Gestire
l’esofagite da reflusso
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La scelta dell’inibitore di pompa protonica
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ra le possibili complicanze, l’esofagite da reflusso (RE) può interessare fino al 50% dei pazienti con GERD. Per i pazienti con RE, gli obiettivi della gestione a breve termine comprendono una rapida risoluzione dei sintomi e la guarigione delle erosioni. Tuttavia, dopo la guarigione iniziale, pochi pazienti rimangono in remissione endoscopica e sintomatica, se non si dispone una terapia di mantenimento. Pertanto, in un'alta percentuale di pazienti, la terapia di mantenimento a lungo termine è necessaria per la prevenzione di RE ricorrenti e per il controllo dei sintomi della GERD. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) rappresentano il trattamento di prima scelta, sia per la guarigione delle erosioni mucose, nella esofagite da reflusso, che per la terapia di mantenimento. Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia degli inibitori
della pompa protonica per la guarigione della RE in fase iniziale e altrettanti hanno dimostrato, separatamente, l'efficacia dei PPI per il mantenimento della remissione endoscopica nella RE. In proposito lo studio EXPO (J. LABENZ et al A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study - Aliment Pharmacol Ther, 2005), basato sul confronto esomeprazolo vs pantoprazolo, è uno dei pochi studi clinici nel quale i pazienti con RE sono stati seguiti per l'intero corso della terapia, vale a dire dalla fase iniziale della guarigione, fino al successivo mantenimento della remissione. Tuttavia, i dati comparativi per altri PPI sono carenti. Con la collaborazione di ricercatori della Germania, del Canada e degli Stati Uniti è stata, recentemente, condotta una revisione analitica con lo scopo primario di confrontare l'esito del trattamento della RE (dalla fase di guarigione delle erosioni mucose
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La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una condizione cronica associata a sintomi molto fastidiosi che riducono in modo significativo la qualità della vita dei pazienti.
8/9 pazienti trattati con lansoprazolo e pantoprazolo. Allo stesso modo, nel modello di gestione reale (dello studio EXPO) l'NNT era 9 per esomeprazolo vs. 8 per pantoprazolo. In questa nuova analisi, comunque, la superiorità di esomeprazolo su lansoprazolo e pantoprazolo era evidente anche per i modelli di gestione che rappresentavano le forme gravi di ER. In altri termini, esomeprazolo ha prodotto complessivamente una maggiore e costante guarigione della RE e più elevati tassi di remissione rispetto ad altri inibitori della pompa protonica dopo la terapia iniziale e di mantenimento, a prescindere dal grado di gravità di partenza della RE misurato secondo la scala LA (Los Angeles grade). Questi risultati, secondo gli autori, sono particolarmente rilevanti per i medici di base, che di solito si occupano di pazienti con GERD senza una valutazione endoscopica del danno della mucosa e della gravità e, quindi, hanno la necessità di utilizzare un PPI che produca risultati di successo in modo coerente attraverso tutti i
gradi di severità della RE. In conclusione, gli autori dell’analisi ritengono che tutti i dati degli studi considerati, e basati su modelli terapeutici ipotetici o reali, possano indicare che le diverse posologie con esomeprazolo hanno migliorato l'efficacia clinica rispetto al lansoprazolo e al pantoprazolo quando si considera la gestione globale delle RE che comprende, sia la gestione iniziale delle erosioni, sia la successiva remissione dei sintomi per oltre 6 mesi. In particolare, i modelli ipotetici della gestione della esofagite da reflusso, dunque, possono dare informazioni preziose e rappresentative della regolazione della terapia, come la probabilità di remissione nella terapia di guarigione a dose standard e nella terapia di mantenimento con metà dose, e lo sviluppo di strategie adeguate di gestione della vita reale, anche se queste strategie dovranno poi essere convalidate nella pratica clinica. Fonte: Int J Clin Pract. 2015;69(7):796801)
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per 4-8 settimane a una fase di mantenimento per 6 mesi) con esomeprazolo, lansoprazolo o pantoprazolo, utilizzando un modello di gestione ipotetico. Questo modello ipotetico è stato poi convalidato utilizzando i dati dello studio EXPO nel quale si considerava, invece, un modello di gestione reale (effettivo). Nella revisione sono stati inclusi i dati di sei studi sulla base di modelli di gestione ipotetici di confronto tra esomeprazolo vs lansoprazolo o pantoprazolo, e dopo la verifica con un modello di gestione reale (basata sul modello di gestione dello studio EXPO), i risultati dell’analisi hanno indicato, in definitiva, che esomeprazolo è superiore a lansoprazolo e pantoprazolo durante l'intero corso della gestione della RE (vale a dire dalla guarigione iniziale delle erosioni fino al mantenimento della remissione clinica). I valori NNT (Number Needed To Treat) dei modelli di gestione ipotetici riportati nei diversi studi considerati, dimostrano che un fallimento della terapia potrebbe essere evitato con esomeprazolo per circa
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GERD resistente ai farmaci fundoplicatio, il gold standard alternativo
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La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una condizione cronica che affligge milioni di americani ogni giorno. Nonostante i grandi progressi raggiunti dalla terapia medica negli ultimi tre decenni, le opzioni alternative di trattamento rimangono insoddisfacenti per una parte dei pazienti che soffrono di sintomi fastidiosi persistenti e resistenti anche alla terapia con PPI ad alte dosi.
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terapia con PPI, il trattamento più comune ed efficace per i pazienti con bruciore di stomaco da moderato a grave, fornisce risposte insoddisfacenti o incomplete nel 20-40% dei pazienti, soprattutto per coloro che soffrono di rigurgito o manifestazioni atipiche extra-esofagee della GERD. In alternativa, la fundoplicatio con tecnica transorale (TF) ha unito il successo sintomatico a un profilo di sicurezza accettabile
con pochi effetti collaterali post-intervento. Nonostante la TF appaia come una valida alternativa alle attuali terapie mediche e chirurgiche in pazienti selezionati, non ci sono studi randomizzati e incrociati che valutino l’impiego della TF nei pazienti che rispondono in modo incompleto ai PPI ad alte dosi (HD). In proposito, è stato condotto uno stu-
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a fundoplicatio laparoscopica, è attualmente considerata il gold standard alternativo alla terapia medica, ma presenta una scarsa popolarità soprattutto a causa di sintomi ricorrenti che richiedono una terapia medica postoperatoria, e dei fastidiosi effetti collaterali associati quali disfagia e gas residui intra-addominali. D’altro canto, la
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dio multicentrico in open, randomizzato e incrociato, che ha coinvolto pazienti, provenienti da sette centri specialistici degli Stati Uniti, tutti con ernia iatale ≤2 cm ed esposizione esofagea acida anormale (EAE) randomizzati per la TF (n = 40) o per una terapia HD - PPIs (n = 23). A 6 mesi di follow-up, il gruppo dei pazienti in trattamento con PPI è stato sottoposto a crossover. Sono stati valutati i risultati
clinici a 6 mesi dopo la TF nei pazienti crossover (COP), rispetto ai pazienti a 6 mesi di terapia con PPI HD, e i risultati a 12 mesi nei pazienti inizialmente randomizzati alla TF. L'outcome primario era il controllo dei sintomi da reflusso valutato con un apposito questionario già validato. Gli outcome secondari includevano la guarigione dell’esofagite, la normalizzazione di EAE e il PPI utilizzato dopo la TF. Questo studio è il primo che ha indagato in particolare l'efficacia di TF in un disegno crossover in pazienti con controllo parziale del rigurgito e dei sintomi extraesofagei con la terapia PPI ad alte dosi. Lo studio ha, in sostanza, dimostrato che il gruppo dei pazienti crossover, a sei mesi di terapia con PPI ad alte dosi evidenziava un misurabile miglioramento dei sintomi, mentre la TF ha ulteriormente migliorato il controllo di una serie di sintomi della GERD, in particolare rigurgito e sintomi atipici. Si tratta, secondo gli autori, di un importante risultato, che suggerisce che i pazienti ben selezionati come i partecipanti allo studio (piccola ernia iatale, grado Hill I o II ed esofagite inferiore al grado C) con una risposta incompleta di aumento della dose di PPI, potrebbero anche beneficiare della TF. Va rimarcato che nel gruppo dei crossover, il 67% (6/9) dei pazienti che hanno riferito rigurgito persistente e fastidioso nonostante sei mesi di terapia con PPI ad alte dosi, ha sperimentato l'eliminazione completa del rigurgito nei sei mesi successivi alla TF. Questo dimostra un guadagno notevole in una popolazione di pazienti impegnativi e potrebbe avere importanti implicazioni terapeutiche. Gli autori dello studio ritengono che la capacità di TF di eliminare il rigurgito sia dovuta principalmente alla correzione dei difetti anatomici a livello della giunzione gastro-esofagea. Inoltre, questi risultati dimostrano che la TF è in grado di raggiungere un controllo costante del rigurgito e di una gamma di sintomi atipici per almeno 12 mesi dopo l’esecuzione di questa procedura. Nel gruppo della TF, la proporzione di pazienti che hanno riportato l'eliminazione di rigur-
gito fastidioso era stabile tra i 6 mesi (97%) e i 12 mesi (93%) di follow-up. E’ stato anche notato che la proporzione di pazienti che hanno riportato l'eliminazione di tutti i sintomi atipici è aumentata dal 62% a 6 mesi al 82% a 12 mesi, un risultato in linea con gli studi precedenti che suggeriscono che dopo l'intervento chirurgico anti-reflusso, i sintomi atipici tendono a risolversi con un ritmo più lento dei sintomi tipici. La completa sospensione dei farmaci acido-soppressivi è stata un punto di arrivo comune in molti studi che valutano la terapia anti-reflusso chirurgica o endoscopica. Anche l'assunzione occasionale di PPI per sopprimere i sintomi GERD seguenti le procedure anti-reflusso è stata spesso vista come un fallimento del trattamento. Tuttavia, gli autori ritengono che controllare i sintomi fastidiosi e migliorare la qualità della vita dei pazienti con l'uso di inibitori della pompa protonica dopo una procedura anti-reflusso endoscopica, nei pazienti che hanno sofferto di sintomi non controllati e fastidiosi con PPI ad alte dosi, prima dell'intervento, non debba necessariamente essere considerato un fallimento del trattamento. In conclusione, gli autori ipotizzano che risultati ancora migliori siano possibili in pazienti con sintomatologia più omogenea e meno grave, per esempio in pazienti con sintomi tipici che rispondono completamente alla terapia con PPI e che sono stati tradizionalmente considerati candidati preferiti per la chirurgia anti-reflusso. Fonte: BMC Gastroenterol.2014;14-174
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efficacia comparativa & tolleranza dei trattamenti
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Benché si pensi che l'H. pylori infetti l’uomo da più di 58.000 anni, esso è stato isolato per la prima volta nel 1982. Si tratta di un batterio gram-negativo che si trova nella superficie luminale dell’epitelio gastrico. L'H. pylori rappresenta una causa potenzialmente curabile di uno spettro diversificato di patologie come dispepsia, ulcera peptica, linfomi del tessuto linfoide associato alla mucosa gastrica e tumori gastrici. Sorprendentemente, anche una serie di patologue extra-gastriche o anche extra-digestive è associata a queste infezioni, come ad esempio patologie ematologiche come la porpora trombocitopenica idiopatica e l’anemia sideropenica, malattie cardiovascolari o anche patologie neurologiche. 17
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ricerca dell’approccio più efficace: alcuni hanno dimostrato che un trattamento sequenziale che consiste in 10 giorni di PPI ed amoxicillina seguiti da altri 5 giorni di PPI, claritromicina e 5-nitroimidazolo o amoxicillina potrebbe rappresentare un approccio alternativo, ed in molti studi è stato accettato anche un quadruplice trattamento basato su bismuto, PPI e due antibiotici: in alcune circostanze ha dimostrato un’efficacia accettabile anche la combinazione di PPI e tre diversi antibiotici, ed in questo regime tutti i farmaci vengono somministrati contemporaneamente e non sequenzialmente. Alcuni ricercatori pensano che il vantaggio di questo regime consista nella disponibilità globale degli antibiotici, a
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efficace: nella prima parte del 21° secolo, le linee guida europee sulla gestione dell’infezione raccomandavano un triplice trattamento standard composto da un PPI più claritromicina, in congiunzione con amoxicillina o metronidazolo. Il triplice trattamento basato sulla ranitidina, unita a una coppia qualsiasi composta da amoxicillina, claritromicina e metronidazolo, ha dimostrato un’efficacia simile a quella del triplice trattamento standard, ma in meno di un decennio l’efficacia dei trattamenti più comunemente raccomandati è diminuita sino a livelli inaccettabili, principalmente in conseguenza dello sviluppo di antibiotico-resistenze. I regimi terapeutici si sono evoluti alla
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u scala globale, l'H. pylori rappresenta il patogeno umano maggiormente infettivo, interessando circa il 50% della popolazione. Nell’Europa settentrionale e nel nord America, solo un terzo degli adulti è portatore di questo batterio, mentre in altre regioni l’infezione interessa più della metà della popolazione. L'H. pylori è comune nelle aree in via di sviluppo, mentre i tassi di infezione sono in declino in quelle già sviluppate, il che potenzialmente indica che lo status socioeconomico e gli standard di vita potrebbero svolgere un ruolo nella distribuzione dell’infezione. Inizialmente il trattamento antibiotico era popolare ed
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trattamento con PPI ed amoxicillina per 7 giorni, seguito da un quadruplice trattamento con PPI, amoxicillina, claritromicina e 5-nitroimidazolo per altri 7 giorni produce elevati tassi di eradicazione e rappresenta una promettente opzione per il trattamento di prima linea. Diversi di questi trattamenti possono essere impiegati per 7 giorni ed essere poi estesi per 10-14 giorni e, secondo alcune meta-analisi, l’estensione del trattamento potrebbe migliorarne l’efficacia in alcune circostanze. Il trattamento di questa diffusa infezione rimane, comunque, una sfida aperta, dati i tassi stimati di infezione nella popolazione e la crescente resistenza agli antibiotici, ed a dispetto dello sviluppo di numerosi approcci, non è noto quale sia più efficace e meglio tollerabile. Secondo una recente meta-analisi di rete, che per struttura ha consentito il raffronto diretto fra più di due diversi trattamenti, i sette giorni di triplice terapia precedentemente raccomandati sono risultati l’approccio meno efficace nelle analisi intention-to-treat. Prolungare la durata dei trattamenti sembra effettivamente migliorare i tassi di eradicazione, ma anche il rischio di effetti collaterali, ed i due trattamenti che hanno portato ai mi-
gliori risultati in termini di effetti collaterali sono stati 7 giorni di triplice trattamento integrato con probiotici e 7 giorni di triplice trattamento basato sulla levofloxacina. Il triplice trattamento standard è ancora raccomandato soltanto nelle aree in cui la resistenza alla claritromicina è inferiore al 15-20%. Sussiste, dunque, la necessità di studi più ampi e ben costruiti per valutare trattamenti sinora meno studiati, in modo tale da trarne valide conclusioni sulle terapie più efficaci e meno tossiche: ciò è particolarmente rilevante per i trattamenti come 7 giorni di terapia concomitante, che hanno fatto riscontrare sinora la maggiore efficacia e un profilo di effetti collaterali non peggiore, rispetto ad altri protocolli da 10 o 14 giorni. E’ stato confermato che l’integrazione con probiotici, oltre a migliorare i tassi di eradicazione, migliora di gran lunga la tolleranza alla terapia. I probiotici, oltre a presentare una notevole attività contro i patogeni, stimolano la flora acidogena difensiva, inducono proliferazione linfatica, modulano le risposte immunitarie ai patogeni stessi ed incrementano la secrezione di IgA specifiche, ma anche la loro applicazione nella pratica clinica necessita di ulteriori ricerche. (BMJ. 2015; 351: h4052)
differenza di quanto accade con i composti a base di bismuto, ma la selezione degli antibiotici o la durata del trattamento in questo regime non sono stati standardizzati. La levofloxacina inoltre rappresenta un’efficace alternativa agli attuali antibiotici standard, e contrasta la resistenza primaria a macrolidi e nitroimidazoli, e quindi diversi studi hanno suggerito un regime basato su levofloxacina, PPI ed un altro antibiotico. Alcune indagini hanno, inoltre, riportato che aggiungere probiotici migliori l’efficacia dell’eradicazione nel triplice trattamento standard in alcune circostanze e, pertanto, anche questa è stata considerata come un’opzione. Un innovativo trattamento ibrido che consiste in un duplice 19
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