L'infiammazione:Nuovo fattore di rischio c.v.

L’infiammazione: nuovo fattore di rischio c.v.

I fattori di rischio cardiovascolari Thomas F. Luscher 1,2,3 , MD, FESC

Titolo 1 Il famoso patologo tedesco del 19 ° secolo, Rudolf

dei risultati. Un totale di 4833 pazienti dello studio

Virchow della Charite'in Berlin, fu il primo a

CANTOS ha avuto interleuchina-6 misurata prima

indicare

dell'infiammazione

della randomizzazione e dopo trattamento con

nell'aterosclerosi, quando scrisse: "L'aterosclerosi

placebo o una delle tre dosi di Canakinumab (50,

è un'infiammazione indotta dal colesterolo". La

150 o 300 mg s.c. ogni 3 mesi). Rispetto a quelli

domanda è rimasta: è solo il colesterolo o è anche

assegnati al placebo, i pazienti trattati con

un meccanismo indipendente di formazione della

canakinumab che hanno raggiunto livelli di

placca. In alternativa, si trasforma in una domanda

interleuchina-6 in trattamento al di sotto del valore

clinica: c'è solo un rischio di colesterolo e

mediano di studio di 1,65 ng / L hanno presentato

l'infiammazione

trattati

una riduzione del 32% nei principali eventi

adeguatamente, o c'è un rischio infiammatorio

cardiovascolari avversi o MACE, con un rapporto

residuo? Il lavoro CANTOS ha affrontato questo e

di rischio aggiustato di 0,68, e una riduzione del

ha dimostrato in modo convincente che in assenza

30% di MACE più ospedalizzazione per angina

di qualsiasi cambiamento del colesterolo LDL,

instabile che richiede una rivascolarizzazione

Canakinumab, un anticorpo monoclonale che

urgente, una riduzione del 52% della mortalità

colpisce l'interleuchina-1b, migliora ulteriormente

cardiovascolare con un hazard ratio di 0,48 e una

il risultato. In questo numero, la FAST TRACK

riduzione del 48% della mortalità per tutte le cause

"Relazioni della riduzione dell'interleuchina-6 agli

con un hazard ratio di 0,52. Al contrario, quelli con

eventi aterosclerotici e alla mortalità per tutte le

livelli di interleuchina-6 ontreatment uguali o

cause: analisi dello Studio sui tumori anti-

superiori alla mediana non hanno avuto benefici

infiammatori di Canakinumab “(CANTOS) di Paul

significativi. Quindi, CANTOS fornisce la prova

Ridker

che la modulazione della via dell'interleuchina-6

il

ruolo

diminuiranno

e

colleghi

approfondimenti

su

se

fornisce

questa

ulteriori

domanda.

Essi

può

ridurre

il

rischio

cardiovascolare.

osservano che, sebbene il blocco dell'interleuchina-

indipendentemente dall'abbassamento dei lipidi.

1b sia efficace, non è sicuro fino a che punto questi

Questi nuovi risultati sono presenti nel contesto di

benefici effetti cardiovascolari siano mediati dalla

un Editoriale di Roland Klingenberg e mio, da Bad

presenza

Nauheim, Germania e Londra, Regno Unito,

dell'interleuchina-6

(detta

anche

interferone beta-2, che

rispettivamente. Questo è ulteriormente esplorato

regola

in un articolo di Basic Science riguardante un

la

fisiologia

dell'infiammazione) . L'interleuchina-6 è marcatamente

elevata

nel sito di rottura della placca

ed è predittiva

modello di stroke di CANTOS, l'ictus era piuttosto raro e non era ridotto, probabilmente a causa del basso numero di eventi e dell'età relativamente giovane

dei

pazienti

arruolati.

Anche

l'infiammazione sembra essere associata con l’ictus nel setting clinico. Nel loro articolo intitolato

"Post-ischemic amministrazione del controverso

di Brigham and Women's Ospedale a Boston,

abrogato di Canakinumab. ..”, Giovanni G..

Massachusetts (USA).

Testati Camici e colleghi dell'Università di Zurigo, Svizzera,hanno testato l'efficacia dell'anticorpo equivalente al Canakinumab murino nel loro. modello di ictus ischemico. Per imitare lo scenario clinico

di.

moderna

gestione

dell'ictus,

Canakinumab è stato applicato dopo transitoria occlusione dell'arteria cerebrale media in modo randomizzato al momento del reperimento su riperfusione, come sarebbe il caso in pazienti eleggibili per la terapia trombolitica al pronto

A seguito dell'occlusione dell'arteria cerebrale media transitoria, i livelli di interleuchina-1b cerebrale, a differenza di quelli del fattore di necrosi tumorale-a, sono stati trovati aumentati. Il post-ischemico

interleuchina-1b

ha

con

l'anticorpo

le

dimensioni

ridotto

dell'infarto e l'edema cerebrale e ha migliorato le prestazioni neurologiche. Gli animali trattati con anticorpi

presentavano

anche

una

ridotta

mieloperossidasi2 e matrice mieloperossidasi-2 ma non la mieloperossidasi-9, attività negli emisferi omolaterali rispetto ai topi trattati con veicolo. È interessante notare che l'occlusione dell'arteria cerebrale media transitoria è stata associata alla riduzione vascolare endoteliale (VE), che è stata attenuata da Canakinumab. Pertanto, il blocco selettivo

cellulare è importante quanto le citochine di cui sopra. Questo aspetto è ulteriormente discusso in una recensione dal titolo "Riprogrammazione dei Monociti

dell'interleuchina-1b

post-ischemico

migliora l'esito a seguito di danno cerebrale sperimentale, che dovrebbe essere ulteriormente affrontato negli studi clinici come terapia adiuvante per la trombolisi nei pazienti con ictus ischemico acuto. Queste scoperte sono ulteriormente espanse in una provocatoria interpretazione di Paul Ridker

e

Progenitori

ematopoietici

come

meccanismo comune alla base delle malattie infiammatorie e cardiovascolari croniche di Alberico Luigi Catapano e colleghi dell'Università di Milano in Italia.

Alla

soccorso.

trattamento

Il meccanismo dell'infiammazione cronica a livello

ricerca

di

innovative

strategie

anti-

infiammatorie, le cellule immunitarie sono state riconosciute come attori chiave che contribuiscono alla progressione della placca aterosclerotica e alla destabilizzazione. In particolare, il ruolo delle cellule immunitarie innate è di maggiore interesse, in seguito al recente cambio di paradigma che l'immunità innata, a lungo considerata incapace di apprendere, mostra una memoria immunologica mediata tramite riprogrammazione epigenetica. Da notare che i fattori di rischio aterosclerotici favoriscono

la

migrazione

delle

cellule

immunitarie mediante la pre-attivazione delle cellule immunitarie innate circolanti. L'attivazione innata delle cellule immunitarie attraverso la riprogrammazione

metabolica

ed

epigenetica

perpetua uno stato infiammatorio sistemico di basso grado nella malattia cardiovascolare che è anche comune in altri disordini infiammatori cronici. Ciò apre una nuova area terapeutica in cui la modulazione metabolica o epigenetica delle cellule immunitarie innate può causare una diminuzione dell'infiammazione cronica sistemica, alleviare le malattie cardiovascolari e le sue comorbilità.

Fattori ambientali come il rumore e l'inquinamento

dello stress ossidativo vascolare e sistemico e

possono

dell'infiammazione (Figura 2).

anche

contribuire

all'infiammazione

cronica nel sistema cardiovascolare. Il rumore degli aerei in particolare causa disfunzione endoteliale, stress ossidativo e infiammazione.

Studi

epidemiologici

suggeriscono che il rumore del trasporto aumenta l'incidenza di malattia coronarica, ipertensione e ictus. Tuttavia, i meccanismi molecolari

sottostanti

non

sono

ben

compresi. Nell'articolo di Basic Science 'Ruolo cruciale per Nox2 e privazione del sonno nello stress ossidativo vascolare e cerebrale indotto dal rumore degli aerei, infiammazione

e

regolazione

genica',

Thomas Mu¨nzel e colleghi dal Johannes Gutenberg

University

di

Mainz,

in

Germania, hanno studiato gli effetti del rumore nei topi knockout della NADPH ossidasi (Nox2 - / -) del fagocita. 23 topi Wild-type e Nox2 - / sono stati esposti al rumore degli aerei con un livello sonoro massimo di 85 dB e un livello medio di pressione sonora di 72 dB tutto il giorno o durante le fasi sonno/ veglia per 1, 2 e 4 giorni. Gli effetti avversi di tutto il tempo di stimolo sulla sistema vascolare e sul cervello sono stati per lo più prevenuti dalla carenza di Nox2. Intorno al ritmo, il rumore degli aerei ha causato gli effetti vascolari più pronunciati e la disregolazione dell'orologio Foxo3 (proteina codificata dal gene FOXO3 / circadiano come rivelato

dal

sequenziamento

di

prossima

generazione, suggerendo una qualità del sonno compromessa nei topi esposti. Di conseguenza, il rumore di fase del sonno ma non del risveglio ha causato un aumento della pressione arteriosa e una disfunzione endoteliale e un aumento dei marcatori

Il rumore ha anche causato lo stress ossidativo cerebrale e l'infiammazione, il disaccoppiamento dell'endossido di sintesi endoteliale e neuronale, la down-regulation dell'mRNA e della proteina dell'ossido nitrico nitrico sintesi e l'attivazione di Nox2. Il sequenziamento di prossima generazione ha rivelato somiglianze nella regolazione del gene avverso tra il rumore di fase e il rumore della fase di sonno. In un tentativo di traduzione, gli autori mostrano anche che nei pazienti con malattia coronarica consolidata, il rumore degli aerei notturni ha aumentato lo stress ossidativo e i biomarcatori di infiammazione. Pertanto, il rumore degli aerei aumenta lo stress ossidativo vascolare e cerebrale attraverso Nox2. La privazione del sonno e / o la frammentazione di esso, causata dal rumore innesca la disfunzione vascolare. Pertanto, le misure preventive che riducono il rumore degli aerei notturni sono giustificate, un aspetto che è ulteriormente discusso in un Editoriale di David G.

Harrison del Vanderbilt University Medical Center

guidata dai biomarker: un nuovo strumento per la

di Nashville, Tennessee negli Stati Uniti.

medicina personalizzata?" Di Thomas Thum della

Il ruolo dei fattori ambientali è ulteriormente

Scuola medica di Hannover in Germania .

delineato in una recensione dal titolo "Effetti dei componenti gassosi e solidi dell'inquinamento atmosferico sulla funzione endoteliale", sempre da parte di

Thomas

Mu¨nzel

e

colleghi

dell'Università Johannes Gutenberg di Mainz, in Germania. La più grande percentuale di decessi e morbilità dovuta all'inquinamento atmosferico è ora noto per essere dovuto a disturbi cardiovascolari. atmosferici

Diversi

particolati

inquinanti e

gassosi

possono scatenare eventi cardiaci acuti.

Mentre i meccanismi sono sottoposti a un continuo perfezionamento,

le

prove

preponderanti

supportano gli effetti rapidi di una varietà di inquinanti inclusi tutti gli inquinanti particellari, ad es. particelle grossolane, fini e ultrafini e inquinanti gassosi come l'ozono, sulla funzione vascolare.

Alterazioni nella funzione endoteliale sembrano essere di fondamentale importanza nel trasdurre i segnali e alla fine promuovere l'ipertensione, il diabete e l'aterosclerosi. Esistono prove tratte da studi proof-ofconcept che valutano l'impatto delle strategie

a

livello

personale

per

ridurre

l'esposizione al particolato fine e il suo impatto sulla funzione vascolare. Tuttavia, le evidenze randomizzata

che

utilizzano

Cellule endoteliali

endpoint

forti

dovrebbe essere il prossimo passo.

Questo problema è ulteriormente sviluppato da due contributi del Forum di discussione relativi allo stu pubblicato qualche tempo fa dal titolo "Circolanti RNA non codificanti nella terapia cardiovascolare

Traduzione a cura di: