MTD Magazine Trimestrale on line
3 settembre numero
2019
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INDICE Periodico Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico Scientifica SETTEMBRE ANNO 4
2019 N. 3
Editore Improve Communications Sede Legale: Via Viticella, 48 - 80010 Quarto (NA) Sede Operativa : Via dell’Epomeo, 280 - 80126 Napoli Direttore Responsabile Gianluca Passaretti Direzione e redazione Via dell’Epomeo, 280 - 80126 Napoli tel: 081 0100952 e-mail: info@improvecommunications.it web: www.improvecommunications.it Diffusione : Periodico Telematico Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR) Hanno collaborato a questo numero: Dott. Anna Maria Maci U.O.C. Malattie Infettive P.O. "Vito Fazzi" - Lecce
La testata MTD - More Than Drug è registrata presso il Tribunale di Napoli - reg. n° 49 del 17 ottobre 2016
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3 Successo terapeutico di un paziente affetto da Epatite Cronica genotipo 1a null responder a precedenti trattamenti : caso clinico. A. Maci
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Successo terapeutico di un paziente affetto da Epatite Cronica genotipo 1a null responder a precedenti trattamenti : Caso Clinico. Dott.ssa Anna Maria Maci U.O.C. Malattie Infettive - P.O. "Vito Fazzi" - Lecce A livello globale il virus dell'epatite C (HCV) colpisce circa 185 milioni di persone (1), con 3-4 milioni di nuovi casi di infezione l'anno e 700.000 decessi ogni anno (dati OMS). In Italia colpisce oltre 1 milione di persone con un'incidenza pari a 0.2x100.000 abitanti (dati SEIEVA 2015) e ca 10.000 morti riconducibili al virus HCV. Il virus dell'Epatite C (HCV) è una delle principali cause di malattia cronica del fegato, cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC) ed è la principale causa di trapianto del fegato in molti paesi (2). Le caratteristiche cliniche dell'infezione possono differire in relazione alla modifiche genetiche del virus (7 genotipi e 67 sottotipi) che influiscono anche sulla risposta alla terapia e sulle modalità di trasmissione. I genotipi di HCV hanno una diversa distribuzione geografica (3). Il genotipo 1, sottotipo 1b, è diffuso in tutto il mondo, mentre i sottotipi 1a e 3a sono concentrati in Europa e America settentrionale; il genotipo 4 è endemico in Africa e Medio Oriente; il genotipo 5 in Africa Meridionale; il genotipo 6 nel Sud-Est asiatico ed il genotipo 7, nella Repubblica Democratica del Congo (4). Il trattamento dell'epatite C è complesso poichè il virus muta e replica in tempi rapidi. Dagli anni '80 ad oggi si sono registrati grandi progressi nella terapia dell'infezione cronica da virus C (HCV). Il tasso di risposta virologica sostenuta (SVR), che corrisponde in pratica all'eradicazione dell'infezione virale, è andato gradualmente incrementando. Fino a pochi anni fa la terapia standard per la cura dell'epatite cronica da HCV si fondava sulla somministrazione contemporanea di Interferone Pegilato+Ribavirina (SOC). Il genotipo 1 appariva il più ostico, il più difficile da trattare con successo. Nei pazienti con genotipo 1 trattati per 48 settimane i tassi di risposta sostenuta (SVR 24) erano del 45-55%. Il rischio di relapse era del 20-30 % i (fig. 1).
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Fig. 1 - Prof. M. Puoti, 2012
La disponibilitĂ attuale dei nuovi regimi terapeutici con i farmaci Antivirali Diretti (DAA=Direct Antiviral Agents) - inibitori della protesi NS3/4, inibitori della NS5A, inibitori della polimerasi NS5B- NUC/non NUC (Fig. 2-3) - ha portato un rapidissimo cambiamento epocale che ci ha permesso di utilizzare strategie terapeutiche di durata variabile di 12-24 settimane con o senza ribavirina, e con tassi di SVR12 >90 % indipendentemente della severitĂ della malattia del fegato e dal genotipo virale e con buona safety.
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Fig. 2
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Fig. 3
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Ombitasvir(OMV)/ Paritaprevir(PRV)/Ritonavir(r) + Dasabuvir(DSV) + Ribavirina(RBV) sono i primi farmaci ad essere stati approvati come trattamento combinato composto da 3 agenti antivirali ad azione diretta, ciascuno caratterizzato da un diverso meccanismo d'azione e da profili di resistenza non sovrapposti diretti contro l'Epatite C nelle varia fasi del ciclo vitale del virus C. Il caso clinico illustra la risposta virologica sostenuta (SVR 12) di un paziente null responder (NR) a precedente terapia con SOC affetto da infezione cronica da virus C genotipo 1a trattato con un associazione di un Inibitore della Proteasi Virale (PRV)/r associato ad un Inibitore della Proteina NS5A (OMV) e di un Inibitore della Polimerasi Non Nucleotidico (DSV)+ RBV per 12 settimane. Anamnesi e storia terapeutica Paziente di razza caucasica, bracciante agricolo, di anni 53, con dati anamnestici di pregressa tossicodipendenza in età giovanile e rapporti sessuali promiscui etero ed omosessuali. Assenza di comorbilità. Modesto consumo di bevande alcoliche.Sovrappeso: BMI 26.8 Kg/m2. A conoscenza di essere affetto da epatite cronica da HCV genotipo 1a da circa 20 anni scoperta durante una donazione di sangue. Dal 1995 seguito presso altro ambulatorio di Malattie infettive dove viene sottoposto a biopsia epatica con riscontro di "Epatite cronica modicamente attiva" e successivo trattamento con IFN alfa-2b +RBV (1200 mg/die) per ca 6 mesi senza risposta virologica (NR). Nel 2009 per persistenza di ipertansaminasemia si risottopone a nuova biopsia epatica con riscontro di "Epatite cronica lieve in assenza di fibrosi" per la quale viene sottoposto a nuovo trattamento antivirale con PEGIFN alfa-2a + RBV (1200 mg/die) che viene sospeso al 4° mese per assenza di risposta virologica. Giunge alla nostra osservazione a luglio 2015 per sapere se può essere candidabile al trattamento antivirale IFN free con i nuovi DAA. Viene eseguito Fibroscan con stifness pari ad 11.8 kPa (Fibrosi F3 sec. Metavir) . Ecografia addominale compatibile con epatopatia cronica ad impronta steatosica. Dalla valutazione degli esami di laboratorio si evince: citolisi moderata (ALT 2,5xN): Discreta viremia (HCV RNA log 6.12);
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conferma del genotipo 1a; normali gli indici di biosintesi epatica; IL28B T/C; negativi i marcatori del virus B e la sierologia per HIV (Tabella 1).
Esami di laboratorio al basale, in corso di terapia e follow up !
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Decisione terapeutica e follow up In data 20.11.2015 Inizia terapia con OMV/PRV/r (12,75/75/50 mg)+ DSV(250 mg) + RBV (1200 mg). Si programmano controlli di emocromo settimanali per il primo mese e poi quindicinali. Si riscontra una graduale riduzione dell'Hb con perdita di ca 3.5 g in circa 12 settimane in asintomaticitĂ con successiva stabilizzazione del valore a 13.5 g/dl.
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Alla 4° settimana di trattamento, normalizzazione delle transaminasi con valori di HCV RNA in PCR non rilevabile. Il paziente, che svolge un lavoro faticoso, tollera bene la terapia e non lamenta alcuna fenomenologia clinica. Conclude il trattamento in data 5 febbraio 2016 con risposta virologica e al follow up conferma SVR12 ed SVR 24. Attualmente il paziente ha eradicato l'infezione. Conclusione e commento La risposta al trattamento combinato dei tre farmaci OMV/PRV/r+DSV+RBV ha confermato l'efficacia e la sicurezza della combinazione nel paziente NR a precedente terapia con Peg IFN + RBV in linea con i risultati dello studio di fase III SAPPHIRE II (6). Tale studio ha infatti evidenziato un tasso di SVR 12 del 96,3% (96% genotipo 1a e 96,7% genotipo 1b) in pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 1 (95,3 nei Relapser, 100% nei Partial Responder, 95,2 nei Null Responder) Fig. 4, Tab. 2. Nessun fallimento virologico e un tasso di recidiva del 2,4 % con bassi tassi di sospensione del trattamento (1%).
dopo tromboaspirazione
esordio !
Fig. 4
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Tab. 2
Nel genotipo 1 l’associazione di più antivirali che “attaccano” il virus su punti diversi, bloccando il suo ciclo vitale e la sua riproduzione, ha ottenuto dei risultati estremamente brillanti, sia nei pazienti naive che nei già trattati, compresi i Null Responder alle precedenti terapie. Negli ultimi due anni, nei Paesi a basso e medio reddito, oltre un milione di persone affette da epatite C sono state trattate con gli antivirali diretti (DAA, Direct Acting Antivirals), nonostante i timori iniziali sull’alto costo dei nuovi farmaci. Lo ha comunicato l’Oms nel nuovo rapporto “Global Report on Access to Hepatitis C Treatment: Focus on Overcoming Barriers”, nel quale si evidenzia come alcune strategie politiche ed economiche siano state d’aiuto a molti Paesi per curare una malattia che uccide circa 700 mila persone l’anno (7) In Italia al 5.12.16 sono stati avviati 62 442 pazienti (8). Le nuove terapie, azzereranno il rischio di insuccesso terapeutico e rappresentano un regime di trattamento semplice, efficace, ben tollerato che può essere impiegato senza l'uso dell'Interferone e della Ribavirina e con successo anche su pazienti: affetti da cirrosi epatica scompensata; già trattati e NR; coinfetti da HIV/HCV; in attesa di trapianto di fegato o nelle reinfezioni da HCV dopo il trapianto stesso con insufficienza renale. Pertanto è auspicabile che in un prossimo futuro il trattamento con i nuovi DAA, possa essere esteso a tutti i pazienti, indipendentemente dello stadio di fibrosi, al fine di eradicare l'infezione.
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Bibliografia 1) Vladimir K, Matthias D, Leonardo N, et al New findings in HCV genotype distribution in selected West European, Russian and Israeli regions. Journal of Clinical Virology 2016; 82-89 2) Stephen L. Chen and Timothy R. Morgan The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection. Int. J. Med. Sci. 2006, 3:47-52 3) Simmonds P, Bukh J, Combet C, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virs genotypes. Hepatology 2005; 42(4):962-73 4) Marascio N., Matera G, Lamberti AG, et al Incremento della prevalenza di infezione da virus dell'epatite C di genotipo 4 in Calabria 5) EpaC associazione Onlus.www.epac.it 6) Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; 370:1604-14 7) http://www.epicentro.iss.it/problemi/epatite/aggiornamenti.asp. 8) Dati registro AIFA: www.agenzia farmaco.gov.it
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