Resposta celular ao estresse: adaptação, lesão e morte celular

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Resposta celular ao estresse: adaptação, lesão e morte celular

@prof.fabricio.jacobsen

Prof. Fabricio Jacobsen

"Uma jornada de mil quilômetros começa com um simples passo".

- Lao Tzu (~ 400 AEC).

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Conceitos fundamentais Célula: Menor unidade morfofuncional do organismo, composta por um núcleo, que abriga o genoma, e organelas dispersas em meio líquido, constituindo o citoplasma, delimitada por uma membrana lipídica semipermeável e sustentada por uma matriz proteica.

Nas anormalidades das células se encontram as origens dos fenômenos patológicos.

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Conceitos fundamentais Célula

Retículo endoplasmático Nucléolo Aparelho Ribossomos rugoso Carioteca de Golgi Lisossomo Núcleo Mitocôndria

Citosol

Endossomo Citoesqueleto Peroxissomo

Centríolos

Microtúbulos

Membrana plasmática

Retículo endoplasmático liso

Organização básica de uma célula animal típica.

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Conceitos fundamentais Estímulo: Qualquer elemento ou mudança no ambiente interno ou externo (ao organismo) capaz de provocar, por qualquer mecanismo, alterações no funcionamento e/ou estrutura da célula.

Ambiente externo

Circulação

As células são unidades dinâmicas, que constantemente identificam e reagem a estímulos do ambiente interno e/ou externo.

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Conceitos fundamentais Estresse: Sobrecarga ou privação de estímulos que demanda da célula adequações funcionais e/ou estruturais, às quais ela pode ou não ser capaz de corresponder.

Adaptação celular

Estresse (p. ex., sobrecarga mecânica)

Célula normal

Estresse (p. ex., hipóxia)

Lesão celular

Estímulo intenso/persistente

Morte celular

Estímulos anormais forçam a célula a adaptar-se; a incapacidade de adaptação acompanha-se de prejuízos funcionais e danos estruturais (lesão), que podem culminar com sua morte.

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Adaptação celular Características gerais: - resposta estrutural e funcional a um estímulo (ou a sua privação), que visa adaptar a célula a um novo grau de exigências, assegurando sua sobrevivência e manutenção da homeostase; - fenômeno reversível, uma vez cessada sua causa; - diferentes células exibem diferentes capacidades de adaptação; - tipos de adaptação: hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia.

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Adaptação celular Hipertrofia (gr. trephein, nutrir): - aumento do volume celular decorrente da síntese aumentada de componentes estruturais, que repercute no aumento de volume do tecido/órgão correspondente; - em geral é resposta a incrementos na demanda fisiológica; - comum nas células musculares; - em alguns casos pode traduzir condição patológica de base.

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Adaptação celular Hipertrofia

Cardiomiócito normal

Cardiomiócito hipertrófico

A hipertrofia do ventrículo esquerdo pode ser fisiológica ou patológica (constituindo ameaça à vida).

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Adaptação celular Hipertrofia

O treinamento físico (estímulo) leva à hipertrofia da musculatura demandada, cuja reversão gradual inicia-se alguns dias após sua interrupção e pode ser completa, caso o treinamento não seja retomado.

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Adaptação celular Hipertrofia

Miométrio não gravídico

Miométrio gravídico

O aumento do volume uterino na gestação se deve especialmente à hipertrofia do miométrio.

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Adaptação celular Hipertrofia: - mecanismos parcialmente compreendidos, variáveis conforme o tipo celular; - nos miócitos, sensores de estresse mecânico ativam complexas vias de quinases e deflagram a síntese de fatores de crescimento (IGF-1, TGF-β, FGF) que levam (ambos) ao aumento na produção de proteínas contráteis.

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Adaptação celular Hipertrofia: - no miocárdio, é também estimulada pela circulação aumentada de mediadores vasoativos (angiotensina, endotelina) capazes de ativar vias anabólicas nos cardiomiócitos; - no miométrio, a estimulação estrogênica (na gestação) deflagra a síntese de componentes estruturais nos leiomiócitos.

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Adaptação celular Hiperplasia (lat. plasia, proliferação): - aumento do número de células de um tecido em decorrência da sua multiplicação policlonal; - em geral é resposta a incrementos na demanda fisiológica (incluindo-se, havendo dano tecidual, o repovoamento celular); - pode acompanhar-se de graus variáveis de hipertrofia; - alguns casos refletem estímulos patológicos de base.

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Adaptação celular Hiperplasia

A hiperplasia das glândulas mamárias femininas é fisiológica na puberdade e também na gestação/lactação.

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Adaptação celular Hiperplasia

Comparativo histológico entre uma glândula mamária não lactante (à esquerda) e uma lactante (hiperplásica/hipertrófica).

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Adaptação celular Hiperplasia

A proliferação do endométrio (estrogênio) a cada ciclo menstrual constitui um exemplo de hiperplasia fisiológica.

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Adaptação celular Hiperplasia: - mecanismos variam conforme o tecido considerado; - em geral envolve a atuação de fatores de crescimento e/ou hormônios, que induzem expressões gênicas favoráveis à ciclagem celular (atividade mitótica); - estímulos anormais (desequilíbrios hormonais, autoimunidade, infecções virais) podem levar à hiperplasia patológica.

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Adaptação celular Atrofia: - diminuição (inicialmente) do volume celular e (posteriormente, também) do número de células de um tecido; - em geral é resposta a um decréscimo nas demandas fisiológicas; - alguns casos refletem condições patológicas de base.

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Adaptação celular Atrofia

O desuso da musculatura, como nas imobilizações prolongadas por trauma osteoarticular, induz significativa atrofia em poucas semanas.

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Adaptação celular Atrofia

Comparativo entre um cérebro normal (à esquerda) e um patologicamente atrófico (isquemia crônica por aterosclerose).

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Adaptação celular Atrofia: - causada pela subtração de estímulos usuais (desuso, denervação, insuficiências hormonais), privação de nutrientes e/ou oxigênio (desnutrição, isquemia crônica); - as células entram em "modo de economia" pela queda/ausência da demanda e/ou escassez de recursos, reduzindo seu metabolismo e volume (↓ gasto energético, ↓ síntese proteica).

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Adaptação celular Atrofia: - em paralelo, há degradação proteica, principalmente pela via da ubiquitina-proteossoma ("marcação-destruição"); - não raramente ocorre autofagia (digestão das próprias organelas), motivada pela privação de nutrientes (prenúncio de morte celular); - a persistência da condição causadora induz diminuição gradual da população celular (por apoptose).

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Adaptação celular Atrofia

Rim hipoplásico

Pulmão hipoplásico

Atrofia não deve ser confundida com hipoplasia, que tipicamente designa o desenvolvimento incompleto ou insuficiente de um órgão durante a vida embrionária/fetal.

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Adaptação celular Metaplasia (gr. meta, modificado): - mudança na diferenciação das células de um tecido; - ocorre em resposta a alterações no ambiente local, que o tornam adverso ao fenótipo celular original; - típica nos epitélios de revestimento; - adaptação nem sempre eficaz e que implica em perda da funcionalidade do tecido original (pela mudança do fenótipo); - pode refletir condição patológica de base e, em alguns casos, associar-se à risco de transformação neoplásica.

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Adaptação celular Metaplasia

Epitélio metaplásico Epitélio original

À esquerda, metaplasia escamosa do epitélio colunar brônquico (tabagismo); à direita, metaplasia colunar (setas) do epitélio escamoso esofágico (refluxo péptico).

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Adaptação celular Metaplasia: - as células germinativas do tecido são reprogramadas para novas linhas de diferenciação, por influência de fatores externos (mecanismos a esclarecer); - as expressões gênicas que resultam nas mudanças fenotípicas são corroboradas pela sinalização por fatores de crescimento, citocinas e componentes da matriz extracelular.

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Lesão celular Características gerais: - dano estrutural imposto à célula, que se acompanha de perturbação funcional de severidade variável; - tipicamente resulta de estímulos aos quais a célula não é capaz de se adaptar; - pode ser reversível (cessado o estresse, a célula consegue se recuperar) ou irreversível (a gravidade dos danos leva à morte celular).

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Lesão celular Características gerais: - a susceptibilidade à lesão varia conforme o tipo celular e predisposição genética individual; - em geral envolve múltiplos mecanismos que se alimentam mutuamente (e cujos efeitos se somam), os quais podem ser deflagrados por múltiplos estímulos; - membrana plasmática, mitocôndrias, retículo endoplasmático e citoesqueleto são sítios comuns de lesão.

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Lesão celular Características morfológicas: - variáveis conforme a gravidade; - inicialmente (minutos/horas) observáveis em escala ultramicroscópica, com progressão gradual (horas/dias) aos patamares micro e macroscópico; - há um intervalo entre o surgimento de danos/disfunções no âmbito molecular e a lesão (alteração morfológica) subsequente.

Os efeitos de um estímulo nocivo se dão primeiramente em nível molecular, o qual não é diretamente observável.

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Lesão celular Características morfológicas: - tumefação (aumento de volume) celular/organelar (em especial de mitocôndrias e retículo endoplasmático) é um achado quase universal; - os contornos celulares (membrana plasmática) tendem a exibir-se irregulares e bolhosos; - vacuolizações citoplasmáticas (dilatações/destacamentos de segmentos ergastoplásmicos) podem ser observadas; - roturas membranares e fragmentação de organelas (incluindo o núcleo) sinalizam lesão severa e irreversível.

Estímulo nocivo

Progressão Organelas dos danos tumefeitas

Cessação do estímulo Célula hígida

Bolha Lesão branda (reversível)

Lesão severa (irreversível)

Ilustração esquemática das principais alterações morfopatológicas na célula reversível e irreversivelmente lesionada.

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Lesão celular Características morfológicas

Um contorno celular bolhoso (à esquerda) e organelas tumefeitas (à direita) são achados típicos na lesão celular reversível, como revela a microscopia eletrônica.

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Lesão celular Características morfológicas

Comparativo à microscopia óptica entre um epitélio tubular renal normal (A) e o mesmo epitélio com lesão branda, ainda reversível (B) e com lesão severa, irreversível, em processo de morte celular (C).

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Lesão celular Principais causas: - hipóxia (insuficiência de oxigênio na célula); - trauma (mecânico, térmico, elétrico, actínico, químico); - desequilíbrios nutricionais (privações ou excessos de macro ou micronutrientes); - intoxicações (substâncias diversas, de venenos à medicamentos); - infecções; - reações imunoinflamatórias (incluindo alergia e autoimunidade); - anormalidades genéticas (defeitos intrínsecos à célula).

Hipóxia é a causa mais comum de lesão celular, podendo decorrer de isquemia (obstrução à perfusão), má oxigenação/distribuição do sangue (insuficiência pulmonar/cardiovascular), distúrbios eritrocitários ou hipovolemia, dentre outros.

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Lesão celular Principais mecanismos: - depleção de ATP: -- em geral é decorrente de hipóxia (mais comum), carência de substratos energéticos e/ou disfunções mitocondriais (p. ex., intoxicação por CN); -- prejudica a funcionalidade da célula, ameaçando sua homeostase, e favorece a lesão de múltiplas organelas.

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Lesão celular Principais mecanismos: - depleção de ATP: -- a disfunção da Na+/K+-ATPase acarreta aumento do Na+ intracelular, causando tumefação celular e distensão da membrana plasmática, que favorece alterações da permeabilidade e lesões membranares; -- a disfunção da Ca2+-ATPase favorece o acúmulo de Ca2+ no citosol, que resulta na ativação de enzimas autolíticas, além de prejudicar diretamente a função mitocondrial.

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Lesão celular Principais mecanismos: - depleção de ATP: -- na privação da aerobiose, a glicólise anaeróbia (havendo substratos) favorece o acúmulo intracelular de ác. lático (↓ pH), que pode acarretar prejuízos à atividade de enzimas diversas; -- a persistência da insuficiência energética favorece o destacamento de ribossomos do retículo endoplasmático (impacto à síntese proteica).

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Lesão celular Principais mecanismos: - repleção citosólica de Ca2+: -- em geral decorrente de hipóxia e/ou disfunções/danos membranares (incluindo-se as membranas mitocondriais e ergastoplásmicas); -- efeitos diretos incluem a ativação de enzimas autolíticas e a formação de poros que alteram a permeabilidade mitocondrial.

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Lesão celular Principais mecanismos: - repleção citosólica de Ca2+: -- na privação de oxigênio, a queda do pH (glicólise anaeróbia) ativa mecanismos compensatórios que resultam no influxo de Ca2+, favorecendo seu acúmulo no citosol.

O efluxo de H+ (controle da acidez) implica no influxo de Na+, cuja concentração, então crescente, é contrabalançada na troca pelo Ca2+ extracelular.

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Lesão celular Principais mecanismos: - repleção citosólica de Ca2+: -- fosfolipases, proteases e endonucleases direta ou indiretamente ativadas pelo Ca2+ promovem a degradação de membranas, citoesqueleto e cromatina (DNA), respectivamente; -- na mitocôndria, a formação de poros membranares favorece sua despolarização e a tumefação da organela, interrompendo-se a síntese de ATP (depleção energética e desdobramentos).

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Lesão celular Principais mecanismos: - sobrecarga de espécies reativas: -- decorrente do excesso de agentes oxidantes (em especial, radicais livres oxigenados), por aumento na sua produção (intoxicações, inflamação, radiação) e/ou por remoção ineficiente (carências nutricionais, anormalidades enzimáticas); -- efeitos diretos consistem na adulteração de ampla variedade de biomoléculas (lipídios, proteínas, ác. nucléicos).

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Lesão celular Principais mecanismos: - sobrecarga de espécies reativas: -- radicais livres são espécies químicas regularmente formadas no metabolismo, sendo seu acúmulo normalmente evitado por mecanismos neutralizantes (enzimáticos e não enzimáticos).

H2O

O2

Glutationa, catalase .O 2

(superóxido)

Superoxidases

H2O2 (peróxido hid.)

H2O

Glutationa Fe2+, Cu+

. OH

(hidroxila)

Diversos são os sítios de formação de radicais livres na célula (sendo a mitocôndria o principal), os quais são altamente reativos e, quando em excesso, impõem-lhe um estresse oxidativo, o qual favorece múltiplos danos celulares.

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Lesão celular Principais mecanismos: - sobrecarga de espécies reativas: -- a exposição a agentes tóxicos diversos (poluição, contaminantes e aditivos alimentares, drogas e outras substâncias) favorece uma produção excessiva de oxidantes nas células; -- a exposição a radiações (UVB, X, γ) promove diretamente a formação de radicais livres (. OH) a partir da "quebra" de moléculas de água.

A exposição recorrente a substâncias indutoras de sobrecarga oxidativa constitui um sério problema contemporâneo.

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Lesão celular Principais mecanismos: - sobrecarga de espécies reativas: -- na inflamação, radicais livres são ativamente produzidos nos fagócitos, com a finalidade de destruir estímulos nocivos (seus efeitos, porém, comumente se estendem às células normais adjacentes); -- mecanismos antioxidantes insuficientes, que podem ser exacerbados pela carência de micronutrientes (p. ex., vit. A, C, E) e/ou deficiências enzimáticas específicas, corroboram com o acúmulo de espécies reativas.

O tecido adiposo em excesso impõe ao organismo um estado cronicamente pró-inflamatório, favorável ao estresse oxidativo, que se acentua pela carência de micronutrientes com potencial antioxidante.

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Lesão celular Principais mecanismos: - sobrecarga de espécies reativas: -- a oxidação de fosfolipídios gera, direta e indiretamente (pela formação de subprodutos também reativos) extensos danos às membranas; -- a oxidação de proteínas adultera sítios enzimáticos e deforma componentes estruturais (proteínas adulteradas, além de disfuncionais, podem deflagrar reações autoimunes ao serem reconhecidas como estranhas); -- interações nocivas com o DNA podem desdobrar-se em lesão, além de favorecer o eventual surgimento de alterações oncogênicas (neoplasias).

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Lesão celular Outros mecanismos: - degradação membranar e organelar por enzimas digestivas liberadas por fagócitos (resposta inflamatória); - ruptura membranar por desequilíbrio osmótico induzido por células citotóxicas (linfócitos T CD8+, células NK) ou pelo sistema complemento (resposta imune); - ação direta (sobre sítios diversos) de toxinas bacterianas ou peptídeos virais.

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Lesão celular Outros mecanismos: - ruptura mecânica da membrana plasmática e citoesqueleto por compressão/tração excessiva (trauma mecânico); - desnaturação proteica por calor excessivo (trauma térmico) ou por agentes cáusticos (trauma químico); - danos diretos a biomoléculas diversas por radiações de alta frequência (trauma actínico).

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Morte celular Características gerais: - a terminalização de uma unidade celular se dá, fundamentalmente, por necrose ou por apoptose; - células que sofrem lesões irreversíveis estão fadadas à morte, então caracterizada como necrose; - danos irreparáveis a componentes moleculares vitais (DNA, proteínas) podem levar à morte celular na ausência de alterações estruturais (lesão propriamente dita), caracterizando-se a apoptose.

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Morte celular Necrose: - a célula (irreversivelmente lesionada por qualquer causa ou mecanismo) se despedaça liberando conteúdos citosólicos/nucleares e fragmentos organelares para o espaço extracelular; - a fragmentação das organelas é corroborada pela ação de enzimas líticas liberadas por lisossomos rotos (que também sofreram lesão membranar); - constitui sempre um processo patológico e representa importante estímulo à inflamação (sinaliza a atuação de estímulos nocivos).

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Morte celular Principais padrões morfológicos da necrose: - coagulativo: -- padrão mais comum; -- associado à desnaturação proteica (acidose intracelular progressiva), que se impõe a enzimas digestivas, interrompendo-se o processo de degradação autolítica do tecido (que se mantém parcialmente estruturado); -- o tecido necrótico é caracteristicamente firme.

Tecido necrótico

Tecido hígido

Aspecto macro e microscópico da necrose coagulativa (no rim). Observar a típica ausência de núcleos e a arquitetura tecidual mantida.

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Morte celular Principais padrões morfológicos da necrose: - liquefativo/coliquativo: -- resulta da completa digestão do tecido; -- comum nos tecidos nervoso (a relativa escassez de fibras na matriz extracelular permite uma rápida perda da arquitetura) e pancreático (rico em enzimas digestivas); -- favorecida quando na presença abundante de fagócitos inflamatórios (p. ex., infecções piogênicas); -- o tecido necrótico compõe uma massa líquida.

Aspecto macro e microscópico da necrose liquefativa (no cérebro). A arquitetura original do tecido é completamente perdida.

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Morte celular Principais padrões morfológicos da necrose: - caseoso: -- resulta de uma digestão incompleta do tecido necrótico, com a formação de grânulos amorfos de fragmentos celulares; -- tipicamente associada à infecção por M. tuberculosis, pela inibição da degradação (por células inflamatórias) imposta por componentes capsulares; -- o tecido necrótico compõe uma massa brancacenta tenra e friável.

Tecido necrótico

Aspecto macro e microscópico da necrose caseosa (no pulmão).

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Morte celular Calcificação distrófica: - idealmente, o tecido necrótico sofre completa digestão por células inflamatórias, a que se sucede o reparo tecidual; - uma remoção ineficiente do tecido necrótico propicia, por mecanismos complexos, um ambiente favorável à formação e deposição de sais de Ca2+; - a calcificação subtrai maleabilidade e elasticidade do tecido, com repercussões variáveis conforme a magnitude e localização do depósito.

Múltiplos focos de calcificação distrófica em valva aórtica (à esquerda) e associados à extensa úlcera cutânea em membro inferior (setas: placas calcificadas).

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Morte celular Apoptose (gr. apoptosis, "desmantelar"): - a célula se autoextermina, desmontando-se organizadamente, formando-se "pacotes" fagocitáveis (corpos apoptóticos); - não há vazamento de conteúdos para o espaço extracelular (não havendo acionamento de resposta inflamatória); - processo altamente regulado, que pode ser deflagrado tanto em situações fisiológicas quanto patológicas.

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Morte celular Apoptose: - as células dependem de constante estimulação/sinalização que sustente e justifique sua existência, sem a qual estão sujeitas à apoptose; - observada na regressão da mama lactante, descamação cíclica do endométrio (menstruação), atrofia testicular/ovariana (hipogonadismo), resolução da resposta inflamatória/imune (leucócitos remanescentes) e maturação de linfócitos (remoção dos autorreativos), dentre outros.

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Morte celular Apoptose: - papel fundamental na embriogênese (involução de estruturas que perderam a finalidade, modelagem de órgãos); - importante mecanismo de controle de proliferações neoplásicas.

A apoptose serve a importantes funções, em diferentes contextos.

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Morte celular Apoptose: - principais desencadeantes patológicos: -- danos irreparáveis impostos ao DNA direta ou indiretamente (intoxicações, radiação, hipóxia); -- sobrecarga do retículo endoplasmático pelo acúmulo de proteínas mal dobradas (defeitos genéticos, intoxicações, hipóxia e privação de substratos energéticos); -- infecções virais (indução direta ou indireta, por meio de linfócitos T citotóxicos recrutados pela expressão membranar de antígenos).

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Morte celular Alterações morfológicas da apoptose: - a célula exibe-se encolhida (↓ volume), com citoplasma adensado e cromatina organizada em grumos marginalizados; - desprendem-se da superfície celular pacotes (corpos apoptóticos) delimitados por membrana, contendo citosol e organelas compactadas, podendo exibir destacamentos nucleares.

Estímulo apoptótico

Célula hígida

Cromatina agrumada Bolhas

Encolhimento/adensamento

Corpo apoptótico Desmantelamento

Ilustração esquemática das principais alterações morfológicas observadas na célula apoptótica.

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Morte celular Alterações morfológicas da apoptose

Um hepatócito apoptótico se destaca entre os demais (os quais exibem-se tumefeitos, sinalizando lesão celular), no contexto de uma hepatite aguda.

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Morte celular Alterações morfológicas da apoptose

Célula apoptótica observada por microscopia eletrônica de varredura colorizada.

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Morte celular Mecanismos da apoptose: - iniciação pela via intrínseca ou mitocondrial (principal): -- tem como evento primordial uma disfunção da permeabilidade mitocondrial, levando ao vazamento de proteínas intermembranares; -- a liberação de proteínas mitocondriais (como a citocromo c) culmina com a ativação de uma cascata de proteases específicas, as caspases.

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Morte celular Mecanismos da apoptose: - iniciação pela via intrínseca ou mitocondrial (principal): -- a privação de estímulos fisiológicos (p. ex., hormonais) inibe a síntese de proteínas anti-apoptóticas (família BCL), que regulam a permeabilidade das mitocôndrias (favorecendo vazamentos); -- danos ao DNA ou o acúmulo de proteínas mal dobradas resultam (mecanismos parcialmente esclarecidos) na formação de canais na membrana mitocondrial externa (favorecendo vazamentos).

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Morte celular Mecanismos da apoptose: - iniciação pela via extrínseca ou dos "receptores da morte": -- a cascata de caspases é diretamente ativada a partir de interações (p. ex., com linfócitos T citotóxicos) mediadas por receptores membranares específicos ("da morte").

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Morte celular Mecanismos da apoptose: - caspases ativadas (qualquer o mecanismo de iniciação) clivam inibidores de endonucleases (degradação do DNA) e desmontam componentes estruturais (citoesqueleto e núcleo); - os mecanismos de formação dos corpos apoptóticos permanecem pouco elucidados; - a degradação dos corpos apoptóticos é assegurada por uma rápida atuação de macrofagócitos induzida por sinalizadores de superfície.

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Exercícios 1. Considere as proposições listadas abaixo e assinale a INCORRETA: a) A adaptação celular é um fenômeno que pode ocorrer em resposta tanto a estímulos fisiológicos quanto patológicos. b) O aumento do volume uterino observado na gestação constitui um exemplo de hipertrofia fisiológica que se dá em resposta a estímulos hormonais. c) O aumento do volume mamário tipicamente observado na puberdade feminina e na gestação/lactação constitui um exemplo de hiperplasia fisiológica. d) Hipoplasia é uma adaptação celular que consiste na diminuição do volume e até mesmo do número das células de um tecido, tipicamente em resposta a um decréscimo nas demandas fisiológicas. e) A metaplasia consiste numa mudança na diferenciação das células de um tecido, que visa adaptá-las a condições ambientais adversas ao seu fenótipo original. f) A metaplasia é um fenômeno que se reverte uma vez cessado o estímulo que lhe deu origem.

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Exercícios 2. Considere as proposições listadas abaixo e assinale a INCORRETA: a) A hipóxia representa a causa mais comum de lesão celular. b) Lesão celular é sempre um evento irreversível. c) Na privação de ATP, a disfunção subsequente das bombas de Na+/K+ATPase acarreta aumento do Na+ intracelular e tumefação da célula, favorecendo-se danos membranares. d) Na hipóxia, o acionamento da glicólise anaeróbia repercute na ativação de mecanismos compensatórios à tendência de queda do pH, resultando no influxo de Ca2+, que favorece seu acúmulo no citosol. e) A repleção citosólica de Ca2+ promove a degradação enzimática de membranas, citoesqueleto e DNA. f) Espécies reativas são regularmente formadas no metabolismo, porém, quando em excesso, acarretam lesão celular ao reagir com biomoléculas diversas, como fosfolipídios membranares.

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Exercícios 3. Considere as proposições de I a V listadas imediatamente abaixo e a seguir assinale, dentre as alternativas de resposta apresentadas, a CORRETA: I. Roturas membranares e fragmentação de organelas são sinais de lesão celular irreversível.

II. É característica da necrose a liberação de conteúdos citoplasmáticos e nucleares para o ambiente extracelular.

III. O padrão morfológico mais comum de necrose é o coagulativo.

IV. A necrose caseosa (ou coliquativa) é característica no tecido nervoso.

V. Na morte celular por apoptose não há acionamento de resposta inflamatória, ao contrário do que se observa na necrose. a) Todas as proposições são verdadeiras. b) Todas as proposições são falsas. c) Somente IV é falsa. d) Somente V é falsa. e) Somente I e IV são falsas. f) Somente IV e V são falsas.

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Referências bibliográficas Gerais: 1. Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins & Cotran: Pathologic basis of disease. 9th ed. Elsevier; 2016.

2. O'Dowd G, Bell S, Wright S. Wheather's Pathology: A text, atlas and review of histopathology. 9th ed. Elsevier; 2020.

3. Klatt E. Robbins & Cotran: Atlas of pathology. 3rd ed. Elsevier; 2015.

4. Buja L, Krueger G. Netter's Illustrated human pathology. 2nd ed. Elsevier; 2011.

5. Goldblum J, et al. Rosai & Ackerman's Surgical pathology. 11th ed. Elsevier; 2017.

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Referências bibliográficas Complementares: 1. Sociedade Brasileira de Anatomia. Terminologia Anatômica. Manole; 2001.

2. Federative International Committee on Anatomical Terminology. Terminologia Histologica. LWW; 2008.

3. Ovalle WK, Nahirney PC. Netter: Bases da histologia. Elsevier; 2008.

4. Ross MH, Pawlina W. Histologia texto e atlas. 6ª ed. Guanabara Koogan; 2012.

5. Mills S. Histology for pathologists. 4th ed. LWW; 2012.

6. Alberts B, et al. Biologia molecular da célula. 6ª ed. Artmed; 2017.

7. Standring S. Gray's Anatomia: a base anatômica da prática clínica. 40ª ed. Elsevier; 2011.

8. Schunke M, Schulte E, Schumacher U. Prometheus: Atlas de anatomia. Guanabara Koogan; 2007.

9. Netter FH. Atlas de anatomia humana. 7ª ed. Elsevier; 2018.

10. Jansen JT, Netter FH. Netter's Clinical anatomy. 4nd ed. Elsevier; 2019.

11. Moore KL, Persaud PVN. Embriologia clínica. 10ª ed. Elsevier; 2016.

12. Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 3rd ed. Elsevier; 2017.

13. Coico R, Sunshine G. Immunology. 7th ed. Wiley Blackwell; 2015.

14. Porto C, Porto A. Semiologia médica. 8ª ed. Guanabara Koogan; 2019.

15. Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al. Medicina interna de Harrison. 18ª ed. Artmed; 2013.

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Leitura suplementar Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease:

Toxicologic Pathology:

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Sugestão de leitura extracurricular As Sete Maiores Descobertas Científicas da História (David e Arnold Brody)

"Conhecer a ciência significa conhecer a vida".

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