MTD Magazine Trimestrale on line
numero
1
marzo 2018
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INDICE Periodico Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico Scientifica MARZO ANNO 3
2018 N. 1
Editore Improve Communications Sede Legale: Via Viticella, 48 - 80010 Quarto (NA) Sede Operativa: Via Giustiniano, 119 - 80126 Napoli Direttore Responsabile Gianluca Passaretti
3 Patologie extraepatiche HCV correlate A. Di Leo 10 Lo psicologo nella organizzazione di un centro prescrittore dei DAA di II generazione per la cura della infezione da HCV: quale il ruolo, l’apporto e l’utilità. M. Fusco 14 L’Infezione da Virus dell’Epatite C (HCV): sarà un ricordo? A. Liberti
Direzione e redazione Via Giustiniano, 119 - 80126 Napoli tel: 081 0362332 e-mail: info@improvecommunications.it web: www.improvecommunications.it
18 Ruolo della diagnostica per immagini nel management dell’ictus ischemico: l’importanza delle “stroke unit” N. Mastroianni, A. Siciliano, U. Sabatini
Diffusione: Periodico Telematico Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR) Hanno collaborato a questo numero: Dott. Antonio Di Leo - Ospedale SS Annunziata Taranto Dott.ssa Mirna Fusco - A.O. Caserta Dott. Alfonso Liberti - A.O. Dei Colli di Napoli Dott.ssa Nadia Mastroianni - A.O. Pugliese-Ciaccio Catanzaro Dott. Michele Milella - Policlinico di Bari
La testata MTD - More Than Drug è registrata presso il Tribunale di Napoli - reg. n° 49 del 17 ottobre 2016
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29 Coinfezione HBV-HCV: rischio di riattivazione HBV dopo terapia anti-HCV con DAAs: discussione di casi clinici M. Milella
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Patologie extraepatiche HCV correlate Antonio Di Leo Dirigente - Medicina Interna P.O.C. “SS Annunziata” TA Ambulatorio - Epatologia ed Ecografia internistica Durante l’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV), le manifestazioni extraepatiche sono frequenti e polimorfe. Questo articolo riporta un’ampia coorte di pazienti con patologie autoimmuni o linfoproliferative correlate all’HCV, da vasculite da crioglobulinemia mista a linfoma franco. La relazione tra l’infezione da HCV e tali malattie immuno-correlate è stata formalmente dimostrata da dati epidemiologici, clinici, immunologici e patologici e risultati di studi terapeutici. Più recentemente, sono stati segnalati altri disturbi da HCV non correlati al lordo, tra cui malattie cardiovascolari (cioè ictus, cardiopatia ischemica), renali, metaboliche e del sistema nervoso centrale. Per queste manifestazioni, la maggior parte delle prove proviene da ampi studi epidemiologici; c’è bisogno di studi meccanicistici e prove terapeutiche per conferma. Oltre al rischio di sviluppare complicanze epatiche, cioè cirrosi e cancro del fegato, i pazienti con infezione da HCV hanno un aumentato rischio di morbilità e mortalità legate a malattie non-fiorite. L’infezione cronica da HCV deve essere analizzata come una malattia sistemica in cui le conseguenze extraepatiche aumentano il peso del suo carico patologico. Viene sottolineata la necessità di efficaci misure di eradicazione virale. L’infezione da virus dell’epatite C (HCV) è un grave problema di salute con 150-170 milioni di persone con infezione cronica. Da un lato, questi pazienti sono a rischio di sviluppare complicanze epatiche, cioè cirrosi e cancro del fegato, con una mortalità stimata per il fegato di 350.000 persone/anno. D’altra parte, in ampi studi di coorte, due terzi dei pazienti con infezione da HCV hanno manifestato manifestazioni extraepatiche. L’infezione da HCV ha mostrato un più alto tasso di mortalità per complicanze extraepatiche. La mortalità per tutte le cause in pazienti con HCV è aumentata più di due volte rispetto ai pazienti senza HCV probabilmente correlata alla positività sierica dell’HCV RNA. L’eradicazione virale ha ridotto significativamente il tasso di morti extraepatiche. I recenti progressi terapeutici nel trattamento dell’HCV, con la possibilità di eradicare l’HCV in seguito a nuove terapie antivirali dirette, appaiono di grande importanza, per le manifestazioni epatiche e non primarie della malattia.
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Crioglobulinemia mista La crioglobulinemia mista di tipo II o la crioglobulinemia di tipo II è classificata nel gruppo di disordini linfoproliferativi in cui l’espansione del linfocita B clonale porta alla produzione di immunoglobuline - immunoglobuline policlonali (Ig) G e IgM monoclonale come fattore reumatoide (RF) - che conduce allo sviluppo di immunocomplessi che precipitano nel freddo e sono quindi chiamati crioglobuline. Come conseguenza della precipitazione dei complessi di crioglobuline nei vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni, l’attivazione del complemento provoca danni endoteliali e vasculite crioglobulinemica. La sindrome può colpire i vasi sanguigni in diversi organi e manifestarsi sulla pelle, sulle articolazioni grandi, sui nervi periferici o sui reni. Le crioglobuline sono presenti in circa il 50% dei pazienti con infezione cronica da epatite C, ma non sempre causano vasculite crioglobulinemica clinicamente manifesta. D’altra parte, oltre il 90% dei pazienti con crioglobulinemia mista essenziale presenta infezione cronica da epatite C. La pelle è comunemente affetta dalla sindrome crioglobulinemica che si manifesta con porpora palpabile a seguito di vasculite leucocitoclastica. Il coinvolgimento congiunto si manifesta con artralgia; la vasculite perineurale è una causa di polineuropatia sensoriale sensitiva o sensomotoria, mentre l’interessamento renale porta più spesso alla glomerulonefrite membranoproliferativa con compromissione della funzione renale. La diagnosi si basa sulla presenza di crioglobuline, RF elevata e immunofluorescenza delle IgM fissanti il complemento nei tessuti interessati. È importante notare che molti studi hanno dimostrato che le manifestazioni cliniche della crioglobulinemia mista essenziale si ritirano dopo il successo del trattamento con HCV e che la presenza di crioglobulinemia mista è associata a un ridotto tasso di risposta virologica. Il ritiro della crioglobulinemia mista essenziale, con bassi livelli di recidiva, è stato stabilito in precedenza con la terapia con interferone e recentemente alcuni studi su piccola scala hanno mostrato un ottimo effetto della terapia antivirale ad azione diretta combinata (la cosiddetta terapia “senza interferone”) nella crioglobulina clearance, miglioramento della funzionalità renale e riduzione della proteinuria. I tassi di successo sembrano essere inferiori a quelli osservati negli studi di registrazione di grandi dimensioni, ma il fatto che il trattamento sia nuovo e che le dimensioni del campione fossero relativamente piccole dovrebbero essere prese in considerazione. È importante sottolineare che, in alcuni pazienti, la terapia con interferone può portare al peggioramento delle manifestazioni cliniche e che nella pratica quotidiana una terapia antivirale ottimale con farmaci antivirali ad azione diretta rappresenta lo standard di cura per i pazienti con vasculite crioglobulinemica
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clinicamente da lieve a moderata. Nei casi gravi possono essere utilizzate modalità di terapia aggiuntive come rituximab, corticosteroidi e plasmaferesi prima di iniziare la terapia antivirale. Per le forme refrattarie di crioglobulinemia, a volte vengono utilizzati ciclofosfamide e altri immunosoppressori.
Linfoma a cellule B e gammopatie monoclonali I virus dell’epatite C è principalmente epatotropico, ma è stato anche dimostrato che è linfotropico che è stata stabilita una connessione tra infezione cronica da HCV e linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B. Si presume che la stimolazione cronica dei linfociti B da parte dell’antigene dell’HCV porti all’espansione delle cellule B monoclonali presenti nella crioglobulinemia mista. Questo sembra predisponga al verificarsi di NHL, con studi che mostrano un aumento del rischio rispetto alla popolazione generale. In uno studio retrospettivo che ha confrontato pazienti infetti da HCV non trattati con quelli trattati con interferone, è stato dimostrato che i tassi di comparsa di linfoma maligno (linfoma diffuso a grandi cellule e linfoma follicolare) erano significativamente più elevati nei pazienti non trattati, così come in quelli che non ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) rispetto a coloro che sono stati curati. L’importanza dell’infezione cronica da HCV nello sviluppo del linfoma è stata inoltre confermata da segnalazioni di successo della remissione dell’NHL dopo l’eradicazione dell’HCV. I risultati con nuove terapie senza interferone sono finora disponibili solo come casi clinici ma indicano il ritiro del linfoma dopo l’eradicazione dell’epatite C. Ci si può aspettare che l’ampio uso di nuove terapie mostrerà risultati in più grandi coorti di pazienti. Esistono studi che suggeriscono che l’HCV sia un fattore di rischio per le gammopatie monoclonali, ma i risultati sono incoerenti e uno screening di routine dei pazienti con epatite C cronica per gammopatie monoclonali non è raccomandato. Nei pazienti con infezione da HCV è presente ipergammaglobulinemia policlonale o oligoclonale (principalmente IgG). Il livello della gamma globulina spesso si correla con la gravità della malattia sulla biopsia epatica, e la sua diminuzione dopo il successo del trattamento con HCV è stata notata. L’infezione cronica da epatite C è connessa con la malattia glomerulare che è molto probabilmente una conseguenza della deposizione del complesso immunitario nei capillari glomerulari. La forma più comune di malattia renale è la glomerulonefrite membranoproliferativa, tipicamente associata a crioglobulinemia mista essenziale, mentre la nefropatia membranosa è meno comune. Altre malattie renali non a base di crioglobuline descritte nei pazienti con infezione da HCV comprendono nefropatia da IgA, glomerulonefrite postinfettiva e glomerulosclerosi focale e segmentale. I pazienti
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più spesso presentano proteinuria e microembruria con diversi gradi di compromissione renale e con biopsia renale che mostra deposizione di un complesso immunitario glomerulare. È anche possibile la sindrome nefrosica acuta o nefritica con nuova insorgenza di ipertensione arteriosa. Le linee guida sui reni per migliorare gli esiti globali (KDIGO) raccomandano quindi lo screening per l’insufficienza renale al momento della diagnosi di infezione da HCV e quindi una volta all’anno determinando la creatinina sierica e eseguendo l’analisi delle urine. Tutti i pazienti con malattia renale cronica dovrebbero anche essere testati per l’infezione da HCV. L’esistenza di insufficienza renale, in particolare glomerulonefrite membranoproliferativa, è un’indicazione per il trattamento dell’infezione da HCV. Fino ad ora lo standard di trattamento era combinato con interferone e ribavirina (con la necessaria precauzione e il dosaggio aggiustato per la funzionalità renale), mentre rituximab, corticosteroidi o immunosoppressori sono stati aggiunti in pazienti con grave vasculite crioglobulinemica. I dati sull’efficacia di nuove terapie senza interferone in questa indicazione sono disponibili solo da studi che coinvolgono un numero relativamente piccolo di pazienti, ma ci si può aspettare che possa cambiare significativamente la presentazione clinica e migliorare il trattamento di questo gruppo di pazienti
Insufficienza renale L’infezione cronica da epatite C è connessa con la malattia glomerulare che è molto probabilmente una conseguenza della deposizione del complesso immunitario nei capillari glomerulari. La forma più comune di malattia renale è la glomerulonefrite membranoproliferativa, tipicamente associata a crioglobulinemia mista essenziale, mentre la nefropatia membranosa è meno comune. Altre malattie renali non a base di crioglobuline descritte nei pazienti con infezione da HCV comprendono nefropatia da IgA, glomerulonefrite postinfettiva e glomerulosclerosi focale e segmentale. I pazienti più spesso presentano proteinuria e microembruria con diversi gradi di compromissione renale e con biopsia renale che mostra deposizione di un complesso immunitario glomerulare. È anche possibile la sindrome nefrosica acuta o nefritica con nuova insorgenza di ipertensione arteriosa. Le linee guida sui reni per migliorare gli esiti globali (KDIGO) raccomandano quindi lo screening per l’insufficienza renale al momento della diagnosi di infezione da HCV e quindi una volta all’anno determinando la creatinina sierica e eseguendo l’analisi delle urine. Tutti i pazienti con malattia renale cronica dovrebbero anche essere testati per l’infezione da HCV. L’esistenza di insufficienza renale, in particolare glomerulonefrite membranoproliferativa, è un’indicazione per il
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trattamento dell’infezione da HCV. Fino ad ora lo standard di trattamento era combinato con interferone e ribavirina (con la necessaria precauzione e il dosaggio aggiustato per la funzionalità renale), mentre rituximab, corticosteroidi o immunosoppressori sono stati aggiunti in pazienti con grave vasculite crioglobulinemica. I dati sull’efficacia di nuove terapie senza interferone in questa indicazione sono disponibili solo da studi che coinvolgono un numero relativamente piccolo di pazienti, ma ci si può aspettare che possa cambiare significativamente la presentazione clinica e migliorare il trattamento di questo gruppo di pazienti.
Malattia cardiovascolare Studi asiatici suggeriscono un’associazione tra infezione da HCV e un aumento del rischio di placche carotidee e ispessimento della media intima carotidea, indipendentemente dai classici fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con infezione da HCV hanno mostrato una maggiore probabilità di avere placche aterosclerotiche carotide rispetto ai controlli HCV-negativi in particolare in quelli con replicazione virale attiva. I meccanismi suggeriti includono la produzione di citochine proaterogene. Altri studi condotti su pazienti con HCV o coinfetti con HCV e virus dell’immunodeficienza umana (HIV) hanno confermato il legame tra infezione da HCV e aterosclerosi carotidea. Inoltre, studi di coorte retrospettivi suggeriscono un effetto benefico degli antivirali sull’incidenza di ictus in pazienti con infezione da HCV. Uno studio prospettico condotto in tre gruppi di pazienti con diabete seguiti oltre 8 anni hanno mostrato una diminuzione dell’incidenza cumulativa di ictus ischemico nei trattati contropazienti non trattati con infezione da HCV. È stato dimostrato che l’infezione cronica da HCV aumenta il rischio di malattia coronarica, dopo aggiustamento per i classici fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti che avevano un anti-HCV positivo avevano tassi di mortalità più elevati da malattie cardiovascolari rispetto ai controlli HCV-negativi [hazard ratio (HR) 1,50;95% intervallo di confidenza (CI). I pazienti con viremia positiva hanno mostrato tassi di mortalità più elevati, mentre i pazienti con HCV RNA negativo avevano tassi simili ai controlli. Un ampio studio asiatico ha analizzato 1411 soggetti con HCV e diabete mellito trattati con pegIFN più RBV che sono stati confrontati con 1411 pazienti con HCV positivi e con diabete e non trattati con antivirali e con 5644 pazienti con HCV negativo e con diabete. Dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza cumulativa della morte è diminuita significativamente da non trattata a quella trattata (23,6% contro13,0%). L’incidenza di malattia renale allo stadio terminale, ictus ischemico e sindrome coronarica acuta sono stati più bassi nella coorte di pazienti con HCV che sono stati trattati contro quelli
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con HCV che non sono stati trattati. Inoltre, Maruyama e colleghi hanno mostrato un miglioramento del difetto di perfusione miocardica dopo il trattamento antivirale in pazienti che presentavano un SVR rispetto a quelli con infezione recidivante.
Sindrome di Sicca I sintomi di Sicca della bocca o degli occhi sono stati riportati nel 20-30% dei pazienti con infezione da HCV, mentre meno del 5% dei pazienti con sindrome di Sjögren è HCV positivo. Esistono molte somiglianze tra la sindrome sicca correlata all’HCV e la “vera” sindrome di Sjögren. Tuttavia, una sindrome di Sjögren caratterizzata dalla presenza di xerostomia, xeroftalmia, anticorpi anti-SSA o anti-SSB e istologia tipica della ghiandola salivare è raramente presente nei pazienti con infezione da HCV. I pazienti con sindrome di Sjögren HCV-positivi sono più anziani e hanno maggiori probabilità di avere fotosensibilità e crioglobulinemia rispetto ai pazienti con sindrome di Sjögren primaria. Titoli bassi di anticorpi antinucleari e RF sono comuni nei pazienti con sindrome sicca correlata all’HCV, ma la presenza di autoanticorpi correlati alla sindrome di Sjögren (anticorpi anti-SSA / SSB) è rara. L’espressione delle glicoproteine HCV E1 ed E2 nei topi transgenici è associata allo sviluppo della scialoadenite.
Artralgia/mialgia L’artralgia è riportata nel 40-80% dei pazienti con infezione da HCV. I pazienti presentano dolori articolari simmetrici, non deformanti, che coinvolgono principalmente le ginocchia e le mani. L’artrite da HCV è meno comune. L’attività a radiofrequenza è presente nel 70-80% dei pazienti con MC, ma non è correlata alla presenza di malattia articolare. Gli anticorpi al peptide citrullinato ciclico sono assenti. Alcune modalità di trattamento dell’infezione da HCV, tra cui l’IFN, possono aggravare l’artralgia e la mialgia, confondendo così la presentazione clinica. È fondamentale distinguere se sintomi come artralgia, mialgia e artrite che si verificano in pazienti con infezione da HCV sono correlati a infezione cronica da HCV oa una malattia reumatologica di recente sviluppo.
Diabete Numerosi studi hanno riportato l’associazione tra intolleranza al glucosio e infezione da epatite C cronica. Bahtiyar et al.ha dimostrato che fino a 1/3 dei pazienti con epatite C cronica sviluppano diabete di tipo 2 (T2DM), che è una prevalenza molto più alta rispetto
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alla popolazione generale. È anche una prevalenza maggiore rispetto a quelli con altre malattie croniche del fegato come HBV, malattia epatica alcolica e cirrosi biliare primitiva. Studi osservazionali hanno osservato che gli individui con DM2 avevano una prevalenza più elevata di infezione da HCV rispetto ai gruppi di controllo non-T2DM (OR = 1.26, IC 95% 1.00-1.576. È interessante notare che questa associazione non è stata osservata in un’analisi della coorte NHASES 1999-2010. Il diabete e il pre-diabete non erano associati allo stato anticorpale dell’HCV. Questo conflitto con un’altra analisi gruppi della stessa coorte che ha relazione che l’HCV era associato ad un odds rapporto di 2.3 per presenza di diabete. Principali differenze nelle due analisi erano la natura dei controlli, le definizioni di diabete utilizzato e se il livello ALT era controllato o meno. Mentre gli studi di coorte non sono conclusivi, l’esame della fisiopatologia di base fornisce alcune informazioni sul perché possa esistere una vera associazione. I meccanismi che collegano l’iperinsulinemia e il diabete alle infezioni da HCV sono un’area di indagine intensiva. Shlomai et al.ha esaminato la relazione tra PGC-1α (coattivatore del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma 1 alfa) e infezione da HCV in cellule Huh 7.5.PGC-1α è stato indotto in cellule infette da HCV che è stato accompagnato da una maggiore espressione di glucosio-6 fosfatasi e aumento della produzione di glucosio. Una risposta attenuante alla N-acetilcisteina suggerisce che lo stress ossidativo indotto da HCV ha portato alla sovraregolazione di PGC1αHostIL28Bgenotipo è stata anche associata con la presenza di insulino-resistenza. Le varianti TT avevano significativamente più probabilità di dimostrare la resistenza all’insulina come evidenziato da un aumento dei punteggi di HOMA. I pazienti con TT hanno meno probabilità di svuotare spontaneamente l’HCV, il che porterebbe a un’associazione tra infezione da HCV persistente attiva e resistenza all’insulina che porta a DM di tipo 2. Il diabete può anche alterare la storia naturale dell’infezione da HCV. l diabete di tipo 2 è riconosciuto come causa di un ambiente di citochine alterato. La resistenza all’insulina mediata da citochine proinfiammatorie può contribuire a uno sviluppo più rapido della steatosi e della fibrosi.
Conclusioni
Oltre il fegato, l’infezione cronica da HCV porta a una malattia sistemica multiforme. Alcune manifestazioni extraepatiche sono immunomediate mentre altre sembrano guidate da infiammazione cronica.Tali manifestazioni extraepatiche dovrebbero essere ben note ai clinici. Le nuove terapie con i DAA ottolineata la ormai conclamata efficacia di eradicazione, sicuramente miglioreranno il quadro clinico delle patologie extraeptiche HCV correlate.
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Lo psicologo nella organizzazione di un centro prescrittore dei DAA di II generazione per la cura della infezione da HCV: quale il ruolo, l’apporto e l’utilità. Mirna Fusco Psicologa Dalla fine del 2014, in Campania dal Marzo 2015, è iniziata l’era terapeutica dei DAA’s di II generazione. La disponibilità di questi farmaci dotati di grandissima efficacia e tollerabilità nella cura della epatite da HCV ha non solo cambiato la prospettiva terapeutica dei soggetti con infezione da HCV, ma addirittura stravolto regole, aspettative e decorso clinico di una malattia fino ad allora affrontabile solo in certi gradi di evoluzione, addirittura con trattamenti di estrema tossicità e scarsa efficacia. Il passaggio da terapie iniettive associate ad assunzione giornaliera di numerose compresse di ribavirina e dei DAA di I generazione per periodo discretamente lungo, a terapie con assunzione di una o poche compresse al giorno per breve periodo ha imposto una revisione dei modelli organizzativi finalizzati alla cura di questi soggetti. Il sistema sanitario italiano non ha offerto un unico modello di erogazione dei farmaci rendendo quanto mai variegate le relative modalità, mentre univoche, perché stabilite centralmente da AIFA, erano quelle, certamente molto restrittive, di priorità nell’accesso alla cura. Ci si è quindi trovati ad affrontare un problema sanitario con soluzione economica esorbitante senza conoscerne la dimensione e poterne prevedere il costo finale immaginando, solo sulla scorta di proiezioni economiche, un possibile beneficio sia nel breve che, soprattutto, nel lungo periodo in termini di riduzione di spesa per la gestione di una cronicità che sarebbe andata nel frattempo a finire. La limitazione “imposta” nell’accesso alla cura dai “criteri” AIFA è quindi servita al Gestore politico economico della sanità per rendersi conto della situazione organizzativa e di spesa nello specifico settore. Tralasciando di descrivere le differenti realtà regionali per ovvi motivi di brevità, mi concentrerò sulla realtà campana in cui ho avuto modo di agire. In Campania, la regione con la più elevata prevalenza di malattia HCV correlata sia in
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termini di cronicità che di outcome sfavorevole di malattie (cirrosi ed epatocarcinoma) si è ritenuto di individuare, fin da prima della erogazione terapeutica, un PDTA dedicato alla cura della infezione da HCV. In esso e nei successivi aggiornamenti sono state stabilite e ribadite le modalità ed i percorsi di accesso alla cura. Sono stati individuati 25 centri prescrittori dei farmaci cui è stato dato mandato di erogare le relative terapie. I centri sono stati individuati nel rispetto di alcuni criteri che all’inizio di questa storia, memori delle problematiche connesse alle terapie precedenti, sono sembrati essere quelli più appropriati. I farmaci venivano assegnati nel numero e nel tipo ai centri prescrittori dalla Autorità regionale. Già nella gestione delle terapie con i DAA di I generazione era emersa e si era consolidata l’idea di una “assistenza in equipe plurispecialistica” al soggetto che andava a trattamento. Questa idea era davvero innovativa, ma scaturiva dalla necessità pratica di affrontare in maniera multidisciplinare le problematiche connesse a quella terapia. Nella costruzione del percorso dei DAA di II generazione, tuttavia, non era stata ipotizzata una analoga strutturazione forse perché ci si sentiva del tutto tranquilli nella gestione di farmaci dichiarati sicuri e quasi del tutto privi di effetti collaterali. La gestione del rapporto medico-farmaco-paziente avrebbe mostrato e dimostrato le necessità di un nuovo modello assistenziale. I modelli terapeutici iniziali prevedevano scelte terapeutiche orientate per caratteristica virologica (genotipo di HCV) e per gravità di malattia ed erano costituiti dall’assunzione discretamente articolata di alcune compresse al giorno per 12 o 24 settimane, subordinate al rispetto di alcune procedure. Nel tempo i trattamenti sono divenuti sempre più snelli e di facile assunzione. Se è facilmente comprensibile come una completa aderenza ad un trattamento articolato e di lunga durata sia difficile da ottenere, sfugge la considerazione che spesso è la caratteristica del paziente a determinare la piena aderenza e lo stesso successo terapeutico. Ho quindi osservato i pazienti in relazione al trattamento assunto ed alle caratteristiche cliniche e comportamentali per comprendere se la figura dello psicologo avesse un ruolo utile nella gestione dei pazienti in trattamento con i DAA e se questo ruolo incidesse nella performance terapeutica. Ho partecipato all’attività di un centro prescrittore campano aggregato ad una UOC di Malattie Infettive per 20 mesi. Allo scopo di valutare quanto dichiarato in premessa ho ritenuto fosse più significativo osservare i pazienti messi in trattamento con un regime terapeutico articolato. Il regime terapeutico prevedeva l’assunzione di 4 cp al giorno, tre al mattino ed una alla sera, a stomaco pieno per una durata di 12 settimane dal 1/7/2015 associato o meno a
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ribavirina. I pazienti arruolati al trattamento e da me osservati sono stati 69 nel 2015 e 106 nel 2016.
Premesse
Descrizione del Centro Prescrittore: un ambulatorio aperto al pubblico nei giorni dispari per circa cinque ore al giorno dove possono accedere solo i pazienti che, già valutati nell’ambulatorio generale di malattie Infettive o da altri epatologi non abilitati alla prescrizione, risultavano essere affetti da epatite cronica/cirrosi HCV correlata. Questi vengono “presi in carico” mediante iscrizione in un registro sia in forma cartacea che telematica. Il registro di prenotazione alla terapia raccoglie i dati generali del paziente che occorrono per poterlo identificare e contattare al momento opportuno, corredati dalle informazioni indispensabili (Genotipo, valore HCV RNA, Criterio AIFA di arruolamento) per poter aver accesso alla terapia. Dal registro si individuano i pazienti che secondo disponibilità del farmaco e, rispettando il livello di gravità della malattia possono essere arruolati. L’accesso alla Valutazione del Centro, sia preventiva che durante la terapia é di tipo diretto, senza necessità di prenotazione preventiva. La motivazione e la giustificazione dell’accesso diretto deriva dalla necessità di favorire il più possibile l’accesso universale alla terapia in un’area ad elevata prevalenza di malattia.
Criticità rilevate Possono determinare una scarsa aderenza alla terapia: il livello di istruzione, la capacità di assunzione delle compresse non piccole, la capacità di rispettare il percorso terapeutico (ritiro del farmaco nei tempi previsti).
Azioni intraprese Valutazione preliminare del paziente: aspetti psicologici, familiari e sociali, nonché le abitudini di vita in particolare se associate a forme voluttuarie. Verifica ciclica dei percorsi valutata durante incontri individuali tra lo psicologo e il paziente. Valutazione dell’aderenza alla terapia, della efficacia clinica e di eventuali sintomi concomitanti valutati in presenza del medico prescrittore. Postazione di ascolto telefonico h24.
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Recall a cadenza stabilita a seconda delle necessità del paziente o di verifica della aderenza alla terapia in caso di assenza ad un appuntamento. Risultati: I problemi riportati dai pazienti per i quali è stato attivato il supporto riguardavano aspetti emotivi o puramente pragmatici: • Preoccupazione per l’inizio del trattamento sia in relazione ad eventuali effetti collaterali (paura manifestata soprattutto da pazienti precedentemente trattati con interferone), sia riguardante il cambiamento dello schema di sé da paziente da accudire a persona non più malata. In entrambi i casi si è visto necessario un intervento di ristrutturazione dell’idea di patologia, ma soprattutto dell’idea di cura. • Gestione di stati ansiosi attivati da sintomi fisici insorti in concomitanza della terapia. • Dubbi riguardanti l’assunzione della terapia (orari, spostamenti, ecc). • Mancata assunzione della terapia. • Confusione sui controlli da effettuare. • Assunzione non prevista di altri farmaci. • Sostegno intenso di pazienti che per diverse condizioni necessitano di un maggiore supporto. Il trattamento preso in considerazione, assegnato esclusivamente ai soggetti con infezione da Genotipo HCV 1b ha raggiunto elevati livelli di efficacia, garantendo l’eradicazione del virus C nel 97,7 % dei pazienti trattati. I fallimenti terapeutici non sono risultati imputabili ad inefficacia del trattamento stesso, bensì ad errore di arruolamento. Nonostante la determinazione del Genotipo di HCV fosse stata demandata esclusivamente a struttura pubblica sono stati commessi alcuni errori che hanno indotto il fallimento. Un paziente che é stato incostante nell’assunzione della terapia serale ha comunque risposto come pure una paziente che per propria volontà ha voluto sospendere ad 8 settimane. A termine del percorso è possibile affermare sulla base di dati evidenti, l’utilità della presenza dello psicologo nell’iter del trattamento terapeutico anti HCV. Lo psicologo affianca e guida il paziente in un percorso impegnativo e strutturato, che vede coinvolta, in primo luogo, l’individualità di ogni paziente. Entrambe le figure, paziente e psicologo, sono impegnati con modalità distinte verso l’obiettivo della cura. Il paziente è impegnato nel seguire pedissequamente un programma con cadenze ben definite e che implica un investimento emotivo riguardevole; lo psicologo accoglie il vissuto del paziente nella sua globalità, identificando le difficoltà individuali, ma soprattutto facendo sì che le caratteristiche del paziente stesso diventino la risorsa principale per affrontare e portare a termine con successo il percorso terapeutico.
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L’Infezione da Virus dell’Epatite C (HCV): sarà un ricordo? Alfonso Liberti UOSD Med. Penitenziaria, Az. Osp. Dei Colli NA Come già riportato e ribadito da più fonti istituzionali e non l’infezione da HCV (Hepatitis C Virus) rappresenta uno dei problemi sanitari più importanti a cui bisogna far fronte, e i numeri fanno riflettere. Si stima una prevalenza, naturalmente per difetto, di circa 170 milioni di persone infette cronicamente dal Virus C nel mondo. (1, 2) L’infezione da HCV presenta un tasso di cronicizzazione intorno al 70% dei casi nelle forme acute; inoltre, è particolarmente elevato il rischio che tali quadri morbosi evolvano verso la cirrosi epatica (20-50% dei casi in un periodo di 10-20 anni) e le sue complicanze, tra le quali spicca il carcinoma Epatocellulare (HCC). Il rischio cumulativo annuale di sviluppo di HCC è pari all’1% per i pazienti HCVAb positivi senza cirrosi e del 3-10% in pazienti con cirrosi, rischio correlato allo stadio della malattia e alla presenza di cofattori (alcool, dismetabolismi, fumo, altre infezioni). Ma il ruolo del Virus dell’Epatite C, come sappiamo, non si esaurisce solo a livello epatico: si tratta di una vera e propria infezione sistemica, che coinvolge organi e apparati diversi; tra le manifestazioni extra-epatiche correlate all’infezione da HCV citiamo, a titolo d’esempio, la Crioglobulinemia mista essenziale, alcuni linfomi, interessamento della ghiandola tiroide, malattie autoimmuni. A questa prevalenza così elevata e a manifestazioni patologiche così varie fa da contraltare il momento che stiamo vivendo, per dare una svolta alla storia dell’Epatite C. Ciò è dovuto alla disponibilità dei farmaci anti-HCV: farmaci ad alta efficacia, i DAAs (Direct Antiviral Agents), che agiscono eradicando il Virus dell’HCV. (3, 4)
La situazione in Italia. Nel nostro Paese la prevalenza dell’HCV si attesta generalmente a livelli che superano il 3%,considerando la popolazione 59800000/60000000 milioni , a fronte di una prevalenza media europea dell’1%. Si stimano quindi circa 1.700.000/1.800.000 di persone infette con una incidenza annua dello 0,02%. Con circa 11.000/12.000 nuovi casi di infezione all’anno, e considerando, come detto, una cronicizzazione del 70%, abbiamo di fronte circa 1.150.000/1.250.000 di soggetti con infezione cronica; considerando poi le percentuali di diagnosi, abbiamo 1000/1200 nuovi pazienti all’anno. (3, 4)
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Ai tassi di Prevalenza, Incidenza, Cronicizzazione vanno considerati altri parametri che costituiscono uno strumento indispensabile per la valutazione dell’impatto economico e sociale che ha la malattia da virus C sul SSN, e cito: pazienti in diagnosi; pazienti controllati presso una struttura territoriale; pazienti trattati; pazienti con cirrosi; HCC su cirrosi; pazienti che vanno al trapianto per cirrosi e/o HCC; decessi. Le dimensioni del problema sono state valutate sotto tutti i punti di vista. In particolar modo, in quest’ultimo periodo l’accesso ai farmaci antivirali per tutti i pazienti ha posto e pone problemi di costi per il nostro SSN che sono stati da più fonti confrontati con i costi diretti e indiretti e con l’impatto sociale che provocano le malattie epatiche, l’Epatite C e le sue complicanze in particolare. (3, 5) A completamento di quanto detto della situazione epidemiologica italiana, riportiamo che l’Italia con il suo 3% medio ha una delle prevalenze più alte in Europa insieme a Romania (3,5%) e Spagna (2,6%); ciò si spiegherebbe con l’attuazione di pratiche mediche non sicure a cui si ricorreva in passato. Le persone anziane del Sud Italia hanno una prevalenza di infezione da HCV 20 volte maggiore della media europea. Altro numero che fa riflettere è il costo sul SSN italiano con cui impatta la malattia da HCV: piu’ di 800 milioni di euro/anno. (3, 4, 5) Vorrei ora soffermarmi brevemente su di un aspetto particolare, e cioè l’infezione dell’HCV in ambiente carcerario.
HCV e carceri. La popolazione carceraria rappresenta un gruppo ad alta prevalenza dell’HCV. Vi sono vari studi autonomi di prevalenza d’infezione HCV tra i detenuti con valori, tra loro molto eterogenei, che variano tra l’8 e il 38% ( basati sulla ricerca degli anticorpi HCVAb). Considerando i coinfetti HIV/HCV la prevalenza sale all’80%; considerando la popolazione carceraria italiana, intorno alle 90000/100000 unita’, possiamo stimare che circa 15.000/20.000 detenuti hanno l’infezione da HCV. (6, 7) La popolazione carceraria presenta una peculiarità: è altamente dinamica, ma i numeri rimangono costanti nel tempo (per tanti detenuti HCV positivi che lasciano il carcere altrettanti ne entrano). Quindi, il numero di soggetti HCV positivi presenti e/o che transitano nei 190 Istituti di pena Italiani è elevato. Essi rappresentano una porzione di popolazione giovane, con un rischio maggiore di trasmettere l’infezione. (7, 8) Trattare il detenuto-paziente permette di interrompere la catena di trasmissione dell’epatite C, e il poter curare tutti i pazienti con infezione indipendentemente dal grado di fibrosi rappresenta una grossa opportunità,ma anche un grosso impegno organizzativo ed economico. (9, 10)
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Conclusioni. L’obiettivo di noi medici e di tutta la comunità scientifica è quello di fare la diagnosi e curare tutte le persone con epatite C e, contestualmente, interrompere anche la catena di trasmissione dell’infezione d HCV. Per raggiungere tali obiettivi è fondamentale individuare le frange di popolazione dove la concentrazione dell’infezione da HCV è maggiore e dove la trasmissione di essa può essere più probabile, a seguito di comportamenti a rischio. (7, 9) Una sottopopolazione con tali caratteristiche è, come riportato, quella carceraria; pertanto, l’accesso alle terapie anti-HCV deve essere una priorità per i pazienti detenuti per poter, con l’eradicazione del virus, interrompere la catena della trasmissione. Tuttavia, individuare il detenuto-paziente, fare la diagnosi, studiare la malattia, prescrivere la terapia non risolve il problema. A margine, si riporta un aspetto ben conosciuto da chi opera in tale ambito conosce. I detenuti rappresentano una popolazione molto variegata, in cui vi sono subpopolazioni di soggetti che definiamo difficili e che talora sono poco complianti (tossicodipendenti, clandestini irregolari, persone senza fissa dimora, soggetti dediti alla prostituzione). A ciò si associano problemi di varia natura che possono inficiare il completamento del percorso terapeutico e perciò la terapia stessa: traduzione del detenuto in altro istituto di pena, la sua scarcerazione, la carcerazione (per chi era in terapia da libero), il rifiuto della terapia per motivi di protesta più vari. (11) Appare chiaro che la gestione del paziente-detenuto, in relazione all’organizzazione del Sistema Carcerario, è più complessa e presenta dinamiche che devono essere comprese per una proficua attuazione dell’obiettivo che ci siamo prefissi: la cura del paziente e l’eradicazione dell’infezione. (11)
Bibliografia 1) Mohd Hanafiah L, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013; 57: 1333-42. 2) Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2016; 388: 1081-88. 3) Marcellusi A, Viti R, Capone A, Mennini FS. Costi diretti ed indiretti assorbiti dalle
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patologie HCV-indotte in Italia: stima basata su una metodologia probabilistica di Cost of illness. Pharmco Fcon, Ital Res Artic 2014; 16 (2-3): 23. 4) Younossi Z, Brown A, Buti M, et al. Impact of eradicating hepatitis C virus on the work productivity of chronic hepatitis C (CH-C) patients: an economic model from five European countries. J Viral Hep 2015; 23: 217-26. 5) Majumdar A, Kitson MT, Roberts SK. Systematic review: current concepts and challenges for the direct-acting antiviral era in hepatitis C cirrhosis. Alilment Pharmacol Ther 2016; 46: 1276-92. 6) Dolan K, Wirtz AL, Moazen B, Ndeffo-Mbah M, Galvani A, Kinner SA, Courtney R, McKee M, Amon JJ, Maher L, Hellard M, Beyrer C, Altice FL. Global burden of HIV, viral hepatitis, and tubercolosis in prisoners and detainees. Lancet 2016; 388 (10049): 1089-1102. 7) Sagnelli E, Starnini G, Sagnelli C, Monarca R, Zumbo G, Pontali E, Gabbuti A, Carbonara S, Iardino R, Armignacco O, Babudieri S; Simspe Group. Blood born viral infections, sexually transmitted diseases and latent tubercolosis in Italian prisons: a preliminary report of a large multicenter study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16 (15): 2142-6. 8) Pontali E, Bobbio N, Zaccardi M, Urciuoli R. Blood-borne viral co-infections among human immunodeficiency virus-infected inmates. Int J Prison Health 2016 Jun 13; 12 (2): 88-97. 9) Ranieri R, Starnini G, Carbonara S, Pontali E, Leo G, Romano A, Panese S, Monarca R, Prestileo T, Barbarini G, Babudieri S; Simspe Group. Management of HCV infection in the penitentiary setting in the direct-acting antivirals era: practical recommendations from an expert panel. Infection 2017; 45 (2): 131-138. 10) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63 (1): 199-236. 11) Pontali E. La gestione dell’epatite C in ambito penitenziario: dalla diagnosi alla cura! ReAd files settembre 2017; suppl. 1 alla rivista ReadFiles 3: 1-10
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Ruolo della diagnostica per immagini nel management dell’ictus ischemico: l’importanza delle “stroke unit” Nadia Mastroianni, Agostino Siciliano A.O. “Pugliese-Ciaccio”, Dirigente Medico presso U.O.C. di Radiodiagnostica Umberto Sabatini Università Magna Graecia di Catanzaro, Direttore U.O.C. di Neuroradiologia
Introduzione L’ictus cerebri assume al giorno d’oggi grande rilevanza scientifica e sociale in relazione al costante incremento della sua prevalenza in una popolazione sicuramente più longeva anche se afflitta da maggiori comorbidità; nella quotidianità, infatti, lo stroke si riflette negativamente sulle prognosi “quoad vitam” ma soprattutto “quoad valetudinem” in considerazione degli importanti esiti clinici funzionali che esitano spesso in disabilità irreversibili dai notevoli costi sociali. Il moderno approccio gestionale all’ictus è basato sul concetto di “sistema integrato di assistenza”, intendendo con ciò la corretta concatenazione dei processi di cura per le varie fasi del lungo percorso che va dalla prevenzione, alla riabilitazione e al supporto sociale. La rete stroke è disegnata nell’Accordo Stato-Regioni come un sistema “circolare” di governance territoriale che ruota attorno al paziente. (1) Nel management del paziente con ictus il fattore tempo, com’è ormai reso noto dal famoso motto “time is brain”, è cruciale; a riguardo, occorre tener presente che ogni minuto di ischemia distrugge 1,9 milioni di neuroni, 14 miliardi di sinapsi e 12 chilometri di fibre mielinizzate; tradotto in termini concreti, l’esito di un ictus è saldamente in funzione del tempo che intercorre fra il primo contatto medico e quello in cui si inizia il trattamento. Il recupero del ritardo evitabile si fonda sull’efficienza organizzativa del percorso assistenziale del paziente colpito da ictus acuto, che dovrebbe vedere come attori principali personale qualificato e un’equipe multi-professionale altamente specializzata. In uno scenario di multidisciplinarietà la diagnostica per immagini assume sicuramente
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un ruolo chiave in tutti i diversi momenti evolutivi dell’ictus ischemico: nella fase iniziale per una diagnosi tempestiva e un bilancio di estensione che consenta di orientare correttamente le scelte terapeutiche, nel valutare l’efficacia della terapia trombolitica e le possibili complicanze, nell’approccio terapeutico grazie alla funzione sempre più importante che sta assumendo la radiologia interventistica, nel controllo evolutivo di stabilizzazione degli esiti della sofferenza tissutale ischemica e in fine in fase riabilitativa nella prevenzione di eventuali e ulteriori episodi ischemici.
Management dell’ictus ischemico: dpi Il management del paziente con ictus è nel suo insieme complesso e multi sfaccettato e, per quanto delicato, impone scelte decisionali tempestive; una gestione appropriata dovrebbe partire già dal paziente e dai familiari: un’adeguata informazione ed educazione della popolazione generale sui sintomi di presentazione dell’ictus è, infatti, indispensabile per assicurare l’attivazione dei servizi medici di emergenza il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi di allarme. Frequentemente il paziente giunge al pronto soccorso al di fuori della finestra temporale in cui è possibile procedere con terapia trombolitica. Questo sottende quanto numerosi studi hanno già ampiamente dimostrato, ovvero che la popolazione generale non ha ancora sviluppato una visione critica ed edotta in materia di ictus ischemico. (2) A tale riguardo numerose organizzazioni hanno intrapreso campagne volte a migliorare le conoscenze a livello della popolazione generale sui segni di allarme per l’ictus. Molte di queste campagne di comunicazione fanno riferimento al test FAST (figura 1) che richiama già nell’acronimo i tre segnali che devono essere immediatamente colti in caso d’insorgenza della malattia – Face (faccia), Arm (braccio), Speech (parola) – e l’aspetto più rilevante di cui tener conto – Time (il tempo). Il test si basa su una scala di valutazione – detta Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS) – comunemente impiegata dal personale medico e dai primi soccorritori per diagnosticare nella fase pre-ospedaliera e di entrata in ospedale la presenza dell’ictus in persone colte da un malore. Se una persona è in una situazione di anormalità su uno di questi tre criteri, esiste una probabilità del 72% che sia sotto l’attacco di un ictus. Se la situazione di anormalità riguarda tutti e tre i parametri questa probabilità sale all’85%.
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Figura 1–test FAST.jpg
Non appena giunto in pronto soccorso il paziente con sospetto ictus ischemico acuto deve essere valutato come già detto in modo rapido per mezzo della scala Stroke Scale, messa a punto dal National Institutes of Health degli Stati Uniti (NIHSS) (2, 3, 4); questa è strutturata in modo tale da poter essere completata in un tempo compreso tra 5 ed 8 minuti. Nei casi in cui si sospetta un ictus il medico deve prendere in considerazione un’ampia gamma di diagnosi differenziali: le due condizioni più comuni che possono simulare un ictus sono l’ipoglicemia e le convulsioni. In un paziente in cui si sospetta un ictus ischemico gli obiettivi primari degli esami di imaging cerebrale comprendono l’esclusione di altri tipi di lesioni del sistema nervoso centrale, nonché la distinzione tra ictus ischemici ed emorragici. La TC viene considerata sufficientemente sensibile per l’individuazione di tumori cerebrali o di ascessi, nonché per evidenziare la presenza di emorragie acute. La TC stessa però può non essere sufficientemente sensibile per individuare un ictus ischemico, in particolare quando la lesione è di piccole dimensioni, iperacuta o localizzata a livello della fossa cranica posteriore (cioè a livello del tronco cerebrale o del cervelletto). (4) I principali obiettivi della TC sono tuttavia quelli di escludere la presenza di patologie che possono simulare un ictus e di individuare eventuali emorragie; l’esclusione di una diagnosi di ictus ischemico non rientra tra questi obiettivi. In altre parole, un risultato “normale” alla TC non consente di escludere una diagnosi di ictus ischemico. Nel caso in cui il paziente rientri nei criteri di “trombolisi on-label”, con TC encefalo negativa e che non debba eseguire neuroimaging avanzato, la terapia trombolitica può essere iniziata direttamente sul lettino TC dopo referto provvisorio del neuroradiologo. Nel caso in cui la TC fosse positiva per stroke ischemico acuto/iperacuto è importante
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quantificare l’estensione della lesione ischemica in quanto secondo l’European Cooperative Acute Stroke Study trials (ECASS I and II) il coinvolgimento di più di 1/3 del territorio della ACM, aumenta la possibilità che si sviluppi un infarto “maligno” dell’ACM con importante rigonfiamento cerebrale o che vi sia un rischio di trasformazione emorragica conseguente a tentativi di rivascolarizzazione rappresenta quindi una controindicazione alla trombolisi. (5) Al fine di identificare in modo facile e veloce estensione di un danno ischemico iperacuto sono stati elaborati i criteri ASPECT (figura 2). Il punteggio ASPECTS (Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score) è un pratico metodo di valutazione quantitativa dell’ischemia iperacuta che utilizza un sistema di dieci punti topografici sulla base delle immagini TC. Secondo questo sistema, introdotto per la prima volta nel 2000 (6), il territorio dell’ACM viene suddiviso in dieci regioni, a ognuna delle quali è assegnato un punto; per ogni area coinvolta dall’ipodensità ischemica sulle immagini TC viene detratto un punto. Oltre a consentire maggiore sinergia tra gli osservatori, ridotti valori del punteggio ASPECTS si associano a un aumento della probabilità di invalidità, emorragia sintomatica ed exitus. (7)
Figura 2-Criteri Aspect.jpg
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La Risonanza Magnetica ha maggiore sensibilità rispetto alla Tomografia Computerizzata nell’individuare un insulto ischemico acuto, anche se la RM ha dei limiti legati alla disponibilità, ai costi, ai tempi di esecuzione dell’esame e alle controindicazioni. Pertanto secondo le linee guida la TC rappresenta l’esame di prima scelta e l’utilizzo della RM è raccomandato nei casi dubbi e nei casi di ictus al risveglio, in tutti quei casi quindi in cui l’epoca di esordio dei sintomi non è determinabile. Il 25% circa degli stroke avvengono nel sonno; non potendo conoscere con l’esatto esordio dei sintomi, la maggior parte dei pazienti è escluso dalla terapia fibrinolitica, anche se numerosi studi confermano che la maggior parte degli stroke avviene in prossimità del risveglio. Il riscontro di DWI positiva associata a nessun reperto in FLAIR è indicativa delle prime ore dello stroke (figura 3). Il 100% delle lesioni ischemiche sono visibili il FLAIR dopo 3-6 ore. Il FLAIR-DWI mismatch è in grado di identificare pazienti entro le 3-4.5 ore con un’alta specificità e VPP. (8, 9)
Figura 3–Mismatch FLAIR-DWI.jpg
Tecniche di neuroimaging avanzato (Angio–TC, RM, tecniche di perfusione) possono potenziare l’efficacia e la sicurezza della TL IV, in primis estendendone la finestra terapeutica e, quindi, garantendo una più accurata selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento.
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L’angio-TC permette di localizzare la presenza di un difetto di riempimento di un vaso arterioso da trombosi con una sensibilità dell’89% e di valutarne l’estensione; a tal proposito è stato dimostrato che circa il 45% dei pazienti con occlusione prossimale della MCA non risponde alla trombolisi ev e pertanto in questi casi il trattamento endovascolare dovrebbe essere preferito. Oltre a individuare il sito di occlusione, l’angio-TC permette di valutare il flusso sanguigno collaterale (figura 4); la presenza di buoni circoli collaterali piali o leptomeningei (10) predice migliori risposte cliniche al trattamento intrarterioso anche 5 ore dopo l’insorgenza dello stroke e una ridotta incidenza di trasformazione emorragica, suggerendo che lo stato dei circoli collaterali potrebbe consentire di estendere la finestra temporale per l’attuazione di procedure endovascolari. La TC di perfusione (figura 5) consente di identificare la presenza di penombra ischemica: un mismatch tra la zona di penombra e core ischemico indica che vi è tessuto cerebrale a “rischio” potenzialmente salvabile, individua pertanto quei pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento riperfusivo e limitare il numero di rivascolarizzazioni inutili. (11, 12)
Figura 4–Angio-TC-(a) circoli collaterali poco rappresentati (b) buona rappresentazione dei circoli collaterali.jpg
Pertanto, nonostante in base alle evidenze emerse dai trial descritti non sia da raccomandare l’uso routinario di RM o TC multimodale per la selezione di pazienti da sottoporre a TL EV entro le 4.5 ore dall’esordio dei sintomi, si comprende che l’utilizzo di tecniche di neuroimaging avanzate siano di ausilio nella fase acuta per selezionare
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pazienti che possano giovarsi del trattamento endovenoso dopo le 4.5 ore, o di trattamenti endoarteriosi anche dopo le 6 ore. (13) La trombolisi endovenosa è sicuramente la terapia “ufficiale” dell’ictus ischemico e quando possibile deve essere sempre praticata; tuttavia solo il 30-40% dei pazienti colpiti da stroke sono potenzialmente eleggibili alla terapia convenzionale, in questi casi l’approccio endovascolare rappresenta l’unica valida alternativa. Un primo importante vantaggio del trattamento endovascolare è legato al fattore tempo: l’approccio endovascolare ha una finestra terapeutica molto più ampia rispetto a quella della terapia sistemica e pazienti non eleggibili alla trombolisi sistemica, per superamento della finestra temporale, possono
Figura 5-TC di perfusione-mappe colorimetriche per la differenziazione tra core ischemico e penombra ischemica.jpg
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ancora beneficiare del trattamento endovascolare (Figura 4.1). La finestra terapeutica si estende fino a 12 ore (paziente non in coma) per occlusioni del circolo posteriore e fino a 6 ore (fibrinolisi associata a trombctomia) e a 8 ore (solo manovre di trombectomia) per le occlusioni del circolo anteriore. Bisogna poi ricordare che l’efficacia terapeutica della trombolisi endovenosa si riduce nel caso di occlusioni a elevato “clot burden” di grosse arterie intracraniche e negli ictus maggiori (NIHSS > 15); Inoltre controindicazioni assolute alla trombolisi ev, come recente intervento di chirurgico o inr > 1,5, sono controindicazione relative al trattamento endovascore (14,15).
Le Stroke Unit Gli interventi per l’ottimizzazione dell’assistenza ai pazienti con stroke sono al centro dell’attenzione dei sistemi sanitari di molti paesi e rappresentano oggi un interesse prioritario di clinici, amministratori, pazienti e loro associazioni; per tale motivo oramai è indispensabile la necessità di potenziare la rete stroke nazionale e di garantire un adeguato numero di “Stroke Unit” nel territorio. I parametri nazionali presenti in letteratura, prevedono il fabbisogno di Stroke Unit in considerazione dell’incidenza dello stroke nella popolazione generale: - Centro di I livello ogni 200 mila abitanti, con una casistica per anno di oltre 400 pazienti con stroke. - Centro di II livello ogni milione di abitanti, con una casistica per anno di almeno 500 pazienti con stroke, presso cui centralizzare i soggetti con evento ictale di tipo ischemico o emorragico che necessitino di procedure di neuroradiologia interventistica e/o neurochirurgiche. La definizione di Stroke Unit (SU), secondo l’ European Stroke Organization (2008), è quella di “un’area di un ospedale, dedicata e geograficamente definita, che tratta i pazienti con ictus; dotata di personale specializzato in grado di garantire un approccio multidisciplinare coordinato ed esperto al trattamento e all’assistenza; comprendente alcune discipline fondamentali: il medico, l’infermiere, il fisioterapista, il terapista occupazionale, il terapista del linguaggio, l’assistente sociale. (16). L’avvio delle prime Stroke Unit (SU) in Inghilterra e negli Stati Uniti, dedicate prevalentemente agli aspetti riabilitativi dell’ictus, risale agli anni Sessanta. Solamente in Francia (con J.M. Orgogozo) e in Italia (con il gruppo di C. Fieschi) si sviluppano alcune SU dove l’ottica principale è diretta verso gli aspetti della fase iperacuta dell’ictus, contribuendo in maniera fondamentale a stabilire il concetto di “finestra terapeutica”. Molte esperienze realizzate nell’ambito di queste SU vennero sistematizzate mediante studi clinici controllati. Una prima meta-analisi di studi clinici controllati che comparavano
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i risultati dell’assistenza all’ictus in SU rispetto a reparti convenzionali fu pubblicata da Lancet nel 1993. Questo lavoro, nonostante raccogliesse esperienze eterogenee, dimostrò per la prima volta che il ricovero in strutture organizzate riduce la mortalità dei pazienti con ictus cerebrale. Questa prima meta-analisi venne poi confermata da una seconda, pubblicata nel 1997. Da allora il numero delle SU è aumentato costantemente sia in Europa che in Italia (17). Dall’analisi combinata di 20 studi selezionati risulta che nelle SU si previene in assoluto una morte ogni 32 casi trattati, che un paziente in più torna a vivere a casa ogni 16 trattati e che un caso in più ogni 18 recupera l’indipendenza. La più recente revisione Cochrane della Stroke Unit Trialist’s Collaboration (2007) ha confermato che il trattamento in SU rispetto a un reparto non specializzato riduce la mortalità del 3%. Il beneficio si ha in tutti i tipi di pazienti, indipendentemente da sesso, età, sottotipo e gravità dell’ictus. Gli aspetti qualificanti delle SU secondo la Stroke Unit Trialist’s Collaboration sono: la multi-professionalità dell’equipe, l’approccio integrato medico e riabilitativo, la formazione continua del personale, l’istruzione del paziente e dei familiari. (18) La specifica formazione del personale medico, infermieristico e di altre figure professionali nonché l’utilizzo di approcci clinico-diagnostici condivisi, rappresentano un elemento fondamentale nel “percorso ictus”; l’avvio di una Stroke Unit dovrebbe pertanto prevedere, soprattutto in fase di realizzazione, l’attuazione di corsi di formazione specifici per le diverse figure professionali, in modo tale da creare un team specializzato altamente qualificato. Lo studio PROSIT, promosso nel 2000 dal Ministero della Salute, è appunto servito a dimostrare che il trattamento tempestivo (prime 48 ore dall’esordio) in strutture dedicate, le Stroke Unit, è in grado di migliorare la prognosi a lungo termine dei pazienti rispetto a quelli ricoverati in reparti convenzionali. Le linee guida europee e italiane raccomandano espressamente il ricovero in Unità ictus per tutti i pazienti colpiti da ictus. LaEuropean Stroke Organization (ESO) raccomanda che “tutti i pazienti con ictus dovrebbero essere trattati in una SU” e che “I pazienti affetti da sospetto ictus dovrebbero essere trasportati tempestivamente alla più vicina struttura sanitaria dotata di una SU in grado di garantire un trattamento precoce”.
Bibliografia 1) Domenica Farinella, Pietro Saitta, Guido Signorino, Domenico Consoli. “Sanità e governance territoriale: il caso dell’assistenza integrata all’ictus”. Franco Angeli Edizioni, 6 aprile 2012.
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2) Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke, 2007. 3) Kenneth S. Yew, Uniformed Services University of the Health Services Eric Cheng, University of California, Los Angeles, California “La diagnosi di ictus acuto” , 6 - febbraio 2010. 4) Mullins ME, Schaefer PW, Sorensen AG, et al. CT and conventional and diffusionweighted MR imaging in acute stroke: study in 691 patients at presentation to the emergency department. Radiology. 2002;224(2):353-360. 5) Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. “Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)”. Jama 1995;274:1017–1025. [PubMed: 7563451]. 6) Julian Schröder* and Götz Thomalla, A Critical Review of Alberta Stroke Program Early CT Score for Evaluation of Acute Stroke Imaging, Frontiers in Neurology, January 2017 | Volume 7 | Article 245. 7) Puetz V, Dzialowski I, Hill MD, Demchuk AM. “The Alberta stroke program early CT score in clinical practice: what have we learned?” Int J Stroke (2009) 4(5):354–64. do i:10.1111/j.1747-4949.2009.00337. 8) Atlas SW (1994) MR angiography in neurologic disease. Radiology 193:1-16. 5975. Maeda M, Abe H, Yamada H et al (1999). “Hyperacute infarction: a comparison of CT and MRI, including diffusionweighted imaging”. Neuroradiology 41:175-178. 9) Cosnard G, Duprez T,Grandin C et al (2000) “Diffusion and perfusion-weighted MR imaging during the hyperacute phase of stroke”. J Radiol 81:858-869. 10) De lucas E, Sánchez E, Gutiérrez A, Mandly “A. CT protocol for acute stroke:
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Coinfezione HBV-HCV: rischio di riattivazione HBV dopo terapia anti-HCV con DAAs: discussione di casi clinici Michele Milella Clinica Malattie Infettive, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico Bari La co-infezione da virus epatite B (HBV) e virus epatite C (HCV) non è rara in pazienti con epatopatia cronica o cirrosi. La prevalenza stimata di HBV-HCV confezione varia dal 5 al 10% nei soggetti HBsAg positivi e dal 2 al 10% nei soggetti anti-HCV positivi. Perdipiù dal 30 al 60% di pazienti con epatite cronica da HCV hanno evidenza sierologica di precedente esposizione a HBV, documentata dalla presenza di anti-HBc in assenza di HBsAg con possibile diagnosi di infezione latente da HBV. (1-3) Frequentemente, i soggetti con confezione HBV-HCV hanno una predominanza della replica del virus dell’epatite C sul virus dell’HBV. Si tratta spesso di pazienti che hanno una bassa viremia HBV, bassi valori di HBsAg nel siero e bassi livelli di HBcAg intraepatico. La ricomparsa nel siero di alti livelli di HBV-DNA associati frequentemente ad elevazione delle transaminasi è stata riportata in alcuni studi a seguito della clearance del virus dell’epatite C in soggetti con palese o occulta infezione da HBV. Per chiarire questo aspetto abbiamo retrospettivamente valutato la prevalenza di HBsAg positività e di infezione occulta da HBV (HBsAg positività in assenza di HBsAg) in soggetti anti-HCV positivi allo scopo di stimare il rischio di riattivazione dell’HBV in relazione alla clearance dell’HCV a seguita di terapia antivirale anti-HCV.
Risultati Abbiamo preso in considerazione una casistica costituita da tutti i pazienti consecutivi che hanno iniziato la terapia con i nuovi antivirali anti-HCV (DAAs) a partire da febbraio 2015 fino a maggio 2017 in modo da avere un follow-up post-trattamento di almeno 6 mesi in tutti i pazienti. Nel periodo compreso tra febbraio 2015 e maggio 2017 sono stati sottoposti a terapia con i nuovi antivirali diretti 527 pazienti, le cui caratteristiche cliniche sono state riportate nella tabella 1.
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N. di pazienti
527
Età (media)
66 (range 27-86)
Sesso (M/F)
304/223
Fibrosi F3 F4 Cirrosi Child B/C
189 (35.8%) 330 (62.6%) 5/3 (1.5%)
Genotipo HCV 1a 1b 2 3 4
44 (8.3%) 303 (65.8%) 115 (21.8%) 48 (9.1%) 17 (3.2%)
Marcatori HBV HBsAg+ HBsAg neg, anti-HBc pos. ± anti-HBs
8 (1.5%) 181 (34.3%)
HBsAg neg, anti-HBc neg, anti-HBs pos
55 (10.4%)
HBsAg neg, anti-HBc neg, anti-HBs neg
244 (53.7%)
Tabella 1. Caratteristiche cliniche dei pazienti valutati.
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Di questi 527 pazienti , 8 erano HBsAg positivi (8/527, 1.5%), 181 erano HBsAg neg, anti-HBc pos ± anti-HBs (34.3%), 55 HBsAg neg, anti-HBc neg e anti-HBs positivi, e 244 erano negativi per tutti i marcatori di HBV (53.7%). Degli 8 pazienti HBsAg positivi, 1 era HBeAg positivo con elevata replica virale di HBV, i rimanenti 7 erano HBeAg neg/anti-HBe positivi con replica HBV <2000 UI/ml in 4 e >2000 nei rimanenti tre pazienti. Quattro degli 8 pazienti HBsAg positivi sono stati sottoposti a terapia/profilassi anti-HBV prima dell’inizio della terapia antivirale antiepatite C.
Caso clinico Viene descritto di seguito il caso clinico di uno dei pazienti sottoposti a trattamento antivirale con DAAs e NUC. Paziente V.F., di sesso femminile, nata nel 1981, studentessa. Nubile, genitori HBsAg e anti-HCV negativi. Non tossicodipendente, non abuso di alcolici, non fumatrice. Giunta per la prima volta alla nostra osservazione nel 1985, all’età di 4 anni, per epatopatia da HBV. In anamnesi risulta che in marzo 1983, all’età di due anni, viene fatta diagnosi di leucemia linfoblastica acuta. All’epoca non erano noti i marcatori virali epatitici, poiché non eseguiti. Gli indici di citolisi e colestasi epatica erano nei limiti della norma. Da marzo 1983 a febbraio 1986 è stata sottoposta a numerosi cicli di chemioterapia antiblastica con: Citarabina, vincristina, lomustina, oncocarbide ed ha subito numerose emotrasfusioni da febbraio 1983 a marzo 1986; da allora in remissione clinica. In luglio 1984 (all’età di 3 aa): riscontro di HBsAg positivo, anti-HBc tot. pos., IgM anti-HBc neg., HBeAg pos. Anti-HBe negativo. Transaminasi nei limiti della norma. All’esame obiettivo addominale fegato palpabile ad 1 cm dal’arco, milza nei limiti FOLLOW-UP 1986-1992 Nessuna variazione esami bioumorali, non significative alterazioni all’ecografia addome superiore e obiettività clinica invariata Luglio 1990, all’età di 9 anni: riscontro di anti-HCV positivo per la prima volta FOLLOW-UP 1992-1996 ALT sempre normali o lievemente alterate (0.6-1.3 x V.N.) HBsAg pos, HBeAg pos. anti-HDV totali neg, anti-HIV neg., anti-HCV pos, HBV-DNA 3931 pg/ml, HCV-RNA 909.000 UI/ml, genotipo 1b GIUGNO 2000- Biopsia epatica (all’età di 19 aa)
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Epatite cronica grado 1, stadio 1 (secondo Scheuer), I.K. 5 (0+1+3+1) Immunoistochimica: HBsAg +++, HBcAg ++++ FOLLOW-UP 2000-2008 Nessuna variazione esami bioumorali, ecografia e obiettività clinica invariata NOVEMBRE 2008 (all’età di 27 aa) ALT sempre normali o lievemente alterate (0.6-1.3 x V.N.) HBsAg pos, HBeAg pos. HBV-DNA >100.000 x 103 cp/ml, HCV-RNA 1.100.000 UI/ml (<615 UI/ml), genotipo 1b Ecografia addome superiore: Fegato di dimensioni lievemente aumentate, modicamente iperecogeno, ASP nei limiti, milza di normali dimensioni. La paziente viene sottoposta ad una nuova valutazione mediante biopsia epatica che evidenzia: Epatite cronica grado 1, stadio 1, a minima attività (secondo Scheuer) I.K. 3 (0+1+1+1) In novembre 2013 (all’età di 32 anni): ALT sempre normali o lievemente alterate (0.6-1.3 x V.N.) HBsAg pos, HBeAg pos., HBV-DNA >100.000 x 103 cp/ml, HCV-RNA 1.000.000 UI/ml (<615 UI/ml), genotipo 1b Ecografia addome superiore: Fegato di dimensioni lievemente aumentate, modicamente iperecogeno, ASP nei limiti, milza di normali dimensioni Fibroscan Stiffness = 5.1 Kpa Viene eseguita la determinazione del polimorfismo IL28B = TT La paziente ha sempre rifiutato la terapia antivirale con interferone con o senza ribavirina. In maggio 2017, quando sono stati estesi i criteri per la prescrizione dei farmaci ad azione antivirale diretta con estensione anche ai gradi lievi di fibrosi, si è ritenuto opportuno proporre il trattamento antivirale combinato con tenofovir dipivoxil cp 245 mg (VIREAD) e glecaprevir/pibrentasvir 300/100 mg/die (MAVIRET)) per 8 settimane secondo le linee guida AISF/EASL. Il trattamento con viread 1 cp/die ha preceduto di 15 giorni quello con maviret. Nella tabella 2 è illustrato l’andamento delle transaminasi e viremie HBV e HCV durante il trattamento con i due antivirali.
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Terapia
Tempo 0
2 sett.
4 sett.
6 sett.
8 sett.
ALT (UI/ml)
57
21
24
18
20
HBsAg
POS
POS
POS
HBeAg
POS
POS
POS
HBV-DNA (UI/ml)
>100.000.000
135000
86000
13000
8900
HCV-RNA quant (UI/ml)
12.670.000
8900
<15
NEG
NEG
Tabella 2. Paziente V.F. HBV-HCV coinfetto in terapia con tenofovir e glecaprevir/ pibrentasir
Durante il trattamento la paziente ha presentato una costante e rapida caduta dei valori di HCV-RNA e a fine terapia a 8 settimane è diventata negativa. Anche i livelli di HBVDNA si sono ridotti in maniera significativa. La paziente continua poi il trattamento con tenofovir dipivoxil. Il trattamento è stato molto ben tollerato e non si segnalano eventi avversi severi.
Discussione
Nessun caso di riattivazione HBV è stato osservato nei pazienti della nostra coorte, sia nei soggetti HBsAg positivi che in quelli negativi per infezione da HBV. In recenti studi sono stati riportati casi di pazienti positivi per HBsAg o con isolato anti-HBc che hanno presentato una riattivazione da HBV con comparsa o incremento di viremia HBV ed esacerbazione clinica della epatopatia con
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incremento delle transaminasi. (4-6) In una review della U.S. Food and Drug Administration (FDA) sono stati riportati 29 casi di riattiavazione di HBV in pazienti che avevano ricevuto terapia con DAAs novembre 2013 a ottobre 2016. Due di questi pazienti sono deceduti e 1 fu sottoposto a trapianto epatico. Dei 29 pazienti esaminati 9 erano HBV-DNA positivi al basale, 7 erano HBsAg positivi ma non HBV-DNA positivi e tre erano negativi per HBsAg e HBV-DNA. Per i rimanenti 10 casi non vi erano dati al basale sufficienti per classificare i pazienti. (7) In uno studio di coorte condotto in Italia costituita da soggetti cirrotici è stata riscontrata una prevalenza di HBV-HCV coinfezione del 7.7% e del 35.6% per una precedente esposizione ad HBV (soggetti HBsAg neg., anti-HBc pos., anti-HBs neg/pos). In questo studio è stata evidenziata una riattivazione di HBV con incremento dei livelli di HBVDNA in tre degli 8 pazienti HBsAg positivi (37.5%) senza un evidente flare epatitico. Altri quattro pazienti erano già in terapia cronica con NUCs. Dei 37 pazienti anti-HBc positive con potenziale infezione occulta da HBV tre soggetti hanno presentato una positività a bassi livelli di HBV-DNA con tecniche di rilevamento molto sensibili e non è stato necessario sottoporli a terapia con NUCs. Nessuno dei pazienti negativi per marcatori dell’HBV ha presentato riattivazione di HBV. (8) Nella casistica presentata in questo nostro studio nessun paziente ha presentato riattivazioni di HBV durante o dopo la sospensione di terapia con DAAs dei pazienti con confezione HBV-HCV. Occorre tuttavia precisare che 4 degli 8 pazienti sono stati sottoposti a terapia con NUCs prima dell’inizio della terapia antivirale della epatite C. Il caso clinico descritto è quello di una paziente con coinfezione da HCV e HBV di lunga data, con elevata replica virale per HBV e HCV. Durante il trattamento la paziente ha presentato una rapida caduta della viremia HCV e a fine terapia di 8 settimane è risultata HCV-RNA negativa. Non sono stati riscontrati flares epatitici dovute a riattivazioni di HBV e la viremia HBV è calata in maniera significativa a seguito della concomitante terapia con tenofovir. Gli antivirali ad azione diretta, standard attuale di cura per i pazienti con epatite cronica da HCV sono in grado di bloccare la replica virale in poco tempo ed eliminare il virus HCV in poche settimane. La clearance dell’HCV può essere associato, in una percentuale significativa di soggetti, a riattivazioni del virus dell’epatite B in portatori cronici di HBV e in misura inferiore anche nei soggetti con infezione occulta da HBV, come riportato da diversi reports. (9, 10) Ciò può essere responsabile di flares epatitici anche letali. (7) A seguito di questi reports, dalle linee guida EASL e AASLD ( ), viene raccomandato di eseguire lo screening dei marcatori HBV (HBsAg, anti-HBc e anti-HBs) in tutti i pazienti con epatite cronica da HCV da avviare alla terapia anti-HCV con DAAs. Se i pazienti
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risultati HBsAg positivi non sono in terapia con tenofovir o entecavir viene consigliato di sottoporli a profilassi con NUC prima della terapia con DAAs. (11, 12) Per i pazienti HBsAg negativi , anti-HBc positivi con sospetta o presunta infezione occulta da HBV non ci sono evidenze cliniche tali da consigliare il trattamento profilattico con NUC, poichÊ le riattivazioni sono molto rare in questa categoria di soggetti. In questi casi il suggerimento è quello di seguire strettamente i pazienti quando sottoposti a terapia anti-HCV e di iniziare la terapia anti-HBV in caso di riscontro di comparsa o incremento di replica HBV.
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