MTD - More Than Drug - A1_N0

MTD Magazine Trimestrale on line

Discussing on

Epatologia

0 settembre numero

2016

MORE THAN DRUG

Health, Ethics & Compliance program

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

Periodico Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico Scientifica SETTEMBRE 2016 ANNO 1 N. 0 Editore Improve Communications Sede Legale: Via Viticella, 48 - 80010 Quarto (NA) Sede Operativa : Via Giustiniano, 1119 - 80126 Napoli P.I. 06828451218 Direttore Responsabile Gianluca Passaretti Direzione e redazione Via Giustiniano, 119 - 80126 Napoli tel: 081 0362332 e-mail: gianlucapassaretti@improve-one.it web: www.improvecommunications.it Diffusione : Periodico Telematico Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR)

Hanno collaborato a questo numero Dr. Raffaele Cozzolongo Dirigente Medico Responsabile della UOS. e dell’Ambulatorio Integrato “Epatiti Virali Croniche” Ospedale “ S. de Bellis” – IRCCS per la Gastroenterologia

Testata in fase di registrazione presso il Tribunale di Napoli

2

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

TERAPIA DELL’EPATITE C CON DAA DI II GENERAZIONE: ESPERIENZA PRELIMINARE DELL’AMBULATORIO EPATOLOGICO Raffaele Cozzolongo Dirigente Medico Responsabile della UOS. e dell’Ambulatorio Integrato “Epatiti Virali Croniche” Ospedale “ S. de Bellis” – IRCCS per la Gastroenterologia Via Turi, 27 - 70013 Castellana Grotte (BA) E-mail: raffaele.cozzolongo@irccsdebellis.it - Tel: 0804994262 - Fax: 0804994643

INTRODUZIONE Il virus dell’epatite C (HCV) rappresenta una delle maggiori cause di malattie croniche del fegato nel mondo. In ambito gastroenterologico le epatiti virali croniche in Italia rappresentano la prima causa di cirrosi epatica e di ricovero ospedaliero.1 Per circa quindici anni il backbone della terapia anti-HCV è stato rappresentato dalla combinazione di due farmaci, interferone più ribavirina (RBV), cui si sono aggiunti dall’estate del 2011 i c.d. DAA (antivirali ad azione diretta) di I generazione rappresentati dagli inibitori della proteasi NS3 boceprevir e telaprevir.

Questa triplice combinazione è efficace però solo nei pazienti affetti da genotipo 1 e, pur avendo incrementato di circa il 25% di tasso di guarigione (SVR ovvero risposta virologica sostenuta: HCV RNA sierico non determinabile dopo 12-24 settimane dalla fine della terapia), ciò è avvenuto a scapito di un netto aumento della frequenza degli effetti collaterali che, nei pazienti più gravi, ne hanno determinato anche il decesso.

Dal dicembre 2014 è iniziata la nuova era, un’era sicuramente rivoluzionaria nella terapia dell’epatite C con l’immissione in commercio del primo dei DAA di II generazione, il sofosbuvir seguito poi in rapida successione da altri sei antivirali ad azione diretta.

Questi farmaci hanno un bersaglio molecolare come meccanismo d’azione neutralizzando enzimi importantissimi per la replicazione e quindi la sopravvivenza del virus. Le classi di DDA sono tre, contraddistinte dai suffissi «previr», «asvir» e buvir» a seconda che inibiscano la proteasi NS3, la NS5A e la polimerasi NS5B (fig. 1).2

3

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

Figura 1. DAA approvati e da approvare

Grazie alla loro elevata efficacia, i DAA di II generazione stanno radicalmente cambiando le prospettive di cura e quindi di vita di milioni di pazienti infettati dall’HCV. Infatti con questi farmaci il tasso di SVR supera il 90% anche nei pazienti affetti da cirrosi epatica, tradizionalmente tra i più difficili da trattare.3 Le attuali raccomandazioni delle società scientifiche enfatizzano la possibilità di rendere eleggibili alla terapia antivirale con i nuovi farmaci, oggi a nostra disposizione, tutti i pazienti affetti da epatite C. Tuttavia le risorse finanziarie a disposizione sono davvero limitate per cui l’AIFA ha deciso di stabilire dei criteri di priorità in base all'urgenza clinica identificando ad oggi sette categorie di pazienti in cui il trattamento è rimborsabile dal SSN.4 Sebbene efficaci e altamente tollerati, questi DAA devono però essere maneggiati con cura in quanto espongono al rischio sia di sviluppo di mutanti virali ad essi resistenti (RAV ovvero resistance-associated variants) che di interazioni farmacologiche che devono essere attentamente considerate quando si avvia il paziente al trattamento.

Noi qui presentiamo la nostra esperienza preliminare con i DAA di II generazione in una casistica costituita sia da naive che da pazienti già trattati, per lo più cirrotici.

PAZIENTI E METODI Pazienti Questo studio di coorte includeva pazienti affetti da infezione cronica HCV correlata trattati con DAA di II generazione in modo consecutivo a partire dal 6 febbraio 2015 presso l’ambulatorio dedicato alla gestione delle epatiti virali croniche dell’IRCCS “S. de Bellis” di Castellana Grotte.

I pazienti, naïve e non al trattamento antivirale, erano eleggibili se avevano almeno 18 anni di età e una epatite cronica o una cirrosi epatica HCV correlate. Erano esclusi quelli con coinfezione con HIV, epatite autoimmune, alcolica e trapianto di fegato.

4

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

Metodi Le valutazioni al basale comprendevano i test ematochimici standard e l’alfa-fetoproteina I livelli sierici di HCV RNA erano quantificati tramite PCR utilizzando il test quantitativo COBAS Ampliprep/Taqman v2.0 (Roche Molecular Systems), con limite inferiore di determinazione di 15 UI/ml mentre per la genotipizzazione dell’HCV è stata utilizzata la metodica Ampliquality HCV-TS (AB Analitica).

Riguardo la diagnosi, tutti i pazienti erano sottoposti ad ecografia dell’addome. La diagnosi di cirrosi epatica si basava su una lettura al fibroscan (Echosens Touch 502) superiore a 12.5 kPa oppure sul riscontro di segni di ipertensione portale.

Infine i dati di tutti i pazienti rientranti nelle categorie 1 (con esclusione quindi dei cirrotici in classe C di Child), 3 e 4 sec.

AIFA erano caricati nel registro AIFA per la valutazione dell’eleggibilità alla terapia e quindi, in caso affermativo, per il monitoraggio.5 Tutti i pazienti erano rivalutati clinicamente e laboratoristicamente ogni 4 settimane fino alla fine della terapia e poi alla settimana 12 e 24 dopo la interruzione della stessa.

Ai pazienti reclutati era somministrato il DAA più idoneo sulla base del genotipo, del pregresso trattamento, della tollerabilità o meno alla RBV, dello stadio di malattia e dei farmaci già assunti dal paziente per altre morbilità, in accordo alle raccomandazioni AIFA/AISF.4,5 L’obiettivo primario di efficacia era la risposta virologica sostenuta 12 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di farmaco.

Riguardo la ricerca di RAV, il plasma dei pazienti con recidiva virologica post-terapia era inviato presso il laboratorio della U.O.C. di Virologia Molecolare della AOU del Policlinico di Tor Vergata in Roma diretto dal Prof. CF Perno dove l’analisi della resistenza genotipica era realizzata tramite tecniche di sequenziazione.

Infine, per la ricerca di interazioni farmacologiche, si utilizzava l’applicazione dell’Università di Liverpool.6

RISULTATI Caratteristiche basali Sono stati finora trattati 151 pazienti (96 maschi e 55 femmine, età media 64.5 anni) di cui il 2.6% con genotipo (GT) HCV 1a, il 57% con GT 1b, il 24% con GT 2, il 7.4% con GT 3 e il 9% con GT 4. Una paziente affetta da HCC aveva una doppia infezione con GT 2 e 3.

Il 79% dei pazienti era cirrotico mentre il 21% era affetto da epatite cronica.

Dei 119 pazienti con cirrosi epatica, 15 erano affetti anche da epatocarcinoma e, tranne 3, nessuno di questi era mai stato trattato con antivirali. Il 67% dei pazienti con HCC era portatore del GT 1b.

Nel 43.5% dei pazienti una precedente terapia anti-HCV (duplice in tutti tranne in uno trattato con triplice a base di boceprevir) si era conclusa senza successo (tab. 1).

5

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

Tabella 1. Casistica IRCCS Castellana Grotte – UOC di Gastroenterologia 1

Caratteristiche

Epatite cronica Num, (%)

Cirrosi epatica Num, (%)

HCC

Tot. pazienti: 151

32 (21)

119 (79)

15

Età media (anni)

62 ± 11

67 ± 10

72.7 ± 10

Uomini/Donne

23 (72)/9 (28)

73 (61)/46 (39)

8/7

- Naive - Già trattati

18 (56) 14 (44)

76 (64) 43 (36)

12 3

Genotipo HCV - 1a - 1b - 2 - 3 - 4 - 2+3

1 (3,1) 16 (50,0) 12 (37,5) 2 (6,2) 1 (3,1)

3 (2,5) 70 (59) 24 (20) 9 (7,4) 12 (10) 1 (0.8)

0 10 4 0 0 1

Efficacia

Al momento della redazione di questo scritto, 65 pazienti avevano raggiunto il target delle 12 settimane post-terapia per cui l’analisi era limitata solo a questi (tab. 2).

Tabella 2. Risultati Variabile

SVR 12 Num, (%)

Tot. pazienti: num. 65

60 (92,3)

- Naive - Già trattati

35 (95) 25 (89)

Genotipo HCV: - 1a - 1b -2 -3 -4 -2+3

35 (97) 18 (100) 3 (75) 3 (50) 1

Stadio di malattia: - Epatite cronica - Cirrosi

14 (100) 46 (90,2)

Dopo 4 settimane di terapia, la viremia era assente in 61 pazienti, al di sotto di 15 UI in due, pari a 20UI in uno ed infine 95 UI in un altro. Alla fine del ciclo terapeutico l’HCV RNA risultava indeterminabile in tutti. !

Globalmente il tasso di SVR tra pazienti che ricevevano la terapia era 92.3% (60/65 pazienti). Percentualmente tale tasso

6

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

era leggermente più alto nei naive rispetto ai già trattati (95 vs. 89%). Il 65% dei pazienti con SVR aveva un’età superiore ai 65 anni.

Dei 15 pazienti con HCC, solo 9 sono finora giunti alla 12a settimana post-terapia; tutti ottenevano la SVR. Riguardo la frequenza della SVR in relazione ai genotipi, essa raggiungeva il 100% nei pazienti con GT 2 mentre risultava più bassa in quelli con GT 3 e 4 (numero però dei soggetti era piccolo!).

Dei pazienti con qualsiasi genotipo che avevano la cirrosi e con dati disponibili alla 12a settimana dalla fine della terapia, il 90.2% mostrava una SVR.

Test di resistenza virale Cinque pazienti, tutti con cirrosi epatica, avevano una recidiva virologica: tre con GT 4, uno con GT 1b ed uno con GT 3 (tab. 3). Il test di resistenza rivelava la presenza di mutazioni conferenti resistenti (RAV). In un paziente c’era una doppia mutazione, D128V (NS3) e L159V più C316N (NS5B).

In altri due pazienti non era rilevabile alcuna mutazione virale mentre in un altro il dato non è ancora disponibile.

Tabella 3. Resistenze virali Pazienti

GT

Precedente terapia

Mutazione

PG

1b

SOF + SIME

D168V(NS3); L159V e C316N (NS5B)

GV

4

SOF + SIME

D168V (NS3)

CD

4

SOF + RBV

nessuna

DFF

4

SOF + SIME

nessuna

BM

3

SOF + RBV

ND

Tutti e tre i pazienti trattati con la combinazione sofosbuvir più simeprevir avevano ricevuto la terapia per una durata subottimale (12 settimane) a causa delle limitazioni alla prescrizione esistenti all’epoca. Gli altri due ricevevano sofosbuvir più RBV per 24 settimane.

Safety Circa metà dei 65 pazienti aveva eventi avversi i più frequenti dei quali erano la cefalea, la nausea, l’insonnia (soprattutto nei pazienti in trattamento con sofosbuvir o meno frequentemente ledipasvir/sofosbuvir) ed infine la facile stancabilità (fatigue). Quest’ultima era riferita specialmente da pazienti in terapia con RBV ed era riconducibile ad anemizzazione che nella maggior parte dei casi era gestita con la semplice riduzione del dosaggio di RBV senza che questo impattasse negativamente sulla SVR. In una cirrotica, in terapia con ledipasvir/sofosbuvir e RBV, si è reso necessario il ricovero con successiva trasfusione per anemia severa.

Una reazione orticarioide localizzata alle natiche e agli arti inferiori compariva in una paziente in terapia con sofosbuvir e RBV e regrediva con l’utilizzo di pomate al cortisone e antistaminico per os. Un’altra paziente accusava intenso prurito

7

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

accompagnato da eritema durante terapia con 3D di AbbVie e RBV. Verosimilmente entrambi le reazioni era indotte dalla RBV. Si verificava infine un decesso in una paziente di 75 anni per un linfoma di derivazione B cellulare, a grandi cellule, aggressivo, diffuso, diagnosticato dopo la SVR 12.

In sommario, per quanto concerne gli effetti collaterali, questa nostra prima esperienza è globalmente positiva. Considerando che la maggior parte dei nostri pazienti finora trattati sono cirrotici, categoria nella maggior parte dei casi esclusa dall’utilizzo dei vecchi regimi a base di interferone, questi farmaci risultano essere estremamente maneggevoli e nella maggior parte dei casi gravati da pochi effetti collaterali, spesso di lieve entità. Inoltre bisogna sottolineare che molti pazienti hanno seguito un regime combinato con la RBV per cui gli effetti collaterali sono da ascriversi in buona parte a quest’ultima.

Interazioni farmacologiche Grazie all’utilizzo del sito WEB ad esse dedicato6 erano evitate interazioni potenzialmente pericolose, come quelle fra tutti i DAA e l’amiodarone, alcuni cortisonici, alcuni antiepilettici e antidepressivi. Nel caso in cui i pazienti assumevano tali farmaci e dovevano intraprendere la terapia anti-HCV si chiedeva loro di consultare lo specialista di riferimento (cardiologo, neurologo, ecc.) per far modificare la terapia.

Altre possibili interazioni erano gestite riducendo il dosaggio di base dei farmaci la cui biodisponibilità sarebbe potuta aumentare con l’utilizzo dei DAA (es. furosemide in corso di terapia con 3D dell’AbbVie). Altre possibili interazioni con calcio-antagonisti, alcuni beta-bloccanti, ace-inibitori e sartanici erano tenute sotto controllo raccomandando al paziente un monitoraggio frequente di pressione arteriosa e frequenza cardiaca. Il più delle volte non erano necessari aggiustamenti posologici tranne in due casi, in terapia rispettivamente con le combinazioni sofosbuvir più ledipasvir e 3D dell’AbbVie, in cui si verificavano rialzi pressori per cui si doveva ridurre il dosaggio degli antiipertensivi in uso o aggiungerne altri.

Altra possibile interferenza era con la levotiroxina. L’unico farmaco che non ha interazioni con essa è l’associazione ledipasvir/sofosbuvir mentre per gli altri DAA è raccomandato il controllo stretto degli ormoni tiroidei.

DISCUSSIONE

I DAA di seconda generazione rappresentano una possibilità più che concreta di eradicare l'infezione da HCV e l'armamentario terapeutico sempre più ampio permetterà anche ai pazienti in condizioni critiche di giovarsi di queste terapie innovative.

Scegliere come trattare oggi il nostro paziente con epatite C potrebbe sembrare facile date le varie possibilità terapeutiche disponibili ma nella realtà la situazione è un pò più complicata.

In linea generale infatti la scelta rimane empirica poggiandosi sulle raccomandazioni delle società scientifiche e scaturendo da una serie di considerazioni che riguardano alcune caratteristiche del nostro paziente come il GT dell’HCV, la severità della malattia epatica, la storia di pregresse terapie, le DDI, le comorbilità e il profilo di farmacocinetica della terapia.3 Queste ultime tre sono particolarmente importanti in quanto possono esporre il paziente ad un danno tossico.

Un altro problema è poi rappresentato dalle RAV.

8

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

La problematica delle RAV (resistance-associated variants).

Quando si tratta con DAA pazienti con epatite C dovremmo tenere sempre presente 1) l'elevata variabilità del virus che si esprime sia a livello di popolazione virale con diversi genotipi e sottotipi, diversa risposta a IFN peghilato/RBV e ai nuovi DAA, differente sviluppo di resistenza a inibitori delle proteasi, dell’NS5A e NS5B e differente prevalenza dei sottotipi (ad es: sottotipo 1a più raro del sottotipo 1b) che a livello del paziente sotto forma di quasispecie; 2) la complessità del quadro clinico, vale a dire severità della malattia, esito del trattamento precedente e farmaco usato (ad es., molte più RVA sono descritte nei fallimenti a boceprevir o telaprevir che a DAA!).7 Questi concetti servono a comprendere perché si arriva appunto alla selezione di mutanti resistenti all’azione antivirale del farmaco responsabili poi del fallimento della terapia.

Infatti, sebbene altamente efficaci, l'alta specificità verso i loro bersagli molecolari virali rende i DAA vulnerabili a piccoli cambiamenti nella sequenza virale. Ed è stato ipotizzato che nella pratica quotidiana dovremo aspettarci un tasso di fallimento con DAA di II generazione dell’ordine del 10-15%.7 Tutti gli antivirali, soprattutto se la replicazione virale non viene marcatamente e prontamente soppressa (la mutagenesi è infatti replicazione-dipendente!), possono portare alla selezione di un mutante e il virus C da questo punto di vista è molto favorito nello sviluppo di resistenza agli antivirali perché l'RNA polimerasi RNA-dipendente NS5B è altamente soggetta a errori per cui ogni ciclo replicativo produce mutazioni e quindi una quasispecie virale.

RAV possono insorgere in qualsiasi momento prima o durante la terapia con DAA e la loro frequenza dipende da una serie di fattori tipo l’entità della replicazione virale, la mutabilità intrinseca dei siti target dell’antivirale, la pressione di selezione esercitata dall’ospite, la disponibilità di un adeguato spazio epatocitario per la replicazione ed infine la fitness, cioè la capacità del mutante di replicarsi resistendo alla pressione farmacologica e del sistema immune.

La maggior parte dei mutanti ha una minore idoneità rispetto al ceppo selvaggio e si perde rapidamente, ma, nel caso peggiore, mutazioni secondarie possono compensare la perdita di fitness e consentire alla variante di sopravvivere anche in assenza del farmaco.8 Le RAV principali fino ad ora riscontrate in pazienti trattati con DAA di II generazione sono riportate nella tab. 4.9 Tabella 4. Principali RAV osservate nel fallimenti ai DAA approvati

Didascalia: Box a linee verticali: RAV associate ad alti livelli di resistenza.

Box a linee diagonali: RAV associate ad bassi livelli di resistenza.

Box vuoti: RAV non associate a resistenza.

9

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

La resistenza crociata tra i DAA poi è alta, con resistenza ad un farmaco spesso conferente resistenza almeno parziale ad altri farmaci della stessa classe. Alcuni mutanti rilevati in pazienti naive al trattamento sembrano essere associati con il genotipo IL28B del paziente il che potrebbe indicare una selezione a causa di risposte immunitarie innate.10 La presenza delle RAV però non necessariamente preclude il successo della terapia avendo un impatto minimo nei pazienti naive.

Il recentissimo studio di Di Maio VC et al. è interessante perché ha fornito alcune utili informazioni: a) circa un paziente su tre già alberga al basale RAV potenzialmente non responder alla terapia a causa di una resistenza naturale o per precedente fallimento terapeutico (specialmente se il paziente è già stato trattato con regimi a base di telaprevir, boceprevir o simeprevir). Considerando i sottotipi del GT 1, nell’1a le RAV sono presenti nell’ordine del 29% dell’intera popolazione virale mentre nel sottotipo 1 b in meno del 10%; b) la sequenziazione della NS3, seguita poi dall’analisi filogenetica, permette in alcuni casi una corretta assegnazione non solo del genotipo ma anche del sottotipo virale.11 Una conferma di ciò la si trova nello studio di Aragri M. et al. in cui è stata evidenziata una scorretta assegnazione del genotipo HCV nel 9% dei casi.12 Ed è facile immaginare come quest’ultimo aspetto possa avere una ricaduta anche pesante, negativa, nella gestione terapeutica dei pazienti, specialmente se già trattati! Quindi, prima del trattamento, è consigliabile ripetere genotipo HCV e sottotipo del GT-1 con un test di seconda generazione. La sequenziazione peraltro ha un basso costo se lo si paragona ad una terapia potenzialmente errata.

La possibilità comunque che un DAA induca RAV dipende da alcuni fattori: 1) la barriera genetica alla resistenza (BG) cioè numero e tipo di mutazioni delle coppie di basi necessarie per dar luogo a sostituzioni aminoacidiche capaci di determinare una marcata riduzione della suscettibilità all'antivirale. Essa dipende innanzitutto dalla tolleranza della polimerasi nei riguardi delle mutazioni compensatorie (molto importante definire ad es. il sottotipo 1 perché per l'1a basta una solo mutazione mentre per l'1b ce ne vogliono due per indurre resistenza); 2) il livello di esposizione al farmaco: bisogna evitare che i livelli del farmaco si abbassino, in particolare quando si utilizzano inibitori dell'NS5A tipo ledipasvir, daclatasvir, ombitasvir perché si possono formare delle RAV che durano anche parecchi anni mettendo a rischio il successo del ritrattamento; 3) la fitness delle RAV; 4) infine la struttura stessa del DAA in gioco per cui la BG è alta per il sofosbuvir ma bassa per gli inibitori della NS3 e della NS5A il che spiega perché le attuali combinazioni di DAA prevedono il backbone del sofosbuvir.8,13 A questo riguardo fa eccezione la combinazione dell’AbbVie con tre farmaci a bassa BG che colpiscono però tutti e tre i bersagli molecolari dell’HCV dando origine ad un mix molto potente ed efficace. Ciò è stato confermato ulteriormente dal recente studio Turquoise-III in cui una SVR del 100% dopo 12 settimane di terapia a base di Viekirax e Exviera senza RBV è stata raggiunta in pazienti HCV con GT 1b difficili da trattare quali i cirrotici, a prescindere dalla precedente risposta alla duplice terapia antivirale e da indicatori surrogati di ipertensione portale quali la piastrinopenia ed un Fibroscan score > 20 kPa. Un altro vantaggio è che, eliminando la RBV nel cirrotico senza perdere in efficacia, migliora il profilo di safety, in particolare riguardo l’anemia e l’iperbilirubinemia.14 La nostra esperienza, sia pure limitata a pochi casi, conferma l'osservazione che in molti pazienti in cui il DAA fallisce non sono riscontrabili RAV ma la frequenza del fenomeno varia in base alla durata della terapia, alla classe e al regime di DAA usato. Nei pazienti trattati per breve tempo come i nostri, il ceppo selvaggio non viene completamente eliminato e questo spiega perché la recidiva si ha con il ceppo selvaggio. Le RAV invece si osservano quasi sempre in caso di rimbalzo di viremia da un valore di negatività in corso di terapia (c.d. breakthrough). Alcune RAV poi, tipo quelle generate dagli inibitori della NS5A, possono persistere a lungo, anche due anni perché la fitness virale non è alterata, e determinare una riduzione della SVR al 60% nei ritrattati con sofosbuvir più ledipasvir e già falliti a questo.15 Ma in quale paziente conviene effettuare il test di resistenza (TdR) genotipico? Attualmente non è raccomandato al basale ma solo nei naive in caso di varianti NS3 Q80K (sottotipo 1a) per terapie a base di simeprevir, e prima di trattare

10

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

nuovamente con DAA eseguendo il test su tutti e 3 i geni NS3 + NS5A + NS5B.16 Di Maio C. et al. hanno riscontrato, al momento del fallimento virologico della terapia, una prevalenza di RAV maggiori in quasi la metà dei pazienti trattati con DAA orientati su due bersagli molecolari.17 Questi pazienti, secondo le raccomandazioni attuali basate comunque su evidenze indirette, andrebbero avviati ad una terapia di combinazione IFN-free includente un farmaco con alta barriera genetica più uno o due altri farmaci, idealmente privi di resistenza crociata con quelli già somministrati, avendo l’accortezza di aggiungere la RBV e di trattare per 24 settimane.5 La problematica delle DDI (drug-drug interactions).

Molti medici non sono consapevoli delle potenziali interazioni farmaco-farmaco che si verificano quando gli effetti di un farmaco sono modificati da un altro farmaco, erba, cibo, bevanda.

Le DDI, spesso sottostimate, possono essere il risultato di cambiamenti farmacocinetici (interferenza con assorbimento, legame con l'albumina sierica, distribuzione, metabolismo, eliminazione) o di una interferenza farmacodinamica (2 farmaci che agiscono sullo stesso recettore o sito d'azione). E le variazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche che avvengono nell'anziano contribuiscono certamente all'alta prevalenza di interazioni farmacologiche in soggetti di quest'età.18 Le DDI possono avere conseguenze positive tanto che molto spesso farmaci diversi vengono somministrati in associazione proprio per ottenere un effetto terapeutico più intenso o di maggiore durata, per ridurre le dosi e quindi la tossicità dei singoli componenti nonché per ritardare lo sviluppo di resistenza (come nel caso di farmaci antinfettivi o antitumorali).

Le conseguenze però possono essere anche negative con riduzione dell’intensità e della durata dell’effetto (fino a provocare il fallimento del trattamento), sommazione di effetti tossici sugli stessi organi o apparati ed infine comparsa di effetti tossici del tutto nuovi.

Una DDI può iniziare già a livello della barriera intestinale. Qui infatti esiste un sistema, quello delle P-glicoproteine (PGP) che può essere sede di interazione tra farmaci essendo esse destinate all’assorbimento e trasporto dei farmaci attraverso le membrane cellulari.

In sintesi, il sistema delle PGP agisce come un meccanismo di efflusso con il quale una quota del farmaco entrata nell’enterocita viene pompata all’esterno. Inibendo questa funzione un farmaco può determinare un aumento della biodisponibilità di un altro farmaco su cui questa proteina agisce. Inducendo invece la PGP come succede con la rifampicina e l’erba di St. John (che inibisce anche molti enzimi del citocromo P450) si riduce ad es. la concentrazione del sofosbuvir compromettendone l’efficacia. Alcuni DAA agiscono con effetto inibitorio sia sulle PGP che sul CYP (ad es. il ritonavir è un forte inibitore del CY P3A4).19,20 E’ notorio che nel fegato avvengono la maggior parte delle trasformazioni metaboliche dei farmaci a carico dei vari isoenzimi del citocromo P-450. Di questi isoenzimi, il CY P3A4 è il più diffuso ed il più implicato nel metabolismo di molti farmacie e la sua presenza nel tratto gastro-enterico è responsabile della scarsa biodisponibilità di molti farmaci assunti per os. Questi sistemi enzimatici sono anche soggetti a polimorfismo genetico rendendo alcuni pazienti particolarmente suscettibili a interazioni farmacologiche.

Molti pazienti che assumono DAA per il trattamento dell’epatite C possono andare incontro a DDI. Ma qual è il rischio?

Innanzitutto, tutti i DAA approvati finora mostrano una qualche interazione sia con i trasportatori PGP che con gli enzimi del citocromo P450. Poi, nella maggior parte dei pazienti è necessario combinare almeno due differenti DAA con differenti profili di rischio di DDI per raggiungere una risposta terapeutica ragionevole, rischio che può aumentare con il numero dei DAA inclusi nel regime terapeutico. Infine, il numero dei pazienti reclutabili per la terapia con DAA è aumen-

11

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

tato permettendo di trattare anche quelli con co-morbilità (e quindi in trattamento polifarmaco) o epatopatia severa il che incrementa il rischio.20-23 Classico ormai l’esempio del cordarone assunto insieme al sofosbuvir di cui inizialmente non si sapeva nulla tanto che era segnalato in “verde” sul sito dell’Università di Liverpool, cioè permesso in regimi con sofosbuvir, mentre ora non è da usare.24Di recente l’FDA ha sconsigliato l’uso di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir nei pazienti in classe B e C di Child, come peraltro già suggerito dalla raccomandazioni europee ed italiane. Il motivo per cui questa terapia non è da proporre nei cirrotici avanzati è che gli inibitori delle proteasi, in questo caso il paritaprevir, raggiungono concentrazioni molto elevate nel cirrotico ed inoltre ci sono dati che dimostrano che il paritaprevir aumenta il rischio di infezioni in questi pazienti agendo direttamente sulla chemiotassi dei neutrofili. 25Bisogna essere cauti anche nei pazienti con insufficienza renale cronica che si trova non di rado in pazienti con epatite C perché indotta dal virus o come conseguenza della crioglobulinemia HCV associata. Nei pazienti con eGFR < 30 ml/min il sofosbuvir è controindicato perché raggiunge concentrazioni molto elevate.25 In questi pazienti si possono usare o la combinazione dell’AbbVie o, se si tratta di pazienti con GT 2 e 3, di aspettare che arrivino sul mercato farmaci più sicuri.Per aiutare il medico nell’arduo compito di scandagliare le DDI, sono accessibili dei software ad esse dedicati facilmente consultabili sul WEB (www.hep-druginteractions.org, il più noto ed usato; www.hcvdruginfo.ca; www.drugs.com; www.clinicalpharmacology.com; www.micromedex.com; www.lexi.com) o sullo smartphone che però non sono in grado di allertare su tutte le possibili interazioni. La maggior parte dei software, tra l’altro, è in grado di segnalare soltanto le interazioni tra 2 farmaci e molte delle possibili DDI non sono note per cui l’assenza di segnalazione di interferenza non ne esclude il rischio. Da un punto di vista pratico, oltre all’utilizzo di queste applicazioni, possono tornare utili alcuni suggerimenti come quelli riportati nella tab. 5. E’ bene anche che i pazienti evitino erbe (di uso comune!), supplementi dietetici a partire da una settimana prima dell'inizio della terapia antivirale e si astengano dal succo di pompelmo che aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci inibendo il CYP 3A4 a livello intestinale (l’inibizione dura fino a 24 ore dall'assunzione del succo).

Tabelle 5. DDI: suggerimenti pratici FARMACO

SUGGERIMENTI Evitare farmaci a base di estrogeni (> ALT).

Omeprazolo 20 mg insieme ad Harvoni o famotidina 20 mg x 2.

Gli inibitori di pompa protonica non devono essere assunti prima di Harvoni.

Co-somministrazione con amiodarone può determinare bradicardia sintomatica (interrompere amiodarone almeno 4-8 settimane prima di iniziare).

Da solo o in combinazione Evitare fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, erba di San John. Se necessario, usare levetiracetam.

Possibili aumenti delle statine tranne che con Daklinza (riprendere statina dopo aver terminato il trattamento con DAA).

Aumento benzodiazepine (usare dosi inferiori).

Aumento concentrazione calcio-antagonisti (monitorare pressione arteriosa e ridurre dose del calcioantagonista del 50%).

Aumentato rischio di eventi avversi con sildenafil (ritonavir).

Antifungini azolici ne fanno aumentare le concentrazioni (rischio allungamento QT).

Ciclosporina sconsigliata (con combinazione Viekirax e Exviera usare il 10-20% della dose prevista). Usare il.

Tacrolimus con monitoraggi settimanali.

12

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

In conclusione questi nostri dati preliminari confermano l’efficacia e la “safety” di questi farmaci rivoluzionari anche in pazienti ritenuti un tempo difficili da trattare. Suggeriscono anche che i DDA devono essere maneggiati con cura sia perché possono comparire resistenze virali in grado di compromettere anche l’efficacia di nuovi trattamenti sia perché, interagendo con gli altri farmaci assunti dal paziente, possono generarsi delle reazioni avverse anche molto gravi.

Con l’allargamento dell’arena con nuove molecole e nuove associazioni di prossima immissione in commercio, si spera di riuscire a colmare tutti “gap” di efficacia tuttora rilevabili con i DAA di II generazione.

Bibliografia essenziale

1.Libro Bianco AISF. www.webaisf.org/media/13891/libro-bianco-aisf-2011.pdf 2.Asselah T. e t al. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int 2016 Jan;36 Suppl 1:47-57.

3.EASL Recommendations on treatment of Hepatitis C 2015, J Hepatol 2015;63:199-236.

4.Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/algoritmi-terapeutici. Dicembre 2014.

5.Documento di indirizzo dell'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato per l'uso razionale di antivirali diretti di seconda generazione nelle categorie di pazienti affetti da epatite C cronica ammesse alla rimborsabilità in Italia. 17 dicembre 2014 e s.m.i. http://www.webaisf.org/pubblicazioni/documento-aisf-hcv-2015.aspx 6.www.hep-druginteractions.org 7.Perales C. et al. Resistance of Hepatitis C Virus to Inhibitors: Complexity and Clinical Implications. Viruses 2015.

8.Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol 2016;64:486-504.

9.Buti M. et al. Management of direct-acting antiviral agent failures. J Hepatol 2015 Dec;63(6):1511-22 10.Poveda E et al. Update on hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral agents. Antiviral Research 2014:181-191.

11.Di Maio VC et al. HCV NS3 sequencing as a reliable and clinically useful tool for the assessment of genotype and

resistance mutations for clinical samples with different HCV-RNA levels. J Antimicrob Chemother 2016 Mar;71(3):739-50.

12.Aragri M. et al. Clinical relevance of accurate HCV genotype and subtype assignment by NS3/NS5A/NS5B direct sequencing in the era of new direct acting antiviral agents. Abs OC-02. Dig Liver Dis 2016.

13

MORE THAN

MTD

DRUG

Health, Ethics & Compliance program

13.Lontok E. et al. Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions: state of the art summary. Hepatology 2015;62:1623-1632.

14.Feld JJ et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016 Feb;64(2):301-7.

15.Lawitz E. et al. Retreatment of patients who failed 8 or 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir-based regimens with ledipasvir/sofosbuvir for 24 weeks. J Hepatol 2015;62:S192.

16.AASLD. HCV guidance: recommendations for testing, managing and treating hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org 17.Di Maio VC et al. Presence of resistance associated variants in patients with virological failure to new direct acting antivirals and requirement of unconventional regimens for re-treatment. Abs OC-05. Dig Liver Dis 2016.

18.Marengoni A. et al. Best practices for drug prescribing in older adults: a call for action. Drugs aging 2015;32(11):887-90.

19.Back D. Else L.. The importance of drug-drug interactions in the DAA era. Dig Liver Dis 2013;Suppl 5:S343-8.

20.Dick TB et al. A clinician's guide to drug-drug interactions with direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C viral infection. Hepatology 2016 Feb;63(2):634-43.

21.Webster DP et al. Hepatitis C. Lancet 2015;385(9973):1124-35.

22.Hรถner Zu Siederdissen C. et al. Eligibility and safety of the first interferon-free therapy against hepatitis C in a real-world setting. Liver Int 2015 Jul;35(7):1845-52.

23.Hรถner Zu Siederdissen C. et al. Drug-drug interactions with novel all oral interferon-free antiviral agents in a large real-world cohort. Clin Infect Dis 2015 Nov 26 [Epub ahead of print].

24.Renet S. et al. Extreme bradycardia after first doses of sofosbuvir and daclatasvir in patients receiving amiodarone: 2 cases including a rechallenge. Gastroenterology 2015 Nov;149(6):1378-1380.

25.Banerjee D., Reddy KR. Review article: safety and tolerability of direct-acting anti-viral agents in the new era of hepatitis C therapy. Aliment Pharmacol Ther 2016 Jan 20. doi: 10.1111/apt.13514. [Epub ahead of print].

14

MTD

MORE THAN DRUG

Health, Ethics & Compliance program

Edizioni Improve Communications Sede Legale - Via Viticella, 48 - Quarto (NA) Sede Operativa - Via Giustiniano, 119 -Napoli P.I. 06828451218