Gestione dell'iperglicemia nel Diabete di tipo 2

GESTIONE DELL’IPERGLICEMIA NEL DIABETE DI TIPO 2 Rapporto ADA (American Diabetes Association e EAD (Associazione Europea per lo studio del Diabete )

Traduzione a cura di F.Minieri www.quadernidisanitacampana.com

Gestione dell'iperglicemia nel diabete di tipo 2, 2018. Un rapporto di consenso della American Diabetes Association (ADA) e l'Associazione europea per lo studio del diabete (EASD) Melanie J. Davies ,David A. D'Alessio ,Judith Fradkin ,Walter N. Kernan ,Chantal Mathieu ,Geltrude Mingrone ,Peter Rossing ,Apostolos Tsapas ,Deborah J. Wexler eJohn B. Buse ⥣ Affiliazioni d'autore Autore corrispondente: John B. Buse, jbuse@med.unc.edu .

MJD e JBB erano co-presidenti per il Consensus Statement Writing Group. DAD'A., JF, WNK e DJW erano i membridel gruppo di scrittura per l'American Diabetes Association. CM, GM, PR e AT stavano scrivendo membri del gruppo per l'Associazione europea per lo studio del diabete.

Diabetes Care 2018 dic; 41 (12): 2669 - 2701.

Riassunto L'American

Diabetes

Association

e

Per quanto riguarda la gestione dei farmaci,

l'Associazione europea per lo studio del

per i pazienti con malattia cardiovascolare

diabete hanno convocato un gruppo di

clinica è raccomandato un inibitore del

esperti per aggiornare le dichiarazioni di

cotrasportatore di sodio glucosio 2 (SGLT2)

posizione precedenti, pubblicate nel 2012 e

o un agonista del recettore del glucagone-

2015, sulla gestione del diabete di tipo 2

like peptide 1 (GLP-1) con comprovato

negli adulti. Una valutazione sistematica

beneficio cardiovascolare. Per i pazienti con

della letteratura dal 2014 ha fornito nuove

malattia renale cronica o insufficienza

raccomandazioni.

includono

cardiaca clinica e malattia cardiovascolare

un'attenzione particolare alla gestione

aterosclerotica, è raccomandato un inibitore

dello stile di vita e all'educazione e al

SGLT2 con comprovato beneficio. Gli

sostegno all'autogestione del diabete. Per

agonisti

quelli con obesità, si raccomandano sforzi

generalmente raccomandati come primo

mirati alla perdita di peso, compresi lo stile

farmaco iniettabile.

Queste

del

recettore

GLP-1

sono

di vita, i farmaci e gli interventi chirurgici.

1

Introduzione

adulti con diabete di tipo 2, con l'obiettivo

Gli obiettivi del trattamento per il diabete di tipo 2 sono di prevenire o ritardare le complicazioni e mantenere la qualità della vita ( Figura1 ).

di ridurre le complicanze e mantenere la qualità della vita nel contesto della gestione

completa

del

rischio

cardiovascolare e dell'assistenza centrata sul paziente. I principi di come questo può

Ciò richiede il controllo della glicemia e della gestione del fattore di rischio cardiovascolare, un follow-up regolare e, soprattutto, un approccio centrato sul paziente per migliorare l'impegno del

essere raggiunto sono riassunti in Fig. 1 e supportano l'approccio alla gestione e all'assistenza. Queste raccomandazioni non sono generalmente applicabili a pazienti con

diabete

monogenico,

diabete

auto-cura.

secondario o diabete di tipo 1 o ai bambini.

Un'attenta considerazione dei fattori e delle

Origini dati, ricerche e selezione dello

paziente

nelle

attività

di

preferenze del paziente deve informare il processo di individuazione degli obiettivi e delle strategie del trattamento. Figura 1 Questo rapporto di consenso affronta gli approcci alla gestione della glicemia negli

studio Il gruppo di scrittura ha accettato le edizioni 2012 e 2015 di questa posizione come punto di partenza. Per identificare nuove prove, è stata condotta una ricerca su

2

PubMed per studi clinici randomizzati (RCT),

- e la crescente informazione sui loro

revisioni

meta-analisi

benefici e rischi offre più opzioni per le

pubblicate in inglese tra il 1 ° gennaio 2014

persone con diabete e i gestori, ma può

e il 28 febbraio 2018; pubblicazioni idonee

complicare il processo decisionale. In

hanno esaminato l'efficacia o la sicurezza

questa dichiarazione di consenso, tentiamo

degli

non

di fornire un approccio che riassuma un

farmacologici negli adulti con diabete

ampio corpus di prove recenti per i

mellito di tipo 2. Gli elenchi di riferimento

professionisti negli Stati Uniti e in Europa.

sistematiche

interventi

e

farmacologici

o

sono stati scansionati in report idonei per identificare ulteriori articoli rilevanti per l'argomento. I dettagli sulle parole chiave e la strategia di ricerca sono disponibili su https://doi.org/10.17632/h5rcnxpk8w.1.

L'iperglicemia marcata è associata a sintomi quali minzione frequente, sete, visione offuscata,

affaticamento

e

infezioni

ricorrenti. Oltre ad alleviare i sintomi, l'obiettivo della riduzione della glicemia

I documenti sono stati raggruppati in base

(qui di seguito, indicato come gestione

al soggetto e gli autori hanno esaminato

glicemica)

questa nuova prova per adeguare le

complicanze a lungo termine del diabete.

raccomandazioni di consenso. Le bozze di

Una buona gestione glicemica produce una

raccomandazioni del consenso sono state

sostanziale

riviste e i suggerimenti incorporati come

dell'insorgenza e della progressione delle

ritenuto appropriato dagli autori. Tuttavia,

complicanze

sebbene

beneficio

basate

sull'evidenza,

le

è

quello

e

di

ridurre

duratura

riduzione

microvascolari. è

stato

le

Questo

dimostrato

più

raccomandazioni qui presentate sono le

chiaramente nella storia naturale della

opinioni degli autori.

malattia

La logica, l'importanza e il contesto del trattamento per ridurre il glucosio

negli

studi

che

utilizzano

metformina, sulfoniluree e insulina, ma è supportato da studi più recenti con altre classi di farmaci. La maggiore riduzione del

La gestione dello stile di vita, inclusa la

rischio

terapia nutrizionale medica (MNT), l'attività

miglioramento del controllo glicemico e

fisica, la perdita di peso, il counseling per

una riduzione più modesta dalla quasi

smettere

supporto

normalizzazione della glicemia. L'impatto

psicologico, spesso forniti nel contesto

del controllo del glucosio sulle complicanze

dell'istruzione

supporto

macrovascolari è meno certo. Poiché i

all'autogestione del diabete (DSMES), sono

benefici del controllo intensivo della

aspetti fondamentali della cura del diabete.

glicemia emergono lentamente, mentre i

Il numero crescente di trattamenti per

danni possono essere immediati, le persone

abbassare il glucosio - dagli interventi

con un'aspettativa di vita più lunga hanno

comportamentali ai farmaci e alla chirurgia

più da guadagnare dal controllo intensivo

di

fumare e

e del

il

assoluto

(ARR)

deriva

dal

3

della glicemia. Un target ragionevole di

essenziale della gestione del diabete che va

HbA1c per la maggior parte degli adulti non

oltre lo scopo di questa affermazione, ma i

gravidi con un'aspettativa di vita sufficiente

medici

a vedere i benefici microvascolari (in genere

dell'importanza

~10 anni) è di circa 53 mmol / mol (7% v. n.

multifattoriale nel diabete di tipo 2.

nella popolazione 4-6%) o meno. Gli obiettivi del trattamento glicemico devono essere

individualizzati

in

base

alle

dovrebbero

essere del

consapevoli trattamento

Gestione del glucosio: monitoraggio La

gestione

glicemica

viene

valutata

preferenze e agli obiettivi del paziente, al

principalmente con il test HbA1c , che era la

rischio di effetti avversi della terapia (ad es.

misura

Ipoglicemia e aumento di peso) e alle

dimostravano i benefici della riduzione del

caratteristiche del paziente, tra cui la

glucosio. Le prestazioni del test sono

fragilità e le condizioni di comorbidità.

generalmente eccellenti per analisi e

La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è la principale causa di morte nelle persone con diabete di tipo 2. Il diabete conferisce un sostanziale rischio ASCVD indipendente e la maggior parte delle persone con diabete di tipo 2 presenta fattori

di

rischio

ipertensione,

aggiuntivi

dislipidemia,

come obesità,

inattività fisica, malattia renale cronica (CKD) e fumo. Numerosi studi hanno dimostrato i benefici del controllo dei fattori di rischio ASCVD modificabili nelle persone con diabete. Si osservano riduzioni sostanziali degli eventi ASCVD e morte quando più fattori di rischio ASCVD vengono affrontati contemporaneamente, con

benefici

di

lunga

data.

L'implementazione completa di interventi evidence-based

ha

probabilmente

contribuito alla significativa riduzione degli eventi ASCVD e della mortalità osservata nelle persone con diabete negli ultimi decenni. La gestione del rischio ASCVD nelle sue molteplici forme è una parte

considerata

in

studi

che

laboratori certificati da NGSP (Agenzia è di certificazione per la standardizzare dei risultati del test dell'emoglobina A1c www.ngsp.org ) . Come con qualsiasi test di laboratorio, HbA1c ha limitazioni. Poiché vi è variabilità nella misurazione dell'HbA1c, i medici

dovrebbero

esercitare

una

valutazione critica, in particolare quando il risultato è vicino alla soglia che potrebbe richiedere un cambiamento nella terapia. I risultati HbA1c possono essere discordanti dalla glicemia media effettiva del paziente in determinati gruppi razziali ed etnici e in condizioni che alterano il turnover dei globuli rossi, come l'anemia, la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (in particolare con la terapia con eritropoietina) e la gravidanza, o se un saggio HbA1c sensibile alle varianti di emoglobina è usato in qualcuno con tratto falciforme o altra emoglobinopatia. Le discrepanze tra l'HbA1c misurato e i livelli di glucosio misurati o riportati devono tenere conto che uno di questi potrebbe non essere affidabile.

4

L'auto-monitoraggio regolare del glucosio

Fornire un'assistenza centrata sul paziente

ematico

con

che riconosca la multimorbilità e sia

del

rispettosa e rispondente alle preferenze e

(SMBG)

l'autogestione farmaco,

in

può

e

aiutare

l'aggiustamento

particolare

nei

soggetti che assumono insulina.

I piani SMBG dovrebbero essere personalizzati. Le persone con diabete e il personale sanitario dovrebbero utilizzare i dati in modo efficace e tempestivo.

Nelle persone con diabete di tipo 2 che non usano l'insulina, il monitoraggio glicemico di routine ha un beneficio clinico aggiuntivo aggiungendo

limitato, oneri

e

costi.

Tuttavia, per alcuni individui, il monitoraggio del glucosio può fornire

informazioni

sull'impatto dello stile di vita e sulla gestione dei farmaci sul glucosio ematico e sui sintomi, in particolare se combinato con l'educazione Nuove

e

il

tecnologie,

supporto. come

il

monitoraggio continuo o flash della

glicemia,

forniscono

• • •

Basato sulle evidenze Tab.1 Individuato per i bisogni della persona Ha una storia scritta basata su una teoria strutturata con materiali di supporto • Consegnato da persone competenti (educatori) qualificati e di qualità garantita • Consegnato con impostazioni di gruppo o individuali • Si allinea con le esigenze della popolazione locale • Supporta la persona e la sua famiglia a sviluppare atteggiamenti,convinzioni, conoscenze e abilità per autogestire il diabete • Include contenuti di base cioè,fisiopatologia del diabete e opzioni di trattamento; uso dei farmaci;monitoraggio,prevenzione,individuazione e trattamento delle complicanze acute e croniche;affrontare in modo sano problemi e preoccupazioni psicologiche; risoluzione dei problemi e gestione di situazioni speciali (a.e. viaggio,digiuno) • Disponibilità per i pazienti in momenti critici (vale a dire,alla diagnosi,ogni anno, quando sorgono complicazioni e quando si verificano transizioni di cura) • Includere monitoraggio dei progressi del paziente,inclusi lo stato di salute e la qualità di vita • Qualità controllata regolarmente Il DSMES è un elemento critico di cura per tutte le persone con diabete ed è il processo continuo di facilitare le conoscenze, competenze e abilità necessarie per la cura del diabete e attività che aiutano una persona a implementare e sostenere i comportamenti necessari per gestire il proprio diabete su base continua. Le organizzazioni nazionali negli Stati Uniti e in Europa hanno pubblicato standard per sostenere il DSMES. Negli Stati Uniti, questi sono definiti come "servizi" DSMES, mentre in Europa vengono spesso definiti "programmi". Tuttavia, le componenti generali sono simili.

ulteriori informazioni. Tuttavia, nel diabete di tipo 2, sono stati associati solo a modesti benefici.

Principi di cura Raccomandazione di consenso

alle barriere

individuali dei pazienti,

compresi i costi differenziali delle terapie, è essenziale per una gestione efficace del diabete. Il processo decisionale condiviso, facilitato da aiuti decisionali che mostrano il beneficio e il rischio assoluto di opzioni di trattamento alternative, è una strategia

Gli erogatori e i sistemi di assistenza

utile per arrivare al miglior percorso di

sanitaria dovrebbero dare la priorità ad

trattamento per un individuo. I gestori

un'assistenza centrata sul paziente.

dovrebbero valutare l'impatto di qualsiasi intervento suggerito, inclusi i regimi di 5

auto-cura, nel contesto del deterioramento

vantaggioso nei sistemi di assistenza

cognitivo,

sanitaria

credenze

alfabetizzazione culturali

distinte

limitata, e

paure

studiati.

significativamente

Il i

DSMES risultati

migliora clinici

e

individuali o problemi di salute dato il loro

psicologici, migliora il controllo glicemico,

impatto sull'efficacia del trattamento.

riduce i ricoveri ospedalieri, migliora la conoscenza del paziente e riduce il rischio

DSMES (Supporto all’autogestione del diabete)

di mortalità per tutte le cause. I migliori risultati si ottengono in quei programmi con

Raccomandazione di consenso A tutte le persone con diabete di tipo 2 dovrebbe

essere

offerto

l'accesso

ai

programmi DSMES in corso.

un percorso strutturato e con tempi di contatto di oltre 10 ore. Mentre i programmi online possono rafforzare l'apprendimento, ci sono poche prove che siano efficaci se

Il DSMES è un intervento chiave per consentire alle persone con diabete di prendere decisioni informate e assumersi la

usati da soli.

Raccomandazione di consenso

responsabilità della gestione giornaliera del

Facilitare l'aderenza al farmaco deve essere

diabete. Il DSMES è fondamentale per

considerato in modo specifico quando si

stabilire e attuare i principi di cura ( Figura

selezionano

1 ). Programmi DSMES di solito comportano

glucosio. L'aderenza subottimale, inclusa la

il contatto faccia a faccia in gruppi o

scarsa persistenza alla terapia colpisce

sessioni individuali con docenti qualificati e

quasi la metà delle persone con diabete,

componenti chiave sono mostrati nella

portando a un controllo dei fattori di rischio

Tabella 1. Mentre il DSMES dovrebbe essere

glicemico e cardiovascolare subottimale

disponibile su base continuativa, i momenti

(CVD), nonché a un’aumento del rischio di

critici in cui il DSMES dovrebbe verificarsi

complicanze del diabete, mortalità, ricoveri

includono alla diagnosi, ogni anno, quando

ospedalieri e costi sanitari . Sebbene questa

sorgono

raccomandazione di consenso si concentri

complicazioni

e

durante

le

transizioni nella vita e nell'assistenza.

Tabella 1I componenti chiave di DSMES

farmaci

sull'adesione

ai

che

farmaci

riducono

(inclusa

il

la

persistenza), i principi sono pertinenti a tutti gli aspetti della cura del diabete. Diversi

I programmi DSMES forniti dalla diagnosi

fattori contribuiscono all'uso incoerente del

possono promuovere l'aderenza al farmaco,

farmaco e alla sospensione del trattamento,

un'alimentazione sana e l'attività fisica e

inclusa la mancanza di efficacia del farmaco

aumentare l'autoefficacia. Nel diabete di

percepita

tipo 2, l'evidenza di alta qualità ha

dell'ipoglicemia, la mancanza di accesso ai

costantemente dimostrato che il DSMES è

farmaci e gli effetti avversi del farmaco.

un

L'aderenza

intervento

economicamente

dal

al

paziente,

farmaco

la

paura

(inclusa

la 6

persistenza) varia a seconda delle classi di

l'interazione

tra

pazienti

più

farmaci e un'attenta considerazione di

responsabilizzati e team di assistenza

queste differenze può aiutare a migliorare i

sanitaria preparati e proattivi.

risultati. In definitiva, la preferenza del paziente è un fattore importante che guida la scelta del farmaco. Anche nei casi in cui le caratteristiche cliniche suggeriscono l'uso di un particolare farmaco sulla base delle evidenze disponibili da studi clinici, le preferenze dei pazienti in merito alla via di somministrazione, ai dispositivi di iniezione, agli effetti collaterali o ai costi possono impedirne l'uso da parte di alcuni individui.

Procedura raccomandata per la selezione

L'inerzia terapeutica, a volte indicata come

dei farmaci che riducono il glucosio: dove

inerzia clinica, si riferisce alla mancata

sono le nuove circa gli esiti cardiovascolari?

intensificazione della terapia quando gli obiettivi

del

trattamento

non

sono

soddisfatti. Le cause dell'inerzia terapeutica

In precedenti dichiarazioni di consenso, l'efficacia nella riduzione dell'iperglicemia,

sono multifattoriali, che si verificano a livello del sistema medico, paziente e / o sanitario. Gli interventi mirati all'inerzia terapeutica

hanno

facilitato

il

miglioramento del controllo glicemico e l'intensificazione tempestiva dell'insulina.

Ad esempio, team multidisciplinari che includono infermieri o farmacisti possono contribuire a ridurre l'inerzia terapeutica.

Un sistema sanitario frammentato può

insieme alla tollerabilità e alla sicurezza

contribuire

e

erano fattori primari nella selezione dei

ostacolare l'erogazione di cure centrate sul

farmaci ipoglicemizzanti. Le preferenze del

paziente.

paziente,

all'inerzia Un

terapeutica

modello

coordinato

di

gli

assistenza cronica, che include supporto per

comorbidità,

l'autogestione,

collaterali

supporto

decisionale,

obiettivi i

e

glicemici,

polifarmaci, il

costo

gli

erano

le

effetti ulteriori

progettazione del sistema di consegna,

considerazioni

sistemi informativi clinici e risorse e

individuo, la scelta di farmaci per abbassare

politiche

della

comunità,

importanti.

Per

ogni

promuove 7

il glucosio dovrebbe essere sostenuta dalla

nel processo di selezione del trattamento.

gestione dello stile di vita, dal DSMES e dai

Altri fattori influenzano la scelta dei farmaci

principi di cura centrati sul paziente

ipoglicemizzanti, in particolare nel contesto

descritti in Fig. 1.

dell’assistenza centrata sul paziente.

La figura 2 descrive il nostro nuovo

Oltre alla CVD, raccomandiamo. una prima

approccio consensuale all'abbassamento

considerazione

del glucosio con farmaci nel diabete di tipo

ipoglicemico, del costo del trattamento e di

2. A causa della nuova evidenza a favore di

altri fattori correlati al paziente che

specifici farmaci per ridurre la mortalitĂ ,

possono

l'insufficienza

trattamento ( Fig. 2 - 6 ).

cardiaca

(HF)

e

la

del

influenzare

peso,

la

del

rischio

selezione

del

progressione della malattia renale nel

Figura 2

contesto di CVD accertata , il loro uso è stato

Farmaci per abbassare la glicemia nel

considerato convincente in questo gruppo

diabete di tipo 2: approccio generale. CV,

di pazienti.

cardiovascolare; DPP-4i, inibitore della

Pertanto, raccomandiamo che i gestori

dipeptidil peptidasi 4; GLP-1 RA, agonista

considerino una storia di CVD molto presto 8

del recettore del peptide 1 del glucagone;

9

SGLT2i, inibitore SGLT2; SU, sulfonilurea.

Figura 3 La scelta di farmaci ipoglicemizzanti in

Figura 5

quelli con ASCVD, HF e CKd consolidati. CV,

La scelta di farmaci ipoglicemizzanti se

cardiovascolare; DPP-4i, inibitore della

necessario

dipeptidil peptidasi 4; GLP-1 RA, agonista

l'ipoglicemia.

del recettore del peptide 1 del glucagone;

dipeptidil peptidasi 4; GLP-1 RA, agonista

SGLT2i, inibitore SGLT2; SU, sulfonilurea.

del recettore del peptide 1 del glucagone;

Figura 4

SGLT2i, inibitore SGLT2

deve

ridurre

DPP-4i,

al

inibitore

minimo della

La scelta di farmaci ipoglicemizzanti se necessario

deve

ridurre

al

minimo

l'aumento di peso o promuovere la perdita di peso. GLP-1 RA, agonista del recettore del peptide 1 del glucagone; T2DM, diabete di tipo 2; SGLT2i, inibitore SGLT2; SU, sulfonilurea.

Figura 6 Scegliere i farmaci ipoglicemizzanti se il costo è un problema importante. DPP4i,inibitore della dipeptidil peptidasi 4; SGLT2i,inibitore SGLT2;SU sulanilurea.

10

11

12

13

14

Implicazioni di nuove prove di outcome

assistenza

cardiovascolari

allineeranno con questo documento e

Il principale cambiamento rispetto alle precedenti relazioni di consenso si basa su nuove prove che specifici inibitori del cotrasportatore di sodio glucosio 2 (SGLT2) o agonisti del recettore del peptide 1 (GLP1)

glucagone

migliorano

gli

esiti

cardiovascolari, così come esiti secondari come l'HF e la progressione di malattia renale, in pazienti con CVD o CKD accertati.

Pertanto, un importante passo iniziale in questo nuovo approccio ( Fig. 3) deve

medica

nel

diabete

si

saranno aggiornati per riflettere nuove prove come emerge dalle sperimentazioni cliniche in corso.

Raccomandazione di consenso Tra i pazienti con diabete di tipo 2 che hanno ASCVD stabilizzata, inibitori SGLT2 o agonisti

del

recettore

GLP-1

con

comprovato beneficio cardiovascolare sono raccomandati come parte della gestione glicemica ( figure 2 e 3 ).

considerare la presenza o l'assenza di

ASCVD è definito in modo alquanto diverso

ASCVD, HF e CKD, condizioni aggregate che

tra gli studi, ma tutti gli studi hanno

colpiscono il 15-25% della popolazione con

arruolato individui con CVD accertata (es.

diabete di tipo 2. Mentre le nuove prove a

Infarto miocardico [MI], ictus, qualsiasi

sostegno dell'uso di particolari farmaci in

procedura di rivascolarizzazione) mentre

pazienti che hanno anche accertato CVD o

variavano in modo correlato condizioni

sono ad alto rischio di CVD derivano da

compatibili con aterosclerosi clinicamente

ampi studi di outcome cardiovascolare

significativa (ad esempio, attacco ischemico

(CVOT) che dimostrano benefici sostanziali

transitorio,

nell'arco di 2-5 anni, è importante ricordare

angina, amputazione, insufficienza cardiaca

che ogni processo costituisce un singolo

congestizia New York Heart Association

esperimento. All'interno di ogni classe di

[NYHA] classe II-III,> 50% stenosi di

farmaci, i risultati sono stati eterogenei.

qualsiasi

Non è chiaro se ci siano veri effetti di classe

sintomatica o asintomatica documentata da

farmacologica con risultati diversi per i

imaging, CKD con velocità di filtrazione

singoli farmaci a causa delle differenze

glomerulare stimata [eGFR] <60 ml min.

nella progettazione e conduzione degli studi, o se vi siano reali differenze tra i farmaci all'interno di una classe di farmaci, a causa delle proprietà dei singoli composti.

Dove la prova corrente è più forte per un farmaco specifico all'interno di una classe, si

nota.

The

American

Association's (ADA)Gli standard di

Diabetes

ospedalizzazione

arteria,

malattia

instabile

coronarica

La maggior parte delle prove includeva anche un gruppo con "fattore di rischio" con criteri

di

ingresso

basati

sull'età

e

solitamente la presenza di due o più fattori di rischio cardiaco. Le prove sono state progettate

per

valutare

la

sicurezza

cardiovascolare (cioè, la non inferiorità 15

statistica rispetto al placebo), ma molte

partecipanti con diabete di tipo 2. Mentre il

hanno mostrato un beneficio in termini di

farmaco era sicuro (non inferiore), l'HR per

risultati ASCVD (cioè, superiorità statistica

MACE nell'intero studio era 0,91 (IC 95%

rispetto al placebo), inclusa, in alcuni casi,

0,83, 1,0; P= 0,06) non raggiungendo la

la mortalità.

soglia per superiorità dimostrata rispetto al

Tra gli agonisti dei recettori GLP-1,

placebo; ARR era 0,8%.

liraglutide, studiati nel trial Liraglutide

La morte per tutte le cause era più bassa nel

Effect e Action in Diabetes: Valutazione dei

braccio di exenatide (ARR 1%, HR 0,86 [95%

risultati del test cardiovascolare (LEADER)

CI 0,77, 0,97]), ma non era considerata

(n = 9.340), hanno dimostrato un ARR

statisticamente

dell'1,9% con un hazard ratio (HR) di 0,87 (

procedura di test gerarchico applicata.

IC 95% 0,78, 0,97; P = 0,01 per superiorità)

Lixisenatide, un agonista del recettore del

per l'esito primario in composito di morte

GLP-1 a breve durata d'azione, non ha

cardiovascolare, infarto miocardico non

dimostrato alcun beneficio o danno CVD in

fatale e ictus non fatale (eventi avversi

uno studio su pazienti reclutati entro 180

cardiaci

al

giorni dall'ammissione di una sindrome

placebo su 3,8 anni. Ciascun componente

coronarica acuta. Presi insieme, sembra che

del composito ha contribuito al beneficio e

tra i pazienti con CVD stabilizzato alcuni

l'HR per la morte cardiovascolare era 0,78

agonisti del recettore del GLP-1 possono

(IC 95% 0,66, 0,93, P = 0,007, ARR 1,7%). Lo

fornire

studio LEADER ha anche dimostrato un HR

l'evidenza di beneficio più forte per il

di 0,85 (IC 95%, 0,74, 0,97, P = 0,02, ARR

liraglutide, favorevole per il semaglutide e

1,4%) per la mortalità per tutte le cause. Nel

meno sicura per exenatide. Non c'è

trial per valutare i risultati cardiovascolari e

evidenza di beneficio cardiovascolare con

altri

con

lixisenatide. Gli effetti avversi per la classe

semaglutide in soggetti con diabete di tipo

sono discussi nella sezione " La gamma

2 (SUSTAIN 6) ( n = 3.297), semaglutide

completa di opzioni terapeutiche: gestione

rispetto al placebo ha dimostrato un ARR

dello stile di vita, terapia farmacologica e

del 2.3% con HR 0.74 per MACE (95% CI

gestione dell'obesità ".

maggiori

risultati

a

[MACE])

lungo

rispetto

termine

0.58 , 0,95;P = 0,02 per superiorità) su 2,1 anni, ma la riduzione degli eventi sembrava essere determinata dal tasso di ictus piuttosto che dalla morte di CVD ( 48 ). Lo studio Exenatide dell'abbassamento degli eventi

cardiovascolari

(EXSCEL)

ha

confrontato exenatide a rilascio prolungato con placebo su 3,2 anni in 14.752

benefici

significativa

nella

cardiovascolari,

con

Tra gli inibitori SGLT2, empagliflozin rispetto al placebo è stato studiato nel Empargeflozin,

Trial

Evento

Cardiovascolare Evento in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 (EMPA-REG OUTCOME) in 7.020 partecipanti con diabete di tipo 2 e CVD. Con un follow-up 16

mediano di 3,1 anni, l'ARR era 1,6% e l'HR

gestione

era 0,86 (IC 95% 0,74, 0,99; P = 0,04 per

farmacologica e gestione dell'obesità ".

superiorità)

per

l'endpoint

composito

primario di IM non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare . L'ARR era 2,2% e l'HR era 0,62 (IC 95% 0,49, 0,77; P <0,001) per morte cardiovascolare . L'ARR era 2,6% e l'HR era 0,68 (IC 95% 0,57, 0,82; P<0,001) per morte da qualsiasi causa. Canaglifozin rispetto al placebo è stato studiato nel programma Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (comprendente due studi simili, CANVAS e CANVAS-Renal, n = 10.142) nei partecipanti con diabete di tipo 2, il 66% dei quali aveva una storia di CVD. I partecipanti sono stati seguiti per una mediana di 3,6 anni. Nell'analisi combinata dei due studi, l'endpoint composito primario di infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare

è

stato

ridotto

con

canagliflozin (26,9 vs 31,5 partecipanti per anno-paziente con placebo, HR 0,86 [IC 95% 0,75, 0,97]; P= 0,02) per la superiorità

dello

stile

di

vita,

terapia

Sebbene l'evidenza di un risultato di ASCVD benefici per gli agonisti del recettore GLP-1 e gli inibitori di SGLT2 sia stata dimostrata per le persone con ASCVD accertata, l'evidenza di beneficio al di là della riduzione

del

glucosio

non

è

stata

dimostrata in quelli senza ASCVD. Infatti, nelle analisi di sottogruppi di questi studi, non è stato osservato che individui a basso rischio abbiano un beneficio ASCVD. Mentre questo può essere dovuto al breve periodo di tempo degli studi e al basso tasso di eventi in quelli senza ASCVD, il risultato è coerente

tra

gli

studi

segnalati.

Complessivamente, i CVOT degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) hanno dimostrato sicurezza, cioè non inferiorità rispetto al placebo, per l'endpoint primario di

MACE,

ma

non

per

il

beneficio

cardiovascolare.

nell'analisi aggregata, con risultati coerenti

L'evidenza disponibile per la riduzione degli

negli studi sui componenti. Sebbene ci fosse

eventi cardiovascolari nei pazienti con

una tendenza verso il beneficio per la morte

diabete di tipo 2 e CVD clinica deriva da

cardiovascolare, la differenza rispetto al

studi in cui i partecipanti non hanno

placebo

statisticamente

raggiunto obiettivi glicemici (HbA1c ≥53

significativa nel Programma CANVAS. Per

mmol / mol [≥7%] al basale). Inoltre, la

gli inibitori SGLT2 studiati fino ad oggi,

maggior parte dei partecipanti (circa il 70%

sembra che tra i pazienti con CVD accertata,

degli studi) è stata trattata con metformina

vi

beneficio

al basale. Pertanto, raccomandiamo che i

cardiovascolare, con l'evidenza di beneficio

pazienti con CVD clinica che non soddisfano

modestamente più forte per empagliflozin

bersagli glicemici individualizzati durante il

rispetto a canagliflozin. Gli effetti avversi

trattamento con metformina (o nei quali la

per la classe sono discussi nella sezione " La

metformina

gamma completa di opzioni terapeutiche:

tollerata) debbano avere un inibitore SGLT2

sia

non

era

probabilmente

un

è

controindicata

o

non

17

o un agonista del recettore GLP-1 con

raccomandano gli inibitori SGLT2 (Figure 2

comprovato beneficio per la riduzione del

e 3 ). I pazienti con diabete di tipo 2 sono a

rischio cardiovascolare nel programma di

maggior rischio di scompenso cardiaco.

trattamento Non ci sono dati di studi clinici

Negli studi EMPA-REG OUTCOME e CANVAS

che supportano la prescrizione di un

CVOT che testavano gli inibitori SGLT2, che

inibitore SGLT2 o agonista del recettore

hanno arruolato partecipanti con ASCVD,>

GLP-1 con l'intento di ridurre il rischio

l'85% dei partecipanti non presentava un

cardiovascolare in pazienti con un HbA1c

HF sintomatico al basale. Tuttavia, in

<53 mmol / mol (<7%). Dati limitati

entrambi gli studi c'è stata una riduzione

suggeriscono che non vi è eterogeneità nei

clinicamente e statisticamente significativa

benefici

inibitori

dell'ospedalizzazione per HF per l'inibitore

SGLT2 o agonisti del recettore GLP-1 in

SGLT2 rispetto al placebo. Nello studio

funzione della terapia di abbassamento del

EMPA-REG OUTCOME con empagliflozin (

glucosio di fondo. Pertanto, la terapia di

54 ), l'ARR era 1,4% e HR 0,65 (IC 95% 0,50,

riduzione del glucosio di fondo nei pazienti

0,85) e nel programma CANVAS con

con CVD clinica non è pertinente nel

canagliflozin, l'HR era 0,67 (IC 95% 0,52,

processo decisionale clinico. Tuttavia, può

0.87), con un tasso di HF ospedalizzato di

essere necessario un aggiustamento della

5.5 contro 8.7 eventi per 1.000 anni-

dose o l'interruzione dei farmaci di base per

paziente ( 55). Poiché l'HF non era né ben

evitare l'ipoglicemia quando si aggiunge un

caratterizzato al basale né altrettanto

nuovo agente a un regime contenente

accuratamente giudicato come sarebbe

insulina, sulfonilurea o terapia con glinide,

stato

in particolare in pazienti con obiettivi

progettato per valutare gli esiti dell'HF, e

glicemici vicini. Pieni sforzi per raggiungere

poiché l'HF era un endpoint secondario

gli obiettivi glicemici e della pressione

nelle prove, sono necessari ulteriori studi in

sanguigna e aderire alle linee guida sui

corso per risolvere definitivamente il

lipidi, antipiastrinici, antitrombotici e per

problema. Detto questo, la significativa

smettere di fumare deve continuare dopo

riduzione dell'ospedalizzazione per HF è

l'aggiunta di un inibitore del SGLT2 o di un

stata dimostrata nelle due popolazioni di

agonista del recettore del GLP-1, poiché tali

studio e la coerenza tra due programmi di

sforzi erano parte integrante di tutti gli

sperimentazione indipendenti ci suggerisce

studi che hanno dimostrato il beneficio

che il trattamento con inibitori SGLT2 nel

cardiovascolare di questi agenti.

setting dell'HF clinico può fornire un

cardiovascolari

degli

beneficio

Raccomandazione di consenso

è

di

particolare

interesse,

uno

studio

sostanziale

specificamente

e

deve

essere

considerato in modo specifico nelle persone

Tra i pazienti con ASCVD in cui l'HF coesiste o

in

con diabete di tipo 2 e ASCVD e HF.

si 18

Nell'agonista del recettore GLP-1 studi su

progressione della CKD o, se controindicato

LEADER, SUSTAIN 6 ed EXSCEL, non vi è

o non preferito, un agonista del recettore

stato

GLP-1 mostrato per ridurre la progressione

alcun

effetto

significativo

sull'ospedalizzazione per HF con HR 0,86 (IC 95% 0,71, 1,06), 1,11 (IC 95% 0,77, 1,61) e 0,94 ( 95% CI 0,78, 1,13), rispettivamente.

Due studi a breve termine su liraglutide in pazienti con frazione di eiezione ridotta hanno suggerito una mancanza di beneficio in questo contesto .

della CKD ( Figure 2 e 3 ).

I pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale sono ad aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Un numero considerevole di partecipanti con un eGFR di 30-60 mL min -1 [1,73 m] -2 sono stati inclusi in EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, LEADER e

Tra i recenti studi sugli esiti di sicurezza

SUSTAIN 6. Un risultato importante negli

cardiovascolare che testano gli inibitori

studi è stata la riduzione del primario

della DPP-4, la valutazione di Saxagliptin

ASCVD risultato anche tra i partecipanti con

degli esiti vascolari registrata nei pazienti

CKD stadio 3 (eGFR 30-60 mL min [1,73 m]

con diabete mellito trombolisi in infarto

). Per gli inibitori di SGLT2, questo contrasta

miocardico

con l'effetto di riduzione del glucosio, che si

(SAVOR-TIMI

53),

che

ha

valutato saxagliptin, ha dimostrato un significativo

aumento

del

rischio

di

scompenso cardiaco, con 3,5 % di rischio di ospedalizzazione per HF rispetto al 2,8% per placebo (HR 1,27; IC 95% 1,07, 1,51; P = 0,007). Nel successivo esame degli esiti cardiovascolari con Alogliptin rispetto allo Standard of Car (EXAMINE) lo studio di alogliptin non ha evidenziato differenze statisticamente significative nel ricovero ospedaliero HF (3,9% vs 3,3% con placebo) e

nella

valutazione

dei

risultati

cardiovascolari con Sitagliptin (TECOS), la percentuale di ospedalizzazione per HF era del 3,1% in entrambi i pazienti trattati con sitagliptin e conplacebo .

Raccomandazione di consenso Per i pazienti con diabete di tipo 2 e CKD, con o senza CVD, considerare l'uso di un inibitore SGLT2 mostrato per ridurre la

abbassa con l'eGFR in diminuzione.

Oltre agli endpoint cardiovascolari primari, la maggior parte degli inibitori del SGLT2 e del CVOT agonista del recettore GLP-1 hanno riportato un beneficio nei punti terminali

renali,

sebbene

come

esiti

secondari. Il beneficio dell'outcome renale è stato più pronunciato e consistente per gli inibitori SGLT2. L'EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) ha dimostrato un ARR 6,1%, HR di 0,61 (IC 95% 0,53, 0,70) per l'esito composito

di

nuova

nefropatia

o

in

peggioramento (progressione nel rapporto urina albumina / creatinina> 33,9 mg / mmol [> 300 mg / g], raddoppio della creatinina sierica e ESRD, o morte per ESRD).

La

componente

di

esito

più

prevalente era lo sviluppo di albuminuria sostenuta, ma gli altri componenti erano significativamente

ridotti

rispetto

al 19

placebo.

CANVAS

(canagliflozin)

ha

La gamma completa di opzioni terapeutiche:

riportato un HR di 1,7 (IC 95% 1,51, 1,91) per

gestione

la regressione dell'albuminuria e una

farmacologica e gestione dell'obesità

riduzione del 40% nel rischio nel risultato composito di eGFR, ESRD o morte per insuff. relnale renale (5,5 vs 9,0 partecipanti per 1.000 pazienti- anni; HR 0,60; IC 95% 0,47, 0,77). Ulteriori studi con endpoint renali primari sono in corso nelle popolazioni renali ad alto rischio. La valutazione degli effetti di Canagliflozin sugli esiti renali e cardiovascolari

nei

partecipanti

con

nefropatia diabetica (studio CREDENCE) che esamina

canagliflozin

nella

CKD

con

proteinuria è stata interrotta a un'analisi intermedia provvisoria per raggiungere l'end point primario di efficacia .

In LEADER e SUSTAIN 6, l'agonista del

dello

stile

di

vita,

terapia

Questa sezione riassume le terapie di gestione dello stile di vita, dei farmaci e dell'obesità che riducono il glucosio o migliorano gli altri esiti nei pazienti con diabete di tipo 2. Una discussione più completa su questi temi è disponibile altrove. Per ulteriori dettagli sui farmaci per perdere peso e sulla chirurgia metabolica, consultare la sezione " Gestione dell'obesità oltre l'intervento sullo stile di vita". Le informazioni

di

base

sulle

opzioni

specifiche in ciascuna categoria di terapia sono riassunte nella Tabella 2.

Tavola 2

recettore GLP-1 liraglutide è stato associato

http://care.diabetesjournals.org/content/41/1

con un ARR dell'1,5% e un HR di 0,78 (95%

2/2669.figures-only

CI 0,67, 0,92) per nuova nefropatia o in peggioramento,

e

il

semaglutide

ha

dimostrato un ARR di 2,3 % e HR 0,64 (IC 95% 0,46, 0,88) per nuova nefropatia o in peggioramento.

La

progressione

dell'albuminuria era la componente più prevalente

del

punto

finale

renale

composito, mentre gli altri componenti (raddoppio della creatinina sierica, ESRD o morte renale) non contribuivano in modo sostanziale al beneficio. Nei CVOT inibitori del DPP-4, gli inibitori del DPP-4 hanno dimostrato di essere sicuri dal punto di vista renale,

con

una

dell'albuminuria.

modesta

riduzione

Gli interventi sullo stile di vita, tra cui l'MNT e l'attività fisica, sono efficaci e sicuri per migliorare il controllo glicemico nel diabete di

tipo

2.

Per

questi

motivi,

sono

raccomandati come terapie di prima linea dal momento della diagnosi e come coterapia per i pazienti che richiedono anche farmaci ipoglicemizzanti o chirurgia metabolica. La gestione dello stile di vita dovrebbe essere parte della discussione in corso con individui con diabete di tipo 2 ad ogni visita.

Gestione dello stile di vita Raccomandazione di consenso

20

Un programma individualizzato di MNT

nuova insorgenza assegnato a una dieta

dovrebbe essere offerto a tutti i pazienti.

mediterranea

a

basso

contenuto

di

carboidrati avevano il 37% in meno di

Terapia nutrizionale medica

probabilità di prescrizione di farmaci

L'MNT comprende istruzione e supporto per

ipoglicemizzanti nell'arco di 4 anni rispetto

aiutare i pazienti ad adottare abitudini

ai pazienti assegnati a una dieta povera di

alimentari salutari. L'obiettivo di MNT è di

grassi (HR 0,63. [95% CI 0,51, 0,86]). Una

gestire i livelli di glucosio ematico e di

meta-analisi di RCT in pazienti con diabete

rischio cardiovascolare per ridurre il rischio

di tipo 2 ha mostrato che il modello

di

alimentare mediterraneo ha ridotto l'HbA1c

complicanze

legate

al

diabete,

più delle diete di controllo (differenza

preservando il piacere del mangiare.

Due dimensioni di base di MNT includono la qualità della dieta e la limitazione di energia. Le strategie dirette a ciascuna dimensione possono migliorare il controllo glicemico.

media -3,3 mmol / mol, 95% CI -5,1, -1,5 mmol / mol [-0,30%, IC 95% -0,46%, 0,14%]) (69). Basso contenuto di carboidrati, basso indice glicemico e diete ad alto contenuto proteico, e la dieta DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)

MODELLI DIETETICI E ALIMENTARI DI

migliora il controllo glicemico, ma l'effetto

QUALITÀ.

del

Non esiste un unico rapporto di carboidrati,

modello

alimentare

mediterraneo

sembra essere il più grande.

proteine e assunzione di grassi che sia

Diete a basso contenuto di carboidrati

ottimale per ogni persona con diabete di

(<26%

tipo 2. Invece, ci sono molte buone opzioni

riduzioni sostanziali di HbA1c a 3 mesi (-5,2

e le linee guida professionali di solito

mmol / mol, 95% CI -7,8, -2,5 mmol / mol [-

raccomandano

0,47%, 95% CI -0,71% , -0,23%]) e 6 mesi

modelli

alimentari

dell'energia

totale)

producono

che

(4,0 mmol / mol, 95% CI -6,8, -1,0 mmol /

enfatizzano gli alimenti con benefici per la

mol [-0,36%, 95% CI -0,62%, -0,09%]), con

salute dimostrati, che riducono gli alimenti

effetti decrescenti a 12 e 24 mesi; non è

di danno dimostrato e che soddisfano le

stato osservato alcun beneficio di una

preferenze dei pazienti e le esigenze

moderata restrizione di carboidrati (26-

metaboliche, con l'obiettivo di identificare

45%). È stato dimostrato che i modelli

abitudini alimentari sane che sono fattibile

alimentari vegetariani riducono l'HbA1c , ma

e sostenibile. Tre studi su un modello

non il glucosio a digiuno, rispetto a quelli

alimentare mediterraneo hanno riportato

non-vegetariani. Gli studi molto recenti di

una modesta perdita di peso e un

differenti abitudini alimentari nel diabete di

miglioramento del controllo glicemico. In

tipo 2 hanno in genere incluso anche la

uno di questi, le persone con diabete di

riduzione del peso, ostacolando conclusioni

selezionati

individualmente

21

definitive riguardo al contributo specifico

intensivi, lo studio Action for Health in

della qualità della dieta.

Diabetes (Look AHEAD) randomizzati 5.145 pazienti in sovrappeso o obesi con diabete di tipo 2 ad un programma di vita intensiva che promuoveva la limitazione energetica,

Raccomandazione di consenso Tutti i pazienti sovrappeso e obesi con diabete dovrebbero essere informati dei benefici per la salute derivanti dalla perdita di peso e incoraggiati a intraprendere un programma di gestione intensiva dello stile di vita, che può includere la sostituzione di cibo.

incorporando sostituti del pasto per indurre e sostenere la perdita di peso, insieme ad una

maggiore

attività

fisica

rispetto

all'educazione standard al diabete e al supporto nel gruppo di controllo. Dopo 9,6 anni, la perdita di peso era maggiore nel gruppo di intervento (8,6% vs 0,7% a 1 anno, 6,0% vs 3,5% a fine studio, entrambi P

RESTRIZIONE

DI

ENERGIA

NON

<0,05). HbA1c diminuì anche nel gruppo di intervento nonostante meno uso di farmaci

CHIRURGICA PER LA PERDITA DI PESO. Se un paziente desidera mirare alla remissione del diabete di tipo 2, in particolare entro 6 anni dalla diagnosi, i programmi di gestione del peso basati sull'evidenza hanno spesso successo.

che abbassano il glucosio. I tassi di eventi cardiovascolari non sono stati ridotti, ma c'erano numerosi altri benefici. In uno studio di 12 mesi, 563 adulti con diabete di tipo 2 che sono stati randomizzati a Weight

Le strategie non chirurgiche più effcaci per la

riduzione

del

peso

riguardano

la

sostituzione di cibo e una consulenza intensiva e sostenuta (ad es. 12-26 sessioni di counseling individuale per 6-12 mesi).

Tra gli adulti affetti da diabete di tipo 2, la sostituzione del pasto (dieta a 825-853 kcal / giorno [3,450-3,570 kJ / giorno] per 3-5

Watchers rispetto alla terapia standard

mesi),

graduale

hanno avuto una perdita netta di peso del

reintroduzione del cibo e da un counseling

2,1% (-4,0% vs -1,9%; P <0,001), 5,3 mmol /

intensivo, ha portato alla perdita 9 kg di

mol (-3,5 vs +1,8 mmol / mol; P = 0,020)

peso aggiustato al placebo a 1 anno e alti

netto miglioramento in HbA1c (0,48% [-

tassi di remissione del diabete (46% vs 4%;

0,32% vs + 0,16%]), e una maggiore

odds ratio [OR] 19,7 [95% CI 7.8, 49,8])

riduzione

rispetto alla migliore pratica usuale. In

ipoglicemizzanti (-26 % vs + 12%; P <0,001).

termini

seguita

di

da

interventi

una

nell'uso

di

farmaci

comportamentali 22

Programmi simili hanno portato a una

significativamente l'HbA1c. In generale, la

perdita netta di peso di 3 kg su 12-18 mesi.

supervisione dell'esercizio e le strategie motivazionali, come il monitoraggio tramite un contapassi, possono migliorare l'effetto dell'esercizio su HbA1c rispetto al solo

Attività fisica

consiglio. La combinazione di cambiamenti

RACCOMANDAZIONE DI CONSENSO

nella dieta per la riduzione del peso e

L'aumento dell'attività fisica migliora il

l'esercizio fisico migliora l'iperglicemia e

controllo glicemico e dovrebbe essere

riduce i fattori di rischio cardiovascolare più

incoraggiato in tutte le persone con diabete

degli interventi dietetici o dell'attività fisica da soli .

Farmaci per abbassare il glucosio Metformina La metformina è un farmaco orale che riduce il glucosio plasmatico attraverso meccanismi multipli. È disponibile come formulazione a rilascio immediato che

di tipo 2. Esercizio aerobico, allenamento di

viene tipicamente somministrata due volte

resistenza, e la combinazione dei due sono

al giorno e come formulazioni a rilascio

efficaci nel ridurre HbA1c di circa 6,6 mmol

prolungato per la somministrazione una

/ mol (0,6%) . Di queste modalità, alcune

volta al giorno o due volte al giorno. Le

evidenze

l'esercizio

formulazioni sono ugualmente efficaci

aerobico e la combinazione di esercizio

senza differenze consistenti nel profilo

aerobico e allenamento di resistenza

degli effetti collaterali. I dosaggi di

possono essere più efficaci del solo

metformina a rilascio immediato iniziano a

allenamento di resistenza, ma questo

500 mg una o due volte al giorno con i pasti

rimane controverso. Quando si considerano

e devono essere aumentati in quanto

gli

necessarie

tollerati a una dose target di 1.000 mg due

considerazioni speciali per le persone con

volte al giorno. La dose massima giornaliera

CVD, retinopatia o nefropatia incontrollata

è di 2.550 mg negli Stati Uniti e 3.000 mg

e neuropatia grave.

nell'Unione europea, sebbene le dosi

suggeriscono

interventi

fisici,

che

sono

Un'ampia gamma di attività fisica, comprese le attività del tempo libero (ad esempio, passeggiate, nuoto, giardinaggio, jogging, tai

chi

e

yoga)

possono

ridurre

superiori a 2.000 mg siano generalmente associate a una scarsa efficacia aggiuntiva e a

una

scarsa

tollerabilità.

I

sintomi

gastrointestinali sono comuni e dosedipendenti e possono migliorare nel tempo 23

o con una riduzione della dose. La

Gli inibitori SGLT2 sono farmaci orali che

metformina non deve essere utilizzata in

riducono

pazienti con eGFR <30 mL min [1,73 m] e la

aumentando

riduzione della dose deve essere presa in

glucosio. L'efficacia ipoglicemizzante di

considerazione quando l'eGFR è <45 mL

questi farmaci dipende dalla funzione

min [1,73 m] ( 95 - 97 ). Si deve prestare

renale. L'inizio e la continuazione degli

attenzione quando sono presenti condizioni

inibitori di SGLT2 sono limitati dall'eGFR e

che possono ridurre eGFR. I vantaggi di

richiedono un monitoraggio intermittente

metformina includono l'alta efficacia, il

della funzionalità renale (fare riferimento

basso costo, il minimo rischio di ipoglicemia

all'Agenzia Europea dei Medicinali e alle

quando usato come monoterapia e il

Informazioni sulla prescrizione di alimenti e

potenziale per una certa perdita di peso.

farmaci

Alcuni studi hanno suggerito un beneficio

raccomandazioni correnti). Questi farmaci

per la prevenzione della CVD , ma questo

sono di alta efficacia nel ridurre il glucosio

non è stato supportato dai risultati di una

nel contesto della normale funzione renale.

recente

la

Tutti gli inibitori di SGLT2 sono associati a

metformina può ridurre il rischio di

una riduzione del peso e della pressione

mortalità terapia

meta-analisi.

Tuttavia,

cardiovascolare con

il

glucosio l'escrezione

negli

Stati

plasmatico urinaria

Uniti

per

di

le

rispetto

alla

sanguigna. Da soli o con metformina, non

Sono

stati

aumentano

sulfonilurea.

il

rischio

ipoglicemia.

segnalati rari casi di acidosi lattica, di solito

Empagliflozin

nel contesto di una grave malattia o di una

benefici cardiaci e renali in pazienti con

lesione

ASCVD stabilizzato o ad alto rischio. I

renale

acuta.

Pertanto,

la

e

di

benefici

malattia grave, vomito o disidratazione. La

dimostrati fino a un eGFR di 30 mL min

metformina

una

[1,73 m], sebbene attualmente nessuno

minoreconcentrazione di vitamina B nel

degli inibitori SGLT2 sia stato approvato per

siero; pertanto, il monitoraggio periodico e

l'uso da regolatori a un eGFR inferiore a 45

l'integrazione

generalmente

mL min [1,73 m ] (vedere la sezione "

raccomandati se i livelli sono carenti, in

Procedura raccomandata per la selezione

particolare

dei farmaci per ridurre la glicemia: dove si

in

determinare

sono quelli

con

anemia

o

sono

efficacia nel ridurre l'HbA1c , il buon profilo

esperimenti cardiovascolari? "). La classe è

di sicurezza e il basso costo, la metformina

associata ad un aumentato rischio di

rimane il farmaco di prima scelta per il

infezioni genitali micotiche (principalmente

trattamento del diabete di tipo 2.

vaginiti nelle donne, balanite negli uomini). di

casi

evidenze

stati

trovano

Segnalazioni

nuove

renali

neuropatia. A causa della sua elevata

Inibitori SGLT2

le

e

hanno

metformina deve essere omessa in caso di può

cardiaci

canagliflozin

di

dagli

chetoacidosi

diabetica con inibitori di SGLT2 nel diabete 24

di

tipo

2

continuano

a

destare

Gli agonisti del recettore GLP-1 sono

preoccupazione, sebbene i tassi aumentati

attualmente somministrati per iniezione

non siano stati confermati in ampi studi.

sottocutanea. Questi farmaci stimolano la

Pertanto, gli inibitori SGLT2 devono essere

secrezione di insulina e riducono la

usati con cautela e dovrebbe essere fornita un'adeguata educazione del paziente per coloro che hanno una deficienza di insulina.

Gli inibitori di SGLT2 sono stati associati ad un aumentato rischio di danno renale acuto, disidratazione e ipotensione ortostatica; si deve usare cautela quando gli inibitori di SGLT2 sono usati in combinazione con diuretici e / o ACE-inibitori e bloccanti dei recettori dell'angiotensina. Canagliflozin è stato associato ad un aumentato rischio di amputazione

degli

arti

inferiori

(6.3

canagliflozin vs 3,4 per 1.000 pazienti-anno con placebo dopo 3,1 anni, HR 1,97 [IC 95% 1,41, 2,75]. Allo stesso modo, il rischio di fratture è stato riportato con canagliflozin (15,4 contro 11,9 partecipanti con frattura per 1.000 anni-paziente, HR 1,26 [IC 95% 1,04, 1,52]). Non è sicuro se l'amputazione e le

fratture

siano

effetti

di

classe.

secrezione di glucagone in modo glucosiodipendente,

migliorano

promuovono

la

perdita

la

sazietà

e

peso.

Le

di

differenze strutturali tra gli agonisti del recettore del GLP-1 influenzano la durata dell'azione e la loro formulazione e il loro dosaggio possono influenzare l'efficacia della riduzione del glucosio e della riduzione del peso così come il profilo degli effetti

collaterali

e

gli

effetti

cardiovascolari. Dulaglutide, exenatide a rilascio prolungato e semaglutide vengono somministrati una volta alla settimana.

Liraglutide

e

lixisenatide

vengono

somministrati una volta al giorno e exenatide è disponibile in una formulazione due volte al giorno. Gli agonisti del recettore GLP-1 hanno un'efficacia ad alto tasso di ipoglicemia, ma con variazione all'interno della classe farmacologica.

L'evidenza suggerisce che l'effetto può essere maggiore per semaglutide una volta Agonisti del recettore del GLP-1

alla settimana, seguito da dulaglutide e liraglutide, seguito da exenatide una volta alla settimana, e poi exenatide due volte al 25

giorno e lixisenatide. I farmaci ad azione

riconosciuto

rapida exenatide due volte al giorno e

controllo glicemico con l'insulina.

lixisenatide hanno effetti postprandiali maggiori, almeno dopo i pasti con cui

dell'intensificazione

del

Inibitori DPP-4

vengono somministrati. Tutti gli agonisti

Gli inibitori DPP-4 sono farmaci orali che

del recettore GLP-1 riducono il peso; la

aumentano la secrezione di insulina e

riduzione varia da circa 1,5 kg a 6,0 kg in

riducono la secrezione di glucagone in

circa 30 settimane di terapia. Liraglutide e

modo glucosio-dipendente. Hanno una

semaglutide hanno dimostrato di migliorare i risultati cardiovascolari

la sezione "

Procedura raccomandata per la selezione dei farmaci per ridurre il glucosio: dove si inseriscono

le

nuove

prove

dagli

esperimenti cardiovascolari? ". Gli effetti collaterali più comuni degli agonisti del recettore del GLP-1 sono nausea, vomito e diarrea, sebbene questi tendano a diminuire nel tempo. Gli agonisti del recettore del GLP-1

hanno

un

rischio

minimo

di

ipoglicemia, ma possono aumentare il potenziale ipoglicemico dell'insulina e delle sulfoniluree se combinati con questi farmaci. Contrariamente ai primi segnali, gli agonisti del recettore del GLP-1 non sembrano aumentare sostanzialmente il rischio di pancreatite, cancro del pancreas o malattia delle ossa. Sono associati ad un aumentato rischio di eventi della cistifellea.

La semaglutide è stata associata ad un aumento

delle

complicanze

della

retinopatia nello studio SUSTAIN 6 (HR 1,76, IC 95% 1,11, 2,78), in gran parte tra quelli con retinopatia basale con rapido miglioramento del controllo glicemico.

Mentre

questa

osservazione

rimane

inspiegata, questo è anche un effetto

moderata efficacia ipoglicemizzante. Gli inibitori della DPP-4 sono ben tollerati, hanno un effetto neutro sul peso e hanno un rischio minimo di ipoglicemia quando usati come monoterapia. Quando aggiunto alla terapia sulfonilurea, tuttavia, il rischio di ipoglicemia è aumentato del 50% rispetto alla sola terapia con sulfonilurea.

La dose raccomandata per ciascun inibitore di DPP-4 è determinata e deve essere aggiustata in base alla funzione renale; linagliptin è l'eccezione in quanto ha una minima

escrezione

renale.

Rari

ma

aumentati tassi di pancreatite e sono stati segnalati

effetti

collaterali

muscolo-

scheletrici. I CVOT hanno dimostrato la sicurezza

cardiovascolare

ma

nessun

beneficio cardiovascolare di tre inibitori della DPP-4 (saxagliptin, alogliptin e sitagliptin) e squilibri per quanto riguarda l'HF per saxagliptin e alogliptin (vedere la 26

sezione " Procedura raccomandata per

Le sulfoniluree sono farmaci orali che

abbassare la glicemia Selezione: dove

riducono

vengono prese le nuove prove dagli esiti

secrezione di insulina dalle cellule beta

cardiovascolari? ").

pancreatiche.

glucosio

stimolando

Sono

poco

la

costosi,

ampiamente disponibili e hanno una grande

I tiazolidinedioni I

il

efficacia nella riduzione del glucosio. Le

tiazolidinedioni

(TZD) (pioglitazone e rosiglitazone) farmaci

sono

orali

aumentano

che la

sensibilità all'insulina e hanno un'efficacia ipoglicemizzante elevata.

I

aumentano

TZD il

colesterolo HDL e il pioglitazone

ha

dimostrato di ridurre gli end point cardiovascolari

e la

sulfoniluree sono state utilizzate come

steatoepatite , ma senza prove conclusive a

parte del regime di riduzione del glucosio

favore. I TZD sono associati alla migliore

nel Regno Unito Prospective Diabetes Study

evidenza tra i farmaci ipoglicemizzanti per

(UKPDS) e Action in Diabetes and Vascular

la durabilità della glicemia. Tuttavia, questi

Disease:

notevoli benefici devono essere bilanciati

Controlled

dai problemi di sicurezza riguardanti la

hanno dimostrato riduzioni in complicazioni

ritenzione

microvascolari.

di

liquidi

e

l'insufficienza

Preterax

e

Diamicron

MR

Evaluation

(ADVANCE),

che

Le

sulfoniluree

sono

cardiaca congestizia), aumento di peso),

associate ad aumento di peso e rischio di

frattura ossea e, possibile, cancro della

ipoglicemia e diminuzione della titolazione

vescica.La terapia con dosi più basse (es.

della

Pioglitazone 15-30 mg) attenua l'aumento

ipoglicemia con HbA1c più elevato. Le

di peso e l'edema, ma i benefici e i danni più

sulfoniluree sono note per essere associate

ampi della terapia con TZD a basso

a una mancanza di effetto duraturo sulla

dosaggio non sono stati valutati.

riduzione

Sulfoniluree

dose

per

del

ridurre

il

glucosio.

rischio

di

L'aumento

ponderale associato alle sulfoniluree è relativamente modesto in ampi studi di 27

coorte e l'incidenza di ipoglicemia grave è

Sono disponibili numerose formulazioni di

inferiore a quella dell'insulina. Differenze

insulina con diverse durate di azione.

importanti tra le sulfaniluree influiscono sia

Insuline umane (NPH, regolare [R] e

sulla

combinazioni premiscelate di NPH e R) sono

sicurezza

che

sull'efficacia.

La

glibenclamide (nota come gliburide negli

insulina

Stati Uniti e in Canada) ha un rischio più

ricombinante,

elevato di ipoglicemia rispetto ad altre

dell'insulina sono stati progettati per

sulfoniluree.

e

modificare l'inizio o la durata dell'azione. Il

gliclazide possono avere un minor rischio di

principale vantaggio dell'insulina rispetto

ipoglicemia rispetto ad altre sulfoniluree.

ad altri farmaci ipoglicemizzanti è che

Esiti

Glipizide,

glimepiride

cardiovascolari

avversi

umana

derivata

mentre

da

gli

DNA

analoghi

con

sulfoniluree in alcuni studi osservazionali hanno sollevato preoccupazioni, sebbene i risultati di recenti revisioni sistematiche non abbiano rilevato un aumento della mortalità per tutte le cause rispetto ad altri trattamenti attivi. Poiché le sulfaniluree di nuova generazione sembrano conferire un minore rischio di ipoglicemia e presentano profili di costo, efficacia e sicurezza favorevoli, le sulfoniluree rimangono una scelta

ragionevole

tra

i

farmaci

ipoglicemizzanti, in particolare quando il costo è una considerazione importante. Per attenuare il rischio di ipoglicemia si può ricorrere all'educazione del paziente e all'uso di dosaggi bassi o variabili con sulfaniluree di ultima generazione. La massima cautela in questo senso è garantita per le persone ad alto rischio di ipoglicemia, come i pazienti più anziani e quelli con insufficienza renale cronica.

Insulina

l'insulina abbassa il glucosio in modo dose dipendente su un'ampia gamma, a quasi tutti

gli

obiettivi

glicemici

limitati

dall'ipoglicemia. Formulazioni precedenti di insulina hanno anche dimostrato riduzione delle complicanze microvascolari e con follow-up a lungo termine, mortalità per tutte le cause e morte correlata al diabete.

Oltre

l'ipoglicemia,

gli

svantaggi

dell'insulina includono l'aumento di peso e la necessità di iniezione, una frequente titolazione per l'efficacia ottimale e il monitoraggio del glucosio .

L'efficacia dell'insulina dipende in larga misura dal suo uso appropriato; selezione e formazione del paziente; aggiustamento della dose per cambiamenti nella dieta, attività o peso; e la titolazione a target glicemici accettabili e sicuri. Formulazioni 28

di

insulina

ad

azione

intermedia

e

ospedalieri. Quando si confrontano le

prolungata hanno tempi diversi di esordio,

insuline umane e analoghe, le differenze di

durata dell'azione e rischi di ipoglicemia.

costo possono essere elevate, mentre le

Tuttavia, il modo in cui viene somministrata

differenze nel rischio di ipoglicemia sono

l'insulina, compresa la dose, i tempi di

modeste e le differenze nell'efficacia

iniezione e gli obiettivi glicemici, hanno un

glicemica

maggiore impatto sugli effetti avversi

associato a un minor rischio di ipoglicemia

dell'insulina rispetto alle differenze tra le

grave rispetto all'insulina glargine U100

formulazioni di insulina.

quando si prende di mira il controllo

sono

minime.

Degludec

è

glicemico intenso in pazienti con diabete di

INSULINA BASALE.

tipo 2 di lunga durata ad alto rischio di CVD;

L'insulina basale si riferisce all'insulina ad

differenza assoluta di incidenza dell'1,7% su

azione prolungata che è destinata a coprire

2 anni (rate ratio 0,60; P <0,001 per

il fabbisogno basale di insulina metabolica

superiorità;

del corpo (che regola la produzione epatica

superiorità. Formulazioni biosimilari sono

di glucosio), in contrasto con il bolo o

ora disponibili per glargine con un profilo di

l'insulina prandiale, che ha lo scopo di

efficacia simile e costi inferiori. Non è stato

ridurre le escursioni glicemiche dopo i pasti.

dimostrato che l'insulina riduca il rischio di

L'insulina basale è la formulazione iniziale

malattia

di insulina preferita nei pazienti con diabete

suggeriscono che glargine U100 e degludec

di tipo 2. Le opzioni comprendono la

non aumentano il rischio di MACE.. Sono

somministrazione una o due volte al giorno

disponibili formulazioni concentrate di

di insulina NPH o detemir insulina ad azione

degludec (U200) e glargine (U300) che

intermedia e la somministrazione una volta

consentono l'iniezione di un volume ridotto,

al giorno di glargine (U100 o U300) o

una comodità per i pazienti a dosi più

degludec (U100 o U200). Gli analoghi

elevate. Glargine U300 è associato a un

dell'insulina

d'azione

minor rischio di ipoglicemia notturna

(degludec [U100 o U200], glargina [U100 e

rispetto a glargine U100 ma richiede una

U300], detemir) presentano un rischio

dose maggiore di glargine del 10-14% per

assoluto

efficacia equivalente .

a

lunga

leggermente

durata

inferiore

per

l'ipoglicemia rispetto all'insulina NPH, ma costano di più. Tuttavia, in contesti reali in cui i pazienti sono trattati con obiettivi di trattamento convenzionali, l'inizio dell'NPH rispetto a UI di determir o glargine non ha aumentato le visite al pronto soccorso correlate

all'ipoglicemia

o

i

ricoveri

OR

0,73;

P

cardiovascolare,

<0,001

ma

i

per

dati

Non tutti i pazienti hanno il loro glucosio nel sangue adeguatamente controllato con l'insulina basale. In particolare, i pazienti con HbA1c pre-trattamento più alto, BMI più elevato, durata della malattia più lunga e un maggior

numero

ipoglicemizzanti

orali

di hanno

farmaci maggiori 29

probabilità

di

richiedere

una

terapia

Gestione dell'obesità oltre l'intervento

intensificata.

sullo stile di vita

ALTRE FORMULAZIONI DI INSULINA

Farmaci per la perdita di peso

Formulazioni di insulina a breve e ad azione

Diverse linee guida di pratica clinica

rapida somministrate durante i pasti sono

raccomandano farmaci per la perdita di

generalmente utilizzate per intensificare la

peso come complemento opzionale alla

terapia insulinica basale in pazienti che non

gestione intensiva dello stile di vita per i

raggiungono obiettivi glicemici. Le opzioni

pazienti con obesità, in particolare se hanno

includono insulina regolare umana, vari

il diabete .

analoghi

(aspart,

glulisine

e

lispro),

formulazioni (più veloce insulina aspart, lispro U200), biosimilari (lispro) e insuline con differenti vie di somministrazione (inalate). Gli analoghi dell'insulina ad azione rapida hanno un rischio leggermente inferiore

per

l'ipoglicemia

rispetto

all'insulina umana normale ma ad un costo più elevato. Varie formulazioni premiscelate di insuline umane e analoghe sono disponibili

e

continuano

ad

essere

ampiamente utilizzate in alcune regioni, anche se tendono ad avere un aumentato rischio di ipoglicemia rispetto all'insulina basale da sola ( Tabella 2 e Fig. 7 ).

Altri no. Diversi farmaci e combinazioni di farmaci approvati negli Stati Uniti o in Europa per la perdita di peso sono stati trovati per migliorare il controllo del glucosio nelle persone con diabete. Un farmaco ipoglicemizzante, liraglutide, è anche

per

il

trattamento

dell'obesità a dosi più alte. Costo, effetti collaterali e modesta efficacia limitano il ruolo della farmacoterapia nella gestione del peso a lungo termine.

Chirurgia Metabolica RACCOMANDAZIONE DI CONSENSO •

Altri farmaci per abbassare il glucosio

approvato

Chirurgia metabolica è un'opzione di trattamento raccomandata per gli adulti

Altri farmaci ipoglicemizzanti per via orale

con diabete di tipo 2 e 1 ) un indice di

(es. Meglitinidi, inibitori della α-glucosidasi,

massa corporea ≥40.0 kg / m (BMI ≥37.5

colesevelam,

rilascio

kg / m in persone di origine asiatica) o 2

usati

) un BMI di 35.0- 39.9 kg / m (32,5-37,4

comunemente negli Stati Uniti e alcuni non

kg / m in persone di origine asiatica) che

sono affatto autorizzati in Europa. Nessuna

non raggiungono la perdita di peso

importante nuova informazione scientifica

durevole

su questi farmaci è emersa negli ultimi anni.

comorbidità con metodi non chirurgici

Le loro caratteristiche di base sono elencate

ragionevoli. La chirurgia metabolica è

nella Tabella 2.

molto efficace nel migliorare il controllo

rapido,

bromocriptina

pramlintide)

non

a sono

e

miglioramento

della

30

del glucosio

e spesso produce la

reintervento), complicazioni metaboliche

remissione della malattia. Gli effetti

tardive (ad esempio, malnutrizione proteica,

possono essere sostenuti per almeno 5

carenza di minerali, carenza di vitamine,

anni. I benefici includono una riduzione

anemia,

del numero di farmaci per abbassare il

gastroesofageo. I pazienti sottoposti a

glucosio

chirurgia metabolica possono essere a

necessari

per

raggiungere

obiettivi glicemici .

di

posizione

e

reflusso

rischio di uso di sostanze, compreso l'uso di

Numerose linee guida di pratica clinica e le prese

ipoglicemia)

raccomandano

la

considerazione della chirurgia metabolica come opzione di trattamento per gli adulti con diabete di tipo 2 e 1 ) un BMI ≥40.0 kg / m (BMI ≥37.5 kg / m in persone di origine asiatica) o 2 ) un BMI di 35.0-39.9 kg / m (32,5-37,4 kg / m in persone di origine asiatica) che non raggiungono la perdita di peso durevole e miglioramento della comorbidità con metodi non chirurgici ragionevoli. Poiché il BMI basale non predice i benefici chirurgici sulla glicemia o sugli esiti gravi e il miglioramento del controllo glicemico avviene precocemente attraverso meccanismi indipendenti dal

droghe e alcol e il fumo di sigaretta. Le persone con diabete che si presentano per la

chirurgia

metabolica

principali disturbi psichiatrici. Questi fattori dovrebbero

essere

in centri ad alto volume con team multidisciplinari esperti nella gestione del diabete e della chirurgia gastrointestinale.

Il supporto dello stile di vita a lungo termine e il monitoraggio di routine del micronutriente e dello stato nutrizionale devono essere forniti ai pazienti dopo l'intervento chirurgico.

l'implementazione

della comorbidità con metodi non chirurgici ragionevoli.

prima

chirurgia metabolica deve essere eseguita

considerato per quelli con un BMI di 30,0-

perdita di peso durevole e miglioramento

valutati

dell'intervento e durante il follow-up. La

Mettere

origine asiatica) che non raggiungere la

anche

aumentati i tassi di depressione e altri

peso, La chirurgia metabolica può essere 34,9 kg / m (27,5-32,4nelle persone di

hanno

tutto

insieme:

strategie

per

Per un numero crescente di pazienti, la presenza di comorbidità specifiche (ad es.

ASCVD, HF, CKD, obesità), problemi di sicurezza (ad es. Rischio di ipoglicemia) o di assistenza sanitaria (es. Costo dei farmaci)

Gli effetti avversi della chirurgia bariatrica,

impongono un approccio specifico alla

che

procedura,

scelta di farmaci ipoglicemizzanti Questi

comprendono complicanze chirurgiche (ad

sono considerati in Figs. 2 - 6 . Per i pazienti

esempio perdite di linee anastomiche o di

che non raggiungono l'HbA1c target , è

graffette,

importante enfatizzare le misure di stile di

variano

ostruzione

in

base

emorragia intestinale,

alla

gastrointestinale, necessità

di

vita, valutare l'aderenza e organizzare un 31

follow-up tempestivo (ad esempio entro 3-

dell'insulina. L'impatto pratico della perdita

6 mesi) ( Fig. 1 ).

graduale della funzione delle cellule beta è che il raggiungimento di un obiettivo

Monoterapia iniziale

glicemico con la monoterapia è in genere limitato a diversi anni. La terapia graduale

Raccomandazione di consenso •

La

metformina

è

il

farmaco

ipoglicemizzante iniziale preferito per la maggior parte delle persone con diabete di tipo 2.

(cioè l'aggiunta di farmaci a metformina per mantenere

l'HbA1c

all’obiettivo)

è

supportata da studi clinici. Mentre vi è un certo

supporto

combinazione

per

iniziale

la a

terapia causa

di della

La metformina rimane l'opzione preferita

maggiore riduzione iniziale di HbA1c che

per l'avvio di farmaci ipoglicemizzanti nel

può essere fornita dalla sola metformina , ci

diabete di tipo 2 e deve essere aggiunta alle

sono poche prove che questo approccio sia

misure di stile di vita nei pazienti di nuova

superiore

diagnosi. Questa raccomandazione si basa

farmaci

sull'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità, il

glicemico o rallentare la progressione del

basso costo e l'ampia esperienza clinica con

diabete. Tuttavia, poiché l'efficacia assoluta

questo farmaco. I risultati di un sottostudio

della maggior parte dei farmaci orali supera

di UKPDS ( n = 342) hanno mostrato benefici

raramente una riduzione di 11 mmol / mol

del trattamento iniziale con metformina

(1%) di HbA1c , la terapia di associazione

sugli esiti clinici correlati al diabete, con

iniziale può essere presa in considerazione

meno ipoglicemia e aumento di peso

nei pazienti che presentano livelli di HbA1c

rispetto a insulina o sulfoniluree .

superiori a 17 mmol / mol (1,5%) sopra il

Terapia combinata iniziale confrontata con l'aggiunta

graduale

di

farmaci

per

abbassare il glucosio

L'aggiunta

graduale

ipoglicemizzanti

per

sequenziale

mantenere

il

di

controllo

loro obiettivo. Le formulazioni a dosaggio fisso possono migliorare l'aderenza al farmaco quando viene utilizzata la terapia combinata e possono aiutare a raggiungere gli obiettivi glicemici più rapidamente. I

Raccomandazione di consenso •

all'aggiunta

è

di

farmaci

potenziali benefici della terapia combinata devono

essere

valutati

rispetto

generalmente

all'esposizione dei pazienti a più farmaci e

preferita alla terapia di associazione

potenziali effetti collaterali, aumento dei

iniziale.

Nella maggior parte dei pazienti, il diabete

costi e, nel caso di farmaci a combinazione fissa, minore flessibilità nel dosaggio.

di tipo 2 è una malattia progressiva, una conseguenza generalmente attribuita a un costante declino della capacità secretoria 32

Scelta di farmaci per abbassare il glucosio

di HbA1c superiori a 75 mmol / mol (9%), con

dopo metformina

ulteriori benefici della riduzione del peso e riduzione del rischio di ipoglicemia .

Raccomandazione di consenso •

La selezione del farmaco aggiunto a metformina si basa sulla preferenza del paziente e sulle caratteristiche cliniche.

Caratteristiche includono

cliniche

la

presenza

importanti di

ASCVD

stabilizzato e altre comorbidità come HF o CKD; il rischio di effetti collaterali specifici del farmaco, in particolare ipoglicemia e aumento di peso; nonché sicurezza, tollerabilità e costi ( figure 2 6 ).

il

glucosio

ipoglicemizzanti

che

",

i

possono

farmaci essere

aggiunti a metformina hanno profili distinti di azione, efficacia ed effetti avversi.

L'introduzione precoce dell'insulina basale è ben consolidata, in particolare quando i livelli di HbA1c sono molto elevati (> 97 mmol / mol [> 11%]), sono presenti sintomi di

iperglicemia

o

vi

è

evidenza

di

catabolismo in atto (ad esempio perdita di peso ). Questa costellazione di sintomi può manifestarsi nel diabete di tipo 2 ma suggerire aumentare

una la

carenza

di

possibilità

insulina di

e

diabete

autoimmune (tipo 1) o pancreatogenico in cui l'insulina sarebbe la terapia preferita.

Mentre questo rimane la solita strategia per i pazienti quando i livelli di HbA1c sono molto alti, gli inibitori SGLT2 ( 194 ) e gli agonisti

del

recettore

GLP-1

hanno

dimostrato l'efficacia in pazienti con livelli

derivante

da

studi

clinici

supporta l'uso di diversi inibitori SGLT2 e agonisti del recettore GLP-1 come terapia aggiuntiva per persone con diabete di tipo 2 con HbA1c > 53 mmol / mol (> 7%) e CVD accertata ( 48 , 51 . Tuttavia, poiché solo il 15-20% dei pazienti con diabete di tipo 2 si conformano alle caratteristiche dei pazienti in questi studi clinici, altre caratteristiche cliniche devono essere considerate nella maggioranza quando si selezionano i secondi

Come descritto nella sezione " Farmaci per ridurre

L'evidenza

farmaci

da

aggiungere

a

metformina ( Figure 2 - 6 ) Sulfoniluree e insulina sono associate ad un aumentato rischio di causare ipoglicemia e non sarebbero preferite per i pazienti nei quali questo è un problema. Inoltre, l'ipoglicemia è dolorosa e quindi può ridurre l'aderenza al trattamento (Fig. 5). Per i pazienti che danno priorità alla perdita di peso o al mantenimento del peso ( Fig.4) importanti considerazioni includono la riduzione del peso associata agli inibitori SGLT2 e agonisti del recettore GLP-1, la neutralità del peso degli inibitori DPP-4 e l'aumento

di

peso

associato

alle

sulfoniluree, all'insulina basale e ai TZD. Una considerazione importante per la società in generale e per molti pazienti in particolare è il costo dei farmaci; le sulfoniluree, il pioglitazone e le insuline umane ricombinanti sono relativamente poco costose, sebbene il loro costo possa 33

variare da una regione all'altra. I costi di

quelle che comprendono insulina e agonisti

acquisizione a breve termine, i costi di

del recettore GLP-1 che hanno vaste gamme

trattamento a lungo termine e l'efficacia in

di efficacia glicemica. Man mano che

termini

essere

vengono aggiunti più farmaci, aumenta il

considerati nel processo decisionale clinico

rischio di effetti avversi. È importante

quando i dati sono disponibili ( Figura 6 ).

considerare le interazioni farmacologiche e

di

costi

dovrebbero

se

Intensificazione oltre due farmaci

la duplice terapia per mantenere gli glicemici

richiede

una

considerazione dell'impatto degli effetti

regime

possa

maggiori costi, che possono influire sul carico del paziente, sul comportamento all'assunzione di farmaci e sull'efficacia dei farmaci.

collaterali dei farmaci sulle comorbidità,

Mentre la maggior parte dei pazienti

così come l'onere del trattamento e dei

richiede un'intensificazione dei farmaci

costi.

ipoglicemizzanti, alcuni richiedono una

La mancanza di una risposta sostanziale a una o più terapie non insuliniche dovrebbe sollevare il problema dell'aderenza e, in quelli con perdita di peso, la possibilità che il paziente abbia diabete autoimmune (tipo 1) o pancreatogenico. Tuttavia, è comune nelle persone con diabete di vecchia data richiedere più di due agenti che abbassano il

del

con ogni farmaco aggiuntivo derivano

L'intensificazione del trattamento oltre obiettivi

complessità

diventare un ostacolo all'aderenza. Infine,

Raccomandazione di consenso •

la

glucosio,

spesso

inclusa

l'insulina.

Rispetto alla base di conoscenze che guida la duplice terapia del diabete di tipo 2, ci sono meno prove che guidano queste scelte. In generale, l'intensificazione del trattamento oltre due farmaci segue gli stessi principi generali dell'aggiunta di un secondo

farmaco,

con

l'assunto

che

l'efficacia del terzo e del quarto farmaco sarà generalmente inferiore al previsto.

Nessuna

combinazione

specifica

ha

dimostrato superiorità ad eccezione di

riduzione del farmaco o l'interruzione del trattamento, in particolare se la terapia è inefficace o espone i pazienti ad un rischio maggiore

di

l'ipoglicemia

effetti o

collaterali

quando

gli

come

obiettivi

glicemici sono cambiati a causa di un cambiamento in circostanze cliniche (ad es. sviluppo

di

comorbidità

invecchiamento

in

o

buona

addirittura salute).

Un

principio guida è che per tutte le terapie la risposta dovrebbe essere rivista ad intervalli regolari, incluso l'impatto sull'efficacia (HbA1c, peso) e sicurezza; la terapia deve essere interrotta o la dose ridotta se ci sono benefici minimi o se i danni superano qualsiasi beneficio. In particolare, cessare o ridurre la dose di farmaci che hanno un aumentato

rischio

di

ipoglicemia

è

importante quando viene avviato un nuovo trattamento ipoglicemizzante (stile di vita o farmaco) ( Fig. 7 ). I livelli di HbA1c sotto di 34

48 mmol / mol (6,5%) o sostanzialmente al

peso corporeo rispetto all'aumento di peso

di

con insulina. Alcuni agonisti del recettore

sotto

del

individualizzato

target

devono

glicemico

tenere

conto

GLP-1 consentono iniezioni una volta alla

dell'arresto o della riduzione della dose di

settimana,

farmaci con rischio di ipoglicemia o

quotidiano o più spesso per l'insulina. Sulla

aumento di peso.

base di queste considerazioni, un agonista

effetto ipoglicemizzante di un farmaco iniettabile, gli agonisti del recettore GLP-1 sono la scelta preferita per l'insulina. Per i estrema

e

sintomatica, si raccomanda l'insulina ( Fig. 7). Vedere le sezioni " Insulina " e " Insulina basale " in " Farmaci per abbassare il glucosio " per ulteriori dettagli sui farmaci.

I pazienti spesso preferiscono combinazioni di farmaci orali a farmaci iniettabili. La gamma di combinazioni disponibili con i farmaci orali attuali consente a molte persone di raggiungere i bersagli glicemici in modo sicuro. Tuttavia, attualmente non ci sono prove che un singolo farmaco o combinazione abbia effetti duraturi e, per molti

pazienti,

i

farmaci

utilizzo

diabete di tipo 2 che necessita di terapia

Nei pazienti che necessitano di un maggiore

iperglicemia

di

un paziente con una diagnosi definitiva di

Raccomandazione di consenso

con

contrario

del recettore GLP-1 è l'opzione preferita in

Aggiunta di farmaci iniettabili

pazienti

al

iniettabili

diventano necessari entro 5-10 anni dalla diagnosi del diabete.

iniettabile. Tuttavia, la tollerabilità e l'alto costo degli agonisti dei recettori del GLP-1 sono importanti limitazioni al loro uso. Se è necessaria

un'ulteriore

riduzione

del

glucosio nonostante la terapia con un agonista del recettore GLP-1 a lunga durata d'azione, l'aggiunta di insulina basale è un'opzione ragionevole.

In alternativa, l'aggiunta di insulina ai regimi terapeutici per via orale è ben consolidata. In particolare, l'uso di insulina basale in combinazione con farmaci orali aggiustate in base a glicemia e componenti del pasto con farmaci orali è efficace e ha meno ipoglicemia e aumento di peso rispetto alle combinazioni che utilizzano formulazioni di insulina premiscelate o insulina prandiale. Un approccio standard per l'ottimizzazione dei regimi insulinici basali è la titolazione della dose sulla base di una concentrazione target di glucosio a

L'evidenza derivante da studi di confronto

digiuno, che è un semplice indice di

tra agonisti del recettore GLP-1 e insulina

efficacia. Sia l'insulina NPH che gli analoghi

(basale, premiscelati o bolo basale) mostra

dell'insulina a lunga durata d'azione sono

un'efficacia simile o addirittura migliore

efficaci per controllare la glicemia a

nella riduzione di HbA1c. Gli agonisti del

digiuno, sebbene le formulazioni analoghe

recettore GLP-1 hanno un minor rischio di

basali mostrino rischi ridotti di ipoglicemia,

ipoglicemia e sono associati a riduzioni del

in particolare durante la notte, quando sono 35

titolate allo stesso obiettivo glicemico a digiuno dell'insulina NPH .

Oltre l'insulina basale Raccomandazione di consenso â&#x20AC;˘

Ă&#x2C6; diventata pratica comune approcciare

I pazienti che non sono in grado di

l'uso di insulina nelle persone con diabete

mantenere

di tipo 2 seguendo i paradigmi stabiliti per i

obiettivi

glicemici

sull'insulina basale in combinazione con farmaci

orali

possono

avere

un

trattamento intensificato con agonisti del recettore GLP-1, inibitori SGLT2 o insulina prandiale ( figure 7 e 8 ).

pazienti con diabete di tipo 1.

Questo include piĂš iniezioni giornaliere con dosi di analoghi dell'insulina prima dei pasti che sono aggiustate in base alla glicemia e componenti del pasto.

36

Figura

8

Considerando

combinazione

con

la

terapie

terapia

orale

iniettabili.

chetoacidosi diabetica; DPP-4i, inibitore della

in

dipeptidil peptidasi 4; GLP-1 RA, agonista del

DKA,

recettore del peptide 1 del glucagone; SGLT2i, inibitore SGLT2; SU, sulfonilurea.

37

Mentre questo è ragionevole per le persone

GLP-1 ha un'efficacia elevata, con prove

con diabete di tipo 2 che sono magre,

recenti di studi clinici che dimostrano i

insulinopeniche

benefici

e

sensibili

all'insulina

di

questa

combinazione

per

esogena, ignora le sostanziali differenze

abbassare l'HbA1c e limitare l'aumento di

nella fisiopatologia tra la maggior parte

peso e l'ipoglicemia rispetto ai regimi

delle persone con diabete di tipo 2 e

insulinici intensificati. La maggior parte dei

diabete di tipo 1. La maggior parte delle

dati proviene da studi in cui un agonista del

persone con diabete di tipo 2 sono obese e

recettore GLP-1 viene aggiunto all'insulina

resistenti all'insulina, che richiedono dosi di

basale.

insulina molto più elevate e sperimentano

l'aggiunta di insulina a un agonista del

tassi di ipoglicemia più bassi rispetto a

recettore

quelli con diabete di tipo 1. Nei pazienti con

efficacemente

diabete di tipo 2, l'aumento di peso è un

risultati

effetto

particolarmente

disponibili combinazioni a rapporto fiso di

problematico dell'uso di insulina. Recenti

insulina e agonisti del recettore GLP-1 che

evidenze

delle

possono ridurre il numero di iniezioni

combinazioni di insulina con farmaci

rispetto alla somministrazione separata dei

ipoglicemizzanti che non aumentano il peso

farmaci.

collaterale supportano

l'efficacia

corporeo. Ad esempio, gli inibitori SGLT2 possono essere aggiunti ai regimi insulinici per abbassare i livelli di glucosio nel sangue senza aumentare le dosi di insulina, l'aumento di peso o l'ipoglicemia. In una meta-analisi

che

ha

studiato

la

combinazione di inibitori SGLT2 o inibitori DPP-4

con

insulina,

la

combinazione

inibitore-insulina SGLT2 è stata associata con una maggiore riduzione di HbA1c, un vantaggio in termini di peso corporeo e nessun

aumento

delle

percentuali

di

ipoglicemia. A seconda dell'HbA1c al basale, del profilo glicemico e della risposta individuale, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina per prevenire l'ipoglicemia inibitore

quando

SGLT2.

La

si

aggiunge

un

combinazione

di

insulina basale e agonista del recettore

Tuttavia,

vi

GLP-1 di

è

evidenza

può

l'HbA1c, aumento

che

anche

ridurre

sebbene

alcuni

di

peso.

Sono

Un approccio finale alla gestione glicemica quando l'insulina basale più i farmaci orali è insufficiente per raggiungere gli obiettivi di

HbA1c

è

un

regime

di

insulina

intensificato (figure 7 e 8). Il DSMES focalizzato

sulla

terapia

insulinica

è

particolarmente utile quando si considera la terapia

insulinica

intensificata.

Il

riferimento a un team di specialisti del diabete deve essere preso in considerazione nei casi in cui il gestore sia scomodo o non familiarizzato

con

l'intensificazione,

i

risultati negativi continuano nonostante l'intensificazione o i pazienti hanno altri problemi che complicano l'intensificazione.

I regimi insulinici intensificati includono 1) una o più iniezioni giornaliere di insulina ad azione rapida o a breve durata prima dei pasti (insulina prandiale) o 2) passaggio da 38

una a tre somministrazioni giornaliere di

e i dispositivi di monitoraggio della

una combinazione fissa di insulina ad

glicemia possono variare in tutto il mondo,

azione

a seconda dell'economia, della cultura e del

breve

premiscelate

e o

prolungata bifasiche.

(insuline si

sistema sanitario di una regione. Il costo e

aggiunge insulina prandiale, somministrare

l'accesso a nuovi farmaci e insulina

una iniezione con il pasto più abbondante

rimangono questioni importanti in tutto il

della giornata è un approccio semplice e

mondo. Sebbene l'economia della cura del

sicuro. Nel tempo, se gli obiettivi glicemici

diabete sia complessa e includa in generale

non vengono raggiunti con una dose

i costi per la società delle complicanze

giornaliera di insulina prandiale, ulteriori

diabetiche e degli esiti a lungo termine, il

iniezioni prandiali possono essere aggiunte

costo

ad altri pasti. I risultati della meta-analisi

economica del trattamento sono spesso la

suggeriscono

base principale per il processo decisionale.

una

Quando

modesta

riduzione

dei

farmaci

All'interno

prandiale rispetto ai regimi insulinici

sanitaria, la varianza nella copertura dei

bifasici, ma a scapito di un maggiore

farmaci si basa su diverse valutazioni di

aumento

costo-efficacia. Ciò si traduce in enormi

peso.

comunemente

usati,

raccomandiamo premiscelati,

Anche

se

in

genere

regimi in

di

particolare

ancora

sistemi

l'accessibilità

maggiore dell'HbA1c con regimi basali-

di

dei

e

di

assistenza

non

disparità nel costo dei nuovi e vecchi

insulina

farmaci ipoglicemizzanti in alcuni paesi,

quelli

limitando l'accesso a tutte le terapie del

somministrati tre volte al giorno, per l'uso

diabete

di routine quando si intensificano i regimi di

popolazione, e creando un sistema di

insulina (Fig. 7).

trattamento su due livelli.

L'infusione continua di insulina mediante

Poiché la gestione glicemica rimane una

pompe per insulina può avere un ruolo in

pietra miliare nella prevenzione delle

una piccola minoranza di persone con

complicanze del diabete, queste disparità

diabete di tipo 2.

sollevano questioni di equità, e di salute

della

sulfoniluree e insulina umana, rimane

L'accesso, il costo del trattamento e la essere

segmenti

farmaci meno costosi, come metformina,

Raccomandazione di consenso

copertura

ampi

pubblica generale. Nondimeno, l'uso di

Accesso e costo

•

in

assicurativa tutti

dovrebbero

considerati

quando

siselezionano farmaci ipoglicemizzanti.

un'opzione efficace (Figg. 2 e 6). Anche raddoppiare gli sforzi di gestione dello stile di vita può avere un grande impatto, ma l'intervento comportamentale e il supporto possono anche essere costosi e le barriere

La disponibilità di farmaci che riducono il

socioeconomiche al miglioramento dello

glucosio, i sistemi di supporto del paziente

stile di vita sono ben descritte.

39

diabete e terranno grandi speranze per nuovi trattamenti.

Tecnologia emergente C'è un crescente appello all'uso della tecnologia

e

della

telemedicina

•

migliorati.

di input possono essere digitalizzati, come i

•

del

•

innumerevoli

domande

Nel

contesto

delle

nostre

raccomandazioni di consenso, quanto segue è una discussione incompleta su questioni dibattute che devono essere affrontate.

Informatica. I benefici e il ruolo di un

basati sull'informatica in tempo reale per adattare il trattamento su base individuale hanno un grande potenziale

risposta attuali

ampiamente

altre variabili sfruttate con approcci

restano

riguardanti la gestione del diabete di tipo 2.

sono

maggiore monitoraggio del glucosio e di

comparativa

senza

Medicina personalizzata / di precisione.

coordinamento per avere un impatto.

•

diabete,

continua

richiederanno grandi investimenti e

gestione dello stile di vita del diabete e più del

in

di

irrealizzati nella cura del diabete e

modesto

Nonostante oltre 200 anni di ricerca sulla

sull'efficacia

trattamento

sebbene

interazione

miglioramento del controllo glicemico.

ricerca

il

delle

fattori personali che ambientali e la loro

tecnologie di telecomunicazione. I risultati

di

e

sviluppo

omics" e "big data" che affrontano sia i

supporto alle decisioni e altre forme di

anni

lo

Benché promettenti, questi approcci "

tablet, monitor wireless, strumenti di

50

nostra

sappiamo.

bidirezionale, e-mail, SMS, smartphone,

di

La

evoluzione, ha evidenziato quanto non

supportate da algoritmi in tempo reale.

Gap di conoscenze chiave

diabete,

entrambe,

raccomandazioni di trattamento specifiche,

un

basilare.

complicanze

essere identificati dal software, portando a

suggeriscono

Scienza

comprensione dei meccanismi di base

peso. I modelli di queste variabili possono

complessivi

l'attuazione

indietro.

somministrate, la pressione sanguigna e il

servizi di comunicazione, come video

Tuttavia,

dell'innovazione effettiva è rimasta

livelli di glucosio nel sangue, il tempo

Telemedicina comprende diversi tipi di

Gli

curare il diabete sono notevolmente

migliorare la salute dei pazienti. Molti tipi

percorsi, l'energia ingerita, le dosi di farmaci

dell'implementazione.

strumenti disponibili per prevenire e

per

impiegato nell'esercizio fisico, i passi

Scienza

ma non sono stati ancora ben definiti.

•

Sovrappeso / obesità. La terapia attuale è

chiaramente

inadeguata.

L'innovazione

nei

metodi

e

nell'attuazione

trasformerebbe

la

prevenzione e la cura del diabete.

Le aree in evoluzione dell'attuale ricerca

Comprendere la biologia, la psicologia e

forniranno miglioramenti nella cura del

la

sociologia

dell'obesità

per 40

identificare

approcci

comportamentali

e

farmacologici,

sicurezza e tollerabilità per competere

politici

sul mercato.

alla

prevenzione e al trattamento di questa

•

•

principale causa del diabete di tipo 2 è

non albuminurica, malattia mentale

essenziale.

cronica e altri problemi emergenti sono

Gestione dello stile di vita e DSMES.

complicazioni nel diabete che possono

Sebbene i benefici di questi approcci

soppiantare la malattia microvascolare

siano chiari, sono necessari paradigmi

e macrovascolare classica in importanza

migliori

e impatto. È urgente la comprensione

su

come

targetizzare,

individualizzare e sostenere gli effetti.

•

Complicanze. Steatoepatite, HF, CKD

Funzione

β-cellulare.

Conservare

delle e

strategie

diagnostiche,

di

screening e di trattamento ottimali.

migliorare la funzione delle cellule beta è percepito come il santo graal del diabete e tuttavia tecniche efficaci non sono sviluppate in modo adeguato.

•

Ricerca traslazionale C'è un enorme divario tra le conoscenze acquisite dagli studi clinici e l'applicazione di tali informazioni

nella

pratica

clinica.

Questa lacuna dovrebbe essere colmata da studi pragmatici e altri progetti che includono costi, misure delle preferenze dei pazienti e altre misure di outcome registrate dal paziente. I pazienti e le altre parti interessate dovrebbero avere più input nei progetti di prova e nei risultati.

I

progetti

pragmatici

miglioreranno la generalizzabilità dei risultati e ridurranno i costi. Una migliore applicazione delle "prove del mondo reale" completerà le prove sperimentali randomizzate.

•

Sviluppo di farmaci. I nuovi farmaci richiederanno una dimostrazione di ampia

efficacia

per

glucosio,

comorbidità e / o complicanze, nonché

Altre aree importanti comprendono una migliore segmentazione del "diabete di tipo 2", nonché una diagnosi appropriata del diabete

secondario,

consentire

che

dovrebbe

un'individuazione

più

consapevole delle cure. I dati migliori sugli approcci ottimali per la gestione del diabete nei

pazienti

fragili

e

anziani

sono

urgentemente necessari considerando la controversia intorno agli obiettivi glicemici e ai benefici e ai danni dei trattamenti specifici dalla gestione dello stile di vita ai farmaci. Gli attuali approcci alla gestione del diabete di tipo 2 negli adolescenti e nei giovani adulti non sembrano alterare la perdita della funzione delle cellule beta e la maggior parte delle persone in questo gruppo di età passa rapidamente alla terapia insulinica. Gli studi per guidare la terapia ottimale in questa popolazione emergente con un terrificante alto rischio di disabilità precoce è un'esigenza immediata.

Ci sono domande durature che continuano a sfidare lo sviluppo delle linee guida. Per 41

esempio, la metformina fornisce benefici

affrontare

gli

cardiovascolari nei pazienti con diabete di

paziente

dovranno

tipo 2 nelle fasi iniziali della storia naturale

attraverso

del diabete, come suggerito dal UKPDS? Il

regolamentazione

ruolo della metformina è la gestione del

l'informatica e i sistemi coordinati di

farmaco di prima linea veramente basata

assistenza sanitaria per l'apprendimento.

sull'evidenza o un capriccio della storia?

Sebbene la logica della terapia combinata precoce che mira a livelli normali di glicemia nel diabete precoce sia seducente, l'evidenza di studi clinici a supporto di combinazioni

e

essenzialmente

bersagli

specifici

è

inesistente.

Poiché

le

endpoint

incentrati

essere

la

sviluppati

riforma e

sul della

sfruttando

Il peso crescente della malattia metabolica cardiorenale prevalenza

in e

termini costo

è

di

incidenza,

una

minaccia

esistenziale per la società. Un'attenzione urgente per migliorare la prevenzione e il trattamento è essenziale.

implicazioni di costo per questi approcci

La gestione dell'iperglicemia nel diabete di

sono enormi, sono indispensabili prove.

tipo 2 è diventata straordinariamente

Diversi modelli di assistenza vengono

complessa con il numero di farmaci

implementati a livello globale. Definire

ipoglicemizzanti ora disponibili. Il processo

approcci

economicamente

decisionale e il supporto centrati sul

vantaggiosi all'assistenza, in particolare

paziente e gli sforzi coerenti per migliorare

nella gestione dei pazienti (multimorbidità),

la dieta e l'esercizio fisico restano il

è essenziale.

fondamento di tutta la gestione glicemica.

ottimali

ed

Nuove domande derivano dai recenti studi sugli

esiti

cardiovascolari.

I

benefici

cardiovascolari e renali degli inibitori SGLT2 e degli agonisti del recettore GLP-1 dimostrati in pazienti con CVD accertata si estendono ai pazienti a basso rischio? C'è

L'uso

iniziale

di

metformina,

seguito

dall'aggiunta di farmaci ipoglicemizzanti basati sulle comorbidità e preoccupazioni dei pazienti, è raccomandato in attesa di risposte

alle

molte

domande

che

rimangono.

beneficio additivo dell'uso di agonisti del

Articolo Informazioni

recettore GLP-1 e inibitori SGLT2 per la

Ringraziamenti.Gli autori desiderano riconoscere Mindy

prevenzione di eventi cardiovascolari e

Saraco (Direttore Associato, Comunicazione Scientifica e

renali? Se sì, in quali popolazioni?

Medica), Gedeon Topacio (Responsabile Finanza e

Affrontare queste e altre questioni cliniche

(Direttore, Affaari Scientifici e Medici) dell'American

vitali richiederà ulteriori investimenti nella

Progetto, Programmi di Ricerca e Scientifica) ed Erika Berg Diabetes Association e come Mary Hata (Assistente esecutivo) e Petra Niemann (Assistente esecutivo) di EASD

ricerca di base, traslazionale, clinica e di

per il loro aiuto nello sviluppo del rapporto di consenso e

implementazione. I paradigmi di ricerca più

delle relative riunioni / presentazioni. Gli autori vorrebbero

efficienti in termini di tempo e di costi per

anche riconoscere Mike Bonar (direttore creativo) e Charlie Franklin (Design Assistant) dal Leicester Diabetes Centre,

42

Leicester, Regno Unito, che ha fornito un notevole

Roche Diagnostics, sovvenzioni e onorari personali di

supporto nella stesura e nella modifica delle figure. Gli

Medtronic, sovvenzioni e onorari personali di Intrexon,

autori riconoscono anche Francesco Zaccardi (PhD, Clinical

sovvenzioni e onorari personali di Abbott, e spese

Research Fellow, Università di Leicester, Leicester, Regno

personali da UCB, al di fuori del lavoro presentato. GM

Unito ) e David Kloecker (studente di medicina, Università

riferisce borse di studio e spese personali da Novo Nordisk,

di Leicester) che ha collaborato all'estrazione di articoli

le spese personali da Johnson & Johnson e le spese

PubMed e all'individuazione di documenti pertinenti per

personali da Fractyl Inc., durante lo svolgimento dello

titolo e abstract; Francesco Zaccardi ha contribuito a

studio. PR fornisce sovvenzioni e supporto non finanziario

definire la strategia di ricerca

e di altro tipo da Novo Nordisk, sovvenzioni e altro

iniziale e preparare il file Excel. Gli autori riconoscono i pari recensori invitati che hanno fornito commenti su una precedente bozza di questo rapporto: Amanda Adler (Addenbroke's Hospital, Cambridge, Regno Unito), Kåre I. Birkeland (Università di Oslo, Oslo, Norvegia), James J. Chamberlain (St. Mark's Hospital, Salt Lake City, UT), Jill P. Crandall (Albert Einstein College of Medicine, New York City, NY), Ian H. de Boer (Università di Washington, Seattle, WA), Stefano Del Prato (Università di Pisa , Pisa, Italia), George Dimitriadis (Università di Atene, Atene, Grecia), Sean Dinneen (Università Nazionale d'Irlanda, Galway, Irlanda), Vivian A. Finanziamento.

supporto da AstraZeneca, altro supporto da Bayer, altro supporto da Boehringer Ingelheim, altro supporto da Merck Sharp & Dohme e altro supporto da parte di Eli Lilly, durante lo svolgimento dello studio . AT segnala il supporto non finanziario dell'Associazione europea per lo studio del diabete durante lo svolgimento dello studio; sovvenzioni e altro sostegno di Boehringer Ingelheim, sovvenzioni e altro sostegno di Novo Nordisk, altro sostegno di Novartis, sovvenzioni e altro sostegno di Sanofi, sovvenzioni e altro sostegno di AstraZeneca, sovvenzioni di GSK, sovvenzioni e altro sostegno della Fondazione europea per lo studio di diabete, al di fuori del lavoro presentato. DJW non ha nulla da rivelare. JBB ha

Questa

attività

è

stata

finanziata

dall'American Diabetes Association e dall'Associazione Europea per lo Studio del Diabete.

fornito consulenza ad Adocia, AstraZeneca, Eli Lilly, GI Dynamics, Intarcia, MannKind, NovaTarg, Novo Nordisk, Senseonics e vTv Therapeutics con commissioni pagate all'University of North Carolina. Ha ricevuto sovvenzioni da

Dualità di interesse. MJD riporta le commissioni personali

AstraZeneca, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Sanofi e

e le sovvenzioni da Boehringer Ingelheim, Janssen, Novo

vTv Therapeutics. È un consulente di Neurimmune AG.

Nordisk e Sanofi e le spese personali da AstraZeneca, Eli

Detiene stock option in Salute Mellito, PhaseBio e

Lilly, Gilead Sciences Ltd., Intarcia / Servier, Merck Sharp

Stabilità. È sostenuto da una sovvenzione del National

& Dohme, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation e

Institutes of Health (UL1TR002489). Non sono stati

Takeda Pharmaceuticals International Inc DAD'A. riporta le

segnalati altri potenziali conflitti di interesse rilevanti per

spese personali da Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk e Intarcia

questo articolo. e stabilità. È sostenuto da una sovvenzione

e le sovvenzioni da Merck e Ligand durante lo svolgimento

del National Institutes of Health (UL1TR002489). Non

dello studio; spese personali da Eli Lilly, Merck, Novo

sono stati segnalati altri potenziali conflitti di interesse

Nordisk e Intarcia e sovvenzioni da Merck e Ligand al di

rilevanti per questo articolo. e stabilità. È sostenuto da una

fuori del lavoro presentato. JF non ha nulla da rivelare.

sovvenzione

L'input di JF in questo rapporto di consenso è dalla sua

(UL1TR002489). Non sono stati segnalati altri potenziali

stessa prospettiva e il rapporto non riflette la visione del

conflitti di interesse rilevanti per questo articolo.

National Institutes of Health, del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani o del Governo degli Stati Uniti. WNK non ha nulla da rivelare. CENTIMETRO riporta borse di studio e onorari personali di Novo Nordisk, sovvenzioni e onorari personali di Sanofi, sovvenzioni e onorari personali di Merck Sharp & Dohme, sovvenzioni e onorari personali di Eli Lilly and Company, sovvenzioni e onorari personali da Novartis, onorari personali da Bristol-Myers Squibb , onorari personali di AstraZeneca, sovvenzioni e onorari

del

National

Institutes

of

Health

Contributi degli autori. Tutti gli autori erano responsabili della stesura dell'articolo e della revisione critica di importanti contenuti intellettuali. Tutti gli autori hanno approvato la versione da pubblicare.

Disponibilità dei dati. I dettagli della strategia di ricerca, i risultati e la classificazione per gli articoli inclusi sono disponibili su https://dx.doi.org/10.17632/h5rcnxpk8w.1 .

personali di Boehringer Ingelheim, onorari personali di Hanmi Pharmaceuticals, sovvenzioni e onorari personali di

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Le note Questo articolo è disponibile in un podcast disponibile all'indirizzo http://www.diabetesjournals.org/content/diabetes-coreupdate-podcasts .

Questo articolo è stato pubblicato simultaneamente su Diabetes Care e Diabetologia da American Diabetes Association e European Association for the Diabetes. © 2018 American Diabetes Association e European Association for the Diabetes. http://www.diabetesjournals.org/content/license I lettori possono utilizzare questo articolo fino a quando il lavoro è correttamente citato, l'uso è educativo e non a scopo di lucro, e il lavoro non è alterato. Ulteriori informazioni sono disponibili su http://www.diabetesjournals.org/content/license ._

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