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MTD Magazine Trimestrale on line

3 settembre numero

2017

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INDICE Periodico Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico Scientifica SETTEMBRE ANNO 2

2017 N. 3

3 Epidemiologia e storia naturale dell’epatopatia alcolica M. Masarone

Editore Improve Communications Sede Legale: Via Viticella, 48 - 80010 Quarto (NA) Sede Operativa : Via Giustiniano, 1119 - 80126 Napoli Direttore Responsabile Gianluca Passaretti

19 Terapia farmacologica dell’epatite cronica da alcool V. Rosato 49 Epatopatia alcolica ed infezione da HCV A. Federico

Direzione e redazione Via Giustiniano, 119 - 80126 Napoli tel: 081 0362332 e-mail: info@improvecommunications.it web: www.improvecommunications.it

63 Gestione delle Cure Palliative nella pratica clinica - Case Report F. Cianciulli, M. Zampi, S.M. Di Costanzo, G. Servillo

Diffusione : Periodico Telematico Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR) Hanno collaborato a questo numero: Dott. Mario Masarone - Università di Salerno Dott. Valerio Rosato - Università di Salerno Prof. Alessandro Federico - Università della Campania D.ssa Flavia Cianciulli, D.ssa Maddalena Zampi, D.ssa Sarah Maria Di Costanzo, Prof. Giuseppe Servillo Università di Napoli - Federico II Dott. Vincenzo Iovinella - P.O. San Paolo Napoli - P.S.P. Loreto Crispi Davide Lillo - P.S.P. Loreto Crispi Francesco Nitti - P.O. San Paolo La testata MTD - More Than Drug è registrata presso il Tribunale di Napoli - reg. n° 49 del 17 ottobre 2016

67 Il progetto “guidaCi”: nuovo percorso per il paziente affetto da malattia epatica HCV correlata V. Iovinella, D. Lillo, F. Nitti

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Epidemiologia e storia naturale dell’epatopatia alcolica

Mario Masarone Internal Medicine and Hepatology Division Department of Medicine, University of Medicine of Salerno, Salerno, Italy

Introduzione

L’alcol rappresenta la più antica sostanza d’abuso nota all’umanità e la più comune causa di malattia avanzata di fegato al mondo. Gli effetti dannosi dell’alcol non risparmiano quasi nessun organo, e sembrano essere la causa di circa 60 condizioni patologiche. L’origine del consumo alcolico è ancora dibattuta, ma la scoperta di brocche contenenti birra risalenti alla tarda età della pietra ha reso evidente il fatto che bevande intenzionalmente fermentate sono esiste almeno dal periodo Neolitico (circa 10.000 anni a.C.) [1]. Durante i millenni successivi, le bevande fermentate hanno rappresentato una indispensabile risorsa sia di acqua “sicura” sia di calorie, ed inoltre, in considerazione del fatto che i lieviti non tollerano concentrazioni di alcol superiori al 16%, il loro basso tasso alcolemico ne ha probabilmente prevenuto la loro morbidità secondaria. La produzione di spiriti distillati, che si diffuse ampiamente in Europa nel XVI secolo dopo la pubblicazione del Liber de Arte Distillandi (il libro dell’arte della Distillazione, Fig. 1), ha permesso di raggiungere contenuti alcolici maggiori e quindi un drammatico aumento del rischio di morbidità alcol-correlata [2]. Attualmente, circa la metà della popolazione mondiale consuma bevande contenenti alcol e ciò rappresenta il terzo maggior fattore di rischio di malattia e disabilità [3]. Thomas Addison per primo descrisse l’associazione fra consumo di alcol e fegato grasso (ovvero la steatosi epatica), e solo nel 1965 Lieber et al. identificarono l’alcol come una tossina capace di causare un danno epatico diretto, dimostrando che la steatosi epatica non era semplicemente dovuta a malnutrizione [4,5]. La “International Classification of Diseases” (Classificazione Internazionale delle Malattie – ICD-10) riconosce diverse manifestazioni di malattia epatica alcolica (Alcoholic Liver Disease – ALD) che comprendono un largo spettro di danni epatici, che vanno dalla semplice stea-

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tosi alla Steatoepatite Alcolica (Alcoholic Steato-Hepatitis – ASH) ed alla cirrosi [6]. Lo studio del 2010 “Global Burden of Disease” definisce la cirrosi epatica da alcol come responsabile del 47.9% di tutte le morti per cirrosi epatica, e dello 0,9% dei decessi per qualsiasi causa [7]. Il manuale Diagnostico e Statistico dei Disordini Mentali, 5a edizione (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th edition – DSM-5) definisce i disordini da consumo alcolico come problematici percorsi di abuso che conducono a patologie clinicamente rilevanti o ad alterazioni psicologiche [8]. Ciononostante, molto spesso le ALD sono poco considerate dall’opinione pubblica e sottostimate come problemi socio-sanitari, rispetto ad altre patologie epatiche (e non).

Figura 1: Prima pagina del Liber de Arte Distillandi.Pubblicato nel 1512 a Strasburgo, è un compendio di secoli di conoscenze sulla distillazione. Esso aveva l’intento, secondo l’autore (il chirurgo tedesco Hieronimus Brunschwig), di servire da guida alla preparazione di medicine naturali

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Epidemiologia dell’epatopatia alcolica

Sebbene vi è un gran numero di evidenze che la cirrosi alcolica e le altre epatopatie alcoliche rappresentano la maggioranza di tutte le epatopatie [9], conoscere l’esatta dimensione di tali problemi è una sfida difficile. Ciò è dovuto in gran parte al fatto che l’alcol è consumato diffusamente nella gran parte del mondo ed è difficile individuare i pazienti affetti da epatopatia alcolica solo tramite la loro abitudine a consumare quantità “rischiose” di alcol [7]. Ciò è dovuto al fatto che la diagnosi di epatopatia alcoolica è principalmente una diagnosi “clinica”, essendo le quantità di alcool indicate dal NHMRC (National Health and Medical Research Council) come “rischiose” (>40g e >20g al giorno per maschi e femmine, rispettivamente) solo un’indicazione di ciò che potrebbe essere dannoso per un paziente, il quale potrebbe avere un epatopatia alcolica anche consumando dosi inferiori. Inoltre, la diagnosi di epatopatia alcolica è basata su test di screening che sono a loro volta basati su questionari volontari (come il questionario CAGE), e molti pazienti con epatopatia alcolica tendono a negare l’abuso alcolico [10,11]. Per di più, per valutare l’esatta dimensione della patologia da alcol, vanno considerate tutte le varie forme di epatopatia alcolica su menzionate (steatosi, steatoepatite, cirrosi) tenendo presente che esse sono classificate dall’ICD-10 con differenti codici [6]. Infine, i dati attualmente disponibili a livello globale sono stati ottenuti da sondaggi nazionali sul consumo alcolico, interpolati con le stime di morbidità e mortalità attribuibili all’alcol. Questi metodi epidemiologici indiretti sono, molto verosimilmente, a rischio di sottostimare la reale dimensione del fenomeno [7]. Per queste ragioni non sono attualmente disponibili dati sulla incidenza e prevalenza globale delle epatopatie da alcol per se, ma piuttosto sul consumo globale di alcol e sui suoi effetti sulla popolazione, in termini di morti per cirrosi epatica e riduzione dei “DALY” (Disability Adjusted Life Years, “anni di vita al netto della disabilità”) dovuti alla cirrosi epatica ed all’epatocarcinoma alcol-correlati [7]. I dati più completi disponibili sul consumo globale di alcol sono del 2010, e sono esposti in figura 2. L’Europa dell’est ha il più alto consumo pro-capite (15,7 litri di bevande alcoliche all’anno a persona, 8,1 litri nelle donne e 24,9 litri negli uomini), ed il più alto “drinking score” (4.9), un punteggio che indica la frequenza di “grandi bevute”, che spesso conducono all’ebbrezza, “bevute prolungate” spesso fuori dai pasti [12]. Al contrario, i tassi più bassi di consumo alcolico si rilevano nel Nord-Africa e nel Medio Oriente (1.0 litri pro-capite, 0.2 nelle donne ed 1.7 negli uomini), è ciò è in gran parte dovuto a ragioni culturali e religiose.

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Figura 2: Consumo pro-capite in litri per anno di bevande alcoliche (Adattato da WHO Global Status Report on Alcohol 2004)

Gli ultimi dati sulla mortalità e sui DALY persi da epatopatie alcoliche (presi dal Global Burden of Diseases Reports del 2010 [13,15]) riportano che, globalmente, circa il 47,9% di tutti i decessi per cirrosi sono da attribuirsi ad una etiologia alcolica (0,9% della mortalità globale da qualsiasi causa, 0,7% nelle donne ed 1,2% negli uomini). La mortalità per cirrosi da alcol è stata di 7.2 per 100.000 abitanti (4.6 nelle donne e 9.2 negli uomini). La perdita di DALY è stata di 14.544.000, rappresentando lo 0.6% di tutti i DALY (0.4% nelle donne e 0.8% negli uomini) e di 211.1 per 100.000 abitanti (120.4 nelle donne e 300.3 negli uomini). La distribuzione per etàdei decessi correlati all’alcol rivela una più alta percentuale negli ultrasessantacinquenni (31.1 decessi per 100.000 abitanti), mentre le perdite di DALY sono state più alte nella fascia di età 35-64 aa (459.4 per 100.000 abitanti). La mortalità globale alcol-correlata è riportata in figura 3.

Figura 3: Mortalità globale alcol-correlata (Adattato da WHO global report on alcohol and health 201, disponibile online: http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/en/

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Fattori che influenzano la prevalenza dell’epatopatia alcoolica Età Per quanto riguarda l’età, storicamente la maggioranza dei forti bevitori,che avevano avuto almeno un accesso ospedaliero per epatopatia alcolica, erano nella fascia di età fra 45 e 64 anni [16]. Tuttavia questo trend è cambiato negli ultimi anni: anche se è riportato in letteratura che meno persone bevono quantità “rischiose” di alcool in Europa occidentale (7% in meno gli uomini, 8% in meno le donne in un recente sondaggio condotto nel Regno Unito dall’Ufficio Nazionale di Statistica [17], vedere tabelle 1 e 2), è stato anche riportato che le età più giovanili sono sempre più coinvolte nell’uso eccessivo di alcool ed in particolare nella pratica del “binge drinking” [18]. I ricercatori definiscono “binge drinking” o “consumo eccessivo episodico” un consumo di almeno 8 unità (negli uomini) o 6 unità alcooliche (nelle donne) nelle 24 ore, che sono esattamente il doppio della quantità alcoolica considerata “a basso rischio” [19]. Sesso A riguardo del sesso, è un assunto ben stabilito che ilsesso femminile è maggiormente esposto al danno epatico da alcool [20]. Questo è stato messo in evidenza anche in studi sulla prevalenza della cirrosi per determinate quantità di alcol: in uno studio condotto su 13.000 pazienti è stata riportata una più alta prevalenza nelle donne per ogni quantità di consumo alcoolico [21]. D’altro canto, va notato che gli uomini, storicamente, sono considerati più suscettibili di sviluppare un’epatopatia alcoolica rispetto alle donne in numero assoluto [22], è ciò è per lo più dovuto al maggiore consumo alcoolico nel sesso maschile. Tuttavia anche questa tendenza è destinata a cambiare, essendo le giovani donne sempre più coinvolte nel fenomeno del “binge drinking” e nel forte consumo alcolico [23]. Consumo settimanale stimato di alcol Maschi Media unità alcooliche Femmine Media unità alcooliche !

16-24

25-34

Gruppi di età 35-44 45-54 55-64

17.2

14.9

16.5

18.3

21.1

16.9

10.7

10.2

9.5

11.4

10.9

9.3

5.5

10.2

65-74

75+

Totale

Tabella 1: Consumo settimanale stimato di alcol, diviso per età e sesso, in unità alcoliche nel 2012 in Inghilterra (Fonte: adattato da Health & Social Care Information Centre (HSCIC) (December 2013), Health Survey England 2012, Table 6.12, p28)

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Persone di 16 anni di età ed oltre, Gran Bretagna 2005 2006 2007 2008 2009 Maschi Che hanno bevuto più di 8 unità di alcol almeno un giorno nell’ultima settimana 16-24 25-44 45-64 65+ Tutti Femmine Che hanno bevuto più di 6 unità di alcol almeno un giorno nell’ultima settimana 16-24 25-44 45-64 65+ Tutte !

2010

2011

2012

32 30 22 6 23

30 31 21 7 23

32 31 24 8 24

30 27 21 7 21

24 27 21 5 20

24 25 20 7 19

22 24 19 6 18

22 24 19 7 19

27 20 12 2 15

25 21 12 2 15

24 22 13 3 15

24 20 13 2 14

24 19 11 2 13

17 19 11 2 13

18 16 12 2 12

17 14 11 3 11

Tabella 2: Quantità di alcol consumato nel giorno di maggior consumo alcolico nell’ultima settimana, diviso per età e sesso dal 2005 al 2012. (Fonte: Adattato da ONS, ‘Opinions and Lifestyle Survey, Drinking Habits Amongst Adults, 2012’, Gran Bretagna 2013)

Fattori Genetici ed Etnici Differenze sulla prevalenza della cirrosi e sulla mortalità da epatopatia alcoolica sono state riportate negli anni nei vari gruppi etnici, con gli Ispanici di sesso maschile maggiormente esposti alla mortalità da cirrosi alcoolica, seguiti dagli Afro-americani [24]. Tali prevalenze sono state principalmente messe in relazione con le abitudini alcoliche delle popolazioni citate [25]. Tuttavia, le differenze etniche potrebbero rispecchiare non solo le differenti abitudini alimentari ma anche, almeno parzialmente, differenti predisposizioni genetiche. Un gran numero di studi negli ultimi anni ha tentato di identificare fattori genetici associati ai danni da alcol, all’epatopatia alcoolica ed alla cirrosi alcoolica [26]. Fra i primi studi che hanno tentato di valutare una possibile associazione fra polimorfismi genetici e la suscettibilità allo sviluppo di una epatopatia alcoolica, sono da citare quelli effettuati sulla Glutatione-S-Transferasi (GST). Gli enzimi GST sono considerati in grado di esercitare un ruolo protettivo sul danno cellulare indotto dalle Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS – “Reactive Oxygen Species”) in vari setting clinici. Svariati polimorfismi delle GST sono stati individuati come responsabili di una alterata attività catalitica, ed alcuni piccoli studi inizialmente hanno trovatoun’associazione fra alcuni di essi ed un aumentato rischio di

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epatopatia alcolica (p. es. il polimorfismo GSTM1- null) [27]. Tuttavia, studi successivi non hanno confermato tale associazione [28-31]. Fra gli altri geni indagati, la più importante associazione è stata trovata con un Polimorfismo del Singolo Nucleotide (SNP, “Single Nucleotide Polymorphism”) del gene che codifica per l’Adiponutrina (PNPLA 3 – Patatin-like Phosoholipase domain containing 3; rs738409 C/G, M148I), che in un primo momento è stato associato ai quadri clinici più severi di steatosi non alcolica grazie a studi di associazione “genome-wide” (GWAS – “Genome Wide Association Studies”) [32]. Tale polimorfismo è stato successivamente associato anche all’epatopatia ed alla cirrosi alcolica [33]. A causa del fatto che esistono differenti prevalenze di questo SNP nelle differenti etnie, ciò potrebbe, almeno parzialmente, spiegare le differenti suscettibilità allo sviluppo di epatopatia alcolica nelle varie popolazioni [34-37].

Storia naturale dell’epatopatia alcolica

Come già precedentemente accennato, l’epatopatia alcolica comprende almeno tre entità nosologiche (e corrispondenti quadri istologici) distinte: la semplice steatosi (o fegato grasso), l’epatite alcolica e l’epatite cronica alcolica con fibrosi e cirrosi [38]. Lo spettro del danno epatico è ampio e non vi è una definita evoluzione fra i vari stadi della malattia, ed usualmente tali stadi possono coesistere nello stesso soggetto [39]. Steatosi Epatica Il fegato grasso, o steatosi, è il più precoce e prevedibile segno attribuibile al consumo alcoolico. Esso compare nel 90% degli individui che bevono più di 60g di alcol al giorno (per esempio mezza bottiglia di vino o più di un litro di birra), ma può presentarsi anche in coloro che bevono meno [5,25]. La tipica presentazione istologica è lo sviluppo di vacuoli di lipidi (trigliceridi, acidi grassi, monogliceridi e digliceridi) che occupano il citoplasma degli epatociti. Nei casi lievi, una steatosi a grosse gocciole di grasso (macrovescicolare), non accompagnata da necrosi ed infiammazione, si forma nelle zone centrolobulari, negli epatociti immediatamente attorno alla vena centrale, laddove invece essa interessa tutto il lobulo nei casi più severi [38]. Quest’alterazione, nel passato considerata come un processo benigno, ! si sviluppa rapidamente dopo solo 2 settimane di consumo alcoolico, ed allo stesso modo è rapidamente reversibile dopo 4-6 settimane di astinenza [41]. Tuttavia, nonostante l’astinenza, la progressione a fibrosi e cirrosi può comunque verificarsi nel 10-15% dei pazienti con semplice steatosi in un periodo mediano di 10 anni [42, 43]. Di converso, il rischio di sviluppo di fibrosi aumenta al 37% e di cirrosi al 30% nei pazienti con consumo alcolico continuo (>40g al giorno) [44]. I soggetti con fegato grasso possono avere epatomegalia asintomatica e sintomi digestivi aspecifici, con test di funzionalità epatica normali o solo lievemente alterati. Un’altra forma meno comune di steatosi alcolica è la “degenerazione schiumosa”, caratteriz-

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zata dalla predominanza di grasso a piccole gocce (microvescicolare). Essa è stata descritta per la prima volta da Uchida et al. nei pazienti alcolisti con scompenso epatico acuto, ed è associata a livelli più elevati di aminotrasferasi e gamma-glutamil-transpeptidasi rispetto alla steatosi macrovescicolare [45,46]. Il suo significato prognostico non è chiaro, ma Teli et al. hanno identificato questo pattern come ad alto rischio di progressione a cirrosi, in particolare quando associato a megamitocondri [44]. Per queste ragioni è chiaro che persino la sola steatosi alcolica non può essere semplicisticamente considerata una condizione benigna. Epatite alcolica Durante il consumo alcoolico continuativo, alla steatosi può sovrapporsi un infiltrato infiammatorio (tipicamente nella regione perivenulare) che configura la condizione di steatoepatite, la quale può evolvere in fibrosi e/o cirrosi nel 20-40% dei casi [47]. La progressione della fibrosi è usualmente asintomatica, con l’eccezione dell’abuso alcolico severo (>100 g al giorno). In questi “forti bevitori”, infatti, si possono verificare episodi di epatite acuta alcolica, il che conduce ad una peggiore prognosi [44]. Sebbene il suo decorso può anche essere asintomatico, in genere l’epatite acuta alcolica è accompagnata da una varia combinazione di sintomi, che includono malessere, anoressia, perdita di peso, dolore addominale, diarrea, febbre, ittero e leucocitosi neutrofila [48]. Nei casi più severi possono inoltre svilupparsi sintomi dell’insufficienza epatica, come l’ascite o l’encefalopatia, in particolare quando essa si presenta in un quadro di epatopatia cronica. A differenza della semplice steatosi, l’epatite alcolica si stima si sviluppi in circa il 10-35% di tutti gli alcolisti, ma la sua reale prevalenza è ancora sconosciuta [44, 49-51]. Adang et al hanno mostrato in uno studio olandese condotto nel 1994 su 1064 pazienti ospedalizzati per alcolismo che il 24% di loro aveva una epatite alcolica [52]. Similarmente, Barrio et al, in uno studio spagnolo su 256 forti bevitori, hanno diagnosticato l’epatite alcolica nel 34,4% dei casi [53]. Il pattern istologico della steatoepatite alcolica è caratterizzato anche dall’attivazione delle cellule stellate e dalla fibrosi perivenulare e perisinusoidale, e per tale motivo il rischio di sviluppo della cirrosi è più che raddoppiato nei pazienti con epatite alcolica rispetto ai soggetti con semplice steatosi alcolica [54]. In uno studio condotto dal Registro Nazionale Danese, il rischio di sviluppo di cirrosi a 5 anni è stato riportato essere del 16% nei pazienti con epatite alcolica, rispetto al 6,9% dei soggetti con semplice steatosi [54]. In generale, la progressione a cirrosi è stimata essere approssimativamente del 10-20% per anno, e fino al 70% dei pazienti con epatite alcolica svilupperanno una cirrosi [41,55]. Si deve anche precisare che, nei pazienti che hanno già sviluppato un’epatite alcolica, se la probabilità di evoluzione a cirrosi naturalmente aumenta nei soggetti che continuano ad abusare di alcool, l’astinenza non garantisce la completa regressione del danno epatico, che continua a verificarsi in una piccola proporzione (fino al 10%) dei pazienti astinenti, allo stesso modo di ciò che accade nei soggetti con semplice steatosi [44,56,57].

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Cirrosi Nel 2010, più di un milione di decessi al mondo sono stati causati da cirrosi epatica, rappresentando il 2% dei decessi da tutte le cause. Fra questi, l’alcol rimane la causa più comune, rappresentando da solo il 47,9% delle cause di morte per cirrosi epatica [7]. Il quadro istologico di cirrosi che gradualmente si sviluppa nei pazienti con necroinfiammazione epatica cronica è caratterizzata dalla fibrosi “a ponte” (porto-portale e porto-centrale) e dalla rigenerazione nodulare. Comunque, nella cirrosi alcolica, la rigenerazione epatocellulare è spesso meno espressa rispetto alla fibrosi, e il risultato finale è la suddivisione del parenchima epatico in unità più piccole rispetto ai lobuli epatici, per tale motivo definita cirrosi micronodulare [38]. La comunità scientifica è concorde nel giudicare come principali fattori di rischio di progressione a cirrosi la durata e la quantità del consumo alcolico, tuttavia una specifica relazione dose-risposta, oppure una soglia di sicurezza, non hanno trovato un consenso unanime [58]. Infatti, il National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) definisce come bevitori a rischio di cirrosi: uomini che consumano >4 drink al giorno (48g di etanolo) o >14 drink settimanali, e donne che consumano >2 drink al giorno (24g) o >7 drink alla settimana, mentre altri studi indicano valori più bassi. Per esempio una metanalisi ha dimostrato che 25g di etanolo al giorno sono già sufficienti ad incrementare il rischio di cirrosi e, inoltre, altri autori hanno dimostrato una elevata mortalità fegato-correlata fra gli uomini o le donne che consumano solo 12-24g di etanolo al giorno [59,60]. Pertanto, non vi è ragione di credere che esista una soglia di sicurezza, ma certamente il rischio aumenta in proporzione diretta con l’aumentare dell’introito alcolico [61]. Ciononostante, alcune evidenze riportano che il consumo alcolico superiore a 60-80g al giorno negli uomini e 20g al giorno nelle donne per una media di 25 anni è correlata alla progressione a cirrosi epatica fino al 41% dei pazienti [62]. Bellentani et al (Gruppo di studio Dyonisos) ha mostrato, su di una popolazione di 10.151 abitanti di due città del nord Italia, un aumentato rischio di cirrosi o di epatopatia cronica non cirrotica in pazienti con un introito alcolico maggiore di 30g al giorno, stimando il rischio di cirrosi 13,7 volte più alto rispetto ai non bevitori [22]. Inoltre, sebbene un rischio estremamente elevato sia stato riportato nei pazienti che consumano più di 120g di alcol al giorno, solo il 13,5% di questi soggetti avevano una cirrosi alcool correlata in questa coorte, mettendo in luce l’importanza dei fattori di rischio aggiuntivi. Come precedentemente accennato, anche il “pattern” di assunzione alcolica è stato identificato come fattore di rischio: molte evidenze suggeriscono che il “binge drinking”, così come il consumare alcolici al difuori dei pasti, possano aumentare il rischio di epatopatia alcoolica [61,63]. Inoltre, varie comorbidità, come l’epatite B o C e la steatosi non alcoolica, possono accelerare il decorso verso la fibrosi. Fra queste, molti studi hanno messo in luce come la sinergia fra l’epatite C e l’abuso alcolico possa aumentare di 30 volte il rischio di cirrosi epatica [64]. Una volta instauratasi la cirrosi, il consumo alcolico rimane il maggior fattore di rischio di scarsa sopravvivenza, cosicché l’astinenza rappresenta il maggior fattore migliorativo della prognosi a lungo termine. I pazienti astinenti con cirrosi clinicamente compensata hanno una sopravvivenza

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a 5 anni del 90%, mentre il consumo alcolico continuo riduce la loro sopravvivenza al di sotto del 70% [65]. Dopo lo sviluppo di complicanze quali l’ittero, l’ascite o l’encefalopatia portosistemica, i pazienti astinenti hanno una sopravvivenza a 5 anni più alta dei non astinenti ma comunque attorno al 60%, mentre quelli che continuano a bere si attestano al di sotto del 30% [65]. Un altro più recente studio su 100 pazienti con cirrosi epatica alcolica confermata con biopsia ha ulteriormente confermato che l’astinenza è il fattore prognostico più importante riguardo alla sopravvivenza a lungo termine. I pazienti astinenti ad un mese dopo la diagnosi bioptica di cirrosi avevano infatti una percentuale di sopravvivenza a 7 anni del 72% verso il 40% di quelli che continuavano a bere [66]. Gli autori hanno concluso che “non è mai troppo tardi per smettere di bere anche nei quadri più severe di cirrosi alla biopsia”. Infatti, nei pazienti in lista per trapianto di fegato per cirrosi alcolica, i normali processi di rigenerazione, garantiti dall’astinenza, potrebbero essere sufficienti al completo recupero della funzione epatica o almeno alrecupero sufficiente ad evitare il trapianto [66]. Epatocarcinoma L’alcol ha un ruolo diretto nello sviluppo del carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC), agendo sia nelle fasi iniziali (iniziazione) che tardive (promozione/progressione) della carcinogenesi, ma può anche essere considerato un cofattore indiretto, a causa del suo ruolo nella progressione della cirrosi [67]. In uno studio su 1605 pazienti statunitensi ricoverati per HCC al “Veterans Administration Hospital” dal 1993 al 1995, l’alcol è stata la causa più comune di HCC, con una incidenza di 12.9 casi per 100.000 ospedalizzazioni contro 7,2 casi per 100.000 dell’HCV [68]. In un più recente studio prospettico multicentrico, condotto in otto paesi dell’Europa occidentale dal 1992 al 2000, è stato riportato che il 33% (11-54%) e il 18% (3-38%) di tutti gli HCC, diagnosticati rispettivamente negli uomini e nelle donne, erano attribuibili a consumo alcolico passato o presente [69]. E’ stato ancor più recentemente stimato, su di una coorte di 450 pazienti con cirrosi alcolica Child A o B, che l’incidenza annua dell’HCC è del 2,5% [70], mentre precedentemente altri studi avevano riportato un rischio di circa l’1% nella cirrosi scompensata [62%]. Nello studio di Brescia, Donato et al. hanno riportato un rischio di sviluppo di HCC (espresso come Odds Ratio OR) praticamente raddoppiato nei pazienti HCV positivi che consumavano più di 60g d alcol al giorno rispetto ai pazienti con il solo HCV o con la sola epatopatia alcolica [67]. Similarmente, Hassan et al. hanno trovato un più alto OR di sviluppo di HCC nei pazienti con un introito alcolico di >80g al giorno e infezioni da virus epatotropi (OR=53,9) o diabete (9,9) se confrontato alle stesse condizioni isolatamente (alcol da solo OR=2,4; virus da soli OR=19,1; diabete OR=2,4) [71]. L’obesità aumenta il rischio di HCC nei pazienti alcolisti con un’incidenza 3.1 volte più alta che in pazienti con un BMI >30 kg/mq o superiore rispetto ai non alcolisti con un BMI<30 kg/mq [72].

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Conclusioni L’epatopatia alcolica è un problema sociale e sanitario planetario, con elevato impatto sulla morbidità e mortalità mondiale. La sua incidenza e prevalenza è difficile da conoscere, dato che ha differenti presentazioni patologiche, difficoltà diagnostiche, e soglie di rischio variabili. La dimensione globale del problema è elevata, e varia nelle popolazioni per fattori legati all’età, al sesso, alle etnie ed alla genetica. Dati recenti hanno mostrato che il consumo globale di quantità “rischiose” di alcolici nell’Europa occidentale si è ridotto, tuttavia stiamo assistendo al preoccupante aumento del fenomeno del “binge drinking”, specialmente nei giovani. Questa modalità di assunzione alcolica è associata ad un aumentato rischio di progressione a cirrosi epatica e si sta diffondendo specialmente fra le donne, che sono più vulnerabili al danno epatico alcolico. Svariate evidenze hanno dimostrato che vi è una predisposizione su base genetica allo sviluppo di ALD e che gli ispanici di sesso maschile sono maggiormente esposti alla mortalità da cirrosi alcol-relata. Inoltre i polimorfismi di PNPLA3 sono stati associati a una peggiore evoluzione della ALD, ma sfortunatamente dati solidi sulla prevalenza di questa variazione genetica non sono ancora disponibili. Ciò che conosciamo della storia naturale della ALD è cambiata minimamente negli ultimi 20 anni, Il fattore più importante per la progressione verso la cirrosi rimane il consumo alcolico e l’astinenza può migliorare la prognosi, indipendentemente dallo stadio e dalla severità dell’epatopatia. Le epatopatie virali, la NAFLD, il diabete, l’obesità ed altre comorbidità epatiche sono correlate con un aumentato rischio di sviluppo di cirrosi epatica ed HCC.

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Terapia farmacologica dell' epatite cronica da alcool Valerio Rosato. Unità di Medicina Interna ed Epatologia Università degli studi di Salerno, Baronissi Οίνον γάρ Σεμέλας καί Δίος υίος λα ικάδεα / αν ρώποισιν έδωκή Il vino è stato donato agli uomini da Semele, figlio di Zeus, come oblio dei mali. Alceo (630BC -560BC) fr 346V. L'alcool rappresenta la sostanza di abuso più antica e più diffusa al mondo. Ci sono pervenute testimonianze circa l'uso dell'alcool fin dagli albori della letteratura, tra cui riportiamo quella del poeta di Mitilene, Alceo, in questo frammento, datato al VI secolo avanti cristo, in cui il vino è descritto come l'oblio dei mali. L’alcool è sempre stato parte integrante della nostra cultura. Il termine deriva dall'arabo al-koél, che definiva la polvere finissima del solfuro di antimonio o della galena (solfuro di piombo) utilizzata per tingere di nero le sopracciglia o l'orlo delle palpebre, ma, nell'Europa del XVI secolo, i chimici estesero tale vocabolo per designare qualsiasi polvere impalpabile. Tale significato fu applicato da Teofrasto Paracelso allo spirito di vino chiamandolo alcohol vini, la parte essenziale e più nobile tendente alla sublimazione, e progressivamente a tale denominazione fu omesso il vocabolo vini. Ad oggi l'alcol rimane la principale causa di epatopatia avanzata in tutto il mondo (1). Nel 2010 è stato stimato che circa il 47,9% di tutte le morti per cirrosi epatica erano secondarie ad un epatopatia correlata all’alcool e che quest'ultimo era il responsabile di circa lo 0,9% di tutte le morti (2). Il disturbo da abuso d’alcool, ovvero l’alcolismo, è definito dal manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5) come un uso scorretto dell’alcool che porta ad alterazioni significative fisiche e psicologiche (3). Thomas Addison descrisse per la prima volta nel 1836 l’associazione tra consumo di alcool e steatosi epatica, ma solo nel 1965 fu identificata da Lieber, la valenza patologica dell’alcool, identificandolo per tanto come epato-tossina e dimostrando che la steatosi epatica non era semplicemente secondaria alla malnutrizione spesso identificata negli alcolisti a causa dello loro stile di vita (4,5). La patologia epatica da alcool (ALD) comprende un vasto spettro di epatopatie suddivisibili in differenti stadi che vanno dalla semplice steatosi alla steatoepatite alcolica (ASH) ed alla cirrosi. La steatosi epatica rappresenta la prima risposta al consumo abituale d’alcool e si ritrova in quasi il 90% degli individui che assumono più di 60g di etanolo al giorno (6). Tale

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. fase dell’ALD risulta essere l’unica completamente reversibile dall’astinenza, sebbene in circa il 5-10% dei soggetti, nonostante una completa astinenza, la patologia può progredire verso uno stato avanzato di fibrosi epatica (7). D’altra parte, in caso l' introito di alcool sia costante ed abituale (>40g al giorno), alla semplice steatosi epatica si affianca un danno mediato da infiltrazione infiammatoria, definendo così lo stato di ASH, che può evolvere in una condizione di cirrosi nel 20-40% dei casi (8). Tale successione di eventi di solito è asintomatica, eccetto nei casi in cui un pesante abuso di etanolo (>100g al giorno) può portare ad una epatite alcolica aggressiva, che di solito si presenta con sintomi specifici di epatopatia ( ittero, epatomegalia, spider naevi, segni di scompenso epatofunzionale, quali ascite ed encefalopatia) e sintomi non specifici quali febbre, anoressia, perdita di peso, nausea e vomito(9-10). La cirrosi invece rappresenta lo stadio terminale ed irreversibile dell’ALD e come in ogni altra epatopatia cronica, espone il paziente a rischio di epatocarcinoma o di morte secondaria scompenso epatico(11). La storia naturale dell’ALD, per tanto, può essere interrotta solo se tale condizione viene identificata e trattata durante le fasi iniziali, quando i danni non sono ancora irreversibili(12). E’ essenziale riconosce i fattori di rischio correlati allo sviluppo di ALD, tra cui l'abitudine ad consumo alcolico patologico, in modo da identificare il prima possibile i pazienti che necessitano di un trattamento immediato. Sfortunatamente, risulta difficile identificare i cosiddetti “bevitore problematici” e spesso le problematiche correlate all'alcol possono essere sottostimate dai medici di medicina generale che mancano nel fornire le opportune raccomandazioni (13). Nonostante l’enorme peso esercitato da tali problematiche sulla sanità globale, le attenzioni della ricerca scientifica sono state scarse in questo campo, probabilmente per la mancanza di interesse delle case farmaceutiche o per la tipologia di pazienti, in molti casi, socialmente problematici e di basso ceto sociale. Di conseguenza scarsissimi progressi sono stati fatti negli ultimi 40 anni nella gestione terapeutica di tale patologia e nessun nuovo farmaco significativamente efficace è stato sviluppato. Lo scopo di questa revisione della letteratura è stato quello di riassumere i dati disponibili sulla terapia dell’ALD, incentrando l'attenzione soprattutto sulla gestione cronica dell’epatite alcolica nella pratica clinica e aggiornando i lettori sulle promettenti nuove terapia in questo campo.

Fattori di rischio Consumo di alcol Il più importante fattori di rischio per lo sviluppo di ALD è rappresentato dalla durata e dalla quantità di alcol consumato, anche se non è mai stato raggiunto un consenso scientifico uni-

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versale su di una soglia di sicurezza per il consumo quotidiano di alcol (14). Mentre il National Intistute of Alcohol Abuse and Acloholism (NIAA) definisce forti bevitori uomini che consumano più di 4 drink (48g di etanolo) al giorno o più di 14 drink a settimana e donne che consumano più di 2 drink (24g) al giorno o 7 drink a settimana, altri studi clinici hanno dimostrato che anche un introito minore di alcol non può essere considerato sicuro. Già 25g di etanolo al giorno sono sufficienti ad aumentare il rischio di sviluppo di cirrosi (15) ed è stata riportata una maggiore mortalità per cause correlata a patologie epatiche in uomini o donne che consumano dai 12 ai 24g di etanolo al giorno (16). Tali livelli sono indiscutibilmente più bassi rispetto a quelli indicati, non solo dal NIAAA, ma anche nella maggior parte delle raccomandazioni per la salute pubblica (13). Anche le modalità di assunzione di alcol sono state identificate come un possibile fattore di rischio: alcune evidenze indicano che il binge drinking (definito come il consumo di 5 o più drink per l'uomo o 4 o più drink per la donna nell'arco di circa 2 ore) e il bere al di fuori dei pasti aumentano il rischio di ALD (17,18). Obesità

Alcuni studi epidemiologici hanno mostrato come l'obesità rappresenti un fattori di rischio Maschiper un più rapido sviluppo di steatoepatite e cirrosi negli alcolisti rispetto agli alcolisti non obesi e agli obesi non alcolisti (19). Inoltre studi sperimentali hanno mostrato un potenziale emmine sinergismo tra alcol e obesità mediante lo stresso ossidativo secondario all'attivazione dei macrofagi di tipo I e l'accentuata risposta mitocondriale e del reticolo endoplasmatico allo stress ! (20). Sesso Ad un uguale introito alcolico giornaliero le donne mostrano un più rapido sviluppo di ALD rispetto agli uomini. E' stato anche riportato un maggiore rischio anche per scarsi quantitativi di consumo alcolico ( circa 12 g/die) (21). Tale condizione è probabilmente correlata ai minori livelli di alcol deidrogenasi presenti nel sesso femminile, nonché ad uno stresso ossidativo sinergicamente mediato dagli estrogeni e dalla più alta quantità di grasso corporeo (7). Genetica Sebbene alcuni studi condotti su gemelli monozigoti hanno provato una suscettibilità genetica sullo sviluppo di ALD avanzata, nessuna mutazione è stata identificata come fattore di rischio per l'ALD ( 22,23). Una recente meta-analisi, condotta su 50 studi caso controllo, non ha mostrato alcuna associazione tra ALD e SNPs di geni codificanti per alcol deidrogenasi (ADH), aldeide deidrogenasi (ALDH) e citocromo P450 2E1 (24). Ultimamente però, 2 studi

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osservazionali hanno mostrato una associazione tra sviluppo di cirrosi alcolica e varianti del gene patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA 3) Comorbilità Infine, la comorbilità epatiche, come l'epatite cronica B e C, la non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) e l'emocromatosi possono accelerare la progressione dell'ALD. Tra tali epatopatie più studi hanno incentrato l'attenzione sul sinergismo tra epatite C e consumo d'alcol dimostrando un incremento del rischio di progressione verso la cirrosi epatica di circa 30 volte (27).

Diagnosi e Prognosi La diagnosi di ALD viene stabilità sulla base di dati anamnestici di abituale introito alcolico e sull'obbiettività clinica e laboratoristica di anormalità suggestive di epatopatia. Purtroppo spesso può risultare difficile ottenere informazioni a causa della riluttanza dei pazienti nel fornire le opportune informazioni sulla loro storia. Per tanto, i medici sono portati a sottostimare le problematiche alcol correlate soprattutto nelle prime fasi di tale patologia, quando i danni sono completamente reversibili e, solitamente, tale problematica diventa di interesse epatologico sono nelle fasi ormai avanzate di epatopatia(15). Alcuni questionari su quantità/frequenza di consumo alcolico possono essere utili per identificare i pazienti con abitudini all'alcol ad alto rischio. Il Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) è raccomandato come gold-standard dall'associazione Europea ed Americana per lo studio delle patologie epatiche (EASL - AASLD) (13-28). Invece il più semplice questionario CAGE è utile nell'identificare i bevitori a rischio che non hanno ancora sviluppato una dipendenza, fornendo una misura dell'introito alcolico (29,30). Nessun singolo test laboratoristico può identificare con certezza l'ALD. Di solito in circa il 70-80% dei casi possono essere ritrovati valori di transaminasi circa 4-5 volte superiori ai limiti della norma con un rapporto AST/ALT tipicamente superiore a 2 (31%). La gamma glutamil-transferarsi (GGT) ha un alta sensibilità, circa del 73%, nell'identificare un consumo di etanolo quotidiano superiore a 50g ed è spesso usata per la precoce identificazione di un abuso d'alcol (32). Sfortunatamente perde tale sensibilità in casi di epatopatia avanzata ed obesità (33). La transferrina carboidrato carente o transferrina desialata è un marker dotato di alta specificità per l'identificazione di un abuso cronico di alcol e, in associazione con la GGT , raggiunge una sensibilità del 90 % per gli uomini e del 75 % per le donne (34). Infine un ulteriore marker discretamente accurato è l'etilglucuronide, un metabolita dell'alcol, iden-

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tificabile nelle urine per 4-5 giorni e nei capelli fino a 30 giorni dopo l'ultima assunzione di alcol, permettendo la valutazione dell'astinenza a lungo termine (35,36). La biopsia epatica non è essenziale per la gestione clinica dell'ALD, ma in alcuni casi di incertezza diagnostica può essere uno strumento utile per stabilire una diagnosi certa ed escludere ulteriori cause di epatopatia (37). Risulta invece fondamentale per valutare la severità di malattia nelle forme gravi di AH e per differenziare quest'ultima da una condizione di cirrosi epatica avanzata (38). Ad ogni modo, la biopsia epatica rimane una procedura diagnostica invasiva, soggetta ad una mortalità non negligibile, e pertanto le linee guida raccomandano una definizione istologica solo in pazienti con forme di ALD aggressive o in pazienti con sospetta concomitanza di altri fattori di danno epatico (13,28). Nessuna caratteristica istologica risulta essere patognomonica di ALD, anche se recentemente alcune alterazioni istologiche sono state proposte per quantizzare la gravità di uno stato di AH ed è stato proposto un nuovo sistema di scoring istologico, Alcoholic Hepatitis Histological Score (AHHS). Quest'ultimo, basandosi sullo stadio della fibrosi, la bilirubinostasi, l'infiltrato polimorfonucleare e i megamitocondri, potrebbe rappresentare un accurato score in grado di stratificare la sopravvivenza dei pazienti, ma necessità di ulteriori validazioni (39). La decisione di intraprendere una terapia farmacologica specifica per L'AH è basata sulla valutazione della prognosi del paziente. Infatti mentre le formi lieve e moderate rispondono semplicemente all'astinenza dall'alcol, in pazienti con forme gravi ( con mortalità maggiore del 40% entro 6 mesi) dovrebbe essere presa in considerazione una terapia con corticosteroidi o pentossifillina. Sebbene attualmente non ci siano terapia specifiche per l'ALD cronica, dovrebbe essere sempre valutata la prognosi di tali pazienti allo stesso modo di altre epatopatie croniche avanzate, al fine di non escludere il ricorso ad un trapianto epatico(LT). Diversi sistemi di scoring hanno dimostrato una soddisfacente affidabilità nel valutare la severità e la prognosi dell'epatopatia cronica. Child-Turcotte-Pugh (CTP) e Model for End-stage Liver Disease (MELD) sono applicabili a cirrosi da ogni eziologia, mentre Madrey's Discriminant Function (MDF) e Glasgw Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) e Age-Bilirubin-INR-Creatinin (ABIC) sono stati proposti esclusivamente per la valutazione dell' AH. Il MELD, mediante la valutazione dei livelli di bilirubina sierica, di creatinina e dell'INR, è relativamente accurato nel predire la mortalità a 3 mesi ed è usato per valutare la priorità dei candidati a LT (40,41). Il MDF, che includere solo il tempo di protrombina e la bilirubina sierica, è validato nel predire la mortalità a breve termine e selezionare i pazienti con AH che possono giovare di terapia con corticosteroidi (42,43). Forme gravi di AH sono definite con un MDF ≥32 o un MELD ≥ 18 e presentano una mortalità che varia dal 30 al 60 % senza terapia. Più studi hanno dimostrato l'utilità di valutare durante l'ospedalizzazione i miglioramenti della funzionalità epatica mediante tali test prognostici (44). Un cambiamento ≥ 2 punti di MELD o un riduzione dei valori sierici di bilirubina durante la prima settimana, valutato mediante lo score di Lille, ha dimostrato una buona affidabilità nel predire la mortalità intraospedaliera. (45,46). GAHS e ABIC hanno invece mostrato, in confronto a MDF e CTP, una migliore

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accuratezza diagnostica nel predire gli esiti a 28 e 90 giorni, ma i limiti proposti di tali score necessitano di ulteriori rivalutazioni (47,48)

Terapia farmacologica La terapia farmacologica ottimale dell'epatite cronica da alcol è basata sullo stadio e sulla gravità di malattia. Indubbiamente in tutti i pazienti è fondamentale un precoce gestione della dipendenza da alcol, per la quale sono disponibili più trattamenti farmacologici e psicoterapeutici, che dovrebbero essere forniti al fine di assicurare un costante astinenza. I farmaci approvati per il trattamento della dipendenza da alcol (AD) sono riportati nella tabella 1. L'ALD può essere associata a malnutrizione, la quale è correlata ad una maggiore mortalità (49). Nelle fasi avanzate di cirrosi epatica il trattamento farmacologico non sarà dissimile da quello applicato ad altre forme di epatopatia avanzata da altra eziologia (28). Sebbene nelle gravi forme di epatite alcolica sono raccomandati alcuni trattamenti farmacologici specifici, tra cui corticosteroidi ( prednisolone 40 mg per 28 giorni) o pentossifillina ( 400mg per 4 settimane), attualmente non sono ancora stati approvati trattamenti specifici per la gestione a lungo termine dell'ALD, volti a fermare la progressione della fibrosi (50).

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Tabella 1. Farmaci finora approvati per il trattamento dell'AD Disulfiram

Naltrexone

Meccanismo d'azione

Indicazione clinica

Controindicazioni

Dosaggio

Inibitore irreversibile del ALDH

Deterrente all'assunzione di alcol da usare in pazienti fortemente motivati

Grave epatopatia, neuropatia periferica e neurite ottica, uso di metronidazolo o paraldeide, psicosi, patologia cardiovascolare, allattamento

800-1200mg/die in una singola dose for 3-4 day, e quindi 400mg/die fino al 7th day, quindi 200mg/die per 5-6 months

Uso concomitante di oppioidi o severa astinenza da oppiacei, grave epatopatia, gravidanza.

50-100 mg/die per OS, o 380 mg di formulazione a lento rilascio IM ogni 30 giorni, per 3-6 mesi

Antagonista del recettore oppioide � e �

Nalmefene

Antagonista de recettore oppioide � and � e agonista parziale del recettore oppioide �.

Acamprosato

Antagonista del recettore del N-metil-D-aspartato glutammato

Agonista del recettore GABAB

Sodio oxibato

Il trattamento dovrebbe essere integrato in un programma psicoterapeutico Farmaco anti-craving in grado di ridurre gli effetti gratificanti dell'alcol

Indicato durante un programma di riduzione del consumo alcolico in pazienti con introito alcolico ad alto rischio(60g/die per l'uomo e 40g/die per al donna), senza AWS e/o necessita di una immediata disintossicazione dall'alcol Farmaco anti-craving con meccanismo di azione sconosciuto. Indicato per il mantenimento dell'astinenza durante un programma di supporto psicologico Farmaco anti-craving con proprietà alcoholmimiche.

Il trattamento dovrebbe essere preceduto da un test al naloxone (0,2-0,6 mg EV o 0,8 mg SC) Uso concomitante di oppioidi o severa astinenza da oppiacei, grave epatopatia, grave insufficienza renale (clearance della creatinine <30 ml/min)

18 mg per OS "al bisogno" per 6 mesi.

Grave insufficienza renale (clearance della creatinine <30 ml/min)

Pazienti !60kg: 2 cp da 333mg per 3 somministrazioni per Os; Pazienti <60kg: 2 cp con dopo colazione, 1cp dopo pranzo e cena.

Poli-dipendenze, comorbidità psichiatriche, epilessia, gravidanza.

50-100mg/kg/die ogni 4-6h per 7-10 giorni per il trattamento AWS o la fase iniziale dell'AD; 50-75mg/kg/die ogni 6-8 h per 3-12 mesi per il trattamento a lungo termine dell'AD.

Indicato per la soppressione di AWS E per la fase iniziale e di trattamento a lungo termine dell'AD AD: Dipendenza da Alcol; ALDH: Aldeide Deidrogenasi; AWS: Sindrome da Astinenza da Alcol

Astinenza Indipendentemente dallo stadio e dalla severità della patologia epatica, l'astinenza rappresenta l'unico caposaldo terapeutico dell'ALD (51). Come precedentemente menzionato, la steatosi epatica da alcol può essere completamente reversibile dopo 4-6 settimane di astensione dal consumo alcolico (9), ma l'astinenza può anche migliorare gli esiti clinici tramite un significativo decremento della progressione della fibrosi epatica e dell'ipertensione portale (52). Inoltre, l'attivo consumo di alcol rappresenta una controindicazione al trapianto epatico. Il rischio di recidiva stimato dopo un periodo di astinenza è molto alto in ogni pazienti analizzato in qualsiasi momento, di fatti non è stato identificato nessun fattore di rischio per predire la ricaduta (53). I tassi di recidiva riportati in letteratura variano considerevolmente, tra lo 0 e il 95%(53), probabilmente anche a causa delle diverse definizioni di recidiva usate nei lavori in esame, ed i tassi di astinenza totale si aggirano intorno al 17-35%(54). Diversi farmaci sono stati testati per prevenire la recidiva e incrementare i tempi di astinenza, ma solo alcuni sono attualmente approvate per il trattamento dell'AD.

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Inibitori ALDH Il primo farmaco approvato per il trattamento dell'AD è stato il disulfiram (DF), un inibitore irreversibile dell'ALDH. Il DF, se assunto durante l'assunzione di alcol, incrementa i livelli sierici di acetaldeide portando alla dislufiram-alcohol reaction, che dissuade il paziente dall'assumere alcolici, sviluppando sintomi quali nausea, vomito, ipotensione ed eritema. Per tanto, tale farmaco risulta utile nel prevenire recidive in pazienti accondiscendenti in cui si stabilisce una forte relazione tra aderenza alla terapia e completa astinenza (56). I dati circa la sua efficacia variano, ma recentemente è stato mostrato che tutti gli studi clinici pubblicati dal 2000 al 2008 confermano l'effettiva utilità terapeutica del DF e suggerendo che un regime a basse dosi (100mg/day), integrato in un programma psicoterapeutico, può portare a migliori risultati (58). DF non è raccomandato nell'ALD avanzata ed inoltre è necessario attuare un monitoraggio della funzionalità epatica a causa delle possibili reazioni idiosincrasiche dose-indipendenti associate a tale farmaco(55). La daidzeina è un inibitore selettivo reversibile dell'ALDH-2 mitocondriale. Un estratto del Kudzu, una pianta usata più di 1000 anni fa nella medicina tradizionale cinese, che ha mostrato efficacia nel ridurre il consumo alcolico in uno studio americano (59). La daidzeina, in modelli animali, riduce il consumo alcolico, sorprendentemente senza aumentare i livelli sierici di acetaldeide (60). CVT-10216 è stato sintetizzato sulla modello della daidzeina ed è una promettente nuovo farmaco per il trattamento dell'AD, ma non sono ancora disponibili dati clinici (61). Antagonisti degli oppioidi Il naltrexone (NTX) e il nalmefene sono due antagonisti recettoriali degli oppioidi che controllano la brama di alcol riducendo il suo effetto euforizzante (62). Una review del Cochrane su 50 trials clinici randomizzati (RCTs) e una metanalisi su 24 RCTs ha mostrato che un trattamento a breve termine con naltrexone riduce il rischio di ricaduta ma non previene il ritorno al bere (63,64). Alla dose di 50 mg/die, il NTX ha scarsa epatotossicità e una buona tollerabilità per la scarsa frequenza di effetti collaterali, di cui il più comune è la nausea(65). Ciò nonostante, è controindicato nelle epatopatie avanzate. Inoltre, a causa del rischio di una grave sindrome di astinenza, il NTX non dovrebbe essere usato in pazienti che fanno uso di oppioidi, come il metadone (66). La formulazione a lento rilascio iniettabile è stata introdotta al fine di migliorare l'adesione alla terapia, permettendo una somministrazione mensile del farmaco. Alcuni RCTs, condotti sulle formulazioni disponibili, ne hanno provato l'efficacia nella riduzione di massivi introiti alcolici con una buona tolleranza degli effetti avversi, in maniera sovrapponibile alla formulazione orale, ma tali dati richiedono il supporto di ulteriori indagini (67-70). Il nalmefene è in nuovo antagonista recettoriale degli oppioidi con una struttura molecolare simile al naltrexone, ma un meccanismo di azione

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lievemente differente, grazie alla prolungata occupazione del recettore oppioide μ (71) e un parziale effetto agonista sul recettore κ (72). Tre RCTs,condotti su pazienti che assumevano nalmefene 18mg al bisogno, ovvero in base ad un auto-identificazione delle situazioni ad alto rischio di assunzione di alcolici, hanno mostrato una buona efficacia di tale farmaco nel ridurre il consumo totale di alcol (73-75). Inoltre il nalmefene non ha mostrato epatotossicità dose-dipendente (76). Acamprosato L'acamprosato (ACM) possiede una struttura molecolare simile alla N-acetil omotaurina endogena, una antagonista funzionale del glutammato (77). Sebbene il suo esatto meccanismo di azione non è chiaro, ACM, con un effetto antagonista sul recettore NMDA del glutammato, può ripristinare l'equilibrio tra meccanismi di neurotrasmissione eccitatori ed inibitori, che risulta spesso alterato a seguito di un consumo alcolico cronico (78,79). Varie metanalisi confermano l'efficacia clinica del ACM nel ridurre i sintomi di astinenza, il desiderio d'alcol e il consumo di quest'ultimo (80,81). Il suo effetto è più considerevole nel mantenimento più che nell'induzione dell'astinenza, e dovrebbe essere usato in quei pazienti astinenti dall'alcol all'interno di un programma di supporto psicosociale.(82,83). Una recente review del Cochrane su 24 RCTs ha mostrato che ACM riduce significativamente il rischio di ogni recidiva e aumenta la durata cumulativa dell'astinenza, calcolando un number needed to treat di 9 trattamenti per prevenire una ricaduta (84). Purtroppo a causa della scarsa biodisponibilità, ACM deve essere somministrato alla dose giornaliera di 1998mg (2 cp da 333mg x 3/die) in pazienti che pesano più di 60kg e di 1332mg in quelli al di sotto dei 60kg. La diarrea è l'effetto collaterale più frequente ma tale evento non sembra inficiare l'aderenza al trattamento (84). I risultati ottenuti dagli studi di combinazione con il DF sono attualmente controversi ed attualmente non vi sono evidenza che supportano tale scelta rispetto alla monoterapia. Composti GABA-ergici Il sodio oxibato (SO), un farmaco precedentemente approvato per il trattamento della catalessi in pazienti con narcolessia, è il sale sodico dell'acido gamma-idrossibutirrico, che esercita un effetto agonistico sul recettore GABAB, in maniera simile all'alcol (85). Il SO ha dimostrato essere efficace quanto il diazepam e il clordiazepossido nel sopprimere la sindrome da astinenza d'alcol (alcohol withdrawal syndrome, AWS) (86,87). Alcuni RCTs hanno mostrato che il SO è più efficace del placebo nell'ottenere e nel mantenere l'astinenza in circa il 40-70% dei pazienti (88,89). Inoltre, una recente meta-analisi do 13 RCTs del Cochrane, conferma tale risultati concludendo che il SO è più efficace rispetto al NTX e DF nel mantenere l'astinenza e nel ridurre il desiderio di alcol (90). Inoltre due studi hanno mostrato che il trattamento in compilazione del SO con NTX o DF è maggiormente efficace nel mantenere la completa astinenza dall'alcol rispetto alla monoterapia (91,92). Il

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SO, al dosaggio di 50-100 mg/kg/die, è generalmente ben tollerato, mostrando come effetti collaterali più comuni sonnolenza, tremore e astenia, i quali non portano alla sospensione del farmaco, ma vanno in contro ad una risoluzione spontanea. Una questione ancora controversa concerne la possibile dipendenza da SO che è stata riportata in un esiguo numero di pazienti. Una review del Cochrane ha sottolineato che i pazienti con comorbilità psichiatriche e poli-dipendenza hanno un più alto rischio di sviluppare dipendenza da SO e un suo successivo abuso. Questi dati suggeriscono un uso di tale farmaco solo sotto stretta sorveglianza medica (90).Il baclofen è un recettore agonista GABAB usato da tempo per il trattamento della spasticità in disordini neurologici ed è una promettente nuova terapia farmacologica dell'ALD (93). Con il suo effetto agonistico sui recettori post-sinaptici GABAergici, riduce il rilascio di dopamina dal sistema corticomesolimibico, il quale, solitamente disinibito dall'alcol cosi come da oppioidi e cannabinoidi, media gli effetti gratificanti mediati da tali sostanze d'abuso (94-97). Come le benzodiazepine, il baclofen è efficace nel controllare l'AWS (98,99). Inoltre, due RCT a doppio - cieco hanno mostrato che il baclofen, alla dose di 10mg x 3 /die, è più efficace del placebo nel indurre e mantenere l'astinenza, nonché nel ridurre il desiderio d'alcol e il suo consumo (100,101), sebbene in altri lavori questo dato non è stato confermato (102). Per di più in due recenti studi è stato dimostrato un relazione dose-effetto del baclofen in relazione alla riduzione dell'introito di alcol, suggerendo che tale dosaggio debba essere definito in base alla gravità della dipendenza (103,104). Da notare inoltre che il baclofen è scarsamente metabolizzato dal fegato (-15%) (93) e per tale ragione mostra una eccellente sicurezza e tollerabilità anche in paziente con epatopatia avanzata e cirrosi (105,106). Con un meccanismo d'azione simile al baclofen, l'azione anticraving del topiramato sembra essere correlata alla riduzione dei livelli di dopamina dal sistema corticomesolimibico (107). Due RCTs a doppio cieco hanno mostrato una migliore efficacia rispetto al placebo, al dosaggio iniziale di 25mg/die e progressivamente incrementato in 3 mesi ad una dosaggio di mantenimento di 300mg/die, nell'incrementare l'astinenza cumulativa (108,109). Il topiramato ha una buona tollerabilità quando titolato lentamente fino al massimo dosaggio di 300mg/die, sebbene una dose ottimale non sia ancora stata determinate e probabilmente anche dosaggi più bassi potrebbero comunque essere efficaci (110). Psicoterapia Di fianco alla terapia farmacologica, per quanto concerne la psicoterapia per l'astinenza, in letteratura sono riportate più evidenze che mostrano l'efficacia di un breve intervento nel ridurre il consumo d'alcol e la morbilità e la mortalità alcol correlata (111,112). Il breve intervento include l'intervista motivazionale e il counselling per un breve periodo di tempo. Un ampio RCT (113) ha mostrato i benefici in termini di astinenza di tre trattamenti terapeutici: la terapia cognitivo-comportamentale, la terapia di agevolazione in 12 passi e la terapia di rinforzo motivazionale (114-116).

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Supporti e supplementi nutrizionali La patologia epatica correlata ad alcol è spesso complicata da malnutrizione la cui gravità è direttamente proporzionale con il grado di epatopatia (49). Circa il 20-60% dei pazienti con cirrosi alcolica e circa il 100% dei pazienti ospedalizzati con AH mostrano uno stato di malnutrizione (117). La malnutrizione nell'ALD ha una base multifattoriale: una scarso introito alimentare a causa dell'anoressia e disgeusia esacerbata dalla deficienza di zinco e magnesio; un inappropriato introito calorico derivato dall'alcol ed una conseguente deficienza di micronutrienti e vitamine; un alterazione dell'assorbimento della mucosa gastrointestinale secondaria all'abuso cronico d'alcol; uno stato ipermetabolico/catabolico dovuto al metabolismo dell'alcol tramite l'ossidazione mitocondriale e una incrementata permeabilità intestinale con un successivo stato infiammatorio indotto dal rilascio di citochine dovuto alla translocazione batterica e di endotossine nella circolazione sistemica (117). In uno studio, condotto su veterans, è stata mostrata una stretta relazione tra l'introito alimentare volontario e la mortalità a sei mesi, ovvero pazienti che assumevano più di 3000 kcal al giorno avevano virtualmente una mortalità uguale a 0, mentre i pazienti che assumevano meno di 1000 kcal al giorno mostravano una mortalità del 80%(118). Una review su 13 studi ha dimostrato un effetto benefico dei supplementi nutrizionali orali o della nutrizione enterale nel incrementare la sopravvivenza in pazienti con ALD (119). Tra questi studi, due RCTs hanno mostrato dei benefici significativi nell'usare una terapia di supplementazione orale con aminoacidi a catena ramificata (BCAA) a lungo termine (120,121). I BCAA, ovvero valina, leucina e isoleucina, incrementano la sintesi proteica, riducendo la perdita di muscolatura periferica e stimolando la rigenerazione epatica con miglioramenti sul profilo biochimico e sul Child-Pugh score(122). Sono stati inoltre dimostrati i benefici di un supporto nutrizionale con BCAA, valutati mediante la frequenza e la durata dell'ospedalizzazione, in uno studio su 174 pazienti con cirrosi da alcol valutati per 1 anno di trattamento (171). Inoltre, nello stesso studio sono stati registrati miglioramenti sulla funzionalità epatica e sullo stato nutrizionale nel gruppo trattato con BCAA, nonostante l'interruzione del trattamento per la scarsa palatabilità dei supplementi. In un ulteriore vasto RCT condotto su 646 pazienti con cirrosi scompensata, è stato mostrato che l'assunzione dei granuli di BCAA, somministrati per 2 anni, incrementa la sopravvivenza, la concentrazione di albumina sierica e la qualità di vita (120). Le formulazioni in granuli sembrano avere una migliore palatabilità rispetto alle formulazioni in polvere. La terapia nutrizionale enterale, in pazienti con ALD avanzata, è da preferire per il basso costo, il mantenimento dell'integrità della mucosa intestinale, la prevenzione della translocazione batterica e la riduzione del rischio di infezioni (123). Inoltre il supporto nutrizionale sembra anche ridurre le complicanze post-LT (123).Per contro, una recente review del Cochrane su 37 RCTs non giustifica completamente l'uso di un supporto nutrizionale enterale/parenterale o una supplmentazione nutrizionale orale nell'epatopatia avanzata, anche se gli autori menzionano un miglioramento nei livelli sierici di bilirubina, nel bilancio dei com-

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posti azotati e nei sintomi correlati ad encefalopatia epatica (124). Ad ogni modo, l'AASLD raccomanda che pazienti con cirrosi alcolica dovrebbero ricevere un alimentazione composta da pasti frequenti, enfatizzando la colazione e gli snack della mezzanotte, con un introito di almeno 1,25-1,5g di proteine/kg/die e 35-40 kcal/die in modo da migliorare il bilancio di composti azotati (28). I pazienti cirrotici dovrebbero ricevere almeno un dieta con normale introito proteico; di fatti la restrizione proteica non ha mostrato avere effetti benefici sulla perenzione degli episodi di encefalopatia (125). Sebbene una severa malnutrizione può portare a serie complicazioni dell'epatopatia (encefalopatia,ascite, sindrome epatorenale), i pazienti alcolisti sono spesso affetti da deficienze nutrizionali specifiche, quali vitamine liposolubili (A,D,E e K), folati, tiamina (vitamina B1),piridossina (vitamina B6),cianocobalamia (vitamina B12) e oligoelementi come zinco e magnesio (tabella 2). Inoltre, alcune specifiche interazioni dell'ossidazione dell'etanolo possono almeno in parte esacerbare gli effetti di queste deficienze, come l'acetaldeide che spiazza la forma attiva della piridossal-fosfatasi (vitamina B6). Queste deficienze nutrizionali possono sviluppare delle manifestazioni extraepatiche specifiche (i.e. encefalopatia di Wernicke o la neuropatia periferica da deficit di tiamina; anemia da deficit di folati o cianocobalamina); per tanto, dopo un regolare controllo delle deficienze minerali e vitaminiche in tali pazienti, dovrebbe essere fornita un opportuna supplementazione (49). Tabella 2. Possibili deficienze nutrizionali nell'ALD Deficienze nutrizionali Manifestazioni Vitamina A Cecità notturna, secchezza cutanea Tiamina Encefalopatia di Wernicke, psicosi di Korsakoff, neuropatia ottica, neuropatia periferica Acido Folico Anemia megaloblastica, depressione, alterato metabolismo della metionina Vitamina D Osteoporosi, depressione Vitamina E Incremento della suscettibilità al danno epatico, stress ossidativo Niacina Pellagra dermatite, depressione, allucinazioni, vomito and diarrea Piridossina Anemia ipocromica Zinco Lesioni cutanee, anoressia nervosa, ulcerazioni orali, immunodepressione, diarrea, depressione, ipogonadismo, alterata visione notturna, incremento della suscettibilità al danno epatico Magnesio Crampi muscolari, letargia, amnesia e disfunzione cognitiva, intolleranza al glucosio Selenio Miopatia, cardiomiopatia, stress ossidativo ALD: Alcoholic Liver Disease

Terapia medica dell'epatopatia da alcol A differenza dei farmaci usati a supporto dell'astinenza, poche strategie terapeutiche sono state messe in atto nel campo dei farmaci attivi sul fegato. Attualmente poche terapie mediche hanno dimostrato un miglioramento della sopravivenza nella gestione a lungo termine dei pazienti con epatopatia alcolica e, di conseguenza, nessun approccio terapeutico è stato approvato per la gestione cronica dell'ALD. Per tanto discuteremo rapidamente dei farmaci che fin ora sono stati testati per il trattamento a lungo termine dell'ALD.

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Agenti epatoprotettori Il propiltiouracile (PTU), un farmaco inibitore della funzionalità tiroidea che si è mostrato attivo, su modelli murini, nel proteggere il fegato dall'alterazioni indotte dall'etanolo. E' stato testato su pazienti con ALD in trattamenti a lungo termine ( 2 anni), ottenendo una significativa riduzione della mortalità in confronto col placebo (126, 127). Il razionale ! all'utilizzo del PTU era associato alla riduzione dello stato ipermetabolico indotto dall'alcol (128). Nonostante tali evidenze, una metanalisi del Cochrane, che includeva cinque RCTs su trattamenti a breve termine e un solo lavoro su trattamenti a lungo termine, non ha mostrato alcun effetto significativo del PTU sulla mortalità correlata a cause epatiche, sugli episodi di scompenso e sulla istologia epatica (129). La colchicina è un farmaco antinfiammatorio e antifibrotico, testato in diversi RCTs su pazienti con fibrosi epatica alcolisti e non alcolisti. Sebbene in alcuni studi è stata mostrata una efficacia della colchicina nel migliorare la sopravvivenza e la fibrosi epatica nei pazienti trattati (130), la maggior parte dei RCTs mostra risultati discordanti (131). Anche in questi casi una review sistematica di 15 RCTs, che comprendeva pazienti con fibrosi epatica o cirrosi di qualsiasi eziologia, non ha mostrato benefici correlati all'uso di colchicina sulla mortalità globale e sulla mortalità fegato-correlata, ma esclusivamente un maggior numero di eventi avversi a tale farmaco (132). Di conseguenza a tali risultati, AASLD non raccomanda l'uso di PTU o colchicina in pazienti con ALD. Nutrienti speciali S-adenosil L-metionina (SAMe) è un precursore del glutatione, il principale antiossidante cellulare, che è coinvolto in ogni processo di detossificazione epatica attraverso multipli meccanismi, tra cui il mantenimento dell'attività mitocondriale e la soppressione del TNF-α (133). Già ampiamente usato come supplemento dietetico nella sindrome ansioso-depressiva, il SAMe è stato anche studiato nell'epatopatia e un RCT ha indicato un significativo miglioramento della sopravvivenza e un ritardo all'accesso trapianto epatico nei pazienti con ALD trattati con SAMe al dosaggio di 1.2g/die per 2 anni in confronto con placebo (134). Nonostante questi promettenti risultati, una metanalisi del Cochrane condotta su nove RCTs non ha mostrato alcun beneficio significativo del trattamento con SAMs (135). Per di più un recente studio, valutando l'effetto del trattamento con SAMe (1.2g/die) per 24 settimane comparato col placebo mediante parametri clinici, biochimici ed istologici ha concluso che "il SAMe non è più efficace rispetto al placebo" nel trattamento dell'ALD(136). Di fianco al SAMe, è stata anche valutata la polienoilfosfatidil colina(PPC), un estratto della soia che ha dimostrato di essere in grado di migliorare il danno della membrana cellulare mediato dall'alcol, e la sua efficacia nel prevenire al fibrosi epatica indotta dall'alcol

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(137). Viceversa, un RCT multicentrico prospettico ha mostrato che un trattamento con 1.5g x 3 di PPC per 2 anni "non influenza la progressione della fibrosi epatica" (138). Attualmente l'AASLD limita l'uso di SAMe e PPC esclusivamente a trial clinici (28). Farmaci complementari La silimarina è un estratto del cardo mariano composta da una mistura di flavonolignani di cui la silibina è la più attiva(139). Il meccanismo di epatoprotezione della silimarina non è ancora stato chiarito, ma probabilmente è causato dalla sua azione antiossidante, comprensiva della inibizione della perossidazione lipidica e l'eliminazione dei radicali liberi (140). Sulla base di questa proprietà protettiva contro varie sostanze epatotossiche, diversi RCTs hanno testato i benefici della silimarina in ALD su modelli animali (139). Uno studio condotto su pazienti cirrotici trattati con 140 mg di silimarina per 3 volte al giorno, ha mostrato una riduzione sulla mortalità comparata con il placebo (141). Ciò nonostante, una review sistematica del Cochrane su 13 RCTs non ha mostrato, anche per la scarsa qualità degli studi analizzati, una significatavi influenza della silimarina sul decorso dei pazienti con ALD, suggerendo la necessità di trial di alta qualità (142). Negli ultimi anni, crescenti attenzioni sono state spese nel campo della medicina con erbe, come nuovo trattamento emergente per ALD(143). Comunque, nonostante le vaste evidenze sperimentali, non sono ancora stati prodotti dati da trial clinici.

Trapianto epatico Nell'America del nord e in Europa, l'ALD costituisce la più frequente indicazione al trapianto epatico (144,145). Ciò nonostante solo il 5% dei pazienti con cirrosi da alcol entra in lista trapianti, probabilmente perché tale condizione è per lo più percepita come una patologia autoindotta ed il rischio alla recidiva di alcolismo rappresenta un fondamentale timore etico per promuovere il trapianto in pazienti etilisti (146). I tassi di recidiva, definiti come un assunzione alcolica di qualsiasi entità, variano dall'11% al 49% a 3-5 anni dopo il trapianto (53,146-149), ma in letteratura tale definizione non distingue l'occasionale sbaglio dal bere dannoso e abituale(150). In effetti i tassi di astinenti in pazienti, che avevano presentato una pesante e prolungata dipendenza da alcol, sono generalmente bassi (10-20%) (146,151). Il principale fattore prognostico di recidiva è la breve durata dell'astinenza da alcol, per tanto AASLD e EASL raccomandano, di fianco ad una valutazione medica e psicologica, un periodo di 6 mesi di astinenza prima del trapianto, come criterio minimo per l'entrata in lista, in modo da ridurre il rischio di recidiva (13,28). Occasionalmente tale periodo di tempo, in pazienti con patologia epatica precoce, può portare alla miglioramenti clinici tali da rendere non più necessario il trapianto (28). Ad ogni modo, la

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regola dei 6 mesi non è accettata globalmente, specialmente per quei pazienti con AH grave ad alto rischio di morte o con epatopatia avanzata in cui la funzionalità epatica non rende possibile tale tempo di attesa(152). Uno studio multicentrico mostra che un precoce LT migliora la sopravvivenza a 6 mesi in pazienti con un primo episodio di grave AH che non rispondono alla terapia medica(153). In tale contesto è stato mostrato che un tempo pre-LT più breve potrebbe essere preso in considerazione in pazienti strettamente seguiti presso una unità per le dipendenze da alcol, che, inserite all'interno di un centro trapianti, potrebbe rappresentare un utile risorsa per ridurre il rischio di recidiva sia pre che post-LT (149). Inoltre, più evidenze in letteratura hanno mostrato che la sopravvivenza a 10 anni di follow-up in pazienti etilisti trapiantati è comparabile se non migliore di quella dei pazienti trapiantati non etilisti. D'altro canto, sebbene il tasso di rigetti in pazienti ALD è simile a quello di pazienti non-ALD, viceversa le infezioni, gli eventi cardiovascolari e le neoplasie de novo sono più comuni in pazienti con cirrosi alcolica e rappresentano la principale causa di mortalità post-LT(144, 154-156). Il rischio di neoplasia de novo, del 5% pre-LT, incrementa al 55% dopo il trapianto, probabilmente in conseguenza alla terapia immunosoppressiva(157). Tali dati confermano l'importanza di un regolare screening, in particolare per neoplasie della cute, e la correzione dei principali fattori di rischio come il tabagismo (13,158).

Prospettive future L'approccio terapeutico a lungo termine rimane la sfida più difficile nel campo dell'ALD. Recentemente ricerche translazionali, usando tessuto epatico umano, ha identificato nuovi potenziali approcci terapeutici per l'AH, tra cui il pathway IL-22/STAT-3, la superfamiglia dei recettori TNF, l'osteopontina, il GUT microbiota e il lipopolisacaride (LPS), le chemochine CXC, gli endocannabinoidi e l'inflammasome (12). Di queste solo poche sembrano avere un promettente futuro nel trattamento dell'epatite cronica alcolica. Probiotici e antibiotici Un interessante nuovo approccio terapeutico è incentrato sul contrastare l'azione pro-infiammatorio del GUT mediata dal LPS. Farmaci probiotici potrebbero ripristinare l'alterata flora batterica dei pazienti con cirrosi alcolica. Un studio ha mostrato che la somministrazione prolungata di Lactobacillus casei è in grado ripristinare la normale attività fagocitica dei neutrofili e un RCT ha mostrato l'efficacia a breve termine di una supplementazione di probiotici (Bifidobacterium e Lactobacillus species) nel ripristinare la flora batterica intestinale e migliorare i test di funzionalità epatica (159,160). La rifaximina è un anti-

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biotico non assorbibile dall'intestino, già usato nel trattamento dell'encefalopatia acuta, valutato anche nella trattamento dell'ALD. Un RCT con gruppo di controllo placebo ha dimostrato la sua efficacia nella prevenzione dell'encefalopatia epatica mediante modifiche del GUT micriobiota(161). Un ulteriore studio invece ha mostrato una significativa riduzione delle contrazione plasmatica di endotossine e del gradiente pressorio venoso epatico in pazienti trattati con rifaximina per 28 giorni (162). Inibitori delle caspasi Alcuni studi hanno mostrato che gli inibitori delle caspasi sono in grado di migliorare la funzionalità epatica e la fibrosi in pazienti con epatopatia cronica HCV correlata e non alcolica (163,164). Di fatti i pazienti con ALD hanno mostrato alti livelli di apoptosi epatocitaria e per tale ragione tali farmaci potrebbero rappresentare una valida opzione terapeutica (165). Osteopontina L'osteopontina è una proteina della matrice extracellulare, over-espressa in pazienti con ALD. un recente studio ha mostrato che l'osteopontina media gli effetti fibrogenetici alcol indotti mediante l'attivazione delle cellule stellate ematopoietiche (166). Gli inibitori dei pathway mediati dall'osteopontina potrebbero essere efficaci per migliore l'ALD. In questo campo, un nuovo studio ha dimostrato su modelli murini che l'osteopontina di latte bovino, mediante il suo effetto protettivo sul GUT, è efficace nel prevenire l'epatotossicità da alcol, evitando l'infiammazione epatica e la steatosi. Pertanto tali farmaci potrebbero rappresentare un semplice ed efficace supporto nutrizionale (167). Endocannabinoidi Gli endocannabinoidi sono coinvolti nella patogenesi dell'ALD. Su modelli murini, l'attivazione del recettore 1 cannabinoide (CB1) sulle cellule stellate epatiche, incrementa la loro attività fibrogenetica, mentre l'inibizione del CB1 rallenta la progressione fibrotica e protegge contro la steatosi e il danno epatocellulare indotto da etanolo (168). Sfortunatamente, l'applicazione terapeutica degli inibitori del CB1 è limitata dai loro effetti neuropsichiatrici (168). Invece il recettore 2 cannabinoide (CB2) ha mostrato avere effetti protettivi riducendo la steatosi epatocitaria e regolando l'attività infiammatoria del LPS sulle cellule di Kupffer (169). Inoltre un recente studio su modelli murini, ha mostrato che gli agonisti del CB2 riducono l'introito volontario di alcol (170). Questi dati identificano gli agonisti CB2 come promettenti terapia per la gestione dell'ALD.

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Conclusioni L'ALD è una rilevante e, in alcuni casi, completamente reversibile causa di epatopatia e di mortalità. Nonostante il suo significativo peso sulla salute pubblica, nessun nuovo progresso è stato fatto nella gestione dell'ALD, in particolar modo, nel campo del trattamento a lungo termine. L'astinenza rimane alla base della cura ed i solo modo certo di aumentare la sopravvivenza globale, essendo in grado di ridurre l'ipertensione portale e la progressione della fibrosi epatica. Alcuni trattamenti sono attualmente approvati in questo campo ed una buona pratica clinica dovrebbe fornire una opportuno approccio farmacologico in associazione con un supporto psicoterapeutico in modo da sostenere e promuovere l'astinenza. La malnutrizione rappresenta una condizione frequentemente presente nei pazienti etilisti, specialmente nei cirrotici, pertanto un supporto nutrizione dovrebbe essere considerato essenziale nella gestione di questi pazienti. Anche se alcuni farmaci, come i corticosteroidi e la pentossifillina, sono attualmente raccomandati per il trattamento dello scompenso epatico secondario a AH, nessuna terapia efficace è stata approvata per la gestione a lungo termine dell'ALD. In verità, alcuni incoraggianti risultati sono stati portati avanti da RCTs condotti su PTU, colchicina, SAMe o silimarina, ma nessuna trattamento specifico ha dimostrato un significativo beneficio sulla sopravvivenza di tali pazienti. Il trapianto rimane l'unico trattamento definitivo per la cirrosi alcolica in fase terminale, nei pazienti con adeguato supporto sociale che hanno trascorso un periodi di 6 mesi di astinenza, ma la disponibilità di organi rappresenta ancora il principale fattore limitante. Alcuni recenti studi su nuovi farmaci hanno fornito risultati accattivanti circa una buona efficacia clinica nel trattamento a lungo termine dell'ALD, ma, al momento, molti di questi risultati sono ottenuti su modelli animali o su modelli di ricerca translazionale. Per tanto tali risultati dovranno essere confermati mediante trial clinici randomizzati con dotti sull'uomo per poter affermare le loro reali potenzialità. Referenze 1.Shah VH. Alcoholic liver disease: the buzz may be gone, but the hangover remains. Hepatology 2009; 51: 1483–1484. 2.Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol. 2013; 59(1): 160-8. 3.American Psychiatric Association. Alcohol Use Disorder. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, 2013; pp. 490-497 4.Addison, T. Observations on fatty degeneration of the liver. Guy's Hosp. Rep. 1836, 1, 476.

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Epatopatia alcolica ed infezione da HCV Alessandro Federico Dipartimento di internistica clinica e sperimentale, UOC di Epatogastroenterologia, UniversitĂ della Campania â€œLuigi Vanvitelliâ€?

Abstract Alcoholic and virus C hepatitis currently represent the main causes of chronic liver disease worldwide. Every year many people die and are subjected to complex hospitalization and medical assistance due to these pathologies. Alcoholic liver diseaseand hepatitis C virus chronic infection are often present in the same patient. These two pathologies sinergically act in determining the onset and progression of liver damage that, from the chronic hepatitis staging, may rapidly progress to fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In this review we analysed physiopathological aspects and biomolecular interactions that relate ethanol and hepatitis C virus in determining liver damage; moreover we took into account the effect on the natural history of liver disease deriving from the co-presence of these pathologies. Therefore we paid particular attention to the ability of ethanol and hepatitis C virus to induce oxidative stress or lipid accumulation, and analyzed the basic mechanisms of fibrogenesis that both diseaseshave got, amplified by their co-presence in the same patient. Finally we paid attention to the oncogenetic mechanisms inducing hepatocellular carcinoma and variability of response to antiviral therapy that derives from alcohol abuse in a subject affected by C hepatitis.

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Introduction The excessive alcohol consumption represents the first risk factor in the development of liver disease in different areas of the world[1]. Alcoholic liver disease (ALD) refers to a series of pathologies such as: alcoholic steatohepatitis, alcoholic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC)[2]. The risk to develop ALD is directly correlated with duration and entity ofalcoholic beverage consumption[3]. Other important risk factors are gender, ethnicity, HCV infection, gene polymorphisms and malutrition[4]. Women are more susceptible to develop liver damage due to alcohol, compared with men; indeed women have a more elevated risk to develop an advanced liver disease, after the consumption of a smaller quantity of ethanol[5]. This susceptibility is related to lower levels of gastric alcohol-dehydrogenase, a higher intestinal permeability, higher levels of endotoxines after alcohol consumption and a lower volume of ethanol distribution[4]. Alcoholic steatosis is generally not symptomatic, it is present in heavy drinkersand is due to lipid metabolism modifications, characterized by fat accumulation in hepatocytes[1]. Alcohol abuse may lead to development of inflammatory response with onset of hepatitis or alcoholic steatohepatitis [1]. The persistence of these conditions leads to fibrosis, with consequent development of cirrhosis, approximately in 10-20% of cases, with all the complications (ascites, spontaneous bacterial peritonitis, bleeding from varicose veins, hepatorenal syndrome, portosystemic encephalopathy) as well as the annual risk of 1-2% to develop HCC[6]. ALD diagnosis is based on a long history of alcohol abuse, clinical evidence of liver damage and alteration of specific lab data[7].Ăš Hepatitis C virus (HCV) represents the second cause of chronic liver disease worldwide [8].Approximately 3% of world population has HCV infection[9]. 170 millionpeople have a risk to develop a chronic liver disease, due to this etiology [9]. The most important risk factor of trasmission is the contact with blood and hemoderivatives of infected people[9]. The risk of post-transfusional infection has decreased in developed countries thanks to the introduction of screening testsfor hepatitis C in blood donors. Currently the most important infection sources are needles and syringes used by drug addicts, all the instruments used to do piercings, tatoos, agopuncture, and dental tools[9]. The risk of a pregnant woman passing the hepatitis C virus to her unborn child is rather low, unlike sexual transmission that is more frequent. HCV infection tends to fibrosis in 55-85% of cases, with evolution in cirrhosis in 15-30% and an onset risk of HCC of 1-5%/year[9]. The prevalence of HCV infection in drinkers is higher than people who donâ€™t consume alcohol and swings in a range from 5% to 56%, because often drinkers also make extensive use of heroine and other intravenous drugs; moreover they are subjected to hospitalization and blood tranfusions, and have sexual relationshipat risk[10]. In patients with HCV-related chronic liver disease, the contemporary alcohol consumption accelerates liver damage, increasing the risk of progression to cirrhosis and HCC[11].

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Pathogenesis of liver damage induced by alcohol and HCV Nowadays alcohol consumption and HCV chronic infection represent the most common causes of liver disease[12]. Alcohol and HCV modify, through different processes, lipid metabolism causing an excessivestorage within hepatocytes. In fact alcohol promotes lipogenesis, whereas HCV blocks lipid β-oxidation[13]. HCV modifies lipid metabolism through following mechanisms: HCV reduces acyl-coA dehydrogenase, modifies Microsomal triglyceride protein (MTP) transcription, involved in the synthesis of lipoproteins, because it induces the production of inflammatory cytokines such astumor necrosis factor alpha (TNF-α), interlukine-1b andInterferon alpha (IFNα)[14]. Moreover some researchers highlighted the direct inhibition of MTP complex, mediated by nonstructural protein 5 (NS5)[15]. A further study has highlighted a reduction of the mithocondria number within hepatocytes infected by HCV, thus restricting the possibility to metabolize fatty acids[16]. Moreover fat accumulation in liveris due to an alteration of secretion and transport ofvery low density lipoprotein (VLDL) induced by chronic alcohol abuse and HCV[13].Alcoholic liver damage and HCV one are caused by inflammation, oxidative stress increase, antioxidant depletion and iron accumulation[17]. A consequence of chronic alcohol abuse is the increase of lipopolyssacarid (LPS) levels, a signficant component of Gram-bacteria cell wall, for an increase of intestinal wall permeability [18]. Endotoxin provokes activation ofToll-Like Receptors 4(TLR4), present in Kupffer cells that produceTNF-α. Besides IL-1B level increase occurs, increasing inflammation [19, 20]. TNF-α promotes lipogenesis and inhibits β-oxidation of fatty acids increasing lipid accumulation in liver, as well as to stimolate inflammation[21, 22]. Oxidative stress increase is an important risk factorof liver damage; this increase is due to the elevated production of reactive oxigen species (ROS) that derive from alcohol metabolization process and contemporary antioxidant agentdepletivo[23, 24]. Activity of cytochrome P2E1 enzyme (CYP2E1) induced by chronic alcohol abuse is responsible of ROS generation and lipoperoxidation products[25]. On murine model, different researchers have demonstrated that the use of cloromethiazole, CYP2E inhibitor, improves alcohol-induced liver damage[26]. HCV damages hepatocytes by modulating immune response and increasing oxidative stress, similarly ethanol.ROS may be indirectly produced by inflammatory process and directlyby virus[27]. Indeed HCV core protein increases calcium entry in mitochondria inducing its depletion inendoplasmic reticulum and increasing the cytoplasmic level in hepatocytes, causing an increase of ROS production[28-31]. The consequent oxidative stress is responsible of cell damage, that increases with the reduction of antioxidant system activity[32]. During HCV infection, an important reduction of glutiathione (GSH) levels has been observed, together with an increase of ratio between oxidized-reduced glutathio

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ne ratio[33]. The simultaneous presence of HCV and alcohol abuse carries out a synergic effect, increasing noticeably progression risk and liver damage. Indeed in these patients the risk of fibrosis, cirrhosis and HCC increases, compared with non-drinkers[10].Effectively it has been demonstrated that the degree of inflammation is higher in patient with HCV and chronic alcohol abuse than in patients exposed to one of the two conditions[34]. Alcohol increases viral replication, boosting heat shock protein 90 (HPS90), GW 182, microRNA-122 (miR-122), ROS levels and reducing the immune response of the host and cyclin G1 levels[35-37]. MiR-122, a modulator of gene expression and other physiological and pathological processes, is hyperexpressed in drinkers[37]. The increase of miR-122 levels in hepatic cell induces an increase of viral replication through the bond to 5’ UTR region of HCV genome[37-40]. For this reason Hou W et alhave demonstrated that usingmiR-122 inhibitor it is possible to obtain a reduction ofviral replication[37]. Moreover researchers have demonstrated that miR-22 promotes down-regulation of cyclin G1, that supports viral replication[37]. Zhang T et alstudied the effect of alcohol on cells containing HCV replicons (Huh.8, Huh2 e FCA-1), demonstrating that the increase of HCV-RNA levels is depending on the intracellular concentration of alcohol[41]. Besides researchers have evaluated the expression of HCV NS5 protein, which carries out a key-role in viral replication. NS5 expression was higher in Huh.8 cells treated with alcohol than untreated cells[41]. In the same study, it has been evaluated the effect of ethanol on antiviral activity carried out byIFN-α in Huh.8 cells, proving that in drinkersthis activity is considerably reduced.Alcohol reduces IFN-α antiviral action, by activating nuclear factor-Kb(NF-kB), a transcription factor that promotes and controls viral replication and cytokines production[41]. Instead Seronello Set alhave demonstrated the way alcohol and its metabolites support virus replication, by modifying lipid metabolism and increasing NADH/NAD+ ratio[42]. NADH+ carries out an important cell role since it modulates fatty acids synthesis and suppresses β-oxidation, with consequent increase of cell cholesterol which facilitates viral replication[42]. Therefore it is easy to understand that alcohol consumption promotes viral relication, making rapid liver damage progression. Moreover alcohol carries out a negative effect on immune response because it induces modifications on different structural components of hepatic cell, alteringself-tollerance.Aloman C et alhave proved that, in mice chonically exposed to alcohol, a reduction of immune response to virus can be observed[43]. Moreover it was interesting to identify alcohol effect on dentritic cells (DC), whose role is the presentation of antigens to CD4 and CD8 lymphocytes. Alterated DC activity is due to IL-12 reduction and IL-10 increase[44].Alterated DC activity in presentation of viral antigens to lymphocytes leadsto a higher risk of chronicizationof the infection in patients with prolonged alcohol abuse[44].

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Another factor that relates HCV infection to chronic alcohol abuse is iron accumulation that mainly occurs in hepatocytes and Kupffer cells[45-47]. This upset would be generated by an inadequate down-regulation of hepcidin. Iron is a factor that promotes fibrosis, consequently it also supports its accumulation and consequent progression of liver damage[27]. Table 1 and figure 1 summarizes pathogenetic mechanisms and pattern of alcohol and HCV damage. Table 1:Pathogenetic mechanisms of alcohol and HCV damage. Pathogenetic mechanisms of liver damage Lipid metabolism

Alcohol

HCV

Promotion of lipogenesis

Blocks lipid "-oxidation

Alteration of secretion and transport

Antioxidant depletion

Important reduction of glutathione

Elevated production of ROS derived

Elevated production of ROS may be

of VLDL Oxidative stress/Antioxidant

by alcohol metabolism -

Generation of lipoperoxidation

directly produced by virus -

products -

Generation of lipoperoxidation products

Increase of AOPPs

HCV core protein increases calcium entry in mitochondria, then generates ROS

Iron accumulation

Inadequate down-regulation of

hepcidin Intestinal wall permeability

hepcidin

Increase of serum lipopolyssacarid levels

Viral replication

Inadequate down-regulation of

HCV infection is unable to modify intestinal permeability

activation of TLR-4

Increase of TNF-!

Increase of viral replication, boosting HPS90, GW 182, miR-122, ROS levels and reducing the immune response of the host and cyclin G1 levels

Alcohol reduces IFN-! antiviral action, by activating NF-kB

reduction of immune response to virus

VLDL: very low density lipoprotein; HCV: hepatitis C virus; ROS: reactive oxigen species; AOPPs: advanced oxidation protein products; TLR-4: toll-like receptors 4; TNF-!: tumor necrosis factor alpha; HPS90: heat shock protein 90; miR-122: microRNA-122; IFN-!: interferon alpha; NF-kB: nuclear factor-Kb

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Figure 1: Pattern of alcohol and HCV damage.

ROS: reactive oxigen species; HCV: hepatitis C virus; HCC: hepatocellular carcinoma

Alcohol and HCV: liver cirrhosis Liver cirrhosis represents the common staging to all pathogenicnoxae that determine a liver damage. Particularly the progression of alcohol-related liver diseaseand HCV-related liver disease may lead to the cirrhosis and HCC onset in 15% ofill patient within 10-20 years[27]. This developmental ability is enormously increased by coexistence of HCV infection and alcohol abuse, which act through a synergic activity[27]. In drinkers there is an increase of 40% of mortality if HCV infection coexists due to rapid evolution of disease[48]. This phenomenon adquires a greater importance if we consider the prevalence of positivity to markers for HCV among drinkers with and without liver disease, resulting higher in the first group of subjects[10, 12]. Currently the mechanisms that synergically relate alcohol and HCV in determining liver damage are not completely clear. Nevertheless different theories have been studied and according to some authors ethanol provokes an harmful effect on liver cells, as well as increase pathogenic activity of HCV, allowing the acquisition of variable genetic profiles more easily, assisting to the process of quasispecies formation[49-52]. Mas VR et al,in an interesting trial, have evaluated the way gene expression of hepatocytes

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in cirrhotic patients altered itself in relation to type of agent that provokes the damage, identifying three different groups: alcoholic cirrhosis, HCV cirrhosis and combination of HCV and alcoholic cirrhosis[53]. In alcoholic cirrhosis prevailed expression of genes involved in pyrimidine metabolism, NF-kB-mediated signal, Cluster of Differentiation 28 (CD-28)-mediatedfor the Lymphocytes T activation, as well as genes involved in antigenic presentation: Immunoglobulin Kappa Constant (IGKC), major histocompatibility complex class I-C (HLA-C) andimmunoglobulin heavy constant mu (IGHM),pro-inflammatory cytokines such asinterleukin-8 (IL-8)growth factors[53]. Whereas in HCV-related cirrhosis prevailed expression of genes involved in response to virus, in synthesis and signal response of Interferon (IFN)(MX1, IFI27, PRKRA, IFI 44, ISG20 e IFI16). Also gene expression of few growth factors such as Transforming Growth Factor-β (TGF-β), Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA) andPlatelet-derived Growth Factor C (PDGFC) was higher than in alcoholic cirrhosis. The profile of gene expression that derives from cirrhotic tissue is astonishingly similar to that derived from the analysis of expression of HCV and alcohol cirrhotic tissue[53]. Scientists concluded that molecular synergism between the two noxae present in the same cirrhotic patientexpresses itself through a development of genes involved in cell death, growth and proliferation, as well as activation of liver fibrosis induced by Hepatic Stellate Cells (HSC), through gene expression such as: Bcl-2 associated X protein (BAX), B cell lymphoma gene-2 (BCL2), Collagen, Type I, Alpha 2 gene (COL1A2), connective tissue growth factor (CTGF), Fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1), Fibroblast growth factor receptor 2 (FGR2), matrix metalloproteinase-2 (MMP2) and platelet-derived growth factor receptor B (PDGFRB)[53]. Zuwała-Jagiełło Jet alhave evaluated advanced oxidation protein products (AOPPs) as markers of oxidative stress in alcoholic cirrhosis and HCV-related cirrhosis, by comparing blood levels of these markers with inflammatory ones, as well as Child Pugh [54]. The research is derived from the observation of AOPPs that would be recognized by a receptor for advanced glycation end-products (AGE), RAGE,that is on hepatic stellate cells and mediates their profibrotic activation.AOPPs were increased both in alcoholic cirrhosis and HCV-related cirrhosis compared with healthy controls[54]. However the correlation between AOPPs and Child Pugh score is positive for alcohol-related cirrhosis, unlike HCV one. AOPPs represent an useful tool for the evaluation of the oxidative stress state in HCV cirrhosis[54]. Neuman GMet alhave compared serum inflammatory and fibrosis markers in patients with alcoholic liver cirrhosis and/or HCV-related cirrhosis with liver histology[55]. In particular, researchers focus onTIMP Metallopeptidase Inhibitor 1(TIMP1), hyalouronic acid, TGF-β, TNF-α. The levels of these cytokines can be put into correlation with the degree of inflammatory-fibrosis evaluation of liver disease evaluated with histology, but a clear difference of specificity, in relation to the etiology of liver damage between the two disease, does not exist[55]. Considering that the association between alcohol and HCV represents an harmful cocktail for liver, it is necessary to clarify which are ethenol

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levels, in terms of grams took per day, able to worsen the development of HCV. Cheung O et alhave evaluated in a retrospective trial the effect of moderate alcohol consumption on the evolution of liver fibrosis in patients affected by HCV[56]. In order to carry on this study, they enrolled 857 patients and performed a liver biopsy to evaluatethe staging of fibrosis. The enrolled patients were dividedin relation to the disease duration(years passed from the infection to the histological evaluation) andthe daily quantity of alcohol. Subjects who consumed less than 30 g/die of ethanol were considered â€œlow alcoholic consumptionâ€?. So it has been demonstrated that the entity of fibrosis was directly correlated with disease duration and quantity of alcohol consumed over 30 g/die. Authors of this study concluded that a moderate alcohol consumption does not influence the progression of HCV-related liver disease[56]. However currently it is not recommended low alcohol consumption in patients with HCV. Child Pugh score may be useful in the prognosis of patients with cirrhosis. In a study performed by Kotoh K et al, the researchers have demonstrated that serum albumine in Child Pugh score should be considered in relation to etiology of liver cirrhosis. Particularly, serum albumine in patients with compensated cirrhosis were higher in alcoholic cirrhosis than in patients with alcoholic and HCVcirrhosis.On the other hand, the serum cholinesterase concetration, platelet count, prothrombrin time were almost similar in the patient groups[57]. This outcome establishes the necessity to pay attention to the variability induced by etiology of liver damage on this prognostic index.

Alcol and HCV: HCC Every year around 5-7% of patients with HCV-related cirrhosis develops HCC[58]. Chronic alcohol abuse together with a prior HCVchronic infection considerably increases the progression of liver damage, consequently the risk to developHCC is higher[58]. Moreover, the increase of progression velocity of liver damage leads these patients to develop HCC more prematurely than people with one of two etiologic agents[59]. As shown by different studies, HCC risk increases if a person consumes more than 40-60 g of alcol per day[60]. Koike K et alin their murine model, have highlighted molecular basis of synergism between alcohol and HCV. In order to carry on the experiment, they used three populationof transgenic mice that have parts of HCV genome. Among these, only the population that integratedgene core developed HCC. In transgenic mice, gene core induces an increase of oxidative stress with c-Jun N-terminal kinases (JNK)-pathway activation. Transgenic mice were fed for 3 weeks with 5% of alcohol, observing the activation of all MAPK-pathways (JNK, p38 and ERK 1/2 ) with the increase of cell proliferation[60]. So it was possible to highlight that the activation of MAPK cascade followed by theactivator protein 1 (AP-1) activation and cyclin D1 hyper-expression carries out a key-role on HCC development[60].

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Whereas Machida K et alhave evaluated, on murine model, the way TLR-4-related pathways were associated to the genesis of cancer stem cell[61]. These cells characterize HCC in case of HCV chronic infection and contemporary alcohol abuse, resulting multidrug-resistant and associated to a metastatic fenotype of the disease. In order to demonstrate this statement, transgenic hepatocytes that integrate HCV NS5A were used. NS5A stimulates TLR4 activation which is also activated when LPS high hematic levels occur, due to the increase of intestinal permeability induced by alcohol.The increase of TLR4 activation stimulates Nanog transcription factor, increasing the liver carcinogenesis by the induction of the cancer stem cell increase[61].

Alcohol and HCV: response to therapy Over time more and more studies have focused on the insufficientresponse to therapy with IFN in drinkers with HCV infection. Alcohol is supposed to interfere with cell response to IFN[62]. Few studies have demonstrated that the responsible factor of the reduced response to IFN in alcoholic patients is the insufficient compliance to the therapy[63]. Indeed North CSet al have demonstrated that also in drinkers, the treatment is as efficient as in non-drinkers, if these patients are followed and supported during the therapy[64]. Osna NAet alhave highlighted that in case of chronic alochol abuse, the risk of mutations with appearane of new HCV quasispecies increases, and these limit the virus response to antiviral treatment[65]. Moreover in drinkers after an efficient antiviral treatment, the risk of HCV-related intensification and re-infection is very high because alcohol carries out a negative effect on immune response, that in this way is reduced[65]. There are no data concerning the role of alcoholic consumption on the response to new direct antiviral drug. Therefore it is possible to conclude that the relationship between response to viral treatment and alcohol abuse is not yet clear, in fact only new studies may confirm or deny what we previously said. Currently no study has evaluated the effect deriving from the consumption of ethanol in determining liver damage in patients who achieved a sustained virological response (SVR), both in patients treated with old therapeutic methods interferon based and in patients treated with new Direct-Acting Antiviral Agents (DAA).

Conclusions HCV chronic infection and ALD is often present in the same patient. The contemporary consumption of excessive quantity of alcohol during HCV infection carries out a synergic effect promoting liver damage progression. Indeed, in these patients the risk of cirrhosis

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and hepatocarcinoma considerably increases. The basic mechanisms of the synergism between alcohol and cirrhosis include: oxidative stress increase, antioxidant systems reduction, iron accumulation, lipid metabolism alterations, immune response modulation, viral replication increase. A better management of these patients may be obtained only with a better knowledge of these mechanisms. References 1.Dugum M, McCullough A. Diagnosis and Management of Alcoholic Liver Disease. J Clin Transl Hepatol 2015; 3:109-16. 2.Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol 2013; 59:160-8. 3.Kamper-JĂ¸rgensen M, GrĂ¸nbaek M, Tolstrup J, Becker U. Alcohol and cirrhosis: dose--response or threshold effect? J Hepatol 2004; 41:25-30. 4.Federico A, Cotticelli G, Festi D, et al. The effects of alcohol on gastrointestinal tract, liver and pancreas: evidence-based suggestions for clinical management. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19:1922-40. 5.Poynard T, Mathurin P, Lai CL, et al. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. J Hepatol 2003; 38:257-65. 6.Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995; 346:987-90. 7.Levitsky J, Mailliard ME. Diagnosis and therapy of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2004; 24:233-47. 8.Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001; 345:41-52. 9.World Health Organisation. Hepatitis C: global prevalence. Weekly Epidemiological Record 1999; 74: 421-428. 10.Singal AK, Anand BS. Mechanisms of synergy between alcohol and hepatitis C virus. J Clin Gastroenterol 2007; 41:761-72. 11.Brillanti S, Masci C, Siringo S, Di Febo G, Miglioli M, Barbara L. Serological and histological aspects of hepatitis C virus infection in alcoholic patients. J Hepatol 1991; 13:347-50. 12.Bhattacharya R, Shuhart MC. Hepatitis C and alcohol: interactions, outcomes, and implications. J Clin Gastroenterol 2003; 36:242-52.

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Gestione delle Cure Palliative nella pratica clinica Case Report Cianciulli F. **, Zampi M.**, Di Costanzo S.M**, G. Servillo† ** Anaesthesia, ICU center and pain medicine – A.O.U. Federico II – Naples †Director of anesthesia, ICU and pain medicine graduate school - Federico II - Naples

Introduzione Il tema del fine vita e delle cure palliative è molto sentito, non solo dalle comunità scientifiche ma anche da quelle sociali e religiose. Secondo la definizione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, le cure palliative si occupano in maniera attiva e totale dei pazienti colpiti da una malattia che non risponde più a trattamenti specifici e la cui diretta evoluzione è la morte. In Italia la legge 38/2010 (disposizioni per garantire l’accesso alle Cure Palliative e alla Terapia del Dolore) segna una svolta nell’assistenza e nella cura dei malati cronici italiani, affetti da dolore benigno e non, e presenta due punti fondamentali: la formazione del personale dedicato e la facilità di prescrizione dei farmaci. In particolare, la Conferenza Stato Regioni ha definito i criteri e le modalità di presa in carico dei bisogni socio-sanitari complessi dei pazienti rafforzando dove possibile l’Assistenza Domiciliare Integrata (ADI) e la possibilità di un tempestivo accesso a strutture dedicate, quali gli Hospices (strutture residenziali dedicate al fine vita).

Report di un caso Giunge presso l’Ambulatorio di Terapia Antalgica del A.O.U. Federico II, una donna (R.) di 37 anni, con una diagnosi di adenocarcinoma del colon moderatamente differenziato con secondarismi (2013), per il quale viene sottoposta a numerosi interventi chirurgici tra il 2013 ed il 2014 ed a numerosi cicli chemioterapici tra il 2013 ed il 2016. Durante questo periodo, a causa di un’importante sintomatologia algica la paziente assume terapia farmacologica per il trattamento del dolore. La rivalutazione strumentale del novembre 2016 mostra una stabilità della malattia ed una riduzione della sintomatologia dolorosa con conseguente riduzione della terapia antalgica. Nel maggio 2017 R. pratica controllo strumentale che mostra ripresa della malattia, accompagnata da un peggioramento delle condizioni generali con ricomparsa del dolore. Il 29/06/2017 R. giunge presso l’Ambulatorio di Terapia Antalgica lamentando dolore in

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sede lombosacrale e perineale molto intenso (NRS 9-10), dolore alla coscia destra (NRS 6) e dolore a mani e piedi (NRS 7), per i quali viene trattata con Gabapentin compresse 150mg/die, Fentanil cerotto 75γ (ogni 72 ore), Desametasone 4 mg/die, Paracetamolo 1000mg per 3 volte al giorno, Morfina in fialoidi e Fentanil sublinguale per il Breacktrough pain , 300γ al bisogno. Alla metà di agosto R. riferisce scarso controllo della sintomatologia algica, nonostante la terapia, che viene modificata con MSContin 100mg ma due volte al giorno, Gabapentin 300mg/die , in caso di dolore acuto Fentanil sublinguale la cui dose efficace, dopo numerose titolazioni, è attestata a 800γ. Alla fine di agosto R. si reca al PS per crisi dolorosa non controllata per la quale ricorre al ricovero presso l’Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica, a causa anche di uno scadimento generale delle condizioni cliniche ed dell’enorme difficoltà a gestire le sue complesse necessità a domicilio. Durante tale ricovero si posiziona un catetere peridurale con infusione continua di 5ml/h di 0,8mg/ml di Naropina e 0,06mg/ml di Morfina. Le difficoltà di R.e della sua famiglia (caregivers) in questo lungo percorso di malattia sono di natura emotiva , ma soprattutto pratica in quanto gli spostamenti diventano sempre più problematici a causa delle condizioni fisiche. Per tale motivo si consiglia alla pz di prendere in considerazione un ricovero in Hospice, ma avendo due bambini piccoli, R. rifiuta. Durante tutto il periodo di cura presso il NS ambulatorio R. e suo marito si sottopongono ad un percorso psicoterapeutico con gli psicologi del nostro ambulatorio. R. è inoltre affidata ad un nutrizionista per impostare Terapia nutrizionale specifica. Ai primi di settembre R. viene dimessa al proprio domicilio, con assistenza personalizzata, compreso lo psicologo e con la possibilità di poter contattare i Palliativisti del nostro ambulatorio ogni qual volta lo ritenga necessario, anche al di fuori di appuntamenti ufficiali.

La Nostra Esperienza R. è solo una dei pazienti con questi problemi di gestione, che afferiscono al nostro ambulatorio. Accanto alla gestione del dolore, quindi, durante l’attività ambulatoriale e di consulenza intraospedaliera vi può essere la necessità di prospettare cure palliative ad un paziente con neoplasia in fase avanzata o affetto da gravi insufficienze d’organo “end stage” e la valutazione multidimensionale dei suoi bisogni diventa pertanto cruciale per poter offrire il miglior percorso terapeutico attraverso un approccio palliativo precoce secondo il paradigma delle cure simultanee. È quindi fondamentale la condivisione di un percorso di cura tra: oncologo, medico di reparto, medico di medicina generale, palliativista, fisiatra, psicologo, nutrizionista ed infermieri, in tutte le fasi della malattia al fine di migliorare la qualità della vita. Su questa base abbiamo improntato il nostro ambulatorio in cui tali figure sono sempre disponibili e si integrano ed interagiscono tra loro al fine di semplificare il percorso di cura dei pazienti nell’ambito di un percorso di “Ospedale senza Dolore”.

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Il Nostro Progetto Per valutare il gradimento dei pazienti rispetto al nostro approccio di cura , abbiamo somministrato ai pazienti ed ai loro caregiver, afferenti al nostro ambulatorio dell’A.O.U. Federico II un questionario oncologico e sul sollievo allo scopo di registrare le criticità emerse nell’ambito dell’assistenza. Nell’ambito del primo convegno internazionale del polo del sollievo, svoltosi a Napoli il 30/06/2016, sono stati presentati i dati preliminari. Questi mostravano che i pazienti ed i caregivers: gradivano la presenza dello psicologo durante le visite e come supporto di malattia; ritenevano indispensabile poter contattare l’equipe dell’ambulatorio al di fuori degli orari di apertura dello stesso; gradivano la possibilità di ricevere informazioni utili e dettagliate sugli Hospices e cure domiciliari. I nostri continui sforzi sono, quindi, diretti al porre il malato e non la malattia al centro dell’attenzione delle cure, garantendo ad ogni paziente l’attenzione alla qualità di vita e la continuità terapeutico assistenziale durante tutto il percorso di malattia. Lo studio, ancora in corso, consente di mettere costantemente in discussione le nostre convinzioni, nonostante i numerosi progressi che quotidianamente vengono raggiunti. Al 2010 solo 6 Asl su 10 (41%) garantivano assistenza domiciliare e soprattutto ASL del Nord Italia. Attualmente in Italia 2 persone su 3 non sono a conoscenza della legge 38/2010, ignorando i propri diritti in materia di fine vita. Questo dimostra che molto è stato fatto per garantire un’adeguata assistenza nel fine vita, ma la strada è ancora lunga perché pazienti come R. possano trovare in maniera semplice e veloce l’assistenza che meritano.

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Il progetto “guidaCi”: nuovo percorso per il paziente affetto da malattia epatica HCV correlata Vincenzo Iovinella *, Davide Lillo **, Francesco Nitti *** *Responsabile centro prescrittore per i farmaci antiepatitici da virus B e C, P.O. San Paolo, P.S.P. Loreto Crispi **Collaboratore P.S.P. Loreto Crispi ***Collaboratore P.O. San Paolo

Premesse Per l’epatite da virus C si stima che i portatori cronici di HCV nel mondo siano 150-180 milioni (dei quali circa 1.8 milioni in Italia) e ciò comporta una pre¬visione, nei prossimi 10-20 anni, di un incremento significativo delle patologie epatiche da HCV complica¬te (cirrosi scompensata, epatocarcinoma, trapianto di fegato, ecc.), in assenza di interventi terapeutici efficaci.

La situazione in Italia Al momento, in Italia, l’HCV – attraverso le sue complicanze – causa il più alto numero di decessi tra le malattie infettive trasmissibili. La cirrosi è la prima causa di morte nei pazienti in età compresa tra i 35 e 44 anni ed è la settima causa di morte nel nostro Paese. La difficoltà di raccogliere informazioni sulle epatiti acute da virus C, normalmente anitteriche, e la mancanza di registri nazionali per il censimento delle epatiti croniche, delle cirrosi, degli epatocarcinomi, rende oltremodo difficile stabilire la reale portata della malattia. Fatto sta che l’unico sistema per prevenire la cirrosi ed il carcinoma epatico è la diagnosi precoce dell’epatite e l’eliminazione delle pos¬sibili fonti di contagio.

Cenni di storia naturale dell’infezione da HCV Da un punto di vista clinico, l’HCV rappresenta, a livello nazionale, la causa più importante di epatopatia, in quanto è riscontrabile nel 62% delle epatiti croniche e nel 73% degli epatocarcinomi. In particolare, sulla base delle evidenze epidemiologiche raccolte, è stato stimato che, a seguito di un’ipotetica eradicazione dell’infezione da HCV nel nostro Paese, l’incidenza dell’epatocarcinoma potrebbe ridursi del 44%.

Cosa fare Nel caso dell’epatite da virus C manca il formidabile strumento della vaccinazione ma a maggior ragione lo screening e l’informazione sulle attuali terapie, interferon free, può giovare alla prevenzione della trasmissione del virus. In tal senso bisogna ribadire che manca-

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no studi numerosi circa la reale prevalenza dell’infezione da virus C. La possibilità di screenare la popolazione generale per l’epatite da HCV può muovere diversi passi. Il più opportuno sembrerebbe quello di rivolgersi ai medici di famiglia sensibilizzandoli alle nuove terapie che, al momento, hanno determinato un gran balzo in avanti nella modifica della storia naturale della malattia. In tal senso ci sono state molte campagne formative per il Medico di Medicina Generale (MMG) che, però, non hanno potuto raggiungere che un esiguo numero di medici e necessitano, inoltre, di essere rinverdite per tenere alta l’attenzione dei medici su una malattia che fino a qualche tempo fa si riteneva poco modificabile con la terapia in funzione dei genotipi virali (cfr genotipo 1) e che, inoltre, può essere somministrata solo dallo specialista (cosa non da poco, che rende il MMG quasi spettatore del processo).

Campagne di informazione alla popolazione hanno avuto un buon seguito ma, se non accompagnate dallo sviluppo di strategie congiunte con il MMG e con gli altri specialisti, stimolano la curiosità di chi è già a conoscenza della sua condizione di malato e/o portatore (e non è poco) ma non sempre riescono a interessare la restante popolazione fino al punto di spingerla a sottoporsi allo screening. Migliorare la cultura della prevenzione è un procedimento che può dare i suoi frutti. Tutti ricordano come le campagne di prevenzione rivolte all’AIDS abbiano creato un feedback virtuoso nella popolazione generale, sia nel prendere coscienza dei comportamenti a rischio, sia nel sottoporsi agli screening: sicuramente la fine degli anni ‘80 e l’inizio degli anni ’90 hanno rappresentato lo zenit in tale tipo di pratica.

Progetto “GUIDACi” Oggi non c’è pratica strumentale medica che per motivi medico-legali non passi per l’acquisizione di tutte le notizie circa lo stato immunologico del paziente ivi compresi i marcatori dei virus epatitici. Il progetto nominato “GUIDACi” si è prefisso lo scopo di trovare nuovi percorsi diagnostico-terapeutici, mirati a mettere in contatto figure specialistiche di discipline diverse con gli epatologi, e la creazione di una squadra d’intervento dedicata.

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Si propone, perciò, di creare, una via diretta che ponga il paziente, risultato positivo per la ricerca degli anticorpi anti - HCV, nella condizione di incontrare lo specialista di riferimento in prima istanza. Nell’ambito della stessa iniziativa si è provveduto a creare un opuscolo divulgativo di facile comprensione con vignette illustrate e relative didascalie. Nello stesso opuscolo si dà ampio risalto alle principali fonti di infezione e trasmissione del virus, cercando, inoltre, di fare chiarezza su alcune azioni che, contrariamente a quanto si pensa, non trasmettono il virus. Utile è anche lo spazio dedicato alla diagnostica di laboratorio e strumentale ed ai riferimenti alle varie figure professionali che si alternano nel prosieguo dell’iter diagnostico terapeutico: il medico di Medicina Generale, il laboratorista, il radiologo-ecografista, lo specialista di riferimento: epatologo, gastroenterologo, infettivologo, internista cui spetta la proposta terapeutica. A corredo dell’opuscolo sono segnalati i Centri Campani autorizzati alla prescrizione deinuovi farmaci. Nella valutazione concreta di intercettare il paziente che per la prima volta si trova di fronte ad una risposta di positività si è individuato nel Centro Trasfusionale il punto in cui il paziente giunge sia per una donazione di sangue che per eseguire esami propedeutici a interventi chirurgici. La grande fetta di pazienti “normotransaminasemici” che non fanno screening, perché asintomatici, giungono alla consapevolezza della malattia, in modo accidentale, proprio in queste occasioni. Gli opuscoli informativi sono distribuiti, quindi, nei Centri Trasfusionali collegati a loro volta allo specialista di riferimento. In un prossimo futuro gli stessi opuscoli potranno costituire la parte fondante di una serie di incontri nelle scuole fra specialisti del settore e la platea di adolescenti sui temi della prevenzione delle malattie a trasmissione parenterale e parenterale inapparente.

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