Smerter - 3. udgave

Smerter Baggrund Evidens Behandling

3. udgave

Troels Staehelin Jensen, Jørgen B. Dahl, Lars Arendt-Nielsen (red.)

FADL’s Forlag

Redaktører og forfattere

Redaktører Troels Staehelin Jensen Professor, overlæge, dr.med.

Neurologisk afdeling og Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitetshospital Aarhus Jørgen B. Dahl Professor, overlæge, dr.med., MMD Rigshospitalet og Københavns Universitet, Anæstesiklinikken, HovedOrtoCentret København Lars Arendt-Nielsen Centerleder, professor, dr.med., ph.d.

Center for Sanse-Motorisk Interaktion, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aalborg Universitet Aalborg

Per Bech Professor, overlæge, dr.med.

Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Center Nordsjælland, Københavns Universitet København Tom Bendix Professor, dr.med., forskningsleder Videncenter for Reumatologi og Rygsygdomme, Glostrup Hospital Glostrup Morten Birket-Smith Overlæge, dr.med.

Liaisonpsykiatrisk Klinik Psykiatrisk Center København København NV

Forfattere

Henning Bliddal Professor, dr.med.

Parker Instituttet, Reumatologisk Afdeling Bispebjerg-Frederiksberg Hospital Frederiksberg

Flemming W. Bach Professor, overlæge, dr.med.

Neurologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital Aalborg

Jannick Brennum Klinikchef, overlæge, dr.med., MHM Neurokirurgisk klinik, Neurocenteret, Rigshospitalet København

Nina Bache Afdelingssygeplejerske Regionalt Smertecenter, Køge sygehus Køge

Cathrine Baastrup Cand.pharm., ph.d., seniorforsker Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitetshospital Aarhus

Merete Bakke Lektor, specialisttandlæge, dr. et lic.odont.

Odontologisk Institut (Klinisk Oral Fysiologi), Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet København Ulla Bang Overlæge, lektor Anæstesiologisk-Intensiv Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Skejby Aarhus

Asbjørn Mohr Drewes Professor, overlæge, ph.d., dr.med.

Medicinsk gastroenterologisk afdeling, Aalborg Universitetshospital Aalborg Per Fink Professor, ph.d., dr.med.

Forskningsklinikken for Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital Aarhus

Nanna Brix Finnerup Læge, dr.med., forskningslektor Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitet Aarhus Axel Forman Professor Obstetrisk og Gynækologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Skejby Aarhus Søren Frølich Cand.psych., sundhedspsykologisk specialist og supervisor København Lise Kirstine Gormsen Cand.med., MHH, ph.d. og 1. reservelæge Psykiatrisk Hospital Risskov Aarhus Thomas Graven-Nielsen Professor, dr.med., ph.d.

Center for Sanse-Motorisk Interaktion (SMI), Institut for Medicin og Sundhedsteknologi Aalborg Universitet Ismail Gögenur Overlæge, dr.med.

Gastroenheden, Herlev Hospital Herlev Gitte Handberg Specialeansvarlig overlæge Smertecenter Syd, Odense Universitetshospital Odense Steen W. Henneberg Dr.med., klinikchef Anæstesi- og operation, Juliane Marie Centret, Rigshospitalet København Steen Axel Hertel Klinikchef, overlæge, speciallæge i pædiatri Neonatalklinikken, JMC, Rigshospitalet København Jette Højsted Specialeansvarlig overlæge Tværfagligt Smertecenter, Rigshospitalet København

Niels-Henrik Jensen Overlæge Tværfagligt Smertecenter Herlev Hospital Herlev Henrik Hein Lauridsen Lektor, kiropraktor, ph.d.

Institut for Idræt og Biomekanik, Syddansk Universitet Odense Troels Haxholdt Lunn Læge Anæstesiologisk afdeling, Hvidovre Hospital København Henrik Bjarke Madsen Fysioterapeut, ph.d.-studerende Smertecenter Syd, Odense Universitetshospital Odense Claus Manniche Professor, overlæge Rygcenter Syddanmark, Sygehus Lillebælt og Syddansk Universitet Middelfart Ole Mathiesen Overlæge, ph.d.

Enhed for Akut Smertebehandling, Anæstesiklinikken, HovedOrtoCentret, Rigshospitalet København Lone Nikolajsen Forskningsoverlæge, ph.d., dr.med.

Anæstesiologisk afdeling og Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitetshospital Aarhus Louise B. Nilsson Overlæge Anæstesiologisk afdeling, Juliane Marie Centeret, Rigshospitalet København Lis Raabæk Olsen Afdelingslæge, ph.d., ekstern klinisk lektor Region Hovedstadens Psykiatri, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center Glostrup

Søren O’Neill Ledende kiropraktor, klinisk lektor Sygehus Lillebælt, Rygcenter Syddanmark og IST, Syddansk Universitet Middelfart og Odense

Randi Maria Hanghøj Tei Klinisk sygeplejespecialist, MHH Medicinsk-Endokrinologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital Aarhus

Gitte Laue Petersen Cand.psych., ph.d.-studerende Psykologisk Institut, School of Business and Social Sciences, Aarhus Universitet og Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitetshospital Aarhus

Eva Soelberg Vadstrup 1. reservelæge Onkologisk Klinik, Rigshospitalet København

Bjarne Rittig-Rasmussen Fysioterapeut, ph.d.-studerende Dansk Smerteforskningscenter Aarhus Universitetshospital Aarhus Jacob Rosenberg Professor, overlæge, dr.med.

Gastroenheden, Herlev Hospital Herlev Winnie Schmelling Klinisk oversygeplejerske, SD Ortopædkirurgisk afdeling, Bispebjerg Hospital København Søren Hein Sindrup Professor, overlæge, dr.med.

Neurologisk Afdeling, Odense Universitetshospital Odense Per Sjøgren Professor, overlæge, dr.med.

Palliativt afsnit, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet København Kristian Stengaard-Pedersen Professor, overlæge, dr.med.

Reumatologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital Aarhus Peter Svensson Professor og leder, DDS, ph.d., dr.odont.

Sektion for Klinisk Oral Fysiologi, Institut for Odontologi, Aarhus Universitet Aarhus Jens Christian Hedemann Sørensen Koordinerende klinisk professor, dr.med.

Neurocentret, Aarhus Universitetshospital Aarhus

Lene Vase Professor, MSO Psykologisk Institut, School of Business and Social Sciences, Aarhus Universitet og Dansk Smerteforskningscenter, Aarhus Universitetshospital Aarhus Mads U. Werner Overlæge, dr.med.

Tværfagligt Smertecenter, Rigshospitalet København Eske Kvanner Aasvang 1. reservelæge, dr.med.

Enhed for Kirurgisk Patofysiologi, Juliane Marie Centeret, Rigshospitalet København

Indholdsfortegnelse

1. Smerter – en introduktion 11 Smertedefinition 11 Smerteinddeling 12 Epidemiologi 13 Behandling 13 Smerteområdet i fremtiden 13

2. Smerteanatomi og fysiologi 15 Smertebegreber 15 Basale funktioner af smertesystemet 16 Akut smerte 25 Kronisk smerte 30 Konklusion 32 Referencer 33

3. Eksperimentel måling af smerter 35 Eksperimentelle smertemål 36 Måling af eksperimentel smerte 41 Konklusion 45 Referencer 45

4. Vurdering af smerte 47 Variation 47 Smerteintensitet 48 Smertelokalisation 49 Smertekarakter 50 Tidsmæssigt forløb 51 Psykologiske faktorer 52 Smertehåndteringsstrategi 53 Smertens funktionelle konsekvenser 53 Den multidimensionelle smerte 54 Neurologiske og neurofysiologiske målinger 54 Smertevurdering i praksis 55 Referencer 56

5. Smerte og kirurgisk stress-respons 57 Det kirurgiske traumes patofysiologi 57 Den traumeinducerede organpåvirkning 60 Smertebehandlings indflydelse på det kirurgiske stress-respons 64 Klinisk betydning af smertebehandling og det kirurgiske stress-respons 66 Referencer 67

6. Analgetika 69 Paracetamol 69 NSAID-præparater og acetylsalicylsyre 70 Opioider 72 Antidepressiva 77 Antikonvulsiva 81 Lokalanalgetika 83 Referencer 84

7. Fysioterapi til patienter med smerter 85 Introduktion 85 Klinisk udredning 85 Behandlingsstrategier 89 Afslutning 95 Referencer 95

8. Akupunktur og transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) 97 Introduktion 97 Akupunkturteori og baggrundsviden 97 Akupunktur – evidens og kliniske effekter 99 Akupunktur – klinisk anvendelse 101 TENS – teori og baggrundsviden 102

Afslutning 104 Referencer 105

9. Kiropraktik og smerter i bevægeapparatet 107 Generelt om smerter i bevægeapparatet 107 Bevægeapparatssmerter i kiropraktisk praksis 107 Kiropraktorens tilgang til bevægeapparatets smerter 108 Behandling 115 Håndtering af psykologiske og sociale aspekter 118 Referencer 119

10. Muskelsmerter 121 Forekomst 121 Fordeling på muskelområder 122 Provokationsfaktorer 122 Symptomer 123 Fysiologiske mekanismer 124 Centrale mekanismer 126 Diagnostiske kriterier 128 Differentialdiagnose 128 Behandling 130 Forebyggelse 131 Referencer 131

11. Visceral smerte 133 Introduktion 133 Viscerale smertebaner 134 Konvergens og meddelt smerte 137 Viscerale transmitterstoffer 138 Visceral hyperalgesi 139 Viscerale neurogene smerter 141 Kliniske viscerale smertetilstande 142 Behandling af viscerale smerter 144 Referencer 148

12. Neuropatiske smerter 151 Introduktion 151 Epidemiologi 151 Patofysiologi 152

Kliniske karakteristika 155 Diagnose af neuropatiske smerter 156 Smertemåling ved neuropatiske smerter 157 Specielle neuropatiske smertetilstande 158 Eksempler på vigtige neuropatiske smertetilstande 158 Behandling 160 Konklusion 162 Referencer 162

13. Lænderygsmerter 163 Introduktion 163 Klassifikation af rygsmerte (low back pain = LBP) 163 Årsager til kroniske rygsmerter 164 Evaluering af patienter med ryg-/bensmerter 171 Behandling 171 Referencer 175

14. Postoperative smerter 177 Problemets omfang 177 Formål med behandling af postoperative smerter 177 Postoperativ smertefysiologi og smertemekanismer 178 Overordnede principper for postoperativ smertebehandling 181 Specifikke analgetika og teknikker 183 Praktisk håndtering af postoperative smerter 193 Tilgang til implementering og forbedring af den postoperative smertebehandling 198 Referencer 199

15. Kroniske postoperative smerter 201 Definition og vurdering 202 Hyppighed 202 Risikofaktorer 206 Prædiktion af kroniske smerter 208 Patofysiologi 208 Forebyggelse 209 Behandling 210 Konklusion 211 Referencer 211

16. Smerter ved reumatologiske sygdomme 213 Definition og afgrænsning af reumatologiske sygdomme 213 Hyppighed 213 Patofysiologiske mekanismer ved muskuloskeletale smerter 214 Symptomer og objektive fund 219 Diagnostik af reumatologiske sygdomme og smerteanalyse 221 Klinisk inddeling af muskuloskeletale smerter 222 Farmakologiske behandlingsprincipper ved reumatiske sygdomme 223 Strategier ved smertebehandling 229 Specifikke vejledninger 230 Referencer 232

17. Tand-, mund- og kæbesmerter 235 Orofacial smertefysiologi 235 Konklusion 245 Referencer 246

18. Gynækologiske og obstetriske smertetilstande 247 Gynækologiske smertetilstande 247 Obstetriske smertetilstande 250 Referencer 260

19. Børn og smerter 261 Smerteperceptionens neurobiologiske udvikling 261 Smertevurdering hos børn 263 Analgetikas farmakologi hos børn 267 Behandling af smerter hos børn 271 Recidiverende og kroniske non-maligne smerter 274 Cancerrelaterede smerter 276 Procedurerelaterede smerter 277 Non-farmakologisk smertebehandling 279 Organisation 281 Referencer 281

20. Smerter, angst og depression 283 Indledning 283 Smerter, angst og depression som biologiske tilstande 285 Stressmodellen 287 Måling af distress med rating scales 287 Kroniske smertetilstande 289 Behandling og coping 292 Livskvalitet som mål for behandling af kroniske smertetilstande 293 Konklusion 295 Referencer 296

21. Funktionelle smerter og sygdom 299 Kroniske smerter og smertesyndromer 299 Somatoform smertetilstand 300 Bodily distress-syndrom (BDS) 300 Klinisk billede 301 Differentialdiagnoser 302 Rating scales 303 Epidemiologi 303 Ætiologi 306 Behandling 309 Referencer 313

22. Cancersmertetilstande – epidemiologi, ætiologi og behandling 315 Epidemiologi 315 Ætiologi og patofysiologi 316 Behandlingsstrategier 317 Psykosociale aspekter i relation til smertebehandling af cancerpatienter 323 Onkologisk smertebehandling 325 Specielle indikationer for palliativ radioterapi 325 Systemisk onkologisk smertebehandling 328 Behandlingsrelaterede smerter hos canceroverlevere 330 Referencer 330

23. Neurokirurgisk smertebehandling 333 Introduktion 333 Trigeminusneuralgi 334

Mikrovaskulær dekompression 335 Perkutane teknikker 336 Rygmarvsstimulation 338 DREZ-læsion 340 Kordotomi og myelotomi 342 Sympaticusblokader og sympatektomi 343 Cerebrale læsioner 343 Mesencephal traktotomi 344 Thalamotomi 344 Cingulotomi 344 Cerebral stimulation 344 Motor cortex-stimulation 346 Farmakologisk administrationsudstyr (pumper) 346 Konklusion 347 Referencer 347

24. Psykologisk smertebehandling 349 Introduktion 349 Smertepsykologi 349 Psykologens muligheder 350 Tværfagligt samarbejde 355 Referencer 357

25. Den kroniske smertepatient 359 Hvad er og hvordan inddeles kroniske smertetilstande 359 Risikofaktorer 362 Symptomkomplekset 362 Vurdering af den kroniske smertepatient 363 Behandlingsstrategier 368 Behandlingsresultater 371 Referencer 372

26. Smerter og sygepleje 373 Indledning 373 Mødet med den smertepåvirkede patient 373 Sygepleje i forbindelse med farmakologisk smertebehandling 381 Sygepleje til patienter med akutte smerter 382

Sygepleje til kroniske smertepatienter 384 Afslutning 386 Referencer 386

27. Organisation af smerte­­­området – nu og i fremtiden 387 Problemets omfang 387 Smertebehandling i Danmark og Europa 388 Videnskabelige selskaber 390 Smertebehandlingsenheder 390 Hvad foregår der i de tværfaglige smertecentre? 391 Historie 392 Fremtidig organisering 393 Referencer 396

28. Placeboanalgesi og nocebohyperalgesi 399 Introduktion 399 Hvad er placeboeffekter? 399 Hvad påvirker en placeboeffekt? 400 Hvilke mekanismer er involveret i en placeboeffekt? 402 Hvor stor er placeboeffekten? 405 Noceboeffekter 406 Hvordan kan placeboeffekter undersøges eksperimentelt? 408 Hvordan kan placebofaktorer bruges i klinisk praksis? 409 Referencer 411

Register 413

1

Smerter – en introduktion Troels Staehelin Jensen, Lars Arendt-Nielsen og Jørgen B. Dahl

Med et klassisk billede fra midten af det 17. århundrede beskrev den franske filosof og naturvidenskabsmand Rene Descartes, hvorledes smerter opstår. Billedet, som ses sidst i kapitlet, viser et barn, der brænder foden (illustration fra Traite de l’homme af René Descartes 1664). Descartes var af den opfattelse, at flammen fra ilden sætter partikler i foden i bevægelse, og denne bevægelse forplanter sig op gennem benet og ryggen til hovedet, hvor de små partikler alarmerer et område i hjernen, kendt som koglehjernen (corpus pineale), om den truende vævsskade. Descartes beskrev det episk: ”Som når man trækker i den ene ende af et reb og får en klokke til at ringe”.

Teorien har på trods af sin simplicitet og næsten naive præsentation præget vores opfattelse af, hvorledes smerter opstår. En ide, der har været gældende langt op i det 20. århundrede. Som det vil fremgå af bogens kapitler, er smertebegrebet og vores forståelse af smerter siden Descartes blevet langt mere nuanceret med beskrivelse af komplekse signalerende og regulerende systemer i nervesystemet. Det er også blevet klart, at der ikke er én, men flere typer af kliniske smertetilstande, der hver har deres karakteristika, hvilket kræver en multidisciplinær tilgang med deltagelse af forskere, forskellige kliniske specialister og andet sundhedspersonale.

Smertedefinition Smerter forbindes uvilkårligt med vævsskade, og det er en almindelig forestilling, at der er en nøje sammenhæng imellem graden af vævsskade og intensiteten af oplevet smerte. Dette ses mest markant ved akutte smerter, som er et normalt fysiologisk respons på aktuel eller truende vævsskade og kendes fra de mest primitive dyrearter til mennesket. De fysiologiske mekanismer, der ligger til grund for denne proces, som betegnes nociception, er altafgørende for individets overlevelse. Derfor er dette system kendt som et advarselssystem, der tjener til at fjerne individet fra truslen om vævsskade.

Men smerter kan også forekomme, uden at der er synlige tegn på vævsskade. Denne væsentlige erkendelse afspejles i IASP’s (the International Association for the Study of Pain) definition af smerte som: ”en ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med aktuel eller mulig vævsskade eller beskrevet, som om en sådan forelå”. Denne definition indebærer, at smerten ikke blot har en ren sensorisk karakter, men også en emotionel komponent med frygt, ubehag og angst som ledsagefænomener. Herudover har smerten også kognitive elementer, hvor det enkelte menneske på basis af sine tidligere erfaringer og sin kulturelle og sociale baggrund kan forholde sig til smerter og tage fremtidige forholdsregler. Disse tre

Kapitel 1

11

aspekter, det sensoriske, det emotionelle og det kognitive, giver smerten dens komplekse karakter og en umiddelbar forståelse for, at smerten kan variere ikke blot fra person til person, men også fra en situation til en anden hos den samme person. I definitionen af smerte fremhæves det, at der er tale om en subjektiv oplevelse, som ikke umiddelbart kan gøres til genstand for objektiv måling. Men som det vil ses i kapitlerne i denne bog, er det muligt at påvise fysiologiske korrelater, der afspejler smertens mange dimensioner og gør det muligt at afgrænse smerterne mere præcist.

Smerteinddeling Den klassiske opdeling af smerter skelner mellem akutte og kroniske smerter. Den akutte smerte er den reaktion, der ses efter en øjeblikkelig vævsskade, og som på grund af advarslen om vævsskade har en række ledsagefænomener domineret af stigende puls og blodtryk, hurtig vejrtrækning og andre fysiologiske ændringer. Så snart vævsskaden klinger af, begynder også smerten at mindskes og vil i langt de fleste tilfælde høre helt op. Den kroniske smerte, derimod, er en smerte, der vedvarer på trods af ophelet vævsskade. Der er ikke nogen fast grænse for, hvornår smerter betegnes som kroniske. Men sædvanligvis opfattes kroniske smerter som smerter, der har persisteret i mere end tre måneder. I visse tilfælde er det ikke muligt at fastslå, hvornår smerterne er begyndt.

Smerter kan også inddeles efter årsager til smerten, om smerten er af malign eller ikkemalign oprindelse, hvilken legemsdel der er smertefuld, om det drejer sig om smerter hos børn eller voksne etc. Disse forskellige former for inddeling af smerter fremhæves i nogle af de efterfølgende kapitler. En ofte anvendt inddeling baserer sig på den formodede underliggende patologi, og her skelnes der mellem tre

12

Smerter – en introduktion

typer: neuropatiske smerter, inflammatoriske smerter og smerter af ukendt oprindelse.

Inflammatoriske smerter er smerter, der skyldes aktivering af nociceptorer, der som følge af inflammation i vævet er blevet sensibiliserede med øget følsomhed i det inflammerede område. Smerterne er spontane eller fremkaldes af f.eks. bevægelse eller anden form for belastning. Den inflammatoriske smerte kan være langvarig, undertiden af måneders varighed, men den er selvbegrænsende, og når inflammationen heler op, vil smerten også i de fleste tilfælde forsvinde. Eksempler på inflammatoriske smerter beskrives i en række kapitler, f.eks. ved gigtlidelser, hovedpine, traumer og efter operationer. Specielt har der de senere år været megen opmærksomhed omkring udvikling af kroniske smerter efter kirurgi, der beskrives i et nyt, selvstændigt kapitel.

Neuropatiske smerter er resultatet af en beskadigelse af det normale smertesignalerende system og skyldes, at en række ændringer optræder i nervesystemet som følge af nerveskaden med overfølsomhed samt spontane og provokerede smerter til følge. Som for de inflammatoriske smerter er årsagerne til de neuropatiske smerter også mangfoldige, f.eks. skader i de perifere nerver eller sygdomme i hjernen, og omtales i flere kapitler i bogen.

Idiopatiske smerter. Denne gruppe smertetilstande består, som navnet siger, af tilstande, hvor vi ikke præcist kender årsagen. For nogles vedkommende er de nogenlunde velafgrænsede og udgør muligvis en enhed, for andre er vi helt på herrens mark, når det drejer sig om den eksakte ætiologi til smerterne.

Klinisk er de karakteriseret af sensibilisering af det normale smertesignalerede system i nervesystemet, og resultatet er som for de inflammatoriske og neuropatiske smerter både spontane og provokerede smerter. Opdelingen i disse patofysiologiske grupper er naturligvis artificiel og baserer sig på dyreeksperimentelle

studier. I den praktiske kliniske verden vil der ofte være en blanding af disse smertetilstande hos den enkelte smertepatient, hvilket gør billedet komplekst og kan være medvirkende til en klinisk forvirring. Dette har betydning, ikke blot for valget af behandling, men også for resultatet af denne.

Epidemiologi Vanskeligheden ved afgrænsning af smerter afspejler sig også i opgørelser over, hvor hyppigt smerter forekommer, hvor der er vidt forskellige angivelser af kroniske smerters hyppighed. Variationer i de anvendte definitioner, forskellige kriterier for smerter og variationer i de undersøgte populationer spiller i høj grad ind på hyppigheden af de rapporterede kroniske smerter. Ved cancertilstande vil der f.eks. afhængig af sygdommens fremskredne stadie være tale om vidt forskellige hyppigheder. Når det drejer sig om kroniske ikke-maligne smertetilstande i almindelighed, har der de senere år været enighed om, at ca. 20 % af den voksne befolkning i de udviklede lande lider af kroniske smerter. Imidlertid fortæller sådanne tal intet om betydningen af disse kroniske smerter. Frekvensen må formodes at variere, alt efter hvilken type smerter der er tale om, om opgørelsen vedrører dagligdagsfunktioner, graden af handicap, arbejdsevne, medicinforbrug, overførselsindkomst m.m. Netop i Danmark og de andre nordiske lande, som har præcise registreringer af enkeltpersoner og adgang til diverse registre, er der enestående muligheder for at undersøge dette på flere måder forsømte område.

Behandling Sideløbende med den øgede viden om årsagerne til smerter er der også sket en forbedring af smertebehandlingen, såvel den akutte som

den kroniske. Det fremgår af flere af bogens kapitler, der omtaler behandling af forskellige smertetilstande. Det er dog også klart, at med de mange faktorer, der kan påvirke smerterne og deres behandling, så findes der ikke en nem og entydig tilgang. Behandlingen vil således variere fra tilstand til tilstand og bør teoretisk basere sig på årsagerne til disse smerter, dvs. på en såkaldt mekanismebaseret tilgang.

Problemet er, at vor viden om disse tilgrundliggende mekanismer for den enkelte tilstand endnu er utilstrækkelig i en række tilfælde, og derfor må man i mange tilfælde nøjes med en symptomatisk behandling af smerterne.

Selv her kan det være vanskeligt at ”dissekere” sig frem til de enkelte smertebidrag. Som det fremgår, er et fællestræk ved nogle af de gængse farmakologiske præparater, at de ret uspecifikt dæmper overfølsomhed i de smertesignalerende systemer i nervesystemet. Ønsket er at nå frem til behandlinger, der specifikt kan påvirke præcis den mekanisme, der er ansvarlig for smerterne hos den enkelte patient. Der foregår selvsagt en betydelig forskning på området i et forsøg på at løse dette dilemma.

Smerteområdet i fremtiden Smerter er ubetinget det symptom, der hyppigst fører patienter til lægen. Derfor hviler der en særlig forpligtelse på de sundhedsfaglige personer, der beskæftiger sig med smerter, om at være klædt ordentlig på. Det handler her om uddannelse, øget viden og ressourcer til disse opgaver. Der foregår i Danmark en betydelig forskning i smerter, hvor vi internationalt er med helt fremme. Men når det handler om udmøntning af denne viden i form af uddannelse og behandling, er Danmark ikke noget foregangsland. Smerter som disciplin indgår kun i begrænset omfang i undervisningen inden for forskellige sundhedsområder.

Det kan undre, at myndigheder, politikere og

Kapitel 1

13

sundhedsadministrationer har gjort så lidt for at forbedre forholdene for patienter med smertetilstande. Måske skyldes det, at området ikke har en stærk patientorganisation bag sig til at holde politikerne og andre ansvarlige myndigheder til. Der er behov for at styrke uddannelsen af sundhedspersonale om smer-

14

Smerter – en introduktion

ter og at anvise retningslinjer for, hvorledes denne behandling skal foregå, samt naturligvis finde de nødvendige ressourcer. Det har ikke skortet på forslag fra smerteinteresseret personale, hvorledes en sådan behandling kan og bør foregå. Det må nu være op til de ansvarlige myndigheder at tage de næste skridt.

2

Smerteanatomi og fysiologi Cathrine S. Baastrup, Jørgen B. Dahl, Lars Arendt-Nielsen og Troels S. Jensen

Smertebegreber Smerte defineres som ”en ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med aktuel eller potentiel vævsbeskadigelse” og indeholder altså både en sensorisk, en følelsesmæssig og en kognitiv komponent. Den komplekse smerteoplevelse er subjektiv og påvirkes bl.a. af en persons tidligere erfaringer, genetiske sammensætning og sygdomshistorie. Smerte er et advarselssignal, som er afgørende for menneskers og dyrs overlevelse. Den sætter ikke blot individet i stand til øjeblikkeligt at erkende en potentiel skade, men tjener samtidig også det formål at minde os om at beskytte

det skadede område under heling. Det tredje formål med smerte er at facilitere adfærdsændring, så fremtidige skader kan undgås.

Selvom alle mennesker har følt smerte, er den stadig svær at beskrive. Det er derfor hensigtsmæssigt at have kendskab til de forskellige begreber, som tilsammen kan give en beskrivelse af smerter (tabel 2.1). Eksempelvis vil smerter i forbindelse med et brandsår være karakteriseret ved konstante spontane smerter fra det berørte væv samt i det omgivende væv, og samtidig vil der være provokerede smerter, hvis det berørte væv udsættes for berøring eller varme.

Tabel 2.1. Beskrivelse af smerte Udløsende årsag:

F.eks. stik, forbrænding, operation, inflammation

Lokalisation:

F.eks. arm, ben, hoved eller hud, muskel, knogle, meddelt osv.

Varighed:

Akutte Kroniske

Variation:

Konstante, anfaldsvise, konstante og anfaldsvise

Intensitet:

Gennemsnit (f.eks. over 24 timer eller 7 dage), værste smerter, påvirkning af daglige aktiviteter Svage, moderate, stærke Skala fra f.eks. 1-10

Karakteristika:

Spontane Provokerede (kulde, varme, mekanisk tryk eller stik, blød berøring)

Kvalitet:

F.eks. stikkende, brændende, jagende, dunkende

Indflydelse på dagligdag:

Bevægelseshæmning, ændret bevægelsesmønster, smerte ved f.eks. hoste, påvirkning af arbejdsevne og sociale relationer

Kapitel 2

15

Tabel 2.2. Smertedefinitioner Smerte

Ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med aktuel eller potentiel vævsskade eller beskrevet som sådan skade (IASP 1994)

Nociceptiv smerte

Smerte, som skyldes aktivering af nociceptorer i det perifere væv (akut smerte)

Hypoalgesi/analgesi

Nedsat eller ophævet følsomhed for nociceptive stimuli (ofte synonymt med smertefrihed)

Paræstesi

Abnorm sensibilitet, spontan eller fremkaldt

Dysæstesi

Ubehagelig, abnorm sensation, spontan eller fremkaldt

Hyperæstesi

Overfølsomhed for stimulation af alle modaliteter

Hyperalgesi

Øget smerte efter en nociceptiv stimulus. Fremkaldt smerterespons.

Allodyni

Smerte fremkaldt af ikke-nociceptiv stimulus (berøring, let tryk, varme eller kulde)

Meddelt smerte (referred pain)

Smerte i et væv meddelt til andet væv (viscera, muskel, hud) inden for samme rygmarvssegment

Akutte eller kroniske smerter

De akutte smerter er en reaktion på en underliggende eller potentiel vævsskade og dækker både over den øjeblikkelige smerte, efter at vi er blevet udsat for en kraftig påvirkning (f.eks. en klemt finger), og den efterfølgende smerte i det udsatte område under heling. De kroniske smerter er derimod smerter, der varer ud over den normale ophelingstid efter sådan en skade. Da denne definition ikke er særlig operationel, betegner man ofte smerter, der varer mere end 3-6 måneder, for kroniske. Kroniske smerter kan ifølge denne sidstnævnte definition således både dække over 1) vedvarende og/eller forværring af vævsskadende påvirkning, som f.eks. ved patologiske tilstande som kræft, diabetisk neuropati eller slidgigt eller 2) patologiske forandringer i smertesystemet, som resulterer i, at der fortsat signaleres smerte, selvom den tilgrundliggende initiale årsag er helet, som det f.eks. ses ved amputationssmerter, smerter efter rygmarvsskade eller apopleksi.

Mens akutte smerter og de smerter, der skyldes vedvarende tilstande, medieres af et normalt fungerende smertesystem, gælder det, at kroniske smerter skyldes forandringer

16

Smerteanatomi og fysiologi

i smertesystemet, som kan anses for patologiske. I det efterfølgende vil mekanismerne i hhv. den initiale aktivering af det normalt fungerende smertesystem, de forandringer, der ses ved akutte smerter, samt overgangen til kroniske smerter blive gennemgået.

De smertedefinitioner, der anvendes både i forskningsmæssig sammenhæng og klinisk samt i dette kapitel, er angivet i tabel 2.2.

Basale funktioner af smertesystemet Smerte er det fysiologiske resultat af en kraftig og ubehagelig ekstern eller intern såkaldt nociceptiv stimulus og kan være af enten termal, mekanisk eller kemisk karakter. Denne nociceptive stimulus aktiverer en speciel gruppe af nervereceptorer (nociceptorer), som findes i huden og andet væv, og udgør første led i smertetransmissionen. Nociceptorerne sidder på særlige smerteførende perifere nervebaner, de nociceptive nervefibre. Når nociceptorerne aktiveres, genereres der et aktionspotentiale i de nociceptive nervefibre, også kaldet primære afferente nerver eller første neuron, som sendes direkte fra det skadede væv til baghornet i

Tabel 2.3. Smertefysiologiske definitioner Nociceptiv stimulus

Aktiverer specifikke nociceptorer

Noxious stimulus

Vævsskadelig stimulus (som aktiverer nociceptorer)

Nociceptor

Receptor, der specifikt aktiveres af vævsskadelige (noxious) stimuli

Nociceptivt neuron

Et central eller perifer neuron, som kan transmittere noxious stimulation.

Sensibilisering

Aktivering af en nerve efter input, som normalt ikke ville være kraftige nok til at udløse respons eller et øget respons af en nerve til et uændret input.

Perifer: Øget respons og sænkede aktiveringstærskler af nociceptorer.

Central: Øget respons og synaptisk styrke af nociceptive neuroner i CNS

Nociception

De neurale processer (perifert og centralt), der følger aktivering af nociceptorer efter et noxious stimulus. Nociception beskriver altså de fysiologiske mekanismer efter vævsskadelige stimuli, mens smerte er den subjektive oplevelse af nociception.

rygmarven. Herfra kobler de i første synapse til lange ascenderende nerver (andet neuron), der sender det nociceptive signal videre til en række områder i hjernen: hjernestamme, thalamus samt kortikale og dybereliggende hjerneområder (tredje neuron). Aktivitet i disse områder af hjernen er både ansvarlig for evaluering af information om intensitet og lokalitet samt de emotionelle, kognitive og analyserende komponenter, der indgår i den komplekse oplevelse af smerte. Der sendes også signaler til hypothalamus, som er ansvarlig for de neuroendokrine og autonome responser, som omfatter mobilisering af stresshormoner med ændret energimetabolisme til følge: mobilisering af glukose fra leveren, stigende puls, blodtryk og øget perfusion af muskelvæv.

Parallelt hermed løber der fra hjernen lange descenderende nervebaner til baghornet i rygmarven, som kan modulere aktiviteten i første synapse og dermed enten virke fremmende eller hæmmende på den indkommende afferente aktivitet. I sidste instans er den fysiologiske smerteoplevelse således slutresultatet af aktivitet i den indkomne sensoriske nociceptive information og den heraf følgende modulation.

I tabel 2.3 ses en oversigt over de almindeligt forekommende smertebetegnelser og definitioner. De basale elementer i smertesy-

stemet, også kaldet det nociceptive system, er illustreret i figur 2.1.

Der skelnes mellem det perifere nociceptive system (nociceptorer og primære afferente nervebaner) og det centrale nociceptive system (rygmarven, hjernestammen, thalamus, kortikale og dybereliggende hjerneområder).

Perifere smertereceptorer og nervefibre Nociceptorer

Nociceptorer er receptorer, der kun aktiveres af vævsskadelige stimuli (noxious/nociceptivt stimulus). De inddeles efter, hvilke stimuli der specifikt aktiverer dem (termale, stræk-, tryk-, kemiske), eller efter det væv de er lokaliseret i (hud, muskler, viscera). Aktivering af nociceptorer sker ved hjælp af forskellige transducerproteiner, f.eks. TRPV1-receptoren, som aktiveres af kemiske stimuli og nociceptiv varme (> 43°C), og TRPM8-receptoren, som aktiveres af kulde og IB4- receptorer af f.eks. H+ (lav pH). Nociceptorerne kan derudover aktiveres direkte af f.eks. bradykinin og prostaglandin (se senere). Aktiveringen resulterer i åbning af Ca2+- og Na2+-kanaler via både ionotrope og metabotrope mekanismer og dermed i dannelse af et aktionspotentiale. I figur 2.2 ses et nociceptivt nervefiber med tilhørende nociceptorer.

Kapitel 2

17

Gyrus cinguli MI

Hjerne

Insula

Thalamus Hypothalamus

Amygdala Periakvæduktale grå substans Parabrachiale kerne

Hjernestamme C-fiber

SI

– +

Aδ-fiber Nociceptorer Rygmarv

Rostroventrale medulla Baghorn Spinothalamiske baner

Figur 2.1. Skematisk fremstilling af smertetransmission og smerteregulering. Aktivering af nociceptorerne resulterer i, at et signaI transporteres via primære afferente fibre til baghornet i rygmarven og forløber via tractus spinothalamicus til hjernestammen og thalamus og en række kortikale områder i hjernen (sorte baner). Kollaterale forbindelser fra ascenderende smertebaner projiceres til hjernestammens periakvæduktale grå substans (PAG), hvorfra baner forløber til rostroventrale medulla (RVM), som igen har en styrende kontrol på rygmarvsneuroner via descenderende baner (grønne baner).

Alle nociceptorer reagerer med kraftigere aktivitet, jo stærkere smertestimulussen er.

De er samtidig i stand til med høj præcision at registrere ikke blot ændringer i stimulusintensitet, f.eks. temperaturforskelle på 0,2°C, men også lokalisering af stimulus. Aktivitet i en enkelt nociceptor er dog næppe tilstrækkelig til at give anledning til smerte, men kræver, at en gruppe af receptorer fyrer samtidigt. De kan både adaptere (responset aftager ved gentagne stimuli) og summere (responset tiltager ved gentagne stimuli). Det er særligt karakteristisk for smertesystemet, at aktiviteten og smerten forstærkes ved gentagen hurtig stimulation.

Det betyder, at både tidsmæssig (temporal) og rumlig (spatial) summation spiller en væ-

18

sentlig rolle for nociceptorer i deres evne til at signalere graden af smerte.

Hjerne Nociceptorer findes i en række væv, såsom hud, muskler, viscera, periost, bindevæv, sener, tænder og cornea, mens f.eks. lunge- og hjernevæv ikke indeholder nociceptorer. Nogle områder har en højere koncentration af nociceptorer end andre (f.eks. fingerspidserne versus Ascenderende ryggen), hvilket betyder, at smertetærsklerne Hjernestamme forskellige steder på kroppen kan være meget forskellige. Det område af f.eks. huden, som Descenderende en enkel nociceptor kan aktiveres af, kaldes C-fiber for modtageområdet. Fraværet af nociceptorer Aδ-fiber iPeriferi hjernen er forklaringen på, at store operative Nociceptorer indgreb i hjernen kan gennemføres udelukkenRygmarv de under Rygmarvens lokalbedøvelse af indgangsområdet baghorn (1.synapse) og med patienten ved fuld bevidsthed. Nociceptorerne sidder på terminalerne af perifere nociceptive nerver, hvis afferente fibre er enten tyndt myeliniserede (Aδ-fibre) eller umyeliniserede (C-fibre).

Aδ-fiber-nociceptorer

På grund af deres hurtige ledningshastighed (se tabel 2.4) er Aδ-fibre årsag til den første stikkende smerte, der opleves efter nociceptiv stimulation af huden. Aδ-nociceptorerne kaldes polymodale, fordi de aktiveres af både varme og mekaniske stimuli. Der skelnes mellem type I- og type II-Aδ-nociceptorer. type I-Aδnociceptorer kræver under normale forhold en meget kraftig stimulus for at blive aktiveret og betegnes derfor også højtærskelmekanoreceptorer. De findes især i glat hud, og deres afferente fibre har en ledningshastighed på ca. 50 m/s. De sensibiliseres derimod let efter vævsbeskadigelse og spiller derfor en central rolle ved hyperalgesi. Type II-Aδ-nociceptorer findes kun i behåret hud, og deres afferente fibre har en ledningshastighed, der er lavere end type I-Aδ-nociceptorernes (ca. 15 m/s). Type II-Aδ-nociceptorer synes at være ansvarlige for den akutte såkaldte første smerte (tabel 2.4).

Smerteanatomi og fysiologi

Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Ill. navn:� Emne:� Kunde:� Tegner:� Dato:�

Fig. 2.1 Smerter 3.udgave FADL’s Forlag Birgitte Lerche 02.2013

C-fiber-nociceptorer

Smertesystemer i rygmarven

Langt den største del af nociceptorerne (> 70 %) sidder på C-fibrene. På grund af deres manglende myelinisering har disse fibre en lavere ledningshastighed (1 m/s) end Aδfibrene og er årsag til den brændende anden smerte, som efterfølger den Aδ-medierede første smerte. Hovedparten af C-nociceptorerne responderer også på en række forskellige stimuli (tryk, varme, kemiske stimuli) og betegnes derfor som polymodale nociceptorer, mens andre kun responderer specifikt på én type af stimuli, f.eks. stræk, hvilket formentlig forklarer, hvorfor stræk og udspiling, men ikke overskæring i f.eks. tarmvæv, er forbundet med smerte.

De primære afferente smertebaner fra periferien løber via det dorsale rodganglie til rygmarvens baghorn (første synapse), mens en mindre del går til bagstrengene og de tilhørende kerner i hjernestammen. Signaloverførslen i første synapse sker primært via excitatoriske transmitterstoffer, hovedsagelig glutamat, som aktiverer AMPA-receptorer i postsynapsen, men også substans P, som aktiverer NK-1-receptoren, spiller en vigtig rolle.

Aktiviteten af første synapse er ikke kun bestemt af det indkomne signal fra de primære afferente nervefibre, men er også udsat for betydelig modulation fra både inhibitoriske GABA-interneuroner, descenderende 5-HTog NA-neuroner fra hjernen samt det cannabinoide og endogene opioidsystem (se senere, figur 2.7).

Neuronerne i rygmarvens baghorn er organiseret i anatomisk og fysiologisk veldefinerede lag (laminae). De tykke og myeliniserede Aβ-fibre, som under normale forhold ikke transmitterer nociceptiv information, ender i rygmarvens laminae III-IV, mens de tynde og umyeliniserede Aδ- og C-fibre fortrinsvis ender i rygmarvens overfladiske laminae I, II og V (figur 2.3). De sensoriske modtagerneuroner i rygmarvens laminae (andet neuron) kan inddeles i:

”Slumrende” nociceptorer

Den sidste type af nociceptorer har ekstremt høje aktiveringstærskler og har derfor ringe betydning under normale forhold, men kan vækkes af deres ”tornerosesøvn” af inflammation eller anden sensibilisering og spiller formentlig en væsentlig rolle for den hyperalgesi, der ses ved kronisk vævsskade. De findes ikke blot i hud, men også i led, muskler og hornhinde. De findes både på Aδ- og C-fibre og kan være følsomme for varme samt kemisk eller mekanisk stimulation, men er overvejende beskrevet for mekanofølsomme C-fibre.

Tabel 2.4. Karakteristika for smertefibre Egenskaber

C-fibre

Aδ-type I-mekaniske varmefibre

Aδ-type II-mekaniske varmefibre

Hudtype

Glat og behåret

Glat og behåret

Behåret

Varmetærskel

43°C

> 49°C

> 43°C

Modalitet

Kraftigt tryk og varme

Moderat tryk og varme

Moderat tryk og varme

Ledningshastighed

1 m/s

30-50 m/s

15 m/s

Fysiologisk betydning

Brændende smerte (anden smerte og hyperalgesi)

Primær hyperalgesi

Stikkende smerte (første smerte)

Kapitel 2

19

Inflammation 5-HT K+

Mastcelle

TRPV1

5HT3

NGF TNF-α IL1, IL6 Capsaicin/varme NGF

Trk PGE2 Histamin Histamin

Na+

H1

Bradykinin

G B

G

Na+ Ca2+

Na+ EP2

Trk

G

BDNF

AMPA

+

PGE2

Inflammation

TRPM8 Kulde/menthol

Na+

PKC

Makrofag

Na+ Ca2+

Glutamat µ

G

Opioid

K+

Rygmarvens baghorn

Substans P CGRP

Nociceptor

Figur 2.2. Skematisk fremstilling af aktiveringen af nociceptorerne. Ved vævsskade ses en frisætning af aktive stoffer fra celler, perifere nerveender og blodkar. Fra vævene frisættes brintioner, interleukiner, TNF-α, vækstfaktorer og prostaglandiner. Fra blodkarrene frisættes bl.a. serotonin, histamin og bradykinin. Fra de frie nerveender frisættes bl.a. substans P og CGRP (calcitonin-genrelateret peptid). Transmissionen af smerteimpulser sker bl.a. via vanilloid-receptorer (TRPV1) og natriumkanaler.

• Lavtærskel-neuroner (LT-neuroner), der fortrinsvis udgøres af hæmmende interneuroner og især forekommer i lamina II • Højtærskel-neuroner (HT-neuroner), der har en høj tærskel og især er lokaliseret i de ydre laminae (I-II). De er således specifikke for smertestimuli af høj intensitet • Multireceptive neuroner, såkaldte Wide Dynamic Range (WDR)-neuroner, der responderer på en bred vifte af stimuli, såvel smerte som fysiologiske stimuli af lav intensitet, og især forekommmer i laminae IV-V (tabel 2.5).

20

I de dybere laminae IX-X findes neuroner, der modtager input fra store områder af viscera og andre dybe vævsstrukturer. Dette bidrager formentlig til, at smerter fra muskler og indvolde kan være svære at lokalisere. Disse dybtliggende nerveceller er også genstand for konvergens, dvs. at hver enkelt celle også modtager input fra flere celler i mere superficielle laminae (og dermed også fra det område af huden, der tilhører samme rygmarvssegment). Dette kan forklare den meddelte smerte, hvor smerter fra viscera ledsages af smerter i muskel og hud, der hører til samme rygmarvssegment (se senere).

Smerteanatomi og fysiologi

Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Ill. navn:� Fig. 2.2

Ascenderende

Descenderende C-fiber Nociceptorer

+

Dorsalrodsganglie

Spinothalamiske baner

Lamina I og II Aδ-fiber

Lamina V

Dorsalrodsganglie

Figur 2.3. Nociceptive signaler fra nociceptorerne løber via Aδ- og C-fibre til de ydre laminae i rygmarvens baghorn. De skraverede områder svarer til laminae I-II og V. I baghornet moduleres signalet af descenderende hæmmende og faciliterende baner fra hjernen samt af hæmmende interneuroner. Fra rygmarven videresendes signalet opad til hjernen.

Smertesystemer i hjernen Hjernestamme og thalamus

Fra rygmarvens baghorn krydser størstedelen af nervefibrene midtlinjen og forløber derefter kontralateralt via tractus spinothalamicus (figur 2.1), tractus spinomesencephalicus og tractus spinoreticularis til hjernestamme og thalamus, som har en central funktion med at koordinere og transmittere den nociceptive information videre til højere hjernestrukturer. I hjernestammen er der via sidegrene fra banerne fra rygmarven forbindelse til den periakvæduktale grå substans (PAG) og til rostro-ventra-

le medulla (RVM), som igen er udgangspunkt for vigtige smerteregulerende systemer til storhjernen og tilbage til rygmarven (se nedenfor).

Forbindelsen fra rygmarven til hjernestammen og tilbage til rygmarven danner på denne måde en vigtig feedback-slynge, der til stadighed kan kontrollere og regulere den nociceptive aktivitet. Forbindelserne til hjernestammen, hvor centre for regulering af respiration, blodtryk og puls foregår, danner formentlig også det anatomiske grundlag for den øjeblikkelige puls- og blodtryksstigning og ændrede respiration, der ses ved en akut smertepåvirkning.

Tabel 2.5. Karakteristika for sensoriske neuroner i rygmarven Egenskaber

Lav-tærskel (LT)

Høj-tærskel (HT)

Wide-dynamic range (WDR)

Lokalisation

Lamina II

Laminae I-II

Laminae III-V, men også lamina I

Modtageområder

Store velafgrænsede

Små velafgrænsede

Varierende

Funktion

Inhibitoriske interneuroner

Nociceptiv transmission

Konvergens

Projektion

Bagstrengskerner

Hjernestamme, thalamus

Thalamus

Responskarakteristika

Ikke-nociceptive stimuli

Nociceptive stimuli

Nociceptive og ikke-nociceptive stimuli fra hud

Spontan aktivitet

Kapitel 2

Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Ill. navn:� Fig. 2.3 Emne:� Smerter 3.udgave

21

Tabel 2.6. Hjerneområder involveret i smertebearbejdning Hjerneområde

Funktion

Thalamus

Koordinering af signaler til højere strukturer

Insula

Koordinering af signaler til højere strukturer. Affektive og emotionelle responser på smerte.

PAG

Modtager information fra PFC og det limbiske system og sender hæmmende eller fremmende signaler tilbage til rygmarven.

SI

Lokalisation af smerte. Kvalitet og kognitive indhold.

SII

Intensitet af smerte. Kvalitet og kognitive indhold.

FC

Kognitiv bearbejdning af smerte

MI

Afværgereflekser og adfærdsforandringer

Limbiske system (inklusive gyrus cinguli og amygdala)

Affektiv bearbejdning af smerte. Autonomt respons.

Bearbejdningen af nociceptiv information foregår i flere af thalamus’ kerner (ventrale postero-laterale, postero-inferiore og centrolaterale kerner) og involverer, som i rygmarven, NS-neuroner og WDR-neuroner. Der er i thalamus en nøje sammenhæng mellem aktiviteten i de spinothalamiske neuroner og graden af oplevet smerte. I thalamus findes, som kendt fra sensorisk cortex, en topografisk repræsentation (et slags landkort) af kroppen, således at informationen om, hvor smerten stammer fra, bevares. Det er i den forbindelse interessant, at man ved kroniske smertetilstande kan se, at neuronernes modtageområder tiltager i størrelse, og at celler, der ikke før reagerede på smertefuld påvirkning, nu bliver aktiverede. Dette er et eksempel på den såkaldte neuroplasticitet, som tilsyneladende udspiller sig mange steder i nervesystemet ved kroniske smerter (se nedenfor).

Cortex og andre hjerneområder

Neuroner i thalamus sender deres information videre til en række hjerneområder (primære og sekundære sensorisk cortex (SI og SII), primære motor cortex (MI), frontal cortex (FC), herunder gyrus cinguli, amygdala

22

Smerteanatomi og fysiologi

og insula). Funktionen af de vigtigste hjerneområder, der deltager i smertebearbejdning, kan ses i tabel 2.6. Også i hjernebarken finder man HT- og WDR-neuroner, der har samme egenskaber som i rygmarven. Nogle neuroner i hjernen har store modtageområder og har muligvis betydning for den øjeblikkelige reaktion på en smertefuld stimulus, mens andre neuroner har små modtageområder og derfor er velegnede til at deltage i lokalisationen af smerte og i den præcise skelnen mellem forskellige stimuli. I figur 2.4 ses en forsimplet skitse af de centre i hjernen, som formidler smertens bevidste og ubevidste komponenter.

Et specifikt smertecenter i hjernen findes ikke.

Smertebearbejdning i hjernen er kompleks og involverer en række områder, som hver især ikke er nok til at give oplevelsen af smerte. Årsagen til den multiple fordeling af smerteimpulser til forskellige kortikale områder er ikke kendt, men det forklarer muligvis den mangeartede oplevelse, der er forbundet med smerter. Smertesystemet indeholder således ikke blot evnen til præcist at lokalisere den nociceptive stimulus, der giver anledning til en motiveret motorisk reaktion, smerten har også et følelsesmæssigt indhold med oplevelse

MI

SI

ACC

Insula

SII

FC Thalamus Amygdala

PAG

RVM

Figur 2.4. Skematisk fremstilling af de centre i hjernen, der formidler smertens bevidste og ubevidste komponenter. Thalamus og insula koordinerer bl.a. signaler til de forskellige områder. Insula er også vigtig for det emotionelle respons på smerte. I cortex formidles bl.a. lokalisation af smerten (SII) og intensiteten (SI). SI og SII varetager også det kvalitative og kognitive komponent af smerten sammen med bl.a. frontal cortex. Motorisk cortex (MI) er involveret i afværgereflekser of adfærdsændringer. Det limbiske system, bl.a. gyrus cinguli (ACC) og amygdala, formidler affektiv og autonom processering af smerten. Fra den frontale cortex og det limbiske system er der forbindelser til centre i hjernestammen, f.eks. PAG. Herfra sendes descenderende baner til rygmarvens baghorn, som kan hæmme eller fremme aktiviteten og dermed smerten.

stande. Denne forskel afspejler formentlig igen en plasticitet i hjernen som svar på, at smertesystemet til stadighed kan omstilles.

Smertemodulering Information om smerte sendes ikke passivt til hjernen, men er underkastet en kompleks regulering. Især mekanismerne, der regulerer aktiviteten i rygmarvens baghorn (og trigeminuskernens nucleus caudalis, der for ansigtsområdet svarer til baghornet for den resterende del af kroppen) har været undersøgt og forsøgt beskrevet, men moduleringen foregår på alle niveauer fra den perifere nociceptor til de højeste centre i hjernen. Aktiviteten af første synapse i baghornet er overvejende bestemt af tre mekanismer: • Direkte input fra nociceptorernes afferente Aδ- og C-fibre (som beskrevet under den basale funktion af smertesystemet) • Indirekte via interneuroner (segmental smertehæmning) • Descenderende baner fra hjerne og hjernestamme.

Segmental smertehæmning

I 1965 publicerede forskerne Melzack og Wall af ubehag, angst og frygt. Endelig vil smerten The Gate Control Theory, som var starten til være genstand for en bevidst bearbejdning, der en bølge af neurobiologisk smerteforskning og indebærer erindring af smerten og relatering dannede grundlag for en stor del af den viden, 2.4 af denne til tidligere oplevelser. Med Ill. denavn:� bil-Fig. vi3.udgave i dag har om smertesystemets plasticitet. The Emne:� Smerter Kunde:� FADL’s Forlag Tegner:� BirgitteGate Lerche Control Theory foreslår i forsimplet form, leddannende teknikker PET og fMRI har man Dato:� 02.2013 kortlagt en række af de områder, der inddrages at den nociceptive aktivitet i rygmarvens bagRet. dato: ved smerte, og i den forbindelse set, at ud over horn påvirkes af hæmmende interneuroner. aktiviteten i de sensoriske områder thalamus og Aktivitet i ikke-smerteførende nervefibre aktisensorisk cortex optræder der også aktivering i verer disse interneuroner, hvorved der opnås gyrus cinguli, amygdala og insula. Disse om- en hæmning af den nociceptive aktivitet (gate råder spiller bl.a. en rolle for opmærksomhed closed). Omvendt vil aktivitet i de nociceptive og for angst og frygt. Det aktiveringsmønster, nervefibre hæmme interneuronerne, hvorved der ses ved den akutte fysiologiske (herunder der opnås en øget nociceptiv aktivitet (gate eksperimentel) smerte, er forskelligt fra den ce- open). Dette er med til at forklare, hvorfor det rebrale aktivitet, der ses ved kliniske smertetil- virker smertelindrende at holde om eller gnide Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Kapitel 2

23

(aktivering af ikke-nociceptive fibre) et område, som har været udsat for noget smertefuldt.

Disse interneuroner er GABAerge (koblede til Cl--kanaler). At den nociceptive aktivitet i rygmarvens baghorn påvirkes af interneuroner fra både andre laminae i samme segment og fra tilstødende rygmarvssegmenter, kaldes segmental smertehæmning.

Descenderende smerteregulering

Aktiviteten i neuronerne i første synapse af rygmarvens baghorn påvirkes af en række områder i hypothalamus, hjernestammens PAG, i mesencephalon, de parabrachiale kerner og locus coeruleus i pons og RVM i den forlængede rygmarv. Figur 2.1 viser en skematisk fremstilling af smertereguleringen i hjernen.

Neuroner i disse supraspinale områder projicerer til rygmarvens baghorn, som modtager nociceptiv information fra omgivelserne. Det bedst belyste smerteregulerende system består af baner fra PAG, der via forbindelser i RVM projicerer til rygmarvens baghorn, hvor de enten kan hæmme (inhibering) eller fremme (facilitering) aktiviteten i nociceptive baghornsneuroner (figur 2.1). Serotonin og noradrenalin er vigtigste transmitterstoffer for denne descenderende facilitering og inhibering. I RVM findes neuroner, der har en hæmmende indflydelse på smertetransmission – såkaldte off-celler – og tilsvarende findes der celler, der har en fremmende effekt på nociceptionen – såkaldte on-celler. Direkte aktivering af neuroner i disse kerner giver anledning til en analgetisk virkning, hvor nociceptiv påvirkning udefra ikke længere udløser nociceptive afværgereflekser eller mere kompleks smerteadfærd. Ydermere kan kernerne aktiveres af nociceptiv aktivitet i de ascenderende smertefibre fra rygmarven, der via kollateraler projicerer til de smertehæmmende områder. Denne kollaterale aktivering fra smertefibre kan være forklaring på det velkendte fænomen, at smerte hæmmer smerte.

24

Smerteanatomi og fysiologi

Det er desuden velkendt, at smerte kan påvirkes af opmærksomhed, hypnose, suggestion og andre psykologiske mekanismer. I visse tilfælde ses en reduktion og i andre tilfælde en øgning af smerten. Forklaringen kan være rekruttering af forskellige hjerneområder, der påvirker RVM’s on- eller off-celler til at øge eller nedsætte den nociceptive aktivitet.

Flere transmittersystemer, ud over 5-HT og NA, er involveret i de descenderende smertehæmmende mekanismer, heriblandt det endogene opioide system og det cannabinoide system. Enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og nociceptin er alle påvist i centralnervesystemet på lokalisationer, hvor de kan hæmme nociceptionen, herunder rygmarvens baghorn. Opioidreceptorer er udtrykt både perifert, spinalt og supraspinalt samt præ- og postsynaptisk og er udsat for betydelig op- og nedregulering. Aktivering af de metabotrope opioidreceptorer medierer bl.a. K+-efflux, som hæmmer depolariseringen (se figur 2.5). Aktivering af opioidreceptorerne, især μ-receptoren, er klinisk relevant for smertebehandling, idet størstedelen af de farmakologisk anvendte opioider er agonister med høj affinitet for denne receptor.

Desuden tyder meget på, at placeboeffekten kan være medieret via det endogene opioidsystem i hjernen.

Ascenderende smerteregulering

Ud over den descenderende regulering af smerter fra hjerne til rygmarv forekommer der også en regulering af smerter, hvor nervefibre, der udgår fra kerner i hjernestammen, kan regulere den videre bearbejdning af smerteopfattelsen i andre hjerneområder. Denne regulering kan ske: • Direkte, hvor den videre transport af nociceptiv information kan filtreres og blokeres.

Opioider synes således at kunne nedsætte den videre transmission op gennem hjernestammen ved en passiv blokade i hjernestammen.

Præ-synapse

Opioid

C-fiber

G µ

÷ PKA Ca2+

Rygmarvsbaghorn

AMPA NM DA Ca2+

µ

G Hyperpolarisering

Opioid K+

Postsynapse

Figur 2.5. Skematisk fremstilling af signaltransduktionen involveret i det endogene opioidsystem. Aktivering af opioidreceptorerne, som findes både præ- og postsynaptisk, resulterer i K+-efflux, hvilket hæmmer muligheden for, at et aktionspotentiale kan blive genereret.

• Indirekte, hvor baner, der projicerer til storhjernen, kan aktiveres og dermed påvirke den nociceptive bearbejdning i andre hjerneområder, f.eks. i thalamus, frontal cortex i insula eller i parietal cortex. Denne form for regulering er kun ringe belyst og kan være vanskelig at skelne fra en direkte påvirkning af celler i de enkelte hjerneområder.

Akut smerte

og hvor ondt det gjorde, og vores hukommelse bliver styrket/bekræftet i, at det gør ondt at klemme fingrene. Den nociceptive aktivitet er kortvarig, selvbegrænsende og ophører, når det vævsskadelige stimulus fjernes. Samtidig vil de modulerende mekanismer også bidrage til at begrænse og afbryde aktiviteten.

Uanset hvilken type af smerte vi oplever, medieres det via smertesystemet som beskrevet på de foregående sider. Men det nociceptive system har en indbygget plasticitet, som sikrer, at systemet til stadighed ændrer sig, afhængigt af smertestimulussens styrke, varighed og til dels også af det væv, der aktiveres. Varer aktiveringen af nociceptorerne mere end få sekunder (sidder fingeren f.eks. fast eller resulterer klemningen i en egentlig vævsskade), ses begyndende neuroplastiske ændringer. Er vævet blevet beskadiget, ses der tydelige ændringer i selve skadeområdet med forekomst af spontane smerter og ømhed som følge af nedsat smertetærskel. Dette primære skadeområde betegnes det ”primære hyperalgetiske område”. Uden om dette område ses også et område med nedsat smertetærskel, der betegnes det ”sekundære hyperalgetiske område”. De neuroplastiske ændringer, der er årsag til dette, kaldes perifer og central sensibilisering. Forandringerne sker både i nociceptorerne, i rygmarven og i hjernen og vil blive beskrevet mere detaljeret i de efterfølgende afsnit. Disse typer af forandringer i det nociceptive system sker allerede i den subakutte fase efter en vævsskade og er en del af det akutte smerterespons. Figur 2.6 giver en oversigt over de forskellige karakteristika ved den initiale aktivering af smertesystemet (nociceptiv smerte), akut og subakut smerte og Ill. navn:� Fig. 2.5 Emne:� Smerter 3.udgave kronisk smerte.

Kunde:� FADL’s Forlag Tegner:� Birgitte Lerche Smerten ved den subakutte vævsskade er Dato:� 02.2013 spontan eller provokeret og oftest selvbeRet. dato:�050313� 050413 grænsende, og der er en relativt simpel sammenhæng mellem stimulusintensitet og smertestyrke: jo kraftigere stimulus, desto mere Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Når et område af vores krop udsættes for en potentiel vævsskadelig stimulus, f.eks. når fingeren klemmes i en dør, aktiveres smertesystemet som gennemgået i de tidligere afsnit.

Først stopper vi automatisk videre skade ved at trække hånden til os (afværgerefleks), vi erkender, hvad der er sket, hvor vi er blevet klemt,

Kapitel 2

25

A: Nociceptiv smerte Ingen inflammation eller vævsskade Stimulationsafhængig smerte Beskytter ved at signalere potientel vævsskade Smerte

Ingen stimulering

Normalt ikke smertefuld stimulus

Stimulation: mekanisk termal kemisk Fx slag, omvridning, organskade

Smertefuld stimulus

B: Akut og subakut smerte Inflammation eller vævsskade Spontan og stimulationsafhængig smerte Beskytter skaden under heling Reversibel Smerte

Perifer amplificering

Central amplificering Mastceller Makrofager Fx vævsskade, operation, inflammation, leddegigt

C: Kronisk smerte Tidligere inflammation, vævs- eller nerveskade Spontan og stimulusafhængig smerte Patologisk og ofte irreversibel Smerte

Central amplificering

Tid Perifer amplificering

PNS vævslæsion eller sygdom: Fx nerveskade, toksisk og metabolisk neuropati, knoglebrud

Figur 2.6. Skematisk fremstilling af de væsentlige komponenter og karakteristika ved nociceptiv smerte (A), akut og subakut smerte (B) og kronisk smerte (C).

udtalt smerte. På grund af hyperalgesien ses en forskydning af den normale stimulusrespons-kurve mod venstre. Typiske eksempler på sådan akut inflammatorisk smerte er postoperative og posttraumatiske smerter.

26

Smerteanatomi og fysiologi

Perifer sensibilisering De neuroplastiske ændringer i det perifere nervesystem efter vævsskade er mangfoldige og involverer en2.6kaskade af både inflammatoIll. navn:� Fig. Smerter 3.udgave riskeEmne:� og neurogene mekanismer. Overordnet Kunde:� FADL’s Forlag Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Tegner:� Birgitte Lerche Dato:� 02.2013 Ret. dato: 050313� 050413

er resultatet vedvarende aktivering af nociceptoren, en øget følsomhed og et kraftigere respons af nociceptoren og de primære afferente nervefibre (hyperexcitabilitet), hvilket klinisk opfattes som spontan smerte, nedsat smertetærskel og ømhed (hyperalgesi og allodyni).

De udløsende mekanismer kaldes tilsammen perifer sensibilisering og er formodentlig de dominerende i akutte og subakutte smerter.

Inflammatoriske effekter: Fra makrofager, som er til stede i vævet omkring skaden, frisættes cytokinerne interleukin-1 og -6 (IL-1 og IL6), TNF-α og vækstfaktoren NGF. Beskadigede celler frisætter ATP, H+, bradykinin og arakidonsyre, mens mastceller frisætter histamin og serotonin. Arakidonsyre omdannes af COX-2-enzymet til en række prostaglandiner, f.eks. PGE2, der ligesom de andre nævnte forskellige inflammatoriske substanser direkte kan aktivere de perifere smertereceptorer, så deres følsomhed øges, eller de kan i sjældnere tilfælde (f.eks. brintioner eller ATP) direkte depolarisere nervecellen.

Direkte påvirkning af nociceptorernes effektivitet: I nociceptormembranen resulterer den vedvarende aktivering i, at proteiner, ionkanaler og receptorer fosforyleres af proteinkinaser, hvilket øger deres effektivitet dramatisk. Aktivering af transducerproteinerne sker herefter ved mindre påvirkning (f.eks. lavere temperatur) end før, ionkanalerne holdes åbne længere, og dermed kan der hurtigere og oftere genereres aktionspotentialer. Nettoeffekten af dette er nedsatte fyringstærskler (hyperexcitabilitet).

Retrograd feedback: Ved vævsskade forekommer der også en betydelig frisætning af vækstfaktorer som NGF og BDNF fra bl.a. makrofagerne, som via binding til de postsynaptiske Trk-receptorer optages i nervecellen og transporteres til nervecellekernen i spinalgangliet.

Herved aktiveres transduktionskinaser og Gproteiner, og resultatet bliver en opregulering

af forskellige receptorer (TRPV1, Na+-kanaler) og peptider, bl.a. calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) og substans P, som alle transporteres retrogradt tilbage til periferien. Signalmolekyler som CGRP og substans P medvirker til at stimulere den nervebetingede inflammation i det nærliggende væv ved at rekruttere makrofager, mastceller m.fl. og dermed facilitere yderligere frisættelse af histamin og bradykinin (se ovenfor). Denne proces er med til at fjerne patogene mikroorganismer, reparerer vævsskaden og er ligeledes en af årsagerne til det neurogene ødem og den primære hyperalgesi. Øget produktion af proteiner: Den vedvarende aktivitet i nociceptorerne medfører også en øget transkription af relevante gener og en øget translation af mRNA, hvorved ekspressionen af proteiner til nye synapser, receptorer, ionkanaler, transmitterstoffer og andre relevante byggesten (f.eks. de ovenfor nævnte proteinkinaser, som er involveret i signaltransduktionen), opreguleres og transporteres tilbage til periferien. Aktivering af proteinkinaser sker inden for minutter, mens ændringer i proteinniveauet tager en dags tid.

Fænotypisk skift fra ikke-smerteførende til smerteførende: Et muligt aspekt af sensibiliseringen ved vævsskade er ændring af neuronernes karakter, hvor tykke myeliniserede nervefibre begynder at udtrykke neuropeptider, som ellers normalt kun forekommer i de små nerveceller, der hører til de umyeliniserede fibre. Resultatet af denne transformation af celler er et såkaldt fænotypisk skift, hvor Afibre opfører sig som C-fibre, hvilket er en af forklaringerne på mekanismen bag allodyni.

Herved bliver ikke-smertefulde stimuli, f.eks. let berøring og diskret kulde eller varme, nu opfattet som smertefulde.

Central sensibilisering Det er ikke kun aktiviteten i nociceptorerne, der ændres. Ændringer ses også på spinalt og

Kapitel 2

27

A

Inflammation 5-HT K+

Mastcelle

TRPV1

5HT3

NGF TNF-α IL1, IL6

NGF

Trk PGE2 Histamin Histamin

Na+

H1

Bradykinin

B

G

Na+ Ca2+

Na+ EP2

TRPM8 Kulde/menthol

Na+

PKC

G

Trk AMPA

+ G

BDNF

µ

Na+ Ca2+

PGE2

Makrofag

Capsaicin/varme

Glutamat Opioid K+

G

Rygmarvens baghorn

Substans P CGRP Inflammation Nociceptor

B

Øget inflammation 5-HT K+

Mastcelle

TRPV1

5HT3

H1

Bradykinin

B

P PKC

G P G

P EP2

G

PGE2

Inflammation

Substans P CGRP

NGF P

TRPM8 Kulde/menthol

Trk

Ca2+

P

Makrofag

Capsaicin/varme

Trk P

P PGE2 Histamin Histamin

NGF TNF-α IL1, IL6

AMPA

BDNF

µ G

Glutamat

Opioid

K+ Ændret transkription og translation

Øget fyringsfrekvens og varighed NAV Øget antal receptorer AMPA TRPV1 og ionkanaler H1 Nociceptor

Figur 2.7. Skematisk fremstilling af aktiveringen af nociceptorerne. A. Ved vævsskade ses en frisætning af aktive stoffer fra celler, perifere nerveender og blodkar. Fra vævene frisættes H+, interleukiner (IL), TNF-α, vækstfaktorer (BDNF og NGF) og prostaglandiner (PGE2). Fra blodkarrene frisættes bl.a. serotonin (5-HT), histamin og bradykinin. Fra de frie nerveender frisættes bl.a.

Ill. navn:� Fig. 2.7 substans P og CGRP (calcitonin-genrelateret peptid). Transmissionen af smerteimpulser sker bl.a. via vanilloid-receptorer (TRPV1) Emne:� Smerter 3.udgave Kunde:� FADL’s nervevækstfaktor Forlag og natriumkanaler. B. Perifer sensibilisering. Ved vedvarende smertepåvirkning transporteres (NGF) retrogradt Tegner:� Birgitte Lerche til cellelegemet i spinalgangliet. NGF øger dannelsen af peptider, ionkanalerDato:� og receptorer, som igen transporteres til periferien 02.2013 og medvirker til sensibilisering af nervecellen. Der sker via komplekse mekanismer en opregulering af forskellige receptorer, f.eks.

Ret. dato:�050313 TRPV1 og visse natriumkanaler.

Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

28

Smerteanatomi og fysiologi

supraspinalt niveau. Disse centrale plastiske ændringer, kaldet central sensibilisering, er resultatet af et øget bombardement fra sensibiliserede perifere nociceptive afferente og fra rekruttering af nye, tidligere slumrende (”silent”) nociceptive nervefibre. Mekanismerne bag ændringerne på spinalt niveau er de bedst beskrevne, men sker formodentlig via lignende mekanismer på alle supraspinale niveauer.

Aktivitetsafhængige ændringer af synaptisk effektivitet: Som nævnt resulterer den initiale aktivering af nociceptorer og primære afferente nervefibre i frisættelse af excitatoriske transmitterstoffer som glutamat fra præsynapsen i rygmarvens baghorn, hvorved AMPA- og kainatreceptorer på postsynapsen aktiveres og medierer en depolarisering pga. influx af Na+.

Vedvarende depolarisering af disse andenordens-neuroners cellemembran medfører rekruttering af NMDA- og mGlu-receptorsystemet.

NMDA-receptorer er både ligandafhængige og spændingsfølsomme. Aktivering kræver således både en binding af glutamat til receptoren og en AMPA-induceret depolarisering af postsynapsen, hvorved Mg2+-blokeringen af NMDA fjernes og udløser et massivt influx af Ca2+. Ophobning af intracellulær Ca2+ starter en række neurokemiske og neurofysiologiske forandringer, som resulterer i, at disse neuroner bliver sensibiliserede og fyrer hurtigere og uafhængigt af yderligere aktivering. Øget intracellulært Ca2+-niveau resulterer også i fosforylering, og dermed en potensering af AMPA- og NMDA-receptorerne, samt aktivering af en række enzymer, herunder nitrogenoxidsyntase (NOS) og COX-2. Derved dannes NO, som er involveret i udviklingen af LTP, og som ses som øget frisætning af glutamat fra præsynapsen ved efterfølgende aktiveringer. Øget transkription og translation: Fra præsynapsen frisættes ud over glutamat også forskellige peptider som f.eks. substans P, der

binder til den metabotrope NK-1-receptor.

Andre vigtige peptider inkluderer CGRP og vækstfaktoren BDNF, som bl.a. medierer en langvarig depolarisering og priming af NMDA-receptoren. Ydermere igangsætter CGRP og BDNF en intracellulær second messengerkaskade, der sammen med mGlu-aktivering påvirker transkriptionen og translationen af relevante gener. Denne regulering betyder som beskrevet under perifer sensibilisering en øget produktion af receptorer, ionkanaler, transmitterstoffer og andre relevante byggesten (f.eks. de ovenfor nævnte proteinkinaser) involveret i signaltransduktionen.

Aktivering af mikroglia: Ikke kun neuronerne er vigtige for den centrale sensibilisering.

Inflammatoriske mediatorer som IL-1, IL6, TNF-α samt PGE2 og BDNF aktiverer en gruppe celler i rygmarven kaldet mikroglia.

Aktiverede mikroglia er involverede i omsætningen af excitatoriske transmitterstoffer og i frisætningen af inflammatoriske mediatorer og dermed i vedligeholdelsen af hyperexcitabilitet i andenordens-neuronerne.

Tab af hæmning: Ændring i de inhibitoriske GABA-interneuroner kan også bidrage til central sensibilisering, enten pga. excitotoksisk degenerering (som følge af vedvarende stimulering med excitatoriske neurotransmittere), eller ved at effekten af GABA-receptoraktivering ikke længere er en hæmning af depolarisering, men i stedet bidrager til depolarisering. Er dette tilfældet, vil aktivering af interneuronerne fra de sensoriske Aδ-fibre nu aktivere neuronerne i rygmarvens baghorn i stedet for at hæmme dem, hvilket er en anden mulig mekanisme bag allodyni (hvor let berøring opfattes som smertefuld). Ændringer i de ascenderende og descenderende neuroner i det smertemodulerende system resulterer i nedsat hæmning og øget facilitering af synapseaktiviteten i det dorsale baghorn gennem det serotonerge og noradrenerge system.

Kapitel 2

29

Kortikal reorganisering: I cortex kan der optræde en markant neuronal reorganisation µ som følge af ændringer i det sensoriske input Ca Ca til centralnervesystemet, hvorved et område af cortex, som ikke normalt modtager smerMikroglia Substans P Glutamat teimpulser fra det vævsskadede område, bliver overtaget af impulser fra det vævsskadede NMDA NaV VGCC område. Dette fænomen er f.eks. observeret AMPA NK-1 EP2 mGlu hos amputationspatienter. Her kan en berøMg µ Ca ring af andre områder (eksempelvis i ansigtet) Cl Trk nu pludselig blive opfattet som smerte fra den GABA amputerede finger. Denne reorganisation kan Hæmmende interferon spille en stor rolle i forbindelse med kroniske AktionsDescenderende hæmning Baghornspotentiale neuron smertetilstande.

En principiel anden form for plastisk ænAktiveret mikroglia dring i rygmarven indebærer ændring af nervecelleaktiviteten via øgning af eksisterende geµ Ca Øget frigivelse ner og udtrykning af nyt genmateriale, hvorved af transmitter NO P TNF-α cellen skifter type fra ikke-smertesignalerende P IL1 Ca IL6 celle til smertecelle (se ovenfor).

Glutamat Substans P PGE2 BDNF Resultater af disse forandringer er hyperexcitabilitet af smertesystemet med nedsatte PGE Ca NAV VGCC AMPA NK-1 fyringstærskler, øget og forlænget respons og EP P P P P P P dermed øget indkommende nociceptiv aktiviNa Ca Ca Trk tet til hjernen, som omsætter denne øgede noBDNF GABA Cl µ ciception til øget smerteopfattelse eller vedvaAMPA PK NAV NO rende smerte selv efter den udløsende noxious NOS VGCC Degeneration NMDA stimulus er stoppet. Ikke alle de ovenfor beAktionsBaghornsNK-1 potentiale neuron Øget antal skrevne forandringer sker lige hurtigt og ved Ændret receptorer og transkription ionkanaler og translation alle former for vævsskade. Normalt vil smertesystemet vende tilbage til normaltilstanden efter nogen tid, når vævsskaden er ophelet, og Figur 2.8. Fra Aδ- og C-fibre frisættes glutamat, som giver anledning til et hurtigt excitatorisk potentiale og dermed posmerten vil således forsvinde. De beskrevne larisering af den postsynaptiske celle (baghornsneuronet). forandringer er således reversible. Figur 2.8 Under normale forhold er NMDA-receptoren blokeret af en Fig. 2.8 Ill. navn:� Emne:� 3.udgave magnesium-ion, men ved gentagen stimulation fjernes mag- Smertrviser Kunde:� FADL’s Forlag de molekylære mekanismer, der finder Tegner:� nesium-blokket, og NMDA-kanalen bliver åben for ioner.

B. Birgitte Lerche Dato:� 02.2013 sted, svarende til det sekundære transmissiCentral sensibilisering. Øget sensibilitet og aktivitet i baghorRet. dato:�050313 nets neuroner til indkommende input fra nociceptorerne.

En onsneuron i rygmarvens baghorn.

Primær afferent fiber (Aδ eller C)

2+

2+

G

G

2+

2+

G

-

2+

2+

2

2+

NMDA

2

2+

+

2+

-

Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

række second messenger-systemer er medinddraget i sensibiliseringen af cellerne. Disse second messengers omfatter proteinkinaser (PK) og nitrogenoxidsyntase (NOS). Medvirkende til sensibilisering er tab af hæmning, bl.a. som følge af degeneration af hæmmende interneuroner indeholdende den hæmmende neurotransmitter GABA.

30

Smerteanatomi og fysiologi

Kronisk smerte Kroniske smerter er smerter, der varer ud over den normale helingstid og må anses for at være en patologisk tilstand, hvor smertesyste-

met fejlagtigt er aktiveret (og ikke længere har biologisk værdi). De fysiologiske mekanismer, der er årsag til de kroniske smerter, inkluderer permanent hyperexcitabilitet pga. irreversible skader på smertesystemets elementer, f.eks. de hæmmende interneuroner i rygmarvens baghorn, som kan dø efter vedvarende og massiv påvirkning af excitatoriske neurotransmittere (excitotoksicitet), som opstår ved bombardement fra perifere nociceptive Aδ- eller C-fibre.

Tab af evnen til at slukke for hyperexcitabiliteten efter opheling og indstilling af ny, permanent forhøjet normalt aktivitetsniveau kan være andre konsekvenser af irreversibel skade, ligesom spredning af hyperexcitabiliteten til andre områder og rekruttering af nye celler også kan være involveret. Sidstnævnte kan også være årsag til spredning af smerten til raske områder. Ved kroniske smerter ses ofte forekomst af eftersensationer, øget respons på vedvarende stimulation og smerteprovokation af lette, ofte ikke-smertefulde stimuli, men de patologiske neurokemiske mekanismer bag de kroniske patologiske smerter, og hvilke strukturer der er de drivende, har vi endnu ikke fuld forståelse af. Det er dog klart, at der er en glidende overgang fra den akutte fysiologiske smerte til de mere kroniske tilstande, og at mekanismerne beskrevet under både perifer og central sensibilisering er vigtige elementer. Central sensibilisering i de supraspinale områder spiller sandsynligvis en større rolle i den kroniske fase, men ses dog også allerede i den subakutte fase. Man er de seneste år blevet opmærksom på, at også hjernen kan undergå omkodning og i visse tilfælde direkte atrofi i forbindelse med kroniske smertetilstande.

Alle akutte smerter indebærer en potentiel risiko for overgang til kroniske smerter. For visse operationstyper er op til 50 % af patienterne ramt, men det er fortsat uvist, hvorfor kun nogle patienter udvikler kroniske smerter. Der er specielle forhold for visse typer af

kronisk smerte. Disse omtales mere udførligt i de efterfølgende kapitler, men enkelte punkter skal kort berøres her.

Det sympatiske nervesystem og smerter

Den sympatiske del af det autonome nervesystem kan påvirke transmissionen af nociceptiv information. Det sympatiske nervesystem har en tæt kontakt til de perifere nociceptorer. Katekolaminer frisat lokalt, enten fra frie sympatiske nerveender eller fra cirkulationen, kan direkte excitere eller sensibilisere den perifere nociceptor. Under normale forhold er det sympatiske nervesystem formentlig inaktivt, men ved kroniske smerter med eller uden tegn på nervelæsion kan det sympatiske nervesystem aktiveres. Det sympatiske nervesystems medinddragen ved kroniske smerter ses klinisk ved kronisk regionalt smertesyndrom (CRPS). De karakteristiske tegn på sympaticusvedligeholdte smerter ved CRPS er ændret hudtemperatur og gennemblødning af hud og subcutis, trofiske forstyrrelser med ødem, ændret knoglestruktur og hudforandringer. Blokering af det sympatiske nervesystem enten ved farmakologisk blokade med phentolamin eller guanetidin eller ved overskæring (sympatektomi) kan reducere smerten i enkelte, men langtfra alle tilfælde.

Neuropatiske smerter

Disse smerter skyldes en forstyrrelse af de dele af nervesystemet, der normalt sender sensorisk information til hjernen. Resultatet er ikke blot et tab af den normale sensibilitet, men også den paradoksale optræden af hyperexcitabilitet i områder, hvor der er tab af sensibilitet som følge af nervebeskadigelsen.

De neurobiologiske forandringer i centralnervesystemet ved neuropatiske smerter ligner på flere punkter de forandringer, der er omtalt ovenfor (neuropatiske smerter er omtalt i kapitel 12).

Kapitel 2

31

Ledsmerter

Ledkapsler har en tæt innervation af C- og Aδfibre, og forskellige prostaglandiner kan sensibilisere disse nerveender. Ved inflammation ses en stigende rekruttering af ”slumrende” C- og Aδ-afferenter, og dette er formentlig medvirkende til den overfølsomhed, der kan ses ved ledsmerter, og som kan udløses af selv lette bevægelser (ledsmerter er omtalt i kapitel 16).

Muskelsmerter

Smerter fra muskler og andre dybe strukturer er hyppige, men alligevel kendes det adækvate stimulus for muskelsmerter endnu ikke.

Iskæmi kan eksempelvis give anledning til ophobning af forskellige metabolitter med direkte eller indirekte aktivering af nociceptoren til følge. De nociceptive fibre fra musklerne, der betegnes type III og type IV (svarende til hudens Aδ- og C-fibre), kan aktiveres af en række smertefremkaldende substanser som bradykinin, acetylkolin, serotonin, prostaglandiner og neuropeptider (muskelsmerter er omtalt i kapitel 10).

Viscerale smerter

Viscera har en tæt innervation af C- og Aδfibre. Disse baner følger de sympatiske nervefibre fra periferien til rygmarven, hvor de terminerer i laminae I-III, laminae V-VIII og lamina X. Kun ca. 10 % af de afferente fibre er viscerale nociceptorer, men i kraft af de viscerale afferente nervefibres store forgrening segmentalt og i rostro-kaudal retning i rygmarven reagerer ca. 75 % af de spinale neuroner på visceral vævsskade. Svarende til denne store spredning af den enkelte viscerale afferent er lokalisationen af visceral smerte ofte ringe (viscerale smerter er omtalt i kapitel 11).

Meddelt smerte

Et vigtigt træk ved de viscerale smerter og smerter fra dybe strukturer (muskler og led)

32

Smerteanatomi og fysiologi

er spredning og meddelte smerter. Meddelte smerter (referred pain) er smerter udløst af noxious stimulering af en vævsstruktur, der opleves, som om den stammer fra et andet vævsområde inden for samme rygmarvssegment. Den meddelte smerte menes at skyldes konvergens i rygmarvens baghornsneuron, hvor smerteinformation fra viscera, muskler og led konvergerer mod samme spinale neuron (figur 2.9). Ved kutan smerte ses der karakteristisk sensibilisering perifert og centralt. Jo kraftigere den nociceptive intensitet er, desto større grad af sensibilisering forekommer der. Smerter fra dybe strukturer viser sig endnu mere potente mht. sensibilisering af nervesystemet. Dyreeksperimentelt er det vist, at en inflammeret muskel giver anledning til sensibilisering ikke blot i det relevante rygmarvssegment, men også i en spredning til andre segmenter. Dette kan muligvis forklare den udbredelse af en lokal smerte til store områder på kroppen, som det f.eks. ses ved kroniske lænderygsmerter, ved fibromyalgi og ved colon irritabile. Ved kroniske viscerale smerter ser det ud til, at en lignende form for spredning og meddelte smerter forekommer.

Konklusion Forskning gennem de sidste årtier har vist, at smertesystemet er et flerstrenget sansesystem, hvor information om vævsskade meddeles til hjernen via mange systemer, og hvor multiple områder i hjernen deltager. Denne aktivering af mange hjerneområder er formentlig ansvarlig for den komplekse og nuancerede oplevelse af smerten. Smertesystemet har også en indbygget dynamik, hvor systemet til stadighed ændrer karakter med forekomst af inhibitoriske og faciliterende systemer. Disse hæmmende og fremmende nociceptive systemer er afgørende for, at smerten kan afbrydes, når vævsskaden er ophørt, men har også afgø-

Muskel Hjerte

Figur 2.9. Sandsynlig forklaring på meddelt smerte: Smertefibre fra viscera, muskler, led og hud konvergerer mod samme projektionscelle i rygmarven. Nociceptivt bombardement fra viscera, led eller muskler kan give anledning til smerte i det korresponderende dermatom.

rende betydning for den persisterende smerte ved kroniske smerter. Ved kroniske smerter er dynamikken så udtalt, at nerveceller og hjerneområder, der ikke før var aktive eller medinddraget ved smerter, nu kan blive aktiveret. Den udtalte dynamik i smertesystemets fysiologi og neurokemi giver mulighed for, at smertesystemet kan påvirkes af en række indre og ydre faktorer. Disse spænder vidt fra direkte fysisk påvirkning via forskellige farmaka til psykologiske mekanismer. Dette udnyttes i behandlingen af akutte og især af en række kroniske smertetilstande.

Wall’s Textbook of Pain. 5. udg. London: Churchill Livingstone 2005.

Merskey H, Loeser JD, Dubner R (red.). The Paths of Pain 1975-2005. Seattle: IASP Press 2005.

Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: Mediator and modulation of pain. Annu Rev Neurosci 2006;29:507-538.

Woolf CJ, Ma Q. Nociceptors – noxious stimulus detectors. Neuron 2007;55:353-364.

Referencer Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Neuropathic Pain: A Maladaptive Response of the Nervous System to Damage. Annu. Rev. Neurosci. 2009; 32:1-32.

D’Mello R, Dickenson AH. Spinal cord mechanisms of pain. Br J Anaesth 2008;101:8-16.

Loeser JD, Treede R. The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology. Pain 2008; 137:473-477.

McMahon SB, Koltzenburg M (red.). Melzack and

Kapitel 2

33

Eksperimentel måling af smerter

3

Lars Arendt-Nielsen

Smerter er både per definition og i praksis en personlig subjektiv oplevelse, hvorfor forsøg på at måle smerter på en objektiv måde umiddelbart forekommer illusorisk. Trods dette faktum er der ud fra både behandlings- og forskningsmæssige aspekter behov for at kunne beskrive de mekanismer, der er aktive i forbindelse med patienternes smerter samt ændringer i smerterne. Det er således ikke muligt at måle, om der er effekt af ens behandling, hvis man ikke kan få en præcis beskrivelse, som kan reproduceres – dvs. en beskrivelse, der ikke benytter sig af den enkelte patients ord, men som er standardiseret for samtlige patienter. Trods en sådan standardisering skal man hele tiden huske på, at en måling fra én patient ikke umiddelbart kan sammenlignes med en måling fra en anden patient. Det vil sige, at uafhængigt af målemetoden betyder ens reaktion ikke nødvendigvis (formentlig overhovedet ikke), at smerter opleves på samme måde af forskellige patienter. Som eksempel kan nævnes, at hvis man påvirker en række patienter med den samme smertestimulation, vil der altid være en stor spredning i måleresultatet. Dette skyldes blandt andet personlige, fysiologiske, psykologiske, genetiske, sociale elementer.

Den nyeste udvikling inden for smerteforskningen går i retning af, at såvel smertediagno-

stik som behandling skal baseres på de underliggende smertemekanismer, hvorfor det er vigtigt for forskerne at afdække og studere de mulige mekanismer, som kan være involveret. Man arbejder derfor mod en mere målrettet mekanismebaseret diagnostik og deraf følgende individualiseret behandling. Basis for denne udvikling er lagt, men der mangler stadig simple kliniske metoder til måling og kvantitering af specifikke smertemekanismer.

De mere komplicerede metoder er kun tilgængelige i avancerede forskningslaboratorier for basale studier, og her arbejder man på at udvikle metoder, der kan translatere de mekanismer, der måles i dyr, til mennesker.

Sådanne translatoriske metoder vil give mulighed for bedre at forudsige, om det, man observerer hos dyr, også er tilfældet hos mennesker. F.eks.: Hvis et givet stof virker på en given mekanisme i dyreeksperimenter, skulle det samme så være tilfældet hos mennesker?

Groft sagt kan smertemåling opdeles i smertestimulation og -vurdering.

Smerteprovokations-metoderne kan opdeles i 4 grupper: 1. Stimulering af smertereceptorer (mekanisk, termisk, kemisk) og nervebaner (Ad- og Cfibre) i forskellige strukturer (hud, muskler, led, knogler, indre organer)

Kapitel 3

35

Smerteprovokation

Smertereaktion

Smerteprofil

Stimulation 4 4 Smertepatient

Stimulation 3

eller

3

frivillig forsøgsperson

Stimulation 2

Stimulation 1

2 Biomarkør 1-reaktion

Smertereaktion biomarkør 1

1 Normalområde

Figur 3.1. Stilistisk præsentation af, hvorledes man anvender forskellige smertestimulationsmetoder til at karakterisere en given smertepatient eller en frivillig forsøgsperson. Smertereaktionen (eksempelvis VAS) koblet med stimulationen betegnes en smertebiomarkør. Når de forskellige reaktioner samles, får man karakteriseret personens smerteprofil. Denne profil karakteriserer personen, og ændringer over tid eller som følge af en given intervention kan herefter følges kvantitativt.

2.

Stimulering af specifikke smertemekanismer såsom summation over tid (wind-up), summation over areal (spatial) og descenderende smertemodulation 3.

Stimulering af receptorer (taktile), fibre (Ab-fibre) og mekanismer (hyperalgesi, allodyni, spredning af hyperexcitabilitet), der kun er involveret i smerte som et resultat af neuroplastiske ændringer hos patienter med kroniske smerter 4. Aktivering af reversible, kortvarige neuroplastiske ændringer (hyperalgesi, allodyni, spredning af hyperexcitabilitet) i raske forsøgspersoner (surrogatmodeller).

Smertevurderingen kan opdeles i 4 grupper: 1. Psykofysiske metoder (tærskler, stimulusrespons-funktioner) 2. Elektrofysiologiske metoder (reflekser, evokerede potentialer)

36

3. Billeddannende metoder (PET, fMRI) 4. Biokemiske markører (mikrodialyse).

Den efterfølgende gennemgang vil kort omhandle de smertemål, der anvendes inden for eksperimentel og kvantitativ klinisk smerteforskning/diagnostik.

Eksperimentelle smertemål De eksperimentelle metoder kan anvendes i forbindelse med basale eksperimentelle undersøgelser af smertemekanismer hos frivillige forsøgspersoner, til udredning af kliniske problemstillinger (diagnostik, behandling) samt til kvantitering af smertehæmmende præparaters/procedurers effekt. De eksperimentelle metoder har den styrke frem for simple kliniske mål (eksempelvis VAS), at de systematisk og differentieret kan undersøge specifikke

Eksperimentel måling af smerter Gra f isk d e sig n & illu st ra t ion e r

Ill. navn:� Emne:� Kunde:� Tegner:�

Fig. 3.1 Smerter 3.udgave FADL’s Forlag Birgitte Lerche

smertemodaliteter og -mekanis-mer.

Al eksperimentel smertestimulation er baseret på kendskab til, hvilke naturlige stimulationsmodaliteter der aktiverer smertereceptorerne (nociceptorerne) og de tilhørende nervefibre. Nociceptorer er generelt polymodale, dvs. at de responderer på forskellige kraftige påvirkninger som eksempelvis intensiv mekanisk, termisk og/eller kemisk stimulation. En optimal eksperimentel stimulationsmetode aktiverer selektivt nociceptorerne uden samtidig aktivering af andre receptorer (eksempelvis kuldenociceptorer). Da en række forskellige receptorer normalt bliver aktiveret (eksempelvis ved tryk på en muskel), er det også oftest mere end en nervefiber-population, der aktiveres. Det er således vigtigt at kombinere et antal metoder for at få et differentieret billede af de forskellige smertekomponenter (figur 3.1). Konceptet polymodal sensorisk test er i dag gældende standard på området (tabel 3.1).

Elektrisk smertestimulation Elektrisk stimulation er den mest anvendte teknik til induktion af smerte. Elektrisk stimulation er ikke en fysiologisk teknik, idet den depolariserer nervefibrene direkte og derved forbigår receptorerne. Stimulationen påføres ved at øge stimulationspulsens intensitet (normalstrøm frem for spænding), pulsens varighed (normal rektangulær impuls va-

rende 1 eller flere millisekunder) eller antallet af pulser. Stimulationen øges i trin, indtil en given smertetærskel eller smertetolerancetærskel er nået.

Det er afgørende for stimulationsintensiteten, hvilken elektrode der anvendes. Anvendes en overfladeelektrode til kutan stimulation, kræves en høj stimulationsintensitet, hvorved den underliggende muskulatur kan aktiveres med muskelkontraktioner til følge. Stimulationsintensiteten kan reduceres, smerten øges, og kontraktionerne undgås ved at anvende små metalelektroder (1 mm i diameter), der primært aktiverer hudens små nerver. Der er ligeledes udviklet specielle elektroder, som kan anvendes til muskel- eller visceral stimulation.

Ved stimulation af dybere strukturer vil stimulation ofte provokere meddelt smerte (referred pain) afhængig af stimulationens konfiguration (normalt længerevarende tog af impulser).

Mekanisk smertestimulation Mekanisk smertepåvirkning kan ikke foretages selektivt, da andre mekano-receptorer samtidig aktiveres. Mekanisk taktil stimulation (nylonfilament eller -børste) anvendes til bestemmelse af mekanisk allodyni og hyperalgesi. For viscerale strukturer er det normalt stræk, der udløser smerten.

Taktil smertestimulation: Standardiseret taktil påvirkning (von Frey-hår) er en af de ældste standardiserede smertestimulationsmetoder

Tabel 3.1. De eksperimentelle smertestimulationsformer, der er mest anvendte på de forskellige strukturer. Metoder til en polymodal sensorisk test kan sammensættes ud fra listen.

Struktur

Modalitet

Submodalitet

Hud

Elektrisk, mekanisk, termal, kemisk

Transkutant, intrakutant, von Frey-hår, trykalgometri, impakt, termode, laser, isvand, topikal capsaicin, intradermal capsaicin, menthol, algogene substanser

Muskler

Elektrisk, mekanisk, termal, kemisk

Intramuskulært, trykalgometri, koldt/varmt isotont vand, hypertont saltvand, capsaicin, algogene substanser

Viscera

Elektrisk, mekanisk, termal, kemisk

Distension, ballon med tempereret vand, capsaicin, glycerol, syre

Kapitel 3

37

initialt baseret på hestehalehår af forskellig diameter. I dag anvendes nylonfilamenter med forskellige diametre.

Senest er stimulatorer til repetitiv applikation af disse filamenter udviklet, således at wind-up like pain (at gentagne smertestimuli opfattes kraftigere end en enkelt stimulation) kan bestemmes. Hvis der appliceres gentagne taktile stimulationer til et område med hyperalgesi/allodyni, vil smerten gradvis stige som funktion af stimulationsantallet. Denne forstærkede centrale summation er karakteristisk i forbindelse med eksempelvis eksperimentel hyperalgesi og kroniske smertetilstande.

I forbindelse med test af eksempelvis mekanisk allodyni kan huden stryges på standardiseret vis med en vatpind eller standardiseret børste for at vurdere udbredelsen.

Trykalgometri: Palpation anvendes til at detektere ømhed i muskulo-skeletalt væv.

Gennem årene er der blevet udviklet mange mekaniske/elektroniske systemer, hvor standardiseret tryk (10 g/cm2 = kPa) kan appliceres. Disse algometre/palpometre/dolorimetre (systemer til måling af tryksmerte) virker oftest ved, at trykket langsomt øges, indtil personen siger, at smertetærsklen er nået, eller trykker på en knap, hvorefter det applicerede tryk udlæses.

Trykpåvirkninger kan appliceres på mange måder. Der kan appliceres tryk på begge sider af en hudfold, hvorved kun kutane receptorer aktiveres (pinch). Ved applikation med specialdesignede prober kan muskler, periost eller ledstrukturer blive aktiveret.

Under standardiserede forhold med øvet personale er der forholdsvis lille intraindividuel variation, hvorfor trykalgometri ofte anvendes som kvantitativt supplement til monitorering af behandlingseffekter. Den interindividuelle variation er markant større end den intra-individuelle variation, hvorfor det er hensigtsmæssigt at anvende patienten som

38

Eksperimentel måling af smerter

sin egen kontrol (afficeret versus non-afficeret areal). Der er dog tilfælde, hvor patienters tærskler er så lave, at de klart adskiller sig fra normalpersoner (eksempelvis artrit, tendinit, arbejdsbetingede skader). Det kan også være svært at måle tryktærskler på patienter med generel sensibilisering og overfølsomhed over for tryk eller berøring, da der således ikke er nogle kontrolområder, og normative databaser må således anvendes som kontrol.

Trykalgometri kan også anvendes til bestemmelse af smertetolerancetærskler, hvor trykket øges, indtil patienten ikke vil tolerere højere tryk. Farmakologiske studier har vist, at smertedetektions- og smertetolerancetærsklerne afspejler aktivering af forskellige smertebaner, idet tolerancetærsklen eksempelvis påvirkes mere af morfin end detektionstærsklen.

Stimulus-respons-funktioner kan bestemmes ved eksempelvis 1,2, 1,4, 1,6, 1,8 og 2,0 gange smertetærsklen. Stimulus-responsfunktioner indeholder information om såvel den generelle sensibilitet (parallel forskydning sammenlignet med kontrolmåling) samt den stimulusintensitetsafhængige sensibilitet (kurvens hældning).

Tourniquet-stimulation: Hvis man øger manchettrykket omkring benet eller armen, vil der på et tidspunkt udløses en smerte (detektion eller tolerance). Manchettrykket påvirker alle de underliggende strukturer, og metoden har vist sig velegnet som smertesensitivitetstest.

Distension: For de hule viscerale organer anvendes forskellige former for ballondistension.

Termal smertestimulation Er temperaturen tilstrækkelig høj (> 43°C), aktiveres nociceptorerne. Der er ikke såvel berørende (laser) som probe-baserede (berørende) termale stimulatorer.

En kortvarig (20-200 ms) laserimpuls genererer en distinkt stikkende smerte (type II

49˚C 43˚C

Smertetolerance 2 ˚C C//s C/s

Smertedetektion

35˚C

V Varmedetektion

32˚C

Neutral

29˚C

Kuldedetektion

20˚C

10˚C

Kuldesmerte

Figur 3.2. Illustration af, hvorledes forskellige termale tærskler kan måles ved hjælp af et termoelement, der kan varme eller køle. De aktuelle tærskler er afhængige af udgangstemperaturen samt den hastighed, hvormed temperaturen stiger/falder.

Temperaturen øges/reduceres, indtil personen indikerer, at en given tærskel er nået. Herefter returneres til neutral udgangstemperatur for igen at bestemme tærsklen. Middelværdien af de gentagne målinger bestemmes. Metoden giver mulighed for at måle tærskler for kuldesmerte-, kulde-, varme- samt varmesmertedetektion og varmesmertetolerance. Har personen øget reaktionstid grundet eksempelvis sedering, vil tærsklerne blive kunstigt høje/lave.

Aδ-mechano-heat-nociceptor), som ved høje intensiteter kan efterfølges af en brændende smerte (C-mechano-heat-nociceptor). Fordelen er, at man ikke påvirker de mekaniske receptorer.

Termode-stimulation er den mest anvendte kliniske metode, hvor et termo-element langsomt varmer eller køler huden, hvorved kuldesmerte-, kulde-, varme- og varmesmertetærsklerne kan bestemmes (figur 3.2). Som for tryk-stimulation kan stimulus-responsfunktioner til graderede termale stimulationer bestemmes (figur 3.3).

Der har været udført meget få studier med termale stimulationer af muskulære eller viscerale strukturer.

En af de mest anvendte kuldesmerte-stimulations-metoder er den såkaldte cold pressor test, hvor hånden/foden nedsænkes 1-2 minutter i isvand. Is placeres i den ene side af en beholder (fastholdt med et net) og vand i

den anden. Vandet cirkuleres konstant for at undgå lokal opvarmning af vandet omkring den nedsænkede fod/hånd. Vandtemperaturen vil normalt være 1-2°C. Smerten scores på en smerteskala og kan eventuelt opsamles elektronisk til senere behandling, hvor maksimal smerte, tid til maksimal smerte og areal under kurven kan beregnes. Sammenlignet med kortvarige (fasiske) stimulationsmetoder er dette en tonisk metode. Denne toniske stimulation medfører en række autonome reaktioner (deraf betegnelsen pressor).

Kemisk smertestimulation Kemiske stimulationer kan foregå ved hjælp af endogene eller eksogene metoder. De kemiske stimulationsformer relateret til huden og viscerale strukturer er primært eksogene, hvorimod muskelstimulation kan omfatte både eksogene og endogene stimulationer. Karakteristisk for metoderne er, at de genererer en tonisk smerte.

Kapitel 3

39

No r ma l

Hyp

No r ma l

oalg

es i

i lges Hyp

No r ma l

era

Smerterintensitet (VAS)

10

Hyperalgesi

Hypoalgesi

8 6 4 2 0

32

36

40

44

48

52

Temperatur (°C)

32

36

40

44

48

52

Temperatur (°C)

32

36

40

44

48

52

Temperatur (°C)

Figur 3.3. Eksempler på forskellige stimulus-respons-funktioner til graderet termal stimulation, hvor såvel hyperalgesi som hypoalgesi i forhold til normalkurver kan opnås. En stimulus-respons-funktion kan både være parallelt forskudt i forhold til Temporal Spatial summation normalen eller have større ellersummation mindre hældning.

Capsaicin (det stærke i chilipeber) er en potent nociceptiv-specifik aktivator af TPPV1-reStimulation ceptoren og kan injiceres epidermalt/subkutant 4 sek.Capsaicin kan anveneller appliceres topikalt. des til såvel hud, muskler som viscera, og meStimulus toden er således den mest anvendte til eksperimentel provokering af hyperalgesi og allodyni.

Der VAS er også anvendt andre specifikke kemiske algogene substanser 1 sek. som f.eks. menthol, glutamat, bradykinin, serotonin og substans P. Stimulus Hypertont saltvand er intensivt anvendt til induktion af eksperimentel muskelsmerte. I de fleste studier anvendes en bolus (0,5 ml) VAS af hypertont saltvand (6 %). Dette medfører en diffus, dyb, intens og ubehagelig smerte, der topper efter ca. 40 sekunder og varer i 3-4 minutter. Smerten kan vedligeholdes i op til 15 minutter med en kontinuerlig infusion.

I modsætning til kutane smerter kan eksperimentelle muskelsmerter udvikle meddelt smerte til en anden somatisk struktur. Eksempelvis vil smerte i m. tibialis anterior medføre meddelt smerte over ankelleddet (figur 3.4).

40

Eksperimentel måling af smerter

Ultraviolet bestråling: Påvirkes huden med en standardiseret Stimulation dosis af ultraviolet bestråling, vil der efter 24-48 timer opstå rødme og lokal inflammation med hyperalgesi til varme og tryk.

Mikrodialyse-studier har vist, at der Stimulus frigives en lang række inflammatoriske meST diatorer VAS og cytokiner i området. Modellen ST 1 prøve anvendes meget til vurdering af lægemidlers anti-inflammatoriske effekter.

ST VAS 2 prøver Iskæmi og muskelarbejde: Endogene muskelsmerte-modeller, hvor man udnytter ST organisVAS 3 prøver mens egne substanser til at provokere smerte, sig primært på iskæmi. Blæses en STbaserer ST VAS 4 prøver blodtryksmanchet om overarmen op til 250 mmHg, og udføres herefter standardiseret muskelarbejde, stiger smerten gradvist.

Post exercise soreness er en anden muskelsmerte-model, hvor excentrisk intensivt arbejde medfører en markant muskelsensibilisering til trykalgometri i 24 til 48 timer efter arbejdet.

Aktivering af smertemekanismer I det følgende vil to eksperimentelle modeller

Smerteintensitet

7

Intramuskulær kemisk stimulation

Lokal smerte

VAS (cm)

6 5 4 3 2 1 Meddelt smerte

0 0 1 2 3 4 5 6 8 Tid (min.)

Stimulation

Figur 3.4. Intramuskulær stimulation (over 40 sekunder) med kemiske substanser (eksempelvis hypertont saltvand, capsaicin, glutamat) resulterer i lokal smerte fra musklen og for visse muskler også et område med meddelte smerter. Smertens intensitet scores på en elektronisk VAS, og maksimal smerte og smertevarigheden kan bestemmes.

blive omtalt, som anvendes til at aflaste funktionen af specifikke smertemekanismer.

Central temporal summation af smerte: Gentages en given kutan, muskulær eller visceral smertefuld stimulation, vil smerten gradvis stige grundet central integration i neuronerne i det dorsale horn. Hos mennesker betegnes processen temporal summation (figur 3.5) og i dyr som wind-up. Temporal summation er en potent mekanisme, der er markant forstærket hos patienter med sensibilisering og svær at modulere farmakologisk (kun stoffer som ketamin er effektive). Anvendes eksempelvis 5 smertepåvirkninger af den samme stimulationsintensitet adskilt af 0,5 sekund, vil den sidste påvirkning opfattes kraftigere end den første.

Central spatial summation af smerte: Summation kan også foregå ved at øge stimulationsarealet, hvorved smerten forstærkes som funktion af det areal, der stimuleres (figur 3.6).

Descenderende modulation af smerte: Fra dyreeksperimentelle studier ved man, at en tonisk

eksperimentel smertepåvirkning et sted på kroppen vil hæmme en fasisk smertepåvirkning appliceret at andet sted på kroppen. Dette skyldes den descenderende smertekontrol. Hos mennesker kan den toniske smertepåvirkning genereres på forskellig vis (cold pressor, tourniquet, kemisk stimulation) et sted på kroppen og smertetærsklen eller smertereaktionen til en fasisk smertestimulation et andet ekstrasegmentalt sted. De fasiske påvirkninger vil vise, at der er introduceret analgesi. Hos patienter med kroniske smerter er denne smertemodulation tilsyneladende ændret i retning af mindre hæmning.

Måling af eksperimentel smerte Det optimale ville være, hvis man selektivt kunne følge smerteimpulsernes vej fra transduktion til perception. Dette er ikke muligt, men der eksisterer en række kvantitative psykofysiske og elektrofysiologiske metoder,

Kapitel 3

41

Temporal summation

Spatial summation

4 se sek. k.

Stimulu Stimulu Stim mulus s

Stim Stimulu mulu us ST ST

VAS VA

Stiim Stim mulu ulu us

VAS VA

VAS VA

ST ST

VAS VA

ST ST

VA VA

ST ST

VA VA

ST ST

1 prø p prrøve ve 2p pr prø røver ve err 3p pr prø røver ve er 4p pr prø røver ve er

Figur 3.5. Illustration af temporal og spatial summation af smerte til termal stimulation. Hvis en given stimulation, som netop overskrider smertetærsklen (ST), gentages med 4 sekunders interval, sker der ingen ændring i smerteintensiteten. Hvis intervallet mellem stimulationerne reduceres til eksempelvis 1 sekund, vil smerten gradvis stige i løbet af stimulationsserien grundet temporal summation. Stimuleres huden med 1 termal probe, vil en given temperatur netop overskride smertetærsklen.

Ved at stimulere simultant med 2, 3 eller 4 prober vil den samme stimulationsintensitet gradvis medføre større smerte grundet spatial summation.

hvorved man på indirekte vis kan studere forskellige stadier på vejen (tabel 3.2).

Psykofysiske metoder De psykofysiske metoder er de mest anvendte, hvor der bestemmes en smertedetektions- eller smertetolerancetærskel til fasiske stimulationer. En tærskel bestemmes ved gradvist/ randomiseret at øge stimulationsintensiteten, indtil smertetærskel eller tolerance er nået.

Tærsklernes værdi afhænger af receptordensiteten i området, eksempelvis er den termale smertetærskel højere på ryggen end på fingrene.

Smertedetektions- og tolerancetærsklerne til repetitive stimulationer (eksempelvis 5 stimulationer separeret med 0,5 sekund) kan bestem-

42

Eksperimentel måling af smerter

mes som et mål for temporal summation. Her informeres personerne om, at de skal vurdere, hvornår den sidste stimulation i serien er smertefuld (figur 3.5). Summationstærsklerne er lavere end tærsklen for en enkelt stimulation.

Det er informativt at bestemme stimulusrespons-funktioner, idet såvel parallel forskydning af kurven som ændring i hældning kan bestemmes.

I forbindelse med toniske stimulationer som eksempelvis isvandstesten, intradermal capsaicin eller intramuskulær/kemisk stimulation kan der ikke bestemmes en egentlig tærskel, og personen udfører derfor kontinuerlig scoring. Dette kan foretages ved en elektronisk VAS, hvor scoringerne kontinuerligt opsamles på en computer, og kurverne efterfølgende

Tabel 3.2. Metoder til måling af eksperimentelt påført smerte. For at få et så nuanceret billede af smertereaktionerne som muligt er det af betydning at vælge metoder, som bidrager med komplementær information.

Psykofysik

Smertedetektionstærskler Smertetolerancetærskler Stimulus-respons-funktioner

Elektrofysiologi

Mikroneurografi Afværgereflekser Evokerede kortikale potentialer Elektroencefalografi

Mikrodialyse

Inflammatoriske mediatorer

Billeddannende systemer

PET fMRI SPECT fNIR

Autonome reaktioner

Galvanisk hudmodstand Blodtryk Kutant blod-flow Kutan temperatur (termografi) Reflektantspektrofotometri Hjerterytme Hjerterytme-variabilitet

analyseres. Her kan bestemmes den maksimale smerte, tid til maksimal smerte samt arealet under kurven.

For muskulær og visceral stimulation kan smerteudbredelsesarealerne (meddelte smerter) ligeledes bestemmes ved at markere dem på huden og overføre dem til en plastic-transparent for slutteligt at digitalisere arealet med henblik på arealberegning.

Da psykofysiske målinger involverer personens reaktion eller scoring, er det vigtigt, at personen kan samarbejde.

Elektrofysiologiske metoder De elektrofysiologiske metoder omfatter mikroneurografi, afværgereflekser, evokerede kortikale potentialer samt elektroencefalografi.

Mikroneurografi: Mikroneurografi beherskes kun af få forskergrupper i verden. Man indsætter en tynd wolfram-elektrode gennem nervefascien, og der forsøges identificeret C-

og Aδ-nociceptive afferenter. Herefter anvendes forskellige stimulationsformer systematisk med henblik på at karakterisere nociceptorens modalitet. Stimuleres receptoren med forskellige intensiteter, kan man studere sammenhængen mellem fyringsfrekvensen og smerteperceptionen.

Afværgerefleks: Stimuleres eksempelvis foden med en kraftig påvirkning, vil der udløses en refleks i forskellige muskelgrupper i benet, således at foden fjernes fra den potentielle skade. Generelt ligger reflekstærsklen og smertetærsklen tæt ved hinanden. Refleksen opstår normalt 80 til 150 ms efter stimulationen og kvantiteres ved maksimal amplitude eller bedre ved et integreret mål som arealet under den ensrettede kurve. Refleksen kan anvendes som mål på to måder: bestemmelse af reflekstærskel eller kvantitering af størrelsen af refleksen til supramaksimal stimulation (figur 3.6).

Refleksens størrelse til forskellige supramaksimale stimulationsintensiteter kan danne grundlag for stimulus-respons-funktioner, der som de psykofysiske funktioner indeholder mere information, end hvad der kan opnås med en enkelt stimulationsintensitet.

En række studier har påvist korrelation mellem stimulationsintensitet, smerteintensitet og refleksens amplitude. Denne kausale sammenhæng gælder imidlertid ikke altid, idet refleksen også er påvirkelig af kognitive faktorer (opmærksomhed osv.), ligesom refleks og perception kan moduleres forskelligt af farmaka. Refleksen kan også anvendes som et elektrofysiologisk mål for temporal summation. Summationstærsklen kan ved computeranalyser bestemmes som den intensitet, der bringer den sidste refleks i serien over en given tærskelværdi (amplitude og varighed).

Ved at smertestimulere elektrisk forskellige steder under foden kan man bestemme såkaldte refleks-receptive felter. Måles refleksen fra eksempelvis gastrocnemius til de forskel-

Kapitel 3

43

V

EMG

EMG

0

0.5

Stimulator

1.5

2.0 Sek. Stimulation

Enkel stimulation

mA

20 ms

1.0

Enkel impuls

Stimulation 80

200 ms

Figur 3.6. Skitse af, hvorledes afværgerefleksen kan udløses og måles til en enkelt stimulation (20 ms tog af 5 pulser) eller til gentagne (5 tog gentaget med 0,5 sekunders interval) stimulationer (temporal summation). Refleksen kan bestemmes som en tærskel eller ved kvantitering af størrelsen til supramaksimal stimulation. Ved 5 gentagne stimulationer ses refleksen at stige som funktion af stimulationsnummer som en indikation af central temporal summation.

lige stimulationssteder, vil man se, at nogle steder giver større reflekser end andre. Herved kan man bestemme musklens refleks-receptive område. Disse områder er ændret hos kroniske smertepatienter.

Evokerede potentialer: Hjernens elektriske reaktion til en smertefuld stimulation kan give indsigt i nogle af de neurofysiologiske processer, som er involveret i nociception. Som stimulation anvendes oftest smertefuld fasisk elektrisk eller termisk påvirkning.

Tidligere anvendte man få kortikale afledninger og målte primært en amplitude og en latens, hvorimod der i dag anvendes samtidige målinger fra 32 til 128 kanaler. Herved kan man opnå en spatio-temporal beskrivelse af potentialernes udbredelse. I takt med at teknologien inden for kortikal topografisk mapping og kildelokalisation har udviklet sig, er

44

Eksperimentel måling af smerter

man blevet interesseret i at undersøge, om en specifik smertefuld stimulation resulterer i tidlige (≤ 100 ms) kortikale komponenter som et resultat af den direkte kortikale projektion af den nociceptive transmission.

Man kender meget lidt til den kortikale projektion af smerter fra muskler og viscera, hvorfor man er begyndt at interessere sig for evokerede potentialer til smertefuld muskulær og visceral fasisk stimulation. Potentialerne giver nye muligheder for at studere de sensoriske baner, som har med processer i og fra de nævnte strukturer at gøre.

De nyeste målemetoder omhandler hjernens magnetiske (magnetoencefalografiske) reaktioner på smertefulde stimulationer, der giver mulighed for at vurdere aktivitetsmønstre, som er genereret i kortikale strukturer tangentialt med hjerneskallen, hvor de elek-

trofysiologiske målinger primært kan detektere aktivitet genereret i strukturer vinkelret på overfladen.

Elektroencefalografi: I bestræbelserne på at finde neurofysiologiske korrelater for smerte er også EEG-ændringer til toniske smerter (kliniske eller eksperimentelle) blevet undersøgt. Resultaterne på tværs af studierne er ikke videre konsistente, men det må konkluderes, at der kan detekteres ændringer i EEGaktiviteten som følge af tonisk eksperimentel smerte. Et mere lovende område er farmakoEEG, der giver specifikke reaktioner, når patienter behandles med smertemedicin. I takt med at teknologien udvikles, og man får adgang til mere computerkraft, opstår nye muligheder for avancerede EEG-analyser i tids- og frekvensdomænerne, samt hvorledes forskellige områder kommunikerer med hinanden.

Billeddannende metoder Inden for smerteforskningen forventede man sig meget af billeddannende teknikker som PET og fMRI. Det viser sig imidlertid, at en given smertepåvirkning aktiverer en lang række kortikale netværk, som ikke er specifikke for smerter. PET har en styrke inden for ligandstudier, hvor man er interesseret i at se, hvor et givet smertehæmmende stof binder i hjernen. fMRI har i dag, takket være kraftige magnetiske scannere, opnået en opløsning, som giver mulighed for at se smerteprovokeret aktivitet ikke blot i hjernen, men også på hjernestamme- og spinalt niveau. fMRI har mest været anvendt i forbindelse med provokerede smerter, men de seneste år er teknologien blevet udviklet til at se på kommunikationen mellem områder hos patienter med kroniske smerter.

Der er således indikationer på, at nogle aktivitetsmønstre er specifikke for subgrupper af kroniske smertepatienter, eksempelvis patienter med udpræget grad af sensibilisering.

Et af de nyeste tiltag er FNIR (functional near infrared optical imaging), som måler præfrontale oxygenniveauer og kan give realtidsværdier for oxygeneret og deoxygeneret hæmoglobin. Der er responser til toniske smertestimulationer som cold pressor test.

Konklusion Der eksisterer i dag et udvalg af kvantitative eksperimentelle smertemålingsmetoder, som kan anvendes i basale og kliniske studier til vurdering af smertesystemets tilstand samt til vurdering af lægemidlers/procedurers smertehæmmende effekter. Ved at sammensætte et testbatteri af forskellige metoder er det muligt at give en differentieret vurdering af en given smertepatient eller et nyt/eksisterende lægemiddel.

Kvantitativ beskrivelse af smerte er et vigtigt redskab til kvalitetssikring med hensyn til udvikling af nye smertebehandlingsregimer.

Referencer Arendt-Nielsen L, Yarnitsky D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and viscera. J Pain. 2009 Jun;10(6):556-72.

Boivie J, Hansson P, Lindblom U (red.). Touch, Temperature, and Pain in Health and Disease: Mechanisms and Assessment. Progress in Pain Research and Management, Vol. 3, Seattle: IASP Press, 1994.

Brock C, Arendt-Nielsen L, Wilder-Smith O, Drewes AM. Sensory testing of the human

Kapitel 3

45