Reumatologie 2015

2015

Reumatologie Revista profesioniștilor din Sănătate

Atitudinea terapeutică actuală în poliartrita reumatoidă

Hiperuricemia şi guta

Imagistica prin rezonanţă magnetică în afecţiunile reumatologice

4

10

14x

Publicaţie adresată cadrelor medicale

Sumar Atitudinea terapeutică actuală în poliartrita reumatoidă

4

Hiperuricemia şi guta

10

Harpagophytum procumbens -cheia de boltă a gamei Rheumastop

13

Imagistica prin rezonanţă magnetică în afecţiunile reumatologice

14

Celadrin– un produs inovator

16

HORIZON – imagini remarcabile pentru un diagnostic de excepţie

18

Depistarea fracturilor de fragilitate prin scintigrafia osoasă

20

Rahialgia nespecifică post-operatorie

22

Terapia cu enzime sistemice în reumatologie

25

Declarația ESA privind noua recomandare de siguranță emisă de Agenţia Europeană pentru Medicamente

26

Sclerodermia sistemică: vești bune pentru pacienții din România

28

Rolul autoimunităţii în optimizarea tratamentului pacienţilor cu poliartrită reumatoidă

30

Citeşte revista în format digital Editor ISSN 2286-6498 Calea Rahovei, nr. 266-268, Sector 5, Bucureşti, Electromagnetica Business Park, Corp 60, et. 1, cam. 19 Tel: 021.321.61.23 e-mail: redactie@finwatch.ro

www.revistamedicalmarket.ro Reumatologie 3

Articole de specialitate

Atitudinea terapeutică actuală în poliartrita reumatoidă -este posibilă scăderea expunerii la agenţii biologici?Conf. Dr. Denisa Predeţeanu Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie Centrul de Cercetare în Patologia și Tratamentul Bolilor Reumatice Spitalul Clinic “Sf. Maria” U.M.F. “Carol Davila”, Bucureşti

Dr. Ina Cambur Medic rezident Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie Spitalul Clinic “Sf. Maria”

Poliartrita reumatoidă (PR) este o afecţiune inflamatorie sistemică cronică, cu etiologie necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluţie distructivă şi deformantă, dar şi cu manifestări sistemice multiple (1).

L

a nivel mondial, incidenţa anuală a PR este de aproximativ 3 cazuri la 10000 locuitori, iar rata prevalenţei este aproximativ 1%, aceasta crescând o dată cu vârsta. Această afecţiune poate să apară la orice vârsta, dar cel mai frecvent apare între 30 şi 50 ani (2). Femeile sunt afectate de trei ori frecvent decât bărbaţii, dar diferenţa de sex scade în grupele de vârtsă mai înaintate (3).

Cauza PR rămâne necunoscută. Factorii genetici, de mediu, hormonali, imunologici şi infecţioşi se consideră a avea un rol semnificativ în apariţia bolii. Factorii socioeconomici, psihologici şi stilul

4

de viaţă [de ex: consumul de tutun, care este principalul factor de mediu(4)] pot influenţa evoluţia bolii (5). Nu exista teste de laborator patognomonice pentru diagnosticul de PR, dar prezenţa anticorpilor anti peptid ciclic citrulinat (Ac anti CCP) şi a factorului reumatoid (FR) este foarte specifică pentru această afecţiune (6).

Recomandările internaţionale pentru tratamentul PR includ disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) în asociere cu terapia simptomatică. Clasificarea nouă a DMARDs este redată în tabelul 1 (7).

DMARDs reprezintă tratamentul de bază din 1970. S-a demonstrat că aceste medicamente reduc inflamaţia şi progresia radiografică lentă, gradul de reducere fiind variabil. A fost dezbătut momentul iniţieirii DMARDs, dar consensul curent sugerează că tratamentul trebuie iniţiat precoce, pentru rezultate globale ale îmbunătăţirii clinice mai bune şi prevenirea bolii erozive (8). Primele 15 luni sunt critice pentru iniţierea şi escaladarea DMARDs, cu scopul de a obţine rezultate acceptabile pe termen lung (9).

Ghidurile actuale recomandă începerea tratamentului cu csDMARDs înainte de adăugarea sau înlocuirea cu bDMARDs(7). Important, utilizarea DMARDs în combinație, mai degrabă decât în monoterapie este mai eficientă

în atingerea rezultatelor clinice mai bune, precum și în încetinirea progresiei radiografice (10). csDMARDs pot fi combinate între ele și / sau cu bDMARDs. Fiecare DMARDs are propriile sale reacţii toxice și necesită monitorizare strictă (Tab. 2)(11).

Având în vedere reacţiile adverse precum infecţia severă şi limfomul, asociate cu utilizarea continuă a terapiei biologice, precum şi impactul privind costurile foarte ridicate ale acestui tratament, scopul actual este posibilitatea scăderii dozei sau chiar întreruperea tratamentului biologic fără a avea perioade de activitate a bolii.

Recomandarile EULAR din 2013 cu privire la managementul terapeutic al pacienţilor cu PR susţin că la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă dupa scăderea dozei de glucocorticoizi se poate lua în considerare scăderea bDMARDs, în special dacă tratamentul este combinat cu un csDMARDs (7).

Există multiple definiţii ale remisiunii, dar cele mai de încredere sunt cele două definiţii propuse de comitetul ACR/EULAR pentru studiile clinice (12): I. Definiţia Boolean: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate criteriile următoare: numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1, numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1, proteina C reactivă ≤ 1 mg/ dl şi evaluarea globală a pacientului ≤ 1

Disease – modifying antirheumatic drugs (DMARDs) Synthetic DMARDs (sDMARDs) Biological DMARDs (bDMARDs) Conventional synthetic Targeted synthetic Biological originator Biosimilar DMARDs DMARDs (csDMARDs) DMARDs (tsDMARDs) DMARDs (boDMARDs) (bsDMARDs) Metotrexat (MTX), Inhibitori TNFalfa – Infliximab (IFX), AdalimumLeflunomida (LFN), ab (ADA), Etanercept (ETN), Golimumab (GLM), Tofacitinib (TFB) Sulfasalazina (SSZ), Certolizumab (CZ); Rituximab (RTX), Abatacept Hidroxiclorchina(HCQ) (ABT), Anakinra (AKR) (7) Tabel 1. Clasificarea DMARDs

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate DMARD-uri convenţionale

Ţinta

Teste anterior iniţierii

Efecte adverse

Monitorizare

Metotrexat

Crește eliberarea adenozinei, inhibă poliamina, antagonist al acidului folic

Leflunomida

Sinteză de pirimidine

Creatinină, probe funcționale hepatice, screening hepatită B și C Creatinină, probe funcționale hepatice, screening hepatită B și C

Greață, diaree, toxicitate hepatică, pneumopatie, citopenie, infecții, limfom Greață, diaree, toxicitate hepatică, pneumopatie (rar), infecții

Probe funcționale hepatice, creatinină, hemoleucogramă (HLG) la fiecare 4-8 săptămâni Probe funcționale hepatice, creatinină, HLG la fiecare 4-8 săptămâni

Screeningul afectării retiniene

Afectarea retinei, greață

Examen oftalmologic anual

Hidroxiclorchina Sulfasalazina

Semnalizare TLR (Toll-like receptor) Intensifică calea adenozinei și inhibă acidul arahidonic

HLG

Greață, diaree, reacții alergice, HLG la fiecare 4-8 săptămâni în neutropenie (rar) primul an de tratament

DMARD-uri biologice Anti TNFalfa

TNFalfa

Screening tuberculoză (TB), virus hepatic B și C, screeningul fungic (în funcție de zonă)

Rituximab

CD20

Screening TB, virus hepatic B

Abatacept

Interacțiunea CTLA-4 CD80/86

Screening TB, virus hepatic B și C, screeningul fungic (în functie de zonă)

Anakinra

Antagonist al receptorului IL-1

Screening TB, HLG

Tocilizumab

Antagonist al receptorului IL-6

Profilul lipidic, HLG, screening TB, virus hepatic B și C, screeningul fungic (în functie de zonă)

Reacții la locul de injectare sau reacții de prefuzie, erupții cutanate, infecții, limfom Reacții de prefuzie (pot fi severe), leucoencefalopatie multifocală progresivă Posibil reacție de perfuzie, infecții Reacții la locul de injectare, neutropenie, infecții Neutropenie, trombocitopenie, creșterea colesterolui total și al trigliceridelor, perforații intestinale (rar), infecții

-

-

HLG lunar Lunar HLG, profilul lipidic, creatinină

Tabel 2. csDMARDs şi bDMARDs în tratamentul PR, țintele terapeutice și reacțiile adverse (11) (pe o scală 0 – 10).

II. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al SDAI (indice simplificat de activitate a bolii) ≤ 3.3.

Sunt numeroase studii care au evaluat scăderea sau chiar întreruperea bDMARDs la pacienţii cu PR stabilită.

Studiul RRR (Remision Induction by Remicade in RA) a avut ca obiectiv determinarea posibilităţii de a întrerupe IFX după realizarea activităţii scăzute a bolii la pacienţii cu PR şi evaluarea progresiei distrucţiilor articulare în timpul întreruperii acestuia. Acest studiu a inclus 114 de pacienți de la 26 de centre, cu PR cu o durată medie a bolii de 5.9 ani, care au obţinut și au menținut activitate scăzută a bolii (DAS28 – disease activity score ≤ 3.2) pentru mai mult de 24 de săptămâni cu

tratament IFX. Dintre cei 102 de pacienţi care au finalizat studiul, 56 au continuat să prezinte activitate joasă a bolii iar 44 au continuat să fie în remisiune (DAS28 < 2.6), după 1 an și nu au prezentat distrucţii radiologice măsurate prin scorul total Sharp modificat (mTSS) și tulburări funcționale măsurată prin HAQ-DI (health assessment questionnaire disability index). S-a identificat DAS28-VSH ≤ 2.2 ca fiind o condiţie necesară pentru obţinerea remisiunii după întreruperea tratamentului. Studiul a demonstrat că 71.4% din pacienţi cu remisiune completă (DAS28-VSH ≤ 2.2) au putut menţine DAS28-VSH <3.2 în timp ce doar 32.6% din pacienţi cu 2.22 < DAS28-VSH < 3.3 au putut menţine DAS28-VSH <3.2.

Aceste rezultate sugerează faptul că pacienţii cu remisiune completă pot să obţină

remisiune prelungită după întreruperea terapiei biologice (13). În 2015 Tanaka şi colegii săi au publicat studiul HONOR (Humira discontinuation without functional and radiographic damage progressioN follOwing sustained Remission) care avea ca obiectiv evaluarea posibilităţii de a întrerupe ADA timp de 1 an fără episoade de activitate a bolii (DAS28-VSH ≥ 3.2) şi de a identifica factorii care permit pacienţilor cu PR stabilă să rămână ADA-free (steroid-free şi remisiune susţinută DAS28 pentru mai mult de 6 luni). Au fost introduşi 197 de pacienţi cu răspuns inadecvat la MTX, care au fost trataţi cu ADA+MTX. Dintre aceştia 75 au îndeplinit criteriile ADA-free şi au fost studiaţi timp de 1 an. Acest studiu a arătat posibilitatea întreruperii tratamentului cu ADA pentru 1 an la pacienţii cu

Reumatologie 5

Articole de specialitate PR stabilă. 79% dintre pacienţii cu remisiune completă nu au prezentat perioade de activitate a bolii după întreruperea tratamentului cu ADA, proporţie similară au obţinut şi cei care au continuat ADA. Caracteristicile pacienţilor la care am putea avea remisiune completă după întreruperea tratamentului cu ADA au fost: durata scurtă a bolii, valori ale VSH-ului şi scorului DAS-28-VSH scăzute şi administrarea pe o perioadă lungă a ADA. Readministrarea ADA la pacienţii cu episoade de activitate a bolii în timpul întreruperii tratamentului a fost eficientă (14). În cadrul studiului PRESERVE (A Prospective, Randomized Etanercept Study to Evaluate Reduced dose Etanercept + MTX v. full dose Etanercept + MTX v.

MTX alone for efficacy and radiographic endpoints in a moderate RA population), pacienţii cu activitate moderată a bolii, în pofida tratamentului cu MTX au fost tratați cu ETN 50 mg / săptămână și MTX timp de 26 săptămâni. Pacienţii care au obţinut activitate scăzută a bolii, în număr de 604 au fost randomizați în 2 grupuri, unul MTX plus ETN 50 mg / săptămână sau 25 mg / săptămână şi celalat placebo. În săptămâna 52 după randomizare, activitate scăzuta a bolii susţinută a fost observată la 82,6% dintre pacienții tratați cu MTX plus ETN 50 mg / săptămână, la 79,1% dintre cei cu MTX plus ETN 25 mg / săptămână și 42,6% dintre cei cu MTX monoterapie (15). În cadrul studiului ORION (Orencia® Remission Induction and Outcome Navigation), ABT a fost întrerupt la 34 de pacienti cu PR (durata medie a bolii 6.4 ani), cu o remisiune DAS28-CRP ca urmare a tratamentului cu MTX plus ABT. La 52 de săptămâni de la întreruperea acestuia, 58,8% au eşuat în ceea ce priveşte remisiunea DAS28-CRP (16). În studiul ACT-RAY (Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis), 556 de pacienti cu PR stabilită (durata medie a bolii 8.2 ani) cu răspuns inadecvat la MTX au fost randomizaţi în 2 grupuri unul în care la MTX s-a adaugat TCZ 8 mg / kg şi un alt grup la care s-a adăugat placebo la MTX. Aproximativ

6

50% dintre pacienții care au intrat în al 2-lea an au continuat TCZ după atingerea DAS28 ≤ 2.6 la 2 vizite consecutive și 86% dintre acești pacienți au prezentat episoade de activitate a bolii înainte de sfârșitul anului 2 (17).

Rezultatele favorabile ale studiilor cu scăderea expunerii sau chiar întreruperea terapiei biologice la pacienţii cu PR stabilită a condus la ideea aceleiaşi abordări terapeutice la pacienţii cu PR precoce. În cadrul studiului IDEA (The Infliximab as Induction Therapy in Early Rheumatoid Arthritis), pacienţii cu PR precoce, DMARDs naivi au fost randomizaţi în 2 grupuri, grupul MTX plus IFX și grupul MTX plus terapie cu steroizi intravenos pentru inducerea remisiunii. În primul grup, 24.5% (14/55) au întrerupt IFX datorită remisiunii susţinute (DAS44 < 1.6 timp de 6 luni) și 78,6% (11/14) dintre ei au menţinut remisiunea timp de jumătate de an (18).

Studiul OPTIMA (Optimal Protocol for Treatment Initiation with Methotrexate and Adalimumab) a fost un studiu multinaţional, dublu-orb, randomizat controlat, care a fost efectuat pentru a determina protocolul optim pentru iniţierea tratamentului cu ADA plus MTX la pacienţii cu PR. În acest studiu, întreruperea ADA la pacienţii cu PR precoce (cu o durată medie de 3,9 luni) a fost, de asemenea evaluat. Rezultatele întreruperii sau continuării ADA au fost evaluate la pacienţii care au atins activitate scăzută a bolii după 26 săptămâni de tratament cu ADA şi MTX. Dintre cei 466 de pacienţi cu PR trataţi cu ADA si MTX, 207 (44%) au atins activitate scăzută a bolii stabilă masurată prin DAS28-CRP în săptămânile 22 şi 26 şi aceştia au fost re-randomizaţi în 2 grupuri, grupul placebo plus MTX şi grupul ADA plus MTX pe o perioadă de 52 săptămâni. După 52 de săptămâni rata remisiunii (86%) şi rata activităţii scăzute (91%) a fost semnificativ mai mare în grupul celor care au continuat ADA comparativ cu rata remisiunii (66%) şi rata activităţii scăzute a bolii (81%) la cei care au întrerupt ADA (folosind criteriile DAS28CRP). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificativ statistic în cele 2 grupuri în ceea ce priveşte scorul SDAI (remisiune 62 % vs. 51%; activitate scăzuta a bolii: 92% vs 84%), precum şi rezultatele funcţionale şi

structurale au fost comparabile între grupuri (19). În studiul PRIZE (The three-phase Productivity and Remission in a Randomized Controlled Trial of Etanercept vs.

Standard of Care in Early Rheumatoid Arthritis) pacienţi cu PR precoce, MTX naivi cu activitate a bolii moderat activă au fost trataţi cu ETN și MTX și remisiunea DAS28 a fost realizată la 70% dintre pacienţi. Aceşti pacienţi au fost randomizaţi dublu-orb în trei grupuri, unul în care pacienţii au primit ETN în doză redusă (25 mg) plus MTX, al doilea în care pacienţii au primit MTX plus placebo subcutanat şi al treilea grup în care pacienţii au primit placebo oral plus placebo subcutanat timp de 39 săptămâni. În săptămâna 39 remisiunea susținută a fost observată la 63.5% dintre pacienții cu ETN plus MTX, 38.5% cu MTX, adică cei care au întrerupt ETN, iar 23.1% cu placebo, adică cei care au întrerupt ETN şi MTX. Nu s-a evidențiat progresie radiografică semnificativă în cele trei grupuri de tratament (20).

Este de menţionat faptul că de la studii individuale cu fiecare din preparatele biologice s-a trecut la studii cu toate DMARDs care să arate menţinerea răspunsului clinic şi chiar a remisiunii persistente la scăderea sau chiar întreruperea tratamentului cu csDMARDs şi / sau bDMARDs. Studiul RETRO (Reduction of Therapy in patients with Rheumatoid arthritis in Ongoing remission) a avut ca obiectiv evaluarea efectele scăderii sau chiar întreruperii tuturor csDMARDc (MTX, LFN, HCQ si SSZ) şi/sau bDMARDs (IFX, ADA, ETN, GLM, CZ, TCZ) la pacienţii cu PR în remsiunie stabilă. Este un studiu multicentric, randomizat, efectuat pe 3 braţe. Pacienţii cu durata medie a bolii de 5.0 ani, cu DAS28 < 2.6 pentru cel puţin 6 luni au fost randomizaţi fie să continue DMARDs (braţul 1), fie să scadă doza cu 50% (braţul 2), fie să întrerupă DMARDs după 6 luni de scădere a dozei (braţul 3).

Obiectivul primar a fost susţinerea remisiunii timp de 12 luni. Au fost analizaţi 101 pacienţi. Iniţial toţi pacienţii au îndeplinit remisiunea DAS28 şi 70% remisiunea Boolean. Dintre aceştia 82.2% au primit MTX, 40.6% bDMARDs şi 9.9% alte DMARDs. În general, 67 de pacienți (66,3%) au rămas în remisiune timp de 12

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate luni, în timp ce 34 de pacienţi (33,7%) au recidivat. Incidența recăderilor pe braţe a fost următoarea: braț 1 - 15,8%, braț 2 38,9%, brațul 3 - 51,9% (p = 0.007). Regresia multivariată logistică a identificat că prezenţa Ac anti CCP (p = 0,038) și reducerea tratamentului (în comparație cu continuarea tratamentului) sunt predictori pentru recidivă (braţul 2: p = 0,012; braț 3: p = 0,003). Acest studiu a demonstrat că mai mult de jumătate din pacienţii cu PR în remisiune susţinută cu diverse strategii de tratament au menţinut remisiunea după scăderea sau întreruperea csDMARDs sau bDMARDs. Recăderile au apărut în special în primele 6 luni după reducerea tratamentul şi au fost asociate cu prezenţa Ac anti CCP (21).

Concluzii: 1. Terapia biologică indicată în PR non-responsivă la terapia cu csDMARDs a deschis noi perspective terapeutice la pacienţii cu această suferinţă.

2. Eficacitatea terapiei biologice înseamnă nu numai reducerea semnelor şi simptomelor, dar şi scăderea ratei distrucţiilor osteoarticulare, creşterea functionalităţii şi îmbunătăţirea productivităţii şi a capacităţii de muncă.

3. Siguranţa terapiei biologice administrată în PR este dovedită de numeroase studii clinice şi este confirmată de activitatea practică în care monitorizarea strictă a pacienţilor scade riscul reactiilor adverse.

4. Există actualmente o tendinţă de scădere a expunerii pacienţilor cu PR la terapia biologică cu scopul de a scădea riscul reacţiilor adverse şi de a reduce costurile.

5. Multiple studii cu majoritatea preparatelor biologice confirmă menţinerea remisiunii totale la scăderea expunerii la tratamentele biologice şi chiar la întreruperea acestora.

6. Recomandările EULAR şi ghidurile naţionale de terapie biologică în PR susţin ideea „tapering-ului” terapiei biologice la bolnavii cu această afecţiune.

8

Bibliografie 1. Balanescu A. Poliartrita reumatoida. In Ionescu R. Esențialul in reumatologie. Bucuresti Amaltea; 2006:capitolul V: 214-250 2. Drosos A. Epidemiology of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2004;3(Suppl 1):S20–S22.

3. Ahlmen M, Svensson B, Albertsson K, Forslind K, Hafstrom I. Influence of gender on assessments of disease activity and function in early rheumatoid arthritis in relation to radiographic joint damage. Ann Rheum Dis. 2010 Jan. 69(1):230-3.

4. Carlens C, Hergens MP, Grunewald J, et al. Smoking, use of moist snuff, and risk of chronic inflammatory diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 1.

181(11):1217-22.

5. Brasington RD Jr. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al, eds. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: Mosby; 2011: chapter 6: 629-638.

6. Tehlirian CV, Bathon JM. Rheumatoid arthritis. A. Clinical and Laboratory manifestations. In: Klippel JH. Primer on the Rheumatic Disease, thirteenth edition.

New York: Sprienger Science + Business Media 2008: chapter 6: 114-121.

7. [Guideline] Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014 Mar. 73(3):492-509.

8. Verstappen SMM, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. Fiveyear followup of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis & Rheumatism.

2003;48:1797 9. Weng HH, Ranganath VK, Khanna D, et al. Equivalent Responses to Disease-modifying Antirheumatic Drugs Initiated at Any Time During the First 15 Months After Symptom Onset in Patients with Seropositive Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology.

2010;37 10. Ma MHY, Kingsley GH, Scott DL. A systematic comparison of combination DMARD therapy and tumour necrosis inhibitor therapy with methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis.Rheumatology. 2010;49:91 11. Kahlenberg JM, Fox DA. Advances in the medical treatment of rheumatoid arthritis. Hand Clin. 2011 Feb; 27(1): 11-20 12. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011;70:404–13. doi:10.1136/ard.2011.149765 13. Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, et al. RRR study inves-

tigators. Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis 2010;69:1286–91.

14. Tanaka Y, Hirata S, Kubo S, et al. Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patient with established rheumatoid arthritis: 1-year outcome of HONOR study. Ann Rheum Dis 2015;74:389395 doi:10.1136/annrheumdis-2013-204016 15. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and metrotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomized controlled trial. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):918-29. doi: 10.1016/S01406736(12)61811-X. Epub 2013 Jan 17.

16. Matsubara T, Ohta S, Mukai M et al.; ORION study group: Abatacept biologicfree remission study in established rheumatoid arthritis patients ORION study. Ann Rheum Dis 2013; 72 (Suppl. 3): 613 17. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis doi:10.1136/ annrheumdis-2011-201282 18. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EM, Conaghan PG, Keen HI, Buch MH, et al. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroid, followed by treat-to-target: a double-blind, randomised, controlled trial in new-onset, treatment- naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study).

Ann Rheum Dis. 2014;73(1):75–85.

19. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomized controlled OPTIMA trial.

Lancet2013. Epub ahead of print. doi:pii: S01406736(13)61751-1. 10.1016/S0140-6736(13)617511 20. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O, Combe B, Martin Mola E, Bukowski J, et al. Assessing maintanance of remissin with reduced dose etanercept plus methorrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with eary rheumatoid arthritis who achieved remission with etanercept and methotrexate: The PRIZE study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 3):399.

21. Haschka J, Englbrecht M, Hueber A, et al. Relapse rates in patients with rheumatoid arthritis in stable remission tapering or stopping antirheumatic therapy: interim results from the prospective randomized controlled RETRO study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2014-206439

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate

Hiperuricemia şi guta Prevalenţa hiperuricemiei şi gutei a prezentat o creştere constantă şi semnificativă în ultimile decenii, urmare în principal a „occidentalizării” stilului de viaţă. Se estimează că în majoritatea ţărilor dezvoltate aproximativ 3% din populaţie suferă de gută, iar 12-15% prezintă hiperuricemie, justificând recunoaşterea acestora ca probleme de sănătate publică.

Conf. Dr. Cătălin Codreanu Centrul Clinic de Boli Reumatismale “DR. ION STOIA’’ Bucureşti

G

uta se defineşte ca un grup heterogen de afecţiuni generate de prezenţa tisulară a depozitelor cristaline de urat monosodic, rezultate ca urmare a unei hiperuricemii preexistente, de regulă de lungă durată. Deşi hiperuricemia şi guta sunt strâns corelate, hiperuricemia reprezentând principalul factor de risc recunoscut al gutei, ele constituie două entităţi patologice diferite.

Ilustrativ pentru acest concept este faptul că marea majoritate a bolnavilor hiperuricemici (între 85% şi 90%) nu vor dezvolta niciodată manifestări clinice de gută.

În mod clasic, spectrul clinic al bolii include: •• un stadiu de hiperuricemie asimptomatică, •• un stadiu de gută acută intermitentă, reprezentată în principal de atacul de gută şi •• un stadiu de gută cronică, exprimată de obicei prin guta cronică tofacee.

Hiperuricemia asimptomatică se defineşte ca o creştere a valorilor serice de acid uric, dar fără existenţa unor manifestări clinice de gută. Nivelul hiperuricemiei este puternic corelat cu probabilitatea

10

apariţiei atacurilor de gută. Există date care sugerează că hiperuricemia asimptomatică reprezintă un factor de risc independent pentru apariţia complicaţiilor cardiovasculare ale bolii. În mod paradoxal, în ciuda importanţei pe care hiperuricemia o are în fiziopatologia gutei şi implicarea sa probabilă nu numai în apariţia acestei boli, dar şi în producerea unor complicaţii cardiovasculare, renale sau metabolice, nu există consens în privinţa modului în care hiperuricemia este definită.

Hiperuricemia poate fi definită din punct de vedere statistic examinând distribuţia acesteia într-o populaţie sănătoasă. Se constată că nivelul seric al uricemiei este de obicei mai scăzut la femei faţă de bărbaţi, dar la ambele sexe urmăreşte o distribuţie gaussiană, astfel încât hiperuricemia este reprezentată de o concentraţie serică a acidului uric care depăşeşte două deviaţii standard faţă de medie. Acest tip de definiţie, care recunoaşte întotdeauna valori mai mari pentru sexul masculin faţă de cel feminin, este în general utilizată în majoritatea laboratoarelor de analize medicale, dar prezintă variaţii semnificative funcţie de populaţia la care face referinţă.

Având în vedere faptul că guta apare ca urmare a formării cristalelor de urat monosodic, se poate utiliza o definiţie fizico-chimică a hiperuricemiei, luând în considerare punctul de saturare al uratului monosodic în ţesuturi, dincolo de care se formează cristalele de urat. Aspectul delicat al acestui tip de definiţie constă în variabilitatea punctului de saturare, care este

înalt dependent în fluidele biologice de temperatură şi de pH. Dacă în mod obişnuit limita de solubilitate se situează la nivelul unei concentraţii de 6,8 mg/dl, aceasta poate să varieze semnificativ funcţie de temperatură, astfel încât în localizările cel mai frecvent afectate de gută, articulaţiile membrelor inferioare, cu o temperatură de aproximativ 350C, limita de solubilitate a uratului este semnificativ mai mică, sensibil sub valoarea de 6 mg/dl.

De asemenea, s-a constatat că apariţia cristalelor de urat monosodic nu se face în interiorul unei soluţii, ci în ţesuturi şi mai ales la nivelul cartilajului articular ale cărui componente par să interfere cu procesul de cristalizare oferind substratul propice pentru fenomenul de nucleere, care stă la originea formării cristalelor. S-a demonstrat faptul că există o relaţie directă între prezenţa modificărilor artrozice şi apariţia depozitelor tisulare de urat monosodic, speculânduse ideea că proteoglicanii sunt aceia care favorizează cristalizarea uratului monosodic la nivel articular.

S-a constatat de altfel că la nivelul cartilajului, formarea cristalelor de urat monosodic se face în mod ordonat, de-a lungul fibrelor de colagen articular, ceea ce sugerează că fibrele expuse sau alterate în cursul procesului artrozic ar putea să contribuie la cristalizarea uratului monosodic şi iniţierea manifestărilor clinice ale gutei.

Evaluarea nivelului seric al acidului uric este frecvent utilizată pentru a investiga contribuţia acestuia la apariţia gutei.

S-a constatat în mod surprinzător că în timpul unui atac de gută nivelul de acid uric seric scade, motiv pentru care măsurarea nivelului uricemiei se face cel mai bine la distanţă de apariţia puseului inflamator acut, respectiv a atacului de gută.

Cu excepţia primelor criterii de clasificare pentru gută (Roma,1963), în care se folosea nivelul de hiperuricemie ca şi criteriu de clasificare, acesta a fost ulterior aban-

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate donat în alte seturi de criterii, din cauza lipsei de specificitate, valoarea diagnostică slabă a hiperuricemiei fiind de altfel recunoscută inclusiv în recomandările EULAR din 2006. În acelaşi timp este clar statuat faptul că, probabilitatea de apariţie a gutei creşte pe măsura creşterii nivelelor de uricemie, reversul acestei afirmaţii fiind corect în sensul că boala este semnificativ mai rară în condiţiile în care există nivele reduse de acid uric seric.

Evaluând consecinţele sale din punct de vedere practic, hiperuricemia ar putea fi definită ca fiind legată de riscul de dezvoltare al gutei pe parcursul vieţii, risc care creşte o dată cu De altfel s-a putut demonstra faptul că nivelul bazal de uricemie reprezintă principalul factor predictor al apariţiei atacurilor acute de gută. La ambele sexe frecvenţa de apariţie a gutei creşte în paralel cu creşterea nivelelor bazale de uricemie, însă atunci când se ia în calcul vârsta ca factor de risc, pentru acelaşi nivel de uricemie, persoanele în vârstă prezintă o incidenţă mai mare a gutei.

S-a propus ca ţinta terapeutică urmărită în cazul administrării terapiilor hipouricemiante, respectiv nivelul de 6 mg/dl, să reprezinte şi limita de definiţie a hiperuricemiei. Utilizarea aceluiaşi nivel de uricemie, atât pentru definirea hiperuricemiei cât şi pentru definirea ţintei terapeutice urmărite este de natură să crească complianţa şi aderenţa pacienţilor la recomandările terapeutice şi de modificare a stilului de viaţă, implicit să asigure un control mai bun al bolii.

Deoarece guta şi în măsură ceva mai mică hiperuricemia asimptomatică par să fie în mod independent asociate cu o creştere a riscului cardiovascular, există ghiduri terapeutice care recomandă administrarea tratamentului hipouricemiant în cazul hiperuricemiilor asimptomatice mai mari de 8 sau 9 mg/dl funcţie de prezenţa sau nu a unor factori de risc cardiovasculari asociaţi.

Guta intermitentă sau artrită gutoasă acută (atacul de gută) se caracterizează prin apariţia recurentă a unei artropatii tipice, generată de o inflamaţie acută declanşată de cristalele de urat monosodic. În ciuda faptului că în mod clasic această formă de expresie a gutei este

12

percepută ca o boală acută, apariţia episoadelor de acutizare trebuie înţeleasă de fapt ca o manifestare a unei boli cronice, apărută pe fondul unei depuneri tisulare continue de cristale de urat monosodic, care se amplifică în timp. De altfel, puseele de acutizare tind să reapară la intervale variabile, în unele situaţii pe parcursul mai multor ani, descriindu-se o scurtare progresivă a intervalelor libere între atacurile de gută şi conducând treptat către etapa următoare de manifestare a bolii.

Guta cronică tofacee, se caracterizează prin depuneri tisulare importante de cristale de urat monosodic, care se manifestă sub forma unor artropatii gutoase cronice în care depozitele agregate de cristale de urat monosodic induc un răspuns inflamator cronic, formează tofi şi pot să genereze distrucţii şi deformări ale articulaţiilor. Depunerea tofacee se poate produce în oricare dintre ţesuturile organismului, determinând manifestări clinice variate.

Guta cronică apare în general după o perioadă lungă de evoluţie, în medie între 5 şi 10 ani, de hiperuricemie persistentă, pe fondul unor episoade intercurente de gută acută, mai rar se poate instala şi fără existenţa unor crize acute în antecedente.

Guta cronică este aproape întotdeauna o afecţiune severă, în care co-afectările morbide cardiovasculare şi renale sunt extrem de frecvente, generând în faza ei finală apariţia unei forme numită gută refractară, o entitate care este extrem de dificil de tratat.

Aplicarea metodelor imagistice moderne, ca de exemplu ultrasonografia cu rezoluţie înaltă, arată faptul că depozitele articulare sau tendinoase de cristale de urat monosodic pot fi evidenţiate până la 50% dintre pacienţii cu hiperuricemie asimptomatică de lungă durată. În mod similar depozite consistente de cristale de urat monosodic pot să fie evidenţiate la nivelul suprafeţei cartilajului articular prin artroscopie la bolnavi care nu prezintă istoric de gută acută.

Aceste constatări sugerează o modificare a felului în care concepem evoluţia gutei, prin recunoaşterea prezenţei depozitelor tisulare de urat monosodic asimptomatice şi care preced cu mult timp apariţia atacurilor clinice de gută.

Este interesant de altfel de menţionat

că proporţia de pacienţi cu gută acută timpurie (1-2 atacuri de gută) la care se pot evidenţia depozite de cristale de urat monosodic prin ultrasonografie este similar cu cel al pacienţilor cu hiperuricemie asimptomatică la care se pot demonstra astfel de depozite, astfel încât majoritatea pacienţilor hiperuricemici care sunt asimptomatici pot să prezinte depozite tisulare de cristale de urat monosodic care nu generează manifestări clinice.

Aceste constatări impun şi o reevaluare a factorilor care pot să declanşeze un episod acut de gută, sprijinind ipoteza conform căreia acesta se produce datorită existenţei unor cristale de urat monosodic formate dinainte în articulaţia în care va apărea atacul de gută. Iniţierea unei terapii hipouricemiante, infecţiile acute, episoadele inflamatorii, intervenţiile chirurgicale, ingestia de alcool concentrat, sunt toţi factori care determină o reducere a uricemiei şi care probabil generează o solubilizare parţială a cristalelor de urat monosodic depuse şi determină astfel mobilizarea acestora, ceea ce antrenează declanşarea crizei de inflamaţie microcristalină.

Aceste date sugerează o modificare conceptuală în ceea ce priveşte înţelegerea hiperuricemiei şi gutei ca boli cronice, care se întind pe o perioadă lungă de timp, pe fondul acestei evoluţii cronice apărând episoade de exacerbare manifestate iniţial sub forma unor atacuri de gută, iar ulterior sub forma manifestărilor de gută cronică tofacee.

Acest spectru continuu de evoluţie, generat în principal de creşterea nivelelor de urat şi depozitarea tisulară a cristalelor de urat monosodic, conduce la concluzia terapeutică simplă că obiectivul principal în tratamentul gutei şi prevenirea atât a formelor acute de manifestare, cât şi a consecinţelor de gută cronică este reprezentat de o terapie continuă care să determine reducerea nivelelor serice de urat.

Din acest punct de vedere stabilirea unei ţinte terapeutice de uricemie sub valoarea de 6 mg/dl pare să fie esenţială atât pentru reducerea consecinţelor clinice directe, acute sau cronice ale depozitării tisulare de urat monosodic, cât şi pentru reducerea impactului acesteia asupra comorbidităţilor cardiovasculare, renale şi metabolice.

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate

Harpagophytum procumbens -cheia de boltă a gamei Rheumastop de la Hyllan Pharma Farmacopeea Britanică a Plantelor recomandă Gheara-diavolului ca sedativ, în vreme ce Comisia Germană E, echivalentul german al Administrației Americane pentru Alimente și Medicamente (FDA), aprobă Gheara-diavolului pentru stimularea digestiei și afecțiunile articulare. Cercetările clinice i-au demonstrat eficacitatea în trata- moze), crampe musculare.

Administrare: topică (locală), de 3-4 mentul artritei și al afecțiunilor reumatice. Planta a fost adusă în ori pe zi, în funcție de intensitatea durerii.

Europa la începutul secolului XX, în prezent fiind atât de cunoscută RheumaTabs încât, conform unui studiu publicat în Jurnalul de Etnopatologie din Indicații: dureri articulare, dureri musGermania, folosirea ei a reprezentat 74% din prescripţiile pentru culare, redoare matinală (senzație de rigiditate musculo-scheletală), recuperare muscuafecțiuni reumatice acordate în Germania în anul 2011.

D

atorită compoziției chimice complexe, Harpagophytum procumbens (HP) reprezintă un puternic analgezic și antiinflamator. Componentele principale ale HP sunt harpagozidele și beta-sitosterolul. În plus, planta prezintă și o serie de elemente de tip bitter, cu rol în potenţarea digestiei, precum și flavonoide. Mai multe studii experimentale au evaluat activitatea analgezică și antiinflamatorie a Ghearei-diavolului; majoritatea acestora au identificat niveluri de activitate moderată până la puternică a harpagozidelor. Comparate cu antiinflamatoarele de sinteză, preparatele pe bază de HP acționează mai lent. Prin urmare, trebuie administrate timp de 2-4 săptămâni pentru a obține rezultate stabile în timp. Dacă pacientul răspunde rapid la tratamentul cu Harpagophytum, terapia poate fi administrată timp îndelungat fără riscuriși se poate renunța complet la antiinflamatoarele de sinteză. Nu s-au constatat interacțiuni cu alte medicamente. Într-o analiză a 28 de studii clinice asupra extractelor de Gheara-diavolului, efectele secundare s-au manifestat la aproximativ 3% dintre pacienti și nu a depășit cota placebo. Utilizarea pe termen lung este sigură și nu prezintă toxicitate.

Gama Rheumastop Compania farmaceutică Hyllan vine în întâmpinarea per-

lo-scheletala postraumatică, entorse, crampe musculare.

Administrare: orală, sub formă de comprimate masticabile, de 3-4 ori pe zi, în funcție de intensitatea durerii.

Rheumastop Complex soanelor de orice vârstă care suferă de dureri articulare (artralgii) sau musculare (mialgii) cu o gamă completă de produse: Rheumastop, Rheumastop Complex, RheumaGel și RheumaTabs.

Rheumastop

Indicații: dureri articulare, articulații rigide cu mobilitate scăzută, suprasolicitare mecanică a articulațiilor (efort fizic intens, obezitate), recuperare articulară după traumatisme ale aparatului locomotor.

Administrare: orală, sub formă de comprimate, de 2 ori pe zi,dimineața și seara.

Indicații: dureri articulare, articulații rigide cu mobilitate scazută, suprasolicitare mecanică a articulațiilor(efort fizic intens, obezitate), recuperare articulară după traumatisme ale aparatului locomotor.

Administrare: orala, pulbere dizolvata în apă/ceai, un singur plic pe zi, în timpul mesei de prânz

RheumaGel Indicații: dureri articulare, articulații rigide cu mobilitate scazută, suprasolicitare mecanică a articulațiilor (efort fizic intens, obezitate), dureri articulare și musculare de origine reumatică sau traumatică (contuzii, entorse, echi-

Bibliografie

• Whitehouse LW, Znamirowska M, Paul CJ. Devil’s claw (Harpagophytum procumbens): no evidence for anti-inflammatory activity în the treatment of arthritic disease. Can Med Assoc J 1983;129:249-251.

• Vlachojannis J, Roufogalis BD, Chrubasik S. Systematic review on the safety of Harpagophytum preparations for osteoarthritic and low back pain. Phytother Res 2008;22:149-152.

• Wegener T. Die Teufelskralle (Harpagophytum procumbens DC) în der Therapie rheumatischer Erkrankungen. Zeitschrift für Phytotherapie 1998;19:284-294.

• Holz W et al. Harpagophyti radix. În: Hänsel R et al. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Band 5, Drogen E-O. Springer Verlag, Berlin 1993:485-490.

• ESCOP – Monografie: Harpagophyti radix. 2003, p. 233-240.

Reumatologie 13

Articole de specialitate

Imagistica prin rezonanţă magnetică în afecţiunile reumatologice Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) în medicină a cunoscut în ultimul deceniu o dezvoltare deosebită. În domeniul reumatologiei IRM permite examinarea tuturor structurilor musculoscheletale care pot fi afectate în cadrul bolilor inflamatorii sau degenerative, fiind o tehnică mult mai sensibilă decât examenul clinic şi radiografia convenţională pentru detectarea inflamaţiei şi distrucţiilor articulare şi periarticulare. Progresele din ultimii ani au făcut ca IRM să fie utilizată din ce în ce mai mult, nu numai pentru diagnosticul de certitudine în diferite patologii musculoscheletale, dar mai ales pentru depistarea precoce, clasificarea, monitorizarea şi stabilirea prognosticului afecţiunilor reumatologice inflamatorii. De asemenea, IRM este utilizată în studiile clinice pentru înţelegerea mai exactă a patogenezei acestor boli.

C

a şi avantaje ale IRM notăm sensibilitatea înaltă şi absenţa completă a iradierii, iar ca dezavantaje costul ridicat, disponibilitatea redusă şi timpul prelungit de examinare. Trebuie subliniat faptul că totuşi costul unei examinari IRM este mic în comparaţie cu costurile/pierderile provocate de invaliditatea cauzată unor persoane active social de bolile reumatologice inflamatorii nedepistate precoce.

Principalele indicaţii

şi extensie intraosoasă sau în părţile moi de vecinătate sunt cel mai bine apreciate prin IRM cu substanţă de contrast.

Indicaţii speciale Aşa cum am precizat, IRM permite examinarea tuturor structurilor unei articulaţii (membrană sinoviala, lichid intraarticular, cartilagiu, os, ligament, tendoane şi enteze) şi poate detecta existenţa unei inflamaţii la aceste niveluri.

Afecţiunile reumatologice inflamatorii în care IRM joacă un rol important ca şi explorare paraclinică imagistică sunt reprezentate de două dintre cele mai studiate patologii: poliartrita reumatoidă (PR) şi grupul spondiloartropatiilor (SpA). La pacienţii cu aceste boli, IRM obiectivează cu mare sensibilitate eroziunile osoase, procesele de sinovită şi entezită, dar mai ales depistează edemul intraosos care de multe ori poate fi singurul marker imagistic al procesului inflamator care nu poate fi vizualizat radiografic sau ecografic. Ede-

Pe primul loc se situează afecţiunile degenerative, în special cele ale coloanei vertebrale (discopatii, spondilartroza), dar şi ale articulaţiilor şi părţilor moi musculoscheletale (artroze, tendinite, entezite, etc.). Deşi aceste structuri anatomice pot fi explorate destul de bine prin radiologia convenţională sau ultrasonografie, IRM este cea care stabileşte cu precizie cauza şi gravitatea afecţiunii şi anume existenţa, localizarea şi efectul unei HD asupra structurilor General Electric nervoase de vecinătate, gradul de SIGNA EXCITE 1,5T RMN degradare al componentelor articulare în cazul unei artroze, intensitatea inflamaţiei şi degenerării elementelor periarticulare.

Pe locul doi ar fi suspiciunile de tumori musculo-scheletale primare sau metastatice a căror localizare

14

mul intraosos este considerat un semn precoce al inflamaţiei şi un predictor puternic pentru apariţia eroziunilor ulterioare, deci un factor de prognostic negativ pentru o formă de boală activă.

Cel mai puternic impact l-a avut IRM în cazul SpA. Introducerea acestei tehnici imagistice a determinat îmbunătăţiri majore în evaluarea şi managementul pacienţilor. În mod particular IRM permite diagnosticarea în stadiu precoce a acestei afecţiuni prin depistarea procesului de sacroiliită activă, adică a edemului intraosos. Diagnosticul IRM este pozitiv dacă sunt evidenţiate imagini sugestive localizate în cel puţin două arii anatomice tipice şi /sau pe cel puţin două sliceuri consecutive. Obiectivarea procesului de sacroiliită prin această tehnică este atât de sensibilă şi specifică încât Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASSAS) a introdus în noile criterii de clasificare pentru SpA axială modificările de sacroiliită detectate prin IRM ca şi criteriu definitoriu principal. Până la acel moment diagnosticul de SpA axială era dependent de prezenţa semnelor radiologice clasice de sacroiliită conform criteriilor modificate New York 1984, ceea ce întârzia diagnosticul şi deci iniţierea unor terapii adecvate cu 7-10 ani. În concluzie, deşi IRM musculoscheletală este o investigaţie costisitoare şi cu disponibilitate redusă, ea se dovedeşte a avea o importanţă deosebită în depistarea precoce, în stadiul preradiografic, al unui grup important de afecţiuni reumatologice inflamatorii, şi anume SpA. Acest fapt este esenţial pentru că permite instituirea tratamentului patogenic înainte ca distrucţiile structurale permanente să aibă loc, impiedicând astfel evoluţia către o formă invalidantă de boală.

Dr. Vlad C. Ilaș Medic specialist Reumatologie Medic Primar M.G. Centrul Medical Micromedica

www.revistamedicalmarket.ro

Clinica noastră deține un echipament de generație nouă, STRATOS dR ‐ DMS, dotat cu un senzor de 256 de elemente ceea ce scade mult timpul de scanare și crește calitatea imaginii.

Piatra Neamț Str. Petru Rareș, nr. 20 0233 222 075 Bacău B-dul Unirii, nr.15 0234 286 699 Roman Str. Tineretului, bl. 15 0233 722 777 Târgu Neamț Str. Mărășești, nr. 53 0233 791 333 Bicaz Str. Barajului, nr. 31 0233 253 303

În Centrul Medical Micromedica beneficiaţi şi de următoarele servicii medicale: ••Consultaţii de specialitate ••Laborator analize medicale ••Investigații RMN ••Radiologie generală digitală office@micromedica.ro ••Ecografie, elastografie, mamografie www.micromedica.ro

Articole de specialitate

– un produs inovator Celadrin™ este un produs inovator, care Principalele studii clinice şi lucrări a ajutat milioane de oameni din întreaga ştiinţifice au concluzionat: lume să se bucure din nou de mobilitatea și 3Folosirea 3 pe cale orală a acizilor grași esterificaţi conferă o sănătatea articulațiilor! Există peste 1 miliard îmbunătăţire la nivelul amplitudinii articulare şi a întregii a genunchiului la pacienţii cu osteoartrita genunde capsule de Celadrin™ vândute până în funcţii chiului. Acizii grași esterificaţi pot reprezenta o alternativă prezent la nivel mondial. la utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidi3Complex 3 de 6 acizi grași esterificați extrași din uleiuri vegetale (miristic, miristoleic, palmitoleic, lauric, palmitic și oleic), îmbogățit cu vitamina C 3Preparat 3 natural creat conform unei metodologii științifice patentate “Metoda pentru tratamentul osteoartrozei” (brevet SUA #5,569,676) 3Certificat 3 GMP (Good Manufacturing Practices)

Recomandat pentru: 3sprijinirea 3 mobilitățiii și sănătății articulațiilor, a coloanei vertebrale și a mușchilor; 3cazuri 3 de disconfort articular, muscular sau la nivelul coloanei vertebrale; 3încetinirea 3 proceselor degenerative de la nivelul articulațiilor; 3cazuri 3 de rigiditate la nivelul aparatului osteoarticular; 3formarea 3 normală a lichidului sinovial din articulații; 3formarea 3 normală a colagenului, care ajută la funcționarea corespunzătoare a sistemului osos și a ligamentelor; 3perioada 3 de recuperare după accidente și leziuni a aparatului locomotor.

ene pentru tratarea osteoartritei genunchiului. (Hesslink, R.Jr, Sc.D., et al., Cetylated Fatty Acids Improve Knee Function in Patients with Osteoarthritis, Journal of Rheumatoly 2002;29:1708-12)

3Folosirea 3 unei creme topice cu acizi grași esterificaţi reprezintă un tratament eficient pentru îmbunătăţirea amplitudinii articulare a genunchiului, capacităţii de a urca/coborî trepte, capacităţii de ridicare în picioare din poziţia şezând, capacităţii de mers şi de stat jos, precum şi echilibrul unilateral. (Kraemer, W.J.,Ph.D., et al., University of Connecticut, Effect of a Cetylated Acid Topical Cream on Functional Mobility and Quality of Life of Patients with Osteoarthritis , Journal of Rheumatoly 2004;31:767-74)

Cum funcționează Celadrin™?

Acizii grași esterificați* din Celadrin™: 3protejează 3 membrana celulară împotriva atacurilor acțiunii citokinelor inflamatorii (TNF-α, IL-8, MCP-1) eliberate de monocite.

3au 3 proprietăți antiinflamatoare prin inhibarea enzimei COX-2 și al 5-lipoxigenazei, reducerea proteinei C reactive și tromboxanului.

Vitamina C contribuie la formarea normală a colagenului pentru funcționarea normală a sistemului osos și a ligamentelor. *Hasturk, H., DDS. Ph. D., The Actions of Vegetable-derived Celadrin® on Monocyte-mediated Cytokine Response, Boston University Report, 2009.

16

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate

HORIZON – imagini remarcabile pentru un diagnostic de excepţie Atunci când sănătatea pacienţilor este în mâinile Sistemul Interior dumneavoastră, vă doriţi imagini de cea mai bună calitate de Calibrare Dinamică Sistemul de Calibrare Dinamică, expentru stabilirea precisă a densităţii minerale a oaselor, clusiv HOLOGIC, oferă calibrare pixel cu pentru reperarea fracturilor, identificarea calcificărilor aor- pixel prin echivalent de os şi ţesut - pentru precizie pe termen lung. tice şi cuantificarea compoziţiei corpului omenesc.

Evaluarea Fracturilor Tehnologia „One Pass” femurale atipice Matricea de detectoare ceramice digiHorizon DXA produce imagini de calitate radiografică pentru întreg femurul, în scopul evaluării posibilelor fracturi atipice de femur. O scanare rapidă, de numai 15 secunde, poate releva îngroşarea corticală a osului, făcând astfel să fie mai uşoara şi mai rapidă monitorizarea efectelor terapiei cu bisfosfonat, de-a lungul timpului.

Calcificare Aortică Abdominală Vizualizarea plăcii calcifiate în aorta abdominală, un indiciu semnificativ în cazul bolilor de inimă şi accidentelor vasculare două din cauzele principale ale decesului, atât în cazul femeilor cât şi al bărbaţilor.

Scanare „Instant Vertebral Assessment” (Evaluare vertebrală instantanee) Evaluarea riscului de fractura prin combinarea unei măsuratori precise a densităţii osoase cu ajutorul imagisticii vertebrale de înaltă rezoluţie. Se pot identifica fracturi ale coloanei cu ajutorul unei imagini de doză redusă, single-energy, în 10 secunde.

Histograma BMD Măreşte precizia şi reduce erorile analizelor post-examinare cu ajutorul plasării asistată de calculator a spaţiilor discurilor inter-vertebrale pentru analiza grafică.

18

tale de înaltă rezoluţie împreună cu geometria de achiziţie tip fascicul evantai permit măsuratorile cu energie duală pentru densitatea osoasă într-o scanare printr-o singura trecere. OnePass elimină erorile de suprapunere fascicul şi distorsiunile de imagine care se pot regăsi în tehnicile de achiziţie rectilinie - pentru calitate superioara a imaginii şi stabilitatea datelor.

Echipament uşor de utilizat Sistemul Horizon DXA nu presupune eforturi mari pentru deprinderea utilizării şi este uşor de folosit - având o interfaţa grafică ce eficientizează prin simplificare procesul de examinare, de la început până la final. În plus, am inclus şi multe instrumente inovative care vor îmbunătăţi fluxul activităţilor dumneavoastră, vor accelera productivitatea şi vor face să vă fie mult mai simplu să comunicaţi şi să colaboraţi cu alţi medici, indiferent de locul în care sunt aceştia.

Având această unică şi uşor de înţeles platformă, puteţi accesa multiple boli cronice cu o singură vizită. Pacienţii dumneavoastră se vor simţi comfortabil şi timpul de examinare va scădea considerabil, vor fi examinaţi cu doze scăzute de raze X în timp ce dumneavoastră le oferiţi o gamă largă de servicii clinice de mare valoare, astfel asigurând succesul clinicii dumneavoastră.

www.revistamedicalmarket.ro

HORIZON-Sistemul inovativ de osteodensitometrie osoasă pentru un diagnostic precis

Distribuit în România prin:

S.C. Papapostolou SRL, Şos. Nicolae Titulescu nr.1, bl A7, sc B, et 1, ap 32, sector 1, Bucureşti, tel/fax 021/321.22.23/4/5/6, e-mail info@pmec.ro.

Articole de specialitate

Depistarea fracturilor de fragilitate prin scintigrafia osoasă Fracturile de fragilitate sunt urmarea unei boli scheletice sistemice caracterizate prin masa osoasă scăzută şi deteriorare microarhitecturală a ţesutului osos, (osteoporoza) cu cauză primară în dezechilibrul balanţei hormonale şi metabolice osoase postmenopauză diagnosticată endocrinologic / ortopedic / reumatologic şi cantitativă „standard de aur” osteodensitometric DXA. Ne punem problema ajutorului pe care scintigrafia osoasă îl poate aduce clinicianului în diagnosticarea corectă a cazurilor complexe de osteoporoză apreciată ca secundară sau cu complicaţii (dureri „osoase” atipice sau paradoxale sub tratament sau nou apărute).

Dr. Cosmina Matei Medic primar medicina nucleara, ultrasonografie generala, osteodensitometrie DXA

S

ensibilitatea crescută a depistării fracturilor de fragilitate prin scintigrafia osoasă cu aprecierea „vârstei” şi a „reparaţiei” posterapeutice a acestora indiferent de localizare: fisuri costale oculte/incomplet consolidate, tasări vertebrale vizibile RX după 2-4 săptămâni la vârstnici, fisuri de oase mici mani şi plante negative la Rx până în fazele de pseudartroze - sunt exemplele clasice şi cele mai frecvente.

Cele trei faze ale scintigrafiei osoase apreciază precoce macro şi microvascularizaţia (semn al inflamaţiei) şi tardiv faza metabolică din orice situs osos în care radiotrasorul specific este fixat pe hidroxiapatita şi pe cristalele de calciu din mitocondriile celulelor osoase.

Anomaliile scintigrafice semnificative simultane cu un proces de demine-

20

ralizare osoasă focală pot fi : •• leziunile focale hipocaptante din mielomul multiplu diseminate localizate vertebral sau femural proximal pot determina un scor T DXA sub pragul valorilor normale (între -1,5 osteopenie şi sub -2,5 osteoporoză) şi sunt rezultatul înlocuirii celulelor osoase medulare cu celule mieloide şi alterarea periferică a matricei osoase şi nu rezultatul demineralizării metabolice generale a scheletului; •• regiunile osoase interesate de leziuni pagetiene sau de displazie fibroasă (cu aspect scintigrafic trifazic specific) apar osteocondensante şi pot duce la apariţia de scoruri fals ne-

gative sau fals pozitive în funcţie de stadiul bolii şi de localizarea lor adesea poliostotică cu predilecţie pentru oasele mari (femur proximal dar şi vertebral); •• des întâlnită asociată în patologia traumatică şi inflamatorie poliatriculară, sindromul de algodistrofie simpatică reflexă prezintă trei faze clinice şi scintigrafice şi se poate asocia secundar cu demineralizări periatriculare difuze vizibile RX ce pot sugera un fond osteoporotic - dar anomalia este doar focală şi remite cel mai adesea în urma tratamentului specific; •• metastazele osteolitice din patologia renală sau fazele „reci” ale necrozelor avasculare dacă se suprapun ca localizare cu zonele scanate DXA (vertebral respectiv cap femural) dau rezultate fals pozitive; •• sindroamele paraneoplazice de impregnare medulară difuză pot genera, în funcţie de vechime şi de tipul celulelor metastatice demineralizări sau osteocondensări difuze generante de rezultate DXA fals pozitive/ negative; •• osteonecrozele postradice sau postraumatice cu lipsa de structură osoasă normală sunt caracterizate în faza de vindecare de infiltraţii lipomatoase şi fibroase - zone demineralizate DXA cu aspect scintigrafic complex de hiperfixare difuză heterogenă, reacţie osteogenică periferică sau fotopenică, cu sau fără faze vasculare precoce pozitive, în funcţie de vechimea leziunii şi etapa de „reparaţie”.

Astfel, deşi are un rol scăzut în diagnosticul osteoporozei, scintigrafia este o unealtă utilă pentru clinician în cazurile atipice de anomalii focale generatoare de rezulate fals pozitive/negative şi pentru aprecierea prognosticului în cazurile complexe.

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate

Rahialgia nespecifică post-operatorie* Acest sindrom a fost desProf. Dr. Horaţiu cris iniţial sub denumirea Boloşiu Preşedinte de onoare al SRR de failed back (surgery) Membru de onoare al Academiei syndrome, pentru a defini de Ştiinţe Medicale Tel: 0722.70.49.44 un tip de rahialgie cronică, hbolosiu@yahoo.com însoţită sau nu de dureri în membrele inferioare, care se Frecvenţă instalează după intervenţii Numeroase statitstici semnalează că intervenţiile chirurgicale pentru corecchirurgicale pentru hernii tarea diferitelor alterări structurale ocadiscale lombare, care nu-şi atingeau obiectivul principal, „Pacienții excesiv investigați acela de a înlătura durerea. prin tehnici imagistice de vârf se fixează pe orice anomaCurând a devenit clar că lie identificată și cred că nu pot fi tratați fără intervenție această suferinţă, rămasă chirurgicală”.

(B Wiesel) şi astăzi oarecum obscură, apare şi după alte manopere zionate de boala degenerativă a coloanei chirurgicale, ceea ce a ocazi- vertebrale sunt încununate de succes la 2/3 dintre bolnavi, dar că la onat sinonimele de sindrom aproximativ ceilalţi beneficiul nu depăşeşte 30% faţă post-laminectomie, post-dis- de starea preoperatorie, iar între 7-10% se întorc în activitate fără efect. Din totalul cotomie, post-discectomie pacienţilor operaţi, între 10-40% redevin şi post-fuziune vertebrală, simptomatici după un interval de timp variabil, indiferent de tehnica operatorie inclusiv când acestea sunt utilizată. adresate coloanei vertebrale Accesul actual la tehnicile moderne de explorare neinvazivă (rezonanța magneticervicale. Este motivul pen- că și tomografia computerizată) și mai ales tru care am considerat că „abuzul de interpretare” au crescut nejustificat și neobișnuit de mult numărul cazurilor echivalentul potrivit pentru care sunt supuse intervențiilor chirurgicale limba română este cel de „deschise” și implicit incidența RNPO. rahialgie nespecifică postEtiopatogenie operatorie (RNPO) sau sinCauzele care determină RNPO sunt dromul eşecului chirurgiei numeroase şi interdependente. Printre spinale. acestea se numără erorile medico-chirur22

gicale, complicaţiile post-operatorii, condiţiile legate de teren şi evoluţia imprevizibilă a bolii de bază. În ultimă instanţă, durerea, care este simptomul cardinal şi esenţa sindromului, este din punctul de vedere al mecanismului său una mixtă – nociceptivă şi neuropatică. La producerea acesteia contriburie în măsură variată, de la caz la caz, două elemente legate de actul operator, care esenţialmente este unul de decomprimare: lezarea ţesuturilor de susţinere (moi, semi-moi sau rigide) şi/sau ”manevrarea” sau chiar lezarea elementelor neurale, care se adaugă celei preexistente.

Intervenţia chirurgicală la acest nivel se soldează inevitabil cu fibroză cicatriceală care uneori este semnificativă generînd aderenţe în spaţiul epidural. Acesta este mai ales cazul la nivelurile L5 şi S1 sau când se îndepărtează lamele a mai mult de două vertebre învecinate. Arahnoidita adezivă este consecinţa acestui fenomen sau derivă din patologia iniţială.

Curele chirurgicale care nu presupun discectomia lasă pe loc aproximativ 3040% din discul intervertebral care astfel poate re-hernia. Aceasta situaţie este bănuită a fi principala cauză de RNPO şi confirmarea imagistică este mărturie a acestui fenomen. Restenozarea canalului vertebral, care intervine la circa 25% dintre persoanele la care s-a intervenit pentru stenoză spinală, este de cele mai multe ori consecinţa spondilolistezei antrenată de instabilitatea coloanei vertebrale. Simpla îndepărtare a discului intervertebral urmată sau nu de oricare tip de fuziune spinală pune sub sarcină mecanică segmentele motorii imediat învecinate, ceea ce antrenează stres şi agravarea bolii degenerative la aceste niveluri.

Regenerarea rădăcinii nervoase decomprimate poate genera ea însăşi durere.

Se admite de asemenea intervenţia unei radiculite chimice generată de mediatori

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate ai inflamaţiei care se eliberează din discul lezat şi articulaţiile zigoapofizare.

Un anumit teren reprezentat de boli generale face mai vulnerabili pacienţii faţă de această complicaţie: bolile inflamatoare cronice şi autoimune, diabetul zaharat, bolile vasculare şi fumatul. Tabagismul este considerat de unii ca şi un factor de risc însemnat şi, după unii, ar reprezenta chiar o contraindicaţie ralativă pentru chirurgia spinală. Factorii psihogeni şi anxietatea par să fie implicaţi în mod hotărâtor, încât există tendinţa de a considera RNPO ca o variantă de sindrom miofascial.

Tablou clinic Apariţia manifestărilor de RNPO nu poate fi anticipată dar are loc după un interval liber de simptome intervenit după operaţie, în care absenţa durerii lasă loc iluziei că urmează şi o sperată ameliorare funcţională. Debutul poate fi precoce, legat cu mare probabilitate de recidiva unei hernii discale sau tardiv în cazul dezvoltării fibrozei.

Simptomul principal este durerea care, la o analiză atentă, poate fi identificată sub cele două aspecte – nociceptivă şi neuropatică. Componenţa nociceptivă se exprimă ca o lombalgie izolată (25%), surdă, profundă sau cu iradiere în membrele inferioare într-un teritoriu sclerotomeric (pseudoradiculalgie), în vreme ce radiculopatia se exprimă prin durere cu topografie mai mult sau mai puţin dermatomerică. În 60% din cazuri tabloul este al unei lombosciatici, uneori cu semne de elongaţie pozitive (20%). Sindromul cozii de cal este posibil, dar rar (sub 10%).

Acest tip de durere are de obicei caracter de arsură, este însoţită de parestezii şi se prezintă sub formă de descărcări fulgurante, ”ca un curent electric”, care apar fără stimulare sau la stimuli algogeni minori (hiperalgezie), sau la cea mai mică atingere (alodinie), uneori după ce aceştia şi-au încetat intervenţia (post-senzaţie), toate elemente de identificare a durerii neuropatice. Crampele nocturne şi paresteziile însoţesc durerea. Dintre semnele neurologice cel mai frecvent este hipo- sau areflexia osteotendinoasă. Bolnavii devin anxioşi sub ameninţarea că boala pentru care s-au supus intervenţiei chirurgicale ar putea reveni.

24

Tratament Obiectivul tratamentului în RNPO este controlul simptomelor şi creşterea calităţii vieţii. Succesul, care adesea se lasă aşteptat, depinde de interpretarea corectă a situaţiei.

Dacă substratul compresiv poate fi identificat, trebuie luată în considerare reintervenţia, având mereu în vedere că există riscul de a agrava starea bolnavului.

Din acest motiv unii preferă să încerce mai întâi tehnici infiltrative cu anestezice locale în combinaţie cu glucocorticoizi.

Acestea se dovedesc utile mai ales dacă durerea este percepută

Diagnosticul Acesta se bazează pe identificarea caracterului mixt al durerii cu dominaţia celui de tip neuropatic, la un subiect care a fost supus unei intervenții chirurgicale pe coloana vertebrală. Explorarea imagistică prin rezonanţă magnetică sau tomografie computerizată poate aduce clarificări în legătură cu substratul compresiv – preexistent şi insuficient îndepărtat sau dezvoltat post-operator – dar adesea rezultatul este echivoc sau chiar negativ. Chiar şi în caz contrar, discrepanţa între constatări şi tabolul clinic este mare.

Principala problemă de diagnostic diferenţial este faţă de scleroza multiplă, cu care RNPO are numeroase similitudini.

Profilaxie Această suferinţă post-operatorie, relativ frecventă şi adesea invalidantă, se află în relaţie incidentală cu frecvenţa intervenţiilor chirurgicale adresate formelor rezistente sau complicate ale bolii degenerative a coloanei vertebrale. Acestea sunt mai numeroase în epoca actuală din cauză că accesul sporit la investigaţii imagistice de vârf conduce, prin exces de interpretare, la alegerea soluţiei chirurgicale cu mai multă uşurinţă, uneori chiar nechib-

şi în membrele inferioare.

Durerea cu dublă componentă face necesară abordarea cu combinaţii de medicamente – antialgice sau antiinflamatoare nesteroidiene, la nevoie opioide şi antidepresive triciclice sau gabamimetice. Fizioterapia antialgică este de asemenea utilă.

Când durerea este intratabilă se poate recurge la metode mai ”eroice”: pompe intra-tecale cu morfină sau implantare de electrostimulatori medulari.

Ca tratament experimental a fost încercată administrarea locală de agenţi anti-TNFalfa. zuit. O atitudine corectă în acest context poate fi luată respectând câteva principii: diagnostic clinic corect şi în bună corelaţie cu constatările imagistice, tratament conservativ susţinut şi declararea insuccesului numai după un interval rezonabil de timp (de obicei 4-6 săptămâni), recurgerea la tehnici minim invazive în locul intervențiilor majore, alegerea momentului şi a tehnicilor chirurgiale potrivite şi recuperare post-operatorie precoce şi susţinută.

Bibliografie Carragee EJ, Persistent low back pain, N Engl J Med 2005, 352: 1891-1898 Ortelo RW, de Ver HC, Wadell G etc, Rehabilitation following first-time lumbar disc surgery, Spine, 2003, 28: 209-218 Peng B, Wu W, Li Z et al, Chemical radiculopathy, Pain 2007, 127: 1-2 Porter SE, Hanley EN, The musculoskeletal effects of smoking, J Amer Acad Orthop Surg 2001, 9: 9-17 Raab CH, Failed back syndrome and epidural fibrosis, Spine J 2010, 10: 454-455 Slipman CW, Shin CH, Patel RK et al, Pain Med 2002, 3: 200-214 Talbot L, Failed back-surgery syndrome, Brit Med J 2003, 327: 985-987 *Acest text face parte din volumul H.D. Boloșiu, ”Boala degenerativă a coloanei vertebrale: Spondilartroza”, Editura Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 2015

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate

Terapia cu enzime sistemice în reumatologie Bolile reumatice reprezintă în esenţă un grup eterogen de boli imunopatologice, etiologice, metabolice sau degenerative. Manifestarea cea mai comună a acestor boli constă în inflamaţia primară sau secundară asociată în principal cu manifestări de umflare şi durere.

T

erapia cu enzyme sistemice este eficientă in combaterea inflamaţiilor şi în soluţionarea cu succes a problemelor reumatologice. Enzimele individuale şi în combinaţii afectează în mod semnificativ celulele sistemului imunitar prin producerea de citokine şi anticorpi. Efectul preparatelor enzimatice se manifestă prin intervenţii imunomodulatoare şi anume prin: •• reducerea formării de complexe imune în sânge şi degradarea lor în vasele sanguine şi ţesuturi; •• capacitatea de a restabili eliminarea elementelor: monocite şi macrofage; •• reducerea complexelor immune în exces;

•• modificarea moleculelor de imunoglobuline din domeniul Fc; •• reducerea obligatorie în molecula imunoglobulină Fc a receptorilor Fc pe su-

Afecţiune

Doză administrare

Artrita reumatoidă

3 x 5 drj/zi timp de 5-6 luni Copii: 1drj/6 kg corp/zi, fracţionat în 2 până la 3 prize

Osteoartrita – Inclusiv activarea inflamatorie

3 x 6 drj/zi timp de 5-6 săptămâni

Reumatism a ţesuturilor moi: Tendovaginita Tendinita Bursita Periartrita Entezita Entezopatia etc.

3 x 5 drj/zi cel puţin timp de 2-3 luni 1drj/6 kg corp/zi, fracţionat în 2 până la 3 prize

prafeţele celulelor; •• reducerea în legarea completă a componentei CLQ CH2 a componentelor Fc de imunoglobulină şi a complexelor imune; •• restricţionarea de autoantigeni şi anticorpi obligatorii pe suprafeţele celulelor.

De asemenea, enzimele reduc concentraţia patologică a citokinelor în sânge.

Moleculele de adeziune sunt la fel modulate de preparatele enzimatice (suprafaţa leucocitelor endoteliale şi componentele ţesutului conjunctiv). Acestea permit contacte reciproce între celulele din sânge (leucocitele din zona de inflamaţie). Efectele selective ale moleculelor de adeziune selectate (CD4, CD44, CD54, CD62E, CD80 (Lehmann, 1996; Kleef et al, 1996; Jutila et al, 1991) reduc cu până la 2/3 din activitatea lor, ele fiind favorabile pentru mai multe procese autoimune şi inflamatorii.

Terapia cu enzyme sistemice influenţează cursul optim în inflamaţia acută şi cronică prin îmbunătăţirea proprietăţilor reologice ale sângelui şi limfei (Saradeth et al., 1995, Ernst et al. 1994), optimizând astfel distribuţia fluidelor în zonele afectate. Efectul rezultat constă în reducerea semnificativă a edemului inflamator. În reumatologie administrarea medicamentului Wobenzym este optimă în combinaţie cu alte medicamente pentru modificarea şi potentarea efectelor terapeutice. Acest medicament de primă alegere poate fi utilizat în special la pacienţii care au stadii timpurii ale bolilor inflamatorii. În timpul utilizării prelungite medicamentul are un minim de efecte adverse şi poate fi combinat cu succes cu toate tipurile de analgezice, medicamente antireumatice, anti-inflamatorii, imunosupresoare şi citostatice.

Includerea medicamentului Wobenzym în regim de tratament duce la reducerea treptată a dozei de medicamente cu efecte adverse frecvente şi grave.

Reumatologie 25

Declarația Declarația ESA ESA privind privind noua noua recomandare recomandare de de siguranță siguranță emisă emisă de de Declarația ESA privind noua recomandare de siguranță emisă de Agenția Europeană pentru Medicamente Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA; Declarația PRACEuropeană din iunie 2013 și Declarația CMDh din iunie 2013) Agenția pentru Medicamente (EMA; Declarația PRAC din iunie 2013 și Declarația CMDh din iunie 2013)

(EMA; Declarația dinnoua iunierecomandare 2013emisă și Declarația CMDh din iuniede 2013) rația ESA privind Declarația noua recomandare ESAPRAC privind de siguranță dede siguranță emisă Agenția Europeană Agenția Medicamente Europeană pentru Medicamente Bruxelles, 9 decembrie 2013 pentru

Bruxelles, 9 decembrie 2013 ; Declarația PRAC din (EMA; iunie Declarația 2013 și Declarația PRAC dinCMDh iunie 2013 din iunie și Declarația 2013) CMDh din iunie 2013) Bruxelles, 9 decembrie 2013

Diclofenacul este unul dintre cele mai utilizate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) din Europa. În unele țări, aceste două alerte Diclofenacul este dintre multă cele mai utilizateînmedicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)odin Europa. privind În uneleutilizarea țări, aceste două alerte privind siguranța auunul provocat confuzie rândul medicilor, iar în unele instituții s-a introdus interdicție diclofenacului.

Diclofenacul este cele utilizateînmedicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)odin Europa. În unele țări,cardiovasculare aceste două alerte privind siguranța auunul provocat confuzie rândul medicilor, în unele interdicție privind utilizarea diclofenacului.

Volumul considerabil dedintre datemultă și omai metaanaliză desfășurată în iar prezent au instituții conduss-a la introdus declarații clare privind riscurile ale privindBruxelles, siguranța au naproxenului). provocat multă în rândul medicilor, iar în privind unele interdicție privind utilizarea diclofenacului.

Volumul considerabil de date și oÎnconfuzie metaanaliză desfășurată prezent au instituții conduss-a laÎnintrodus declarații clare privind riscurile cardiovasculare e 2013 decembrie 2013 diclofenacului (și9 ale consecință, EMA a emis oînalertă siguranța. schimb,odatele privind efectele secundare grave ale ale Volumul considerabil de date și oÎnmetaanaliză desfășurată prezent au siguranța. condus laÎnavertismente declarații clare privind riscurile cardiovasculare ale diclofenacului (și prea ale naproxenului). consecință, EMA a emis oînalertă privind schimb, datele privind efectele grave altor AINS sunt puțin convingătoare sau prea puțin numeroase pentru a permite individuale.

Pentrusecundare toți inhibitorii COX, ul dintre cele mai utilizate Diclofenacul medicamente unul antiinflamatoare dintre cele mai nesteroidiene utilizate medicamente (AINS) din antiinflamatoare Europa. unele nesteroidiene țări, aceste două (AINS) alerte dindeclarațiile Europa. Înprivind unele țări, aceste două alerte diclofenacului (șinivel aleeste naproxenului). Înde consecință, EMA a emis o alertăÎnprivind siguranța. Înavertismente schimb, datele efectele secundare grave ale altor AINS sunt prea puțin convingătoare sau puțin numeroase pentru arecomandările permite individuale.

Pentru toți ză inhibitorii COX, avertismentul la de clasă emis EMA se prea aplică încă nemodificat.

Toate și actuale se bazeape observații rovocat multă confuzie privindîn siguranța rândul medicilor, au provocat iar emis în multă unele confuzie instituții înprea rândul introdus medicilor, o numeroase interdicție iar în privind unele instituții utilizarea s-a diclofenacului. introdus oșiinterdicție privind utilizarea diclofenacului. altor AINS prea puțin sau puțin pentru arecomandările permite avertismente individuale.

Pentru toți ză inhibitorii COX, avertismentul la nivel de clasă EMA ses-a încă nemodificat.

Toate declarațiile actuale se bazeape observații rezultate în sunt urma utilizării de convingătoare AINS în de doze mari șiaplică pentru perioade lungi de timp. de date și rezultate o metaanaliză Volumul considerabil desfășurată de în AINS prezent date și de au o metaanaliză condus laaplică declarații desfășurată clare în privind prezent au condus cardiovasculare la declarații și ale clare privind riscurile ale observații avertismentul la nivel de clasă emis EMA seși încă nemodificat.

Toate recomandările declarațiile actualecardiovasculare se bazea- ză pe în urma utilizării de în doze mari pentru perioade lungi riscurile de timp. aproxenului). În consecință, diclofenacului EMA (și a emis ale naproxenului). o alertă privind În siguranța. consecință, În EMA schimb, a emis datele o alertă privind privind efectele siguranța. secundare În schimb, grave ale datele privind efectele secundare grave ale rezultate în urma utilizării de AINS în doze mari și pentru perioade lungi de timp.

puțin convingătoare altor sau AINS preasunt puțin prea numeroase puțin convingătoare pentru a permite sau prea avertismente puțin numeroase individuale. pentru Pentru a permite toți inhibitorii avertismente COX, individuale. Pentru toți inhibitorii COX, Pentru practica noastră zilnică: Context: de clasă emis de EMA avertismentul se aplică la încă nivel nemodificat. de clasă emis Toate derecomandările EMA se aplicășiîncă declarațiile nemodificat. actuale Toate se bazearecomandările ză pe observații și declarațiile actuale se bazea- ză pe observații Pentru practica noastră zilnică: Context: • Înainte de a prescrie diclofenac (sau orice alt AINS), trebuie să fie • EMA a emis un avertisment la nivel de clasă de medicamente pentru ării de AINS în doze rezultate mari și în pentru urmaperioade utilizării de lungi AINS de în timp. doze mari și pentru perioade lungi de timp.

Pentru noastră zilnică: Context: • Înainte de a prescrie diclofenac (sau orice alt AINS), trebuie să fie • EMA emis un avertisment la nivel de clasă de medicamente pentru luate înpractica considerare următoarele contraindicații: AINS adin cauza unei ușoare creșteri a numărului de evenimente • Înainte a prescrie următoarele diclofenac (sau orice alt AINS), trebuie să fie • EMA adin emis un avertisment la EMA nivel de clasă de medicamente pentru luate înde considerare contraindicații: AINS cauza unei ușoare creșteri a numărului tromboembolice (EMA 2005, 2006, EMA 2012)dela evenimente pacienții cu factoricontraindicații: de risc de dezvoltare a unor • luate La practica pacienții care prezintă în considerare următoarele AINS din cauza unei ușoare creșteri a numărului de evenimente Pentru practica noastră zilnică: Pentru noastră zilnică: Context: tromboembolice (EMA 2005, EMA 2006, EMA 2012) la pacienții cu boli cardiace sau circulatorii preexistente sau la cei cu factori pre•alt LaAINS), pacienții care factori de riscfumatul, de dezvoltare evenimente vasculare majore (precum hipertensiunea •deÎnainte a cei prescrie diclofenac • Înainte de a trebuie prescrie sădiclofenac fieprezintă (sau orice alt AINS), trebuie să fie a unor sment la nivel de clasă •cardiace EMA de medicamente emis uncirculatorii avertisment pentru preexistente la nivel clasă medicamente pentru tromboembolice (EMA 2005, EMA 2006, EMA lacreier, pacienții cu (sau orice boli sau saudela2012) cu factori preexistenți dearisc de evenimente vasculare majore (inimă, vase).

• arterială, Laînpacienții care prezintă factori de riscfumatul, de dezvoltare a unor evenimente vasculare majore (precum hipertensiunea hipercolesterolemie, diabet zaharat), prescrierea luate în considerare următoarele contraindicații: luate considerare următoarele contraindicații: ei ușoare creșteri a numărului AINS din cauza de evenimente unei ușoare creșteri a numărului de evenimente boli cardiace sau preexistente saude la(inimă, cei cucreier, factori preexistenți de risc decirculatorii evenimente vasculare majore Aceste evenimente au apărut la 8 din2006, 1000 utilizatori de vase).

AINS. evenimentehipercolesterolemie, vasculare majore (precum fumatul, hipertensiunea arterială, diabet să zaharat), prescrierea A 2005, EMA existenți 2006, EMA tromboembolice 2012) la pacienții (EMA 2005, cu EMA EMA 2012) la pacienții cu diclofenacului (sau a altui AINS) trebuie înceapă doar după o de risc de evenimente vasculare majore vase).

• este La pacienții care creier, prezintă factori de •risc Laarterială, de pacienții dezvoltare care aprezintă unor factori de risc de dezvoltare a unor Aceste evenimente apărut la 8 din 1000 de (inimă, utilizatori de AINS. Acest boli avertisment laaunivel deja versiunile hipercolesterolemie, diabet zaharat), prescrierea culatorii preexistente sau cardiace la cei cu sau factori circulatorii pre-de clasă preexistente sau lainclus cei cu în factori prediclofenacului (saumajore a altui(precum AINS) trebuie săhipertensiunea înceapă doar după o analiză atentă. evenimente vasculare majore (precum evenimente fumatul, hipertensiunea vasculare fumatul, Aceste evenimente au apărut la 8 din 1000 de utilizatori de AINS. Acest avertisment la nivel de clasă este deja inclus în versiunile actuale ale informațiilor referitoare la produsmajore pentru(inimă, diferite AINS. venimente vasculare majore existenți (inimă, de risc creier, de evenimente vase). vasculare creier, vase). diclofenacului (sau a altui AINS) trebuie să înceapă doar după o analiză hipercolesterolemie, atentă. arterială, diabet arterială, prescrierea zaharat), Acest avertisment ladenivel de clasă este dejadehipercolesterolemie, inclus în AINS. versiunile ale referitoare la pentru diferite Administrarea diclofenaculuidiabet (la fel ca în cazulprescrierea tuturor inhibitorilor • zaharat), au apărut la 8 actuale din 1000 Aceste deinformațiilor utilizatori evenimente AINS. au apărut la produs 8 din 1000 utilizatori de AINS. analiză atentă.

• actuale În funcție raportul referitoare dintre inhibiția COX 1 și diferite inhibiția COX 2, trebuie diclofenacului diclofenacului (sau aAINS. altui AINS) să înceapă doar (sau după a altui o AINS) trebuie săca înceapă doar după o ale de informațiilor laclasă produs pentru • Administrarea diclofenacului (lalafelcea în cazul tuturor inhibitorilor COX) trebuie să fie începută mai scăzută doză posibilă a nivel de clasă este Acest deja avertisment inclus în versiunile la nivel de este deja inclus în versiunile • fiecare În funcție de are raportul dintre inhibițiaanaliză COXnumeroase 1 și inhibiția COX 2, atentă. analiză AINS efecte secundare mai fie la nivel • Administrarea diclofenacului (lalafel ca în posibilă. cazul tuturor inhibitorilor COX)atentă. trebuie să fie începută cea mai scăzută doză posibilă or referitoare•laÎn produs actuale pentru ale diferite informațiilor AINS. referitoare la produs pentru diferite AINS. pentru cea mai scurtă perioadă de timp funcție de raportul dintre inhibiția COX 1 și inhibiția COX 2, fiecare AINS are efecte secundare mai numeroase fie la nivel cardio-/cerebrovascular, fie la nivel •gastrointestinal.

COX) trebuie săscurtă fie începută cea mai scăzută doză posibilă Administrarea diclofenacului (la fel ca în • Administrarea cazul tuturor inhibitorilor diclofenacului (la fel calaînde cazul tuturor inhibitorilor pentru cea mai perioadă timp posibilă. tul dintre inhibiția COX • În AINS funcție 1 și inhibiția de efecte raportul COXfie 2, dintre inhibiția 1 și inhibiția 2, fiecare are secundare maiCOX numeroase fie COX la nivel cardio-/cerebrovascular, la nivel gastrointestinal. în mod regulat • scăzută Tratamentul tuturor pacienților COX) trebuie să fie începută la cea mai COX) trebuie doză sămai posibilă fie începută la cea mai scăzută doză posibilă pentru cea scurtă perioadă decare timpprimesc posibilă.

• Utilizarea naproxenului lanivel cealasecundare mai zilnică fie (și exclusiv ecte secundare maifiecare numeroase AINS are fie laefecte maidoză numeroase la nivel cardio-/cerebrovascular, fie nivelridicată gastrointestinal.

• diclofenac Tratamentul tuturor pacienților care primesc în mod regulat trebuie să fie analizat cu atenție la următoarea vizită pentru cea mai scurtă perioadă de timp pentru posibilă. cea mai scurtă perioadă de timp posibilă.

• Utilizarea naproxenului la ceafieun mai ridicată cular, fie la nivel cardio-/cerebrovascular, la nivel gastrointestinal. lagastrointestinal. această doză) determină risc ușordoză mai zilnică scăzut(șideexclusiv eveni• programată.

Tratamentul tuturor primesc în mod regulat diclofenac trebuie să pacienților fie analizat care cu atenție la următoarea vizită • Utilizarea naproxenului la cea mai ridicată doză zilnică (și exclusiv • Tratamentul tuturor pacienților care • primesc Tratamentul în mod tuturor regulat pacienților care primesc în mod regulat la această doză) determină un risc ușor mai scăzut de evenicardiovasculare tromboembolice, unzilnică risc crescut de diclofenac trebuie să fie analizat cu atenție la următoarea vizită programată. ului la cea mai mente ridicată • Utilizarea doză zilnică naproxenului (și exclusiv la cea mai ridicatădar doză (și exclusiv trebuie analizat diclofenac la următoarea trebuie să vizită fie analizat cu atenție la următoarea vizită la această doză) gastrointestinale. determină un risc diclofenac ușordar maiun scăzut defie evenimente cardiovasculare tromboembolice, risc să crescut de cu atenție efecte programată. etermină un risc ușor lasecundare această mai scăzut doză) de determină eveniun risc ușor mai scăzut de eveniprogramată. programată. mente cardiovasculare crescutde de efectemente secundare are tromboembolice, dar uncardiovasculare risc gastrointestinale. crescuttromboembolice, detromboembolice,dar dar un un risc risc crescut Diclofenac: efecteefecte secundare gastrointestinale.

Acest avertisment se aplică în cazul diclofenacului aplicat sisteastrointestinale. secundare gastrointestinale.

Diclofenac: • ÎN CEEA CE PRIVEȘTE DICLOFENACUL, BENEFICIUL ESTE Acest se aplică în cazul diclofenacului aplicat sistemic, nu șiavertisment aplicațiilor topice, precum unguentele.

Diclofenac: Diclofenac: • ÎN ÎN MOD CEEA CE PRIVEȘTE DICLOFENACUL, BENEFICIUL ESTE Acest se aplică în diclofenacului cazul diclofenacului aplicat sisteavertisment se aplică în cazul diclofenacului Acest avertisment aplicat se sisteaplică în cazul aplicat sisteCLAR MAI MARE DECÂT Acest RISCURILE. NICIO AUTOmic, nu șiavertisment aplicațiilor topice, precum unguentele.

EȘTE DICLOFENACUL, • ÎN PUBLICĂ CEEA BENEFICIUL CE PRIVEȘTE ESTE DICLOFENACUL, BENEFICIUL ESTE • ÎN CEEA CE PRIVEȘTE DICLOFENACUL, BENEFICIUL ESTE MOD CLAR MAI MARE DECÂT RISCURILE. AUTOmic, nu și aplicațiilor topice, precum unguentele. mic, nu și topice, precum unguentele. mic, nuaplicațiilor și aplicațiilor topice, precum unguentele. PREDOMINANT RITATE SAU GUVERNAMENTALĂ NUNICIO A SOLICITAT ÎN REZUMAT, ESA SUBLINIAZĂ BENEFICIUL I MARE DECÂT RISCURILE. ÎN PUBLICĂ MOD CLAR NICIO MAI AUTOMARE DECÂT RISCURILE. NICIO AUTOÎN MOD CLAR MAI MARE DECÂT RISCURILE. AUTORITATE SAU GUVERNAMENTALĂ NUNICIO A SOLICITAT O INTERDICȚIE ASUPRA DICLOFENACULUI. REZUMAT, ESA SUBLINIAZĂ BENEFICIUL PREDOMINANT ALÎN DICLOFENACULUI SAU BENEFICIUL AL INHIBITORILOR COX, ÎN SPESAU GUVERNAMENTALĂ RITATE NU PUBLICĂ A SOLICITAT GUVERNAMENTALĂ NUESA A SOLICITAT ÎN REZUMAT, SUBLINIAZĂ BENEFICIUL ÎN ÎN REZUMAT, PREDOMINANT ESA ESA SUBLINIAZĂ PREDOMINANT RITATE PUBLICĂ SAUSAU GUVERNAMENTALĂ NU A SOLICITAT O INTERDICȚIE ASUPRA DICLOFENACULUI. REZUMAT, SUBLINIAZĂ BENEFICIUL PREDOMINANT AL DICLOFENACULUI SAU AL INHIBITORILOR COX, ÎN SPECIAL ÎN CADRUL UNUI REGIM TERAPEUTIC ANALGEZIC SUPRA DICLOFENACULUI. O INTERDICȚIE ASUPRA DICLOFENACULUI. • Diclofenacul are un raport COX 1: COX 2 (1:50) similar inhibitorilor AL DICLOFENACULUI SAU AL INHIBITORILOR AL DICLOFENACULUI COX, ÎN SPESAU AL INHIBITORILOR COX, ÎN SPEO INTERDICȚIE ASUPRA DICLOFENACULUI. AL DICLOFENACULUI SAUREGIM ALniciodată INHIBITORILOR COX, ÎN SPECIAL ÎN CADRUL UNUI TERAPEUTIC ANALGEZIC MULTIMODAL. Nu s-a solicitat o interdicție generală cu • Diclofenacul are un raport COX 1: COX 2 (1:50) similar inhibitorilor CIAL ÎN CADRUL UNUI REGIM TERAPEUTIC CIAL ÎN CADRUL ANALGEZIC UNUI REGIM TERAPEUTIC ANALGEZIC COX 2 precum Celecoxib; prin urmare determină un risc de aport COX 1: COX•2Diclofenacul (1:50) similarare inhibitorilor un raport COX 1: COX 2 (1:50) similar inhibitorilor CIAL ÎN CADRUL UNUI REGIM TERAPEUTIC ANALGEZIC MULTIMODAL. Nu s-a solicitat niciodată o interdicție generală cu • Diclofenacul are un raport COX 1: COX 2 (1:50) similar inhibitorilor privire la diclofenac.

Totuși, o metaanaliză a confirmat contraindiCOX 2 determină precum Celecoxib; prinprinurmare determină un risc de deniciodată MULTIMODAL. Nu s-a solicitat MULTIMODAL. o interdicție generală Nu s-a cu solicitat niciodată o interdicție generală cu care este similar inhibitorilor elecoxib; prin evenimente urmareCOX 2cardiovasculare precum un risc Celecoxib; de majore urmare determină un risc MULTIMODAL. Nu s-a solicitat niciodată oainterdicție generală cu privire la diclofenac.

Totuși, o metaanaliză confirmat contraindiCOX 2 precum Celecoxib; prin urmare determină un risc de privire la diclofenac.

Totuși, o metaanaliză privire a confirmat la diclofenac. contraindiTotuși, o metaanaliză a confirmat contraindicațiile deja binecunoscute și recomandarea de siguranță, acestea evenimente cardiovasculare majore care este similar inhibitorilor asculare majore care evenimente este similar cardiovasculare inhibitorilor majore care este similar inhibitorilor COX 2 (plus 3 evenimente, ceea ce înseamnă în total 11 privire la diclofenac.

Totuși, o metaanaliză a confirmat contraindicațiile deja binecunoscute și recomandarea de siguranță, acestea cațiile deja binecunoscute și recomandarea cațiile de deja siguranță, binecunoscute acestea și recomandarea de siguranță, acestea evenimente cardiovasculare majore care este similar inhibitorilor fiind deja prezente în versiunile actuale ale informațiilor referitoare la venimente, ceea ceCOX 2la(plus 3total evenimente, 11 ceea înseamnă total COX 2înseamnă (plus 3 înevenimente, ceea cece înseamnă în traditional total 11 11 evenimente 1000 de utilizatori de AINS; Coxib andîn cațiile deja binecunoscute și recomandarea de siguranță, fiind dejaînseamnă prezente înînversiunile actuale ale fiind informațiilor dejadeja prezente referitoare în versiunile actuale ale informațiilor referitoare la acestea fiind prezente înlaversiunile actuale ale informațiilor referitoare la de utilizatori evenimente de AINS; evenimente Coxib and laevenimente, 1000 traditional de utilizatori deAINS; AINS; Coxib and and traditional COX 2Trialists’ (plus 3Collaboration, ceea ce total 11 produs pentru AINS, în special diclofenac: la 1000 de utilizatori de Coxib traditional NSAID Lancet, 2013). produs pentru AINS, în special diclofenac: produs pentru AINS, în special diclofenac: fiind deja prezente în versiunile actuale ale informațiilor referitoare la aboration, Lancet, 2013).

NSAID Trialists’ Collaboration, Lancet, 2013). produs pentru AINS, în special diclofenac: evenimente la 1000 de utilizatori de AINS; Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration, Lancet, 2013).

• NSAID AceastăTrialists’ observație a determinatLancet, EMA să2013). publice actuala recomanprodus pentru AINS, în special diclofenac: Collaboration, atent Fiecare prescriere a medicamentului trebuie să fie analizată a determinat EMA să • Această publice actuala observație a determinat EMA publice actuala recomanFiecare prescriere aurmătoarele medicamentului trebuie Fiecare să fie prescriere analizatăaatent medicamentului trebuie să fie analizată atent • dare Această observație arecomandeterminat EMA săsăpublice actuala recomande siguranță privind utilizarea diclofenacului pentru Fiecare prescriere a medicamentului trebuieale săacesteia fie analizată atent pentru fiecare și riscurile personale vind utilizarea diclofenacului dare depentru siguranță următoarele privind utilizarea diclofenacului pentru următoarele pentru fiecarepentru persoană și riscurile personale pentru alefiecare acesteia persoană șipersoană trebuie și riscurile personale ale acesteia și trebuie și trebuie • dare Această observație a determinat EMA să publice actuala recomande siguranță privind utilizarea diclofenacului următoarele sau efecte secundare deja binecunoscute: insuficiență Fiecare prescriere a medicamentului trebuie săacesteia fie analizată atent pentru fiecare persoană și riscurile personale ale trebuie ecte secundarecontraindicații deja binecunoscute: contraindicații sau insuficiență efecte secundare deja binecunoscute: insuficiență să înceapă de la cea mai scăzută doză posibilă șicelpentru mai să înceapă de la cea mai scăzută doză să posibilă înceapă și de pentru la cea cel mai mai scăzută doză posibilă și pentru mai și cel dare de siguranță privind utilizarea diclofenacului pentru următoarele sau efecte secundare deja binecunoscute: insuficiență cardiacă stabilită (clasa NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, boală Nu sescurt pentru fiecare șiposibil. riscurile personale aleprescrierea acesteia și cel trebuie sa NYHA II-IV),contraindicații boală cardiacă ischemică, stabilită (clasa boală NYHA II-IV), boală cardiacăde ischemică, boală să înceapă depersoană la cea mai scăzută doză posibilă și pentru mai scurt interval de timp Nu se încurajează prescrierea scurt interval timp posibil. încurajează interval de prescrierea timp posibil.

Nu se încurajează contraindicații sau efecte secundare deja binecunoscute: insuficiență cardiacă stabilită (clasa NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, boală u boală cerebrovasculară. arterială periferică boală cerebrovasculară. arterială periferică sau sau boală cerebrovasculară. să înceapă de la maiCOX scăzută doză posibilă șidurere. pentru cel mai scurt interval decea timp posibil.

Nu selegate încurajează prescrierea automată a inhibitorilor COX pentru probleme automată legate a inhibitorilor de durere.

COX pentru probleme delegate automată a inhibitorilor pentru probleme de durere. cardiacăperiferică stabilită (clasa NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, boală arterială sau boală cerebrovasculară. scurt interval de timp posibil.

Nu se încurajează prescrierea automată a inhibitorilor COX pentru probleme legate de durere.

Prescripțiile actuale trebuie să fie reevaluate Prescripțiile la următoarea actuale trebuie vizită să fie reevaluate la următoarea vizită diu de cohortă la • nivel Doar național un singur a examinat studiu de cohortă la nivel național a examinat Prescripțiile actuale trebuie să fie reevaluate la următoarea vizită • arterială Doar unperiferică singur studiu de cerebrovasculară. cohortă la nivel național a examinat sau boală automată a actuale inhibitorilor COXsăpentru probleme de durere. programată. programată.

Prescripțiile trebuie fie reevaluate la legate următoarea vizită scurt a diclofenacului. pe studiu termen cu utilizascurt a diclofenacului.

Comparativ utiliza• utilizarea Doar utilizarea unComparativ singur dea cohortă la nivelComparativ național a cu examinat programată. pe termen scurt diclofenacului. cu utilizaPrescripțiile actuale trebuie să fie reevaluate la următoarea vizită , acest studiu indicărea unpe pe risctermen inițial chiar lung, mai acest studiu la indică unnațional risc inițiala chiar mai programată.

• utilizarea Doar un singur studiu de cohortă nivel examinat termen scurt a diclofenacului.

Comparativ cu utilizarea pe termen lung, acest studiu indică un risc inițial chiar mai ente vasculare grave în delung, evenimente utilizării pe vasculare grave în cazul pe programată. utilizarea pecazul termen scurt a studiu diclofenacului.

Comparativ cu utilizarea pecrescut termen acest indică un inițialutilizării chiar mai crescut de evenimente vasculare grave înrisc cazul utilizării pe fenacului (Olson AM, termen Circulation, scurt 2012). a diclofenacului (Olson AM,un Circulation, 2012). rea pe termen lung, acest studiu indică risc inițial chiar mai crescut de evenimente vasculare graveCirculation, în cazul 2012). utilizării pe termen scurt a diclofenacului (Olson AM, crescut scurt de evenimente vasculare graveCirculation, în cazul 2012). utilizării pe termen a diclofenacului (Olson AM, termen scurt a diclofenacului (Olson AM, Circulation, 2012).

Univ.Prof.Dr. Andreas Sandner-Kiesling Univ.Prof.Dr. Univ.Prof.Dr. AndreasEberhard Sandner-Kiesling Kochs Univ.Prof.Dr. Eberhard Kochs Membru al Consiliului ESA

Prof. Dr. Markus W. Hollmann

Președintele Subcomitetului științific Farmacologie

Membru al Fostul Consiliului președinte ESA alSandner-Kiesling ESA Fostul Univ.Prof.Dr. președinte al ESA Univ.Prof.Dr. Andreas Eberhard Kochs Univ.Prof.Dr. Andreas Sandner-Kiesling Univ.Prof.Dr. Eberhard Membru al Consiliului ESA Fostul președinte al ESA Kochs Prof. Dr.Prof Markus Jan W. vanHollmann Zundert vanpreședinte ZundertEberhard Membru al Consiliului ESA Fostul al ESA Kochs Univ.Prof.Dr. Andreas Sandner-Kiesling Prof Jan Univ.Prof.Dr. Președintele Președintele Subcomitetului Subcomitetului științific - științific – Președintele Subcomitetului Membru alMarkus Consiliului Fostul președinte al științific ESA – Prof.

Dr.Abordarea W. ESA Hollmann Profterapeutică Jan van aZundert Farmacologie terapeutică a durerii acute și cronice Abordarea durerii acute și cronice Prof. Dr. Markus W. Hollmann Prof Jan van Zundert științific – Președintele Subcomitetului științific Președintele Subcomitetului Președintele Subcomitetului științific Președintele Subcomitetului științific Prof. Dr. Markus W. Hollmann Prof Jan van Zunderta durerii Farmacologie Abordarea terapeutică acute– și cronice

Farmacologie Președintele Subcomitetului științific Farmacologie

Abordarea a durerii acute– și cronice Președinteleterapeutică Subcomitetului științific Abordarea terapeutică a durerii acute și cronice

Articole de specialitate

Sclerodermia sistemică: vești bune pentru pacienții din România Sclerodermia sistemică (ScS) este o boală cronică autoimună care face parte din grupul bolilor de țesut conjunctiv (BȚC), între care se remarcă prin cea mai înaltă mortalitate. Ea se definește prin prezența unor autoanticorpi specifici (anticentromer, anti-ARN polimerază III, anti-topoizomerază ș.a.), alterarea microvascularizației și fibroză cutanată și viscerală, aceasta din urmă interesând mai ales plămânul, miocardul și tractul digestiv.

Dr. Carina Mihai, Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic “Dr. Ion Cantacuzino” București

S

criind această definiție am intrat deja în contradicție cu titlul. De aceea voi încerca, în cele ce urmează, să aduc argumente că avem totuși motive să fim optimiști în privința pacienților noștri cu ScS. Ultimul deceniu a văzut o importantă creștere a interesului în cercetarea ScS, ceea ce a dus la identificarea mecanismelor patogenice ale bolii și implicit a unor molecule-țintă pentru tratament.

De asemenea, comunitatea științifică internațională a recunoscut că doar prin colaborare multicentrică și interdisciplinară se pot face progrese într-o boală atât de polimorfă. Această colaborare s-a concretizat prin fondarea în 2004, de către Liga Europeană Împotriva Reumatismului (EULAR), a rețelei EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research group), iar din 2010 prin cooperarea europeanoamericană între EULAR și ACR (Colegiul American de Reumatologie), care a dus la validarea unui nou set de criterii de clasificare pentru ScS, cu o performanță atât de bună încât le utilizăm și în practica

28

clinică pentru stabilirea diagnosticului de ScS (sensibilitate și specificitate > 90%). În țara noastră, îngrijirea pacienților cu ScS a fost îmbunătățită în ultimii ani prin dezvoltarea colaborării dintre reumatologi, pneumologi, cardiologi, gastro-enterologi, nefrologi și dermatologi. O boală cu afectare de organ/de sistem atât de variată nu poate fi gestionată bine de către o singură specialitate. Explorarea paraclinică, care implică cel puțin realizarea periodică a unor probe funcționale ventilatorii complexe și a unor examene imagistice dedicate (computer-tomografie pulmonară, ecocardiografie cu studiul atent al cavităților cardiace drepte și estimarea presiunii arteriale pulmonare), era în trecut o corvoadă pentru reumatolog, dar a devenit în prezent o rutină fără obstacole semnificative în centrele EUSTAR din România. Astfel, centrul în care activează subsemnata (EUSTAR 100, Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino din București) are o excelentă colaborare cu Institutul Național de Pneumologie Prof. Marius Nasta și cu clinicile de Cardiologie din Spitalul Universitar de Urgență București și Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare Prof.

C.C. Iliescu. Numai astfel putem decela suficient de precoce interesarea viscerală, de tipul fibrozei interstițiale pulmonare (FIP) sau hipertensiunii arteriale pulmonare izolate (HTAP) – știut fiind că tratamen-

tele actuale sunt cu atât mai eficace cu cât momentul inițierii este mai apropiat de debutul afectării viscerale respective. În fine, reumatologii din România au acces gratuit la cursurile de ScS organizate de EUSTAR din 2 în 2 ani, acces cu atât mai ușor cu cât în 2013 acest curs s-a desfășurat la Cluj, prin efortul centrului EUSTAR de la Clinica Reumatologică a UMF Iuliu Hațieganu.

Tratamentul ScS rămâne un tratament personalizat, adaptat la problemele clinice ale fiecărui pacient. Cele mai mari progrese s-au realizat în tratamentul afectării vasculare din ScS, unde putem deja vorbi de tratament molecular țintit. Cronologic, primul progres a fost obținut după introducerea inhibitorilor de enzimă de conversie (asociind eventual și hemodializă) la pacienții cu criză renală sclerodermică (CRS); mortalitatea CRS a scăzut astfel de la 85% la sub 25%. Afectarea vasculară periferică (fenomenul Raynaud, ulcerațiile digitale), precum și HTAP, care este una din manifestările severe (netratată, supraviețuirea de la debutul simptomelor este de cca. 2 ani) beneficiază de tratament cu derivați de prostaciclină (iloprost, epoprostenol, treprostinil), blocanți ai receptorilor endotelinei 1 (BR-ET1: bosentan, ambrisentan, macitentan) și inhibitori ai fosfoesterazei 5 (I-PDE5: sildenafil, tadalafil). În România, un pas important l-a constituit inițierea, în 2008, a Programului Național de Tratament al Pacienților cu HTAP, care în prezent permite accesul la tratament cu bosentan, sildenafil, sau combinații ale acestora, pacienților cu HTAP, documentată prin cateterism cardiac, în clasele funcționale OMS II-IV. Acest lucru a dus la o importantă creștere a speranței de viață pentru pacienții cu HTAP, mulți dintre cei înscriși în program supraviețuind și în prezent, după peste 6 ani de la inițierea tratamentului.

Un alt moment de referință în îmbunătățirea accesului la tratament pentru pacienții cu ScS din România a fost

www.revistamedicalmarket.ro

inițierea, în 2014, a Programului Național pentru Tratamentul Ulcerațiilor Digitale. Prin acest program este asigurat tratament cu bosentan pacienților care au dezvoltat ulcerații digitale (UD) în ciuda tratamentului cu blocanți de calciu din familia nifedipinei. Dacă până de curând pacientul cu UD nu beneficia de niciun suport financiar pentru medicația vasoactivă eficace (prostanoizi, BR-ET1, IPDE5), prin programul pentru UD avem acces la un tratament dovedit ca eficace în prevenția recurențelor UD. În plus, World Scleroderma Foundation (WSF) a inițiat anul acesta o serie de workshop-uri pentru îngrijirea pacienților cu UD (Digital Ulcers Masterclass), primul având loc la Spitalul Clinic Sfânta Maria din București pe 10-11 iulie 2015, în colaborare cu Societatea Română de Reumatologie. Astfel, 40 de reumatologi din România, cei mai mulți activând în centrele EUSTAR din țară, au putut face schimb de experiență cu experți din Italia, Elveția, Franța și Marea Britanie. Un accent deosebit a fost pus

pe combinarea medicației vasoactive cu tratamentul topic, adesea neglijat.

Fibroza cutanată și viscerală beneficiază de tratament imunosupresiv, care este rezervat pacienților cu afectare cutanată severă, cu rată de progresie crescută, și mai ales celor cu afectare interstițială pulmonară. Puls-terapia cu ciclofosfamidă este indicată la pacienții care cumulează factori de risc pentru fibroză pulmonară severă: boală cu debut recent, rapid progresivă cutanat, anticorpi anti-Scl70 (anti-topoizomerază) prezenți, modificări de tip sticlă mată pe computer-tomografia pulmonară, scăderea transferului pulmonar de monoxid de carbon. Din păcate, ciclofosfamida nu are o eficacitate spectaculoasă, iar toxicitatea îi limitează utilizarea.

De aceea așteptăm cu interes identificarea unor tratamente țintite pentru controlul fibrozei, eventual al bolii în ansamblu. În acest scop se desfășoară în prezent numeroase studii clinice internaționale cu agenți biologici, studii care din acest an vor include și centre EUSTAR din

țara noastră. Asfel se deschide accesul pacienților noștri la terapii experimentale, pentru care datele deja publicate (serii de cazuri și studii de fază II) arată rezultate foarte promițătoare. În încheiere aș vrea să subliniez importanța câștigării încrederii pacienților, printr-o mai bună comunicare medic-pacient și prin asigurarea accesului acestuia din urmă la informație medicală bazată pe dovezi, în limba română. Un rol foarte important îl joacă aici Asociația Pacienților cu Sclerodermie din România (APSR), înființată în 2012 și care a realizat un site web (www.sclerodermie.ro) precum și evenimente pentru îmbunătățirea informării pacienților (Ziua Sclerodermiei, în fiecare an din 2012, la sfârșitul lunii iunie).

Toate acestea, chiar dacă nu ne permit să fim pe deplin mulțumiți de posibilitățile de investigare și de tratament pentru pacienții cu ScS, ne fac să fim optimiști: s-au făcut multe progrese și suntem pe drumul cel bun către controlul acestei cumplite boli, sclerodermia.

Reumatologie 29

Articole de specialitate

Rolul autoimunităţii în optimizarea tratamentului pacienţilor cu poliartrită reumatoidă - caz clinic – Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală autoimună inflamatorie sistemică cronică, cu etiologie necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie cu evoluţie deformantă şi distructivă, dar şi manisfestări sistemice multiple (1). Este cea mai frecventă suferinţă de tip inflamator, cu o prevalenţă de 1-2 % în populaţia generală (2), în condiţiile geografice ale ţării noastre boala interesând aproximativ 1% din aceasta(1). Femeile sunt de 2,5 ori mai frecvent afectate decât bărbaţii, incidenţa bolii fiind de 0,5/1000 la femei şi 0,2/1000 la bărbaţi (1, 2).

Conf. Dr. Denisa Predeţeanu Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie Centrul de Cercetare în Patologia și Tratamentul Bolilor Reumatice Spitalul Clinic “Sf. Maria” U.M.F. “Carol Davila”, Bucureşti

Dr. Alexandra Huţan

Medic rezident Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie Spitalul Clinic “Sf. Maria

D

in punct de vedere imunologic mecanismul patogenic implicat este un răspuns imun de tip Th1, în care producţia multiplelor citokine proinflamatorii cum este TNF alfa produse de către macrofage şi alte celule imune, au valoare importantă. Alături de limfocitul T şi limfocitul B are un rol major în mecanismul patogenic al bolii, în special în inducţia de anticorpi [factor reumatoid (FR), anticorpi anti-peptide ciclice citrulinate (Ac anti CCP), anticorpi anti nucleari (ANA)], care semnează marca autoimună a suferinţei. FR şi Ac anti CCP nu au nu-

30

mai valoare diagnostică, ci şi prognostică, fiind cunoscut rolul lor în dezvoltarea eroziunilor care caracterizează suferinţa. De asemenea 20-30% dintre pacienţi au ANA pozitivi, valoarea lor fiind importantă pentru clinician în decizia terapeutică [introducerea hidroxicloroquinei în asociere cu alte disease modifying antirheumatic drugs (DMARDS)- tripla asociere] (1, 2, 3).

Toate aceste elemente vor fi ilustrate în prezentarea unui caz clinic de PR, iniţial non-risponsivă la terapia cu DMARDSuri convenţionale sintetice şi ulterior tratată cu terapie biologică, Infliximabul fiind prima opţiune terapeutică. Dezvoltarea unei non-risponsivităţi secundare după 4 ani de tratament cu Infliximab şi confirmarea ei prin dezvoltarea anticorpilor anti drog (ADA), a permis switch-ul terapeutic pe un alt preparat biologic, cu un alt mecanism de acţiune cu obţinerea remisiunii clinice.

Caz clinic Istoric Prezentăm cazul unei femei de 37 ani, aflată în evidenţa Clinicii de Medicină Internă şi Reumatologie a Spitalului Clinic “Sf. Maria” Bucureşti cu diagnosticul de

PR. Simptomatologia a debutat în anul 2002, cu durere la nivelul umărului stâng şi gleznei drepte asociată cu febră (37,9˚ C). Pacienta se prezintă în cadrul spitalului teritorial, unde se suspectează reumatism infecţios şi se iniţiază tratament antibiotic cu Penicilină şi Prednison cu ameliorarea simptomatologiei. În anul 2005, pacienta prezintă artrite simetrice radio-cubitocarpiene (RCC), metacarpo-falangiene (MCF) (IV), interfalangiene proximale (IFP) (III), redoare matinală>60 minute, în asociere cu sindrom inflamator nespecific cu VSH=50mm/oră, CRP=23,5 mg/l, FR=302 UI/ML. Se stabileşte diagnosticul de PR seropozitivă stadiu II, evaluarea activităţii bolii prin DAS28 arată boală intens activă (DAS =5.95) şi se iniţiază tratament cu Metotrexat (MTX) în doze progresive până la 20mg/săptămână şi corticosteroid în doză mică (Medrol 4 mg/zi). În perioada 2006-2007, pacienta prezintă artrite simetrice extensive (IFP, MCF, RCC, genunchi, coate), însoţite de deformarea mâinilor “în spate de cămilă”; biologic pacienta prezintă sindrom inflamator nespecific cu VSH 50 mm/oră, CRP34 mg/l şi autoimunitate pozitivă cu FR=110 UI/ml şi Ac anti CCP=314,5 UI/l.

Evaluarea activităţii bolii la momentul respectiv arată o formă de boală moderat activă cu DAS 28=4.2. În martie 2008, pacienta prezintă artrite simetrice RCC, IFP, MCF, genunchi, coate, redoare matinală peste 180 minute, VSH=50mm/oră, CRP=44 mg/L, FR=87,7 UI/ML, un DAS 28>7,18, boala fiind intens activă. Se decide terapia asociata MTX 20mg/sătpămână +Sulfasalazină (SSZ) 2g/zi+ Medrol 4mg/zi. În luna mai a aceluiaşi an pacienta încă prezinta formă activă de boală, cu tumefacţii articulare multiple (IFP,MCF,RCC, genunchi, coate), redoare matinală 180 minute, VSH=40mm/oră, CRP=36,6 mg/L, FR=97,5 UI/ML, DAS 28>7,18, astfel că

www.revistamedicalmarket.ro

Articole de specialitate se diagnostică forma de PR intens activă, non-risponsivă la terapia remisivă asociată MTX+SSZ şi se ia decizia terapeutică de introducere a terapiei biologice. Se iniţiază terapia cu Infliximab 8mg/kg la 8 FIG 1. Tumefacţii articulaţii RCC bilateral, MCF (II, III) şi IFP bilateral

FIG 2. Tumefacţii genunchi bilateral, bursită suprapatelară

FIG 3. Deformarea degetelor “în ciocan”, halux valgus

săptămâni. În cadrul screeningului pentru terapia biologică se depistează tuberculoză latentă, astfel că în perioada noiembrie 2008-iulie 2009, pacienta urmează chimioprofilaxie cu Izoniazidă 300mg/zi.

Din februarie 2009 până în mai 2013 pacienta prezintă evoluţie favorabilă clinică şi paraclinică sub tratamentul cu IFX 8 mg/ kg la 8 săptămâni+MTX 20 mg/săptămână + Medrol 4 mg/zi, cu trecerea bolii de la un nivel de boală intens activă la un nivel de boală uşor activă. În mai 2013 apar semne de reactivare a bolii şi se bănuieşte o non-risponsivitate secundară. Se dozează anticorpii anti-Infliximab şi se obţine un titru de 368.6 UI/l, astfel că se decide switch-ul terapeutic de pe Infliximab pe Etanercept, cu evoluţie favorabilă a bolii şi remisiune clinică susţinută.

Examen clinic La prezentarea în clinică în mai 2013, după o perioadă îndelungată de activitate joasă a bolii (februarie 2009- mai 2013), perioadă în care pacienta s-a aflat în tratament cu IFX 8 mg/kg la 8 săpt+MTX 20 mg/săptămînă + Medrol 4 mg/zi, se prezintă în clinică având stare generală alterată, tumefacţii dureroase la nivelul RCC bilateral, MCF şi IFD bilateral, tumefacţii dureroase genunchi bilateral, cu bursită suprapatelară bilateral, deformarea degetelor de la membrele inferioare “în ciocan” şi halux valgus (FIG 1, FIG2, FIG 3).

Investigaţii paraclinice şi imagistice Paraclinic, pacienta prezintă anemie medie (Hb=9,2 g/dl), trombocitoză (T= 557000/mm3), leucocitoză (L= 12600/ mm3), sindrom inflamator intens (VSH= 96 mm/h, Fb= 556,8mg/dl, PCR= 123,93 mg/l) , autoimunitate prezentă cu Ac anti-CCP intens pozitivi ( 276.22UI/ml), FR intens pozitiv (FR>200UI/L). De menţionat faptul că funcţia renală (Creatinina= 0.82 mg/dl) şi funcţia hepatică ( TGO= 11U/l, TGP= 6 U/l) sunt în limite normale. Sumarul de urină este de asemenea în limte normale (densitate1.010, pH=6.0, proteine negative, sediment urinar: rare epitelii plate şi leucocite), iar radiografia pleuro- pulmonară nu decelează leziuni evolutive pleuro-pulmonare.

Radiografia de mâini bilateral decelează carpită bilateral (stânga>dreapta), cu pensarea spaţiilor articulare MCF şi IFP bilateral (FIG 4).

O ecografiemusculo-scheletală la nivelul articulaţiilor genunchilor decelează bursită suprapatelară cu semnal Doppler grad 3 (FIG 5).

Diagnostic pozitiv La momentul actual ne aflăm în faţa unei paciente ce prezintă tumefacţii dureroase la nivelul RCC bilateral, MCF şi IFD bilateral, tumefacţii dureroase genunchi bilateral, cu bursită suprapatelară bilateral, deformarea degetelor de la membrele inferioare “în ciocan” şi halux valgus, sindrom inflamator intens (VSH= 96 mm/h, Fb= 556,8mg/dl, PCR= 123,93 mg/l ),

Artrita (numărul şi tipul articulaţiilor afectate)

Punctaj

1 articulaţie mare sau mijlocie 2-10 articulaţii mijlocii/mari 1-3 articulaţii mici 4-10 articulaţii mici >10 articulaţii mici

0 1 2 3 5

Serologia (FR sau Ac anti CCP) Ambele negative Cel puţin una pozitivă la titru mic Cel puţin una pozitivă la titru mare

0 2 3

Durata artritei < 6 săptămâni >6 săptămâni

0 1

Reactanţii de fază acută (VSH şi CRP) Ambele normale Oricare dintre acestea pozitive

0 1

TABEL 1. Criteriile de diagnostic pentru PR, ACR/EULAR (2010)(4)

FIG 4. Carpită bilateral (stânga>dreatpa), pensarea spaţiilor articulare MCF şi IFP bilateral

FIG 5. Ecografie genunchi – bursită suprapatelară cu semnal Doppler grad 3

cu autoimunitate prezentă FR >200 UI/ l(pozitiv) şi Ac anti CCP= 276.22 UI/ml.

Astfel, conform noilor criterii de diagnostic pentru PR, ACR/EULAR (2010), diagnosticul este de „PR seropozitivă stadiul II cu titruri mari de Ac anti-CCP, non-risponsivă secundar la tratamentul cu Infliximab+ MTX”, pacienta acumulând un total de 10 puncte.

Reumatologie 31

Articole de specialitate

FIG 7. Evoluţia DAS 28 şi HAQ în perioada ianuarie 2013- august 2015

Tratamentul şi evoluţia bolii În cazul acestei paciente tratamentul şi optimizarea acestuia a fost o provocare, atât datorită agresivtăţii bolii cât şi datorită imunogenicităţii accentuate. Fiind iniţial non-risponsivă la terapia maximală cu MTX +SSZ + Medrol, se ia decizia iniţierii terapiei biologice şi se optează pentru Infliximab (anticorp monoclonal anti-TNF alfa), doza 8mg/kg la 8 săptămâni. Pacienta îndeplineşte criteriile de includere în tratamentul cu agenţi biologici având diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR/EULAR (2010), sindrom inflamator nespecific cu VSH>28mm/h şi PCR de cel putin 3 ori limita superioară a valorilor normale şi non-risponsivitate la terapia remisivă asociată cu MTX+SSZ+Medrol. Iniţial, timp de 4 ani pacienta a răspuns la acest tratament, boala având activitate usoară. Aşa cum arată graficul de mai jos, în perioada ianuarie-august 2013 pacienta a prezentat formă moderata de boală cu DAS28= 3,7, ulterior boală intens activă cu DAS28= 5.06. În acest moment se pune problema imunogenicităţii postmedicamentoase, dozarea anticorpilor anti-Infliximab având un titru foarte ridicat (368.6 U/l)(FIG7).

Având în vedere faptul că, dintre moleculele cu acţiune anti TNF, Etanerceptul este cel mai puţin imunogen, s-a decis switch-ul terapeutic de pe Infliximab pe Etanercept, cu redobândirea activităţii joase a bolii şi chiar a remisiunii clinice sustinute. La prezentarea in clinica din august 2015 pacienta are stare generala buna, fără articulatii dureroase sau tumefiate, fără sindrom inflamator, cu VAS <10mm (FIG 8).

32

Discuţii Este cunoscut rolul Ac anti-CCP nu numai în diagnosticul pozitiv al bolii, alături de FR, dar şi în dezvoltarea eroziunilor care caracterizează suferinţa. Dacă FR are mai puţină semnificaţie şi titrurile FR rămân relativ constante în cursul terapiei biologice, titrurile de AC anti-CCP scad, aceasta putând fi element adiţional în răspunsul favorabil al terapiei biologice.(5, 6).

Utilizarea tratamentelor biologice în combinaţie cu remisivele clasice a îmbunătăţit semnificativ evoluţia bolii la pacienţii cu PR, însă în ciuda unui răspuns foarte bun de 60-70% la terapia cu agenţi biologici anti TNF (7, 8), ramâne un număr considerabil non-responsivi sau care la un moment dat încetează să răspundă la tratament. Acest fapt se poate explica fie prin agresivitatea excesivă a bolii, fie prin apariţia de ADA, prin fenomenul de imunogenicitate(8, 9). Dezvoltarea de ADA, cum este cazul pacientei noastre, care a prezentat în momentul non-risponsivităţii titruri foarte mari de Ac anti-Infliximab (368.6U/l), poate fi o cauză a non-risponsivităţii secundare, la care

FIG 8. Absenţa tumefacţiilor articulare

practicianul trebuie să se gândească la momentul evaluării tratamentului.

Imunogenicitatea se referă la capacitatea unei molecule de a determina un răspuns imun. Sistemul nostru imun poate detecta diferenţe mici în structura tridimensională între o moleculă străină organismului şi una self, astfel apărând ADA(10). Studii recente au demonstrat faptul că apartiţia acestor ADA este o cauză din ce în ce mai frecventă de lipsă de răspuns secundar la tratament mai ales în terapia cu anticorpi monoclinali ca Infliximabul şi Adalimumabul(11, 12, 13).

Este valabil pentru toate preparatele, cel mai putin imunogen fiind Etanerceptul.(14) Infliximabul este o proteină himerică alcătuită din aminoacizi derivaţi de la soareci (25%) si aminoacizi derivaţi de la oameni (75%). Regiunea variabilă a moleculei de Infliximab este considerată a fi responsabilă de apariţia ADA.(10) În PR ADA pot apărea cel mai devreme, cam la 1,5 ani de la iniţierea terapiei.(11) Multiple studii clinice arată că incidenţa ADA la pacienţii non-risponderi la Infliximab este de între 6-61%, mulţi dintre aceşti pacienţi (aproximativ 10.5%) putând suferi reacţii adverse legate de administrarea medicamentului (8,11,15,16,17,18). Aceleaşi studii susţin faptul că pacienţii cu titruri mari de ADA au avut nevoie de cresterea dozelor de Infliximab (aprox 51.7%)(12). Acest fapt poate duce la 2 efecte: primul este acela de creştere a apariţiei reacţiilor adverse la cei care dezvoltă ADA, un alt doilea efect fiind acela de scădere a activităţii bolii la pacienţii la care nivelul de ADA devine nedetectabil (8, 12). Un studiu publicat de F. Bartoli şi colaboratorii a demonstrat faptul că titrul de Ac anti Infliximab a fost semnificativ mai mare la pacienţii reactivi (15 din 21, 71.4%,p<0.0001) sau non-risponderi la tratament (12 din 41, 29.2%, p<0.001), comparativ cu cei ce au răspuns la tratament (3 din 67, 4.4%)(15). Există de asemenea studii care arată faptul că doza de Infliximab este indirect proporţională cu apariţia ADA. Astfel anticorpii anti-Infliximab au apărut la 53%, 21% respectiv 7% la pacienţii care au primit 1, 3 respectiv 10 mg/kg în monoterapie (10). Numeroase studii au urmărit însă să descopere dacă asocierea MTX la terapia biologica poate duce la întârzierea apariţiei ADA sau la scăderea titrului acestora (10,17,18). Astfel, un

www.revistamedicalmarket.ro

Aerul curat al stațiunii montane Băile Tușnad, apele minerale și mofeta au efecte curative dovedite. În cadrul Complexului balnear sunt tratate afecțiuni precum cea cardiovasculară, reumatism, sistem nervos, digestiv, endocrin.

Printre terapiile medicale găsim: băi CO2, mofete, băi galvanice, masaj, kinetoterapie, electroterapie, împachetări cu parafină.

Spa-ul O3zone are dotări de top, oferind cele mai diverse și sofisticate terapii de relaxare. De la piscină, jacuzzi, saune la terapii de masaj sau ritualuri spa, toate sunt create pentru a relaxa și bine dispune. Oferta cumprinde tratamente geriatrice și cosmetice Gerovital Anti-Age. În colaborare cu Institutului Național de Gerontologie și Geriatrică dr. Ana Aslan Hotelul O3zone oferă pachete de tratament cu consultație medicală, testare de sensibilitate și tratament injectabil supravegheat de medic.

In acest complex de 4* confortul oferit de un hotel de relaxare se combină cu posibilitatea organizării de întâlniri sau conferiţe.

Locația oferă numeroase posibilități atât pentru turiștii individuali, cât și pentru grupuri. Din stațiune pornesc mai multe poteci de drumeție bine marcate către principalele atracții turistice ale zonei Bastionul Apor, Stânca Şoimilor, Lacul Sfânta Ana, Rezervația Naturală Tinovul Mohoș etc.

Cei dornici de o vacanță activă cu experiențe unice au la dispoziție zobor tandem cu parapanta de la Lacul Sfânta Ana, river rafting și kayaking pe râul Olt, parc de aventură pe malul Lacului Ciucaș, ture mountainbike, pârtie de schi, programe de teambuilding outdoor sau indoor cu personal calificat. entru oferte personalizate și rezervări, P vă rugăm să contactați recepția: Hotel Tușnad 3*/2* Tel: +40 266 335 558, +40 266 335 202 e-mail: hotel.tusnad@tusnad.ro Hotel O3zone 4* Tel: +40 266 335 406,+40 752 199 614 e-mail: rezervari@o3zone.ro

Articole de specialitate Concluzii PR este o boală cronică scheletică cu manifestări extraarticulare în care autoimunitatea reprezentată de FR, Ac anti CCP, ANA, are valoare majoră în diagnosticul pozitiv şi evaluarea bolii.

FR împreuna cu AC anti CCP sunt cunoscuţi ca indicatori importanţi nu numai în diagnosticul pozitiv ci şi în caracterul evoluţiei ulterioare a suferinţei. Scăderea titrului de Ac anti CCP sub tratamentul cu preparate biologice este frecvent întalnită în practica clinică.

Dezvoltarea nonrisponsivităţii secundare, cel studiu publicat de Maini si colaboratorii încerca să demonstreze dacă MTX poate reduce imunogenicitatea Infliximabului la pacienţii cu PR (17). Rezultatele acestui studiu au arătat că utilizarea MTX în doza de 7.5mg pe săptămână poate diminua apariţia de ADA cu o incidenţă de 15%, 7% respectiv 0% pentru dozele de 1, 3 respectiv 10mg/kg. Acelaşi studiu demonstraza că utilizarea SSZ, Plaquenilului sau Prednisonului nu are efecte pe titrul ADA. Un alt studiu ce susţine acţiunea MTX în raport cu apariţia ADA, publicat de Bendtzen si colaboratorii, arată că la 6 luni pacienţii ADA pozitivi care asociau MTX la Infliximab aveau nivele mai mici de anticorpi faţă de cei ce nu utilizau şi MTX (11% vs 5%)(11). Însă cauza pierderii răspunsului la un anti TNF poate avea implicaţii asupra răspunsului la al doilea remisiv din aceeaşi clasa. Astfel există studii care susţin faptul că prezenţa ADA anti Infliximab s-a dovedit a fi un factor favorabil pentru răspunsul la Etanercept, răspunsul fiind astfel similar pacienţilor naivi la agenţii anti TNF (8, 19).

In ceea ce priveste necesitatea dozarii de rutina a ADA, exista studii care sustin faptul ca dozarea acestora poate ajuta la optimizarea tratamentului PR, a dozelor utilizate precum si a utilizarii pe termen lung a unei terapii inadecvate(20)

34

mai frecvent prin fenomene de imunogenicitate cu apariţia ADA, are valoare majoră în optimizarea tratamentului.

Asocierea MTX la terapia biologică are nu numai scop de a creşte eficacitatea preparatului, ci şi de a scădea imunogenicitatea acestuia.

Cazul prezentat confirmă valoarea autoimunităţii în diagnosticul pozitiv şi evoluţia ulterioară a bolii, dar şi decizia terapeutică de switch de pe un preparat biologic pe un alt preparat cu alt mecanism de acţiune în condiţiile prezenţei ADA.

Bibliografie 1. Esenţialul în reumatologie, ediţia a 2-a revizuită, Prof.

Dr. Ruxandra Ionescu, editura Amaltea.

2. Primer on the Rheumatic Diseases, ediţia a 13-a, Klippel, J.H., Stone, J.H., Crofford, L.e.J., White, P.H. (Eds.), editura Springers.

3. Junwei Chen, Junxia Li, Huiying Gao, Caihong Wang, Jing Luo, Zhiqin Lv, Xiaofeng Li - Comprehensive evaluation of different T-Helper cell subsets differentiation and function in rheumatoid arthritis, Journal of Biomedicine and Biotechnology, Volume 2012 (2012), Article ID 535361, 6 pages.

4. http://www.eular.org/myUploadData/files/RA%20 Class%20Slides%20ACR_Web.pdf 5. Yeong Wook Song, Eun Ha Kang - Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ qjmed/hcp 165 139-146 First published online: 19 November 2009 6. C Alessandri, M Bombardieri, N Papa, M Cinquini , L Magrini , A Tincani , G Valesini - Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFα therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement, Ann Rheum Dis 2004;63:1218-1221.

7. Vincent F.B., Morand E.F., Murphy K., Mackay F., Mariette X., Marcelli C. - Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013; 72:2 165-178.

8. Diana Mazilu, Daniela Opriş, Ruxandra Ionescu - Imunogenicitatea agentilor biologici- o cauza importanta a pierderii raspunsului terapeutic in bolile inflamatoare, Revista romana de reumatologie– VOL. XXII NR. 2, An 2013.

9. Harding F.A., Stickler M.M., Razo J., DuBridge R.B. - The

immunogenicity of humanized and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions. mAbs; 2(3):256–65.

10. Jani M, Barton A, Warren RB, Griffiths CE, Chinoy H. - The role of DMARDs in reducing the immunogenicity of TNF inhibitors in chronic inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford). 2014 Feb;53(2):213-22.

11. Bendtzen K., Geborek P., Svenson M., Larsson L., Kapetanovic M.C., Saxne T. - Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum 2006 Dec;54(12):3782–9.

12. Pascual-Salcedo D., Plasencia C., Ramiro S., Nuño L., Bonilla G., Nagore D., et al. - Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011 Aug 1;50(8):1445–52.

13. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, van den Hoogen FH, Enevold C, van Riel PL, Bendtzen K - Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2009 Nov;68(11):1739-45.

14. Dore R.K., Mathews S., Schechtman J., Surbeck W., Mandel D., Patel A., et al. - The immunogenicity, safety, and efficacy of etanercept liquid administered once weekly in patients with rheumatoid arthritis. ClinExp Rheumatol; 25(1):40–6.

15. F. Bartoli, G. Fiori, F. Galluccio, G. Petroni, S. Pratesi, A. Matucci, A. Vultaggio, F. Nacci, F. Nencini, E. Maggi, M. Matucci-Cerinic - Incidence and clinical outcome of anti-drug antibodies in infliximab-treated patients. Ann Rheum Dis 2013;71:514.

16. Krintel SB, Grunert VP, Hetland ML, Johansen JS, Rothfuss M, Palermo G, Essioux L, Klause U - The frequency of anti-infliximab antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated in routine care and the associations with adverse drug reactions and treatment failure. Rheumatology (Oxford). 2013 Jul;52(7):1245-53.

17. Maini R., St Clair E.W., Breedveld F. et al. - Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet.1999; 354:1932–9.

18. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R., Smolen J.S., Davis D.,Macfarlane J.D., et al. - Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 1998 Sep; 41(9):1552–63.

19. Jamnitski A., Bartelds G.M., Nurmohamed M.T., Van Schouwenburg P.A., Van Schaardenburg D., Stapel S.O., et al. - The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis 2011 Feb 1; 70(2):284–8.

20. M. Svenson P. Geborek T. Saxne ,K. Bendtzen - Monitoring patients treated with anti-TNF-α biopharmaceuticals: assessing serum infliximab and anti-infliximab antibodies. Rheumatology (2007) 46 (12):1828-1834.

www.revistamedicalmarket.ro