazione chiara e che possa raggiungere davvero tutti. Non è l’obbligatorietà alla prevenzione la via da seguire per indurre una società ad aderire alle offerte di salute in questo ambito;

bensi la informazione, la condivisione, la partecipazione. Questi sono compiti di chi ha responsabilità di programmazione e di governo. Ma il vero momento vincente è nella capacità dell’operatore sanitario, medico,ostetrica, infermiera, di stabilire un rapporto di alleanza con l’altra persona, che è sempre portatrice di un bisogno. Nello specifico le donne in gravidanza, soprattutto alla prima gravidanza, vivono uno dei periodi più delicati, più entusiasmanti ma anche più angoscianti della vita. È questo il tempo in cui all’interno della relazione tra medico e donna, deve entrare la dimensione della “empatia” e su questa base realizzare l’alleanza. Per realizzare ciò occorre tempo, competenze e professionalità che non consistono solo nel “sapere” e nel “saper fare” ma soprattutto nel “saper essere”; cioè essere in grado di accogliere, decodificare i bisogni, anche i più nascosti, e sviluppare in ciascuna persona che si incontra quella grande risorsa rappresentata dall’empowerment, cioè quel processo di acquisizione del controllo “over resources and ideology”, “over the circumstances of their lives”- “al di là di tutto” È necessario inoltre che l’operatore sia fortemente consapevole del suo ruolo, che si renda conto che il suo intervento nel consigliare e convincere una donna a sottoporsi alla vaccinazione equivale a promuovere salute, a ridurre la Mortalità Evitabile, a ridurre costi sociali, affettivi ed economici. A volte sorge il sospetto che tutto quanto

accaduto negli ultimi 20 anni nella Sanità e che ha portato a considerare il “territorio” e la “medicina territoriale” un non luogo, come se non occorresero professionalità specifiche e soprattutto come se non si producesse Salute, abbia convinto per primi proprio gli stessi operatori. Ma questo è tutto un altro discorso…

Le illustrazioni poste accanto alla voce Influenza e Pertosse sono tratte dalla pubblicazione a cura del Ministero della Salute- “Malattie Infettive e Profilassi Internazionale Consigli sulla Prevenzione di alcune Malattie Infettive”

Bibliografia, sitografia e note • Francesco Bottaccioli, Ontogenetica ed epigenetica del sistema immunitario nelle prime fasi della vita Early life immune system: ontogenesis and epigenesis Pneireview Rivista della Società Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia- 2018 • Sir Peter Medawar (1915-1987) Premio Nobel per la Medicina 1960 insieme a Sir Frank Macfarlane Burnet per la scoperta della tolleranza immunologica acquisita. • M. Bologna, Immunobiologia vaccinale: antigeni, anticorpi e memoria immunitaria in Gravidanza PneireviewRivista della Società Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia • Palmeira P, et al. IgG placentaltransfer in healthyand pathological pregnancies. ClinDevImmunol2012; 2012:985646. • https://www.istat.it/it/files/2014/01/Mortalita_-sotto_i_5_anni-.pdf • Istat-Unicef, La Mortalità dei Bambini Ieri e Oggi, 2011 • McCarthy M. BMJ.2016 • Alberto Donzelli, Paolo Bellavite, Vittorio Demicheli-Epidemiologia della pertosse e strategie di prevenzione: problemi e prospettive Epidemiol Prev 2019; 43 (1):83-91. doi: 10.19191/EP19.1.A001,4 1 • Commissione Vaccini SIAIP Le vaccinazioni in gravidanza: uno strumento fondamentale per la prevenzione dell'influenza e della pertosse nelle mamme e nei neonati. Caterina Rizzo1; Clementina Canessa2, Loredana Chini3, Giuliana Giardino4, Giovanni Rezza5, Giovanni Simeone6, Bianca Laura Cinicola7, Viviana Moschese3 • M. Silvestri Vaccinazione antinfluenzale Corso FAD AOGOI Le vaccinazioni in Gravidanza • C. Crescini Vaccinazione antipertosse • Gruppo di lavoro SIGO, SIMP, AOGOI, AGUI, SITI, SIN, FNOPO, Rete Interaziendale Milano Materna Infantile (RIMMI), Vivere Onlus, Cittadinanzattiva - Documento congiunto VACCINAZIONI IN GRAVIDANZA “proteggila per proteggerli” • POSITION PAPER A cura di: dr.ssa Anna Franca Cavaliere Nuove sfide nella prevenzione per mamma e neonato. Investire nelle vaccinazioni raccomandate in gravidanza. La pertosse. • Ministero della Salute- Malattie Infettive e Profilassi Internazionale Consigli sulla Prevenzione di alcune Malattie Infettive. • Serena Donati “Studio delle cause di mortalità e morbilità materna e messa a punto di modelli di sorveglianza della mortalità materna”, https://www.epicentro.iss.it/itoss • Tozzi A.E. e coll. Riduzione del rischio di pertosse nel neonato mediante vaccinazione: la strategia cocoon in Italia Rivista di immunologia e allergologia pediatrica n°12- 2012 • Rosa Prato Modulo 1 - Topic 1 Difterite, tetano, pertosse e poliomielite – Epidemiologia https://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/burden/vpd/surveillance_type/passive/pertussis/en/ • ECDC;Eurostat;OMS; Istituto Superiore di Sanità;The Vaccine Confidence Project • Maria Rosa Valetto- Donato Greco Quesiti Clinico-Assistenziali-Anno 6- n°7 dicembre 2016 • Ministero della Salute CEDAP, Certificato di Assistenza al Parto Analisi dell’Evento Nascita dati 2017 Pubblicato 2020 • FLU SUMMIT 2019 Alleati contro l’Influenza Quaderni dell’ Italian Journal of Public Health (QIJPH) 2019-Volume8, n° 2 • Sen, G., Batliwala, S., 2000, Empowering Women for Reproductive Rights in “Women’s” .

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